Синдром гиперстимуляции яичников. (обзор литературы) В.С
advertisement
Синдром гиперстимуляции яичников. (обзор литературы) В.С. Корсак, Э.В. Исакова Индукцию овуляции (ИО) с помощью гормональных препаратов относят к одному из достижений второй половины ХХ века в лечении бесплодия (21). Показания для ИО постоянно расширяются, вследствие чего она применяется не только при ановуляторных нарушениях менструального цикла, но и в случаях бесплодия, вызванного другими причинами, например при бесплодии неясной этиологии, недостаточности лютеиновой фазы. ИО входит как основной компонент в целый ряд современных вспомогательных репродуктивных технологий: экстракорпоральное оплодотворение (ЭКО), перенос гамет и зигот в фаллопиевы трубы, искусственную инсеминацию. ИО также применяется у нормальноовулирующих женщин при бесплодии, обусловленном мужским фактором как этап в схемах искусственной инсеминации. Серьезным осложнением ИО является синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который может протекать очень тяжело и быть причиной летального исхода. СГЯ проявляется увеличением яичников, за счет многочисленных кист, кровоизлияний и отека стромы, выпотом в серозных полостях, развитием электролитного дисбаланса, гиповолемии, гемоконцентрации, а в тяжелых случаях снижением почечной перфузии и острой почечной недостаточностью, тромбоэмболическими осложнениями. Впервые этот синдром описал Muller в начале 60-х годов как осложнение стимуляции овуляции с помощью сывороточных гонадотропинов жеребых кобыл (54). К настоящему времени в литературе имеются сообщения о развитии СГЯ при использовании практически всех известных гормональных индукторов овуляции: кломифенцитрата, хорионического гонадотропина (ХГ), человеческого менопаузального гонадотропина(ЧМГ), чистого фолликулостимулирующего гормона (58). В литературе имеются сообщения о спорадических случаях возникновения признаков СГЯ вследствие увеличения эндогенной секреции гонадотропинов, что было обусловлено многоплодной беременностью, пузырным заносом и наличием лютеиновых кист. (72) Частота Частота СГЯ по данным литературы колеблется от 2,5% до 44% (48,39). По обобщенным данным, сделанным Shenker и Weinstein (58), частота легких форм СГЯ составляет 8-23%, средних -0.005-7%, тяжелых - 0.008-10%. Столь значительные расхождения в оценках частоты могут быть связаны с использованием авторами разных критериев для диагностики этого осложнения, средств и методик ИО, качеством профилактических мероприятий, неоднородностью групп больных. СГЯ встречается чаще при применении гонадотропинов и реже при ИО с помощью кломифенцитрата (26,48). Имеются сообщения о сравнительно большей частоте СГЯ в циклах с использованием агонистов гонадотропин-релизинг гормона (ГТРГ-а), чем без них (4,6% и 0,6% соответственно) (16). Применение чистого ФСГ в серии из 38 циклов ИО осложнилось развитием СГЯ в 23,7% (11). Частота СГЯ значительно выше среди пациенток с синдромом поликистозных яичников (10) и в группе женщин, у которых в “когорте” стимулированных фолликулов на день введения ХГ было мало зрелых форм и много мелких и средних (7), а также в группе с наступившей в результате лечения беременностью (26,52,60,68). Классификация 2 Первая классификация СГЯ была предложена в 1967 году Rabau с соавт. (50). Shenker и Weinstein (58) в 1978 году опубликовали пересмотренный вариант этой классификации, в которой СГЯ был разделен на три категории (легкую, среднюю и тяжелую) и шесть степеней тяжести. Согласно этой классификации легкая категория СГЯ может быть установлена на основании повышения содержания эстрогенов в моче свыше 150 мг/24 часа и прегнандиола свыше 10 мг/24 часа, увеличения яичников до 5 см. Появление вздутия живота, тошноты, рвоты, поноса и увеличение яичников от 5 до 12 см определяется как средняя категория СГЯ, а обнаружение асцита при наличии описанных выше изменений считается признаком СГЯ тяжелой категории. Следует отметить, что степень увеличения концентрации яичниковых гормонов и размеры яичников, определенные как критерии легкой категории СГЯ, не являются угрожающими для здоровья, в принципе, относятся к ожидаемым эффектам и встречаются почти во всех циклах ИО в программе ЭКО. Эти факты и ряд других неточностей послужили Golan и соавт. (21) основанием для разработки новой классификации, базирующейся на клинических симптомах (таб.1). Navot и соавт. (41) выделили тяжелую и критическую формы СГЯ (таб.2). Патогенез Одним из проявлений физиологических изменений в организме, связанных с менструальным циклом, является секрекция перитонеальной жидкости. Объем ее незначителен в раннюю фолликулиновую фазу, несколько повышается к моменту овуляции, существенно увеличивается после овуляции и снижается к началу менструации (5,14,34,35,44). Считается установленным, что источником перитонеальной жидкости являются яичники и брюшина, продукция ее не зависит от наличия или отсутствия матки и маточных труб (34,35). Колебания объема перитонеальной жидкости связывают с циклическими изменениями проницаемости яичниковых сосудов и внутрияичниковой неоваскуляризацией, которая наблюдается в процессе формирования доминантного фолликула и желтого тела (9,13,29,41,63,70). Существование ангиогенной активности фолликулярной жидкости у различных видов животных и у человека было продемонстрировано в целом ряде работ (12,17,18,24,29,36,37,55). Polishuk и Schenker (48) на экспериментальной модели СГЯ показали, что выпот является следствием повышенной проницаемости вен яичника, сосудов брюшины, сальника и плевры. Изменение проницаемости они связали с влиянием эстрогенов, уровень которых оказался значительно повышен. Однако, в эксперименте не удалось получить СГЯ при введении больших доз эстрогенов (49,56). Также в литературе имеются противоречивые сообщения о роли гистамина, серотонина и простагландинов в патогенезе СГЯ (30,33,49,57,58). В последние годы особый интерес у исследователей вызывает изучение ренинангиотензин-альдостероновой системы при СГЯ. Известно, что ангиотензины, в особенности ангиотензин II, активизируют вазоконстрикцию, биосинтез альдостерона и простагландинов (2), участвуют в стероидогенезе (47), усиливают проницаемость сосудов (52,53) и неоваскуляризацию (15). Образование ангиотензинов происходит под влиянием ренина (рис.1). Синтез проренина, высокомолекулярного предшественника ренина, осуществляется в различных органах, в том числе в яичниках и плаценте (60,62,66,69). Проренин был обнаружен в фолликулярной жидкости в концентрациях в 12 раз превосходящих показатели в плазме крови (20). Исследования, выполненные в рамках программы ЭКО, показали, что в стимулированных циклах, в ответ на введение ХГ повышается уровень проренина(20). Пик этого повышения наблюдается дважды через 36 часов и на 4-6 день после введения ХГ. Величина повышения проренина в 3 ответ на введение ХГ прямо зависела от количества фолликулов на день аспирации (20). Желтое тело также, вероятно, вырабатывает проренин. У пациенток, с наступившей в результате ЭКО беременностью, наблюдали падение проренина на 3-5 день после переноса эмбриона и повышение его на 8-12 день, в срок соответствующий началу секреции эндогенного ХГ (61). Haning и соавт. (27) указали на повышение альдостерона и активности ренина плазмы при СГЯ. Они считали, что эти изменения являются вторичными, следствием развившейся гиповолемии. Вместе с тем, ими было высказано предположение о секреции яичниками фактора, ответственного за проницаемость сосудов, с выработкой которого, вероятно, связано и формирование синдрома Мейгса при опухолях яичника. Navot и соавт. (42) обнаружили наличие прямой положительной корреляции между повышенной активностью ренина плазмы и тяжестью СГЯ. Omg и соавт. (45) показали, что у больных с СГЯ восстановление объема циркулирующей крови не приводит к снижению повышенной концентрации альдостерона и активности ренина плазмы, что, по их мнению, свидетельствует о первичности этих изменений и указывает на возможность их яичникового происхождения. Эти данные подтверждают концепцию, согласно которой активация ренинангиотензиновой системы, является одним из основных звеньев патогенеза СГЯ. Bergh и Navot (4) выдвинули гипотезу о том, что в индукции СГЯ принимает участие яичниковая иммунная система. Свои предположения они основывали на полученных in vitro данных об участии цитокининов (интерлейкина I и 6) в стероидогенезе, пролиферации и лютеинизации гранулезных клеток, неоваскуляризации развивающихся фолликулов. Одним из источников цитокининов являются макрофаги, которые, как оказалось, вместе с моноцитами составляют от 5 до 15% клеточной популяции фолликулярной жидкости, полученной при пункции яичников у пациенток ЭКО. В этой связи исследования взаимоотношений иммунной системы и яичников при СГЯ можно считать весьма перспективными. Схема патогенеза СГЯ по обобщенным данным литературы представлена на рис.2. КЛИНИЧЕСКИЕ СИМПТОМЫ И ПРИЗНАКИ СГЯ В литературе описаны клинические аспекты различных проявлений СГЯ (72). Лёгкая степень СГЯ является типичным сопровождением ИО и может быть следствием назначения препаратов человеческого хорионического гонадотропина (ЧХГ), человеческого менопаузального гонадотропина (ЧМГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и антиэстрогенов. Описаны случаи возникновения СГЯ даже при применении одного кломифенцитрата. При лёгкой форме СГЯ основными жалобами являются: чувство тяжести, напряжение, вздутие и незначительные тянущие боли в животе. Общее состояние больных удовлетворительное. Яичники могут быть обнаружены при пальпации нижних отделов живота, а при ультразвуковом исследовании (УЗИ) в них выявляются множество фолликулов и лютеиновых кист и диаметр яичников может достигать 5-12 см. Средняя степень СГЯ. Явления дискомфорта в животе при средней степени СГЯ выражены больше, чем в случаях легкой. Появляются гастроинтестинальные симптомы, такие как тошнота, рвота, реже диарея. Отмечается некоторая прибавка в весе с увеличением окружности живота. Яичники увеличены до 12 см в диаметре, в брюшной полости на УЗИ выявляется асцитическая жидкость. Общее состояние больных остается удовлетворительным. У большинства пациенток явления средней степени СГЯ держаться в течение 10 дней с момента введения овуляторной дозы ЧХГ. 4 Тяжёлая степень СГЯ. Развитие СГЯ тяжёлой степени является серьёзным осложнением ИО, которое может угрожать жизни больной. Яичники превышают 12 см в диаметре и легко пальпируются через переднюю брюшную стенку. Описаны необычные случаи тяжелого проявления синдрома гиперстимуляции яичников и без увеличения последних. Клиническое проявление тяжелой степеним СГЯ может манифестироваться широким спектром симптомов и признаков. Общее состояние больных может быть средней тяжести и тяжелым. Нередко болные испытывают чувство страха. При объективном исследовании выявляется одышка и тахикардия. Живот увеличен в объеме за счет выраженного асцита. Жидкость может быть обнаружена в плевральной и перикардиальной полостях. Расстройство гемодинамики органов малого таза может проявляться развитием отека наружных половых органов. При лабораторных исследования выявляются признаки гиповолемии и гемоконцентрации. Величина гематокрита превышает 45 %, количество лейкоцитов в крови более 15,0 * 109 /л. У большинства пациенток с явлениями гемоконцентрации, такие параметры коагуляции как время свёртывания крови, время кровотечения, количество тромбоцитов, протромбиновое время и уровень фибриногена были в пределах нормы. Однако тромбоэмболия может быть одним из тяжелейших осложнений СГЯ. Описаны случаи смертельного исхода в результате тромбоза сонной артерии. Гиповолемия, вызываемая перераспределением жидкости из сосудистого русла в третье пространство, приводит к недостаточной перфузии почек и может быть причиной преренальной формы почечной недостаточности. является первым проявлением нарушения функции почек и может прогрессировать до анурии. Развивается электролитный дисбаланс. Удельный вес мочи обычно более 1,020. Креатинин крови превышает 1,0 / 100 мл. Нарушение функции печении проявляется повышением сывороточного уровня аспартат аминотрансферазы , аланин аминотрансферазы , щелочной фосфатазы и билирубина в сопровождении со снижением концентрации альбумина. Респираторный дистресс синдром взрослых. РДСВ возникает редко, но зато является угрожающим жизни проявлением тяжелой формы СГЯ. Основными клиническими симптомами РДСВ являются дыхательная недостаточность и рефракторная гипоксемия, которая не может быть купироваться даже при дыхании 100% кислородом. Причиной РДСВ являются различные острые процессы, которые прямо или косвенно повреждают лёгочную ткань (сепсис, травма, шок, жировая эмболия). Наиболее часто встречающимся патофизиологическим изменением при РДСВ, является увеличение проницаемости капилляров, что связано с увеличением продукции простагландинов. В тяжелых случаях СГЯ повреждается эндотелий легочных капилляров и эпителий альвеол, вследствие чего кровь, плазма, коллоиды просачиваются в интестинальное и внутриальвеолярное пространства. Это приводит к затоплению альвеол и ателектазу лёгких. Возникновению ателектаза также способствует сниженная активность сурфоктанта. Воспалительные процессы продолжающиеся 2 - 3 дня приводят позже к развитию фиброза. Диагностика РДСВ основывается на клинических его проявлениях плюс определение содержания газов в артериальной крови, при котором обнаруживаются признаки респираторного алкалоза. На рентгенограмме грудной клетки, как при остром отёке легких, обычно видны двусторонние диффузные альвеолярные инфильтраты. Характерным является низкое артериальное давление в легких - ниже 15 mm Hg (pulmonary arterial wedge pressure). Если вовремя не распознаётся тяжёлая гипоксемия при РДСВ и не предпринимаются попытки её лечения, то примерно в 90% случаев наблюдается кардиопульмонарный 5 рефлекс. Выживаемость пациентов с РДСВ при соответствующем лечении составляет 50%. Мониторинг пациенток с тяжёлой формой СГЯ В связи с тем, что нарастание тяжести СГЯ может происходить достаточно быстро, контроль за состоянием больных должен осуществляться в режиме мониторинга. Основные параметры крови, включая клинический анализ крови, содержание мочевины, печёночные пробы и коагулограмма должны контролироваться ежедневно или каждые 2 - 3 дня, в зависимости от конкретной клинической ситуации. Измеряются электролиты крови и мочи, проводится мониторинг осмолярности. Ежедневно фиксируется в карте пациентки её вес и окружность живота. В тяжелых случаях гиповолемии, напряжённого асцита, дыхательной или почечной недостаточности, тромбоэмболических нарушениях обязателен контроль центрального венозного давления (ЦВД) и кислотно-щелочного состояния крови (КЩС), а также необходимо контролировать почасовой диурез. В случаях угрожающих по развитию респираторных осложнений выполняется абдоминальное ультразвуковое исследование для уточнения размеров яичников и выявления степени выраженности асцита. Рентген грудной клетки поможет чётко установить наличие жидкости в плевральной полости и/или других признаков РДСВ. При уменьшении этого показателя диуреза в мочевой пузырь должен быть введён постоянный катетер. жизненные показатели (пульс, артериальное давление, частота дыхания) суточный диурез контроль веса тела измерение окружности живота центральное венозное давление анализы крови: клинический анализ крови электролиты белки печёночные пробы коагулограмма осмолярность кислотно-щелочной состав газовый состав анализ мочи ультразвуковое исследование живота грудной клетки рентгенологическое исследование грудной клетки Профилактика 6 Обследование органов малого таза или вагинальное ультразвуковое исследование должны выполнятся осторожно, чтобы не привести к разрыву кист яичников. Рекомендуется так же воздерживаться и от половой жизни. Идентификация групп риска по развитию СГЯ является первым шагом профилактики этого осложнения. Navot и соавт.(41), проведя анализ собственных результатов и данных литературы, предложили разделить всех пациенток на две группы с высоким и низким риском развития СГЯ (табл.3). Активная регуляция яичникового ответа рассматривается как одно из важных направлений в профилактике СГЯ. Существует несколько подходов, позволяющих предупредить развитие СГЯ: 1) использование меньших доз гонадотропинов (16,43,64); 2) укорочение периода стимуляции, которая достигается более ранним назначением ХГ либо более поздним началом применения гонадотропинов в цикле ИО (16); 3) снижение овуляторной дозы ХГ (23) или отказ от его введения (41); 4) отказ от поддерживающей терапии лютеиновой фазы с помощью ХГ (16); 5) отказ от переноса эмбрионов в стимулированном цикле, криоконсервация эмбрионов и перенос их в последующих естественных циклах (59). 6) применение “длинной” схемы ИО с использованием ГТРГ-а (10,64). 7) использование препаратов ГТРГ- а вместо ХГ (23,28). Основные мероприятия по профилактике СГЯ представлены в виде схемы на рис.3. Оценка эффективности одних и тех же мероприятий часто неоднозначна и даже противоположна. Так нет единства в отношении уровня Е 2, при котором должно быть задержано или отменено введение овуляторной дозы ХГ. Schenker и Weinstein (58) таким критерием считали 800 pg/ml, Blankstein и соавт. (6) - 1700 pg/ml, Haning и соавт. (26) - 4000 pg/ml. Rabau и соавт. (50) в эксперименте на животных не нашли связи между тяжестью СГЯ и курсовой дозой ЧМГ. Golan и соавт. (22) в результате клинических исследований пришли к выводу о детерминирующем значении дозы и длительности введения ЧМГ в развитии СГЯ. Ряд авторов (3,16,19,22,64) утверждают, что аспирация фолликулов не предупреждает развитие СГЯ. Navot и соавт. (42) указали на то, что аспирация фолликулов отрицательно влияет на активность ренинангиотензиновой системы и, поэтому, рекомендуют тщательную аспирацию всех фолликулов как метод профилактики СГЯ. В нашей практике в программе ЭКО для профилактики СГЯ мы рекомендуем всем пациентам, получавшим ИО прием минеральных вод в объеме до 2-х литров в сутки со дня пункции яичников. Хорошо зарекомендовала себя профилактическое назначение гемодеза или декстранов пациенткам группы риска в день переноса эмбрионов. Лечение Легкие формы СГЯ обычно не требуют медикаментозного лечения. Считается достаточным назначение постельного режима, обильного питья и наблюдения (21). Принимая во внимание то, что нарушения электролитного баланса играют важную роль в патогенезе СГЯ, Navot и соавт. (41) отдают предпочтение использованию минерализированных напитков в качестве лечения этих форм СГЯ. Лечение средней и тяжелых форм СГЯ должно проводиться в условиях стационара с тщательным контролем за функцией сердечно-сосудистой и дыхательной систем, печени, почек, электролитным и водным балансом (21). Диурез, динамика веса тела, изменения окружности живота достаточно информативны для оценки состояния водного баланса в организме (58). Величина гематокрита рассматривается как один из 7 важнейших критериев степени тяжести СГЯ (8). Вследствие сгущения крови и общей стрессовой реакции может развиваться лейкоцитоз до 15000-35000 в 1 мкл (58). В лечении СГЯ рекомендуется использовать ступенчатый подход (рис 5). Инфузионную терапию начинают с переливания кристаллоидных растворов, а в случаях сохранения повышенной гемоконцентрации и стойкой олигурии переходят на введение коллоидных растворов (16,40,41,71). Объем инфузионной терапии варьирует от 1,5 до 3,0 л в сутки. Гемодилюция, развивающаяся на фоне терапии, нередко сопровождается нарастанием асцита. При этом на фоне увеличения ОЦК и улучшения почечной перфузии может наблюдаться пародоксальное снижение диуреза, увеличение содержания креатинина в плазме (8). В этом случае оправдано назначение лазикса (41). Применение лазикса не рекомендуется при сохраняющейся гипотензии и высокой гемоконцентрации. При развитии почечной недостаточности показан гемодиализ (31). Применение антикоагулянтов обосновано при появлении угрозы развития тромбоэмболии (21,36). В случаях, когда попытки восстановления почечной перфузии с помощью обычных средств не дают эффекта, положительный результат может быть получен при в/в капельном введении допамина (51). Повышенное внутрибрюшное давление, вызванное напряженным асцитом, нарушает дыхание, способствует развитию застойных явлений в органах брюшной полости и почках, тромбозу сосудов (25,32,41). Эвакуация асцита благоприятно сказывается на состоянии и самочувствии больных, приводит к нормализации ударного и минутного объема сердца, функции дыхания, к восстановлению диуреза (8,16,46,67). Для выведения асцитической жидкости могут быть использованы парацентез (20,43,50,67) и трансвагинальная пункция брюшной полости (1,52). Ультразвуковой контроль при проведении этих вмешательств позволяет избежать пункции увеличенных яичников (21). В литературе мы не нашли каких-либо обоснованных рекомендаций в отношении количества эвакуируемой из брюшной полости жидкости. Rizk и Aboulghar (52) наблюдали заметное улучшение состояния и уменьшение выраженности симптомов СГЯ в ответ на выведение 900 мл жидкости. Имеются сообщения о возможности медленного удаления до 4-х литров асцитической жидкости (46,67). Следует подчеркнуть, что эвакуация асцита является палиативным вмешательством, которое не устраняет нарушенную проницаемость сосудов. Rizk и Aboulghar (52) отмечают, что у 30% пациенток через 3-5 дней возникает необходимость повторной эвакуации асцита. Необходимо помнить, что асцитическая жидкость содержит большое количество белка (47±22 г/л), потери которого должны быть восполнены. Показанием для чревосечения является кровотечение, разрыв и перекрут яичника. Хирургическое вмешательство должно быть минимальным и бережным в отношении яичников, ограничено объемом необходимым для остановки кровотечения (52,65). Большие размеры кист и яичника не являются показанием для их резекции. Mashiach и соавт. (38) опубликовали результаты лечения 12 беременных женщин с перекрутом гиперстимулированных яичников. На основании своего опыта они рекомендуют предпринимать попытки к сохранению яичников даже в случаях с очагами кровоизлияний и признаками ишемии. Они считают, что перекрут гиперстимулированных яичников это особое состояние, требующее большего внимания и максимально ранней диагностики для спасения органа. Пациентки с СГЯ, осложнившимся тяжёлым РДСВ должны лечиться с применением оборудования для лечения дыхательной недостаточности. При лечении угрожающей жизни пациентки гипоксемии должны обязательно проводиться следующие мероприятия: интубация плюс искусственная вентиляция лёгких 100% кислородом с положительным давлением на конце выдоха; несмотря на то, что имеется отёк альвеол - внутривенное введение жидкостей, включая плазму крови и 8 коллоидные растворы для увеличения онкотического давления крови и восстановления микроциркуляции. У тех пациенток, которые хорошо отвечали на проводимую интенсивную терапию и остались в живых, в последующем не наблюдалось остаточных явлений легочной дисфункции. Выводы Анализ литературы показывает, что патогенез СГЯ является не достаточно изученным и понятным. Место и роль каждого из патогенетических факторов не определены точно. Профилактика и лечение базируются, в основном, на эмпирических данных. В этой связи, исследования направленные на изучение патогенеза, поиска и совершенствования методов профилактики и лечения этого грозного осложнения, остаются актуальными. Список литературы: 1. Aboulghar MA, Mansour RT, Serour GI: Ovarian superstimulation in the treatment of infertility due to peritubal and periovarian adhesions. Fertil Steril 1989; 51: 834-847 2. Alexander RW, Gimbrone MA, JR: Prostaglandin production by vascular smooth muscle in tissue culture. Proc Natl Acad Sci USA 1976;71:1617-1620 3. Asch RH, Li Huey-Po, Balmaceda JP, Weckstein LN, Stone SC: Severe ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproductive technology: definition of high risk groups. Hum Reprod 1991; 6: 1395-1399 4. Bergh PA, Navot D: Ovarian Hyperstimulation Syndrome: A Review of Patthophysiology. J Ass Reprod Genetics 1992; 9: 429-438 5. Bissel D. Observations on the cyclical pelvic fluid in the female. A preliminary report. Am. J. Obstet. Gynecol., 1932; 24: 271-273. 6. Blankenstein J, Mashiach S, Lunenfeld B: Induction of ovulation with gonadotropins. In: Blankenstein J, Mashiach S, Lunenfeld B, editors. Induction of ovulation and in vitro fertilization. Chicago: Yearbook Medical Publishers, 1986:122-128 7. Blankenstein J, Shalev J, Saadon T, Kukia EE, Rabinovici J, Pariente C et al: Ovarian hyperstimulation syndrome: prediction by number and size of preovulatory ovarian follicles. Fertil Steril 1987; 47: 597-602 8. Borenstein R, Elhalah U, Lunenfeld B, Shoham-schwartz Z: Sever ovarian hyperstimulation syndrome: A reevaluated therapeutic approach. Fertil Steril 1989;51: 791-795 9. Cajander S., Bjersing L. Fine structual demonstration of acid phosphatase in rabbit germinal epithelium prior to induced ovulation. Cell Tissue Res., 1975; 164: 279-289. 10. Charbonnel B, Krempf M, Blanchard P, Dano F, Delage C. Induction of ovulation in polycystic ovary syndrome with a combination of a luteinizing hormone-releasing hormone analog and exogenous gonadotropines. Fertil Steril 1987;47:920-924 11. Check J.H., Wu C.H., Gocial B.G., Adelson H.G. Severe ovarian hyperstimulation syndrome from treatment with urinary follicle-stimulating hormone: two cases. Fertil. Steril, 1985; 42 :317-320 12. Curry TE, Koos RD: Ovarian transplants are capable of stimulating new blood vessel growth. Bio Reprod (Suppl) 1984; 303:37-40 13. diZerega G.S., Hodgen G. Fluorescein localization of LH/hCG uptake in the primate ovary. II. Changing distribution during selection of the dominant follicle. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1980; 51: 903-907. 14. Donnez J., Langerock S., Thomas K. Peritoneal fluid volume and 17 b-estradiol and progesterone concentrations in ovulatory, anovulatory, and postmenopausal women. Obstet. Gynecol., 1982; 59: 687-692. 9 15. Fernandez LA, Twickler J, Mead A: Neovascularization produced by angiotensin II. J Lab Clin Med 1985;105:141-145 16. Forman RG, Frydman R, Egan D, Ross C, Barlow DH: Severe ovarian hyperstimulation syndrome using agonists of gonadotropin-releasing hormone for in vitro fertilization: a European series and a proposal for prevention. Fertil Steril 1990;53:502-509 17. Frederick JL, Shimanuki T, diZerega GS: Initiation of angiogenesis by human follicular fluid. Science 1984;224:389-390 18. Frederick JL, Hoa N, Preston DS, Frederick JJ, Campeau JD, Onto T, diZerega GS: Initiation of angiogenesis by porcine follicular fluid. Am J Obstet Gynecol 1985;152:10731078 19. Friedman CI, Schmidt GE, Chang FE, Kim MH: Severe ovarian hyperstimulation following follicular aspiration. Am J Obstet Gynecol 1984; 150: 436-437 20. Glorioso N, Atlas SA, Laragh JH, Jewelewicz R, Sealey JE: Prorenin in high concentrations in human follicular fluid. Science 1986; 233:1422-1424 21. Golan A,Ron-El R, Herman A, Soffer Y, Weinraab Z, Caspi E: Ovarian hyperstimulation syndrome: an update review. Obstet Gynecol Surv 1989; 6: 430-440 22. Golan A, Ron-El R, Herman A, Weiraab Z, Sofer Y, Caspi E. Ovarian hyperstimulation syndrome following D-Trp-6 luteinizing hormone-releasing hormone microcapsules and menotropin for in vitro fertilization. Fertil Steril 1988;50:912-916 23. Gonen Y, Balakier H, Powell W, Casper F. Use of gonadotropin-releasing hormone agonist to trigger follicular maturation for in vitro fertilization. J.Clin Endocrinol Metab 1990;71:918-922. 24. Gospodarowicz D, Thakral K : Production of a corpus luteum angiogenic factor responsible for proliferation of capillaries and neovascularization of the corpus luteum. Proc Natl Acad Sci USA 1978;75:847-851 25. Guazzi M, Polese A, Magrini F, Fiorentini C, Oivari M: Negative influences of ascites on the cardiac fanction of cirrhotic patients. Am J Med 1975; 59: 165-170 26. Haning RV Jr, Austin CW, Carlson IH, Kuzman DL, Shapiro SS, Zweibel WJ. Plasma estradiol is superior to ultrasound and urinary estriol glucoronide as a predictor of ovarian hyperstimulation during induction of ovulation with menotropins. Fertil Steril 1983;40:316. 27. Haning R.V., Strawn E.Y., Nolten W.E. Pathophysiology of ovarian hyperstimulation syndrome. Obstet. Gynecol., 1985; 66:220-224 28. Imoedemhe DAG, Sigue AB, Pacpaco ELA, Olazo AB. Stimulation of endogenous surge of luteinizing hormone with gonadotropin-releasing hormone analog after ovarian stimulation for in vitro fertilization. Fertil Steril 1991; 55: 328-332 29. Jakob W., Jentrsch K.D., Maursberger B., Oehme P. Demonstration of angiogenesis activity in the corpus luteum of cattle. Exp. Pathol., 1977; 13: 231-236. 30. Katz Z, Lancet M, Borenstein R, Chenke J: Absence of teratogenicity of indomethacin in ovarian hyperstimulation syndrome. Int J Fertil 1984; 29: 186-188 31. Kirshon B, Doody MC, Cotton DB, Gibbons W: Management of ovarian hyperstimulation syndrome with chlorpheniramine maleate mannitol, and invasive hemodynamic monitoring. Obstet Gynecol 1988; 71: 485-487 32. Knauer CM, Lowe HM: Hemodynamics in the cirrhotic patients during paracentesis. N Engl J Med 1967; 276: 491-496 33. Knox GE: Antihistamine blockade of the ovarian hyperstimulation syndrome. Am J Obstet Gynecol 1974; 118: 992-994 34. Koninckx P.R., Heyns W., Verhoeven G., et. al. Biochemical characterization of peritoneal fluid in women during the menstrual cycle. J. Clin. Endocrinol. Metab., 1980; 51:12392344. 10 35. Koninckx P.R., Renaer M., Brosens I.A. Origin of peritoneal fluid in women. An ovarian exudation prodact. Br. J. Obstet. Gynecol., 1980; 87: 177-183. 36. Koos R, LeMaire W: Evidence for angiogenic factor from rat follicles. In Factors Regulating Ovarian Function, GS Greenwald, PF Terranova (eds). New York, Raven Press, 1983, pp 191-195 37. Makris A, Ryan KJ, Yasumitzu T, Hill CL, Zetter BR: The nonluteal porcine ovary as a source of angiogenic activity. Endocrinology 1984:115:1672-1677 38. Mashiach S., Bider D., Horan O., Goldenberg M., Ben Rafael Z. Adrenal torsion of hyperstimulated ovaries in pregnancies after gonadotropin therapy. Fertil. Steril 1990;53: 76-80 39. McArdle C., Seibel M., Hann L., Weinstein F., Taymour M The diagnosis of ovarian hyperstimulation (OHS); the impact of ultrasound. fertil. Steril; 1883; 39:464-467 40. Meldrum DR, Wisot A, Hamilton F, Gutlay AL, Kempton W, Huynh D: Routine pituitary suppression with leuprolide before ovarian stimulation for oocyte retrieval. Fertil Steril 1989; 51: 455-459 41. Navot D, Bergh PA, Laufer N: Ovarian hyperstimulation syndrome in novel reproductive technologies: prevention and treatment. Fertil Steril 1992; 58: 249-261 42. Navot D, Maragalioth EJ, Laufer N, birkenfeld A, Relou A, Rosler A, Schenker JG: Direct correlation between plasma renin activity and severity of the ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1987; 48: 57-61 43. Navot D, Relou A, Birkenfeld A, Rabinowitz R. Brzezinski A., Margalioth EJ. Risk factors and prognostic variables in the ovarian hyperstimulation syndrome. AmJ Obstet Gynecol 1988;159:210-215 44. Novak J. Uber ursache und bedeutung des physiologischen Ascites beim Weibe. Zentralbl. Gynaekol., 1922; 46:854-858. 45. Ong ACM, Eisen V, Rennine DP, Homburg R, Lavchelin GCL, Jacobs HS, Slater JDH: The pathogenesis of the ovarian hyperstimulation syndrome (OHS): a possible role for ovarian renin. Clin Endocrinol 1991; 34: 43-49 46. Padilla S.L., Zamaria S., Baramki T.A., Garcia J.E. Abdominal paracentesis for the ovarian hyperstimulation syndrome with severe pulmonary comprpmise. Fertil. steril., 1990; 53: 365-367. 47. Paulson RJ, Hernandez MF, Do YS, Hsuesh WA: Angiotensin II modulation of steroidogenesis by luteinizing granulosa cells in vitro. Sosiety for Gynecologic Investigation, San Diego, CA, March 15-18, 1900, Abstr 197 48. Polishuk W.Z., Schenker J.G. Ovarian overstimulation syndrome. Fertil. Steril.,1969; 20: 433-450. 49. Pride S.M.,James C., Yuen B. The ovarian hyperstimulation syndrome. Semin. Reprod. Med.; 1990;8: 247-259 50. Rabau E., David A., Serr D.M., Mashiach S., Lunefeld B. Human menopausal gonadotropins for anovulation and sterily. Resalts of 7 years of treatment. Am. J. Obstet. Gynecol., 1967; 96: 92-98. 51. Reed A, Tausk H, Reynolds H: Anesthetic considerations for severe ovarian hyperstimulation syndrome. Anesthesiology 1990; 73:1275-1277 52. Rizk B, Aboulghar MA: Modern management of ovarian hyperstimulation syndrome. Hum Reprod 1991; 6: 1082-1087 53. Rizk B., Meagher S., Fisher A. Severe ovarian hyperstimulation syndrome and cerebrovascular accidents., Hum Reprod., 1990;5:697-698. 54. Rizk B., Smitz J. Ovarian hyperstimulation syndrome after superovulation sing GnRH agonists for IVF and related procedures Hum Reprod. 1992, 7: 320-327 55. Sato E, Ishibashi T, Koide SS: Inducement of blood vessel formation by ovarian extracts from mice injected with gonadotropins. Experientia 1982;38:1248-1249 11 56. Schenker J.G., Polishuk W.Z. Ovarian hyperstimulation syndrome: Clinical and experimental data. Experta. Med. Int. Congr. Ser.;1976;396: 204 57. Schenker JG, Polishuk WZ: The role of prostaglandins in ovarian hyperstimulation syndrome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1976;6: 47-50 58. Schenker J.G., Weinstein D. Ovarion hyperstimulation syndrom: A current survey. Fertil. Steril., 1978; 30: 255-268. 59. Schmidt CL, de Ziegler D, Gagliardi CL, Mellon RW, Taney FH, Kuhar MJ, et al: Transfer of cryopreserved-thawed embryos: the natural cycle versus controlled preparation of the endometrium with gonadotropin-releasing hormone agonist and exogenous estradiol and progesterone. Fertil Steril 1989;52: 609-616 60. Sealey JE, Cholst I, Glorioson N, Troffa C, Weintraub ID, James G, Laragh J : Sequental changes in plasma luteinizing hormone and plasma prorenin during the menstrual cycle. J Clin Endocrinol Metab 1987; 63: 1-5 61. Sealey JE, Glorioso N, Istovitz J, Troffa C, Cholst I, Rosenwaks A: Plasma prorenin during early pregnancy: Ovarian secretion under gonadotroin control J Hypertens (Suppl 5) 1986; 4: s92-S95 62. Sealey JE, White RP, Laragh JH, Rubin AL: Plasma prorenin and renin in anephric patients. Circ Res (Suppl 2) 1977;41:17-22 63. Simkins C.S. Development of the human ovary from birth to sexual maturity. Am. J. Anat., 1932; 51: 465-505. 64. Smitz J, Camus M, Devroey P, Erard P, Wisanto A, Van Steirteghem AC. incidence of severe ovarian hyperstimulation syndrome after GnRH agonist/hMG superovulation for in vitro fertilization. Hum Reprod 1990;5:933-937 65. Smitz J, Deroey P, Camus M, Deschcht J, Khan I, Staessen C, et al. The luteal phase and early pregnancy after combined GnRH-agonist/hMG treatment for superovulation in IVF and GIFT. Hum Reprod 1988;3:585-590 66. Symonds EM, Stanley MA, Skinner SL: Production of renin by in vitro cultures of human chorion and uterine muscle. Nature 1968;217:1152-1153 67. Thaler I, Yoffe N, Kaftory JK, Brandes JM: Treatment of ovarian hyperstimulation syndrome: the physiologic basis for a modified approach. Fertil Steril 1981; 36: 110-113 68. Tyler E. Treatment of anovulation with menotropins. JAMA,1968;205:86-92 69. Weinberger MH, Wades MB, Aoi W, Usa T, Detino M, Luft F, Grim CE: An external source of "renin- like" activity in anephric man. Circ Res ((Suppl 1) 1977;40:1-5 70. Zeleznik A., Schuller H., Reichert L.Jr. Gonadotropin binding sites in rhesus monkey ovary: role of the vasculature in the selective distribution of human chorionic gonadotropin to the preovulatory follicle. Endocrinology., 1981; 109: 356-362. 71. Zosmer A, Katz Z, Lancet M, Konichezky S, Schwartz-ShohamZ: Adult resriratory distress syndrome complicating ovarianhyperstimulation syndrome. Fertil Steril 1987; 47: 524-527
