механизмы интегральной регуляции глазного кровотока
advertisement
ТОЧКА ЗРЕНИЯ П.П. Бакшинский Видновская районная больница, г. Видное также открытые недавно механизмы модуляции капиллярной перфузии. На регуляцию кровотока могут оказывать влияние состояние и степень сохранности клеток сосудистого эндотелия, активность гладкомышечных клеток и состояние их клеточных мембран. Для выявления полноценной картины глазного кровообращения и понимания механизмов организа- териол) хориоидеи, сетчатки и ГЗН в ответ на изменение ПД и метаболизм тканей; 5) капиллярный уровень — определяется объемом капиллярного кровотока и величиной капиллярной фильтрации при изменении ПД; 6) клеточный уровень — определяется выраженностью апоптоза или степенью структурной и функциональной сохранности эндотели- МЕХАНИЗМЫ ИНТЕГРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ ГЛАЗНОГО КРОВОТОКА О В бсуждение вопроса регуляции кровотока через какой-либо орган предполагает наличие в нем определенных механизмов, позволяющих сохранять органный объемный поток крови на некотором заданном уровне. Обычно при этом говорят об ауторегуляции кровотока, однако несмотря на всю значимость этого феномена, его проявление характерно только для сосудистых лож [26], хотя эта реакция в различных органах и тканях имеет характерные качественные и количественные отличия [19]. При постановке вопроса о регуляции объемного потока крови часто упускаются такие свойства органа, как его форма, анатомические и биомеханические свойства, морфологическое строение составляющих данный орган тканей, которые сами по себе уже могут оказывать заметное влияние на характер и величину кровотока. Эти свойства, в первую очередь, очень важны для органов, имеющих повышенные обменные процессы. К таким органам можно отнести головной мозг и глаз. Помимо этого следует учитывать нейрогуморальную регуляцию глазного кровотока и транскапиллярную фильтрацию, оказывающую влияние на тканевое давление, а ГЛАУКОМА 1/2007 ции потока крови через ткани, по всей видимости, следует рассматривать все уровни построения глазной циркуляции. Предположительно можно выделить следующие контуры или уровни ее регуляции: 1) органный уровень — определяется формой органа (глаза) и анатомическим взаимоотношением составляющих его тканей, что создает возможность для их биомеханических взаимодействий и формирует характер реакции сосудистых лож; 2) тканевой уровень — организует кровоток на уровне тканей глазного яблока за счет их структурных и биомеханических свойств, анатомических и физиологических особенностей; 3) дистанционный (нейрогуморальный) уровень — определяется интенсивностью гуморальной и нейрогенной адренергической, холинергической, NANC-ергической, нитрергической регуляций кровотока в хориоидее, сетчатке и головке зрительного нерва (ГЗН) в ответ на изменение гидродинамических параметров кровообращения, в том числе на изменение перфузионного давления (ПД); 4) местный (ауторегуляторный) уровень — определяется реакцией ауторегуляции сосудов (ар- альных клеток (ЭК) и гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов, а также действием и уровнем активности гистогормонов; 7) мембранный уровень — определяется мембранным статусом — индивидуальной особенностью трансмембранного движения электролитов, определяющих уровень толерантности к изменению ПД. Каждый из приведенных уровней регуляции по отдельности с разной степенью подробности описан в специализированной офтальмологической, физиологической и биохимической литературе. Нами предпринята попытка, по мере возможности, развернуто представить функционирование и организацию этих уровней, осмыслить их взаимодействие. Данный вопрос, по нашему мнению, имеет большое значение для понимания развития и прогрессирования патологий, связанных с нарушением глазного кровотока и гидродинамики, в первую очередь первичной глаукомы (ПГ). Указанные уровни могут обеспечивать в целом интегральную регуляцию глазного кровотока. При этом каждый отдельный уровень выполняет не только самостоятельную задачу, но находится в тесном взаимодействии с другими, дублируя работу соседних уровней. Ниже 47 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ выделенные контуры регуляции рассматриваются более подробно. 1. Органный уровень регуляции глазного кровотока Уровень регуляции связан, в первую очередь, с анатомической целостностью глазного яблока и его формой. Сферическая форма глаза определяется внутриполостным давлением, являющимся производным от объема жидкости, находящейся в этой полости. Форма глаза моделирует кровоток, делая его обтекающим (охватывающим эту форму), а послойное строение оболочек (увеальная оболочка расположена над ретинальной) формирует этажность и создает независимость их кровенаполнения. Есть определенное несоответствие между небольшим размером глаза и известной сложностью его анатомического и гистологического строения, что подразумевает наличие многоуровневых, дублирующих друг друга, механизмов регуляции кровотока для поддержания полноценных обменных процессов в составляющих глаз тканях. Для глазного яблока, как органа с замкнутым объемом, определяемым его границами (к ним относятся также мозг и почки), характерна выраженная ауторегуляторная реакция составляющих его сосудистых лож, направленная на стабилизацию, в первую очередь, именно объемного кровотока. К примеру, в сосудах таких органов, как легкие данная реакция отсутствует [3]. Прослеживается также соответствие между формообразующими анатомическими и гистологическими структурами объемных полостных органов, например, глаза и головного мозга, которые оказывают влияние на стабилизацию кровотока. В качестве примера таких структур можно выделить супрахориоидею и твердую мозговую оболочку. Однако данное свойство все-таки более характерно для тканевого уровня регуляции, и оно будет рассмотрено ниже. Отсутствие работы механизмов регуляции глазного кровотока на 48 этом уровне начинается с нарушения органной целостности глаза, изменения естественного анатомического соотношения составляющих его структур. При всех сосудистых заболеваниях и ПГ органный уровень регуляции всегда сохраняется. 2. Тканевой уровень регуляции глазного кровотока Отдельные ткани глаза, обладая определенными особенностями анатомического строения и/или биомеханическими свойствами, могут в значительной мере оказывать влияние на глазную гемо- и гидродинамику. В работах в данном аспекте наиболее часто исследуются свойства сосудистой и корнеосклеральной оболочки, а также особенности строения стекловидного тела. Сосудистая оболочка рассматривается как своеобразный поршень насоса, который вытесняет жидкость из глаза и тем самым участвует в гомеостазе офтальмотонуса, что проявляется положительной связью между ВГД и амплитудой глазного пульса, обозначаемого как глазной пульс давления (ГПД) [74]. Чем выше амплитуда ГПД, тем больше ВГД, и наоборот. Подобная прямая связь имеется также между глазным пульсом и оттоком внутриглазной жидкости (ВГЖ): чем больше амплитуда объемного пульса, тем лучше отток влаги [1]. Указывается также на роль «помпы хориоидеи» в регуляции ВГД при «выдавливании» ВГЖ из супрацилиарного и супрахориоидального пространства наружу через склеру [14]. При этом, чем выше офтальмогипертензия, тем больше скорость увеосклерального оттока. Очевидно, что на «поршневые» свойства сосудистой оболочки может оказывать влияние не только величина системного АД, но и изначальный объем глазного яблока, площадь корнеосклеральной оболочки, ее ригидность и ригидность стенки сосудов глаза. В сосудистой оболочке отмечены особенности анатомического строения, которые позволяют в некоторой степени стабилизировать объемный кровоток. Так, в супрахориоидее выявлен обильный переход эластичных и коллагеновых волокон, содержащих также гладкомышечные волокна, на сосуды поверхностного слоя хориоидеи. Это особенно заметно в заднем полюсе глаза [29]. Указанное свойство делает невозможным возникновение коллапса их стенки, связанное с уменьшением париетального напряжения и позволяет сохранить просвет сосудов постоянным при снижении ПД. Данное соотношение не является уникальным только для глаза. Подобное строение отмечено и в синусах головного мозга, имеющих такую же тесную связь с сосудами оболочек [29]. Большую роль в хориоидее играет параллельное расположение большинства сосудов, что ведет, согласно второму гидродинамическому закону Кирхгофа, к увеличению общей проводимости сети за счет сложения всех отдельных проводимостей указанных сосудов [3], вызывая заметное ускорение хориоидального кровотока [29]. В хориоидее глаза также выявлено большое разнообразие размеров просвета смежных сосудов одного типа [92]. Такая гетерогенность их диаметров указывает на морфологический характер тканевой модуляции кровотока, что позволяет глазу регулировать свою объемную среду в ходе возможных колебаний ВГД. Так, коллапс некоторого числа сосудов (преимущественно венул) в ходе увеличения глазного пульса порождает неиспользованный объем, который тем самым снижает ВГД, повышающееся в ходе систолического прироста пульсового объема. Учитывая тот факт, что соотношение вен и артерий в хориоидее составляет 4:1, величина такого снижения ВГД может быть довольно значительной [4]. На этом основана так называемая «морфологическая гипотеза» регуляции кровотока хориоидеи [29]. Можно предположить, что хориоидея выполняет биомеханическую роль некоего сосудистого амортизатора, смягчающего перепады глазного пульса. К тому же в ус1/2007 ГЛАУКОМА ловиях более заметного изменения ВГД (при офтальмогипертензии и глаукоме) этот механизм может проявиться непосредственно в пропорционально большей степени, чтобы в определенных рамках управлять повышенным офтальмотонусом, и делать это, вероятно, в течение очень долгого периода времени. Помимо этого при повышении ВГД возникает ускорение тока увеальной венозной крови, т. к. она, покидая глазное яблоко, проходит по имеющимся вено-венозным анастомозам хориоидеи более короткие расстояния [29]. Вплотную к этому механизму примыкает активный механизм «дыхания оболочек глаза», суть которого состоит в адекватном повышении внутреннего объема склеры в ходе сердечного цикла [15]. При помощи этого механизма за счет микрорастяжения склеры глаз принимает в себя «мета-объем» внутриглазной жидкости, который спустя некоторое время удаляется через трабекулу и, частично — увеосклеральный путь [5]. Повышение ригидности корнеосклеральной оболочки, которое отмечается в процессе старения [5], а также при анатомическом укорочении оси глаза, наблюдаемом при гиперметропии, ведет к изменению амплитуды объемного пульса и вызывает повышение уровня ВГД. Снижение ригидности корнеосклеральной оболочки, характерное для миопии, ведет, наоборот, к снижению величины ВГД. Связанные с изменением эластичности склеры указанные изменения ВГД влияют на ПД, вызывая тем самым изменения и глазного кровотока. Определенную роль в регуляции ВГД может принимать также предполагаемое однонаправленное движение интравитреальной жидкости по выявленному в стекловидном теле оптико-цилиарному каналу, который соединяет ретроцилиарные цистерны, формирующие кольцевое образование вокруг цилиарного тела с перипапиллярным пространством, охватывающим по окружности ДЗН [9]. Предполагается, ГЛАУКОМА 1/2007 что через канал происходит дополнительный отток жидкости в перивазальное пространство зрительного нерва. Нарушения на тканевом уровне могут быть связаны с возрастными или патологическими изменениями глазных тканей (сосудистой оболочки, склеры). Перемены могут проявляться в виде изменения структурной целостности тканей, соотношения их друг с другом, изменения их биомеханических свойств (возрастное повышение ригидности) [10]. 3. Дистанционный уровень регуляции Уровень дистанционной регуляции определяется интенсивностью и выраженностью механизмов нейрогуморальной регуляции глазного кровотока. Исходя из концепции двойного регуляторного контроля (dual regulation), состояние сосудистого тонуса определяется взаимодействием нервной и эндотелиальной систем [33]. Однако нейрогенная регуляция хоть и влияет на просвет сосудов, не является непосредственно механизмом ауторегуляции, на что иногда ошибочно указывается в некоторых работах. Глазное яблоко обладает очень богатой иннервацией. Она представлена симпатической иннервацией от шейной симпатической сети [21, 67], парасимпатической иннервацией от глазодвигательного и лицевого нервов [82], чувствительной иннервацией от тройничного и большого пирамидного нервов [27]. Имеются данные о том, что в установлении контроля за сосудорасширяющим тонусом в сосудистой оболочке глаза значительную роль играет так называемая NANCергическая (неадренергическая, нехолинергическая) иннервация, через такие трансмиттеры, как вазоинтестинальный пептид (VIP) и субстанция Р, освобождаемые чувствительными нервными волокнами. Показано, что хориоидальные сосуды имеют многочисленные аксоны и обладают положительной иммунной реакцией на VIP [86]. Предполагается, что VIP-иммунореактивные аксоны происходят из нейронов, которые локализованы в крылонебном ганглии [36] и что они иннервируются лицевым или большим пирамидным нервами [82]. Стимуляция волокон лицевого, тройничного и большого пирамидного нервов вызывает заметную вазодилатацию с повышением образования ВГЖ [27]. Многочисленные исследования доказали, что NANC-ергическая иннервация опосредуется через образование нейрональной формы синтазы оксида азота (nNOS) — нейромедиатора оксида азота (NO), обладающего выраженными сосудорасширяющими свойствами. В настоящее время считается общепринятым, что доминирующая роль в контроле сосудорасширяющего тонуса глазных артерий принадлежит нитрергической иннервации [87]. Такой довод поддерживает множество фактов. Так, в хориоидее обнаружено нервное сплетение, представленное многочисленными внутренними ганглиями, состоящими из ганглионарных (ганглиозных) клеток [47]. Большинство, если не все нейроны в хориоидальных ганглиях окрашиваются для nNOS, что указывает на освобождение этими клетками NO. Выявлено, что большинство ганглионарных хориоидальных клеток сконцентрировано в центрально-височной части сосудистой оболочки, смежной с фовеальной областью. Аксоны этих клеток связаны друг с другом и образуют периваскулярную сеть вокруг сосудов хориоидеи и представляют собой некоторую автономную систему [47]. Предполагается, что наличие такой плотной иннервации свидетельствует о ее вазодилататорной направленности, которая способствует увеличению кровотока хориоидеи в ситуации повышенной световой нагрузки, а также сниженного внутрисосудистого давления [73]. Выявлена также связь указанного хориоидального нервного сплетения с крылонебным ганглием через постганглионарные нитрергические 49 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ волокна [64], что предполагает их роль в активной регуляции хориоидального кровотока. Доказано также активное участие nNOS в модулировании ретинального кровотока. Проведенные гистохимические исследования выявили сеть нейронов, содержащих nNOS и окружающих ретинальные артерии и артериолы [81]. Нейрональная форма NOS обнаружена также в фоторецепторных, амакриновых, горизонтальных, ганглиозных клетках сетчатки и в глиальных клетках Мюллера [77]. Были получены экспериментальные факты, подтверждающие, что глазничная и ретинальные артерии у приматов также получают постганглионарные парасимпатические нитрергические нервы из крылонебного ганглия [25]. Высказано предположение, что нитрергические сосудорасширяющие нервы регулируют просвет ретинальных артериол и влияют на ретинальный кровоток за счет нервных импульсов, получаемых из сосудодвигательного центра мозга через крылонебный ганглий [87]. Присутствие nNOS также выявлено в ГЗН, причем у больных ПОУГ в ГЗН отмечено увеличение всех трех изоформ NOS [69]. В настоящее время для всех автономно иннервируемых органов и тканей, к которым относится глаз, принята гипотеза нейрогенной NOтрансмиссии как важного контролирующего механизма сосудистых функций. Считается, что нитрергические нервы для сосудистой сети более важны, чем холинергические нервы, которые играют роль только модуляции адренергической и нитрергической нервной функции [87]. Некоторая роль в формировании сосудорасширяющего тонуса сосудов глаза, по-видимому, остается все же за β-адренергическими рецепторами. Это подтверждается увеличением тонуса хориоидальных сосудов на фоне системного применения неселективного β-адреноблокатора тимолола [51]. Сосудосуживающий тонус сосудов глаза определяется симпатической стимуляцией, которая 50 уменьшает кровоток и, опосредовано, через α1-рецепторы, увеличивает сосудистое сопротивление в увеальной оболочке экспериментальных животных [67]. В литературе высказываются предположения о возможности влияния нейрогенной регуляции на уровень тонуса сосудов и ВГД через холин- и адренергические нервные сплетения артериол, питающих зрительный нерв, и через сосудистые меланоциты, содержащие вазопрессин и связанные с ГМК [8]. На вероятное формирование нейрогенной пептидергической вазоконстрикции глазных сосудов указывает выявление в ганглионарных нейронах мощных сосудосуживающих агентов — эндотелинов [66, 93]. Эти факты теоретически предполагают вероятность синтеза эндотелинов в ганглиях и транспортировки их к нервным окончаниям в пределах глаза. При этом в радужке, хориоидее и сетчатке обнаружены многочисленные участки для связывания эндотелинов [65]. Гуморальная регуляция состояния сократимости регионарных сосудов основывается на том, что дистанционно образуемые вещества поступают с током крови в орган, где через эндотелий-зависимые реакции модулируют сократительную активность ГМК. Среди указанных веществ выделяют гормоны (адреналин, норадреналин, вазопрессин) и биологически активные вещества (брадикинин, простагландины, аденозин, субстанцию P и др.). Все гуморальные факторы вызывают образование эндотелий-производных расслабляющих или сократительных факторов. Участие эндотелиального NO в создании сосудорасширяющего тонуса и контроле кровотока в глазничной артерии, ретинальной и хориоидальной зонах циркуляции было продемонстрировано в целом ряде экспериментов. Определено, что изолированное расширение глазничной артерии, вызванное вводимым ацетилхолином и брадикинином, достоверно снижается в присутствии ингибитора NOS нит- ро-L-аргинина [52], а внутривенное введение указанного ингибитора уменьшает хориоидальный кровоток на 40% [40]. Отмечена способность NO опосредованно, в ответ на применение брадикинина, расширять порции цилиарной артерии [94]. Для артерий и артериол сетчатки доказано, что их расширение опосредуется NO, вырабатываемым эндотелием [62]. Измерение концентрации NO в стекловидном теле вблизи сетчатки путем взятия микропроб у экспериментальных животных подтверждает, что источником непрерывной продукции NO, кроме ткани сетчатки, являются также эндотелиальные клетки сосудистой стенки. При этом введение в виде микроинъекций в преретинальную область блокаторов NOS вызывает локальную обратимую 45%-ную вазоконстрикцию артериол сетчатки, что говорит о непрерывной продукции образуемого эндотелием NO для сохранения вазодилататорного тонуса артериол внутренней сетчатки [42]. Значительную роль в вазодилатации сосудов сетчатки играют также простагландины [78]. Имеются факты, подтверждающие тесное взаимодействие двух метаболических систем (NO и простагландинов) в создании мощного и тонкого контроля сосудодвигательной реакции во внутренней сетчатке [42]. В создании констрикторного тонуса сосудов большая роль в настоящее время отводится ангиотензинэндотелиальным взаимоотношениям. Под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), одна из форм которого связана с мембранами эндотелиоцитов, ангиотензин I трансформируется в сильный вазоконстриктор ангиотензин II. Этот факт указывает на существование в эндотелии артериальной стенки локальной ренин-ангиотензиновой системы, имеющей сугубо местное значение и способной снижать местный кровоток [11]. В подтверждение этого факта применительно к глазному кровотоку в сосудах сетчатки обнаружены рецепторы к ангиотензину [45]. 1/2007 ГЛАУКОМА 4. Сосудистый уровень регуляции Регуляция на данном уровне определяется исключительно за счет местных вазомоторных ауторегулирующих изменений просвета сосудов. Сама реакция ауторегуляции представляет физиологическую способность органа (или ткани) за счет локальных механизмов сохранять относительное постоянство собственного уровня кровоснабжения (объемного кровотока) в соответствии с имеющимися у него (органа или ткани) метаболическими потребностями, что проявляется изменением сосудистого тонуса локальных резистивных сосудов [3, 57]. Данная реакция не зависит от центральных нейрогуморальных влияний, т.е. она является полностью автономной. Таким образом, ауторегуляцию относят к внутриорганному управляющему контуру (определяющему только объемный регионарный кровоток). Это отличает его от системного контура, управляемого дистанционными нейрогуморальными механизмами, в задачу которых входит стабилизация как местного кровотока, так и системного АД. Сигналом к началу работы ауторегуляции является изменение среднего артериального давления (АДср), или, точнее, перфузионного давления (ПД), а также изменение метаболического состава крови. Решающую роль для ауторегуляции играет изначальный базальный тонус сосудов, который образуется двумя механизмами: автоматизмом ГМК и их тоническими и медленными фазными сокращениями. В связи с меняющимся сосудистым тонусом ауторегуляция определяется некоторыми авторами также как способность ГМК поддерживать постоянным заданное напряжение сосудистой стенки, где постоянство объемного кровотока органа является всего лишь сопутствующим эффектом для данной реакции [58]. Причем заданное напряжение сосудистой стенки определяется длиной некоего гипотетического сенсорного элемента, последовательно связанного с ГМК: при растяГЛАУКОМА 1/2007 жении или сокращении рассматриваемого элемента он стремится вернуться к первоначальной длине, что и запускает соответственно вазоконстрикторную или вазодилататорную ауторегуляторную реакцию [58]. Так, в случае повышения ПД, согласно основному уравнению гидродинамики Ома, Q = ∆P/R происходит пропорциональное изначальное повышение объемного органного кровотока, который за счет роста сосудистого сопротивления (R) в нижней части уравнения, постепенно уменьшается при сохраняющемся стабильном повышении АДср или ПД. В ходе этих изменений возникает новое устойчивое состояние органного кровотока. Различают миогенную и метаболическую регуляцию кровотока. Миогенный компонент ауторегуляции проявляется так называемым эффектом Бейлиса [26], который связан с сокращением гладких мышц сосудов при повышении трансмурального давления в ходе увеличения АД и роста объемного кровотока. Соответственно при снижении АД и уменьшении объемного кровотока миогенный эффект проявляется вазодилатацией. Данный эффект лучше всего проявляется в артериальных сосудах с преобладанием миогенной автоматики, к которым относятся резистивные сосуды — концевые артерии и артериолы. Наиболее хорошо такая реакция выражена в сосудах мозга, почек, глаза, в меньшей степени она проявляется в сосудах скелетных мышц [19]. Выраженность миогенного механизма ауторегуляции зависит от скорости растяжения сосудистой стенки, что позволяет выделять в реакции артерий на изменение давления динамический и статический компоненты [18]. При быстром повышении растягивающего давления (5 мм рт.ст./сек) сопротивление артерий может возрастать в несколько раз (динамический компо- нент), при медленном повышении (0,3 мм рт.ст./сек) сопротивление растет меньше (статический компонент). Со временем динамическая реакция может нивелироваться с возвращением просвета сосудов к уровню, который достигается такой же по величине повышения, но статической реакцией. Миогенные реакции в артериях различного диаметра являются разными. Например, если диаметр артерии >35 мкм, то она на изменение давления отвечает только статической реакцией, а динамический компонент у нее может отсутствовать. Такая форма реакции может быть характерна для глазничной артерии, ее ветвей, центральной артерии сетчатки (диаметр >140 мкм). Сосуды значительно меньшего диаметра, к которым можно отнести мелкие артерии и артериолы сетчатки и хориоидеи, реагируют преимущественно на быстрые перепады давления, т.е. показывают динамический компонент реакции [18]. Известно, что изменение ПД может идти не только за счет повышения или понижения среднего АД, но также и вследствие изменения давления на выходе (венозного давления (ВД)): ПД = АДср — ВД. Давление на выходе для сосудов полостных органов, окруженных оболочкой — мозга и глаза, определяется только давлением внутри полостной оболочки: внутричерепным давлением — для головного мозга и внутриглазным давлением — для глаза. Это соотношение в последнем случае определяется формулой Вейгелина-Лобштейна: ПД = АДср — ВГД. Таким образом, снижение ПД в глазу может идти за счет повышения ВГД, или, иначе, экстравазального давления. В клинических случаях, говоря об ауторегуляции глазного кровотока, следует рассматривать регуляцию в зависимости от степени изменения как ВГД, так и АД. 51 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ ВГД представляет собой функцию ригидности оболочек глаза и его объема [10]. Последний определяется объемным кровотоком, т.е. ВГД является также производным артериального притока. Таким образом, при нормальных, физиологических ситуациях (при наличии нормального оттока и нормальной эластичности оболочек) следует рассматривать зависимость только ВГД от ПД. Изменения ПД возникают в данном случае только в результате колебаний АД (его повышения или снижения), которые ведут к изменению притока и влияют на секрецию ВГЖ [10]. Изменения ПД в глазу, не связанные с физиологическими ситуациями, могут возникать как по причине нарушения оттока ВГЖ, что отражается в первую очередь на величине ВГД, так и при нарушении притока (патологическое сужение приводящих артерий). Многочисленные эксперименты показали, что при значительных колебаниях АД у здоровых пациентов изменения ВГД являются незначительными. Повышение АД в эксперименте вызывает лишь кратковременное повышение офтальмотонуса, которое быстро нивелируется вазоконстрикторным эффектом приносящих артериол. Так, в эксперименте продемонстрирована ауторегуляторная реакция артериол сетчатки в виде их сужения в ответ на повышение АДср в ходе физических упражнений [30]. Снижение АД также не отражается на уровне ВГД. Эти проявления стабилизации офтальмотонуса являются проявлением ауторегуляции глазного кровотока. Характерна непродолжительность синфазного изменения ВГД при резких изменениях АД, что указывает преимущественно на миогенный характер регуляции. Увеличение офтальмотонуса при длительном повышении систолического АД в диапазоне от 105 до 170 мм рт.ст. и соответствующего ему увеличения глазного ПД в диапазоне от 42 до 52 мм рт.ст. составляет всего 2 мм рт.ст. в группе здоровых лиц. Такое несоответствие между повышением ПД и ростом ВГД гово52 рит за проявление ауторегуляторной защитной реакции глазного сосудистого русла, предохраняющей ткани глаза от избыточной перфузии. Для сравнения в группе больных глаукомой при том же диапазоне повышения системного АД отмечено резкое падение ПД при уровне офтальмотонуса выше 32 мм рт.ст. [6]. По всей видимости при ВГД выше этого значения любая регуляция глазного кровотока прекращается, и он выходит за границы своего гомеостатического диапазона. Следует все же подчеркнуть, что в последнем случае речь все-таки идет о больных ПГ, у которых имеется выраженное нарушение оттока ВГЖ. В нормальных физиологических условиях ауторегуляция в глазу может быть выявлена при ортоклиностатической пробе [49]. Известно, что в горизонтальном (клиностатическом) положении трансмуральное давление в сосудах глаза изменяется за счет повышения ПД, связанного с перераспределением крови. Это приводит к повышению ВГД на 24 мм рт.ст. [89], или, иначе, — к некоторому повышению объемного кровотока [84]. Он устанавливается на несколько более высоком уровне, который, однако, лежит в пределах гомеостатического диапазона объемного глазного кровотока. В этом случае механизм ауторегуляции осуществляется за счет вазоконстрикции глазных артерий, что ограничивает усиление притока крови, т.е. указанного выше механизма Бейлиса. За это говорят временные характеристики данного эффекта (быстрая регуляция). Для сравнения при первичной открытоугольной глаукоме (ПОУГ) прирост ВГД составляет большее значение (5-20 мм рт.ст.) [10], что свидетельствует об отсутствии достаточного ограничения для артериального притока, или, иначе, — на имеющееся нарушение ауторегуляции. James C.B. (1994), в свою очередь, отметил у части больных ПОУГ с высоким уровнем ВГД отсутствие наблюдаемых в норме клиностатических изменений пульсового глазного кровотока [56]. У таких больных отмечается также нару- шенная ауторегуляция в артериях сетчатки. Отмечено, что каждый глаз в норме настроен на определенное ВГД (давление равновесия) [10]. Причем само ВГД поддерживается не на каком-либо строгом уровне, а сохраняется в пределах некоторого диапазона, допускающего нормальные обменные процессы в тканях глазного яблока. Ширина этого диапазона, по всей видимости, определяется интенсивностью работы пассивного и активного механизмов регуляции ВГД. Первым является миогенный механизм ауторегуляции. Между ВГД и объемным артериальным кровотоком в глазу в норме имеется отрицательная обратная связь. Повышение ВГД ведет к ограничению объемного притока (за счет усиления сосудистого тонуса — вазоконстрикции), а также к усилению отведения ВГЖ по естественным путям оттока. При снижении ВГД эти параметры носят противоположный характер. Активный механизм связывают с более высоким уровнем — нейрогенной регуляцией. Простым методом регистрации тонуса приводящих сосудов, ригидности их стенки и в определенной мере работы ауторегуляции может служить эластотонометрия. В случае офтальмогипертензии, возникающей на фоне повышенного ПД, высота подъема эластокривой уменьшается, т.к. прирост ВГД на увеличение нагрузки уменьшается за счет ограничивающей приток крови вазоконстрикции приносящих сосудов. В случае сниженного ВГД — подъем кривой растет за счет их вазодилатации. При глаукоме может отмечаться как снижение высоты подъема эластокривой, так и ее повышение [10]. В первом случае следует предполагать сокращение ГМК в стенке приводящих сосудов, указывающее на сохранность работы ауторегуляции у данной категории больных, во втором случае наблюдается пассивное расширение внутриглазных сосудов в ответ на нагрузку, что свидетельствует о полном срыве ауторегуляторных механизмов. 1/2007 ГЛАУКОМА При рассмотрении работы ауторегуляции значительных по высоте перепада (нефизиологических) повышений ВГД следует брать случаи ПГ и офтальмогипертензии, связанные с нарушением оттока ВГЖ или наличием значительного артериального притока. В ряде работ отмечается, что глазной кровоток ауторегулируется даже при значительном повышении ВГД. Для сетчатки критическое значение офтальмотонуса, при котором кровоток сохраняется неизменным, составляет 35 мм рт.ст. [22], для ГЗН — 30-40 мм рт.ст. [75]. Точка срыва ауторегуляции, за которой кровоток через сетчатку и ГЗН начинает снижаться, лежит в диапазоне давления в глазничной артерии [75]. При этом в случае наличия патологических условий реакция сосудов сетчатки может изменяться. Так, при ПГ отмечено замедление реакции сосудов сетчатки после снятия повышенного до супрасистолических значений ВГД [68]. Интересно проследить реакцию ВГД на изменение АДср при различном исходном уровне офтальмотонуса. В эксперименте при росте АДср в диапазоне 65 мм рт.ст. было отмечено повышение ВГД на 6 мм рт.ст. при исходном офтальмотонусе 15 мм рт.ст. и почти трехкратное повышение ВГД в том же диапазоне АДср при исходном офтальмотонусе в 25 мм рт.ст. [60]. Эти факты указывают на большую вероятность срыва ауторегуляции у больных ПГ на фоне роста АД. Считается, что одной из возможных причин срыва процесса ауторегуляции является появление в артериальных сосудах механических микродеформаций при увеличении экстравазальной компрессии выше некоторого критического уровня. Эти микродеформации при многократных повышениях давления накапливаются и могут подавлять автоматизм гладких сосудистых мышц, снижая тем самым их тонус и сосудистое сопротивление, и вызывая увеличение кровотока при росте ПД [17]. Следует предполагать, что при ПГ данный механизм может проявляться и в глазГЛАУКОМА 1/2007 ных сосудах при тех же высоких колебаниях ВГД в ходе ортоклиностатических изменений, поскольку отмечено, что колебания офтальмотонуса более разрушительны по своей природе, чем устойчиво повышенное ВГД [46]. Для полноты картины ауторегулирующих свойств стенки сосуда, помимо «классического» эффекта Бейлиса, направленного на стабилизацию органного или объемного кровотока, следует рассмотреть также реакцию, идущую с изменением объемного кровотока. По своей природе эта реакция также является ауторегуляторной, но направлена на стабилизацию меняющегося ПД. Указанная реакция, происходящая в ответ на изменение скорости кровотока вдоль стенки сосуда, связана с механочувствительностью эндотелия [18] и проявляется изменением сопротивления артерий в виде расслабления ГМК [16]. Механочувствительность эндотелия определяется напряжением сдвига на стенке сосуда, которое прямо пропорционально объемному кровотоку, вязкости крови и обратно пропорционально внутреннему радиусу сосуда в его 3 степени [19]. Указанное ауторегулирующее свойство, направленное на стабилизацию измененного ПД, выражено преимущественно в сосудах скелетных мышц и считается не характерным для артерий таких полостных органов, как мозг и глаз. Метаболический компонент ауторегуляции. Согласно метаболической гипотезе любое изменение артериального притока вызывает изменение концентрации образующихся в результате метаболизма химических веществ. В случае снижения артериального притока их нарастание может вызываться как недостаточной скоростью вымывания сосудорасширяющих метаболитов, так и повышенной продукцией сосудорасширяющих субстанций изза гипоксии. Такие метаболические сосудорасширяющие влияния превалируют над нервными сосудосуживающими действиями, в некото- рых случаях полностью подавляя их [3]. Среди наиболее изученных факторов метаболической регуляции отмечают парциальное давление кислорода (PO2) и углекислого газа (PCO2), pH, К+, H+, аденозин, АТФ и другие [43, 72, 75, 88]. На примере глаза показано, что артериолярная вазодилатация сосудов сетчатки стимулируется острой гиперкапнией и гипоксией [43, 88]. Сосудорасширяющая реакция на вызываемую гипоксию устанавливается ЭК и является результатом не столько накопления метаболитов тканевой гипоксии, а внутрипросветной гипоксии в перфузируемых артериальных сегментах. Последняя вызывает вазодилатацию независимо от внепросветного уровня PO2, т.е. тканевой гипоксии [34]. Расширение сосудов при внепросветной гипоксии вызывается только тогда, когда сосудистый сегмент не перфузируется. Гипоксия опосредует освобождение эндотелиальных факторов, которые ведут к релаксации ГМК [44]. Наоборот, повышенные концентрации кислорода ведут к продукции ЭК лейкотриенов (производных арахидоновой кислоты через липооксигеназный ферментный путь), повышающих микрососудистый тонус и уменьшающих кровоток [39]. Так, в норме ингаляция 100% кислорода в течение 5 минут вызывает уменьшение диаметра ретинальных артерий и вен, соответственно на 12 и 15%, а также ведет к уменьшению ретинального кровотока приблизительно на 64% [79]. В исследованиях на моделях животных по влиянию уровня парциального давления кислорода артериальной крови (PO2) на состояние микрососудистой сети переднего отрезка зрительного нерва между PO2 и констрикцией сосудов была выявлена достоверная корреляция. Изменение PO2 в диапазоне почти 70 мм рт.ст. вызывало сужение просвета на 13-26% и уменьшение кровотока в среднем на 47%, что указывает на частичное управление кровотока в ГЗН метаболическими ауторегуляторными механизмами [72]. Выявлено, что ключевым по53 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ средником ауторегуляторного увеличения ретинального кровотока в ходе системной гипоксии и гипотонии является аденозин [50]. При экспериментах на мозговой ткани животных уровни аденозина показывают достоверное увеличение при снижении системного АД ниже диапазона ауторегуляции [91], что указывает на дополнительные возможности метаболического крыла ауторегулирующей реакции. Свободные радикалы, обладающие выраженными сосудорасширяющими свойствами, участвуют в установлении верхней границы ауторегуляции как ретинального, так и хориоидального кровотока при острых повышениях ПД [53]. Этот факт указывает на возможную роль образуемых при артериальной гипертензии продуктов перекисного окисления липидов в уменьшении ширины диапазона ретинальной и хориоидальной ауторегуляции за счет снижения его верхней границы. Важным для ауторегуляции фактом является то, что вырабатываемый ЭК эндотелин-1 (ЕТ-1) уменьшает пульсирующий кровоток в сосудистой оболочке и диске зрительного нерва, при этом не затрагивает системную гемодинамику или скорость потока в глазничной артерии [83]. Известна точка зрения, что нарушение миогенной и метаболической регуляции глазного кровотока является важным фактором в развитии и прогрессировании ПГ [24]. Старение и атеросклероз также уменьшают способность глаза ауторегулировать кровоток [54]. 5. Капиллярный уровень регуляции Поскольку в регуляции глазного, как и любого периферического кровотока, важным является прекапиллярное сопротивление артерий, это не исключает возможности некоторой модуляции кровотока со стороны капилляров [23]. Известно, что сосудистое ложе ГЗН, по существу, состоит из плотной сети капилляров, которая прямо и непрерывно связана с сетью ретинальных капилляров, и эти капилляры окружены клетками 54 перицитами [48]. Доказано, что перициты реагируют на гипоксию релаксацией через освобождение NO [38]. Исходя из этих данных, предполагается, что взаимодействие кислорода и NO может участвовать в усилении кровотока на капиллярном уровне [23, 52]. Одновременно было установлено, что эндотелиальные клетки капилляров сетчатки также синтезируют ET-1 [65], а перициты сетчатки имеют эндотелиновые рецепторы и сокращаются в ответ на этот пептид [37]. Несколько позже все же было показано, что ET-1 в случае констрикции ретинальных артерий и артериол не оказывает такого воздействия на капиллярное русло, что предполагает гетерогенность выявленной реакции капилляров [35]. Однако все приведенные выше факты не отрицают активную роль капилляров в регуляции кровотока сетчатки и ГЗН. Кроме вазомоторной модуляции, на просвет капилляров значительное влияние может оказывать экстравазальная компрессия. Она повышается при увеличении транскапиллярной фильтрации жидкости в интерстициальное пространство, что может быть не только при отеке тканей (в ходе резкого подъема ПД), но возникает и в нормальных условиях. Интерстициальная жидкость вызывает усиление механического сдавления сосудов извне и соответственно уменьшает их просвет. Данное положение лежит в основе «гидромеханической» теории регуляции [85]. Механическое сдавление сосудов больше выражено в органах, объем которых ограничен их относительно стабильной анатомической формой (головной мозг, почки). Оболочка глазного яблока, как было отмечено, обладает ригидностью, что позволяет отнести глаз к данной категории органов. 6. Клеточный уровень регуляции Выделение данного уровня в самостоятельный обосновано наличием тесных и сложных межклеточных взаимодействий, в регуляции которых ведущая роль принадлежит ау- токоидам (гистогормонам) — цитокинам и факторам роста [12]. Цитокины и факторы роста представляют собой высокопотентные белки (активные в пикомолярных концентрациях), являющиеся растворимыми медиаторами, не обладающие ферментативной активностью и химической реактивностью и влияющие опосредовано через вторичные месседжеры. При этом аутокоиды действуют, как правило, местно (на коротких дистанциях), оказывая или аутокринное (на саму клеткупродуцент), или паракринное (на соседние клетки) влияние. Однако некоторые исследователи рассматривают аутокоиды также как своеобразную микроэндокринную систему за возможность оказывать влияние на другие клетки, находящиеся на определенном расстоянии или даже в других органах [41]. Можно выделить два вида короткодистанционного действия аутокоидов на местный кровоток: 1) влияние на состояние и пролиферацию ЭК и ГМК и 2) цитокин-зависимую регуляцию сосудистого тонуса. Известно, что непрерывность эндотелиального покрова сосудов обеспечивает их нормальные физиологические реакции на все предъявляемые стимулы. Поврежденный же эндотелий распознает сигналы кровотока неточно и передает их на ГМК искаженно, с противоположной направленностью реакции последних. Одновременно известно, что физиологическая активность пула клеток может регулироваться процессом апоптоза. В отдельных работах имеются указания на возможность влияния аутокоидов на возникновения апоптоза ЭК и ГМК, участвующих в ауторегуляции объемного кровотока. Так, интерферон γ (IFNγ) и цитотоксичный цитокин-трансформирующий фактор роста (TGFβ) являются индукторами апоптоза ЭК, в том числе эндотелиоцитов микрососудов [12, 20], а отсутствие фактора роста фибробластов (FGF) вызывает непосредственно апоптоз ЭК [7]. Доказано влияние на ЭК ингибиторов ангиогенеза тромбоспондинов (ТСП-1 и -2), 1/2007 ГЛАУКОМА которые при связывании со специальным поверхностным рецептором эндотелиоцитов CD36 индуцируют каскад протеазных и киназных реакций, приводящих к апоптозу [59]. Инактивация молекул клеточной адгезии кадгеринов, опосредующих в норме взаимодействия между ЭК и отвечающих за организацию цитоскелета клеток, тоже ведет к их апоптозу [12]. Имеются также данные, подтверждающие апоптоз ГМК сосудов при атеросклерозе [7]. Для поддержания же своей целостности ЭК способны сами вырабатывать факторы, способствующие их росту и выживанию — тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и гепатоцитарный фактор роста (HGF). Фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) — один из разновидностей PDGF вызывает через стимуляцию NOS вазодилатацию и ингибирует апоптоз. На эндотелии капилляров головного мозга обнаружены β-рецепторы для PDGF. В свою очередь HGF индуцирует пролиферацию, подвижность и рассеивание ЭК, в том числе клеток сосудов головного мозга [12]. Следует также отметить свойства эндотелиоцитов регулировать число и сократительные свойства ГМК сосудов. Эндотелий сосудов в норме оказывает опосредованное влияние на структуру стенки сосуда, тормозя рост и размножение ГМК. Этот процесс, во-первых, напрямую зависит от скорости кровотока, чем он выше, тем меньше степень пролиферации ГМК, во-вторых, сами ЭК вырабатывают факторы, тормозящие пролиферацию ГМК [19]. Цитокин-зависимая эндотелиальная стимуляция, вызывающая вазодилатацию, может идти двумя путями: через активизацию индуцибельной формы NOS (iNOS), что ведет к синтезу и продукции NO в ЭК [31], и через образование в ЭК простагландинов (простациклина) (производных арахидоновой кислоты через циклооксигеназный путь) [12]. Стимуляция некоторыми цитокинами ЭК может также привести к освобождению ими сосудосуживающего пептида ET-1 и фактора актиГЛАУКОМА 1/2007 вации тромбоцитов (ФАТ), который в зависимости от концентрации может оказывать как сосудосуживающее, так и сосудорасширяющее действие [32]. В функции ФАТ входит также контроль подвижности и формы ЭК [12]. 7. Мембранный уровень регуляции Данный уровень регуляции может быть связан с ресетингом ЭК, — иначе способностью эндотелиоцитов при повышенных концентрациях кальция реагировать на предъявляемые стимулы (восстанавливать способность к функциональной деятельности) при изменении гомеостаза. Термин «ресетинг» означает перенастройку, смещение «точки отсчета» — set point, в данном случае на шкале концентрации внутриклеточного кальция. При ресетинге происходит изменение степени исполнительности клетки к предъявляемым стимулам, что меняет взаимоотношения между гормонами и клетками-мишенями. Впервые концепция, связывающая мембранную патологию клеток применительно к развитию артериальных гипертензий, была представлена в 1987 г. Постновым Ю.В. и. Орловым С.Н. [13]. По представлениям авторов, адекватность ответа каждой клетки определяется объемом предъявляемых ей запросов. При этом ее реакция зависит от того, в каком режиме клетка может реагировать — в пределах физиологического диапазона или при патологических условиях ее внутренней среды. В качестве триггерного фактора, ведущего к таким условиям, выступает «дефект клеточных мембран» или «мембранный дефект», который связан с изменением структурного состояния плазматических мембран, или особенностей белкового цитоскелета клетки [13]. Было описано влияние на структурную реорганизацию цитоскелета ЭК цитокинов [12]. «Мембранный дефект» может возникать при ингибировании Ca2+ АТФазы, что происходит при усилении адренергических влияний [2], или указанный дефект может быть прояв- лен при атерогенной дислипидемии, вызывающей образование «щелей» в мембранах ЭК. Данные дефекты ведут к усилению притока в ЭК кальция, повышая его внутриклеточную концентрацию, и при дальнейшем развитии процесса стимулируя кальций- и эндотелийзависимую пролиферацию ГМК, гиперпродукцию экстрацеллюлярного матрикса сосудистой стенки. Такие изменения смещают условия контроля сосудистого тонуса и меняют нейрогуморальную регуляцию кровообращения. Определение механизмов двух последних уровней регуляции — клеточного и мембранного — применительно к глазному кровообращению и роли их в патогенезе ПГ требует своего исследования. Приведенные выше факты показывают, что глазная циркуляция показывает свою специфичность в каждой отдельно кровоснабжаемой зоне (сетчатке, сосудистой оболочке и ГЗН). Ниже приведены сравнительные данные, характеризующие эти области по представленности уровней регуляции кровотока (см. таблицу). Регуляция кровотока сетчатки Ретинальный поток крови ауторегулируется изменениями сосудистого сопротивления после изменений контрактильного состояния артериол сетчатки и капилляров. Считается, что механизм, лежащий в основе ауторегуляции ретинального потока крови, является сбалансированным результатом метаболического и миогенного компонентов [21, 22, 77]. По всей видимости, дистанционная (нейрогуморальная), в том числе открытая недавно нитрергическая регуляции играют дублирующую или вспомогательную роль. Регуляция хориоидального кровотока В большей части исследовательских работ по глазному кровотоку у хориоидеи отрицается наличие какой-либо регуляции кровотока. Однако есть авторы, которые считают 55 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ Регуляция глазного кровообращения в сосудистых зонах Сетчатка Хориоидея Диск зрительного нерва Тканевой уровень – + – Нейрогенная регуляция + + ? Автономная нервная система – + – Гуморальная регуляция + + + (ауторегуляция) + ± + Капиллярный уровень + – + Уровни регуляции Сосудистый уровень Клеточный уровень ? ? ? Мембранный уровень ? ? ? хориоидею все-таки ауторегулируемой тканью или признают данный вопрос недостаточно исследованным [29, 80, 90]. Имеется множество фактов, говорящих в пользу последнего мнения. Отмечено, что в норме в области перипапиллярной хориоидеи существует эффективная ауторегуляция, которая сохраняется при офтальмогипертензии. При этом у больных ПГ ауторегуляция данной зоны уменьшена или отсутствует [90]. Отношения между средним объемным хориоидальным кровотоком и средним глазным ПД показывает некоторое регулирование при умеренных уменьшениях ПД. Так, хориоидальный кровоток при уменьшении ПД на 35% от исходного (за счет увеличения ВГД до 27-29 мм рт.ст.) сохраняет свой уровень в области фовеа [80]. Сохранение хориоидального кровотока на постоянном уровне происходит и при увеличении системного АД (повышение ПД), что объясняется вероятной вазоконстрикцией из-за повышения симпатической адренергической активности. Отмечается также, что быстрый рост ВГД может привести даже к повышению кровообращения во всей хориоидее за счет механизма выдавливания жидкости в кровь сосудистой оболочки — объемной регуляции [70]. Дополнительную роль играют 56 здесь биомеханические свойства хориоидеи, проявляющие свою активность на тканевом уровне. Анализируя результаты экспериментов по вызванному изменению хориоидального кровотока, исследователи приходят к выводу о маловероятности нахождения хориоидальной сосудистой системы под преимущественно миогенным или метаболическим контролем [28, 80]. Полученные временные характеристики реакции среднего объемного хориоидального кровотока на изменение ПД указывают в большей степени на нейрогенный процесс регуляции [80]. Однако относительно недавние исследования показали зависимость реактивности резистивных хориоидальных сосудов от конкурирующего влияния сразу нескольких вазоактивных веществ (ET-1, образуемого местно NO и неидентифицированного еще нейронального дилататора) [61]. Регуляция кровотока в ГЗН Отмечается, что ауторегуляторная реакция в ГЗН проявляется лучше, чем в сосудистых ложах сетчатки и хориоидеи. Так, повышение ВГД вызывает сравнительно меньшие изменения кровообращения в ГЗН, чем в хориоидее [63], а ET-1 оказывает более быстрое и длительное влияние на кровообращение в ГЗН, чем на ретинальный кровоток [71]. Показано также, что ауторегуляция ГЗН в ответ на ВГД лучше проявляется при медленном повышении офтальмотонуса, а временной масштаб этого процесса предполагает метаболический механизм ауторегуляции [80]. Отмечается схожесть метаболической регуляции кровотока в ГЗН с регуляцией кровотока во внутренней сетчатке [77]. При повышении офтальмотонуса ГЗН обычно поддерживает устойчивый кровоток по диапазону ВГД от 25 до 35 мм рт.ст., но не в состоянии поддержать его, когда офтальмотонус достигает 45-55 мм рт.ст. При этом некоторые участки ГЗН не показывают вообще никакой ауторегуляции, и кровоток в них линейно зависит от величины ВГД, даже при скромном его повышении [76]. Такое неравномерное проявление ауторегуляции может быть связано с выявленным секторальным распределением кровоснабжения ГЗН [55]. Литература 1. Астахов Ю.С., Джалиашвили О.А. Современные направления в изучении гемодинамики глаза при глаукоме // Офтальмол. журн.– 1990.– № 3.– С. 179-183. 2. Васильев Ю.М., Бахова Л.К., Островский, Шеремет М.С. Мембранно-клеточные механизмы патогенеза гипертонической болезни // Всеросс. научн. конф.: Материалы.– СПб., 1995.– С. 70-71. 3. Вицлеб Э. Функция сосудистой системы // Физиология человека / Ред. Р. Шмидт, Г. Тевс.– Т. 2.– М.: Мир, 1996.– С. 498-566. 4. Каган И.И., Канюков В.Н., Шацких А.В. Микрохирургическая анатомия кровеносных сосудов заднего отдела глазного яблока // Офтальмохирургия.– 2003.– № 3.– C. 42-46. 5. Кошиц И.Н., Светлова О.В., Котляр К.Е. и др. Биомеханический анализ традиционных и современных представлений о патогенезе первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома.– 2005.– № 1.– С. 41-62. 6. Кунин В.Д. Состояние кровоснабжения глаз у больных первичной открытоугольной глаукомой в зависимости от величины системного давления и уровня офтальмотонуса // Вестн. офтальмологии.– 2001.– № 6.– С. 13-16. 1/2007 ГЛАУКОМА 7. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю. Гибель клетки (апоптоз).– М.: Медицина, 2001.– 192 с. 8. Маркина Л.Д., Рева Г.В., Григорюк Е.О. Меланоциты артерии зрительного нерва человека // Вестн. офтальмологии.– 1992.– № 2.– С. 41-45. 9. Махачева З.А. Новое в анатомии стекловидного тела.– М.: Руспринт, 2006.– 16 с. 10. Нестеров А.П., Бунин А.Я., Кацнельсон Л.А. Внутриглазное давление. Физиология и патология.– М., 1974.– 384 с. 11. Новикова Л.С., Арабидзе Г.Г. Перспективные направления в изучении лечебного действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при сердечно-сосудистых заболеваниях // Терапевтический архив.– 1990.– Т. 62.– № 1.– С. 118-123. 12. Пальцев М.А., Иванов А.А., Северин С.Е. Межклеточные взаимодействия.– М.: Медицина, 2003.– 288 с. 13. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран.– М., 1987.– 192 с. 14. Светлова О.В. Биомеханические особенности взаимодействия основных путей оттока внутриглазной жидкости в норме и при открытоугольной глаукоме // Биомеханика глаза: Сб. тр.– М., 2001.– С. 95-107. 15. Светлова О.В., Кошиц И.Н. Биомеханические аспекты профилактики индивидуальных расстройств офтальмотонуса // Биомеханика глаза: Сб. тр.– М., 2001.– С. 65-79. 16. Смиешко В., Хаютин В.М., Герова М. и др. Чувствительность малой артерии мышечного типа к скорости кровотока: реакция самоприспособления просвета артерии // Физиол. журн. СССР.– 1979.– Т. 65.– № 2.– С. 291298. 17. Ткаченко Б.И., Поленов С.А. Сосудистый тонус и его местная регуляция // Болезни сердца и сосудов: Руководство для врачей.– Т. 1. / Ред. Е.И. Чазов.– М.: Медицина, 1992.– С. 85-98. 18. Хаютин В.М., Рогоза А.Н. Регуляция кровеносных сосудов, порождаемая приложенными к ним механическими силами // Физиология кровообращения. Регуляция кровообращения.– Л.: Наука, 1986.– С. 37-66. 19. Хаютин В.М. Механорецепция эндотелия артериальных сосудов и механизмы защиты от развития гипертонической болезни // Кардиология.– 1996.– № 7.– С. 27-35. 20. Abello P.A., Buchman T.G. Heat shockinduced cell death in murine microvascular endothelial cells depends on priming with tumor necrosis factor-alpha ГЛАУКОМА 1/2007 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. or interferon-gamma // Shock.– 1994.– Vol. 2.– Nо. 5.– P. 320-323. Alm A. The effect of sympathetic stimulation on blood flow through the uvea, retina, and optic nerve in monkeys (Macaca irus) // Exp. Eye Res.– 1977.– Vol. 25.– Nо. 1.– P. 19-24. Alm A. Optic nerve and choroidal circulation: physiology // Nitric oxide and endothelin in pathogenesis of glaucoma.– Philadelphia, 1998.– P. 34-43. Anderson D.R. Glaucoma, capillaries and pericytes. 1. Blood flow regulation // Ophthalmologica.– 1996.– Vol. 210.– Nо. 5.– P. 257-262. Anderson D.R. Introductory comments on blood flow autoregulation in the optic nerve head and vascular risk factors in glaucoma // Surv. Ophthalmol.– 1999.– Suppl.– Vol. 43.– P. 5-9. Ayajiki K., Tanaka T., Okamura T., Toda N. Evidence for nitroxidergic innervation in monkey ophthalmic arteries in vivo and in vitro // Am. J. Physiol.– 2000.– Vol. 279.– P. 2006-2012. Bayliss W.M. On the local reactions of the arterial walls to changes in internal pressure // J. Physiol.– 1902.– Vol. 28.– P. 220-231. Bill A. Some aspects of the ocular circulation // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1985.– Vol. 26.– Nо. 4.– P. 410-424. Bill A., Sperber G.O. Control of retinal and choroidal blood flow // Eye.– 1990.– Vol. 4.– P. 319-325. Bisantis C. Basic haemodynamics-autoregulation // Vascular system of the optic nerve and perioptical area.– Roma, 1998.– P. 55-80. Blum M., Bachmann K., Wintzer D. et al. Noninvasive measurement of the Bayliss effect in retinal autoregulation // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.– 1999.– Vol. 237.– No. 4.– P. 296-300. Bredt D.S., Snyder S.H. Nitric oxide: a physiologic messenger molecule // Ann. Rev. Biochem.– 1994.– Vol. 63.– P. 175179. Brenner B.M., Troy J.L., Ballermann B.J. Endothelium-dependent vascular responses. Mediators and mechanisms // J. Clin. Invest.– 1989.– Vol. 84.– No. 5.– P. 1373-1378. Burnstock G. Integration of factors controlling vascular tone. Overview // Anesthesiology.– 1993.– Vol. 79.– No. 6.– P. 1368-1380. Busse R., Pohl U., Kellner C., Klemm U. Endothelial cells are involved in the vasodilatory response to hypoxia // .. Pflugers. Arch.– 1983.– Vol. 397.– P. 7880. Butryn R., Ruan H., Amin R., Frank R.N. Endothelin-1 constricts arteries, but not capillaries, in the retina of the rat. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. ARVO Abstracts // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1993.– Vol. 34.– P. 899. Butler J.M., Ruskell G.L., Cole D.F. et al. Effects of VIIth (facial) nerve degeneration on vasoactive intestinal polypeptide and substance P levels in ocular and orbital tissues of the rabbit // Exp. Eye Res.– 1984.– Vol. 39.– P. 523-532. Chakravarthy U., Gardiner T.A., Anderson P. at al. The effect of endothelin-1 on the retinal microvascular pericyte // Microvasc. Res.– 1992.– Vol. 43.– No. 3.– P. 241-254. Chan L.S., Li W., Khatami M., Rockey J.H. Actin in cultured bovine capillary pericytes: morphological and functional correlation // Exp. Eye Res.– 1986.– Vol. 43.– P. 41-54. Davies M.G., Hagen P.O. The vascular endothelium: A new horizon // Ann. Surg.– 1993.– Vol. 5.– P. 593-609. Deussen A., Sonntag M., Vogel R. L-arginine-derived nitric oxide: A major determinant of uveal blood flow // Exp. Eye Res.– 1993.– Vol. 57.– P. 129-134. Dinarello C.A. Inflammatory cytokines: interleukin-1 and tumor necrosis factor as effector molecules in autoimmune diseases // Cur. Opin. Immunol.– 2000.– Vol. 3.– P. 941-948. Donati G., Pournaras C.J., Munoz J.L. at al. Nitric oxide controls arteriolar tone in the retina of the miniature pig // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1995.– Vol. 36.– P. 2228-2237. Eperon G., Johnson M., David N.J. The effect of arteriolar PO2 on relative retinal blood flow in monkeys // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1975.– Vol. 14.– P. 342-352. Feletou M., Vanhoutte P.M. Endothelium dependent hyperpolarization of canine coronary smooth muscle // Br. J. Pharmacol.– 1988.– Vol. 93.– P. 515-524. Ferrari-Dileo G., Davis E.B., Anderson D.R. Angiotensin binding sites in bovine and human retinal blood vessels // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1987.– Vol. 28.– P. 1747-1751. Flammer J. Die glaukomatose Optikusneuropathie: Ein Reperfusionsschaden // Klin. Monatsbl. Augenheilkd.– 2001.– Bd. 218.– No. 5.– S. 290-291. .. .. Flugel C., Tamm E.R., Mayer B., LutjenDrecoll E. Species differences in choroidal vasodilative innervation: Evidence for specific intrinsic nitrergic and VIP-positive neurons in the human eye // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1994.– Vol. 35.– No. 2.– P. 592-599. Frank R.N., Dutta S., Mancini M.A. Pericyte coverage is greater in the retinal than in the cerebral capillaries of the rat // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1987.– Vol. 28.– P. 1086-1091. 57 ТОЧКА ЗРЕНИЯ ТОЧКА ЗРЕНИЯ 49. Friberg T.R., Weinreb R.N. Ocular manifestations of gravity inversion // JAMA.– 1985.– Vol. 253.– P. 1755-1757. 50. Gidday J.M., Park T.S. Adenosine-mediated autoregulation of retinal arteriolar tone in the piglet // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1993.– Vol. 34.– No. 9.– P. 2713-2719. 51. Grajewski A.L., Ferrari-Dileo G., Feuer W.J., Anderson D.R. Beta-adrenergic responsiveness of choroidal vasculature // Ophthalmology.– 1991.– Vol. 98.– No. 6.– P. 989-995. 52. Haefliger I.O., Anderson D.R. Modulation by oxygen of nitric oxide-induced relaxation of retinal pericytes // Nitric oxide and endothelin in pathogenesis of glaucoma.– Philadelphia, 1998.– P. 59-67. 53. Hardy P., Abran D., Li D.Y. et al. Free radicals in retinal and choroidal blood flow autoregulation in the piglet: interaction with prostaglandins // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1994.– Vol. 35.– No. 2.– P. 580-591. 54. Harris A., Jonescu-Cuypers C., Martin B. et al. Simultaneous management of blood flow and IOP in glaucoma // Acta Ophthalmol. Scand.– 2001.– Vol. 79.– No. 4.– P. 336-341. 55. Hayreh S.S. The 1994 Von Sallman Lecture. The optic nerve head circulation in health and disease // Exp. Eye Res.– 1995.– Vol. 61.– No. 3.– P. 259272. 56. James C.B. Effect of trabeculectomy on pulsatile ocular blood flow // Br. J. Ophthalmol.– 1994.– Vol. 78.– No. 11.– P. 818-822. 57. Johnson P.C. Review of previous studies and current theories of autoregulation // Circ. Res.– 1964.– Vol. 14.– Suppl.– P. 2-9. 58. Johnson P.C. Autoregulation of blood flow // Circ. Res.– 1986.– Vol. 59.– No. 2.– P. 483-495. 59. Jimenez B., Volpert O.V., Crawford S.E. et al. Signal leading to apoptosis-dependent inhibition of neovascularization by thrombospondin-1 // Nat. Med.– 2000.– Vol. 6.– P. 41-48. 60. Kiel J.W. Choroidal myogenic autoregulation and intraocular pressure // Exp. Eye Res.– 1994.– Vol. 58.– No. 5.– P. 529-543. 61. Kiel J.W. Modulation of choroidal autoregulation in the rabbit // Exp. Eye Res.– 1999.– Vol. 69.– No. 4.– P. 413-429. 62. Kitamura Y., Okamura T., Kani K., Toda N. Nitric oxide-mediated retinal arteriolar and arterial dilatation induced by substance P // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1993.– Vol. 34.– P. 2859-2865. 63. Kitanishi K., Harino S., Taniguchi I. et al. Optic disc and choroidal circulation detected by dye-filling rate in indocya- 58 nine green angiography // Nippon Ganka Gakkai Zasshi.– 1995.– Vol. 99.– No. 3.– P. 336-341. 64. Lin A.Y., Szmydynger-Chodobska J., Rahman M.P. et al. Immunohistochemical localization of nitric oxide synthase in rat anterior choroidal artery, stromal blood microvessels and choroid plexus epithelial cells // Cell Tissue Res.– 1996.– Vol. 285.– P. 411-418. 65. MacCumber M.W., Danna S.A. Endothelin receptor-binding subtypes in the human retina and chorioid // Arch. Ophthalmol.– 1994.– Vol. 112.– No. 9.– P. 1231-1235. 66. MacCumber M.W., Jampel H.D., Snyder S.H. Ocular effects of the endothelins (Abundant peptides in the eye) // Arch. Ophthalmol.– 1991.– Vol. 109.– No. 5.– P. 705-709. 67. Matsusaka T. An evidence for adrenergic involvement in the choroidal circulation // Graefe’s Arch. Klin. Exp. Ophthalmol.– 1981.– Vol. 216.– No. 1.– P. 17-21. 68. Nagel E., Vilser W. Autoregulative behavior of retinal arteries and veins during changes of perfusion pressure: a clinical study // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.– 2004.– Vol. 242.– P. 1317. 69. Neufeld A.H., Hernandez M.R. Nitric oxide synthase in the human glaucomatous optic nerve head // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1997.– Vol. 38.– P. 161. 70. Niesel P. Zur Frage der nervosen Beeinflussung der Aderhautdurchblutung // Ber. Deutsche Ophthalmol. Gesellschaft. Bd.– 1962.– Bd. 64.– S. 86-90. 71. Oku H., Sugiyama T., Moriya S. et al. Effects of intravitreal injection of endothelin on the visual system // Nippon Ganka Gakkai Zasshi.– 1993.– Vol. 97.– No. 4.– P. 467-473. .. 72. Orgul S., Cioffi G.A. The vasomotor effect of arterial oxygen on the optic nerve microvasculature // Ocular blood flow / Eds. by H.J. Kaiser, J. Flammer, Ph. Hendrickson.– Glaucoma-Meeting, 1995.– Basel, Karger, 1996.– P. 87-92. 73. Parver L.M., Auker C.R., Carpenter D.O. Choroidal blood flow: III: Reflexive control in human eyes // Arch. Ophthalmol.– 1983.– Vol. 101.– P. 1604-1696. 74. Phillips C.L., Tsukahara S., Hosaka O., Adams W. Ocular pulsation correlates with ocular tension: The choroid as piston for an aqueous pump? // Ophthalmic Res.– 1992.– Vol. 24.– P. 338343. 75. Pillunat L.E., Anderson D.R., Knighton R.W. et al. Effect of increased intraocular pressure on optic nerve head 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. 87. 88. blood flow // Ocular blood flow / Eds. by H.J. Kaiser, J. Flammer, Ph. Hendrickson.– Glaucoma-Meeting, 1995.– Basel, Karger, 1996.– P. 138-144. Pillunat L.E., Anderson D.R., Knighton R.W. et al. Autoregulation of human optic nerve head circulation in response to increased intraocular pressure // Exp. Eye Res.– 1997.– Vol. 64.– No. 5.– P. 737-744. Pournaras C.J. Autoregulation of ocular blood flow // Ocular blood flow / Eds. by H.J. Kaiser, J. Flammer, Ph. Hendrickson.– Glaucoma-Meeting, 1995.– Basel, Karger, 1996.– P. 40-50. Pournaras C.J., Tsacopoulos M., Chapuis P. Studies on the role of prostaglandins in the regulation of retinal blood flow // Exp. Eye Res.– 1978.– Vol. 26.– P. 687-697. Riva C.E., Grunwald J.E., Sinclair S.H. Laser Doppler velocimetry study of the effect of pure oxygen breathing on retinal blood flow // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1983.– Vol. 24.– P. 47-51. Riva C.E., Hero M., Titze P., Petrig B. Autoregulation of human optic nerve head blood flow in response to acute changes in ocular perfusion pressure // Graefe’s Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.– 1997.– Vol. 235.– No. 10.– P. 618-626. Roufail E., Stringer M., Rees S. Nitric oxide synthase immunoreactivity and NADPH diaphorase staining are colocalised in neurons closely associated with the vasculature in rat and human retina // Brain. Res.– 1995.– Vol. 684.– P. 36-46. Ruskell G.L. Facial parasympathetic innervation of the choroidal blood vessels in monkeys // Exp. Eye Res.– 1971.– Vol. 12.– P. 166-172. Schmetterer L., Findl O., Strenn K. at al. Effects of endothelin-1 (ET-1) on ocular haemodynamics // Cur. Eye Res.– 1997.– Vol. 16.– No. 7.– P. 687-692. Smith T.J. Lewis J. Effect of inverted body position on intraocular pressure // Am. J. Ophthalmol.– 1985.– Vol. 99.– P. 617618. Stainsby W.N. Local control of regional blood flow // Ann. Rev. Physiol.– 1973.– Vol. 35.– P. 151. Stone R.A., Tervo T., Tervo K., Tarkkanen A. Vasoactive intestinal polypeptide-like immunoreactive nerves to the human eye // Acta Ophthalmol.– 1986.– Vol. 64.– P. 12-18. Toda N., Okamura T. The pharmacology of nitric oxide in the peripheral nervous system of blood vessels // Pharmacol. Rev.– 2003.– Vol. 55.– P. 271-324. Tsacopoulos M., Levy S. Intraretinal acidbase studies using pH glass microelectrodes: Effect of respiratory and meta- 1/2007 ГЛАУКОМА 89. 90. 91. 92. 93. bolic acidosis and alkalosis on innerretinal pH // Exp. Eye Res.– 1976.– Vol. 23.– P. 495-504. Tsukahara S., Sasaki T. Postural change in IOP in normal persons and in patients with primary wide open-angle and lowtension glaucoma // Br. J. Ophthalmol.– 1984.– Vol. 68.– P. 389-392. Ulrich A., Ulrich Ch., Barth T., Ulrich W.D. Detection of disturbed autoregulation of the peripapillary choroid in primary open angle glaucoma // Ophthalmic Surg. Lasers.– 1996.– Vol. 27.– No. 9.– P. 746–757. Winn H.R., Welsh J.E., Rubio R., Berne R.M. Brain adenosine production in rat during sustained alteration in systemic blood pressure // Am. J. Physiol.– 1980.– Vol. 239.– P. 636- 641. Yomeya S., Tso Nom. Angioarchitecture of the human choroids // Arch. Ophthalmol.– 1987.– Vol. 105.– P. 681. Yoschizawa T., Shinmi O., Giaid A. et al. Endothelin: A novel peptide in the poste- rior pituitary system // Science.– 1990.– Vol. 247.– P. 1112-1116. 94. Zhu P., Beny J.L., Flammer J. at al. Relaxation by bradykinin in porcine ciliary artery (Role of nitric oxide and K+-channels) // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1997.– Vol. 38.– No. 9.– P. 1761-1767. Abstract P.P. Bakchinskiy Mechanisms of an integrated regulation of an ophthalmic blood flow The concept of an integrated regulation of an ophthalmic blood flow is offered. Some levels of the organization of a blood flow are surveyed: organ regulations, histic, remote, aboriginal, capillary, cellular and membra- nous levels. Level organ regulations contacts the form and anatomic mutual relations of tissues. At a histic level the blood flow will be organized due to biomechanical properties of tissues, their anatomic and physiological features. The remote level is determined by intensity of neurohumoral influences. At an aboriginal level the blood flow is regulated by exclusively autoregulatory mechanisms of vascular boxes. The capillary level of a regulation is connected to properties of capillary perfusion. Cellular and membranous levels are determined accordingly by a degree of processes of an apoptosis, activity of histihormones and features of transmembrane locomotion of electrolytes. Mechanisms of a regulation at each separate level estimate and analyzed. Поступила в печать 30.08.2006 ГЛАУКОМА 1/2007 59