Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации На правах рукописи ДУШИНА АЛЕНА ГЕННАДЬЕВНА ВОЗМОЖНОСТИ ПРИМЕНЕНИЯ КОМБИНАЦИИ АНТАГОНИСТА КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ И БЛОКАТОРА РЕЦЕПТОРОВ К АНГИОТЕНЗИНУ II У БОЛЬНЫХ С ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ С СОХРАНЕННОЙ ФРАКЦИЕЙ ВЫБРОСА ЛЕВОГО ЖЕЛУДОЧКА 14.01.05 Кардиология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д. м. н., профессор Р. А. Либис Оренбург – 2015 г. 2 ОГЛАВЛЕНИЕ Список сокращений 3 Введение 5 1. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной 10 фракцией выброса левого желудочка: распространенность, клиническая значимость, возможности лечения (обзор литературы) 2. Материал и методы исследования: 2.1. Клиническая характеристика больных 37 2.2. Методы клинического обследования 39 2.3. Статистическая обработка данных 45 3. Особенности течения хронической сердечной недостаточности 46 с сохраненной фракцией выброса левого желудочка 4. Оценка эффективности лечения хронической сердечной 64 недостаточности с сохраненной фракцией выброса 5. Обсуждение полученных результатов 87 Выводы 97 Практические рекомендации 98 Список литературы 99 3 Список сокращений АГ – артериальная гипертония АКК – антагонисты кальциевых каналов БАБ - β-адреноблокаторы БРА II – блокаторы рецепторов к ангиотензину II ДД – диастолическая дисфункция ЗС – задняя стенка ЛЖ иАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМ – инфаркт миокарда КГ – концентрическая гипертрофия ЛЖ КДО – конечный диастолический объем ЛЖ КДОИ – индексированный к площади поверхности тела КДО КДР – конечный диастолический размер ЛЖ КЖ – качество жизни КР – концентрическое ремоделирования ЛЖ КСО – конечный систолический объем ЛЖ КСОИ – индексированный к площади поверхности тела КСО КСР – конечный систолический размер ЛЖ ЛЖ – левый желудочек ЛП – левое предсердие МЖП – межжелудочковая перегородка ММ – масса миокарда ЛЖ ИММ – индекс ММ ЛЖ НМ – нормальная модель ЛЖ ОТС – относительная толщина стенки ЛЖ ПЖ – правый желудочек РААС – ренин-ангиотензин-альдостероновая система ТШХ – тест шестиминутной ходьбы ФВ – фракция выброса 4 ФК – функциональный класс ХСН – хроническая сердечная недостаточность ХСН-НФВ – хроническая сердечная недостаточность с низкой фракцией выброса ХСН-СФВ – хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса ЧСС – частота сердечных сокращений ШОКС – шкала оценки клинического состояния ЭГ – эксцентрическая гипертрофия ЛЖ ЭХО-КГ – эхокардиграфия A – скорость позднего диастолического наполнения в систолу левого предсердия E – максимальная скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ DT – время замедления раннего диастолического наполнения ЛЖ Е/А – отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения ЛЖ IVRT – время изоволюмического расслабления ЛЖ MLHFQ – Миннесотский опросник качества жизни NYHA – Нью-Йоркская ассоциация кардиологов 5 Введение Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в XXI веке остается одной из актуальных проблем не только кардиологии, но и здравоохранения в целом, что обусловлено ее широкой распространенностью и высокими показателями смертности и инвалидности. Осложняя течение большинства сердечно-сосудистых заболеваний, сердечная недостаточность наиболее часто приводит к госпитализации, снижению трудоспособности и смерти больных. В настоящее время около 1-2% взрослого населения в развитых странах имеют ХСН, с преобладанием риска >10% среди пациентов в возрасте старше 70 лет (Mosterd A. et al., 2007), и в ближайшие 20 лет 0T 0T 0T 0T ожидается увеличение ее распространенности на 25% (Headenreich P.A. et al., 2011). По существующим прогнозам к 2020 году около 80% пациентов с ХСН будут иметь сохраненную систолическую функцию ЛЖ (Мареев В.Ю., 2010). Распространенность хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ) увеличивается с тревожной скоростью, около 1% в год (Owan T.E. et al., 2006). По данным Smiseth O.A., Tendera M. (2008) за последние 15 лет распространенность ХСН-СФВ возросла с 38 до 54%. Все это позволяет говорить о ХСН-СФВ, как о неинфекционной эпидемии XXI века. При этом прогноз при ХСН-СФВ остается крайне серьезным. И если в случае хронической сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса (ХСН-НФВ) существует тенденция к его улучшению на фоне проводимого лечения, то у пациентов с ХСН-СФВ прогноз в ответ на современную терапию за последние два десятилетия почти не изменился (Van Heerebeek L. et al., 2006). Согласно существующим Национальным рекомендациям ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013), лечение пациентов с ХСН-СФВ носит предположительный характер и направлено на коррекцию всех факторов и заболеваний, способствующих развитию диастолических расстройств, появлению и прогрессированию 6 заболевания. Препаратов для лечения ХСН-СФВ с эффективностью, доказанной в крупных рандомизированных клинических исследованиях, в настоящее время нет. Имеющиеся единичные исследования по отдельным классам лекарственных препаратов указывают, что представители этих классов не оказывают существенного влияния на клинические проявления, внутрисердечную гемодинамику, а также на прогноз пациентов с ХСН-СФВ. Для достижения этих целей требуется комплексный патогенетический подход, направленный на разные звенья патологического процесса. Так как в большинстве случаев в основе ХСН-СФВ лежит диастолическая дисфункция, идеальными для длительного лечения представляются средства, способные улучшать активное расслабление и растяжимость миокарда (Ha J.W. et al., 2009). Наиболее перспективными в этом отношении представляются блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА II), подавляющие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и, следовательно, улучшающие механические свойства миокарда, и антагонисты кальциевых каналов (АКК), улучшающие его активное расслабление и диастолическое наполнение желудочков. Таким образом, при доказанной диастолической дисфункции кажется оправданным применение комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II, однако данных, позволяющих судить об эффективности этой комбинации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, недостаточно. Цель данной работы – оценить возможность и эффективность применения комбинации антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II у пациентов с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, развившейся на фоне артериальной гипертонии гипертонии в сочетании с ишемической болезнью сердца. или артериальной 7 Для достижения этой цели поставлены следующие задачи: 1. Выявить особенности течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса; 2. Сопоставить эффективность стандартной схемы лечения ХСН-СФВ и схемы с дополнительным включением комбинации АКК и БРА II; 3. Сопоставить эффективность комбинации АКК и БРА II у пациентов с ХСН-СФВ, развившейся на фоне артериальной гипертонии или артериальной гипертонии в сочетании с ишемической болезнью сердца. Научная новизна Показано, что среди типов диастолической дисфункции на ранних стадиях ХСН-СФВ преобладают нерестриктивные. Установлено, что уровень качества жизни пациентов с ХСН-СФВ независимо коррелирует с суммарным баллом, набранным по ШОКС, дистанцией, проходимой при проведении ТШХ, а также эхокардиографическими показателями – величиной Е/А и КДОИ. Доказано, что совместное применение АКК и БРА II у пациентов с ранними стадиями ХСН-СФВ приводит к уменьшению гипертрофии миокарда ЛЖ, улучшению клинического статуса, толерантности к физическим нагрузкам, качеству жизни. Отмечена наибольшая эффективность комбинации АКК и БРА II в отношении улчушения клинического статуса, качества жизни у пациентов с ХСН-СФВ, развившейся на фоне артериальной гипертонии. Практическая значимость Проведенное исследование обосновывает возможность использования комбинации антагониста кальциевых каналов – амлодипина и блокатора рецепторов к ангиотензину II – валсартана в составе комплексной терапии пациентов с ранними стадиями хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, за счет способности данной комбинации значимо улучшать клиническое состояние, толерантность к физической нагрузке, качество жизни, вызывать регресс 8 гипертрофии миокарда ЛЖ. Комбинация АКК и БРА II является наиболее предпочтительной у пациентов с ХСН-СФВ, развившейся на фоне артериальной гипертонии. Основные положения, выносимые на защиту 1. Все пациенты с ранними стадиями ХСН-СФВ имеют нарушения диастолической функции, среди типов диастолической дисфункции преобладают нерестриктивные (гипертрофический и псевдонормальный). 2. Комбинированная терапия АКК амлодипином и БРА II валсартаном обладает большей эффективностью по сравнению со стандартной схемой лечения у пациентов с ранними стадиями ХСН-СФВ. 3. Эффективность комбинации АКК амлодипина и БРА II валсартана отличается у пациентов с разным субстратом ХСН-СФВ. Апробация Материалы диссертации представлены и обсуждены на Российском национальном конгрессе кардиологов «Интеграция знаний в кардиологии», Москва, 2012; Всероссийской конференции с международным участием «Противоречия современной кардиологии: спорные и нерешенные вопросы», Самара, 2012; на 1-м международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Москва, международным 2013; участием Научно-практической «Кардиоваскулярная конференции профилактика с и реабилитация», Москва, 2013; на II Всероссийской конференции с международным участием студентов и молодых ученых, Оренбург, 2013; Российском национальном конгрессе кардиологов «Кардиология: от науки к практике», Санкт-Петербург, 2013; на Международном научно-практическом форуме студентов и молодых ученых «Наука и культура», Оренбург, 2014; на 2-м международном образовательном форуме «Российские дни сердца», Санкт-Петербург, 2014; на Европейском конгрессе по сердечной недостаточности, Афины, 2014; Российском национальном конгрессе кардиологов «Инновации и прогресс в кардиологии», Казань, 2014; 9 ежегодной областной научно-практической конференции «Молодые ученые Оренбуржья – науке XXI века», Оренбург, 2014. Публикации По материалам исследования опубликовано 15 работ, из них 5 публикаций в журналах, рекомендованных ВАК, в том числе 2 статьи. Внедрение результатов работы Полученные данные используются в практической работе врачей терапевтов и кардиологов в поликлинике и кардиологическом отделении ГАУЗ «Оренбургская областная клиническая больница №2», на кафедре госпитальной терапии им. Р. Г. Межебовского Оренбургского государственного медицинского университета. Структура и объём диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием обследуемого контингента больных и методов исследования, двух глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Рукопись изложена на 118 страницах машинописи, включая 26 таблиц, 34 рисунка и указатель литературы, состоящий из 61 работы отечественных и 102 иностранных авторов. Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии им. Р. Г. Межебовского ГБОУ ВПО ОрГМУ Минздрава России. 10 Глава 1. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса левого желудочка: распространенность, клиническая значимость, возможности лечения Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) в XXI веке остается одной из актуальных проблем не только кардиологии, но и здравоохранения в целом в развитых странах мира, что обусловлено ее широкой распространенностью и высокими показателями смертности и инвалидности. Осложняя течение большинства сердечно-сосудистых заболеваний, сердечная недостаточность наиболее часто приводит к госпитализации, снижению трудоспособности и смерти больных (Gardner R.S. et. al., 2014). Впервые о ХСН, как о серьезной общественной проблеме, заговорили в 1960 г., когда госпитальная статистика США зарегистрировала своеобразный рекорд: число больных ХСН превысило 1% от всех госпитализированных в стационары, а частота впервые установленного диагноза ХСН составила 2 на 1000 всех обращений в год (Smith W.M., 1985). С этого периода фиксируется неуклонный рост заболеваемости ХСН. Для сравнения, в 2004 году количество пациентов, госпитализированных по поводу декомпенсации ХСН в США, уже составляло 35% от всех госпитализируемых (Fang J. et al., 2008). По данным Австралийского исследования, распространенность ХСН с 1950 по 1993 год увеличивалась во всех возрастных группах, а в возрастной группе старше 85 лет более чем на 500% (Kelly D.T., 1997). В настоящее время около 1-2% взрослого населения в развитых странах имеют ХСН, с преобладанием риска >10% среди пациентов в возрасте старше 70 лет (Mosterd A. et al., 2007) и в ближайшие 20 лет ожидается 0T 0T 0T 0T увеличение распространенности ХСН на 25% (Headenreich P.A. et al., 2011). Рост заболеваемости связан как с увеличением продолжительности жизни и постарением населения на фоне имеющихся достижений в лечении сердечнососудистых заболеваний, так и с увеличением распространенности заболеваний, предрасполагающих к развитию сердечной недостаточности. 11 Совершенствование методов диагностики также может являться возможной причиной роста распространенности ХСН. Рост заболеваемости ХСН – это важная медико-социальная проблема, требующая больших финансовых затрат. Согласно результатам программы ФАСОН, которая проводилась в 2001 году Обществом специалистов по сердечной недостаточности, стоимость лечения больного с ХСН в условиях реальной амбулаторной практики России составляет 45,1 руб/день, причем наибольший вклад вносят расходы на госпитальное лечение декомпенсации (62,5%) (Мареев В.Ю., 2002). Учитывая распространенность ХСН в России, в Национальных рекомендациях приводится сумма, которая ежегодно тратиться на лечение данной категории больных, в размере 118 млрд.руб/год. В США, для сравнения, затраты составляют до 38 млрд.долл./год (American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics, 2005). Таким образом, если ситуация коренным образом не изменится, расходы будут только расти. В течение долгого времени развитие сердечной недостаточности связывали только со снижением сократительной способности сердца, и лишь в 80-е годы внимание кардиологического сообщества обратилось к диастолической дисфункции левого желудочка (ДД ЛЖ) как причине ХСН, и возникло предположение о ее ключевой роли в развитии ХСН у больных с нормальной систолической функцией (Echeverria H.H. et al., 1983; Vasan R.S., 1984; Kessler K.M., 1988). Это произошло сравнительно недавно, хотя Ланг Г.Ф. еще в середине ХХ века предугадал возможность ее возникновения, наблюдая за развитием сердечной недостаточности у пациентов с гипертонической болезнью без выраженного поражения коронарных артерий (Ланг Г.Ф., 1950). А в 1963 г. уже американские кардиологи E.Braunwald и L.Ross опубликовали работу, в которой повышение конечно-диастолического давления (КДД) ЛЖ у больных ХСН во время приступа стенокардии связывали с изменениями диастолических свойств миокарда независимо от его сократительной функции (Braunwald E., Ross L., 1963). 12 В конце ХХ – начале XXI века были выполнены несколько десятков клинических исследований, по данным которых распространенность хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса (ХСН-СФВ) отличается и колеблется в достаточно широких пределах – от 13 до 100% (в среднем 45%). Такая вариабельность объясняется различием в составе обследованных больных (по возрасту, полу и тяжести ХСН) и в использованных диагностических критериях нормальной систолической функции ЛЖ (Шарошина И.А. и соавт., 2003). В настоящее время нет единого мнения о том, какие значения ФВ ЛЖ следует считать нормальными. По мнению разных авторов, пороговыми считаются значения ФВ от 40% до 55%, однако большинство исследователей сходятся на критерии ФВ ЛЖ >50%. Отчетливо прослеживается рост заболеваемости с возрастом. Так, согласно данным, опубликованным M.Lye и N.Wisniacki (2000), распространенность нормальной систолической функции ЛЖ составляет 14,5% в группе больных ХСН ≤ 65 лет, 32,6% – среди больных 66-75 лет и 49,6% – среди больных старше 75 лет (Lye M., Wisniacki N., 2000). Результаты исследования R.Pernenkil et al. (1997) также свидетельствуют об этой тенденции в старшей возрастной группе: доля пациентов с ХСН-СФВ в возрасте 70-74 лет составила 22%, в возрасте 75-84 лет – 34,1% и в возрасте 85 лет и старше – 49,1% (Pernenkil R. et al., 1997). Большинство эпидемиологических исследований указывают, что данная патология чаще встречается у женщин. Одним из самых крупных является ретроспективное когортное исследование, в которое были включены пациенты из проекта National Heart Failure, госпитализированные с первичным диагнозом СН. Из 19710 пациентов нормальная фракция выброса выявлена у 35%, среди них женщин – 79%, среди пациентов со сниженной ФВ доля женщин составила 49% (Masoudi F.A. et al., 2003). Сходные данные получены при проведении Фремингемского исследования, а также в уже упомянутом ранее исследовании R. Pernenkil et al. (Pernenkil R. et al., 1997). 13 В мультицентровом исследовании EFFECT, в которое включались пациенты, госпитализированные по поводу декомпенсации ХСН в период с 1999 по 2001 гг., распространенность ХСН-СФВ (при ФВ > 50%) составила 31% (Bhatia R.S. et al., 2006). Согласно другому госпитальному исследованию – Euro Heart Failure Survey, доля пациентов с ХСН-СФВ среди госпитализированных с симптомами СН в Европе составляет 46% при пороговом значении ФВ ≥40% (Cleland J.G.F. et al., 2003). В рамках исследования Cardiovascular Health Study в США нормальная ФВ была отмечена у 52% пациентов с ХСН (Liao L. et al., 2006). Установлено, что среди тяжелых декомпенсированных стационарных больных c ХСН доля ХСН-СФВ, как правило, не превышает 20% (Cowie M.R. et al., 2002; McAlister F.A. et al., 1999). До последнего времени достоверных данных о распространенности ХСН в нашей стране не было, так как ХСН в России не является самостоятельным заболеванием и не учитывается в статистических отчетах. Лишь сравнительно недавно после завершения крупных эпидемиологических исследований ЭПОХА-ХСН и ЭПОХА-О-ХСН появились данные о частоте и распространенности ХСН на территории РФ. По данным исследования ЭПОХА-ХСН, распространенность ХСН в Европейской части России составила 12,3%, что выше по сравнению с данными, представленными в Международных эпидемиологических исследованиях (Dargie H.J., 1997; Eriksson H., 1991; Ho K.K., 1993; Rodeheffer R.J., 1993; Cowie M.R., 1997; Фомин И.В. и соавт., 2006). При проведении многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН изучалась распространенность ХСН-СФВ. В исследование были включены 17824 пациентов, обратившихся за медицинской помощью в период с ноября 2001 г. по декабрь 2002 г. По Фрамингемским критериям наличие ХСН было выявлено у 2989 обратившихся, что составляет 16,8%. Количество пациентов, имеющих сохраненную ФВ ЛЖ, варьировало в зависимости от выбранного пограничного значения. В качестве «отрезных точек» 14 использовались величины ФВ: 40, 45 и 50%. Число больных с ФВ ЛЖ > 40% составило 85,6%, зафиксированы что при соответствует проведении результатам, многоцентрового которые были Европейского исследования IMPROVEMENT-HF, где ФВ ЛЖ > 40% регистрировалась у 84,8% больных с ХСН моложе и у 91,6% старше 70 лет (The Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology, 1999). При пограничном значении ФВ в размере 45 и 50% сохранную систолическую функцию ЛЖ имели 73,6 и 56,8% пациентов соответственно. Таким образом, даже при использовании критерия ФВ ЛЖ > 50% больше половины пациентов с ХСН в России имели нормальную ФВ. Широкое представительство пациентов с ХСН-СФВ – мировая тенденция, и Россия в этом отношении не уникальна (Мареев В.Ю. и соавт., 2006). В многочисленных клинических исследованиях приводятся данные о том, что наряду с пожилым возрастом и женским полом, ХСН-СФВ чаще всего развивается на фоне артериальной гипертонии или ишемической болезни сердца без инфаркта миокарда в анамнезе. Причем наибольшая вероятность возникновения ХСН-СФВ наблюдается у больных при сочетании этих заболеваний (Owan T.E., Redfield M.M., 2005). Наличие сопутствующего сахарного диабета и ожирения служит дополнительным фактором риска для развития ХСН-СФВ (Lenzen W. et al., 2004; Горбаченков А.А. и соавт., 2006), также к предрасполагающим факторам относятся аортальные пороки сердца и хроническая почечная недостаточность (Преображенский Д.В. и соавт., 2001). Распространенность ХСН-СФВ увеличивается с тревожной скоростью, около 1% в год (Owan T.E. et al., 2006), в то время как для СН со сниженной ФВ такая тенденция не прослеживается. По данным Smiseth O.A., Tendera M. (2008) за последние 15 лет распространенность ХСН-СФВ возросла с 38 до 54%. Рост распространенности был отмечен также и в исследовании Olmsted County, Миннесота, в ходе которого обследовались пациенты, госпитализированные с декомпенсацией СН в период с 1987 по 2001 гг. 15 (Hogg K. et al., 2004). По существующим прогнозам к 2020 году около 80% пациентов с ХСН будут иметь сохраненную систолическую функцию ЛЖ (Мареев В.Ю., 2010). Все это позволяет говорить о ХСН-СФВ, как о неинфекционной эпидемии XXI века (Lüscher T.F., 2015). 5T 4T5 1T4 1T Прогноз при ХСН-СФВ остается крайне серьезным. Если раньше считалось, что больные с ХСН-СФВ имеют лучший прогноз по сравнению с больными с низкой ФВ (Hogg K. et al., 2004; Aronow W.S. et al., 1990; Philbin E.F. et al., 2000), то исследования последних лет показывают, что кривые выживаемости больных с ХСН-СФВ и со сниженной ФВ достоверно не расходятся (Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 2007). И если в случае ХСН-НФВ существует тенденция к улучшению прогноза на фоне проводимого лечения, то у пациентов с ХСН-СФВ прогноз в ответ на современную терапию за последние два десятилетия почти не изменился (Van Heerebeek L. et al., 2006). ХСН-СФВ можно характеризовать, как фатальное заболевание с 5-летней выживаемостью, достигающей 50% (Appleton C.P. et al., 2009). Особенно опасно то, что декомпенсация ХСНСФВ развивается стремительно и проявляется острым отеком легких (Little W.C., 2008). Частота летальных исходов у больных с сохраненной и низкой ФВ практически не отличается (Gandhi S. et al., 2001). Для выбора терапии важное значение имеют различия в непосредственных причинах смерти больных с ХСН в зависимости от функционального состояния ЛЖ (Шарошина И.А. и соавт., 2003). По данным J.Cohn et al. (1990) у больных с ХСН-СФВ прогрессирующая сердечная недостаточность реже является непосредственной причиной смерти, чем у больных с ХСН-НФВ (21% против 33%), а внезапная смерть – чаще (64% против 57%). Для описания сердечной недостаточности у данной категории больных в настоящее время используют большое количество терминов: «диастолическая сердечная недостаточность», «ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ», 16 «ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ». Однако с патофизиологической точки зрения, наиболее точным является только термин «ХСН с сохраненной ФВ». Несмотря на кажущийся синонимизм использование термина «ХСН с сохраненной систолической функцией» не является верным, поскольку у больных с нормальной ФВ систолическая функция не всегда может быть сохранена. Современные и более чувствительные способы ее оценки позволяют обнаружить даже «скрытые» начальные нарушения. Термин «диастолическая сердечная недостаточность» более удобен для использования в клинической практике, ввиду того, что в него сразу закладывается причина появления у больного тяжелой одышки, усталости и других симптомов ХСН. Однако патофизиология ХСН-СФВ более гетерогенна. Собственно диастолическая дисфункция определяет развитие ХСН-СФВ более чем в 90% случаев, особенно в старших возрастных группах, где высока доля пациентов с повышенной жесткостью миокарда, с артериальной гипертонией и гипертрофией ЛЖ, сахарным диабетом (Пилант Д.А., Лоллини В.А., 2014), однако не является ее единственной причиной. У отдельных пациентов развитие ХСН-СФВ также может быть связано с повышенной жесткостью артериального сосудистого русла (Zile M.R. et al., 2001). При ХСН с низкой ФВ (ХСН-НФВ) нарушение диастолической функции может также отмечаться и определять клиническую картину и прогноз, однако это не приводит к изменению трактовки нозологической формы (Драпкина О.М. и соавт., 2009). Существует две точки зрения на вопрос, являются ли ХСН-СФВ и ХСННФВ самостоятельными синдромами или разными проявлениями одного и того же состояния. Ответ на этот вопрос очень важен и широко обсуждаем, так как от него зависит определение главных механизмов и причинноследственных связей, приводящих к развитию СН, а, следовательно, и выработка патогенетически обоснованных методов лечения (De Keulenaer G.W. et al., 2007). 17 В пользу того, что ХСН-НФВ и ХСН-СФВ являются разными состояниями, приводят следующие аргументы: - отличающаяся превалирующая этиология, разный демографический субстрат: ИБС-гипертония; мужчины-женщины; разный возраст; - разный патогенез: преобладание нарушений систолы/диастолы; - разные структурные и функциональные особенности миокарда: концентрическое ремоделированием ЛЖ; гипертрофия кардиомиоцитов; сохраненная миофиламентарной плотность; преобладание изоформы цитоскелетного белка титина, характеризующейся меньшей способностью к растяжению; меньшая деградация миокардиального матрикса вследствие подавления металлопротеиназ и активации их тканевых ингибиторов – при ХСН-СФВ; при ХСН-НФВ – эксцентрическое ремоделирование ЛЖ; минимальная гипертрофия кардиомиоцитов; снижение количества миофиламентов. - клиническая эффективность различных способов лечения. О том, что ХСН-СФВ предшествует развитию ХСН-НФВ, свидетельствуют следующие факторы: - мономодальное распределение ФВ ЛЖ среди пациентов, участвовавших в клинических исследованиях; - постепенное снижение насосной функции ЛЖ при переходе от ХСНСФВ к ХСН-НФВ; - наблюдение естественного перехода от концентрического к эксцентрическому типу ремоделирования; - эволюция к дилатационному фенотипу при артериальной гипертонии и гипертрофической кардиомиопатиии; - систолические и диастолические расстройства практически всегда сосуществуют (Агеев Ф.Т., 2010; Терещенко С.Н. и соавт., 2009; Кастанаян А.А. и соавт., 2009). Таким образом, ясность в этом вопросе до сих пор так и не достигнута. 18 Разработка диагностических алгоритмов и эффективных методов лечения невозможна без понимания патогенетических основ заболевания. Под нарушением диастолической функции (ДФ), как основной причины ХСНСФВ ЛЖ, принято понимать невозможность левого желудочка принимать кровь под низким давлением и наполняться без компенсаторного повышения давления в левом предсердии (Grossman W., 2000). Согласно традиционной концепции диастола состоит из четырех периодов (Ommen S.R. et al., 2003): изоволюмическое расслабление, быстрое раннее наполнение, медленное наполнение (диастазис) и сокращения предсердия. Наполнение ЛЖ происходит вначале пассивно – под влиянием градиента давления между левым предсердием (ЛП) и несокращающимся желудочком сердца, затем вследствие сокращения ЛП. Основными факторами, определяющими диастолическую функцию, являются: активное расслабление (релаксация) и пассивные диастолические свойства желудочка (ПДСЖ). Расслабление миокарда начинается уже во вторую половину систолы, захватывает период изоволюмического расслабления и завершается в фазу раннего диастолического наполнения. Это энергетически зависимый процесс, определяющийся скоростью диссоциации актина и миозина, активностью поглощения Ca2+ саркоплазматическим ретикулумом, а также снижением P P содержания Ca2+ в цитоплазме кардиомиоцита. Снижение концентрации P P циклического аденозинмонофосфата (цАМФ) в результате транзиторной ишемии миокарда, ослабление биосинтеза АТФ и креатинфосфата вследствие фиброза и гипертрофии задерживает выход Ca2+ из цитоплазмы, P P захват его саркоплазматическим ретикулумом. В результате происходит неполное или замедленное расслабление миофибрилл (Свищенко Е.П. и соавт., 2009). Скорость расслабления зависит и от синхронности систолического сокращения. Если сокращение кардиомиоцитов асинхронно, то и 19 расслабление происходит с неодинаковой скоростью, что замедляет весь процесс. Отсроченное, замедленное или неполное расслабление желудочков приводит к запаздыванию и замедлению диастолического наполнения и увеличению давления наполнения желудочков (Горбаченков А.А. и соавт., 2006). Пассивные свойства миокарда начинают определять заполнение ЛЖ уже в раннюю диастолу, но максимально воздействуют на процесс заполнения в фазу диастазиса и систолы предсердий. Они зависят от эластичности миокарда, которая снижается с возрастом (De Souza R.R., 2002), при гипертрофии (Ikonomidis I. et al., 2001), фиброзе и склерозе миокарда (Lindsay M.M. et al., 2002). В результате замедления активного расслабления ЛЖ и снижения его податливости в диастолу нормальное давление наполнения желудочка уже не может обеспечить его достаточное заполнение кровью, что приводит к повышению конечно-диастолического давления в желудочке и тем самым способствует сохранению нормальной величины конечно-диастолического объема и сердечного диастолической выброса. дисфункции Далее по мере происходит прогрессирования перераспределение диастолического потока крови из предсердия в желудочек: уменьшается скорость изоволюмического расслабления и объем раннего наполнения. В результате такой структурной перестройки диастолы возникает выраженная перегрузка ЛП, увеличение его объема и давления в нем. Следствием этого является рост давления в венозном русле малого круга кровообращения и застой крови в легких. Для ХСН-СФВ дилатация ЛЖ не характерна до тех пор, пока к диастолической дисфункции не присоединится нарушение насосной функции сердца. Диастолическая дисфункция ЛЖ, рост КДД в желудочке и давления в малом круге кровообращения способствуют активации нейрогормональных 20 систем организма – симпатоадреналовой системы (САС), ренин-ангиотензинальдостероной системы (РААС), АДГ-вазопрессина (Ройтберг Г.Е., Струтынский А.В., 2011). Дополнительная активация САС и РААС усиливает процессы клеточной гипертрофии и фиброз миокарда, что в конечном итоге вызывает ремоделирование ЛЖ (Свищенко Е.П. и соавт., 2009). По сравнению с диагностикой ХСН-НФВ, диагностика ХСН-СФВ часто затруднена, так как необходимо последовательно исключить все возможные внесердечные заболевания, которые могли бы объяснить имеющиеся у больного симптомы. Согласно Национальным рекомендациям ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013) и рекомендациям рабочей группы Европейского общества кардиологов (2012) для постановки диагноза ХСН с сохранной ФВ ЛЖ необходимо наличие 4-х критериев: 1. Симптомы, типичные для СН: одышка, ортопноэ, ночные приступы сердечной астмы, плохая переносимость физической нагрузки, слабость, отек лодыжек и т.д.; 2. Клинические признаки, типичные для СН: набухание шейных вен, гепатоюгулярный рефлюкс, третий тон сердца (ритм галопа), смещение верхушечного толчка влево, систолический шум, тахикардия, тахипноэ, хрипы в легких, плевральный выпот, периферические отеки, гепатомегалия и т.д. (могут отсутствовать на ранних стадиях СН, а также у больных после терапии диуретиками); 3. Нормальная или слегка сниженная ФВ ЛЖ и отсутствие расширения ЛЖ; 4. Соответствующие структурные изменения сердца (гипертрофия ЛЖ/расширение левого предсердия) и/или диастолическая дисфункция ЛЖ. Позиция Общества СН Америки (ОСНА) 2010 года по диагностике ХСНСФВ существенно не отличается. Для постановки диагноза необходимо наличие очевидных доказательств СН: типичных клинических симптомов и 21 признаков или соответствие Фрамингемским/Бостонским критериям СН; ФВ ЛЖ ≥50%; а также наличие других доказательств – концентрическая гипертрофия или ремоделирование ЛЖ, увеличение ЛП в отсутствие фибрилляции предсердий; наличие диастолической дисфункции. Таким образом, поскольку клинические признаки и симптомы для ХСНСФВ не являются достаточно специфичными и согласно ряду исследований не отличаются по частоте встречаемости от ХСН-НФВ (Ghali J. et al., 1991; Gaasch W. et al., 2004; Терещенко С.Н. и соавт., 2000), ведущую роль в диагностике приобретает доказательство диастолической дисфункции, как основной причины ХСН-СФВ. «Золотым стандартом» в диагностике ДД ЛЖ является зондирование полостей сердца, позволяющее измерить давление в ЛЖ на протяжении всего сердечного цикла, рассчитать конечно-диастолическое давление ЛЖ, давление заклинивания легочной артерии (ДЗЛА), константу активного расслабления (Tau) (Abhayaratna W.P. et al., 2006; Zile M.R. et al., 2001). В норме КДД ЛЖ должно быть ниже 15 мм.рт.ст., а давление в ЛП ниже 12 мм.рт.ст. (Мазур Н.А., 2001). Данные о состоянии диастолы, полученные во время катетеризации полостей сердца, наиболее точны и надежны, однако инвазивный характер метода существенно ограничивает возможности его применения в широкой клинической практике (Кастанаян А.А. и соавт., 2009). Наибольше значение в оценке состояния диастолической функции ЛЖ в повседневной клинической практике принадлежит неивазивным методам исследования. Одним из них является радионуклидная вентрикулография. Эффективность однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда (SPECT) в оценке диастолических параметров левого и ПЖ была показана в работе Lele R.D. et al. (2008). Ограничением этого метода является его высокая стоимость и трудоемкость. В многочисленных исследованиях показана значимость применения магнитно-резонансной томографии (МРТ) в оценке диастолической функции 22 ЛЖ. Rathi V.K. et al. (2009) рассматривают МРТ в качестве нового «золотого стандарта» диагностики в выявлении ДД. Однако доступность этого метода для клинической практики на сегодняшний день все еще ограничена. Возникнув в 70-е годы ХХ века, допплер-эхокардиография (Эхо-КГ) остается на настоящий момент самым доступным и весьма эффективным методом для определения ДФ ЛЖ. Этот метод имеет наилучшее соотношение параметра «затраты-результаты» и широко применяется в клинической практике. Выделяют два основных подхода к оценке параметров диастолы с помощью ЭхоКГ – условно называемые «упрощенный» и «углубленный». Первый подход заключается в том, что нужно просто определиться, есть или нет ДД у конкретного пациента. Для этого нужно просто выявить параметры сердца, ассоциированные с ДД. (Кастанаян А.А. и соавт., 2009). Предположение о том, что количественная оценка ДФ ЛЖ не обязательна для диагностики ХСН-СФВ, было подтверждено M.R. Zile и соавт. в 2001 году. В работе, которую они опубликовали, были приведены результаты, показывающие, что у больных с ХСН-СФВ с концентрической гипертрофией или ремоделированием ЛЖ можно с уверенностью говорить о наличии ДД. Увеличение индекса массы миокарда ЛЖ >122 г/м2 у женщин и > 149 г/м2 у мужчин также являются P P P P доказательством наличия ДД (Paulus W.J. et al., 2007). Кроме показателей ремоделирования ЛЖ важное значение имеет увеличение размеров ЛП на фоне интактного атриовентрикулярного клапана. Левое предсердие – тонкостенное образование с ограниченными возможностями к гипертрофии не в состоянии длительно противостоять перегрузке давлением, и вскоре после установления высокого диастолического давления оно начинает расширяться (Овчинников А.Г. и соавт., 2009). Поэтому при дилатации ЛП с высокой долей вероятности можно говорить о наличии повышенного диастолического давления ЛЖ (Appleton C.P. et al., 1993; Tsang T. et al., 2002). Вертикальный размер >50 мм, 23 площадь ЛП >18 см2 и объем >60 мл или 32 мл/м2 явно указывают на наличие P P P P ДД ЛЖ. При «углубленном» подходе к оценке ДФ ЛЖ, ставится задача не только обнаружить ДД, но и оценить ее тяжесть и рассчитать уровень давления в ЛЖ в конце диастолы, уровень давления в ЛП, либо давление заклинивания в легочной артерии (Кастанаян А.А. и соавт., 2009). Диагностика ДД основывается на оценке трансмитрального диастолического потока крови. Чаще всего с этой целью исследуют: максимальную скорость раннего диастолического наполнения (Е), максимальную скорость наполнения в систолу предсердий (А), отношение скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А), время изоволюмического расслабления (IVRT), время замедления раннего диастолического наполнения (DT) (Овчинников А.Г. и соавт., 2009). Выделяют три типа диастолических расстройств – гипертрофический, псевдонормальный и рестриктивный, соответствующие незначительной, умеренной и тяжелой ДД. Тип ДД отражает лишь тяжесть имеющихся нарушений и не специфичен для того или иного сердечно-сосудистого заболевания (Appleton C.P., et al. 1988). Эти градации зарекомендовали себя как важный предиктор общей смертности в крупных эпидемиологических исследованиях (Redfield M.M. et al., 2003). Рестриктивный тип у больных с ХСН имеет наихудший прогноз (Жаров Е.И. и соавт., 1996; Grossman W., 1991). Наиболее точную информацию о ДЗЛА дает определение DT. При его снижении ниже 120 мс можно с уверенностью говорить, что ДЗЛА – выше 20 мм.рт.мт (Кастанаян А.А. и соавт., 2009). На сегодняшний день диагностическая ценность ДЗЛА при ХСН-СФВ продолжает изучаться (Franssen C. et al., 2015). В оценке ДФ ЛЖ большое значение имеет анализ обратного кровотока в легочных венах в систолу предсердий (Ar). Анализ волны Ar в легочных венах – единственный ультразвуковой метод, позволяющий зафиксировать 24 изолированное повышение КДД ЛЖ, представляющее собой самое раннее нарушение гемодинамики при ДД. При исследовании кровотока Ar оценивают его скорость и продолжительность. Чем выше сократимость предсердия и ниже податливость желудочка, тем выше амплитуда и продолжительность волны Ar (Овчинников А.Г. и соавт., 2009). В последние годы широко стала применяться допплеровская визуализация тканей (ДВТ) с расчетом скорости движения фиброзного кольца митрального клапана (Е'). Основное преимущество ДВТ состоит в том, что ее параметры малочувствительны к изменению преднагрузки, кроме того, ДВТ позволяет выявить минимальные проявления ДД ЛЖ (Кастанаян А.А. и соавт., 2009). Несмотря на существование различных подходов, полагаться на эхокардиографические критерии диагностики диастолической дисфункции полностью нельзя, так как они до сих пор совершенствуются. Таким образом, есть необходимость в простом, недорогом тесте, который поможет в диагностике ДД ЛЖ (Драпкина О.М. и соавт., 2011). В качестве биомаркеров, которые бы позволили диагностировать ХСН-СФВ на ранних стадиях, рассматриваются натрийуретические пептиды. В большей степени соотносится с показателями систолической и диастолической функции и массой миокарда ЛЖ мозговой натрийуретический пептид (BNP) (Yamamoto K. et al., 1996). Установлено, что по мере роста диастолического давления в полости ЛЖ секреция BNP возрастает (Yusuf S. et al., 2003). Так как мозговой натрийуретический пептид выделяется в виде прогормона и уже в кровотоке подвергается расщеплению на активный С-фрагмент (собственно BNP) и неактивный N-фрагмент (N-концевой фрагмент предшественника BNP, или NT-proBNP), то о его синтезе можно судить как по содержанию BNP, так и NT-proBNP (Агеев Ф.Т. и соавт., 2009). Мнения исследователей относительно пороговых значений BNP и NTproBNP в диагностике сердечной недостаточности разнятся. Согласно последним Национальным рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013) для больных с разным началом симптомов 25 должны использоваться разные пороговые значения. При остром начале симптомов или резком их нарастании для исключения СН уровень BNP должен быть менее 100 пг/мл, NT-proBNP – менее 300 пг/мл, при постепенном начале – менее 35 пг/мл и менее 125 пг/мл соответственно. Чувствительность и специфичность тестов на BNP и NT-proBNP при постепенном начале симптомов ниже, чем при остром начале. Как уже говорилось ранее, диагностика ХСН-СФВ достаточно сложна. Неоднократно совершались попытки по разработке диагностических алгоритмов, которые бы позволили достаточно точно и в короткий промежуток времени подтвердить или опровергнуть диагноз ХСН-СФВ. К настоящему времени имеется большое количество алгоритмов по диагностике ХСН-СФВ, однако не один из них прочно не вошел в клиническую практику. Одним из первых разработанных алгоритмов по диагностике ХСН-СФВ, получившим широкое распространение, был алгоритм, предложенный в 2007 году W. Paulus с соавт. (2007), который был рекомендован к использованию, в том числе и третьим пересмотром Российских рекомендаций по диагностике и лечению ХСН 2010 года. В его основу положен принцип выявления признаков диастолических расстройств (нарушения расслабления, наполнения, потери эластичности, повышения жесткости ЛЖ) у больных с симптомами и признаками СН и нормальной (или умеренно сниженной) систолической функцией ЛЖ (ФВ>50%) при нормальных объемах ЛЖ. В этом алгоритме ключевое значение в выявлении диастолических расстройств отводится тканевой допплер-Эхо-КГ (показателю Е/Е', представляющему собой отношение максимальной скорости раннего диастолического наполнения трансмитрального кровотока к максимальной скорости ранней диастолической волны движения фиброзного кольца митрального клапана) и повышенному уровню натрийуретических пептидов. Однако последующие когортные исследования предсказательной значимости этого алгоритма не показали его высокой валидности в прогнозировании смертельного исхода и 26 сердечно-сосудистых госпитализаций. Для повышения точности диагностики ХСН-СФВ было разработано еще несколько алгоритмов, среди которых методика, предложенная B. Pieske с соавт. в 2013 году, представляется на настоящий момент наиболее простой и сохраняющей преемственность с алгоритмом W. Paulus. В основу данной методики положен принцип суммирования баллов больших и малых признаков структурных и функциональных расстройств (Агеев Ф.Т., 2013). В связи с большой социально-экономической значимостью лечение ХСНСФВ в настоящее время является одной из актуальных проблем в кардиологии, изучение которой началось лишь в 90-е годы XX века. Возможно, именно по этой причине на сегодняшний день отсутствуют четкие рекомендации и схемы медикаментозной терапии больных с данной формой сердечной недостаточности (Барт Б.Я. и соавт., 2007). В опубликованных в 1997 году Европейским обществом кардиологов рекомендациях содержались лишь общие направления терапии ХСН-СФВ. В качестве основных патогенетических средств терапии рекомендовались: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), β- адреноблокаторы и антагонисты кальциевых каналов (АКК). В 2000 году появились первые отечественные рекомендации (Беленков Ю.Н. с соавт., фармакологических 2000), в свойств которых на основании существующих положительных лекарственных средств обосновывались четыре направления терапии больных с ХСН-СФВ. Они включали в себя следующее: 1. уменьшение застоя в легких за счет снижения объема циркулирующей крови (диуретики); 2. улучшение активного расслабления ЛЖ (АКК или иАПФ) 3. регресс гипертрофии ЛЖ и улучшение податливости стенок (уменьшение толщины миокарда и избытка коллагена в нем – иАПФ, блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА II) или спиронолактоны); 27 4. поддержка компенсаторной (сократительной) функции предсердий и контроль сердечного ритма (β-адреноблокаторы, антиаритмики) К настоящему времени мало что изменилось, большинство из этих положений используются и сейчас при лечении больных с ХСН-СФВ. Согласно существующим Национальным рекомендациям (Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН, четвертый пересмотр), которые основаны на положениях Европейских рекомендаций (2005, 2008 и 2012 гг.), лечение пациентов с ХСН-СФВ носит предположительный характер и направлено на коррекцию всех факторов и заболеваний, способствующих развитию диастолических расстройств, появлению и прогрессированию ХСН-СФВ. Препаратов для лечения ХСНСФВ с эффективностью, доказанной в крупных рандомизированных клинических исследованиях, в настоящее время нет. Рекомендации Американской коллегии кардиологов и Американской ассоциации сердца (2013) по ведению больных с ХСН-СФВ также носят скорее эмпирический характер и заключаются в следующем: - контроль систолического и диастолического давления в соответствии с существующими рекомендациями (I/B); - диуретики должны быть использованы для облегчения симптомов, связанных с задержкой жидкости (I/С); - коронарная реваскуляризация оправдана у пациентов с ИБС, у которых ишемия миокарда оказывает выраженное негативное влияние на функцию сердца, несмотря на проводимое в соответствии с рекомендациями лечение (IIа/С); - лечение фибрилляции предсердий в соответствии с существующими рекомендациями (IIа/С); - β-адреноблокаторы, иАПФ, БРА II могут быть использованы при лечении артериальной гипертонии у пациентов с ХСН-СФВ (IIа/С); - БРА II, как можно полагать, уменьшают число госпитализаций у пациентов с ХСН-СФВ (IIb/B); 28 - стандартное использование пищевых добавок не рекомендуется (III/C). Эффективность и безопасность лекарственных препаратов, относящихся к пяти классам – иАПФ, БРА II, β-адреноблокаторы, сердечные гликозиды, антагонисты альдостерона у больных с ХСН-СФВ изучалась в шести рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях (PEP-CHF, CHARM-Preserved, I-PRESERVE, SENIORS, DIG, TOPCAT) (Драпкина О.М. и соавт., 2009). Однако, несмотря на успех в лечении ХСН-НФВ, эти классы не показали должной эффективности при лечении ХСН-СФВ, хотя нацелены на нейрогуморальную регуляцию, которая страдает при обоих состояниях. Так как в большинстве случаев в основе ХСН-СФВ лежит диастолическая дисфункция, идеальными для длительного лечения представляются средства, способные улучшать активное расслабление и растяжимость миокарда (Ha J.W. et al., 2009). «Жесткость» миокарда при ХСН-СФВ, как правило, обусловлена развитием фиброза за счет избыточного накопления фибриллярного белка коллагена в интерстициальном матриксе. Этот процесс ремоделирования миокарда индуцируется в основном повышенной активностью ренинангиотензин-альдостероновой системы (РААС) через эффекты ангиотензина II (ATII) и альдостерона (Овчаренко С.И. и соавт., 2007). Эффекты ангиотензина II в организме можно нивелировать двумя путями: изменить его синтез (например, применением иАПФ) или блокировать его эффекты, которые осуществляются за счет связывания АТII с широко распространенными в организме специфическими мембранными рецепторами: тип 1 (АТ 1 -рецепторы) и тип 2 (АТ 2 -рецепторы), каждый из R R R R которых регулирует в клетках разнонаправленные процессы (Задионченко В.С. и соавт., 2011). Таким образом, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и блокаторы рецепторов 1-го типа к ангиотензину II являются основными средствами, подавляющими активность РААС (Бойцов С.А., Колос И.П., 2008). 29 Ингибиторы АПФ обладают уникальными фармакологическими свойствами: они не только вызывают значительную вазодилатацию, но и подавляют чрезмерную активность РААС, секрецию альдостерона, АДГ и САС. Однако есть факторы, ограничивающие их клиническое применение и делающие использование БРА II в кардиологии более перспективным. БРА II – один из новых и наиболее динамично развивающихся классов лекарственных препаратов. Хотя первый БРА II – саралазин был синтезирован и применен в клинической практике еще в 1971 году, из-за большого количества недостатков (парентеральный путь введения, короткая продолжительность действия, плохо прогнозируемый эффект) широкого распространения он не получил (Pals D.T. et al., 1971). Разработанный в 1975 году иАПФ каптоприл ознаменовал в кардиологии начало новой эры – «эры иАПФ» и на несколько десятилетий отодвинул внедрение в практику БРА II. Лишь в начале 90-х годов ХХ века после синтеза первого селективного БРА II – лозартана, о БРА II вновь заговорили. И если, появившись, они занимали второстепенные позиции, то на сегодняшний день список показаний к их применению достаточно широк. БРА II прошли сложный путь развития – от новых лекарственных средств для лечения АГ, характеризующихся в первую очередь отличной переносимостью, до одного из основных классов кардиологических препаратов, доказавших свою превосходную эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с АГ, сердечной недостаточностью, мерцательной аритмией, перенесших инфаркт миокарда, с патологией почек (Потешкина Н.Г. и соавт., 2013). В отличие от иАПФ, которые воздействуют лишь на один из путей образования основного эффекторного пептида РААС – АТII, БРА II действуют как антагонисты АТII, продуцируемого по основному и альтернативным путям (с помощью химаз), и тем самым предотвращают его воздействие на специфические рецепторы, достигая при этом максимально полной блокады РААС. Помимо этого, действие БРА II более специфично, 30 чем действие иАПФ. Они не влияют на активность других нейрогуморальных систем, с которыми связывают характерные для иАПФ побочные эффекты – сухой кашель, ангионевротический отек. Большей селективностью и специфичностью блокады РААС объясняют лучшую переносимость БРА II по сравнению с иАПФ. В нормальных условиях около 75% АТII образуется посредством альтернативных не-АПФ-зависимых путей (протеазный путь). При длительном применении иАПФ происходит активация именно этого неАПФ-зависимого пути образования АТII, что приводит к развитию «эффекта ускользания» действия иАПФ (Тимофеева Н.Ю. и соавт., 2013). Так как БРА II являются высокоселективными блокаторами рецепторов ангиотензина 1-го типа, с которыми связывают отрицательные эффекты АТII, остается возможным стимуляция рецепторов ангиотензина 2-го типа, что приводит к благоприятным антипролиферативным эффектам и вазодилатации (Кобалава Ж.Д. и соавт., 2008). На сегодняшний день в перечень БРА II, применяемых в лечении ХСН, вошли лозартан, кандесартан и валсартан, положительный эффект которых был продемонстрирован в исследованиях ELITE, Val-HeFT, RALES, MERITHF, CHARM, VALIANT и других. Однако эффективность БРА II при ХСНСФВ изучалась только в двух многоцентровых исследованиях и результаты их по ряду объективных причин неоднозначны. В исследовании CHARM-Preserved изучалось влияние БРА II на течение ХСН у пациентов с ХСН-СФВ (ФВ>40%), не получавших иАПФ. В качестве БРА II больным назначался кандесартан, целевая доза которого составляла 32 мг/сут. За период наблюдения в группе кандесартана было отмечено снижение смертности от сердечно-сосудистых причин на 14%, числа однократных и повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН на 16%. Однако результаты, поученные относительно влияния на смертность, не достигли уровня достоверности (Yusuf S. et al., 2003). Одной из причин недостоверного влияния кандесартана на частоту первичной конечной точки 31 в исследовании CHARM-Preserved считается его недостаточная продолжительность (средняя продолжительность исследования составила 36,6 месяца) (Кастанаян А.А. и соавт., 2009). К тому же набор пациентов в исследование не удовлетворял требованиям, применяемым к доказанности наличия ДД, так как только у 44% пациентов имелись признаки ХСН-СФВ по данным Эхо-КГ (Терещенко С.Н. и соавт., 2009). В другом многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании I-PRESERVE, в котором принимали участие пациенты старше 60 лет с ХСН и ФВ>45%, результаты были еще менее обнадеживающими. Ирбесартан, добавленный к β-адреноблокаторам (70% пациентов), иАПФ (38%) и антагонистам альдостерона (25%), не показал никаких преимуществ перед исходной терапией. Препарат не влиял ни на смертность, ни на число госпитализаций по поводу декомпенсации ХСН. Одной из наиболее вероятных причин отсутствия положительного эффекта ирбесартана в данном исследовании может быть высокая частота сопутствующей терапии β-адреноблокаторами, иАПФ, спиронолактоном, что могло уменьшить «терапевтическое пространство» для пользы дополнительного назначения БРА II (Massie B.M. et al., 2008). Следует отметить, что исследование PEP-CHF, в котором изучалось влияние иАПФ периндоприла на течение и прогноз ХСН-СФВ (ФВ>45%) у пациентов старше 70 лет, также не продемонстрировало значимых результатов в отношении влияния на отдаленную заболеваемость и смертность (Cleland J.G.F. et al., 2006). Проведенные исследования CHARM-Preserved, I-PRESERVE и PEP-CHF были ориентированы на выживаемость и заболеваемость пациентов, а не на оценку механизмов действия. В связи с этим особый интерес представляет российское исследование «ПИРАНЬя» по непосредственному сравнению диастолических «эффектов» препаратов, блокирующих различные звенья РААС: ирбесартана (БРА II) и периндоприла (иАПФ), у пациентов с ХСН и относительно сохранной ФВ (>40%). Результаты показали, что у пациентов с 32 ХСН и начальной ДД (изолированным нарушением релаксации) как ирбесартан, так и периндоприл улучшают ДФ ЛЖ в покое и на пике нагрузочных проб. У пациентов с выраженными диастолическими нарушениями ЛЖ ирбесартан показал большую эффективность в плане воздействия на характер заполнения ЛЖ по сравнению с периндоприлом (Мареев В.Ю. и соавт., 2005). Aurigemma G.A., Gaasch W. (2004) опубликовали результаты работы, в которой продемонстрировано повышение толерантности к физической нагрузке у пациентов с ХСН-СФВ на фоне лечения БРА II. В отличие от иАПФ гендерных различий в эффективности БРА II при ХСН в проводимых исследованиях (Val-HeFT, CHARM, ELITE-II) получено не было. В 2007 году M. Hudson et al. опубликовали данные популяционного исследования, в котором изучались гендерные различия эффективности БРА II и иАПФ. Согласно приведенным результатам, женщины, получающие БРА II имели лучший статус выживаемости, чем при приеме иАПФ, у мужчин таких различий получено не было. Учитывая, что основной контингент пациентов с ХСН-СФВ составляют женщины, выбор БРА II в качестве средства, блокирующего РААС, с этой позиции также является предпочтительным. Несмотря на большое количество экспериментальных работ, указывающих на возможность эффективного использования БРА II у пациентов с ХСН-СФВ с целью предотвращения/регресса фибротических изменений в интерстиции миокарда ЛЖ (Cuocolo A. et al., 1999; DTez J. et al., 2002), реальный клинический опыт использования этой группы лекарственных препаратов ограничен единичными исследованиями. Как известно, одной из причин ДД, часто лежащей в основе ХСН-СФВ, является недостаточно быстрое удаление ионов кальция из саркоплазмы кардиомиоцитов. Учитывая, что главную роль в расслаблении кардиомиоцитов играет внутриклеточный кальций, уровень которого и снижают АКК, возможность использования данного класса препаратов, в 33 частности дигидропиридинов, в отсутствие отрицательного влияния на прогноз у пациентов с ХСН, кажется очевидной. Однако крупных многоцентровых исследований, изучающих эффективность применения дигидропиридинов у пациентов с ХСН-СФВ, на данный момент нет. Есть только экспериментальные данные и единичные работы, позволяющие говорить о возможной перспективности их использования у данной категории больных. Антагонисты кальциевых каналов используются в кардиологии с конца 70-х годов прошлого века и к настоящему времени приобрели столь широкую популярность, что в большинстве развитых странах занимают одно из первых мест по частоте назначения среди препаратов, использующихся для лечения ССЗ. Это во многом обусловлено их высокой клинической эффективностью, метаболической нейтральностью и хорошей переносимостью (Задионченко В.С. и соавт., 2011). Группа АКК неоднородна по своему составу. В зависимости от химической структуры АКК подразделяются на бензотиазепины (дилтиазем), фенилалкиламины (верапамил) и дигидропиридины (нифедипин, амлодипин, фелодипин и т.д.). Бензотиазепины и фенилалкинамины часто объединяют в одну подгруппу – недигидропиридиновые АКК, так как они обладают отрицательным хроно- и проводимость. Производные инотропным эффектами, дигидропиридина снижают проявляют АВ- высокую тропность к гладкомышечным клеткам сосудов и обладают выраженным вазодилатирующим эффектом. Общим свойством для всех представителей АКК является способность обратимо блокировать медленные кальциевые каналы, что приводит к снижению концентрации ионов кальция внутри клетки, без изменения концентрации этих ионов в плазме, поэтому более точное название препаратов данного класса – блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) (Лукина Ю.В., 2011). 34 Согласно Национальным рекомендациям по лечению и диагностике ХСН (четвертый пересмотр) АКК недигидропиридиновой подгруппы не должны использоваться в лечении ХСН, так как ухудшают клиническое течение ХСН II-IV ФК и повышают риск развития отека легких. Использование этих АКК (обязательно в сочетании с иАПФ, β-АБ, диуретиками, АМКР) может рассматриваться только при ХСН I ФК, преимущественно вызванной диастолическими расстройствами (класс IIB, уровень доказанности С). Из группы длительно действующих дигидропиридинов амлодипин (исследование PRAISE I и II) и фелодипин (исследование V-HeFT III) доказали способность не ухудшать прогноз больных ХСН, а в ряде случаев улучшать клинику и уменьшать выраженность симптомов декомпенсации, что делает возможным их назначение в определенных клинических ситуациях. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании PRAISE I проводилась оценка влияния антагониста кальция амлодипина на пациентов с ХСН. В исследование были включены 1153 пациента с ХСН ишемического и неишемического генеза и ФВ менее 30%. Результаты исследования показали снижение общего количества сердечнососудистых осложнений на 9%, снижение риска внезапной смерти на 16% в группе амлодипина в сравнении с плацебо. В исследовании PRAISE II оценивалась роль амлодипина в терапии ХСН неишемического генеза (дилатационная кардиомиопатия). Показано уменьшение клинических симптомов и уровня норадреналина плазма при применении амлодипина у пациентов с ДКМП. Ряд авторов связывают такой эффект амлодипина с ингибированием гиперпродукции NO и снижением миокардиального повреждения (Недогода С.В., 2008). Исследование V-HeFT-III показало, что фелодипин улучшает сократительную функцию левого желудочка по сравнению с плацебо (способствует увеличению диастолического размера), фракции но не выброса, оказывает уменьшению никакого конечно- влияния на 35 переносимость физических госпитализаций и нагрузок, смертность качество больных жизни, хронической частоту сердечной недостаточностью (Cohn J.N. et al., 1997) В 2008 году в работе Царевой В.М. и соавт., в которой принимали участие 48 человек с артериальной гипертонией 1-2 степени, на фоне терапии амлодипином было продемонстрировано улучшение диастолической функции ЛЖ, характеризующееся перераспределением диастолического кровотока в пользу раннего наполнения. Положительное влияние дигидропиридинов на диастолическую функцию может быть связано и с их способностью снижать массу миокарда ЛЖ. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании TOMHS проводилось сравнение 5 антигипертензивных препаратов: диуретика (хлорталидон), β-адреноблокатора (ацебуталол), АК (амлодипин), иАПФ (эналаприла малеат), антагониста α-адронерецепторов (доксазозин) и их возможного влияния на массу миокарда ЛЖ. При исследовании динамки изменения массы миокарда ЛЖ оказалось, что наиболее выраженное снижение наблюдалось в группах амлодипина и хлорталидона по сравнению с группами ацебуталола и плацебо (Задионченко В.С. и соавт., 2011). Shan-Shan Xing et al. (2008) продемонстрировали в своей работе антифибротические метаболического свойства синдрома. фелодипина В на биологической частности, ими был модели отмечен противовоспалительный эффект, проявляющийся в снижении уровня провоспалительного цитокина интерлейкина-18, и уменьшение степени периваскулярного фиброза. Все эти свойства в сочетание с вазоселективностью могут быть полезны при лечении ХСН-СФВ (Драпкина О.М. и соавт., 2011). При ХСН-СФВ получено гораздо меньше доказательств эффективности современных фармакологических способов лечения по сравнению с пациентами с ХСН-НФВ. Неэффективность современной фармакотерапии в отношении улучшения выживаемости показана также в крупных 36 эпидемиологических исследованиях. Таким образом, назрела необходимость разработки специальных лечебно-диагностических схем для пациентов с ХСН-СФВ (Терещенко С.Н. и соавт., 2009). Имеющиеся единичные исследования по отдельным классам лекарственных препаратов у пациентов с ХСН-СФВ указывают, что, несмотря на обоснованность своего применения, представители этих классов не оказывают существенного влияния на клинические проявления, внутрисердечную гемодинамику, а также на прогноз пациентов с ХСН-СФВ. Для достижения этих целей требуется комплексный патогенетический подход, направленный на разные звенья патологического процесса. При доказанной диастолической дисфункции представляется оправданным применение комбинации блокатора рецепторов к ангиотензину II и антагониста кальциевых каналов. Данная комбинация уже неоднократно доказывала свою эффективность и безопасность при лечение пациентов с артериальной гипертонией, которая, как правило, является основной причиной развития ХСН-СФВ (Карпов Ю.А. и соавт., 2010; Бойцов С.А., 2013). Несмотря на это, данных, позволяющих судить об эффективности комбинации у пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса, недостаточно. 37 Глава 2 Материал и методы исследования 2.1 Клиническая характеристика больных В исследование были включены 67 пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка (ФВ>50%), I-IIА стадии, I-III функционального класса (ФК). В зависимости от особенностей лечения пациенты были разделены на 2 группы: основная – 37 пациентов, получающих комбинацию антагониста кальциевых каналов (S(-) амлодипин, средняя доза 3,2±1,1 мг/сут) и блокатора рецепторов к ангиотензину II (валсартан, средняя доза 130,8±38,8 мг/сут) дополнительно к стандартной терапии ХСН, и контрольная – 30 пациентов, получающих только стандартное лечение в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013). Исходные клинико-демографические характеристики пациентов представлены в таблице 2.1. Таблица 2.1 Исходные клинико-демографические характеристики пациентов, включенных в исследование, по группам: Показатель Возраст (годы), М±SD Пол (мужчины/женщины), n (%) Этиология ХСН-СФВ, n (%): АГ АГ + ИБС ФК ХСН, n (%): I II III Степень АГ, n (%): 1 2 Основная группа (n=37) 61,2±8,2 15 (40,5) / 22 (49,5) Контроль (n=30) 61,5±6,2 7 (23,3) / 23 (76,7) 21 (56,8) 16 (43,2) 9 (30,0) 21 (70,0) 12 (32,4) 20 (54,1) 5 (13,5) 10 (33,3) 18 (60,0) 2 (6,7) 1 (2,7) 10 (27,0) 3 (10,0) 11 (36,7) 38 3 ПИКС, n (%) Сахарный диабет, n (%) 26 (70,3) 5 (13,5) 9 (24,3) 16 (53,3) 4 (13,3) 5 (16,7) Обязательными условиями при включении в исследование были: информированное согласие на участие, возраст 40-80 лет, наличие ХСН-СФВ (ФВ>50%), I-IIА стадии, I-III ФК, развившейся на фоне артериальной гипертонии (АГ) или АГ в сочетании с ишемической болезнью сердца (ИБС). Критериями исключения из исследования были: прием изучаемой комбинации на момент начала исследования; гиперчувствительность к препаратам изучаемой комбинации; исходная артериальная гипотензия (АД < 100 мм.рт.ст.); перенесенный инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия давностью менее 3-х месяцев; гемодинамически значимый врожденный или приобретенный порок сердца; гемодинамически значимые нарушения ритма; воспалительное поражение сердца любого генеза (эндокардит, миокардит, эндокринного, перикардит); стрессового, вторичная лекарственного АГ генеза (почечного, и т.д.); декомпенсированная ХСН IV ФК; тяжелая легочная, почечная или печеночная патология с выраженным нарушением функции (повышение печеночных ферментов в 3 раза и более по сравнению с лабораторной нормой; креатинин плазмы > 250 мкмоль/л); любое состояние с предполагаемой продолжительностью жизни менее 3-х лет; беременность; кормление грудью; психические расстройства. Диагноз ХСН-СФВ устанавливался на основе существующих национальных рекомендаций ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013). Верификация диагнозов ИБС, АГ происходила по общепринятым диагностическим критериям, рекомендованным экспертами ВНОК (Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии, 2008; Диагностика и лечение артериальной гипертензии, российские рекомендации, четвертый пересмотр, 2010). 39 2.2 Методы клинического обследования Обследование всех пациентов проводилось при включении в исследование (первичное обследование) и через 12 недель (итоговое обследование). Обследование включало сбор жалоб и анамнеза, физикальный осмотр с антропометрией, электрокардиографию (ЭКГ), суточное мониторирование ЭКГ по Холтеру, проведение эхокардиографии (Эхо КГ), проведение теста с 6-минутной ходьбой (ТШХ), оценку тяжести ХСН по шкале оценки клинического состояния больных ХСН (R. Cody, 1993 в модификации В.Ю. Мареева, 2000), оценку качества жизни с помощью Миннесотского опросника «Жизнь пациента с ХСН» (Rector T. et al., 1987), определение уровня NT-proBNP в гепаринизированной венозной крови. Электрокардиография выполнялась всем пациентам в 12-ти стандартных отведениях на многоканальном электрокардиографе с последующим расчетом количественных ЭКГ-признаков гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ): признака Соколова-Лайона, Корнельского произведения и Корнельского вольтажного индекса. ГЛЖ устанавливалась при следующих значениях: признак Соколова-Лайона (SV1 + RV5 или V6) > 38 мм; Корнельский вольтажный индекс (RaVL + SV3) > 28 мм у мужчин и > 20 мм у женщин; Корнельское произведение ((RaVL + SV3 + 6 мм для женщин) х ширина QRS мс) > 2440 мм х мс (Casale P.N. et al., 1987; Чихладзе Н.М. и соавт., 2010). Для оценки структурно-функционального состояния миокарда проводилось стандартное эхокардиографическое исследование в одномерном (М), двухмерном (В) и доплеровском (Д) режимах на аппарате SonoScape 8000 (Корея). Измерялись следующие эхокардиографические параметры: размер правого предсердия (ПП, мм), правого желудочка (ПЖ, мм), левого предсердия (ЛП, мм), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП, мм) и задней стенки (ЗС, мм) ЛЖ, конечно-систолический (КСР, мм) и конечнодиастолический (КДР, мм) размер ЛЖ, объемные показатели ЛЖ – конечнодиастолический (КДО, мл) и конечно-систолический (КСО, мл). Исходя из 40 значений КДО и КСО, были рассчитаны также показатели систолической функции, такие как ударный объем (УО, мл) ЛЖ и фракция выброса (ФВ, %): УО=КДО – КСО ФВ = (КДО – КСО) × 100% КДО Масса миокарда ЛЖ (ММЛЖ, г), индекс массы миокарда левого U U желудочка (ИММЛЖ, г/м²), относительная толщина стенки ЛЖ (ОТС ЛЖ, мм) рассчитывались по общепринятым формулам. ММЛЖ рассчитывалась согласно рекомендациям Американского эхокардиографического общества (ASE) по корригированной формуле, предложенной R.B. Devereux et al. (1986): ММ ЛЖ = 0,8 × (1,04 × [( КД + ТМЖПд + ТЗСд)³ – (КДР)³]) + 0,6 Более точным с диагностической точки зрения является расчет индекса массы миокарда, для которого используют формулу: ИММЛЖ = ММЛЖ / ППТ, где ППТ (м2) = 0,007184 × вес (кг)0.425 × рост P P P P (см)0.725 (DuBois D., DuBois E.F., 1916). P P Критерием гипертрофии миокарда ЛЖ является ИММЛЖ ≥ 125 г/м² для мужчин и ≥ 110 г/м² для женщин (Cleland J. и соавт., 2003). ОТС ЛЖ определялась по формуле: ОТС ЛЖ = (ТМЖП + ТЗС) / КДР. За повышение принималось ОТС 0,45 и более (Шиллер Н. и соавт., 1993). Геометрическую модель ЛЖ (тип ремоделирования) оценивали, исходя из значений ОТС и ИММЛЖ (Ganau A. et al., 1992): – при ИММЛЖ ≤ N и ОТС ЛЖ < 0,45 – нормальная модель ЛЖ (НМ ЛЖ); – при ИММЛЖ ≥ N и ОТС ЛЖ < 0,45 – эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ЭГ ЛЖ); – при ИММЛЖ ≥ N и ОТС ЛЖ ≥ 0,45 – концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГ ЛЖ); – при ИММЛЖ ≤ N и ОТС ЛЖ ≥ 0,45 – концентрическое ремоделирование ЛЖ (КР ЛЖ). Диастолическую диастолическому функцию кровотоку. ЛЖ Из оценивали по показателей, трансмитральному характеризующих 41 диастолическую функцию ЛЖ, измерялись: максимальная скорость раннего диастолического наполнения (Е, м/с), скорость позднего диастолического наполнения в систолу левого предсердия (А, м/с), отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (Е/А), время изоволюмического расслабления ЛЖ (IVRT, мс), время замедления раннего диастолического наполнения (DT, мс). Данные показатели рассчитывались согласно общепринятой стандартной методики (Ishikura F. et al., 1998; Yamamoto K.. et al., 1996). В зависимости от значений параметров трансмитрального диастолического кровотока различают три типа нарушения диастолической функции (Spirito P. et al., 1986): – тип «замедленной релаксации»: Е/А < 1,0; IVRT > 90-100 мс; DT >220 мс; – «псевдономальный» тип: Е/А ≥ 1,0; IVRT > 70 мс; DT > 150 мс; – «рестриктивный» тип: Е/А ≥ 2,0; IVRT < 70 мс; DT < 150 мс. С целью объективной оценки изменения толерантности к физической нагрузке в ходе лечения, а также определения ФК ХСН, проводился тест с 6минутной ходьбой. Данный тест, предложенный еще в 1985 году (Guyatt G.H. et al., 1985), отличается физиологичностью, простотой выполнения, относительной безопасностью и информативностью, при этом высоко коррелирует с результатами стандартных стресс-тестов – велоэргометрии и тредмила (O’Keefe S.T. et al., 1998; Roul G. et al., 1998). В ходе проведения ТШХ определялось расстояние, которое может пройти пациент в максимально возможном для него темпе, который он выбирал самостоятельно, по заранее размеченному больничному коридору (50 м) в течение 6 минут. При ухудшении самочувствия пациенту разрешалось замедлять темп ходьбы, а в случае необходимости останавливаться и отдыхать до его улучшения. Время отдыха включалось в общее время теста. Дистанция, пройденная в течение 6 минут, измерялась в метрах и 42 соответствовала определённому ФК ХСН: для I ФК – 426-550 м, II ФК – 301425 м, III ФК – 151-300 м, IV ФК – менее 150 м. Оценка толерантности к физической нагрузке также проводилась при проведении суточного мониторирования ЭКГ: оценивалась мощность выполняемой нагрузки в динамике по результатам лестничных проб. Выраженность клинических проявлений заболевания устанавливалась при общеклиническом обследовании с оценкой в баллах по ШОКС (таблица 2.2). Данная шкала основана лишь на сборе анамнеза и клиническом обследовании больного, что позволяет достаточно легко и просто применять ее на практике. Более высокий балл, набранный по ШОКС, соответствовал более тяжёлому течению сердечной недостаточности. К тому же, использование этой шкалы в динамике позволило оценивать эффективность проводимого лечения ХСН, что было подтверждено ранее в ходе ряда российских многоцентровых исследований ФАСОН, БЕЗЕ, СНЕГОВИК и др. (Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН, четвертый пересмотр). Таблица 2.2 Шкала оценки клинического состояния (ШОКС) больного ХСН (R. Cody, 1993 в модификации В.Ю. Мареева, 2000) 1. Одышка 2. Изменился ли за последнюю неделю вес 0-нет 1 - при нагрузке 2 - в покое 0-нет 1 -увеличился 3. Жалобы на перебои в работе сердца 0 - нет 1 - есть 4. В каком положении находится в постели 5. Набухшие шейные вены 0 - горизонтально 1-е приподнятым головным концом 2-е приподнятым головным концом + просыпается ночью от одышки 3-сидя 0-нет 1 - лежа 2 - стоя 43 6. Влажные хрипы в легких 0 - нет 1 - нижние отделы (до 1/3) 2-до лопаток (до 2/3) 3 - над всей поверхностью легких 0-нет 1 - есть 7. Наличие ритма галопа 8. Печень 0 - не увеличена 1 - до 5 см 2 - более 5 см 9. Отеки 10. Уровень систолического АД 0 - нет 1 - пастозность 2 - отеки 3 - анасарка 0 - более 120 мм рт. ст. 1 - от 100 до 120 мм рт. ст. 2 - менее 100 мм рт. ст. Для оценки качества жизни, являющегося дополнительным показателем эффективности проводимого лечения, в ходе исследования использовался специфический опросник, разработанный в 1987 году T. Rector et al. (Миннесотский опросник «Жизнь пациента с ХСН»). Данный опросник обладает высокой валидностью, воспроизводимостью (надёжностью) и чувствительностью (таблица 2.3). Таблица 2.3 Миннесотский опросник качества жизни: Пациент самостоятельно, без влияния врача и до всех остальных процедур, сразу при приходе к врачу, заполняет данную страницу. Мешала ли Вам сердечная недостаточность жить так, как хотелось бы в течение последнего месяца из-за: 1. отеков голеней, стоп 2. необходимости отдыхать днем 3. трудности подъема по лестнице 4. трудности работать по дому 5. трудности с поездками вне дома 6. нарушений ночного сна 7. трудности общения с друзьями 8. снижения заработка 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 44 9. невозможности заниматься спортом, хобби 10. сексуальных нарушений 11. ограничений в диете 12. чувства нехватки воздуха 13. необходимости лежать в больнице 14. чувства слабости, вялости 15. необходимости платить за лечение 16. побочного действия лекарств 17. чувства обузы для родных 18. чувства потери контроля 19. чувства беспокойства 20. ухудшения внимания памяти 21. чувства депрессии 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 0,1,2,3,4,5 Сумма: Варианты ответов: U 0 – нет, 1 – очень мало, 2 – мало, 3 – умеренно, 4 – сильно, 5 – очень сильно Миннесотский опросник содержит 21 вопрос, каждый из которых имеет пять вариантов ответа, что позволяет пациенту более точно оценить имеющуюся у него симптоматику. После самостоятельного заполнения опросника пациентом велся подсчет полученных баллов. Более высокий общий суммарный балл соответствовал более низкому (худшему) качеству жизни, а более низкий – более высокому (лучшему). Качество жизни – интегральный многокомпонентный показатель, поэтому любое, в том числе и медикаментозное, вмешательство может по-разному влиять на отдельные его компоненты (физический, психо-эмоциональный, социально-экономический). Для того чтобы оценить динамику этих показателей в отдельности на фоне проводимого лечения, вопросы анкеты были сгруппированы соответствующим образом. За основу (с некоторыми изменениями) было принято деление на подгруппы, предложенное самим автором представленной методики (Rector T. еt al., 1992). Исходя из деления на подгруппы, физическую активность характеризовали 1-10 вопросы; социально-экономический компонент – 11-16 и психо-эмоциональный – 1721. 45 Ранее опросник уже был успешно использован на кафедре внутренних болезней № 1 ОГМА для оценки уровня качества жизни у больных с различными стадиями ХСН (Коц Я.И., Либис Р.А., 1993). Уровень N-терминального фрагмента мозгового натрийуретического пептида в гепаринизированной венозной крови определялся с помощью тестполосок Roche Cardiac proBNP+ на анализаторе Сobas h 232. Учитывая, что в P P исследование включались амбулаторные пациенты, имеющие, как правило, постепенное нарастание симптомов ХСН, в соответствии с Национальными рекомендациям по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013) за пороговое значение был принят уровень NT-proBNP более 125 пг/мл. 2.3 Статистическая обработка данных Статистическая обработка данных, полученных в результате исследования, проводилась с помощью компьютерной программы Statistica 6.1 (Statsoft.Inc, 2008). Качественные признаки представлены в виде абсолютных и относительных частот (n (%)), количественные нормально распределенные признаки – в виде среднего значения и стандартного отклонения (М±SD), количественные признаки, имеющие распределение отличное от нормального – в виде медианы, верхнего и нижнего квартиля (M e [LQ;UQ]). Вид распределения определялся с помощью графической R R визуализации и критерия Шапиро-Уилка. Распределение считалось приближенным к нормальному при уровне статистической значимости данного критерия >0,05. Для сравнения количественных, нормально распределенных признаков, имеющих равенство дисперсий, использовались параметрические методы (t-критерий для зависимых и независимых выборок). В остальных случаях для оценки достоверности различия данных использовались непараметрические методы (критерий Вилкоксона в зависимых группах, критерий Манна-Уитни в независимых группах). Для исследования взаимосвязи между показателями использовался коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Различия значимыми при р<0,05 (Реброва О.Ю., 2006). считались статистически 46 Глава 3. Особенности течения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка Обследовано 67 амбулаторных пациентов с хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса левого желудочка, I-IIА стадии, I-III функционального класса. Сводная их характеристика представлена в таблице 3.1. Таблица 3.1 Исходная клинико-демографическая характеристика обследуемой выборки: Показатель Возраст (годы), М±SD Пол (мужчины/женщины), n (%) Этиология ХСН-СФВ, n (%): АГ АГ + ИБС Стадия ХСН, n (%): I IIА ФК ХСН, n (%): I II III Степень АГ, n (%): 1 2 3 ПИКС, n (%) Сахарный диабет, n (%) Гипотиреоз, медикаментозная компенсация, n (%) Обследуемая группа (n=67) 61,3±3,4 22 (32,8) / 45 (67,2) 30 (44,8) 37 (55,2) 11(16,4) 56 (83,6) 22 (32,8) 38 (56,7) 7 (10,5) 4 (6,0) 21 (31,3) 42 (62,7) 9 (13,4) 14 (20,8) 6 (9,0) Согласно данным, приведенным в таблице 3.1, субстратом для развития ХСН-СФВ у 44,8% пациентов была артериальная гипертония, у 55,2% – артериальная гипертония в сочетании с ишемической болезнью сердца. Проведено распределение пациентов по стадиям и функциональным классам ХСН в зависимости от этиологии ХСН-СФВ, данные приведены в таблице 3.2. 47 Таблица 3.2 Распределение пациентов по стадиям и функциональным классам ХСН в зависимости от этиологии ХСН-СФВ: Этиология ХСН-СФВ, n (%): АГ (n=30) АГ+ИБС (n=37) Показатель ФК ХСН: I II III Стадия ХСН: I IIA 14 (46,7) 15 (50,0) 1 (3,3) 8 (21,6) 23 (62,1) 6 (16,2) 9 (30) 21 (70) 2 (5,4) 35 (94,6) Как видно из таблицы 3.2, АГ, как причина ХСН-СФВ, встречалась чаще при более низком ФК и стадии ХСН. Сочетание АГ и ИБС было сопряжено с более тяжелым течением ХСН-СФВ и практически отсутствовало при I стадии сердечной недостаточности. Всем пациентам на момент начала исследования проводилось общеклиническое обследование, которое помимо привычного сбора жалоб, анамнеза, физикального обследования, включало оценку в баллах по ШОКС (R. Cody, 1993 в модификации В.Ю. Мареева, 2000). На момент включения в исследование ведущей жалобой была одышка при физической нагрузке, которая отмечалась у 98,5% пациентов, у 1,5% одышка была в покое. Реже наблюдалась пастозность стоп и голеней (60,6%), отеки (24,2%), гепатомегалия (22,7%), хрипы в легких (13,6%). При подсчете суммарного балла по шкале оценки клинического состояния пациентов с ХСН выявлены их различия в зависимости от стадии и ФК ХСН. Полученные данные представлены на рисунках 3.1, 3.2. 48 9,0 8,0 ШОКС, баллы 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 р = 0,01 2,0 1,0 Me Me [Q25; Q75] min-max 0,0 I IIA Стадия ХСН Рисунок 3.1. Распределение баллов по ШОКС в зависимости от стадии ХСН. 9,0 8,0 ШОКС, баллы 7,0 6,0 5,0 4,0 3,0 pI-II <0,01 pI-III <0,01 pII-III = 0,08 2,0 1,0 Me Me [Q25; Q75] min-max 0,0 I II III ФК ХСН Рисунок 3.2. Распределение баллов по ШОКС в зависимости от ФК ХСН. Из представленных данных отчетливо видно, что с нарастанием стадии и ФК ХСН происходило увеличение количества набранных баллов по ШОКС. Разница между медианами для I и IIA стадии ХСН составила 0,5 баллов, для I и II ФК – 1,0 и для II и III ФК – 1,0 балл. Полученные различия были достоверны, исключение составила лишь разница в баллах между II и III ФК, которая не достигла уровня статистической значимости. Для объективной оценки толерантности к физической нагрузке выполнялись ТШХ и лестничные пробы при отсутствии противопоказаний к их проведению. Полученные данные сопоставлялись со стадией и функциональным классом ХСН. Результаты ТШХ и лестничных проб у 49 пациентов с разными стадиями и функциональными классами ХСН представлены на рисунках 3.3 и 3.4. 240 500 220 480 200 Лестничные пробы, Вт 520 460 ТШХ, м 440 420 400 380 360 340 320 180 160 140 120 100 80 60 40 300 20 M M±m M±SD 280 I IIA Me Me [Q25; Q75] min-max 0 I Стадия ХСН IIA Стадия ХСН р=0,15 р=0,7 Рисунок 3.3. Результаты ТШХ и лестничных проб в зависимости от стадии 520 500 480 460 440 420 400 380 360 340 320 300 280 260 240 220 240 220 Лестничные пробы, Вт ТШХ, м ХСН. I II M M±m M±SD III 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 I ФК ХСН R R R II III ФК ХСН p I-II <0,01, p I-III <0,01, p II-III <0,01 R Me Me [Q25; Q75] min-max 0 R R p I-II = 0,01, p I-III = 0,03, p II-III = 0,7 R R R R R R Рисунок 3.4. Результаты ТШХ и лестничных проб в зависимости от ФК ХСН. Результаты, полученные при проведении ТШХ, достоверно различались у пациентов с разным ФК ХСН. Средняя дистанция, проходимая пациентом с I ФК ХСН, была на 15,3% больше, чем пациентом со II ФК и на 35% больше, 50 чем пациентом с III ФК. Разница в средних значениях проходимой дистанции между пациентами со II и III ФК составила 23,2%. Медиана мощности выполняемой физической нагрузки по результатам лестничных проб была достоверно выше у пациентов с I ФК ХСН по сравнению с пациентами со II и III ФК на 35,5 и 56,3% соответственно. Для пациентов со II и III ФК ХСН уровень достоверности достигнут не был при разнице медиан в 32,2%. Переносимость физической нагрузки у пациентов с различными стадиями ХСН существенным образом не отличалась. Разница в средних значениях составила 9,6% по результатам ТШХ и 2,8% по результатам лестничных проб. Качество жизни, определяемое с помощью специфического Миннесотского опросника «Жизнь пациента с ХСН», является важной самостоятельной характеристикой состояния пациента. Нами проведен анализ уровня качества жизни и его составляющих (физического, социальноэкономического и психо-эмоционального компонентов) среди пациентов с различными функциональными классами ХСН-СФВ (таблица 3.3). Таблица 3.3 Качество жизни и его составляющие в зависимости от ФК ХСН, М е R R [Q 25 ;Q 75 ]: R Показатель Функциональный класс ХСН II III 24,0 43,0 59,0 целом, балл [10,0; 40,0] [33,0; 58,0] [55,0; 64,0] Физический 10,0 22,0 31,0 [5,0; 21,0] [12,0; 29,0] [27,0; 43,0] 8,0 12,0 16,0 [6,0; 12,0] [8,0; 17,0] [12,0; 18,0] 4,0 10,0 12,0 [1,0; 13,0] [5,0; 14,0] [5,0; 16,0] Качество жизни в компонент, балл Социальноэкономический компонент, балл Психоэмоциональный R R p I-II p I-III p II-III 0,01 < 0,01 0,048 0,01 < 0,01 0,02 0,01 < 0,01 0,1 0,047 0,14 0,7 R I R R R 51 компонент, балл Более высокий суммарный балл, набранный по Миннесотскому опроснику, соответствовал более низкому качеству жизни. Согласно представленным данным, медиана, характеризующая качество жизни в целом, была минимальной при I ФК и максимальной при III ФК. Разница в медианах была достоверной и составила между I и II ФК 44,2%, между I и III ФК – 59,3% и между II и III ФК – 27,1%. Достоверной была разница в медианах и для физического компонента качества жизни – 54,5, 67,7 и 29,0% соответственно для I и II, I и III, II и III ФК. Несмотря на сохраняющуюся тенденцию к росту медиан и ухудшению качества жизни с увеличением ФК ХСН, для социально-экономического компонента достоверными были различия только между I и II (33,3%), I и III ФК (50,0%), для психоэмоционального – между I и II ФК (60,0%). Таким образом, по мере роста ФК ХСН происходило ухудшение как качества жизни в целом, так и отдельных его компонентов, однако уровень достоверности достигнут не для всех из них. Уровень качества жизни в целом и отдельных его компонентов имел также гендерные различия, которые представлены в таблице 3.4. Таблица 3.4 Гендерные различия качества жизни и его составляющих, М е [Q 25 ; Q 75 ]: R Пол Мужчины Женщины 29,0 48,0 целом, балл [15,0; 53,0] [33,0; 59,0] Физический 10,0 22,0 [6,0; 31,0] [14,0; 28,0] 9,0 13,0 [4,0; 12,0] [8,0; 18,0] 4,0 10,0 Показатель Качество жизни в компонент, балл Социальноэкономический компонент, балл Психо- R R R R р 0,02 0,1 0,03 < 0,01 R 52 эмоциональный [2,0; 10,0] [5,0; 16,0] компонент, балл У мужчин отмечались более низкие значения медиан, чем у женщин по всем анализируемым показателям. Качество жизни в целом у мужчин было достоверно выше, чем у женщин на 39,6%, социально-экономический статус на 30,8%, психо-эмоциональный – на 60%. Уровень достоверности для физического компонента при разнице в 54,5% между медианами у мужчин и женщин достигнут не был. Структурно-функциональные показатели миокарда определялись при проведении эхокардиографии. Все пациенты были распределены в зависимости от ФК ХСН на группы, их характеристика представлена в таблице 3.5. Таблица 3.5 Распределение структурно-функциональных показателей миокарда в зависимости от ФК ХСН, М±SD: ФК ХСН Показатель ФВ, % ПП, мм ПЖ, мм ЛП, мм КДР, мм КСР, мм МЖП, мм ЗС, мм КДО, мл КСО, мл УО, мл ОТС ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 Е, см/сек А, см/сек Е/А IVRT, мс DT, мс P I II III p I-II p I-III p II-III 67,5±7,0 49,3±4,1 30,7±2,6 48,6±5,6 51,0±4,8 32,4±4,7 12,8±0,8 11,5±1,0 125,6±26,4 43,6±15,3 84,6±15,6 0,48±0,05 254,0±51,6 134,0±20,6 0,58±0,18 0,77±0,20 0,81±0,38 112,3±19,2 254,1±52,2 65,8±7,8 50,4±5,7 31,6±3,3 53,0±6,7 52,5±4,6 33,4±5,4 13,4±1,2 11,8±1,3 134,0±27,4 47,4±18,7 86,6±12,9 0,48±0,05 278,6±62,7 145,8±29,8 0,53±0,13 0,73±0,17 0,78±0,34 120,6±25,4 262,7±66,2 63,6±8,1 50,5±4,5 33,4±2,4 51,3±8,5 52,6±4,7 34,9±5,5 15,1±2,3 13,6±1,6 134,1±28,0 52,1±18,3 82,1±18,7 0,55±0,1 334,4±71,1 157,7±17,3 0,56±0,14 0,73±0,18 0,78±0,16 133,0±27,8 238,7±67,0 0,41 0,40 0,32 0,01 0,25 0,49 0,06 0,47 0,25 0,44 0,59 0,99 0,13 0,12 0,22 0,41 0,82 0,24 0,64 0,23 0,53 0,02 0,34 0,47 0,26 < 0,01 < 0,01 0,47 0,24 0,73 0,01 < 0,01 0,01 0,82 0,69 0,87 0,06 0,57 0,50 0,98 0,16 0,56 0,98 0,53 < 0,01 < 0,01 0,99 0,54 0,43 < 0,01 0,04 0,3 0,55 0,94 0,97 0,29 0,42 R R R 53 Для большинства структурных и функциональных показателей миокарда изменения прогрессировали по мере нарастания ФК ХСН и были наиболее выражены в III ФК. Однако достоверными между ФК ХСН были различия лишь в некоторых из них. Так, достоверно значимым было увеличение среднего значения толщины МЖП на 2,3 мм у пациентов с III ФК по сравнению с пациентами с I ФК и на 1,7 мм у пациентов с III ФК по сравнению с пациентами со II ФК, ЗС ЛЖ на 2,1 и 1,8 мм, ММЛЖ на 80,4 и 55,8 г для пациентов с I и III ФК, II и III ФК соответственно. Среднее значение ОТС ЛЖ было практически одинаковым у пациентов с I и II ФК (р=0,99), но достоверно отличалось от пациентов с III ФК на 0,07. Разница в средних значениях ЛП была достоверной и составила 4,4 мм у пациентов с I и II ФК. У пациентов с I и III ФК достоверная разность была получена только между средними размерами ПЖ – 2,7 мм и ИММЛЖ – 23,7 г/м2. P P Среди обследуемых пациентов с ХСН-СФВ проведен анализ типов структурно-функциональной перестройки ЛЖ. Согласно классификации A.Ganau, ремоделирование ЛЖ по типу концентрической гипертрофии наблюдалось у 73,4% пациентов, по типу эксцентрической гипертрофии – у 14,1%, концентрическое ремоделирование отмечалось у 9,4%, нормальная геометрия – у 3,1%. Проведен сравнительный анализ клинического состояния, качества жизни, толерантности к физической нагрузке пациентов с наиболее распространенными типами ремоделирования ЛЖ (концентрическая и эксцентрическая гипертрофия). Нами получена достоверная разница в суммарных баллах по ШОКС. Пациенты с концентрической гипертрофией имели достоверно более высокий балл по ШОКС по сравнению с пациентами с эксцентрической гипертрофией – их медианы составили 4,0 [3,0; 4,0] и 3,0 [2,0; 3,0] балла соответственно (р=0,03). При более детальном анализе выявлено, что тяжесть ХСН-СФВ у пациентов, имеющих ремоделирование ЛЖ по типу концентрической гипертрофии, нарастала за счет усиления застойных явлений как по большому, так и по малому кругу 54 кровообращения. Среди пациентов с концентрической гипертрофией по сравнению с эксцентрической была выше доля лиц, имеющих пастозность стоп и голеней – 61,7% против 44,4%, гепатомегалию – 27,7% против 11,1%, застойные хрипы в нижних отделах легких – 17% против 0%. Одним из главных диагностических критериев ХСН-СФВ, согласно имеющимся рекомендациям (ВНОК, ESC, ACC/AHA), является наличие доказанной диастолической эхокардиографического дисфункции. исследования все Исходно пациенты, по данным включенные в исследование, имели нерестриктивные нарушения диастолической функции: 69,4 % – по гипертрофичекому типу, 30,6 % – по псевдонормальному. Значимых различий в клиническом состоянии и структурно-функциональных показателях сердца между группами получено не было. Отмечался более высокий уровень качества жизни у пациентов с гипертрофическим типом ДД (таблица 3.6). Таблица 3.6 Качество жизни и его составляющие в зависимости от типа диастолической дисфункции, М е [Q 25 ; Q 75 ]: R Тип ДД R R R R R Гипертрофический Псевдонормальный р Качество жизни в целом, балл 35,5 [18,0; 55,0] 55,0 [39,0; 67,0] < 0,01 Физический компонент, балл 18,0 [8,0; 28,0] 27,0 [19,0; 31,0] 0,02 9,5 [6,0; 14,0] 15,0 [11,0; 20,0] < 0,01 7,0 [3,0; 13,0] 12,0 [6,0; 18,0] 0,03 Показатель Социально-экономический компонент, балл Психо-эмоциональный компонент, балл Качество жизни по мере прогрессирования диастолической дисфункции ухудшалось за счет всех компонентов, его составляющих. Разность в суммарных баллах, характеризующих набранных качество жизни по в Миннесотскому целом, составила опроснику 35,5%, и для физического компонента она была 33,3%, социально-экономического – 55 36,7%, психо-эмоционального – 41,7% и во всех случаях являлась достоверной (рисунок 3.5). 60 Гипертрофический тип ДД 55,0* Баллы 50 40 Псевдонормальный тип ДД 35,5 27,0* 30 18,0 20 9,5 15,0* 7,0 10 0 КЖ ФА СЭ 12,0* ПЭ КЖ – качество жизни в целом, ФА – физическая активность, СЭ – социальноэкономический компонент, ПЭ – психо-эмоциональный компонент * р<0,05 по сравнению с гипертрофическим типом ДД. Рисунок 3.5. Данные качества жизни и его составляющих в зависимости от типа диастолической дисфункции. Отмечалась тенденция к уменьшению ИММЛЖ по результатам ЭхоКГ у пациентов с псевдонормальным типом ДД в сравнении с гипертрофическим: 135,4±26,5 против 147,9±26,5 г/м2 (р=0,09) соответственно. P Выявлены гендерные P различия в структурно-функциональных показателях миокарда, данные представлены в таблице 3.7. Таблица 3.7 Гендерные различия в структурно-функциональных показателях миокарда, М±SD: Пол Показатель ФВ, % ПЖ, мм ПП, мм ЛП, мм КДР, мм КСР, мм МЖП, мм Мужчины Женщины р 62,6±8,2 32,5±3,2 51,1±6,3 52,8±8,2 55,4±3,8 36,6±5,2 14,1±1,7 67,9±6,6 31,0±2,9 49,5±4,3 50,6±5,8 50,3±4,1 31,5±4,3 13,0±1,0 < 0,01 0,06 0,23 0,21 < 0,01 < 0,01 < 0,01 56 ЗС, мм КДО, мл КСО, мл УО, мл КДОИ, мл/м2 КСОИ, мл/м2 ОТС ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 Е, см/сек А, см/сек Е/А IVRT, мс DТ, мс P P P P 12,5±1,4 150,9±23,8 58,4±18,2 92,5±14,2 72,7±11,2 28,4±7,3 0,48±0,07 326,0±60,6 156,6±22,8 0,49±0,13 0,74±0,18 0,69±0,23 124,6±25,5 253,7±79,2 11,6±1,2 121,0±22,7 40,5±13,7 81,8±13,0 65,9±11,4 21,8±6,8 0,49±0,05 250,8±48,6 136,7±26,2 0,57±0,15 0,74±0,18 0,83±0,36 117,4±23,8 258,9±54,0 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,03 < 0,01 0,55 < 0,01 < 0,01 0,048 0,86 0,18 0,32 0,78 Исходя из данных, представленных в таблице 3.7, для большинства структурных и функциональных показателей миокарда имелись гендерные различия, которые сохранялись даже после индексирования по площади поверхности тела. Различия в средних значениях между показателями варьировали от 7,2 до 30,7 %. Проведено распределение пациентов, включенных в исследование, по возрасту и полу (таблица 3.8). Таблица 3.8 Распределение по полу и возрасту, пациентов включенных в исследование: Пол Мужской Женский Итого: Возраст n (%) n (%) n (%) 47-60 лет 11 (36,7) 19 (63,3) 30 (44,8) 61-77 лет 11 (29,7) 26 (70,3) 37 (55,2) Итого: 22 (32,8) 45 (67,2) 67 Как видно из таблицы 3.8, среди пациентов, включенных в исследование, большую часть составляли лица старше 60 лет, причем увеличение доли пожилых пациентов происходило преимущественно заболеваемости ХСН-СФВ среди женщин. за счет роста 57 Данные возрастные группы были сопоставимы по тяжести ХСН-СФВ, сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Однако при анализе данных эхокардиографии были получены достоверные различия в ряде структурнофункциональных показателей миокарда. Так, скорость позднего диастолического наполнения в систолу левого предсердия (А) была выше у лиц старшей возрастной группы, чем у лиц более молодого возраста и составила 0,79±0,19 против 0,69±0,15 см/сек соответственно (р=0,03). Достоверные различия получены также для времени замедления раннего диастолического наполнения (DT) – 239,0±55,6 и 272,8±63,0 мс (р=0,04), ИММЛЖ 134,0±18,7 и 150,9±30,0 г/м2 (р=0,01), КДОИ 63,1±9,1 и 72,3±12,2 P P (р < 0,01) соответственно у лиц первой (47-60 лет) и второй (61-77 лет) возрастной группы. При проведении корреляционного анализа установлено, что на качество Корреляции (Данные 12.10.2014 282v*70c) жизни оказывали влияние клинический статус пациента, определяемый по КЖ 1 ШОКС, и толерантность к физической нагрузке. Так, получена прямая связь средней силы между КЖ и суммарным баллом по ШОКС (r=0,41; p<0,01), обратная связь средней силы между КЖ и результатами ТШХ и лестничных проб (r=-0,46; p<0,01 и r=-0,48; p<0,01 соответственно). Графически результаты представлены на рисунках 3.6, 3.7, 3.8. 9,0 ОКС 1 ШОКС, баллы 7,0 5,0 3,0 r = 0,41 p<0,01 1,0 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 КЖ, баллы Рисунок 3.6 Корреляционная связь между качеством жизни и клиническим состоянием пациентов по ШОКС. 58 600 ШХ 1 ТШХ, м 500 450 Корреляции (Данные 400 12.10.2014 282v*70c) 350 КЖ 1 300 r = - 0,46 p<0,01 250 200 0,0 20,0 40,0 60,0 80,0 100,0 КЖ, баллы Рисунок 3.7. Корреляционная связь между качеством жизни и результатами ТШХ. Лестничные пробы, Вт ЛП 1 550 240 220 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 0,0 r = - 0,48 p<0,01 20,0 40,0 60,0 80,0 КЖ, баллы Рисунок 3.8. Корреляционная связь между качеством жизни и результатами лестничных проб. Данный вид связи получен не только между общим суммарным баллом, характеризующим характеризующими качество жизни физический и в целом, но и социально-экономический баллами, статус пациента. Влияние анализируемых факторов на психо-эмоциональное состояние пациента было достоверно слабее (таблица 3.9). 59 Таблица 3.9 Корреляционная связь между компонентами качества жизни и результатами ШОКС, ТШХ и лестничных проб: ШОКС ТШХ Лестничные пробы Компоненты КЖ Физический компонент r p r p r p 0,45 < 0,01 -0,52 < 0,01 -0,49 < 0,01 0,34 < 0,01 -0,48 < 0,01 -0,45 < 0,01 0,26 0,03 -0,27 0,03 -0,37 0,03 Социальноэкономический компонент Психоэмоциональный компонент Скоростные показатели диастолы также влияли на качество жизни: общий суммарный балл, полученный по Миннесотскому опроснику, достоверно коррелировал со скоростью позднего диастолического наполнения в систолу предсердий (r=-0,38; p<0,01) и с соотношением скоростей раннего и позднего наполнения (r=0,41; p<0,01). Из других показателей, характеризующих работу сердца, на качество жизни и его компоненты оказывал влияние КДО, индексированный к площади поверхности тела. Коэффициент корреляции для КДОИ и общего суммарного балла, характеризующего качество жизни в целом, составил -0,30 при p=0,01, для КДОИ и физического компонента – -0,28 (р=0,03), КДОИ и социально-экономического компонента – -0,32 (р=0,02), КДОИ и психо-эмоционального – -0,26 (р=0,03). С целью оценки зависимости между факторами проводился множественный регрессионный анализ. Зависимой переменной был уровень качества жизни, независимыми – результаты, полученные при заполнении ШОКС, при проведении ТШХ, эхокардиографические показатели – Е/А, КДОИ. Все эти показатели независимо друг от друга оказывали влияние на 60 качество жизни: ШОКС (β=0,32, р=0,01), ТШХ (β=-0,24, р=0,046), Е/А (β=0,32, р< 0,01), КДОИ (β=-0,25, р=0,03). При определении в обследуемой выборке частоты встречаемости абдоминального ожирения (АО), как важнейшего фактора риска сердечнососудистых заболеваний и их осложнений, установлено, что его распространенность была велика и зависела от выбранных критериев. При использовании порогового значения окружности талии (ОТ) ≥ 94/80 см у мужчин/женщин АО отмечалось у 58 (86,6%) человек, при критерии ОТ ≥ 102/88 см его распространенность снижалась и выявлялась у 50 (74,6%) человек. Нами также оценивалась распространенность ожирения по ИМТ в обследуемой выборке. ИМТ ≥ 30 кг/м2 был выявлен у 47 (70,1%) пациентов, P P из них ожирение 1-й степени диагностировано у 26 (38,8%), ожирение 2-й степени – у 14 (20,9%), ожирение 3-й степени – у 7 (10,4%). Избыточная масса тела отмечалась у 15 (22,4%) пациентов, а нормальные значения ИМТ у 5 (7,5%). Обращает на себя внимание факт, что у трех пациентов с ожирением 1-й степени при пороговом значении ОТ ≥ 94/80 см АО диагностировано не было. Наличие избытка массы тела также не всегда свидетельствовало об АО. Из 15 пациентов с избыточной массой тела при критерии ОТ ≥ 94/80 см АО диагностировалось лишь у 11, а при критерии ОТ ≥ 102/88 см только у 6. При корреляционном анализе выявлена связь между ОТ и результатами, полученными по ШОКС (r=0,41; p<0,01) и при проведении ТШХ (r=-0,39; p<0,01), а также ОТ и рядом структурно-функциональных показателей сердца, которые представлены в таблице 3.10. Таблица 3.10 Коэффициенты корреляции окружности талии и структурнофункциональных показателей миокарда: Показатель ФВ, % ПЖ, мм Коэффициент корреляции -0,48 0,46 p < 0,01 < 0,01 61 ПП, мм ЛП, мм КДР, мм КСР, мм КДО, мл КСО, мл МЖП, мм ЗС, мм ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 0,43 0,45 0,46 0,54 0,46 0,54 0,57 0,42 0,60 0,31 P < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 < 0,01 0,01 У лиц с ХСН-СФВ, имеющих в анамнезе сахарный диабет, клинический статус, толерантность к физической нагрузке были хуже, чем у лиц без сахарного диабета, к тому же были получены достоверные различия в ряде структурных и функциональных показателей миокарда. Так, средняя дистанция, проходимая пациентом при проведении теста с 6-минутной ходьбой, для лиц с СД составила 348,1±56,6 м, для лиц без СД – 396,7±80,2 м (р=0,04); также отмечался более высокий суммарный балл по ШОКС – 3,0 [3,0; 4,0] и 4,0 [3,0; 4,0] баллов соответственно (р=0,05). Из структурно-функциональных показателей, определяемых при проведении эхокардиографии, достоверные различия были получены для размеров левого и правого предсердий, толщины МЖП, ММЛЖ. Разница в средних размерах ЛП составила 7%, ПП – 8,7%, толщины МЖП – 6,4%, ММЛЖ – 13,9% (таблица 3.11). Таблица 3.11 Значимые различия в структурно-функциональных показателях миокарда у пациентов с сахарным диабетом и без него, М±SD: СД Нет Есть р ПП, мм 49,3±4,5 53,0±6,1 0,02 ЛП, мм 50,3±6,1 55,1±7,9 0,02 МЖП, мм 13,2±1,2 14,1±1,7 0,02 ММЛЖ, г 267,0±5,8 310,2±74,0 0,02 Показатель 62 Наличие сахарного диабета оказывало негативное влияние на качество жизни пациентов с ХСН-СФВ и затрагивало практически все его сферы (таблица 3.12). Таблица 3.12 Данные качества жизни и его составляющих в зависимости от наличия сахарного диабета, М е [Q 25 ; Q 75 ]: R СД R R R R R Нет Есть р Качество жизни в целом, балл 37,0 [20,0; 55,0] 59,0 [48,0; 65,0] < 0,01 Физический компонент, балл 19,0 [8,0; 27,0] 30,0 [28,0; 31,0] < 0,01 11,0 [7,0; 15,0] 17,0 [12,0; 21,0] < 0,01 8,0 [4,0; 14,0] 12,0 [7,0; 16,0] 0,14 Показатель Социально-экономический компонент, балл Психо-эмоциональный компонент, балл Графически различия представлены на рисунке 3.9 59,0* 60 Баллы 50 40 37,0 Нет 30,0* 30 Есть 19,0 20 11,0 17,0* 8,0 12,0 10 0 КЖ ФА СЭ ПЭ * р<0,05 по сравнению с лицами без сахарного диабета. Рисунок 3.9. Данные качества жизни и его составляющих в зависимости от наличия сахарного диабета. Разница в показателях, характеризующих качество жизни в целом, составила 37,3%, для физического компонента – 36,7%, социальноэкономического – 35,3%, психо-эмоционального – 33,3%. 63 Измерение уровня NT-proBNP продолжает занимать важное место в диагностике сердечной недостаточности, однако, его уровень не постоянен и подвержен влиянию ряда факторов, что ограничивает возможности его применения на практике. В нашем исследовании также получена достоверная связь с некоторыми из них (таблица 3.13). Таблица 3.13 Коэффициенты корреляции уровня NT-proBNP с возрастом и показателями состояния миокарда: Показатель Возраст, лет ИММЛЖ, г/м2 Е, см/сек Корнельское произведение Корнельский вольтажный индекс P Коэффициент корреляции 0,38 0,33 - 0,26 0,31 0,32 p < 0,01 0,01 0,06 0,02 0,02 Как видно из таблицы 3.13, уровень NT-proBNP увеличивался с возрастом, по мере нарастания массы миокарда, а также зависел от скорости раннего диастолического наполнения. 64 Глава 4. Оценка эффективности лечения хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса Для оценки эффективности нового подхода к лечению хронической сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса левого желудочка все пациенты методом простой рандомизации были разделены на две группы, сопоставимые по полу, возрасту, этиологии, стадии и степени выраженности сердечной недостаточности. В основной группе в схему стандартного лечения ХСН-СФВ была включена комбинация антагониста кальциевых каналов (S(-) амлодипин, средняя доза 3,2±1,1 мг/сут) и блокатора рецепторов к ангиотензину II (валсартан, средняя доза 130,8±38,8 мг/сут), контрольная группа получала только стандартное лечение ХСН-СФВ в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013). Помимо классов лекарственных препаратов, представляющих исследовательский интерес, пациенты в зависимости от сопутствующей сердечно-сосудистой патологии наиболее часто принимали – антиагреганты (ацетилсалициловая кислота, клопидогрель), β-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол, карведилол), диуретики (гипотиазид, индапамид, фуросемид, торасемид), статины (аторвастатин, розувастатин, симвастатин), триметазидин. Данные о сопутствующей терапии по группам представлены в таблице 4.1. Таблица 4.1 Частота назначения препаратов разных классов (%): Класс лекарственных препаратов иАПФ/БРА II Группа Основная, (n=37) Контрольная, (n=30) 100 100 Антиагреганты 57,6 56,7 β-адреноблокаторы 72,7 76,7 65 Диуретики 24,2 50,0 Статины 36,4 40,0 Триметазидин 21,2 23,3 Динамика показателей в ходе лечения в основной группе Обследование всех пациентов происходило при включении в исследование и после его завершения. Средняя продолжительность наблюдения в основной группе составила 13,35±1,1 недель. На фоне проводимого лечения двое пациентов из основной группы выбыли из исследования в связи с развитием побочных эффектов (отеки стоп и лодыжек), связанных с приемом амлодипина, которые привели к его отмене. У всех пациентов осуществлялся детальный сбор жалоб, анамнеза, а также проводился полный клинический осмотр. Ведущей жалобой до начала лечения у 97,2% пациентов была одышка при физической нагрузке, у 2,8% – в покое. Реже отмечалась пастозность стоп и голеней (58,3 %), отеки (27,8%), гепатомегалия (22,2%), хрипы в легких (16,7%). После курса лечения уменьшение одышки отмечали 72,6% пациентов, у 28,1% наблюдалась пастозность стоп и голеней, у 6,25% – отеки, у 9,4% – хрипы в легких 100 58,3 Исходно 28,1 27,4 27,8 22,2 18,8 16,7 9,4 После лечения легких Хрипы в Гепатомегалия Отеки 6,25 Пастозность 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 Одышка %, пациентов (рисунок 4.1). Рисунок 4.1. Динамика клинических проявлений ХСН-СФВ в основной группе. 66 Общее состояние больных, выраженность клинических проявлений ХСНСФВ и, как следствие, эффективность проводимого лечения оценивалась с помощью шкалы оценки клинического состояния. На момент начала лечения медиана и интерквартильный разброс составили 4,0 [3,0; 4,0] балла, после окончания курса лечения – 2,0 [1,5; 3,0] балла при р<0,01 (рисунок 4.2). баллы 4,0 4,0 3,5 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 0,0 2,0* Исходно После лечения * р<0,01 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.2. Динамика баллов по ШОКС в основной группе. В ходе исследования нами оценивалась не только динамика клинического состояния пациентов на фоне проводимого лечения, но и их толерантность к физической нагрузке, качество жизни, структурно-функциональные показатели миокарда. Толерантность к физической нагрузке после курса лечения возросла как по результатам теста с 6-ти минутной ходьбой, так и по результатам лестничных проб. До начала лечения средняя дистанция, проходимая пациентом, составляла 388,9±87,8 м, после – 439,5±98,4 м при р<0,01, средняя мощность выполняемой физической нагрузки 71,0 [40,0; 108,0] и 89,0 [46,0; 117,0] Вт соответственно при р=0,048 (рисунок 4.3, 4.4). 67 439,5* 440,0 метры 420,0 400,0 Исходно После лечения 388,9 380,0 360,0 * р<0,01 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.3. Динамика результатов ТШХ в основной группе. 100,0 80,0 60,0 Вт 40,0 89,0* 71,0 Исходно После лечения 20,0 0,0 * р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.4. Динамика результатов лестничных проб в основной группе. Качество жизни, являясь важнейшим показателем эффективности любого лечения, также значимо менялось в ходе исследования в основной группе пациентов, получающих комбинацию амлодипина и валсартана. Определяемое общим суммарным баллом по Миннесотскому опроснику, качество жизни до начала лечения изучаемой комбинацией составило 39,5 [19,0; 57,5] баллов, что было выше и соответствовало более низкому качеству жизни, чем после курса лечения – 30,0 [15,0; 46,5] баллов (р<0,01). Выявлено снижение и суммарных баллов, характеризующих компоненты качества жизни, до и после начала лечения: для физического компонента эта величина составила 22,0 [7,5; 30,0] и 14,0 [6,0; 23,5] баллов (р<0,01), социальноэкономического – 12,0 [7,0; 16,5] и 7,0 [3,0; 13,0] баллов (р<0,01), психо- 68 эмоционального – 7,5 [3,0; 14,0] и 6,5 [1,0; 11,0] баллов (р=0,02) соответственно (рисунок 4.5). 40 39,5 35 30,0* Баллы 30 25 22,0 20 14,0* 15 Исходно 12,0 7,5 10 7,0* 6,5* После лечения 5 0 КЖ ФА СЭ ПЭ * р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.5. Динамика качества жизни и его составляющих в основной группе. При анализе структуры, а также систолической и диастолической функции сердца по данным эхокардиографии до и после лечения также выявлен ряд значимых изменений (таблица 4.2). Таблица 4.2 Динамика структурно-функциональных показателей миокарда в основной группе, М±SD: Признак ФВ, % ПЖ, мм ПП, мм ЛП, мм КДР, мм КСР, мм КДО, мл КСО, мл УО, мл КДОИ, мл/м² КСОИ, мл/м² МЖП, мм ЗС, мм ОТС Исходно 65,4±8,3 31,0±3,5 50,1±5,9 51,3±7,9 52,8±4,3 33,9±5,3 135,2±25,2 48,9±18,0 86,3±13,9 69,9±11,4 25,2±7,8 13,7±1,5 12,3±1,3 0,50±0,06 После лечения 63,8±6,9 31,9±3,0 52,0±6,1 54,1±6,0 53,2±4,7 34,4±5,0 138,1±27,8 50,2±17,3 87,9±14,9 70,8±11,3 25,5±7,2 13,2±1,1 11,9±1,0 0,47±0,05 р 0,55 0,28 0,08 0,07 0,59 0,96 0,56 0,90 0,39 0,63 0,88 < 0,01 0,01 0,02 69 ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 Е, см/сек А, см/сек Е/А IVRT, мс DТ, мс P P 293,4±63,7 151,3±25,2 0,53±0,16 0,76±0,18 0,73±0,28 115,1±20,9 238,7±57,5 283,3±59,9 144,9±22,8 0,58±0,30 0,74±0,26 0,83±0,44 122,2±46,4 236,1±76,7 0,03 0,03 0,32 1,0 0,18 0,77 0,91 Как видно из таблицы 4.2, происходило достоверное снижение степени гипертрофии миокарда ЛЖ, проявляющееся в уменьшении толщины МЖП, ЗС, ОТС, массы миокарда и индекса массы миокарда ЛЖ (рисунки 4.6-4.8). 14,0 13,7 13,5 12,7* мм 13,0 12,3 12,5 Исходно 11,9* 12,0 После лечения 11,5 11,0 МЖП ЗС * р<0,05 по сравнению с исходными значениями, Рисунок 4.6. Динамика толщины МЖП (мм), ЗС (мм) в основной группе. 0,50 0,50 0,49 0,48 0,47* Исходно После лечения 0,47 0,46 0,45 ОТС * р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.7. Динамика ОТС ЛЖ в основной группе. 70 151,3 152,0 150,0 г/м² 148,0 144,9* 146,0 Исходно После лечения 144,0 142,0 140,0 ИММЛЖ * р<0,05 по сравнению с исходными значениями, Рисунок 4.8. Динамика ИММЛЖ (г/м2) в основной группе. P Показатели систолической и P диастолической функции на фоне проводимого лечения значимо не менялись. При распределении пациентов по типу диастолической дисфункции на момент начала лечения нарушения по гипертрофичекому типу наблюдались у 78,8%, по псевдонормальному – у 21,2%, после окончания – у 71,0 и 29,0% пациентов соответственно (рисунок 4.9). 21,2% После лечения 29,0% 78,8% 71,0% Гипертрофический тип ДД Псевдонормальный тип ДД Исходно Рисунок 4.9. Распределение типов ДД в основной группе исходно и после лечения. Анализ геометрических моделей ЛЖ выявил, что при включении в исследование ремоделирование ЛЖ по типу концентрической гипертрофии наблюдалось у 91,2% пациентов, по типу эксцентрической гипертрофии – у 5,9%, концентрическое ремоделирование отмечалось у 2,9%. После окончания курса лечения изучаемой комбинацией их соотношение составило 64,5, 25,8, 9,7% соответственно (рисунок 4.10). 71 После лечения 2,9% 5,9% Концентрическая гипертрофия 9,7% Эксцентрическая гипертрофия 25,8% 64,5% Концентрическое ремоделирование 91,2% Исходно Рисунок 4.10. Распределение типов ремоделирования ЛЖ в основной группе исходно и после лечения. Мужчины и женщины по-разному отвечали на проводимое лечение. Оценка его эффективности в зависимости от пола показала ряд гендерных особенностей, которые представлены в таблице 4.3. Таблица 4.3 Гендерные различия клинической и структурной динамики в основной группе (М±SD, M e [LQ;UQ]): R Признак ШОКС, балл ТШХ, м Лестничные пробы, Вт КЖ, балл ФА, балл СЭ, балл ПЭ, балл ФВ, % ПЖ, мм ПП, мм ЛП, мм КДР, мм КСР, мм МЖП, мм Исходно МужчиЖенщины ны 4,0 4,0 [3,0; 5,0] [3,0; 4,0] 408,5±91,3 376,8±85,5 94,0 53,0 [81,0;139,0] [35,5; 71,0] После лечения МужчиЖенщины ны 2,0 2,0 [2,0; 3,0] [1,0; 2,0] 459,2±109,9 426,3±90,8 139,0 60,5 [95,0;155,0] [38,5; 94,0] 20,5 [14,0; 53,0] 9,0 [2,0; 31,0] 7,5 [4,0; 12,0] 3,0 [2,0; 9,0] 62,5±9,0 32,1±3,6 51,6±7,0 53,1±9,5 55,0±3,8 36,7±5,2 14,5±1,8 18,0 [14,0; 45,0] 7,0 [4,0; 25,0] 7,0 [3,0; 13,0] 4,0 [1,0; 10,0] 62,4±8,0 34,0±2,1 55,8±7,4 56,7±8,0 55,9±4,4 36,8±5,6 13,9±1,3 53,5 [35,0; 59,0] 26,5 [19,0; 30,0] 12,0 [9,0; 18,0] 9,0 [5,0; 16,0] 67,6±7,2 30,3±3,3 49,0±4,8 50,0±6,2 51,1±3,9 31,8±4,4 13,1±0,7 31,0 [15,0; 48,0] 14,0 [10,0; 22,0] 8,0 [3,0; 14,0] 7,0 [2,0; 12,0] 64,7±6,0 30,4±2,6 49,2±2,9 52,3±3,2 51,3±3,9 32,6±3,7 12,7±0,75 R р Мужчины < 0,01 Женщины < 0,01 < 0,01 0,37 < 0,01 0,15 0,07 0,03 0,22 0,03 0,11 0,03 0,5 < 0,01 0,53 0,05 0,09 0,17 0,52 0,57 0,04 0,15 0,89 0,57 0,22 0,86 0,65 0,02 72 ЗС, мм КДО, мл КСО, мл УО, мл КДОИ, мл/м2 КСОИ, мл/м2 ОТС ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 Е, см/сек А, см/сек Е/А IVRT, мс DТ, мс 12,9±1,5 148,4±23,8 58,8±17,8 89,6±13,2 71,4±11,9 11,8±1,0 125,4±22,0 41,5±14,4 83,8±14,3 68,9±11,3 12,3±1,3 154,4±27,7 59,1±20,1 95,3±13,5 73,5±11,8 11,6±0,6 126,4±21,9 43,7±11,6 82,7±13,9 68,8±10,9 0,05 0,49 0,59 0,23 0,55 0,13 0,87 0,75 0,96 0,88 28,8±6,9 22,7±7,6 27,8±8,1 23,8±6,1 0,50 0,74 0,50±0,07 336,9±62,2 162,2±23,7 0,49±0,05 260,8±42,4 143,7±23,9 0,47±0,05 325,0±61,0 154,2±23,9 0,48±0,04 253,1±37,5 138,2±20,0 0,06 0,04 0,04 0,13 0,25 0,25 0,47±0,13 0,74±0,18 0,67±0,25 117,9±25,3 231,4±74,6 0,56±0,17 0,78±0,19 0,75±0,30 113,7±18,8 242,8±47,6 0,64±0,43 0,76±0,38 0,95±0,62 107,5±22,0 204,1±58,6 0,54±0,18 0,73±0,16 0,76±0,28 131,2±55,2 255,6±81,2 0,20 0,57 0,10 0,24 0,34 0,91 0,34 0,62 0,37 0,51 P P P P Из таблицы 4.3 видно, что в основной группе при лечении комбинацией амлодипина и валсартана у мужчин достоверно уменьшалась толщина МЖП, ЗС, ММЛЖ и ИММЛЖ, что свидетельствует об уменьшении степени гипертрофии миокарда ЛЖ. У женщин при тенденции к их уменьшению, данные изменения были не достоверны, значимо изменялась только толщина МЖП. Обращает на себя внимание факт, что на фоне лечения у женщин качество жизни достоверно улучшалось за счет всех компонентов, в то время как у мужчин его изменения были незначимыми. И у мужчин, и у женщин в ходе наблюдения и лечения происходило улучшение клинического состояния и повышение толерантности к физической нагрузке по результатам теста с 6-минутной ходьбой. Лестничные пробы выявили лишь тенденцию к улучшению переносимости физической нагрузки. Дополнительный анализ показал, что улучшение толерантности к физической нагрузке по данным ТШХ происходило в равной степени и у мужчин и у женщин, в то время как клинический статус по результатам ШОКС более значимо изменялся у женщин (таблица 4.4). 73 Таблица 4.4 Динамика результатов ШОКС и ТШХ в основной группе в зависимости от пола (M e [LQ;UQ], М±SD): R Пол RR R Мужской Женский р ШОКС, ∆, % - 33,3 [ - 33,3; - 25,0] - 50,0 [ - 50,0; - 33,3] 0,02 ТШХ, ∆, % 13,0±9,7 10,6±7,5 0,44 Показатель Субстратом для развития ХСН-СФВ у пациентов была артериальная гипертония и артериальная гипертония в сочетании с ишемической болезнью сердца. Динамика показателей, позволяющих судить об эффективности проводимого лечения, у данных групп пациентов отличалась, данные приведены в таблице 4.5. Таблица 4.5 Клиническая и структурная динамики в основной группе в зависимости от этиологии ХСН-СФВ (М±SD, M e [LQ;UQ]): R Этиология ХСНСФВ Показатель ШОКС, балл ТШХ, м Лестничные пробы, Вт КЖ, балл ФА, балл СЭ, балл ПЭ, балл ФВ, % ПЖ, мм ПП, мм ЛП, мм КДР, мм КСР, мм МЖП, мм Исходно R После лечения р АГ АГ+ИБС АГ АГ+ИБС АГ 3,0 [3,0; 4,0] 412,4±83,2 70,0 [45,0;108,0] 4,0* [3,5; 5,0] 359,2±87,1* 82,0 [40,0; 94,0] 2,0 [1,0; 2,0] 467,8±94,6 76,0 [46,0;105,0] 2,5** [2,0; 3,0] 402,5±94,0** 97,0 [52,0;154,0] < 0,01 АГ+ ИБС < 0,01 < 0,01 0,14 < 0,01 0,37 39,5 [23,5; 55,0] 22,0 [11,0; 28,5] 11,5 [8,0; 12,5] 7,5 [4,0; 13,0] 67,6±8,5 30,1±3,5 49,3±5,0 50,1±6,2 51,4±3,8 32,0±4,7 13,1±0,8 44,5 [15,0; 60,5] 22,5 [6,5; 32,0] 13,0 [5,0; 18,0] 6,5 [2,5; 15,0] 62,5±7,3 32,3±3,3 51,2±6,9 53,1±9,6 54,6±4,4* 36,5±5,1* 14,6±1,7* 28,5 [15,0; 39,0] 13,5 [7,0; 16,0] 7,0 [3,0; 11,0] 6,5 [1,0; 11,0] 64,7±7,1 30,8±2,9 49,8±3,3 53,0±3,2 51,5±3,6 32,6±4,0 12,7±0,8 37,0 [17,0; 53,0] 18,5 [6,0; 31,0] 9,0 [4,0; 14,0] 7,5 [3,0; 11,0] 62,6±6,7 33,2±2,5** 54,6±7,7** 55,5±8,2 55,3±5,2** 36,4±5,3** 13,9±1,2** 0,03 0,07 0,02 0,39 0,03 0,11 0,03 0,15 0,48 0,45 0,55 0,14 1,0 0,96 0,09 0,97 0,36 0,09 0,31 0,38 1,0 0,01 74 ЗС, мм КДО, мл КСО, мл УО, мл КДОИ, мл/м2 КСОИ, мл/м2 ОТС ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 Е, см/сек А, см/сек Е/А IVRT, мс DТ, мс 11,7±0,9 127,0±21,2 42,3±15,3 84,7±12,5 68,9±11,8 13,1±1,4* 146,2±26,6* 57,7±17,9* 88,5±15,8 71,3±11,3 11,6±0,8 127,6±20,1 44,0±12,3 83,7±13,1 68,4±11,8 12,2±1,2 150,9±31,2** 57,7±19,8** 93,1±15,7 73,7±10,5 0,23 0,97 0,88 0,92 0,99 0,02 0,34 0,98 0,28 0,43 23,1±8,0 27,9±7,0 27,5±6,8 27,9±7,2 0,93 0,87 0,48±0,04 261,5±45,3 142,0±26,0 0,51±0,08 336,0±60,6* 163,1±19,1* 0,47±0,04 255,0±34,5 136,6±21,3 0,47±0,05 317,5±67,2** 154,9±21,2** 0,28 0,29 0,31 0,03 0,02 0,02 0,55±0,18 0,75±0,20 0,77±0,33 107,6±16,7 246,4±48,2 0,50±0,12 0,80±0,16 0,65±0,16 127,5±21,9* 226,8±70,5 0,54±0,19 0,66±0,17 0,92±0,52 115,5±35,5 260,6±76,2 0,63±0,41 0,86±0,31** 0,71±0,26 131,6±59,0 201,3±65,3** 0,9 0,24 0,37 0,84 0,28 0,27 0,52 0,30 0,84 0,29 P P P P * р<0,05 по сравнению с пациентами с АГ до начала лечения; ** р<0,05 по сравнению с пациентами с АГ после лечения. Из представленных данных видно, что наличие ИБС в анамнезе исходно и после лечения было сопряжено с более выраженными структурнофункциональными изменениями миокарда ЛЖ, ухудшением клинического статуса и снижением толерантности к физическим нагрузкам по результатам ТШХ. Качество жизни в целом и отдельные его компоненты между группами значимо не отличались. У пациентов, имеющих в анамнезе только АГ, на фоне лечения изучаемой комбинацией достоверно улучшалось качество жизни, в то время как у пациентов с АГ и ИБС значимым было уменьшение массы миокарда (по величине ММЛЖ, ИММЛЖ), толщины МЖП, ЗС и ОТС. Динамика данных показателей в группах с разной этиологией ХСН-СФВ графически представлена на рисунках 4.11-4.15. баллы 75 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 44,5 39,5 37,0 28,5* 22,5 22,0 Исходно 18,5 13,5* 7,5 7,0* КЖ ФА После лечения 13,0 11,5 СЭ ПЭ 9,0 6,5 6,5* КЖ ФА АГ СЭ АГ+ИБС 7,5 ПЭ * р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.11. Динамика качества жизни и его составляющих в основной группе у лиц с разной этиологией ХСН-СФВ. 163,1** 170,0 г/м² 160,0 154,9*/** 150,0 142,0 140,0 Исходно 136,6 После лечения 130,0 120,0 АГ АГ+ИБС * р<0,05 по сравнению с исходными значениями, ** р<0,05 по сравнению с лицами с АГ. Рисунок 4.12. Динамика ИММЛЖ (г/м2) в основной группе у лиц с разной P P мм этиологией ХСН-СФВ. 15,0 14,5 14,0 13,5 13,0 12,5 12,0 11,5 14,6** 13,9*/** 13,1 Исходно 12,7 АГ После лечения АГ+ИБС * р<0,05 по сравнению с исходными значениями, ** р<0,05 по сравнению с лицами с АГ. Рисунок 4.13. Динамика толщины МЖП (мм) в основной группе у лиц с разной этиологией ХСН-СФВ. 76 13,5 13,1** 13,0 мм 12,5 11,7 12,0 12,2* Исходно 11,6 После лечения 11,5 11,0 10,5 АГ АГ+ИБС * р<0,05 по сравнению с исходными значениями, ** р<0,05 по сравнению с лицами с АГ. Рисунок 4.14. Динамика толщины ЗС (мм) в основной группе у лиц с разной этиологией ХСН-СФВ. 0,52 0,51 0,50 0,48 0,48 0,47 0,47* Исходно После лечения 0,46 0,44 АГ АГ+ИБС * р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.15. Динамика ОТС ЛЖ в основной группе у лиц с разной этиологией ХСН-СФВ. Улучшение клинического состояния, толерантности к физической нагрузке происходило в обеих группах. Однако улучшение клинического статуса было более значимым в группе пациентов с артериальной гипертонией (таблица 4.6). Таблица 4.6 Динамика результатов ШОКС и ТШХ в основной группе у лиц с разной этиологией ХСН-СФВ (M e [LQ;UQ], М±SD): R RR R Этиология ХСНСФВ Показатель ШОКС, ∆, % АГ АГ+ИБС р - 50,0 [ - 50,0; - 33,3] - 33,3 [ - 50,0; - 25,0] 0,03 ТШХ, ∆, % 11,4±8,5 11,7±8,5 0,9 77 В ходе исследования проводился также контроль ЧСС, наджелудочковой и желудочковой эктопической активности. Средняя ЧСС днем до начала лечения составила 76,2±9,2 в минуту, после – 74,5±9,1 в минуту (р=0,38), ночью – 61,8±9,1 и 61,3±9,1 в минуту (р=0,74) соответственно. При оценке циркадной динамики ЧСС также не было выявлено значительных различий: циркадный индекс до и после лечения составил 124,9±10,6 и 122,1±8,7% (р=0,61) соответственно. Значимых изменений в количестве желудочковых и наджелудочковых экстрасистол в ходе лечения не было. Обращает на себя внимание факт, что до начала лечения только у четырех пациентов были зафиксированы единичные пароксизмы мерцания предсердий неустойчивой формы, после – у девяти, и их частота составила от 1 до 4 в сутки (р=0,051). Динамика показателей в ходе лечения в контрольной группе Средняя продолжительность наблюдения в группе контроля была 12,8±0,9 недель. Структура, предъявляемых жалоб, а также объективных признаков ХСН, не отличалась от таковой в основной группе лечения. До начала лечения также преобладали жалобы на одышку при физической нагрузке, которая отмечалась у 100% пациентов, у 63,3% наблюдалась пастозность стоп и голеней, у 20,0% – отеки, у 23,3% – гепатомегалия и у 10,0% – хрипы в легких. На фоне проводимого лечения одышка уменьшилась у 58,9% пациентов, у 50,0% сохранялась пастозность стоп и голеней, у 3,8% – отеки, у 19,7% – гепатомегалия, у 5,6% – хрипы в легких. Графически данные представлены на рисунке 4.16. 100,0 63,3 50,0 41,1 Исходно 23,3 19,7 Хрипы в Гепатомегалия Отеки 3,8 10,0 5,6 После лечения легких 20,0 Пастозность 100,0 90,0 80,0 70,0 60,0 50,0 40,0 30,0 20,0 10,0 0,0 Одышка %, пациентов 78 Рисунок 4.16. Динамика клинических проявлений ХСН-СФВ в группе контроля. Отмечена положительная динамика в клиническом состоянии и при оценке по ШОКС Если до лечения суммарный балл, набранный по шкале, составлял 3,0 [3,0; 4,0], то после проведенного лечения он уже был равен 2,0 [2,0; 3,0] при р<0,01 (рисунок 4.17). 3,0 3,0 баллы 2,5 2,0 1,5 2,0* Исходно После лечения 1,0 0,5 0,0 * р<0,01 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.17. Динамика баллов по ШОКС в группе контроля. На фоне стандартного лечения ХСН-СФВ наблюдалось улучшение показателей, получаемых при проведении теста с 6-ти минутной ходьбой, что свидетельствовало об улучшении переносимости физической нагрузки. Средняя дистанция, проходимая пациентом во время теста, до и после 79 лечения соответственно составила 384,1±66,4 и 407,0±70,3 м при р<0,01 (рисунок 4.18) 420,0 метры 407,0* 400,0 Исходно 384,1 После лечения 380,0 360,0 * р<0,01 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.18. Динамика результатов ТШХ в группе контроля. Улучшение клинического состояния, а также увеличение толерантности к физической нагрузке способствовало изменению качества жизни. Общий суммарный балл, набранный по Миннесотскому опроснику, перед началом лечения в группе контроля был равен 39,5 [27,0; 58,0], после – 28,0 [15,0; 40,0] баллам (р<0,01). Изменения касались не только качества жизни в целом, но и отдельных компонентов его составляющих. Для физического компонента до и после курса лечения суммарный балл составил 18,5 [10,0; 28,0] и 14,0 [7,0; 21,0] баллов (р<0,01), социально-экономического – 12,0 [8,0; 17,0] и 7,5 [5,0; 12,0] баллов (р<0,01), психо-эмоционального – 10,0 [5,0; 15,0] и 5,0 [3,0; 8,0] баллов (р<0,01) соответственно (рисунок 4.19). 80 39,5 40 35 28,0* Баллы 30 25 18,5 20 14,0* 15 Исходно 12,0 10 10,0 7,5* 5,0* 5 0 КЖ ФА СЭ После лечения ПЭ * р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.19. Динамика качества жизни и его составляющих в группе контроля. В группе стандартного лечения, как и в основной группе, оценивались структурно-функциональные показатели миокарда на момент включения в исследование и при его завершении (таблица 4.7). Таблица 4.7 Динамика структурно-функциональных показателей миокарда в группе контроля, М±SD: Признак ФВ, % ПЖ, мм ПП, мм ЛП, мм КДР, мм КСР, мм КДО, мл КСО, мл УО, мл КДОИ, мл/м² КСОИ, мл/м² МЖП, мм ЗС, мм ОТС ММЛЖ, г ИММЛЖ, г/м2 Е, см/сек P P Исходно 67,0±6,6 32,0±2,3 50,0±3,9 51,3±5,3 51,2±5,0 32,4±5,0 126,4±28,6 43,9±16,8 84,4±14,9 66,1±11,9 22,6±7,1 13,0±1,2 11,4±1,3 0,48±0,05 256,3±58,2 134,1±25,7 0,57±0,13 После лечения 69,0±6,4 30,8±3,0 48,3±4,8 52,0±4,1 51,2±4,8 31,5±4,9 126,5±28,5 41,0±15,5 85,5±18,3 67,2±13,0 21,5±6,8 12,6±1,0 11,2±1,1 0,47±0,05 247,3±49,4 131,8±24,3 0,59±0,11 р 0,22 < 0,01 0,05 0,59 0,52 0,65 0,57 0,62 0,50 0,51 0,67 0,04 0,17 0,05 0,21 0,25 0,04 81 А, см/сек Е/А IVRT, мс DТ, мс 0,72±0,18 0,86±0,37 124,0±27,0 276,8±60,7 0,70±0,14 0,88±0,23 111,1±20,9 281,7±65,3 0,88 0,20 0,06 0,85 Из представленных данных видно, что в группе контроля более значимо менялись размеры правых полостей сердца. В частности, наблюдалось достоверное уменьшение продольного размера ПЖ (р<0,01), для ПП уровень значимости был также практически достигнут (р=0,05). Данные мм представлены на рисунке 4.20. 52,0 48,0 44,0 40,0 36,0 32,0 28,0 24,0 20,0 50,0 32,0 48,3 Исходно 30,8* После лечения ПЖ ПП * р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.20. Динамика размера ПЖ (мм), ПП (мм) в группе контроля. Отмечено уменьшение толщины МЖП, как одного из важнейших показателей гипертрофии миокарда ЛЖ (рисунок 4.21). 13,0 13,0 12,9 мм 12,8 12,7 12,6* 12,6 Исходно После лечения 12,5 12,4 МЖП * р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.21. Динамика толщины МЖП (мм) на фоне лечения в группе контроля. 82 На фоне проводимого лечения в контрольной группе несколько улучшились показатели диастолы: выявлено достоверное увеличение максимальной скорости раннего диастолического наполнения (рисунок 4.22), отмечена тенденция к уменьшению времени изоволюмического расслабления ЛЖ. 0,59* 0,59 м/с 0,58 Исходно 0,57 После лечения 0,57 0,56 пик Е * р<0,05 по сравнению с исходными значениями. Рисунок 4.22. Динамика пика Е (м/с) на фоне лечения в группе контроля. Показатели систолической функции при стандартном лечении значимо не менялись. Распределение пациентов по типу диастолической дисфункции не выявило различий на момент начала лечения и после его окончания: гипертрофический тип наблюдался у 58,6% пациентов группы контроля, псевдонормальный – у 41,4% (рисунок 4.23). После лечения 41,4% 41,4% 58,6% Гипертрофический тип ДД Псевдонормальный тип ДД 58,6% Исходно Рисунок 4.23. Распределение типов ДД в группе контроля исходно и после лечения. 83 Структурно-функциональная перестройка миокарда на момент начала лечения наблюдалась в 93,3% случаев. Из них ремоделирование ЛЖ по типу концентрической гипертрофии было отмечено у 53,3% пациентов, по типу эксцентрической гипертрофии – у 23,3%, концентрическое ремоделирование – у 16,7%. После лечения соотношение геометрических моделей было 54,1, 29,2 и 12,5% соответственно. Нормальная модель ЛЖ наблюдалась у 6,7% пациентов при включении в исследование и у 4,2% при его завершении (рисунок 4.24). 6,7% После лечения Эксцентрическая гипертрофия 16,7% 12,5% 4,2% Концентрическая гипертрофия 53,3% Концентрическое ремоделирование 29,2% 54,1% Норма 23,3% Исходно Рисунок 4.24. Распределение типов ремоделирования ЛЖ в группе контроля исходно и после лечения. На фоне проводимого лечения и в основной группе и в группе контроля наблюдалось достоверное улучшение клинического состояния пациентов, переносимости физической нагрузки, качества жизни (в том числе его физического, социально-экономического компонентов), некоторых и психо-эмоционального структурно-функциональных показателей миокарда. Улучшение клинического статуса проявлялось в уменьшении жалоб, клинических признаков ХСН, связанных с задержкой жидкости, а также в снижении количества баллов, набранных по ШОКС. Распространенность клинических проявлений ХСН среди пациентов основной и контрольной группы на момент начала лечения была сходной. Однако после окончания курса лечения уменьшение одышки, исчезновение 84 пастозности стоп и голеней отмечалось в большей степени у пациентов основной группы, получающих комбинацию амлодипина и валсартана. Оценка тяжести ХСН в обеих группах с последующим межгрупповым сравнением также показала, что положительная динамика была достоверно более значительной в основной группе (р<0,01). Данные представлены в таблице 4.8. Таблица 4.8 Динамика баллов по ШОКС на фоне лечения, М е [Q 25 ; Q 75 ]: R Группа R R R Основная Контрольная Исходно 4,0 [3,0; 4,0] 3,0 [3,0; 4,0] После лечения 2,0 [1,5; 3,0]* 2,0 [2,0; 3,0]* - 50,0 [- 50,0; - 31,0] - 33,3 [- 33,3; 0,0]** ШОКС, баллы ∆, % R R * р<0,05 по сравнению с исходными значениями, ** р<0,05 по сравнению с основной группой. Межгрупповой анализ результатов теста с 6-ти минутной ходьбой также выявил, что достоверное увеличение переносимости физической нагрузки, наблюдаемое в обеих группах, было более значимым у пациентов, получающих изучаемую комбинацию – АКК и БРА II (таблица 4.9). Таблица 4.9 Динамика результатов ТШХ на фоне лечения, М±SD Группа Основная Контрольная Исходно 388,9±87,8 384,1±66,4 После лечения 439,5±98,4* 407,0±70,3* 11,6±8,4 6,6±10,6** ТШХ, м ∆, % * р<0,05 по сравнению с исходными значениями, ** р<0,05 по сравнению с основной группой. 85 Оценка качества жизни пациентов проводилась с помощью Миннесотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью». На фоне лечения общий суммарный балл, характеризующий качество жизни в целом, уменьшался в основной группе и группе контроля, что свидетельствует об улучшении качества жизни пациентов в каждой из них. При этом в ходе исследования оценивалась не только динамика общего суммарного балла, характеризующего качество жизни в целом, но и его компонентов – физического, социально-экономического и психо-эмоционального, для которых тоже была отмечена достоверная положительная динамика. Для уточнения степени выраженности данных изменений в каждой из групп и их сравнения проведен межгрупповой анализ, данные которого представлены в таблице 4.10. Таблица 4.10 Результаты межгруппового анализа показателей качества жизни в основной и контрольной группе, М е [Q 25 ; Q 75 ]: R Группа R R R Основная Контрольная Качество жизни в целом, ∆, % - 26,0 [- 44,0; 0,0] - 26,8 [- 33,3; - 18,2] Физический компонент, ∆, % - 20,1 [- 50,0; 0,0] - 17,0 [- 25,0; 0,0] - 29,3 [- 41,7; 0,0] - 43,1 [- 46,7; - 16,7] - 23,4 [- 50,0; 0,0] - 33,3 [- 50,0; 0,0] Показатель Социально-экономический компонент, ∆, % Психо-эмоциональный компонент, ∆, % R R И в основной группе и в группе контроля проводимое лечение оказывало наибольшее влияние на социально-экономический статус пациентов, в меньшей степени на психо-эмоциональный и физический. Для физического компонента более выраженная положительная динамика была отмечена в основной группе, для социально-экономического и психо-эмоционального – в контрольной, однако данные межгрупповые различия не достигли уровня 86 статистической значимости. Достоверных различий в динамике суммарных баллов, характеризующих качество жизни в целом, также не выявлено. При сравнении динамики структурных и функциональных показателей миокарда в основной и контрольной группе установлено, что только толщина МЖП достоверно менялась на фоне проводимого лечения в обеих из них. Однако более детальный межгрупповой сравнительный анализ показал, что уменьшение толщины МЖП в основной группе было более значимым, чем в контрольной, и составило -4,0±1,2% и -2,9±1,5% соответственно при р<0,05. Полученные данные представлены на рисунке 4.25 0,0 ∆, % -1,0 -2,0 Основная группа -3,0 -4,0 -5,0 -2,9 Контрольная группа -4,0 МЖП Рисунок 4.25. Динамика толщины МЖП (∆, %) на фоне лечения. 87 Глава 5. Обсуждение полученных результатов Хроническая сердечная недостаточность в XXI веке остается широко распространенным, прогностически неблагоприятным и неуклонно прогрессирующим заболеванием сердечно-сосудистой системы (Беленков Ю.Н и соавт., 2011; Белов Ю.В., Вараксин В.А., 2003; Cleland J.G. et al., 2001). Достоверно установлено, что в настоящее время среди пациентов с ХСН около половины имеют сохраненную фракцию выброса (Udelson J.E., 2011). Распространенность ХСН-СФВ продолжает расти (Owan T.E. et al., 2006; Hogg K. et al., 2004; Smiseth O.A. et al., 2008), и по существующим прогнозам к 2020 году уже около 80% пациентов с ХСН будут иметь сохраненную систолическую функцию ЛЖ (Мареев В.Ю., 2010). Прогноз при ХСН-СФВ крайне серьезный, кривые выживаемости больных с ХСН-СФВ и со сниженной ФВ достоверно не расходятся (Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, 2007). И если в случае ХСН-НФВ существует тенденция к его улучшению на фоне проводимого лечения, то у пациентов с ХСН-СФВ прогноз в ответ на современную терапию за последние два десятилетия почти не изменился (Van Heerebeek L. et al., 2006). С целью изучения особенностей течения ХСН-СФВ, а также оценки преимуществ разных вариантов терапии данной сердечно-сосудистой патологии нами было проведено обследование 67 пациентов с ХСН-СФВ, которые в зависимости от особенностей лечения были разделены на 2 группы: основная – 37 пациентов, получающих комбинацию антагониста кальциевых каналов (S(-) амлодипин, средняя доза 3,2±1,1 мг/сут) и блокатора рецепторов к ангиотензину II (валсартан, средняя доза 130,8±38,8 мг/сут) дополнительно к стандартной терапии ХСН, и контрольная – 30 пациентов, получающих только стандартное лечение в соответствии с Национальными рекомендациями ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр, 2013). 88 Анализ полученных данных показал, что основной контингент пациентов с ХСН-СФВ – женщины старшей возрастной группы, что соответствует данным многочисленных клинических исследований, в которых также показано, что вероятность развития ХСН-СФВ выше у женщин и увеличивается с возрастом (Mentz R.J. et al., 2014; McMurray J.J. et al., 2008; Owan T.E., Redfield M.M., 2005). В нашем исследовании, как и в большинстве других (Owan T.E., Redfield M.M., 2005; Pernenkil R. et al., 1997), наиболее частым субстратом для развития ХСН-СФВ была артериальная гипертония или артериальная гипертония в сочетании с ишемической болезнью сердца без инфаркта миокарда в анамнезе (86,6% случаев). Комбинация артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца встречается у пациентов с ХСН приблизительно в 50% случаев (Хроническая сердечная недостаточность, 2010). Среди пациентов, участвующих в нашем исследовании, ее распространенность составила 55,2%. Согласно данным, приведенным в литературе (Lenzen W. et al., 2004; Hogg K. et al., 2004; Горбаченков А.А. и соавт., 2006), абдоминальное ожирение и сахарный диабет наряду с женским полом и пожилым возрастом служат дополнительными факторами риска для развития ХСН-СФВ. Данные, полученные нами, не отличаются от известных. Доля пациентов с абдоминальным ожирением при пороговом значении ОТ ≥ 94/80 см у мужчин/женщин составила у 86,6%, при ОТ ≥ 102/88 см – 74,6%. Сахарный диабет в анамнезе был у 20,8% пациентов. В ходе исследования нами оценивалась выраженность клинических проявлений ХСН, толерантность к физической нагрузке, качество жизни, морфо-функциональные показатели миокарда у пациентов с ХСН-СФВ с разными стадиями и функциональными классами. По данным шкалы оценки клинического состояния было установлено, что нарастание стадии и ФК ХСН сопряжено с более тяжелым клиническим течением сердечной недостаточности. Достоверные различия в 89 выраженности клинических проявлений по данным ШОКС отсутствовали лишь между пациентами со II и III ФК. Переносимость физической нагрузки у пациентов с I и IIА стадией ХСН существенным образом не отличалась, в то время как с увеличением ФК толерантность к физической нагрузке достоверно снижалась по данным ТШХ, а для пациентов с I и II, I и III ФК и по результатам лестничных проб. Отсутствие достоверных различий в клиническом состоянии и толерантности к физической нагрузке при тенденции к их ухудшению между пациентами со II и III ФК, вероятно, можно объяснить малочисленностью подгруппы пациентов с III ФК. При проведении анализа качества жизни, определяемого с использованием Миннесотского опросника, у пациентов с ХСН-СФВ установлено, что худшими показателями качества жизни отличаются пациенты с III ФК, в то время как наилучшие – отмечены при I ФК. Нами проведен также сравнительный анализ между суммарными баллами, характеризующими физический, социально-экономический и психо- эмоциональный компоненты качества жизни. У пациентов с I и II ФК получена достоверная разница в суммарных баллах для всех составляющих качества жизни, с I и III ФК – для физического и социально-экономического компонента, со II и III ФК – только для физического. Таким образом, с ростом функционального класса хронической сердечной недостаточности наблюдается увеличение выраженности клинических симптомов ХСН, ухудшение толерантности к физической нагрузке и снижение качества жизни. При этом установлено, что на качество жизни независимо друг от друга оказывали влияние результаты по ШОКС, ТШХ, величина Е/А и КДОИ. Связи с фракцией выброса выявлено не было. Снижение качества жизни по мере ухудшения соматического статуса является характерным для пациентов с ХСН и показано также в ряде других исследований (Gorkin L. et al., 1993; Либис Р.А. и соавт., 2000; Крюков Н.Н., Качковский М.А., 2005; Кутузова А. Э. и соавт., 2007). В работе Никитина 90 Н.П и Аляви А.Л. (1998) суммарный показатель качества жизни также достоверно коррелировал с доплеровскими параметрами диастолической функции ЛЖ; с параметрами, характеризующими систолическую функцию миокарда, наблюдалась лишь слабая корреляционная связь. Получены гендерные различия в суммарных баллах, характеризующих качество жизни в целом, а также его социально-экономический и психоэмоциональный компоненты. Женщины имели более низкий уровень качества жизни на фоне имеющейся сердечно-сосудистой патологии в отличие от мужчин. Учитывая, что средний возраст женщин был выше среднего возраста мужчин, возможно, именно возрастной аспект и связанный с ним физический, социальный, гормональный статус привел к возникновению имеющихся различий. Для большинства структурных и функциональных показателей миокарда изменения также прогрессировали по мере нарастания ФК ХСН и были наиболее выражены в III ФК. Однако достоверными между ФК ХСН были различия лишь в некоторых из них. Так, пациенты с III ФК имели достоверно более высокие показатели гипертрофии миокарда ЛЖ (МЖП, ЗС, ОТС, ММЛЖ) по сравнению с пациентами с I ФК и II ФК. Среди размеров полостей сердца достоверная разница была получена для ПЖ у пациентов с I и III ФК и для ЛП у пациентов с I и II ФК. Структурные и функциональные показатели миокарда в большинстве случаев имели гендерные различия, которые сохранялись даже после индексирования по площади поверхности тела. Наличие различий в морфофункциональных показателях миокарда в зависимости от пола подтверждается данными литературы (Lang R.M. et al., 2006; Ребров А.П., Толстов С.Н., 2011) На основе показателей относительной толщины стенки и индекса массы миокарда ЛЖ произведена оценка типов его структурно-функциональной перестройки. моделей Анализ (82,8%) данных выявил ремоделирования. преобладание концентрических Большая распространенность 91 концентрической гипертрофии и концентрического ремоделирования является характерным для пациентов с ХСН-СФВ, что показано в ряде других исследований (Maeder M.T., Kaye D.M., 2009; Sanderson, J. E., 2007; Bhatia R.S. et al., 2006; Borbély A. et al., 2005). Наличие концентрического типа структурно-функциональной перестройки ЛЖ служит прямым доказательством ДД (Хамуев Я.П., 2011). Обращает на себя внимание факт, что пациенты с концентрической гипертрофией имели более выраженную клиническую картину сердечной недостаточности по сравнению с эксцентрической. Одной из наиболее вероятных причин этого может быть то, что пациенты с данным типом структурно-функциональной перестройки имеют наибольшую массу миокарда ЛЖ, а именно с ней коррелирует риск сердечно-сосудистых осложнений. В 1T 1T ряде исследований доказано, что концентрическая гипертрофия ЛЖ является самым прогностически неблагоприятным типом структурно-функционаьной перестройки миокарда, с которым связано наибольшее число сердечно-сосудистых осложнений (Конради А.О., 2005; Krumholz H.M. et al., 1995). У всех пациентов с ХСН-СФВ выявлены эхокардиографические признаки ДД ЛЖ. Среди типов ДД на ранних стадиях сердечной недостаточности ведущее место занимали нерестриктивные – гиперторофический и псевдонормальный. Достоверных различий в клинических проявлениях ХСН, толерантности к физической нагрузке между ними получено не было. Отмечался более высокий уровень качества жизни в целом и его составляющих у пациентов с гипертрофическим типом ДД, что, вероятно, связано с менее выраженными нарушениями диастолической функции, а следовательно лучшим субъективным ощущением, по сравнению с пациентами с псевдонормальным типом ДД. В настоящее время стандартом в диагностике сердечной недостаточности во всем мире становится определение уровня NT-proBNP (Сапрыгин Д.Б., Мошина В.А., 2007). Среди лабораторных биомаркеров ХСН данный 92 показатель обладает наибольшей специфичностью и чувствительностью. Однако его уровень непостоянен и подвержен влиянию ряда факторов, что ограничивает возможности его применения на практике. Уровень NT- proBNP зависит от возраста, пола, лекарственных средств, веса больного, состояния почек, операции на сердце, сопутсвующих заболеваний (болезней щитовидной железы, цирроза печени, сепсиса, инфекций) (Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., 2009). У женщин содержание натрийуретических гормонов выше, чем у мужчин. С возрастом, при прогрессировании почечной недостаточности уровень гормонов увеличивается, а при повышении массы тела, наоборот, уменьшается (Redfield M.M. et al., 2002; Галявич А.С. и соавт., 2009). Доказано, что уровень мозгового натрийуретического гормона соотносится с тяжестью гипертрофии и показателями диастолической функции ЛЖ (Furumoto T. et al, 2006; Yamamoto K. et al., 1996). Чем тяжелее диастолическая дисфункция и выраженнее гипертрофия, тем выше уровень мозгового натрийуретического гормона. В нашем исследовании, как и в работах зарубежных и отечественных авторов, было показано, что уровень NT-proBNP увеличивается с возрастом, по мере нарастания массы миокарда, которая в свою очередь определялась по величине ИММЛЖ, значению ЭКГпризнаков гипертрофии (Корнельское произведение, Корнельский вольтажный индекс), а также зависит от скорости раннего диастолического наполнения. Лечение ХСН-СФВ является одной из актуальных проблем в кардиологии, изучение которой началось лишь в 90-е годы XX века. К настоящему времени препаратов для лечения ХСН-СФВ с эффективностью, доказанной в крупных рандомизированных клинических исследованиях, нет. Несмотря на явную актуальность проблемы лечения пациентов с ХСН-СФВ, имеются лишь единичные исследования отдельных классов лекарственных препаратов при данной патологии, которые не показали существенного влияния на клинические проявления, внутрисердечную гемодинамику, а также на прогноз пациентов с ХСН-СФВ. Высокая распространенность ХСН-СФВ и 93 отсутствие тенденции к улучшению прогноза у данной категории пациентов обусловливают необходимость разработки нового подхода к их лечению. Будущее видится в комплексном патогенетическом воздействии, направленном на разные звенья патологического процесса. В ходе проводимого исследования нами сравнивалась эффективность двух стратегий лечения – стандартной и с дополнительным включением в схему лечения комбинации антаганиста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II. С помощью добавления к стандартной терапии данных групп лекарственных препаратов мы стремились воздействовать на основные факторы, определяющие диастолическую функцию – активное расслабление и пассивные диастолические свойства желудочка. На фоне проводимого лечения и в основной группе и в группе контроля наблюдалось достоверное улучшение клинического состояния пациентов, переносимости физической нагрузки, качества жизни (в том числе его физического, социально-экономического и психо-эмоционального компонентов). Улучшение клинического статуса проявлялось в уменьшении жалоб, клинических признаков ХСН, связанных с задержкой жидкости, а также в снижении количества баллов, набранных по ШОКС, и было наиболее выраженным в основной группе. Медиана, характеризующая суммарные баллы, набранные по ШОКС, в основной группе, получающей изучаемую комбинацию, снизилась на - 50,0 [- 50,0; - 31,0] %, в группе контроля – на - 33,3 [- 33,3; 0,0] %. Положительная динамика в отношении переносимости физической нагрузки по данным теста 6-минутной ходьбой была также наиболее выражена у пациентов, получающих изучаемую комбинацию. Прогрессивное увеличение пройденной дистанции составило 11,6±8,4% для основной группы и 6,6±10,6% для группы контроля. Качество жизни – важный интегральный показатель, характеризующий физическое, психологическое, эмоциональное и социальное 94 функционирование пациента, которое базируется на его субъективном восприятии (Беспалова И.Д. и соавт., 2012). Оценка качества жизни может быть использована как для характеристики тяжести патологического процесса, так и для анализа эффективности проводимого лечения. Учитывая, что в настоящее время отсутствует тенденция к улучшению прогноза для пациентов с ХСН-СФВ, улучшение качества жизни у этих больных имеет не меньшее значение, чем предупреждение смертности (Juenger J. et al., 2002). В рамках нашего исследования как в основной группе, так и в группе контроля, отмечалось достоверное снижение суммарных баллов, характеризующих качество жизни в целом и его составляющие, что свидетельствовало об его улучшении за счет всех компонентов. Однако различий в выраженности данных изменений между группами получено не было. Одним из объективных критериев эффективности лечения является количественная оценка эхокардиографических показателей работы сердца (Васюк Ю.А., Школьник Е.Л., 2013). При анализе динамики морфофункциональных показателей миокарда в основной группе установлено, что происходило только достоверное снижение степени гипертрофии миокарда ЛЖ, проявляющееся в уменьшении толщины МЖП, ЗС, ОТС, массы миокарда и индекса массы миокарда ЛЖ, показатели диастолической и систолической функции значимо не менялись. В группе контроля отмечено уменьшение продольного размера ПЖ, толщины МЖП, увеличение максимальной скорости раннего диастолического наполнения. Показатели систолической функции при стандартном лечении также значимо не менялись. Таким образом, в обеих группах на фоне проводимого лечения достоверно менялась только толщина МЖП. Однако более детальный межгрупповой сравнительный анализ показал, что уменьшение толщины МЖП в основной группе было более значимым, чем в контрольной, и составило -4,0±1,2% и -2,9±1,5% соответственно при р<0,05. 95 В основной группе на фоне проводимого лечения при анализе параметров трансмитрального диастолического потока отмечен рост числа пациентов с псевдонормальным типом ДД. Однако оценка трансмитрального диастолического потока крови не всегда позволяет отдифференциировать псевдонормализацию трансмитрального диастолической потока функции, приобретает при которой «нормальный» вид, спектр от ее нормализации. Учитывая значимое уменьшение степени гипертрофии миокарда ЛЖ у этих пациентов, можно предполагать, что изменение диастолической функции имело тенденцию к нормализации. Обобщая полученные данные, можно сказать, что наибольшая эффективность в отношении лечения ХСН-СФВ достигнута в основной группе, которая получала комбинацию антагониста кальциевых каналов и блокатора рецепторов к ангиотензину II дополнительно к стандартной терапии. Достижения, отмеченные в основной группе, вероятно, связаны с комплиментарным изучаемую механизмом комбинацию. действия Отсутствие препаратов, динамики составляющих эхокардиографических показателей, характеризующих диастолическую функцию миокарда, можно объяснить небольшим сроком наблюдения. Нами проводилась также оценка эффективности изучаемой комбинации у пациентов с разным субстратом ХСН-СФВ. У пациентов, имеющих в анамнезе только АГ, достоверно улучшалось качество жизни, в то время как у пациентов с АГ и ИБС значимым было уменьшение массы миокарда (по величине ММЛЖ, ИММЛЖ), толщины МЖП, ЗС и ОТС. Улучшение клинического состояния, толерантности к физической нагрузке происходило в обеих группах. Однако улучшение клинического статуса было более значимым в группе пациентов с артериальной гипертонией и составило - 50,0 [-50,0; -33,3] % против - 33,3 [-50,0; -25,0] % для пациентов с АГ и ИБС. В ходе исследования также было установлено, что совместное применения антагониста кальциевых каналов (амлодипина) и блокатора рецепторов к ангиотензину II (валсартана) в течение всего срока лечения 96 является относительно безопасным. За период наблюдения только двое пациентов выбыло из исследования в связи с развитием отека стоп и лодыжек, связанных с приемом амлодипина. Контроль ЧСС, наджелудочковой и желудочковой эктопической активности, показал, что изучаемая комбинация не влияла на ЧСС в течение суток и желудочковую эктопическую активность. Однако была выявлена тенденция к увеличению числа пароксизмов фибрилляции предсердий неустойчивой формы: если до начала лечения единичные пароксизмы были зафиксированы только у четырех пациентов, то после – у девяти, и их частота составила от 1 до 4 в сутки. Данный факт может быть связан с рефлекторной активацией симпатоадреналовой системы на фоне приема амлодипина. 97 Выводы: 1. У пациентов с ХСН-СФВ по мере нарастания степени декомпенсации отмечается увеличение выраженности гипертрофии миокарда ЛЖ, что сопровождается усилением клинической симптоматики, снижением переносимости физической нагрузки, ухудшением качества жизни. 2. Уровень качества жизни пациентов с ХСН-СФВ независимо коррелирует с суммарным баллом по ШОКС, дистанцией, проходимой при проведении ТШХ, а также эхокардиографическими показателями – величиной Е/А и КДОИ. 3. У всех пациентов с ХСН-СФВ выявлены эхокардиографические признаки ДД ЛЖ. Среди типов ДД на ранних стадиях сердечной недостаточности ведущее место занимают нерестриктивные – гиперторофический и псевдонормальный. 4. Использование комбинации АКК и БРА II у пациентов с ранними стадиями ХСН-СФВ приводит к снижению степени гипертрофии миокарда ЛЖ, уменьшению выраженности клинической симптоматики, улучшению переносимости физической нагрузки и повышению уровня качества жизни. 5. У пациентов с ХСН-СФВ на фоне лечения комбинацией АКК и БРА II не отмечено достоверного изменения ЧСС в течение суток, наджелудочковой и желудочковой эктопической активности. 6. Наиболее выраженная положительная динамика в отношении клинического состояния и качества жизни через 12 недель лечения отмечена в подгруппе пациентов с ХСН-СФВ, развившейся на фоне артериальной гипертонии. 98 Практические рекомендации У пациентов с ранними стадиями ХСН-СФВ возможно использование комбинации АКК амлодипина и БРА II валсартана в составе комплексной терапии. Данная комбинация является ожидаемо более эффективной по влиянию на клиническое состояние и качество жизни у пациентов с ХСНСФВ, развившейся на фоне артериальной гипертонии. При проведении лечения следует учитывать возможность развития пароксизмов фибрилляции предсердий неустойчивой формы. В связи с этим, рекомендовано проведение суточного мониторирования ЭКГ через 12 недель после начала лечения. 99 Литература: 1. Агеев, Ф. Т. Диастолическая сердечная недостаточность: 10 лет знакомства / Ф. Т. Агеев // Сердечная недостаточность. – 2010. – Т. 11, № 1. – С. 69-76. 2. Агеев, Ф. Т. Мозговой натрийуретический гормон и дисфункция левого желудочка / Ф. Т. Агеев, А. Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. – 2009. – Т. 10, № 5. – С. 271-281. 3. Агеев, Ф. Т. Новые рекомендации по диагностике сердечной недостаточности с сохраненной фракцией выброса ЛЖ (диастолической сердечной недостаточности) / Ф. Т. Агеев, А. Г. Овчинников // Сердечная недостаточность. – 2013. – Т. 14, № 5. – С. 297-299. 4. Барт, Б. Я. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка (диастолическая сердечная недостаточность) / Б. Я. Барт, Ю. В. Барт, В. Н. Ларина // Российский кардиологический журнал. – 2007. – № 1. – С. 77-83. 5. Беленков, Ю. Н. Истинная распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации (исследование ЭПОХА, госпитальный этап) / Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев, Ф. Т. Агеев и др. // Сердечная недостаточность. – 2011. – Т. 12, № 2. – С. 63-68. 6. Белов, Ю. В. Структурно-геометрические изменения миокарда и особенности центральной гемодинамики при постинфарктном ремоделировании левого желудочка / Ю. В. Белов, В. А. Вараксин // Кардиология. – 2003. – Т. 43, № 1. – С. 19-23. 7. Беспалова, И. Д. Качество жизни больных гипертонической болезнью с метаболическим синдромом / И. Д. Беспалова, Ю. А. Медянцев, В. В. Калюжин и др. // Артериальная гипертензия. – 2012. – T. 18, № 4. – С. 304-309. 8. Бойцов, С. А. К вопросу о месте блокаторов рецепторов ангиотензина II в лечении артериальной гипертензии / С. А. Бойцов, И. П. Колос // 13T Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2008. – Т. 4, № 4. – С. 69-75. 13T 100 9. Бойцов, С. А. Эффективность и безопасность лозаратана и комбинации лозаратана и амлодипина в терапии артериальной гипертензии / С. А. Бойцов, Е. В. Базаева, М. М. Лукьянов и др. // Клиническая медицина. – 2013. – Т. 91, № 12. – С. 51-57. 10. Васюк, Ю. эхокардиографии А. при Современные заболеваниях возможности и сердечно-сосудистой ограничения системы / Ю. А. Васюк, Е. Л. Школьник // Российский кардиологический журнал. – 2013. – № 4. – С. 28-32. 11. Галявич, А. С. Новые возможности оценки тяжести состояния и прогноза больных хронической сердечной недостаточностью с помощью Nтерминального про-мозгового натрийуретического пептида / А. С. Галявич, С. Н. Мерясев, Р. А. Галяви и др. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2009. – Т. 5, № 5. – С. 17-21. 12. Гарднер, Р. С. Сердечная недостаточность: пер. с англ. / Р. С. Гарднер, Т. А. МакДонаг, Н. Л. Уолкер. – Москва «МЕДпресс-информ», 2014. – 359 с. 13. Горбаченков, А. А. Сердечная недостаточность с преимущественным нарушением диастолической функции / А. А. Горбаченков, Н. В. Борзова, С. П. Ананьева и др. // Российский кардиологический журнал. – 2006. – № S. – С. 44-52. 14. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвертый пересмотр) // Системные гипертензии. – 2010. – № 3. – С. 5-26. 15. Драпкина, О. М. Возможности блокатора кальциевых каналов фелодипина при лечении больных с артериальной гипертонией и хронической сердечной недостаточностью с сохраненной фракцией выброса / О. М. Драпкина, Я. И. Ашихмин // Терапевтический архив. – 2011. – Т. 83, № 12. – С. 26-34. 16. Драпкина, О. М. Применение биологических маркеров в диагностике диастолической сердечной недостаточности / О. М. Драпкина, 101 Ю. В. Дуболазова // Артериальная гипертензия. – 2011. – Т. 17, № 4. – С. 305315. 17. Драпкина, О. М. Сложности клинической диагностики и лечения диастолической хронической сердечной недостаточности у пациентов с артериальной гипертензией / О. М. Драпкина, Я. И. Ашихмин, В. Т. Ивашкин // Российские медицинские вести. – 2009. – Т. 14, № 3. – С. 3-17. 18. Драпкина, О. М. Хроническая сердечная недостаточность с сохраненной фракцией выброса: патофизиология, диагностика, стратегии лечения / О. М. Драпкина, Я. И. Ашихмин / Кардиология. – 2009. – Т. 49, № 9. – С. 90-95. 19. Жаров, Е. И. Значение спектральной допплер-эхокардиографии в диагностике и оценке тяжести синдрома застойной сердечной недостаточности / Е. И. Жаров, С. В. Зиц // Кардиология. – 1996. – Т. 36, № 1. – С. 47-50. 20. Задионченко, В. С. Амлодипин: лидер врачебных рекомендаций в терапии больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / В. С. Задионченко, Г. Г. Шехян, Н. Ю. Тимофеева и др. // Русский медицинский журнал. – 2011. – Т. 19, № 4. – С. 217-222. 21. Задионченко, В. С. Валсартан в лечении болезней системы кровообращения / В. С. Задионченко, Г. Г. Шехян, А. А. Быльева и др. // Русский медицинский журнал. – 2011. – Т. 19, № 4. – С. 236-242. 22. Капелько, В. И. Диастолическая дисфункция / В. И. Капелько // Кардиология. – 2011. – Т. 51, № 1. – С. 79-90. 23. Карпов, Ю. А. Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: результаты российского наблюдательного исследования ЭКСТРА-2 / Ю. А. Карпов, И. Е. Чазова, А. В. Вигдорчик и др. // Кардиологический вестник. – 2010. – Т. V, № 2. – С. 39-46. 102 24. Кастанаян, А. А. Что мы знаем и чего не знаем о диастолической сердечной недостаточности в XXI веке / А. А. Кастанаян, Н. Ю. Неласов // Сердечная недостаточность. – 2009. – Т. 10, № 6. – С. 304-314. 25. Кобалава, Ж. Д. Место антагонистов рецепторов к ангиотензину II в современных рекомендациях / Ж. Д. Кобалава, Е. К. Шаварова // Сердце. – 2008. – Т. 7, № 5. – С. 270-274. 26. Конради, А. О. Лечение артериальной гипертензии в особых группах больных. Гипертрофия левого желудочка / А. О. Конради // Артериальная гипертензия. – 2005. – T. 11, № 2. – С. 105-109. 27. Коц, Я. И. Качество жизни у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями / Я. И. Коц, Р. А. Либис // Кардиология. – 1993. – Т. 33, № 5. – С. 66-72. 28. Крюков, Н. Н. Влияние сердечной недостаточности на качество жизни больных инфарктом миокарда / Н. Н. Крюков, М. А. Качковский // Сердечная недостаточность. – 2005. – Т. 6, № 4. – С. 169-171. 29. Кутузова, А. Э. Психический статус и качество жизни больных хронической сердечной недостаточностью / А. Э. Кутузова, Н. П. Алексеева, Н. Н. Петрова // Сердечная недостаточность. – 2007. – Т. 8, № 5. – С. 222-224. 30. Ланг, Г. Ф. Гипертоническая болезнь / Г. Ф. Ланг. – Ленинград: Медгиз, 1950. – 496 с. 31. Либис, Р. А. Качество жизни как критерий успешной терапии больных с хронической сердечной недостаточностью / Р. А. Либис, Я. И. Коц, Ф. Т. Агеев и др. // Русский медицинский журнал. – 1999. – Т. 7, № 2. – С. 84-87. 32. Лукина, Ю.В. Препарат амлодипина – новый старый знакомый / Лукина Ю.В. // Русский медицинский журнал. – 2011. – Т. 19, № 5. – С. 343346. 33. Мазур, Н. А. Диастолическая дисфункция миокарда / Н. А. Мазур. – Москва, 2001. – 72 с. 103 34. Мареев, В. Ю. Вклад нарушения диастолы в формирование и прогрессирование сердечно-сосудистого континуума / В. Ю. Сердце. Образовательное приложение: Сердечная Мареев // недостаточность с сохраненной систолической функцией левого желудочка – эпидемия XXI века. – 2010. – № 2. – С. 1-5. 35. Мареев, В. Ю. Влияние ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов к ангиотензину-II на диастолическую функцию левого желудочка у пациентов с сердечной недостаточностью и относительно сохранной систолической функцией левого желудочка: результаты исследования «ПИРАНЬя» / В. Ю. Мареев, А. Г. Овчинников, Ф. Т. Агеев и др. // Сердечная недостаточность. – 2005. – Т. 6, № 1. – С. 4-14. 36. Мареев, В. Ю. Сравнительная характеристика больных с ХСН в зависимости от величины фракции выброса по результатам Российского многоцентрового исследования ЭПОХА-О-ХСН: снова о проблеме ХСН с сохранной систолической функцией левого желудочка / В. Ю. Мареев, М. О. Даниелян, Ю. Н. Беленков // Сердечная недостаточность. – 2006. – Т. 7, № 4. – С. 164-171. 37. Мареев, В. Ю. Фармакоэкономическая оценка использования иАПФ в амбулаторном лечении больных сердечной недостаточностью (ФАСОН) / В. Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. – 2002. – Т. 3, № 1. – С. 38-39. 38. Национальные рекомендации ОССН, РКО и РНМОТ по диагностике и лечению ХСН (четвертый пересмотр) // Сердечная недостаточность. – 2013. – Т. 14, № 7. – С. 379-472. 39. Национальные рекомендации по диагностике и лечению стабильной стенокардии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. – Т. 7, № 6, приложение 4. – С. 1-40. 40. Недогода, С. В. Роль амлодипина в лечении ишемической болезни сердца / С. В. Недогода // Consilium medicum. – 2008. – Т. 10, № 5. – С. 100104. 104 41. Никитин, Н. П. Особенности диастолической дисфункции в процессе ремоделирования левого желудочка сердца при хронической сердечной недостаточности / Н. П. Никитин, А. Л. Аляви // Кардиология. – 1998. – Т. 38, № 3. – С. 56-61. 42. Овчаренко, С. И. Диастолическая сердечная недостаточность у больной с амилоидозом сердца (сложности диагностики основного заболевания и его лечения) / С. И. Овчаренко, Е. А. Сон, Е. А. Окишева и др. // Трудный пациент. – 2007. – Т. 5, № 11. – С. 5-11. 43. Овчинников, А. Г. Ультразвуковое исследование в оценке диастолического давления в левом желудочке / А. Г. Овчинников, Ф. Т. Агеев // Сердечная недостаточность. – 2009. – Т. 10, № 4. – С. 221-236. 44. Пилант, Д. А. Диастолическая стресс-эхокардиография в диагностике сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией левого желудочка у пациентов с артериальной гипертензией / Д. А. Пилант, В. А. Лоллини // Сердечная недостаточность. – 2014. – Т. 15, № 2. – С. 83-89. 45. Потешкина, Н. Г. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в лечение артериальной гипертензии: перспективы клинического применения / Н. Г. Потешкина, Г. Б. Селиванова, Т. Ж. Жалсараев // Артериальная гипертензия. – 2013. – Т. 19, № 2. – С. 117-124. 46. Преображенский, Д. В. Застойная хроническая сердечная недостаточность с нормальной систолической функцией левого желудочка / Д. В. Преображенский, Б. А. Сидоренко, И. М. Шатунова и др. // Кардиология. – 2001. – Т. 41, № 1. – С. 85-91. 47. Ребров, А. П. Гендерные особенности ремоделирования сердца у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии / А. П. Ребров, С. Н. Толстов // Вестник современной клинической медицины. – 2011. – Т. 4, № 2. – С. 22-25. 48. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных / О. Ю. Реброва. – М.: Медиа Сфера, 2006. – 305 с. 105 49. Ройтберг, Г. Е. Внутренние болезни. Сердечно-сосудистая система: учебное пособие / Г. Е. Ройтберг, А. В. Струтынский. – 2-е изд., перераб. и доп. – М.: МЕДпресс-информ, 2011. – 896 с. 50. Сапрыгин, Д. Б. Клиническое применение мозгового натрийуретического пептида (аминотерминального фрагмента) – NT-proBNP в кардиологической практике / Д. Б. Сапрыгин, В. А. Мошина // Уральский медицинский журнал. – 2007. – № 7. – С. 95-102. 51. Свищенко, Е. П. Диастолическая сердечная недостаточность / Е. П. Свищенко, Е. А. Матова // Медицинская газета «Здоровье Украины». – 2009. – № 1. – С. 47-54. 52. Терещенко, С. Н. Диастолическая дисфункция левого желудочка и ее роль в развитии хронической сердечной недостаточности / С. Н. Терещенко, И. В. Демидова, Л. Г. Александрия и др. // Сердечная недостаточность. – 2000. –Т. 1, № 2. – С. 61-65. 53. Терещенко, С. Н. Диастолическая сердечная недостаточность: разрешимы ли трудности диагностики и лечения? / С. Н. Терещенко, И. В. Жиров // Терапевтический архив. – 2009. – Т. 81, № 11. – С. 73-76. 54. Тимофеева, Н. Ю. Антагонисты рецепторов ангиотензина II в кардиологии: курс на органопротекцию / Н. Ю. Тимофеева, А. А. Снеткова, В. С. Задионченко // Сердце. – 2013. – Т. 12, № 4. – С. 236-242. 55. Фомин, И. В. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН / И. В. Фомин, Ю. Н. Беленков, В. Ю. Мареев и соавт. // Сердечная недостаточность. – 2006. – Т. 7, № 3. – С. 112-115. 56. Фомин, И. В. Эпидемиология хронической сердечной недостаточности в Российской Федерации. В кн.: Хроническая сердечная недостаточность [Агеев Ф. Т. и соавт.] – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. – c. 7-77. 57. Хамуев, Я. П. Проблемы диастолической дисфункции левого желудочка: определение, патофизиология, диагностика / Я. П. Хамуев // Кардиология. – 2011. – Т. 51, № 11. – С. 71-82. 106 58. Царева, В. М. Возможности амлодипина в терапии артериальной гипертонии / В. М. Царева, Н. Ю. Хозяинова, М. С. Безалтынных и соавт. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2008. – Т. 4, № 5. – С. 53-56. 59. Чихладзе, эффективность Н. М. лозартана Антигипертензивная у больных и кардиопротективная артериальной гипертензией с гипертрофией миокарда левого желудочка: результаты длительного (6-12 мес) наблюдения в условиях поликлинической практики / Н. М. Чихладзе, Т. А. Сахнова, Е. В. Блинова и соавт. // Системные гипертензии. – 2010. – № 4. С. 28-33. 60. Шапошник, И. И. Структурно-функциональные варианты поражения сердца при гипертонической болезни / И. И. Шапошник, Д. В. Богданов, Н. А. Эктова // Вестник аритмологии. – 2005. – № 39-1. – С. 152. 61. Шарошина, И. А. Течение, прогноз и медикаментозная терапия хронической сердечной недостаточности у больных с нормальной систолической функцией левого желудочка / И. А. Шарошина, Б. А. Сидоренко, Ю. В. Конев и соавт. // Российский кардиологический журнал. – 2003. – № 6. – С. 89-95. 62. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М. А. Осипов. – М.: «Мир», 1993. – 344 с. 63. 2013 ACCF/AHA Guideline for the Management of Heart Failure: А Report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // Journal of the American College of Cardiology. – 2013. – Vol. 62, № 16. – P. е147-е239. 64. Abhayaratna, W. P. Characteristics of left ventricular diastolic dysfunction in the community: an echocardiographic survey / W. P. Abhayaratna, T. H. Marwick, W. T. Smith, N. G. Becker // Heart. – 2006. – Vol. 92, № 9. – P. 1259-1264. 65. American Heart Association. Heart Disease and Stroke Statistics – 2005 Update. Dallas, Tex: American Heart Association, 2005. 107 66. Appleton, C. P. Estimation of left ventricular filling pressures using twodimensional and Doppler echocardiography in adult patients with cardiac disease: additional value of analyzing left atrial size, left atrial ejection fraction and the difference in duration of pulmonary venous and mitral flow velocity at atrial contraction / C. P. Appleton, J. M. Galloway, M. S. Gonzalez et al. // Journal of the American College of Cardiology. – 1993. – Vol. 22, № 7. – P. 1972-1982. 67. Appleton, C. P. Relation of transmitral flow velocity patterns to left ventricular diastolic function: new insights from a combined hemodynamic and Doppler echocardiographic study / C. P. Appleton, L. K. Hatle, R. L. Popp // Journal of the American College of Cardiology. – 1988. – Vol. 12, № 2. – P. 426440. 68. Appleton, C. P. The role of left atrial function in diastolic heart failure / C. P. Appleton, S. J. Kovács // Circulation: Cardiovascular Imaging. – 2009. – Vol. 2, № 1. – P. 6-9. 69. Aronow, W. S. Prognosis of congestive heart failure in elderly patients with normal versus abnormal left ventricular systolic function associated with coronary artery disease / W. S. Aronow, C. Ahn, I. Kronzon // The American Journal of Cardiology. – 1990. – Vol. 66, № 17. – P. 1257-1259. 70. Aurigemma, G. P. Diastolic heart failure / G. P. Aurigemma, W. H. Gaasch // The New England Journal of Medicine. – 2004. – Vol. 351, № 11. – P. 1097-1105. 71. Bhatia, R. S. Outcome of heart failure with preserved ejection fraction in a population-based study / R. S. Bhatia, J. V. Tu, D. S. Lee et al. // The New England Journal of Medicine. – 2006. – Vol. 355, № 3. – P. 260-269. 72. Borbély, A. Cardiomyocyte stiffness in diastolic heart failure / A. Borbély, J. van der Velden, Z. Papp et al. // Circulation. – 2005. – Vol. 111, № 6. – P. 774781. 73. Braunwald, E. The ventricular end-diastilic pressure / E. Braunwald, J. Jr. Ross // American Journal of Medicine. – 1963. – Vol. 64. – P. 147-150. 108 74. Braunwald's Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine / P. Libby, R. O. Bonow, D. L. Mann, D. P. Zipes – 8e. – NY, 2007. – 2400 p. 75. Casale, P. N. Improved sex-specific criteria of left ventricular hypertrophy for clinical and computer interpretation of electrocardiograms: validation with autopsy findings / P. N. Casale, R. B. Devereux, D.R. Alonso et al. // Circulation. – 1987. – Vol. 75, № 3. – P. 565-572. 76. Cleland, J. G. F. The EuroHeart Failure survey programme-a survey on the quality of care among patients with heart failure in Europe: Part 1: patient characteristics and diagnosis / J. G. F. Cleland, K. Swedberg, F. Follath et al. // European Heart Journal. – 2003. – Vol. 24, № 5. – Р. 442-463. 77. Cleland, J. G. F. The heart failure epidemic: exactly how big is it? / J.G. Cleland, A. Khand, A. Clark // European Heart Journal. – 2001. –Vol. 22, № 8. – P. 623-626. 78. Cleland, J. G. F. The perindopril in elderly people with chronic heart failure (PEP-CHF) study / J. G. F. Cleland, M. Tendera, J. Adamus et al. // European Heart Journal. – 2006. – Vol. 27, № 19. – Р. 2338-2345. 79. Cohn, J. N. Effect of the calcium antagonist felodipine as supplementary vasodilator therapy in patients with chronic heart failure treated with enalapril: VHeFT III Study / J.N. Cohn, S. Ziesche, R. Smith, et al. // Circulation. – 1997. – Vol. 96, № 3. – Р. 856-863. 80. Cohn, J. N. Heart failure with normal ejection fraction. The V-HeFT Study / J. N. Cohn, G. Johnson, Veterans Administration Cooperative Study Group // Circulation. – 1990. – Vol. 81, suppl. III. – Р. 48-53. 81. Cowie, M. R. Hospitalization of patients with heart failure: a populationbased study / M. R. Cowie, K. F. Fox, D. A. Wood et al. // European Heart Journal. – 2002. –Vol. 23, № 11. – P. 877-885. 82. Cowie, M. R. The epidemiology of heart failure / M. R. Cowie, A. Mosterd, D. A. Wood et al. // European Heart Journal. – 1997. – Vol. 18, № 2. – P. 208-225. 109 83. Cuocolo, A. Effects of valsartan on left ventricular diastolic function in patients with mild or moderate essential hypertension: comparison with enalapril / A. Cuocolo, G. Storto, R. Izzo et al. // Journal of Hypertension. – 1999. – Vol. 17, № 12. – P. 1759-1766. 84. Dargie, H. J. Managing heart failure in primary care. / H. J. Dargie, J. McMurray, P. A. Poole-Wilson. – London, Blackwell Healthcare Communication, 1997. – P. 23-34. 85. De Keulenaer, G.W. Diastolic heart failure: a separate disease or selection bias? / G. W. De Keulenaer, D. L. Brutsaert // Progress in Cardiovascular Diseases. – 2007. – Vol. 49, № 4. – P. 275-283. 86. De Souza, R. R. Aging of myocardial collagen / R. R. De Souza // Biogerontology. – 2002. – Vol. 3, № 6. – P. 325-335. 87. Devereux, R. B. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R. B. Devereux, D. R. Alonso, E. M. Lutas et al. // The American Journal of Cardiology. – 1986. – Vol. 57, № 6. – P. 450-458. 88. Dickstein, K. ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2008: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the European Society of Intensive Care Medicine (ESICM) / K. Dickstein, A. Cohen-Solal, G. Filippatos et al. // European Heart Journal. – 2008 – Vol. 29, № 19. – P. 2388-2442. 89. Díez, J. Losartan-dependent regression of myocardial fibrosis is associated with reduction of left ventricular chamber stiffness in hypertensive patients / J. Díez, R. Querejeta, B. Lopes et al. // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 21. – P. 2512-2517. 90. DuBois, D. A formula to estimate surface area if height and weight be known / D. DuBois, E. F. DuBois // Archives of Internal Medicine. – 1916. – Vol. 17. – P. 863-871. 110 91. Echeverria, H. H.Congestive heart failure: Echocardiographic insights / H. H. Echeverria, M. S. Bilsker, R. J. Myerburg et al. // American Journal of Medicine. – 1983. – Vol. 75, № 5. – P. 750-755. 92. Eriksson, H. Epidemiology and prognosis of heart failure / H. Eriksson, L. Wilhelmsen, K. Caidahl et al. // Z Kardiologie. – 1991. – Vol. 80, suppl. 8. – Р. 1-6. 93. Fang, J. Heart failure-related hospitalization in the U.S., 1979 to 2004 / J. Fang, G. A. Mensah, J. B. Croft et al. // Journal of the American College of Cardiology. – 2008. – Vol. 52, № 6. – P. 428-434. 94. Franssen, C. Normal resting pulmonary artery wedge pressure: a diagnostic trap for heart failure with preserved ejection fraction / C. Franssen, W. J. Paulus // European Journal of Heart Failure. – 2015. – Vol. 17, № 2. – P. 132-134. 1T 1T 1T 1T 95. Furumoto, T. Increased plasma concentrations of N-terminal pro-brain natriuretic peptide reflect the presence of mildly reduced left ventricular diastolic function in hypertension / T. Furumoto, S. Fujii, T. Mikami et al. // Coronary Artery Disease. – 2006. – Vol. 17, № 1. – P. 45-50. 96. Gaasch, W. H. Left ventricular diastolic dysfunction and diastolic heart failure / W. H. Gaasch, M. R. Zile // Annual Review of Medicine. – 2004. – Vol. 55. – P. 373-394. 97. Ganau, A. Patterns of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension / A. Ganau, R. B. Devereux, M. J. Roman et al. // Journal of the American College of Cardiology. – 1992. – Vol. 19, № 7. – P.1550-1558. 98. Gandhi, S. K. The pathogenesis of acute pulmonary edema associated with hypertension / S. K. Gandhi, J. C. Powers, A.-M. Nomeir et al. // The New England Journal of Medicine. – 2001. – Vol. 344, № 1. – P. 17-22. 99. Ghali, J. K. Bedside diagnosis of preserved versus impaired left ventricular systolic function in heart failure / J. K. Ghali, S. Kadakia, R. S. Cooper et al. // The American Journal of Cardiology. – 1991. – Vol. 67, № 11. – P. 1002-1006. 111 100. Gorkin, L. Assessment of quality of life as observed from the baseline data of the Studies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial quality-of-life substudy / L. Gorkin, N. K. Norvell, R. C. Rosen et al. // The American Journal of Cardiology. – 1993. – Vol. 71, № 12. – P. 1069-1073. 101. Grossman, W. Defining diastolic dysfunction / W. Grossman // Circulation. – 2000. – Vol. 101, № 17. – P. 2020-2021. 102. Grossman, W. Diastolic dysfunction in congestive heart failure / W. Grossman // The New England Journal of Medicine. – 1991. – Vol. 325, № 22. – P. 1557-1564. 103. Guyatt, G.H. How should we measure function in patients with chronic heart and lung disease? / G. H. Guyatt, P. L. Thompson, L. B. Berman et al. // Journal of Chronic Diseases. – 1985. – Vol. 38, № 6. – P. 517-524. 104. Ha, J.-W. Therapeutic strategies for diastolic dysfunction: a clinical perspective / J.-W. Ha, J. K. Oh // Cardiovascular Ultrasound. – 2009. – Vol. 17, № 3. – P. 86-95. 105. Hammond, I. W. The prevalence and correlates of echocardiographic left ventricular hypertrophy among employed patients with uncomplicated hypertension / I. W. Hammond, R. B. Devereux, M. H. Alderman et al. // Journal of the American College of Cardiology. – 1986. – Vol. 7, № 3. – P. 639-650. 106. Headenreich, P. A. Forecasting the future of cardiovascular disease in the United States: a policy statement from the American Heart Association / P. A. Headenreich, J. G. Trogdon, O. A. Khavjou et al. // Circulation. – 2011. – Vol. 123, № 8. – P. 933-944 107. Ho, K. K. The epidemiology of heart failure: the Framingham study / K. K. Ho, J. L. Pinsky, W. B. Kannel et al. // Journal of the American College of Cardiology. – 1993. – Vol. 22, № 4s1. – P. A6-A13. 108. Hogg, K. Heart failure with preserved left ventricular systolic function epidemiology, clinical characteristics, and prognosis / K. Hogg, K. Swedberg, J. McMurray // Journal of the American College of Cardiology. – 2004. – Vol. 43, № 3. – Р. 317-327. 112 109. Hudson, M. Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failure – a population study / M. Hudson, E. Rahme, H. Behlouli et al. // European Journal of Heart Failure. – 2007. – Vol. 9, № 6-7. – Р. 602-609. 110. Ikonomidis, I. Four year follow up of aortic valve replacement for isolated aortic stenosis: a link between reduction in pressure overload, regression of left ventricular hypertrophy, and diastolic function / I. Ikonomidis, A. Tsoukas, F. Parthenakis et al. // Heart. – 2001. – Vol. 86, № 3. – Р. 309-316. 111. Increasing awareness and improving the management of heart failure in Europe: the IMPROVEMENT of HF initiative / The Study Group on Diagnosis of the Working Group on Heart Failure of the European Society of Cardiology // European Journal of Heart Failure. – 1999. – Vol. 1, № 2. – P. 139-144. 112. Ishikura, F. Doppler echocardiography assessment of diastolic function in congestive heart failure: emphasis on clinical utility / F. Ishikura, M. Redfield // Heart failure. – 1998. – Vol. 14. – Р. 78-96. 113. Juenger, J. Health related quality of life in patients with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and relation to functional variables / J. Juenger, D. Schellberg, S. Kraemer et al. // Heart. – 2002. – Vol. 87, № 3. – P. 235-241. 114. Kelly, D. T. Our future society: a global challenge. 1996 Paul Dudley White International Lecture / D. T. Kelly // Circulation. – 1997. – Vol. 95, № 11. – Р. 2459-2464. 115. Kessler, K. M. Heart failure with normal systolic function: update of prevalence, differential diagnosis, prognosis, and therapy / K. M. Kessler // Archives of Internal Medicine. – 1988. – Vol. 148, № 10. – Р. 2109-2111. 116. Krum, H. The Task Force for the diagnosis and treatment of chronic heart 5T 5T 4T 4T failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: full text (update 2005) / H. Krum // European 4T Heart Journal. – 2005. – Vol. 26, № 22. – P. 2472. 4T5 5T 113 117. Krumholz, H. M. Prognosis of left ventricular geometric patterns in the Framingham heart study / H. M. Krumholz, M. Larson, D. Levy // Journal of the American College of Cardiology. – 1995. – Vol. 25, № 4. – P. 879-884. 118. Lang, R.M. Recommendations for chamber quantification / R. M. Lang, M. Bierig, R. B. Devereux et al. // European Journal of Echocardiography. – 2006. – Vol. 7, № 2. – P. 79-108. 119. Lele, R. D. Assessment of diastolic heart function – experience with 16gated myocardial perfusion SPECT / R. D. Lele, K. Luthra, Y. Sawant // The Journal of the Association of Physicians of India. – 2008. – Vol. 56. – Р. 763-768. 120. Lenzen, W. J. Differens between patients with a preserved and a depressed left ventricular function: a report from the EuroHeart Failure Survey / W. J. Lenzen, W. J. M. Reimer, E. Boersma et al. // European Heart Journal. – 2004. – Vol. 25, № 14. – P. 1214-1220 121. Liao, L. Costs for heart failure with normal vs reduced ejection fraction / L. Liao, J. G. Jollis, K. J. Anstrom et. al // Archives of Internal Medicine. – 2006.– Vol. 166, № 1. – P. 112-118 122. Lindsay, M.M. TIMP-1: a marker of left ventricular diastolic dysfunction and fibrosis in hypertension / M. M. Lindsay, P. Maxwell, F. G. Dunn // Hypertension. – 2002. – Vol. 40, № 2. – P. 136-141. 123. Little, W. C. Heart failure with a normal left ventricular enjection fraction: diastolic heart failure / W. C. Little // Transactions of the American Clinical and Climatological Association. – 2008. – Vol. 119. – P. 93-102. 124. Lüscher, T. F. Heart failure: the cardiovascular epidemic of the 21st 5T 4T5 4T 2T century / T. F. Lüscher // European Heart Journal. – 2015. – Vol. 36, № 7. – P. 2T 5T 4T5 4T 5T 5T 395-397. 125. Lye, M. Heart failure in the elderly: a diastolic problem? / M. Lye, N. Wisniacki // European Journal of Heart Failure. – 2000. – Vol. 2, № 2. – P. 133136. 114 126. Maeder, M. T. Heart failure with normal left ventricular ejection fraction / M. T. Maeder, D. M. Kaye // Journal of the American College of Cardiology. – 2009. – Vol. 53, № 11. – P. 905-918. 127. Masoudi, F. A. Gender, age, and heart failure with preserved left ventricular systolic function / F. A. Masoudi, E. P. Havranek, G. Smith et al // Journal of the American College of Cardiology. – 2003. – Vol. 41, № 2. – P. 217223. 128. Massie, B. M. Irbesartan in patients with heart failure and preserved ejection fraction / B. M. Massie, P. E. Carson, J. J. McMurray et al. // The New England Journal of Medicine. – 2008. – Vol. 359, № 23. – P. 2456-2467. 129. McAlister, F. A. Insights into the contemporary epidemiology and outpatient management of congestive heart failure / F. A. McAlister, K. K. Teo, M. Taher et al. // American Heart Journal. – 1999. – Vol. 138, № 1. – P. 87-94. 130. McMurray, J. J. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the ESC / J. J. McMurray, S. Adamopoulos, S. D. Anker et al. // European Journal of Heart Failure. – 2012. – Vol. 14, № 8. – P. 803-869. 131. McMurray, J. J. Heart failure with preserved ejection fraction: clinical characteristics of 4133 patients enrolled in the I-PRESERVE trial / J. J. McMurray, P. E. Carson, M. Komajda et al. // European Journal of Heart Failure. – 2008. – Vol. 10, № 2. – P. 149-156. 132. Mentz, R. J. Noncardiac comorbidities in heart failure with reduced versus preserved ejection fraction / R. J. Mentz, J. P. Kelly, T.G. von Lueder et al. // Journal of the American College of Cardiology. – 2014. – Vol. 64, № 21. – P. 2281-2293. 133. Mosterd, A. Clinical epidemiology of heart failure / A. Mosterd, A. W. Hoes // Heart. – 2007. – Vol. 93, № 9. – P. 1137-1146. 115 134. O’Keefe, S. T. Reproducibility and responsiveness of quality of life assessment and six minute walk test in elderly heart failure patients / S. T. O’Keefe, M. Lye, C. Donnellan et al. // Heart. – 1998. – Vol. 80, № 4. – P. 377-382. 135. Ommen, S.R. A clinical approach to the assessment of left ventricular diastolic function by Doppler echocardiography: update 2003 / S. R. Ommen, R. A. Nishimura // Heart. – 2003. – Vol. 89, suppl. III. – P. iii18-iii23. 136. Owan, T. E. Trends in prevalence and outcome of heart failure with preserved ejection fraction / T. E. Owan, D. O. Hodge, R. M. Herges et al. // The New England Journal of Medicine. – 2006. – Vol. 355, № 3. – P. 251-259. 137. Owan, T.E. Epidemiology of diastolic heart failure / T. E. Owan, M. M. Redfield // Progress in Cardiovascular Diseases. – 2005. – Vol. 47, № 5. – P. 320-332. 138. Pals, D. T. A specific competitive antagonist of the vascular action of angiotensin II / D. T. Pals, F. D. Masucci, F. Sipos et al. // Circulation Research. – 1971. – Vol. 29, № 6. – P. 664-672. 139. Paulus, W. J. How to diagnose diastolic heart failure: a consensus statement on the diagnosis of heart failure with normal left ventricular ejection fraction by the Heart Failure and Echocardiography Associations of the European Society of Cardiology / W. J. Paulus, C. Tschope, J. E. Sanderson et al. // European Heart Journal. – 2007. – Vol. 28, № 20. – P. 2539-2550. 140. Pernenkil, R. Course and prognosis in patients ≥70 years of age with congestive heart failure and normal versus abnormal left ventricular ejection fraction / R. Pernenkil, J. M. Vinson, A. S. Shah et al. // The American Journal of Cardiology. – 1997. – Vol. 79, № 2. – P. 216-219. 141. Philbin, E. F. Systolic versus diastolic heart failure in community practice: clinical features, outcomes, and the use of angiotensin-converting enzyme inhibitors / E. F. Philbin, T. A. Rocco, N. W. Lindenmuth et al. // American Journal of Medicine. – 2000. – Vol. 109, № 8. – P. 605-613. 116 142. Rathi, V. K. Expanding role of cardiovascular magnetic resonance in left and right ventricular diastolic function / V. K. Rathi, R. W. Biederman // Heart Failure Clinics. – 2009. – Vol. 5, № 3. – P. 421-435. 143. Rector, T. S. Assessment of patients outcome with the Minnesota Living with Heart Failure questionnaire: Reliability and validity during a randomized, double-mind, placebo-controlled trial / T. S. Rector, J. N. Cohn // American Heart Journal. –1992. – Vol. 124, № 4. – P. 1017-1025. 144. Rector, T. S. Patients self-assessment of their congestive heart failure. Part 1: patient perceived dysfunction and its poor correlation with maximal exercise tests / T. S. Rector, G. S. Francis, J. N. Cohn // Heart failure. – 1987. – Vol. 10. – P. 192-196. 145. Rector, T. S. Patients self-assessment of their congestive heart failure. Part 2: content, reliability and validity of a new measure, the Minnesota living with heart failure questionnaire / T. S. Rector, G. S. Francis, J. N. Cohn // Heart failure. – 1987. – Vol. 10. – P. 198-209. 146. Redfield, M. M. Burden of systolic and diastolic ventricular dysfunction in the community: appreciating the scope of the heart failure epidemic / M. M. Redfield, S. J. Jacobsen, J. C. Burnett et al. // Journal of the American Medical Association. – 2003. – Vol. 289, № 2. – P. 194-202. 147. Redfield, M. M. Plasma brain natriuretic peptide concentration: impact of age and gender / M. M. Redfield, R. J. Rodeheffer, S. J. Jacobsen et al. // Journal of the American College of Cardiology. – 2002. – Vol. 40, № 5. – P. 976-982. 148. Rodeheffer, R. J. The incidence and prevalence of congestive heart failure in Rochester, Minnesota / R. J. Rodeheffer, S. J. Jacobsen, B. J. Gersh et al. // Mayo Clinic Proceedings. – 1993 – Vol. 68, № 12. – P. 1143-1150. 149. Roul, G. Does the 6-minute walk test predict the prognosis in patients with NYHA class II or III chronic heart failure? / G. Roul, P. Germain, P. Bareiss // American Heart Journal. – 1998. – Vol. 136, № 3. – P. 449-457. 150. Sanderson, J. E. Heart failure with a normal ejection fraction / J. E. Sanderson // Heart. – 2007. – Vol. 93, № 2. – P. 155-158. 117 151. Smiseth, O.A. Diastolic heart failure / O. A. Smiseth, M. Tendera (Eds.). – Springer-Verlag London Limitted, 2008. – 349 p. 152. Smith, W. M. Epidemiology of congestive heart failure / Smith W. M. // The American Journal of Cardiology. – 1985. – Vol. 55, № 2. – P. A3-A8. 153. Spirito, P. Noninvasive assessment of left ventricular diastolic function: Comparative analysis of pulsed Doppler ultrasound and digitized M-mode echocardiography / P. Spirito, B. J. Maron, P. Bellotti et al. // The American Journal of Cardiology. – 1986. – Vol. 58, № 9. – P. 837-843. 154. Tsang, T. S. M. Left atrial volume as a morphophysiologic expression of left ventricular diastolic dysfunction and relation to cardiovascular risk burden / T. S. M. Tsang, M. E. Barnes, B. J. Gersh et al. // The American Journal of Cardiology. – 2002. – Vol. 90, № 12. – P. 1284-1289. 155. Udelson, J. E. Heart failure with preserved ejection fraction / J. E. Udelson // Circulation. – 2011. – Vol. 124, № 21. – P. e540-e543. 156. Van Heerebeek, L. Myocardial structure and function differ in systolic and diastolic heart failure / L. Van Heerebeek, A. Borbély, H. W. M. Niessen et al. // Circulation. – 2006. – Vol. 113, № 16. – P. 1966-1973. 157. Vasan, R.S. Prevalence, clinical feature and prognosis of diastolic heart failure: An epidemiologic perspective / R. S. Vasan, E. J. Benjamin, D. Levy // Journal of the American College of Cardiology. – 1995. – Vol. 26, № 7. – P. 15651574. 158. Xing, S.-S. Felodipine reduces cardiac expression of IL-18 and perivascular fibrosis in fructose-fed rats / S.-S. Xing, H.-W. Tan, X.-P. Bi et al. // Molecular Medicine. – 2008. – Vol. 14, № 7-8. – P. 395-402. 159. Yamamoto, K. Analysis of left ventricular diastolic function / K. Yamamoto, M. M. Redfield, R. A. Nishimura // Heart. – 1996. – Vol. 75, № 6s2. – P. 27-35. 160. Yamamoto, K. Superiority of brain natriuretic peptide as a hormonal marker of ventricular systolic and diastolic dysfunction and ventricular 118 hypertrophy / K. Yamamoto, J. C. Burnett, M. Jougasaki et al. // Hypertension. – 1996. – Vol. 28, № 6. – P. 988-994. 161. Yusuf, S. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial / S. Yusuf, M. A. Preffer, K. Swedberg et al. // Lancet. – 2003. – Vol. 362, № 9386. – P. 777-781. 162. Zile, M. R. Heart failure with a normal ejection fraction: is measurement of diastolic function necessary to make the diagnosis of diastolic heart failure? / M. R. Zile, W. H. Gaasch, J. D. Carroll et al. // Circulation. – 2001. – Vol. 104, № 7. – P. 779-782. 163. Zile, M. R. New concepts in diastolic dysfunction and diastolic heart failure: Part II: Causal mechanisms and treatment / M. R. Zile, D. L. Brutsaert // Circulation. – 2002. – Vol. 105, № 12. – P. 1503-1508.