Основные иммунологические понятия в офтальмологии, Gerhild

Основные иммунологические понятия в офтальмологии Prof. Gerhild Wildner, PhD, Section of Immunology, Dept. of Ophthalmology, Klinikum der Universität, Медиаторами аутоиммунного увеита являются Т‐хелперы, распознающие внутриглазные антигены. Т‐лимфоциты секретируют цитокины и хемокины, которые привлекают клетки воспаления, например, макрофаги и гранулоциты. Эти клетки воспаления способны разрушать тонкие структуры глаза, что приводит к снижению зрения. Роль аутоантител/B‐
лимфоцитов не выяснена, в настоящее время считают, что они не играют ключевой роли в патогенезе увеитов. Распознавание антигена, B‐ и T‐лимфоциты В то время как B‐клетки могут распознавать очень сложные антигены (белки, углеводы, нуклеиновые кислоты, нитрофенил и т.д.) при помощи своих мембрансвязанных иммуноглобулиновых антител, Т‐клетки распознают только пептиды «процессированные» из белков антиген‐представляющими клетками (антиген‐представляющие клетки‐
«профессионалы»: дендритные клетки, макрофаги или В‐клетки) и представляемые на антигенах главного комплекса гистосовместимости. Т‐клетки CD8+ с преимущественно цитотоксическими функциями (но включая также популяции регуляторных клеток) видят антигенные пептиды, полученные из внутриклеточных белков (например, вирусов, внутриклеточных бактерий), представляемые на молекулах главного комплекса гистосовместимости класса I (HLA‐A, ‐B, ‐C). Т‐клетки CD4+ включают Т‐хелперы, а также популяцию регуляторных Т‐клеток (CD4+CD25+). Т‐клетки CD4+ распознают преимущественно пептиды из внеклеточных антигенов, представляемых на молекулах главного комплекса гистосовместимости класса II (HLA‐DQ, ‐DR, ‐DP). Т‐клетки CD4+ обеспечивают другим Т‐клеткам помощь (например, цитотоксическим Т‐клеткам CD8+), если они принадлежат к типу Th1 type, или помощь B‐клеткам, усиливая продукцию антител и переключение изотипа, если они являются клетками типа Th2. Лимфоциты типов Th1 и Th2 можно различить по тем цитокинам, которые они секретируют: Th1‐
клетки секретируют интерлейкин‐2 (ИЛ‐2), интерферон‐гамма (IFN‐γ) и фактор некроза опухолей альфа (TNF‐α), а основной цитокин, продуцируемый Th2‐клетками, это ИЛ‐4. Еще один тип T‐хелперов ‐ Th17, пока нельзя полностью охарактеризовать в отношении его функции. Они играют важную роль в защите от патогенных агентов (например, грибов) и при некоторых аутоиммунных заболеваниях, в то время как при увеитах их роль еще полностью не выяснена. Медиаторами аутоиммунного увеита являются T‐хелперы, предположительно, типа Th1. В связи с этим возник вопрос, почему многие антигены HLA класса I, такие, как B27, B51 и A29, имеют тесную связь с некоторыми видами увеитов, хотя для увеитогенных клеток Th1 необходимо, чтобы их антиген был представлен на молекулах HLA класса II. Феномен «антигенной мимикрии», описываемый в конце данного раздела, мог бы послужить объяснением этого. Иммунная привилегия глаза Чтобы защитить глаза от разрушения иммунной системой, развились механизмы, которые предупреждают инвазию неактивированных лимфоцитов и потенциально опасных иммунных компонентов. Медиаторами так называемой «иммунной привилегии» являются: 1. гематоретинальный барьер 2. "иммунное отклонение, связанное с передней камерой" — ACAID (от англ. "anterior chamber associated immune deviation"). Гематоретинальный барьер: плотные контакты между клетками эндотелия внутри глаза препятствуют миграции через сосудистую стенку неактивированных лейкоцитов, например, T‐ и B‐клеток, естественных клеток‐киллеров (NK‐клеток), макрофагов и гранулоцитов. Более того, гематоретинальный барьер непроницаем для макромолекул, в частности, для антител, комплемента и факторов свертывания. ACAID ACAID ("иммунное отклонение, связанное с передней камерой,") определяет иммунную привилегию передней камеры, но кроме этого имеется еще и иммунная привилегия сетчатки. Антигены внутри глаза в норме не активируют иммунный ответ, скорее, они индуцируют толерантность. Внутриглазные антигены (естественного происхождения или введенные с целью эксперимента) транспортируются к селезенке, где генерируется антиген‐специфическая толерантность. Специальные дендритные клетки/макрофаги (F4/80+), локализующиеся в радужке и цилиарном теле, могут индуцировать только иммунный ответ, вызывающий иммунологическую толерантность, а не защитный иммунный ответ. Глазные антигены индуцируют регуляторные клетки (T‐клетки, NK‐клетки) и продукцию не связывающих комплемент антител. Более того, радужка и цилиарное тело секретируют подавляющие факторы, например, TGF‐β, ИЛ‐10, α‐MSH и другие. Кроме предупреждения внутриглазного воспаления, ACAID также помогает «принять» пересаженную роговицу. Почему же увеиты все же возникают, несмотря на иммунную привилегию глаза? Деструкция гематоретинального барьера (например, при проникающем ранении, опухолях с инвазивным ростом) может способствовать инвазии неактивированных T‐
клеток для активации к глазным антигенам in situ (симпатическое воспаление: повреждение одного глаза приводит к аутоиммунной атаке на другой глаз). Активированный лейкоциты могут преодолеть как гематоретинальный барьер, так и ACAID. Они способны проникать через гематоретинальный барьер, и на них не оказывают влияния подавляющие факторы в глазу. Однако, они должны быть специфически активированы против внутриглазных антигенов, которые обычно секвестрированы и не доступны для иммунной системы, пока гематоретинальный барьер сохраняет свою интактность. В случае инфекционного увеита соответствующий патогенный агент в норме встречался с иммунной системой на периферии. Таким образом, активированные лимфоциты со специфичностью к патогенному агенту могут проникнуть внутрь глаза, чтобы атаковать вирус или бактерию. Для «аутоиммунного» увеита мы теоретически допускаем перекрестную реактивность антигена, «мимикрию» антигена, активирующего иммунную систему на периферии, и внутриглазного антигена. Эти активированные на периферии Т‐клетки могут проникать через гематоретинальный барьер, они найдут в глазу антиген, который похож на антиген их первичной активации. Местная реактивация и последующая секреция воспалительных цитокинов запустят воспаление, например, увеит. Эти «мимотопы» могут явиться результатом антигенов окружающей среды, например, патогенных агентов или даже пищевых антигенов (например, казеин коровьего молока). Пептид, возникший из последовательности молекул HLA класса I, может симулировать пептид S‐антигена сетчатки. Этот пептид, произошедший из HLA класса I, обнаруживается в последовательностях многих HLA класса I антигенов, особенно тех, которые связаны с увеитами. Этот пептид HLA класса I может быть представлен молекулами HLA класса II Th1‐клеткам и, возможно, симулировать также и другие пептиды, кроме пептидов S‐
антигена, например, пептиды патогенных агентов. В таком случае, антиген HLA класса IB изменил свою функцию с антиген‐представляющего элемента на антиген. Рис. 1: Специфический аутоиммунный ответ, приводящий к воспалению (A) Аутоантиген распознан и связан антителами. Это приводит к кросс‐линкингу поверхностных иммуноглобулинов (антител, Ab) на соответствующей продуцирующей антитела B‐клетке. Здесь поверхностные антитела служат в качестве рецепторов B‐клетки. Связывание антигена стимулирует B‐клетку к пролиферации и дальнейшему созреванию в плазматическую клетку (B). B‐клетки могут также интернализировать антиген, связанный их поверхностными антителами, «процессировать» его и представить пептиды этого антигена на своих молекулах главного комплекса гистосовместимости класса II, чтобы получить помощь T‐клеток (C). Помощь, предоставленная Th2‐клеткой в виде цитокинов, например, ИЛ‐4, ИЛ‐5 и ИЛ‐13, позволяет B‐клетке пройти переключение изотипа и далее продуцировать антитела других типов ‐ IgG, IgA или IgE. Связанный антителом, или «опсонизированный» антиген легко ощущается макрофагами благодаря их поверхностным Fc рецепторам (D); они далее фагоцитируют комплекс. Связанный антиген также «процессируется» и представляется T‐клеткам в качестве пептидов (E). Путем секреции некоторых цитокинов во время представления антигена наивной T‐клетке антиген‐представляющая клетка может определить тип T‐клетки (Th1 благодаря ИЛ‐12 или Th17 благодаря ИЛ‐6 и TGF‐b) (F). Эти T‐клетки могут помочь цитотоксическим T‐клеткам (если они являются Th1‐клетками) поддерживать лизис клеток, которые представляют внутриклеточный антиген на своих молекулах главного комплекса гистосовместимости класса I, механизм, используемый в норме для устранения инфицированных вирусом клеток, но обнаруживаемый также при аутоиммунных процессах (G). Лизис клеток может также происходить вследствие связывания антител и факторов комплемента (зависимая от антител цитотоксичность) (H). T‐хелперы всех трех типов ‐Th1, Th2 и Th17 – могут привлекать клетки воспаления, например, гранулоциты и моноциты/макрофаги к месту, где они распознали антиген, вне зависимости от того, являлся ли этот антиген патогенным агентом, аллергеном или аутоантигеном. Медиаторами этого привлечения являются цитокины и хемокины (хемотактические цитокины) (I), которые индуцируют увеличение количества молекул клеточной адгезии (cell adhesion molecules, „CAMs“) на расположенном по соседству эндотелии сосудов (J). Эти молекулы привлекают и захватывают лейкоциты из кровотока (K). Последние мигрируют, в конце концов, через эндотелий в ткань, чтобы бороться против патогенных агентов (или, при аутоиммунных заболеваниях, против собственной ткани) своим высокоэффективным «химическим оружием», вызывая типичные проявления воспаления.