Возможности лабораторного скрининга эндокринной патологии

ABC OF DIAGNOSIS
АЗБУКА ДІАГНОСТИКИ
Возможности лабораторного скрининга
эндокринной патологии
Л.А. Луценко
/Киевский городской клинический
эндокринологический центр/
На сегодняшний день в Украине семейная медицина выделена как основное направление
реформирования здравоохранения. Большая ответственность и нагрузка возложена
на семейных врачей, которые, проанализировав жалобы и объективный статус пациента,
должны своевременно заподозрить патологию и, проведя ряд лабораторных, инструментальных
обследований, диагностировать заболевание, выявление и мониторирование которого раньше
проводили узкие специалисты. Среди эндокринных заболеваний такими нозологиями являются
сахарный диабет (СД), в том числе предиабет, нарушение функции щитовидной железы –
гипотиреоз, тиреотоксикоз и другие. Кроме того, очень актуальной задачей для семейного врача
является выявление причины артериальной гипертензии (АГ). При этом необходимо учитывать,
что АГ может быть следствием эндокринной патологии. Таким образом, семейному врачу
необходимо хорошо ориентироваться в лабораторной диагностике, знать тесты, используемые
для выявления эндокринных заболеваний.
Однако важно помнить не только
о манифестных вариантах, но и о субклинических формах заболеваний,
которые могут быть ассоциированы
с кардио-, гастро- и другой патологией. В таких случаях огромная роль
в своевременной диагностике эндокринных заболеваний отводится
лабораторным скринингам, которые
семейный врач может использовать
в рутинной практике, анализируя
каждый конкретный клинический
случай и решая вопрос о необходимости проведения лабораторных обследований у пациента. Так, если учесть
тот факт, что АГ отмечается у 40‒80%
больных СД, семейному врачу, наблюдая пациента с высокими цифрами артериального давления (АД), необходимо задуматься о возможности
нарушения углеводного обмена у данного больного. Особенно это касается
пациентов с поражением церебральных, коронарных, периферических
сосудов, у которых ангиопатия мо-
МЛ №5–6 (121–122) 2015 р.
жет быть проявлением осложнений
СД. Ведь особенностью течения СД
2-го типа является наличие хронических осложнений на момент установления клинического диагноза,
что усугубляет течение заболевания
и затрудняет возможности дальнейшей компенсации. Кроме того, есть
ряд заболеваний и состояний, которые могут быть ассоциированы с СД.
Так, неалкогольная жировая болезнь
печени может быть диагностирована
у 60‒80% пациентов с СД (Smith B.W.,
2011). Частота таких сердечно-сосудистых заболеваний, как ишемическая болезнь сердца (ИБС), острый
инфаркт миокарда, у больных СД
намного выше, чем у лиц без данного
заболевания. Дислипидемия, инсулинорезистентность, гипергликемия
являются патогенетическими компонентами СД 2-го типа и при этом ‒
факторами риска развития ИБС. В то
же время, в литературе есть данные
о четкой ассоциативной связи ин-
сулинорезистентности
(одного
из патогенетических звеньев СД
2-го типа) с атеросклерозом, АГ, ожирением.
Таким образом, при наличии у пациента избыточной массы тела, АГ,
дислипидемии, неалкогольной жировой болезни печени, ИБС, атеросклероза ‒ есть необходимость исключения СД, в том числе латентного.
Тестом первой линии для выявления нарушений углеводного обмена считается определение уровня
гликемии. При этом необходимо
учитывать, что определение гликемии всегда «точечное», т.е. полученный результат отражает концентрацию глюкозы только на момент
взятия крови. При этом гликемия
может значительно колебаться
в течение суток. Таким образом, корреляция между единично
определенным уровнем глюкозы
и реальным состоянием углеводного обмена слабая, поэтому диа-
37
АЗБУКА ДІАГНОСТИКИ
ABC OF DIAGNOSIS
гностировать СД, используя определение гликемии, не всегда представляется
возможным. За данными Всемирной организации здравоохранения (2006) в 30%
случаев не представляется возможным
диагностировать СД с помощью измерения гликемии натощак.
Более ценным для выявления нарушений углеводного обмена является определение уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1с), который формируется
путем присоединения глюкозы к молекуле
гемоглобина (процесс гликирования). Образовавшийся HbA1c аккумулируется внутри эритроцитов и сохраняется в течение
всего срока жизни эритроцита. Таким образом, концентрация HbA1с отражает уровень гликемии пациента за 60 (до 90) дней
до исследования [5], т.е. дает интегрированное представление об уровне гликемии
на протяжении длительного промежутка
времени. Взаимосвязь HbA1с и уровня гликемии пациента подтверждена многими
исследованиями [1, 2]. В норме концентрация HbA1c в крови колеблется от 4%
Таблица 1. Соответствие целевых значений HbA1c препрандиальному
и постпрандиальному уровню глюкозы плазмы крови
HbA1c, %
Глюкоза плазмы крови
натощак, ммоль/л
Глюкоза плазмы крови
через 2 часа после еды,
ммоль/л
<6,5
<6,5
<8,0
<7,0
<7,0
<9,0
<7,5
<7,5
<10,0
<8,0
<8,0
<11,0
Таблица 2. Интерпретация результатов HbA1c (АДА, 2010)
Уровень HbA1c
Интерпретация результата
<5,7%
Отсутствие сахарного диабета
5,7‒6,4%
Повышенный риск сахарного диабета (предиабет)
6,5% и выше
Сахарный диабет
Таблица 3. Факторы, влияющие на уровень HbA1c
38
Повышающие HbA1c
Понижающие HbA1c
• Дефицит витамина В12 и железа
• Угнетение эритропоэза
• Алкоголизм;
• Хроническая почечная недостаточность
• Увеличение сроков жизни эритроцитов (спленэктомия)
• Гипербилирубинемия
• Лекарственные препараты (гидрохлоротиазид, индапамид, пропранолол, морфин)
• Ретикулоцитоз
• Хронические заболевания печени
• Снижение сроков жизни эритроцитов (гемоглобинопатии, спленомегалия, ревматоидный артрит)
• Гипертриглицеридемия
• Лекарственные препараты (препараты эритропоэтина, железа; витамины В12, С, Е; ацетилсалициловая
кислота; противовирусные)
до 5,9%. У больных с нарушениями углеводного обмена HbA1c зависит от уровня
гипергликемии.
Прямая зависимость между значениями HbA1c и уровнем гликемии (препрандиальным и постпрандиальным)
представлена в таблице 1.
Преимущества определения HbA1c
в сравнении с определением гликемии:
• характеризует средний уровень
глюкозы в крови на протяжении
длительного промежутка времени,
т.е. состояние углеводного обмена на
протяжении последних 2–3 месяцев;
• результат HbA1c не зависит от приема пищи (возможно, определение
не натощак), физических нагрузок,
психоэмоционального состояния
пациента, т.е. взятие крови может
проводиться в любое время;
• возможность хранения образца
крови для определения уровня
HbA1c при температуре 2–8°С ‒
до 7 суток;
• существенно более низкая биологическая вариабельность.
При использовании стандартизированных лабораторных методов исследования
Американская диабетическая ассоциация ‒ АДА (2010) предлагает использовать
определение HbA1c с целью ранней диагностики нарушений углеводного обмена (табл. 2). Пороговым значением HbA1c
предложено считать уровень 6,5%.
С 2012 года использование HbA1c для
диагностики СД одобрено и в Украине (приказ МЗ Украины от 21.12.2012 г.
№1118 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів
зі стандартизації медичної допомоги при
цукровому діабеті 2-го типу»).
Таким образом, если учесть преимущества определения HbA1c и определенную ограниченность определения гликемии, первичным тестом для скрининга
и диагностики СД у взрослых и детей
рекомендуется определение HbA1c.
При интерпретации результата HbA1c
врач должен учесть факторы, которые
могут влиять на уровень данного показателя (табл. 3).
По данным статистических исследований в структуре эндокринной патологии первое место занимают заболевания
щитовидной железы. Диагностика манифестных форм нарушений функции щиwww.health-medix.com
ABC OF DIAGNOSIS
МЛ №5–6 (121–122) 2015 р.
АЗБУКА ДІАГНОСТИКИ
39
АЗБУКА ДІАГНОСТИКИ
ABC OF DIAGNOSIS
во внимание, что около трети случаев субклинического гипо• Ожирение
тиреоза переходит в
• Гиперпролактинемия
Эндокринологическая
манифестную форму.
• Нарушения полового созревания
• Акромегалия
Кроме того, снижение
функции щитовидной
• Ишемическая болезнь сердца
• Гипертоническая болезнь
железы, в том числе
• Нейроциркуляторная дистония
субклиническое, вли• Артериальная гипотензия
яет на сердечно-сосу• Миокардит
Терапевтическая
дистую систему, что
• Гепатит
проявляется наруше• Пиелонефрит
• Гипокинезия желчевыводящих
нием диастолической
путей и кишечника
функции, снижением
• Полиартрит
сократительной спо• Железодефицитная анемия
собности миокарда.
Гематологическая
• Фолиеводефицитная анемия
У пациентов выявля• Пернициозная анемия
ются нарушения ли• Нарушение менструального цикла
пидного обмена (поГинекологическая
• Бесплодие
вышение содержания
• Миопатия
общего холестерина
Неврологическая
• Миалгия
и
липопротеидов
• Депрессия
низкой плотности),
Психическая
• Гиперсомния
гиперкоагуляция,
глаукома. В 2000 году
товидной железы не представляет
опубликованы результаты Роттертрудностей. Более сложной задачей
дамского исследования, которые
является выявление субклиничесвидетельствуют о том, что субских вариантов заболеваний. Исхоклинический гипотиреоз является
дя из названия, очевидно, что выявсущественным фактором риска ателение клинических симптомов, на
росклероза аорты и инфаркта миокоторые можно ориентироваться,
карда у женщин пожилого возраста
чтобы заподозрить субклинические
[4].
варианты нарушения функции щиДля семейного врача важно знать
товидной железы, ‒ проблематичклинические маски гипотиреоза, что
но. Основной акцент в диагностике
позволит принять своевременное реданных состояний смещается в стошение о необходимости лабораторрону лабораторных исследований.
ного обследования пациента с целью
Гипотиреоз – заболевание, возисключения нарушения функции
никающее в результате частичного
щитовидной железы. Маски гипотиили полного снижения функции
реоза, а также их проявления предщитовидной железы и действия тиставлены в таблице 4.
реоидных гормонов на организм.
Согласно рекомендациям франСубклинический гипотиреоз – соцузского национального управстояние, при котором уровень тиления здравоохранения по субреотропного гормона (ТТГ) преклиническому гипотиреозу (2007)
вышает верхнюю границу нормы
целенаправленное исследование по
(при этом только у каждого 4-го
выявлению заболевания проводитпациента превышает 10 мЕд/мл),
ся у пациентов из групп риска:
а уровень свободного тироксина
• женщины в возрасте старше
(Т4 св.) остается в пределах нормы.
60 лет, имеющие гипотиреоз
Заболеваемость
субклиническим
в анамнезе;
гипотиреозом колеблется от 4%
• пациенты с аутоантителами
до 10% в зависимости от пола, возк тиреопероксидазе;
раста и изучаемой популяции [3].
• больные, перенесшие хирурПри этом необходимо принять
гическое или лучевое лечение
Таблица 4. Маски гипотиреоза
Маски гипотиреоза
40
Заболевания, состояния
заболеваний щитовидной железы или других органов шеи;
• пациенты, получающие лечение некоторыми препаратами
(амиодарон, литий, интерферон или другие цитокины).
В настоящее время единого мнения о скрининге населения на гипотиреоз нет. Американская тиреоидологическая ассоциация (2012)
рекомендует первое скрининговое
исследование уровня ТТГ в возрасте 35 лет, а затем каждые 5 лет.
Кроме того, имеются убедительные
доказательства относительно лиц,
которые являются потенциально
угрожаемыми по гипотиреозу [5]:
• лица с аутоиммунными заболеваниями (например, СД
1-го типа);
• пациенты со злокачественной
анемией;
• родственники первой степени родства, имеющие аутоиммунные заболевания щитовидной железы;
• лица, имеющие в анамнезе облучение области щитовидной
железы (в том числе лечение
гипертиреоза
радиоактивным йодом) и дистанционную лучевую терапию головы
и шеи по поводу рака;
• пациенты, которым проведена операция по поводу заболеваний щитовидной железы;
• лица с психическими расстройствами;
• пациенты, принимающие амиодарон или препараты лития;
• лица с анемией, нарушениями
сердечного ритма, хронической
сердечной недостаточностью,
запорами, деменцией, дисменореей, гиперхолестеринемией, АГ, миопатией, витилиго;
• лица с жалобами на недомогание и утомляемость, прибавку
массы тела, выпадение волос.
Лабораторные тесты, позволяющие диагностировать первичный
гипотиреоз, – ТТГ и Т4 св. Манифестный гипотиреоз характеризуется повышением уровня ТТГ и снижением
уровня T4 св. Для субклинического
гипотиреоза характерно повышение
www.health-medix.com
ABC OF DIAGNOSIS
уровня ТТГ в сочетании с нормальным
уровнем T4 св.
Тиреотоксикоз – клинический синдром, развивающийся в результате избытка гормонов щитовидной железы.
Субклинический тиреотоксикоз – состояние, характеризующееся сниженным
уровнем ТТГ, при этом уровни Т4 св.
и свободного трийодтиронина (Т3 св.)
остаются в пределах нормы.
Распространенность манифестного тиреотоксикоза колеблется от 0,2% до 1,2%
[6], субклинического – от 0,8% до 4,2%.
Тиреотоксикоз ассоциируется с увеличением смертности от сердечно-сосудистых
заболеваний и является одной из весомых причин нарушений сердечного ритма. Субклинический тиреотоксикоз также
сопровождается рядом неблагоприятных
эффектов со стороны сердечно-сосудистой
системы. Риск фибрилляции предсердий
у лиц в возрасте старше 60‒65 лет с субклиническим тиреотоксикозом возрастает
в 2,8 раза [7, 8]. Тиреотоксикоз ‒ как явный,
так и субклинический ‒ потенцирует снижение минеральной плотности костной
ткани с последующими переломами, особенно у женщин. Необходимо помнить, что
у людей пожилого возраста токсический
зоб характеризуется моносимптомностью.
Это могут быть изменения со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия,
сердечная недостаточность, мерцательная
аритмия), желудочно-кишечного тракта
(поражение печени, кишечника).
Для диагностики тиреотоксикоза
важным является определение уровня
ТТГ, Т4 св. и Т3 св. При этом аналитическая чувствительность тест-системы для определения ТТГ должна быть
достаточно высокой (не ниже 3-го поколения), что даст возможность достоверно оценивать очень низкие концентрации ТТГ в крови и выявлять
субклинические формы заболевания.
Манифестный тиреотоксикоз характеризуется повышением уровня T4 св. и T3 св.
и снижением уровня ТТГ. Для субклинического тиреотоксикоза характерно
снижение уровня ТТГ в сочетании с нормальными уровнями T4 св. и T3 св.
При обследовании пациентов с тиреотоксикозом определяют антитела к рецепторам ТТГ (рТТГ), которые являются
специфическим маркером диффузного
токсического зоба и выявляются у 99‒100%
МЛ №5–6 (121–122) 2015 р.
АЗБУКА ДІАГНОСТИКИ
Таблица 5. Прогностическая ценность антител к рТТГ
Уровень антител к рТТГ
Прогноз течения
диффузного токсического зоба
Антитела к рТТГ >10‒15 МЕ/л
Тяжелое и неблагоприятное течение
тиреотоксикоза
Антитела к рТТГ >46 МЕ/л
Нет шансов на длительную ремиссию
Титр антител к рТТГ снижается
менее чем на 50% за 6 месяцев
Низкая вероятность длительной
ремиссии
пациентов с данным заболеванием [9].
Для выяснения этиологии субклинического тиреотоксикоза показано
определение аутоантител к тиреоидной
пероксидазе и рецепторам ТТГ. Прогностическая ценность определения антител к рТТГ (до операции) представлена
в таблице 5 (С. Capelli et al., 2007).
Относительно скрининга на субклинический тиреотоксикоз в общей популяции в настоящее время единого мнения
нет. При этом большинство признанных
экспертов в этой области приветствуют
определение ТТГ в группах повышенного
риска, к которым относятся лица с семейным анамнезом заболеваний щитовидной
железы, пациенты с СД 1-го типа и другими аутоиммунными заболеваниями,
Таблица 6. Клинические проявления ПГПТ
Система органов
Клинические проявления ПГПТ
• Снижение концентрации внимания
• Деменция
Центральная нервная система
• Депрессия
• Психозы
• Остеопороз
• Гиперпаратиреоидная остеодистрофия
Опорно-двигательный аппарат
• Переломы
• Проксимальная миопатия
Желудочно-кишечный тракт
• Запор
• Язвенная болезнь (язва локализуется
преимущественно в двенадцатиперстной
кишке, молочно-щелочная диета приводит
к обострению)
• Желудочно-пищеводный рефлюкс, запоры
• Желчнокаменная болезнь
Мочевыделительная система
• Полиурия, полидипсия, изостенурия,
снижение клубочковой фильтрации
• Мочекаменная болезнь, нефрокальциноз
Сердечно-сосудистая система
• Артериальная гипертензия
• Укорочение интервала QT
• Повышение чувствительности к препаратам
дигиталиса
Системные проявления
• Общая слабость
• Дегидратация
• Кальцификация роговой оболочки, мягких
и других тканей
41
АЗБУКА ДІАГНОСТИКИ
ABC OF DIAGNOSIS
с клиническими симптомами тиреотоксикоза, с нарушением структуры
железы по данным ультразвукового
исследования [10].
Третье место в структуре эндокринной патологии (после СД и заболеваний щитовидной железы)
занимает первичный гиперпаратиреоз (ПГПТ). ПГПТ – заболевание,
характеризующееся
избыточной
секрецией паратиреоидного гормона (ПТГ) при соответствующем
верхней границе нормы или повышенном уровне кальция в крови вследствие первичной патологии околощитовидных желез.
По данным M. Yeh (2013), в США
выявляют до 120 случаев ПГПТ
на 100 тысяч населения. В Украине
ПГПТ диагностируют у 30‒50 пациентов в год, зачастую ‒ на этапе
необратимых изменений в органах
и системах. Поздняя диагностика
данной патологии связана с длительным скрытым периодом течения, клиническим полиморфизмом
заболевания и недостаточной настороженностью врачей. Многие
специалисты (кардиологи, травматологи, гастроэнтерологи, урологи и др.) лечат проявления ПГПТ,
часто забывая о необходимости
диагностики ПГПТ как причины
многих патологических состояний
(табл. 6) и фактически назначая пациенту симптоматическое лечение
[11]. Врачу необходимо обратить
внимание на следующие жалобы
пациента: мышечную слабость,
боль в костях, жажду, частое мочеиспускание. Изучая анамнез, следует выяснить наличие переломов,
язвенной болезни, АГ, нарушения
сердечного ритма, признаков остеопороза (на рентгенограммах). Также необходимо помнить о наличии
субклинических (мягких) форм
ПГПТ, когда клинические симптомы отсутствуют или неспецифичны
(слабость, утомляемость, снижение
памяти, непостоянные артралгии
и оссалгии), а повышенный уровень
кальция или ПТГ обнаруживается
случайно.
Таким образом, в группу повышенного риска ПГПТ входят пациенты с мочекаменной и желчекаменной болезнью, А, язвенной
болезнью, катарактой, остеопорозом, частыми и множественными
переломами, плохим состоянием
зубов и т.д. Наличие любой из вы-
шеперечисленных патологий – основание для исключения ПГПТ.
Если учесть распространенность
ПГПТ и наличие мягких форм
(асимптомная и малосимптомная),
единственно правильный путь своевременной диагностики гиперпаратиреоза – скрининг. Ключевым
в диагностике патологии околощитовидных желез, и в частности
ПГПТ, является определение уровня интактного паратиреоидного
гормона (ПТГ1-84), который обладает гормональной активностью
[12]. Повышенный уровень интактного ПТГ свидетельствует о гиперпаратиреозе и требует дальнейшего
дообследования у эндокринолога.
Таким образом, актуальной задачей для семейного врача является
своевременная диагностика заболеваний, которые могут быть ассоциированы с кардио-, гастро- и другой
патологией. Главная роль в своевременном выявлении субклинических
вариантов эндокринных заболеваний, таких как сахарный диабет,
нарушение функции щитовидной
железы, гиперпаратиреоз, принадлежит лабораторному скринингу.
Gharib H. et al. // Thyroid. – 2012. – Vol. 22,
№12. – Р. 1200‒1235.
Bahn R. Hyperthyroidism and other causes of
thyrotoxicosis: management Guidelines of the
American Thyroid Association and American
Association of Clinical Endocrinologists /
Bahn R., Burch H., Cooper D. et al. // Thyroid. –
2011. – Vol. 21, №6. – Р. 593‒646.
Sawin C. Low serum thyrotropin concentrations
as a risk factor for atrial fibrillation in older
persons / Sawin C., Geller A., Wolf P. et al. //
N. Engl. J. Med. – 1994. ‒ Vol. 331 (19). –
Р. 1249‒1252.
Cappola A. Thyroid status, cardiovascular risk,
and mortality in older adults / Cappola A.,
Fried L., Arnold A. et al. // JAMA. – 2006. –
Vol. 295. – Р. 1033‒1041.
Трошина Е.А. Федеральные (клинические)
рекомендации по диагностике и лечению
тиреотоксикоза с диффузным зобом (диффузный токсический зоб, болезнь Грейвса‒
Базедова), узловым/многоузловым зобом /
Трошина Е.А., Свириденко Н.Ю., Ванушко В.Э. и др. // II Всероссийский конгресс
с участием стран СНГ «Инновационные технологии в эндокринологии» (25‒28 мая 2014). –
М., 2014. – 25 с.
10. Wilson G. Subclinical thyroid disease /
G. Wilson, R. Curry R. // Am. Fam. Physician. –
2005. – Vol. 72, №8. – P. 1517‒1524.
11. Рожинская Л.Я. Современные представления об этиологии, патогенезе, клинической
картине, диагностике и лечении первичного
гиперпаратиреоз // Лечащий врач. – 2009. –
№3. – С. 22‒27.
12. Черенько С.М. Первичный гиперпаратиреоз: основы патогенеза, диагностики и хирургического лечения. – К.: ТОВ «ВПК «Експресс-Полиграф», 2011. – 148 с.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
42
Gonen B. A. Hemoglobin A1: An indicator
of the metabolic control of diabetic patients /
B.A. Gonen, A.H. Rubinstein, H. Rochman et al. //
The Lancet. – 1977. – Vol. 310. – Р. 734‒737.
Koenig R.J. Correlation of glucose regulation
and hemoglobin A1c in diabetes mellitus /
R.J. Koenig, C.M. Peterson, R.L. Jones et al. //
N. Engl. J. Med. – 1976. – Vol. 295, №8. –
Р. 417‒420.
Pearce S. ETA Guideline: management
of subclinical hypothyroidism / Pearce S.,
Brabant G., Duntas L. et al. // Eur. Thyroid J. –
2013. – Vol. 2. – Р. 215‒228.
Hak A.E. Subclinical hypothyroidism is an
independent risk factor for atherosclerosis and
myocardial infarction in elderly women: the
Rotterdam Study / Hak A.E., Pols H.A., Visser
T.J. et al. // Ann. Intern. Med. – 2000. – Vol. 132,
№4. – P. 270‒278.
Garber J. Clinical practice Guidelines for
hypothyroidism in adults / Garber J., Cobin R.,
6.
7.
8.
9.
www.health-medix.com