Применение андрогенов в технологиях ВРТ у мужчин и женщин

ПРИМЕНЕНИЕ АНДРОГЕНОВ В
ТЕХНОЛОГИЯХ ВРТ У МУЖЧИН И
ЖЕНЩИН: НОВЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
Тишова Юлия Александровна, к.м.н.
Кафедра эндокринологии ФПК МР РУДН
Клиника Профессора Калинченко
Мсхалая Георгий Жиулиевич
Медицинская клиника репродукции
«МАМА»
МУЖСКОЕ БЕСПЛОДИЕ (КОД МКБ N 46)
Определение:
патологические изменения в показателях
спермограммы или в дополнительных анализах
эякулята в сочетании с невозможностью зачатия в
браке в течение 12 месяцев и более при условии
репродуктивного здоровья супруги (изолированный
мужской фактор).
«Мужской фактор» является причиной бесплодия в
паре в 50% случав
EAU Guidelines on Male Infertility,2013
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ПРИЧИН МУЖСКОГО
БЕСПЛОДИЯ
Иммунологические;
4,50%
Прочее; 5%
Инфекции; 9,70%
Опухоли яичка; 3%
Без выявленных
причин; 31%
Хронические
заболевания; 10%
Варикоцеле; 16%
Эндокринные; 19,80%
Калинченко С.Ю., Мсхалая Г.Ж., Тишова Ю.А. Влияние дефицита
андрогенов и андрогенотерапии на показатели сперматогенеза//
Ожирение и метаболизм, 2007.
ЭНДОКРИННЫЕ ПРИЧИНЫ БЕСПЛОДИЯ
Гипогонадизм (дефицит тестостерона)
Гиперпролактинемия
Гипер- и гипотиреоз
Ожирение и метаболический синдром
Сахарный диабет
Дефицит витамина D и другие
ГОРМОНАЛЬНЫЙ АНАЛИЗ КРОВИ, как минимум, ДОЛЖЕН
ВКЛЮЧАТЬ В СЕБЯ:
Общий тестостерон, СССГ, ЛГ, ФСГ, пролактин, ТТГ
(витамин D)
Спустя 2 года терапии
Достинексом
ГИПОТАЛАМУС
ГнРГ
ЛГ ФСГ
ТЕСТОСТЕРОН СПЕРМАТОГЕНЕЗ
ГИПОТАЛАМУС
ГнРГ
Тестостерон снижен
ЛГ повышен
ФСГ повышен
Первичный
(=ГИПЕРгонадотропный)
гипогонадизм
ЛГ ФСГ
ТЕСТОСТЕРОН СПЕРМАТОГЕНЕЗ
ГИПОТАЛАМУС
ГнРГ
Тестостерон снижен
ЛГ снижен
ФСГ снижен
Вторичный
(=ГИПОгонадотропный)
гипогонадизм
ЛГ ФСГ
ТЕСТОСТЕРОН СПЕРМАТОГЕНЕЗ
КОНСЕРВАТИВНАЯ ТЕРАПИЯ ПРИ
БЕСПЛОДИИ, ОБУСЛОВЛЕННОМ НОРМОИЛИ ГИПОГОНАДОТРОПНЫМ
ГИПОГОНАДИЗМОМ
ГИПОТАЛАМУС
ГнРГ
ХГЧ
(аналог ЛГ)
ФСГ
ЛГ ФСГ
ТЕСТОСТЕРОН СПЕРМАТОГЕНЕЗ
ПРЕПАРАТЫ ВЫБОРА ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ
СПЕРМАТОГЕНЕЗА
Препарат
Торговая
марка
Способ
введения
Доза
Хорионический
гонадотропин
Хорионический
гонадотропин,
Хорагон,
Прегнил,
Хориомон
В/м, п/к
1000-5000 ЕД 2
раза в неделю
Менопаузальный
гонадотропин
человека
Меногон
Менопур
Мерионал
В/м, п/к
75-150 ЕД 2 раза в
неделю
Высокоочищенный
рекомбинантный
ФСГ
Гонал-Ф
Пурегон
Фостимон
В/м, п/к
75-150 ЕД 2 раза в
неделю
Подготовка мужчины к ЭКО – новое
направление
Назначение пациентам с
олигоастенотератозооспермией препаратов ЛГ
и ФСГ повышает вероятность наступления
беременности в цикле ЭКО и ИКСИ на 47,2%
Caroppo E., Niederberger C., Vizziello G.M., D'Amato G. Recombinant
human follicle-stimulating hormone as a pretreatment for idiopathic
oligoasthenoteratozoospermic patients undergoing intracytoplasmic
sperm injection // Fertil. Steril. 2003. Vol. 80. № 6. P. 1398–1403
Стимулирующая терапия: показания и
ограничения
Препараты хорионического гонадотропина могут быть
назначены во всех случаях, когда уровень ЛГ в норме
или снижен
Повышение ЛГ – неблагоприятный прогноз,
стимулирующая терапия неэффективна
ФСГ – маркер сохранности сперматогенного эпителия:
высокий уровень ФСГ свидетельствует о необратимом
процессе, консервативная терапия неэффективна
Вид исследования
Результат
Объем эякулята
Цвет и
2,8 мл
однородность
рН
Беловатополупрозрачная
8,0
Вязкость
Разжижение
2,5 см
неполное
Норма
2 мл и более
Гормональный анализ крови:
Тестостерон – 5 нмоль/л (13-33,5)
7,2-8,0 – 33,9 пмоль/л (12,9-61,7)
СССГ
До 2 смЛГ – 15 Ед/л (2,5-11,0)
До 30 мин
ФСГ – 24 Ед/л (2-12,5)
20-100 млн\мл и более
ТТГ - 2,4 мЕд/л (0,25-3,5)
Более 40 млн
Пролактин
– 243 мМЕ/л (35-330)
Однородная
Концентрация сперматозоидов
0,5
млн
Общее количество сперматозоидов в
эякуляте
1,4
млн
Подвижность сперматозоидов (%): А) с
быстрым поступательным движением
1 %
25% и более
Б) с медленным поступательным
движением
10 %
25% и более (А+Б>50%)
С) с непоступательным движением
20 %
Менее 30%
Д) неподвижные сперматозоиды
69%
Менее 20%
МАR-тест IgG прямой
1%
Менее 10%
Агглютинация сперматозоидов
Отсутствует
Агрегация сперматозоидов
Отсутствует
% живых сперматозоидов
58%
(> 50% расчет из неподвижных)
Морфологический анализ: нормальные
сперматозоиды
1%
(>14% критерии Крюгера)
Нарушения в спермограмме при гипергонадотропном
гипогонадизме – как помочь пациенту?
2 ЗАДАЧИ: КОМПЕНСАЦИЯ ГИПОГОНАДИЗМА И
ОТСУТСТВИЕ ВЛИЯНИЯ НА СПЕРМАТОГЕНЕЗ
1. Препараты гонадотропинов – неэффективны при высоких ЛГ, ФСГ
2. Препараты тестостерона (внутримышечные инъекции эфиров/смеси
эфиров тестостерона: Сустанон, Омнадрен, Небидо) – угнетение
сперматогенеза («пиковые» концентрации)
2 ЗАДАЧИ: КОМПЕНСАЦИЯ ГИПОГОНАДИЗМА И
ОТСУТСТВИЕ ВЛИЯНИЯ НА СПЕРМАТОГЕНЕЗ
1. Препараты гонадотропинов – неэффективны при высоких ЛГ,
ФСГ
2. Препараты тестостерона (внутримышечные инъекции
эфиров/смеси эфиров тестостерона: Сустанон, Омнадрен,
Небидо) – угнетение сперматогенеза
3. Препараты тестостерона (таблетки 40 мг тестостерона
ундеканоата) – отсутствие влияния на сперматогенез
(метаанализ) – НО: «слабый» эффект, невозможность
поддержания постоянной концентрации тестостерона в крови
4. Гель тестостерона (Андрогель) – нет «пиков» концентрации,
компенсация гипогонадизма+отсутствие влияния на
сперматогенез - ?
Применение геля тестостерона
•
•
•
•
Однократно, лучше в утренние часы
Наносится на чистую, сухую кожу
ВАЖНО: состояние кожи – влияет на
всасываемость!!!
Наносится на кожу плеча или передней
брюшной стенки
 Быстро высыхает с кожи (3-5 мин)
 9% - 14% нанесенной дозы
абсорбируется (что дает ~ 4.5-7 мг
тестостерона в крови – суточная
физиологическая секреция)
 T увеличивается с первых часов
после нанесения
 T приходит в физиологическую
норму в течение 1 дня
 Нет «пиков» (!)
Средняя концентрация Т
(ng/dl)
АндроГель® - Фармакокинетика
День 1
Верхняя граница
Нижняя граница
10 g AndroGel
5 g AndroGel
Время (часы)
AndroGel® SmPC 2006/11/04.
Wang C, Berman N et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:964-9.
Swerdloff RS, Wang C et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:4500-10.
Динамика показателей анализа эякулята на фоне терапии препаратом
Андрогель в течение 3 месяцев (данные 15ти пациентов с гипо- и
нормогонадотропным гипогонадизмом)
N=15 (31-62 г)
до
через 3 мес.
р
Объем эякулята, мл
2.6 [1.8;4.4]
2.8 [2.2;4.6]
<0.01
Концентрация сперматозоидов в 1
мл, млн
19.0 [9.0;51.8]
23.0 [19.4;48.0]
<0.01
Подвижность сперматозоидов
(а+b),%
45.0 [9.0;58.0]
42.0 [25.0;51.0]
0.38
Количество нормальных форм
сперматозоидов, %
24.0 [10.8;40.0]
15.0 [13.0;22.0]
0.22
Жизнеспособность, %
76.0 [51.0;86.0]
77.0 [58.0;81.0]
0.46
Мсхалая Г.Ж., Тишова Ю.А., Калинченко С.Ю. Эффективная фармакотерапия в
эндокринологии №3, 2013
Заключение:
• Терапия Андрогелем в течение 3 месяцев не
оказывает негативного влияния на сперматогенез.
• Эти данные позволяют рассматривать Андрогель в
качестве препарата выбора при первичном
гипогонадизме в сочетании с нарушениями в
спермограмме - в том случае, если актуален
вопрос фертильной функции*
• Требуются более крупные исследования для
подтверждения данных рекомендаций
*В сочетании с криоконсервацией спермы
СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ!
Распределение причин бесплодия
в семейных парах
15%
Нарушения у женщин
39%
20%
26%
Нарушения у обоих
партнеров
Нарушения у мужчин
Без выявленных
причин
Fertility and Sterility Volume 98, Issue 2 , Pages 294-301, August 2012
Nieschlag E., Behre H., Nieschlag S. Andrology. 3rd Edition, Springer 2010
Гайдлайн по мужскому бесплодию, EAU 2013
Возраст супруги является самым важным
фактором, влияющим на исход ВРТ
The updated EAU guidelines on Male Infertility. EAU Guidelines Office, 2013
Количество циклов ВРТ у пациенток 35-39 лет
6000
5000
4000
ЭКО
ИКСИ
ОД
3000
2000
1000
0
2004
2006
2008
2010
Регистр РАРЧ, 2004-2010
Количество циклов ВРТ у пациенток старше 40 лет
2500
2000
1500
ЭКО
ИКСИ
ОД
1000
500
0
2004
2006
2008
2010
Регистр РАРЧ, 2004-2010
Снижение
фолликулярного
резерва
Бедный ответ – недостаточная реакция яичников на введение
больших доз гонадотропных гормонов, при которых в программе ЭКО
не удается получить более 3 фолликулов.
Surrey and Schoolcraft, 2000; Kyrou et al., 2009
Назаренко, Краснопольская 2012
Методики «повышения» ответа яичников
• Гестагены
• Оральные контрацептивы
• Заместительная гормональная терапия
• Эстрогены
• Гормон роста
• Ингибиторы ароматазы
• Препараты рекомбинантного ЛГ
• ХГЧ
• ДГЭА
• Тестостерон
«Андрогенный прайминг»
Bosdou, Venetis, Kolibianakis 2012
Назаренко, Краснопольская 2012
Синтез и свойства андрогенов
• Основной гормон, продуцируемый яичниками – тестостерон, из
которого идет синтез эстрадиола
• Возрастное снижение уровня тестостерона происходит не только у
мужчин
• Отвечают за ранее развитие фолликулов и пролиферацию клеток
гранулезы
• Экспрессия рецепторов
антральных фолликулов
ФСГ
на
клетках
гранулезы
малых
Bosdou, Venetis, Kolibianakis 2012, Davison et al., 2005
Назаренко, Краснопольская 2012
Human Reproduction, Vol.25, No.1 pp. 228–234, 2010
Влияние тестостерона и чХГ на экспрессию
рецептора ФСГ в клетках гранулезы
European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 165 (2012) 259–264
Андрогенный прайминг: ДГЭА
% наступления беременности
Gleicher. Reproductive Biology and Endocrinology 2011, 9:67
Андрогенный прайминг: ДГЭА
Невынашивание беременности
Gleicher. Reproductive Biology and Endocrinology 2011, 9:67
Андрогенный прайминг: ДГЭА
26% репродуктологов назначают ДГЭА
пациенткам с «бедным ответом» в качестве
подготовки к ЭКО
Leong M, Patrizio P: Poor responders: how to define, diagnose and treat? 2010.
Андрогенный прайминг: ДГЭА. Мета-анализ
Вероятность клинической беременности
Невынашивание беременности
Narkwichean et al. Reproductive Biology and Endocrinology 2013, 11:44
Андрогенный прайминг:
Тестостерон. Мета-анализ
Тестостерон 1% Трансдермальный гель
Дозировка:
10
12,5
мг/сутки
мг/сутки
Продолжительность 15-20 дней
21 день
Fertility and Sterility. Vol. 95, No. 8, June 30, 2011
Андрогенный прайминг: Тестостерон. Мета-анализ
Вероятность беременности
Fertility and Sterility. Vol. 95, No. 8, June 30, 2011
Андрогенный прайминг: Тестостерон. Мета-анализ
Вероятность беременности
Вероятность рождения ребенка
Bosdou, Kolibianakis 2012
Доступные препараты для прайминга
Андрогель 1%
¼ или 1/5 пакетика на кожу живота
Андриол 40 мг
1 капсула 1 раз в сутки
Спасибо за внимание