Оценка токсических эффектов высокодозной химиотерапии с
advertisement
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Национальный медико-хирургический Центр им.Н.И.Пирогова» Минздрава России На правах рукописи САРЖЕВСКИЙ Владислав Олегович «Оценка токсических эффектов высокодозной химиотерапии с трансплантацией периферических стволовых гемопоэтических клеток у больных лимфопролиферативными заболеваниями» Специальность: 14.01.21 – Гематология и переливание крови Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор В.Я. Мельниченко Москва 2015 Оглавление Список сокращений ....................................................................................................... 7 ВВЕДЕНИЕ ..........................................................................………………………. ........ 8 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ............................................................................... 17 1.1. Эпидемиология лимфом, классификация и принципы терапии (краткий очерк) ...................................................................................................................... 17 1.2. Изменения сердечно-сосудистой системы при ВДХТ и ауто-ТГСК ........... 19 Методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и ауто-ТГСК ............ 20 1.2.1. 1.2.1.1. Лабораторные методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и ауто-ТГСК ..................................................................................................................... 20 1.2.1.1.1. Тропонин................................................................................................... 20 1.2.1.1.2. Натрий-уретические пептиды ................................................................. 21 1.2.1.2. ЭКГ и Эхо-КГ ................................................................................................ 23 1.2.1.3. МРТ сердца и сцинтиграфия миокарда ..................................................... 25 1.2.1.4. Гистологическое исследование ................................................................. 26 Патогенетические предпосылки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК ... 27 1.2.2. 1.2.2.1. Использование антрациклинов в предшествующих трансплантации курсах химиотерапии................................................................................................... 27 1.2.2.2. Кардиологические и другие заболевания и симптомы, имевшие место до трансплантации, и не связанные с предшествующим противоопухолевым лечением ..................................................................................................................... 28 1.2.3. 1.2.3.1. Ранняя кардиотоксичность …………………………………………………… 29 Кардиотоксичность при мобилизации стволовых клеток ......................... 29 1.2.3.2. Кардиотоксичность режима кондиционирования...................................... 30 1.2.3.3. Кардиотоксичность при реинфузии костного мозга или периферических стволовых клеток ......................................................................................................... 32 1.2.3.4. Кардиотоксичность, связанная с инфекцией сердечно-сосудистой системы………………………………............................................................................ 33 1.2.4. Поздняя кардиотоксичность ....................................................................... 33 1.2.5. Профилактика кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК ................................ 34 1.2.6. Лечение кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК .......................................... 36 1.3. Изменения дыхательной системы при ВДХТ и ауто-ТГСК ....................... 39 1.3.1. Методы исследования легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК. ............. 39 1.3.1.1. легких Исследование функции внешнего дыхания и диффузионной способности ....................................................................................................................... 39 1.3.1.2. Бронхоскопия............................................................................................... 42 1.3.1.3. Рентгеновские методы диагностики. ......................................................... 43 1.3.1.4. Гистологическое исследование. ................................................................ 44 1.3.2. Этиологические и патогенетические факторы легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК .................................................................................................................. 45 1.3.2.1. Наличие предшествующих заболеваний легких и легочная токсичность лечения, предшествующего трансплантации............................................................ 45 1.3.2.2. Легочная токсичность коллекции стволовых клеток. ................................ 46 1.3.2.3. Легочная токсичность режима кондиционирования ................................. 47 Ранняя легочная токсичность. ....................................................................... 48 1.3.3. 1.3.3.1. Инфекционные осложнения в раннем периоде после трансплантации. 48 1.3.3.2. Отек лёгких .................................................................................................. 50 1.3.3.3. Диффузная альвеолярная геморрагия ...................................................... 50 1.3.3.4. Синдром приживления трансплантата. ..................................................... 52 1.3.3.5. Синдром идиопатического пневмонита. .................................................... 53 Поздняя легочная токсичность ВДХТ и ауто-ТГСК. ..................................... 55 1.3.4. 1.3.4.1. Инфекционные осложнения позднего периода. ....................................... 55 1.3.4.2. Облитерирующий бронхиолит. .................................................................. 56 1.3.4.3. Очаговые образования в легких, выявляемые в поздних сроках после ауто-ТГСК ..................................................................................................................... 57 Профилактика и лечение легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК. ......... 58 1.3.5. 1.4. Изменения желудочно-кишечного тракта при ВДХТ и ауто-ТСКК ........... 59 1.4.1. Этиологические и патогенетические факторы изменений ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК. .................................................................................................................... 59 1.4.1.1. Мукозит слизистых оболочек ЖКТ и мобилизация периферических стволовых кроветворных клеток................................................................................. 60 1.4.1.2. Режим кондиционирования и мукозит слизистых оболочек ЖКТ. ........... 60 1.4.1.3. Патогенез мукозита слизистых оболочек ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК. .. 62 1.4.1.4. Влияние инфекции, возраста, пола, генетических особенностей и сопутствующей патологии на развитие осложнений ЖКТ вследствие ВДХТ и аутоТГСК . ..................................................................................................................... 65 1.4.2. Клиническая оценка и методы исследования изменений ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК ..................................................................................................................... 66 1.4.2.1. Клиническая оценка симптомов мукозита слизистых ЖКТ. ..................... 66 1.4.2.2. Эндоскопические методы исследования мукозита слизистых ЖКТ. ....... 70 1.4.2.3. ЖКТ Рентгенологические и другие методы исследования мукозита слизистых ...................................................................................................................... 71 1.4.2.4. Бактериологические методы исследования. ............................................. 73 1.4.3. Изменения ЖКТ после ВДХТ и ауто-ТГСК, связанные с инфекцией.......... 74 1.4.4. Профилактика и лечение мукозита слизистых ЖКТ, ассоциированного с ВДХТ и ауто-ТГСК. ...................................................................................................... 77 1.4.5. ТГСК 1.5. Селективная деконтаминация пищеварительного тракта при ВДХТ и ауто. ........................................................................................................................ 83 Изменения мочевыделительной системы при ВДХТ и ауто-ТГСК ......... 84 1.5.1. Методы исследования нефротоксичности ВХТ с аутологичной трансплантацией костного мозга (периферических стволовых клеток). ................. 84 1.5.1.1. Лабораторные методы ................................................................................ 85 1.5.1.2. Инструментальные методы исследования почек и мочевыделительной системы . .................................................................................................................... 86 1.5.1.3. Гистологические исследования. ................................................................ 87 Ранняя нефротоксичность. ............................................................................ 87 1.5.2. 1.5.2.1. Наличие предшествующих заболеваний почек. ....................................... 88 1.5.2.2. Нефротоксичность режима кондиционирования ...................................... 89 1.5.2.3. Синдром лизиса опухоли. ........................................................................... 89 1.5.2.4. Нефротоксичность инфузии костного мозга или периферических стволовых клеток ........................................................................................................ 90 1.5.2.5. Инфекционные осложнения и нефротоксичность .................................... 90 1.5.2.6. Веноокклюзионная болезнь печени. .......................................................... 93 1.5.3. Поздняя нефротоксичность ВДХТ и ауто-ТГСК. .......................................... 93 1.5.4. Профилактика и лечение нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. .............. 95 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ .......................................... 97 2.1. Общая клиническая характеристика больных ........................................... 97 2.2. Методы оценки кардиотоксичности ............................................................. 99 2.2.1. Лабораторные методы (тропонины, натрийуретический пептид) ............... 99 2.2.2. Электрокардиография.................................................................................. 100 2.2.3. Эхокардиография ......................................................................................... 101 2.2.4. Холтеровское мониторирование ЭКГ ......................................................... 102 2.2.5. Синхронизированная с ЭКГ пациента однофотонная эмиссионная томография миокарда ............................................................................................... 103 2.3. Методы оценки легочной токсичности ...................................................... 104 2.3.1. Спирометрия................................................................................................. 104 2.3.2. Компьютерная томография легких и средостения..................................... 105 2.4. Методы оценки токсичности ЖКТ ............................................................... 106 2.4.1. Клинические шкалы оценки тяжести мукозита ........................................... 106 2.4.2. Эзофагогастродуоденоскопия ..................................................................... 107 2.4.3. Микробиологические методы исследования .............................................. 108 2.5. Методы оценки нефротоксичности. ........................................................... 111 2.5.1. Определение уровня креатинина крови ..................................................... 111 2.5.2. Расчет скорости клубочковой фильтрации ................................................ 112 2.6. Характеристика протоколов и схем высокодозной полихимиотерапии (режимы кондиционирования) .............................................................................. 112 2.7. Общий протокол обследования и лечения больных, включенных в исследование ........................................................................................................... 113 2.8. Характеристика протокола и схемы кардиопротекторной терапии ..... 114 2.9. Характеристика протокола и режимов селективной деконтаминации кишечника ................................................................................................................. 117 2.10. Методы статистической обработки результатов ................................. 119 Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ ............................. 121 3.1. Анализ кардиотоксических эффектов. ...................................................... 121 3.1.1. Изменения лабораторных показателей кардиотоксичности (тропонины, натрийуретический пептид) ...................................................................................... 121 3.1.2. Изменения на электрокардиограмме .......................................................... 137 3.1.3. Эхокардиографические изменения ............................................................. 139 3.1.4. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ .................................... 150 3.1.5. Данные, полученные с помощью синхронизированной с ЭКГ пациента однофотонной эмиссионной томографии ................................................................ 155 3.1.6. Анализ кардиотоксических эффектов в группе больных старше 60 лет .. 165 3.1.7. Клинические примеры кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК ................. 169 3.1.8. ТГСК Обсуждение полученных результатов по кардиотоксичности ВДХТ и ауто...................................................................................................................... 181 3.2. 3.2.1. Анализ данных по легочной токсичности ................................................. 188 Изменения, выявляемые при спирометрии ................................................ 188 3.2.2. Изменения, выявляемые при компьютерной томографии органов грудной клетки ...................................................................................................................... 207 3.2.3. Анализ легочных осложнений в группе больных старше 60 лет .............. 209 3.2.4. Кинические примеры легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК ............... 211 3.2.5. Обсуждение полученных результатов по легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК ................................................................................................................... 223 3.3. Анализ данных токсических эффектов ЖКТ ............................................ 225 3.3.1. Анализ данных, полученных при использовании клинических шкал оценки тяжести мукозита ....................................................................................................... 225 3.3.2. Изменения, выявленные при эзофагогастродуоденоскопии .................... 243 3.3.3. Изменения микробиозиноза кишечника...................................................... 248 3.3.4. ТГСК Клинические примеры токсических эффектов ЖКТ при ВДХТ и ауто...................................................................................................................... 290 3.3.5. Обсуждение полученных резульатов по токсическим эффектам ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК ..................................................................................................... 299 3.4. Анализ нефротоксических эффектов ........................................................ 307 3.4.1. Изменения уровня креатинина .................................................................... 307 3.4.2. Изменения скорости клубочковой фильтрации .......................................... 314 3.4.3. Клинические примеры нефротоксических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК. 316 3.4.4. Обсуждение полученных результатов по нефротоксическим эффектам ВДХТ и ауто-ТГСК ..................................................................................................... 322 3.5. Сравнение токсических эффектов различных режимов кондиционирования ................................................................................................ 323 3.6. Результаты кардиопротекторной терапии................................................ 325 3.7. Результаты использования различных режимов деконтаминации кишечника ................................................................................................................. 331 3.8. Разработка оптимального профиля обследования при ВДХТ и аутоТГСК .......................................................................................................................... 336 Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..............................................……………………… ........... 343 ВЫВОДЫ .......................................……………………………….……... ...................... 349 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ...........……………….…......... .......................... 351 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ .......……………………………………………….... ................ 352 Список сокращений: NT-proBNP - N-терминальный мозговой натрийуретический пропептид Ауто-ТГСК – трансплантация аутологичных периферических гемопоэтических стволовых клеток БАЛ – бронхоальвеолярный лаваж ВДХТ – высокодозная химиотерапия вчTнI – тропонин I, определяемый высокочувствительным методом ДАГ – диффузная альвеолярная геморрагия ДМСО - диметилсульфоксид ЗЛ – злокачественные лимфомы ЗСН – застойная сердечная недостаточность ИАПФ – ингибитор ангиотензин-превращающего фермента ИБС – ишемическая болезнь сердца КТ – компьютерная томография ЛЖ – левый желудочек ОБ – облитерирующий бронхиолит ПСГК – периферические стволовые гемопоэтические клетки РФП – радиофармпрепарат Синхро-ОФЭКТ - синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная компьютерная томография СИП – синдром идиопатического пневмонита СПТ – синдром приживления трансплантата ФВД – функция внешнего дыхания ФБС – фибробронхоскопия ФВЛЖ – фракция выброса левого желудочка ФРК – фактор роста кератиноцитов ЭГДС – эзофагогастродуоденоскопия ВВЕДЕНИЕ Актуальность Злокачественные лимфомы являются одними из самых распространенных опухолевых заболеваний системы крови [10,87]. В течение последних десятилетий отмечены значительные успехи в диагностике и лечении этого вида онкогематологической патологии. Достигнутые успехи лечения во-многом связаны с широким использованием высокодозной химиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток, позволяющей достигать наилучших показателей общей и безрецидивной выживаемости больных с рецидивом или в случаях неэффективности стандартной химиотерапии [35,184]. Трансплантация является самым токсичным методом лечения в гематологии и неизбежно приводит к нарушению, порой фатальному, различных систем организма. Наиболее часто страдают кроветворная, пищеварительная, дыхательная, сердечно-сосудистая и мочевыделительная системы. Благодаря развитию и совершенствованию подходов к использованию трансплантации кроветворных клеток летальность в ранние сроки после трансплантации снизилась в несколько раз. Так в 80-е годы XX века летальность вследствие ранней кардиотоксичности составляла 9% [46], в начале XXI века этот показатель уже не превышал 1% [146]. Особый интерес представляют поздние осложнения трансплантации ввиду того, что риск поздних сердечно-сосудистых, легочных и других осложнений у больных, перенесших трансплантацию, значимо выше, чем в общей популяции [51, 52, 130]. В настоящее время отсутствуют четкие данные о том, как современные протоколы кондиционирования и профиль ранней токсичности, могут в последующем определять спектр поздних осложнений. Большинство работ, касающихся токсических эффектов метода трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, посвящены аллогенной трансплантации как априори более токсичной в сравнении с аутологичной. Принципиальные различия в противоопухолевом механизме этих двух методов предполагают и различные профили токсических эффектов. Получение данных об изменениях внутренних органов у больных ЗЛ после аутологичной трансплантации позволит оптимизировать подходы к профилактике и лечению токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК у этой категории больных. По-прежнему актуальной остается задача разработки новых методов, предотвращающих токсическое действие режимов кондиционирования и непосредственно организма. Из трансплантации уже на существующих различные стоит органы вспомнить, и системы например, о криопрофилактике, значимо снижающей степень мукозита полости рта при введении высоких доз мелфалана, или о профилактическом приеме ацикловира, предотвращающем реактивацию герпетической инфекции, имеющую порой фатальные последствия. Но в настоящее время отсутствуют данные о возможности и эффективности профилактического приема кардиотропных препаратов для снижения риска кардиальных осложнений трансплантации. альтернативы Не фторхинолонам существует для также доказанной проведения селективной деконтаминации кишечника. Но в то же время известно, что использование фторхинолонов приводит к развитию резистентности грамотрицательной флоры к антибиотикам и увеличению частоты инфекции, вызванной Cl. Difficile [182, 205]. Существует несколько наиболее часто используемых режимов кондиционирования для лечения больных ЗЛ [50, 134]. Но в настоящее время отсутствуют данные о проведении рандомизированных исследований, которые бы сравнивали эффективность различных режимов. В отсутствие сравнительного анализа о безрецидивной и общей выживаемости больных, получивших различные схемы кондиционирования, и, соответственно, эффективности, при профили предполагаемой токсических примерно эффектов равной могут их являться определяющими для выбора того или иного режима для конкретного пациента. Соответственно, важным представляется глубокий сравнительный анализ воздействия различных режимов кондиционирования на различные органы и системы организма. Одной из особенностей ЗЛ является широкий диапазон возраста заболевших. Это и молодые пациенты, и больные уже пенсионного возраста. Для молодых пациентов токсичность трансплантации может представлять угрозу в будущем, а для пожилых явиться причиной декомпенсации уже имеющихся хронических заболеваний. Анализ осложнений трансплантации в различных возрастных группах может позволить выявить особенности, необходимые для построения плана лечения конкретного больного и прогнозировать профиль осложнений. Пациенты, которым показано проведение ВДХТ и ауто-ТГСК, обычно уже успевают получить несколько линий химиотерапии и лучевую терапию. Проведенное лечение оставляет «груз» развившихся на различных этапах токсических эффектов, изменяющих функцию органов и систем организма. Выявление этих изменений непосредственно перед ВДХТ и ауто-ТГСК и сопоставление полученных данных с трансплантации позволит определять ближайшими прогноз осложнениями токсичности как по отдельным системам организма (сердечно-сосудистой, легочной или др.), так по методу лечения в целом. В настоящее время отсутствуют четкие рекомендации о том, какие обследования должны выполняться больным ЗЛ, поступающим для проведения аутологичной трансплантации. В имеющихся руководствах по трансплантации костного мозга и периферических гемопоэтических стволовых клеток [55, 144] приводится общий список обследований и консультаций больных перед трансплантацией, причем многие из пунктов списка касаются информации, необходимой для проведения аллогенной трансплантации. Расширенный профиль обследования экономически не обоснован, малое же число обследований может не выявить ключевые особенности пациента и привести к серьезным (или даже фатальным) последствиям. Разработка оптимального профиля обследования перед аутологичной трансплантацией позволит достичь наилучшего эффекта трансплантации и избежать необоснованных экономических затрат. Проведение трансплантации гемопоэтических стволовых клеток давно уже перестало быть «личным» делом только гематологов. Широкий спектр возможных осложнений диктует необходимость привлечения специалистов различного профиля: пульмонологов, диагностике, кардиологов, стоматологов, бактериологов, хирургов, специалистов рентгенологов и гастроэнтерологов, по эндоскопической других. В российской медицинской литературе в настоящее время отсутствуют отдельные статьи или монографии, где бы подробно излагались наиболее часто встречающиеся осложнения ВДХТ и ауто-ТГСК. Цель исследования Оптимизировать диагностику, профилактику и лечение токсических эффектов высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных периферических гемопоэтических стволовых клеток у больных ЗЛ. Задачи исследования 1. Изучить кардиотоксические эффекты ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ 2. Оценить легочную токсичность ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ 3. Изучить токсические эффекты ВДХТ и ауто-ТГСК на желудочнокишечный тракт у больных ЗЛ 4. Оценить нефротоксичность ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ 5. Выявить особенности изменений внутренних органов на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК у лиц пожилого возраста 6. Оценить возможности кардиопротекторной терапии у больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК 7. Оптимизировать протокол селективной деконтаминации кишечника у больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК 8. Разработать алгоритм обследования больных ЗЛ перед проведением ВДХТ и ауто-ТГСК с учетом полученных данных о токсических эффектах трансплантации. Положения, выносимые на защиту 1. ВДХТ и ауто-ТГСК являются причиной широкого спектра изменений сердечно-сосудистой системы у больных ЗЛ; механизмы повреждения миокарда при ВДХТ и ауто-ТГСК отличаются от коронарогенного повреждения, характерного для ишемической болезни сердца 2. Уровни тропонина и N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) являются высокочувствительными маркерами кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТСКК, что позволяет рассматривать их как возможные предикторы кардиологических нарушений в отдаленные сроки после трансплантации 3. Синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная компьютерная томография (Синхро-ОФЭКТ) миокарда левого желудочка выявляет значимые изменения как перфузии, так и сократительной способности миокарда после проведения трансплантации; полученные данные дают основания рассматривать этот метод как перспективный для оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. 4. У больных ЗЛ, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, определяются исходно низкие показатели ФВД; проведение трансплантации значимо усугубляет эти нарушения 5. Компьютерная томография органов грудной клетки является основным методом оценки легочной токсичности, позволяющим выявлять частоту и спектр легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК. 6. Различные отделы желудочно-кишечного тракта по-разному подвержены токсическому воздействию ВДХТ и ауто-ТГСК; наиболее выраженные изменения определяются в полости рта и кишечнике, в отличие от пищевода и желудка 7. Проведение ВДХТ с ауто-ТГСК сопряжено со значимыми изменениями микробиоциноза кишечника; эти изменения могут иметь клиническое значение 8. ВДХТ с ауто-ТГСК не оказывают значимого влияния на функцию почек больных ЗЛ 9. Профилактический прием периндоприла и бисопролола не оказывает значимого вляиния на ключевые показатели кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК, что не позволяет рекомендовать эту комбинацию преапаратов в качестве кардиопротекции у изучаемой популяции больных 10. Фторхинолоны остаются основными препаратами для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК; нифуроксазид может использоваться как альтернатива фторхинолонам в особых клинических ситуациях. Научная новизна исследования 1. Впервые с помощью метода Синхро-ОФЭКТ исследованы изменения перфузии и сократимости миокарда левого желудочка (ЛЖ) больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Было доказано, что кондиционирование ухудшению и перфузии трансплантация миокарда ЛЖ. приводят к значимому Особенностью изменений является их диффузный характер, а не локальное увеличение зоны гипоперфузии, что обычно характерно для кардиологических пациентов с коронарогенными повреждениями миокарда. Анализ локальной сократимости миокарда показал достоверное снижение медианы систолического утолщения в большинстве сегментов ЛЖ после ВДХТ и ауто-ТГСК. 2. На репрезентативной группе больных ЗЛ, получивших ВДХТ и аутоТГСК, проведен анализ изменений показателей тропонина и NTproBNP. Было доказано, что тропонин повышается у 26,7% пациентов в различные сроки после окончания кондиционирования. Пик повышения регистрируется на Д+7, меньше всего случаев элевации тропонина выявляется непосредственно после окончания ВДХТ. Показатель NTproBNP значимо повышается после окончания кондиционировния, дальнейший рост показателя регистрируется на Д+12. 3. Доказано, что компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, выполняемая при поступлении в стационар и при выписке, является основным методом оценки легочной токсичности, позволяющим выявить частоту и спектр легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК. 4. Исследован состав микрофлоры кишечника больных ЗЛ, поступающих для выполнения трансплантации большинства ВДХТ на и ауто-ТГСК, кишечный пациентов и определено микробиоциноз. перед началом Доказано, влияние что у кондиционирования определяются нарушения в составе микрофлоры толстой кишки. ВДХТ и ауто-ТГСК усугубляют выявленные нарушения. 5. Проведен сравнительный анализ ципрофлоксацина и нифуроксазида, как препаратов для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК. Доказано, что нифуроксазид оказывает значимо меньшее в сравнении с ципрофлоксацином влияние на состав нормальной микрофлоры толстой кишки. При проведении деконтаминации ципрофлоксацином регистрируется значимо меньшее в сравнении с нифуроксазидом число инфекционных осложнений, что и определяет преимущество ципрофлоксацина при выборе антибиотика для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК. 6. Разработан алгоритм планового обследования больных ЗЛ перед проведением ВДХТ и ауто-ТГСК, включающий электрокардиографию (ЭКГ), эхокардиографию (Эхо-КГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, синхро-ОФЭКТ, спиромерию, КТ легких, эзофагогастродуоденоскопию (ЭГДС) и микробиологическое исследование кала. Определены показания для использования каждого из вышеуказанных методов как до начала лечения, так и перед выпиской из стационара. Практическая значимость работы На большом клиническом материале определены виды токсических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ. Показаны возможности исследования тропонина, NT-proBNP и синхроОФЭКТ для оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Определена роль КТ органов грудной клетки для оценки легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК (основной метод исследования). Признано нецелесообразным проведение ЭГДС в режиме скрининга для оценки токсичности ВДХТ и атуо-ТГСК на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Определены показания для использования нифуроксазида как препарата для селективной деконтаминации кишечника больных ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК. Нифуроксазид может назначаться при аллергии на фторхинолоны и клостридийной инфекции в анамнезе (высокий риск реинфекции токсин-продуцирующей C.difficile). Разработан алгоритм плановых обследований больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, включающий ЭКГ, Эхо-КГ, холтеровское мониторирование ЭКГ, синхро-ОФЭКТ, спиромерию, КТ легких, ЭГДС и микробиологическое исследование кала. Реализация результатов работы. Результаты, полученные в ходе исследования, позволили улучшить качество медицинской помощи больных ЗЛ, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в клинику гематологии и клеточной терапии им. А.А. Максимова ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Пациенты для прохождения лечения направлялись из 48 субъектов Российской Федерации. Полученные в ходе исследования данные широко используются при проведении теоретических и практических занятий на кафедре гематологии и клеточной терапии Института усовершенствования врачей ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на международной конференции по лимфомам в рамках Европейской школы гематологов (ESH international conference on lymphomas), 29 октября 2012 г., Марсель, Франция; Московском Международном Форуме Кардиологов, 28 марта 2013 г., Москва; 17-ом обучающем курсе по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (17th training course on haemopoietic stem cell transplantation), 27 апреля 2013 г., Сиракуза, Сицилия; конгрессе «Человек и лекарство 2013», 15 апреля 2013 г., Москва; X Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», 25 октября 2013 г., Москва; 40-м ежегодном конгрессе Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT), 1 апреля 2014 г., Милан, Италия; конгрессе «Человек и лекарство 2014», 10 апреля 2014 г., Москва; II Конгрессе гематологов России, 17 апреля 2014 г., Москва; 18-ом обучающем курсе по трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (18th Training course on haemopoietic stem cell transplantation), 10 мая 2014 г., Вена, Австрия; ежегодном конгрессе Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), 28 сентября 2014 г., Мадрид, Испания; Всеармейской юбилейной научной конференции «От унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», посвященной 140-летию со дня рождения А.А. Максимова, 23 октября 2014 г., Санкт-Петербург; XI Российской конференции с международным участием «Злокачественные лимфомы», 24 октября 2014 г., Москва; конгрессе «Человек и лекарство 2015», 6 апреля 2015 г., Москва. Публикации. По теме диссертационного исследования опубликована 41 печатная работа (в том числе 11 работ в научных журналах и изданиях, рекомендованных в перечне ВАК). Объем и структура работы Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа изложена на 376 страницах машинописного текста. Указатель литературы включает 11 отечественных и 218 зарубежных источников. Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Эпидемиология лимфом, классификация и принципы терапии. Лимфомы представляют собой гетерогенную группу злокачественных новообразований лимфоидной ткани, отличающихся по клиническим особенностям, подходам к лечению и прогнозу. Согласно данным мировой статистики заболеваемость лимфомами составляет 4% от всех злокачественных новообразований. Примерно такая же цифра отражает долю лимфом в структуре смертности от рака [87]. Одной из важнейших особенностей эпидемиологии лимфом является постоянно растущая заболеваемость. Это актуально как для неходжкинских лимфом, так и для лимфомы Ходжкина. Тенденция четко прослеживается с 80-х годов прошлого столетия. Драматический рост заболеваемости неходжкинскими лимфомами отмечался с 1970 по 1995 годы [151]. Это было отчасти связано с началом повсеместного распространения вируса иммунодефицита человека и появлением СПИДассоциированных лимфом. В XXI веке темп роста несколько снизился, но тем не менее остается по-прежнему значимым и в наши дни. Постоянно растущая заболеваемость злокачественными лимфомами регистрируется и в России. В 2013 году в России было выявлено 13453 случая злокачественных лимфом (ЗЛ), в 2012 году – 13146, а в 2010 году – 12667 [7,8,9]. При этом в 2013 году на учете состояло 71,7 случаев ЗЛ на 100000 тысяч населения, в 2012 году - 69,7, в 2010 - 64,4. Современная общепринятая классификация лимфом, разработанная ВОЗ в 2008 году, отражает гетерогенность этой нозологической единицы. В классификацию включено более 60 различных типов и подтипов лимфом, имеющих характерные иммунологические, цитогенетические, молекулярногенетические и клинические особенности [222]. МКБ 10 кодирует лимфомы в 8 рубриках: С 81-85,88,90,91. Стоит заметить, что классификация лимфом является самой обширной классификацией из всех ныне существующих классификаций нозологических единиц в онкологии. Объем практической информации, касающейся злокачественных лимфом, значимо превышает таковой по любому другому из онкологических заболеваний. В качестве примера можно привести практические рекомендации Североамериканского on-line ресурса NCCN.org. Так практические рекомендации для неходжкинских лимфом (версия 2015 года) размещены на 463 страницах, для лимфомы Ходжкина – на 78, для множественной миеломы – на 73 (т.е. суммарно 614 страниц, не включая раздел «Макроглобулинемия Вальденстрема/лимфоплазмоцитарная лимфома»). В то время как рекомендации по раку молочной железы (самом «популярном» раке на Земле) включают всего 187 страниц, по раку толстой кишки – 144 страницы, по раку желудка - 108. Разнообразие лимфом определяет и разнообразие в подходах к их лечению. Выбор лечебной тактики определяется несколькими факторами. Прежде всего – это гистологический тип лимфомы. Имеют значение также возраст, общесоматический статус больного, наличие тех или иных генетических или иммунологических особенностей в конкретном опухолевом образце, данные некоторых биохимических исследований, рентгенологические характеристики опухоли и др. Для прогностические многих модели, типов лимфом позволяющие разработаны относительно специальные просто и быстро определить возможный прогноз течения заболевания и соответственно, выбрать оптимальный алгоритм лечения. Это общеизвестные IPI (International Prognostic Index) для агрессивных неходжкинских лимфом, IPS (International Prognostic Score) для распространенных стадий лимфомы Ходжкина, FLIPI (Follicular Lymphoma International Prognostic Index) для фолликулярных лимфом и некоторые другие. Основным методом лечения является химиотерапия, как в своем традиционном понимании, так и с включением таргетных препаратов. При некоторых типах лимфом (например, при хроническом лимфолейкозе/лимфоме из малых лимфоцитов или фолликулярной лимфоме) в ряде случаев оправдана наблюдательная тактика (стратегия «наблюдай и жди»). Лучевая терапия чаще всего используется как метод консолидации ремиссии после химиотерапии, но может применяться и самостоятельно с целью излечения или достижения длительной ремиссии, например, в случаях I стадии неклассической лимфомы Ходжкина или фолликулярной лимфомы. При некоторых экстранодальных лимфомах (в частности, экстранодальной В-клеточной лимфоме маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой, не желудочного и не кожного типа) лечение в редких случаях может ограничится только хирургическим методом: резекцией части пораженной кишки или резекцией пораженной части молочной железы. Спленэктомия может являться методом выбора при лимфоме селезенки из клеток маргинальной зоны. При этом же виде лимфоме в случае сочетания с вирусным гепатитом С противовирусная терапия может привести к достижению полной ремиссии лимфомы. Наконец, только лишь антибактериальная терапия в случае I стадии MALT-лимфомы желудка, ассоциированной с H. Pylori, может привести к излечению лимфомы. При неэффективности стандартных режимов химиотерапии при некоторых типах лимфом используется высокодозная химиотерапия, трансплантация аутологичных или аллогенных периферических стволовых кроветворных клеток или костного мозга (значимо реже). Лимфома Ходжкина, ряд неходжкинских лимфом и множественная миелома являются заболеваниями, по поводу которых в настоящее время выполняется подавляющее большинство трансплантаций аутологичных периферических стволовых клеток. Так по данным, представленным на ежегодном форуме Европейского общества по трансплантации костного мозга (EBMT) в 2014 году [161], из 18274 первичных ауто-ТГСК, 17103 операции (93,6%) были выполнены именно по поводу лимфом и плазмоклеточных опухолей (анализировались данные за 2012 год). Проведение трансплантации значимо увеличивает безрецидивную выживаемость больных и дает шанс на излечение [5]. 1.2. Изменения сердечно-сосудистой системы при ВДХТ и ауто-ТГСК Высокодозная химиотерапия с аутологичной трансплантацией костного мозга как метод лечения злокачественных новообразований кроветворной системы начал использоваться с середины 80 годов XX века [19,165]. В этот же период в доступной медицинской литературе уже начали появляться сообщения о кардиотоксичности ВДХТ и трансплантации [46]. В одной из первых работ, посвященных кардиотоксическим эффектам, авторы показали, что в группе из 63 больных (57 аутологичных, 6 аллогенных трансплантаций) 6 летальных исходов были связаны с кардиомиопатиями и перикардитом, в 14 случаях имелась тяжелая сердечная недостаточность, в 7 случаях - изолированный перикардит и в 32 случаях – аритмии [46]. Такой высокий уровень кардиотоксичности объяснялся, главным образом, использованием высоких доз циклофосфамида в режимах кондиционирования. Наиболее кардиотоксичными оказались дозы циклофосфамида, превышающие 1,55 г/м2/день в течение 4 дней [89]. В дальнейшем по мере модификации протоколов кондиционирования (в т.ч. использование меньших доз циклофосфамида или исключение его из протоколов) количество осложнений из-за кардиотоксичности регистрировалось все реже. В настоящее время уровень фатальной кардиотоксичсности, обусловленной непосредственно режимом кондиционирования, регистрируется не более чем у 1% больных [146]. Все большую актуальность в последние годы приобретают отдаленные проявления кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК, которые могут значимо снижать качество жизни больных и являться непосредственной причиной смерти. 1.2.1. Методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и ауто-ТГСК 1.2.1.1. Лабораторные методы исследования кардиотоксичности при ВДХТ и ауто-ТГСК. Лабораторные исследование Исключительно методы уровня редко диагностики тропонинов с данной и кардиотоксичности включают натрийуретических пептидов. целью исследуются уровни кардиоспецифических ферментов. 1.2.1.1.1. Тропонин. Тропонины (тропонин I и тропонин Т) сыворотки крови - высокочувствительные маркеры повреждения кардиомиоцитов, а определение их концентрации в сыворотке крови является основой для диагностики ишемического повреждения миокарда. Повышение уровня тропонинов может быть и вследствие кардиотоксического действия химиопрепаратов, используемых в онкологической практике [65]. В общей популяции больных (солидные новообразования, новообразования кроветворной системы), получающих высокодозную химиотерапию с потенциально кардиотоксическими цитостатиками, повышение уровней тропонинов регистрируется с частотой до 30% случаев [43, 44]. При аутологичной трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых кроветворных клеток доля пациентов с повышенным показателем тропонина составляет не более 10% [53, 101]. Меньшее число пациентов с повышенным уровнем тропонина при ауто-ТГСК по сравнению с общей популяцией больных, получающих высокодозную химиотерапию, вероятно, связано с отбором больных для трансплантации. Механизмы, приводящие к росту концентрации тропонинов в сыворотке онкологических больных при проведении химиотерапии и после ее окончания, точно не изучены. Низкий риск развития кардиальной патологии, отсутствие данных об изменениях коронарного русла, в большинстве случаев нормальные показатели ЭКГ и ЭхоКГ у пациентов перед проведением высокодозной химиотерапии, у которых в последующем регистрируется повышение уровня тропонина, указывают на отсутствие ишемического фактора гипертропонинемии [44]. Ишемическую теорию повреждения кардиомиоцита при химиотерапии опровергает и тот факт, что повышение уровня маркера может определяться через 1 месяц и позже после окончания лечения [24], тогда как классическим для острого коронарогенного повреждения является нормализация уровня тропонина спустя 10 суток после регистрации острейшей фазы инфаркта миокарда. Наиболее приемлемой считается гипотеза о непосредственном остром токсическом воздействии химиопрепарата на кардиомиоцит, приводящем к его некрозу. Ввиду того, что уровень тропонина может повышаться и достигать своего пика в различные строки после окончания химиотерапии [24], целесообразно исследовать несколько проб крови. Чем раньше после окончания лечения определяется повышение уровня маркера, тем выше вероятность развития в последующем дисфункции левого желудочка [44], а если повышенный уровень тропонина определяется спустя 1 месяц после окончания химиотерапии, то риск развития клинически значимой кардиальной патологии составляет 85% в течение первого года наблюдения [42, 44]. 1.2.1.1.2. Натрийуретические пептиды. Натрийуретические пептиды - предсердный, мозговой, С-натрийуретический представляют собой гормоны одного семейства, которые секретируются в предсердиях, желудочках сердца и эндотелиальных клетках сосудов, соответственно. Эти гормоны являются регуляторами водно-солевого обмена в организме и участвуют в регуляции кровяного давления. Механизм физиологической регуляции реализуется за счет антагонистического действия в отношении альдостерон/ренин-ангиотензиновой системы, в результате чего уменьшается реабсорбция натрия в дистальных канальцах почек, усиливается его выделение с мочой, что ведет к диуретическому эффекту. Основным стимулом секреции натрийуретических пептидов является увеличение давления в камерах сердца (в том числе и при патологических состояниях, когда имеет место дисфункция левого желудочка). Мозговой гормон (BNP, brain natriuretic peptide) является наиболее чувствительным маркером желудочковой дисфункции (термин "мозговой" этот вид пептида получил из-за того, что впервые был выделен из мозга свиньи). В лабораторной диагностике используется также NT-proBNP (N-термальный мозговой натрийуретический пропептид, N-terminal pro brain natriuretic peptide), который образуется после отщепления от предшественника мозгового натрийуретического пептида (proBNP) активного мозгового натрийуретического пептида – BNP. BNP и NTproBNP используются в кардиологической практике для диагностики и мониторинга хронической сердечной недостаточности [2]. Первые попытки применить BNP и NT-proBNP для оценки кардиотоксичности в онкологической практике появились в конце 90-х годов прошлого столетия [153, 203]. Исследователи выявили повышение уровней натрийуретических пептидов у пациентов, получавших антрациклины. В последующем роль BNP и NT-proBNP в исследованиях, контексте кардиотоксичности отличавшихся как изучалась характеристиками в пациентов нескольких (возраст, нозологии, число включенных в исследование больных), так дизайном и поставленными целями [65]. Однозначных выводов в отношении практического использования данных биохимических маркеров для оценки и прогноза кардиотоксичности в общей популяции онкологических больных (гемобластозы, солидные новообразования), получающих химиотерапию, сделано не было [65]. Доступных в литературе работ, в которых оценивается роль BNP и NT-proBNP при высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации при гемобластозах, в настоящее время немного [53, 101, 138,193, 227]. В большинстве исследований было отмечено повышение уровня BNP (или NTproBNP) после трансплантации в сравнении с исходным показателем. Повышенный уровень маркера может сохраняться в течение длительного времени после завершения лечения, что важно в плане мониторинга кардиотоксичности [101,138]. Существует мнение, что BNP и NT-proBNP могут являться прогностическими маркерами кардиотоксичности после трансплантации, причем более чувствительными, чем уровень тропонина и данные эхокардиографии [101, 227]. Хотя в одном из исследований, BNP, по мнению авторов, не показал своей прогностической значимости: показатели маркера значимо не отличались в группе больных, у которых кардиотоксичность после трансплантации проявлялась в виде снижения фракции выброса левого желудочка, от группы пациентов с нормальными эхокардиографическими показателями в процессе мониторинга [53]. При оценке уровней маркеров следует учитывать другие причины, приводящие к росту показателя, в частности почечную недостаточность. Имеющиеся данные свидетельствуют о прямой корреляционной связи между уровнем креатинина и уровнем BNP [193] (однако в этом исследовании уровень креатинина оставался в пределах нормальных значений). Также отмечено, что повышение уровня BNP значимо коррелирует с использованием циклофосфамида в режиме кондиционирования [193] и высокой кумулятивной дозой антрациклинов (>450 мг/м2) [101]. Тем не менее, нет четких данных о том, какие уровни BNP и NT-proBNP можно считать значимыми в плане оценки и прогноза кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК при гемобластозах. 1.2.1.2. ЭКГ и Эхо-КГ. ЭКГ является кардиотоксичности наиболее ВДХТ и часто используемым ауто-ТГСК. Изменения методом на ЭКГ мониторинга выявляются практически у всех больных, получающих данный вид лечения. Наиболее распространёнными изменениями являются нарушения ритма сердца в виде синусовой тахикардии, синусовой брадикардии и экстрасистолии (чаще – предсердной)). Вышеперечисленные нарушения неспецифичны и могут быть связаны не только с непосредственным токсическим воздействием химиопрепаратов, но и другими факторами (анемия, лихорадка, инфекция, электролитные нарушения и пр.). нарушения ритма пароксизмальная и проводимости: тахикардия, атриовентрикулярная Реже выявляют более серьезные виды блокада желудочковая фибрилляция различных и экстрасистолия, трепетание степеней (в т.ч. предсердий, и полная), внутрижелудочковые блокады [119, 202]. Могут регистрироваться изменения сегмента ST и зубца Т, снижение вольтажа комплекса QRS [46, 119]. В целом частота серьезных нарушений, требующих проведения специфической антиаритмической терапии, невелика и составляет примерно 1% наблюдений [145]. Эхо-КГ традиционно считается основным методом, позволяющим как оценивать исходное состояние сердца перед проведением высокодозной химиотерапии, так и мониторировать в последующем возможные кардиотоксические эффекты. Наиболее частым параметром, измеряемым при помощи Эхо-Кг, является фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Снижение ФВЛЖ менее 40-45% может являться противопоказанием для проведения высокодозной химиотерапии и трансплантации костного мозга [145]. При Эхо-КГ оцениваются те же параметры, что и в кардиологической практике. Однако в отличие от общей когорты кардиологических пациентов, спектр выявляемых при Эхо-Кг нарушений у онкогематологических больных, получивших ВДХТ и ауто-ТГСК, значимо уже (факт, объясняющийся отбором больных). У последних наиболее часто выявляемые нарушения – изменения параметров, отражающих систолическую и диастолическую дисфункции. Проявлением систолической дисфункции является снижение показателя ФВЛЖ после проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, причем как в раннем, так и позднем посттрансплантационном периодах [53, 167]; в абсолютном большинстве случаев снижение ФВЛЖ - бессимптомное. Нарушения диастолической функции проявляется в изменениях показателей скорости раннего (Е) и позднего (А) наполнения левого желудочка (ЛЖ) и их соотношения (Е/А), измеренных с помощью доплер-эхокардиографии. Проведенные исследования выявляли снижение соотношения Е/А [167, 228], что обычно соответствует легкой степени диастолической дисфункции. Перспективным направлением для оценки ранней диастолической дисфункции ЛЖ является использование импульсно-волновой тканевой доплерографии фиброзного кольца митрального клапана [4]. По аналогии с трансмитральным кровотоком (ранним – Е и поздним – А) максимальные скорости диастолических движений фиброзного кольца чаще всего обозначаются заглавными буквами Е и А со штрихом или прописными буквами е и а (Е', е и А', а, соответственно). Также оценивается соотношение этих двух показателей (Е'/А', е/а). Считается, что именно изменение показателей импульсно-волновой тканевой доплерографии фиброзного кольца митрального клапана являются более чувствительными в плане оценки ранней диастолической дисфункции левого желудочка [147]. Примечательно, что снижение ФВЛЖ и развитие диастолической дисфункции развиваются уже на этапе высокодозной немиелоаблативаной химиотерапии, предшествующей миелоаблативной ВДХТ и трансплантации [11]. 1.2.1.3. Магнитно-резонансная томография сердца и сцинтиграфия миокарда. Магнитно-резонансная является методом, томография исключительно (МРТ) редко сердца в настоящее использующимся для время оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. В доступной литературе имеется лишь несколько сообщений, в которых состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось вышеупомянутым кардиотоксичность высоких доз методом [40, Так, 118]. циклофосфамида, входящего оценивая в режим кондиционирования ВЕАС, при помощи МРТ, авторы выявили увеличение конечного систолического объема левого предсердия и конечного диастолического и систолического объемов левого желудочка при отсутствии достоверных изменений показателя ФВЛЖ [118]. Сцинтиграфия миокарда, широко использующаяся в кардиологической практике для оценки перфузии и сократительной способности миокарда ЛЖ, в настоящее время относительно редко включается в перечень обследования пациентов с гемобластозами. Имеется ряд сообщений, в которых с помощью сцинтиграфии миокарда оценивали токсические эффекты химиотерапии и лучевой терапии у пациентов с лимфомой Ходжкина [85, 86, 94]. Примечательно, что результаты исследований отличались в зависимости от того, какой из радиофармпрепаратов был использован. Сцинтиграфия с 201 таллием выявляла нарушения перфузии миокарда примерно у 70% больных с лимфомой Ходжкина, получивших лучевую терапию как единственный метод лечения или в сочетании с химиотерапией [85, 94]. радиофармпрепаратов, меченных 99m При использовании технецием, доля пациентов с дефектами перфузии составляла лишь 5% [86]. Такие существенные отличия связаны, вероятно, с тем, что исследования с 201 таллием, практически уже не использующимся в настоящее время, датируются 80-90 гг прошлого века, когда режимы лучевой терапии отличались значимо большей лучевой нагрузкой и соответственно большим кардиотоксическим воздействием. Кроме того, развитие метода (уход от методики планарного исследования и выполнение однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (в том синхронизацией ЭКГ), когда в большинстве случаев используется 99m числе с технеций), возможно, позволили исключить число ложноположительных результатов. Исследований, в которых для оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК у больных с гемобластозами использовалась сцинтиграфия миокарда, в доступной литературе не много. В одном из исследований [180] с помощью сцинтиграфии миокарда оценивали динамику изменения ФВЛЖ у пациентов со злокачественными лимфомами (неходжкинские лимфомы, лимфогранулематоз) после ВДХТ по схеме ВЕАМ и ауто-ТГСК: метод не выявил значимых изменений показателя ФВЛЖ. В другом исследовании [98] авторы выявили корреляцию между частотой кардиологических осложнений и снижением показателя (ниже 55%) ФВЛЖ, измеренного до трансплантации с помощью сцинтиграфии миокарда. 1.2.1.4. Гистологические исследования. Данные гистологического исследования сердца больных, перенесших ВДХТ и ауто-ТГСК, были получены исключительно при аутопсии. Кроме описания немногочисленных трансплантации, клинических в доступной случаев, умерших литературе после цитируется проведения исследование, выполненное на материале аутопсий 7 пациентов [97]. Авторы обнаружили участки коагуляционного некроза в миокарде, а также гистологические изменения, аналогичные тем, которые встречаются у больных с высокой кумулятивной дозой антрациклинов (глыбчатый хроматин ядер и вакуолизация миокардиоцитов, диффузный интерстициальный миоакардиальный фиброз). 1.2.2. Патогенетические предпосылки кардиотоксичности ВДХТ и ауто- ТГСК. 1.2.2.1. Использование антрациклинов в предшествующих трансплантации курсах химиотерапии. Ввиду того, что антрациклины являются наиболее кардиотоксичными из всех известных в настоящее время химиопрепаратов в онкологии, их использование до ауто-ТГСК не может быть проигнорировано при обсуждении темы кардиальных осложнений, связанных с трансплантацией. В одном из первых исследований, посвященных оценке риска кардиальных осложнений ВДХТ и трансплантации костного мозга, авторы не выявили взаимосвязи между кумулятивной дозой антрациклинов в предтрансплантационных курсах химиотерапии и степенью снижения ФВЛЖ, измеренной с помощью сцинтиграфии миокарда до трансплантации [30]. Не было выявлено корреляции и с частотой клинически значимых кардиотоксических эффектов после ВДХТ и трансплантации. Напротив, в более позднем исследовании [98], предтрансплантационный показатель ФВЛЖ менее 55% определялся в подавляющем большинстве случаев у больных, получавших ранее антрациклины (18 больных из 22). Кроме того, в этой группе больных достоверно чаще выявляли и кардиальные осложнения после трансплантации. Однако эти осложнения были клинически не значимыми. Еще в одной из работ [122], исследователи также определили более низкие показатели ФВЛЖ у пациентов, получавших антрациклины перед ВДХТ и аутоТГСК. Теме не менее, после трансплантации предполагаемого дальнейшего снижения ФВЛЖ в этой группе больных отмечено не было. При анализе поздних осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК, было выявлено, что кумулятивная доза антрациклинов более 250 мг/м2 значимо повышает риск развития застойной сердечной недостаточности (ЗСН) [22]. Обобщая имеющиеся данные, можно сделать вывод, что использование антрациклинов в предшествующих трансплантации курсах химиотерапии, вероятно, не повышает риск острой клинически значимой кардиотоксичности, но способствует развитию ЗСН в отдаленном периоде. 1.2.2.2. Кардиологические и другие заболевания и синдромы, имевшие место до трансплантации и не связанные с предшествующим противоопухолевым лечением. У больных с гемобластозами в качестве сопутствующей патологии может определяться широкий спектр заболеваний, потенциально усугубляющих кардиотоксичность ВДХТ и ауто-ТГСК. Это как собственно заболевания сердечно-сосудистой системы, так и другая патология. Сердечно-сосудистые заболевания в данном контексте включают гипертоническую болезнь, ишемическую болезнь сердца (ИБС), изолированные синдромы нарушения ритма и проводимости сердца (например, WPW-синдром). Наиболее часто встречающиеся варианты ИБС – стабильная стенокардия напряжения (начальные функциональные классы), кардиосклероз, нарушения сердечного ритма. К другим заболеваниям, кардитоксичности ВДХТ и которые ауто-ТГСК, могут являться относятся фоном сахарный для диабет, дислипидемия, заболевания щитовидной железы. Было доказано [37], что артериальная гипертензия и диабет значимо повышают риск развития застойной сердечной недостаточности у пациентов после ауто-ТГСК, получивших в предшествовавших курсах химиотерапии антрациклины в кумулятивной дозе более 250 мг/м2. Также в одном из исследований [185] сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе оказались факторами, связанными с высокой частотой недостаточность, недостаточность) осложнений нарушение у больных (тяжелые функции получивших инфекции, печени, ВДХТ острая застойная и ауто-ТГСК. почечная сердечная Наличие пароксизмальной формы мерцательной аритмии может предполагать развитие пароксизма в период проведения трансплантации и раннем посттрансплантационном периоде. Изменения клапанного аппарата сердца после лучевой терапии на область средостения является предрасполагающим фактором возникновения инфекционного эндокардита после ауто-ТГСК. WPWсиндром может являться причиной появления пароксизмов суправентрикуляной тахикардии после трансплантации коронарных сосудов, выявлявшаяся [55]. Парадоксально, что патология до трансплантации, не оказывала значимого влияния ни на трансплантационную летальность, ни на летальность в течение 1 года после ауто-ТГСК, также, как и на сроки пребывания в реанимации и общую длительность госпитализации [199]. 1.2.3. Ранняя кардиотоксичность. 1.2.3.1. Кардиотоксичность при мобилизации стволовых клеток. Этап мобилизации и коллекции периферических стволовых гемопоэтических клеток (ПСГК) может вносить свой вклад в развитие кардиотоксичности при трансплантации. В доступной литературе отсутствуют данные о частоте кардиальных осложнений у больных с гемобластозами в период мобилизации и коллекции ПСГК, но известно, что в общей когорте больных с аутоиммунными заболеваниями, которым планировалось проведение трансплантации, летальность на этапе мобилизации составляла 1,5% [208]. Важными в патогенетическом плане могут быть три аспекта: 1) использование цитостатиков (в частности, циклофосфамида) в относительно высоких дозах для мобилизации ПСГК; 2) введение стимуляторов лейкопоэза (гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ)); 3) относительно быстрое изменение объема циркулирующей крови непосредственно в период коллекции периферических стволовых кроветворных клеток. Факт, что цитостатические препараты, в первую очередь циклофосфамид, могут оказывать кардиотоксическое действие, никем не отрицается. Каким же образом цитостатическая терапия на этапе мобилизации ухудшает состояние сердечно-сосудистой системы, неизвестно, ввиду того, что исследователи обычно оценивают кардиотоксичность уже после трансплантации, когда уже введены и химиопрепараты, входящие в состав режима кондиционирования. Г-КСФ и ГМ-КСФ могут обладать собственной кардиотоксичностью. В литературе имеются данные об ишемических кардиальных осложнениях на фоне введения Г-КСФ [67]. Быстрое, хотя и незначительное, изменение объема циркулирующей крови во время лейкафереза может значимо изменять функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. Это доказывают результаты исследования вариабельности сердечного ритма пациентов, которым планировалась аутологичная трансплантация, в сравнении со здоровыми донорами [148]. У пациентов во время лейкафереза показатели вариабельности сердечного ритма были за пределами нормальных значений, и в целом значимо хуже, чем у здоровых лиц. 1.2.3.2. Кардиотоксичность режима кондиционирования. Кардиотоксичность при кондиционировании определяется главным образом конкретным химиопрепаратом и его дозой, а возможно и синергическим воздействием нескольких цитостатиков, входящих в режим. Первым из цитостатиков, который продемонстрировал выраженный кардиотоксический эффект, был циклофосфамид. При использовании циклофосфамида в дозе 180 мг/кг и выше клинические проявления кардиотоксичности выявлялись у 43% больных, а летальность вследствие кардиотоксичности приближалась к 10% [46]. Применение высоких доз циклофосфамида в режимах кондиционирования на заре становления современной трансплантологии заставило исследователей искать комбинации химиопрепаратов, обладающих меньшей кардиотоксичностью. Наиболее типичными клиническими проявлениями были острая сердечная недостаточность, перикардит, гидроперикард различной выраженности, развивавшиеся в течение 10 суток после введения цитостатика [46]. В современных протоколах кондиционирования, включающих циклофосфамид (CBV, BEAC, МСЕС, бусульфан+циклофосфамид (Bu-CTX)) доза цитостатика не превышает 120 мг/кг или 1500 мг/м2 (в режиме BEAC). Использование указанных доз препарата значимо снижает кардиотоксическое действие: летальность вследствие кардиотоксичности не превышает 2%, доля пациентов с клиническими проявлениями кардиотоксичности составляет не более 8% [118, 174, 176, 210]. Потенциально кардиотоксичными считаются режимы кондиционирования, включающие антрациклины или митоксантрон (NEAM (митоксантрон, этопозид, цитарабин и мелфалан), идаубицин+бусульфан). Однако сравнительно небольшой опыт использования указанных режимов [74, 114] не подтверждает этот тезис. Клинические проявления, соответствующие 3-4 степени кардиотоксичности, выявляли у 2,9% больных неходжкинскими лимфомами, для лечения которых использовали режим NEAM [114]. Режим кондиционирования «идарубицин+бусульфан» также не продемонстрировал значимой кардиотоксичности у пожилых больных с острым миелоидным лейкозом [74]. Наиболее часто использующийся для кондиционирования при злокачественных лимфомах режим ВЕАМ в целом не обладает выраженной кардиотоксичностью [180]. Однако известны случаи тяжелого перикардита, обусловленные токсическим действием кармустина, одного из химиопрепаратов, входящих в ВЕАМ [117]. Высокодозный мелфалан как режим кондиционирования при множественной миеломе может приводить к клинически значимой кардиотоксичности [142, 191, 228], что, скорее всего, обусловлено пожилым возрастом больных, страдающих миеломой. Относительно частым проявлением кардиотоксичности у пациентов, получивших высокодозный мельфалан, являются пароксизмы мерцательной аритмии [191]. Ввиду отсутствия рандомизированных исследований, сравнивающих кардиотоксичность современных режимов кондиционирования, использования исследователями различных критериев токсичности, утверждать, что какой-либо из режимов ассоциируется с большей или меньшей кардиотоксичностью в настоящее время некорректно. 1.2.3.3. Кардиотоксичность при реинфузии криоконсервированного костного мозга или периферических стволовых клеток. Реинфузия предварительно заготовленных и криоконсервированных костного мозга/периферических стволовых клеток сопряжена с клинически выраженной острой кардиотоксичностью у большинства реципиентов. Принято считать, что кардиотоксический эффект обусловлен наличием во вводимом растворе криоконсерванта – диметилсульфоксида (ДМСО). Кроме того, может иметь значение тот факт, что часто температура быстро вводимого размороженного раствора намного ниже нормальной температуры человеческого тела. К наиболее частым клиническим проявлениям кардиотоксичности при реинфузии относятся: синусовая тахикардия, брадикардия, гипотензия, гипертония, боли в грудной клетке [63,80], причем непосредственно после введения размороженного раствора в большинстве случаев наблюдаются брадикардия и гипотензия, которые в последующем сменяются тахикардией и гипертонией. В одном из исследований у 4 из 41 обследованных больных (9,7%) имела место преходящая атрио-вентрикулярная блокада II-III степени на фоне введения размороженного костного мозга [202]. Известны также единичные случаи остановки сердечной деятельности после реинфузии [173]. Больший объем вводимого размороженного раствора, а также более высокая концентрация ДМСО сочетаются с более выраженными проявлениями кардиотоксичности [63,80]. Фракционное введение заготовленного раствора в объеме 1 мл/кг на одно введение с интервалом в 12 часов (всего 2-7 введений в зависимости от параметров пациента и общего объема криоконсервированного костного мозга) по мнению авторов методики, может значимо снизить кардиотоксичность реинфузии [135]. Тезис о том, что быстро вводимый размороженный раствор может приводить к транзиторной системной гипотермии и усугублять кардиотоксичность, не подтвердился в одном из исследований [66]. Авторы не нашли отличий в частоте возникновения аритмий сердца в зависимости от температуры вводимого раствора (диапазон температуры раствора составлял 18-28,2 0С, медиана 21 0С). Кардиотоксичность, 1.2.3.4. связанная с инфекцией сердечно- сосудистой системы. Хотя инфекционные осложнения в целом очень часты у больных после ВДХТ и ауто-ТГСК, собственно инфекция сердечно-сосудистой системы – явление редкое. Инфекционные эндокардит, миокардит и перикардит определяются не более чему 3% больных [55, 136, 171]. Основными возбудителями являются бактерии и грибы. Коагулазо-отрицательные стафилококки явились этиологическим фактором инфекционного эндокардита у 3 пациентов с катетером Хикмана [171]. Еще в одном из исследований причиной эндокардита у 4 больных был эпидермальный стафилококк [136]. Стафилококковая инфекция также может быть причиной фатального инфекционного миокардита [55]. Известны случаи грибкового эндокардита и перикардита на фоне аспергиллеза [92, 164]. Все приведенные случаи относятся к 80-90 годам прошлого столетия. В связи с успехами современной антибактериальной и противогрибковой терапии и ранним ее эмпирическим назначением больным, находящимся в агранулоцитозе после ВДХТ и ауто-ТГСК, инфекция сердечно-сосудистой системы в настоящее время встречается исключительно редко, вызывается «экзотическими» возбудителями и наблюдается в более поздние сроки после трансплантации. Так, например, известен случай инфекционного эндокардита, вызванного Oerskovia xanthineolytica (бактерия из рода актиномицетов), диагностированного спустя год после трансплантации [70]. 1.2.4. Поздняя кардиотоксичность. В доступной литературе нет четкого определения поздней кардиотоксичности после ВДХТ и ауто-ТГСК. Традиционно использующийся при аллогенных трансплантациях рубеж в 100 дней после трансплантации (Д+100), разделяющий ранние и поздние осложнения, можно экстраполировать и на кардиотоксичность. Так поздней кардиотоксичностью после ауто-ТГСК условно можно считать осложнения, диагностируемые после Д+100. Спектр этих осложнений достаточно широк: от субклинических изменений, определяемых различными лабораторными и инструментальными методами, до тяжелой, порой фатальной, ЗСН. Летальность от поздних кардиальных осложнений больных после ВДХТ и ауто-ТГСК составляет 2,4 % [32]. Определить истинную частоту поздней кардиотоксичности сложно ввиду широкого спектра симптомов и синдромов, различного срока их возникновения, и соответственно, ввиду необходимости их длительного мониторинга. Так в одном из исследований [120], из 100 наблюдаемых после ВДХТ и ауто-ТГСК больных с лимфомой Ходжкина поздние кардиальные осложнения развились у пятерых (5%): у 3 больных – острый инфаркт миокарда (через 4,7 и 11 лет после ауто-ТГСК) при отсутствии патологических изменений на коронарографии; у оставшихся 2 пациентов диагностировали аортальный стеноз и аритмию. Важно, что четверо из пятерых больных ранее получали лучевую терапию на область средостения. Еще в одном исследовании [179], в котором поздние токсические эффекты ВДХТ и ауто-ТГСК оценивали у 158 больных агрессивными лимфомами, кардиальные осложнения выявляли у 4 (2,5%) пациентов (у 3 – сердечная недостаточность, у 1 - стенокардия). В том же исследовании авторы приводят данные о том, что в периоде наблюдения изменения на Эхо-КГ (оценивали ФВЛЖ) наблюдали у 9 больных (6%), причем на тот момент только у троих из них (уже выше упомянутых) имелись клинические признаки сердечной недостаточности. Возможно, более точные статистические показатели частоты встречаемости ЗСН как позднего кардиального осложнения у больных с гемобластозами после ВДХТ и ауто-ТГСК были получены в исследовании, включавшем 1224 пациента [22]. Клинические признаки ЗСН выявляли у 88 (7,1%) больных. Кумулятивная частота ЗСН составляла 4,8% на 5 году наблюдения и увеличивалась до 9,1% на 15-м. Риск возникновения ЗСН у больных после ВДХТ и ауто-ТГСК был в 4,5 раза выше, чем в общей популяции. Отягощающими факторами поздней кардиотоксичности после ВДХТ и аутоТГСК являются предшествующая радиотерапия на область средостения [120] и доза антрациклинов более 250 мг/м2 (при достижении указанной дозы значимо повышается риск развития ЗСН) [22]. 1.2.5. Профилактика кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК Профилактика кардиотоксичности при ауто-ТГСК включает широкий спектр мероприятий, проводимых на этапах отбора пациентов для трансплантации, мобилизации стволовых гемопоэтических клеток, ВДХТ (кондиционирования), реинфузии криоконсервированных стволовых клеток или костного мозга, посттрансплантационного периода. Отбор кандидатов для ВДХТ и ауто-ТГСК является важной необходимостью не только в контексте последующей эффективности данного вида лечения, но и его переносимости. Особенно это актуально для пожилых пациентов. Абсолютным противопоказанием для проведения трансплантации является хроническая сердечная недостаточность с ФВЛЖ менее 40-45%. Тяжелые, плохо корригируемые нарушения сердечного ритма, инфекции сердечнососудистой системы также исключают возможность проведения трансплантации ввиду очень высокого риска летальности в раннем посттрансплантационном периоде. Профилактика кардиотоксичости на этапе мобилизации и коллекции ПСГК предполагает по возможности исключение использования цитостатиков для мобилизации (мобилизация только с помощью КСФ) и уменьшение времени лейкоцитафереза, но не в ущерб эго «продуктивности» (обработка не более 1,5 объема циркулирующей крови). Снизить частоту кардиальных осложнений на этапе кондиционирования позволяет выбор цитостатиков в режима режиме ВДХТ без циклофосфамида, кондиционирования (например, снижение дозы использование мелфалана в дозе 140 мг/м2 вместо 200 мг/м2), строгий контроль объема вводимой жидкости и диуреза во время проведения курса химиотерапии в течение нескольких дней подряд (например, режима ВЕАМ). При реинфузии криоконсервированных стволовых клеток или костного мозга снижение кардиотоксичности может достигаться снижением скорости реинфузии и использованием меньших концентраций ДМСО для криоконсервирования. В посттрансплантационом периоде назначение эмпирической антибактериальной терапии по общепринятым показаниям значимо снижает риск, в том числе и кардиотоксичности, связанной с инфекцией сердечнососудистой системы. При вынужденной замене центрального венозного катетера рекомендуется профилактическое введение ванкомицина (в тех случаях, когда он еще не назначен). У пожилых пациентов с лихорадкой и увеличенным в этой связи объемом вводимой жидкости целесообразно строго контролировать баланс жидкости с целью профилактики «перегрузки объемом». Медикаментозная профилактика кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК в настоящее время не разработана. С учетом обнадеживающих данных по использованию ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (ИАПФ) для профилактики антрациклиновой кардиомиопатии у детей [125,189], не исключено, что данный класс кардиотропных средств может снижать риск кардиотоксичности и у взрослых. Так в одном из исследований, включавшем 6 пациентов с исходно сниженной ФВЛЖ, получавших режимы кондиционирования с циклофосфамидом, за 48 часов до ВДХТ назначали эналаприл по 5 мг 2 раза в день [107]. Лечение эналаприлом продолжалось весь период наблюдения (18+11 месяцев). Был отмечен рост показателя ФВЛЖ у всех больных, клинических признаков кардиотоксичности выявлено не было. В исследовании OVERCOME [39] авторы оценивали влияние сочетанного использования ИАПФ и бета-блокатора (эналаприла и карведилола) на систолическую дисфункцию ЛЖ пациентов с острыми лейкозами (n=36), которым проводилась индукция ремиссии, и больных ЗЛ (n=54), получивших ВДХТ и аутоТГСК. Исследование было рандомизированным (45 больных получали кардиопротекцию, 45, соответственно, нет), средний возраст больных составил 50 лет. Через 6 месяцев после начала лечения в группе без кардиопротекции было отмечено значимое снижение ФВ ЛЖ (p=0,035). У больных, принимаших эналаприл и карведилол, ФВ ЛЖ значимо не изменилась. Но важно отметить, что значимое снижение ФВ ЛЖ имело место только у больных острыми лейкозами. В группе ЗЛ значимого снижения ФВЛЖ отмечено не было. Таким образом, кардиопротективный эффект эналаприла и карведилола в группе больных ЗЛ на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК был сомнительным. 1.2.6. Лечение кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Лечение кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК не имеет специфических особенностей и проводится по общепринятым современным кардиологическим принципам. В случае острой кардиотоксичности, проявляющейся в виде застоя по малому кругу кровообращения (одышка, тахикардия, снижение сатурации при пульсоксиметрии, снижение р02 венозной и артериальной крови при анализе газового состава, рентгенологические признаки застоя в легких по данным рентгенографии или компьютерной томографии) препаратами выбора являются петлевые диуретики (лазикс) и ИАПФ. Бета-блокаторы используют при нормотонии, вовремя отменяя медикамент при брадикардии и гипотонии. В ситуации, когда тахикардия сочетается с гипотонией, возможен прием ивабрадина (считается, что препарат, снижая ЧСС не вызывает гипотонии). Решение о назначении сердечных гликозидов в данной ситуации не приветствуется большинством кардиологов. При острой левожелудочковой недостаточности с кардиогенным шоком требуется введение инотропных средств (дофамин, добутамин); для снижения преднагрузки может вводиться нитроглицерин внутривенно. При возникновении нарушений ритма сердца проводится соответствующая антиаритмическая терапия. Параллельно осуществляются лечение или коррекция состояний, послуживших причиной возникновения аритмий (сепсис, электролитные расстройства). В редких случаях развития острого инфаркта миокарда в ранние сроки после ауто-ТГСК лечение проводится в соответствии с медикаментозными принципами для данного осложнения, за исключением антикоагулянтной, антиагрегантной и тромболитической терапии (ввиду имеющейся в этот период тромбоцитопении). По этой же причине не проводят ангиографию и стентирование коронарных артерий. При тяжелых формах перикардита с угрозой тампонады сердца проводится пункция перикарда, преследующая как лечебную, так и диагностическую цели. Пункция возможна при уровне тромбоцитов 50 х 109/л и более. При развитии инфекционных миокардита, эндокардита и перикардита проводится соответствующая патогенетическая терапия в зависимости от вида предполагаемого или доказанного возбудителя (бактериальная, грибковая или вирусная инфекция). Лечение поздней кардиотоксичности обычно проводится уже на базе кардиологических отделений по общепринятым принципам терапии хронической сердечной недостаточности, ишемической болезни сердца и коррекции пороков сердца (наиболее часто встречаемые проявления поздней кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК). 1.3. Изменения дыхательной системы при ВДХТ и ауто-ТГСК. 1.3.1. Методы исследования легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Основные методы исследования легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК включают: исследование функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких; бронхоскопию (в том числе - бронхоальвеолярный лаваж); рентгенографию и компьютерную томографию органов грудной клетки; гистологическое исследование легочной ткани, полученной прижизненно или при аутопсии. В обзоре не рассматриваются бактериологические методы для идентификации возбудителя легочной инфекции. 1.3.1.1. Исследование функции внешнего дыхания и диффузионной способности легких. Исследование функции внешнего дыхания (ФВД) входит в стандартный алгоритм обследования больных перед ауто-ТГСК. Основная цель проводимого исследования – определение риска легочных осложнений в период проведения трансплантации. С помощью спирометра определяют основные параметры легочной вентиляции (рис. 1.3.1.1.1): ЖЕЛ (VC = Vital Capacity) - жизненная ёмкость лёгких (объём воздуха, который выходит из лёгких при максимально глубоком выдохе после максимально глубокого вдоха); ФЖЕЛ ((FVC = forced vital capacity), (проба Тиффно)) - форсированная жизненная ёмкость легких (объём воздуха, выдыхаемый при максимально быстром и сильном выдохе); ОФВ1 (FEV1 = forced expiratory volume in 1 sec) - объём форсированного выдоха за 1 секунду (объём воздуха, выдохнутого в течение первой секунды форсированного выдоха); соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (FEV1/FVC = Index Gaenslar) - индекс Генслара. Полученные данные выражают в абсолютных величинах (литры) и в процентах от должных величин. Должные величины – стандартные расчетные показатели, используемые в конкретной лаборатории (в России чаще всего используются стандарты Клемент, Knudsen, ECCS (European Community for Coal and Steel)). Интерпретация указанных спирометрических показателей позволяет выявить нарушения по обструктивному или рестриктивному типу. В первую очередь оценивают соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ (индекс Генслара). Если указанный индекс <0,7-0,8 (или 70-80%) (конкретный показатель зависит от стандарта, используемого в конкретной лаборатории), то тип нарушения ФВД трактуется как обструктивный. При пропорциональном снижении ОФВ1 и ФЖЕЛ индекс Генслара не изменяется или изменяется незначительно. В данной ситуации следует заподозрить рестриктивный или смешанный тип нарушения. Для подтверждения наличия легочной рестрикции желательно определение легочных объемов (1.3.1.1.1), в частности общей емкости легких (ОЕЛ (TLC = total lung capacity)), которая складывается из ЖЕЛ и остаточного объема (объем воздуха, который остается в легких после максимально глубокого выдоха). Остаточный объем нельзя измерить методом спирометрии (используются косвенные методы с вдыханием инертных газов). В клинической практике используется такой показатель как индекс Тиффно. Индекс Тиффно – это отношение ОФВ1 и ЖЕЛ (ОФВ1/ЖЕЛ), выраженное в целых единицах или в процентах (в норме 0,6-0,75 или 60-75%). Также, как и индекс Генслара индекс Тиффно является чувствительным индексом наличия или отсутствия ухудшения проходимости дыхательных путей. ОФВ 1 Резервный объем вдоха Ёмкост ь вдоха ФЖЕЛ или ЖЕЛ Общая емкость легких Дыхатель ный объем Функцио нальная остаточ ная емкость Резервный объем выдоха Остаточны й объем 0 1 Время (сек) Рис. 1.3.1.1.1. Дыхательные объемы. ЖЕЛ - жизненная ёмкость лёгких, ФЖЕЛ - форсированная жизненная форсированного выдоха за 1 секунду. ёмкость легких, ОФВ1 - объём Данные, свидетельствующие о бронхообструкции, могут быть уточнены применением фармакологических проб. Измерение параметров ФВД проводят до и через 15-20 минут после введения бронходилятатора короткого действия. Проба считается положительной при увеличении показателей ОФВ1 и (или) ФЖЕЛ на 10-12 % (или на 0,2 л) по сравнению с исходными (до пробы) данными. Оценка диффузионной способности легких является еще одним методом уточнения функционального состояния дыхательной системы кандидатов для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Измерение диффузии позволяет получить информацию о передаче газа между альвеолами и кровью легочных капилляров. Проницаемость аэрогематического барьера обычно оценивают по диффузионной способности легких для окиси углерода (DLCO). Чаще всего используется тест «DLCO однократного выдоха». Измерения проводят на автоматических анализаторах с использованием газовой смеси, содержащей 0,3% моноокисида углерода (CO). DLCO выражают в мл/мин/мм рт. ст. Показатель DLCO зависит от площади и толщины аэрогематического барьера, участвующего в газообмене, гематокрита, а также от уровня гемоглобина (поэтому часто используют корригированное значение диффузионной способности легких, в котором учитывается концентрация гемоглобина - DLCO corr). У большинства пациентов, направляемых для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, исходно (до трансплантации) отсутствуют какие-либо значимые (выходящие за пределы должных величин) изменения параметров ФВД или определяется минимальное снижение показателя DLCO [23, 169]. Более низкие исходные показатели ОФВ1, ФЖЕЛ, ОЕЛ и DLCO были отмечены у больных с предшествовавшей лучевой терапией на область легких, перенесших торакотомию и/или с опухолевым поражением легочной ткани [83]. После ВДХТ и ауто-ТГСК отмечается снижение показателей ФВД. В последующем возможно частичное или полное восстановление функции легких. Степень снижения параметров ФВД выше в детском возрасте. Так у детей выявляется значимое снижение показателей ОЕЛ, ЖЕЛ, ОФВ1 в ранние сроки после проведения трансплантации с частичным восстановлением при последующем мониторинге [23,152]. У взрослых указанные параметры в большинстве случаев значимо не изменяются [5], хотя у пациентов с предшествующей лучевой терапией на область легких выявляли существенное снижение показателей ОЕЛ и DLCO [29]. Исходное снижение параметров ФВД может иметь прогностическое значение для развития последующей легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК. В работах Chalie R., Ho V.T. и соавт. было показано, что исходное снижение показателей ОЕЛ и ОФВ1 коррелирует с более высокой частотой развития легочных осложнений после трансплантации [83,99]. 1.3.1.2. Бронхоскопия. Фибробронхоскопия (ФБС) обычно не входит в перечень предтрансплантационного обследования и чаще всего выполняется уже после трансплантации (как в раннем посттрансплантационном периоде, так и в более поздние сроки после ТГСК). Основными показаниями для бронхоскопии у больных после ТГСК являются: 1) идентификация вида возбудителя инфекции респираторного тракта и паренхимы легких; 2) уточнение генеза очаговых и инфильтративных изменений легочной ткани. Получение необходимой информации достигается, в том числе и после исследования материла, полученного с помощью бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) или трансбронхиальной биопсии. В ранние сроки после трансплантации решение о проведении бронхоскопии принимается после оценки соотношения «польза/риск». Риск исследования – это перечень осложнений как относительно легких (транзиторная гипотензия во время исследования, не требующая какой-либо терапии; снижение сатурации кислорода, требующее оксигенации только во время проведения исследования; кратковременное альвеолярное или эндобронхиальное кровотечение; гемодинамически не значимая аритмия; бронхоспазм, купирующийся после приостановки исследования), так и тяжелых (пневмоторакс, необходимость использования вазопрессоров во время или после исследования, необходимость перевода больного на ИВЛ, летальный исход в течение 24 часов после выполнения исследования). Диагностическая ценность бронхоскопии в ранний период после ТСКК колеблется в широких пределах (от 31 до 80%), а число осложнений по данным различных авторов достигает 20% [187]. Высокий процент осложнений, незначительное число случаев, когда полученные после ФБС данные изменяют лечебную тактику, отсутствие посттрансплантационную влияния летальность, результатов заставляют ФБС некоторых на авторов усомниться в целесообразности выполнения ранней ФБС у данной категории больных [100]. Хотя по мнению Shannon V.R. и соавт., ФБС с БАЛ в сочетании или без трансбронхиальной биопсии (при уровне тромбоцитов более 80 х 10 9/л), выполняемые в ближайшее время (до 4 дней) после выявления изменений в легких по данным рентгеновских методов исследования, обладают высокой диагностической значимостью и могут улучшить прогноз больных (за счет своевременной коррекции антибактериальной терапии) при приемлемой (0,6%) частоте тяжелых осложнений [187]. Выполнение ФБС с БАЛ больным с острой дыхательной недостаточностью, находящимся в отделении реанимации и интенсивной терапии, нецелесообразно ввиду сопоставимой диагностической значимостью в сравнении со случаями, когда ФБС не проводилась, и вероятности усугубления острой дыхательной недостаточности во время исследования [28]. 1.3.1.3. Рентгеновские методы диагностики. Рентгенография являются в и спиральная настоящее время компьютерная основными томография методами (КТ) оценки легких легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Рентгенография органов грудной клетки должна выполняться всем больным в нейтропении, у которых имеются клинические признаки патологии дыхательной системы (кашель, одышка, кровохарканье) и фебрильная лихорадка [150]. В первую очередь исключается пневмония, как одно из самых частых инфекционных осложнений трансплантации. Наличие изменений легочной ткани по данным рентгенографии может предполагать и неинфекционную их природу. Так, интерстициальные изменения могут свидетельствовать об отеке легких или других более редких осложнениях ТГСК (например, диффузной альвеолярной геморрагии). Жидкость в плевральных полостях, ателектаз также являются не редкими рентгенологическими находками у больных после ВДХТ и ауто-ТГСК. КТ легких необходима для уточнения изменений легочной ткани, выявленных при рентгенографии. В ряде случаев исследование позволяет увидеть патологические рентгенографии, изменения, не обладающей определяемые более с низкой помощью классической чувствительностью и специфичностью по сравнению с КТ. Метод КТ позволяет диагностировать или подозревать практически все проявления легочной токсичности ВДХТ и аутоТГСК. 1.3.1.4. Гистологическое исследование. Гистологические исследования для уточнения природы легочной токсичности выполняются как на материале, полученном прижизненно, так и при аутопсии. Прижизненное гистологическое исследование ткани легкого в целом – явление редкое. В большинстве случаев выполняется трансбронхиальная биопсия, намного реже – открытая биопсия легочной ткани [187]. Спектр выявляемых изменений достаточно широк: от воспалительных изменений на фоне инфекции до рака легкого. Изменения могут определяться в различные сроки после проведения трансплантации. Целесообразность гистологического исследования легочной ткани в ранние сроки после ТГСК признается не всеми исследователями ввиду относительного высокого риска, связанного с забором материла, и сопоставимостью получаемой информации с данными, получаемыми при использовании не инвазивных методов (бронхоскопия с БАЛ) [100]. Исследование аутопсийного материала, как правило дает наиболее точное представление о причине и проявлениях легочной токсичности ВДХТ и трансплантации. Легочные осложнения являются самой частой причиной летального исхода пациентов после трансплантации – 52-74% [178, 188], а частота выявления патологических изменений в легких при аутопсии у этой категории больных еще выше - 80-89% [178, 188]. Фатальные осложнения могут иметь как инфекционную природу, так связанны и с другими причинами. Причем, относительный вклад патологии, не связанной с инфекцией, в последние годы значимо возрастает ввиду успехов профилактики и лечения инфекционных осложнений. Гистологические данные аутопсии больных с инфекционными осложнениями соответствуют проявлениям бактериальной бронхопневмонии, грибкового поражения легочной ткани (аспергиллез, кандидоз), цитомегаловирусной пневмонии [188]. Среди не инфекционных осложнений самой частой находкой является диффузное альвеолярное повреждение, реже выявляют альвеолярные кровоизлияния, эмболию сосудов легких, альвеолярный протеиноз, облитерирующий бронхиолит с организующейся пневмонией, признаки легочной гипертензии и эмфиземы легких [188]. В ряде случаев патологоанатом выявляет поражение легочной ткани опухолью, явившейся причиной выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК. 1.3.2. Этиологические и патогенетические факторы легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК Этиологические и патогенетические факторы легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК многообразны. Принципиально можно выделить пять указанных факторов: 1) наличие сопутствующей пульмонологической патологии; 2) легочная токсичность лечения, предшествующего трансплантации; 3) легочная токсичность коллекции периферических стволовых клеток; 4) легочная токсичность режима кондиционирования; 5) легочная токсичность факторов посттрансплантационного периода. Каждый из перечисленных факторов вносит неравнозначный вклад в формирование общей картины легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК. Ведущую роль играют режим кондиционирования и факторы посттрансплантационного периода (в частности, инфекция). 1.3.2.1. Наличие предшествующих заболеваний легких и легочная токсичность лечения, предшествующего трансплантации. Пациенты, поступающие для проведения ауто-ТГСК, могут иметь в качестве сопутствующей патологии различные заболевания легких. Чаще всего это хронические бронхиты, хроническая обструктивная болезнь легких, бронхиальная астма. Очень редко наличие этих заболеваний является противопоказанием для проведения трансплантации, обычно в тех случаях, когда имеет место тяжелая дыхательная недостаточность. В классическом руководстве по трансплантации костного мозга и гемопоэтических стволовых клеток «The BMT Data Book» [145] определена степень дыхательной недостаточности, при которой проведение трансплантации противопоказано. Это дыхательная недостаточность с парциальным давлением кислорода в артериальной крови (PaO2) при комнатной температуре < 70 mm Hg. Если имеющаяся патология дыхательной системы выражается, в том числе и снижении параметров ФВД (в частности ОЕЛ и ОФВ 1), измеряемых до ТГСК, высока вероятность клинически значимой легочной токсичности после трансплантации [83,99]. Известно также, что наличие атопии (аллергического ринита и/или бронхиальной астмы) у детей и подростков с лифомой Ходжкина значимо увеличивает риск развития легочных осложнений после проведения ВДХТ и ауто-ТГСК [77]. Предшествующее лечение, главным образом лучевая терапия на область легких, может исходно ухудшать функциональные параметры дыхательной системы, что в свою очередь может усугублять легочную токсичность трансплантации [83]. Использование в составе химиотерапии, предшествующей трансплантации, препаратов с потенциальной легочной токсичностью (в частности, блеомицина у пациентов с лимфомой Ходжкина) может повышать риск легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК. Причем, степень риска, вероятно, выше у пациентов, получавших до этого ABVD, в отличие от больных после BEACOPP. У последних выявляется меньшее число нарушений ФВД в периоде наблюдения после окончания стандартной химиотерапии [27]. 1.3.2.2. Легочная токсичность коллекции стволовых клеток. Этап коллекции периферических стволовых клеток в очень редких случаях может осложняться синдромом острого повреждения легких. Характерны кашель, диспноэ, дыхательная недостаточность различной степени тяжести, признаки интерстициального или альвеолярного отека легких [21]. Предполагаемой причиной синдрома является использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов и, как следствие, цитокиновое повреждение легочной ткани на фоне гиперлейкоцитоза. 1.3.2.3. Легочная токсичность режима кондиционирования Режим кондиционирования является одним из основных факторов легочной токсичности при современных аутологичных режимов трансплантациях. кондиционирования Легочная связана токсичность главным образом с входящими в них препаратами нитрозомочевины (кармустина (BCNU) и ломустина (CCNU)). BCNU является ингибитором глутатионредуктазы, фермента, выполняющего роль защиты клеток от оксидативного стресса. Изучение фармакокинетики BCNU с использованием моделей на животных показало, что подавление механизма антиоксидантной защиты, реализуемого с помощью глутатионредуктазы, сохраняется в течение 8 дней после введения кармустина [117]. Вероятно, этот механизм и является основным в патогенезе легочной токсичности высоких доз препаратов нитрозомочевины, используемых в режимах кондиционирования ауто-ТГСК. Доза BCNU в режимах кондиционирования колебалась ранее в широких пределах – от 300 до 800 мг/м2. При введении кармустина в дозах 600-800 мг/м2 токсические пульмониты выявлялись у 50% больных [106], а летальность, связанная с трансплантацией, составляла 25% [170]. Замена кармустина на ломустин в эквивалентных дозах не снижала, а даже увеличивала частоту токсического поражения лёгких [201]. В современных режимах кондиционировния (BEAM, CBV) доза кармустина составляет 300-600 мг/м2 [144], а доза ломустина обычно 200 мг/м2, что существенно снижает риск развития легочных осложнений. Вероятно, совместное использование циклофосфамида в высоких дозах и препаратов нитрозомочевины (режим CBV) вносит свой вклад в патогенез легочной токсичности за счет собственного токсического действия циклофосфамида на ткань легких [131]. Тотальное облучение тела в составе режима кондиционирования значимо увеличивает частоту легочных токсических эффектов. Так среди пациентов с множественной миеломой, получавших уже не популярный в настоящее время режим кондиционирования в варианте «этопозид (60 мг/кг), мелфалан (160 мг/м2) и тотальное облучение тела (12 Гр)», интерстициальный пульмонит развивался в 31% случаев [49]. Причем летальность в группе больных с пульмонитом составила 45%. В контрольной группе, в которую входили пациенты с лимфомами, получавшие тот же режим кондиционирования, но без тотального облучения тела, частота развития интерстициального пульмонита составила всего 6%. 1.3.3. Ранняя легочная токсичность. Термин «ранняя легочная токсичность» обычно подразумевает изменения, выявляемые в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК и в ближайшие сроки после трансплантации. Легочная токсичность, определяемая спустя 100 дней после проведения ТГСК (Д+100), обычно рассматривается как поздняя. Проявления ранней токсичности многообразны, их особенности и частота возникновения зависят от многих факторов, но в целом при использовании современных протоколов кондиционирования легочные осложнения довольно редко являются причиной тяжелых последствий ауто-ТГСК. Летальность, связанная с легочными токсическими эффектами ВДХТ и ауто-ТГСК, в настоящее время не превышает 3% [99]. Самым частым проявлением ранней легочной токсичности является инфекция – 13-15% [14]. Основные клинические синдромы ранней легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК, не связанные с инфекцией, включают: отек легких, диффузную альвеолярную геморрагию, синдром приживления трансплантата, синдром идиопатического пневмонита. Частота каждого из указанных осложнений не превышает 5% [14]. Еще реже (менее 1%) встречаются такие проявления ранней легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК, как эмболия легочной артерии, радиационный пульмонит, бронхоэктазы, спонтанный пневмоторакс, рецидив заболевания с поражением легких. 1.3.3.1. Инфекционные осложнения в раннем периоде после трансплантации. Легочные проявления инфекционных осложнений трансплантации – самая частая находка у больных после ауто-ТГСК, особенно в период окончания нейтропении, когда быстро увеличивающееся количество лейкоцитов способствует развитию воспалительной реакции, определяемой с помощью рентгенологических методов исследования (рентгенографии и спиральной компьютерной томографии). В большинстве случаев у больных выявляют бактериальную пневмонию, реже - грибковое поражение легких. Вирусная пневмония после ауто-ТГСК встречается очень редко. Бактериальная инфекция может и не иметь классических рентгенологических проявлений очаговой бронхопневмонии ввиду того, что у большинства пациентов имеет место гематогенный путь проникновения инфекции в легкие. Диссеминированное бактериальное поражение легочной ткани в ряде случаев сложно отличить от грибковой инфекции, в частности, от кандидозной пневмонии, рентгенологические признаки которой неспецифичны: двусторонние фокусы поражения лёгочной ткани с нечеткими контурами, однородной или неоднородной структуры, наличие интерстициальных изменений, экссудативный плеврит. В отличие от кандидозного поражения, аспергиллез легких имеет ряд специфических особенностей. Выделяют ангиоинвазивный и бронхоинвазивный аспергиллез легких (возможно их сочетание). При раннем ангиоинвазивном аспергиллезе при КТ определяются узелки уплотнения легочной ткани, окруженные ореолом по типу «матового стекла» (геморрагические инфаркты легочной ткани за счет повреждения сосуда аспергиллами). В последующем появляется «симптом полумесяца» или «серпа» - серповидное просветление легочной ткани за счет некроза, возникающего обычно при восстановлении уровня лейкоцитов. При бронхоинвазивном аспергиллезе типичной считается перибронхиальная или перибронхиолярная инфильтрация, выявляемая при КТ. Диагноз уточняется с помощью лабораторных методов (выявление антигенов аспергилл и антител к ним в крови и бронхоальвеолярном лаваже). Редкие случаи вирусного поражения легочной ткани связаны с вирусами семейства Herpesviridae, в частности с цитомегаловирусом, и, возможно, с герпесвирусом 6 типа [96,132]. Как правило данный вид инфекции поражает «предлеченных» больных с исходно выраженным иммунодефицитом и длительным периодом аплазии после ТГСК. Определенное значение имеет предшествующая терапия моноклональными антителами (алемтузумаб, ритуксимаб), усугубляющая иммунодефицит. В литературе имеется сообщение о фатальной цитомегаловирусной пневмонии после ауто-ТГСК у больного с анапластической крупноклеточной лимфомой [96], получавшего алемтузумаб в предтрансплантационном периоде. 1.3.3.2. Отек лёгких. Отек легких у пациентов после ВДХТ и ауто-ТГСК может развиваться в силу различных причин. Основными патогенетическими механизмами являются острая левожелудочковая недостаточность, повышение гидростатического давления в капиллярах легких и увеличение проницаемости микроциркуляторной части сосудистого русла. Частота возникновения данного осложнения у больных после аутологичных Предрасполагающими трансплантаций факторами к развитию составляет отека 4-5% легких [14]. являются сопутствующие кардиологические заболевания – ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, сахарный диабет как основные причины хронической сердечной недостаточности. Отек легких - это чаще всего следствие имевшей место кардиотоксичности или нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК (состояния, когда развивается систолическая (диастолическая) дисфункция миокарда левого желудочка, перегрузка объемом и (или) электролитные нарушения). Триггерами для развития отека легких являются массивная инфузионная терапия, проводимая как в период кондиционирования, так и после трансплантации, полное парентеральное питание, переливание компонентов крови. При своевременной диагностике и проведении соответственных лечебный мероприятий, прогноз обычно благоприятный. Введение лазикса в большинстве случаев позволяет купировать остро нарастающую дыхательную недостаточность. Четкий контроль баланса вводимой и выделенной жидкости, успешное лечение причин, следствием которых явился отек легких, позволяет предотвратить повторные эпизоды данного осложнения. 1.3.3.3. Диффузная альвеолярная геморрагия. Диффузная альвеолярная геморрагия (diffuse alveolar hemorrhage) – синдром, ранее встречавшийся у 20% больных после аутологичных трансплантаций костного мозга [175]. В настоящее время частота развития диффузной альвеолярной геморрагии (ДАГ) не превышает 3 % [14]. Этиологические и патогенетические особенности ДАГ практически не изучены. Считается, что синдром является следствием неспецифического повреждения легочной ткани химиопрепаратами, входящими в режим кондиционирования, а тромбоцитопения рассматривается как усугубляющий фактор. Не исключено, что определенную роль в патогенезе играет увеличение числа лейкоцитов в период восстановления усиливается костномозгового неспецифическая кроветворения, воспалительная реакция на фоне чего (предположение, связанное с тем, что ДАГ наиболее часто возникает в промежутке между 7 и 21 днями после ТГСК, периоде, совпадающем с восстановлением уровня лейкоцитов). Клинически синдром непродуктивным проявляется кашлем, лихорадкой резко и возникающей гипоксемией. одышкой, Кровохарканье не характерно. При рентгенографии и КТ лёгких выявляются неспецифические интерстициальные или альвеолярные изменения диффузного характера, обычно неотличимые по рентгенологической картине от отека легких или инфекции. Характерна быстрая отрицательная динамика рентгенологической картины при относительно скудных клинических данных. Диагноз подтверждается при бронхоскопии с БАЛ. Для ДАГ характерно окрашивание лаважной жидкости примесью крови. Инфекционная природа изменений в легких должна быть исключена. Диагностические критерии ДАГ представлены в таблице 1.3.3.3.1. Табл. 1.3.3.3.1. Диагностические критерии ДАГ [15]. Рентгенологические признаки диффузного альвеолярного поражения ткани легких Окрашивание лаважной жидкости примесью крови при проведении БАЛ; увеличение примеси крови в следующих порциях полученной лаважной жидкости При цитологическом исследовании лаважной жидкости выявление более 20% макрофагов с включениями гемосидерина (сидерофаги) Отсутствие инфекции или другой патологии Прогноз ДАГ - неблагоприятный, летальность превышает 60%. Прогноз зависит от времени установления диагноза и эффективности проводимой терапии. Быстро поставленный диагноз и незамедлительно начатая терапия глюкокортикоидами (обычно в высоких дозах, например, по 1 г метилпреднизолона в течение 3 дней) может значимо улучшить прогноз. Так в одном из исследований, летальность в группе больных с ДАГ, получавших глюкокортикоиды в высоких дозах, составила 67%, а в группе симптоматической терапии – 90% [140]. 1.3.3.4. Синдром приживления трансплантата. Синдром приживления трансплантата (engraftment syndrome или peri- engraftment respiratory distress syndrome) впервые был описан в 1995 году [121] у пациентов после аутологичной трансплантации костного мозга. В настоящее время синдром приживления трансплантата (СПТ) встречаются у 2-2,5 % больных после ВДХТ и ауто-ТГСК [14]. СПТ возникает в раннем посттрасплантационном периоде в дни, когда начинает восстанавливаться костномозговое кроветворение (время приживления трансплантата). Медиана времени появления синдрома – Д+7, медиана времени продолжительности симптомов – 11 дней [121]. Клинически синдром характеризуется лихорадкой, не связанной с инфекцией, кожной сыпью, одышкой на фоне неспецифического поражения легочной ткани. В литературе наиболее часто цитируются диагностические критерии СПТ, предложенные Spitzer (табл. 1.3.3.4.1). Табл. 1.3.3.4.1. Диагностические критерии синдрома приживления трансплантата* [197]. Большие критерии Температура тела > 38,3 0С, не связанная с инфекцией Эритематозная сыпь, поражающая более 25% поверхности тела, не связанная с медикаментозным лечением Не кардиогенный отек легких, манифестирующий с гипоксии и диффузных легочных инфильтратов по данным рентгенологических методов обследования Малые критерии Нарушение функции печени: повышение уровня общего билирубина > 2 мг/дл или уровня трансаминаз > 2 нормальных значений Нарушение функции почек: повышение уровня креатинина > 2 раза по сравнению с исходным до трансплантации показателем Увеличение массы тела > на 2,5% по сравнению с исходным значением Транзиторная энцефалопатия, не объяснимая другими причинами *диагноз устанавливается при наличии 3 больших критериев или 2 больших и одного и более малых критериев; синдром должен быть диагностирован в течение 96 часов после приживления 9 трансплантата (уровень нейтрофилов> 0,5 х 10 /л, определяющийся два дня подряд) Редкие случаи легкого течения СПТ (наличие двух больших критериев (лихорадки и сыпи) при отсутствии признаков поражения легочной ткани) как правило не требуют проведения патогенетической терапии. В большинстве же случаев необходимо введение высоких доз глюкокортикоидов (0,5-10 мг/кг в день) [197]. Уже после первого дня использования глюкокортикоидов нормализация температуры тела наступает у более чем 90% больных [121]. При прогрессирующей дыхательной недостаточности больные переводятся на искусственную вентиляцию легких, что свидетельствует о плохом прогнозе (большинство таких случаев заканчивается летальным исходом). Симптоматическая терапия включает введение антибиотиков (в профилактических целях), гепатопротекторов, допамина в почечных дозах (при наличии почечной недостаточности). Прогноз выявления зависит данного от тяжести осложнения проявлений ТГСК, синдрома, адекватности своевременности и эффективности глюкокортикоидной терапии. Летальность по данным различных авторов колеблется в широких пределах: от 14 до 60% [68,154]. 1.3.3.5. Синдром идиопатического пневмонита. Синдром идиопатического пневмонита (idiopathic pneumonia syndrome) подразумевает диффузное поражение легких после трансплантации при отсутствии инфекционных или других известных этиологических факторов. Синдром идиопатического пневмонита (СИП) – это всегда диагноз исключения. Частота развития СИП после аутологичных трансплантаций составляет 1-5,7 % [14, 108]. Клинические признаки синдрома включают одышку, непродуктивный кашель и диффузные изменения легочной ткани, выявляемые при рентгенографии или компьютерной томографии. Степень тяжести симптомов может варьировать в широких пределах: от дыхательного дискомфорта до тяжелой дыхательной недостаточности, требующей перевода на искусственную вентиляцию легких. Часто синдром приобретает подострое течение, протекая с временными кратковременными улучшениями, в итоге, приводя к летальному исходу. Существуют два морфологических эквивалента синдрома идиопатического пневмонита – интерстициальный пневмонит и диффузное альвеолярное повреждение [54]. Спектр диагностических методов обычно включает рентгенографию, компьютерную томографию, БАЛ, трансбронхиальную биопсию легочной ткани. Бактериологические исследования лаважной жидкости не выявляют известные виды возбудителей. Инфекционный генез изменений легочной ткани не подтверждается и на материале, полученном при трансбронхиальной биопсии. Повторные исследования, проводимые через 2-14 суток, дают сходный результат. Для диагностики СИП используются критерии, предложенные в 1993 году Национальным институтом сердца, легких и крови США (National Heart Lung and Blood Institute) (Табл. 1.3.3.5.1) [54]. Таблица 1.3.3.5.1. Диагностические критерии СИП. Жалобы и симптомы, характерные для пневмонии Признаки нарушения функции легких (ухудшение показателей диффузионной способности легких и нарушение функции внешнего дыхания по рестриктивному типу) Диффузные инфильтративные изменения легочной ткани, выявляемые при рентгенографии и/или компьютерной томографии Отсутствие инфекции или другой известной патологии Специфического лечения СИП не существует. Введение глюкокортикоидов обычно не эффективно [108]. СИП характеризуется неблагоприятным прогнозом (летальность превышает 50%). Большинство больных погибает вследствие постепенно прогрессирующей дыхательной недостаточности или присоединяющейся бактериальной или грибковой инфекции [108]. 1.3.4. Поздняя легочная токсичность ВДХТ и ауто-ТГСК. Под термином «поздняя легочная токсичность ВДХТ и ауто-ТГСК» обычно понимают изменения в легких, выявляемые через 100 дней после трансплантации и позже. Изменения могут иметь как инфекционную, так и иную природу, существенно отличаясь по времени возникновения, клиническим данным и прогнозу. 1.3.4.1. Инфекционные осложнения позднего периода. Спектр инфекционных осложнений в позднем периоде после ВДХТ и аутоТГСК отличается от такового, наблюдаемого в раннем посттрансплантационном периоде. Кроме внегоспитальных пневмоний бактериальной и грибковой этиологии, возникающих обычно в течение первого года после трансплантации на фоне сохраняющегося иммунодефицита, существует вероятность развития пневмоцистной пневмонии и туберкулеза легких [111,141]. Пневмоцистная пневмония чаще всего возникает в период от 3 до 12 месяцев после ТГСК, и в ряде случаев может служить причиной летального исхода [141]. Время возникновения осложнения (через 3 месяца после трансплантации), возможно, объясняется тем, что в этот период уже не проводится профилактика ко-тримоксазолом. Предшествующее трансплантации введение ритуксимаба больным с В-клеточными неходжкинскими лимфомами не увеличивает вероятность развития пневмоцистной пневмонии после ВДХТ и ауто-ТГСК [111]. Клинические признаки пневмоцистной пневмонии неспецифичны и включают одышку, лихорадку, исследовании непродуктивный (рентгенография, КТ кашель. органов При грудной рентгенологическом клетки) выявляют интерстициальные изменения легочной ткани. Диагноз подтверждается после выявления возбудителя в мокроте или лаважной жидкости. Используются также иммунологические (выявление специфических антител или растворимых антигенов пневмоцист в биологических субстратах) и молекулярно-генетические (обнаружение фрагментов ДНК возбудителя с помощью полимеразной цепной реакции) методы. Не смотря на значимую иммуносупрессию, связанную с ТГСК, случаи туберкулеза у данной категории больных очень редки. Четкие эпидемические данные о частоте встречаемости туберкулеза у пациентов после ауто-ТГСК отсутствуют. По данным североамериканских авторов, частота выявления туберкулеза после проведения аутологичной трансплантации составляет 0,26% [177]. Существует также точка зрения, что риск развития туберкулеза после ауто-ТГСК не превышает таковой в общей популяции [16]. Не исключено, что этот показатель выше в странах, эндемичных по туберкулезу. С учетом вышеизложенных факторов противотуберкулезных профилактическое препаратов у данной использование категории больных не рассматривается. 1.3.4.2. Облитерирующий бронхиолит. Облитерирующий бронхиолит (ОБ) представляет собой очень редкое и грозное осложнение ВДХТ и ауто-ТГСК [133]. Подавляющее число случаев ОБ это наблюдения после аллогенных трансплантаций, частота же встречаемости ОБ после аутологичных трансплантаций точно неизвестна. Осложнение выявляется обычно в период от 6 до 12 месяцев после ТСКК. Клинически ОБ проявляется одышкой и кашлем с мокротой. Рентгенография органов грудной клетки обычно не выявляет никаких патологических изменений легочной ткани. По данным КТ определяются участки мозаичной гиповентиляции легочной ткани, бронхоэктазы. Исследование ФВД выявляет нарушения легочной вентиляции по обструктивному бронходилятаторами обычно - или смешанному отрицательная. типу, Бронхоскопия проба и с БАЛ выполняются для исключения иной патологии, главным образом, инфекции. Трансбронхиальная биопсия в большинстве случаев не информативна, ввиду того, что патологические изменения в легочной ткани имеют очаговый характер (высокая вероятность получить при биопсии здоровую ткань легкого) и затрагивают в основном периферические отделы бронхиального дерева. Адекватный материал для гистологического исследования может быть получен при торакоскопической атипичной резекции легкого. Гистологическая картина ОБ характеризуется сужением преимущественно терминальных бронхиол, частично или полностью облитерированных грубой рубцовой соединительной тканью, располагающейся в подслизистом слое и/или в адвентиции. На ранних этапах развития осложнения может определяться картина бронхиолярного воспаления с минимальным рубцеванием или только лимфоцитарным воспалением (лимфоцитарный бронхиолоит). прогрессирующей дыхательной Заболевание характеризуется недостаточностью, постепенно являющейся причиной летального исхода в 40-100 % случаев спустя несколько месяцев после верификации диагноза [163]. Основой лечения ОБ являются глюкокортикоиды. Лечение начинают с высоких доз (например, преднизолон 1-2 мг/кг в день) с постепенным медленным снижением в случае достижения клинического эффекта; общая продолжительность терапии составляет 3-9 месяцев. 1.3.4.3. Очаговые образования в легких, выявляемые в поздних сроках после ауто-ТГСК. Очаговые образования легочной ткани, выявляемые после трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток, относительно частая находка. В группе трансплантацию, больных, частота получивших обнаружения аутологичную очаговых и образований аллогенную в лёгких составляет 7% [93]. Выявляемые изменения могут быть отражением различных патологических процессов, предполагающих различную диагностическую и лечебную тактику. Наибольшую трудность для интерпретации представляют изменения, выявляемые при контрольном обследовании (рентгенография, КТ органов грудной клетки) в отсутствие каких-либо других клинических данных. Дифференциальный диагноз в первую очередь следует проводить между опухолевым поражением легочной ткани и другой патологией. Злокачественный генез изменений может предполагать, как наличие рецидивирующего основного заболевания (например, злокачественной лимфомы), опухоли с так первичной и возникновение локализацией в вторичной легких или метастазирующей в лёгочную ткань и (или) внутригрудные лимфоузлы. Риск возникновения вторичных злокачественных опухолей у пациентов после трансплантаций гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга значимо выше, чем в общей популяции. В смешанной группе больных (после аутологичной и аллогенной ТГСК) риск возникновения вторичных злокачественных опухолей в 6,7 раз выше, чем в общей популяции [223]; среди детей после аутологичных трансплантаций этот показатель - выше в 24 раза [61]. Очаговые изменения в легких не опухолевого генеза включают проявления инфекции (чаще всего аспергиллез), остаточные (фиброзные) изменения после перенесенной очаговой (бактериальной) пневмонии, инфаркта легкого, тромбоэмболии легочной артерии [93]. План обследования для уточнения генеза выявленных образований в каждом случае индивидуален и зависит от времени, прошедшем после ТГСК, и конкретных клинических, лабораторных и инструментальных данных. В случае неясной клинической картины, наиболее точные данные удается получить после гистологического исследования материла, забранного при открытой или торакоскопической биопсии легкого. 1.3.5. Профилактика и лечение легочной токсичности ВДХТ и аутоТГСК. Профилактика легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК проводится на различных этапах трансплантации. На этапе отбора больных для трансплантации выявляют наличие патологии бронхолегочной системы и в зависимости от конкретной ситуации определяют диагностическую и лечебную стратегию (в ряде случаев, с привлечением пульмонолога) на период предстоящей госпитализации. Ввиду того, что в современных режимах кондиционирования дозы химиопрепаратов с потенциальной легочной токсичностью (в частности, кармустина и ломустина) являются безопасными для абсолютного большинства пациентов, коррекция доз обычно не требуется. Профилактическое использование антибиотиков, противогрибковых и противовирусных препаратов существенно снижает риск легочной токсичности, связанной с инфекцией. Особое значение имеет профилактическое назначение ко-тримоксазола для профилактики Профилактическое назначение пневмоцистной ко-тримаксозола пневмонии. обязательно в период стационарного пребывания больного. Временной интервал последующей профилактики зависит от рекомендаций, принятых в конкретном лечебном учреждении, и индивидуальных особенностей пациента. У больных с длительной лейкопенией после трансплантации, а также у тех, у кого в анамнезе уже была пневмоцистная инфекция, следует рассматривать более длительное назначение ко-тримаксозола. Профилактика отека лёгких включает при необходимости коррекцию сопутствующей кардиальной патологии и адекватный контроль за балансом вводимой и выделенной жидкости. Лечение легочных осложнений включает: адекватную эмпирическую или специфическую (при идентификации возбудителя) антибактериальную, противогрибковую и противовирусную терапию; введение глюкокортикоидов; симптоматическую терапию. Глюкортикоиды являются средством патогенетической терапии при диффузной альвеолярной геморрагии, синдроме приживления трансплантата и облитерирующем бронхиолите (см. соответствующие разделы). Глюкокортикоиды наиболее эффективны при синдроме приживления трансплантата. 1.4. Изменения желудочно-кишечного тракта при ВДХТ и ауто-ТГСК 1.4.1. Этиологические и патогенетические факторы изменений ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК. Основной причиной изменений ЖКТ у больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, является использование цитостатиков, входящих в режим кондиционирования или использующихся на этапе мобилизации периферических стволовых кроветворных клеток. Дополнительным отягощающим фактором является облучение в составе режима кондиционирования. Имеют значение также возраст, пол пациента и наличие сопутствующей патологии. 1.4.1.1. Мукозит слизистых оболочек ЖКТ и мобилизация периферических стволовых кроветворных клеток. Этап получения ПСГК чаще всего осуществляется за несколько месяцев или ранее до выполнения ауто-ТГСК. В тех редких случаях, когда мобилизация ПСГК с помощью цитостатиков выполняется непосредственно перед трансплантацией, мукозит различной степени тяжести может развиваться дважды в течение относительно короткого времени (после химиотерапии этапа мобилизации и после ВДХТ и ауто-ТГСК). Наиболее часто используемыми химиопрепаратами для мобилизации ПСГК являются циклофосфамид и этопозид. Возможно их сочетание [60] или использование в комбинации с другими цитостатиками [33]. Клинически значимый мукозит развивается главным образом после введения этопозида. Доза этопозида в монорежиме может колебаться в широких пределах: от 600 мг/м2 («средние» дозы) [143] до 2000 мг/м2 (высокодозный этопозид) [60,129]. Использование высоких доз этопозида всегда ассоциируется с клинически значимой токсичностью ЖКТ (в частности с мукозитом слизистой рта и глотки). Комбинация высоких доз этопозида (2000 мг/м2) и циклофосфамида (6000 мг/м2) обладает еще более выраженной токсичностью (летальность, связанная с лечением, составляет 2,5%)[60]. Известно также, что использование этопозида для мобилизации ПСГК значимо усиливает степень тяжести мукозита после ауто-ТГСК в сравнении с теми случаями, когда мобилизация осуществлялась только с помощью гранулоцитарных колониестимулирующих факторов [38]. 1.4.1.2. Режим кондиционирования и мукозит слизистых оболочек ЖКТ. Вероятность возникновения фатальных мукозитов наряду с другими токсическими эффектами высокодозной химиотерапии является ограничивающим фактором в эскалации доз цитостатиков кондиционирующих режимов при аутологичных трансплантациях. Эмпирически подобранные дозы химиопрепаратов в 100% случаев вызывают повреждение слизистых ЖКТ, но в абсолютном большинстве случаев уже не являются причиной летального исхода. В настоящее время сложно выделить какой-то из современных режимов кондиционирования, вызывающих наиболее тяжелое токсическое воздействие на ЖКТ ввиду отсутствия рандомизированных исследований по данной теме и единых критериев определения тяжести мукозита. Высокие доза мелфалана (200-220 мг/м2) как наиболее часто использующийся режим кондиционирования при множественной миеломе вызывает тяжелые мукозиты у 21-46% больных [36, 90]. Добавление бусульфана в дозе 9,6 мг/кг к мелфалану (140 мг/м2) не приводит к значимому увеличению числа мукозитов [34]. Режим ВЕАМ (кармустин, этопозид, цитарабин и мелфалан) как «золотой стандарт» кондиционирования при злокачественных лимфомах может быть причиной тяжелых мукозитов у 42-63% больных [36,103]. Замена в этом режиме мелфалана на циклофосфамид (режим кондиционирования ВЕАС) снижает частоту развития тяжелых мукозитов с 63% до 28% [103]. Но не исключено, что ВЕАС уступает ВЕАМ при сравнении показателей общей и безрецидивной выживаемости [104]. Частота развития тяжелых осложнений ЖКТ при использовании режима BuCyE (бусульфан, циклофосфамид, этопозид) оказалась сходной с таковыми при режиме ВЕАМ [114]. При этом медианы общей и бессобытийной выживаемости также достоверно не отличались. Интересно, что внутривенное введение бусульфана в режиме BuCyE может быть предпочтительным в сравнении с приемом бусульфана внутрь. При внутривенном пути введения бусульфана - ниже частота мукозитов, при этом показатели общей, безрецидивной выживаемости и смертности, не связанной с рецидивом, значимо лучше [64]. Использование тотального облучения тела в сочетании с ВДХТ увеличивает частоту и отягощает течение мукозитов. Тотальное облучение тела (ТОТ) + высокие дозы этопозида и циклофосфамида вызывают тяжелые мукозиты полости рта у 98% больных [196]. Сочетание радиоиммунотерапии с ВДХТ позволяет снизить долю тяжелых повреждений слизистой ЖКТ без потери в противоопухолевом эффекте. Так при использовании радиоконъюгата ибритумомаба тиуксетана в сочетании с ВЕАМ (режим Z-ВЕАМ) в сравнении с режимом «ТОТ+ высокие дозы этопозида и циклофосфамида» выявляется значимо меньшее число мукозитов при сходном показателе безрецидивной выживаемости и более высоком показателе общей выживаемости за счет значимого снижения летальности, не связанной с рецидивом [116]. 1.4.1.3. Патогенез мукозита слизистых оболочек ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК. Изучение лечением, в патогенеза настоящее мукозитов, время связанных имеет не только с противоопухолевым теоретическое, но и практическое значение. За истекшее десятилетие были получены новые данные, изменившие взгляд на патогенез этого осложнения и подходы к его лечению. Исторически развитие мукозитов связывалось с непосредственным цитотоксическим действием химиопрепаратов или лучевой терапии не только на опухолевые клетки, но и на быстро делящиеся нормальные клетки (в частности, эпителиальные клетки). Патогенетическая цепочка развития мукозита состояла из следующих звеньев: химиопрепарат и (или) лучевое воздействие -> неспецифическое повреждение ДНК клеток подслизистого слоя -> прекращение процессов физиологической регенерации эпителия -> язвообразование -> колонизация бактериальной флоры -> вторичная инфекция изъязвлённой слизистой. Именно вторичная инфекция являлась определяющим фактором в развитии мукозита, его длительности и перспектив излечения. Соответственно, мукозит рассматривался как исключительно инфекционный процесс, что предполагало соответствующую лечебную тактику. В настоящее же время доказано, что инфекция является второстепенным фактором в развитии мукозита, а противоинфекционный вектор – не основной в лечебной тактике. Современные исследования патогенеза мукозита показали, что еще до развития каких-либо клинических проявлений мукозитов первые морфологические изменения выявляются в подслизистом слое. Повреждение, апоптоз фибробластов, эндотелиальных клеток развиваются гораздо раньше гибели эпителиоцитов [160]. Данный факт натолкнул исследователей на мысль, что вышеназванные клетки подслизистого слоя оказывают влияние на развитие эпителиальных клеток. В последующем было доказано, что эндотелиоциты продуцируют молекулу, названную фактором роста кератиноцитов (ФРК), которая является триггером роста и дифференцировки эпителиоцитов [221]. Прямая диффузия ФРК из эндотелиоцитов определяет нормальное развитие эпителиального покрова, соответственно гибель подслизистых эндотелиоцитов прекращает поступление физиологических сигналов развития эпителия и приводит к его истончению и язвообразованию. Еще одним важным открытием для понимания провоспалительных патогенеза цитокинов мукозитов в явились развитии данного данные о осложнения. роли Уровни провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли (TNF), интерлейкин – 6 (IL-6), интерлейкин-1 бета (Il-1b)) повышаются еще до того, как выявляются морфологические и клинические изменения тканей эпителия. Полученные новые данные позволили выстроить патогенетическую модель развития мукозитов [194]. Данная модель предполагает ряд последовательных стадий (табл. 1.4.1.3.1): Таблица 1.4.1.3.1. Стадии патогенеза мукозита. Начальная стадия («инициация» ) Прямое действие повреждающего фактора (химиотерапия и (или) лучевая терапия) -> изменение структуры ДНК Быстрая клеточная гибель базальных эпителиоцитов, клеток подслизистого слоя, эндотелиоцитов (особенность клоногенная клеточная смерть наблюдается только у небольшого числа поврежденных клеток и не является достаточной, чтобы в последующем определить все клинические проявления мукозита) Снижение синтеза фактора роста кератиноцитов Образование повреждение свободных кислородных соединительной ткани, радикалов ДНК, -> клеточных мембран, стимуляция макрофагов Ответ на первичное Дисрегуляция генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов (механизм: повышение (на повреждение фоне ВДХТ) уровня ядерного фактора каппа-В (NF-kB) -> дисрегуляция генов -> увеличение уровня цитокинов (TNF, IL-6, Il-1b)) Активация функции генов семейства BCL-2 (механизм: повышение концентрации NF-kB -> активация генов семейства BCL-2 -> ускорение апоптоза) Ускорение апоптоза по керамидному пути (механизм: повышение (на фоне ВДХТ) активности сфингомиелиназы и керамид-синтетазы -> ускорение апоптоза) Передача сигнала Реализация каскада событий, запущенных на стадии инициации и стадии ответа на первичное повреждение Уже повышенная концентрация провоспалительных цитокинов (в частности TNF), в свою очередь активирует NF-kB и сфингомиелиназу и вновь запускает цепь событий, происходящих в стадии ответа на первичное повреждение Усиление повреждающего действия на ткани, увеличение продолжительности тканевой гибели в течение нескольких дней уже после окончания противоопухолевой терапии Изъязвление Образование язв Присоединение вторичной инфекции Стимуляция синтеза провоспалительных цитокинов продуктами бактериальной клеточной стенки -> усугубление клинической картины мукозита Заживление Пролиферация и дифференцировка эпителиоцитов Синтез фибробластами фермента циклооксигеназы-2 (ЦОГ2) -> стимуляция ангиогенеза -> ускорение восстановления подслизистого слоя 1.4.1.4. Влияние инфекции, возраста, пола, генетических особенностей и сопутствующей патологии на развитие осложнений ЖКТ вследствие ВДХТ и ауто-ТГСК. Присоединение инфекции на фоне повреждения слизистой уже упомянутыми факторами может значимо утяжелять проявления мукозита. Спектр инфекционных возбудителей и клинические особенности изменений ЖКТ, связанных с инфекцией после ТГСК, приведены ниже в разделе «Изменения ЖКТ после ВДХТ и ауто-ТГСК, связанные с инфекцией». Возраст пациента как это ни странно не является отягощающим фактором в развитии мукозита. Этот факт доказывают несколько исследований, изучавших особенности мукозита у пациентов с различными диагнозами, получавших различные режимы кондиционирования [36,219]. Частота развития мукозита зависит от пола пациента. Так в одном из исследований, включавшем 148 больных, получивших в качестве режима кондиционирования высокодозный мелфалан или ВЕАМ с последующей аутоТГСК, мукозит достоверно чаще развивался у женщин, чем у мужчин (86% и 60%, соответственно). Показатели тяжести мукозита и его продолжительности также были выше в женской популяции [217]. Не исключено, что тяжесть мукозита после ВДХТ и ауто-ТГСК может быть обусловлена генетическими особенностями пациента. В группе больных с полиморфизмом генов GSTM1 и GSTT1 (авторы исследовали наличие делеций) тяжелые мукозиты после проведения аутологичной трансплантации развивались достоверно чаще (71%), чем у пациентов без указанных изменений (56%) [95]. Наличие сопутствующей патологии почек или нарушение почечной функции у пациентов с множественной миеломой усугубляют тяжесть мукозита. У больных множественной миеломой, получивших мелфалан в дозах 140-200 мг/м2, выявлена достоверная прямая корреляция между уровнем креатинина и степенью тяжести мукозита полости рта [90]. Взаимосвязь между снижением клиренса креатинина (<60 мл/мин) и увеличением тяжести мукозита нижних отделов ЖКТ (энтерит, колит) была доказана еще в одном исследовании [115]. Мукозит протекал также значимо тяжелее у пациентов с площадью поверхности тела менее 2 м2. Более легкие формы мукозита определялись у больных с более высокими показателями уровня альбумина сыворотки. 1.4.2. Клиническая оценка и методы исследования изменений ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК 1.4.2.1. Клиническая оценка симптомов мукозита слизистых ЖКТ. Клинические проявления мукозитов в целом однообразны и обычно не зависят от вида патогенетических противоопухолевого механизмов. Вид и лечения ввиду интенсивность универсальности противоопухолевого воздействия определяют главным образом тяжесть проявлений мукозита. К основным клиническим признакам мукозита относятся: боль в полости рта различной интенсивности, сухость во рту, невозможность адекватного приема пищи, боли в эпигастрии и околопупочной области, вздутие, тяжесть в животе, частый жидкий стул, симптомы желудочного или кишечного кровотечения, парез кишечника, динамическая кишечная непроходимость. При осмотре полости рта клинические проявления могут варьировать от легкой гиперемии до образования обширных сливающихся язв, оголенных или покрытых фибриновой пленкой. Крайним проявлением мукозита является обширный некроз слизистых, как правило, нейтропенией заканчивающийся высок риск летальным развития сепсиса, исходом. часто У пациентов с дебютирующего с септического шока. Для оценки степени тяжести мукозитов предложено множество различных критериев и шкал. Большинство шкал посвящено оценке степени тяжести мукозита слизистой полости рта. При определении тяжести мукозита слизистой полости рта используются в основном 2 шкалы: шкала токсичности NCI CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) и критерии ВОЗ [31] (табл. 1.4.2.1.1): Табл. 1.4.2.1.1. Критерии степени тяжести мукозитов полости рта. Степень тяжести I Клинические проявления Шкала NCI-CTC Критерии ВОЗ клиническая функциональная Гиперемия Минимальные Болезненность, слизистой оболочки симптомы, питание гиперемия слизистой II Единичные эрозии слизистой оболочки III Множественные сливающиеся эрозии, легко кровоточащие при минимальной травме IV Некроз тканей; жизнеугрожающие спонтанные кровотечения V смерть не нарушено; минимальные нарушения дыхания, не ограничивающие физическую активность Есть симптомы, но возможен прием пищи и глотание, требуется изменение диеты; нарушения дыхания, проявляющиеся при физической нагрузке, но не ограничивающие ежедневную активность Невозможен адекватный прием пищи и жидкости через рот; нарушения дыхания, ограничивающие ежедневную активность Симптомы, связанные с опасными для жизни последствиями смерть Наличие язв, возможность приема твердой пищи Возможность приема только жидкой пищи Питание невозможно В руководстве по трансплантации под редакцией K. Atkinson [55] приводится еще одна шкала оценки тяжести «стоматита» (эквивалент мукозита полости рта) (таб. 1.4.2.1.2). Согласно этой шкале выделяют 3 степени тяжести мукозита полости рта (под IV степенью подразумевается летальный исход). На наш взгляд использование в качестве исходного критерия «необходимости внутривенного введения наркотических анальгетиков» не в полной мере отражает палитру симптомов мукозита полости рта при ВДХТ и ауто-ТГСК и «пропускает» более легкие формы. Табл. 1.4.2.1.2. Критерии степени тяжести мукозитов полости рта («Seattle criteria»). Степень I II III Боль или язвы слизистой, требующие внутривенного введения наркотических анальгетиков Обширное язвообразование слизистой полости рта, требующее превентивной интубации или вызвавшее развитие аспирационной пневмонии с интубацией или без таковой тяжести Характерные Боль или язвы слизистой, не признаки требующие внутривенного введения наркотических анальгетиков В клинической практике также используют критерии, характеризующие степень поражения пищевода, желудка, тонкой и толстой кишки, анального канала. Чаще всего оцениваются симптомы, характеризующие поражение тонкой и толстой кишки. Наиболее распространены критерии, изданные Национальным институтом здоровья и Национальным институтом рака США Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) [149]. Из раздела, посвященного гастроинтестинальным осложнениям, в данном контексте обычно используют критерии в рубрике «диарея» и «энтероколит» (таб. 1.4.2.1.3). «Энтероколит» эквивалентен понятию «мукозит нижних отделов ЖКТ» («Lower Alimentary Tract Mucositis»). Табл. 1.4.2.1.3. Критерии степени тяжести мукозита тонкой и толстой кишки. Степень тяжести/оценив аемый признак Диарея 1 2 3 4 Увеличени е частоты стула на <4 эпизода в сутки по Увеличение частоты стула на 46 эпизодов в сутки по Увеличение Жизнеугро частоты жающее стула на >=7 состояние эпизодов в 5 Смерть сравнению с исходным индивидуа льным показател ем сравнению с исходным индивидуал ьным показателе м сутки по сравнению с исходным индивидуал ьным показателе м; недержани е; Энтероколит/му Отсутстви Боли в Сильная козит нижних е каких- животе; или отделов ЖКТ либо слизь или постоянная симптомов кровь в боль в стуле животе; лихорадка; кишечная непроходим ость; перитонеал ьные симптомы Жизнеугро Смерть жающее состояние (перфорац ия, кровотечен ие, ишемия, некроз кишки, токсически й мегаколон) При возникновении конкретных клинических ситуаций, связанных с поражением пищевода, желудка, анального канала (дисфагия, язва, перфорация, кровотечение и др.) обращаются к соответствующим рубрикам [149]. Уже в упомянутом выше руководстве по трансплантации под редакцией K. Atkinson [55] «гастроинтестинальная токсичность» (как эквивалент мукозита, не включающего симптомы поражения слизистой полости рта) характеризуется подругому (табл. 1.4.2.1.4): выделяют 3 степени тяжести гастроинтестинальной токсичности (под IV степенью подразумевается летальный исход). Табл. 1.4.2.1.4. Критерии степени токсичности («Seattle criteria»). Степень I тяжести II гастроинтестинальная III тяжести Характерные Объем жидкого стула > 500 мл, признаки но < 2000 мл в сутки вне связи с инфекцией Объем жидкого стула > 2000 мл в сутки вне связи с инфекцией; примесь крови в Кишечная непроходимость, требующая установки назогастрального стуле без гемодинамически значимого анемического синдрома, вне связи с инфекцией; начальные признаки кишечной непроходимости, вне связи с инфекцией зонда или хирургического вмешательства, вне связи с инфекцией; геморрагический энтероколит с гемодинамически значимым анемическим синдромом, требующим проведения гемотрансфузий Использование критериев, приведенных в табл. 1.4.2.1.4, на наш взгляд больше подходит для случаев после аллогенных трансплантаций, осложнившихся кишечной формой РТПХ (реакцией трансплантат против хозяина). 1.4.2.2. Эндоскопические методы исследования мукозита слизистых ЖКТ. Для эндоскопической оценки тяжести мукозита, связанного с ВДХТ и аутоТГСК, могут использоваться эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС), энтероскопия, фиброколоноскопия (ФКС) и капсульная эндоскопия. ЭГДС является наиболее часто выполняемым эндоскопическим исследованием в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. ЭГДС выполняют либо по показаниям (при возникновении симптомов), либо в режиме скрининга (исследуется состояние верхних отделов ЖКТ до и после проведения ТГСК). Последний способ используется значимо реже, чем «ЭГДС по показаниям». В одном из исследований [76], авторы, выполняя плановые ЭГДС до и после ТГСК (на 30 и 120 дни), выявили изменения ЖКТ, в 51% случаев потребовавших дополнений или изменений в плане лечения. Наиболее частыми эндоскопическими находками были эрозии и язвы, причем в ряде случаев эти изменения сохранялись при повторных проводимую противоязвенную терапию. исследованиях, не смотря на В большинстве случаев показаниями для выполнения ЭГДС в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК являются: признаки кровотечения из ЖКТ (рвота с кровью или мелена), плохо купируемые тошнота и рвота, одинофагия и дисфагия. В исследовании, включавшем 65 больных с лимфомами, которым в качестве режима кондиционирования вводились кармустин 600 мг/м2, цисплатин 200 мг/м2 и вепезид 2400 мг/м2, ЭГДС выполнялась 48 раз [215]. Наиболее частыми причинами для выполнения исследования были: одинофагия (22 исследования), дисфагия (14 исследований) и признаки кровотечения из ЖКТ (12 исследований). Что интересно, в 11 из 12 случаев кровотечений, причиной осложнения являлся тяжелый эзофагит. Возможно такая высокая частота тяжелых эзофагитов, осложнившихся кровотечением, связана с использованием высоких доз вепезида в режиме кондиционирования. Данных о том, как часто упомянутое осложнение возникает при использовании режима ВЕАМ («золотого» стандарта при лимфомах), в доступной литературе не найдено. ФКС и энтероскопия выполняются главным образом после трансплантации при наличии показаний, чаще всего, при рецидивирующих кровотечениях из ЖКТ. Капсульная эндоскопия – метод, обычно не использующийся в рутинной практике отделений, выполняющих ВДХТ и ауто-ТГСК, но может применяться при проведении научных исследований. Так в исследовании [207], включавшем 35 больных с гемобластозами, которым были проведены ВДХТ и ауто-ТГСК, капсульная эндоскопия выполнялась с целью сравнения тяжести мукозита в двух подгруппах пациентов, получавших или не получавших фактор роста кератиноцитов. Данные, полученные с помощью капсульной эндоскопии, позволили авторам сделать вывод о том, что использование фактора роста кератиноцитов значимо снижает тяжесть мукозита тонкой кишки. 1.4.2.3. Рентгенологические и другие методы исследования мукозита слизистых ЖКТ. Рентгенография и спиральная компьютерная томография живота не являются методами специфической оценки изменений ЖКТ на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК. Указанные методы используются в основном в случае развития осложнений, таких как кишечная непроходимость, перитонит, или при неясной клинической картине для уточнения диагноза (например, при синдроме острого живота). По этому же поводу может выполняться и ультразвуковое исследование органов брюшной полости. К «экзотическим» методам исследований изменений ЖКТ при ВДХТ и аутоТГСК можно отнести исследование состава слюны и проницаемости кишечной стенки. При исследовании состава слюны оценивают ее физико-химические свойства, содержание секреторного IgA, антиоксидантную активность. В случае мукозита полости рта, развивающегося после ВДХТ мелфаланом в дозе 200 мг/м2, определяются значимые изменения состава слюны: повышение уровня альбумина, карбонильных соединений; снижение концентрации секреторного IgA и антиоксидантной активности [26]. Указанные изменения по мнению авторов могут вносить свой вклад в развитие клинических проявлений мукозита, а использование медикаментов, повышающих антиоксадантную активность, может оказывать терапевтический эффект. Проницаемость кишечной стенки может оцениваться как с помощью методов, основанных на использовании сахаридов (лактулоза, L-рамноза, метилглюкоза, D-ксилоза) [37], так и радиофармпрепаратов (в частности, 3-051 Cr- EDTA) [105]. Растворы указанных веществ пациенты принимают внутрь, а в последующем оценивается их концентрация в моче. По степени экскреции вещества почками косвенно оценивается проницаемость кишечной стенки. Было доказано, что у пациентов, поступающих для проведения трансплантации, изначально определяются показатели, свидетельствующие о более высокой по сравнению с нормой проницаемости кишечной стенки [37]. Ситуация усугубляется после трансплантации. Причем, авторы выявляли отличия по показателям кондиционирования. Так, проницаемости при в использовании зависимости режимов, не от режима включавших идарубцин (например, ВЕАМ), ухудшение (по сравнению с показателем до трансплантации) определялось на 1 неделю раньше, чем в случаях, когда идарубицин использовался. Но при использовании идарубицин-содержащих режимов повреждение кишечной стенки было более значимым и сохранялось на более поздних сроках после трансплантации. 1.4.2.4. Бактериологические методы исследования. Бактериологические методы исследования в контексте мукозитов при ВДХТ и ауто-ТГСК используются в большинстве случаев для уточнения причин диареи. Акцент делается на патогенную микрофлору, C. difficile и вирусы (цитомегаловирус (ЦМВ), ротавирус, аденовирус). Для идентификации возбудителя используются культуральный метод, иммуноферментный анализ, молекулярно-генетические методы (в частности, метод полимеразной цепной реакции), экспресс-методы для выявления токсинов (главным образом C. difficile), электронная и световая микроскопия. Материалом для исследования является соскобы, полученные из язв, эрозий или других патологически измененных участков слизистой полости рта; кусочки слизистой или смывы, полученные при эндоскопических исследованиях; стул пациентов. Выбор метода исследования зависит от цели исследования, необходимости идентификации конкретного возбудителя, возможностей лаборатории. Идентификация патогенной микрофлоры (Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, C. Difficile, грибы и др.) осуществляется как с помощью культурального метода, так и при использовании методик, в основе которых лежит идентификация генома бактерии с помощью ПЦР. Причем последний метод, обладающий большей чувствительностью и специфичностью, получает в настоящее время все большее распространение. Для идентификации C. difficile используется также метод иммуноферментного анализа, позволяющий обнаружить в образцах кала токсины, продуцируемые этим микробом. Определение токсинов типа А и В при наличии диареи превосходит по специфичности культуральный метод. Это объясняется тем, что ряд штаммов C.difficile не вызывают диарею, а могут бессимптомно паразитировать в просвете кишки. Клиническая симптоматика связана именно с токсинами: токсин А действует как энтеротоксин, а токсин В – как цитотоксин. Идентификация вирусов проводится различными методами: культуральным, методом электронной микроскопии и методом ПЦР. Культуральный метод и электронная микроскопия в последнее время замещаются методом ПЦР, выявляющим фрагменты ДНК или РНК соответствующих вирусов. На фоне ВДХТ и ауто-ТГСК изменяется и состав нормальной микрофлоры. Степень этих изменений, взаимосвязь с различными факторами (возраст, пол, тип опухоли, режим кондиционирования и т.д.) в настоящее время практически не изучены. В исследованих, посвященных изменениям нормальной кишечной микрофлоры на фоне химиотерапии различными цитостатиками при различных злокачественных новообразованиях, было выявлено значимое снижение общего числа микроорганизмов в образцах кала больных и снижение количества нормальной микрофлоры (бифидобактерий, Clostridium coccoides, Clostridium leptum и Bacteroides) [3, 155, 229]. Отмечено также, что колонии C. difficile появляются Veillonella на и фоне снижения Faecalibacterium количества prausnitzii Bifidobacterium, [229]. Еще одна Lactobacillus, выявленная закономерность – повышение количества Enterococcus faecium на фоне проведения химиотерапии [229]. Авторы связали этот феномен со снижением антагонистического влияния уменьшающихся в количестве бифидобактерий и лактобактерий, дающим приемущество для роста более малочисленных в нормальных условиях микроорганизмов. Nyhlén A и соавт., исследуя состав микрофлоры кишки у 9 больных острым лейкозом, выявили значимое повышение титра (использовались культруальные методы) Bacteroides spp. и у 3 из 9 больных - значимое снижение титра дрожжевых грибов у 2 из 5 больных [155]. 1.4.3. Изменения ЖКТ после ВДХТ и ауто-ТГСК, связанные с инфекцией. Как уже было отмечено, инфекция может вносить определенный вклад в патогенез мукозита при ВДХТ и ауто-ТГСК, отягощая клиническое течение, и в ряде случаев являться причиной летального исхода. В настоящее время нет четкого понятия, что же считать инфекцией при мукозитах ЖКТ. То ли это микрофлора, высеянная из эрозий или язв слизистой рта? Но выявленный тем или иным методом микроорганизм может не определять имеющуюся клиническую картину. То ли это патогенная микрофлора (бактерии, вирусы или грибы), выявляемые в образцах кала больного с признаками мукозита кишки? Но хорошо известно, что в некоторых случаях патогенный микроорганизм (даже штамм C. difficile, продуцирующий токсин) не вызывает диарею. С другой стороны, при наличии частого жидкого стула и фебрильной лихорадки при посевах кала, не выявляющих патогенную микрофлору, назначение антибактериальной терапии может быстро купировать диарею и нормализовать Т тела, что ретроспективно может свидетельствовать об инфекционном процессе, в том числе и в просвете кишки. Важно заметить, что в подавляющем большинстве случаев выявить патогенный микроорганизм не удается. Доля идентифицированных случаев – не более 10%. Так в одной из работ, целью которой являлось выявление патогенов из кишечного содержимого, патогенные микроорганизмы были выделены в образцах стула, полученных лишь при 3 из 48 (6%) эпизодах острой диареи [214]. В 2 случаях это была C. difficile, продуцирующая токсин (токсин+); в одном случае – криптоспоридии. В той же работе при анализе 178 образцов стула пациентов без диареи (без клинических признаков мукозита кишки) в 13 образцах были найдены различные патогены: ротавирус, аденовирус, эховирус, криптоспоридии, C. difficile (токсин+) и сальмонелла. Еще в одном исследовании, посвященном идентификации вирусов в образцах стула пациентов после ТГСК, вирусы были выделены у 6 из 75(8%) больных [48]. Чаще всего выявляли аденовирус - 4 пациента, в остальных 2 случаях определяли эховирус и энтеровирус. Хотя понятие инфекции при мукозитах ЖКТ и является довольно размытым, все же существуют несколько определенных синдромов, которые имеют наибольшее клиническое значение. К таковым можно отнести: 1) нейтропенический колит; 2) колит, развивающийся после ТГСК, вызванный C. difficile; 3) поражение ЖКТ после ТГСК цитомегаловирусной инфекцией. Нейтропенический колит является редким осложнением ВДХТ и ауто-ТГСК, развивающимся в период постцитостатической цитопении обычно при уровне нейтрофилов менее 0,5 х 109/л. Основными патогенетическими факторами являются повреждение стенки кишки цитостатиками и бактериальная инфекция на фоне нейтропении. Развитие инфекции происходит на «благодатной» почве поврежденной ткани кишки. Некрозу могут подвергаться обширные участки слизистой, что приводит к язвообразованию и перфорации стенки. Ввиду серьезности изменений летальность может достигать 50 % [62, 209]. Клинически нейтропенический колит часто проявляется выраженным болями в правой подвздошной области (тифлит), лихорадкой, перитонеальными симптомами, признаками кровотечения из ЖКТ. Обзорная р-графия брюшной полости может выявить наличие свободного газа в случае перфорации стенки кишки. При КТ определяется утолщение и слоистость стенок толстой кишки, отек клетчатки параколон, свободная жидкость в брюшной полости, наложения фибрина на париетальной и висцеральной брюшине [62]. Нейтропеническому колиту может соответствовать энтероколит/мукозит нижних отделов ЖКТ III-IV ст. (см. табл. 1.4.2.1.3). Колит, ассоциированный с C. difficile, проявляется диарей (стул обычно чаще, чем 7 раз в сутки) и лихорадкой. Как уже было замечено, клиническая картина определяется токсинами (А и В), вырабатываемыми микроорганизмом. Предрасполагающим фактором является предшествующая антибактериальная терапия, приводящая микрофлоры и к существенному колонизации кишечника снижению C.difficile. числа нормальной Частота диареи, ассоциированной с C. difficile, у пациентов после ВДХТ и ауто-ТГСК, по данным различных авторов колеблется от 5 до 15 % [20, 25, 204]. Основу диагностики составляет определение токсинов C. difficile в образцах стула. Факторами риска развития осложнения у пациентов с лимфомами и множественной миеломой после ВДХТ и ауто-ТГСК являются использование цефалоспоринов и внутривенное введение ванкомицина [20]. Цитомегаловирсный колит (ЦМВ-колит) является очень редким осложнением ВДХТ и ауто-ТГСК (в отличие от аллогенных трансплантаций). В литературе встречаются лишь редкие сообщения с описанием клинических случаев поражения кишки цитомегаловирусом [57, 172]. ЦМВ-колит обычно возникает уже после восстановления показателей периферической крови (через 2-4 недели после трансплантации) и характеризуется диареей, язвообразованием слизистой кишки, тяжелыми кровотечениями (вплоть до развития геморрагического шока). При ФКС могут выявляться глубокие язвы слизистой, являющиеся причиной кровотечений. При гистологическом исследовании кусочков ткани из краев язв или эндоскопически не пораженной слизистой кишки выявляют типичные гигантские клетки с внутриядерными включениями ЦМВ. 1.4.4. Профилактика и лечение мукозита слизистых ЖКТ, ассоциированного с ВДХТ и ауто-ТГСК. Профилактика мукозита имеет большее клиническое значение, чем его лечение. Профилактические мероприятия в период реализации основных патогенетических событий, приводящих к прямому или уже опосредованному повреждению базальных эпителиоцитов, клеток подслизистого слоя и эндотелиоцитов (первые три фазы патогенетической цепочки, упомянутой выше), могут значимо уменьшить язвоообразование слизистой и соответственно уменьшить тяжесть клинических проявлений мукозита. Существует множество предложенных способов профилактики мукозита, ассоциированного с ВДХТ и ауто-ТГСК, но наиболее признанными с позиций доказательной медицины являются пока только четыре: соблюдение протокола по уходу за полостью рта, использование фактора роста кератиноцитов (палифермина), криопрофилактика и лечение коротковолновыми лазерами [137]. Уход за полостью рта является одним из самых важных методов как профилактики, так и лечения мукозита. Строгое соблюдение простых правил протокола, регламентирующего действия по уходу за полостью рта, позволяет значимо снизить тяжесть и частоту мукозита [224]. Так в исследовании, включавшем 48 пациентов, 24 из которых осуществлялся строгий уход за полостью рта с привлечением стоматолога, в группе с протоколом мукозит развился в 58,3% случаев, а в контрольной группе – в 91,6% [224]. Перечень мероприятий по уходу за полостью рта включает: чистку зубов мягкой щеткой (или снятие зубного налета с помощью бинта, пропитанного зубной пастой) 2 раза в день; использование зубной нити 1 раз в день; частое полоскание полости рта физиологическим раствором, содой или водой. Температура используемого раствора может быть различной (на усмотрение пациента). Фактор роста кератиноцитов-1 (палифермин) является препаратом, оказывающим специфическое профилактическое и лечебное действие в отношении мукозитов у пациентов, получающих химиотерапию. Палифермин увеличивает толщину эпителия за счет изменения функции генов, препятствующих развитию оксидативного стресса, стимулирования синтеза интерлейкина 13, снижения выработки фактора некроза опухолей-альфа. Эффективность палифермина была доказана в большом рандомизированном исследовании, включавшем 212 пациентов, получивших в качестве режима кондиционирования тотальное облучение тела (12 Гр) и ВДХТ с включением высоких доз этопозида и циклофосфамида [198]. Палифермин вводился в дозе 60 мкг/кг/день в течение 3 дней до начала кондиционирования и 3 дня в той же дозе после проведения трансплантации. Частота возникновения мукозитов полости рта 3-4 степени составила 63% в группе палифермина и 98% в группе плацебо (различия были значимыми) [198]. Перспективным представляется использование миеломой, палифермина являющихся для лечения кандидатами для пациентов с множественной проведения трансплантации. Палифермин позволил исследователям безопасно увеличить дозу мелфалана до 280 мг/м2 у больных с множественной миеломой и нормальной функцией почек [13]. Таким образом доза мелфалана была равной дозе, используемых при тандемной увеличении трансплантации. дозы мелфалана Имеются до 180 также мг/м2 данные у о больных безопасном с почечной недостаточностью (клиренс креатинина менее 60 мл/мин) [12]. Насколько эти факты будут значимыми в плане улучшения клинической эффективности трансплантации (увеличение показателей общей и безрецидивной выживаемости данной категории больных), возможно, покажут дальнейшие исследования. Примечательно, что использование фактора роста кератиноцитов снижает не только тяжесть мукозита полости рта, но и тяжесть интестинального мукозита [207]. Под криопрофилактикой охлаждения слизистой подразумевается полости рта в использование период болюсного фактора введения стоматотоксического химиопрепарата с относительно коротким периодом полувыведения. При охлаждении слизистой в ней ухудшается кровообращение за счёт спазма сосудов, при этом уменьшается степень проникновения цитостатика и соответственно его повреждающее действие. Обычно пациент рассасывает кубики льда за некоторое время до введения цитостатика, в период введения и после завершения инфузии. Клинический эффект криопрофилактики наиболее отчетливо проявляется при введении высоких доз мельфалана у пациентов с множественной миеломой. Этот эффект был доказан в нескольких рандомизированных исследованиях [124,181]. Значимо снижается частота развития мукозита полости рта 3-4 степени, значимо реже используются наркотические анальгетики и парентеральное питание. Криопрофилактика уменьшает тяжесть мукозита и при использовании режима кондиционирования ВЕАМ [217], в состав которого входит мелфалан в дозе 140 мг/м2 (наиболее часто используемая доза мелфалана при множественной миеломе – 200 мг/м2). Использование коротковолновых лазеров (КВЛ) с целью профилактики мукозита полости рта является в какой-то степени «непривычным», но тем не менее эффективным методом, что было доказано в нескольких рандомизированных исследованиях [18,190]. Механизм профилактического действия КВЛ не изучен, но известно, что наиболее эффективными являются КВЛ с длиной волны 650 нм и мощностью 40 мВт [186]. С помощью КВЛ последовательно облучаются участки слизистой полости рта с экспозицией в каждой точке облучения в течение 15-20 секунд. Профилактика обычно начинается в день начала режима кондиционирования и продолжается до восстановления уровня нейтрофилов. Указанное воздействие приводит к значимому снижению тяжести мукозита полости рта у пациентов, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК [18,190]. Для профилактики мукозита при ВДХТ и ауто-ТГСК также используется амифостин. Амифостин – органический тиофосфат, являющийся цитопротектором, защищающий клетки от действия свободных кислородных радикалов. Препарат вводится в различных дозах (500-900 мг/м2) до начала химиотерапии и в период ее проведения. Амифостин значимо уменьшает тяжесть и частоту мукозитов у пациентов с множественной миеломой, получающих высокие дозы мельфалана [195]. Использование этого цитопротектора также облегчает проявления мукозита полости рта, уменьшает необходимость использования парентерального питания и сокращает время введения наркотических анальгетиков у больных с лимфомами, получавших в качестве режима кондиционирования тотальное облучение тела и ВДХТ, включавшую циклофосфамид, этопозид и карбоплатин [79]. В I фазе одного из клинических исследований, авторы, вводя амифостин в дозе 740 мг/м2 в дни Д-7 и Д-1, смогли безопасно повысить дозу мелфалана в режиме кондиционирования BEAM с традиционной 140 мг/м2 до 260 мг/м2 [166]. В клинической практике для профилактики мукозита полости рта используется гипернасыщенный солевой раствор, содержащий ионы кальция и фосфата (раствор для полоскания полости рта готовится непосредственно перед использованием). Зарубежный и российский опыт [1, показал 220] эффективность этого средства для лечения пациентов с гемобластозами, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК. Однако по данным польских коллег гипернасыщенный солевой раствор кальция фосфата может быть эффективен при использовании в качестве режима кондиционирования схемы ВЕАМ, но не мелфалана в дозе 200 мг/м2 [220]. Холинолитики (в частности пропантелин) могут рассматриваться как средство профилактики мукозита полости рта при использовании режимов кондиционирования, содержащих высокие дозы этопозида [157]. Этопозид выделяется в достаточно высоких титрах в составе слюны, соответственно гипосаливация на фоне приема холинолитиков может уменьшать концентрацию цитостатика в полости рта. Важно заметить, что суммарная курсовая доза этопозида в цитируемом исследовании составляла 3000 мг/м2 («высокодозный» ICE) [157]. Суммарная же доза этопозида в наиболее часто используемом режиме кондиционирования ВЕАМ составляет 800 мг/м2, соответственно не ясно, насколько оправдано назначение холинолитиков в этом случае, тем более что холинолитическая ксеростомия может плохо переносится пациентом. Ранее предполагалось, что холиномиметики как препараты, вызывающие гиперсаливацию могут уменьшать явления мукозита. Однако проведенные исследования показали, что, в частности пилокарпин для приема внутрь, не снижает тяжесть и частоту мукозитов полости рта у пациентов после ВДХТ и ауто-ТГСК [126]. Этот же тезис закреплен в рекомендациях экспертов MASCC/ISOO [137]. Еще один важный момент, касающийся профилактики мукозита – это адекватный расчет доз цитостатиков в режиме кондиционирования. Не исключено, что традиционные расчеты, производимые по схеме «доза цитостатика/м2пациента» в ряде случаев не всегда точно позволяют получить ожидаемый диапазон токсичности. Так доказано, что если доза мелфалана в режиме кондиционирования ВЕАМ превышает 3,6 мг/кг, то значимо увеличивается вероятность развития мукозита 3-4 степени. Пациенты, у которых доза введенного мелфалана, рассчитанного по традиционной системе (140 мг/м2), в итоге превышала 3,6 мг/кг, страдали от более тяжелых мукозитов, чем в группе больных с введенной дозой мелфалана менее 3,6 мг/кг [58]. При этом показатели безрецидивной и общей выживаемости были такими же. Поражение слизистых (в том числе и полости рта) вирусами простого герпеса является серьезным осложнением ВДХТ и ауто-ТГСК. Профилактическое назначение ацикловира или валцикловира позволяет избежать развития герпетического мукозита практически у всех пациентов в период проведения трансплантации [69]. Как это ни странно, местное использование растворов, содержащих антимикробные средства и противогрибковые препараты, не уменьшает ни тяжести, ни частоты мукозита. Традиционно назначаемые для полоскания полости рта растворы хлоргексидина, фурацилина, повидон-йода, полимиксина, амфотерицина В не снижают микробную колонизацию слизистой полости рта [128] и соответственно в настоящее время не рекомендованы для профилактики мукозита [137]. Также признано неэффективным для профилактики мукозита, связанного с ВДХТ и ауто-ТГСК, полоскание раствором, содержащим гранулоциатрно-колониестимулирующие факторы [137]. Важным элементом лечения мукозитов является адекватное обезболивание. С целью адекватной аналгезии могут назначаться различные медикаменты, но предпочтение отдается наркотическим анальгетикам (морфин, фентанил). Использование нестероидных противоспалительных средств (НПВС) может маскировать развитие жаропонижающего инфекции эффекта НПВС) в и период нейтропении повышать риск (за счет геморрагических осложнений (при тромбоцитопении). К тому же в ряде случаев анальгетического потенциала НПВС недостаточно. Для купирования болевого синдрома могут использоваться различные формы и пути введения морфина и фентанила: таблетки, растворы для подкожного, внутримышечного и внутривенного введения, трансдермальные формы [137, 200]. Для лечения диареи, связанной с гастроинтестинальным мукозитом, в случае неэффективности лоперамида рекомендовано введение октреотида (в дозе 100 и более мкг, подкожно, 2 раза в день) [137]. Во многих случаях антибактериальной мукозита терапии. оправдано Доказано, что назначение системное системной использование антибиотиков значимо снижает микробную колонизацию слизистой полости рта в отличие от антибактериальных растворов, используемых для полоскания полости рта [128]. Назначение системной антибактериальной терапии обязательно при установке диагноза нейтропенического колита. Обычно вводятся антибиотики, рекомендованные для эмпирической терапии нейтропенической лихорадки (меропенем, карбопенем, цефалоспорины IV поколения). Лечение колита, ассоциированного с C. difficile, должно начинаться с приема метронидазола (по 250-500 мг 3 раза в день). При невозможности приема таблеток, метронидазол назначается внутривенно. В случае резистентности штамма C. difficile к метронидазолу назначается ванкомицин внутрь (125 - 500 мг четыре раза в сутки). При доказанном цитомегаловирсном колите проводится терапия ганцикловиром или валганцикловиром. В тяжелых случаях мукозита при невозможности адекватного приема пищи (III-IV ст. согласно критериям ВОЗ и CTCAE) рассматривается вопрос о проведении частичного или полного парентерального питания. Важно заметить, что назначение парентерального высококвалифицированным питания медицинским должно персоналом осуществляться во избежание возникновения побочных эффектов данного метода лечения (гипергликемия, нарушение функции печени и др.). Кроме того, имеются данные о достоверном увеличении частоты грамм-позитивной бактериемии у пациентов после ВДХТ и ауто-ТГСК, получавших полное парентеральное питание [168], что также необходимо учитывать при определении показаний для назначения нутриционной поддержки такого рода. 1.4.5. Селективная деконтаминация пищеварительного тракта при ВДХТ и ауто-ТГСК. Для снижения частоты инфекционных осложнений вследствие бактериальной транслокации еще в 1974 году van der Waaij с коллегами предложили так называемую селективную деконтаминацию пищеварительного тракта [211, 212, 213]: элиминация потенциально патогенных аэробных микроорганизмов из желудочно-кишечного тракта без повреждения непатогенной анаэробной флоры. С этой целью стали назначать частично всасываемые или невсасываемые антибактериальные препараты. Обычно целью селективной деконтаминации является снижение грамотрицательной бактериемии у онкологических Грамотрицательные бактериемий у пациентов бактериемии пациентов с составляют тяжелой в периоде всего нейтропении. около нейтропенией, в то 20% всех время как грамположительные микроорганизмы являются причиной 60-70% бактериемий. Однако летальность, связанная с инфекцией, встречается чаще при развитии грамотрицательной бактериемии. Так Celkan с коллегами в своей работе показали, что смертность онкологических пациентов в нейтропении от грамположительной бактериемии составила 8%, а от грамотрицательной – 20%. Поэтому целью деконтаминации пищеварительного тракта является профилактика именно грамотрицательной бактериемии [47]. Первым препаратом, используемым для селективной деконтаминации был триметоприм/сульфометоксазол. Несколько рандомизированных исследований показали, что использование триметоприм/сульфометоксазолом селективной снижает деконтаминации частоту развития грамотрицательной инфекции у пациентов в нейтропении [91, 112, 206, 218]. Однако отмечались и нежелательные реакции использования этого препарата: серьезные аллергические возникновение резистентных реакции, к увеличение периода триметоприм/сульфометоксазолу цитопении, штаммов микроорганизмов. В 80-х годах XX века появилась новая многообещающая группа препаратов – фторхинолоны. Фторхинолоны (ФХ) проявляли большую активность в отношении грамотрицательной инфекции и при этом не оказывали миелосупрессивного действия, не вызывая реакции гиперчувствительности [59, 73]. Проведенные рандомизированные исследования доказали преимущества фторхинолонов перед триметоприм/сульфометоксазолом [123]. В настоящее время ФХ используются в большинстве гематологических клиник как антибиотики для проведения деконтаминации кишечника у пациентов в нейтропении. Однако в свою очередь длительное применение ФХ может привести к другим проблемам - развитию резистентности грамотрицательной флоры к антибиотикам и увеличению частоты инфекции, вызванной Cl. difficile. Наиболее часто резистентность развивается у E.coli и коагулазо-негативных стафилококков. Использование других антибиотиков в качестве деконтаминации кишечника может быть альтернативой ФХ за счет снижения вероятности развития бактериорезистентности к антибактериальной терапии и снижения частоты клостридиальной инфекции. 1.5. Изменения мочевыделительной системы при ВДХТ и ауто-ТГСК 1.5.1. Методы исследования нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Методы исследования нефротоксичности ВДХТ и аутологичной трансплантации костного мозга (периферических стволовых гемопоэтических клеток) в целом не отличаются от таковых, используемых в рутинной терапевтической или нефрологической практике, но имеется ряд особенностей. Во-первых, для диагностики нефрологических изменений, выявляющихся непосредственно в период проведения и ранние строки после трансплантации, используется ограниченный потенциал доступных методов исследований. Так, например, тяжелая тромбоцитопения исключает проведение биопсии почки с последующим гистологическим исследованием. Во-вторых, спектр выявляемых нарушений достаточно ограничен и специфичен, что в ряде случаев требует особой квалификации специалиста функциональной диагностики или морфолога для выявления «тонких» особенностей имеющихся патологических изменений. 1.5.1.1. Лабораторные методы. Лабораторные методы диагностики нефротоксичности – это главным образом анализ мочи и биохимическое исследование крови. 1.5.1.1.1. Анализ мочи. Исследование мочи для оценки нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК чаще всего включает: общий анализ мочи, бактериологические и вирусологические исследования мочи. В общем анализе мочи при микроскопии мочевого осадка часто наблюдают протеинурию, гематурию, гемоглобинурию, лейкоцитурию и бактериурию. У пациентов с множественной миеломой протеинурия может определяться и до проведения трансплантации. Гематурия в большинстве случаев - не признак поражения гломерулярного аппарата, а проявление геморрагического синдрома на фоне глубокой тромбоцитопении или симптом геморрагического цистита. Гемоглобинурия появляется при инфузии размороженного костного мозга или концентрата периферических стволовых клеток за счет наличия во вводимом растворе значимого количества разрушенных эритроцитов. Лейкоцитурия и бактериурия - проявления инфекции мочевыводящей системы. Бактериологические и вирусологические исследования мочи очень важны в плане коррекции назначается эмпирической подавляющему антибактериальной большинству терапии, пациентов в которая периоде миелотоксического агранулоцитоза. 1.5.1.1.2. Биохимическое исследование крови. Для оценки нефротоксичности используются традиционные параметры биохимического исследования: креатинин, мочевина, мочевая кислота и электролиты. Исследуемые параметры оцениваются в совокупности с клиническими данными. Следует иметь ввиду, что изолированное повышение мочевой кислоты может являться следствием лизиса опухолевых клеток, а изменение концентрации электролитов плазмы часто связано с внепеченочными факторами в период трансплантации. В большинстве случаев необходимо иметь информацию о скорости клубочковой фильтрации, что важно в плане назначения медикаментов, потенциально обладающих нефротоксичным действием. Традиционная проба Реберга для вычисления скорости клубочковой фильтрации (СКФ) по клиренсу креатинина в настоящее время практически не используется. Расчётные методы оценки СКФ (формулы Кокрофта-Голта, MDRD (Modification of Diet in Renal Disaese), Шварца (у детей)) в настоящее время предпочитаются большинством клиницистов [41,158]. Для исследовательских целей могут использоваться более трудоемкие и дорогостоящие методики оценки СКФ. К таковым относится классический метод определения клиренса инулина, требующий внутривенной инфузии препарата и сбора мочи за определенные промежутки времени [162], а также вычисление мочевого клиренса экзогенных радиоактивных меток (51Cr-EDTA, 99m Tc-DTPA) [78]. 1.5.1.2. Инструментальные методы исследования почек и мочевыделительной системы. Инструментальные исследования почек (УЗИ, КТ, МРТ) могут использоваться на этапе отбора больных для трансплантации с целью исключения патологических состояний, которые могут ухудшать состояние пациента в период предстоящей госпитализации. Например, мочекаменная болезнь может явиться причиной гематурии на фоне тяжелой тромбоцитопении, а поликистоз почек – причиной мочевой инфекции. Эти же исследования часто выполняются для уточнения генеза острой почечной недостаточности, которая может развиваться на различных этапах трансплантации. Известны случаи постренальной острой почечной недостаточности, резвившейся на фоне тромбоцитопении с геморрагическим синдромом в виде макрогематурии и тампонадой мочевого пузыря. Инструментальные методы также позволяют диагностировать другие осложнения трансплантации, в рамках которых также выявляются и нарушения функции почек. Так при веноокклюзионной болезни печени, в тяжелых случаях сопровождающейся острой почечной недостаточностью, при УЗИ выявляются гепатомегалия и асцит. 1.5.1.3. Гистологические исследования. Ввиду того, что в раннем послетрансплантационном периоде имеет место тяжелая тромбоцитопения, биопсия почки для оценки ранней нефротоксичности не используется. В литературе встречаются описания немногочисленных клинических случаев умерших после проведения ауто-ТГСК, когда выполнялось гистологическое исследование почек. Так у пациента, умершего через 3 суток после аутологичной трансплантации костного мозга, исследователи обнаружили значительное расширение почечных канальцев, заполненных преципитатами разрушенных эритроцитов [192]. В этой же работе при гистологическом исследовании аутопсийного материала двух больных, умерших на 8 и 20 дни после трансплантации, преципитаты выявили лизированных некроз почечных канальцев, а также эритроцитов. Не исключено, что найденные изменения могли быть связаны с токсическим действием на почки реинфузии аутологичного костного мозга. 1.5.2. Ранняя нефротоксичность. Термин «ранняя нефротоксичность» обычно подразумевает изменения, выявляемые в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК и в ближайшие сроки после трансплантации. Нефротоксичность, определяемая спустя 100 дней после проведения ТГСК (Д+100), обычно рассматривается как поздняя. Некоторые авторы [41,158] используют термин «острая почечная недостаточность», подразумевающий повышение уровня креатинина сыворотки более чем в 2 раза или снижение СКФ > 50% в сравнении с показателями, определяемыми до трансплантации. Может также использоваться шкала по степеням нефротоксичности [41,158] (Табл. 1.5.2.1). Табл. 1.5.2.1. Степени ранней нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Степень Соответствующие изменения функции почек нефротоксичности 0 Нормальная функция почек или снижение клиренса креатинина менее чем на 25% по сравнению с исходным (до ТГСК) показателем Повышение уровня креатинина сыворотки не более чем I в 2 раза по сравнению с исходным (до ТГСК) или снижение клиренса более чем на 25% Повышение уровня креатинина сыворотки более чем в 2 II раза по сравнению с исходным (до ТГСК) при отсутствии необходимости в диализе Повышение уровня креатинина сыворотки более чем в 2 III раза по сравнению с исходным (до ТГСК) и необходимость в диализе Частота возникновения ранней нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК довольно высока. В одном из первых исследований по данной теме [226], включавшем 272 пациента, получивших аллогенные и аутологичные ТГСК, частота острой почечной недостаточности при ауто-ТГСК составила 53%. Эта цифра существенно не изменилась и в последующих исследованиях. Так в группе из 25 больных, которым была проведена ауто-ТГСК (данные были представлены в 2006 году), 1-3 степени почечной недостаточности выявляли у 52% больных, тяжелую почечную недостаточность (степени 2,3) – у 32 % [41]. В патогенетическом предшествующих плане важны заболеваний следующие почек, факторы: токсичность наличие режима кондиционирования, синдром лизиса опухоли, токсичность инфузии костного мозга или периферических стволовых клеток, инфекционные осложнения, использование препаратов антибиотиков, в период противогрибковых возникновения и противовирусных инфекционных осложнений, веноокклюзионная болезнь печени. 1.5.2.1. Наличие предшествующих заболеваний почек. Заболевания функции почек, (уровень сопровождающиеся креатинина более серьезными 250 нарушениями мкмоль/л), их являются противопоказанием для проведения трансплантации [145] ввиду того, что каждый из этапов ауто-ТГСК потенциально связан с нефротоксическим действием и может сопровождаться серьезными (порой фатальными) осложнениями. Исключение составляют пациенты с множественной миеломой, заболеванием, нередко дебютирующим с почечной недостаточности. ВДХТ алкераном и ауто-ТГСК в настоящее время являются самым эффективным методом лечения больных множественной миеломой в возрасте до 70 лет и используются даже тогда, когда пациенты нуждаются в проведении диализа. После трансплантации приблизительно у трети больных отмечается улучшение функции почек [159], а некоторые пациенты могут быть сняты с диализа. 1.5.2.2. Нефротоксичность режима кондиционирования. Ряд химиопрепаратов, входящих в режимы кондиционирования ауто-ТГСК, не обладают нефротоксическим действием [6]. К таковым относятся: бусульфан (режим Bu-CTX), митоксантрон и острых идаубицин кондиционирования при лейкозах). химиопрепаратов, использующихся при (цитостатики в Большинство ауто-ТГСК, режимах же других потенциально нефротоксичны и их доза нуждается в коррекции в зависимости от показателя СКФ [6]. Так режим ВЕАМ (наиболее часто используется для кондиционирования при злокачественных лимфомах) включает четыре цитостатических препарата, три из которых (кармустин, цитарабин и мельфалан) могут оказывать нефротоксическое действие. Кармустин не вводится, если СКФ менее 60 мл/мин, доза цитарабина при такой СКФ снижается на 50%, а мельфалана на 25%. На практике, ввиду того, что у большинства пациентов, направляемых на ВДХТ и ауто-ТГСК, определяется нормальная функция почек, дозы цитостатиков в режимах кондиционирования редуцируются достаточно редко. У пациентов с множественной миеломой и сниженным показателем СКФ доза мельфалана как правило также не снижается, так как эффективное воздействие цитостатика на опухолевую клетку, явившуюся причиной нефропатии при миеломе, является определяющим в сравнении с риском возможной нефротоксичности. 1.5.2.3. Синдром лизиса опухоли. Синдром лизиса опухоли – грозное осложнение, возникающее вследствие относительно быстрой гибели клеток химиочувствительной злокачественной опухоли на фоне или после проведения химиотерапии. Патогенез осложнения обусловлен быстрым увеличением содержания в крови внутриклеточных продуктов распада, в частности ксантина, мочевой кислоты и фосфатов. Преципитация указанных веществ в канальцах почечных нефронов приводит к острой почечной недостаточности. Ввиду того, что у большинства пациентов, поступающих в отделения трансплантации костного мозга, заболевание находится в фазе полной или частичной ремиссии (т.е. опухолевая масса относительно мала) синдром лизиса опухоли при ВДХТ и ауто-ТГСК – явление редкое (1 на 400 случаев) [225]. 1.5.2.4. Нефротоксичность инфузии костного мозга или периферических стволовых клеток Инфузия костного мозга или периферических стволовых клеток сопряжена с целым рядом осложнений, в том числе и нефрологических. Патогенез нарушения функции почек обусловлен наличием лизированных эритроцитов в «продукте», что приводит к гемоглобинурии различной степени выраженности, а в некоторых случаях – к острой почечной недостаточности с последующим летальным исходом [192]. Важно отметить, что гемоглобинурия выявляется практически у всех пациентов, которым трансплантируется костный мозг, и очень редко – при трансплантации периферических стволовых клеток [17]. Ввиду того, что современный протокол трансплантации предполагает массивную инфузионную поддержку, а также, учитывая то, что подавляющему большинству больных в настоящее время трансплантируют не костный мозг, а периферические стволовые гемопоэтические клетки, нефрологические нарушения на данном этапе трансплантации встречаются все реже. 1.5.2.5. Инфекционные осложнения и нефротоксичность. Грубые изменения состава крови после ВДХТ, проявляющиеся в виде тяжелой панцитопении, являются почвой для развития инфекционных осложнений. Наиболее тяжелым и опасным проявлением инфекции у больных в агранулоцитозе (уровень нейтрофилов < 0,5 х 109/л) являются сепсис и септический шок. Именно эти осложнения могут вносить свой важный вклад в проявления нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Механизмы нефротоксичности при сепсисе универсальны: гипоперфузия почек вследствие вазодилятации и капилляростаза, индуцированные цитокинами ренальная вазоконстрикция и воспалительная реакция паренхимы почек. Возбудителями инфекции при сепсисе у больных после ВДХТ и ауто-ТГСК наиболее часто являются бактерии, реже – различные виды грибков, редко - вирусы. Важность септических осложнений в патогенезе нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК подчеркивают следующие факты. Развитию острой почечной недостаточности, требовавшей проведения диализа, в 95% случаев предшествовала нейтропеническая лихорадка (таковая выявлялась лишь у 45% больных, у которых функция почек оставалась нормальной) [226]. За 48 часов до развития проявлений почечной недостаточности, требовавшей диализа, у 63% больных в посевах крови выявляли возбудитель инфекции (0% - в группе больных с сохраненной нормальной функцией почек) [226]. Особое значение имеет использование антибактериальных, противогрибковых и противовирусных препаратов для лечения инфекционных осложнений в период проведения трансплантации. Из антибиотиков наиболее нефротоксичными являются аминогликозиды и ванкомицин, из противогрибковых препаратов - амфотерицин В, а из противовирусных – ацикловир. Аминогликозидные антибиотики могут вызывать острый канальцевый некроз, приводящий к острой почечной недостаточности. В 80-е годы прошлого столетия нефротоксичность, связанная с использованием аминогликозидов, регистрировалась в 10-20 % случаев [102]. В настоящее время аминогликозиды очень редко используются для лечения инфекции в период трансплантации, соответственно вклад этой группы антибиотиков в патогенез нефротоксичности крайне мал. Ванкомицин, являясь антибиотиком второй линии в алгоритме эмпирической антибактериальной терапии пациентов с агранулоцитозом, в настоящее время широко используется для лечения инфекционных осложнений больных после ВДХТ и ауто-ТГСК. Наиболее вероятный механизм нефротоксического действия ванкомицина связан с увеличением синтеза активных форм кислорода, губительно действующих на почечную ткань [72]. Нарушение функции почек выявляется у 10-20% больных, получающих ванкомицин. Тяжелая острая почечная недостаточность встречается редко. Амфотерицин В (противогрибковый антибиотик широкого спектра действия из группы полиенов) ввиду своей коммерческой доступности по-прежнему используется для лечения грибковой инфекции у больных после ВДХТ и аутоТГСК. Нарушение функции почек выявляется у большинства пациентов, получающих амфотерицин В (60-80%) [109]. Механизм нефротоксического действия амфотерицина В, возможно, реализуется за счет вызываемого медикаментом спазма почечных сосудов, ведущем к падению клубочковой фильтрации. Кроме того, амфотерицин В встраивается в клеточную мембрану, увеличивая проницаемость последней [226]. Увеличение проницаемости клеточных мембран нефрона ведет к электролитным нарушениям: гипокалиемии и гипомагниемии. Тяжелая почечная недостаточность как проявление нефротоксичности амфотерицина встречается редко (уровень креатинина крови обычно не превышает 250 мкмоль/л). Чем выше доза препарата, тем выше риск и степень нефротоксичности. Наиболее безопасными считаются дозы, не превышающие 0,5 мг/кг/день, или кумулятивная доза менее 600 мг [75]. Ацикловир – противовирусный препарат, часто использующийся для профилактики и лечения вируса простого герпеса у больных после ВДХТ и аутоТГСК. Препарат проходит через гломерулярный фильтр, а также секретируется в почечных канальцах. кристаллизоваться в При внутривенном почечных канальцах, введении вызывая ацикловир их может обструкцию и интерстициальный отек [183]. Кристаллы ацикловира могут определяться и в моче. При неблагоприятных случаях острая почечная недостаточность обычно развивается в течение нескольких часов после внутривенного введения медикамента. Таблетированная нефротоксичностью. форма препарата обладает меньшей 1.5.2.6. Веноокклюзионная болезнь печени. Веноокклюзионная болезнь печени (ВОБ) является одним из самых серьезных осложнений трансплантации костного мозга (периферических стволовых клеток). Частота ВОБ при аутологичных трансплантациях составляет 3,1% (при аллогенных 8,9%) [55]. ВОБ возникает вследствие повреждения эндотелиоцитов венул печени цитостатиками, входящими в режим кондиционирования. Гибель эндотелиоцитов является причиной тромбоза венул, что в свою очередь приводит к повышению давления в синусоидах, и в итоге – к портальной гипертензии. Клинические признаки дебюта ВОБ - отеки, увеличение веса, гепатомегалия [139]. При биохимическом скрининге определяется увеличение уровня билирубина, трансаминаз, креатинина, мочевины. Первые проявления заболевания развиваются обычно через несколько дней после трансплантации. В последующем в зависимости от степени тяжести ВОБ клинические и лабораторные изменения могут нарастать и проявляться в виде желтухи, прогрессирующего асцита, острой почечной недостаточности, часто требующей проведения диализа. Острая почечная недостаточность диагностируется обычно на 10-16 дни после ТГСК [139]. Летальность при тяжелых формах ВОБ достигает 80-90%. Ключевую роль в патогенезе острой почечной недостаточности при ВОБ, вероятно, играет гипоперфузия почек. Возможно, дополнительным фактором является цитостатическое повреждение проксимальных почечных канальцев. 1.5.3. Поздняя нефротоксичность ВХТ и ауто-ТСКК. Под терминами «поздняя нефротоксичность ВДХТ и ауто-ТГСК» или «хроническое заболевание почек после трансплантации гемопоэтических клеток» обычно понимается нарушение функции почек, выявляемое через 100 дней после трансплантации. В доступной литературе можно встретить также термин «нефропатия, связанная с трансплантацией костного мозга» [55]. Подострая и хроническая формы нефропатии, первые проявления которых определяются в период от 3 до 12 месяцев после трансплантации, в целом соответствуют поздней нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Общепринятого мнения, что рассматривать под нарушением функции почек в рамках поздней нефротоксичности, нет. В различных исследованиях это понятие трактуется поразному: повышение уровня креатинина сыворотки в 1,5 раза выше верхней границы нормы, используемой в конкретном лечебном учреждении [84], или повышение уровня креатинина сыворотки более 120 мкмоль/л [88] или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) более чем на 25% по сравнению с исходным (до трансплантации) показателем [127]. Частота возникновения хронических заболеваний почек после ВДХТ и аутоТГСК колеблется в широком диапазоне (от 5,2% [88] до 79 % [45]). Такой разброс показателя объясняется различиями в подходах оценки нефротоксичности, различным возрастом включенных в исследование больных, гетерогенностью режимов кондиционирования и заболеваний, для лечения которых тот или иной режим кондиционирования использовался. Клинические следующие: и лабораторные повышение уровня проявления креатинина поздней сыворотки, нефротоксичности снижение СКФ, артериальная гипертензия, протеинурия, гематурия. Прогрессирующая со временем хроническая почечная недостаточность в ряде случаев требует перевода пациента на хронический диализ. Наиболее отчетливое снижение СКФ чаще всего определяется в течение 1 года после трансплантации. В последующем темп снижения замедляется, оставаясь на достигнутом уровне, или происходит медленный рост показателя. Динамика снижения СКФ после ВДХТ и ауто-ТГСК по данным различных авторов представлена в табл. 1.5.3.1. Табл. 1.5.3.1. Динамика снижения СКФ после ВДХТ и ауто-ТГСК. Автор Возраст Расчётная Расчётная СКФ Расчётная СКФ в ∆ больных СКФ до через 1 год конце периода расчётной ТГСК после ТГСК наблюдения СКФ В 94 85 82 -12 Frisk [10] Д 125,8 - 107 -18,8 Lönnerholm Д 114 103 103 -11 В/Д 92,7 - 58,1 -34,6 Lönnerholm [16] [16] Carlson [4] В – взрослые (старше 18 лет) Д – дети (младше 18 лет) ∆ - разница в показателе СКФ до и после ТГСК К факторам риска развития поздней нефротоксичности ВХТ и ауто-ТГСК относится облучение как компонент режима кондиционирования [78,127], острая почечная недостаточность как проявление ранней нефротоксичности, венооклюзионная болезнь [71]. Прогноз пациентов, перенесших ВДХТ и ауто-ТГСК, у которых в последующем развилось хроническое заболевание почек, в настоящее время точно не известен. Хотя нарушение функции почек в поздние сроки после трансплантации выявляется у значительного числа больных (главным образом, снижение СКФ), терминальная хроническая почечная недостаточность развивается не более чем у 1% пациентов [71]. Но неясно, каким образом клинически значимые симптомы хронической почечной недостаточности (артериальная гипертензия, протеинурия) повышают риск осложнений и смертности от сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний у такого рода пациентов. 1.5.4. Профилактика и лечение нефротоксичности ВХТ и ауто-ТСКК. Профилактика нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК имеет принципиальное значение, прежде всего ввиду того, что возможности лечения этого осложнения трансплантации в настоящее время пока ограничены. Профилактика ранней нефротоксичности должна проводится на всех этапах проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Адекватная оценка состояния почек перед трансплантацией и строгий отбор больных позволяют минимизировать негативный фон для развития последующей нефротоксичности. Но наличие возможности проведения диализа в период трансплантации позволяет планировать лечение больных с множественной миеломой даже с исходно тяжелыми нарушениями функции почек. На этапе кондиционирования принципиальное значение имеет адекватная инфузионная поддержка и экранизация почек при проведении тотального облучения тела. Профилактика синдрома лизиса опухоли включает также внутривенное введение больших объемов жидкости, назначение аллопуринола и поддержание щелочной реакции мочи (за счет введения бикарбоната натрия). Инфузионная терапия и ощелачивание мочи позволяют уменьшить преципитацию лизированных эритроцитов в почечных канальцах и избежать развития острой почечной недостаточности при реинфузии размороженного костного мозга. Адекватная профилактика инфекционных осложнений и своевременное назначение эмпирической антибактериальной и противогрибковой терапии позволяют минимизировать вклад инфекции в патогенез нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. антибактериальных, При необходимости противогрибковых и следует корректировать противовирусных дозы препаратов в соответствии с показателем СКФ. При использовании амфотерицина В профилактика нефротоксичности достигается путем введения изотонического раствора (0,9%) хлорида натрия (обычно около 1 литра) перед амфотерицином и проведения длительных инфузий препарата [110]. В случае возникновения локализованной инфекции, вызванной вирусом простого герпеса, предпочтение необходимо отдавать таблетированной форме ацикловира, обладающей меньшей нефротоксичностью. Методов специфической медикаментозной профилактики нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК в настоящее время не разработано. Не исключено, что препараты из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (в частности, каптоприл) могут оказывать профилактическое действие [56]. Лечение нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК в основном симптоматическое. При развитии терминальной хронической почечной недостаточности пациенты переводятся на хронический диализ или выполняется трансплантация почки. Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ 2.1. Общая клиническая характеристика больных В исследование было включено 202 пациента, получивших ВДХТ и ауто-ТГСК в отделении гематологии ФГБУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова в период с февраля 2012 года по июль 2015 г. На первом этапе сбора информации была проведена комплексная оценка токсических эффектов у 161 больного. Второй этап включал сбор информации о больных, которым выполнялась ЭГДС в скрининговом режиме (41 человек). Указанная группа больных была сформирована для определения целесообразности выполнения скрининговой ЭГДС. В соответствии с целью и задачами, а также для удобства проведения статистических расчетов, пациенты были разделены на следующие группы: 1. Группа больных, у которых была проведена оценка кардиотоксичности – 157 человек 2. Группа больных с оценкой легочной токсичности – 157 человек 3. Группа больных с оценкой токсичности ЖКТ, в том числе, больные у которых оценивался весь спектр осложнений (155 больных) и те, у которых выполнялась только ЭГДС в режиме скрининга перед трансплантацией (41 человек); общее число - 196 больных 4. Группа больных с оценкой нефротоксичности – 157 человек Одновременная оценка кардиотоксичности, легочных осложнений, всего спектра осложнений ЖКТ и нефротоксичности была проведена у 151 больного. Общее число больных (n=202), включенных в исследование, складывалось из цифр: 151 (больные с одновременной комплексной оценкой всего спектра токсических эффектов), кардиотоксичности, 6 легочной (больные, токсичности которым и проводилась нефротоксичности, оценка но не оценивалась токсичность в отношении ЖКТ), 4 (больные с оценкой осложнений ЖКТ, у которых не оценивались все другие проявления токсичности), 41 (пациенты, у которых выполнялась только ЭГДС в режиме скрининга перед трансплантацией). В табл. 2.1.1. во втором столбце представлена характеристика больных, которым была проведена комплексная оценка токсических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК (n=161), а также характеристика пациентов, которым выполнялась только ЭГДС в режиме скрининга перед трансплантацией (n=41) (третий столбец). Табл. 2.1.1. Общая клиническая характеристика больных. Пациенты с комплексной Пациенты с ЭГДС в режиме оценкой токсичности Число больных 161 скрининга 41 в группе Возраст, 36 (19-68) 36 (18-66) медиана (интервал), лет Мужчины, абс. 62 (38,5) 15 (36,6) (%) Женщины, абс. 99 (61,5) 26 (63,4) (%) Неходжкинские 40 (24,8) 7 (17,1) 84 (52,2) 20 (48,8) лимфомы, абс. (%) Лимфома Ходжкина, абс. (%) Множественная 37 (23) миелома, 14 (34,1) абс. (%) Гистологические типы неходжкинских лимфом больных, включенных в исследование, в соответствии с классификацией ВОЗ (2008 г.) были следующими: диффузная В-крупноклеточная лимфома - 25 человек, первичная медиастинальная В-крупноклеточная лимфома - 8, лимфома из клеток мантии - 8, фолликулярная лимфома - 4, периферическая Т-клеточная лимфома - 1, композитная лимфома - 1. Гистологические варианты классической лимфомы Ходжкина обследованных пациентов: нодулярный склероз – 76 больных, смешанно-клеточный вариант - 26, лимфоидное истощение – 2. 2.2. Методы оценки кардиотоксичности 2.2.1. Лабораторные методы (тропонины, натрийуретический пептид) Исследование уровней тропонинов. Оценивали концентрацию тропонина Т и тропонина I в сыворотке крови. Для определения уровня тропонина I использовали высокочувствительные тесты, позволяющие определять очень низкие концентрации тропонинов, начинающиеся от 1,0 нг/л (0,001 нг/мл). Тропонин Т. Исследование проводилось с помощью иммуноферментного анализатора на приборе Roche Cardiac Reader. Продолжительность пробы составляла 12 минут. Уровень тропонина Т считался повышенным при его значениях больше или равным 0,1 нг/мл. Тропонин I. Исследование проводилось с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного анализатора Pathfast производства Mitsubishi Chemical Medience Corporation, (Япония). Продолжительность пробы составляла 17 минут. Уровень тропонина I считался повышенным при его значениях больше 0,05 нг/мл. Уровни тропонинов исследовались при поступлении пациентов в стационар, после окончания кондиционирования (непосредственно перед трансплантацией), на 7 и 12 дни после трансплантации (Д+7 и Д+12) (всего 4 измерения). При регистрации повышенного уровня тропонинов в один из указанных дней, исследование повторялось на следующий день, а при сохраняющемся повышении – ежедневно до нормализации показателя. Исследование уровня тропонина Т было проведено 56 больным (в период с 22.02.2012 до 28.03.13 гг.). В последующем после появления технической возможности использования методики высокочувствительного определения уровней тропонинов всем пациентам исследовался тропонин I. Тропонин I был исследован у 101 больного. Оценка уровня натрийуретического пептида. Уровень NT-proBNP измерялся в образцах крови, забранной утром натощак. Полученную после центрифугирования плазму исследовали на NT-proBNP с помощью хемилюминесцентного иммуноферментного анализатора Pathfast производства Mitsubishi Chemical Medience Corporation, Япония. Проба имела многоступенчатый принцип, ее полная продолжительность 17 минут. Нормальное содержание в плазме крови NT - proBNP составляло 0 - 125 pg/ml. Исследование уровня NT-proBNP проводилось при поступлении пациентов в стационар, после окончания кондиционирования (непосредственно перед трансплантацией) и на 12 день после трансплантации (Д+12) (всего 3 измерения). 2.2.2. Электрокардиография ЭКГ выполнялась при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). Исследование проводилось на электрокардиографах Kenz Cardico 1210, Suzuken (Япония), Nihon KOHDEN Cardiofax GEM (Япония). Регистрация ЭКГ проводилась в 12 общепринятых отведениях: 3 стандартных (I, II и III) и 3 усиленных (аVR ,аVL и аVF) однополюсных отведения от конечностей и 6 грудных отведений (V1-V6). Оценивая зубцы и интервалы, определяли частоту сердечных сокращений, источник ритма сердца, угол электрической оси сердца, наличие и тип нарушения ритма и проводимости, наличие ишемии и очаговых изменений миокарда, гипертрофии миокарда, неспецифических изменений миокарда, продолжительность интервала QT. 2.2.3. Эхокардиография Трансторакальная ЭХОКГ проводилась на аппаратах экспертного класса VIVID 7 и VIVID 9 фирмы «GE» (США). Обследование выполнялось в Мрежиме, 2D-режиме, PW, CW, цветного картирования и тканевого импульсного допплера. Обработка изображений проводилась с помощью специального пакета программ для кардиологических расчетов, установленного на соответствующем ультразвуковом аппарате. Оценивалась размеры и объемы камер сердца, толщина стенок левого желудочка, систолическая и диастолическая функции левого желудочка, давление в легочной артерии, состояние клапанного аппарата, наличие жидкости в полости перикарда. В В-модальном режиме в проекции длинной оси парастернального доступа проводили измерение размеров аорты, раскрытия створок аортального клапана, размеров левого предсердия и правого желудочка. Для визуализации ствола и ветвей легочной артерии использовали тот же доступ из 2-3 межреберий слева от грудины. Качественная и количественная оценка состояния межпредсердной и межжелудочковой перегородок осуществлялись в проекции длинной и короткой оси из паракостального доступа, в верхушечной четырехкамерной позиции из субкостального доступа. В М-модальном режиме определяли конечно-диастолический размер левого желудочка (КДР ЛЖ) и конечно-систолический размер левого желудочка (КСР ЛЖ). В режиме постоянного и импульсного волнового допплера измеряли градиенты давления между полостями сердца, оценивая работу клапанного аппарата, давление в легочной артерии. В режиме цветного допплеровского картирования оценивалась регургитация на клапанах. Для оценки глобальной и региональной систолической функции миокарда ЛЖ определяли фракцию выброса и наличие зон нарушения локальной сократимости. Измеряя размеры левого желудочка в М режиме, определяли фракцию выброса по формуле «Teichgolz», как соотношение разницы между диастолическим и систолическим объемами к диастолическому объему. В случае невозможности применения этого метода (наличие зон нарушения локальной сократимости, невозможность достичь прохождения линии сканирования строго перпендикулярно к межжелудочковой перегородке, ограничение визуализации), расчет производили по модифицированной формуле “Simpson” в В режиме, измеряя диастолический и систолический объемы левого желудочка. Регионарную систолическую функцию оценивали в основном визуально в 16-сегментной модели ЛЖ, в которой отдельные сегменты могут быть отнесены к территории кровоснабжения определенной коронарной артерии. Каждый сегмент визуально оценивали как нормокинетичный, гипокинетичный, акинетичный, дискинетичный (аневризматичный). Фракция выброса ЛЖ от 55% и выше считалась в пределах нормативных значений, от 45-54% расценивалась как незначительно сниженная, 30-44% умеренно сниженная, менее 30% - резко сниженная. Для оценки диастолической функции ЛЖ исследовали кривую скорости трансмитрального потока в PW режиме. Оценивали максимальную скорость пиков раннего (Е) и позднего (А) наполнения левого желудочка и их соотношение. А также в режиме тканевого допплера оценивали скорости движения латеральной части фиброзного кольца митрального клапана. Исследование проводилось из апикального доступа четырехкамерной позиции. Оценивались диастолические скорости – ранняя - е, поздняя - а и их соотношение. По характеру изменения соотношения Е/А и е/а относили к различным видам диастолической дисфункции ЛЖ. Эхо-КГ выполнялось при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). 2.2.4. Для Холтеровское мониторирование ЭКГ проведения холтеровского мониторирования ЭКГ использовалась аппаратура фирмы PHILIPS и Getemed. Обработка результатов производилась с помощью программного обеспечения Zymed Holter серия 2010 Plus/1810, CardioDay. На грудную клетку пациента по разработанным схемам накладывались электроды, подключаемые к монитору с флеш-картой. Длительность мониторирования составляла от 17 часов до суток. Оценивались следующие параметры: вид сердечного ритма (синусовый, предсердный, миграция ритма и т.д.), минимальное число сердечных (ЧСС мин), максимальное число сердечных сокращений (ЧСС макс), среднее число сердечных сокращений (ЧСС средн) за время исследования, наличие и количество суправентрикулярных экстрасистол, тип и количество эпизодов суправентрикулярной тахиаритмий, число желудочковых экстрасистол и желудочковых тахиаритмий, наличие синоатриальной и атриовентрикулярной, внутрижелудочковой блокады, смещение сегмента ST от изолинии, изменения зубца Т и оценка интервала QT. Холтеровское мониторирование ЭКГ выполнялось при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). 2.2.5. Синхронизированная с ЭКГ пациента однофотонная эмиссионная томография миокарда. Исследование проводили на двухдетекторной ротационной томографической гамма-камере «Forte» фирмы Philips (США). В качестве радиофармпрепарата использовали технетрил (99mTc метоксиизобутилизонитрил) в дозе 740 МБк. Исследование выполнялось миокардиальные горизонтальной срезы осям по ЛЖ. в покое. короткой, Использовали длинной Полуколичественная томографические вертикальной оценка и длинной проводилась на унифицированных полярных диаграммах ЛЖ (20-ти сегментарная модель) (Рис. 2.2.5.1). На полярных диаграммах выявляли область (сегмент) с максимальной аккумуляцией РФП. Все остальные сегменты нормализовывались относительно максимального. Оценку перфузии проводили, оценивая, как общую зону гипоперфузии, так и показатели перфузии в каждом из 20 сегментов. Сократительную способность миокарда оценивали, как при расчете фракции выброса левого желудочка, так и регионального систолического утолщения миокарда по сегментам. Методика расчета ФВ ЛЖ заключалась в автоматическом определении границы эндокардиальной и эпикардиальной поверхностей изображения миокарда и левого вычислении желудочка, объемов и реконструкции общей фракции трехмерного выброса ЛЖ. Региональное систолическое утолщение определяли разницей толщины стенки желудочка в систолу и диастолу (G.Germano, 1995, 1997) [81, 82]. Результаты измерения систолического утолщения, выраженного в процентах, представляли в виде полярных диаграмм, сформированных аналогично полярным диаграммам перфузии ЛЖ, что позволяло сопоставлять данные по оценке перфузии и функции в одном и том же миокардиальном сегменте. Рис. 2.2.5.1. 20-ти сегментарная модель ЛЖ. б а Обозначения: а – верхушечные сегменты миокарда ЛЖ, б – базальные сегменты миокарда ЛЖ. Синхро-ОФЭКТ выполнялась при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). 2.3. Методы оценки легочной токсичности 2.3.1. Спирометрия Исследование проводилось на аппаратах фирмы CHEST Spirometer HI-801 (Япония), Fukuda Spiroanalyzer ST – 95 (Япония). Исследование проводилось утром натощак. Исследовались объемные показатели в режиме спокойного дыхания (ЖЕЛ (VC, жизненная емкость легких), ДО (дыхательный объем), РО вд. (IRV, резервный объем вдоха) и РО выд. (ERV, резервный объем выдоха)), а скоростные — при проведении форсированных дыхательных маневров (ФЖЕЛ (FVC, форсированная жизненная емкость легких), ОФВ1 (FEV1, объем форсированного выдоха за первую секунду), мгновенная объёмная скорость после выдоха 25% ФЖЕЛ (MEF25, МОС25), мгновенная объёмная скорость после выдоха 50% ФЖЕЛ (MEF50, МОС50), мгновенная объёмная скорость после выдоха 75% ФЖЕЛ (MEF75, МОС75) и пиковая объёмная скорость выдоха (PEF, ПОС)). Нормы вышеперечисленных показателей были следующими: ЖЕЛ – более 85% от должной ЖЕЛ. ФЖЕЛ – более 85% от должной ФЖЕЛ. ОФВ1 – более 85% от должной ОФВ1. МОС25 – мужчины - более 70% от должной МОС25; женщины - более 67% от должной МОС25. МОС50 – мужчины - более 63% от должной МОС50; женщины - более 61% от должной МОС50. МОС75 – мужчины - более 55% от должной МОС75; женщины - более 55% от должной МОС75. ПОС – мужчины - более 74% от должной ПОС; женщины - более 71% от должной ПОС. Рассчитывались также индексы Тиффно и Генслера: Индекс Тиффно (Index Tiffeneau) = ОФВ1/ЖЕЛ х 100 (FEV1/VCх100), норма более 60%. Индекс Генслара (Index Gaenslar) = ОФВ1/ФЖЕЛ х 100 (FEV1/FVC х 100), норма более 70%. Спирометрия выполнялась при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). 2.3.2. Компьютерная томография легких и средостения Исследование выполнялось на компьютерном томографе Philips Brilliance 64 в режиме КТВР (HRCT) (компьютерная томография высокого разрешения) с матрицей 1024х1024 и толщиной реконструкции 0,625 мм. Всем пациентам проводилось нативное исследование, части больных - с внутривенным болюсным контрастным усилением. Артериальная фаза исследовалась на 15 сек после достижения в восходящей аорте порогового значения в 150 единиц Хаунсфилда, венозная фаза - на 60 сек. Анализировались состояние легочной паренхимы, ее воздушность, выраженность интерстиция, костные структуры, состояние л/узлов или очаговых образований легких (размеры по короткой оси, характер накопления контрастного препарата), а также наличие участков обызвествления в структуре узлов. Оценка проводилась в 3-х «окнах»: 1) «легочное» окно (С-600, W 1600), 2) «абдоминальное» окно для оценки структур средостения (С60, W 360), 3) «костное» окно (С 800, W 2000). КТ легких и средостения выполнялась при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). 2.4. Методы оценки токсичности ЖКТ 2.4.1. Клинические шкалы оценки тяжести мукозита При определении тяжести мукозита слизистой полости рта использовали критерии оценки тяжести мукозита полости рта, разработанные экспертами ВОЗ [31] (табл. 2.4.1.1.). Табл. 2.4.1.1. Критерии ВОЗ степени тяжести мукозита полости рта. Степень тяжести I II III IV Критерии Болезненность, гиперемия слизистой Наличие язв, возможность приема твердой пищи Возможность приема только жидкой пищи Питание невозможно Для оценки изменений пищевода, желудка, тонкой, толстой кишки, анального канала использовали критерии, изданные Национальным институтом здоровья и Национальным институтом рака США - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) [25]. Наиболее часто обращались к рубрикам «диарея» и «энтероколит» (таб. 2.4.1.2.). Понятие «энтероколит» в рубрикации CTCAE NCI отождествляли с часто используемым в литературе термином «мукозит нижних отделов ЖКТ» («Lower Alimentary Tract Mucositis»). Табл. 2.4.1.2. Критерии степени тяжести мукозита тонкой и толстой кишки. Степень тяжести/оценива емый признак Диарея 1 Увеличен ие частоты стула на <4 эпизода в сутки по сравнени ю с исходны м индивиду альным показате лем Энтероколит/мук Отсутств озит нижних ие какихотделов ЖКТ либо симптомо в 2 3 Увеличение частоты стула на 46 эпизодов в сутки по сравнению с исходным индивидуал ьным показателе м Увеличение Жизнеугро частоты жающее стула на >=7 состояние эпизодов в сутки по сравнению с исходным индивидуал ьным показателе м; недержани е; Боли в Сильная животе; или слизь или постоянная кровь в боль в стуле животе; лихорадка; кишечная непроходим ость; перитонеал ьные симптомы 4 5 Смерть Жизнеугро Смерть жающее состояние (перфорац ия, кровотечен ие, ишемия, некроз кишки, токсически й мегаколон) Клиническая оценка тяжести мукозита выполнялась ежедневно после начала режима кондиционирования. В анализ включали максимальную степень тяжести мукозита, выявленную за весь период наблюдения за пациентом. 2.4.2. Эзофагогастродуоденоскопия Оценка состояния слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта проводилась с помощью цифрового эндоскопа «Olympus EVIS EXERA II» типа GIF-H180. Исследование осуществлялось утром строго натощак до начала ВДХТ и на 10-14 дни после проведения трансплантации (всего 2 исследования). Эндоскопический осмотр верхних отделов желудочно-кишечного тракта проводился по общепринятой методике под местной анестезией. 2.4.3. Микробиологические методы исследования Оценка качественного и количественного состава микрофлоры толстого кишечника проводилась с использованием стандартного микробиологического исследования кала на дисбактериоз в соответствии с приказом МЗ РФ от 9 июня 2003г. №231 «Об утверждении отраслевого стандарта «Протокол ведения больных. Дисбактериоз кишечника». Исследование проводилось дважды: до начала кондиционирования и на 7 день после проведения трансплантации. Забор материала производился в стерильную одноразовую посуду. Навеску 1 г испражнений тщательно растирали в стерильной ступке с 9 мл стерильного физиологического раствора, получив таким образом первое десятикратное разведение. Затем готовили дальнейшие десятикратные разведения. В расставленные в штативе бактериологические пробирки (№2-№9) вносили по 4,5 мл стерильного нейтрального физиологического раствора. Из первого разведения стерильной пипеткой переносили 0,5 мл материала в пробирку №2. При этом кончик пипетки прислоняли к внутренней стенке пробирки, не касаясь содержащейся в ней жидкости. После этого брали другую такую же пипетку и перемешивали жидкость в пробирке №2 путем пипетирования не менее 5 раз. После перемешивания этой же пипеткой переносили 0,5 мл в следующую пробирку, соблюдая те же правила, пока не закончили подготовку всех разведений. Из приготовленных разведений делали дозированные посевы на питательные среды для культивирования различных групп микроорганизмов. Инкубация всех посевов проводилась при температуре 37-38 C. Для посевов использовались среды фирмы Himedia (Индия) и отечественные образцы (г. Оболенск): Bifidumbacterium Broth, Schaedler Agar, Lactobacillus MRS Agar, Clostridium Difficile Agar Base, Bismuth Sulphite Agar, Sabouraud Dextrose Agar, Endo Agar, Blood Agar Base, Pseudomonas Agar (Himedia, Индия); желточносолевой агар, хромогенный энтерококковый агар (Россия, г. Оболенск). Для выделения патогенных энтеробактерий из основного разведения (1:10) делали посев на среду Висмут сульфит агар (Bismuth Sulphite Agar). Одновременно делали массивный посев нативного материала на жидкую среду обогащения (селенитовую Selenite Broth) с последующим высевом на плотные среды. Количественное содержание бифидобактерий определяли, высевая 1 мл суспензии из разведений 10-5-10-10 в бульон для бифидобактерий (Bifidumbacterium Broth Himedia). Через 48 часов инкубирования делали мазки, начиная с последней пробирки, где имелся рост. Пастеровской пипеткой отбирали характерные колонии в виде гвоздиков, комет, крупинок или, в случае равномерного помутнения, производили забор со дна пробирки. При просмотре мазков, окрашенных котором в мазке выявляются по Граму, грам+ учитывали палочки, разведение, при слегка изогнутые, с разветвлением на одном или двух концах, расположенные в виде римской цифры V, гантелевидной формы, с булавовидными утолщениями или в виде скоплений, напоминающих китайские иероглифы. Посев на бактероиды производили на среду Шадлера (Schaedler Agar Himedia). Молочнокислые палочки (лактобациллы) и стрептококки выделяли на среде Lactobacillus MRS Agar. Использовали метод глубинного посева, наливая в стерильную чашку Петри 1 мл пробы из соответствующего разведения, затем добавляя охлажденную до 45–50°C среду. После затвердевания наливали второй слой среды. Чашки инкубировали в 5% CO2 при 35°C в течение 3 суток или при 30°C в течение 5 суток. Энтерококки определяли при посеве 0,05 мл на энтерококковый агар (г. Оболенск). Для дифференцировки Ent. faecium от других кокковых форм ставили тест на каталазу. Тест на каталазу проводили по следующей методике: на стекло наносили 1 каплю 3% раствора перекиси водорода и тщательно растирали в ней снятый петлей материал из колонии; проверяли отсутствие ("каталаза -") или наличие пузырьков газа ("каталаза+"). Для выделения стафилококков использовали желточно-солевой агар (г. Оболенск). Дрожжеподобные и грибы рода Candida выделяли на среде Сабуро (Sabouraud Dextrose Agar) с теллуритом. Посев производили из разведений 10-3 и 10-5. Через 2-3 суток инкубации типичные бело-матовые выпуклые колонии отсевали через бульон на крахмальный или рисовый агар штриховым методом для выявления филаментации. выросших колоний под малым Через 2-3 суток производили просмотр увеличением микроскопа или лупой. Предварительно микроскопировали окрашенные по Граму мазки из снятых со среды Сабуро колоний: грамположительные почкующиеся бактерии округлой формы - дрожжи; грамположительные крупные почкующиеся бактерии удлиненной формы – грибы рода Candida. Общее количество микробов семейства Enterobacteriaceae определяли посевом капли (0,05 мл) суспензии из разведений 10-3-10-8 на четыре сектора чашки со средой Эндо (Endo Agar) или на универсальную среду кровяной агар (Blood Agar Base). Синегнойная палочка (Ps. aeruginosa) определялась посевом из разведений 10-1, 10-3, 10-5, 10-7 на четыре сектора чашки капельным методом с псевдомонадным агаром (Pseudomonas Agar). Общее число аэробных микробов и их гемолизирующие свойства определяли путем посева суспензии из разведений 10-5 и 10-7 на 5% кровяной агар (Blood Agar Base). Через сутки инкубации производили подсчет и микроскопию окрашенных по Граму мазков из различных колоний. Определяли процент гемолизирующих культур среди колоний одного вида. Спорообразующие анаэробы (клостридии) выявляли посевом 0,5 мл суспензии из разведений 10-3, 10-5 и 10-7 в пробирки с агаром для клостридий (Clostridium Difficile Agar Base). Через 48 часов инкубации подсчитывали число черных колоний в глубине агара вне зоны аэробиоза, обращая внимание на образование газа (разрыв среды). Количественное содержание всех видов микроорганизмов в 1 г фекалий определяли по числу выросших на соответствующей среде колоний с учетом объема посевного материала и степени его разведения. Количество микроорганизмов в 1 г фекалий = п x а x б, где п - число колоний, выросших на питательной среде; а - коэффициент посевной дозы (при посеве 0,1 мл а = 10, при посеве 0,05 мл а = 20); б - степень разведения посевного материала. Исследования выполнялись до начала ВДХТ с ауто-ТГСК и на 7-й день после трансплантации (всего 2 исследования). За норму принимали показатели, представленные в таблице 2.4.3.1. Табл. 2.4.3.1. Нормальные показатели микробиологического исследования кала. Микрофлора Кишечная Норма (в 1 г кала) палочка общее 10 6-8 – количество Кишечная палочка – гемолитические Кишечная 10 1-2 – 10 6-8 палочка лактозонегативные Бифидобактерии Не менее 10 8 Лактобактерии 10 6-7 Энтерококки 10 5-8 Гемолитические стрептококки 10 1-2 S.epidermis, 10 0-4 Стафилококки: S.saprophyticus Стафилококки: S. aureus 10 1-2 Условно-патогенные энтеробактерии 10 0-4 (протей, клебсиела и др.) Неферментирующие бактерии 10 0-3 (НГОБ) Грибы рода Candida 10 0-4 Плесневые грибы 10 0-4 Клостридии 10 0-4 Патогенные микробы Enterobacteriaceae семейства отстутствуют 2.5. Методы оценки нефротоксичности. 2.5.1. Определение уровня креатинина крови Концентрацию креатинина сыворотки исследовали на автоматическом анализаторе Olympus (в основе определения был заложен кинетический колориметрический тест). Референсные значения уровня креатинина сыворотки были следующими: мужчины до 50 лет – 74-110 мкмоль/л, мужчины от 50 лет – 72-127 мкмоль/л, женщины – 58-96 мкмоль/л. Креатинин исследовался при поступлении пациентов в стационар, на следующий день после трансплантации (Д+1), на 7, 12 дни после трансплантации (Д+7, Д+12) (всего 4 измерения). 2.5.2. Расчет скорости клубочковой фильтрации Скорость клубочковой фильтрации рассчитывалась по формуле КокрофтаГолта (Cockroft-Gault): Клиренс креатинина = К * [140 – возраст в годах] * вес тела (кг) / креатинин плазмы (мкмоль/л) К = 1,05 для женщин К = 1,23 для мужчин. 2.6. Характеристика протоколов и схем высокодозной полихимиотерапии (режимы кондиционирования). В качестве курса ВДХТ перед проведением реинфузии аутологичных периферических стволовых клеток использовались протоколы BEAM, CBV и высокие дозы мелфалана. Протокол BEAM проводился по следующей схеме: • кармустин (BCNU) в дозе 300 мг/м2 на Д-6, • этопозид 200 мг/м2 каждые 12 часов в Д-5, Д-4, Д-3, Д-2 • цитозар 100 мг/м2 дважды в день с Д-5, Д-4, Д-3, Д-2 • мелфалан 140 мг/м2 на Д-1 Протокол CBV проводился по схеме: • Кармустин 300 мг/м2 в Д-6 или Ломустин 200 мг/м2 в Д-6 • Циклофосфамид 1500 мг/м2 в Д-5, Д-4, Д-3, Д-2 • этопозид 125 мг/м2 каждые 12 часов в Д-5, Д-4, Д-3 Протокол «высокие дозы мелфалана (HD-M)» включал себя мелфалан в дозе 200 мг/м2, вводимый за 2 дня. При повторной трансплантации у больных с множественной миеломой мелфалан вводился в дозе 140 мг/м2 за 2 дня. 2.7. Общий протокол обследования больных, включенных в исследование. В таблице 2.7.1. представлен перечень обследований, проводимых в рамках диссертационного исследования. Указаны сроки выполнения каждого из исследований. Табл. 2.7.1. Перечень обследований, проводимых в рамках диссертационного исследования. День пребывания в стационаре/вид обследования Поступл ение в стациона р Кондиционир ование (ВЕАМ, CBV, HD-M) АутоТГСК Д+1...Д+6 Д+7 Д+8...+11 Осмотр пациента с оценкой симптомов (осмотр ротовой полости, оценка частоты стула и др.) Общий анализ крови Исследование уровня креатинина Исследование уровня тропонина Исследование уровня NT proBNP ЭКГ Эхо-КГ Суточное мониторирование ЭКГ Синхро-ОФЭКТ Спирометрия КТ органов грудной клетки ЭГДС Микробиологичес кое исследование кала х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х Д+12 Д+13… Выписка из стациона ра х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х х 2.8. Характеристика протокола и схемы кардиопротекторной терапии Протокол кардиопротекторной терапии был разработан и проведен с целью возможного снижения риска кардиотоксических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК и профилактики сердечной недостаточности у исследуемой категории больных. Для получения достоверных результатов в протокол включались пациенты без предшествующего кардиологического анамнеза, не получающие кардиотропную терапию. Проведение протокола было одобрено ЛЭК ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Критерии включения в протокол: - больной (-ая) злокачественной лимфомой с показаниями для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК - возраст старше 18 лет Критерии исключения: - инфаркт миокарда в анамнезе или доказанное поражение коронарных артерий - ФВЛЖ < 50% - постоянный прием антигипертензивных или антиаритмических препаратов, включающих ингибиторы АПФ или бета1-адреноблокаторы - AV блокада II степени; - синоатриальная блокада; - выраженная брадикардия (ЧСС <50 уд./мин.); - выраженное снижение АД (сАД <90 мм рт. ст.); - повышенная чувствительность к кардиопротекторным препаратам, используемым в исследовании (периндоприл и бисопролол), а также к лекарственным препаратам данной группы в анамнезе. Препараты, используемые в качестве кардиопротекторов: периндоприл (ингибитор АПФ), бисопролол (бета1-адреноблокатор). Период и дозы назначения препаратов. - периндоприл: со дня поступления в стационар в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки утром, перед едой. - бисопролол: со дня поступления в стационар в дозе 2,5 мг 1 раз в сутки, утром до завтрака, во время или после него. Перечень исследований, проводившихся в рамках протокола - ежедневный осмотр пациента - измерение пульса, АД 3 раз в сутки - общий анализ крови (при поступлении в стационар, ежедневно с Д+1) - исследование уровня тропонина (при поступлении в стационар, после окончания кондиционирования (непосредственно перед трансплантацией), на 7 и 12 дни после трансплантации (Д+7 и Д+12) (всего 4 измерения)). - исследование уровня NT-proBNP (при поступлении в стационар, после окончания кондиционирования (непосредственно перед трансплантацией) и на 12 день после трансплантации (Д+12) (всего 3 измерения)). - ЭКГ (при поступлении и при выписке из стационара) - Эхо-КГ (при поступлении и при выписке из стационара) - Холтеровское мониторирование ЭКГ (при поступлении и при выписке из стационара) - Синхронизированная с ЭКГ пациента однофотонная эмиссионная томография миокарда (при поступлении и при выписке из стационара) Показания для отмены препаратов Периндоприл: снижение АД ниже 90/60 мм.рт.ст. (в случаях, если данные цифры не являются для больного «рабочими») Бисопролол: - снижение гемоглобина ниже 90 г/л - снижение АД ниже 90/60 мм.рт.ст. (в случаях, если данные цифры не являются для больного «рабочими») Дизайн протокола кардиопротекторной терапии Дизайн протокола кардиопротекторной терапии представлен на рис. 2.8.1. Да Пациент (ка), поступивши й (ая) для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК Соответств ие критериям протокола кардиопрот ектороной терапии Прием бисопролола и периндоприла Да Согласие на проведение кардиопроте кции Нет Группа сравнения Нет Рис. 2.8.1. Дизайн протокола кардиопротекторной терапии Характеристика больных, включенных в протокол кардиопротекторной терапии Критериям протокола кардиопротекторной терапии соответствовало 118 пациентов. Согласие на проведение кардиопротекторной было получено у 30 больных. Группу сравнения составили пациенты, соответствовавшие критериям протокола, но не давшие согласие на проведение кардиопротекторной терапии (88 больных). Характеристика пациентов, включенных в протокол кардиопротекторной терапии, представлена в таблице 2.8.1. Табл. 2.8.1. Характеристика пациентов, включенных в кардиопротекторной терапии. Получали Не получали кардиопротекцию кардиопротекцию (группа сравнения) Число больных 30 88 Медиана возраста, годы 31,5 33 Мужчины, абс. (%) 13 (43,3%) 33 (37,5%) Женщины, абс. (%) 17 (56,7%) 55 (62,5%) протокол 2.9. Характеристика протокола и режимов селективной деконтаминации кишечника. Протокол был разработан для сравнения различных режимов селективной деконтаминации кишечника. Основной задачей протокола являлось сравнение групп пациентов, получающих традиционный антибиотик для деконтаминации (ципрофлоксацин) и антибиотик, невсасывающийся из просвета кишечника и не влияющий на сапрофитную флору (нифуроксазид). Проведение протокола было одобрено ЛЭК ФГБУ «НМХЦ им. Н.И. Пирогова» Минздрава России. Критерии включения в протокол: - больной (-ая) злокачественной лимфомой с показаниями для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК - возраст старше 18 лет Критерии исключения: - имеющиеся данные о дефиците глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы - псевдомембранозный колит - непереносимость фруктозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции или недостаточность сахаразы и изомальтазы - повышенная чувствительность к препаратам, используемым в исследовании (ципрофлоксацин и нифуроксазид), а также к лекарственным препаратам данных групп в анамнезе. Препараты, используемые для селективной деконтаминации кишечника: ципрофлоксацин (противомикробное средство, фторхинолон), нифуроксазид (противомикробное средство, нитрофуран). Период и дозы назначения препаратов. - ципрофлоксацин: со дня начала режима кондиционирования внутрь по 500 мг 2 раза в день; - нифуроксазид: со дня начала режима кондиционирования внутрь 200 мг 4 раза в день; окончание (нейтрофилы> 0,5 х 109/л). приема – восстановление уровня лейкоцитов Перечень исследований, проводившихся в рамках протокола - ежедневный осмотр пациента с оценкой симптомов (осмотр ротовой полости (использовалась оценочная шкала мукозита слизистой оболочки полости рта Всемирной Организации Здравоохранения), оценка частоты стула и др.) - общий анализ крови (при поступлении в стационар, ежедневно с Д+1) - микробиологическое исследование кала (на патогенную (в т.ч. Cl. Difficile), условно-патогенную, нормальную кишечную микрофлору до начала ВДХТ и ауто-ТГСК и на 7-й день после трансплантации) - микробиологическое исследование крови в период агранулоцитоза (уровень лейкоцитов менее 0,5 х 10 9/л) при возникновении лихорадки выше 38,5 С или подозрении на системную воспалительную реакцию (необъяснимая гипотония, повышение уровня пресепсина более 1000 пг/мл). Показания для отмены препаратов Ципрофлоксацин: назначение системной антибактериальной терапии или восстановление уровня лейкоцитов (нейтрофилы> 0,5 х 109/л). Нифуроксазид: восстановление уровня лейкоцитов (нейтрофилы> 0,5 х 109/л). Дизайн протокола селективной деконтаминации кишечника Дизайн протокола селективной деконтаминации кишечника представлен на рис. 2.9.1. Да Пациент (ка), поступивши й (ая) для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК Соответств ие критериям протокола селективно й деконтамин ации кишечника Да Нет Согласие на проведение деконтамина ции нифуроксази дом Нет Нифуроксазид, 200 мг 4 раза в день Ципрофлоксацин, 500 мг 2 раза в день Рис. 2.9.1. Дизайн протокола селективной деконтаминации кишечника. Характеристика больных, включенных в протокол селективной деконтаминации кишечника Критериям протокола соответствовало 155 селективной пациентов. Согласие деконтаминации на проведение кишечника селективной деконтаминации кишечника нифуроксазидом было получено у 59 больных. Соответственно, ципрофлоксацин принимали оставшиеся 96 больных. Характеристика пациентов, включенных в протокол селективной деконтаминации кишечника, представлена в таблице 2.9.1. Табл. 2.9.1. Характеристика пациентов, включенных в протокол селективной деконтаминации кишечника. Группа нифуроксазида Группа ципрофлоксацина Число больных 59 96 Медиана возраста, годы 34 38 Мужчины, абс. (%) 20 (33,9%) 38 (39,6%) Женщины, абс. (%) 39 (66,1%) 58 (60,4%) 2.10. Методы статистической обработки результатов Полученная в исследовании информация подвергалась обработке с помощью следующих статистических методов: 1. Описательная статистика (среднее, медиана, минимум, максимум, стандартное отклонение, доверительный интервал стандартного отклонения 95,0%, доверительный интервал стандартного отклонения +95,0%); 2. Оценка значимости различия долей в несвязанных и связанных выборках по t-критерию, с использованием вспомогательной переменной Фишера и, по необходимости (доля 0% или 100%), поправки Йетса; различие считалось достоверным при доверительной вероятности не менее 95% (уровень значимости р< 0,05). 3. При несоответствии матрицы чисел закону нормального распределения использовались непараметрические тесты: сравнение двух независимых групп по U критерию Манна-Уитни; сравнение двух зависимых выборок по критерию Вилкоксона; сравнение нескольких независимых групп - дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест. Различие считалось достоверным при доверительной вероятности не менее 95% (уровень значимости р< 0,05). 3. Выяснение силы и характера связи дискретных значений в тесте непараметрической корреляции Спирмена. Расчеты выполнялись с использованием прикладных программ Microsoft Windows (Microsoft Excel, Microsoft Office 2013) и STATISTICA 10 for Windows. Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ОБСУЖДЕНИЕ 3.1. Анализ кардиотоксических эффектов. 3.1.1. Изменения лабораторных показателей кардиотоксичности (тропонины, натрийуретический пептид). 3.1.1.1. Изменения уровня тропонинов. Изменения уровня тропонина Т. Концентрация тропонина Т сыворотки крови была исследована у 56 больных. Исследование проводилось по «традиционной» методике, предполагающей чувствительность теста не выше 0,1 нг/мл. Результаты исследований представлены в табл. 3.1.1.1.1. Табл. 3.1.1.1.1. Изменения концентрации тропонина Т у больных на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/ результат исследования Повышение уровня, число больных Нормальный уровень, число больных Поступление Окончание в стационар ВДХТ Д+7 Д+12 0 0 2 0 56 56 54 56 В 2 случаях элевации тропонина Т показатель повышался только на Д+7. Абсолютные значения составили 0,14 и 2 нг/мл. После получения результатов повышенного уровня тропонина Т проводился детальный опрос и осмотр пациента. Ни у кого из исследованных больных не было клинических и инструментальных данных за острый инфаркт миокарда. Изменения уровня тропонина I. Концентрацию тропонина I сыворотки крови исследовали у 101 больного. Для определения уровня тропонина I использовали высокочувствительные тесты (нижний предел измерений – от 0,001 нг/мл, нормально допустимые значения 0-0,05 нг/мл) - «высокочувствительный» тропонин I (вчTнI). Повышение уровня вчTнI было зафиксировано у 27 больных (26,7%). У части больных повышение регистрировалось только при одном измерении, у других – в двух или нескольких анализах. Как правило, после регистрации повышения уровня тропонина анализ повторялся на следующий день, и в случае повторного повышения анализы выполнялись ежедневно до нормализации показателя. Время регистрации повышенного уровня вчTнI и его концентрация у каждого из 27 пациентов представлены в таб. 3.1.1.1.2. Табл. 3.1.1.1.2. Дни регистрации повышенного уровня вчTнI и его концентрация (нг/мл) у пациентов на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/ № пациента, пол 1, жен 2, жен 3, жен 4, жен 5, муж 6, муж 7, муж 8, жен 9, жен 10, муж 11, жен 12, жен 13, жен 14, жен 15, жен 16, жен 17, жен 18, жен 19, жен 20, жен 21, жен Поступл ение в стацион ар Окончани Д+1 Д+7 е ВДХТ Д+ 8 3,28 Д+9Д+11 Д+1 2 Д+13 … 2,82** 1,15 0,08 0,97 1,8 0,64 2,61 0,8 0,74 1,07 0,79 0,27 0,75 2,36 0,09 0,07 0,0 2 0,07 0,5 0,16 0,51 0,63 0,0 6 0,07 0,08 0,25 0,06*** 0,06 * 0,023** * 22, жен 0,21 23, жен 0,55 24, жен 0,06 25, жен 0,06 26, жен 0,49 27, жен 0,14 0,97 *-пустые ячейки означают нормальный показатель уровня вчTнI **-показатель на Д+11 ***- показатель на Д+15 ****- показатель сохранялся повышенным (0,06) с Д+9 по Д+11 Ни у кого из исследованных больных не было клинических и инструментальных данных за острый инфаркт миокарда. Таблица 3.1.1.1.3. отражает динамику изменения уровня вчTнI на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК. Табл. 3.1.1.1.3. Изменения концентрации вчTнI у больных на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни Поступление Окончание Д+7 Д+12 исследования/ в стационар ВДХТ результат исследования Повышение 0 (0%) 4 (4%) 17 (16,8%) 11 (10,9%) уровня, число больных (% от общего числа больных (101)) Нормальный 99* 92** 76*** 77**** уровень, число больных *- у 2 больных в силу различных причин уровень тропонина не был исследован при поступлении в стационар **-у 5 больных в силу различных причин уровень тропонина не был исследован после окончания ВДХТ ***- у 8 больных в силу различных причин уровень тропонина не был исследован на Д+7 ****- у 13 больных в силу различных причин уровень тропонина не был исследован на Д+12 Из таблиц 3.1.1.1.2. и 3.1.1.1.3 видно, что у всех пациентов при поступлении в стационар уровень вчTнI был в пределах нормы. После окончания ВДХТ уровень повысился у 4% больных, в последующем показатель повышенного уровня тропонина достиг максимума на Д+7 (16,8%), далее снизившись до 10,9% на Д+12. Медианы концентрации уровня вчTнI составили 0,215 нг/мл после окончания ВДХТ, 0,74 нг/мл на Д+7 и 0,21 нг/мл на Д+12. При анализе таб. 3.1.1.1.2 очевидным являлось преобладание женщин среди популяции пациентов, у которых повышался уровень вчTнI. Данный факт послужил поводом для более углубленного исследования зависимости эскалации уровня вчTнI от пола пациентов. Среди больных, у которых исследовалась концентрация вчTнI, 67 (66,3%) человек составляли женщины, 34 (33,7%) – мужчины. Повышение уровня вчTнI было зарегистрировано у 23 из 67 женщин (34,3%) и у 4 из 34 мужчин (11,7%). Отличия между группами были значимыми (р=0,015) (табл. 3.1.1.1.4). Табл. 3.1.1.1.4. Повышение концентрации вчTнI в группах, разделенных по половому признаку. Частота встречаемости, муж Частота встречаемости, жен tзнач. p N набл. муж N набл. жен Ст.откл., муж Ст.откл., жен 11,7% 34,3% 2,47 0,015 34 67 0,327 0,478 Полученные отличия по полу пациентов, побудили исследовать гипотезу влияния возраста на изменения уровня вчTнI на фоне проведения ВДХТ и аутоТГСК. Для оценки взаимосвязи возраста больных и повышения уровня вчTнI был использован метод непараметрических корреляций Спирмена R (табл. 3.1.1.1.5) Табл. 3.1.1.1.5. Взаимосвязь возраста больных и повышения уровня вчTнI. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & 101 -0,15 -1,54 повышение уровня вчTнI p-уровень 0,12 Не было выявлено значимой корреляционной связи между возрастом больных и повышением уровня вчTнI (р>0,05). Сравнительный анализ изменений уровней тропонина Т и тропонина I. С целью определения чувствительности различных методов оценки уровней тропонинов в отношении популяции пациентов ЗЛ, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК, был проведен сравнительный анализ изменений уровней «стандартного» тропонина Т и вчTнI. Как уже было отмечено, концентрация тропонина Т сыворотки крови была исследована у 56 больных. Повышение показателя было зарегистрировано только у 2 пациентов (на Д+7). Концентрацию вчTнI сыворотки крови исследовали у 101 больного. Повышение уровня вчTнI было зафиксировано у 27 пациентов. Сравнительный анализ повышения показателей тропонина Т и вчTнI у больных на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК представлен в табл. 3.1.1.1.6. Табл. 3.1.1.1.6. Сравнительный анализ повышения показателей тропонина Т и вчTнI у больных ЗЛ на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Частота выявления, троп. Т Частота выявления, троп. I tзнач. p N набл. троп. Т N набл. троп. I Ст.откл., троп. Т Ст.откл., троп. I 3,6% 26,7% 3,71 0,0003 56 101 0,187 0,445 Были выявлены значимые отличия в показателях повышения уровней тропонинов: вчTнI повышался достоверно чаще (р=0,0003). Ввиду доказанной большей чувствительности вчTнI для регистрации изменений уровня тропонина на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, в последующем анализировались и сопоставлялись данные когорты больных, у которой исследовался вчTнI. Изменения уровня вчTнI в группах, получивших различные режимы кондиционирования. Была исследована гипотеза о том, имеются ли значимые отличия в динамике концентрации вчTнI у больных, получающих различные режимы кондиционирования. Из 101 пациента, которым исследовался вчTнI, «высокие дозы мелфалана» были введены 13 больным, ВЕАМ – 15 и CBV – 73. Повышение уровня вчTнI в группе мелфалана было зафиксировано у 3 больных (23,1%), в группе ВЕАМ – у 4 (26,7%), в группе CBV – у 20 (27,4%). Значимых отличий в повышении уровня вчTнI в анализируемых группах больных выявлено не было (p>0,05). Изменения уровня вчTнI в зависимости от дозы антрациклинов, вводимых на этапе предтрансплантационного лечения. Анализ был проведен среди больных, у которых исследовался вчTнI (101 больной). Для выявления взаимосвязи дозы антрациклинов, вводимых на этапе предтрансплантационного лечения, и изменениями уровня вчTнI, было проведено сравнение суммарной дозы антрациклинов (мг/м2) в двух группах – группа больных, у которых было отмечено повышение уровня вчTнI хотя бы в одной из точек исследования (n=23) и группа пациентов, у которых вчTнI не повышался (n=63). У оставшихся 15 больных, у которых было также проведено исследование вчTнI, антрациклины либо не вводились, либо не было точных данных о суммарной дозе водившихся антрациклинов. Сравнительный анализ суммарных доз антрациклинов в группах повышенного и нормального вчTнI представлен в таб. 3.1.1.1.7. Табл. 3.1.1.1.7. Сравнительный анализ суммарных доз антрациклинов в группах повышенного и нормального вчTнI. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z p-уров. Z повыш. норм. скорр. вчTнI вчTнI 1168,5 2572,5 556,5 1,63 0,10 1,64 p-уров. N повыш. вчTнI 0,10 23 N норм. вчTнI 63 Медиана общей дозы антрациклинов в группе повышенного вчTнI составила 300 мг/м2, а в группе нормального вчTнI – 200 мг/м2. Средние значения соответственно составили 265 мг/м2 и 223 мг/2. Хотя и определялась тенденция выявления более высокой общей дозы антрациклинов в группе повышенного вчTнI, отличия оказались все же статистически не значимыми (р=0,1) (таб. 3.1.1.1.7). 3.1.1.2. Изменения уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP). Изменения уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP) в общей группе больных (n=155). Уровень NT-proBNP исследовали при поступлении в стационар, после окончания кондиционирования (непосредственно перед трансплантацией) и на 12 день после трансплантации (Д+12) (всего 3 измерения). Маркер был исследован у 155 больных. Статистические показатели уровня NT-proBNP в общей группе больных по дням исследования представлены в табл. 3.1.1.2.1. Табл. 3.1.1.2.1. Статистические показатели уровня NT-proBNP в общей группе на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/ показатель N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. Поступление в стационар Окончание ВДХТ Д+12 151 189,3 97,2 12,1 2398 336,7 302,7 148 1099,7 240,6 19,5 30000 3216,3 2886,9 138 1772,7 272,6 4,68 69458 7086,4 6337,5 379,8 3631,3 8037,7 +95,0% Ввиду несоответствия матрицы чисел табл. 3.1.1.2.1. закону нормального распределения, для оценки значимости отличий в показателях NT-proBNP по дням исследования был использован метод непараметрического анализа сравнения двух зависимых выборок по критерию Вилкоксона (табл. 3.1.1.2.2, 3.1.1.2.3). Табл. 3.1.1.2.2. Сравнение уровней NT-proBNP при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. критерий Вилкоксона Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Z p-уров. Поступление в стационар & Окончание ВДХТ 6,31 0,000000 Табл. 3.1.1.2.3. Сравнение уровней NT-proBNP при поступлении в стационар и на Д+12. критерий Вилкоксона Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Z p-уров. Поступление в стационар & Д+12 8,6 0,000000 Табл. 3.1.1.2.4. Сравнение уровней NT-proBNP после окончания ВДХТ и на Д+12. критерий Вилкоксона Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Z p-уров. Окончание ВДХТ & Д+12 1,67 0,096 Значимые отличия были получены в парах «Поступление в стационар & Окончание ВДХТ» и «Поступление в стационар & Д+12». В паре «Окончание ВДХТ & Д+12» значимых отличий получено не было. На рис. 3.1.1.2.1 отражена динамика изменения медианы уровня NT-proBNP на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. 350 p<0,01 p>0,05 300 p<0,01 272,6 240,6 250 200 150 100 97,2 50 0 Поступление в стационар Окончание ВДХТ Д+12 Рис. 3.1.1.2.1. Сравнительный анализ изменений уровня NT-proBNP (медиана) в общей группе по дням исследования. Изменения уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP) в зависимости от уровня креатинина, исследуемого синхронно Так как известно, что уровень NT-proBNP может повышаться при повышении уровня креатинина, что может вносить погрешность в расчеты с NT-proBNP, в исследовании был проведен корреляционный анализ уровня NT-proBNP и уровня креатинина, исследуемого синхронно в тех же точках, что и NT-proBNP (табл. 3.1.1.1.17, 18 и 19). Табл. 3.1.1.1.17. Взаимосвязь уровня NT-proBNP и уровня креатинина в точке «поступление в стационар». Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Креатинин & 129 0,13 1,49 NT-proBNP при поступлении в стационар p-уровень 0,13 Табл. 3.1.1.1.18. Взаимосвязь уровня NT-proBNP и уровня креатинина в точке «окончание ВДХТ». Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Креатинин & 146 0,04 0,47 NT-proBNP при поступлении в стационар p-уровень 0,64 Табл. 3.1.1.1.19. Взаимосвязь уровня NT-proBNP и уровня креатинина в точке «Д+12». Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Доза 121 0,030,34антрациклинов & NT-proBNP при поступлении в стационар p-уровень 0,73- Не было выявлено значимых корреляционных связей между уровнем NTproBNP и уровнем креатинина ни в одной из точек исследований. Таким образом, уровень креатинина в когорте включенных больных не оказывал влияния на уровень NT-proBNP и, соответственно, не требовал вносить поправку по креатинину в расчеты с NT-proBNP. Изменения уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP) в зависимости от возраста. Для оценки взаимосвязи возраста больных и уровня NT-proBNP был использван метод непараметрических корреляций Спирмена R. Было исследовано наличие корреляционной связи возраста и показателя NT-proBNP во всех трех точках исследования (поступление в стационар, окончание ВДХТ и Д+12) (табл. 3.1.1.2.5, 6,7) Табл. 3.1.1.1.5. Взаимосвязь возраста больных и уровня NT-proBNP при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & NT151 -0,01 -0,14 proBNP при поступлении в стационар p-уровень 0,89 Табл. 3.1.1.1.6. Взаимосвязь возраста больных и уровня NT-proBNP при окончании ВДХТ. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений 148 0,17 2,07 Возраст & NTproBNP при окончании ВДХТ p-уровень 0,04 Табл. 3.1.1.1.7. Взаимосвязь возраста больных и уровня NT-proBNP на Д+12. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & NT138 0,108042371 1,26739872 proBNP на Д+12 p-уровень 0,207178582 Не было выявлено значимой корреляционной связи между возрастом больных и уровнем NT-proBNP при поступлении в стационар (р>0,05) (табл. 3.1.1.1.5). Но была выявлена слабая, прямая, значимая корреляционная связь между возрастом пациентов и показателем NT-proBNP при окончании ВДХТ (р=0,04) (табл. 3.1.1.1.6). То есть, чем пациент был старше, тем выше был уровень NTproBNP после окончания ВДХТ. Показатель NT-proBNP на Д+12 уже не коррелировал с возрастом больного: не было выявлено значимой корреляционной связи между этими двумя параметрами (р>0,05) (табл. 3.1.1.1.7). Ввиду того, что повышение уровня тропонина на фоне лечения достоверно чаще отмечалось у женщин, был проведен сравнительный анализ изменений показателя NT-proBNP в мужской и женской популяциях. Изменения уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP) в зависимости от пола. Сравнение показателя NT-proBNP между мужчинами и женщинами проводили в трех точках исследования (поступление в стационар, окончание ВДХТ и Д+12). Был использован метод непараметрического анализа сравнения двух независимых выборок по U критерию Манна-Уитни (табл. 3.1.1.1.8, 9, 10). Табл. 3.1.1.1.8. Сравнение уровня NT-proBNP между мужчинами и женщинами при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z p-уров. Z муж. жен. скорр. 3295,5 8180,5 1584,5 -4,25 0,00002 -4,25 p-уров. N муж. N жен. 0,00002 58 93 Табл. 3.1.1.1.9. Сравнение уровня NT-proBNP между мужчинами и женщинами при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z p-уров. Z муж. жен. скорр. 3442,5 7583,5 1846,5 -2,88 0,0039 -2,88 p-уров. N муж. N жен. 0,0039 56 92 Табл. 3.1.1.1.10. Сравнение уровня NT-proBNP между мужчинами и женщинами на Д+12. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z муж. жен. 3298,5 6292,5 1758,5 -2,28 p-уров. Z скорр. 0,023 -2,28 p-уров. N муж. N жен. 0,023 55 83 Значимые отличия по уровню NT-proBNP между мужчинами и женщинами были получены во всех трех точках измерения. Таким образом, у женщин, поступающих в отделение для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, уже изначально значимо по сравнению с мужчинами был повышен уровень NT-proBNP. После завершения кондиционирования (ВДХТ) и на Д+12 уровень маркера у женщин также значимо превышал таковой у мужчин. Изменения уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP) в группах, получивших различные режимы кондиционирования. В анализируемой группе пациентов CBV получили 71 человек, ВЕАМ – 60, высокие дозы мелфалана – 24. Для сравнения изменений уровня NT-proBNP при различных режимах кондиционирования был использован метод непараметрического анализа сравнения двух независимых выборок по U критерию Манна-Уитни. Сравнение было проведено в парах «CBV и высокие дозы мелфалана», «BEAM и высокие дозы мелфалана», «BEAM и CBV» в каждой из трех точек измерения NT-proBNP (табл. 3.1.1.1.11, 12, 13). Табл. 3.1.1.1.11. Сравнение уровня NT-proBNP между группами, получавшими CBV и мелфалан. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ран Сум.ран U Z pг г уров CBV мелфал . . Поступл. в 3201 985 685 1,0 0,29 Z pскорр уров . . N CB V N мелфал . 1,07 67 24 0,29 стац. Окончани е ВДХТ Д+12 3212,5 792,5 2284 956 516, 5 573 7 2,2 0,02 7 -0,7 0,49 2,27 0,02 66 23 -0,7 0,49 58 22 Как следует из таб. 3.1.1.1.11, перед началом кондиционирования группы «CBV» и «высокие дозы мелфалана» не отличались по уровню NT-proBNP. После окончания кондиционирования было отмечено значимое повышение маркера в группе CBV. Медиана NT-proBNP в этой точке в группе CBV составила 526 пк/мл, а в группе мелфалана 245 пк/мл. На Д+12 различия нивелировались. При сравнении уровней NT-proBNP в группах, получавших BEAM и мелфалан, достоверных отличий ни в одной из точек получено не было (табл. 3.1.1.1.12). Табл. 3.1.1.1.12. Сравнение уровня NT-proBNP между группами, получавшими BEAM и мелфалан. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ран Сум.ран U Z pZ г г уров скорр ВЕАМ мелфал. . . Поступл. 2633 937 63 0,8 0,41 0,82 в стац. 7 2 Окончани 2322 1081 55 -1,3 0,19 -1,3 е ВДХТ 2 Д+12 2330 910 61 -0,2 0,84 -0,2 9 pуров . 0,41 N ВЕА М 60 N мелфал . 24 0,19 59 23 0,84 58 22 В точке «окончание ВДХТ» при сравнении режима BEAM и CBV (табл. 3.1.1.1.13) получены высокозначимые отличия (р<0,00001): медиана NT-proBNP в этой точке для режима BEAM составила 156,2 пг/мл, а для режима CBV – 526 пк/мл. Значимых отличий в других точках между этими режимами получено не было. Табл. 3.1.1.1.13. Сравнение уровня NT-proBNP между группами, получавшими BEAM и CBV U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ран Сум.ран U Z pZ p- N N г ВЕАМ 3772 г CBV Окончани е ВДХТ 2620,5 5129,5 Д+12 3477 3309 Поступл. в стац. 4356 уров. 1942 0,3 3 850, 5 5,3 4 1598 0,4 6 скорр уров. . -0,33 0,74 ВЕА М 60 CB V 67 0,000 0 -5,34 0,000 0 59 65 0,64 0,46 0,64 58 58 0,74 Изменения уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP) в зависимости от дозы антрациклинов, вводимых на этапе предтрансплантационного лечения. Для оценки взаимосвязи уровня NT-proBNP и суммарной дозы антрациклинов, вводимых на этапе предтрансплантационного лечения, был проведен корреляционный анализ между показателем суммарной дозы антрациклинов (мг/м2) и показателем NT-proBNP (пг/мл). Выявляли корреляции во всех трех точках исследования уровня NT-proBNP (табл. 3.1.1.1.14, 15 и 16). Табл. 3.1.1.1.14. Взаимосвязь дозы антрациклинов, вводимых на этапе предтрансплантационного лечения, и уровня NT-proBNP при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Доза 81 0,02 0,19 антрациклинов & NT-proBNP при поступлении в стационар p-уровень 0,85 Табл. 3.1.1.1.15. Взаимосвязь дозы антрациклинов, вводимых на этапе предтрансплантационного лечения, и уровня NT-proBNP при окончании ВДХТ. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) p-уровень переменных Доза антрациклинов & NT-proBNP при поступлении в стационар наблюдений 79 0,19 1,7 0,09 Табл. 3.1.1.1.16. Взаимосвязь дозы антрациклинов, вводимых на этапе предтрансплантационного лечения, и уровня NT-proBNP на Д+12. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Доза 70 0,019 0,158632441 антрациклинов & NT-proBNP при поступлении в стационар p-уровень 0,88 Значимых корреляционных связей между суммарной дозой антрациклинов и уровнями NT-proBNP в точках исследования «поступление в стационар», «окончание ВДХТ» и «Д+12» получено не было. Ввиду того, что тропонин чаще всего повышался у женщин и уровень NTproBNP также был достоверно выше в женской популяции, была исследована гипотеза «предлеченности» женщин, в том числе и по суммарной дозе вводимых антрациклинов. Медиана общей дозы антрациклинов в женской популяции составила 203 мг/м2, в мужской – 200 мг/м2. Средние значения соответственно составили 230,3 мг/м2 и 219,9 мг/2. Статистически значимых отличий между данными показателями не было (р=0,48) (таб. 3.1.1.1.17). Табл. 3.1.1.1.17. Сравнение суммарной дозы антрациклинов, вводимых на этапе предтрансплантационного лечения между мужчинами и женщинами. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z муж. жен. 3634,5 5818,5 2094,5 -0,7 p-уров. Z скорр. 0,48 -0,7 p-уров. N муж. N жен. 0,48 55 82 Таким образом, суммарная доза антрациклинов не являлась фактором, который мог бы объяснять значимое повышение уровней тропонина и NTproBNP в женской популяции. 3.1.2. Изменения на электрокардиограмме. ЭКГ выполнялась при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). Оценивались такие показатели, как число сердечных сокращений (ЧСС), источник возбуждения (синусовый ритм, предсердный ритм или др.), интервал QT (электрическая систола желудочков), а также отмечались различные отклонения от нормы. В табл. 3.1.2.1 представлены статистические показатели ЧСС в двух точках обследования. Табл. 3.1.2.1. Статистические показатели ЧСС на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/ показатель N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% Поступление в стационар Выписка из стационара 147 73 73 43 123 13,5 12,1 128 80 80 41 130 15,9 14,1 15,2 18,1 При сравнении показателей ЧСС в двух исследованных точках были получены статистически значимые отличия: ЧСС при выписке из стационара была значимо выше ЧСС при поступлении (табл. 3.1.2.2). Табл. 3.1.2.2. Сравнение показателя ЧСС при поступлении в стационар и при выписке из стационара. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 73 73 в стационар Выписка из 80 80 123 -4,5 0,000015 стационара Только у одного пациента при поступлении в стационар определялся предсердный ритм, у всех остальных – синусовый. При выписке из стационара синусвый ритм регистрировался также у подавляющего большинства пациентов, за исключением двух больных с предсердным ритмом. Статистические показатели интервала QT представлены в табл. 3.1.2.3. Табл. 3.1.2.3. Статистические показатели интервала QT на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/ показатель N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% Поступление в стационар Выписка из стационара 147 367 360 300 440 33,2 29,8 130 369 360 30 500 51,2 45,7 37,5 58,4 Сравнение показателя QT в точках «поступление в стационар» и «выписка из стационара» не выявило значимых различий (табл. 3.1.2.4). Табл. 3.1.2.4. Сравнение показателя QT при поступлении в стационар и при выписке из стационара. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Поступление 367 в стационар Выписка из 369 стационара Медиана 360 N t p-уров. 360 126 -0,4 0,67 У ряда больных были выявлены патологические изменения на ЭКГ. Подавляющее большинство этих изменений составляли изменения зубца Т, отсутствовавшие при поступлении в стационар и появлявшиеся при выписке. Снижение амплитуды положительных зубцов Т или появление отрицательных зубцов Т было зарегистрировано у 21 больного (16,4 %) при выписке из стационара. 3.1.3. Эхокардиографические изменения Эхо-КГ выполнялось при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). Так как у подавляющего большинства больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТСКК, обычно отсутствуют серьезные изменения при Эхо-КГ (результат отбора больных для трансплантации), большая часть анализированных параметров не выходило за пределы нормальных величин. Основываясь на данных литературы [4,11,53,145,167,228], а также на собственный опыт, акцент в анализе параметров Эхо-КГ был сделан на фракцию выброса левого желудочка (как показатель систолической дисфункции) и показатели, отражающие диастолическую дисфункцию. К последним были отнесены показатели скорости раннего (Е) и позднего (А) наполнения ЛЖ и их соотношение (Е/А), а также максимальные скорости диастолических движений фиброзного кольца, е и а, и их соотношение (е/а). Отдельно анализировались выявленные изменения, трактовавшиеся как патологические (например, перикардит). Статистические показатели ФВЛЖ в общей группе больных по дням исследования представлены в табл. 3.1.3.1. Табл. 3.1.3.1. Статистические показатели ФВЛЖ в общей группе на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/ показатель N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% Поступление в стационар Выписка из стационара 156 62,3 62 53 76 4,78 4,3 147 62,2 62 40 78 5,62 5,04 5,38 6,35 Как следует из таблицы, у большинства пациентов, поступавших для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, ФВЛЖ была в пределах нормы (55-85%). Лишь у одного больного (0,6% от общей группы) этот показатель составлял 53% (минимальное значение в таблице). После трансплантации медиана показателя ФВЛЖ осталась той же (62%), хотя больных со сниженным показателем стало больше (таковых было уже 4 (2,7% от общей группы)). Увеличилась и степень снижения показателя: у одной из пациенток ФВЛЖ снизилась до 40% (минимальное значение в таблице). Сравнение выборок показателей ФВЛЖ до и после трансплантации не выявило статистически значимых отличий (р=0,96) (таб. 3.1.3.2). Табл. 3.1.3.2. Сравнение показателя ФВЛЖ при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 62,3 62 в стационар Выписка из 62,2 62 146 0.056 0.96 стационара При анализе показателей, отражающих диастолическую дисфункцию, обращали внимание на изменения числовых характеристик в точках исследования (до и после ВДХТ и ауто-ТСКК), а также выявляли больных с начальной стадией нарушения диастолической функции ЛЖ. Под начальной стадией нарушения диастолической функции ЛЖ следовало понимать следующее. Кратко вспоминая физиологию сердца и основы Эхо-КГ, следует отметить, что в норме диастолический поток крови через митральный клапан (рис. 3.1.3.1) при регистрации в доплер-режиме Эхо-КГ имеет двухволновую форму (рис. 3.1.3.2). Рис. 3.1.3.1. Камеры сердца, клапаны, движение крови (ПП – правое предсердие, ПЖ – правый желудочек, ЛП – левое предсердие, ЛЖ – левый желудочек). После открытия в период диастолы митрального клапана скорость потока крови через левое атриовентрикулярное отверстие быстро увеличивается до максимальной и далее также быстро уменьшается почти до нуля. Этот ранний диастолический пик (пик Е), регистрируемый в доплер-режиме, соответствует фазе быстрого наполнения ЛЖ и в норме составляет в среднем 0,62 м/с. В конце диастолы во время сокращения левого предсердия скорость потока крови снова увеличивается, образуя второй пик на доплерограмме - пик А (в среднем 0,4 м/с). В последующем скорость трансмитрального кровотока падает до нуля, когда митральный клапан закрывается. При нормальной диастолической функции на доплерограмме пик раннего диастолического наполнения (пик Е) в 1,5-1,6 раз выше пика позднего дастолического наполнения ЛЖ (пик А) (рис. 3.1.3.2). Соответственно, отношение Е/А должно быть больше 1,0. Рис. 3.1.3.2. Нормальный трансмитральный диастолический поток крови (а) и измерение основных параметров диастолической функции ЛЖ (б). Начальные же характеризуются стадии снижением нарушения скорости диастолической функции ЛЖ расслабления желудочка и, соответственно, снижением объема крови, входящего в желудочек в период раннего диастолического предсердия наполнения. непосредственно перед В такой началом ситуации его объем сокращения (в левого конце диастолы) заметно увеличивается. Результатом этого является более сильное сокращение левого предсердия и увеличение фракции позднего (предсердного) диастолического наполнения. На доплерограмме это регистрируется в виде увеличения пика диастолической А. Таким дисфункции образом, на замедление начальной релаксации перераспределению диастолического наполнения в стадии ЛЖ развития приводит к пользу предсердного компонента и значительная часть диастолического кровотока осуществляется во время активной систолы левого предсердия. При этом на доплерограмме трансмитрального кровотока выявляется снижение амплитуды пика Е и увеличение высоты пика А (рис. 3.1.3.3). Соответственно, отношение Е/А уменьшается до 1,0 и ниже. Такой тип диастолической дисфункции ЛЖ в кардиологической практике принято обозначать как «I тип диастолической дисфункции ЛЖ» или тип «замедленной релаксации». Наиболее частыми факторами, ведущими к формированию данного типа диастолической дисфункции ЛЖ являются хроническая или транзиторная ишемия миокарда у больных с ишемической болезнью сердца, кардиосклероз любого генеза, гипертрофия миокарда, поражения миокарда, в том числе и связанные с проведением химиотерапии [167, 228]. Рис. 3.1.3.3. Начальная стадия нарушения диастолической функции ЛЖ (тип «замедленной релаксации»): а – доплерограмма трансмитрального диастолического потока крови, б - измерение основных параметров диастолической функции ЛЖ. Возвращаясь к диссертационному исследованию, приводим анализ числовых показателей скорости раннего (Е) и позднего (А) диастолического наполнения ЛЖ и их отношения (Е/А) (табл. 3.1.3.3). Табл. 3.1.3.3. Статистические показатели скорости раннего (Е, м/с) и позднего (А, м/с) диастолического наполнения ЛЖ и их отношения (Е/А) в общей группе на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Поступление в стационар Выписка из стационара Скорости, их отношение/ показатель N наблюдений Е А Е/А Е А Е/А 105 105 117 98 98 109 Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% 0,72 0,68 0,39 1,8 0,22 0,196 0,62 0,6 0,29 1,3 0,18 0,163 1,2 1,1 0,5 2,5 0,42 0,372 0,74 0,67 0,13 4,6 0,45 0,396 0,67 0,63 0,06 2,2 0,26 0,232 1,16 1,1 0,53 2,8 0,43 0,376 0,256 0,214 0,482 0,525 0,307 0,492 Как следует из таблицы 3.1.3.3 наблюдалось снижение медианы Е (0,68 → 0,67) и рост медианы А (0,6 → 0,63), что в целом с учетом вышесказанного может укладываться в тенденцию развития признаков начальной стадии нарушения диастолической функции ЛЖ. Однако при этом медиана отношения Е/А осталась неизменной. Тем не менее, число больных, у которых отношение Е/А в точке «выписка из стационара» было 1,0 и менее составило 48 человек (это 44% от анализируемой группы). Возникает вопрос, почему при таком высоком проценте сниженного Е/А в точке «выписка из стационара» медиана показателя не менялась? Ответ в том, что у примерно такого же числа больных, поступавших для проведения трансплантации (40% (47 из 117 анализированных случаев)) отношение Е/А также было 1,0 и менее. Т.е. у этих пациентов уже изначально были выявлены признаки начальной стадии нарушения диастолической функции ЛЖ. Проведение ВДХТ и ауто-ТСКК усугубляло ситуацию: у 13 больных (13 из 104 сравниваемых (12,5%)), у которых до ВДХТ определялось нормальное отношение Е/А, данный показатель снизился до 1,0 и ниже в точке «выписка из стационара». Правда, у ряда больных наблюдался парадоксальный результат: у 8 пациентов (8 из 104 сравниваемых (7,7%) с изначально сниженным показателем Е/А (1,0 и ниже) после трансплантации было отмечено увеличение показателя выше 1,0. Вероятно, особенности, указанные выше, не позволили получить статистически значимые отличия при сравнении показателей Е, А и Е/А в точках «поступление в стационар» и «после окончания ВДХТ» (табл. 3.1.3.4, 5, 6). Табл. 3.1.3.4. Сравнение показателя Е (скорость раннего диастолического наполнения ЛЖ) при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 0,72 0,74 в стационар Выписка из 0,68 0,67 86 -0,61 0,54 стационара Табл. 3.1.3.5. Сравнение показателя А (скорость позднего диастолического наполнения ЛЖ) при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 0,62 0,6 в стационар Выписка из 0,67 0,63 86 -1,09 0,27 стационара Табл. 3.1.3.6. Сравнение показателя Е/А при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 1,2 1,1 в стационар Выписка из 1,16 1,1 104 0,73 0,46 стационара Виду того что показатель Е/А снижается с возрастом и у лиц старше 50 лет может составлять в норме 1,0 и ниже, был проведен анализ изменений Е/А в двух возрастных группах: моложе 50 лет и старше 50 лет. В группе моложе 50 лет (83 человека) в точке «поступление в стационар» Е/А был ниже 1,0 у 24 больных (28,9%), а в группе старше 50 лет (34 человека) – у 23 пациентов (67,6%) (p<0,001). По аналогии с показателями диастолической дисфункции, измеряемыми с помощью традиционного допплеровского исследования кровотока (Е, А), анализировались и данные, полученные при тканевой доплерографии фиброзного кольца митрального клапана. Еще раз возвращаясь к основам эхокардиографии, следует отметить, что диастолическое движение фиброзного кольца митрального клапана в значительной степени напоминает по форме перевернутый трансмитральный кровоток и также состоит из двух пиков (рис. 3.1.3.4.), соответствующих раннему расслаблению (е) и сокращению предсердий (а). Как в норме, так и при заболеваниях сердца наблюдается определенное соответствие между характером допплеровского спектра диастолического наполнения ЛЖ (оценка Е и А) и спектра, полученного методом тканевой доплерографии (е и а). Движение миокарда (и в том числе фиброзного кольца митрального клапана) в отличие от кровотока характеризуется более низкой скоростью (порядка 5–20 см/с). Отношение е/а, как и отношение Е/А у здоровых лиц до 50 лет превышает 1,0. В силу ряда обстоятельств, именно изменение показателей импульсно-волновой тканевой доплерографии фиброзного кольца митрального клапана являются более чувствительными в плане оценки ранней диастолической дисфункции левого желудочка [147]. а е Рис. 3.1.3.4. Импульсно-волновой режим тканевой доплерографии. Оценка скорости движения в боковой части фиброзного кольца митрального клапана. е – ранняя диастола, а – сокращение предсердий. Анализ числовых показателей максимальных скоростей диастолических движений фиброзного кольца, е и а, и их соотношение (е/а) представлены в табл. 3.1.3.6. Табл. 3.1.3.6. Статистические показатели максимальных скоростей диастолических движений фиброзного кольца (е и а (см/с)) и их отношения (е/а) в общей группе на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Поступление в стационар Выписка из стационара Скорости, их отношение/ е е а е/а а е/а показатель N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% 104 11,7 11 5 21 3,63 3,19 104 8,3 8 4 16 2,51 2,21 104 1,5 1,5 0,42 3,2 0,69 0,61 93 11,2 11 4 19 3,62 3,16 93 8,5 8 3 18 2,94 2,57 94 1,4 1,4 0,55 3,4 0,63 0,55 4,2 2,9 0,8 4,2 3,4 0,7 Согласно данным табл. 3.1.3.3 медианы показателей е и а не изменились после проведения трансплантации. Медиана отношения е/а снизилась (1,5 → 1,4). Число больных, у которых отношение е/а в точке «выписка из стационара» было 1,0 и менее составило 29 человек (31% от анализируемой группы (29 из 94)). Между тем, как и в случае с Е/А у части пациентов отношение е/а уже было снижено при поступлении в стационар: 17 больных (16,3% от анализируемой группы (17 из 104)). При сравнении 80 пар «е/а поступление в стационар» и «е/а выписка из стационара» показатель снизился ниже 1,0 после трансплантации только у 2 человек; еще в 8 случаях е/а исходно до трансплантации было ниже 1,0 и продолжило снижение после трансплантации. При этом парадоксальный эффект – е/а ниже 1,0 при поступлении в стационар → е/а выше 1,0 при выписке из стационара – наблюдался у 3 больных. Статистический анализ показателей е, а и е/а не выявил значимых отличий в точках «поступление в стационар» и «после окончания ВДХТ» (табл. 3.1.3.7, 8, 9). Табл. 3.1.3.7. Сравнение показателя е при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 11,7 11 в стационар Выписка из стационара 11,2 11 79 0,26 0,78 Табл. 3.1.3.8. Сравнение показателя а при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 8,3 8 в стационар Выписка из 8,5 8 79 -0,068 0,95 стационара Табл. 3.1.3.9. Сравнение показателя е/а при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 1,5 1,5 в стационар Выписка из 1,4 1,4 80 0,6 0,55 стационара Также, как и при оценке Е/А был проведено исследование изменений е/а в двух возрастных группах: моложе 50 лет и старше 50 лет (ввиду того, что анализируемый показатель в норме может быть ниже 1,0 у лиц, старше 50 лет). В группе моложе 50 лет (75 человек) в точке «поступление в стационар» е/а был ниже 1,0 у 10 больных (13,3%), а в группе старше 50 лет (29 человек) – у 21 пациента (72,4%) (p<0,001). Из наиболее часто выявляемых при Эхо-КГ патологических находок, не относящихся к систолической или диастолической дисфункции, был гидроперикард. До проведения лечения гидроперикард диагностирован у 5 пациентов (максимальное количество жидкости в полости перикарда составляло 150 мл). При выписке из стационара перикардит выявлен также у 5 больных (максимальное количество жидкости - 500 мл). У 2 больных было отмечено уменьшение или резорбция жидкости после трансплантации. У 4 пациентов при поступлении перикардит не определялся, а был выявлен при выписке. 3.1.4. Результаты холтеровского мониторирования ЭКГ Холтеровское мониторирование ЭКГ выполнялось при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). При поступлении у 103 (85,8%) больных из анализируемой группы (n=120) регистрировали синусовый ритм, у 17 (14,2%) - синусовый и предсердный ритм или синусовый и миграцию ритма. При выписке из стационара синусовый ритм был выявлен у 93 пациентов анализируемой группы (n=114), у 21 (18,4%) синусовый и предсердный ритм или синусовый и миграция ритма. Не было получено значимых отличий по числу больных, у которых определяли синусовый и предсердный ритм или синусовый и миграцию ритма, в группах «поступление в стационар» и «выписка из стационара». Показатели, полученные по таким параметрам холтеровского мониторирования как минимальное число сердечных (ЧСС мин), максимальное число сердечных сокращений (ЧСС макс) и среднее число сердечных сокращений (ЧСС средн), в точках «поступление в стационар» и «выписка из стационара» представлены в табл. 3.1.4.1. Табл. 3.1.4.1. Статистические показатели ЧСС мин, ЧСС макс и ЧСС средн на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Поступление в стационар Выписка из стационара ЧСС/ показатель N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. ЧСС мин 120 57,2 56 36 89 11,06 9,82 ЧСС мин 115 62,6 61 42 95 11,26 9,97 ЧСС макс 120 132,9 132,5 75 179 19,97 17,72 ЧСС средн 120 80,3 80 50 116 11,95 10,61 ЧСС макс ЧСС средн 115 115 139,8 85,3 141 87 94 42 203 116 19,16 12,13 16,96 10,74 Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% 12,67 22,87 13,69 12,94 22,01 13,94 Отмечается увеличение всех показателей, представленных в табл. 3.1.4.1, в точке «выписка из стационара». При сравнении числовых рядов ЧСС мин, ЧСС макс и ЧСС средн до и после ВДХТ и ауто-ТГСК получены значимые отличия (табл. 3.1.4.2, 3, 4). Табл. 3.1.4.2. Сравнение показателя ЧСС мин при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 57,2 56 в стационар Выписка из 62,6 61 114 -5,21 0,0000001 стационара Табл. 3.1.4.3. Сравнение показателя ЧСС макс при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 132,9 132,5 в стационар Выписка из 139,8 141 114 -4,4 0,000025 стационара Табл. 3.1.4.4. Сравнение показателя ЧСС средн при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 80,3 80 в стационар Выписка из стационара 85,3 87 114 -3,84 0,0002 Предсердные экстрасистолы при поступлении в стационар определяли у 114 из 121 больных (94,2%), при выписке – у 102 из 115 (88,6%) (р>0,05). В табл. 3.1.4.5. представлены статистические показатели по числу выявленных предсердных экстрасистол в точках «поступление в стационар» и «выписка из стационара». Табл. 3.1.4.5. Статистические показатели по числу предсердных экстрасистол на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/п оказатель Поступление в стационар Выписка из стационара N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% 120 67,3 9 0 5155 470,7 417,7 115 64,4 9 0 1462 205,1 181,6 539,1 235,7 Статистически значимых отличий по числу предсердных экстрасистол до и после ВДХТ и ауто-ТГСК получено не было (табл. 3.1.4.6). Табл. 3.1.4.6. Сравнение числа выявленных предсердных экстрасистол при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Z p-уров. Поступление в стационар & 0,4 0,69 Окончание ВДХТ *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Пароксизмы суправентрикулярной тахикардии были зарегистрированы у 23 из 120 пациентов (19,2%) до ВДХТ и ауто-ТГСК и у 24 из 114 больных (21%) при выписке из стационара (р>0,05). Не было выявлено статистически значимой разницы и по числу эпизодов суправентрикулярной тахикардии, возникавших у одного больного (Табл. 3.1.4.7). Табл. 3.1.4.7. Сравнение числа эпизодов суправентрикулярной тахикардии, возникавших у одного больного, при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Z p-уров. Поступление в стационар & Окончание ВДХТ 0,4 0,69 Желудочковые экстрасистолы при поступлении в стационар регистрировали у 43 из 120 больных (35,9%), при выписке – у 41 из 115 (35,7%) (р>0,05). В табл. 3.1.4.8. представлены статистические показатели по числу выявленных желудочковых экстрасистол в точках «поступление в стационар» и «выписка из стационара». Табл. 3.1.4.8. Статистические показатели по числу желудочковых экстрасистол на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/п оказатель Поступление в стационар Выписка из стационара N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум 120 10,2 0 0 785 115 10,4 0 0 730 Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% 73,1 64,9 69,2 61,3 83,8 79,6 Статистически значимых отличий по числу желудочковых экстрасистол до и после ВДХТ и ауто-ТГСК получено не было (табл. 3.1.4.8). Табл. 3.1.4.9. Сравнение числа выявленных желудочковых экстрасистол при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z p-уров. переменных Поступление в -0,0000 1,0 стационар & Окончание ВДХТ *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Парные желудочковые экстрасистолы были зарегистрированы у 4 из 120 больных (3,3%) до проведения лечения и у 3 из 115 пациентов (2,6%) после ВДХТ и ауто-ТГСК (р>0,05). У большинства больных не было выявлено элевации или депрессии сегмента ST. До ВДХТ и ауто-ТГСК у 5 из 120 больных (4,2%) была зарегистрирована косовосходящая тахизависимая депрессия/элевация сегмента ST до 2 мм. Значимой депрессии/элевации (косовосходящая более 2 мм или горизонтальная косонисходящая более 1 мм) ни у кого из больных до ВДХТ и ауто-ТГСК зарегистрировано не было. При выписке из стационара депрессия/элевация сегмента ST была выявлена у 20 из 115 больных (17,4%), среди них значимая депрессия/элевация (косовосходящая более 2 мм косонисходящая более 1 мм) – у 1 больного (табл. 3.1.4.9). или горизонтальная Табл. 3.1.4.10. Сравнительный анализ изменений сегмента ST при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Косовосходящая тахизависимая депрессия/элевация сегмента ST до 2 мм Поступление 5 (4,2%) в стационар (абс. (%)) Выписка из 19 (16,5%) стационара (абс. (%)) Косовосходящая более t 2 мм или горизонтальная косонисходящая более 1 мм 0 3,44 p-уров. 0,0002 1 (0,9%) Таким образом, были получены статистически значимые отличия по депрессии/элевации сегмента ST в точках «поступление в стационар» и «выписка из стационара». Сино-атриальная и атриовентрикулярная блокады были зарегистрированы у 8 из 118 больных (6,8%) при поступлении в стационар и у 9 из 114 (7,9%) пациентов при выписке из стационара (различия были не значимы, р>0,05). 3.1.5. Данные, полученные с помощью синхронизированной с ЭКГ пациента однофотонной эмиссионной томографии Синхро-ОФЭКТ выполнялась при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). Исследование было выполнено 127 больным. Оценка перфузии миокарда. Оценку перфузии проводили, оценивая, как общую зону гипоперфузии, так и показатели перфузии в каждом из 20 сегментов до начала ВДХТ и ауто-ТГСК и при выписке из стационара. Общая зона гипоперфузии, выраженная в процентах от площади миокарда ЛЖ (Extent), значимо увеличилась после ВДХТ и ауто-ТГСК (p=0,01) (табл. 3.1.5.1.). Табл. 3.1.5.1. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Z p-уров. Поступление в стационар 2,47 0,01 & Окончание ВДХТ *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Статистические показатели общей зоны гипоперфузии на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК представлены в табл. 3.1.5.1. До лечения медиана показателя составила 0%, после лечения – также 0%, среднее значение - 0,9 и 1,19, соответственно. Максимальное снижение общей зоны гипоперфузии после трансплантации составило 7% (0 – до ВДХТ и ауто-ТГСК, 7% - после ВДХТ и ауто-ТГСК). Табл. 3.1.5.2. Статистические показатели общей зоны гипоперфузии на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/п оказатель Поступление в стационар Выписка из стационара N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% 123 0,9 0 0 12 1,92 1,7 120 1,19 0 0 7 1,78 1,58 2,19 2,04 Сегментарный анализ перфузионных изображений выявил достоверное снижение накопления РФП при оценке перфузии миокарда во всех сегментах, кроме 12-го и 15- (табл. 3.1.5.3). Табл. 3.1.5.3. Сравнение показателей накопления РФП по сегментам на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменных № сегмента Z Поступление в стационар & Окончание ВДХТ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 2,47 4,1 2,69 3,2 2,74 2,96 2,77 3,87 2,17 2,57 2,05 1,22 2,61 1,97 1,23 2,50 2,05 2,22 3,06 3,56 p-уров. 0,01 0,00004 0,007 0,001 0,006 0,003 0,006 0,0001 0,03 0,01 0,04 0,22 0,009 0,049 0,22 0,01 0,04 0,03 0,002 0,0004 Медианы накопления РФП в сегментах миокарда ЛЖ на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТСКК, а также схематическое представление сегментов на 20сегментарной модели представлены в табл. 3.1.5.4 и рис. 3.1.5.1. Табл. 3.1.5.4. Медианы накопления РФП в сегментах миокарда ЛЖ до ВДХТ и ауто-ТГСК и при выписке из стационара. Сегмент 1 2 3 4 Медиана накопления РФП до ВДХТ и ауто-ТГСК, % 69,5 77,5 78 74 Медиана накопления РФП при выписке из стационара, % 67,5 76 75 72 Уровень значимости, p P < 0,05 P < 0,01 P < 0,01 P < 0,01 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 89 84 71 85 83,5 67 79,5 78 61 75,5 83 66,5 80 82,5 78 77 88 83 68,5 83 82 63 76,5 78 59 73 82 63,5 78 81 77 77 P < 0,01 P < 0,01 P < 0,01 P < 0,01 P < 0,05 P < 0,05 P < 0,05 P > 0,05 P < 0,05 P < 0,05 P > 0,05 P < 0,05 P < 0,05 P < 0,05 P < 0,01 P < 0,01 Рис. 3.1.5.1. Сегменты миокарда ЛЖ со значимым снижением перфузии после ВДХТ и ауто-ТГСК. 1 2 16 13 3 1 7 14 18 19 6 15 2 0 12 9 5 8 4 7 11 10 Рис. 3.1.5.1. Сегменты миокарда ЛЖ со значимым снижением перфузии после ВДХТ и ауто-ТГСК. С учетом полученных достоверных отличий по изменениям общей зоны гипоперфузии на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК был проведен анализ взаимосвязи данного показатели с полом, возрастом пациентов, а также используемым режимом кондиционирования. Общая зона гипоперфузии не имела достоверных отличий между мужчинами и женщинами как в точке «поступление в стационар», так и в точке «окончание ВДХТ» (табл. 3.1.5.5, 6). Табл. 3.1.5.5. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии между мужчинами и женщинами при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U муж. жен. 4823 2803 1722 Z 0,25 p-уров. Z скорр. 0,8 0,29 p-уров. N жен. N муж. 0,77 77 46 Табл. 3.1.5.6. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии между мужчинами и женщинами при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z муж. жен. 4743,5 2516,5 1481,5 1,11 p-уров. Z скорр. 0,27 1,23 p-уров. N жен. N муж. 0,23 75 45 Возраст больных не коррелировал с изменением показателя общей зоны гипоперфузии при поступлении в стационар (таб. 3.1.5.7). При выписке из стационара была выявлена прямая значимая слабая корреляционная связь между возрастом больных и показателем общей зоны гипоперфузии, то есть чем старше был пациент, тем больше была общая зона гипоперфузии (табл. 3.1.5.8). Табл. 3.1.5.7. Взаимосвязь возраста больных и показателя общей зоны гипоперфузии при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Возраст & Extent при поступлении в стационар Число наблюдений 123 Спирмена R t (N-2) p-уровень 0,13 1,4 0,17 Табл. 3.1.5.8. Взаимосвязь возраста больных и показателя общей зоны гипоперфузии при окончании ВДХТ. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & 120 0,22 2,5 Extent при окончании ВДХТ p-уровень 0,01 Вид используемого режима кондиционирования (ВЕАМ, высокие дозы мелфалана. CBV) не оказывал влияние на показатель общей зоны гипоперфузии (табл. 3.1.5.9, 10, 11, 12, 13, 14). Эта закономерность была отмечена при сравнении пар «ВЕАМ и высокие дозы мелфалана», «ВЕАМ и CBV», «CBV и высокие дозы мелфалана» как в точке «поступление в стационар», так и при выписке из стационара (точка «окончание ВДХТ»). Табл. 3.1.5.9. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии в группах ВЕАМ и мелфалана при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U Z pZ BEAM мелфал. уров. скорр. 1071 582 330 -0,52 0,6 -0,6 pуров. 0,5 N N BEAM. мелфал. 38 19 Табл. 3.1.5.10. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии в группах ВЕАМ и мелфалана по окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U Z pZ BEAM мелфал. уров. скорр. 1047,5 548,5 344,5 -0,11 0,9 -0,12 pуров. 0,9 N N BEAM. мелфал. 37 19 Табл. 3.1.5.11. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии в группах ВЕАМ и CBV при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U Z BEAM CBV. 1967,5 3492,5 1226,5 -0,18 pуров. 0,86 Z скорр. -0,21 pуров. 0,83 N N CBV. BEAM. 38 66 Табл. 3.1.5.12. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии в группах ВЕАМ и CBV при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U Z BEAM CBV. 1976,5 3174,5 1094,5 0,63 pуров. 0,53 Z скорр. 0,7 pуров. 0,48 N N CBV. BEAM. 37 64 Табл. 3.1.5.13. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии в группах CBV и мелфалана при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U CBV мелфал. 2795,5 859,5 584,5 Z -0,44 pуров. 0,66 Z скорр. -0,5 pуров. 0,61 N CBV 66 N мелфал. 19 Табл. 3.1.5.14. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии в группах CBV и мелфалана при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U CBV мелфал. 2624,5 861,5 544,5 Z -0,68 pуров. 0,49 Z скорр. -0,76 pуров. 0,45 N CBV 64 N мелфал. 19 Оценка сократительной способности миокарда. При оценке сократительной способности миокарда ЛЖ было выявлено статистически не значимое снижение показателя общей фракции выброса (ОФВ): медиана ОФВ до лечения составила 60%, при выписке из стационара – также 60%, средние значения – 60,4% и 59,9%, соответственно (табл. 3.1.5.15 и 16). Табл. 3.1.5.15. Сравнение показателя общей фракции выброса на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Z p-уров. Поступление в стационар & 1,4 0,16 Окончание ВДХТ *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Табл. 3.1.5.16. Статистические показатели общей фракции выброса на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/п оказатель Поступление в стационар Выписка из стационара N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% 124 60,4 60 52 69 3,39 3,01 120 59,9 60 40 68 3,78 3,35 3,87 4,32 Но при оценке локальной сократимости миокарда было отмечено достоверное снижение медианы систолического утолщения в 14 сегментах: 2,3,4,5,6,8,9,11,12,14,15,18,19 и 20 (р<0,05) (3.1.5.17.). Табл. 3.1.5.17. Сравнение показателей систолического утолщения по сегментам на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменных № сегмента Z Поступление в стационар & Окончание ВДХТ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 1,39 2,8 2,96 1,98 2,77 2,59 1,95 3,14 4,4 1,5 2,5 4,03 0,86 2,03 2,85 0,76 0,66 2,1 4,4 3,17 p-уров. 0,16 0,005 0,003 0,047 0,006 0,01 0,05 0,002 0,00001 0,13 0,01 0,00005 0,39 0,04 0,004 0,45 0,51 0,036 0,00001 0,002 Медианы систолического утолщения по сегментам до и после ВДХТ и аутоТГСК представлены в табл. 3.1.5.18. Табл. 3.1.5.18. Медианы систолического утолщения в сегментах миокарда ЛЖ до ВДХТ и ауто-ТГСК и при выписке из стационара. Сегмент Медиана систолического утолшения до ВДХТ и ауто- Медиана систолического утолшения при выписке из Уровень значимости, p ТГСК, % 29 39 46 27 40 46 27 38 48 27 39 54 22 35 44 22 35 43 54 55 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 стационара, % 27 36 42 25 36 44 25 33 43 24 36 47 20 33,5 43 22 33 41 48 53 P > 0,05 P < 0,01 P < 0,01 P < 0,05 P < 0,01 P < 0,05 P > 0,05 P < 0,01 P < 0,01 P > 0,05 P < 0,05 P < 0,01 P > 0,05 P < 0,05 P < 0,01 P > 0,05 P > 0,05 P < 0,05 P < 0,01 P < 0,01 На рис. 3.1.5.2 представлено схематическое изображение сегментов со значимым снижением медианы систолического утолщения после ВДХТ и аутоТГСК. 1 2 16 13 3 17 14 18 19 6 15 20 9 12 4 5 8 7 11 10 Рис. 3.1.5.2. Сегменты миокарда ЛЖ со значимым снижением медианы систолического утолщения после ВДХТ и ауто-ТГСК. 3.1.6. Анализ кардиотоксических эффектов в группе больных старше 60 лет Больные, возраст которых составлял 60 лет и выше, были отнесены в отдельную группу. Всего таких пациентов было 9. У всех ВДХТ и ауто-ТГСК выполнялись по поводу множественной миеломы. 5 больных получили «традиционный» режим кондиционирования – высокодозный мелфалан, 4 пациента – CBV. Хотя группа возрастных пациентов и являлась довольно малочисленной, в ней был проведен анализ основных включавших тропонин, NT-proBNP, показателей показатели кардиотоксичности, систолической (ФВЛЖ) и диастолической (Е/А, е/а) дисфункции ЛЖ, перфузию и систолическую функцию ЛЖ, определяемых при синхро-ОФЭКТ. Ни у кого из больных группы не было зафиксировано повышение уровня тропонина. В группе же больных моложе 60 лет (148 пациентов) тропонин был повышен у 29 (19,6%). При учете поправки Йетса различие тем не менее оказалось статистически не значимым (p>0,05). Медины показателя NT-proBNP в группе больных старше 60 лет были следующими: поступление в стационар - 93 pg/ml, окончание ВДХТ - 1116 pg/ml, Д+12 – 407,35 pg/ml. Было проведение сравнение этих показателей с показателями больных группы, моложе 60 лет (табл. 3.1.6.1). Сравнение в точке «поступление в стационар» выполнялось с целью выявления исходных случайных отличий в уровне NT-proBNP. Табл. 3.1.6.1. Сравнение показателя NT-proBNP между группами больных, моложе и старше 60 лет. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг. U Z pZ pN N моложе старше уров. скорр. уров. моложе старше 60 60 60 60 Поступл. в 10802 стац. Окончание 10139 ВДХТ Д+12 8949 674 506 0,59 0,54 -0,54 0,59 143 8 887 409 0,08 1,73 -1,73 0,08 139 9 642 434 0,44 0,78 -0,78 0,44 130 8 Значимых отличий по показателю NT-proBNP между анализируемыми группами получено не было. При сравнении показателя ФВ ЛЖ, измеренной при Эхо-КГ, значимых отличий также получено не было (табл. 3.1.6.2). Табл. 3.1.6.2. Сравнение показателя ФВ ЛЖ, измеренной при Эхо-КГ, между группами больных, моложе и старше 60 лет. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг. U Z pмоложе старше уров. 60 60 Поступл. в 11592,5 653,5 608,5 0,4 0,69 стац. Выписка из 10021,5 856,5 430,5 0,12 стационара 1,5 Z pN скорр. уров. моложе 60 0,4 0,69 147 N старше 60 9 -1,54 9 0,12 138 До начала ВДХТ показатели Е/А в исследуемых группах не отличались. При выписке из стационара было выявлено значимое отличие: в группе моложе 60 лет медиана показателя Е/А составила 1,15, а в группе старше 60 – 0,8 (табл. 3.1.6.3). То есть, у пожилых пациентов уже при выписке из стационара появляются признаки диастолической дисфункции. Степень снижения Е/А соответствует начальным стадиям диастолической дисфункции. Табл. 3.1.6.3. Сравнение показателя Е/А, между группами больных, моложе и старше 60 лет. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг . моложе 60 6570,5 Поступл. в стац. Выписка из 5809 стационар а Сум.ранг . старше 60 332,5 186 U Z 1,5 pZ уров. скорр . 0,13 1,5 pN уров. молож е 60 0,13 109 N старш е 60 8 296, 5 150 2,9 5 0,00 3 0,00 3 8 2,95 101 Похожая ситуация наблюдалась и при оценке показателя е/а. При этом уже в точке «поступление в стационар» были выявлены значимые отличия между двумя возрастными группами (табл. 3.1.6.4). Медиана показателя е/а при поступлении в стационар в группе младше 60 составила 1,56, в группе старше 60 – 0,74. Проведение ВДХТ и ауто-ТГСК усугубило ситуацию. У более молодых пациентов медиана е/а снизилась до 1,4, а у пожилых – до 0,7 (различия в точке «выписка из стационара» также были статистически значимыми). Полученная информация соотносится с литературными данными. Во-первых, отношение е/а зависит от возраста. У пожилых людей этот показатель ниже, чем у людей до 40-50 лет [2]. Во-вторых, как уже отмечалось ранее (см. обзор литературы, с.24), именно изменение показателей импульсно-волновой тканевой доплерографии фиброзного кольца митрального клапана являются более чувствительными в плане оценки ранней диастолической дисфункции левого желудочка [147], причиной появления или усугубления которой в данном случае является ВДХТ и ауто-ТГСК. Табл. 3.1.6.4. Сравнение показателя е/а, между группами больных, моложе и старше 60 лет. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. моложе 60 5286 Поступл. в стац. Выписка из 4329 стационара Сум.ранг. U Z старше 60 174 138 3 pуров. Z pскорр. уров. 0,003 3 136 0,005 2,8 108 2,8 0,003 N моложе 60 96 N старше 60 8 0,005 87 7 Показатели общей зоны гипоперфузии и общей фракции выброса ЛЖ, измеренной с помощью синхро-ОФЭКТ, значимо не отличались в анализируемых группах (табл. 3.1.6.5, 3.1.6.6). Табл. 3.1.6.5. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии (синхроОФЭКТ) между группами больных, моложе и старше 60 лет. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл. в стац. Сум.ранг . моложе 60 7066,5 Выписка из 6729,5 стационар а Сум.ранг . старше 60 559,5 U Z 396, 5 530,5 401, 5 0,6 5 0,4 8 pуров . 0,52 Z скорр . -0,75 pуров . 0,45 N молож е 60 115 N старш е 60 8 0,63 -0,53 0,59 112 8 Табл. 3.1.6.6. Сравнение показателя общей фракции выброса (синхро-ОФЭКТ) между группами больных, моложе и старше 60 лет. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг . моложе 60 7353 Поступл. в стац. Выписка из 6825,5 стационар а Сум.ранг . старше 60 397 U Z 361 434,5 398, 5 1,0 5 0,5 pуров . 0,3 Z скорр . 1,05 pуров . 0,29 N молож е 60 116 N старш е 60 8 0,6 0,5 0,6 112 8 Клинические примеры кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК 3.1.7. Клинический пример кардиотоксичности № 1. Инфекционный (герпетический) миокардит. Больная Л., 38 лет. Дебют заболевания в сентябре 2010 г., когда заметила увеличение надключичного лимфатического узла справа, позднее возникли слабость, утомляемость, кожный зуд. В январе 2011 года впервые обратилась в онкологический диспансер по месту жительства, 01.03.2011 выполнена операция - удаление надключичного лимфатического узла справа (размеры л/узла - 2х2 см). При гистологическом исследовании злокачественная лимфома, более вероятно от 03.03.11 - - лимфома Ходжкина. ИГХ исследование л/узла от 16.03.11 г. - лимфома Ходжкина, вариант нодулярный склероз NS 1 типа. На КТ органов грудной клетки и брюшной полости от 11.03.11 г. - увеличение медиастинальных л/узлов (л/узлы сливаются между собой с наибольшей величиной 35х40 мм), увеличение печени. При обследовании других зон поражения не обнаружено. В марте 2011г установлен диагноз: Лимфома Ходжкина, IIА ст., вариант нодулярного склероза. С марта 2011 г проведены 2 курса ПХТ ABVD, 4 курса COPP-ABV (без доксорубицина). Курсы ПХТ осложнились миокардиодистрофией пароксизм миелотоксической с фибрилляции нарушением предсердий лейкопенией, сердечного в течение ритма 3-х токсической (затянувшийся суток). Ремиссии заболевания (лимфомы) не получено, на КТ органов грудной клетки от 15.08.11 г. - увеличение внутригрудных л/узлов до 15-14-12-23 мм в диаметре. Ухудшение состояния - с сентября 2011 - подъемы температуры тела до 37-38 С, профузная ночная потливость, увеличение л/узлов на шее справа - до 2 см в диаметре. По поводу прогрессирования болезни с сентября 2011 г проведены 2 курса ПХТ по схеме РЕСС. Эффект лечения - прогрессирование. С 26.11 по 29.11.11 г. проведен курс ПХТ по схеме DHAP (cisplatin). Эффект лечения прогрессирование (появление увеличенных передних, задних шейных, надключичных лимфатических узлов слева). Следует также отметить, что в послекурсовом предсердий, периоде был купированный в зарегистрирован течение 2 суток пароксизм фибрилляции кордароном. С учетом прогрессирования заболевания - смена режима ПХТ. С 30.12.11 проведены 4 курса химиотерапии по схеме mini-BEAM. На фоне лечения отмечен регресс шейной лимфоаденопатии. По КТ органов грудной клетки, брюшной полости, малого таза от 11.02.2012: по сравнению с данными исследования от 26.12.2011 определялась положительная динамика. При попытке мобилизации ПСГК с помощью КСФ целевые уровни лейкоцитов в периферической крови достигнуты не были. В последующем - признаки прогрессирования заболевания. С учетом прогрессирования от 07.2012 с 16.07.12 проведено 2 курса ХТ по протоколу IGEV. После первого курса IGEV в посткурсовом периоде был зарегистрирован очередной пароксизм фибрилляции предсердий, также купированный кордароном. Эффект 2 курсов IGEV - частичная ремиссия. После мобилизации ПСГК препаратами КСФ проведены 3 процедуры лейкафереза с забором 1,8х10 6 CD 34+/кг. 26.09.2012 г. поступила для выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК. При обследовании перед трансплантацией: в общем анализе крови – нормальный уровень лейкоцитов, нормохромная нормоцитарная анемия (Hb – 90 г/л), тромбоцитопения (103 х 10 9/л). При вирусологическом скрининге выявлено повышение уровня антител класса Ig G к цитомегаловирусу, вирусу простого герпеса I и II типа, вирусу Эпштейн-Барр. Антитела класса Ig М к указанным вирусам не обнаружены; ПЦР крови – отрицательная. По данным Эхо-КГ камеры и объемы камер сердца в пределах нормативных значений, ФВЛЖ 63%; доплерЭхо-КГ: Е/А= 2,1/1,0=2,1, e/a=20/7=2,85. Уровень NT-proBNP при поступлении 79,86 пг/мл. Уровень тропонина – в пределах нормы. ФВД: показатели вентиляционной функции легких в пределах нормы, ЖЕЛ в пределах нормы. Кондиционирование – ВЕАМ в период с 28.09.12 г. по 04.10.12 г. (ломустин 320 мг, внутрь; цитарабин 320 мг, в/в, 2-5 дни; этопозид 320 мг, в/в, 2-5 дни; мелфалан 225 мг). Уровень NT-proBNP после завершения кондиционирования 167,6 пг/мл. Трансплантация периферических стволовых клеток 04.10.12 г. (введено 1,8х106 CD 34+/кг). Гематологическая токсичность: нейтропения IV ст. (с максимальным снижением лейкоцитов до 0,03х109/л) – с Д+3 по Д+8, выход из агранулоцитоза на Д +10; тромбоцитопения IV ст. (с максимальным снижением тромбоцитов до 1x109/л) – с Д+6 по Д+10. NT-proBNP на Д+7 - 1009 пг/мл. После отмены КСФ (после восстановления кроветворения) было отмечено постепенное снижение уровня лейкоцитов до агранулоцитоза (на Д+18), что послужило поводом для повторного назначения КСФ. Отмечалась также тромбоцитопения тяжелой степени с геморрагическим синдромом (кровотечение из мочевых путей, кровоизлияние в кожу), требующая регулярных трансфузий тромбоконцентрата. Параллельное снижение уровня гемоглобина с анемическим синдромом требовало переливания эр. массы. Отмечалась фебрильная нейтропения, проводилась антибактериальная терапия (меропенем). По данным КТ органов грудной клетки на Д+23 - появление жидкости в плевральных областях, полости перикарда, изменения легочной ткани по интерстициальному типу, признаков прогрессирования лимфомы нет. Уровень NT-proBNP повысился до 4900 пг/мл. Уровень тропонина – в пределах нормы. При контрольных Эхо-КГ - снижение ФВЛЖ до 57, 46 и 40%. Полученные данные позволяли предполагать развитие кардиотоксичности ВДХТ в варианте токсической миокардиодистрофии с развитием застойной сердечной недостаточности. Фоном могла являться имевшая место в анамнезе токсическая миокардиодистрофия с нарушением сердечного ритма по типу пароксизмов фибрилляции предсердий. Совместно с кардиологом проводилась кардиотропная терапия (бета-блокаторы, мочегонные, сердечные гликозиды, дыхание увлажненным О2) без отчетливого эффекта. На Д+33 у пациентки отмечено появление герпетических высыпаний на коже правой половины грудной клетки, правой верхней конечности, протекавших бессимптомно. Вирусологический скрининг (ИФА, ПЦР) не выявил признаков активной инфекции (исследовались цитомегаловирус, вирусы простого герпеса I и II типа). Эмпирически был назначен ацикловир внутривенно в терапевтических дозах. На Д+35 – появление неврологической симптоматики в виде периодического возникновения эпизодов словесного бреда. При МРТ головного мозга выявлены очаговые изменения в веществе головного мозга, которые могли соответствовать проявлению основного заболевания. При повторной КТ органов грудной клетки, брюшной полости: застойные изменения в легких, данных за пневмонию, механическую желтуху (у пациентки определялась гипербилирубинемия) не получено. После достижения необходимого уровня тромбоцитов планировалось проведение люмбальной пункции с забором материала для общего, б/х анализов ликвора, бактериологического и вирусологического исследований. На Д+39 в связи с отрицательной динамикой в виде нарастания дыхательной (падение сатурации до 80 (на фоне постоянного дыхания увлажненным 02)), сердечной (усиление отеков голеней, стоп, нарастание синусовой тахикардии (до 145 в 1 мин)) недостаточности, была переведена в отделение реанимации. В утренние часы Д+40 наступила остановка сердечной деятельности. Реанимационные мероприятия в полном объеме – без эффекта. Констатирована биологическая смерть. Был выставлен клинический посмертный диагноз: Основной: Болезнь Ходжкина, нодулярный склероз II A ст, с поражением надключичных, шейных л/узлов, медиастинальных л/узлов. Прогрессирование после 2-х курсов ABVD, 4 курсов COPP-ABV (без доксорубицина), 2-х курсов РЕСС, 1 курса DHAP(cisplatin). После 4 курса химиотерапии по схеме miniBEAM - частичная ремиссия от 05.2012. Прогрессирование от 07.2012 г. 2 курса ХТ по схеме IGEV. Частичная ремиссия от 09.2012. Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток 04.10.2012. Прогрессирование от 11.2012 г. с поражением головного мозга. Осложнения: Токсическая миокардиодистрофия (нарушение сердечного ритма по типу пароксизма фибрилляции предсердий от 03.2011, пароксизмы фибрилляций предсердий от 12.2011, 07.2012 г.; хроническая сердечная недостаточность, III ст., IV ст. NYHA). Токсический гепатит. Герпетическая инфекция с поражением кожи правой половины грудной клетки, правой верхней конечности. Тромбоцитопения IV ст. Анемия III ст. При патологоанатомическом исследовании достоверных признаков лимфомы не обнаружено. Были выявлены отек и набухание головного мозга, дистрофические изменения миокарда, признаки отека легких, гидроторакс (по 200 мл справа и слева), дистрофические изменения печени, асцит (600 мл). При гистологическом исследовании секционного материала выявлены признаки поражения исследуемых тканей вирусом (предположительно, вирусом герпеса) (рис.3.1.7.1). Рис. 3.1.7.1. Данные гистологического исследования миокарда (аутопсия) пациентки с лимфомой Ходжкина: инфекционный миокардит. Патологоанатомический диагноз: Основной: Болезнь Ходжкина, нодулярный склероз II A ст, с поражением надключичных, шейных л/узлов, медиастинальных л/узлов. Прогрессирование после 2-х курсов ABVD, 4 курсов COPP-ABV (без доксорубицина), 2-х курсов РЕСС, 1 курса DHAP(cisplatin). После 4 курса химиотерапии по схеме miniBEAM - частичная ремиссия от 05.2012. Прогрессирование от 07.2012 г. 2 курса ХТ по схеме IGEV. Частичная ремиссия от 09.2012. Аутологичная трансплантация периферических стволовых клеток 04.10.2012. Осложнения: Вторичный иммунодефицит. Генерализованная вирусная (герпетическая) инфекция с поражением миокарда, головного мозга и его оболочек, легких, печени, почек. Паренхиматозная дистрофия и венозное полнокровие внутренних органов. Данный клинический пример является демонстрацией редкого фатального поражения миокарда при генерализованной герпетической инфекции на фоне иммунодефицита, связанного с проведением ВДХТ и ауто-ТГСК. Клинический пример кардиотоксичности № 2. Перикардит после кондиционирования по схеме ВЕАМ+бендамустин. Больной С., 20 лет. Болен с августа 2010 г, когда появились жалобы на слабость, боли в ногах, повышение температуры тела до 39 С, похудание. В октябре 2010 года обратился к врачу, был обнаружен увеличенный л/узел на шее слева. Выполнена биопсия лимфатического узла, при гистологическом исследовании Лимфома Ходжкина, нодулярный склероз. Гистологическое исследование трепанобиоптата подвздошной кости - специфическое поражение костного мозга (лимфома Ходжкина). Проведено 8 курсов ПХТ по схеме BEACOPP 14. При контрольном обследовании: трепанобиопсия подвздошной кости - специфического поражения костного мозга нет, рентгенография органов грудной клетки от 20.04.2011 г - умеренное увеличение лимфатических узлов средостения, регрессирование процесса. Больному планировалась лучевая терапия, но в мае 2011 г. отметил ухудшение общего состояния, повышение температуры тела до 38 С, появление лимфатического узла в правой паховой области. Констатировано прогрессирование заболевания. По месту жительства 23.05.2011 г. больному введено: циклофосфамид 1000 мг, винбластин 10мг, после чего температура тела нормализовалась, состояние улучшилось. При ультразвуковом исследовании от 02.06.2011г: УЗ признаки специфического поражения шейно-надключичных, подключичных, подмышечных лимфатических узлов с обеих сторон, селезенки, внутрибрюшных лимфатических узлов. При КТангиографии грудной полости, области живота и таза от 17.06.2011 г. - признаки лимфомы с поражением внутригрудных, шейно-надключичных и подмышечных с обеих сторон, левых подключичных лимфатических узлов, узлов верхнего этажа брюшной полости, врастанием в медиастинальную плевру справа, селезенки, костей; в теле L3 позвонка выявляется участок уплотнения костной структуры, также участок перестройки костной структуры выявляется в левой подвздошной кости. В отделении гематологии НМХЦ им. Н.И. Пирогова проведено 4 курса ПХТ по программе DHAP. После последнего курса DHAP отмечались подъемы Т тела до 39,0 С преимущественно в вечерние часы. Эмпирическая антибактериальная терапия - без отчетливого эффекта. При выполнении ПЭТКТ (от 25.10.11 г.) констатировано прогрессирование заболевания. Проведено 4 курса по программе IGEV с хорошим клиническим эффектом (нормализация уровня гемоглобина, регресс лихорадки, снижение интенсивности болевого синдрома). При контрольной ПЭТ от 06.03.2012 г.: на момент исследования сохраняется активная специфическая ткань в ретростернальном конгломерате и в отдельных из ранее регистрированных лимфоузлах (шейных, надключичных, подмышечных с обеих сторон, медиастинальных и забрюшинных); по сравнению с исследованием от 25.10.11г. отмечена положительная динамика в виде полной либо частичной резорбции активной специфической ткани в вышеуказанных лимфоузлах и костях скелета. Таким образом, констатирована частичная ремиссия заболевания. 15.03.12 г. поступил в НМХЦ им. Н.И. Пирогова для выполнения забора ПСГК с последующей ВДХТ и ауто-ТГСК. После предварительной мобилизации ПСГК препаратами КСФ проведены 3 процедуры лейкафереза с забором 1,1х106 CD 34+/кг. При обследовании перед трансплантацией: в общем анализе крови – нейтрофильный лейкоцитоз 13,76 х 10 9/л, нормохромная нормоцитарная анемия (Hb – 108 г/л), нормальный уровень тромбоцитов. По данным Эхо-КГ камеры и объемы камер сердца в пределах нормативных значений, ФВЛЖ 65%. Уровень NT-proBNP при поступлении - 1303 пг/мл. Уровень тропонина – в пределах нормы. ФВД: нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу, значительно выраженные в проксимальных и умеренно в дистальных отделах, снижение ЖЕЛ до 63%, ФЖЕЛ до 46%, индекс Тиффно 83%, индекс Генслера 113%. Кондиционирование – ВЕАМ+бендамустин в период с 22.03.12 г. по 27.03.12 г. (кармустин 600 мг, в/в, 1 день; цитарабин 340 мг, в/в, 2-5 дни; этопозид 340 мг, в/в, 2-5 дни; мелфалан 250 мг в/в, 6 день; бендамустин 400 мг, в/в, 6 день). Уровень NT-proBNP после завершения кондиционирования не исследован по техническим причинам. Трансплантация периферических стволовых клеток 28.03.12 г. (введено 1,1х106 CD 34+/кг). Гематологическая токсичность: нейтропения IV ст. (с максимальным снижением лейкоцитов до 0,01х109/л) – с Д+2 по Д+11, выход из агранулоцитоза на Д +12; тромбоцитопения IV ст. (с максимальным снижением тромбоцитов до 5x109/л) – с Д+6 по Д+15. Нейтропеническая лихорадка с назначением эмпирической антибактериальной терапии (меропенем) на Д+3. Диарея 2 ст. NT-proBNP на Д+7 – 3573 пг/мл. В посттрансплантационном периоде наряду с другими симптомами беспокоила одышка при незначительной физической нагрузке, сердцебиение. По данным Эхо-КГ на Д+14 по сравнению с данными исследования, выполненного до ВДХТ отмечалось снижение ФВЛЖ до 60%; в полости перикарда – сепарация листков перикарда по задней стенке левого желудочка (8 мм), в области правого предсердия (14 мм), по свободной стенке правого желудочка (24 мм) – значительное количество жидкости в полости перикарда – более 500 мл, признаки умеренной легочной гипертензии (рис. 3.1.7.2). Уровень тропонина на Д+12 – в пределах нормы. NT-proBNP на Д+14 – 4003 пг/мл. Рис. 3.1.7.2. Перикардит, развившийся после ВДХТ по схеме ВЕАМ. Пациент был выписан из стационара на Д+17. Одышка и сердцебиение при выписке значимо уменьшились. Контрольная Эхо-КГ констатировала уменьшение объема жидкости в полости перикарда до 100 мл. Данный клинический пример является демонстрацией перикардита, развившегося после кондиционирования по схеме ВЕАМ. В литературе имеется описание подобных случаев [117]. Клинический пример кардиотоксичности № 3. Ухудшение показателя перфузии миокарда после проведения ВДХТ и ауто-ТСКК. Больной П., 63 года. Дебют заболевания в ноябре 2011 года, когда появились боли в области поясницы, которые самостоятельно купировал НПВС. В январе 2012 боли в области поясницы усилились, присоединились боли в левой ноге, что послужило поводом для обращения к врачу по месту жительства. В клиническом анализе крови гемоглобин - 128 г/л, СОЭ 41 мм/час; биохимическом исследовании крови гамма-глобулинемия 26,8 (М-градиент); при МРТ поясничного отдела от 05.02.2012 выявлены изменения в поясничных позвонках "вторичного" генеза, с компрессионным переломом тел L1, L2 позвонков, что явилось поводом для госпитализации в отделение неврологии КБ №1. При обследовании: по КТ брюшной полости, малого таза 16.02.2012 - в области заднего отрезка 9 ребра слева определяется мягкотканное образование 5,5х3,7х5 см с деструкцией ребра, множественные очаги деструкции с мягкотканным компонентом в теле нижних грудных позвонков до 2,0 см, поясничных позвонков до 3,5 см в диаметре, множественные mts в кости таза, в головку левой бедренной кости; по КТ шейного отдела позвоночника от 28.02.12 - картина множественных очаговых образований в костях, остеохондроза шейного отдела позвоночника, нестабильности в сегментах С4-С6; по КТ грудной клетки от 28.02.12 - картина множественных очаговых образований в костях; по остеосцинтиграфии 16.02.12 - признаки множественной очаговой патологии правых ребер, нельзя исключить очаговую патологию 1-3 поясничных позвонков и 6 грудного; при гастроскопии от 15.02.12 картина смешанного гастрита; при колонофиброскопии от 15.02.2012 г. в осмотренных отделах толстой кишки органической патологии не выявлено; при трепанобиопсии костной ткани от 22.02.2012 г. - субстрат плазмоцитомы/миеломы. Иммунохиммическое исследование белков мочи и сыворотки от 13.03.12: моноклональная секреция Gk (32,9 г/л), вторичная гипогаммаглобулинемия, секреции белка Бенс-Джонса не выявлено, в сыворотке повышено содержание СРБ (20,3 мг/л) и бетта-2-микроглобулина (6,27 мг/л). С учетом результатов лабораторных и инструментальных исследований установлен диагноз множественной миеломы. С 16.03.12 в НМХЦ им. Н.И. Пирогова проведено 2 курса ХТ по протоколу PAD. По результатам иммунохимического исследования белков сыворотки и мочи от 19.04.12 отмечается положительная динамика по сравнению с исследованием от 13.03.12: снижение уровня парапротеина Gk (с 32,9 до 17,5 г/л), снижение концентрации поликлональных иммуноглобулинов А и М. С 27.04.12 проведены 3-4 курсы ХТ по протоколу PAD. По иммунохимическому исследованию белков сыворотки и мочи от 31.05.12 отмечается дальнейшая положительная динамика в виде снижения уровня парапротеина Gk (с 17,5 г/л до 7,5 г/л) - констатирована частичная ремиссия. Выполнено 3 процедуры лейкафереза с забором 0,45 млн CD34+/кг (13.06.12), 3,0 млн CD34+/кг (14.06.12), 1,88 млн CD34+/кг (15.06.12). 21.06.12 г. поступил в НМХЦ им. Н.И. Пирогова для выполнения ВДХТ и аутоТГСК. При обследовании перед трансплантацией: в общем анализе крови – нормальный уровень лейкоцитов, нормохромная нормоцитарная анемия легкой степени (Hb – 119 г/л), нормальный уровень тромбоцитов. По данным Эхо-КГ, камеры и объемы камер сердца в пределах нормативных значений, ФВЛЖ 62%, признаки диастолической дисфункции левого желудочка по I типу (Е/А= 1,2/2,6=0,46, e/a=8/16=0,5). Уровень NT-proBNP при поступлении – 51,38 пг/мл. Уровень тропонина – в пределах нормы. ФВД: нарушение функции внешнего дыхания по обструктивному типу (у пациента в анамнезе – бронхиальная астма), умеренно выраженная обструкция в проксимальных отделах бронхов, ФЖЕЛ 39%, ЖЕЛ в пределах нормы (90%), ОФВ1 – 50%, индекс Тиффно 56%, индекс Генслера 128%. Синхро-ОФЭКТ: общая фракция выброса – 57%, общая зона гипоперфузии – 1%. Кондиционирование – высокие дозы мелфалана в период с 25.06.12 г. по 27.06.12 г. (мелфалан 140 мг, в/в, 1-2 дни, суммарно 280 мг). Уровень NT-proBNP после завершения кондиционирования повысился до 78,3. Трансплантация периферических стволовых клеток 28.06.12 г. (введено 2,3х106 CD 34+/кг). Гематологическая токсичность: нейтропения IV ст. (с максимальным снижением лейкоцитов до 0,02х109/л) – с Д+6 по Д+10; выход из агранулоцитоза на Д +9), тромбоцитопения IV ст. (с максимальным снижением тромбоцитов до 5x109/л) – с Д+7 по Д+11; анемия III ст. (с максимальным снижением гемоглобина до 79 г/л) – с Д+5 по Д+10). Фебрильная нейтропения с Д+6 по Д+9. Отмечен дальнейший рост уровня NT-proBNP (на Д+12) до 553,5. Уровень тропонина при контрольных исследованиях оставался в пределах нормы. ФВЛЖ по данным Эхо-КГ незначительно снизилась до 61%. При контрольной ФВД сохранялись нарушения функции внешнего дыхания по обструктивному типу, умеренно выраженные в проксимальных отделах; ЖЕЛ снизилась до 73%, ФЖЕЛ до 39%, показатель ОФВ1 составил 38%, снизились и индексы Тиффно (до 41%) и Генслера (до 126%). При контрольной Синхро-ОФЭКТ общая фракция выброса осталась прежней (57%) при этом общая зона гипоперфузии выросла до 4% (рис. 3.1.7.3). Рис. Данные Синхро-ОФЭКТ пациента П. на фоне проведения ВДХТ и аутоТГСК. 14.11.2012 г. пациенту была проведена вторая трансплантация аутологичных периферических стволовых гемопоэтических клеток. Достигнута полный ответ. В последующем пациент находился под наблюдением. Через 14 месяцев после второй трансплантации выявлен рецидив исходной секреции Gk (3,7 г/л). С учетом предшествующего опухолевого ответа на схему PAD принято решение о продолжении химиотерапии по указанной схеме. В процессе проведения 2 курса у больного был диагностирован опоясывающий герпес, сопровождавшийся выраженным болевым синдромом. Провокация выраженным болевым синдромом явилась причиной острого инфаркта миокарда, от которого пациент скончался. Данный клинический пример демонстрирует отчетливое ухудшение показателя перфузии миокарда после проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Не исключено, что токсическое действие на миокард двух трансплантаций внесло свой вклад в будущий танатогенез пациента. 3.1.8. Обсуждение полученных результатов по кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Полученные в исследовании данные продемонстрировали разнообразный спектр изменений сердечно-сосудистой системы на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, а также выявили ряд интересных закономерностей. О значимом воздействии ВДХТ и ауто-ТГСК на миокард свидетельствовали случаи повышения уровня тропонина после проведения кондиционирования. Ни у одного из пациентов, включенных в исследование, тропонин не был повышен до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Случаи элевации тропонина регистрировались только после окончания ВДХТ. У нас также была возможность сравнить чувствительность различных методов определения уровня тропонина – «традиционного» (этим методом исследовался тропонин Т) и высокочувствительного (исследовался тропонин I). Тропонин Т повышался только у 2 из 56 больных (3,6%), а тропонин I - у 27 из 101 пациента (26,7%). Ввиду достоверно более частого повышения вчTнI в последующем анализировались и сопоставлялись данные той части больных, у которой исследовался именно этот тропонин. ВчTнI повышался в различные сроки после окончания кондиционирования. Пик повышения регистрировался на Д+7 (16,8%). Меньше всего случаев элевации тропонина выявляли непосредственно после окончания ВДХТ (4%). На Д+12 тропонин повысился у 10,9% больных. Эти данные подтверждают гипотезу некоронарогенного повреждения миокарда при химиотерапии. Для коронарогенного повреждения классическим является повышение уровня тропонина через несколько часов после инфаркта и нормализация маркера спустя 10 суток после регистрации острейшей фазы инфаркта миокарда. Наши данные демонстрируют, что некроз кардиомиоцитов происходит еще относительно длительное время после окончания химиотерапии, причем максимум повреждения определяется не сразу после окончания ВДХТ, а только через неделю после ее окончания. Важно, что ни у кого из исследованных больных не было клинических и инструментальных данных за острый инфаркт миокарда. О чем может свидетельствовать отсутствие ближайших клинических последствий тропонинемии? Об еще одном подтверждении некоронарогенного механизма повреждения миокарда при химиотерапии. В случаях элевации тропонина при остром коронарном синдроме или уже развившемся остром инфаркте миокарда происходит быстрая гибель кардиомиоцитов в зоне артерии с нарушенным кровотоком. Высокая скорость наступающих изменений и конкретная локализация процесса определяют конкретную клиническую симптоматику и соответствующие изменения на ЭКГ. Судя по полученным данным, процесс гибели кардиомиоцитов вследствие химиотерапии растянут по времени и не затрагивает какую-то конкретную локализацию миокарда. Поэтому и отсутствуют характерные для острого инфаркта миокарда клинические симптомы. Не исключено, что последствия гибели кардиомиоцитов вследствие ВДХТ и ауто-ТСКК могут проявится уже в отдаленные сроки после трансплантации. Частота элевации тропонина в нашем исследовании была выше, чем представленная в литературных данных: 26,7% в нашем исследовании и не более 10% в литературе [53, 101]. Очевидно, что это связано с использованием в нашем исследовании метода высокочувствительного определения тропонинов. Тропонин достоверно чаще повышался у женщин, чем у мужчин. К этому факту стоит вернуться позже, при анализе других маркеров кардиотоксичности. Важно отметить, что вероятность повышения тропонина не увеличивалась с возрастом. Режим кондиционирования также не являлся фактором, предполагавшим различия в частоте элевации вчТнI. А вот общая доза антрациклинов, введенных на этапе предстрансплантационного лечения, вероято, имеет значение. Медиана общей дозы антрациклинов в группе повышенного вчTнI составляла 300 мг/м2, а в группе нормального вчTнI – 200 мг/м2; средние значения составляли 265 мг/м2 и 223 мг/м2, соответственно. Уровень значимости Р был равен 0,1 (при использовании метода непараметрической статистики). То есть, «груз» введенной дозы антрациклинов, возможно, сказывается на этапе проведения трансплантации. Натрийуретический пептид (NT-proBNP) широко используется в кардиологической практике как маркер различных патологических состояний, прежде всего хронической сердечной недостаточности. Полученные в нашем исследовании данные могут быть основанием для рассмотрения NT-proBNP как маркера кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. При поступлении в стационар у большинства больных уровень пептида был нормальным. Ситуация значимо менялась после окончания кондиционирования: показатель большинства пациентов уже почти в два раза превышал норму. Дальнейший рост показателя регистрировался на Д+12. Была исключена возможность погрешности, связанной с повышением уровня креатинина, так как известно, что NT-proBNP элиминируется почками и повышается при снижении клиренса. Не было выявлено значимых корреляционных связей между уровнем NT-proBNP и уровнем креатинина ни в одной из точек исследований. Полученные в нашем исследовании данные соответствуют литературным, в которых также констатировалось повышение уровней BNP и NT-proBNP после высокодозной химиотерапии и аутологичной трансплантации при гемобластозах [53, 101, 138, 193, 227]. Уровень пептида не зависел от возраста больных в точке обследования «поступление в стационар». Но после окончания кондиционирования NT-proBNP был значимо выше у более пожилых пациентов. На Д+12 эта корреляция уже не прослеживалась. Не исключено, что корреляция после окончания ВДХТ была связана не только с кардиотоксическим эффектом кондиционирования, но и в том числе с транзиторной дисфункцией миокарда у пожилых на водной нагрузке, вводимой в период проведения химиотерапии. Как и в случае с вчТнI, NT-proBNP был значимо выше у женщин. Эти корреляции прослеживались во всех трех точках исследования маркера, в том числе, и в исходной точке при поступлении в стационар. Означает ли этот факт в совокупности с данными о более частом повышении тропонина в женской популяции, что женский пол является «фактором риска» кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТСКК? Вопрос – спорный. В норме NT-proBNP немного выше у женщин, что и соответствует более высоким показателям пептида в женской когорте еще до начала кондиционирования. И последующее сохранение указанной тенденции (после окончания ВДХТ и на Д+12), возможно, имеют ту же причину – априори более высокий пептид у женщин. Анализ уровня NT-proBNP при различных режимах кондиционирования выявил значимо более высокие показатели пептида у пациентов, получивших режим CBV в сравнении с режимами BEAM и высокие дозы мелфалана. Различие было значимым в точке «окончание ВДХТ» при равных показателях NT-proBNP перед началом кондиционирования. Но различие уже нивелировалось на Д+12. Не исключено, что данные факты свидетельствуют о большем кардиотоксическом потенциале режима CBV в сравнении с другими исследованными режимами кондиционирования. Суммарная доза антрациклинов, введенных на этапе лечения до трансплантации, не коррелировала с уровнем NT-proBNP. Суммарные дозы антрациклинов не отличались у мужчин и женщин. Таким образом, в нашем исследовании значимое повышение уровня NT-proBNP у женщин не могло объясняться некой «предлеченностью» женщин, в том числе и по суммарной дозе вводимых антрациклинов. Анализ данных ЭКГ выявил две закономерности: значимое повышение ЧСС и появление изменений зубца Т в точке исследования «выписка из стационара». Объяснения этим фактом в целом вполне очевидны. Практически у всех пациентов после трансплантации снижается уровень гемоглобина. Также у большинства больных развиваются инфекционные осложнения. Анемия и инфекция повышают ЧСС и являются причиной нарушения коронарного кровообращения. Эти изменения были отмечены и другими исследователями [46,119]. Особенности, выявленные при рутинной ЭКГ, полностью соотносились с результатами анализа холтеровского мониторирования ЭКГ. Также, как и при рутинной ЭКГ было отмечено значимое увеличение ЧСС при выписке из стационара по сравнению с исследованием до начала лечения. Статистически значимые отличия были получены и по факту депрессии/элевации сегмента ST, достоверно чаще регистрировавшиеся после проведения трансплантации. Таким образом, подтверждались случаи нарушения коронарного кровотока после ВДХТ и ауто-ТГСК, заподозренные при рутинной ЭКГ. Как уже отмечалось при обсуждении данных по тропонинам, ни у кого из больных не было зарегистрировано изменений, характерных для острого инфаркта миокарда. Анализа данных Эхо-КГ позволил выявить несколько важных особенностей. Выяснилось, что у подавляющего большинства больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК определялись нормальные показатели ФВЛЖ. Ситуация практически не менялась после трансплантации. Больных со снижением ФВЛЖ становилось чуть больше (но всего лишь 2,7%), медиана показателя оставалась прежней (62%). Полученные данные позволяют сделать вывод о том, что предшествующее трансплантации лечение не изменяет систолическую функцию ЛЖ, как и сама по себе ВДХТ с ауто-ТГСК. Эти факты не соотносятся с литературными данными [53,167], в которых ФВЛЖ снижается после проведения трансплантации. В отличие от ФВЛЖ показатели, отражающие диастолическую дисфункцию (Е/А и е/а), были изменены у относительно большого числа больных. Причем эти изменения определялись еще до начала ВДХТ и ауто-ТГСК. Е/А было <1,0 у 40% пациентов до трансплантации, а е/а – у 16,3%. При выписке из стационара число больных с изменениями показателей увеличилось. С Е/А<1,0 таковых уже было 44%, а с е/а<1,0 – 31%. Важно было оценить не только динамику изменений в анализируемых группах, но и изменения показателей у конкретных больных. Выяснилось, что отношение Е/А, будучи нормальным до ВДХТ и ауто-ТСКК, снизилось до 1,0 и ниже у 12,5% пациентов. В случае с е/а показатель снизился ниже 1,0 после трансплантации только у 2 человек (1,9%); еще в 8 (7,7%) случаях е/а исходно до трансплантации было ниже 1,0 и продолжило снижение после трансплантации. Хотя у некоторых больных был отмечен парадоксальный эффект – Е/А или е/а <1,0 при поступлении в стационар → Е/А или е/а >1,0 при выписке из стационара. Зная о том, что у здоровых лиц старше 50 лет показатели Е/А и е/а могут быть менее 1,0, был проведен анализ в группах больных моложе и старше 50 лет. Действительно в группе тех, чей возраст превышал 50 лет, анализируемые показатели со значением <1,0 определялись значимо чаще. Но важно отметить, что и пациентов моложе 50 лет со значением Е/А или е/а <1,0 было не мало: 28,9% и 13,3% для Е/А и е/а, соответственно. Итак, анализ данных Эхо-КГ позволил сделать следующие выводы: 1. Лечение, предшествующее трансплантации, как и сама ВДХТ с ауто-ТГСК, не изменяют систолическую функцию ЛЖ 2. У ряда больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, изначально имеются признаки диастолической дисфункции ЛЖ. Этот факт соотносится с литературными данными [11]. 3. Традиционное допплеровское исследование кровотока (анализ Е и А) и тканевая доплерография фиброзного кольца митрального клапана (анализ е и а) определяют различные доли пациентов с измененными отношениями показателей. Доля пациентов с отношением Е/А <1,0, выше, чем доля больных с е/а <1,0. 4. Возраст пациентов может вносить погрешность в оценку Е/А и е/а 5. У части больных ВДХТ и ауто-ТГСК усугубляют диастолическую дисфункцию. Полученные в настоящем исследовании данные демонстрируют возможности метода синхронизированной с ЭКГ однофотонной эмиссионной компьютерной томографии в оценке кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Анализ данных выявил изменения, как перфузии, так и сократительной способности миокарда ЛЖ после проведения трансплантации. У больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, отсутствуют значимые изменения артерий сердца ввиду того, что серьезная кардиологическая патология является противопоказанием для проведения трансплантации. Это и подтверждают результаты Синхро-ОФЭКТ, выполненной до начала кондиционирования. Кондиционирование и трансплантация приводят к значимому ухудшению перфузии миокарда ЛЖ. Особенностью изменений является их диффузный характер, а не локальное увеличение зоны гипоперфузии, что обычно характерно для кардиологических пациентов с коронарогенными повреждениями миокарда. Выявленные значимые изменения перфузии диффузного характера в различных сегментах, а не локальные зоны гипоперфузии в какой-то определенной области левого желудочка или в бассейне конкретной коронарной артерии – еще одно свидетельство некоронарогенного повреждения миокарда пациентов после трансплантации. При Синхро-ОФЭКТ была выявлена тенденция к снижению общей фракции выброса ЛЖ на фоне выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК при статистически незначимом изменении анализируемого показателя. Эти данные соотносятся с литературными, не выявлявшими значимых изменений показателя ФВЛЖ при использовании равновесной радионуклидной вентрикулографии после ВДХТ по схеме ВЕАМ и трансплантации аутологичного костного мозга [53]. В тоже время анализ локальной сократимости миокарда в нашем исследовании показал достоверное снижение медианы систолического утолщения в 14 из 20 сегментов левого желудочка. Такое несоответствие по значимости изменений, вероятно, объясняется некоторыми различиями в методике расчета ФВЛЖ и показателя систолического утолщения сегментов миокарда. ФВЛЖ рассчитывается путем автоматического определения границы эндокардиальной и эпикардиальной поверхностей миокарда левого желудочка в период систолы и диастолы с последующим определением объема изгоняемой крови из левого желудочка. Процент же систолического утолщения сегмента определяется в зависимости от того, насколько сократимость сегмента соответствует идеальной (сократимость сегмента считается «идеальной», если толщина миокарда сегмента в период систолы увеличивается в 2 раза). «Разброс» сегментов, в которых отмечается значимое снижение сократимости, свидетельствует о диффузном поражении миокарда. Такая «неоднородность» изменений миокарда, возможно, влияет на определение границы эндокардиальной и эпикардиальной поверхностей миокарда, и соответственно, вносит погрешность в расчет ФВ ЛЖ. Таким образом, не исключено, что методика определения изменений сократимости миокарда по сегментам является более чувствительной в плане оценки кардиотоксичности, чем оценка глобальной ФВ ЛЖ у анализируемой категории пациентов. Кроме этого, необходимо помнить, что отсутствие снижения ФВЛЖ не всегда исключает наличие сердечной недостаточности. Может иметь диастолическая дисфункция при нормальном показателе ФВЛЖ. место И не исключено, что полученные нами данные о нарушении сократимости миокарда могут предполагать и нарушения в период диастолы: сегмент, который неадекватно сокращается, может неадекватно и расслабляться. Эти предположения могут подтверждаться данными, полученными при анализе результатов Эхо-КГ и изложенными выше. Таким образом Синхро-ОФЭКТ открывает новые перспективы в оценке кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. 3.2. Анализ данных по легочной токсичности 3.2.1. Изменения, выявляемые при спирометрии Спирометрия выполнялась при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). Оценивались жизненная ёмкость легких (ЖЕЛ), форсированная жизненная ёмкость легких (ФЖЕЛ), объём форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), индекс Тиффно, индекс Генслара, мгновенная объёмная скорость после выдоха 25% ФЖЕЛ (МОС25), мгновенная объёмная скорость после выдоха 50% ФЖЕЛ (МОС50), мгновенная объёмная скорость после выдоха 75% ФЖЕЛ (МОС75) и пиковая объёмная скорость выдоха (ПОС). Статистические показатели ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1 на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК представлены в табл. 3.2.1.1. Табл. 3.2.1.1. Статистические показатели ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1 на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Поступление в стационар Выписка из стационара Параметр ФВД/ показатель N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% ЖЕЛ ФЖЕЛ ОФВ1 ЖЕЛ ФЖЕЛ ОФВ1 145 100,6 101 55 144 18,3 16,45 146 91 93 37 150 22,6 20,29 146 95 97 42 140 20,9 18,75 140 96 96 36 155 20,04 17,94 140 90,2 91 27 156 27,15 24,3 140 92,2 94,5 33 159 25,4 22,77 20,75 25,6 23,62 22,71 30,76 28,83 Отмечено снижение медианы показателя ЖЕЛ, ФЖЕЛ и ОФВ1 после ВДХТ и ауто-ТГСК. У 17,9% (26 из 145) больных ЖЕЛ была снижена еще до ВДХТ и ауто-ТСКК. За норму принимался показатель ЖЕЛ более 85% от должной ЖЕЛ. Медиана ЖЕЛ в группе с нормальным показателем составила 105%, в группе сниженного ЖЕЛ – 75% (табл. 3.2.1.2). Табл. 3.2.1.2. Показатели ЖЕЛ у больных до ВДХТ и ауто-ТГСК. Число больных, (% больных) Медиана показателя, % Нормальная ЖЕЛ 119 (82,1%) 105 Снижение ЖЕЛ 26 (17,9%) 80 Снижение ФЖЕЛ при поступлении в стационар выявляли у 34,9% (51 из 146) пациентов (таб. 3.2.1.3.). За норму принимался показатель ФЖЕЛ более 85% от должной ФЖЕЛ. В группе больных, у которых показатель ФЖЕЛ был нормальным, его медиана составила 102%; в группе со сниженным показателем ФЖЕЛ - 67%. Табл. 3.2.1.3. Показатели ФЖЕЛ у больных ЗЛ до ВХТ и ауто-ТГСК. Число больных, (% больных) Медиана показателя, % Нормальная ФЖЕЛ 95 (65,1%) 102 Снижение ФЖЕЛ 51 (34,9%) 67 Таким образом, еще до начала ВДХТ и ауто-ТГСК у 17,9% и 34,9% больных было отмечено снижение ЖЕЛ и ФЖЕЛ, соответственно. На фоне проведения лечения отмечено дальнейшее значимое снижение показателя ЖЕЛ (табл. 3.2.1.2). Хотя показатели ФЖЕЛ и ОФВ1 снижались после ВДХТ и ауто-ТСКК, это снижение было не значимо (табл. 3.2.1.3, 4). Табл. 3.2.1.2. Сравнение показателя ЖЕЛ при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 100,6 101 в стационар Выписка из 96 96 138 4,65 0,000008 стационара Табл. 3.2.1.3. Сравнение показателя ФЖЕЛ при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 91 93 в стационар Выписка из 90,2 91 139 0,33 0,74 стационара Табл. 3.2.1.4. Сравнение показателя ОФВ1 при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 95 97 в стационар Выписка из 92,2 94,5 139 1,46 0,15 стационара Индекс Тиффно вычислялся как ОФВ1/ЖЕЛ х 100, а индекс Генслара как ОФВ1/ФЖЕЛ х 100. В табл. 3.2.1.5 представлены статистические показатели указанных индексов. Табл. 3.2.1.5. Статистические показатели индексов Тиффно и Генслара на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Поступление в стационар Выписка из стационара Параметр ФВД/ показатель N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% Индекс Тиффно 145 94,3 97 35 140 16,56 14,85 Индекс Генслара 146 105 104 80 128 9,5 14,67 Индекс Тиффно 140 95,1 98 39 136 16,39 8,51 Индекс Генслара 140 103,4 103 70 142 11,6 10,34 18,72 10,72 18,57 13,1 Сравнение показателей индекса Тиффно и индекса Генслара не выявило статистически значимых отличий в точках «поступление в стационар» и «выписка из стационара». Табл. 3.2.1.6. Сравнение показателя индекса Тиффно при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 94,3 97 в стационар Выписка из 95,1 98 138 -0,75 0,45 стационара Табл. 3.2.1.7. Сравнение показателя индекса Генслара при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 105 104 в стационар Выписка из 103,4 103 139 1,69 0,09 стационара Статистические показатели мгновенной объёмной скорости после выдоха 25% ФЖЕЛ (МОС25), мгновенной объёмной скорости после выдоха 50% ФЖЕЛ (МОС50), мгновенной объёмной скорости после выдоха 75% ФЖЕЛ (МОС75) представлены в таблице 3.2.1.8. Табл. 3.2.1.8. Статистические показатели МОС25, МОС50 и МОС75 на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Поступление в стационар Выписка из стационара Параметр ФВД/ показатель N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% МОС25 МОС50 МОС75 МОС25 МОС50 МОС75 146 94,5 94,5 45 173 22,74 20,39 146 103,5 101 36 180 29 26 146 114,7 109,5 33 267 43,9 39,3 140 91,6 90,5 25 150 25,4 22,7 140 96,9 93 25 210 34,7 31 140 106,2 101,5 30 261 46,9 42 25,7 32,8 49,6 28,8 39,2 53,1 Согласно данным табл. 3.2.1.8 отмечалось снижение медиан МОС25, МОС50 и МОС75 после проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. При сравнении числовых рядов МОС25 до и после ауто-ТСКК р-уровень составил 0,07 (t = 1,8) при медианах 94,5 и 90,5, соответственно (табл. 3.2.1.9). То есть определялась четкая, но не значимая тенденция к снижению показателя МОС25 после ВДХТ и ауто-ТГСК. При сравнении показателей МОС50 и МОС75 получены значимые отличия в точках «поступление в стационар» и «выписка из стационара» (табл. 3.2.1.10, 11). Табл. 3.2.1.9. Сравнение показателя МОС 25 при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 94,5 94,5 в стационар Выписка из 91,6 90,5 139 1,8 0,07 стационара Табл. 3.2.1.10. Сравнение показателя МОС 50 при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 103,5 101 в стационар Выписка из 96,9 93 139 3,02 0,003 стационара Табл. 3.2.1.11. Сравнение показателя МОС 75 при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 114,7 109,5 в стационар Выписка из 106,2 101,5 139 2,43 0,016 стационара В табл. 3.2.1.12 представлены статистические показатели пиковой объемной скорости выдоха (ПОС). Табл. 3.2.1.12. Статистические показатели ПОС на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования/п оказатель Поступление в стационар Выписка из стационара N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% 146 93,8 90 45 162 22 19,7 140 91,01 91 28 158 24,3 21,8 24,8 27,6 Медиана показателя ПОС до лечения составила 90 %, после ВДХТ и аутоТГСК – 91%. Сравнение показателя ПОС при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ не выявило статистически значимых отличий (табл. 3.2.1.13). Табл. 3.2.1.13. Сравнение показателя ПОС при поступлении в стационар и после окончания ВДХТ. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 93,8 90 в стационар Выписка из 91,01 91 139 1,74 0,08 стационара Изменения показателей спирометрии в зависимости от возраста. Было проведено сравнение показателей спирометрии (ЖЕЛ и ФЖЕЛ) в зависимости от возраста (табл. 3.2.1.14, 15, 16, 17). Сравнивались показатели, полученные как до начала ВДХТ и ауто-ТГСК, так и при выписке из стационара. Табл. 3.2.1.14. Взаимосвязь возраста больных и показателя ЖЕЛ при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & ЖЕЛ 145 0,31 4,02 при поступлении в стационар p-уровень 0,000093 В точке «до начала ВДХТ и ауто-ТГСК» была выявлена умеренная, прямая, значимая корреляционная связь между возрастом пациентов и показателем ЖЕЛ. То есть, чем старше был пациент, тем выше был показатель ЖЕЛ. Табл. 3.2.1.15. Взаимосвязь возраста больных и показателя ЖЕЛ при окончании ВДХТ. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & ЖЕЛ 140 0,34 4,27 при окончании ВДХТ p-уровень 0,000037 Эта же зависимость сохранялась и при выписке из стационара. Таким же образом исследовалась зависимость показателя ФЖЕЛ от возраста пациентов. Были выявлена слабая, прямая, значимая корреляционная связь между возрастом пациентов и показателями ФЖЕЛ при поступлении и при выписке из стационара (3.2.1.16, 17). Так же, как и в случае с ЖЕЛ, чем старше был больной, тем выше у него была ФЖЕЛ. Корреляция не терялась в точке «выписка из стационара». Табл. 3.2.1.16. Взаимосвязь возраста больных и показателя ФЖЕЛ при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & 146 0,2 2,47 ФЖЕЛ при поступлении в стационар p-уровень 0,015 Табл. 3.2.1.17. Взаимосвязь возраста больных и показателя ФЖЕЛ при окончании ВДХТ. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & 140 0,23 2,79 ФЖЕЛ при окончании ВДХТ p-уровень 0,006 Изменения показателей спирометрии в зависимости от пола. Сравнение показателя ЖЕЛ у мужчин и женщин не выявило значимых отличий как при поступлении, так и при выписке из стационара (табл. 3.2.1.18, 19). Табл. 3.2.1.18. Сравнение показателя ЖЕЛ между мужчинами и женщинами при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z p-уров. Z муж. жен. скорр. 3698,5 6886,5 2158,5 0,198 -1,288 1,2877 p-уров. N муж. N жен. 0,198 55 90 Табл. 3.2.1.19. Сравнение показателя ЖЕЛ между мужчинами и женщинами при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U муж. жен. 3832 6038 2297 Z 0,105 p-уров. Z скорр. 0,916 0,105 p-уров. N муж. N жен. 0,916 54 86 Не было выявлено достоверных отличий и при сравнении показателя ФЖЕЛ между мужчинами и женщинами. Это было справедливо как при поступлении, так и при выписке из стационара (3.2.1.20, 21). Табл. 3.2.1.20. Сравнение показателя ФЖЕЛ между мужчинами и женщинами при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U муж. жен. 3932 6799 2336 Z -0,74 p-уров. Z скорр. 0,46 -0,74 p-уров. N муж. N жен. 0,46 56 90 Табл. 3.2.1.21. Сравнение показателя ФЖЕЛ между мужчинами и женщинами при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z муж. жен. 3588,5 6281,5 2103,5 -0,93 p-уров. Z скорр. 0,35 -0,93 p-уров. N муж. N жен. 0,35 54 86 Изменения показателей спирометрии при различных режимах кондиционирования. Для оценки влияния различных режимов кондиционирования (ВЕАМ, высокие дозы мелфалана, CBV) на показатели спирометрии исследовались данные ЖЕЛ и ФЖЕЛ в подгруппах больных, получавших названные режимы. Показатели ЖЕЛ и ФЖЕЛ оценивались в двух точках: поступление в стационар и выписка из стационара (окончание ВДХТ). Оценка в точке «поступление в стационар» проводилась с целью выявления исходных случайных значимых отличий среди больных, которым предстояло получить различные режимы кондиционирования. Оценка в точке «окончание ВДХТ» позволяла выявить влияние уже проведенного режима кондиционирования на показатели ЖЕЛ и ФЖЕЛ при учете данных, полученных в первой точке. Проведенный анализ не выявил значимых отличий в изменениях ЖЕЛ у больных, получавших различные режимы кондиционирования (табл. 3.2.1.22, 23, 24, 25, 26, 27). При сравнении показателя ЖЕЛ в группах CBV и мелфалана в точке «поступление в стационар» были полученные значимые отличия, не подтвердившиеся после окончания ВДХТ (табл. 3.2.1.26, 27). Табл. 3.2.1.22. Сравнение показателя ЖЕЛ в группах ВЕАМ и мелфалана при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U BEAM мелфал. 1697 1004 422 Z -1,81 pуров. 0,07 Z скорр. -1,81 pуров. 0,07 N N BEAM. мелфал. 50 23 Табл. 3.2.1.23. Сравнение показателя ЖЕЛ в группах ВЕАМ и мелфалана при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U BEAM мелфал. 1676 880 451 Z -1,09 pуров. 0,28 Z скорр. -1,09 pуров. 0,28 N N BEAM. мелфал. 49 22 Табл. 3.2.1.24. Сравнение показателя ЖЕЛ в группах ВЕАМ и CBV при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U Z BEAM CBV. 3134,5 4368,5 1740,5 0,31 pуров. 0,76 Z скорр. 0,31 pуров. 0,76 N N CBV. BEAM. 50 72 Табл. 3.2.1.25. Сравнение показателя ЖЕЛ в группах ВЕАМ и CBV при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U Z BEAM CBV. 2673,5 4347,5 1448,5 -1,32 pуров. 0,19 Z скорр. -1,32 pуров. 0,19 N N CBV. BEAM. 49 69 Табл. 3.2.1.26. Сравнение показателя ЖЕЛ в группах CBV и мелфалана при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U CBV мелфал. 3211,5 1348,5 583,5 Z -2,12 pуров. 0,03 Z скорр. -2,12 pуров. 0,03 N CBV 72 N мелфал. 23 Табл. 3.2.1.27. Сравнение показателя ЖЕЛ в группах CBV и мелфалана при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U CBV мелфал. 3188,5 997,5 744,5 Z 0,13 pуров. 0,9 Z скорр. 0,13 pуров. 0,9 N CBV 69 N мелфал. 22 Не было также доказано значимо большее влияние того или иного из используемых режимов кондиционирования на изменения ФЖЕЛ (табл. 3.2.1.28, 29, 30, 31, 32, 33). Отличия между группами ВЕАМ и мелфалана и группами ВЕАМ и CBV в точке «поступление в стационар» (табл. 3.2.1.28, 30) не были подтверждены после окончания ВДХТ. Табл. 3.2.1.28. Сравнение показателя ФЖЕЛ в группах ВЕАМ и мелфалана при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U BEAM мелфал. 1713,5 1061,5 387,5 Z -2,32 pуров. 0,02 Z скорр. -2,32 pуров. 0,02 N N BEAM. мелфал. 51 23 Табл. 3.2.1.29. Сравнение показателя ФЖЕЛ в группах ВЕАМ и мелфалана при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U BEAM мелфал. 1662 894 437 Z -1,26 pуров. 0,21 Z скорр. -1,26 pуров. 0,21 N N BEAM. мелфал. 49 22 Табл. 3.2.1.30. Сравнение показателя ФЖЕЛ в группах ВЕАМ и CBV при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U Z BEAM CBV. 2620,5 5005,5 1294,5 -2,78 pуров. 0,005 Z скорр. -2,78 pуров. 0,005 N N CBV. BEAM. 51 72 Табл. 3.2.1.31. Сравнение показателя ФЖЕЛ в группах ВЕАМ и CBV при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U BEAM CBV. 2638 4383 1413 Z -1,51 pуров. 0,13 Z скорр. -1,51 pуров. 0,13 N N CBV. BEAM. 49 69 Табл. 3.2.1.32. Сравнение показателя ФЖЕЛ в группах CBV и мелфалана при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U CBV мелфал. 3357,5 1202,5 729,5 Z -0,85 pуров. 0,39 Z скорр. -0,85 pуров. 0,39 N CBV 72 N мелфал. 23 Табл. 3.2.1.33. Сравнение показателя ФЖЕЛ в группах CBV и мелфалана при окончании ВДХТ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U CBV мелфал. 3123 1063 708 Z -0,47 pуров. 0,64 Z скорр. -0,47 pуров. 0,64 N CBV N мелфал. 69 22 Влияние на показатели спирометрии различных факторов (стадия заболевания, количество проведенных линий предтрансплантационной химиотерапии и др.) Была проведена оценка влияния на показатели спирометрии таких факторов как количество линий предтрансплантационной химиотерапии (ХТ), использование схем ХТ с блеомицином (как наиболее токсичного по отношению к легочной ткани химиопрепарата), лучевая терапия на области легких и средостения в анамнезе, изменения легких и средостения, выявленные при КТ органов грудной клетки (исследование выполнялось непосредственно перед выполнением ВДХТ и ауто-ТГСК). В анализ были включены данные по ЖЕЛ и ФЖЕЛ как в точке «поступление в стационар», так и в точке «выписка из стационара». Большее число линий предтрансплантационной химиотерапии значимо снижало ЖЕЛ больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК (была выявлена значимая слабая обратная связь между числом линий ХТ и показателем ЖЕЛ) (3.2.1.34). Табл. 3.2.1.34. Взаимосвязь числа линий предтрансплантационной химиотерапии (ХТ) и показателя ЖЕЛ при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Число линий ХТ 138 -0,18 -2,15 & ЖЕЛ при поступлении p-уровень 0,03 Выявленная выше закономерность не была подтверждена в точке «выписка из стационара» табл. 3.2.1.35. Значимых корреляций между числом линий предтрансплантационной химиотерапии (ХТ) и показателя ЖЕЛ при выписке из стационара выявлено не было. Табл. 3.2.1.35. Взаимосвязь числа линий предтрансплантационной химиотерапии (ХТ) и показателя ЖЕЛ при выписке из стационара. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Число линий ХТ 135 -0,13 -1,49 & ЖЕЛ при выписке p-уровень 0,14 Не было также выявлено значимых корреляций и между числом линий предтрансплантационной химиотерапии и показателем ФЖЕЛ как в точке «поступление в стационар», так и в точке «выписка из стационара» (табл. 3.2.1.36, 37). Табл. 3.2.1.36. Взаимосвязь числа линий предтрансплантационной химиотерапии (ХТ) и показателя ФЖЕЛ при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Число линий ХТ 139 -0,07 -0,86 & ФЖЕЛ при поступлении p-уровень 0,39 Табл. 3.2.1.37. Взаимосвязь числа линий предтрансплантационной химиотерапии (ХТ) и показателя ФЖЕЛ при выписке из стационара. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Число линий ХТ 135 -0,08 -0,9 & ЖЕЛ при выписке p-уровень 0,37 Сравнение групп пациентов, получавших и не получавших блеомицин, не выявило значимых отличий в показателях ЖЕЛ и ФЖЕЛ как в точке «поступление в стационар», так и в точке «выписка из стационара» (табл. 3.2.1.38-41). Табл. 3.2.1.38. Сравнение показателя ЖЕЛ в точке «поступление в стационар» в группах, получавших и не получавших блеомицин. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U с блео без блео 4963 5622 2188 Z -1,73 pуров. 0,08 Z скорр. -1,73 pуров. 0,08 Nс блео. 74 N без блео. 71 Табл. 3.2.1.39. Сравнение показателя ЖЕЛ в точке «выписка из стационара» в группах, получавших и не получавших блеомицин. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U Z с блео без блео 4481,5 5388,5 1996,5 -1,89 pуров. 0,06 Z скорр. -1,89 pуров. 0,06 Nс блео. 70 N без блео. 70 Табл. 3.2.1.40. Сравнение показателя ФЖЕЛ в точке «поступление в стационар» в группах, получавших и не получавших блеомицин. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U с блео без блео 5183 5548 2408 Z -1,0 pуров. 0,32 Z скорр. -1,0 pуров. 0,32 Nс блео. 74 N без блео. 72 Табл. 3.2.1.41. Сравнение показателя ФЖЕЛ в точке «выписка из стационара» в группах, получавших и не получавших блеомицин. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U с блео без блео 4725 5145 2240 Z -0,87 pуров. 0,39 Z скорр. -0,87 pуров. 0,39 Nс блео. 70 N без блео. 70 Не имел значения также факт проведения лучевой терапии на области легких и средостения. Сравнение групп больных, получавших и не получавших лучевую терапию на области легких и средостения, не выявило значимых отличий. Это было справедливо как для показателя ЖЕЛ, так и для показателя ФЖЕЛ в обеих точках исследования (табл. 3.2.1.42-45). Табл. 3.2.1.42. Сравнение показателя ЖЕЛ в точке «поступление в стационар» в группах, получавших и не получавших лучевую терапию на области легких и средостения. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. с лучев.тера п. 7325 Сум.ранг U без лучев.тера п. 3115 193 9 Z pZ уров скор . р. pNс N без уров лучев.тера лучев.тера . п. п. 1,5 4 0,12 0,12 1,54 96 48 Табл. 3.2.1.43. Сравнение показателя ЖЕЛ в точке «выписка из стационара» в группах, получавших и не получавших лучевую терапию на области легких и средостения. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. с Сум.ранг лучев.тера без п. лучев.тера п. 6869 2861 U Z pZ уров скор . р. pNс уров лучев.тера . п. N без лучев.тера п. 173 3 1, 9 0,06 0,06 47 1,9 92 Табл. 3.2.1.44. Сравнение показателя ФЖЕЛ в точке «поступление в стационар» в группах, получавших и не получавших лучевую терапию на области легких и средостения. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. Сум.ранг U с без лучев.тера лучев.тера Z pZ уров скор . р. pNс N без уров лучев.тера лучев.тера . п. п. п. 7168 п. 3417 224 1 0,3 6 0,72 0,36 0,72 97 48 Табл. 3.2.1.45. Сравнение показателя ФЖЕЛ в точке «выписка из стационара» в группах, получавших и не получавших лучевую терапию на области легких и средостения. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. с лучев.тера п. 6819,5 Сум.ранг U Z без лучев.тера п. 2910,5 1782, 1,6 5 9 pуро в. Z скор р. 0,09 1,69 pуро в. Nс N без лучев.тера лучев.тера п. п. 0,09 92 47 Сравнение показателя ЖЕЛ в группах больных с изменениями легких и средостения, выявленных при КТ органов грудной клетки, и без таковых показало, что имеются значимые отличия в исследуемых параметрах (табл. 3.2.1.46). У больных с патологическими изменениями легких и средостения, выявленных на КТ до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, показатель ЖЕЛ до трансплантации был значимо ниже. Медиана ЖЕЛ в этой группе составила 94,5%, а в группе без изменений на КТ – 107%. Выявленная тенденция сохранялась и после трансплантации: показатель ЖЕЛ, исследованный в точке «выписка из стационара», также был значимо ниже в группе с патологией легких и средостения (табл. 3.2.1.47). Медиана в группе без изменений на КТ составила 101,5%, а в группе с изменениями – 93%. Табл. 3.2.1.46. Сравнение показателя ЖЕЛ в точке «поступление в стационар» в группах, с изменениями легких и средостения, выявленных при КТ органов грудной клетки, и без таковых U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. с измен. Сум.ранг без измен. U Z pуров. Z pскорр. уров. Nс измен N без измен. 5469,5 3441,5 1191,5 0,0007 -3,38 3,38 0,0007 92 41 Табл. 3.2.1.47. Сравнение показателя ЖЕЛ в точке «выписка из стационара» в группах, с изменениями легких и средостения, выявленных при КТ органов грудной клетки, и без таковых U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. с измен. 5279,5 Сум.ранг без измен. 3105,5 U Z pуров. 1274,5 0,01 2,57 Z pскорр. уров. Nс измен N без измен. -2,57 89 40 0,01 Аналогичная тенденция наблюдалась и при анализе показателя ФЖЕЛ. Как в точке «поступление в стационар», так и в точке «выписка из стационара» медиана показателя ФЖЕЛ была значимо ниже у больных с изменениями легких и средостения (табл. 3.2.1.48, 49). В точке «поступление в стационар» медиана ФЖЕЛ в группе без патологии легких и средостения составила 99%, а в группе с изменениями на КТ – 89%. В точке «выписка из стационара» эти показатели были 100,5% и 87%, соответственно. Табл. 3.2.1.48. Сравнение показателя ФЖЕЛ в точке «поступление в стационар» в группах, с изменениями легких и средостения, выявленных при КТ органов грудной клетки, и без таковых U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. с измен. 5668 Сум.ранг без измен. 3377 U Z pуров. 1297 0,003 2,94 Z pскорр. уров. Nс измен N без измен. -2,94 93 41 0,003 Табл. 3.2.1.49. Сравнение показателя ФЖЕЛ в точке «выписка из стационара» в группах, с изменениями легких и средостения, выявленных при КТ органов грудной клетки, и без таковых U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг. с измен. 5367,5 3.2.2. Сум.ранг без измен. 3017,5 U Z pуров. 1362,5 0,03 2,12 Z pскорр. уров. Nс измен N без измен. -2,12 89 40 0,03 Изменения, выявляемые при компьютерной томографии органов грудной клетки КТ легких и средостения выполнялась при поступлении пациентов в стационар и при выписке из стационара (всего 2 исследования). Патология, выявленная при КТ органов грудной клетки, была разделена на несколько категорий: изменения только легочной ткани, изменения только средостения, изолированное поражение костной ткани, изменения легочной ткани и средостения, изменения средостения и костной ткани, изменения легочной и костной тканей, изменения средостения+легочной и костной тканей. КТ органов грудной клетки непосредственно перед началом ВДХТ и ауто-ТГСК была выполнена 141 больному (табл. 3.2.2.1). У большинства из обследованных больных (27,6%) выявлялись изменения только средостения. Это главным образом были пациенты с лимфомой Ходжкина (77%). Сочетанные изменения легочной ткани и средостения были выявлены у 24,1% пациентов. Это также были в основном пациенты с лимфомой Ходжкина (74%). Изолированное поражение костной ткани наблюдали у 12,8% больных (90% из них – больные множественной миеломой). Табл. 3.2.2.1. Изменения, выявленные на КТ органов грудной клетки в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Не было изменений изменения только средостения Поступление в стационар 16,3 % (23) 27,6 % (39) Выписка из стационара 14,8% (20) 25,1% (34) изменения только легочной ткани изолированное поражение костной ткани изменения легочной ткани и средостения изменения средостения и костной ткани изменения легочной и костной тканей изменения средостения+легочной и костной тканей 13,5 % (19) 17% (23) 12,8% (18) 11,1 % (15) 24,1% (34) 23,7% (32) 1,4% (2) 2,22% (3) 3,6% (5) 5,2% (7) 0,7% (1) 0,7% (1) Оценка данных КТ органов грудной клетки при выписке из стационара была проведена у 135 человек (табл. 3.2.2.1). Существенной динамики при сравнении с данными КТ до ВДХТ и ауто-ТГСК отмечено не было. Незначимо снизилось число пациентов с изменениями только средостения (27,6% → 25,1%) и незначимо повысилось число больных с патологией только легочной ткани (13,5% → 17%). воспалительной Последние изменения инфильтрации легочной были связаны ткани с появлениями (пневмонии или ее последствиями). Анализ клинических данных и результаты КТ органов грудной клетки позволили выявить частоту и спектр легочных осложнений пациентов, включенных в исследование (табл. 3.2.2.2). Частота легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК составила 17%. Это были 23 пациента, у которых клинические данные и данные КТ органов грудной клетки, выполненной при выписке из стационара, позволили выявить легочные осложнения ВДХТ и ауто-ТГСК, представленные в табл. 3.2.2.2 соответствующие проявлениям ранней легочной токсичности. Табл. 3.2.2.2. Спектр легочных осложнений пациентов, включенных в исследование (с учетом результатов КТ органов грудной клетки, выполненной при выписке из стационара). и Вид осложнения Число больных, % Число больных, абс. Ранняя легочная токсичность (до Д+100) Пневмония 6,6% 9 Гидроторакс 5,2% 7 Отек легких 3% 4 Синдром приживления 3% 4 трансплантата Синдром острого 0,7% 1 повреждения легких при коллекции стволовых клеток Аспергиллез 0,7% 1 Поздняя легочная токсичность (после Д+100) Пневмоцистная 2,7% 1 пневмония Очаговые образования 13,9% 5 легочной ткани Наиболее часто встречающейся патологией со стороны респираторной системы после ВДХТ и ауто-ТГСК (в период до Д+100) являлась пневмония (6,6%). Такое специфическое осложнение трансплантации стволовых кроветворных клеток как синдром приживления трансплантата встречалось в 3% случаев. Аспергиллез легких явился причиной летального исхода у 1 больного. В таблице 3.2.2.2 также представлены данные о поздней легочной токсичности, собранные уже при амбулаторном наблюдении за 36 больными, ранее получившими ВДХТ и ауто-ТГСК. У 1 пациентки была диагностирована пневмоцистная пневмония, у 5 больных выявлены очаговые образования легких как проявления рецидива лимфомы с поражением легочной ткани. 3.2.3. Анализ легочных осложнений в группе больных старше 60 лет. По аналогии с анализом кардиальных осложнений, больные, возраст которых составлял 60 лет и выше, были отнесены в отдельную группу. Как уже было отмечено, всего таких пациентов было 9. Все пациенты страдали множественной миеломой. В этой группе больных был проведен анализ спирометрических показателей в сравнении с группой пациентов, моложе 60 лет. Сравнивались показатели, измеренные как в точке «поступление в стационар», так и в точке «выписка из стационара». Сравнение в точке «поступление в стационар» выполнялось с целью выявления исходных случайных отличий в исследуемых показателях. Медина показателя ЖЕЛ в группе больных старше 60 лет при поступлении в стационар составляла 104%, при выписке из стационара – 111%. То есть, в отличие от общей когорты больных, где ЖЕЛ снижалась после проведения трансплантации, в группе больных старше 60 медиана ЖЕЛ повысилась. Вероятно, это случайность, связанная с анализом малого числа наблюдений. Сравнение показателей ЖЕЛ между группами моложе и старше 60 лет не выявило значимых отличий как в точке «поступление в стационар», так и в точке «выписка из стационара» (табл. 3.2.3.1). Табл. 3.2.3.1. Сравнение показателя ЖЕЛ между группами больных, моложе и старше 60 лет. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Молож е 60 Старш е 60 U Z Поступл. в стац. 9913 672 597 Выписка из стационар а 9057,5 812,5 411, 5 0,1 2 -1,5 0,13 pуров . 0,9 Z скорр . -0,12 pуров . 0,9 N молож е 60 136 N старш е 60 9 -1,5 0,13 131 9 Не было выявлено также значимых отличий и по показателю ФЖЕЛ (табл. 3.2.3.2). Табл. 3.2.3.2. Сравнение показателя ФЖЕЛ между группами больных, моложе и старше 60 лет. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл. в стац. Молож е 60 Старш е 60 U Z 10030, 5 700,5 577, 5 0,3 pуров . 0,75 Z скорр . -0,31 pуров . 0,75 N молож е 60 137 N старш е 60 9 Выписка из стационар а 9222,5 647,5 576, 5 1 0,1 2 0,9 -0,1 0,9 131 9 Полученные данные не соотносятся с результатами корреляционного анализа показателей спирометрии (ЖЕЛ, ФЖЕЛ) и возраста больных в общей когорте пациентов (табл. 3.2.1.14, 15, 16, 17). По результатам этого анализа была выявлена прямая значимая корреляционная связь между показателями ЖЕЛ, ФЖЕЛ и возрастом: чем старше был больной, тем выше были показатели ЖЕЛ и ФЖЕЛ. Объяснение данного феномена, вероятно, в отсутствии поражения легочной ткани и средостения у больных с множественной миеломой, имевших более высокий возрастной ценз. А как уже известно из вышенаписанного (табл. 3.2.1.46-49) выявляемые на КТ изменения в легких и средостении значимо снижают показатели ЖЕЛ и ФЖЕЛ. Данные КТ органов грудной клетки свидетельствовали о поражении костей скелета у больных из группы старше 60 лет. Этот факт являлся следствием поражение костной ткани на фоне множественной миеломы. Таким образом, не было выявлено каких-либо значимых особенностей легочной токсичности у больных старше 60 лет. Возможно, это результат небольшого числа наблюдений. 3.2.4. Кинические примеры легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТСКК Клинический пример легочной токсичности № 1. Острая легочная токсичность мобилизации стволовых клеток. Больной Ж., 34 года В 2007 г. отметил увеличение подмышечного лимфоузла слева. По результатам морфоиммуногистохимического исследования биопсированного лимфоузла установлен диагноз - лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, II А стадия. Проведено 6 курсов BEACOPP с последующей лучевой терапией. Констатирована полная ремиссия. В 2009 г. диагностирован 1 поздний рецидив, проведено 3 курса BEACOPP с лучевой терапией (завершен 09.2009г.). Констатирована полная ремиссия. В 2013 году – 2 поздний рецидив с поражением печени, селезенки, внутрибрюшных лимфоузлов и лимфоузлов средостения (bulky), rIVB ст. Проведено 3 курса DHAP (окончены 05.2014г.). По данным контрольного ПЭТ/КТ констатирована частичная ремиссия. Учитывая 2 поздний рецидив заболевания и достижение частичной ремиссии на фоне химиотерапии 3 линии, принято решение о мобилизации ПСГК с последующим рассмотрением вопроса о ВДХТ и ауто-ТГКС. Мобилизация ПСГК проведена с использованием КСФ (филграстим) в суточной дозе 10 мкг/кг в течение 4 последовательных суток. Уровень лейкоцитов достигал 60х109/л. 26 и 27 августа 2014 г. были выполнены лейкоцитаферезы на приборе Spectra Optia (26.08.14, набрано 3,0 млн/кг CD34+ клеток; 27.08.14 - набрано 2,4 млн/кг CD34+ клеток). В дни цитафереза перед забором ПСГК также вводился филграстим в дозе 10 мкг/кг. После окончания 2 цитафереза через 2 часа после удаления ЦВК у пациента появились жалобы на выраженную слабость (8-9 баллов по ЦОШ), головокружение, затруднение дыхания при вдохе, тошноту, рвоту. При объективном осмотре - состояние пациента тяжелое. АД 105/64 мм. рт. ст., ЧСС 120 /мин. Тоны сердца ясные, ритмичные. Кожные покровы и видимые слизистые бледные, холодные, влажные. Дыхание жесткое, проводится во все отделы. Единичные сухие хрипы в базальных отделах. ЧДД 25 в минуту. SpO2 - 71% на воздухе. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Сознание спутанное, дезориентирован. Очаговой неврологической симптоматики нет. С целью исключение сердечной и легочной патологии выполнена ЭКГ: признаков повреждения и некроза миокарда, признаков перегрузки правых отделов сердца не выявлено. Уровень глюкозы - 6,9 ммоль/л, в биохимическом анализе - гипокалиемия (2,8 ммоль/л). При КТ органов грудной клетки (рис. 3.2.4.1) в ангиорежиме преимущественно в задних парамедиастинальных отделах обоих легких визуализируются участки линейного пневмосклероза; в плащевых отделах, а также субплеврально в нижних долях также обоих легких отмечаются участки снижения воздушности, сливающиеся между собой; трахея, бронхи, прослеженные до субсегментарных, проходимы; в плевральных полостях жидкость, воздух не определяются; средостение не смещено, латерально от дуги аорты (слева), а так же на уровне аортального окна отмечаются лимфатические узлы до 1,2х1,7 см (часть с включениями извести); при КТ ангиографии легочных артерий, с внутривенным контрастным болюсным усилением в стволе, правой и левой главных легочных артериях, а так же ветвях, прослеженных до сегментарных, тромботические массы не обнаружены. Таким образом, в качестве причин ухудшения состояния пациента были исключены ТЭЛА, инфаркт миокарда, гипогликемия. Возникло подозрение на острый респираторный дистресс синдром взрослых легкой степени, связанный с коллекцией ПСГК и гиперлейкоцитозом. Подтверждением данной версии являлись выявленные интерстициальные изменения легочной ткани и стойкое снижение SpO2. Начата гидратация глюкозо-калиевой смесью в объеме 1500 мл, оксигенотерапия (10 л/мин) с достижением SpO2 95%. На фоне проводимых мероприятий исчезла общемозговая симптоматика. Однако сохранялась потребность в оксигенотерапии. С 28.08.15 г. начато введение глюкокортикоидов (метилпреднизолон 1000 мг) в сочетании с ингаляционной терапией бронхо- и муколитиками. На фоне проводимой терапии с 29.04.15 г. отмечена положительная динамика в виде улучшения самочувствия при сохраняющейся потребности в оксигенотерапии. На контрольной КТ органов грудной клетки по сравнению с данными исследования от 27.08.2014 отмечено увеличение воздушности легочных полей с обеих сторон. Определявшиеся ранее участки снижения воздушности, сливающиеся между собой, в плащевых отделах, а также субплеврально в нижних долях обоих легких не визуализировались. Сохранялись участки линейного пневмосклероза в задних парамедиастинальных инструментальных отделах данных обоих легких. подтвердила Динамика диагноз острого клинических и респираторного дистресс синдрома взрослых легкой степени, связанного с коллекцией ПСГК и гиперлейкоцитозом. Патогенетическими факторами данного осложнения являлись повреждающее действие цитокинов (Г-КСФ) на легочную ткань, стаз капиллярного русла лейкоцитаферезов на фоне (суммарно гиперлейкоцитоза, было забрано 700 гиповолемии мл после внутрисосудистой жидкости). 30.08.15 г. пациент уже не нуждался в оксигенотерапии, а через 2 суток был выписан из стационара. Рис. 3.2.4.1. КТ органов грудной клетки пациента Ж. (аксиальная проекция) в дебюте острого респираторного дистресс синдрома взрослых легкой степени, связанного с мобилизацией и коллекцией ПСГК и гиперлейкоцитозом. Участки снижения воздушности в плащевых отделах и субплеврально в нижних долях обоих легких. Рис. 3.2.4.2. КТ органов грудной клетки пациента Ж. (аксиальная проекция) через 2 суток после манифестации клинической картины острого респираторного дистресс синдрома взрослых, связанного с мобилизацией и коллекцией ПСГК и гиперлейкоцитозом. Увеличение воздушности легочных полей с обеих сторон на фоне введения глюкокортикоидов. Клинический пример легочной токсичности № 2. Синдром приживления трансплантата. Больной Р., 29 лет. Диагноз диффузной В-крупноклеточной лимфомы IVA стадии с поражением шейных, надключичных, подмышечных, паховых лимфоузлов, лимфоузлов средостения (non-bulky), брюшной полости, забрюшинного пространства, миндалин, Th9 позвонка (IPI 3) был установлен в декабре 2013 года. С января 2014 года проведено 4 курса ПХТ по схеме R-CНОР, профилактика нейролейкемии (с учетом поражения миндалин, лимфоузлов забрюшинного пространства). По данным ПЭТ/КТ после 4 курса ПХТ данных за патологическое накопление РФП не получено. Проведены 5 и 6 курсы по прежней схеме. С учетом стадии заболевания, распространенности опухоли, молодого возраста и желания пациента принято решение о консолидации ремиссии ВДХТ и аутоТГСК. Проведено 3 лейкоцитафереза, суммарно набрано 3,6 (0,6+1,8+1,1) млн/кг CD34+ клеток. 15.09.2014г. поступил в отделение гематологии НМХЦ им. Н.И. Пирогова для выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК. Прошел предтрасплантационный скрининг. При спирометрии: ЖЕЛ – 91 % (норма), ФЖЕЛ – 82% (ниже нормы), индекс Тиффно – 82% (ниже нормы), индекс Генслера – 91% (норма). При КТ органов грудной полости в легких свежие очаговые и инфильтративные изменения не определялись (рис. 3.2.4.3). В нижних отделах правого легкого, на границе 9 и 10 сегментов отмечалась спайка. Трахея, бронхи, прослеженные до субсегментарных, проходимы. В плевральных полостях жидкость, воздух не определялись. Средостение не смещено, лимфатические узлы средостения и корней легких не увеличены. Контур купола диафрагмы ровный. В костях, на уровне исследования, деструктивные изменения не определялись. В период с 19.09.14 по 24.09.14 г. проведено кондиционирование по схеме BEAM (ломустин 520 мг внутрь в 1 день, цитарабин 520 мг в/в 2 раза в день во 2-5 дни, этопозид 520 мг в/в во 2-5 дни, мелфалан 350 мг в/в на 6 день). Трансплантация периферических стволовых клеток выполенена 25.09.14 г., перенес без осложнений. Ранний посттрансплантационный период протекал с «рутинными» токсическими эффектами ВДХТ и ауто-ТГСК в виде нейтропении IV ст. (с максимальным снижением лейкоцитов до 0,06х109/л), тромбоцитопении IV ст. (с максимальным снижением тромбоцитов нейтропенической лихорадки, антибактериальной терапии до 10x109/л), потребовавшей (меропенем, диареи назначения ванкомицин). 3 ст., системной Системная антибактериальная терапия была назначена на Д+4. На Д+5 лихорадка купирована, в последующие дни Т тела была субфебрильной. Выход из агранулоцитоза - на Д +10 (05.10.14г). На Д+11 отметил ухудшение самочувствия в виде появления одышки (ЧДД в покое 22-24), повышения Т тела до 38,5 С, эритематозной сыпи на коже нижних конечностей и живота. Проявления дыхательной недостаточности снижалась на фоне оксигенотерапии. Уровни билирубина, АЛТ, АСТ, креатинина – в пределах нормальных значений. При КТ органов грудной полости (на Д+12) по сравнению с данными исследования перед трансплантацией в нижних отделах обоих легких определяются зоны снижения воздушности по типу «матового стекла» (рис. 3.2.4.2), в остальных отделах легких визуализируются немногочисленные участки снижения воздушности в пределах вторичных долек. В нижних отделах правого легкого, на границе 9 и 10 сегментов сохраняется спайка. В остальном картина - без существенной динамики. С учетом виража лихорадки на фоне продолжения антибактериальной терапии в дни восстановления уровня лейкоцитов, отсутствия эритематозной сыпи признаков и локализованной дыхательной инфекции, недостаточности, появления требовавшей оксигенотерапии, установлен диагноз «синдром приживления трансплантата». Начата терапия глюкокортикоидами (метилпреднизолон 500 мг в/в). На Д+13 отмечена нормализация Т тела, уменьшение одышки. Продолжено введение метилпреднизолона еще в течение 2 дней. При контрольной спирометрии зафиксировано ожидаемое снижение показателей: ЖЕЛ – 75 % (ниже нормы), ФЖЕЛ – 61% (ниже нормы), индекс Тиффно – 73% (ниже нормы), индекс Генслера – 90% (норма). На Д+17 пациент был выписан из стационара под наблюдение гематолога по месту жительства. Рис. 3.2.4.3. КТ легких пациента Р., аксиальная проекция. Плановое исследование перед проведением ВДХТ и ауто-ТГСК. В легочной ткани очаговые и инфильтративные изменения не определяются. Рис. 3.2.4.4. КТ легких пациента Р., аксиальная проекция. Д+12. В нижних отделах обоих легких (больше слева) определяются зоны снижения воздушности по типу «матового стекла». Клинический пример легочной токсичности № 3. Поздняя легочная токсичность. Пневмоцистная пневмония. Пациентка Г., 20 лет. Диагноз лимфомы Ходжкина, вариант нодулярного склероза, III В стадия, с поражением шейных, надключичных лимфоузлов справа, лимфоузлов средостения, забрюшинных лимфоузлов установлен в 19-летнем возрасте (июль 2012 года). По месту жительства были проведены 4 курса полихимиотерапии по схеме ВЕАСОРР-21. Эффект лечения – прогрессирование заболевания. В феврале 2013 г. поступила в клинику гематологии ФГБУ НМХЦ им. Н.И. Пирогова, где проведены 4 курса высокодозной химиотерапии по схеме DHAP. Достигнута частичная ремиссия заболевания (по данным ПЭТ-КТ сохранялся уменьшившийся в размерах опухолевый конгломерат в передневерхнем средостении и увеличенные паратрахеальные лимфоузлы). После успешного забора периферических стволовых кроветворных клеток принято решение о проведении ВДХТ и ауто-ТГСК. Кондиционирование по схеме CBV проведено в период с 28.07.13 по 02.08.13 г. (ломустин 360 мг в 1 день, циклофосфан 2600 мг во 2-5 дни, вепезид 210 мг во 2-4 дни дважды в день). Реинфузия периферических стволовых кроветворных клеток выполнена 05.06.13 г. (введено 9,3х106 CD 34+/кг). Из токсических эффектов после трансплантации отмечались: мукозит полости рта I степени (по шкале оценки мукозита полости рта ВОЗ); нейтропения IV ст. (с максимальным снижением лейкоцитов до 0,02х109/л) – с Д+3 по Д+8; тромбоцитопения IV ст. (с максимальным снижением тромбоцитов до 11x109/л) – с Д+7 по Д+12; анемия III ст. (с максимальным снижением гемоглобина до 71 г/л) – с Д+5 по Д+13; фебрильная нейтропения с Д+6 по Д+9; герпетическая инфекция с поражением слизистой носа. Восстановление уровня лейкоцитов отмечено на Д +10. С первого дня режима кондиционирования пациентка получала ко-тримоксазол в дозе 960 мг 3 раза в неделю. По данным плановой контрольной КТ органов грудной клетки, выполненной на Д+12, сохранялся опухолевый узел в передневерхнем средостении, легочная ткань – без очаговых и инфильтративных изменений. Была выписана из стационара на Д+14 с рекомендациями о продолжении приема ко-тримоксазола в профилактической дозе (960 мг 3 раза в неделю). Через 2 месяца после трансплантации по данным ПЭТ выявлено наличие остаточной специфической ткани в переднем средостении и корне левого легкого. Принято решение о проведении консолидирующей лучевой терапии. В ФГБУ «Российский Научный Центр Рентгенорадиологии Минздрава» в сентябре-октябре 2013 года проведен первый этап лучевой терапии (ДГТ) на зоны поражения выше диафрагмы: на шейно-надключичные области, РОД 2 Гр до СОД 30 Гр; на средостение с двух противолежащих фигурных полей размером 14х15 см (включая корни правого и левого легких), РОД 2 Гр до СОД 20 Гр, затем с двух противолежащих фигурных полей размером 9х12 см (верхние отделы средостения и корень левого легкого), РОД 2 Гр, СОД 30 Гр. В ноябре 2013 года проведен 2 этап ДГТ на область средостения (СОД 46 Гр). Лучевая терапия проводилась с поддержкой КСФ, после проведенного лечения сохранялась длительная лейкопения (уровень лейкоцитов колебался в переделах 2,0-3,0х10 9/л). В начале февраля 2014 года пациентка госпитализирована для проведения конформной лучевой терапии на зону поражения ниже диафрагмы. При поступлении жалобы на общую слабость, утомляемость. Общее состояние относительно удовлетворительное, тахикардии, одышки нет, аускультативная картина в легких – без отклонений от нормы. В общем анализе крови – анемия легкой степени (гемоглобин - 93 г/л), лейкопения II ст. (2,9х10 9/л, нейтрофилы 62%), нормальный уровень тромбоцитов. По данным КТ органов грудной клетки при поступлении отмечено появление преимущественно перибронхиально расположенных инфильтратов в паренхиме легочной ткани (инфильтраты размерами от 5 до 20 мм на фоне участков снижения воздушности легочной ткани по типу «матового стекла»), без признаков плеврального выпота и аденопатии корней легких (рис. 3.2.4.3,4). При этом конгломерат лимфатических узлов уменьшился. Дифференциальный диагноз проводился между прогрессированием лимфомы с поражением легочной ткани и инфекцией. Пациентке была выполнена бронхоскопия, не выявившая патологических изменений. Материал, полученный при бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ), был отправлен на бактериологические исследования. Взята кровь для исследования уровней мананна и галактоманнана. Все проведенные исследования не выявили возбудителя, за исключением Pneumocystis jirovecii. В БАЛ было выявлено 7 ооцитов P.jirovecii (результат считается положительным при обнаружении> 5 ооцитов в препарате). С учетом результатов полученных исследований, принято решение о нецелесообразности проведения запланированной лучевой терапии. Следует также отметить, что в силу личных обстоятельств больная не принимала назначенный ко-тримоксазол в профилактической дозе. Через несколько дней после получения результатов исследований у пациентки отмечено повышение температуры тела до 38,9С, возникновение одышки. Учитывая клинические, рентгенологические и бактериологические данные, медицинский консилиум с участием специалистов отделения трансплантации НМХЦ им. Н.И. Пирогова установил диагноз «пневмоцистная пневмония», начата терапия ко- тримоксазолом в дозе 1920 мг 3 раза в день. Назначенное лечение быстро (в течение 2 суток) привело к нормализации температуры тела, купировалась одышка. Через 3 недели после начала лечения ко-тримоксазолом выполнена контрольная КТ органов грудной клетки, по данным которой отмечена отчетливая положительная динамика, выражавшаяся почти в полном исчезновении ранее выявленных очаговых изменений в легочной ткани, часть из которых была представлена участками фиброза, воздушность легочной ткани так же восстановилась (рис. 3.2.4.5,6). Ввиду наличия остаточных изменений легочной ткани терапия ко-тримоксазолом была продолжена еще в течение 2 недель. В течение последующего периода наблюдения состояние пациентки оставалось удовлетворительным, температура тела оставалась нормальной. Рис. 3.2.4.3. КТ легких пациентки Г., аксиальная проекция. Инфильтрат в S9 правого легкого. Дебют пневмоцистной пневмонии. Рис. 3.2.4.4. КТ легких пациентки Г. Фронтальная реконструкция. Инфильтраты в нижних долях обоих легких в дебюте пневмоцистной пневмонии. Рис. 3.2.4.5. КТ легких пациентки Г. после 3 недель проведения терапии котримоксазолом. Аксиальная проекция. Ранее выявленные инфильтраты не определяются. Рис. 3.2.4.6. КТ легких пациентки Г. после 3 недель проведения терапии котримоксазолом. Фронтальная реконструкция. На месте ранее выявленных инфильтратов определяются линейные участки пневмофиброза. 3.2.5. Обсуждение полученных результатов по легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Легочная токсичность в нашем исследовании оценивалась двумя наиболее часто использующимися методами оценки легочной токсичности: спирометрией и компьютерной томографией легких. При оценке данных спирометрии было отмечено, что еще до начала ВДХТ и ауто-ТГСК у 17,9% и 34,9% больных были снижены ЖЕЛ и ФЖЕЛ, соответственно. Исследование после трансплантации выявило дальнейшее значимое снижение показателя ЖЕЛ. Снижались также ФЖЕЛ и ОФВ1, однако это снижение было не значимо. Были также получены достоверные отличия по показателям мгновенной объёмной скорости после выдоха 50% ФЖЕЛ (МОС50) и мгновенной объёмной скорости после выдоха 75% ФЖЕЛ (МОС75). Эти показатели были значимо ниже после трансплантации. Полученные данные в целом соотносятся с литературными, в которых также было отмечено снижение параметров ФВД до ВДХТ и ауто-ТГСК [23,169]. В нашем исследовании показатели ЖЕЛ и ФЖЕЛ зависели от возраста. Причем имела место, казалось бы, парадоксальная зависимость: чем был старше больной, тем выше были ЖЕЛ и ФЖЕЛ. Но объяснение в том, что возрастная группа — это больные с множественной миеломой, у которых в отличие от больных с лимфомами обычно отсутствует поражение легких и средостения, и не используется лучевая терапия на эти органы (два фактора, которые могут значимо влиять на показатели ФВД). Показатели ФВД не зависели от пола пациента. Не имел значения и используемый режим кондиционирования. Ввиду того, что у значимого числа больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, уже изначально определялись изменения параметров ФВД, была проведена оценка влияния на показатели спирометрии таких факторов как количество линий предтрансплантационной химиотерапии (ХТ), использование схем ХТ с блеомицином (как наиболее токсичного по отношению к легочной ткани химиопрепарата), лучевая терапия на области легких и средостения в анамнезе, изменения легких и средостения, выявленные при КТ органов грудной клетки (исследование выполнялось непосредственно перед выполнением ВДХТ и ауто-ТСКК). Оказалось, что большее число линий предтрансплантационной химиотерапии значимо снижало ЖЕЛ больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Факт наличия патологических изменений легких и средостения, выявленных при КТ органов грудной клетки, также предполагал значимое снижение параметров ЖЕЛ и ФЖЕЛ. А вот предшествующее использование схем химиотерапии с блеомицином и проведение лучевой терапии на области легких и средостения в анамнезе, не оказывало значимого влияния на параметры спирометрии. В литературе имеются данные о более низких исходных показателях ОФВ 1, ФЖЕЛ, ОЕЛ и DLCO у больных с предшествовавшей лучевой терапией на область легких, перенесших торакотомию и/или с опухолевым поражением легочной ткани [83]. Полученные нами данные оказались справедливыми только в отношении опухолевого поражения легочной ткани (в нашем исследовании – по данным КТ). Компьютерная томография органов грудной клетки оказалась основным методом оценки легочной токсичности, позволившая выявить частоту и спектр легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК. Общая частота осложнений составила 17%. У 1 больного легочные осложнения явились причиной летального исхода. Самым частым проявлением ранней легочной токсичности явилась инфекция (6,6% пневмоний бактериальной этиологии и случай аспергиллеза легких). В целом эти данные соотносятся с литературными, в которых инфекция является наиболее частым проявлением ранней легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК [14]. Также, как и в литературных источниках [14], редкой находкой явился синдром приживления трансплантата. В нашем исследовании это осложнение было диагностировано в 3% случаев. Ни у кого из наших больных не был поставлен такой редкий диагноз как диффузная альвеолярная геморрагия. Но было выявлено казуистически редкое осложнение - синдромом острого повреждения легких при мобилизации и коллекции стволовых клеток (этот клинический случай был представлен выше). 36 человек, получивших ВДХТ и ауто-ТГСК, было прослежено в отношении поздних проявлений легочной токсичности. В периоде наблюдения у 1 пациентки была выявлена пневмоцистная пневмония (см. клинический пример № 3). Это редкое осложнение ВДХТ и ауто-ТГСК также описано в литературе [111, 141]. В ряде случаев пневмоцистная пневмония может служить причиной летального исхода, но в нашем примере, к счастью, имело местро выздоровление. 3.3. Анализ данных токсических эффектов ЖКТ 3.3.1. Анализ данных, полученных при использовании клинических шкал оценки тяжести мукозита. 3.3.1.1. Анализ данных, полученных при использовании клинических шкал оценки тяжести мукозита полости рта. Клиническая оценка тяжести мукозита полости рта выполнялась ежедневно после начала режима кондиционирования. При определении тяжести мукозита слизистой полости рта использовали критерии оценки тяжести мукозита полости рта, разработанные экспертами ВОЗ. В анализ включали максимальную степень тяжести мукозита полости рта, выявленную за весь период наблюдения за пациентом. Оценивали частоту возникновения и степень тяжести мукозита полости рта в общей группе, а также в подгруппах пациентов, разделенных в зависимости от использованного режима кондиционирования (BEAM, CBV или высокие дозы мелфалана). Оценивали также влияние таких факторов как возраст, пол, число предшествующих линий химиотерапии, длительность заболевания до проведения ауто-ТГСК, число трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг) на частоту развития и тяжесть мукозита. Оценка тяжести мукозита полости рта в общей популяции больных. В статистический анализ частоты и тяжести мукозита полости рта были включены данные, собранные у 155 больных. Мукозит полости рта развился у 75% больных в общей группе (n = 116), при этом тяжелый мукозит (III-IV степени) был выявлен у 11,6% (n = 18) (табл. 3.3.1.1.1.). Табл. 3.3.1.1.1 Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов (оценочная шкала мукозита ВОЗ). Степень Нет тяжести мукозита мукозита Число 39 (25%) пациентов (% от общей группы) I степень II степень III степень IV степень 69 (44,7%) 29 (18,7%) 13 (8,4%) 5 (3,2%) Оценка тяжести мукозита полости рта в подгруппах больных, получавших различные режимы кондиционирования. Статистический анализ проводился в трех подгруппах больных: группа «высокие дозы мелфалана» (22 человека), группа ВЕАМ (59 больных), группа CBV (74 человека). В подгруппе пациентов, получивших высокие дозы мелфалана, мукозит полости рта развился у 81% больных (n = 18); в подгруппе, получивших BEAM – у 69,5% (n = 41), в подгруппе CBV – 77% (n = 57). Тяжелый (III-IV ст.) мукозит полости рта выявляли в 22,7% случаев (n = 5) подгруппы мелфалана, в 18,6% случаев (n = 11) подгруппы BEAM. В подгруппе CBV тяжелый мукозит был зафиксирован у 2,7% больных (n = 2). Частота возникновения тяжелого стоматита в подгруппах мелфалана и BEAM была значимо выше (p < 0,01), чем в группе CBV (табл. 3.3.1.1.2, 3, рис. 3.3.1.1.1). Табл. 3.3.1.1.2. Сравнение частоты выявления тяжелого (III-IV ст.) мукозита полости рта в подгруппах CBV и мелфалана. Частота встречаемости, CBV Частота встречаемости, мелфалан tзнач. p N набл. CBV N набл. мелфалан Ст.откл., CBV Ст.откл., мелфалан 2,7% 22,7% 3,31 0,001 74 22 0,163 0,429 Табл. 3.3.1.1.3. Сравнение частоты выявления тяжелого (III-IV ст.) мукозита полости рта в подгруппах CBV и BEAM. Частота встречаемости, CBV Частота встречаемости, BEAM tзнач. p N набл. CBV N набл. BEAM Ст.откл., CBV Ст.откл., BEAM 2,7% 18.6% 3,17 0,002 74 59 0,163 0,393 25% 22,7% 20% 18,6% 15% 10% 5% 2,7% p<0,01 p<0,01 0% Мелфалан CBV BEAM Рис. 3.3.1.1.1. Частота мукозитов полости рта III-IV степени при различных режимах кондиционирования. Мукозит полости рта и пол пациентов Были проанализированы данные 97 женщин и 58 мужчин. Изучение частоты возникновения мукозита полости рта в зависимости от гендерной принадлежности пациентов показало, что у женщин он выявляется в 75,2% случаев (n = 73), у мужчин – в 74,1% случаев (n = 43) (р> 0,05). В таблицах 3.3.1.1.4, 3.3.1.1.5 представлены данные о распределении мукозита по частоте и тяжести симптомов. Табл. 3.3.1.1.4. Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов у женщин (n=97) (оценочная шкала мукозита ВОЗ). Степень Нет тяжести мукозита мукозита Число 24 (24,7%) пациентов (% от общей группы) Табл. 3.3.1.1.5. I степень II степень III степень IV степень 43 (44,4%) 18 (18,6%) 9 (9,3%) 3 (3%) Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов у мужчин (n=58) (оценочная шкала мукозита ВОЗ). Степень Нет тяжести мукозита мукозита Число 15 (25,9%) пациентов (% от общей группы) I степень II степень III степень IV степень 26 (44,9%) 11 (18,8%) 4 (6,9%) 2 (3,5%) Как видно из таблиц 3.3.1.1.4, 3.3.1.1.5 тяжелый (III-IV ст.) мукозит полости рта выявляли у 12,3% женщин (n = 12) и у 10,4% мужчин (n = 6) (р> 0,05). Частота и тяжесть мукозита у женщин и мужчин отдельно были проанализированы в подгруппах с различными режимами кондиционирования. Кондиционирование высокими дозами мелфалана получили 16 женщин и 6 мужчин (n=22). Среди женщин частота выявления мукозита полости рта составила 81,2% (n = 13), тяжелый мукозит был зафиксирован у 25% женщин (n = 4) (табл. 3.3.1.1.6). Табл. 3.3.1.1.6. Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов у женщин (n=16), получивших кондиционирование высокими дозами мелфалана. Степень Нет тяжести мукозита мукозита Число 3 (18,8%) пациентов (% от общей группы) I степень II степень III степень IV степень 8 (50%) 1 (6,2%) 3 (18,8%) 1 (6,2%) У мужчин из подгруппы «высокие дозы мелфалана» мукозит был выявлен в 83,3% случаев (n = 5), тяжелый мукозит – в 16,7% наблюдений (n = 1) (таб. 3.3.1.1.7). Табл. 3.3.1.1.7. Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов у мужчин (n=6), получивших кондиционирование высокими дозами мелфалана. Степень тяжести мукозита Число пациентов Нет мукозита I степень II степень III степень IV степень 1 (16,7%) 4 (66,6%) 0 0 1 (16,7%) (% от общей группы) Кондиционирование ВЕАМ получили 34 женщины и 25 мужчин (n=59). Среди женщин этой подгруппы частота выявления мукозита полости рта составила 70,6% (n = 24); тяжелый мукозит был зафиксирован у 17,6% женщин (n = 6) (табл. 3.3.1.1.8). Табл. 3.3.1.1.8. Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов у женщин (n=34), получивших кондиционирование ВЕАМ. Степень Нет тяжести мукозита мукозита Число 10 (29,4%) пациентов (% от общей группы) I степень II степень III степень IV степень 7 (20,6%) 11 (32,4%) 4 (11,8%) 2 (5,8%) У мужчин в подгруппе BEAM мукозит полости рта был выявлен у 68% (n = 17); тяжелый мукозит – у 20% (n = 5). Табл. 3.3.1.1.9. Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов у мужчин (n=25), получивших кондиционирование ВЕАМ. Степень Нет тяжести мукозита мукозита Число 8 (32%) пациентов (% от общей группы) I степень II степень III степень IV степень 7 (28%) 5 (20%) 4 (16%) 1 (4%) Кондиционирование по программе CBV получили 47 женщин и 27 мужчин (n=74). Среди женщин частота выявления мукозита полости рта составила 76,6% (n = 36), тяжелый мукозит был зафиксирован лишь у 4,2% женщин (n = 2) (табл. 3.3.1.1.10). Табл. 3.3.1.1.10. Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов у женщин (n=47), получивших кондиционирование CBV. Степень Нет тяжести мукозита мукозита Число 11 (23,4%) пациентов (% от общей группы) I степень II степень III степень IV степень 28 (59,6%) 6 (12,8%) 2 (4,2%) 0 У мужчин из подгруппы CBV мукозит был выявлен в 77,8% случаев (n = 21) (табл. 3.3.1.1.11). Тяжелый мукозит ни у кого из мужчин, получивших CBV, выявлен не был. Табл. 3.3.1.1.11. Распределение мукозита полости рта по тяжести симптомов у мужчин (n=27), получивших кондиционирование CBV. Степень Нет тяжести мукозита мукозита Число 6 (22,2%) пациентов (% от общей группы) I степень II степень III степень IV степень 15 (55,6%) 6 (22,2%) 0 0 Статистически достоверных отличий по частоте и тяжести мукозита полости рта среди женщин и мужчин, получающих различные режимы кондиционирования, получено не было. Мукозит полости рта и возраст пациентов Для оценки взаимосвязи возраста больных и степени тяжести мукозита был использован метод непараметрических корреляций Спирмена R ввиду того, что распределение больных по возрасту не соответствовало закону нормального распределения. В анализ было включено 155 больных (Табл. 3.3.1.1.12.). Табл. 3.3.1.1.12. Взаимосвязь возраста больных и степени тяжести мукозита полости рта. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст&Степень 155 -0,005 -0,06 тяжести мукозита p-уровень 0,94 Как видно из таблицы не было выявлено значимой корреляционной связи между возрастом и степенью тяжести мукозита. Был также проведен анализ в подгруппах, получавших различные режимы кондиционирования («высокие дозы мелфалана» (22 человека), ВЕАМ (59 больных), CBV (74 человека)). Результаты корреляционного анализа подгруппы «высокие дозы мелфалана» представлены в таб. 3.3.1.1.13. Табл. 3.3.1.1.13. Взаимосвязь возраста больных и степени тяжести мукозита полости рта подгруппы «высокие дозы мелфалана» Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст&Степень 22 -0,43 -2,12 тяжести мукозита p-уровень 0,046 В результате корреляционного анализа была выявлена умеренная, обратная, значимая корреляционная связь между возрастом и степенью тяжести мукозита в подгруппе мельфалана. В таб. 3.3.1.1.14. представлены результаты корреляционного анализа в подгруппе ВЕАМ. Табл. 3.3.1.1.14. Взаимосвязь возраста больных и степени тяжести мукозита подгруппы ВЕАМ. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст&Степень 59 0,044 0,33 тяжести мукозита p-уровень 0,74 Не было выявлено значимой корреляционной связи между возрастом и степенью тяжести мукозита в подгруппе ВЕАМ. Результаты корреляционного анализа подгруппы CBV представлены в таб. 3.3.1.1.15. Табл. 3.3.1.1.15. Взаимосвязь возраста больных и степени тяжести мукозита подгруппы CBV. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст&Степень 74 -0,02 -0,19 тяжести мукозита p-уровень 0,85 Как следует из таблицы в подгруппе CBV не было выявлено значимой корреляционной связи между возрастом и степенью тяжести мукозита. Мукозит полости рта и другие факторы Была также проведена оценка влияния на степень тяжести мукозита полости рта таких факторов, как число предшествующих линий химиотерапии, длительность заболевания до проведения ауто-ТГСК (месяцы), число трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг), длительность агранулоцитоза (дни), продолжительность системной антибактериальной терапии (дни), вид антибиотика для деконтаминации кишечника. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с указанными факторами представлена в таблицах 3.3.1.1.16, 17, 18, 19, 20. Был использован метод непараметрических корреляций Спирмена R. Табл. 3.3.1.1.16. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с числом предшествующих линий химиотерапии. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Число линий ХТ 154 -0,021 -0,27 &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,79 Табл. 3.3.1.1.17. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с длительностью заболевания до проведения ауто-ТГСК (месяцы). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Длительность 153 0,08 1,01 заболевания &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,31 Табл. 3.3.1.1.18. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с числом трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Число CD34+ 154 0,09 1,12 &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,26 Табл. 3.3.1.1.19. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с длительностью агранулоцитоза (дни). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Длительность 155 -0,03 -0,42 агранулоцитоза &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,68 Табл. 3.3.1.1.20. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с продолжительностью системной антибактериальной терапии (дни). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Число Спирмена R t (N-2) наблюдений Системная 153 0,2 2,57 антибактериальная терапия &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,011 Не было выявлено значимой корреляционной связи между степенью тяжести мукозита полости рта и следующими факторами: число предшествующих линий химиотерапии, длительностью заболевания до проведения ауто-ТГСК (месяцы), число трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг), длительность агранулоцитоза (дни). Напротив, была выявлена слабая, прямая, значимая корреляционная связь между степенью тяжести мукозита и продолжительностью системной антибактериальной терапии (табл. 3.3.1.1.20.). Для оценки взаимосвязи степени тяжести мукозита полости рта и вида антибиотика для деконтаминации кишечника (ципрофлоксацин или нифуроксазид) был использован метод непараметрического анализа сравнения двух независимых выборок по U критерию Манна-Уитни (табл. 3.3.1.1.21). Табл. 3.3.1.1.21. Сравнение тяжести мукозита полости рта в группах больных, получающих ципрофлоксацин или нифуроксазид в качестве антибиотика для деконтаминации кишечника. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U ципрофл. нифурокс. 7579 4511 2741 Z 0,33 pуров. 0,74 Z pскорр. уров. 0,354 0,72 N N ципрофл. нифурокс. 96 59 Значимых отличий по степени тяжести мукзита полости рта между группами ципрофлоксацина и нифуроксазида получено не было. Мукозит полости рта и длительность госпитализации Была также исследована гипотеза взаимосвязи тяжести мукозита полости рта с длительностью госпитализации (табл. 3.3.1.1.22.) Табл. 3.3.1.1.22. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с длительностью госпитализации (дни). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Длительность 155 0,06 0,81 госпитализации &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,42 Значимой корреляционной связи выявлено не было. 3.3.1.2. Анализ данных, полученных при использовании клинических шкал оценки тяжести мукозита тонкой и толстой кишки. Для оценки тяжести мукозита тонкой и толстой кишки в исследовании оценивался такой признак как диарея. Использовали критерии тяжести диареи, изданные Национальным институтом здоровья и Национальным институтом рака США - Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) [149] (см. главу «Методы исследования»). Оценка тяжести диареи в общей популяции больных. В статистический анализ частоты и тяжести диареи были включены данные, собранные у 152 больных. Диарея, соответствующая степеням I, II, III и IV, развилась у 53,3% больных в общей группе (n = 81), при этом диарея III или IV степени определялась у 15,8% пациентов (n = 24) (табл. 3.3.1.2.1.). Табл. 3.3.1.2.1 Распределение диареи по степени тяжести (шкала CTCAE). Степень Нет тяжести диареи диареи Число 71 (46,7%) пациентов (% от общей группы) I степень II степень III степень IV степень 30 (19,7%) 27 (17,8%) 14 (9,2%) 10 (6,6%) Оценка частоты и тяжести диареи в подгруппах больных, получавших различные режимы кондиционирования. Статистический анализ проводился в трех подгруппах больных: группа «высокие дозы мелфалана» (22 человека), группа ВЕАМ (59 больных), группа CBV (71 человек). В подгруппе пациентов, получивших высокие дозы мелфалана, диарея развивалась у 41% больных (n = 9); в подгруппе, получивших BEAM – у 78% (n = 46), в подгруппе CBV – 36,6% (n = 26). В группе ВЕАМ диарея диагностировалась значимо чаще, чем в группах CBV и высокие дозы мелфалана (табл. 3.3.1.2.3, 4). Значимых отличий между группами CBV и мелфалана получено не было (табл. 3.3.1.2.2). Табл. 3.3.1.2.2. Сравнение частоты выявления диареи в подгруппах CBV и мелфалана. Частота встречаемости, CBV Частота встречаемости, мелфалан tзнач. p N набл. CBV N набл. мелфалан Ст.откл., CBV Ст.откл., мелфалан 36,6% 41% 0,36 0,72 71 22 0,49 0,5 Табл. 3.3.1.2.3. Сравнение частоты выявления диареи в подгруппах CBV и BEAM. Частота встречаемости, CBV Частота встречаемости, BEAM tзнач. p N набл. CBV 36,6% 78% 5,14 0,000001 71 N набл. BEAM Ст.откл., CBV Ст.откл., BEAM 59 0,163 0,393 Табл. 3.3.1.2.4. Сравнение частоты выявления диареи в подгруппах мелфалана и BEAM. Частота встречаемости, мелфалан Частота встречаемости, BEAM tзнач. p N набл. мелфалан N набл. BEAM Ст.откл., мелфалан Ст.откл., BEAM 41% 78% 3,36 0,001 22 59 0,5 0,42 При сравнении степени тяжести диареи при различных режимах кондиционирования были также получены значимые отличия в паре «высокие дозы мелфалана – ВЕАМ» и «ВЕАМ - CBV» (табл. 3.3.1.2.5, 6). Медиана степени тяжести диареи в группе мелфалана составила 2,5, в группе BEAM – 3, а в группе CBV – 2,5. Значимых отличий по степени тяжести диареи в паре «высокие дозы мелфалана – CBV» получено не было. Табл. 3.3.1.2.7. Табл. 3.3.1.2.5. Сравнения степеней тяжести диареи в группах высокие дозы мелфалана и ВЕАМ. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг мелфал. ВЕАМ. 652,5 2668,5 U Z 399,5 -2,64 pуров. 0,008 Z pN N ВЕАМ скорр. уров. мелфал. -2,72 0,0065 22 59 Табл. 3.3.1.2.6. Сравнения степеней тяжести диареи в группах ВЕАМ и CBV. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z p- Z p- N ВЕАМ N CBV ВЕАМ. 4933,5 CBV. 3581,5 уров. скорр. уров. 1025,5 4,997 0,0000 5,28 0,0000 59 71 Табл. 3.3.1.2.7. Сравнения степеней тяжести диареи в группах алкеран и CBV. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U мелфал. CBV. 1095,5 3275,5 719,5 Z 0,55 pуров. 0,58 Z pскорр. уров. 0,64 0,52 N N CBV мелфал. 22 71 Диарея и пол пациентов Были проанализированы данные 97 женщин и 55 мужчин. Изучение частоты возникновения диареи в зависимости от гендерной принадлежности пациентов показало, что у женщин она выявляется в 51,5% случаев (n = 50), у мужчин – в 56,3% случаев (n = 31) (р> 0,05). В таблицах 3.3.1.1.4, 3.3.1.1.5 представлены данные о распределении диареи по частоте и тяжести симптомов. Табл. 3.3.1.2.7. Распределение диареи по тяжести симптомов у женщин (n=97) (шкала CTCAE). Степень Нет тяжести мукозита мукозита Число 47 (48,5%) пациентов (% от общей группы) I степень II степень III степень IV степень 17 (17,5%) 18 (18,6%) 8 (8,2%) 7 (7,2%) Табл. 3.3.1.2.8. Распределение диареи по тяжести симптомов у мужчин (n=55) (шкала CTCAE). Степень Нет тяжести диареи мукозита Число 24 (43,7%) пациентов (% от I степень II степень III степень IV степень 13 (23,6%) 9 (16,4%) 6 (10,9%) 3 (5,4%) общей группы) Как видно из таблиц 3.3.1.2.7, 3.3.1.2.8 тяжелая (III-IV ст.) диарея развивалась у 15,4% женщин (n = 15) и у 16,3% мужчин (n = 9) (р> 0,05). Диарея и возраст пациентов Для оценки взаимосвязи возраста больных и степенью тяжести диареи был использован метод непараметрических корреляций Спирмена R ввиду того, что распределение больных по возрасту не соответствовало закону нормального распределения. В анализ было включено 152 пациента (Табл. 3.3.1.2.9). Табл. Табл. 3.3.1.2.9. Взаимосвязь возраста больных и степени тяжести диареи. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст&Степень 152 -0,09 -1,05 тяжести мукозита p-уровень 0,3 Значимой корреляции между возрастом больных и степенью тяжести диареи получено не было. Диарея и другие факторы Как и в случае мукозита полости рта, была также проведена оценка влияния на степень тяжести диареи таких факторов, как число предшествующих линий химиотерапии, число трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг), длительность агранулоцитоза (дни), продолжительность системной антибактериальной терапии (дни), вид антибиотика для деконтаминации кишечника. Взаимосвязь тяжести мукозита полости рта с указанными факторами представлена в таблицах 3.3.1.1.16, 17, 18, 19, 20. Был использован метод непараметрических корреляций Спирмена R. Табл. 3.3.1.2.10. Взаимосвязь тяжести диареи с числом предшествующих линий химиотерапии. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Число линий ХТ 151 0,12 1,47 &Степень тяжести диареи p-уровень 0,14 Табл. 3.3.1.2.11. Взаимосвязь тяжести диареи с числом трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Число CD34+ 151 -0,01 -0,16 &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,87 Табл. 3.3.1.2.12. Взаимосвязь тяжести диареи с длительностью агранулоцитоза (дни). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Длительность 152 0,04 0,58 агранулоцитоза &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,56 Табл. 3.3.1.2.13. Взаимосвязь тяжести диареи с продолжительностью системной антибактериальной терапии (дни). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Число Спирмена R t (N-2) наблюдений Системная 150 0,32 4,15 антибактериальная терапия &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,00006 Не было выявлено значимой корреляционной связи между степенью тяжести диареи и следующими факторами: число предшествующих линий химиотерапии, число трансплантированных периферических стволовых клеток (CD34+, 106/кг), длительность агранулоцитоза (дни). Но была выявлена средняя, прямая, значимая корреляционная связь между степенью тяжести диареи и продолжительностью системной антибактериальной терапии (табл. 3.3.1.2.13.). Для оценки взаимосвязи степени тяжести диареи и вида антибиотика для деконтаминации кишечника (ципрофлоксацин или нифуроксазид) был использован метод непараметрического анализа сравнения двух независимых выборок по U критерию Манна-Уитни (табл. 3.3.1.2.14). Табл. 3.3.1.2.14. Взаимосвязь тяжести диареи и вида антибиотика для деконтаминации кишечника (ципрофлоксацин или нифуроксазид). U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U ципрофл. нифурокс. 2441,5 -0,90 0,36 Z pуров. -0,97 0,33 Z pскорр. уров. 94 57 N N ципрофл. нифурокс. 2441,5 -0,90 Значимых отличий по степени тяжести диареи между группами ципрофлоксацина и нифуроксазида получено не было. Диарея и длительность госпитализации Была также исследована гипотеза взаимосвязи тяжести диареи с длительностью госпитализации (табл. 3.3.1.2.15.) Табл. 3.3.1.2.15. Взаимосвязь тяжести диареи с длительностью госпитализации (дни). Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Длительность 152 0,2 2,45 госпитализации &Степень тяжести мукозита p-уровень 0,015 Была выявлена значимая слабая прямая корреляционная связь между степенью тяжести диареи и длительностью госпитализации (т.е. чем тяжелее была диарея, тем дольше пациент находился в стационаре). 3.3.2. Изменения, выявленные при эзофагогастродуоденоскопии Оценка эндоскопических изменений проходила в два этапа. На первом этапе 155 пациентам ЭГДС выполнялась до начала ВДХТ и на 1014 дни после проведения трансплантации (всего 2 исследования). На данном этапе решались следующие задачи: а) выявление эндоскопической патологии до начала ВДХТ и ауто-ТГСК; б) оценка динамики эндоскопических изменений после проведения трансплантации. Второй этап включал сбор данных у 41 больного, которым ЭГДС выполнялась только в режиме скрининга перед трансплантацией. Повторное исследование планировалось в том случае, если при скрининговой ЭГДС выявляли эрозии, язвы слизистой или признаки кровотечения. Целью данного этапа было определение целесообразности выполнения ЭГДС в режиме скрининга. Анализ эндоскопических данных проводился по следующим параметрам: эзофагит, гастрит, дуоденит, эрозии пищевода, эрозии желудка, эрозии 12перстной кишки, язвы желудка, язвы 12-перстной кишки, дуоденогастральный рефлюкс, недостаточность кардии, наличие полипов желудка, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, рубцовая деформация луковицы 12перстной кишки. Анализ данных больных, которым ЭГДС выполнялась до начала ВДХТ и при выписке из стационара (первый этап) Эндоскопические изменения верхних отделов ЖКТ, выявленные при поступлении пациентов в стационар, представлены в табл. 3.3.2.1. Табл. 3.3.2.1. Эндоскопические изменения верхних отделов ЖКТ, выявленные при поступлении пациентов в стационар (n=152). Вид эндоскопического изменения Эзофагит Гастрит Дуоденит Эрозии пищевода Эрозии желудка Эрозии 12-перстной кишки Язвы желудка Язвы 12-перстной кишки Дуоденогастральный рефлюкс Недостаточность кардии Наличие полипов желудка Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы Рубцовая деформация луковицы 12-перстной кишки Число больных, абс. Число больных, % 13 138 72 0 15 3 8,6 90,8 47,4 0 9,9 2 0 0 0 0 32 21,1 31 20,4 4 2,7 11 4,2 4 2,6 Таким образом, по данным ЭГДС, выполненной до начала ВДХТ, у 90,8 % пациентов определялись эндоскопические признаки гастрита, у 47,4% – дуоденита, у 21,1% – дуоденогастрального рефлюкса и у 20,4% - недостаточности кардии. Эрозии желудка были выявлены у 9,9% больных. Ни одного случая эрозий пищевода, язвы желудка и язвы 12-перстной кишки выявлено не было. Наличие эрозивного гастрита в большинстве случаев требовало коррекции терапии (назначение противоязвенных препаратов), но факт эрозий желудка чаще всего не являлся причиной более позднего начала кондиционирования. У одной из пациенток проведение кондиционирования и трансплантации было отложено из-за выявления кровоточащего полипа. В целом, информация, полученная при скрининговой ЭГДС до начала ВДХТ и ауто-ТГСК, явилась причиной изменения плана терапии у 5 больных (3,2% больных). При контрольной ЭГДС (на 10-14 дни после трансплантации) было отмечено статистически значимое увеличение частоты выявления эрозивного эзофагита (7 (5%) больных) (табл. 3.3.2.2, 3). Частота других эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ значимо не изменилась. Признаков язвенного поражения и (или) кровотечения также выявлено не было. Табл. 3.3.2.2. Эндоскопические изменения верхних отделов ЖКТ, выявленные при выписке из стационара (n=139). Вид эндоскопического изменения Эзофагит Гастрит Дуоденит Эрозии пищевода Эрозии желудка Эрозии 12-перстной кишки Язвы желудка Язвы 12-перстной кишки Дуоденогастральный рефлюкс Недостаточность кардии Наличие полипов желудка Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы Рубцовая деформация луковицы 12-перстной Число больных, абс. Число больных, % 10 128 57 7 15 5 7,2 92,1 41 5 10,7 3,6 0 0 0 0 40 28,8 39 28,1 3 2,2 14 10,1 4 2,8 кишки Табл. 3.3.2.3. Сравнительный анализ эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ при поступлении и при выписке из стационара. Вид эндоскопического изменения Эзофагит Гастрит Дуоденит Эрозии пищевода Эрозии желудка Эрозии 12-перстной кишки Язвы желудка Язвы 12-перстной кишки Дуоденогастральный рефлюкс Недостаточность кардии Наличие полипов желудка Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы Рубцовая деформация луковицы 12-перстной кишки Поступление в стационар Число больных, % Выписка из стационара Число больных, % 8,6 90,8 47,4 0 9,9 2 7,2 92,1 41 5 10,7 3,6 Сравнение (pуров.) р>0,05 р>0,05 р>0,05 p<0,01 р>0,05 р>0,05 0 0 0 0 р>0,05 р>0,05 21,1 28,8 р>0,05 20,4 28,1 р>0,05 2,7 2,2 р>0,05 4,2 10,1 р>0,05 2,6 2,8 р>0,05 Анализ данных больных, которым ЭГДС выполнялась в режиме скрининга перед трансплантацией. Этап выполнения ЭГДС в режиме скрининга был запланирован и в последующем реализован после получения данных первого этапа эндоскопической оценки. Результаты первого этапа показали, что ВДХТ и аутоТГСК существенно не изменяют состояние слизистой верхних отделов ЖКТ. Соответственно, необходимо было решить, нужно ли выполнять ЭГДС больным, поступающим для ВДХТ и ауто-ТГСК, и если нужно, то в каких случаях. 41 больному была проведена ЭГДС в режиме скрининга до начала кондиционированя. Повторное исследование выполнялось только в том случае, если при скрининговой ЭГДС выявляли эрозии, язвы слизистой или признаки кровотечения. Данные эндоскопических изменений, выявленных при скрининговой ЭГДС, представлены в табл. 3.3.2.4. Табл. 3.3.2.4. Эндоскопические изменения верхних отделов ЖКТ, выявленные при скрининговой ЭГДС (n=41). Вид эндоскопического изменения Эзофагит Гастрит Дуоденит Эрозии пищевода Эрозии желудка Эрозии 12-перстной кишки Язвы желудка Язвы 12-перстной кишки Дуоденогастральный рефлюкс Недостаточность кардии Наличие полипов желудка Грыжа пищеводного отверстия диафрагмы Рубцовая деформация луковицы 12-перстной кишки Число больных, абс. Число больных, % 3 36 16 0 2 0 7,3 87,8 39,0 0 4,9 0 0 0 0 0 7 17,0 15 36,6 0 0 3 7,3 2 4,8 Повторное эндоскопическое исследование было проведено только двум пациентам, у которых при скрининге выявляли эрозии желудка. У первого больного при повторном исследовании эрозии уже не определялись, у второго – ситуация не изменилась (эрозии сохранялись). 3.3.3. Изменения микробиозиноза кишечника. Исследования выполнялись до начала ВДХТ с ауто-ТГСК и на 7-й день после трансплантации (всего 2 исследования). В анализ были включены данные 146 больных. Исследовали следующие виды микроорганизмов: общее количество E.coli, гемолитические лактобактерии, E.coli, лактозонегативные энтерококки, гемолитические E.coli, бифидобактерии, стрептококки, стафилококки (S.epidermis, S.saprophyticus), стафилококки (S.aureus), условно-патогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.), неферментирующие бактерии, грибы рода Candida, клостридии, патогенные микробы Enterobacteriaceae. Данные микробиологического исследования до ВДХТ и ауто-ТГСК. В табл. 3.3.3.1 и 3.3.3.2 представлены данные по составу E.coli (общее количество), гемолитической E.coli и лактозонегативной E.coli до начала ВДХТ и ауто-ТГСК. Табл. 3.3.3.1. Статистические показатели общего количества E.coli, гемолитической E.coli, лактозонегативной E.coli до начала ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Поступление в стационар Вид Общее количество гемолитические Лактозонегативн микроорганизма E.coli E.coli ые E.coli N наблюдений 138* 138* 138* n Среднее, 10 6,4 0,2 3,8 n Медиана, 10 7 0 5 n Минимум, 10 0 0 0 n Максимум, 10 9 8 9 *- общая когорта больных с микробиологическим исследованием составила 146 человек, но у части больных в силу различных причин исследование было проведено только до или только после трансплантации. Табл. 3.3.3.2. Распределение больных с нормальными и выходящими за пределы нормы показателями общего количества E.coli, гемолитической E.coli и лактозонегативной E.coli до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Микроорганизм Общее количество E.coli Норма, число 111 из 138* больных (%) (80,4%) Не норма, 27 (19,6%) число больных (%) гемолитические E.coli Лактозонегативные E.coli 132 из 138* (95,7%) 61 из 138* (44,2%) 6 (4,3%) 77 (55,8%) Таким образом, у большинства больных до ТГСК общее количество E.coli и содержание гемолитическкой E.coli в кале соответствовало норме (медианы – 107 и 100, соответственно). Напротив, содержание лактозонегативной E.coli не выходило за пределы нормы только у 44,2% больных (медиана – 105). Данные по составу бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков в кале до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК представлены в табл. 3.3.3.3 и 3.3.3.4. Табл. 3.3.3.3. Статистические показатели бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков до начала ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее, 10n Медиана, 10n Минимум, 10n Максимум, 10n Поступление в стационар бифидобактерии 138 7,1 7 5 8 лактобактерии 138 5,3 5 4 7 энтерококки 138 5,8 6 0 8 Табл. 3.3.3.4. Распределение больных с нормальными и выходящими за пределы нормы показателями бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Микроорганизм Норма, число больных (%) Не норма, число больных (%) бифидобактерии лактобактерии 59 из 138* 56 из 138* (40,6%) (42,7%) 79 (57,3%) 82 (59,4%) энтерококки 56 из 138* (40,6%) 82 (59,4%) Как следует из данных таблиц 3.3.3.3 и 3.3.3.4, у большинства больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, показатели содержания бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков в кале выходили за пределы нормы (было снижено количество бифидобактерий и лактобактерий, и повышено содержание энтерококков). В табл. 3.3.3.5 и 3.3.3.6 представлены данные по содержанию в кале гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus до начала ВДХТ и ауто-ТГСК. Табл. 3.3.3.5. Статистические показатели гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus до начала ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее, 10n Медиана, 10n Минимум, 10n Максимум, 10n Поступление в стационар гемолитический стрептококк 138 0,04 0 0 6 S.epidermis+S.sa S.aureus prophyticus 138 138 1,9 0,3 2,5 0 0 0 6 6 Табл. 3.3.3.6. Распределение больных с нормальными и выходящими за пределы нормы показателями гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Микроорганизм гемолитический стрептококк Норма, число 137 из 138* больных (%) (99,3%) S.epidermis+S.saprophyticus S.aureus 126 из 138* (91,3%) 128 из 138* (92,8%) Не норма, число больных (%) 1 (0,7%) 12 (8,7%) 10 (7,2%) У подавляющего большинства больных, поступавших для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, титры гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus не выходили за пределы нормальных значений (табл. 3.3.3.5, 6). Данные по составу условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий в кале до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК представлены в табл. 3.3.3.7 и 3.3.3.8. Табл. 3.3.3.7. Статистические показатели условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий до начала ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее, 10n Медиана, 10n Минимум, 10n Максимум, 10n Поступление в стационар условнопатогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) 138 2 0 0 8 грибы рода Candida 138 2,2 3 0 6 клостридии 138 0,1 0 0 4 Табл. 3.3.3.8. Распределение больных с нормальными и выходящими за пределы нормы показателями условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Микроорганизм условнопатогенные энтеробактерии грибы рода Candida клостридии Норма, число больных (%) Не норма, число больных (%) (протей, клебсиелла и др.) 99 из 138* (71,7%) 39 (28,3%) 114 из 138* (82,6%) 138 из 138* (100%) 0 (0%) 24 (17,4%) Нормальные титры условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.) и грибов рода Candida определялись у 71,7% и 82,6% больных, соответственно (табл. 3.3.3.7, 8). Микробиологический показатель по титру клостридий был нормальным у всех пациентов до ВДХТ и ауто-ТГСК. Патогенные микробы Enterobacteriaceae не были выделены ни у одного больного перед ВДХТ и ауто-ТГСК. Неферментирующие бактерии были выделены у двух из 138 пациентов (1,4%) в титрах 106 и 107. Данные микробиологического исследования на Д+7. В табл. 3.3.3.9 и 3.3.3.10 представлены данные по составу E.coli (общее количество), гемолитической E.coli и лактозонегативной E.coli на Д+7. Табл. 3.3.3.9. Статистические показатели общего количества E.coli, гемолитической E.coli, лактозонегативной E.coli на Д+7. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее, 10n Медиана, 10n Минимум, 10n Максимум, 10n Поступление в стационар Общее количество E.coli 139* 4,6 5 0 9 гемолитические E.coli 140 0,2 0 0 9 Лактозонегативн ые E.coli 138 2,4 0 0 9 Табл. 3.3.3.10. Распределение больных с нормальными и выходящими за пределы нормы показателями общего количества E.coli, гемолитической E.coli и лактозонегативной E.coli на Д+7. Микроорганизм Общее количество E.coli Норма, число 56 из 139* больных (%) (40,2%) Не норма, 83 (59,8%) число больных (%) гемолитические E.coli Лактозонегативные E.coli 137 из 140* (97,9%) 31 из 138* (22,5%) 3 (2,1%) 107 (77,5%) Как следует из табл. 3.3.3.9 и 3.3.3.10 у большинства больных на Д+7 определялось снижение титра общего количества E.coli (медиана – 105). Содержание гемолитической E.coli в кале соответствовало норме у абсолютного большинства пациентов (97,9%). Было также отмечено снижение (ниже нормальных значений) титра лактозонегативных E.coli у 77,5% больных. Данные по составу бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков в кале на Д+7 представлены в табл. 3.3.3.11 и 3.3.3.12. Табл. 3.3.3.11. Статистические показатели бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков на Д+7. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее, 10n Медиана, 10n Минимум, 10n Максимум, 10n Поступление в стационар бифидобактерии 139 6,3 6 3 8 лактобактерии 139 4,7 5 0 7 энтерококки 139 6,05 6 0 9 Табл. 3.3.3.12. Распределение больных с нормальными и выходящими за пределы нормы показателями бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков на Д+7. Микроорганизм Норма, число больных (%) Не норма, число больных (%) бифидобактерии лактобактерии 23 из 139* 22 из 139* (15,8%) (16,5%) 116 (83,5%) 117 (84,2%) энтерококки 93 из 139* (66,9%) 46 (33,1%) У 83,5% и 84,2% больных на Д+7 был снижен титр соответственно бифидобактерий и лактобактерий (медианы – 106 и 105) (таблиц 3.3.3.11 и 3.3.3.12). Показатель содержания энтерококков в кале у большинства пациентов не выходил за пределы нормы. В табл. 3.3.3.13 и 3.3.3.14 представлены данные по содержанию в кале гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus на Д+7. Табл. 3.3.3.13. Статистические показатели гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus на Д+7. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее, 10n Медиана, 10n Минимум, 10n Максимум, 10n Поступление в стационар гемолитический стрептококк 138 0,62 0 0 7 S.epidermis+S.sa S.aureus prophyticus 138 139 2 0,45 2 0 0 0 7 9 Табл. 3.3.3.14. Распределение больных с нормальными и выходящими за пределы нормы показателями гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus на Д+7. Микроорганизм гемолитический стрептококк Норма, число 124 из 138* больных (%) (89,9%) Не норма, 14 (10,1%) число больных (%) S.epidermis+S.saprophyticus S.aureus 112 из 138* (81,2%) 26 (18,8%) 127 из 139* (91,4%) 12 (8,6%) Как и до ВДХТ и ауто-ТГСК, у большинства больных на Д+7 титры гемолитического стрептококка, и S.epidermis+S.saprophyticus S.aureus не выходили за пределы нормальных значений (табл. 3.3.3.13, 14). Данные по составу условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий в кале на Д+7 представлены в табл. 3.3.3.15 и 3.3.3.16. Табл. 3.3.3.15. Статистические показатели условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий на Д+7. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее, 10n Медиана, 10n Минимум, 10n Максимум, 10n Поступление в стационар условнопатогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) 139 1,79 0 0 8 грибы рода Candida клостридии 139 2,1 2 0 7 139 0,22 0 0 5 Табл. 3.3.3.16. Распределение больных с нормальными и выходящими за пределы нормы показателями условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий на Д+7. Микроорганизм условнопатогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) Норма, число 105 из 139* больных (%) (75,5%) Не норма, 34 (24,5%) число больных грибы рода Candida клостридии 113 из 139* (81,3%) 138 из 139* (99,3%) 1 (0,7%) 26 (18,7%) (%) Нормальные титры условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.) и грибов рода Candida определялись у 75,5% и 81,3% больных, соответственно (табл. 3.3.3.15, 16). Патологическое изменение титра клостридий было выявлено лишь у одного пациента (0,7%). Также, как и перед ВДХТ и ауто-ТГСК патогенные микробы Enterobacteriaceae не были выделены ни у одного больного на Д+7. Неферментирующие бактерии были выделены у 4 из 139 пациентов (2,9%) в титрах 103, 105,107 и 107. Сравнительный анализ данных микробиологических исследованиий до ВДХТ и ауто-ТГСК и на Д+7. В таблицах 3.3.3.17 и 3.3.3.18 представлены сравнительные данные микробиологического исследования общего количества E.coli, гемолитической E.coli, лактозонегативной E.coli в точках обследования «поступление в стационар» и Д+7. Табл. 3.3.3.17. Статистические показатели общего количества E.coli, гемолитической E.coli, лактозонегативной E.coli на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Вид микроорганизма Поступление в стационар Д+7 Общее количе ство E.coli гемолит ические E.coli Лактозо негатив ные E.coli Общее количеств о E.coli N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. 138 6,4 7 0 9 1,81 1,62 138 0,2 0 0 8 1,4 1,2 138 3,8 5 0 9 3,4 3,1 139 4,6 5 0 9 2,65 2,4 гемолитич Лакто еские зонег E.coli ативн ые E.coli 140 138 0,2 2,4 0 0 0 0 9 9 1,1 3,2 0,97 2,8 Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% 2,1 1,6 3,9 3 1,2 3,6 Табл. 3.3.3.18. Сравнение показателей общего количества E.coli, гемолитической E.coli, лактозонегативной E.coli при поступлении в стационар и на Д+7. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z pПара Z pПара Z pпеременны уров. перемен уров. переменн уров. х ных ых Общее 5,5 0,000 Гемолит 0,76 0,45 Лактозон 3,34 0,000 количество 0 ические егативны 8 E.coli: E.coli: е E.coli: поступлени поступл поступле ев ение в ние в стационар стацион стациона & Д+7 ар & р & Д+7 Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Были получены высоко значимые отличия по титру общего количества E.coli и лактозонегативной E.coli в исследуемых точках. Медиана общего количества E.coli снизидась с 107 до 105, медиана лактозонегативной E.coli – с 105 до 0. Значимых отличий по титру гемолитической E.coli получено не было. В табл. 3.3.3.19 и 3.3.3.20 представлен сравнительный анализ титра бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Табл. 3.3.3.19. Статистические показатели бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни Поступление в стационар Д+7 исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% бифид обакте рии 138 7,1 7 5 8 0,94 0,84 лактоба ктерии энтерок окки бифидоба ктерии лактобакт ерии 138 5,3 5 4 7 0,6 0,5 138 5,8 6 0 8 1,4 1,3 139 6,3 6 3 8 1,17 1,04 139 4,7 5 0 7 0,9 0,77 энтер ококк и 139 6,05 6 0 9 1,98 1,77 1,1 0,7 1,6 1,3 0,98 2,24 Табл. 3.3.3.20. Сравнение показателей бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков при поступлении в стационар и на Д+7. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z pПара Z pПара Z pпеременны уров. перемен уров. переменн уров. х ных ых Бифидобак 5,52 0,000 Лактоба 5,92 0,00 Энтероко 2,19 0,03 терии: 0 ктерии: 0 кки: поступлени поступл поступле ев ение в ние в стационар стацион стациона & Д+7 ар & р & Д+7 Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения На Д+7 было отмечено значимое снижение титра бифидобактерий и лактобактерий. Титр энтерококков значимо повысился (3.3.3.19, 3.3.3.20). Сравнительный анализ микробиолигических данных по гемолитическому стрептококку, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus приведен в табл. 3.3.3.21 и 3.3.3.22. Табл. 3.3.3.21. Статистические показатели гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% Поступление в стационар Д+7 гемоли тическ ий стрепт ококк 138 0,04 0 0 6 0,5 0,5 S.epider mis+S.s aprophyt icus S.aureus гемолитич S.epidermi S.aur еский s+S.sapro eus стрептокок phyticus к 138 1,9 2,5 0 6 2 1,8 138 0,3 0 0 6 1,2 1,1 138 0,62 0 0 7 1,88 1,68 138 2 2 0 7 2,23 2 139 0,45 0 0 9 1,47 1,31 0,6 2,2 1,3 2,1 2,5 1,66 Табл. 3.3.3.22. Сравнение показателей гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus при поступлении в стационар и на Д+7. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z pПара Z pпеременны уров. перемен уров. х ных Гемолитиче 3,33 0,000 S.epider 0,65 0,52 ский 8 mis+S.s стрептококк aprophyt : icus: Пара Z переменн ых S.aureus: 0,67 поступле ние в стациона pуров. 0,5 поступлени ев стационар & Д+7 поступл р & Д+7 ение в стацион ар & Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Титр гемолитического стрептококка значимо повысился на Д+7. Микробиологические показатели по S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus значимо не изменились после проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. В таблицах 3.3.3.23 и 3.3.3.24 представлены сравнительные данные условнопатогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий. Табл. 3.3.3.23. Статистические показатели условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее Медиана Минимум Максимум Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% Поступление в стационар Д+7 условнопатогенны е энтеробак терии (протей, клебсиелл а и др.) 138 2 0 0 8 2,9 2,6 грибы рода Candid a клост ридии грибы рода Candida клост риди и 138 2,2 3 0 6 2,1 1,9 138 0,1 0 0 4 0,64 0,6 условнопатогенны е энтеробак терии (протей, клебсиелл а и др.) 139 1,79 0 0 8 2,9 2,6 139 2,1 2 0 7 2,2 1,9 139 0,22 0 0 5 0,87 0,78 3,3 2,4 0,7 3,3 2,5 0,98 Табл. 3.3.3.24. Сравнение показателей условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий при поступлении в стационар и на Д+7. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z pПара Z pПара Z pпеременны уров. перемен уров. переменн уров. х ных ых Условно0,23 0,8 Грибы -0,00 1,0 Клострид 0,6 0,55 патогенные рода ии: энтеробакт Candida: поступле ерии: поступл ние в поступлени ение в стациона ев стацион р & Д+7 стационар ар & & Д+7 Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Статистически значимых отличий по титру условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий при поступлении в стационар и на Д+7 получено не было. Сравнительный анализ данных микробиологических исследований в зависимости от пола пациентов. Сравнительный анализ микробиологических исследований между мужчинами и женщинами был проведен как при поступлении в стационар, так и на Д+7. В табл. 3.3.3.25 приведены данные сравнения микробиологических показателей между мужчинами и женщинами в точке «поступление в стационар». Табл. 3.3.3.25. Сравнение микробиологических показателей между мужчинами и женщинами при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ра Сум.ра U Z pнг нг жен уров муж . Общее 3860,5 5730,5 2075, 0,7 0,44 количество E.coli 5 7 Гемолитические 3594 5997 2163 0,7 E.coli 0,3 9 Лактозонегативн 3921 5670 2015 1,0 0,3 ые E.coli 4 Бифидобактерии 3513,5 6077,5 2082, 0,46 5 0,7 4 Лактобактерии 3688,5 5902,5 2247, 0,0 0,98 5 2 Энтерококки 4133 5458 1803 1,9 0,04 7 9 Гемолитические 3657 5934 2226 0,9 стрептококки 0,1 1 Стафилококки 3993 5598 1943 1,3 0,18 (S.epidermis, 5 S.saprophyticus) Стафилококки 3756 5835 2180 0,3 0,75 (S.aureus) 2 Условно3513,5 6077,5 2082, 0,46 патогенные 5 0,7 энтеробактерии 4 (протей, клебсиелла и др.) Неферментирую 3700 5891 2236 0,0 0,94 щие бактерии 7 Грибы рода 3974,5 5616,5 1961, 1,2 0,2 Candida 5 7 Клостридии 3689,5 5901,5 2246, 0,0 0,98 5 2 Z скор р. 0,8 pуров . 0,43 N му ж. 53 N жен . 85 -1,1 0,27 53 85 1,08 0,28 53 85 -0,79 0,43 53 85 0,02 0,98 53 85 2,02 53 85 -0,77 0,04 3 0,44 53 85 1,46 0,14 53 85 0,70 0,49 53 85 -0,89 0,38 53 85 0,34 0,74 53 85 1,35 0,18 53 85 0,07 0,94 53 85 Значимые отличия были получены только по титру энтерококков (р=0,049, т.е. на грани статистической ошибки). Отличий по другим видам микроорганизмов получено не было. Табл. 3.3.3.26 содержит данные сравнительного анализа микробиологических показателей между мужчинами и женщинами на Д+7. Табл. 3.3.3.26. Сравнение микробиологических показателей между мужчинами и женщинами на Д+7. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ра нг муж 3656,5 Сум.ра нг жен U Z Общее количество E.coli Гемолитические 3798 E.coli Лактозонегативны 3583 е E.coli 6073,5 6072 2245, 5 2244 6008 2205 Бифидобактерии 3731,5 5998,5 Лактобактерии 3923 5807 2257, 5 2066 Энтерококки 3897,5 5832,5 Гемолитические стрептококки Стафилококки (S.epidermis, S.saprophyticus) Стафилококки (S.aureus) Условнопатогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) Неферментирую щие бактерии Грибы рода Candida Клостридии 3742,5 5848,5 3446,5 6144,5 3842,5 5887,5 3787,5 5942,5 0,0 7 0,2 6 0,1 3 0,0 9 0,9 2 0,8 1 0,5 6 0,7 3 0,5 7 0,3 3 3811,5 5918,5 3642 6088 2177, 5 2211 3747,5 5982,5 2241, 2091, 5 2107, 5 2068, 5 2146, 5 2201, 5 0,4 4 0,3 0,1 pуро в. 0,94 Z скор р. 0,07 pуро в. 0,94 N муж . 52 N жен . 87 0,79 1,04 0,3 53 87 0,89 -0,15 0,9 52 86 0,93 0,1 0,9 53 86 0,36 1,03 0,3 53 86 0,42 0,82 0,4 53 86 0,57 1,07 0,3 52 86 0,46 -0,79 0,4 52 86 0,57 1,13 0,26 53 86 0,74 0,41 0,68 53 86 0,66 1,51 0,13 53 86 0,77 -0,31 0,76 53 86 0,87 0,38 0,7 53 86 5 6 Не было получено значимых отличий ни по одному из титров исследованных микроорганизмов между мужчинами и женщинами на Д+7. Сравнительный анализ данных микробиологических исследований в зависимости от возраста пациентов. Сравнение данных микробиологических исследований в зависимости от возраста было проведено в точках «поступление в стационар» и «Д+7». В табл. 3.3.3.27 представлены данные корреляционного анализа возраста больных и микробиологических показателей при поступлении в стационар. Табл. 3.3.3.27. Корреляционный анализ возраста больных и микробиологических показателей при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Число Спирмена R t (N-2) наблюдений Общее количество 138 -0,03 -0,31 E.coli &Возраст Гемолитические 138 0,04 0,5 E.coli &Возраст Лактозонегативные 138 -0,007 -0,08 E.coli &Возраст Бифидобактерии 138 0,01 0,16 &Возраст Лактобактерии 138 0,09 1,04 &Возраст Энтерококки 138 0,05 0,6 &Возраст Гемолитические 138 0,005 0,06 стрептококки &Возраст Стафилококки 138 -0,05 -0,57 (S.epidermis, S.saprophyticus) &Возраст Стафилококки 138 0,1 1,11 p-уровень 0,75 0,61 0,94 0,87 0,3 0,55 0,95 0,57 0,27 (S.aureus)&Возраст Условно-патогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) &Возраст Неферментирующие бактерии&Возраст Грибы рода Candida&Возраст Клостридии&Возраст 138 0,08 0,1 0,32 138 -0,06 -0,67 0,5 138 -0,11 -1,31 0,19 138 -0,14 -1,67 0,1 Не было получено значимых корреляций между возрастом больных и микробиологическими данными при поступлении в стационар. В табл. 3.3.3.28 представлены данные корреляционного анализа возраста больных и микробиологических показателей на Д+7. Табл. 3.3.3.28. Корреляционный анализ возраста больных и микробиологических показателей на Д+7. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Число Спирмена R t (N-2) наблюдений Общее количество 139 -0,18 -2,1 E.coli &Возраст Гемолитические 140 0,12 1,36 E.coli &Возраст Лактозонегативные 138 -0,17 -1,96 E.coli &Возраст Бифидобактерии 139 -0,12 -1,48 &Возраст Лактобактерии 139 -0,17 -2,11 &Возраст Энтерококки 139 -0,03 -0,44 &Возраст Гемолитические 138 0,07 0,81 стрептококки &Возраст Стафилококки 138 0,06 0,76 p-уровень 0,038 0,18 0,05 0,13 0,03 0,65 0,41 0,44 (S.epidermis, S.saprophyticus) &Возраст Стафилококки (S.aureus)&Возраст Условно-патогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) &Возраст Неферментирующие бактерии&Возраст Грибы рода Candida&Возраст Клостридии&Возраст 139 -0,05 -0,61 0,54 139 -0,03 -0,38 0,7 139 0,01 0,16 0,87 139 -0,01 -0,11 0,9 139 0,12 1,46 0,14 Согласно данным табл. 3.3.3.28 была выявлена слабая обратная достоверная корреляционная связь между титрами общего количества E.coli, лактобактерий и возрастом пациентов. То есть, чем старше был пациент, тем ниже были титры общего количества E.coli и лактобактерий при микробиологическом исследовании на Д+7. Значимых корреляций между возрастом больных и титрами других микроорганизмов на Д+7 получено не было. Корреляционный анализ микробиологических данных с числом линий химиотерапии, проведенных до ВДХТ и ауто-ТГСК. Была исследована корреляционная связь между данными микробиологических исследований и числом линий предтрансплантационной химиотерапии в точках «поступление в стационар» и «Д+7». В табл. 3.3.3.29 представлены данные корреляционного анализа микробиологических показателей в точке «поступление в стационар» и числом линий химиотерапии, проведенных до ВДХТ и ауто-ТГСК. Табл. 3.3.3.29. Корреляционный анализ числа линий химиотерапии и микробиологических показателей в точке «поступление в стационар». Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Общее количество E.coli &Число линий Гемолитические E.coli & Число линий Лактозонегативные E.coli & Число линий Бифидобактерии & Число линий Лактобактерии & Число линий Энтерококки & Число линий Гемолитические стрептококки & Число линий Стафилококки (S.epidermis, S.saprophyticus) & Число линий Стафилококки (S.aureus)& Число линий Условно-патогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) & Число линий Неферментирующие бактерии& Число линий Грибы рода Candida& Число линий Клостридии& Число линий Не было Число наблюдений 137 Спирмена R t (N-2) p-уровень -0,04 -0,54 0,58 137 -0,08 -1,0 0,31 137 -0,08 -0,96 0,34 137 0,05 0,67 0,5 137 0,15 1,86 0,06 137 0,06 0,7 0,48 137 -0,02 -0,32 0,74 137 -0,02 -0,28 0,77 137 -0,06 -0,78 0,43 137 0,02 0,3 0,76 137 0,07 0,84 0,39 137 -0,02 -0,25 0,79 137 0,07 0,82 0,4 получено значимых корреляций между числом линий предтрансплантационной химиотерапии и микробиологическими данными при поступлении в стационар. В табл. 3.3.3.30 представлены данные корреляционного анализа числа линий предтрансплантационной химиотерапии и микробиологических показателей на Д+7. Табл. 3.3.3.30. Корреляционный анализ числа линий химиотерапии и микробиологических показателей в точке «Д+7». Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Число Спирмена R t (N-2) наблюдений Общее количество 138 -0,12 -1,44 E.coli &Число линий Гемолитические 139 -0,05 -0,67 E.coli & Число линий Лактозонегативные 137 -0,01 -0,20 E.coli & Число линий Бифидобактерии & 138 -0,03 -0,45 Число линий Лактобактерии & 138 -0,01 -0,20 Число линий Энтерококки & 138 0,11 1,36 Число линий Гемолитические 137 -0,14 -1,67 стрептококки & Число линий Стафилококки 137 -0,01 -0,14 (S.epidermis, S.saprophyticus) & Число линий Стафилококки 138 0,17 2,09 (S.aureus)& Число линий Условно-патогенные 138 0,06 0,73 энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) & Число линий Неферментирующие 138 -0,03 -0,39 бактерии& Число p-уровень 0,14 0,49 0,83 0,64 0,83 0,17 0,09 0,88 0,03 0,46 0,69 линий Грибы рода Candida& Число линий Клостридии& Число линий 138 -0,03 -0,43 0,66 138 -0,09 -1,14 0,25 Была выявлена слабая прямая достоверная корреляционная связь между титром S.aureus и числом линий предтрансплантационной химиотерапии (т.е. чем больше линий предтрансплантационной химиотерапии было проведено, тем выше был титр S.aureus на Д+7). Значимых корреляций между числом линий химиотерапии и титрами других микроорганизмов на Д+7 получено не было. Корреляционный анализ микробиологических данных с длительностью заболевания до ВДХТ и ауто-ТГСК. Была также исследована корреляционная связь между данными микробиологических исследований и длительностью заболевания до ВДХТ и ауто-ТГСК. Под длительностью заболевания следовало понимать время в месяцах, прошедшее от момента установления диагноза до поступления пациента в стационар с целью выполнения ВДХТ и ауто-ТГСК. Анализ выполнялся отдельно для микробиологических данных, полученных в точках «поступление в стационар» и «Д+7». В табл. 3.3.3.31 представлены данные корреляционного анализа микробиологических показателей в точке «поступление в стационар» и длительности заболевания до ВДХТ и ауто-ТГСК. Табл. 3.3.3.31. Корреляционный анализ длительности заболевания и микробиологических показателей в точке «поступление в стационар». Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Число Спирмена R t (N-2) наблюдений Общее количество 136 -0,11 -1,30 E.coli p-уровень 0,19 &Длительность Гемолитические E.coli & Длительность Лактозонегативные E.coli & Длительность Бифидобактерии & Длительность Лактобактерии & Длительность Энтерококки & Длительность Гемолитические стрептококки & Длительность Стафилококки (S.epidermis, S.saprophyticus) & Длительность Стафилококки (S.aureus)& Длительность Условно-патогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) & Длительность Неферментирующие бактерии& Длительность Грибы рода Candida& Длительность Клостридии& Длительность 136 -0,07 -0,92 0,35 136 -0,13 -1,55 0,12 136 -0,04 -0,50 0,61 136 0,04 0,56 0,56 136 -0,04 -0,54 0,58 136 0,07 0,87 0,38 136 -0,08 -0,94 0,34 136 -0,07 -0,83 0,4 136 0,01 0,2 0,83 136 0,1 1,1 0,28 136 -0,02 -0,2 0,79 136 0,13 1,61 0,1 Не было получено значимых корреляций между длительностью заболевания и микробиологическими данными при поступлении в стационар. Табл. 3.3.3.32 содержит данные корреляционного анализа длительности заболевания до ВДХТ и ауто-ТГСК и микробиологических показателей на Д+7. Табл. 3.3.3.32. Корреляционный анализ длительности заболевания и микробиологических показателей в точке «Д+7». Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Число Спирмена R t (N-2) наблюдений Общее количество 137 -0,08 -0,93 E.coli &Длительность Гемолитические 138 -0,01 -0,12 E.coli & Длительность Лактозонегативные 136 -0,05 -0,65 E.coli & Длительность Бифидобактерии & 137 -0,04 -0,54 Длительность Лактобактерии & 137 -0,05 -0,62 Длительность Энтерококки & 137 -0,006 -0,07 Длительность Гемолитические 136 -0,15 -1,82 стрептококки & Длительность Стафилококки 136 -0,03 -0,4 (S.epidermis, S.saprophyticus) & Длительность Стафилококки 137 0,08 0,98 (S.aureus)& Длительность Условно-патогенные 137 0,07 0,89 энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) & Длительность Неферментирующие 137 -0,08 -1,0 p-уровень 0,35 0,9 0,51 0,58 0,53 0,94 0,07 0,68 0,32 0,37 0,31 бактерии& Длительность Грибы рода Candida& Длительность Клостридии& Длительность 137 -0,06 -0,79 0,42 137 -0,08 -0,95 0,34 Значимых корреляций между длительностью заболевания до ВДХТ и аутоТСКК и титрами микроорганизмов на Д+7 получено не было. Анализ микробиологических данных пациентов, получавших различные режимы кондиционирования Для выявления отличий в микробиологических исследованиях у пациентов, получавших различные режимы кондиционирования были использованы методы непараметрической статистики сравнения нескольких независимых групп дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест. Сравнительный анализ проводился между тремя группами: «высокие дозы мелфалана» (21 человек), ВЕАМ (55 больных), CBV (70 человек)). Анализ выполнялся в двух точках «поступление в стационар» и «Д+7». Получение данных в точке «поступление в стационар» было необходимо для выявления возможных отличий в микробиологическом паттерне пациентов, которые должны были получать различные режимы кондиционирования. В точке «Д+7» предполагалось оценить влияние различных режимов кондиционирования на микробиоциноз кишки и сравнить эти данные с предыдущим исследованием. В табл. 3.3.3.33. представлен анализ микробиологических данных пациентов, получивших различные режимы кондиционирования, в точке «поступление в стационар». Табл. 3.3.3.33. Анализ микробиологических данных пациентов, получивших различные режимы кондиционирования, в точке «поступление в стационар». Дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Переменные Общее количество E.coli &Режим кондиционирования Гемолитические E.coli & Режим кондиционирования Лактозонегативные E.coli & Режим кондиционирования Бифидобактерии & Режим кондиционирования Лактобактерии & Режим кондиционирования Энтерококки & Режим кондиционирования Гемолитические стрептококки & Режим кондиционирования Стафилококки (S.epidermis, S.saprophyticus) & Режим кондиционирования Стафилококки (S.aureus)& Режим кондиционирования Условно-патогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) & Режим кондиционирования Неферментирующие бактерии& Режим кондиционирования Число Краскеланаблюдений Уоллиса, p-уровень 137 0,99 медианный тест, p-уровень 138 0,046 0,043 136 0,7 0,97 137 0,018 0,04 137 0,23 0,4 137 0,33 0,1 136 0,41 0,41 136 0,009 0,009 137 0,9 0,9 137 0,45 0,5 137 0,81 0,81 0,5 Грибы рода Candida& Режим кондиционирования Клостридии& Режим кондиционирования 137 0,08 0,08 137 0,07 0,07 Как следует их таблицы 3.3.3.33, еще до начала режима кондиционирования случайным образом оказалось, что имеются значимые отличия между группами по титрам гемолитической E.coli, бифидобактерий и стафилококков (S.epidermis, S.saprophyticus). Каким образом изменился микробиологический паттерн на Д+7 у пациентов, получивших различные режимы кондиционирования, отражает табл. 3.3.3.34. Табл. 3.3.3.34. Анализ микробиологических данных пациентов, получивших различные режимы кондиционирования, в точке «Д+7». Дисперсионный анализ Краскела-Уоллиса и медианный тест Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Переменные Число Краскела- наблюдений Уоллиса, медианный тест, p-уровень p-уровень Общее количество E.coli &Режим кондиционирования Гемолитические E.coli & Режим кондиционирования Лактозонегативные E.coli & Режим кондиционирования Бифидобактерии & Режим кондиционирования Лактобактерии & Режим кондиционирования Энтерококки & Режим кондиционирования Гемолитические стрептококки & 137 0,9 0,66 138 0,23 0,23 136 0,59 0,32 137 0,19 0,47 137 0,53 0,08 137 0,1 0,054 136 0,2 0,2 Режим кондиционирования Стафилококки (S.epidermis, S.saprophyticus) & Режим кондиционирования Стафилококки (S.aureus)& Режим кондиционирования Условно-патогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) & Режим кондиционирования Неферментирующие бактерии& Режим кондиционирования Грибы рода Candida& Режим кондиционирования Клостридии& Режим кондиционирования 136 0,03 0,19 137 0,7 0,7 137 0,43 0,59 137 0,68 0,69 137 0,17 0,24 137 0,3 0,29 Значимые отличия по титру были получены только для стафилококков (S.epidermis, S.saprophyticus) и только при дисперсионном анализе КраскелаУоллиса (медианный тест не уловил значимых отличий). Но данными фактами, возможно, стоит пренебречь, ввиду того, что значимые отличия по титру стафилококков (S.epidermis, S.saprophyticus) были получены еще до проведения кондиционирования, соответственно, полученное отличие на Д+7 вероятно не отражает влияние режима кондиционирования на изменение микроорганизмов. Анализ микробиологических данных пациентов, получавших различные режимы деконтаминации Анализ микробиологических данных проводился в группах пациентов, получавших деконтаминацию ципрофлоксацином (n=88) и нифуроксазидом (n=58). титра Первый этап анализа включал сравнение титров микроорганизмов в точках «поступление в стационар» и «Д+7» отдельно в группе ципрофлоксацина и группе нифуроксазида. На втором этапе было проведено прямое сравнение группы ципрофлоксацина и нифуроксазида. Сравнение также проводилось в 2-х вышеуказанных точках. Смысл сравнения в точке «поступление в стационар» заключался в оценке возможных случайных отличий между группами ципрофлоксацина и нифуроксазида, выявляющихся еще до начала кондиционирования. Сравнение в точке «Д+7» должно было показать, каким образом режим деконтаминации повлиял на микробиологический паттерн. При получении достоверных отличий на Д+7, выясняли, выявлялось ли данное отличие изначально (в точке «поступление в стационар»). На первом этапе при сравнительном анализе в группе ципрофлоксацина были получены следующие результаты. Было выявлено значимое снижение титра общего количества E.coli и лактозонегативной E.coli (табл. 3.3.3.35, 36). Медиана титра общего количества E.coli при поступлении в стационар составляла 107, а на Д+7 – 105. Медиана титра лактозонегативной E.coli изменилась следующим образом: 105 → 0. Табл. 3.3.3.35. Статистические показатели общего количества E.coli, гемолитической E.coli, лактозонегативной E.coli на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в группе деконтаминации ципрофлоксацином. Дни Поступление в стационар Д+7 микроорганизма Общее количе ство E.coli гемолит ические E.coli Лактозо негатив ные E.coli Общее количеств о E.coli N наблюдений 82 82 82 84 гемолитич Лакто еские зонег E.coli ативн ые E.coli 85 84 Среднее 6,4 0,3 3,9 4,2 0,1 2,6 Медиана 7 0 5 5 0 0 исследования Вид Табл. 3.3.3.36. Сравнение показателей общего количества E.coli, гемолитической E.coli, лактозонегативной E.coli при поступлении в стационар и на Д+7 в группе деконтаминации ципрофлоксацином. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменны х Общее количество E.coli: поступлени ев стационар & Д+7 Пара Z pПара Z pперемен уров. переменн уров. ных ых 4,2 0,000 Гемолит 0,9 0,37 Лактозон 2,16 0,03 0 ические егативны E.coli: е E.coli: поступл поступле ение в ние в стацион стациона ар & р & Д+7 Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Z pуров. Были также получены высокозначимые отличия по титрам бифидобактерий и лактобактерий (табл. 3.3.3.37, 38). Содержание указанных микроорганизмов значимо снизилось на Д+7. Табл. 3.3.3.37. Статистические показатели бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в группе деконтаминации ципрофлоксацином. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее Медиана Поступление в стационар Д+7 бифид обакте рии 82 7,1 7 лактоба ктерии энтерок окки бифидоба ктерии лактобакт ерии 82 5,4 5 82 5,7 6 85 6,1 6 85 4,7 5 энтер ококк и 85 6 6 Табл. 3.3.3.38. Сравнение показателей бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков при поступлении в стационар и на Д+7 в группе деконтаминации ципрофлоксацином. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменны х Бифидобак терии: поступлени ев стационар & Д+7 Пара Z pПара Z pперемен уров. переменн уров. ных ых 5,39 0,000 Лактоба 5,7 0,00 Энтероко 1,5 0,13 0 ктерии: 0 кки: поступл поступле ение в ние в стацион стациона ар & р & Д+7 Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Z pуров. При анализе показателей гемолитического стрептококка, S.epidermis, S.saprophyticus и S.aureus, было выявлено значимое повышение титра гемолитического стрептококка (табл. 3.3.3.39, 40). Табл. 3.3.3.39. Статистические показатели гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в группе деконтаминации ципрофлоксацином. Дни Поступление в стационар Д+7 S.epider mis+S.s aprophyt icus S.aureus гемолитич S.epidermi S.aur еский s+S.sapro eus стрептокок phyticus к N наблюдений гемоли тическ ий стрепт ококк 82 82 82 85 85 85 Среднее 0,07 2 0,29 0,7 2,16 0,68 Медиана 0 3 0 0 2 0 исследования Вид микроорганизма Табл. 3.3.3.40. Сравнение показателей гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus при поступлении в стационар и на Д+7 в группе деконтаминации ципрофлоксацином. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z переменны х Гемолитиче 2,66 ский стрептококк : поступлени ев стационар & Д+7 Пара Z pПара Z pперемен уров. переменн уров. ных ых 0,007 S.epider 0,52 0,6 S.aureus: 1,55 0,15 mis+S.s поступле aprophyt ние в icus: стациона поступл р & Д+7 ение в стацион ар & Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения pуров. При сравнении статистических показателей условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий в точках «поступление в стационар» и «Д+7» статистически достоверных отличий выявлено не было (табл. 3.3.3.41, 42). Табл. 3.3.3.41. Статистические показатели условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в группе деконтаминации ципрофлоксацином. Дни Поступление в стационар Д+7 грибы рода Candid a клост ридии клост риди и 82 82 условнопатогенны е энтеробак терии (протей, клебсиелл а и др.) 85 грибы рода Candida N наблюдений условнопатогенны е энтеробак терии (протей, клебсиелл а и др.) 82 85 85 Среднее 1,9 2,2 0,04 1,1 2,1 0,1 Медиана 0 3 0 0 2 0 исследования Вид микроорганизма Табл. 3.3.3.42. Сравнение показателей условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий при поступлении в стационар и на Д+7 в группе деконтаминации ципрофлоксацином. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z pПара Z pПара Z pпеременны уров. перемен уров. переменн уров. х ных ых Условно1,35 0,17 Грибы 0,26 0,79 Клострид 0,7 0,48 патогенные рода ии: энтеробакт Candida: поступле ерии: поступл ние в поступлени ение в стациона ев стацион р & Д+7 стационар ар & & Д+7 Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Также, как и в группе ципрофлоксацина, в группе нифуроксазида было отмечено значимое снижение титров общего количества E.coli и лактозонегативной E.coli, 107 → 106 и 105 → 0, соответственно (табл. 3.3.3.43, 44) Табл. 3.3.3.43. Статистические показатели общего количества E.coli, гемолитической E.coli, лактозонегативной E.coli на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в группе деконтаминации нифуроксазидом. Дни Поступление в стационар Д+7 микроорганизма Общее количе ство E.coli гемолит ические E.coli Лактозо негатив ные E.coli Общее количеств о E.coli N наблюдений 56 56 56 56 гемолитич Лакто еские зонег E.coli ативн ые E.coli 55 54 Среднее 6,5 0,25 3,8 5,2 0,24 2,2 Медиана 7 0 5 6 0 0 исследования Вид Табл. 3.3.3.44. Сравнение показателей общего количества E.coli, гемолитической E.coli, лактозонегативной E.coli при поступлении в стационар и на Д+7 в группе деконтаминации нифуроксазидом. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара переменны х Общее количество E.coli: поступлени ев стационар & Д+7 Пара Z pПара Z pперемен уров. переменн уров. ных ых 3,32 0,000 Гемолит -0,7 0,5 Лактозон 2,5 0,01 9 ические егативны E.coli: е E.coli: поступл поступле ение в ние в стацион стациона ар & р & Д+7 Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Z pуров. Титры бифидобактерий и лактобактерий также значимо снизились после трансплантации (табл. 3.3.3.45, 46), но в отличие от группы ципрофлоксацина уровень значимости был на грани статистической погрешности: р=0,049 для титра бифидобактерий и р=0,04 для лактобактерий. В группе ципрофлоксацина р-уровень был менее 0,0001. Табл. 3.3.3.45. Статистические показатели бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в группе деконтаминации нифуроксазидом. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее Медиана Поступление в стационар Д+7 бифид обакте рии 56 7,01 7 лактоба ктерии энтерок окки бифидоба ктерии лактобакт ерии 56 5,3 5 56 5,7 6 54 6,66 7 54 4,8 5 энтер ококк и 54 6,2 7 Табл. 3.3.3.46. Сравнение показателей бифидобактерий, лактобактерий и энтерококков при поступлении в стационар и на Д+7 в группе деконтаминации нифуроксазидом. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z pПара Z pПара Z pпеременны уров. перемен уров. переменн уров. х ных ых Бифидобак 1,97 0,049 Лактоба 2,09 0,03 Энтероко 1,46 0,14 терии: ктерии: 8 кки: поступлени поступл поступле ев ение в ние в стационар стацион стациона & Д+7 ар & р & Д+7 Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения При сравнении показателей гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus значимых изменений на Д+7 выявлено не было (табл. 3.3.3.47, 48). Стоит вспомнить, что в группе ципрофлоксацина был отмечен значимый рост титра гемолитического стрептококка на Д+7 (табл. 3.3.3.40). Кроме того, среднее значение золотистого стафилококка на фоне деконтаминации нифуроксазидом уменьшилось (хотя, и не значимо) (табл. 3.3.3.47), а на фоне деконтаминации ципрофлоксацином – повысилось (табл. 3.3.3.39). Табл. 3.3.3.47. Статистические показатели гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в группе деконтаминации нифуроксазидом. Дни исследования Вид микроорганизма N наблюдений Среднее Поступление в стационар Д+7 гемоли тическ ий стрепт ококк 56 0 53 0,49 S.epider mis+S.s aprophyt icus S.aureus гемолитич S.epidermi S.aur еский s+S.sapro eus стрептокок phyticus к 56 1,68 56 0,35 53 1,85 54 0,07 Медиана 0 0 0 0 0 0 Табл. 3.3.3.48. Сравнение показателей гемолитического стрептококка, S.epidermis+S.saprophyticus и S.aureus при поступлении в стационар и на Д+7 в группе деконтаминации нифуроксазидом. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z переменны х Гемолитиче 1,5 ский стрептококк : поступлени ев стационар & Д+7 Пара Z pПара Z pперемен уров. переменн уров. ных ых 0,13 S.epider 0,19 0,85 S.aureus: 0,89 0,37 mis+S.s поступле aprophyt ние в icus: стациона поступл р & Д+7 ение в стацион ар & Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения pуров. Также, как и в группе деконтаминации ципрофлоксацином, в группе нифуроксазида не было отмечено значимых отличий в титрах условнопатогенных энтеробактерий, грибов рода Candida и клостридий на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК (табл. 3.3.3.49, 50). Табл. 3.3.3.49. Статистические показатели условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в группе деконтаминации нифуроксазидом. Дни исследования Вид микроорганизма Поступление в стационар Д+7 условнопатогенны е энтеробак терии (протей, условнопатогенны е энтеробак терии (протей, грибы рода Candid a клост ридии грибы рода Candida клост риди и N наблюдений Среднее Медиана клебсиелл а и др.) 56 2,18 0 56 2,12 3 56 0,25 0 клебсиелл а и др.) 54 2,87 0 54 2,09 2,5 54 0,39 0 Табл. 3.3.3.50. Сравнение показателей условно-патогенных энтеробактерий (протей, клебсиелла и др.), грибов рода Candida и клостридий при поступлении в стационар и на Д+7 в группе деконтаминации нифуроксазидом. критерий Вилкоксона* Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Пара Z pПара Z pПара Z pпеременны уров. перемен уров. переменн уров. х ных ых Условно0,91 0,36 Грибы 0,51 0,6 Клострид 0,00 1,0 патогенные рода ии: энтеробакт Candida: поступле ерии: поступл ние в поступлени ение в стациона ев стацион р & Д+7 стационар ар & & Д+7 Д+7 *- использован ввиду не соответствия закону нормального распределения Результаты второго этапа сравнительного анализа микробиологических показателей групп ципрофлоксацина и нифуроксазида (прямое сравнение групп) представлены в таблицах 3.3.3.51 и 52. Табл. 3.3.3.51. Сравнение микробиологических показателей между группами деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z ципрофлок нифурокс сацин азид Общее 5672 3781 224 0,0 pуро в. 0,9 Z скор р. 0,06 pуро в. 0,9 N цип р. 82 N ниф ур. 55 количество E.coli Гемолитическ ие E.coli Лактозонегати вные E.coli 5685 3768 5638,5 3814,5 1 6 5 222 8 223 5 0,9 5 Бифидобактер 5806 ии Лактобактерии 5964,5 3647 Энтерококки 5650,5 3802,5 Гемолитическ ие стрептококки Стафилококки (S.epidermis, S.saprophyticu s) Стафилококки (S.aureus) 5685,5 3767,5 222 7,5 0,1 2 0,0 8 0,6 5 1,3 4 0,0 3 0,1 2 5818 3635 209 5 0,7 0,4 8 0,76 0,4 5 82 55 5653 3800 225 0 0,9 8 0,9 0,04 7 82 55 Условнопатогенные энтеробактери и (протей, клебсиелла и др.) Неферментир ующие бактерии Грибы рода Candida Клостридии 5564,5 3888,5 216 1,5 0,0 2 0,4 0,6 8 0,6 0,49 2 82 55 5576 3877 217 3 0,7 2 -1,7 0,0 8 82 55 5725,5 3727,5 0,7 6 0,0 6 82 55 3932,5 0,7 7 0,5 5 0,3 5520,5 218 7,5 211 7,5 0,3 6 0,2 9 0,6 82 55 3488,5 210 7 194 85 224 7,5 0,33 0,7 4 0,9 0,09 3 82 55 82 55 82 55 0,1 8 0,9 8 0,69 0,4 9 1,52 0,1 2 0,9 0,03 7 82 55 82 55 0,9 0,8 0,4 2 82 55 0,9 0,5 -1,9 Табл. 3.3.3.52. Сравнение микробиологических показателей между группами деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом на Д+7. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Общее Сум.ранг ципрофлок сацин 5406,5 Сум.ранг нифурокс азид 4184,5 U Z 183 - pуро в. 0,0 Z ско рр. -1,9 pуров . 0,06 N цип р. N N ниф ур. N количество E.coli Гемолитическ ие E.coli 6,5 3837 223 8 Лактозонегати 5938,5 вные E.coli Бифидобактер 5276,5 ии 3514,5 208 3,5 162 1,5 Лактобактери и 5656 3935 200 1 Энтерококки 5744 3847 208 9 Гемолитическ ие стрептококки Стафилококки (S.epidermis, S.saprophyticu s) Стафилококки (S.aureus) Условнопатогенные энтеробактери и (протей, клебсиелла и др.) Неферментир ующие бактерии Грибы рода Candida Клостридии 5947 3506 212 8 1, 88 0, 24 0, 63 2, 76 1, 1 0, 71 0, 36 6008,5 3444,5 206 6,5 6185 3406 5274,5 4316,5 5917,5 5893 6 0,8 0,33 0,97 0,5 3 0,0 06 0,7 цип ниф р. ур. 82 55 0,49 82 55 0,00 2,86 4 82 55 0,2 7 -1,2 0,22 82 55 0,4 8 -0,7 0,47 82 55 0,7 2 0,69 0,49 82 55 0, 63 0,5 3 0,68 0,5 82 55 197 5 161 9,5 1, 2 2, 77 0,2 3 0,0 06 2,4 0,02 82 55 -3,4 0,00 06 82 55 3673,5 224 2,5 0, 04 0,9 7 0,16 0,87 82 55 5918,5 3672,5 0,9 6 0,4 4 0,04 0,96 9 -1,8 0,07 55 3859,5 0, 05 0, 77 82 5731,5 224 1,5 207 6,5 82 55 4314,5 Как следует из таблицы 3.3.3.51, до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК значимых отличий в микробиологических показателях в группах ципрофлоксацина и нифуроксазида получено не было. После ВДХТ и ауто-ТГСК (на Д+7) в группе ципрофлоксацина снижение титра бифидобактерий было значимо большим, чем в группе нифуроксазида (табл. 3.3.3.52). Кроме того, различия и по общему количеству E.coli приблизились к статистически значимому уровню (р=0,06). Значимые отличия были также получены и по титру S.aureus. Это уже было отмечено при анализе данных таблиц 3.3.3.39 и 3.3.3.47: титр золотистого стафилококка на фоне деконтаминации нифуроксазидом уменьшился, а на фоне деконтаминации ципрофлоксацином – повысился. Были выявлены также значимые отличия в титре условно-патогенных энтеробактерий. В группе нифуроксазида титр условно-патогенных энтеробактерий был значимо выше, хотя при анализе этого показателя только в группе нифуроксазида (таб. 3.3.3.49, 50) в динамике титр повышался, но не значимо. На рис. 3.3.3.1. представлена диаграмма сравнения микробиологических показателей в группах деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом на Д+7. Рис. 3.3.3.1. Сравнение микробиологических показателей в группах деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом на Д+7. 7 6,6 6,1 6 6,2 6 5,2 4,7 4,8 5 4,2 4 2,87 3 2,6 2,2 2,16 1,85 2 2,12,09 1,1 1 0,7 0,49 0,24 0,1 0,68 0,07 0 Ципро Нифур. 0,39 0,1 Корреляционный анализ микробиологических данных кала до начала ВДХТ и ауто-ТГСК и тяжестью диареи. Важным аспектом работы являлось выявление корреляционной связи микробиологических данных перед началом ВДХТ и ауто-ТГСК с тяжестью диареи в раннем посттрансплантационном периоде. Корреляционный анализ микробиологических показателей в точке «поступление в стационар» и степенью тяжести диареи представлен в таблице 3.3.3.53. Табл. 3.3.3.53. Корреляционный анализ микробиологических показателей в точке «поступление в стационар» и степенью тяжести диареи. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара переменных Число Спирмена R t (N-2) p-уровень 136 -0,17 -1,995 0,048 136 -0,14 -1,65 0,1 136 -0,22 -2,64 0,009 136 -0,15 -1,79 0,076 136 -0,06 -0,68 0,495 136 0,1 1,21 0,23 136 0,08 0,91 0,37 136 -0,09 -1,02 0,30 136 0,02 0,23 0,81 наблюдений Общее количество E.coli &тяжесть диареи Гемолитические E.coli & тяжесть диареи Лактозонегативные E.coli & тяжесть диареи Бифидобактерии & тяжесть диареи Лактобактерии & тяжесть диареи Энтерококки & тяжесть диареи Гемолитические стрептококки & тяжесть диареи Стафилококки (S.epidermis, S.saprophyticus) & тяжесть диареи Стафилококки (S.aureus)& тяжесть диареи Условно-патогенные энтеробактерии (протей, клебсиелла и др.) & тяжесть диареи Неферментирующие бактерии& тяжесть диареи Грибы рода Candida& тяжесть диареи Клостридии& тяжесть диареи Была определена 136 0,07 0,84 0,40 136 -0,04 -0,52 0,60 136 -0,10 -1,26 0,20 136 0,07 0,82 0,41 значимая обратная корреляционная связь между показателями титров общего количества E.coli, лактозонегативной E.coli и степенью тяжести диареи в раннем посттрансплантационном периоде. То есть, чем ниже был титр вышеупомянутых микроорганизмов, тем тяжелее протекала диарея. С учетом того, что исходный состав микрофлоры может влиять на тяжесть диареи, была в свою очередь проверена гипотеза влияния степени тяжести диареи на развитие инфекционных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК (в частности, нейтропенической лихорадки). Оказалось, что зависимость также существует: чем тяжелее диарея, тем достоверно чаще возникает нейтропеническая лихорадка (табл. 3.3.3.54). Табл. 3.3.3.54. Взаимосвязь тяжести диареи и возникновением нейтропенической лихорадки. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг нейтроп.ли х. 9600,5 Сум.ран г без нейтроп . лих. 2027,5 U Z pуров . Z pскорр уров . . N нейтроп.ли х. N без нейтроп . лих. 1397, 5 2,8 4 0,00 4 3,02 117 35 0,00 2 Как следует из таблицы 3.3.3.54, были получены высоко значимые отличия по степени тяжести диареи между группами больных, у которых ранний посттрансплантационный период нейтропенической лихорадкой. осложнялся или не осложнялся Медиана степени тяжести диареи больных с нейтропенической лихорадкой составила - 1, а у больных без таковой – 0 (т.е. у большинства больных этой группы частота стула не превышала обычное для них число эпизодов в сутки). 3.3.4. Клинические примеры токсических эффектов ЖКТ при ВДХТ и ауто- ТГСК. Клинический пример токсичности ВДХТ и ауто-ТСКК на желудочнокишечный тракт, №1. Мукозит полости рта III ст., диарея III ст., развившиеся после кондиционирования по схеме ВЕАМ. Больная П., 26 лет В сентябре 2004 г. отметила увеличение лимфоузлов в надключичной области, лихорадки до 38 С, снижение массы тела. Выполнена биопсия надключичного лимфоузла, на основании гистологического исследования, клинических и инструментальных данных установлен диагноз: лимфома Ходжкина, нодулярный склероз, IV В стадия, с поражением шейно- надключичных, подключичных лимфоузлов слева, внутригрудных, забрюшинных лимфоузлов, печени, селезенки. Проведено 5 курсов ПХТ по схеме CVPE-ABVD, лучевая терапия на область средостения, шейно-надключичную, подключичную, подмышечные области, область парааортальных лимфоузлов, область селезенки. Эффект терапии - полная ремиссия от 03.2006. В последующем находилась под наблюдением. При контрольном обследовании в мае 2011 года по данным ПЭТ получены данные о наличии специфической ткани в претрахеальной области слева на уровне перешейка щитовидной железы, в средостении и в корне правого легкого, в подмышечной области слева, в забрюшинном пространстве на супраренальном уровне. Специфического лечения не получала, находилась под динамическим наблюдением гематолога по месту жительства. При контрольном обследовании по данным КТ (01.12): обызвествленные лимфоузлы в переднем средостении остаются до 0,7 см в диаметре, паратрахеальный лимфоузел до 1,6 см в диаметре, конгломерат бифуркационных лимфоузлов до 2,4 см в поперечном размере - без динамики. Опухолевый инфильтрат, расположенный пре- и паравертебрально на уровне Th 9-11 позвонков и окружающих нисходящую аорту, при сравнении с предыдущими исследованиями увеличился в размерах с 3,6 см до 4,6 см. В нижних отделах левого легкого сохраняется без динамики уплотнение неправильной формы до 1,2 см в диаметре - вероятно поствоспалительные изменения. Трепанобиопсия костного мозга - без патологии. С 03.12 проведено 2 курса ПХТ по схеме DHAP. При контрольной КТ органов грудной и брюшной полости (05.12) выявлена значительная положительная динамика в виде уменьшения размеров конгломерата парааортальных лимфоузлов в области нисходящего отдела грудной аорты над куполом диафрагмы вплоть до его исчезновения, другие группы лимфоузлов значительно уменьшились, максимальный размер до 1 см, уплощенной формы. С 19.05.12 после мобилизации препаратом Г-КСФ проведено 2 сеанса лейкоцитофереза с забором 1,0 х 106/кг и 1,5 х 106/кг CD 34+. По данным контрольного ПЭТисследования (06.12) констатирована частичная ремиссия заболевания. Консультирована в клинике гематологии НМХЦ им. Н. И. Пирогова, принято решение о проведении ВДХТ и ауто-ТГСК. 25.06.2012 г. поступила в отделение трансплантации в удовлетворительном состоянии. Слизистая полости рта влажная, чистая. Стул оформленный, 1 раз в сутки. По данным ФГДС при поступлении выявлены эндоскопические признаки поверхностного гастрита, катарального бульбита, дуодено-гастрального рефлюкса. При микробиологическом исследовании кала до начала ВДХТ – снижение титра E. Coli (105), бифидобактерий (106) и лактобактерий (105), титр энтерококков – 106 (норма), условно-патогенные антибиотика для микроорганизмы селективной не деконтаминации выделены. кишечника В качестве назначен ципрофлоксацин по 500 мг 2 раза в день. Кондиционирование – ВЕАМ с 29.06.12 - 04.07.12 г. (ломустин 320 мг внутрь в 1 день, цитарабин 320 мг в/в 2 раза в день во 2-5 дни, этопозид 320 мг в/в во 2-5 дни, мелфалан 210 мг в/в на 6 день). Трансплантация периферических стволовых клеток 05.07.12 г. (введено 2,5х10 6 CD 34+/кг). С Д+1 отмечала сухость, жжение слизистой полости рта, извращение вкуса, тошноту, отсутствие аппетита. В последующем симптомы нарастали и достигли максимума на Д+6, когда появились множественные сливающиеся эрозии, легко кровоточащие при минимальной травме, и глубокая язва слизистой в проекции твердого неба (рис. 3.3.4.1). Пациентка не могла принимать твердую пищу, с трудом делала несколько глотков воды. Рис. 3.3.4.1. Мукозит полости рта III степени (множественные эрозии и глубокая язва слизистой в проекции твердого неба). С учетом тяжести мукозита полости рта принято решение о проведении парентерального питания, начато введение оликлиномеля. Начиная с Д+2 у больной появился жидкий стул 2-3 раза в сутки. К Д+6 частота стула в сутки увеличилась до 6 эпизодов, а в Д+7 составила 8 эпизодов в сутки. В этот же день у пациентки повысилась Т тела до 39,2 С. Лихорадка протекала с синдромом системной воспалительной реакции (АД 75/45 мм.рт.ст., прокальцитониновый тест более 2,0 нг/мл). Назначение системных антибиотиков (меропенем, ванкомицин), коррекция инфузионной терапии позволили стабилизировать ситуацию. В течение последующих суток – субфебрильная Т тела, АД 100/60 мм.рт.ст., стул 2 раза. Посевы образцов крови, взятой на пике лихорадки, роста не дали. Выход из агранулоцитоза на Д +12 (17.07.12 г). Контрольная ФГДС не выявила существенной динамики по сравнению с исследованием до ВДХТ: сохранялись признаки гастрита и дуоденита. При повторном микробиологическом исследовании кала – титры E. Coli - 107, бифидобактерий - 105, лактобактерий - 104, энтерококков – 102, условнопатогенные микроорганизмы не выделены. На Д+22 в удовлетворительном состоянии была выписана из стационара. Вышеприведённый случай является примером тяжелого мукозита ЖКТ после кондиционирования по схеме ВЕАМ. Тяжелый мукозит кишки явился предрасполагающим фактором для развития инфекции и синдрома системной воспалительной реакции. Клинический пример токсичности ВДХТ и ауто-ТСКК на желудочнокишечный тракт, №2. Мукозит полости рта II ст., диарея III ст., развившиеся после кондиционирования высокодозным мелфаланом. Больная Н., 39 лет В июле 2012 г. при обследовании перед оперативным вмешательством (холецистэктомия) впервые отмечено повышение СОЭ, наблюдалась у терапевта по месту жительства. Осенью 2013 г. при прохождении планового осмотра выявлено повышение уровня онкомаркера СА 125 до 157 Ед/мл, по УЗИ малого таза в области верхней полости наружного контура левого яичника солидная структура 10х13х9 мм с умеренной васкуляризацией, что послужило поводом для обследования в отделении гинекологии стационара г. Москвы. При обследовании по данным УЗИ органов малого таза от 18.11.2013 г. позади и слева от матки определяется жидкость с густой мелкодисперсной взвесью. Выполнена пункция заднего свода, при цитологическом исследовании клетки рака не обнаружены, выявлена лимфоидно-плазмоцитарная инфильтрация с наличием бластных форм, заподозрена множественная миелома, рекомендована консультация гематолога. При иммунохимическом исследовании мочи и сыворотки крови от 09.12.13 г. - двойная секреция М-лямбда (18,9 г/л) и G-лямбда (14,4 г/л), секреция белка Бенс-Джонса лямбда (0,27 г/сутки), умеренный дефицит поликлонального IgG, уровень бета-2-микроглобулнна 4,86 мг/л, СРБ в пределах нормы. По данным рентгенологического исследования черепа, правого и левого плечевого сустава, костей таза, шейного, поясничного отделов позвоночника от 21.12.14 г. деструктивных изменений не выявлено. По данным миелограммы от 19.12.13 г. плазматические клетки составили 1%. Гематологом по месту жительства установлен диагноз множественной миеломы, проведено 6 курсов ПХТ по схеме VCD. При иммунохимическом исследовании мочи и сыворотки крови от 09.12.13 г. двойная секреция М-лямбда (1,6 г/л) и Gлямбда (7,4 г/л), секреции белка Бенс-Джонса не выявлено, дефицит IgА. Обратилась в клинику гематологии НМХЦ им. Н.И. Пирогова. С 04.06.2014 г. проведена мобилизация ПСГК циклофосфамидом и 3 цитафереза. Получено 0,01х106/кг, 3,1х106/кг и 5,8х106/кг CD34+. При повторном иммунохимическом исследовании мочи и сыворотки крови от 04.07.14 г. двойная секреция Млямбда (следовое количество) и G-лямбда (ранее 7,4 г/л отмечается повышение секреции до 11,6 г/л), секреции белка Бене-Джонса не выявлено, дефицит IgА. Принято решение о проведении ВДХТ и ауто-ТГСК. При поступлении в отделение трансплантации общее состояние удовлетворительное, слизистая полости рта – без особенностей. При скрининговой ФГДС – рубцовые изменения в средней трети желудка по передней стенке (в анамнезе – язвенная болезнь желудка, хронический антральный гастрит (умеренно выраженный), дуодено гастральный рефлюкс (умеренно выраженный), бульбит. При микробиологическом исследовании кала – выраженное снижение общего титра E. Coli (титр – 0), умеренное снижение (до 106) титра бифидобактерий и лактобактерий (до 105), титр энтерококков – 107 (норма), выделены условнопатогенные микроорганизмы -клебсиелла - в высоких титрах – 108. В качестве антибиотика для селективной деконтаминации кишечника назначен ципрофлоксацин в дозе 500 мг 2 раза в день. Кондиционирование – мелфалан 200 мг/м2, суммарно 320 мг (с 16.08.14 г. по 17.08.14 г.) В период введения мелфалана проводилась криопрофилактика. Реинфузия периферических стволовых клеток - 19.08.14 г. (введено 5,8х106 CD 34+/кг). С Д+1 жалобы на чувство сухости и жжения в полости рта. На Д+3 симптомы усугубились и появились эрозии на слизистой языка и твердого неба (рис. 3.3.4.2). Пациентка сохраняла возможность пить и есть твердую пищу. В последующем симптомы мукозита полости рта не нарастали. Рис. 3.3.4.2. Мукозит полости рта II степени после кондиционирования высокими дозами мелфалана (эрозии слизистой). Начиная с Д+2 отмечалось увеличение частоты стула. На Д+6 частота стула составила 9 эпизодов в сутки (диарея 3 степени). Нейтропения IV ст. (с максимальным снижением лейкоцитов до 0,01х109/л) – с Д+5. На Д+7 – эпизод фебрильной нейтропении (повышение Т тела до 39,0 С без признаков локализованной инфекции). антибактериальная терапия Взяты посевы меропенемом крови, с назначена системная положительным эффектом (нормализация Т тела в течение суток после назначения антибиотика). На Д+8 уменьшение частоты стула до 2 в сутки. Выход из агранулоцитоза на Д +9 (29.08.14 г). Посевы крови не выявили возбудителя. При контрольной ФГДС сохранялись рубцовые изменения в средней трети желудка по передней стенке, признаки антрального гастрита, дуодено - гастрального рефлюкса, бульбита, появились мелкоточечные эрозии слизистой 12-перстной кишки. При контрольном микробиологическом исследовании кала – увеличение общего титра E. Coli до нормы (титр – 108), титры бифидобактерий и лактобактерий остались прежними, незначительно снизился титр энтерококков (до 106), условно-патогенные микроорганизмы уже не определялись. На Д+14 пациентка в удовлетворительном состоянии была выписана из стационара под наблюдение гематолога по месту жительства. Данный клинический является демонстрацией развития нетяжелого мукозита полости рта после кондиционирования высокими дозам мелфалана. Не исключено, что адекватно проведенная криопрофилактика способствовала уменьшению проявлений мукозита. Тяжелая диарея является типичным проявлением токсичности высоких доз мелфалана. Изменения кишечной стенки явились предрасполагающим фактором для возникновения нейтропенической лихорадки. Не исключено, что имевшие место до трансплантации изменения в микробиологическом составе кала (выраженное снижение общего титра E. Coli (титр – 0), умеренное снижение титра бифидобактерий и лактобактерий, клебсиелла в высоких титрах) внесли свой вклад в развитие инфекции. Клинический пример токсичности ВДХТ и ауто-ТСКК на желудочнокишечный тракт, №3. Мукозит полости рта I ст., диарея I ст., развившиеся после кондиционирования по схеме CBV. Больная М., 38 лет В июне 2012 года на основании периферической лимфоаденопатии (надключичные лимфоузлы) и морфоиммуногистохимического исследования лимфоузла установлен диагноз - первичная медиастинальная В- крупноклеточная лимфома. КТ перед проведением лечения не проводилась. Предполагаемая стадия заболевания - IVА (периферические лимфоузлы, средостение, щитовидная железа). В условиях гематологического отделения по месту жительства проведено 4 курса ПХТ по схеме R-CHOP. При оценке эффекта по данным КТ органов грудной клетки после 4 курсов R-CHOP конгломерат в переднем средостении 42х22 мм. При КТ после 6 курса R-CHOP конгломерат лимфоузлов в переднем средостении размерами 60х64 мм. В связи с прогрессированием заболевания с 09.01.13 проведено 2 курса ВХТ по схеме DHAP. По данным очередного контрольного КТ – уменьшение конгломерата лимфоузлов в средостении до 33х17 мм. В посткурсовом периоде отмечался продолженный рост лимфоузлов. Консультирована в РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Проведен пересмотр гистологических препаратов: в лимфоузле очаговодиффузное разрастание крупноклеточной лимфомы; опухолевые клетки экспрессируют CD45, CD20, CD79а, PAX5, BCL2, CD23. Ki67 экспрессируют до 80% опухолевых клеток. Сделано заключение, что иммунофенотип опухолевых клеток, с учетом локализации очага поражения в средостении, не противоречит диагнозу первичной медиастинальной лимфомы. Рекомендована смена схемы лечения на R-ICE. Проведено 2 курса. При обследовании после 2 курсов достигнута положительная КТ-динамика (конгломерат лимфатических узлов в переднем и верхнем средостении уменьшился до 19х15 мм, в корне правого легкого лимфатические узлы уменьшились с 28 до 18 мм). Консультирована в отделении гематологии НМХЦ им. Н. И. Пирогова. Учитывая положительную динамику в рамках частичной ремиссии, принято решение о проведении ВДХТ и ауто-ТГСК. Проведен 3 курс по схеме R-ICE. В посткурсовом периоде на фоне восстановления показателей гемограммы выполнено 3 лейкоцитафереза, суммарно набрано 2,68 млн/кг CD34+ клеток (0,33+0,65+1,7). В последующем проведен 4 курс ВХТ по схеме RICE. Госпитализирована для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Общее состояние удовлетворительное, слизистая полости рта розовая, влажная, стул 1 раз в сутки, оформленный. При скрининговой ФГДС – признаки поверхностного гастрита. При микробиологическом исследовании кала – нормальные титры E. Coli (107), бифидобактерий (108) и лактобактерий (106), титр энтерококков – 105 (норма), условно-патогенные антибиотика для микроорганизмы селективной не деконтаминации выделены. кишечника В качестве назначен нифуроксазид по 200 мг 4 раза в день. Кондиционирование по схеме R-CBV проведено в период с 02.08.13 по 07.08.13 г. (ритуксимаб 600 мг в 1 день, ломустин 320 мг внутрь во 2 день, этопозид 200 мг дважды в/в в 3-5 дни, циклофосфамид 2400 мг в/в в 3-6 дни). Трансплантация периферических стволовых клеток 08.08.13 г. (введено 2,7х106 CD 34+/кг). С Д0 отмечала болезненность и гиперемию слизистой полости рта (рис. 3.3.4.3). последующем указанные симптомы мукозита полости рта не нарастали. В Рис. 3.3.4.3. Мукозит полости рта I степени после кондиционирования по схеме CBV. С Д+2 увеличение частоты стула до 2-3 раз в сутки. С Д+7 – стул 1 раз в сутки, оформленный. Нейтропения IV ст. (с максимальным снижением лейкоцитов до 0,02х109/л) наблюдалась с Д+3 по Д+10. Выход из агранулоцитоза на Д +11. Период нейтропении протекал без фебрильной лихорадки (максимальные подъемы Т тела до 37,5 С). Системная антибактериальная терапия не назначалась. При контрольной ФГДС перед выпиской из стационара сохранялись признаки гастрита, появились признаки дуоденита. Повторное микробиологическое исследование кала не выявило существенной динамики в исследуемых показателях. Титры E. Coli, бифидобактерий и лактобактерий не изменились. Незначительно повысился титр энтерококков до 10 7, оставаясь в пределах нормы. Условно-патогенные микроорганизмы также не выделены. Выше представленный клинический пример – демонстрация мукозита полости рта и диареи легкой степени у больной, получившей ВДХТ и ауто-ТГСК. Вероятная причина отсутствия тяжелых симптомов – кондиционирование по схеме CBV, при котором традиционно отмечаются более легкие формы мукозитов. Нормальный состав кишечной микрофлоры, возможно, являлся фактором, способствующим более легкому течению кишечного мукозита. 3.3.5. Обсуждение полученных результатов по токсическим эффектам ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТСКК. Токсические эффекты ЖКТ являются одними из самых распространенных токсических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК, факт, который был подтвержден и в нашем исследовании. Мукозит полости рта был диагностирован у 75% больных, тяжелый мукозит (III-IV степени) - у 11,6%. Доля тяжелых мукозитов оказалась в целом ниже таковых, представленных в литературе – от 20 до 60% [34,36,90,103]. Анализ частоты развития тяжелого мукозита в зависимости от режима кондиционирования показал, что тяжелые мукозиты достоверно чаще развиваются при использовании в составе режима высоких доз мелфалана (в т.ч. и ВЕАМ). 22,7% - доля тяжелых мукозитов в группе «высокие дозы мелфалана» оказалась сопоставимой с литературными данными [6 из обзора]. 2,7% тяжелых мукозитов в группе CBV – результат отсутствия в схеме мелфалана. И эта закономерность не является новостью. Замена в режиме ВЕАМ мельфалана на циклофосфан (режим кондиционирования ВЕАС) снижает частоту развития тяжелых мукозитов с 63% до 28% [103]. Почему в нашем исследовании только лишь 2,7%? Вероятно, это связано с различиями в подходах оценки тяжести мукозита полости рта. Существует точка зрения, что частота и тяжесть мукозита полости рта зависит от пола пациента [217]. Наше исследование опровергает эту гипотезу. Анализ данных как в общей популяции больных, так и в подгруппах, получавших различные режимы кондиционирования, не выявил никаких отличий в частоте и тяжести мукозита в зависимости от половой принадлежности. Результаты нашего исследования подтверждают тот факт, что возраст пациента не является отягощающим фактором в развитии мукозита полости рта. Этот тезис выдвигался несколькими научными группами [36, 219]. Результаты корреляционного анализа, выполненного в рамках нашей работы, показали отсутствие значимой связи возраста больных со степенью тяжести мукозита как в общей популяции больных, так и в подгруппах, получивших в качестве режимов кондиционирования ВЕАМ и CBV. Несколько неожиданным оказалось выявление умеренной, обратной, значимой корреляционной связи между возрастом и степенью тяжести мукозита в подгруппе выских доз мелфалана. То есть получалось, что у пожилых пациентов данной группы мукозит полости рта протекал легче. Скорее всего, это результат использования более низких доз мелфалана у пожилых больных: в большинстве случаев доза мелфалана у больных старше 65 лет, включенных в исследование, составляла не 200 мг/м2, а 140 мг/м2. Результаты корреляционного анализа также показали, что тяжесть мукозита полости рта не зависит от таких факторов, как число предшествующих линий химиотерапии, длительность заболевания до проведения ауто-ТГСК, число трансплантированных периферических стволовых клеток и длительность агранулоцитоза. Была выявлена слабая, прямая, значимая корреляционная связь между степенью тяжести мукозита и продолжительностью системной антибактериальной терапии. То есть, пациентам с тяжелым мукозитом системную антибактериальную терапию назначали значимо чаще и получали они ее значимо дольше. Этот факт, возможно, объясняется высокой вероятностью транслокации микрофлоры в системный кровоток в условиях агранулоцитоза при значимом повреждении слизистой, что является причиной бактериемии и лихорадки, по поводу чего и назначается системная антибактериальная терапия. Значимых отличий по степени тяжести мукозита полости рта между группами, получающих в качестве деконтаминации ципрофлоксацин или нифуроксазид, получено не было. Это может означать, что ципрофлоксацин как антибиотик более широкого спектра действия в сравнении с нифуроксазидом (нифуроксазид не всасывается из ЖКТ и оказывает антимикробное действие в желудке и кишке) не оказывает значимого влияния на инфекционный компонент мукозита полости рта. Как и в случае мукозита полости рта, частота и тяжесть диареи зависела от вида используемого режима кондиционирования. Значимо чаще диарея развивалась у пациентов, получавших ВЕАМ. У этих же больных и степень тяжести диареи была значимо выше, чем в подгруппах «CBV» и «высокие дозы мелфалана». Ни пол, ни возраст больных также, как и мукозит полости рта не коррелировали со степенью тяжести диареи. Не имело значения также и число предшествующих линий химиотерапии, число трансплантированных периферических стволовых клеток и длительность агранулоцитоза. По аналогии с мукозитом полости рта была выявлена средняя, прямая, значимая корреляционная связь между степенью тяжести диареи и продолжительностью системной антибактериальной терапии. Возможное объяснение – такое же, как и приведенное выше для мукозита полости рта: транслокация кишечной микрофлоры при тяжелом повреждении слизистой кишечника, бактериемия, лихорадка и назначение системной антибактериальной терапии. Важно также отметить, что значимых отличий по степени тяжести диареи между группами деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом получено не было. Если в случае мукозита полости рта тяжесть мукозита не коррелировала с длительностью госпитализации, то наличие более тяжелой диареи являлось причиной более поздней выписки пациента из стационара. Был выявлен ряд интересных закономерностей при анализе эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ. Оценка эндоскопических изменений проходила в два последовательных этапа. Первый этап предполагал выполнение ЭГДС до начала ВДХТ и на 10-14 дни после проведения трансплантации (всего 2 исследования). Таким образом планировалось решить две задачи: оценить характер эндоскопической патологии до начала ВДХТ и ауто-ТГСК и определить динамику эндоскопических изменений после проведения трансплантации. Второй этап включал сбор данных у больных, которым ЭГДС выполнялась в режиме скрининга перед трансплантацией. Повторное исследование планировалось в том случае, если при скрининговой ЭГДС выявляли эрозии, язвы слизистой или признаки кровотечения. Целью данного этапа было определение целесообразности выполнения ЭГДС в режиме скрининга. Эндоскопические изменения желудка, двенадцатиперстной кишки выявлялись исходно у большинства пациентов, поступающих для проведения ВДХТ и аутоТГСК. Наиболее часто до начала ВДХТ определялись эндоскопические признаки гастрита (90,8 %), дуоденита (47,4%), дуоденогастрального рефлюкса (21,1%) и недостаточности кардии (20,4%). Эрозивный гастрит диагностировали у 9,9% больных. Ни одного случая эрозий пищевода, язвы желудка и язвы 12-перстной кишки до ВДХТ выявлено не было. Важно отметить, что результаты скрининговой эндоскопии до начала ВДХТ и ауто-ТГСК изменили план терапии лишь у 3,2% больных, т.е. потребовали назначения или коррекции противоязвенной терапии. Кроме того, полученная информация послужила поводом отсрочить начало кондиционирования у одной больной. Если сравнивать с литературными данными, то такой подход требовал дополнений или изменений в плане лечения у 51% больных [76], правда, дизайн исследования был несколько другим: ЭГДС выполнялась до и после ТГСК на 30 и 120 дни. При контрольной ЭГДС (на 10-14 дни после трансплантации) было отмечено статистически значимое увеличение частоты выявления только эрозивного эзофагита. Частота выявления всех остальных исследованных эндоскопических изменений значимо не изменилась. Важно также отметить, что признаков язвенного поражения и (или) кровотечения также выявлено не было. Появление эрозий пищевода после ВДХТ и ауто-ТГСК в целом было объяснимо. Ввиду того, что результаты первого этапа эндоскопической оценки показали, что ВДХТ и ауто-ТГСК существенно не изменяют состояние слизистой верхних отделов ЖКТ, был запланирован и в последующем реализован второй этап. Необходимо было решить, нужно ли выполнять ЭГДС больным, поступающим для ВДХТ и ауто-ТГСК, и если нужно, то в каких случаях. Спектр выявленных изменений слизистой ЖКТ при скрининге на втором этапе в целом не отличался от таковых, обнаруженных на первом. Повторная эндоскопия была выполнена только 2 больным, у которых изначально выявляли эрозии желудка. У первого больного при повторном исследовании эрозии уже не определялись, у второго – ситуация осталась прежней (эрозии сохранялись). Стоит ли выполнять ЭГДС в режиме скрининга пациентам, поступающим для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК? Ответ: нет. Во-первых, потому, что состояние слизистой пищевода и желудка значимо не меняется после трансплантации. Вовторых, все пациенты в период трансплантации обычно получают ингибиторы протонной помпы. Более целесообразным представляется выполнение контрольной ЭГДС тем пациентам, у которых выявлялись серьезные изменения (эрозии, язвы слизистой, кровотечение) при скрининге до трансплантации, и у которых имела место клиническая симптоматика (боли в животе, черный стул и пр.) уже после трансплантации. Исследование микрофлоры кишечника в нашей работе преследовало несколько целей. Во-первых, до настоящего времени, отсутствуют данные об особенностях изменений микрофлоры толстой кишки пациентов, которым выполняется ВДХТ и ауто-ТГСК. Выявление этих особенностей открывает возможности для коррекции обнаруженных изменений. Во-вторых, для выбора режима деконтаминации кишечника важно не только то, насколько выбранный антибиотик «санирует» кишку и предотвращает рост условно-патогенной и патогенной флоры, но и то, как он действует на состав и численность нормальной облигатной микрофлоры. Соответственно, микробиологический анализ в совокупности с другими данными (степень тяжести мукозита, спектр и число инфекционных осложнений, длительность госпитализации и др.) позволяют сравнивать и выбирать оптимальный или альтернативный режим деконтаминации кишечника. В-третьих, важно было понять, какое влияние оказывают исходные (до ВДХТ и ауто-ТГСК) изменения микрофлоры кишечника на течение раннего периода после трансплантации. Полученные в исследовании данные выявили грубые изменения в составе нормальной микрофлоры кишечника, как до трансплантации, так и после ее проведения. Еще до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК у большинства больных было выявлено снижение количества основных облигатных анаэробов толстой кишки – бифидобактерий. Медиана содержания бифидобактерий до ВДХТ и ауто-ТГСК составила 107 (в норме этот показатель должен был превышать 10 8). Отмечалось снижение также титра и других представителей нормальной микрофлоры толстой кишки - кишечной палочки и лактобактерий. Медиана титра лактобактерий составляла 105 (при норме 106 - 107), снижение титра кишечной палочки отмечалось у меньшего числа больных (медиана 107 при норме 106 108). Одновременно со снижением нормальной микрофлоры почти у трети больных (28,3%) было выявлено повышение титра условно-патогенных энтеробактерий. У большинства пациентов в повышенном титре высевалась Klebsiella. Микробиологическое продемонстрировало исследование, ухудшение выполненное показателей на нормальной Д+7, микрофлоры кишечника после ВДХТ и ауто-ТГСК. Исходно сниженный титр бифидобактерий продолжил снижение, и медиана показателя составила 106 (различие оказалось высокозначимыми, р<0,00001). Статистически значимое снижение было зафиксировано и по титрам кишечной палочки и лактобактерий. Напротив, значимо повысились титры энтерококков и гемолитического стрептококка. Вероятно, повышение титра указанных бактерий было связано со снижением титра основной микрофлоры (бифидобактерий, кишечной палочки и лактобактерий) и, соответственно, уменьшением ее антагонистичного действия. Повышение титра энтерококков после химиотерапии также было выявлено в исследовании предположение J. Zwielehner о и заполнении коллег [229]. Также энтерококками было высказано экологической ниши, освободившейся от снижения титра бифидобактерий и лактобактерий. Важным наблюдением оказалось то, что титры условно-патогенной микрофлоры значимо не изменились на Д+7. Нужно полагать, что это результат проводимой деконтаминации кишечника. Состояние микрофлоры толстой кишки не зависело от пола пациентов. А вот в отношении возраста больных был выявлен ряд закономерностей. Изменения кишечной микрофлоры, выявленные при поступлении в стационар, никак не коррелировали с возрастом больных. Но в исследовании на Д+7 оказалось, что чем старше был пациент, тем ниже у него были титры общего количества E.coli и лактобактерий. Можно предположить, что пожилой возраст является «фактором риска» развития более выраженного дисбактериоза после ВДХТ и ауто-ТГСК. Число линий химиотерапии, проведенных до ВДХТ и ауто-ТГСК, не вносило значимый вклад в формирование дисбактериоза, выявляемого до ВДХТ и аутоТГСК. Но были получены значимые корреляции при исследовании на Д+7. Оказалось, что большее число линий химиотерапии значимо повышает титр золотистого стафилококка на Д+7. Отражает ли этот факт реальное влияние числа линий предтрансплантационной химиотерапии на изменения микрофлоры после ВДХТ и ауто-ТГСК, неизвестно. Скорее, нет, ввиду того, что значимые корреляции были получены в отношении только одного микроорганизма. Интересно, что длительность заболевания никак не корреллировала с изменениями микробиоциноза толстой кишки больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Не было получено значимых корреляций и на Д+7. Вид режима кондиционирования (высокие дозы мелфалана, ВЕАМ или CBV) также не оказывал влияния на изменения кишечной микрофлоры после проведения трансплантации. Были получены уникальные данные по изменениям кишечной микрофлоры на фоне использвоания различных режимов деконтаминации кишечника. Анализ микробиологических данных сначала проводился только в группах пациентов, получавших деконтаминацию ципрофлоксацином или нифуроксазидом, а затем выполнялось прямое сравнение этих двух групп. При сравнении изменений на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК в группе ципрофлоксацина было выявлено значимое снижение титра бифидобактерий, лактобактерий, общего количества E.coli (в том числе, лактозонегативной E.coli). На Д+7 значимо повысился титр гемолитического стрептококка. Также, как и в группе ципрофлоксацина, в группе нифуроксазида, значимо снизились титры бифидобактерий и лактобактерий, но в отличие от группы ципрофлоксацина уровень значимости был на грани статистической погрешности: р=0,049 для титра бифидобактерий и р=0,04 для лактобактерий. В группе ципрофлоксацина р-уровень был менее 0,0001. Также, как и в группе ципрофлоксацина, в группе нифуроксазида было отмечено значимое снижение титров E.coli (в том и лактозонегативной). Титр гемолитического стрептококка в группе нифуроксазида значимо не изменился на Д+7. Кроме того, среднее значение золотистого стафилококка на фоне деконтаминации нифуроксазидом уменьшилось (хотя, и не значимо), а на фоне деконтаминации ципрофлоксацином – повысилось. Также, как и в группе деконтаминации ципрофлоксацином, в группе нифуроксазида не было отмечено значимых отличий в титрах условно-патогенных энтеробактерий, грибов рода Candida и клостридий на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Прямое сравнение показателей групп ципрофлоксацина и нифуроксазида показало, что после ВДХТ и ауто-ТГСК (на Д+7) в группе ципрофлоксацина снижение титра бифидобактерий было значимо большим, чем в группе нифуроксазида. Кроме того, различия и по общему количеству E.coli приблизились к статистически значимому уровню (р=0,06). Значимые отличия были также получены и по титру S.aureus (в группе ципрофлоксацина титр этого микроорганизма был значимо выше). Показатель по общему титру условнопатогенных энтеробактерий в группе нифуроксазида был значимо выше, но стоит вспомнить, что при анализе этого показателя только в группе нифуроксазида титр, действительно, повышался, но не значимо. Таким образом, в группе ципрофлоксацина значимо снижался титр облигатной микрофлоры (бифидобактерий, лактобактерий), повышался титр потенциально патогенных микроорганизмов (стрептококков и стафилококков) при относительном снижении общего титра условно-патогенных микроорганизмов (протея и клебсиелы). В группе же нифуроксазида снижение облигатоной микрофлоры было значимо меньше, чем в группе ципрофлоксацина, титр стрептококков оставался стабильным, количество золотистого стафилококка снизилось, а общий титр условно-патогенной флоры (клебсиелы и протея) повысился, но не значимо. Итак, полученные нифуроксазида на данные нормальную свидетельствуют кишечную о меньшем микрофлору при влиянии сходном с ципрофлоксацином воздействии на микрофлору с потенциально патогенными свойствами (стрептококки, стафилококки, клебсиела, протей). Насколько оправдана замена ципрофлоксацина на нифуроксид при проведении деконтаминации кишечника у больных, получивших ВДХТ и аутоТГСК, обсуждается в главе 3.7. И наконец, об ответе на вопрос: «Какое влияние оказывают исходные (до ВДХТ и ауто-ТГСК) изменения микрофлоры кишечника на течение раннего периода после трансплантации?». Ответ таков: «Оказывают значимое влияние». Корреляционный анализ выявил значимую обратную корреляционная связь между показателями титров общего количества E.coli, лактозонегативной E.coli и степенью тяжести диареи в раннем посттрансплантационном периоде. Больные, у которых до ВДХТ и ауто-ТГСК был более низкий титр вышеупомянутых микроорганизмов, страдали более тяжелой диареей. Важно также то, что последующий анализ показал четкую зависимость тяжести диареи с развитием инфекционных осложнений трансплантации, в частности, с нейтропенической лихорадкой. Нейтропеническая лихорадка возникала достоверно чаще у больных с тяжелой диареей. 3.4. Анализ нефротоксических эффектов 3.4.1. Изменения уровня креатинина Креатинин исследовался при поступлении пациентов в стационар, на следующий день после трансплантации (Д+1), на 7, 12 дни после трансплантации (Д+7, Д+12) (всего 4 измерения). Статистические показатели уровня креатинина по дням исследования представлены в табл. 3.4.1.1. Табл. 3.4.1.1. Статистические показатели уровня креатинина (мкмоль/л) по дням исследований. Дни исследования N наблюдений Среднее, мкмоль/л Медиана, мкмоль/л Минимум, мкмоль/л Максимум, мкмоль/л Ст. отклон. Дов.инт. Ст.откл. -95,0% Дов.инт. Ст.откл. +95,0% Поступлени ев стационар 135 87,4 Д+1 Д+7 Д+12 154 88,8 141 79,7 140 78,8 84 82 75 73 52 43 41 42 209 263 247 241 21,7 19,4 29,5 26,6 26,9 24,1 25,7 23 24,7 33,2 30,5 29,1 Было проведено сравнение показателей уровня креатинина по дням исследований. Ввиду соответствия числовых рядов данных закону нормального распределения был использован стандартный метод сравнения по Т-критерию для зависимых выборок (табл. 3.4.1.2, 3, 4) Табл. 3.4.1.2. Сравнение уровня креатинина при поступлении в стационар и на Д+1. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 87,4 84 в стационар Д+1 88,8 82 132 -0,7 0,48 Табл. 3.4.1.3. Сравнение уровня креатинина при поступлении в стационар и на Д+7. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 87,4 84 в стационар Д+7 79,7 75 122 6,6 0,000000 Табл. 3.4.1.4. Сравнение уровня креатинина при поступлении в стационар и на Д+12. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Медиана N t p-уров. Поступление 87,4 84 в стационар Д+12 78,8 73 122 6,6 0,000000 Как следует из данных таблиц 3.4.1.1, 2, 3 и 4 после Д+1 (начиная с Д+7) определяется значимое снижение уровня креатинина. Графическая динамика этих изменений представлена на рис. 3.4.1.1. . 100 p<0,05 p<0,05 90 84 p>0,05 82 80 75 73 70 60 50 40 30 20 10 0 Поступление в стационар Д+1 Д+7 Д+12 Рис. 3.4.1.1. Сравнительный анализ изменений уровня креатинина (медиана, мкмоль/л) по дням исследования. Изменения уровня креатинина в зависимости от возраста. Для оценки взаимосвязи возраста больных и уровня креатинина был использован метод непараметрических корреляций Спирмена R (возрастные показатели в исследовании не соответствовали закону нормального распределения). Было исследовано наличие корреляционной связи возраста и уровня креатинина во всех четырех точках исследования (поступление в стационар, Д+1, Д+7 и Д+12) (табл. 3.4.1.5, 6,7,8) Табл. 3.4.1.5. Взаимосвязь возраста больных и уровня креатинина при поступлении в стационар. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & 134 -0,29 -3,44 p-уровень 0,0008 креатинин при поступлении в стационар Табл. 3.4.1.6. Взаимосвязь возраста больных и уровня креатинина на Д+1. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & 154 -0,31 -4,04 креатинин на Д+1 p-уровень 0,00009 Табл. 3.4.1.7. Взаимосвязь возраста больных и уровня креатинина на Д+7. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & 141 -0,35 -4,42 креатинин на Д+7 p-уровень 0,00002 Табл. 3.4.1.8. Взаимосвязь возраста больных и уровня креатинина на Д+12. Ранговые корреляции Спирмена Отмеченные корреляции значимы на уровне p <,05000 Пара Число Спирмена R t (N-2) переменных наблюдений Возраст & 140 -0,34 -4,22 креатинин на Д+12 p-уровень 0,00004 Как следует из таблиц 3.4.1.5, 6,7,8 была выявлена значимая обратная корреляционная связь между возрастом больных и уровнем креатинина во всех парах сравнения, т.е. чем старше был пациент, тем ниже был уровень его креатинина. Это классическая закономерность, на которую не повлияло проведенное лечение. Изменения уровня креатинина в зависимости от пола. Сравнение уровней креатинина между мужчинами и женщинами проводили в четырех точках исследования (поступление в стационар, Д+1, Д+7 и Д+12). Был использован метод непараметрического анализа сравнения двух независимых выборок по U критерию Манна-Уитни (табл. 3.4.1.9, 10, 11, 12). Табл. 3.4.1.9. Сравнение уровня креатинина между мужчинами и женщинами при поступлении в стационар. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z муж. жен. 4270,5 4774,5 1204,5 4,1 p-уров. Z скорр. 0,00004 4,1 p-уров. N муж. 0,000038 50 N жен. 84 Были получены значимые отличия в уровне креатинина при поступлении в стационар между мужчинами и женщинами (табл. 3.4.1.9). Медиана уровня креатинина у мужчин составляла 94 мкмоль/л, а у женщин – 79 мкмоль/л. Такая же закономерность прослеживалась во всех остальных точках исследования: уровень креатинина был значимо выше, чем у женщин (табл. 3.4.1.10, 11, 12). Таким образом подтверждалась классическая закономерность более высоких показателей креатининна в мужской популяции и отсутствие влияния на эту закономерность ВДХТ и ауто-ТГСК. Табл. 3.4.1.10. Сравнение уровня креатинина между мужчинами и женщинами на Д+1. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z муж. жен. 5905,5 6029,5 1658,5 4,3 p-уров. Z скорр. 0,00001 4,35 p-уров. N муж. N жен. 0,00001 61 93 Табл. 3.4.1.11. Сравнение уровня креатинина между мужчинами и женщинами на Д+7. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z муж. жен. 4914,5 5096,5 1526,5 3,6 p-уров. Z скорр. 0,0003 3,64 p-уров. N муж. N жен. 0,0003 57 84 Табл. 3.4.1.12. Сравнение уровня креатинина между мужчинами и женщинами на Д+7. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U муж. жен. 4532 5338 1597 Z 3,1 p-уров. Z скорр. 0,002 3,1 p-уров. N муж. N жен. 0,002 54 86 Изменения уровня креатинина в группах, получивших различные режимы кондиционирования. В анализируемой группе пациентов CBV получили 73 человек, ВЕАМ – 60, высокие дозы мелфалана – 24. Для сравнения изменений уровня креатинина при различных режимах кондиционирования был использован метод непараметрического анализа сравнения двух независимых выборок по U критерию Манна-Уитни. Сравнение было проведено в парах «CBV и высокие дозы мелфалана», «BEAM и высокие дозы мелфалана», «BEAM и CBV» в каждой из четырех точек измерения уровня креатинина (табл. 3.4.1.13, 14, 15). Табл. 3.4.1.13. Сравнение уровня креатинина между группами, получавшими CBV и мелфалан. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл . в стац. Д+1 Сум.ран г CBV 3150,5 3362,5 Сум.ран U г мелфал. 944,5 691, 5 1102,5 802, Z 0,5 pуров . 0,6 Z скорр . 0,53 pуров . 0,6 N CB V 68 N мелфал . 22 0,3 0,7 0,32 0,7 70 24 Д+7 2749,5 991,5 Д+12 2778 708 5 691, 5 498 2 0,5 0,6 0,5 0,6 62 24 1,4 0,16 1,4 0,16 63 20 Как следует из таб. 3.4.1.13, между группами «CBV» и «высокие дозы мелфалана» не было получено статистически значимых отличий как перед началом кондиционирования, так и в других исследуемых точках. При сравнении уровней креатинина в группах, получавших BEAM и мелфалан, достоверных отличий ни в одной из точек также получено не было (табл. 3.4.1.14). Табл. 3.4.1.14. Сравнение уровня креатинина между группами, получавшими BEAM и мелфалан. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ран г ВЕАМ 1575 Сум.ран U г мелфал. 703 450 2720,5 849,5 Д+7 2279 881 549, 5 581 Д+12 2247 756 546 Поступл . в стац. Д+1 Z 0,5 9 1,6 8 0,8 4 0,2 7 pуров . 0,55 Z скорр . 0,59 pуров . 0,55 N ВЕА М 45 N мелфал . 22 0,09 1,68 0,09 60 24 0,4 0,84 0,4 55 24 0,78 0,27 0,78 57 20 При сравнении групп BEAM и CBV (табл. 3.4.1.15) также не было получено значимых отличий в исследуемых точках. Табл. 3.4.1.15. Сравнение уровня креатинина между группами, получавшими BEAM и CBV U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл. Сум.ранг Сум.ранг U ВЕАМ CBV 2573 3868 1522 Z pZ pN N уров. скорр. уров. ВЕАМ CBV 0,04 0,96 0,04 0,96 45 68 в стац. Д+1 Д+7 Д+12 3.4.2. 4305,5 3288 3140 4209,5 3615 4120 1724,5 1,75 0,08 1662 0,23 0,81 1487 0,1 1,62 1,75 0,23 -1,62 0,08 0,81 0,1 60 55 57 70 62 63 Изменения скорости клубочковой фильтрации (формула Кокрофта- Голта) Расчет СКФ проводился в тех же точках, в которых исследовался и уровень креатинина: при поступлении пациентов в стационар, на следующий день после трансплантации (Д+1), на 7, 12 дни после трансплантации (Д+7, Д+12) (всего 4 измерения). Статистические показатели СКФ (мл/мин) по дням исследования представлены в табл. 3.4.2.1. Табл. 3.4.2.1. Статистические показатели СКФ (мкмоль/л) по дням исследований. Дни исследования Поступлени Д+1 Д+7 Д+12 ев стационар N наблюдений 134 154 141 140 Среднее, 100,7 102,9 114,0 114,2 92 94 106 110 31 25 27 28 272 242 251 255 Ст. отклон. 34,5 37,6 39,4 39,3 Дов.инт. Ст.откл. 30,8 33,9 35,3 35,2 мкмоль/л Медиана, мкмоль/л Минимум, мкмоль/л Максимум, мкмоль/л -95,0% Дов.инт. Ст.откл. 39,2 42,4 44,6 44,5 +95,0% Было также проведено сравнение показателяей СКФ по дням исследований. Так же, как и для креатинина, ввиду соответствия числовых рядов данных закону нормального распределения был использован стандартный метод сравнения по Т-критерию для зависимых выборок (табл. 3.4.2.2, 3, 4) Табл. 3.4.2.2. Сравнение уровня СКФ при поступлении в стационар и на Д+1. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Поступление 100,7 Медиана N t p-уров. 131 -1,08 0,28 92 в стационар Д+1 102,9 94 Табл. 3.4.2.3. Сравнение уровня СКФ при поступлении в стационар и на Д+7. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Поступление 100,7 Медиана N t p-уров. 121 -6,3 0,000000 92 в стационар Д+7 114,0 106 Табл. 3.4.2.4. Сравнение уровня креатинина при поступлении в стационар и на Д+12. Переменные T-критерий для зависимых выборок Отмечены разности, значимые на уровне p < ,05000 Среднее Поступление 100,7 Медиана N t p-уров. 121 -6,1 0,000000 92 в стационар Д+12 114,2 110 Были получены значимые отличия по уровню СКФ в парах сравнения «Поступление в стационар – Д+7» и «Поступление в стационар – Д+12», т.е. отмечалось значимое повышение уровня СКФ, начиная с Д+7. Данные изменения в графическом изображении представлены на рис. 3.4.2.1. 140 p<0,05 p<0,05 120 106 p>0,05 100 92 94 Поступление в стационар Д+1 110 80 60 40 20 0 Д+7 Д+12 Рис. 3.4.2.1. Сравнительный анализ изменений уровня СКФ (медиана, мл/мин) по дням исследования. 3.4.3. Клинические примеры нефротоксических эффектов ВДХТ и ауто- ТГСК. Клинический пример нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Больная М., 54 года. Диагноз лимфомы Ходжкина установлен в 1979 году (г.Ростов) на основании результатов биопсии увеличенного шейного лимфоузла справа. Проведён 1 курс ПХТ с последующей лучевой терапией на область шейно - надключичных, подключичных, подмышечных, паховых лимфоузлов, лимфоузлов средостения. В 1982 году после рождения дочери – рецидив заболевания с поражением забрюшинных лимфоузлов, появлением симптомов опухолевой интоксикации. Проведено 6 курсов ПХТ по схеме CVPP с последующей лучевой терапией на забрюшинные лимфоузлы. Сохранялась ремиссия до 2003 года, когда отметила увеличение шейно-надключичных Гистологическое заключение: лимфоузлов. Произведена лимфогранулематоз, биопсия. смешанно-клеточный вариант. Проведена лучевая терапия. В последующем находилась под наблюдением гематолога. В марте 2007 года - появление симптомов опухолевой интоксикации. По данным КТ: увеличение внутригрудных лимфоузлов ретрокавальные 4,3 см, аортального окна 1,6 см, бронхопульмональные справа 3 см, бифуркационные до 4 см. Проведено 5 курсов ABVD с последующей лучевой терапией на средостение, 4 курса MIV. Ремиссии не получено. Направлена на консультацию в РОНЦ им. Н.Н. Блохина. Пересмотр гистологических препаратов: срезы ткани лимфоузла с картиной лимфомы Ходжкина, вариант, вероятно, смешанноклеточный, со слабой инфильтрацией эозинофилами, с выраженной гранулематозной саркоидоподобной реакцией. Гистологическое исследование костного мозга: без признаков специфического поражения. В условиях РОНЦ им. Н.Н. Блохина проведено 2 курса по схеме DHAP (завершены в декабре 2011). По данным ПЭТ в январе 2012 г: определяется диффузно повышенное накопление препарата в проекции скелета: костей плечевого пояса, грудной клетки, таза, проксимальных отделов бедренных костей с обеих сторон, всех отделов позвоночника. На этом фоне в проекции костного мозга на уровне проксимального диафиза левой плечевой кости определяется единичный патологический очаг гиперметаболической активности низкой интенсивности (SUVmax = 3,4). Других патологических очагов гиперметаболической активности не выявлено. Заключение ПЭТ: на момент исследования нельзя исключить наличие специфической ткани резидуальной активности в костном мозге проксимального диафиза левой плечевой кости. Для уточнения изменений костей выполнена МРТ: На серии МРТ левого плечевого сустава, в проксимальном диафизе левой плечевой кости, чуть ниже хирургической шейки определяется очаговое поражение неправильной овальной формы, умеренно неоднородной структуры, размером до 1,8x1,5x1,6 см, гипоинтенсивное по отношению к веществу кости. В дистальном направлении определяется отек костного мозга на протяжении около 13,0 см. Заключение МРТ: с учетом течения основного заболевания и данных ПЭТ, очаговое поражение левой плечевой кости с отеком прилежащего костного мозга следует расценивать как специфическое поражение при лимфоме. Направлена на консультацию в клинику гематологии НМХЦ им. Н.И. Пирогова. Принято решение о проведении ВДХТ и ауто-ТГСК. Мобилизация ПСГК этопозидом в дозе 200 мг/м2. На фоне восстановления показателей гемограммы выполнен 1 лейкоцитаферез, набрано 3,6 млн/кг CD34+ клеток. При поступлении в отделение трансплантации общее состояние удовлетворительное. Уровень креатинина при поступлении 89 мкмоль/л, с учетом параметров пациентки СКФ составила 62 мл/мин. Кондиционирование – BEAM с 12.04.12 по 17.04.12г. Трансплантация периферических стволовых клеток 18.04.12 г. (введено 3,6х106 CD 34+/кг). Уровень креатинина при плановом анализе на Д+1 составил 130 мкмоль/л. Суточный диурез 2,1 л. На Д+5 у пациентки зафиксированы симтомы, соответствующие мукозиту полости рта IV степени (обширные эрозии и язвы, невозможность приема жидкой пищи, выраженный болевой синдром). С учетом нарастания уровня креатинина, обезболивание проводилось не препаратами из группы нестероидных противовоспалительных средств, а трамадолом. В этот же день зафиксирован подъем Т тела до 39,0 С. Назначена системная антибактериальная терапия меропенемом и ванкомицином. Прием флуконазола внутрь заменен на внутривенное введение. Невозможность приема пищи диктовала необходимость проведения парентерального питания (начато введение оликлиномеля). В Д+6 трамадол был заменен на налбуфин ввиду неадекватного контроля над болевым синдромом. Продолжены антибактериальная терапия (меропенем, ванкомицин), парентеральное питание. Д+7: рост уровня креатинина до 158 мкмоль/л, снижение СКФ до 41 мл/мин. Доза ванкомицина и флюконазола снижена в 2 раза. Вираж лихорадки до 38,2 С, взят посев крови. Уровень прокальцитонина - 1,3 нг/мл. В Д+8 уровень креатинина вырос до 225 мкмоль/л. Уровень калия - в пределах нормы. Введение ванкомицина, флюконазола и парентерального питания временно прекращено. Продолжено обезболивание налбуфином и антибактериальная терапия меропенемом с редукцией дозы на 50%. Д+9: креатинин 247 мкмоль/л. Сохраняется миелотоксический агранулоцитоз, мукозит 4 степени, выраженный болевой синдром, требующий обезболивания налбуфином. Д+10: в гемограмме отмечено повышение уровня лейкоцитов до 1,7 тыс/мкл, гемоглобин 79 г/л, тромбоциты 11 тыс/мкл. Явления мукозита - с положительной динамикой. В связи с отсутствием перистальтики при аускультации выполнена обзорная рентгенография органов брюшной полости. Признаков динамической тонкокишечной непроходимости не выявлено. При УЗИ органов брюшной полости - гастростаз, в желудке около 600 мл жидкости, расширение двенадцатиперстной кишки, почки – без особенностей. Осмотрена хирургом. Клинических и лабораторных признаков острого панкреатита не выявлено. Установлен назогастральный зонд. Эвакуировано около 1000 мл желтоватозеленого содержимого. Отмечено дальнейшее нарастание уровня креатинина (274 мкмоль/л). СКФ 21 мл/мин. Диурез 1800 мл в сутки. Произведена коррекция антибактериальной терапии (вместо меропенема назначен сульбактам/цефоперазон). Введение парентерального питания, содержащего липиды прекращено в связи с высоким уровнем триглицеридов крови. Вводились глюкоза и аминокислотные смеси. Д+11-Д+13: состояние с незначительной положительной динамикой. Д+14: показатели гемограммы восстановились, явления мукозита - с дальнейшей положительной динамикой, отмечено снижение уровня креатинина антибактериальная терапия питание аминокислотные (глюкоза, до 240 мкмоль/л. (сульбактам/цефоперазон), смеси), Продолжена парентеральное обезболивание, стимуляция перистальтики. Д+15: положительная динамика в виде разрешения пареза кишки и гастропареза. Д+16: снижение уровня креатинина до 180 мкмоль/л. Назогастральный зонд удален. Начато самостоятельное питание. Выписана из стационара на Д+22. Данный клинический пример демонстрирует нарушение функции почек в раннем периоде после ВДХТ и ауто-ТГСК (ранняя нефротоксичность). Уровень креатинина сыворотки повысился более чем в 2 раза по сравнению с исходным (до ауто-ТГСК) показателем при отсутствии необходимости в диализе, что соответствовало II Предрасполагающими степени ранней факторами нефротоксичности могли являться (табл. 1.5.2.1.). длительный анамнез заболевания, многочисленные курсы химиотерапии и лучевая терапия на забрюшинные лимфоузлы. При поступлении в отделение трансплантации СКФ уже находилась на пограничном уровне с почечной недосточностью (60 мл/мин). Непосредственными причинами развития ранней нефротоксичности явились режим кондиционирования, инфекция, введение потенциально нефротоксичных антибиотиков и противогрибковых препаратов. Как уже отмечалось в обзоре литературы, режим ВЕАМ включает четыре цитостатических препарата, три из которых (кармустин, цитарабин и мельфалан) могут оказывать нефротоксическое действие. Дозы препаратов у пациентки не редуцировались ввиду того, что СКФ была выше 60 мл/мин. Тяжелый мукозит полости рта, фебрильная лихорадка потребовали назначения меропенема и ванкомицина. Пациентка получала также флуконазол. Указанная терапия усугубила нарушения функции почек. Клинический пример изменения функции почек на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Больная П., 54 года. В 2009 году вмешательством при обследовании (эндопротезирование перед левого плановым оперативным тазобедренного сустава) выявлена анемия легкой степени (110 г/л), СОЭ 75 мм/час. С зимы 2012 года стала отмечать появление и нарастание анемических жалоб, субфебрильную лихорадку. При обследовании в гемограмме от 25.05.12 - гемоглобин 74 г/л. Прошла стационарное обследование в гематологическом стационаре г. СанктПетербурга. Выявлены нормохромная нормоцитарная анемия тяжелой степени (58 г/л), ускорение СОЭ (84 мм/час), плазматическая инфильтрация костного мозга (50%), М-градиент в гамма-зоне при электрофорезе белков сыворотки крови. При рентгенологическом исследовании - отсутствие очагов остеодеструкций. При иммунохимическом исследовании сыворотки крови и мочи: общий белок 107 г/л, моноклональная секреция Ак (57,46 г/л) в сыворотке крови, бета-2-микроглобулин 14,9 мг/л, моноклональная секреция Ак (2,45 г/л) в моче. Установлен диагноз – множественная миелома, иммунохимический вариант Ak, стадия IIIB (Durie-Salmon). ISS III (бета-2-микроглобулин 14,9 мг/л). Цитогенетическое исследование костного мозга: перестройка Ig в 17% клеток, делеции 13q14 не выявлено. Уровень креатинина перед началом химиотерапии составил 351 мкмоль/л. В проведении диализа не нуждалась. В клинике гематологии им. Максимова А.А. с июля 2012 г. проведены 4 курса химиотерапии по схеме "велкейд+дексаметазон" (велкейд 2,3 мг 1,4,8,11 день, дексаметазон 20 мг 1,2,4,5,8,9,11,12 день). При контрольном иммунохимическом исследовании сыворотки крови и мочи констатирован очень хороший частичный ответ. В октябре 2012 года после мобилизации Г-КСФ произведены цитаферезы. Суммарно набрано 1,2 млн/кг CD34+/кг. Госпитализирована для проведения ВДХТ с ауто-ТГСК. При поступлении уровень креатинина 209,5 мкмоль/л (СКФ с учетом параметров пациентки – 31 мл/мин). Для селективной деконтаминации кишечника был назначен ципрофлоксацин. С целью профилактики грибковой инфекции, реактивации вирусов герпеса и пневмоцистной пневмонии были назначены флуконазол, фамцикловир и ко-тримоксазол, соответственно. Кондиционирование включало высокодозный мелфалан 140 мг/м 2 за два последовательных дня (27-28 ноября 2012 г.) Трансплантация периферических стволовых клеток 29.11.12 г. (введено 1,3х106 CD 34+/кг). На Д+1 уровень креатинина повысился до 263,3 мкмоль/л. Суточный диурез составлял 2000 мл. Период с Д+1 по Д+4 протекал без осложнений. Из токсичечских эффектов наблюдали мукозит полости рта 1 степени и диарею 2 степени. На Д+4 уровень креатинина снизился до 223,8 мкмоль/л. В Д+7 зафикисирован подъем Т тела до 38,8. При обследовании очагов локализованной инфекции не выявлено. Диагностирована нейтропеническая лихорадка, назначена системная антибактериальная терапия меропенемом с редукцией дозы с учетом СКФ. На следующие сутки (Д+8) температура тела нормализовалась, уровень креатинина составлял 202,8 мкмоль/л. В последующем состояние больной оставалось стабильным, симптомы мукозита и диареи не нарастали. В Д+11 уровень креатинина - 191,2 мкмоль/л. На Д+12 отмечен выход из агранулоцитоза. На Д+14 пациентка была выписана из стационара. Данное клиническое наблюдение в целом не является примером нефротоксичности. Это демонстрация возможности применения ВДХТ и аутоТГСК у пациентов с множественной миеломой и почечной недостаточностью, связанной с заболеванием. Как это уже и было продемонстрировано в других исследованиях [159], почечная недостаточность не является противопоказанием для проведения трансплантации, а напротив является методом, позволяющим значимо улучшить функцию почек. В нашем клиническом примере уровни креатинина и СКФ перед выпиской из стационара были ниже таковых перед проведением ВДХТ и ауто-ТГСК. Таким образом, трансплантация не ухудшила, а даже незначительно улучшила функцию почек пациентки. 3.4.4. Обсуждение полученных результатов по нефротоксическим эффектам ВДХТ и ауто-ТГСК Анализ нефротоксических эффектов включал оценку изменений уровня креатинина и СКФ в различных точках проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Оценивалась как динамика изменений показателей креатинина и СКФ, так и их взаимосвязь между возрастом, полом и используемым режимом кондиционирования. Уровень креатинина был нормальным у подавляющего большинства больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Кондиционирование и трансплантация не оказывали нефротоксического эффекта, который мог бы выражаться в росте уровня креатинина. Напротив, было отмечено значимое снижение показателя на Д+1, и в последующем сформировался нисходящий тренд к Д+12. Медиана уровня креатинина постепенно снизилась с 84 мкмоль/л (поступление в стационар) до 73 мкмоль/л (Д+12). Чем объясняется значимое снижение креатинина? Вероятная причина – снижение объема потребляемой пищи, в том числе белка, ввиду токсического действия на ЖКТ. Анализ изменений уровня креатинина в зависимости от возраста и пола не принес никаких неожиданных результатов. Как и у здоровых лиц, уровень креатинина у наших пациентов был значимо ниже у пожилых в сравнении с более молодыми и значимо выше у мужчин в сравнении с женщинами. Указанная закономерность прослеживалась во всех точках исследования уровня креатинина. То есть проведение ВДХТ и ауто-ТГСК одинаково влияло (или точнее, никак не влияло) на функцию почек мужчин и женщин, пожилых и более молодых пациентов. Вид используемого режима кондиционирования (BEAM, CBV и высокие дозы мелфалана) не оказывал влияния на изменения уровня креатинина в период трансплантации. То есть, можно сделать вывод о том, что ни один из указанных режимов кондиционирования не изменяет функцию почек более, чем все остальные. Изменения СКФ, как производной от уровня креатинина, повторяли закономерности, выявленные при анализе уровня креатинина. Полученные нами данные о нефротоксических эффектах ВДХТ и ауто-ТГСК не соотносятся с данными литературы. В найденных литературных источниках авторы исследований констатировали достаточно высокий нефротоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК – 52-53% [41,226]. существенные отличия нефротоксичности, связаны разнородностью различиями в уровень Возможно такие подходах выборок больных по оценки нозологическим формам заболеваний и видам используемых режимов кондиционирования. 3.5. Сравнение токсических эффектов различных режимов кондиционирования. В данном разделе приводятся обобщенные данные о токсическом влиянии трех режимов кондиционирования (высокие дозы мелфалана, ВЕАМ и CBV) на каждую из исследованных систем организма. В главе 3.1 при анализе кардиотоксических эффектов не было выявлено значимых отличий по частоте повышения вчTнI в группах, получивших различные режимы кондиционирования. Но были выявлены особенности, касающиеся изменений уровня натрийуретического пептида (NT-proBNP). У пациентов, получивших CBV, после окончания ВДХТ (непосредственно перед трансплантацией) уровень NT-proBNP был значимо выше, чем в группах «высокие дозы мелфалана» и «BEAM». Следует отметить, что через 12 дней (на Д+12) уровни пептида уже значимо не отличались. Означает ли это, что режим CBV обладает большей кардиотоксичностью, чем высокие дозы мелфалана и BEAM?. Однозначного ответа, скорее всего, нет. С одной стороны режим CBV в отличие от других исследуемых режимов включает высокие дозы циклофосфамида, потенциально кардиотоксического препарата. С другой стороны, значимое повышение NT-proBNP оказывается не стойким, и уровень гормона становится сопоставимым с другими режимами кондиционирования уже на Д+12. С учетом полученных достоверных отличий по изменениям общей зоны гипоперфузии на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК был проведен анализ взаимосвязи данного показателя, в том числе и с видом используемого режима кондиционирования. Но достоверных отличий по изменению общей зоны гипоперфузии при использовании высоких доз мелфалана, ВЕАМ или CBV получено не было. В главе 3.2 был проведена оценка влияния различных режимов кондиционирования на показатели спирометрии больных, получивших ВДХТ и ауто-ТГСК. Исследовались данные ЖЕЛ и ФЖЕЛ. Проведенный анализ не выявил значимых отличий в изменениях ЖЕЛ и ФЖЕЛ у больных, получавших высокие дозы мелфалана, ВЕАМ или CBV. С учетом полученных данных можно сделать вывод о вероятном отсутствии какого-либо особенного влияния на функцию легких использованных в работе режимов кондиционирования. Отличия в токсических свойствах различных режимов кондиционирования наиболее полно проявились при анализе изменений ЖКТ на фоне ВДХТ и аутоТГСК (глава 3.3). При оценке тяжести мукозита полости рта в подгруппах больных, получавших различные режимы кондиционирования, было выявлено, что частота возникновения тяжелого стоматита в подгруппах мелфалана и BEAM была значимо выше (p < 0,01), чем в группе CBV. Пол пациента не имел значения. Частота и тяжесть мукозита у женщин и мужчин в подгруппах с различными режимами кондиционирования достоверно не отличались. Принимался во внимание и возраст больных. В результате корреляционного анализа была выявлена умеренная, обратная, значимая корреляционная связь между возрастом и степенью тяжести мукозита в подгруппе больных, получивших высокие дозы мелфалана. Почему у более пожилых больных этой подгруппы проявления мукозита были меньше? Вероятно, потому, что пожилые пациенты получали мелфалан в дозе не 200 мг/м2, а 140. Соответсвенно, и проявления мукозита были меньше. Оценка частоты диареи в подгруппах больных, получавших различные режимы кондиционирования, показала, что в группе ВЕАМ диарея диагностировалась значимо чаще, чем в группах CBV и высокие дозы мелфалана. Степень тяжести диареи также была значимо выше в подгруппе ВЕАМ в сравнении с подгруппами CBV и высокие дозы мелфалана. Полученные данные свидетельствуют о значимо большем влиянии на слизистую полости рта и кишки режимов кондиционирования, включающих мелфалан (BEAM и высокие дозы мелфалана). Вид используемого режима кондиционирования не влиял на изменения микрофлоры толстой кишки, исследованной при микробиологическом анализе кала. В главе 3.4 было проведено сравнение изменений уровня креатинина при различных режимах кондиционирования. Достоверного влияния какого-либо из изученных режимов кондиционирования на колебания уровня креатинина на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК получено не было. Обобщая полученные данные, можно сделать вывод о том, что режим CBV, возможно, является более кардиотоксичным при сравнении с BEAM и высокими дозами мелфалана. Не исключено, что это связано с использованием в данном режиме высоких доз циклофосфамида. Напротив, режимы «высокие дозы мелфалана» и «ВЕАМ» превосходят CBV по токсическим эффектам на ЖКТ, факт, вероятно, связанный с использованием в этих режимах мелфалана. Функциональное состояние легочной системы и почек при проведении ВДХТ и ауто-ТГСК не зависит от вида используемого режима кондиционирования. 3.6. Результаты кардиопротекторной терапии Критериям протокола кардиопротекторной терапии (гл. 3.2) соответствовало 118 пациентов. Кардиопротекцию получили 30 больных, не получали - 88 (больные, соответствовашие критериям протокола, но не давшие согласие на проведение кардиопротекторной терапии – группа сравнения). Медиана возраста больных группы без кардиопротекции составила 33 года, группы, получавших кардиопротекцию – 31,5 лет. Половой состав группы без кардиопротекции: 33 мужчины (37,5%), 55 женщин группы (62,5%); с кардиопротекцией - 13 мужчин (43,3%), 17 женщин (56,7%). Таким образом группы были примерно сопоставимы по возрасту и полу. На первом этапе анализа было проведено сравнение суммарной дозы антрациклинов, полученной трансплантации, в группах в составе больных, лечения, получавших предшествующего и не получавших кардиопротекцию, Таким образом предполагалось выяснить, будут ли группы сопоставимы еще и по этому признаку. Проведенный анализ не выявил значимых отличий в суммарной дозе антрациклинов между группами, получавшими и не получавшими кардиопротекторную терапию (табл. 3.7.1). Табл. 3.6.1. Сравнение суммарной дозы антрациклинов между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Без С U Z кардиопр. кардиопр. 4957 1484 1049 1,1 pуров. 0,27 Z скорр. 1,12 pуров. 0,26 N без Nс кардиопр кардиопр.. 84 29 Следующий этап анализа предполагал оценку влияния приема периндоприла (ингибитор АПФ) и бисопролола (бета1-адреноблокатор) на ключевые показатели кардиотоксичности: тропонин, NT-proBNP, показатели систолической (ФВЛЖ) и диастолической (Е/А, е/а) дисфункции ЛЖ, перфузия и систолическая функция ЛЖ, определяемые при синхро-ОФЭКТ. Элевация уровня тропонина (как тропонина Т, так и тропонина I) была зафиксирована у 19 человек из 88 (21,5%) группы без кардиопротекци. В группе с кардиопротекцией тропонин повышался у 5 из 30 больных (16,6%). Выявленные отличия были статистически не значимыми (p>0,05). Сравнение показателя NT-proBNP выполнялось во всех точках исследования маркера (табл. 3.6.2). Сравнение в точке «поступление в стационар» выполнялось с целью выявления исходных случайных отличий в уровне NTproBNP. Табл. 3.6.2. Сравнение показателя NT-proBNP между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл. в стац. Окончан ие ВДХТ Д+12 Без кардиоп р. 4981,5 5068,5 3778 С U кардиоп р. 1573,5 1108, 5 1486,5 1051, 5 1475 1003 Z 0,9 7 1,1 7 0,2 4 pуро в. 0,33 Z скор р. 0,97 0,24 1,17 0,8 pуро в. 0,33 N без кардио пр 84 0,24 85 -0,24 0,8 74 Nс кардиоп р.. 30 29 28 Значимых отличий по показателю NT-proBNP между группой кардиопротекции и группой сравнения ни в одной из точек исседования маркера получено не было. Также не было выявлено значимых отличий и при сравнении показателя ФВ ЛЖ, измеренной при Эхо-КГ, показателей Е/А и е/а (табл. 3.6.3, 4, 5). Табл. 3.6.3. Сравнение показателя ФВ ЛЖ, измеренной при Эхо-КГ, между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл. в стац. Выписка из стациона ра Без кардиоп р. 4973,5 4471 С U Z кардиоп р. 1929,5 1145, 5 0,9 9 1415 980 1,1 4 pуро в. 0,32 Z скор р. -0,99 0,25 1,15 pуро в. 0,32 N без кардио пр 87 0,25 79 Nс кардиоп р. 30 29 Табл. 3.6.4. Сравнение показателя Е/А, между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл. в стац. Выписка из стациона ра Без кардиоп р. 2940,5 С U кардиоп р. 975,5 594, 5 2517 804 564 Z 0,8 5 0,2 7 pуро в. 0,4 Z скор р. -0,85 0,78 -0,27 pуро в. 0,4 N без кардио пр 68 0,78 62 Nс кардиоп р.. 20 19 Табл. 3.6.5. Сравнение показателя е/а, между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл. в стац. Выписка из стациона ра Без кардиоп р. 2314,5 С U кардиоп р. 766,5 361, 5 1841,5 504,5 351, 5 Z 1,6 6 1,1 6 pуро в. 0,1 Z скор р. -1,66 0,25 1,16 pуро в. 0,1 N без кардио пр 62 0,25 51 Nс кардиоп р.. 16 17 При сравнении показателя общей зоны гипоперфузии при использовании синхро-ОФЭКТ были выявлены значимые отличия в точке «поступление в стационар» (табл. 3.6.6). Медиана показателя общей зоны гипоперфузии в группе, получавших кардиопротекцию, составила 1, а в группе сравнения – 0. То есть, еще до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК случайным образом в группе кардиопротекции общая зона гипоперфузии была значимо выше. Похожие данные были получены и в точке «выписка из стационара». Медиана показателя общей зоны гипоперфузии в группе кардиопротекции составила 2, в группе сравнения – 0. Табл. 3.6.6. Сравнение показателя общей зоны гипоперфузии (синхро-ОФЭКТ) между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл. в стац. Выписка из стациона ра Без кардиоп р. 3193,5 С U кардиоп р. 1177,5 565, 5 2922,5 1082,5 437, 5 Z 1,7 5 2,2 7 Z скор р. -2,1 pуро в. 0,03 N без кардио пр 72 Nс кардиоп р.. 21 0,02 -2,63 0,00 9 70 19 pуро в. 0,08 Сравнение показателя общей фракции выброса ЛЖ, измеренной с помощью синхро-ОФЭКТ, не выявило значимых отличий как в точке «поступление в стационар», так и в точке «выписка из стационара» (табл. 3.6.7). Табл. 3.6.7. Сравнение показателя общей фракции выброса (синхро-ОФЭКТ) между группами больных, получавших и не получавших кардиопротекцию. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Поступл. в стац. Выписка из стациона ра Без кардиоп р. 3447,5 С U кардиоп р. 1017,5 746, 5 3041 964 556 Z 0,1 8 1,1 pуро в. 0,9 Z скор р. -0,18 pуро в. 0,9 N без кардио пр 73 Nс кардиоп р.. 21 0,3 -1,1 0,3 70 19 Таким образом, полученные данные не выявили значимого влияния приема периндоприла и бисопролола на ключевые показатели кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Вероятно, можно пренебречь значимым снижением общей зоны гипоперфузии в группе больных, получавших кардиопротекцию, ввиду того, что эти отличия выявлялись случайным образом еще на этапе до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Следует, правда, отметить, что эти отличия стали более значимыми при выписке из стационара (р = 0,03 → р = 0,009). Не исключено, что прием бисопролола уменьшает перфузию миокарда, снижая компенсаторную тахикардию, вызванную в том числе и имеющейся анемией. Обобщая, следует сделать предварительный вывод об неэффективности приема периндоприла и бисопролола в качестве кардиопротекторов ВДХТ и ауто-ТГСК. Полученные нами данные в целом соотносятся с литературными. В этой связи интересен сравнительный анализ исследования OVERCOME [39], в котором также в качестве кардиопротекторов использовались ИАПФ и бетаблокатор (эналаприл и карведилол), с данными нашего исследования. Авторы OVERCOME оценивали влияние кардиопротекторов на систолическую дисфункцию ЛЖ пациентов с острыми лейкозами (n=36), которым проводилась индукция ремиссии, и больных ЗЛ (n=54), получивших ВДХТ и ауто-ТГСК. Оценка ФВ ЛЖ выполнялась перед началом лечения и спустя 6 месяцев. Кроме того, исследовали уровни тропонина и BNP на фоне проводимой терапии. Больные были рандомизированы на 2 группы: 45 пациентов получали кардиопротекцию, 45 – нет. Средний возраст больных был выше, чем в нашем исследовании, и составлял 50 лет. Это, вероятно, было связано с включением в когорту больных с острыми лейкозами. Через 6 месяцев после начала лечения в группе, получавших кардиопротекцию не было выявлено значимых изменений ФВ ЛЖ, в отличие от контрольной группы без кардиопротекции, в которой ФВ ЛЖ значимо снизилась (p=0,035). Авторы делают вывод о том, что профилактический прием эналаприла и карведилола может предотвращать развитие систолической дисфункции у больных, получающих «интенсивную химиотерапию». В то же время исследователи отмечают, что значимое снижение ФВ ЛЖ имело место только у больных острыми лейкозами. В группе ЗЛ значимого снижения ФВ ЛЖ отмечено не было. Сравнение результатов влияния кардиопротекции на ФВ ЛЖ отдельно в группе острых лейкозов и группе НЛ не выполнялось. Кроме того, было отмечено, что число случаев с повышенным уровнем тропонина значимо не отличалось в группах с кардиопротекцией и без таковой. Не было выявлено также отличий и по уровню BNP. Таким образом, кардиопротективный эффект эналаприла и карведилола в группе больных ЗЛ на фоне ВДХТ и ауто-ТГСК был сомнительным. Это подтверждает и наше исследование. 3.7. Результаты использования различных режимов деконтаминации кишечника. В рамках исследования был реализован протокол сравнительного анализа двух режимов деконтаминации кишечника. В первом режиме использовался «традиционный» антибиотик для деконтаминации кишечника – препарат из группы фторхинолонов - ципрофлоксацин. Альтернативой ципрофлоксацину выступал нифуроксазид – невсасыающийся антибиотик из группы нитрофуранов (см. подглаву 2.9). Деконтаминацию ципрофлоксацином получили 96 больных, нифуроксазидом - 59. В каждой из групп пациентов проводился сравнительный анализ тяжести мукозита полости рта и тяжести диареи, сравнивались результаты микробиологических исследований кала и микробиологических исследований крови (при возникновении нейтропенической лихорадки и признаков системной воспалительной реакции). Кроме того, оценивалась частота возникновения инфекционных осложнений (нейтропеническая лихорадка, сепсис), показатели по дню возникновения нейтропенической лихорадки, длительности агранулоцитоза, длительности проведения системной антибактериальной терапии и длительности госпитализации. Значимых отличий по степени тяжести мукозита полости рта между группами ципрофлоксацина и нифуроксазида получено не было (см. табл. 3.3.1.1.21). Не было также выявлено статистически достоверной разницы и по степени тяжести диареи (см. табл. 3.3.1.2.14). Как уже отмечалось, это может означать, что ципрофлоксацин как антибиотик более широкого спектра действия в сравнении с нифуроксазидом (нифуроксазид не всасывается из ЖКТ и оказывает антимикробное действие в желудке и кишке) не оказывает значимого влияния на инфекционный компонент мукозита полости рта при ВДХТ и ауто-ТГСК. Антимикробное действие в отношении возбудителей, способствующих усилению диареи при ВДХТ и ауто-ТГСК, также примерно одинаково у этих двух антибиотиков. Сравнительный анализ микробиологических исследований кала в группах ципрофлоксацина и нифуроксазида подробно изложен в подглаве 3.3.3. Полученные данные свидетельствовали о меньшем влиянии нифуроксазида на нормальную кишечную воздействии на микрофлору микрофлору с при сходном потенциально с ципрофлоксацином патогенными свойствами (стрептококки, стафилококки, клебсиела, протей). Нейтропеническая лихорадка была диагностирована у 67 из 96 наблюдений в группе ципрофлоксацина (69,7%) и у 52 из 59 больных (88,1%) больных в группе нифуроксазида. Различие по частоте возникновения нейтропенической лихорадки было статистически значимым (табл. 3.7.1). Табл. 3.7.1. Частота возникновения нейтропенической лихорадки в группах ципрофлоксацина и нифуроксазида. Частота встречаемос ти, ципроф. Частота tвстречаемос зна ти, нифурокс. ч. 69,7% 88,1% p 0,00 2,67 8 N набл. нифурок с. N набл. ципро ф. 96 59 Ст.откл ., ципро ф. 0,46 Ст.откл., нифурок с. 0,33 Таким образом, при использовании нифуроксазида как антибиотика для деконтаминации кишечника инфекционные осложнения в виде нейтропенической лихорадки возникали значимо чаще. Сам факт появления нейтропенической антибактериальной лихорадки терапии. предполагал В отсутствие назначение системной нейтропенической лихорадки системная антибактериальная терапия не назначалась, продолжался прием только антибиотика для деконтаминации. То есть, в группе нифуроксазида значимо чаще назначались системные антибиотики. Сепсис и синдром системной воспалительной реакции (ССВР) в группе ципрофлоксацина были диагностированы в 9,4% случаев (9 из 96), а в группе нифуроксазида - в 16,9% (10 из 59). Хотя частота этих осложнений и была выше в группе нифуроксазида, различие было статистически не значимым (табл. 3.7.2). Табл. 3.7.2. Частота возникновения сепсиса и ССВР в группах ципрофлоксацина и нифуроксазида. Частота Частота t- p N набл. N набл. Ст.откл., Ст.откл., встречаемости, ципроф. встречаемости, нифурокс. знач. 9,4% (9 из 96) 16,9% (10 из 59) -1,4 Данные по 0,16 микробиологическому ципроф. нифурокс. ципроф. нифурокс. 96 59 0,29 0,38 анализу посевов крови в группах ципрофлоксацина и нифуроксазида представлены в табл. 3.7.3. Микроорганизмы в крови больных из группы ципрофлоксацина были идентифицированы в 20,6% случаев парных посевов проб, взятых на высоте лихорадки. В группе нифуроксазида этот показатель составил 18,2% (табл. 3.7.3). Табл. 3.7.3. Частота выявления позитивной гемокультуры в группах ципрофлоксацина и нифуроксазида. Частота встречаемости, ципроф. Частота встречаемости, нифурокс. tзнач. p N набл. ципроф. N набл. нифурокс. Ст.откл., ципроф. Ст.откл., нифурокс. 20,6% (7 из 34) 18,2% (6 из 33) 0,25 0,8 34 33 0,41 0,39 Показатели по времени назначения системной антибактериальной терапии (день после трансплантации) значимо не отличались (табл. 3.7.4). Большинству (медиана) пациентов из группы ципрофлоксацина антибиотики назначали на Д+5, также, как и пациентам из группы нифуроксазида (Д+5). Табл. 3.7.4. Сравнение показателя по дню назначения системной антибактериальной терапии в группах деконтаминации ципрофлоксацином или нифуроксазидом. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U Z ципрофл. нифурокс. 4173,5 3086,5 1708,5 0,31 pуров. 0,75 Z скорр. 0,32 pуров. 0,75 N N ципрофл. нифурокс. 68 52 Сравнение показателей продолжительности системной антибактериальной терапии не выявило значимых отличий (табл. 3.7.5). Медиана показателя в группе ципрофлоксацина составила 7 дней, нифуроксазида - также 7 дней. Табл. 3.7.5. Сравнение показателя продолжительности системной антибактериальной терапии в группах деконтаминации ципрофлоксацин и нифуроксазидом. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U ципрофл. нифурокс. 6788 4993 2323 Z -1,68 pуров. 0,09 Z скорр. -1,7 pуров. 0,09 N N ципрофл. нифурокс. 94 59 Длительность агранулоцитоза также значимо не отличалась в группах ципрофлоксацина и нифуроксазида (табл. 3.7.6). Медиана длительности агранулоцитоза в группе ципрофлоксацина составила – 8 дней, нифуроксазида также 8 дней. Табл. 3.7.6. Сравнение длительности агранулоцитоза в группах деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U ципрофл. нифурокс. 7249 4841 2593 Z -0,88 pуров. 0,38 Z скорр. -0,9 pуров. 0,37 N N ципрофл. нифурокс. 96 59 Не было получено значимых отличий и по длительность госпитализации (табл. 3.7.7). Медиана длительности госпитализации в группе ципрофлоксацина составляла – 25 дней, нифуроксазида - также 25 дней. Табл. 3.7.7. Сравнение длительности госпитализации в группах деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом. U критерий Манна-Уитни Отмеченные критерии значимы на уровне p <,05000 Сум.ранг Сум.ранг U ципрофл. нифурокс. 7638 4452 2682 Z 0,55 pуров. 0,58 Z скорр. 0,56 pуров. 0,58 N N ципрофл. нифурокс. 96 59 В табл. 3.7.8 представлен сравнительный общий анализ исследуемых показателей. Табл. 3.7.8. Общее сравнение в группах деконтаминации ципрофлоксацином и нифуроксазидом. Признак Ципрофлоксацин Нифуроксазид Влияние на степень Нет отличий тяжести мукозита полости рта Влияние на степень Нет отличий тяжести диареи Влияние на нормальную Снижает Снижает, но значимо кишечную микрофлору меньше чем ципрофлоксацин Влияние на условно- Нет отличий патогенную микрофлору Частота нейтропенической Ниже Выше Ниже Выше лихорадки Необходимость назначения системной антибактериальной терапии Сепсис и СВР Нет отличий Бактериемия Нет отличий Время назначения Нет отличий системной антибактериальной терапии Продолжительность Нет отличий системной антибактериальной терапии Длительность Нет отличий агранулоцитоза Длительность Нет отличий госпитализации Летальность Нет отличий Значимое увеличение частоты нейтропенической лихорадки, более высокие показатели по сепсису и ССВР, не смотря на меньшее влияние на нормальную микрофлору, все-таки делают нифуроксазид менее предпочтительным антибиотиком для деконтаминации кишечника. Таким образом, ципрофлоксацин является «золотым» стандартом деконтаминации кишечника при проведении ВДХТ и ауто-ТГСК. Использование нифуроксазида может быть оправдано в тех случаях, когда имеются данные об аллергии на ципрофлоксацин и другие фторхинолоны, а также при клостридийной инфекции в анамнезе, когда вероятность реинфекции токсин-продуцирующей C.difficile очень высока. Разработка оптимального алгоритма обследования перед ВДХТ и 3.8. ауто-ТГСК Разработка оптимального профиля обследования определенных групп пациентов, получающих определенный вид лечения, позволяет решать несколько важных вопросов. Это и медицинский аспект - необходимые обследования позволяют получить важную для клинициста информацию, и аспект экономический - правильно подобранный профиль обследования позволяет избежать лишних затрат на «не очень нужные обследования» или же непредвиденных затрат вследствие осложнений, возникших из-за неполной информации о больном. В настоящее время отсутствуют рекомендации об объеме обследования больных ЗЛ перед аутологичной трансплантацией. Нет четких алгоритмов и по проведению необходимых обследований перед выпиской таких пациентов из стационара. Уже в упомянутом руководстве The BMT Data Book, 3 ed. [144] приведен общий список обследований и консультаций больных перед трансплантацией. В данном списке 25 пунктов, приведенных ниже (табл. 3.8.1). Важно отметить, что многие из этих пунктов посвящены получению информации, необходимой для проведения аллогенной трансплантации. Табл. 3.8.1. Обследование больных перед трансплантацией костного мозга/периферических гемопоэтических стволовых клеток (The BMT Data Book, 3 ed.). № п/п Вид обследования 1. Обследования, необходимые для принятия решения о проведении трансплантации при конкретных заболеваниях (острый миелобластный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз и др.) 2. Пересмотр гистологических препаратов 3. Общий анализ крови 4. Мочевина, креатинин, электролиты, кальций, фосфор, мочевая кислота, АЛТ, АСТ, билирубин, глюкоза 5. Коагулограмма (фибриноген, АЧТВ, ПИ) 6. Серологические исследования для идентификации цитомегаловируса, вируса простого герпеса, вируса ветряной оспы, ВИЧ типов 1 и 2, вируса гепатита В, вируса гепатита С, ЭпштейнБарр вируса, токсоплазмы, Т-лимфотропного вируса человека типа 1 и 2, вируса герпеса человека 6 типа, вируса герпеса человека 8 типа, сифилиса, аденовируса, вируса гриппа (при необходимости) 7. Группа крови 8. HLA типирование (для аллогенных трансплантаций) 9. Исследование химеризма (для аллогенных трансплантаций) 10. Клиренс креатинина (суточная моча) 11. Р-графия органов грудной клетки, ЭКГ, ФВ ЛЖ 12. Микробиологический скрининг 13. Мазки из полости рта, носа (идентификация метицилинрезистентных Staphylococcus aureus, метицилинрезистентных S. epidermis, псевдомонад), мазки из прямой кишки (идентификация метицилинрезистентных энтерококков) 14. Исследование спиномозговой жидкости (пациенты с отрым лейкозом, агрессивными неходжкинскими лимфомами, лимфобластным кризом хронического миелолейкоза) 15. Исследование костного мозга (морфология, цитогенетика, иммунофенотипирование) 16. Определение химиочувствительности опухоли (при необходимости) 17. Криоконсервация аутологичных стволовых клеток (при необходимости) 18. Определение стратегии по переливанию тромобоцитарного концентрата (при необходимости) 19. Стоматологический осмотр 20. Консультация психолога 21. Криоконсервация спермы 22. Извлечение чужеродных тел из организма (например, билиарных стентов) (при возможности) 23. Подписание информированного согласия 24. Начало профилактического приема медикаментов (например, котримаксозола) 25. Консультации специалистов (невролог, психиатр и др.) В нашей работе акцент сделан именно на обследование больных злокачественными лимфомами, которым предстоит выполнение высокодозной химиотерапии с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. На основании анализа материала, включенного в диссертационное исследование, а также с учетом клинического опыта автора и научных консультантов, предложен алгоритм обследования пациентов перед ВДХТ и ауто-ТГСК, а также перечень необходимых исследований перед выпиской из стационара. Необходимость выполнения общего анализа крови, биохимического исследования крови, коагулограммы и серологических исследований не обсуждается. Это обычный «стандарт». Важно то, что к этому «стандарту» добавить и зачем. В таблице 3.8.2 приведен список исследований, которые могут быть включены в обследование больных ЗЛ перед ВДХТ и ауто-ТГСК. Там же приведено обоснование того, почему именно это обследование или исследование должно быть использовано и в каких случаях. Табл. 3.8.2. Перечень обследования больных перед ВДХТ и ауто-ТГСК. № п/п Обследование/ Обоснование назначения исследование Необходимость назначения всем больным 1 ЭКГ Скрининг имеющихся Все больные кардиологических изменений 2 Эхо-КГ Выявление систолической Все больные (ФВЛЖ) и диастолической (Е/А, е/а) дисфункции ЛЖ 3 4 Холтеровское Выявление нарушения ритма, Пациенты с мониторирован проводимости, признаков кардиологически ие ЭКГ м анамнезом ишемии миокарда Синхро-ОФЭКТ Выявление нарушений Пациенты с сократимости и зон кардиологически гипоперфузии миокарда м анамнезом; при необходимости исследование с нагрузкой 5 Спирометрия Выявление изменений ФВД Пациенты с заболеваниями дыхательной системы в анамнезе 6 КТ легких Уточнение изменений легочной Все больные* ткани и средостения с целью их последующего сравнительного анализа в динамике при развитии легочных осложнений 7 ЭГДС Выявление эрозий и язв Пациенты с слизистой анамнезом язвенной болезни 8 Микробиологич Выявление грубых изменений Пациенты с еское диареей исследование кала микробиоциноза кишки *- возможно использование данных КТ, выполненной с целью оценки эффекта предтрансплантационной химиотерапии и определения показаний для трансплантации Хотя тропонин и NT-proBNP и являются маркерами кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК их исследование в настоящее время не рекомендуется в рутинной клинической практике трансплантационных центров. Холтеровское мониторирование ЭКГ и синхро-ОФЭКТ могут быть включены в перечень обследований перед трансплантацией в тех случаях, когда у больного в анамнезе имеются данные о кардиологической патологии (например, пароксизмальные нарушения ритма или ишемическая болезнь сердца). Это может быть актуально для пожилых пациентов. Данные спиромерии, полученные при поступлении в стационар и не показавшие в итоге своей прогностической значимости в отношении легочной токсичности, не рекомендованы для включения в список обследований перед трансплантацией. Исключение могут составлять случаи с уже имевшейся легочной патологией (например, бронхиальной астмой). На наш взгляд, данные КТ грудной клетки, полученные перед проведением трансплантации, и их последующее сравнение с результатами повторной КТ дают возможность более точно провести дифференциальный диагноз в группе возможных легочных осложнений. Быстро и правильно поставленный диагноз предполагает адекватное лечение с наилучшим исходом. Экономическая выгода, связанная с уходом от необходимости выполнения дополнительных исследований или эмпирической лекарственной терапии, может компенсирвать затраты на КТ. Одним из вариантов является использование данных КТ, выполненной с целью оценки эффекта предтрансплантационной химиотерапии и определения показаний для трансплантации. «Давность» таких исследований обычно не превышает 2 месяцев. Результаты скрининговой эндоскопии до начала ВДХТ и ауто-ТГСК изменили план терапии только у 3,2% больных (потребовали назначения или коррекции противоязвенной терапии). Полученная информация послужила поводом отсрочить начало кондиционирования у одной пациентки. Проведение трансплантации значимо не изменило состояние ЖКТ. Кроме того, при проведении второго этапа эндоскопической оценки, когда первая ЭГДС выполнялась в режиме скрининга, а повторное исследование – только по показаниям (в зависимости от результатов первой эндоскопии), были получены факты даже улучшения состояния слизистой после трансплантации. Таким образом, выполнение ЭГДС в режиме рутинного скринингового обследования перед ВДХТ и ауто-ТГСК нецелесообразно. Выполнение ЭГДС перед трансплантацией оправдано в случае имевшего место язвенного анамнеза. При выписке больных из стационара после уже проведенной ВДХТ и аутоТГСК целесообразно повторное выполнение исследований, назначенных по дополнительным показаниям (табл. 3.8.2): холтеровское мониторирование ЭКГ, Синхро-ОФЭКТ, спирометрия, ЭГДС. Смысл этих исследований в оценке изменений системы организма, которая могла значимо пострадать после трансплантации. Полученные данные могут позволить дать более точные рекомендации больным, уходящим на амбулаторный этап наблюдения. В итоге алгоритм обследования больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК включает перечень обследований, выполняемых на этапе поступления в стационар и выписки из стационара (табл. 3.8.3). Табл. 3.8.3. Алгоритм обследования больных ЗЛ в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. № п/п Обследование/ исследование Поступление в стационар Выписка из стационара (перед ВДХТ и аутоТГСК) 1 ЭКГ Все больные Пациенты с кардиологическим анамнезом 2 Эхо-КГ Все больные Пациенты с кардиологическим анамнезом 3 Холтеровское Пациенты с мониторирован кардиологическим Выполняется, если выполнялось при ие ЭКГ анамнезом поступлении в стационар 4 Синхро-ОФЭКТ Пациенты с Выполняется, если кардиологическим выполнялось при анамнезом поступлении в стационар 5 6 Спирометрия КТ легких Пациенты с Выполняется, если заболеваниями выполнялось при дыхательной системы в поступлении в анамнезе стационар Все больные* Выполняется при развитии легочных осложнений 7 ЭГДС Пациенты с анамнезом Выполняется, если язвенной болезни или выполнялось при другие показания поступлении в стационар 8 Микробиологич Пациенты с диареей - еское исследование кала *- возможно использование данных КТ, выполненной с целью оценки эффекта предтрансплантационной химиотерапии и определения показаний для трансплантации Глава 4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных гемопоэтических стволовых клеток или костного мозга является методом, значимо улучшающим результаты лечения больных ЗЛ в случаях неэффективности стандартной химиотерапии. Более чем 50-летний опыт использования метода позволил выявить ряд важных закономерностей и модифицировать подходы к лечению тяжелой группы пациентов ЗЛ с плохим прогнозом, значимо его улучшив. Первый этап развития метода характеризовался выраженной токсичностью и как следствие - высокой ранней летальностью. В последующем, учитывая опыт «потерь», были модифицированы дозы химиопрепаратов в режимах кондиционирования, что позволило значимо снизить летальность. Анализ выживаемости выявил несколько наиболее эффективных режимов кондиционирования, часть которых используется и в настоящее время. В нашем исследовании был проведен подробный анализ токсических эффектов, характеризующих современный этап развития метода ВДХТ и аутоТГСК. Проанализировано токсическое влияние на сердечно-сосудистую, дыхательную системы, желудочно-кишечный тракт и почки. План обследования пациентов включал широкий спектр исследований как лабораторных, так и инструментальных. Для анализа кардиотоксичности были использованы биохимические кардиоспецифические маркеры (тропонин и NT-proBNP), «традиционные» методы оценки кардиотоксических эффектов (ЭКГ и Эхо-КГ) и достаточно редко использующиеся методики (холтеровское мониторирование ЭКГ и синхроОФЭКТ). Каждый из названных методов выявил те или иные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Повышение уровня тропонина после проведения ВДХТ и ауто-ТГСК было зафиксировано у 26,7% больных. Это достаточно серьезный факт, подразумевающий то, что почти у трети пациентов трансплантация является причиной повреждения миокарда. Особенностью изменений показателя NTproBNP явилось его значимое повышение после трансплантации. Тенденция роста маркера сохранялась и позже (на 12 день после ауто-ТГСК). Изменения, выявленные при ЭКГ и холтеровском мониторировании ЭКГ, были сопопставимы и в целом ожидаемы. Значимое увеличение ЧСС при выписке из стационара объяснялось многими причинами. Это и анемия, и инфекция, и как компонент - непосредственное кардиотоксическое действие химиопрепаратов, входящих в режим кондиционирования. Эти же причины объясняют и статистически значимые изменения сегмента ST как возможного эквивалента повреждения миокарда. Отдельного внимания заслуживают изменения, выявленные при Эхо-КГ. Оказалось, что лечение, предшествующее трансплантации, как и сама ВДХТ с ауто-ТГСК, не изменяют систолическую функцию ЛЖ. Хотя во многих работах, посвященных этой теме [53, 167, 228], ситуация была иной: ФВЛЖ снижалась после трансплантации. В отличие от ФВЛЖ, у части больных, поступающих для проведения трансплантации, уже изначально определялись начальные признаки диастолической дисфункции ЛЖ (снижение отношений Е/А или е/а менее 1). Проведение ВДХТ и ауто-ТГСК могло усугубить ситуацию. Использование синхро-ОФЭКТ для оценки кардиотоксических эффектов ВДХТ и ауто-ТГСК позволило получить уникальные данные. Проведение трансплантации значимо ухудшает перфузию миокарда ЛЖ. Особенностью выявленных изменений является их диффузный характер. Данная особенность, а также факт повышения уровня тропонина почти у трети больных, дают повод утверждать, что повреждение миокарда у пациентов после трансплантации имеет некоронарогенную природу. В пользу этой гипотезы свидетельствуют и сроки повышения тропонина, отличающиеся от классических при остром инфаркте миокарда. регистрировался Пик спустя элевации 7 дней тропонина после в окончания нашем исследовании кондиционирования. Некоронарогенное повреждение миокарда подтверждают и данные оценки систолического утолщения сегментов. Был выявлен «разброс» сегментов ЛЖ, в которых отмечалось значимое снижение сократимости, что свидетельствовало о диффузном поражении миокарда. Для оценки легочной токсичности были использованы метод оценки функции внешнего дыхания (спирометрия) и компьютерная томография органов грудной клетки. Проведение спирометрии показало, что у трети больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, определяется исходное снижение показателей ФВД (ЖЕЛ и ФЖЕЛ). Были выявлены факторы, влияющие на снижение указанных параметров. коррелировало с Значимое бо́льшим снижение числом линий ЖЕЛ до трансплантации предтрансплантационной химиотерапии. Факт наличия патологических изменений легких и средостения, выявленных при КТ органов грудной клетки, также предполагал значимое снижение параметров ЖЕЛ и ФЖЕЛ. Предшествующее же использование схем химиотерапии с блеомицином и проведение лучевой терапии на области легких и средостения в анамнезе, не оказывало значимого влияния на исследуемые параметры. Спирометрия после ВДХТ и ауто-ТГСК выявила значимое снижение ЖЕЛ. Снижались, но статистически не значимо, также показатели ФЖЕЛ и ОФВ1. Таким образом, трансплантация оказывала значимое влияние на функцию внешнего дыхания больных ЗЛ. Данные, полученные при выполнении КТ органов грудной клетки, позволили определить частоту и спектр легочных осложнений ВДХТ и ауто-ТГСК. Инфекция явилась самым частым проявлением ранней легочной токсичности. Была также определена частота таких редких осложнений раннего посттрансплантационного периода как синдром приживления трансплантата, синдром острого повреждения легких при коллекции стволовых клеток, аспергиллез легких. Оценка изменений ЖКТ на фоне проведения ВДХТ и ауто-ТГСК проводилась при помощи клинических шкал оценки тяжести мукозита, ЭГДС и микробиологического исследования кала. Мукозит полости рта закономерно явился самым частым осложнением ВДХТ и ауто-ТГСК. Общая частота мукозита полости рта составила 75%. Тяжелый мукозит (III-IV ст.) был диагностирован у 11,6% больных. Диарея осложняла течение трансплантации у 53,3% больных. Тяжелая диарея была диагностирована у 15,8% пациентов. Анализ данных, полученных при ЭГДС, показал наличие эндоскопических изменений у большинства больных, поступающих для проведения ВДХТ и аутоТГСК. Спектр выявленных изменений был достаточно широким. Наиболее часто диагностировали хронический гастрит. Эрозии слизистой желудка были выявлены у 10% больных. Ни одного случая эрозий пищевода, язвы желудка и язвы 12-перстной кишки до ВДХТ выявлено не было. При контрольной ЭГДС (на 10-14 дни после трансплантации) было отмечено статистически значимое увеличение частоты выявления только эрозивного эзофагита. Частота выявления всех остальных исследованных эндоскопических изменений значимо не изменилась. Важно также отметить, что признаков язвенного поражения и (или) кровотечения также диагностировано не было. Таким образом, ВДХТ и ауто-ТГСК не оказывали существенного влияния на слизистую желудка и 12перстной кишки. Микробиологическое исследование кала позволило получить новые данные об изменениях кишечной микрофлоры больных, получающих ВДХТ и ауто-ТГСК. Еще до проведения трансплантации у большинства больных определялось снижение титра основных облигатных анаэробов толстой кишки – бифидобактерий. Был снижен титр и других представителей нормальной микрофлоры толстой кишки – кишечной палочки и лактобактерий. Одновременно со снижением нормальной микрофлоры почти у трети больных было выявлено повышение титра условно-патогенных энтеробактерий. После ВДХТ и ауто-ТГСК показатели кишечной микрофлоры значимо ухудшились. Значимо снизились титры бифидобактерий, кишечной палочки и лактобактерий. Напротив, значимо повысились титры энтерококков и гемолитического стрептококка. Оказалось, что изменения кишечной микрофлоры, выявленные до начала кондиционирования могут иметь клиническое значение. Больные, у которых до ВДХТ и ауто-ТГСК был более низкий титр общего количества Е. coli и лактозонегативной E. coli, страдали более тяжелой диареей. Последующий анализ показал четкую зависимость тяжести диареи с развитием инфекционных осложнений трансплантации, в частности, с нейтропенической лихорадкой. Нейтропеническая лихорадка возникала достоверно чаще у больных с тяжелой диареей. Нефротоксичность в исследовании оценивалась при анализе изменений уровня креатинина и СКФ в различных точках проведения ВДХТ и ауто-ТГСК. Уровни креатинина и СКФ были нормальными у подавляющего большинства больных, поступающих для проведения лечения. Кондиционирование и трансплантация не оказывали нефротоксического эффекта, который мог бы выражаться в росте уровня креатинина или снижении СКФ. В работе было проведено сравнение токсических эффектов различных режимов кондиционирования. Сравнивались высокие дозы мелфалана, ВЕАМ и CBV. Анализ данных показал, что режим CBV, вероятно, является более кардиотоксичным в сравнении с BEAM и высокими дозами мелфалана. Возможно, это связано с использованием в данном режиме высоких доз циклофосфамида. Напротив, «высокие дозы мелфалана» и «ВЕАМ» превосходят CBV по токсичности в отношении ЖКТ. Этот факт можно объяснить использованием в этих режимах мелфалана. Легочная токсичность и функция почек были сопоставимы при различных режимах кондиционирования. Эти особенности могут быть использованы при выборе варианта кондиционирования у конкретного больного с индивидуальным профилем сопутствующей патологии, которая в итоге может значимо отягощать течение посттрансплантационного периода. Один из разделов комбинированного работы приема был ИАПФ посвящен и исследованию бета-блокатора на влияния показатели кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. Таким образом решался вопрос, может ли указанная комбинация препаратов оказывать кардиопротекторное действие. Комбинация периндоприла и бисопролола не оказывала вляиния на показатели кардиотоксичности, что не позволяет рекомендовать данные препараты в качестве кардиопротекторов ВДХТ и ауто-ТГСК. В рамках исследования был проведен сравнительный анализ использования двух режимов селективной ципрофлоксацин кишечника и как деконтаминации «традиционный» нифуроксазид – кишечника. антибиотик невсасывющийся для Сравнивались деконтаминации антибиотик из группы нитрофуранов. Сравнение выполнялось по 13 пунктам (тяжесть мукозита полости рта, тяжесть диареи, данные микробиологического исследования кала, частота инфекционных осложнений и др.). Значимые отличия были получены по влиянию антибиотиков на состав нормальной микофлоры. На фоне деконтаминации микрофлоры нифуроксазидом снижались значимо титры меньше. микроорганизмов Но прием нормальной нифуроксазида характеризовался значимо большей частотой возникновения нейтропенической лихорадки и значимо большей необходимостью назначения системной антибактериальной терапии. Последние два факта явились определяющими в оценке преимуществ того или иного режима деконтаминации. Ципрофлоксацин остается «золотым» стандартом для деконтаминации кишечника при ВДХТ и ауто-ТГСК при ЗЛ. Показаниями для назначения нифуроксазида могут быть случаи, когда имеются данные об аллергии на ципрофлоксацин и другие фторхинолоны, а также случаи с клостридийной инфекцией в анамнезе и, соответственно, высоким риском реинфекции токсин-продуцирующей C.difficile. Завершающий этап работы был посвящен разработке оптимального плана обследования больных, которым предстоит проведение ВДХТ и ауто-ТГСК. Были также разработаны рекомендации по обследованию при выписке пациентов после проведения трансплантации. Общий перечень обследований больных в период проведения ВДХТ и ауто-ТГСК был разработан на основании анализа данных, включенных в исследование, и определения прогностической ценности информации, полученной с помощью того или иного метода обследования. Развитие науки порой опережает время. Но время летит, и открывает новые горизонты для творчества. Автор искренне надеется, что вышеизложенное научное изыскание будет своевременным подспорьем для коллег, чьим призванием является спасение от смертельных заболеваний. ВЫВОДЫ: 1. ВДХТ и ауто-ТГСК оказывают значимое влияние на сердечно-сосудистую систему больных ЗЛ. Признаки повреждения миокарда имеют место у 26,7% пациентов. Механизмы повреждения миокарда при ВДХТ и аутоТГСК отличаются от коронарогенного повреждения, характерного для ишемической болезни сердца. 2. Тропонин и NT-proBNP являются маркерами кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. 3. Лечение, предшествующее трансплантации, как и сама ВДХТ с ауто-ТГСК, не изменяют систолическую функцию ЛЖ, оцененную с помощью Эхо-КГ. У ряда же больных, поступающих для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, при Эхо-КГ изначально имеются признаки диастолической дисфункции ЛЖ, которая может усугубляться после проведения трансплантации. 4. Синхронизированная с ЭКГ однофотонная эмиссионная компьютерная томография (Синхро-ОФЭКТ) миокарда левого желудочка позволяет оценивать значимые изменения как перфузии, так и сократительной способности миокарда после проведения трансплантации. Это дает основания рассматривать Синхро-ОФЭКТ как перспективный метод для оценки кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК. 5. У части больных ЗЛ до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК имеются исходно низкие показатели ФВД. После проведения трансплантации отмечается дальнейшее снижение исследуемых параметров. 6. Компьютерная томография органов грудной клетки является основным методом оценки легочной токсичности ВДХТ и ауто-ТГСК, позволяющим выявлять частоту и спектр легочных осложнений трансплантации. 7. Мукозит полости рта является самым частым осложнением ЖКТ при ВДХТ и ауто-ТГСК. В меньшей степени страдают тонкая, толстая кишка и пищевод. Изменения слизистой желудка и 12-перстной кишки вследствие трансплантации минимальны. 8. У большинства больных до проведения ВДХТ и ауто-ТГСК имеют место изменения кишечной микрофлоры. Проведение трансплантации значимо усугубляет эти изменения. Показатели кишечной микрофлоры, оцениваемые перед ВДХТ и ауто-ТГСК, могут иметь прогностическое значение в отношении осложнений ЖКТ в ранние сроки после трансплантации 9. ВДХТ и ауто-ТГСК не оказывают значимого влияния на функцию почек больных ЗЛ 10. Периндоприл и бисопролол в изученных дозах не оказывают влияние на ключевые показатели кардиотоксичности ВДХТ и ауто-ТГСК, что не позволяет рекомендовать данную комбинацию препаратов в качестве кардиопротекторов при ВДХТ и ауто-ТГСК у больных ЗЛ 11. Ципрофлоксацин - «золотой» стандарт деконтаминации кишечника при проведении ВДХТ и ауто-ТГСК. Значимое в сравнении с ципрофлоксацином увеличение частоты инфекционных осложнений, не смотря на меньшее влияние на облигатную кишечную микрофлору, делают нифуроксазид препаратом «резерва» для деконтаминации кишечника больных ЗЛ при ВДХТ и ауто-ТГСК. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ: 1. Пациентам с кардиологическим анамнезом, поступающим для проведения ВДХТ и ауто-ТГСК, целесообразно выполнение холтеровского мониторирования ЭКГ и синхро-ОФЭКТ. 2. Выполнение спирометрии больным в период проведения ВДХТ и аутоТГСК рекомендуется в случаях наличия в анамнезе хронической легочной патологии. 3. Проведение КТ органов грудной клетки целесообразно всем пациентам, поступающим для ВДХТ и ауто-ТГСК. Повторная КТ органов грудной клетки выполняется в случае развития легочных осложнений. 4. ЭГДС перед ВДХТ и ауто-ТГСК должна выполняться больным с анамнезом язвенной болезни или другими показаниям. ЭГДС в режиме скрининга перед началом трансплантации не рекомендуется. 5. Для проведения селективной деконтаминации кишечника больным НЛ рекомендовано назначение ципрофлоксацина. Нифуроксазид может использоваться как альтернатива ципрофлоксацину в случаях аллергии на фторхинолоны, а также при клостридийной инфекции в анамнезе (высокий риск реинфекции токсин-продуцирующей C.difficile). 6. При выборе режима кондиционирования (CBV или ВEAM) целесообразно учитывать характер сопутствующей патологии и профиль токсичности на предшествующих трансплантации курсах химиотерапии. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ: 1. Васильева В.А., Кузьмина Л.А., Клясова Г.А. и соавт. Опыт применения фосфата кальция у больных после высокодозной полихимиотерапии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток// Гематол. и трансфузиол., 2012, т. 57, №3, с. 11-13 2. Кардиология. Национальное руководство: краткое издание/ под ред. Ю.Н. Беленкова, Р.Г. Оганова. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2012. - 864 с. 3. Максимов И.К Изменение микрофлоры кишечника и способы их коррекции у больных опухолевыми заболеваниями системы крови при проведении полихимиотерапии: автореф. дис. канд. мед. наук: 14.00.05/ Максимов, Илья Константинович. – М., 2004. – 27 с. 4. Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии (ESMO), М.-2010, стр. 428. 5. Мочкин Н.Е., Дубинина Ю.Н., Федоренко Д.А. и соавт. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией аутологичных кроветворных стволовых клеток при лимфоме Ходжкина/ Гены & Клетки. - Том IX. №2, 2014. – С. 15-45 (материалы юбилейной научной конференции «От унитарной теории кроветворения до трансплантации костного мозга», посвященной 140-летию со дня рождения А.А. Максимова, 23 октября 2014 г.) 6. Руководство по химиотерапии опухолевых заболеваний/ Под ред. Н.И. Переводчиковой. – 2-е изд., доп. – М.: Практическая медицина, 2005. – с. 668-9. 7. Состояние онкологической помощи населению России в 2010 году. Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздравсоцразвития России, 2011. - с.28 8. Состояние онкологической помощи населению России в 2012 году. Под ред. А.Д.Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2013. - с.29 9. Состояние онкологической помощи населению России в 2013 году. Под ред. А.Д.Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. - М.: ФГБУ «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2014. - с.31 10. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2013 г. Под ред. М.И. Давыдова, Е.М. Аксель. - М.: ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, 2015. - с.36 11. Шкляева А.В. Ультразвуковая оценка функционального состояния левого желудочка сердца при высокодозной немиелоаблативной химиотерапии у больных злокачественными лимфомами: автореф. дис. канд. мед. наук / А. В. Шкляева. - Обнинск, 2011. 12. Abidi MH, Agarwal R, Ayash L et al. Melphalan 180 mg/m2 can be safely administered as conditioning regimen before an autologous stem cell transplantation (ASCT) in multiple myeloma patients with creatinine clearance 60 mL/min/1.73 m2 or lower with use of palifermin for cytoprotection: results of a phase I trial//Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Sep;18(9):1455-61. 13. Abidi MH, Agarwal R, Tageja N et al. A phase I dose-escalation trial of high-dose melphalan with palifermin for cytoprotection followed by autologous stem cell transplantation for patients with multiple myeloma with normal renal function//Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Jan;19(1):56-61. 14. Afessa B, Abdulai RM, Kremers WK et al. Risk factors and outcome of pulmonary complications after autologous hematopoietic stem cell transplant// Chest. 2012 Feb; 141(2):442-50. 15. Afessa B, Tefferi A, Litzow MR et al. Diffuse alveolar hemorrhage in hematopoietic stem cell transplant recipients// Am J Respir Crit Care Med. 2002 Sep 1;166(5):641-5. 16. Akan H, Arslan O, Akan OA et al. Tuberculosis in stem cell transplant patients// J Hosp Infect. 2006 Apr; 62(4):421-6. Epub 2006 Jan 18. 17. Alessandrino P., Bernasconi P., Caldera D. et al. Adverse events occurring during bone marrow or peripheral blood progenitor cell infusion: analysis of 126 cases // Bone Marrow Transplant. 1999 Mar;23(6):533-7. 18. Antunes HS, de Azevedo AM, da Silva Bouzas LF et al. Low-power laser in the prevention of induced oral mucositis in bone marrow transplantation patients: a randomized trial// Blood. 2007 Mar 1;109(5):2250-5. 19. Appelbaum F.R., Sullivan K.M., Buckner C.D. et al. Treatment of malignant lymphoma in 100 patients with chemotherapy, total body irradiation, and marrow transplantation// J Clin Oncol. 1987 Sep; 5(9):1340-7. 20. Arango JI, Restrepo A, Schneider DL et al. Incidence of Clostridium difficile-associated diarrhea before and after autologous peripheral blood stem cell transplantation for lymphoma and multiple myeloma//Bone Marrow Transplant. 2006 Mar;37(5):517-21. 21. Arimura K, Inoue H, Kukita T et al. Acute lung Injury in a healthy donor during mobilization of peripheral blood stem cells using granulocyte-colony stimulating factor alone// Haematologica. 2005 Mar; 90(3):ECR10. 22. Armenian S.H., Sun C.L., Shannon T. et al. Incidence and predictors of congestive heart failure after autologous hematopoietic cell transplantation// Blood. 2011 Dec 1; 118(23):6023-9. Epub 2011 Oct 5. 23. Arvidson J, Bratteby LE, Carlson K et al. Pulmonary function after autologous bone marrow transplantation in children// Bone Marrow Transplant. 1994 Jul; 14(1):117-23. 24. Auner H.W., Tinchon C., Linkesch W. et al. Prolonged monitoring of troponin T for the detection of anthracycline cardiotoxicity in adults with hematological malignancies// Ann Hematol. 2003 Apr; 82(4):218-22. Epub 2003 Mar 25. 25. Avery R, Pohlman B, Adal K et al. High prevalence of diarrhea but infrequency of documented Clostridium difficile in autologous peripheral blood progenitor cell transplant recipients// Bone Marrow Transplant. 2000 Jan;25(1):67-9. 26. Avivi I, Avraham S, Koren-Michowitz M et al. Oral integrity and salivary profile in myeloma patients undergoing high-dose therapy followed by autologous SCT// Bone Marrow Transplant. 2009 May;43(10):801-6. 27. Avivi I, Hardak E, Shaham B et al. Low incidence of long-term respiratory impairment in Hodgkin lymphoma survivors// Ann Hematol. 2012 Feb; 91(2):215-21. 28. Azoulay E, Mokart D, Rabbat A et al. Diagnostic bronchoscopy in hematology and oncology patients with acute respiratory failure: prospective multicenter data// Crit Care Med. 2008 Jan; 36(1):100-7. 29. Badier M, Guillot C, Delpierre S et al. Pulmonary function changes 100 days and one year after bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1993 Nov; 12(5):457-61. 30. Bearman S.I., Petersen F.B., Schor R.A. et al. Radionuclide ejection fractions in the evaluation of patients being considered for bone marrow transplantation: risk for cardiac toxicity// Bone Marrow Transplant. 1990 Mar; 5(3):173-7. 31. Bensinger W, Schubert M, Ang KK et al. NCCN Task Force Report: prevention and management of mucositis in cancer care// J Natl Compr Canc Netw. 2008 Jan;6 Suppl 1:S1-21 32. Bhatia S., Robison L.L., Francisco L. et al. Late mortality in survivors of autologous hematopoietic-cell transplantation: report from the Bone Marrow Transplant Survivor Study// Blood. 2005 Jun 1; 105(11):4215-22. Epub 2005 Feb 8. 33. Bishton MJ, Lush RJ, Byrne JL et al. Ifosphamide, etoposide and epirubicin is an effective combined salvage and peripheral blood stem cell mobilisation regimen for transplant-eligible patients with non-Hodgkin lymphoma and Hodgkin disease// Br J Haematol. 2007 Mar;136(5):752-61. 34. Blanes M, Lahuerta JJ, González JD et al. Intravenous busulfan and melphalan as a conditioning regimen for autologous stem cell transplantation in patients with newly diagnosed multiple myeloma: a matched comparison to a melphalan-only approach//Biol Blood Marrow Transplant. 2013 Jan;19(1):69-74. 35. Blay J, Gomez F, Sebban C et al. The International Prognostic Index correlates to survival in patients with aggressive lymphoma in relapse: analysis of the PARMA trial. Parma Group/Blood. 1998 Nov 15;92(10):3562-8 36. Blijlevens N, Schwenkglenks M, Bacon P et al. Prospective oral mucositis audit: oral mucositis in patients receiving high-dose melphalan or BEAM conditioning chemotherapy--European Blood and Marrow Transplantation Mucositis Advisory Group//J Clin Oncol. 2008 Mar 20;26(9):1519-25. 37. Blijlevens N, Donnelly J, de Pauw B. Prospective evaluation of gut mucosal barrier injury following various myeloablative regimens for haematopoietic stem cell transplant// Bone Marrow Transplant. 2005 Apr;35(7):707-11. 38. Bolwell BJ, Kalaycio M, Sobecks R et al. A multivariable analysis of factors influencing mucositis after autologous progenitor cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2002 Nov;30(9):587-91. 39. Bosch X, Rovira M, Sitges M et al. Enalapril and carvedilol for preventing chemotherapy-induced left ventricular systolic dysfunction in patients with malignant hemopathies: the OVERCOME trial (preventiOn of left Ventricular dysfunction with Enalapril and caRvedilol in patients submitted to intensive ChemOtherapy for the treatment of Malignant hEmopathies)// J Am Coll Cardiol. 2013 Jun 11;61(23):2355-62. 40. Bosch X., Esteve J., Sitges M. et al. Prevention of chemotherapy-induced left ventricular dysfunction with enalapril and carvedilol: rationale and design of the OVERCOME trial. J Card Fail. 2011 Aug; 17(8):643-8. Epub 2011 May 6. 41. Caliskan Y., Besisik S.K., Sargin D. et al. Early renal injury after myeloablative allogeneic and autologous hematopoietic cell transplantation // Bone Marrow Transplant. 2006 Jul;38(2):141-7. 42. Cardinale D., Colombo A., Sandri M.T. et al. Prevention of high-dose chemotherapy-induced cardiotoxicity in high-risk patients by angiotensinconverting enzyme inhibition// Circulation. 2006 Dec 5; 114(23):2474-81. Epub 2006 Nov 13. 43. Cardinale D., Sandri M.T., Martinoni A. et al. Left ventricular dysfunction predicted by early troponin I release after high-dose chemotherapy// J Am Coll Cardiol. 2000 Aug; 36(2):517-22. 44. Cardinale D., Sandri MT., Colombo A. et al. Prognostic value of troponin I in cardiac risk stratification of cancer patients undergoing high-dose chemotherapy// Circulation. 2004 Jun 8; 109(22):2749-54. Epub 2004 May 17. 45. Carlson K., Smedmyr B., Hagberg H. et al. Haemolytic uraemic syndrome and renal dysfunction following BEAC (BCNU, etoposide, ara-C, cyclophosphamide) +/- TBI and autologous BMT for malignant lymphomas // Bone Marrow Transplant. 1993 Mar;11(3):205-8. 46. Cazin B., Gorin N.C., Laporte J.P. et al. Cardiac complications after bone marrow transplantation. A report on a series of 63 consecutive transplantations// Cancer. 1986 May 15;57(10):2061-9 47. Celkan T, Ozkan Alp, Hilmi Apak, et al. Bacteremia in childhood cancer. J Trop Pediatrics 2002, 48, 373-377. 48. Chakrabarti S, Collingham KE, Stevens RH et al. Isolation of viruses from stools in stem cell transplant recipients: a prospective surveillance study// Bone Marrow Transplant. 2000 Feb;25(3):277-82. 49. Chen CI, Abraham R, Tsang R et al. Radiation-associated pneumonitis following autologous stem cell transplantation: predictive factors, disease characteristics and treatment outcomes// Bone Marrow Transplant. 2001 Jan; 27(2):177-82. 50. Chen YB, Lane AA, Logan BR et al. Impact of conditioning regimen on outcomes for patients with lymphoma undergoing high-dose therapy with autologous hematopoietic cell transplantation/ Biol Blood Marrow Transplant. 2015 Jun;21(6):1046-53. 51. Chi AK, Soubani AO, White AC et al. An update on pulmonary complications of hematopoietic stem cell transplantation/ Chest. 2013 Dec;144(6):1913-22. 52. Chow EJ, Wong K, Lee SJ et al. Late cardiovascular complications after hematopoietic cell transplantation/ Biol Blood Marrow Transplant. 2014 Jun;20(6):794-800. 53. Chung T., Lim W.C., Sy R. et al. Subacute cardiac toxicity following autologous haematopoietic stem cell transplantation in patients with normal cardiac function//Heart. 2008 Jul; 94(7):911-8. Epub 2007 Dec 10. 54. Clark JG, Hansen JA, Hertz MI et al. NHLBI workshop summary. Idiopathic pneumonia syndrome after bone marrow transplantation// Am Rev Respir Dis. 1993 Jun; 147(6 Pt 1):1601-6. 55. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation/edit. by K. Atkinson, 3rd edition, p. 276-7, 1111, 1235, 1461. 56. Cohen E.P., Bedi M., Irving A.A. et al. Mitigation of late renal and pulmonary injury after hematopoietic stem cell transplantation // Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012 May 1;83(1):292-6. 57. Cohen Y, Paltiel O, Amir G et al. Unusual cytomegalovirus complications after autologous stem cell transplantation for large B cell lymphoma: massive gastrointestinal hemorrhage followed by a communicating hydrocephalus// Bone Marrow Transplant. 2002 Apr;29(8):715-6. 58. Costa LJ, Micallef IN, Inwards DJ et al. Effect of the dose per body weight of conditioning chemotherapy on severity of mucositis and risk of relapse after autologous haematopoietic stem cell transplantation in relapsed diffuse large B cell lymphoma// Br J Haematol. 2008 Oct;143(2):268-73. 59. Cruciani M, Rampazzo R, Malena, et al. Prophylaxis with fluoroquinolones for bacterial infections in neutropenic patients: a meta-analysis. Clin Infect Dis 1996, 23, 795-805. 60. Damon L, Rugo H, Tolaney S et al. Cytoreduction of lymphoid malignancies and mobilization of blood hematopoietic progenitor cells with high doses of cyclophosphamide and etoposide plus filgrastim// Biol Blood Marrow Transplant. 2006 Mar;12(3):316-24. 61. Danner-Koptik KE, Majhail NS, Brazauskas R et al. Second malignancies after autologous hematopoietic cell transplantation in children// Bone Marrow Transplant. 2013 Mar; 48(3):363-8. 62. Davila ML. Neutropenic enterocolitis//Curr Opin Gastroenterol. 2006 Jan;22(1):44-7. 63. Davis J., Rowley S.D., Santos G.W. Toxicity of autologous bone marrow graft infusion// Prog Clin Biol Res. 1990; 333:531-40. 64. Dean RM, Pohlman B, Sweetenham JW et al. Superior survival after replacing oral with intravenous busulfan in autologous stem cell transplantation for non-Hodgkin lymphoma with busulfan, cyclophosphamide and etoposide// Br J Haematol. 2010 Jan;148(2):226-34 65. Dolci A., Dominici R., Cardinale D. et al. Biochemical markers for prediction of chemotherapy-induced cardiotoxicity: systematic review of the literature and recommendations for use// Am J Clin Pathol. 2008 Nov; 130(5):688-95. 66. Donmez A., Zoghi M., Cagirgan S. et al. The effect of hematopoietic progenitor cells' temperature on cardiac arrhythmias in patients given peripheral blood progenitor cells// Transfus Apher Sci. 2006 Jun; 34(3):24551. 67. Eckman P.M., Bertog S.C., Wilson R.F. et al. Ischemic cardiac complications following G-CSF// Catheter Cardiovasc Interv. 2010 Jul 1; 76(1):98-101. 68. Edenfield WJ, Moores LK, Goodwin G et al. An engraftment syndrome in autologous stem cell transplantation related to mononuclear cell dose// Bone Marrow Transplant. 2000 Feb; 25(4):405-9. 69. Eisen D, Essell J, Broun ER et al. Clinical utility of oral valacyclovir compared with oral acyclovir for the prevention of herpes simplex virus mucositis following autologous bone marrow transplantation or stem cell rescue therapy//Bone Marrow Transplant. 2003 Jan;31(1):51-5. 70. Ellerbroek P., Kuipers S., Rozenberg-Arska M. et al. Oerskovia xanthineolytica: a new pathogen in bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1998 Sep; 22(5):503-5. 71. Ellis M.J., Parikh C.R., Inrig J.K. et al. Chronic kidney disease after hematopoietic cell transplantation: a systematic review // Am J Transplant. 2008 Nov;8(11):2378-90. 72. Elyasi S., Khalili H., Dashti-Khavidaki S. et al. Vancomycin-induced nephrotoxicity: mechanism, incidence, risk factors and special populations. A literature review // Eur J Clin Pharmacol. 2012 Sep; 68(9):1243-55. 73. Engels EA, Lau J, Barza M. Efficacy of quinolone prophylaxis in neutropenic cancer patients: a meta-analysis. J Clin Oncol 1998, 16, 11791187. 74. Ferrara F., Palmieri S., Pedata M. et al. Autologous stem cell transplantation for elderly patients with acute myeloid leukaemia conditioned with continuous infusion idarubicin and busulphan// Hematol Oncol. 2009 Mar; 27(1):40-5. 75. Fisher M.A., Talbot G.H., Maislin G. et al. Risk factors for Amphotericin B- associated nephrotoxicity// Am J Med. 1989 Nov; 87(5):547-52. 76. Forbes GM, Rule SA, Herrmann RP et al. A prospective study of screening upper gastrointestinal (GI) endoscopy prior to and after bone marrow transplantation (BMT)// Aust N Z J Med. 1995 Feb;25(1):32-6. 77. Frankovich J, Donaldson SS, Lee Y et al. High-dose therapy and autologous hematopoietic cell transplantation in children with primary refractory and relapsed Hodgkin's disease: atopy predicts idiopathic diffuse lung injury syndromes// Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7(1):49-57. 78. Frisk P., Bratteby L.E., Carlson K. et al. Renal function after autologous bone marrow transplantation in children: a long-term prospective study // Bone Marrow Transplant. 2002 Jan; 29(2):129-36. 79. Gabriel DA, Shea TC, Serody JS et al. Cytoprotection by amifostine during autologous stem cell transplantation for advanced refractory hematologic malignancies// Biol Blood Marrow Transplant. 2005 Dec;11(12):1022-30. 80. Galmes A., Gutiérrez A., Sampol A. et al. Long-term hematological reconstitution and clinical evaluation of autologous peripheral blood stem cell transplantation after cryopreservation of cells with 5% and 10% dimethylsulfoxide at 80 degrees C in a mechanical freezer// Haematologica. 2007 Jul; 92(7):986-9. 81. Germano G., Kavanagh P., Berman D., et al. An automatic approach to the analysis quantification and review of perfusion and function from myocardial perfusion SPECT imaging. Intern. J. Card. Im. 1997, 13: 337-46. 82. Germano G., Kiat H., Kavanagh P., et al. Automatic quantification and review of ejection fraction from gated myocardial perfusion SPECT . J. Nucl. Med. 1995, 36: 2138-47. 83. Ghalie R, Szidon JP, Thompson L et al. Evaluation of pulmonary complications after bone marrow transplantation: the role of pretransplant pulmonary function tests// Bone Marrow Transplant. 1992 Oct; 10(4):359-65. 84. Giralt S., Bensinger W., Goodman M. et al. 166Ho-DOTMP plus melphalan followed by peripheral blood stem cell transplantation in patients with multiple myeloma: results of two phase 1/2 trials // Blood. 2003 Oct 1;102(7):2684-91. 85. Girinsky T., Cordova A., Rey A. et al. Thallium-201 scintigraphy is not predictive of late cardiac complications in patients with Hodgkin’s disease treated with mediastinal radiation. Int J Radiat Oncol Biol Phys2000; 48: 1503–1506. 86. Glanzmann C., Kaufmann P., Jenni R. et al. Cardiac risk after mediastinal irradiation for Hodgkin’s disease. Radiother Oncol1998; 46: 51–62. 87. Globocan 2012, estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012, www.globocan.iars.fr 88. Glynne P., Powles R., Steele J. et al. Renal dysfunction following autologous bone marrow transplantation in adult patients with acute leukemia// Acta Oncol. 1996; 35(6):709-12. 89. Goldberg M.A., Antin J.H., Guinan E.C. et al. Cyclophosphamide cardiotoxicity: an analysis of dosing as a risk factor// Blood. 1986 Nov; 68(5):1114-8. 90. Grazziutti ML, Dong L, Miceli MH et al. Oral mucositis in myeloma patients undergoing melphalan-based autologous stem cell transplantation: incidence, risk factors and a severity predictive model//Bone Marrow Transplant. 2006 Oct;38(7):501-6. 91. Gualtieri RJ, Donowitz GR, Kaiser DL, et al. Double-blind study of prophylactic trimethoprim/sulfamethoxazole in granulocytopenic patients with hematologic malignancies. Am J Med 1983, 74, 934-940. 92. Guerin C., Billard J.L., Jaubert J. et al. Pericardial aspergillosis in a bone marrow transplant recipient// Intensive Care Med. 1989; 15(5):330. 93. Gulbahce HE, Pambuccian SE, Jessurun J et al. Pulmonary nodular lesions in bone marrow transplant recipients: impact of histologic diagnosis on patient management and prognosis// Am J Clin Pathol. 2004 Feb; 121(2):205-10. 94. Gustavsson A., Eskilsson J., Landberg T. et al. Late cardiac effects after mantle radiotherapy in patients with Hodgkin’s disease. Ann Oncol1990; 1: 355–363. 95. Hahn T, Zhelnova E, Sucheston L et al. A deletion polymorphism in glutathione-S-transferase mu (GSTM1) and/or theta (GSTT1) is associated with an increased risk of toxicity after autologous blood and marrow transplantation// Biol Blood Marrow Transplant. 2010 Jun;16(6):801-8. 96. Halaburda K, Nasiłowska-Adamska B, Grabarczyk P et al. Limited predictive value of real-time quantitative PCR cytomegalovirus monitoring in the blood. Fatal CMV pneumonia in an autologous stem cell transplant recipient previously treated with alemtuzumab// Ann Transplant. 2007; 12(2):37-40. 97. Herbay A., Dörken B., Mall G. et al. Cardiac damage in autologous bone marrow transplant patients: an autopsy study. Cardiotoxic pretreatment as a major risk factor// Klin Wochenschr. 1988 Dec 1; 66(23):1175-81. 98. Hertenstein B., Stefanic M., Schmeiser T. et al. Cardiac toxicity of bone marrow transplantation: predictive value of cardiologic evaluation before transplant// J Clin Oncol. 1994 May; 12(5):998-1004. 99. Ho VT, Weller E, Lee SJ et al. Prognostic factors for early severe pulmonary complications after hematopoietic stem cell transplantation// Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7(4):223-9. 100. Hofmeister CC, Czerlanis C, Forsythe S et al. Retrospective utility of bronchoscopy after hematopoietic stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2006 Nov; 38(10):693-8. Epub 2006 Sep 18. 101. Horacek J.M., Pudil R., Tichy M. et al. Biochemical markers and assessment of cardiotoxicity during preparative regimen and hematopoietic cell transplantation in acute leukemia// Exp Oncol. 2007 Sep; 29(3):243-7. 102. Humes H.D. Aminoglycoside nephrotoxicity// Kidney Int. 1988 Apr; 33(4):900-11. 103. Jantunen E, Kuittinen T, Nousiainen T et al. BEAC or BEAM for high-dose therapy in patients with non-Hodgkin's lymphoma? A single centre analysis on toxicity and efficacy// Leuk Lymphoma. 2003 Jul;44(7):1151-8. 104. Jo JC, Kang BW, Jang G et al. BEAC or BEAM high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin's lymphoma patients: comparative analysis of efficacy and toxicity// Ann Hematol. 2008 Jan;87(1):43-8. 105. Johansson JE, Brune M, Ekman T. The gut mucosa barrier is preserved during allogeneic, haemopoietic stem cell transplantation with reduced intensity conditioning//Bone Marrow Transplant. 2001 Oct;28(8):737-42. 106. Jones RB, Matthes S, Shpall EJ et al. Acute lung injury following treatment with high-dose cyclophosphamide, cisplatin, and carmustine: pharmacodynamic evaluation of carmustine// J Natl Cancer Inst. 1993 Apr 21;85(8):640-7. 107. Kakavas P.W., Ghalie R., Parrillo J.E. et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors in bone marrow transplant recipients with depressed left ventricular function// Bone Marrow Transplant. 1995 Jun;15(6):859-61. 108. Kantrow SP, Hackman RC, Boeckh M et al. Idiopathic pneumonia syndrome: changing spectrum of lung injury after marrow transplantation// Transplantation. 1997 Apr 27; 63(8):1079-86. 109. Kapoor M., Chan G.Z. Malignancy and renal disease// Crit Care Clin. 2001 Jul; 17(3):571-98 110. Karimzadeh I., Farsaei S., Khalili H. et al. Are salt loading and prolonging infusion period effective in prevention of amphotericin B-induced nephrotoxicity?// Expert Opin Drug Saf. 2012 Nov; 11(6):969-83. 111. Kato H, Yamamoto K, Taji H et al. Interstitial pneumonia after autologous hematopoietic stem cell transplantation in B-cell non-hodgkin lymphoma// Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2011 Dec; 11(6):483-9. 112. Kauffman CA, Liepman Trimethoprim/sulfamethoxazole MK, prophylaxis Bergman in AG, neutropenic et al. patients. Reduction of infections and effect on bacterial and fungal flora. Am J Med 1983, 74, 599-607. 113. Kim J.W., Lee H.J., Yi H.G. et al. Mitoxantrone, etoposide, cytarabine, and melphalan (NEAM) followed by autologous stem cell transplantation for patients with chemosensitive aggressive non-Hodgkin lymphoma// Am J Hematol. 2012 May; 87(5):479-83. doi: 10.1002/ajh.23150. Epub 2012 Mar 3. 114. Kim JE, Lee DH, Yoo C et al, BEAM or BuCyE high-dose chemotherapy followed by autologous stem cell transplantation in non-Hodgkin's lymphoma patients: a single center comparative analysis of efficacy and toxicity// Leuk Res. 2011 Feb;35(2):183-7. 115. Krishna SG, Zhao W, Grazziutti ML et al. Incidence and risk factors for lo wer alimentary tract mucositis after 1529 courses of chemotherapy in a homogenous population of oncology patients: clinical and research implications// Cancer. 2011 Feb 1;117(3):648-55. 116. Krishnan A, Palmer JM, Tsai NC et al. Matched-cohort analysis of autologous hematopoietic cell transplantation with radioimmunotherapy versus total body irradiation-based conditioning for poor-risk diffuse large cell lymphoma// Biol Blood Marrow Transplant. 2012 Mar;18(3):441-50. 117. Krishnan G.S., Chaudhary V., Al-Janadi A. et al. BCNU toxicity presenting with a large pericardial and pleural effusion// Ann Transplant. 2008; 13(1):447. 118. Kuittinen T., Husso-Saastamoinen M., Sipola P. et al. Very acute cardiac toxicity during BEAC chemotherapy in non-Hodgkin's lymphoma patients undergoing autologous stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2005 Dec; 36(12):1077-82. 119. Kupari M., Volin L., Suokas A. et al. Cardiac involvement in bone marrow transplantation: electrocardiographic changes, arrhythmias, heart failure and autopsy findings// Bone Marrow Transplant. 1990 Feb; 5(2):91-8. 120. Lavoie J.C., Connors J.M., Phillips G.L. et al. High-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for primary refractory or relapsed Hodgkin lymphoma: long-term outcome in the first 100 patients treated in Vancouver// Blood. 2005 Aug 15; 106(4):1473-8. Epub 2005 May 3. 121. Lee CK, Gingrich RD, Hohl RJ et al. Engraftment syndrome in autologous bone marrow and peripheral stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 1995 Jul; 16(1):175-82. 122. Lehmann S., Isberg B., Ljungman P. et al. Cardiac systolic function before and after hematopoietic stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2000 Jul; 26(2):187-92. 123. Lew MA, Kehoe K, Ritz J, et al. Ciprofloxacin versus trimethoprimsulfamethoxazole for prophylaxis of bacterial infections in bone marrow transplant recipient: a randomized, controlled trial. J Clin Oncol 1995, 13, 239-250. 124. Lilleby K, Garcia P, Gooley T et al. A prospective, randomized study of cryotherapy during administration of high-dose melphalan to decrease the severity and duration of oral mucositis in patients with multiple myeloma undergoing autologous peripheral blood stem cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2006 Jun;37(11):1031-5. 125. Lipshultz S.E., Lipsitz S.R., Sallan S.E. et al. Long-term enalapril therapy for left ventricular dysfunction in doxorubicin-treated survivors of childhood cancer// J Clin Oncol. 2002 Dec 1; 20(23):4517-22. 126. Lockhart PB, Brennan MT, Kent ML et al. Randomized controlled trial of pilocarpine hydrochloride for the moderation of oral mucositis during autologous blood stem cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2005 Apr;35(7):713-20. 127. Lönnerholm G., Carlson K., Bratteby L.E. et al. Renal function after autologous bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1991 Aug; 8(2):129-34. 128. Lövenich H, Schütt-Gerowitt H, Keulertz C et al. Failure of anti-infective mouth rinses and concomitant antibiotic prophylaxis to decrease oral mucosal colonization in autologous stem cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2005 May;35(10):997-1001. 129. Lu H, Li JY, Ge Z et al. High-dose etoposide with granulocyte colonystimulating factor for mobilization of autologous peripheral blood stem/progenitor cells in patients with hematologic malignancies//Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2006 Apr;14(2):397-9. 130. Majhail NS, Rizzo JD, Lee SJ et al. Recommended screening and preventive practices for long-term survivors after hematopoietic cell transplantation/ Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(2):109-33. 131. Malik SW, Myers JL, DeRemee RA et al. Lung toxicity associated with cyclophosphamide use. Two distinct patterns// Am J Respir Crit Care Med. 1996 Dec; 154(6 Pt 1):1851-6. 132. Mariotte E, Schnell D, Scieux C et al. Significance of herpesvirus 6 in BAL fluid of hematology patients with acute respiratory failure// Infection. 2011 Jun; 39(3):225-30. 133. Marras TK, Chan CK Obliterative bronchiolitis complicating bone marrow transplantation// Semin Respir Crit Care Med. 2003 Oct; 24(5):531-42. 134. Martino M, Olivieri A, Offidani M et al. Addressing the questions of tomorrow: melphalan and new combinations as conditioning regimens before autologous hematopoietic progenitor cell transplantation in multiple myeloma/ Expert Opin Investig Drugs. 2013 May;22(5):619-34. 135. Martino M., Morabito F., Messina G. et al. Fractionated infusions of cryopreserved stem cells may prevent DMSO-induced major cardiac complications in graft recipients// Haematologica. 1996 Jan-Feb; 81(1):59-61. 136. Martino P., Micozzi A., Venditti M. et al. Catheter-related right-sided endocarditis in bone marrow transplant recipients// Rev Infect Dis. 1990 MarApr; 12(2):250-7. 137. MASCC/ISOO evidence-based clinical practice guidelines for mucositis secondary to cancer therapy// http://www.mascc.org/assets/GuidelinesTools 138. Masuko M., Ito M., Kurasaki T. et al. Plasma brain natriuretic peptide during myeloablative stem cell transplantation// Intern Med. 2007; 46(9):5515. Epub 2007 May 1. 139. McDonald G.B., Hinds M.S., Fisher L.D. et al. Veno-occlusive disease of the liver and multiorgan failure after bone marrow transplantation: a cohort study of 355 patients// Ann Intern Med. 1993 Feb 15; 118(4):255-67. 140. Metcalf JP, Rennard SI, Reed EC et al. Corticosteroids as adjunctive therapy for diffuse alveolar hemorrhage associated with bone marrow transplantation. University of Nebraska Medical Center Bone Marrow Transplant Group// Am J Med. 1994 Apr; 96(4):327-34. 141. Metzner B, Grüneisl R, Gebauer W et al. Late infectious complications after high-dose therapy and autologous blood stem cell transplantation// Med Klin (Munich). 2002 Nov 15; 97(11):650-8. 142. Mileshkin L.R., Seymour J.F., Wolf M.M. et al. Cardiovascular toxicity is increased, but manageable, during high-dose chemotherapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation for patients aged 60 years and older// Leuk Lymphoma. 2005 Nov; 46(11):1575-9. 143. Milone G, Leotta S, Battiato K et al. Intermediate dose etoposide plus GCSF 16 g/kg is more effective than cyclophosphamide 4 g/m(2) plus G-CSF 10 g/kg in PBSC mobilization of lymphoma patients// Leuk Lymphoma. 2007 Oct;48(10):1950-60. 144. Munker R., Hilderbrandt GC, Lazarus H. M., Atkinson K. The BMT Data Book: including cellular therapy, 3td ed. Cambridge University Press, 2013, р. 282. 145. Munker R., Lazarus H. M., Atkinson K. The BMT Data Book, 2nd ed. Cambridge University Press, 2009, р. 237. 146. Murdych T., Weisdorf D.J. Serious cardiac complications during bone marrow transplantation at the University of Minnesota, 1977-1997// Bone Marrow Transplant. 2001 Aug; 28(3):283-7. 147. Nagueh S.F., Sua H., Kopelen H.A. et al. Hemodynamic determinants of the mitral annulus diastolic velocities by tissue Doppler // J. Am. Coll. Cardiol. - 2001. - Vol. 37. - P. 278-285. 148. Nakane T., Nakamae H., Koh H. et al. Heart rate variability during and after peripheral blood stem cell leukapheresis in autologous transplant patients and allogeneic transplant donors// Int J Hematol. 2010 Apr; 91(3):478-84. Epub 2010 Mar 12. 149. National Cancer Institute. Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0 (CTCAE). Published August 9, 2006. Available at: http://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctca ev3.pdf. 150. NCCN Guidelines Version 1.2012, Prevention and Treatment of CancerRelated Infection, p.15 151. NCCN Guidelines Version 2.2015, Non-Hodgkin’s lymphomas, p.171 152. Nenadov Beck M, Meresse V, Hartmann O et al. Long-term pulmonary sequelae after autologous bone marrow transplantation in children without total body irradiation// Bone Marrow Transplant. 1995 Dec; 16(6):771-5. 153. Nousiainen T., Jantunen E., Vanninen E. et al. Acute neurohumoral and cardiovascular effects of idarubicin in leukemia patients. Eur J Haematol. 1998 Nov; 61(5):347-53. 154. Nürnberger W, Willers R, Burdach S et al. Risk factors for capillary leakage syndrome after bone marrow transplantation// Ann Hematol. 1997 May; 74(5):221-4. 155. Nyhlén A, Ljungberg B, Nilsson-Ehle I et al. Impact of combinations of antineoplastic drugs on intestinal microflora in 9 patients with leukaemia// Scand J Infect Dis. 2002;34(1):17-21. 156. Nyhlén A, Ljungberg B, Nilsson-Ehle I et al. Impact of combinations of antineoplastic drugs on intestinal microflora in 9 patients with leukaemia// Scand J Infect Dis. 2002; 34(1):17-21. 157. Oblon DJ, Paul SR, Oblon MB et al. Propantheline protects the oral mucosa after high-dose ifosfamide, carboplatin, etoposide and autologous stem cell transplantation //Bone Marrow Transplant. 1997 Dec;20(11):961-3. 158. Parikh C.R., Coca S.G. Acute renal failure in hematopoietic cell transplantation// Kidney Int. 2006 Feb; 69(3):430-5. 159. Parikh G.C., Amjad A.I., Saliba R.M. et al. Autologous hematopoietic stem cell transplantation may reverse renal failure in patients with multiple myeloma// Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Jul; 15(7):812-6. 160. Paris F. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice. / Paris F, Fuks Z, Kang A, et al. // Science 2001; 293:293-297. 161. Passweg JR, Baldomero H, Peters C et al. Hematopoietic SCT in Europe: data and trends in 2012 with special consideration of transplantation// Bone Marrow Transplant. 2014 Jun; 49(6):744-50. pediatric 162. Patzer L., Ringelmann F., Kentouche K. et al. Renal function in long-term survivors of stem cell transplantation in childhood. A prospective trial// Bone Marrow Transplant. 2001 Feb; 27(3):319-27. 163. Paz HL, Crilley P, Patchefsky A, Schiffman RL, Brodsky I Bronchiolitis obliterans after autologous bone marrow transplantation// Chest. 1992 Mar; 101(3):775-8. 164. Philip T., Biron P., Hervé P. et al. Massive BACT chemotherapy with autologous bone marrow transplantation in 17 cases of non-Hodgkin's malignant lymphoma with a very bad prognosis// Eur J Cancer Clin Oncol. 1983 Oct; 19(10):1371-9. 165. Phillips G.L., Reece D.E. Clinical studies of autologous bone marrow transplantation in Hodgkin's disease// Clin Haematol. 1986 Feb; 15(1):15166. 166. Phillips GL 2nd, Bernstein SH, Liesveld JL et al. A Phase I trial: dose escalation of melphalan in the "BEAM" regimen using amifostine cytoprotection//Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Jul;17(7):1033-42. 167. Pihkala J., Saarinen U.M., Lundström U. et al. Effects of bone marrow transplantation on myocardial function in children// Bone Marrow Transplant. 1994 Feb;13(2):149-55. 168. Piñana JL, Montesinos P, Martino R et al. Incidence, risk factors, and outcome of bacteremia following autologous hematopoietic stem cell transplantation in 720 adult patients//Ann Hematol. 2014 Feb;93(2):299-307. 169. Prince DS, Wingard JR, Saral R et al. Longitudinal changes in pulmonary function following bone marrow transplantation// Chest. 1989 Aug; 96(2):3016. 170. Puig N, de la Rubia J, Remigia MJ et al. Morbidity and transplant-related mortality of CBV and BEAM preparative regimens for patients with lymphoid malignancies undergoing autologous stem-cell transplantation// Leuk Lymphoma. 2006 Aug; 47(8):1488-94. 171. Quinn J.P., Counts G.W., Meyers J.D. Intracardiac infections due to coagulase-negative Staphylococcus associated with Hickman catheters// Cancer. 1986 Mar 1; 57(5):1079-82. 172. Ramsey DJ, Schey SA. Cytomegalovirus colitis after autologous transplantation for multiple myeloma// Br J Haematol. 2000 Sep;110(4):8946. 173. Rapoport A.P., Rowe J.M., Packman C.H. et al. Cardiac arrest after autologous marrow infusion// Bone Marrow Transplant. 1991 May; 7(5):4013. 174. Reece D.E., Nevill T.J., Sayegh A. et al. Regimen-related toxicity and nonrelapse mortality with high-dose cyclophosphamide, carmustine (BCNU) and etoposide (VP16-213) (CBV) and CBV plus cisplatin (CBVP) followed by autologous stem cell transplantation in patients with Hodgkin's disease// Bone Marrow Transplant. 1999 Jun; 23(11):1131-8. 175. Robbins RA, Linder J, Stahl MG et al. Diffuse alveolar hemorrhage in autologous bone marrow transplant recipients//Am J Med. 1989 High dose Nov;87(5):511-8. 176. Rosenthal M.A., Grigg A.P., Sheridan W.P. busulphan/cyclophosphamide for autologous bone marrow transplantation is associated with minimal non-hemopoietic toxicity// Leuk Lymphoma. 1994 Jul; 14(3-4):279-83. 177. Roy V, Weisdorf D. Mycobacterial infections following bone marrow transplantation: a 20 year retrospective review// Bone Marrow Transplant. 1997 Mar; 19(5):467-70. 178. Roychowdhury M, Pambuccian SE, Aslan DL et al. Pulmonary complications after bone marrow transplantation: an autopsy study from a large transplantation center// Arch Pathol Lab Med. 2005 Mar;129(3):366-71. 179. Ruiz-Soto R., Sergent G., Gisselbrecht C. et al. Estimating late adverse events using competing risks after autologous stem-cell transplantation in aggressive non-Hodgkin lymphoma patients// Cancer. 2005 Dec 15; 104(12):2735-42. 180. Salloum E., Jillella A.P., Nadkarni R. et al. Assessment of pulmonary and cardiac function after high dose chemotherapy with BEAM and peripheral blood progenitor cell transplantation// Cancer. 1998 Apr 15; 82(8):1506-12. 181. Salvador P, Azusano C, Wang L et al. A pilot randomized controlled trial of an oral care intervention to reduce mucositis severity in stem cell transplant patients //J Pain Symptom Manage. 2012 Jul;44(1):64-73. 182. Sarma JB, Marshall B, Cleeve V et al. Effects of fluoroquinolone restriction (from 2007 to 2012) on Clostridium difficile infections: interrupted time-series analysis/ J Hosp Infect. 2015 Sep;91(1):74-80. 183. Sawyer M.H., Webb D.E., Balow J.E. et al. Acyclovir-induced renal failure. Clinical course and histology// Am J Med. 1988 Jun; 84(6):1067-71. 184. Schmitz N, Pfistner B, Sextro M et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a randomised trial/ Lancet. 2002 Jun 15; 359(9323):206571. 185. Schouten H.C., Maragos D., Vose J. et al. Diabetes mellitus or an impaired glucose tolerance as a potential complicating factor in patients treated with high-dose therapy and autologous bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1990 Nov; 6(5):333-5. 186. Schubert MM, Eduardo FP, Guthrie KA et al. A phase III randomized double-blind placebo-controlled clinical trial to determine the efficacy of low level laser therapy for the prevention of oral mucositis in patients undergoing hematopoietic cell transplantation// Support Care Cancer. 2007 Oct;15(10):1145-54. 187. Shannon VR, Andersson BS, Lei X et al. Utility of early versus late fiberoptic bronchoscopy in the evaluation of new pulmonary infiltrates following hematopoietic stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2010 Apr; 45(4):647-55. 188. Sharma S, Nadrous HF, Peters SG et al. Pulmonary complications in adult blood and marrow transplant recipients: autopsy findings// Chest. 2005 Sep; 128(3):1385-92. 189. Silber J.H., Cnaan A., Clark B.J. et al. Enalapril to prevent cardiac function decline in long-term survivors of pediatric anthracyclines//J Clin Oncol. 2004 Mar 1;22(5):820-8. cancer exposed to 190. Silva GB, Mendonça EF, Bariani C et al. The prevention of induced oral mucositis with low-level laser therapy in bone marrow transplantation patients: a randomized clinical trial//Photomed Laser Surg. 2011 Jan;29(1):27-31. 191. Sirohi B., Powles R., Treleaven J. et al. The role of autologous transplantation in patients with multiple myeloma aged 65 years and over// Bone Marrow Transplant. 2000 Mar; 25(5):533-9. 192. Smith D.M., Weisenburger D.D., Bierman P. et al. Acute renal failure associated with autologous bone marrow transplantation// Bone Marrow Transplant. 1987 Aug; 2(2):195-201. 193. Snowden J.A., Hill G.R., Hunt P. et al. Assessment of cardiotoxicity during haemopoietic stem cell transplantation with plasma brain natriuretic peptide. Bone Marrow Transplant. 2000 Aug; 26(3):309-13. 194. Sonis ST. Pathobiology of oral mucositis: novel insights and opportunities. J Support Oncology 2007; 5:3-11. 195. Spencer A, Horvath N, Gibson J et. Prospective randomised trial of amifostine cytoprotection in myeloma patients undergoing high-dose melphalan conditioned autologous stem cell transplantation// Bone Marrow Transplant. 2005 May;35(10):971-7. 196. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W et al. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers// N Engl J Med. 2004 Dec 16;351(25):2590-8. 197. Spitzer TR. Engraftment syndrome following hematopoietic stem cell transplantation//Bone Marrow Transplant. 2001 May; 27(9):893-8. 198. Stiff PJ, Emmanouilides C, Bensinger WI et al. Palifermin reduces patientreported mouth and throat soreness and improves patient functioning in the hematopoietic stem-cell transplantation setting// J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5186-93. 199. Stillwell E.E., Wessler J.D., Rebolledo B.J. et al. Retrospective outcome data for hematopoietic stem cell transplantation in patients with concurrent coronary artery disease// Biol Blood Marrow Transplant. 2011 Aug; 17(8):1182-6. Epub 2010 Dec 21. 200. Strupp C, Sudhoff T, Germing U et al. Transdermal fentanyl during highdose chemotherapy and autologous stem cell support// Oncol Rep. 2000 May-Jun;7(3):659-61. 201. Stuart MJ, Chao NS, Horning SJ et al. Efficacy and toxicity of a CCNUcontaining high-dose chemotherapy regimen followed by autologous hematopoietic cell transplantation in relapsed or refractory Hodgkin's disease// Biol Blood Marrow Transplant. 2001; 7 (10):552-60. 202. Styler M.J., Topolsky D.L., Crilley P.A. et al. Transient high grade heart block following autologous bone marrow infusion//Bone Marrow Transplant. 1992 Nov; 10(5):435-8. 203. Suzuki T., Hayashi D., Yamazaki T. et al. Elevated B-type natriuretic peptide levels after anthracycline administration // Am Heart J. 1998 Aug; 136(2):362-3. 204. Tomblyn M, Gordon L, Singhal S et al. Rarity of toxigenic Clostridium difficile infections after hematopoietic stem cell transplantation: implications for symptomatic management of diarrhea// Bone Marrow Transplant. 2002 Oct;30(8):517-9. 205. Toor AA, van Burik JA, Weisdorf DJ Infections during mobilizing chemotherapy and following autologous stem cell transplantation /Bone Marrow Transplant. 2001 Dec;28(12):1129-34. 206. Trimethoprim-sulfamethoxazole in the prevention of infection in neutropenic patients. EORTC International Antimicrobial Therapy Project Group. J Infect Dis 1984, 150, 372-379. 207. Tsirigotis P, Triantafyllou K, Girkas K et al. Keratinocyte growth factor is effective in the prevention of intestinal mucositis in patients with hematological malignancies treated with high-dose chemotherapy and autologous hematopoietic SCT: a video-capsule endoscopy study// Bone Marrow Transplant. 2008 Sep;42(5):337-43. 208. Tyndall A., Passweg J., Gratwohl A. Haemopoietic stem cell transplantation in the treatment of severe autoimmune diseases 2000// Ann Rheum Dis. 2001 Jul;60(7):702-7. 209. Ullery BW, Pieracci FM, Rodney JR et al. Neutropenic enterocolitis//Surg Infect (Larchmt). 2009 Jun;10(3):307-14. 210. Ulrickson M., Aldridge J., Kim H.T. et al. Busulfan and cyclophosphamide (Bu/Cy) as a preparative regimen for autologous stem cell transplantation in patients with non-Hodgkin lymphoma: a single-institution experience// Biol Blood Marrow Transplant. 2009 Nov; 15(11):1447-54. Epub 2009 Sep 1. 211. Van de Wetering et al. Efficacy of oral prophylactic in neutropenic afebrile oncology patients: A systemic review of randomized controlled trials. /M.A. de Witte, L.C.M. Kremer, M. Offringa, R.J.P.M. Scholten, H.N. Caron. European Journal of Cancer 41 (2005) 1372-1382. 212. Van der Waaij D, Berghuis JM. Determination of the colonization resistance of the digestive track of individual mice. J Hyg (Lond) 1974, 72, 379-387. 213. Van der Waaij. Special feature selective gastrointestinal decontamination. Epidemiol. Infect. 1992, 315-326. 214. Van Kraaij MG, Dekker AW, Verdonck LF et al. Infectious gastro-enteritis: an uncommon cause of diarrhoea in adult allogeneic and autologous stem cell transplant recipients// Bone Marrow Transplant. 2000 Aug;26(3):299-303. 215. Vishny ML, Blades EW, Creger RJ et al. Role of upper endoscopy in evaluation of upper gastrointestinal symptoms in patients undergoing bone marrow transplantation// Cancer Invest. 1994;12(4):384-9. 216. Vokurka S, Bystrická E, Koza V et al. Higher incidence of chemotherapy induced oral mucositis in females: a supplement of multivariate analysis to a randomized multicentre study// Support Care Cancer. 2006 Sep;14(9):974-6. 217. Vokurka S, Bystricka E, Scudlova J et al. The risk factors for oral mucositis and the effect of cryotherapy in patients after the BEAM and HD-l-PAM 200 mg/m(2) autologous hematopoietic stem cell transplantation// Eur J Oncol Nurs. 2011 Dec;15(5):508-12. 218. Ward TT, Thomas RG, Fye CL, et al. Trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis in granulocytopenic patients with acute leukemia: evaluation of serum antibiotic levels in a randomized, double-blind, placebo-controlled Department of Veterans Affairs Cooperative Study. Clin Infect Dis 1993, 17, 323-332. 219. Wardley AM, Jayson GC, Swindell R et al. Prospective evaluation of oral mucositis in patients receiving myeloablative conditioning regimens and haemopoietic progenitor rescue// Br J Haematol. 2000 Aug;110(2):292-9. 220. Waśko-Grabowska A, Rzepecki P, Oborska S et al. Efficiency of supersaturated calcium phosphate mouth rinse treatment in patients receiving high-dose melphalan or BEAM prior to autologous blood stem cell transplantation: a single-center experience//Transplant Proc. 2011 Oct;43(8):3111-3. 221. Wearing HJ. Keratinocyte growth factor signaling: a mathematical model of dermalepidermal interaction in epidermal wound healing. / Wearing HJ, Sherratt JA. // Math Biosci 2000; 165:41-62. 222. WHO classification of tumors of hematopoietic and lymphoma tissues, 4th ed., International Agency for Research on Cancer, 2008. 223. Witherspoon RP, Fisher LD, Schoch G et al. Secondary cancers after bone marrow transplantation for leukemia or aplastic anemia//N Engl J Med. 1989 Sep 21;321(12):784-9. 224. Yamagata K, Arai C, Sasaki H et al. The effect of oral management on the severity of oral mucositis during hematopoietic SCT//Bone Marrow Transplant. 2012 May;47(5):725-30. doi: 10.1038/bmt.2011.171. 225. Zager R.A. Acute renal failure in the setting of bone marrow transplantation// Kidney Int 1994; 46: 1443–58. 226. Zager R.A., O'Quigley J., Zager B.K. et al. Acute renal failure following bone marrow transplantation: a retrospective study of 272 patients// Am J Kidney Dis. 1989 Mar; 13(3):210-6. 227. Zver S., Zadnik V., Bunc M., et al. Cardiac toxicity of high-dose cyclophosphamide in patients with multiple myeloma undergoing autologous hematopoietic stem cell transplantation// Int J Hematol. 2007 Jun; 85(5):40814. 228. Zver S., Zadnik V., Cernelc P. et al. Cardiac toxicity of high-dose cyclophosphamide and melphalan in patients with multiple myeloma treated with tandem autologous hematopoietic stem cell transplantation//Int J Hematol. 2008 Sep; 88(2):227-36. Epub 2008 Jun 12. 229. Zwielehner J, Lassl C, Hippe B et al. Changes in human fecal microbiota due to chemotherapy analyzed by TaqMan-PCR, 454 sequencing and PCRDGGE fingerprinting// PLoS One. 2011; 6(12):e28654.
