характер циркадных ритмов мелатонина и пролактина у

ХАРАКТЕР ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ МЕЛАТОНИНА И ПРОЛАКТИНА
У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
Архипкина Т. Л., Горбач Т. В.1 , Любимова Л. П.
ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского АМН Украины», г. Харьков;
1
Харьковский национальный медицинский университет
Синдром
поликистозных
яичников
(СПКЯ) — многофакторное заболевание,
в формировании которого принимают участие в различной степени практически все
гормонопродуцирующие органы. В последние годы появились работы, в которых
допускается функциональная взаимосвязь
эпифиза мозга с лактотропными клетками
гипофиза в патогенезе СПКЯ [1].
Основной гормон эпифиза мелатонин
обладает широким спектром физиологических функций. Доказано участие мелатонина в формировании антиоксидантной
и противоопухолевой защиты организма, он
оказывает иммуномодулирующие действие,
влияет на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы. Однако основную роль отводят мелатонину в формировании биологических, суточных и сезонных
ритмов организма [2].
Роль мелатонина в регуляции репродуктивной системы всё ещё остается загадочной до настоящего времени [3]. Несмотря
на то, что большинство исследований свидетельствует о существовании функциональной взаимосвязи мелатонина с половыми
железами [4], спорными остаются вопросы
об уровне и характере продукции гормона
и его патогенетическом значении в нарушении функции яичников [5]. Высказывается
26
мнение, что роль мелатонина в регуляции
менструального цикла может быть косвенной, поскольку в регуляции этого процесса
мелатонин связан с секрецией пролактина
(ПРЛ) [6, 7]. На основе экспериментальных
и клинических исследований многими авторами доказана связь мелатонина и ПРЛ как
в норме, так и при различных патологических состояниях, изучен циркадный ритм
этих гормонов [8]. В то же время результаты, полученные в некоторых работах, посвященных изучению влияния этих гормонов на менструальный цикл, характеру их
секреции и циркадного ритма, очень неоднозначны [9]. В 1992 г Y. Okatani и соавт.,
а в 1999 г. W. Blaicher выявили достоверное повышение уровня мелатонина у пациенток с гиперпролактинемией как в дневное,
так и в ночное время суток [10, 11]. В то же
время другие исследователи не обнаружили различий в уровне мелатонина у женщин
с гиперпролактинемией и у здоровых [12].
В настоящее время доказано существование циркадных ритмов продукции мелатонина эпифизом. Изменение уровня этого гормона в крови в течение суток (мелатониновая кривая) имеет сходные черты
у всех людей. Его концентрация в крови минимальная днём, начинает повышаться в вечернее время, ночная концентрация в 5–10
Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009
Клiнiчна ендокринологiя
раз превышает дневной уровень, достигая
максимума в 2–4 ч ночи, затем постепенно
снижается и с 7–8 ч утра до 8 ч вечера остается очень низкой. У человека на ночные
часы приходится 70 % суточной продукции
мелатонина. Для каждого человека мелатониновая кривая стабильна, но имеет отличие у разных людей [9]. Нарушение количества и ритма секреции мелатонина, может
явиться пусковым моментом к десинхронозу, за которым следует возникновение органической патологии [13].
Известно, что секреция ПРЛ также имеет выраженный циркадный ритм. Доказано,
что нормальные колебания гормона обеспечивают физиологическую адаптацию организма к внешним условиям [14]. Циркадный
характер секреции ПРЛ проявляется уже
в пубертатный период. Во время сна (ночью
или днём), через 60–90 мин. после засыпания, отмечается пик секреции ПРЛ сохраняющийся в фазе быстрого сна. Концентрация гормона при ночном пике выше дневной на 50 %. После пробуждения концентрация ПРЛ в плазме уменьшается до базального уровня, сохраняющегося в течение
дня [1, 14]. Ни возрастных, ни половых различий в циркадном ритме ПРЛ не выявлено [15]. В других исследованиях было установлено, что при некоторых нарушениях
в эндокринной системе происходит или запоздалое наступление пика ПРЛ, или исчезает ночной пик [16, 17]. В литературе имеются только единичные сообщения о секреции мелатонина и его взаимосвязи с ПРЛ
у женщин с гиперандрогенией [18]. Гилязутдинова И. А. и соавт. (1990 г.) в своих исследованиях установили у больных СПКЯ повышенную экскрецию мелатонина и повышенное содержание в крови ПРЛ по сравнению со здоровыми женщинами [19].
Следовательно, данные литературы
неоднозначны, а в некоторых случаях противоречивы и не дают чёткой картины
состояния суточных ритмов мелатонина
и ПРЛ у больных СПКЯ. Суточные нарушения количества и ритма секреции этих
гормонов могут иметь существенное значение в формировании такой патологии репродуктивной системы как СПКЯ, который на
сегодня остаётся одним из самых непознанных гинекологических заболеваний. Кроме того, частота заболевания СПКЯ имеет тенденцию к увеличению, многофакторность этого заболевания не позволяет разработать единую терапевтическую тактику,
а существующие схемы лечения требуют
дальнейшего усовершенствования. Изучение взаимообусловленности между показателями мелатонина и ПРЛ у данной группы больных позволит установить патогенетическое значение этих гормонов в формировании СПКЯ, что даст возможность
разработать новые схемы коррекции этого
заболевания.
Целью нашего исследования было изучение цикрадных ритмов мелатонина и пролактина у женщин с синдромом поликистозных яичников при нормо- и гиперпролактинемии.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
В исследование были включены 36 женщин в возрасте от 18 до 29 лет (средний
возраст 22,1 ± 0,3 лет). Двадцати шести обследованным поставлен диагноз СПКЯ на
основании следующих критериев: нарушение овуляции, клинические и гормональные
проявления гиперандрогении, ультразвуковые признаки кистозной дегенерации яичников.
В зависимости от содержания в крови
ПРЛ в утренние часы больные СПКЯ были разделены на две группы:
Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009
1 группа — 14 больных СПКЯ, у которых уровень ПРЛ в утренние часы находился в пределах нормы;
2 группа — 12 больных СПКЯ, у которых ПРЛ в утренние часы был выше показателей контрольной группы и верхних значений нормальных величин.
С целью исключения структурных изменений в гипофизе всем больным этой группы проводилась магнитнорезонансная томография, изучалось состояние глазного дна.
Третью (контрольную) группу составили 10
27
Клiнiчна ендокринологiя
здоровых женщин с сохранённым менструальным циклом и нормальным содержанием
ПРЛ в крови.
Взятие крови для определения ПРЛ
и мелатонина проводили на 5-8 день после
начала самопроизвольной или менструальноподобной реакции в 8 часов утра и 2 часа ночи (при красном свете), в летний период. Концентрацию ПРЛ в сыворотке крови
определяли с использованием наборов для
иммуноферментного анализа, уровень мелатонина в крови — с использованием набора
Mеlatonin ELISA (Германия) на иммуноферментном анализаторе STAT-FAX (США).
Статистическую обработку полученных
результатов проводили с использованием
пакета «STATISTICA». Анализ предусматривал оценку нормальности распределения изучаемых переменных с помощью
теста Колмогорова-Смирнова, рассчитывались основные статистические параметры
ряда: X ± SX , Ме, Q25 , Q75 . Значимость отличий определяли с использованием t-критерия Стьюдента, U -критерия ВилкинсонаМанна-Уитни. Для выявления связи между
показателями использовали ранговую корреляцию Спирмана.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Несмотря на имеющиеся сведения о наличии циркадного ритма мелатонина и ПРЛ
у здоровых женщин репродуктивного возраста, в доступной нам литературе чёткие данные о содержании этих гормонов
в крови в разное время суток ограничены,
в связи с чем в начале своей работы мы
изучили характер секреции этих гормонов
у женщин контрольной группы. Полученные данные, представленные в таблице, подтвердили наличие выраженной амплитуды
суточных колебаний секреции мелатонина
и ПРЛ в крови с минимальной концентрацией утром и максимальной ночью.
Результаты гормонального обследования пациенток с СПКЯ и нормопролактинемией (см. табл.) показали достоверное
(р < 0,05) повышение содержания в крови мелатонина в утренние часы и снижение (р < 0,01) ночного пика относительно показателей здоровых женщин. Кроме
этого у пациенток с СПКЯ выявлена инверсия ритма мелатонина, что проявлялось
уменьшением (р < 0,05) секреции мелатонина в ночное время суток относительно
утренних показателей. Накоплено достаточно данных, указывающих на то, что для
нормального гомеостаза и функции ряда эндокринных желез имеют значение не только абсолютные показатели мелатонина, но
в большей степени играет роль амплитуда
суточного колебания гормона [20].
Учитывая снижение ночного уровня ме-
28
латонина, нами был проведен индивидуальный анализ его изменения в ночное время,
который позволил больных СПКЯ с нормопролактинемией разделить на две подгруппы:
— первую составили шесть (42,9 %) пациенток, у которых циркадный ритм мелатонина не был нарушен, то есть имело место достоверное (р < 0,001) повышение секреции гормона в ночное время, при
этом абсолютные показатели его содержания в крови в утреннее и ночное время полностью совпадали с показателями здоровых
женщин;
— во вторую подгруппу вошли восемь (57,1 %) женщин, у которых выявлена инверсия циркадного ритма секреции
мелатонина, проявляющаяся достоверным
(р < 0,01) снижением его содержания в ночное время. При этом у них мелатонин
в утренние часы был достоверно (р < 0,05)
выше, а в ночное время суток — достоверно (р < 0,001) ниже, чем в контроле
(см. табл.). Следовательно, у 57,1 % больных СПКЯ с нормопролактинемией имеются нарушения циркадного ритма мелатонина.
В обеих подгруппах больных СПКЯ
с нормопролактинемией, как с нормальным,
так и нарушенным суточным ритмом мелатонина, был сохранён циркадный ритм ПРЛ
с высокой суточной амплитудой, то есть
в ночное время происходило значительное
Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009
Клiнiчна ендокринологiя
Т а б л и ц а
Показатели секреции мелатонина и пролактина у обследованных женщин
Мелатонин, пмоль/л
Группа
Стат.
показатель
утро
Пролактин, мМЕ/л
ночь
утро
ночь
1 группа:
СПКЯ с нормопролактинемией
(n = 14)
X ± SX
Me
Q25
Q75
pu
75,9 ± 10,4
44,0
38,4
122,3
< 0,05
52,0 ± 6,3
56,1
28,9
76,8
< 0,01
335,1 ± 39,5
329,0
198,0
424,0
< 0,01
763,3 ± 66,5
764,0
566,0
946,0
> 0,05
1 подгруппа:
повышение
мелатонина
ночью (n = 6)
X ± SX
Me
Q25
Q75
pu
40,0 ± 1,0
38,4
38,4
43,3
> 0,05
76,6 ± 1,4
76,8
76,8
79,7
> 0,05
305,0 ± 48,4
329,0
162,0
424,0
< 0,01
586,6 ± 61,4
566,0
429,8
764,0
< 0,05
2 подгруппа:
снижение
мелатонина
ночью (n = 8)
X ± SX
Me
Q25
Q75
pu
101,3 ± 19,0
94,1
54,9
147,7
< 0,05
34,4 ± 4,9
29,9
25,3
43,5
< 0,001
357,8 ± 60,4
307,0
232,5
483,0
< 0,05
895,8 ± 80,8
903,5
725,0
1066,5 > 0,05
2 группа:
СПКЯ с гиперпролактинемией
(n = 12)
X ± SX
Me
Q25
Q75
pu
53,8 ± 11,5
46,4
30,6
53,2
> 0,05
57,9 ± 10,6
46,2
34,5
77,9
< 0,05
1020,8 ± 111,8
894,7
725,0
1307,0
< 0,001
1262,7 ± 208,6
993,7
756,2
1788,0
> 0,05
1 подгруппа:
повышение
мелатонина
ночью (n = 6)
X ± SX
Me
Q25
Q75
pu
32,8 ± 3,9
32,8
26,2
34,3
> 0,05
73,5 ± 17,7
48,5
46,2
90,3
> 0,05
996,3 ± 86,0
894,70
864,50
1048,0
< 0,01
1412,8±438,2
979,1
588,5
2203,0
> 0,05
2 подгруппа:
снижнение
мелатонина
ночью (n = 6)
X ± SX
Me
Q25
Q75
pu
71,4 ± 18,4
51,3
47,3
95,9
> 0,05
44,9 ± 10,2
38,6
32,6
70,1
< 0,01
1041,2 ± 201,8
813,0
702,0
1307,0
< 0,001
1137,7 ± 157,1
1048,3
822,0
1363,0
> 0,05
контроль
(n = 10)
X ± SX
Me
Q25
Q75
49,9 ± 7,6
45,0
33,6
63,4
78,8 ± 8,3
83,4
58,7
90,3
439,6 ± 11,7
454,0
423,0
461,0
925,6 ± 94,6
1088,0
643,0
1112,0
П р и м е ч а н и е. pu —достоверность изменений относительно группы контроля.
(соответственно в 1,9 и 2,2 раза) повышение
секреции ПРЛ.
В группе больных СПКЯ с гиперпролактинемией происходит нивелирование циркадного ритма секреции мелатонина и ПРЛ
(см. табл.) Однако, индивидуальный анализ
мелатонинпродуцирующей функции эпифиза позволил выделить две подгруппы обследованных с разной концентрацией мелатонина в утренние и ночные часы. Выявлено,
что у шести (50 %) обследованных происходила инверсия ритма этого гормона. КонПроблеми ендокринної патологiї № 4, 2009
центрация мелатонина в ночное время снижалась относительно дневной и была достоверно ниже (р < 0,01) показателей здоровых
женщин. У шести (50 %) женщин сохранялся циркадный ритм мелатонина, а его содержание в крови утром и ночью не отличалось
от показателей контрольной группы.
У всех больных СПКЯ с гиперпролактинемией как с нарушенным, так и сохраненным суточным ритмом мелатонина, отсутствует циркадный ритм ПРЛ.
Сопоставляя полученные нами резуль29
Клiнiчна ендокринологiя
таты с данными литературы, удалось получить достаточно обоснованное подтверждение участия мелатонина в патогенезе
СПКЯ. В пользу этого, в первую очередь,
свидетельствует имеющаяся инверсия ритма мелатонина у 57,1 % больных СПКЯ
с нормопролактинемией и нивелирование
ритма у 50 % с гиперпролактинемией. Примечательно, что у больных СПКЯ нарушение суточной амплитуды колебаний мелатонина происходило как при сохранении циркадного ритма ПРЛ в случае с нормопролактинемией, так и при нарушенном циркадном ритме ПРЛ в случае с избыточной секрецией ПРЛ. Несмотря на отсутствие
чёткой корреляции между этими гормона-
ми в разные периоды суток, нарушение секреции и ритма мелатонина и ПРЛ у больных СПКЯ указывает на центральный генез заболевания. В тоже время можно согласиться и с мнением некоторых авторов,
указывающих на то, что у больных СПКЯ
нарушенная секреция мелатонина и ПРЛ
может оказывать патологическое влияние
не только на центральном, но и на периферическом уровне, где они имеют свой
рецепторный аппарат и могут приводить
к нарушению яичникового стероидогенеза [1, 4, 8]. Таким образом, взаимоотношения
гипофиз-эпифиз-яичники у больных СПКЯ
довольно сложные и требуют дальнейшего
изучения.
ВЫВОДЫ
1. Эпифизарный гормон мелатонин имеет патогенетическое значение в развитии
СПКЯ. Нарушения циркадного ритма мелатонина выявлено у 57,1 % больных СПКЯ
с нормопролактинемией и у 50 % больных
СПКЯ с гиперпролактинемией.
2. У больных СПКЯ с нормопролактинемией циркадный ритм пролактина сохраняется, а при наличии гиперпролактинемии суточное колебание этого гипофизарного гормона отсутствует.
ЛИТЕРАТУРА
1. Гилязутдинов И. А. Нейроэндокринная патология в гинекологии и акушерстве [Текст] / И. А. Гилязутдинов, З. Ш. Гилязутдинова. — М.: МЕДпресс-инфом,
2006. — 416 с.
2. Мелатонин в норме и патологии [Текст] / Под ред.
Ф. И. Комарова, С. И. Раппопорта, Н. К. Малиновской,
В. Н. Анисимова. — М.: Медпрактика, 2004. — 308 с.
3. Wojtowicz M. Melatonin and its role in human
reproduction [Text] / M. Wojtowicz, G. Jakel // Ginecol.
Pol. — 2002. — Vol. 73, № 12. — Р. 1231–1237.
4. Human serum melatonin changes during the
menstrual cycle [Text] / L. Wettererg, J. Arendt,
L. Paunier [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metabol. —
1976. — Vol. 42, № 1. — Р. 185–188.
5. Law S. P. The regulation of menstrual cycle and its
relationship to the moon [Text] / S. P. Law // Acta Obstet.
Gynecol. Scand. — 1986. — Vol. 65, № 1. — Р. 45–48.
6. Johnston J. D. Photoperiodic regulation of
prolactin secretion: changes in intra-pituitary signaling
and lactotroph heterogeneity [Text] / J. D. Johnston
// J. Endocrinol. — 2004. — Vol. 180, № 3. —
Р. 351–356.
7. Falkon J. Melatonin modulates secretion of growth
hormone and prolactin by trout pituitary glands and cells
in culture [Text] / J. Falkon // Endocrinology. — 2003. —
Vol. 144, № 10. — Р. 4648 — 4658.
8. Melatonin circadian rhythm in women with
idiopathic hyperprolactinemia [Text] / M. Karaser,
R. Stawerska, M. Hilczer [et al.] // Neuro Enlocrinol.
Lett. — 2004. — Vol. 25, № 6. — Р. 411.
9. Коркушко О. В. Пинеальная железа: пути коррек-
30
ции при старении [Текст] / О. В. Коркушко, В. Х. Хавинсон, В. Б. Шатило. — СПб.: Наука. — 2006. — 204 с.
10. Okatani Y. Amplification of nocturnal
melatonin
secretion
in
women
with
nocturnal
hyperprolactinemia [Text] / Y. Okatani, M. Okada,
Y. Sagara // Asia Oceania J. Obstet. Gynaecol. — 1992. —
Vol. 18, № 3. — Р. 289–297.
11.
Endocrinological
disorders.
Focusing
on
melatonin’s interactions [Text] / W. Blaicher, M. H. Imhof,
D. M. Gruber [et al.] // Gyneco. Obstet. Invest. — 1999. —
Vol. 48, № 3. — Р. 179–182.
12. Nocturnal melitoninand luteinizing hormone in
women rhythms with hyperprolactinemie amenorrhea [Text]
/ R. Loboshitzky, S. Lavi, I. Thuma [et al.] // J. Pineal
Res. — 1996. — Vol. 20, № 3. — Р. 72–78.
13. Чернилевский В. Е. Участие биоритмов организма в процессах развития и старении. Гипотеза резонанса [Текст] / В. Е. Чернилевский // Сборник МОИП № 41.
Секция геронтологии. — М.: [б. и.], 2008. — С. 123–139.
14. Lincoln D. W. Hypothalamic pulse generator
/ D. W. Lincoln, H. M. Fraser // Recent progress in hormone
research. — 1985. — Vol. 41. — P. 365–419.
15. Сметник В. П. Неоперативная гинекология [Текст]: Руководство для врачей / В. П. Сметник,
Л. Г. Тумилович — М.: Медицинское информационное
агенство, 1997. — 592 с.
16. Овсянникова Т. В. Клинико-диагностические
показатели и отдаленные результаты лечения бесплодия при гиперпролактинемии [Текст] / Т. В. Овсянникова, Т. Я. Пшеничникова, Л. М. Бурдина, И. Е. Корнеева
// Акушер. и гинекол. — 1989. — № 10. — С. 46–49.
Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009
Клiнiчна ендокринологiя
17. Auer L. M. Prolactinomas: An interdisciplinary
approach [Text] / L. M. Auer, G. Leb, G. Tscherne
// Berlin — New York: Walter de Gruyter, 1985. — 439 p.
18. Luboshitzky R. Melatonin production in
hyperandrogenic women [Text] / R. Luboshitzky, P. Herer,
Z. Shen-Orr // Neuro Endocrinol. Lett. — 2002. — Vol. 23,
№ 4. — P. 315–320
19. Гилязутдинова З. В. Бесплодие при нейроэндокринных синдромах [Текст] / З. В. Гилязутдинова,
И. А. Гилязутдинов // Ташкент: Ибнсины, 1993. — 255 с.
20. Scheer F. A. Melatonin, sleep and circadian
rhythms [Text] / F. A. Scheer, B. A. Czeisler // Sleep. Med.
Rev. — 2005. — Vol. 9, № 1. — P. 5–9.
ХАРАКТЕР ЦИРКАДНИХ РИТМIВ МЕЛАТОНIНУ ТА ПРОЛАКТИНУ
У ХВОРИХ НА СИНДРОМОМ ПОЛIКIСТОЗНИХ ЯЄЧНИКIВ
Архипкiна Т. Л., Горбач Т. В.1 , Любимова Л. П.
ДУ «Iнститут проблем ендокринної патологiї iм. В. Я. Данилевського АМН України», м. Харкiв;
1 Харкiвський нацiональний медичний унiверситет
У роботi вивчалися циркаднi ритми мелатонiну та пролактину у хворих на СПКЯ. Встановлено порушення циркадного ритму мелатонiну у 57,1 % хворих на СПКЯ з нормопролактинемiєю та у 50 % хворих зi СПКЯ та гiперпролактинемiєю. Коливання пролактину протягом доби
зберiгались у хворих з нормопролактиемiєю та були вiдсутнiми при наявностi гiперпролактинемiї. Порушення ритму та секрецiї мелатонiну та пролактину у хворих зi СПКЯ вказують на
центральний ґенез захворювання.
К л ю ч о в i с л о в а: синдром полiкiстозних яєчникiв, мелатонiн, пролактин.
ХАРАКТЕР ЦИРКАДНЫХ РИТМОВ МЕЛАТОНИНА И ПРОЛАКТИНА
У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ПОЛИКИСТОЗНЫХ ЯИЧНИКОВ
Архипкина Т. Л., Горбач Т. В.1 , Любимова Л. П.
ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В. Я. Данилевского АМН Украины», г. Харьков;
1 Харьковский национальный медицинский университет
В работе изучались циркадные ритмы мелатонина и пролактина у больных СПКЯ. Установлено нарушение циркадного ритма мелатонина у 57,1 % больных СПКЯ с нормопролактинемией
и у 50 % больных СПКЯ с гиперпролактинемией. Суточные колебания пролактина сохранялись
у больных с нормопролактинемией и отсутствовали при наличии гипепролактинемии. Нарушение ритма и секреции мелатонина и пролактина у больных СПКЯ указывает на центральный
генез заболевания.
К л ю ч е в ы е с л о в а: синдром поликистозных яичников, мелатонин, пролактин.
CIRCADIAN RHYTHMS OF MELATONIN AND PROLACTIN
IN PATIENTS WITH POLYCYSTIC OVARY SYNDROME
T. L. Arkhypkina, T. V. Gorbach1 , L. P. Liubimova
SI «V. Danilevsky Institute of Endocrine Pathology Problems of the AMS of Ukraine», Kharkiv;
1 Kharkiv National Medical University
Circadian rhythms of melatonin and prolactin in the patients with polycystic ovary syndrome
were studied. It was established that melatonin circadian disorders have 57,1 % of the patients with
polycystic ovary syndrome and normoprolactinemia and 50 % of the patients with polycystic ovary
syndrome and hyperprolactinemia. Diurnal prolactin fluctuations were established in the patients with
normoprolactinemia. They were not noted in hyperprolactinemia-affected patients. Rhythm disorders
of melatonin and prolactin secretion were assotiated with polycystic ovary syndrome.
K e y w o r d s: polycystic ovary syndrome, melatonin, prolactin.
Проблеми ендокринної патологiї № 4, 2009
31