Целиакия (глютеновая энтеропатия)
advertisement
23.02.2013 Кафедра хирургической гепатологии ФПО Определение Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта Профессор Вологжанин Дмитрий Александрович APUD - система диффузная нейроэндокринная система - система клеток, имеющих предполагаемого общего эмбрионального предшественника и обладающих способностью синтезировать, накапливать и секретировать биогенные амины и/или пептидные гормоны. Аббревиатура APUD образована из первых букв английских слов: - А — amines — амины; - р — precursor — предшественник; - U — uptake — усвоение, поглощение; - D — decarboxylation — декарбоксилирование. Нейроэндокринные опухоли поджелудочной железы и желудочно-кишечного тракта – это апудомы или неоплазмы, характеризующиеся избыточной гормональной активностью клеток, из которых они состоят, и проявляющие своё патогенное действие не только локальными эффектами, но и системными симптомами. 1 2 Клетки APUD - системы = апудоциты – гормонально активные клетки, обладающие Типы нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы Апудоциты продуцируют: • Гормональные пептиды (гастрин, секретин, способностью захватывать предшественников аминов, холецистокринин-панкреозимин, вазоактивно- декарбоксилировать их и синтезировать амины, интерстициальный пептид, соматостатин, мотилин,, необходимые для образования и функционирования глюкагон, инсулин и др.) регуляторных гормональных пептидов. 3 Типы НЭО ПЖ • Биогенные амины (гистамин, серотонин) • Медиаторы (адреналин, норадреналин, ацетилхолин) Энтопические Эктопические • Гормоны эндокринной системы (пролактин, АКТГ, СТГ и др.) 4 5 6 Гормонально-активные клетки поджелудочной железы и результат их активности: • • • • • • • -клетки глюкагон - клетки инсулин D-клетки соматостатин G-клетки гастрин S-клетки секретин I-клетки ХЦК-ПЗ Мо-клетки мотилин Инсулинома (от лат. insulin — пептидный гормон, вырабатываемый бета-клетками островков Лангерганса и лат. oma — опухоль, образование) — доброкачественное (реже злокачественное) новообразование (чаще из клеток островков поджелудочной железы), бесконтрольно секретирующее в кровяное русло инсулин, что приводит к развитию гипогликемического симптомокомплекса и чаще проявляется тощаковым гипогликемическим синдромом. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЖЕДУДОЧНО_КИШЕЧНОГО ТРАКТА 7 10 11 1 23.02.2013 Инсулинома: эпидемиология • Частота = 1 случай на 250 тыс. населения • Более 70% всех случаев НЭО ПЖ • Злокачественные инсулиномы составляют 10-15%, треть из которых метастазирует. • У 4 -14% больных инсулиномы множественные, около 2% новообразований располагаются вне поджелудочной железы. • У женщин обнаруживают в 2 раза чаще • Преобладают пациенты в возрасте 40 – 70 лет. Клиническая картина инсулиномы: триада Уиппла • Гипогликемия – возникает в период внезапных, импульсивных «выбросов» в кровь больших количеств инсулина = снижение сахара в крови до 1,2 ммоль/л • Нейропсихические нарушения = психовегетативные расстройства, угнетение сознания. • Быстрое купирование приступа после внутривенного введения глюкозы или приёма сахара внутрь. 12 Гипогликемический синдром • Гипогликемические состояния у пациентов с инсулиномой могут сопровождаться приступами психомоторного возбуждения: одни мечутся, чтото выкрикивают, кому-то угрожают; другие — поют, танцуют, не по существу отвечают на вопросы, производят впечатление опьяневших. 15 Гипогликемический синдром • В межприступном периоде имеются симптомы, отражающие повреждающее влияние хронической гипогликемии на центральную и вегетативную нервную систему, проявляющиеся недостаточностью VII и IX пар черепномозговых нервов по центральному типу, асимметрией сухожильных и периостальных рефлексов. При осмотре иногда выявляются патологические рефлексы Бабинского, Россолимо. 18 Гипогликемический синдром • Чаще всего приступ развивается в ранние утренние часы, после длительного (ночного) перерыва в приёме пищи. Обычно больные не могут «проснуться»: длительное время они остаются дезориентированными, производят ненужные повторяющиеся движения, односложно отвечают на простейшие вопросы. 13 Гипогликемический синдром • Типичны эпилептиформные припадки, отличающиеся от эпилепсии большей продолжительностью, гиперкинезами, обильной нейровегетативной симптоматикой. Однако, длительное течение заболевания не приводит к характе́рным изменениям личности, описанным при эпилепсии. 16 Гипогликемический синдром • Нарушение высшей нервной деятельности в межприступном периоде выражается в снижении памяти и умственной трудоспособности, безразличием к окружающей действительности, потере профессиональных навыков, что нередко вынуждает больных заниматься менее квалифицированным трудом. • Дополнительные симптомы, более характерные для злокачественных инсулино́м: похудание, диарея, боли в животе, парезы. 19 14 Гипогликемический синдром • Гипогликемия при инсулиноме может проявиться наступлением сноподобного состояния: пациенты уезжают или уходят в неопределённом направлении и затем не могут объяснить, каким образом они там оказались. • Прогрессирование приступа чаще всего заканчивается глубоким расстройством сознания, из которого больных выводят введением глюкозы. Если помощь не оказана, то нарушение сознания может длиться от нескольких часов до нескольких суток. О случившемся больные рассказать не 17 могут, так как не помнят — ретроградная амнезия. Диагностика инсулиномы • Уровень глюкозы натощак (во время приступа глюкоза может снижаться до 2 ммоль/л); • Концентрация в крови высокореактивного инсулина (>70 мЕ/мл); • Диагностический тест с длительным голоданием (48 – 72ч) – уже через 14-16 часов от начала голодания развивается пароксизм гипогликемии и повышается концентрация в крови иммунореактивного инсулина + повышается содержание Спептида. 20 2 23.02.2013 Инструментальные методы в диагностике инсулиномы Диагностика инсулиномы • Тест с толбутамидом: при введении 1000 мг препарата внутрь или вв содержание глюкозы в крови снижается до 2 ммоль/л • Тест с глюкагоном: после введения 1 мг глюкагона вв концентрация иммунореактивного инсулина через 5 минут повышается более чем в 2 раза против максимальной нормы (150 мкед/мл) • Трансабдоминальная ультрасонография – 25% • Эндоскопическая ультрасонография – 60% • КТ – 25-30% • МРТ – 30-55% • Селективная ангиография – 50-66% 21 Глюкагонома (синдром Маллинсона) Лечение инсулиномы • Хирургическое = энуклеация опухоли или частичная резекция ПЖ. • При невозможности полного удаления опухоли – паллиативные методы лечения: диазоксид 200-800 мг/сут внутрь = предупреждение пароксизмов гипогликемии. • Злокачественная инсулинома = противоопухолевая терапия стрептозотоцином – антибиотиком, разрушающим -клетки ПЖ. 22 23 Глюкагонома (синдром Маллинсона) • Глюкагонпродуцирующая опухоль поджелудочной железы. • Встречается редко (1 случай на 2 млн. жителей в год). • Преобладают женщины (4:1). • Возраст – 40 – 60 лет. 24 Синдром глюкагономы Синдром глюкагономы • Локализация: хвост поджелудочной железы. • Размер: обычно – большой: 3-6 см в диаметре. • Состав: -клетки островков Лангерганса. • В 70-80% случаев – злокачественная, даёт метастазы в печень, кости, парапанкреатические лимфоузлы. • Растёт медленно. • Обычно – одиночная, но может быть и мультифокальной. 25 Поражение кожных покровов в виде некротической мигрирующей эритемы (68% случаев) = розовые пятна, папулы, отёчные бляшки кольцевидной формы с просветлением в центре и красным ободком; иногда – пузыри и корки. Интенсивный зуд! 26 Синдром глюкагономы Преимущественная локализация кожных проявлений – места трения, давления, кожные складки, низ живота, промежность, перианальная область. ГИПОТЕЗА: Причина кожных поражений – образование опухолью дерматотоксических веществ. Синдром глюкагономы • Сахарный диабет II типа Причина – влияние глюкагона на гликолиз и глюконеогенез в печени. • • • • Гипергликемия + умеренное повышение уровня инсулина в крови. 27 28 Глоссит Ангулярный хейлит Стоматит Дистрофические изменения ногтей – онихолизис. 29 3 23.02.2013 Синдром глюкагономы Лабораторная диагностика глюкагономы Синдром глюкагономы ЖКТ: • Абдоминальный болевой синдром • Тошнота • Рвота • Неустойчивый стул • Анорексия • Снижение массы тела • • • • • • Снижение внимания и памяти Повышенная сонливость Дизартрия Атаксия Повышенная восприимчивость к инфекциям Склонность к гиперкоагуляции: венозные тромбозы, тромбоэмболии. 30 Инструментальная диагностика глюкагономы Содержание глюкагона в крови • Норма 50 – 200 пг/мл • При глюкагономе – повышение до 500 – 6600 пг/мл Генетические исследования • Изменения в 7й хромосоме • Соматические мутации в гене МЭН-1 (75% случаев) • Потеря гена 6q22, 10q23, 11q13 31 Лечение глюкагономы • Трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография, • КТ, МРТ • Селективная ангиография Соматостантинома • Хирургическое – удаление. • При невозможности = химиотерапия. Предоперационная подготовка – октреотид. • При кожных поражениях – цинка сульфат внутрь 50-100 мг 3 раза в день после еды. 33 Эффекты соматостантина 34 Клинические проявления соматостантиномы • подавляет секрецию гипоталамусом соматотропин-рилизинг-гормона и секрецию передней долей гипофиза соматотропного гормона и тиреотропного гормона. • подавляет секрецию различных гормонально активных пептидов и серотонина, продуцируемых в желудке, кишечнике, печени и поджелудочной железе: понижает секрецию инсулина, глюкагона, гастрина, холецистокинина, вазоактивного интестинального пептида, инсулиноподобного фактора роста-1. 36 32 • соматостатинпродуцирующая опухоль, образующаяся из дельта-клеток островкового аппарата поджелудочной железы. • Может быть локализована в поджелудочной железе, двенадцатиперстной кишке, других отделах тонкой кишки , желчевыводящих путях. • Злокачественные формы - 90% всех случаев • Чаще – женщины • Возраст от 3 до 84 лет 35 Клинические проявления соматостантиномы • Умеренно выраженный сахарный диабет • Экзокринная недостаточность ПЖ (диарея, стеаторея) • Дилатация ЖП и стаз желчи образование камней ЖП. • Гипохлоргидрия • Угнетение кишечной перистальтики • Ухудшение кровоснабжения ПЖ и тонкой кишки. • Диспептический синдром: отрыжка, тошнота, рвота, дискомфорт в эпигастральной области после приёма пищи, снижение аппетита. • Анемия • Локализация в 12-перстной кишке эрозии + кровотечение 37 38 4 23.02.2013 Лабораторная диагностика соматостантиномы • Содержание соматостатина в крови: 10 000 пг/мл при норме < 50 пг/мл Инструментальная диагностика соматостантиномы Лечение соматостантиномы • Трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография, • КТ, МРТ • Селективная ангиография • Тест с толбутамидом: Введение толбутамида вызывает гиперсоматостатинемию, но не влияет на содержание инсулина в крови. 39 Гастринома • Хирургическое: – Энуклеация опухоли (эффективность 50%) – Панкреатодуоденэктомия (при злокачественной форме) • Химиотерапия (стрептозотоцин, 5-фторурацил). 40 Гастринома (болезнь Золлингера-Эллисона) (болезнь Золлингера-Эллисона) • Параэндокринная опухоль ПЖ, состоящая из гастринпродуцирующих клеток. Но кроме гастрина иногда может продуцировать другие интерстинальные гормоны (инсулин, глюкагон, соматостатин) • Частота встречаемости 1 случай на 100 тыс. населения • Чаще встречается у мужчин в возрасте 40-50 лет • В большинстве случаев – одиночная. норма гастринома Лабораторная диагностика гастриномы • G-клетки обнаруживают в ПЖ или в ДПК • Секретируют гастрин G-34 43 Инструментальная диагностика гастриномы • Провокационные тесты: Введение кальция глюконата вв (5 мг/кг) или секретина (2-3 ед/кг) парадоксальное повышение содержания гастрина в сыворотке уже через несколько минут. 45 44 Лечение гастриномы • ЭГДС или рентгенография обнаружение язвы • Трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография, • КТ, МРТ • Селективная ангиография (информативность - 80%) • Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов (используется октреотид, меченный 111In. Информативность – 70-80% • Содержание гастрина в крови: 200 пг/мл при норме < 150 пг/мл Клиническая картина гастриномы • Одиночные или множественные пептические язвы (90-95%) ДПК и проксимальной части тощей кишки. Язвенный процесс отличается агрессивным фулминантным течением и часто осложняется кровотечением, перфорациями, пенетрациями, стенозами. • обильная диарея (65% случаев), повторная рвота на высоте болевого синдрома. • G-клетки расположены в антральном отделе желудка • Секретируют гастрин G-17 42 41 46 • Энуклеация затруднена. Успешное удаление возможно только при небольших размерах опухоли, локализованной в головке поджелудочной железы. • Радикальный метод лечения – тотальная гастрэктомия или резекция поражённой области ДПК • Фармакотерапия: ингибиторы протонной помпы в больших дозах, сандостатин. • Химиотерапия. 47 5 23.02.2013 ВИПома Клиника ВИПомы ВИП (синдром Вернера –Моррисона, панкреатическая холера) • Параэндокринная опухоль ПЖ, продуцирующая вазоактивный интестинальный полипептид (ВИП). • 3-4% всех НЭО ПЖ • Локализация: 90% - ПЖ, до 10% - вне ПЖ (надпочечники, почки). • 50% - злокачественные. • Обычно одиночные (90%) • Релаксация гладкомышечных элементов в сосудах , бронхах, нижнем пищеводном сфинктере • Ингибирующее влияние на желудочную секрецию • Стимулирующее влияние на секрецию панкреатического сока и бикарбонатов • Высвобождает инсулин, глюкагон и соматостатин из эндокринных клеток ПЖ 48 49 Лабораторная диагностика ВИПомы Клиника ВИПомы • Умеренно выраженный сахарный диабет (50% больных). • «Флеш»-синдром: приливы крови с внезапным покраснением кожи лица и туловища (20% больных). • Секреторная (водная) диарея (3-4 л/сут). Первоначально носит интермиттирующий характер, потом становится постоянной. Не исчезает при 48 часовом голодании. • Потеря жидкости, электролитов, гипокалиемия, гипохлоргидрия, метаболический ацидоз. • Каловые массы = «слабозаваренный чай» • Абдоминальный болевой синдром • Судорожный синдром 50 Инструментальная диагностика ВИПомы • Содержание ВИП в крови: 60 пг/мл при норме < 20 пг/мл • Трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография • Гипокалиемия • КТ, МРТ • Желудочная гипо- или ахлоргидрия • Селективная ангиография Локализацию опухоли удаётся установить в 65% случаев. 51 52 Секреторная активность карциноидных опухолей (КО) Карциноидные опухоли ЖКТ и ПЖ Лечение ВИПомы • Злокачественная ВИПома хирургическое удаление + химиотерапия. • Доброкачественная ВИПома фармакотерапия: октреотид 100 мг вм 3-4 раза в день. • НПВС (подавляют образование простагландинов) • ГКС (тормозят секрецию жидкости в кишечнике) 53 гистамин • Опухоли, происходящие из энтерохромафинных клеток (Ес) – клеток Кульчицкого, локализованных во всех отделах ЖКТ и синтезирующих серотонин. • 4 – 8 % от всех НЭО ЖКТ и ПЖ • До 30% из них – злокачественные. глюкагон инсулин 54 гастрин КО 55 простагландины кинины 56 6 23.02.2013 Карциноидный синдром: варианты течения Карциноидный синдром 1. «флеш»-синдром (провоцируется приёмом алкоголя или крепкого кофе) + бронхоспазм 2. Диарея (жидкий стул до 30 раз в сутки) 3. Эндокардиальный фиброз с отложением карциноидных бляшек на трёхстворчатом клапане и полулунном клапане лёгочной артерии и формирование трикуспидальной недостаточности и стеноза устья легочной артерии Лабораторная диагностика карциноидных опухолей 1. Бессимптомный 2. Карциноид без карциноидного синдрома 3. Карциноид с карциноидным синдромом и метастазами в печень 57 Инструментальная диагностика карциноидного синдрома • Трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография • КТ, МРТ • Селективная ангиография • ЭГДС с прицельной биопсией • ЭхоКГ (пороки сердца) • Повышенная концентрация серотонина в крови. • Повышенная концентрация 5оксииндолуксусной кислоты (метаболит серотонина) в моче. 58 59 Множественные эндокринные неоплазмы 1 типа Лечение карциноида и карциноидного синдрома (синдром Вермера) • Хирургическое лечение + химиотерапия. • Диарея: алосетрон (лотронекс) – селективный антагонист 5-НТ3 серотониновых рецепторов – 1 мг 2 раза в день – 6-8 недель • Октреотид 100 мкг пк 3 раза в день – 7 дней Опухолевый супрессорный ген – локус 13q хромосомы 11 Фосфолипид С МЭН-1 60 МЭН-1 61 Лабораторная диагностика МЭН-1 МЭН-1 Клиническая картина полиморфна и зависит от «набора» вырабатываемых гормонально-активных веществ. гастринома соматостантинома 62 • Злокачественность = наличие хроматографина-А (> 10 нмоль/л при норме < 4,5 нмоль/л) • Повышенный уровень паратгормон (>15-20 мг/мл при норме 1,2 – 5 мг/мл) • Гиперкальциемия • Снижение содержания фосфора МЭН-1 инсулинома випома 63 64 65 7 23.02.2013 Инструментальная диагностика МЭН-1 Лечение МЭН-1 • Трансабдоминальная и эндоскопическая ультрасонография • КТ, МРТ • Селективная ангиография • Сцинтиграфия с октреотидом, меченным 111In – накапливается на соматостатиновых рецепторах, которые имеют почти все НЭО 66 • Хирургическое лечение + химиотерапия • Октреотид, меченный 111In – внедряется в опухолевые клетки и оказывает пролиферативный эффект и подавляет секрецию гормонально-активных веществ. Спасибо за внимание! 67 68 8