Гормоны.

1
Гормоны.





Гомоны – координаторы биохимических процессов.
Соподчинённость эндокринных органов.
Химическое строение гормонов.
Гормон-рецепторные взаимодействия.
Внутриклеточные посредники передачи гормонального сигнала.
Живой организм – это открытая термодинамическая система: обмен
энергией и веществом с внешней средой. Чтобы упорядочить это,
необходим обмен информацией: внешние и внутренние факторы.
Многоклеточные организмы живут как единое целое только благодаря
строго
скоординированному
взаимодействию
между
самыми
разнообразными
клетками.
Межклеточные
связи
обеспечивают
сигнальные молекулы, в частности гормоны.
Гормоны – это органические вещества, разнообразные по химическому
строению, синтезирующиеся в организме, регулирующие обмен веществ
и физиологические функции.
Это обеспечивает постоянство внутренней среды (гомеостаз) путём
механизмов саморегуляции.
Эти нейрогуморальные механизмы сложились в процессе эволюции в
сложную соподчинённую систему эндокринных органов.
Нейропептиды гипоталамуса и гипофиза.
Гипоталамус (ГТ)
Рилизинг
факторы
Портальные
сосуды
1 МЛ – меланолиберин
МС – меланостатин (1)
2 КЛ – кортиколиберин
3 ТЛ – тиролиберин
Тропные
4 ПЛЛ – пролактолиберин гормоны
ПЛС– пролактостатин (2) Кровоток
5 ГЛ – гонадолиберин
6 ФЛ – фоллилиберин
7 СЛ – соматолиберин
СС – соматостатин (3)
ОТ – окситоцин
ВП – вазопрессин
Гипофиз (ГФ)
1 МСГ – меланотропин
2 АКТГ – адренокортикотропин
3 ЛТГ – липотропин
4 ТТГ – тиротропин
5 ПЛ – пролактин (лютеотропный, лактотропный)
6 ГТГ – гонадотропин
ФСГ – фоллитропин
ЛТ – лютропин
7 СТГ – соматотропин
2
Гормоны играют роль промежуточного звена между нервной
системой и ферментами. Это позволяет организму тонко регулировать
интенсивность процессов обмена в зависимости от изменений условий
окружающей и внутренней среды.
Нарушения синтеза и распада гормонов неминуемо ведет к
изменению активности ферментов и, как следствие этого, к нарушению
общего обмена веществ.
Сущность
контроля
заключается
в
его
обратимости.
Дискретность действия гормонов обеспечивается их распадом и
экскрецией.
Схема соподчинённости эндокринных органов.
Факторы
Внешние
Внутренние
Прямая связь
Обратная связь
Рецепторы (пер. нерв. сист.)
Импульсы электрические
I. ЦНС –
аналитическ
ий центр
(портальные
сосуды)
ГТ
ВП
КЛ
МЛ
МС
ОТ
МСГ
II. Эндокринные железы
АКТГ
ТЛ
ЛТГ
ПЛЛ
ПЛС
ТТГ
ПЛ
ГЛ
ФЛ
СТГ
ГТГ
ФСГ
ЛТ
Надпочечн.
железа
Щитовид
н. железа
Половые железы
Гл. кор
Мин. кор
Тиреоидн
ые гормон
Эстрогены
Андрогены
СЛ
СС
ГФ
(кровоток)
III.Ткани
(обмен)
Сосуды
Гладкие
мышцы
Кожн.
покров,
меланоциты
Ткани организма
Схема иерархии гормонов.
В ЦНС (I) электрический импульс преобразуется в химический
сигнал. Быстрота передачи информации через рилизинг факторы
обеспечивает экстренность сообщения. Усиление сигнала (II)
достигается за счет увеличения массы гормона в эндокринных железах.
Специфичность действия проявляется на уровне тканей и органов (III).
Мол
.
жел.
3
Общая схема замкнутого цикла реализации сигнала
Импульсы
Рилизинг факторы
Тропные гормоны
Рецепторы  ЦНС  Гипоталамус   Гипофиз 
гормоны
либерины, статины
Эндокринные железы  Клетки-мишениФерменты (обмен веществ)
Кровоток
Метаболиты
(раздражитель)
Гормон и эндокринные клетки – это единая система, поскольку
выработка гормона соответствующими клетками осуществляется по
механизму прямой и обратной связи.
Гормоны так же, как и витамины, действуют чрезвычайно
эффективно в ничтожно малых концентрациях (10-6 – 10-12 М),
поскольку влияют на скорость обмена веществ через ферментные
системы, которые многократно усиливают эффективность их действия.
В отличие от витаминов гормоны не являются пищевыми
(незаменимыми) факторами. Механизм регуляторного влияния также
отличается. Могут оказывать аллостерическое действие на ферменты
(срочный тип регуляции) если являются белками, пептидами или
производными аминокислот.
Различия механизмов гормональной регуляции по
быстродействию
I. Гормональный сигнал
II. Пептидные гормоны
III. Стероидные гормоны
Йонные каналы
Мембранные рецепторы,
вторичные посредники
Цитоплазматические
рецепторы, ядерная метка
Выброс йонов из депо,
активация белковпосредников
Изменение активности
внутриклеточных белков
(каскад)
ЯдроДНКт-РНК
Синтез нового белка
(фермента)
Мгновенный
(миллисекунды)
Быстрый
(минуты)
Медленный
(часы, дни)
Клеточный (метаболический) ответ
4
Общие требования к сигнальным молекулам:
 Всегда должны быть “под рукой” (доступность)
 Должны быстро разрушаться, сделав своё дело (дискретность)
 Сигнал должен усиливаться (эффективность)
Регуляция (control) – согласование внутриклеточных процессов по
месту, времени и скорости протекания, адекватное изменению внешней и
внутренней среды.
Регуляция осуществляется на 4х уровнях:
 Транскрипция - медленный тип
 Трансляция - медленный тип
 Функционирование белковых молекул (ферментов) – быстрый тип
 Изменение проницаемости мембран – мгновенно
Регуляция у одноклеточных и многоклеточных принципиально
похожа: те же белковые рецепторы, улавливающие сигналы  усиление
сигнала (каскад)  внутриклеточная регуляция.
Хронический тип регуляции осуществляется через генетический
аппарат клетки стероидными и тиреоидными гормонами. При этом
активируется образование m-РНК, а затем синтез соответствующего
фермента de novo. В итоге увеличивается количество молекул
ферментного белка.
Сами гормоны вырабатываются в ответ на действие внешних и
внутренних факторов. Передают сигнал в качестве первичного
посредника на белковые рецепторы.
Различают мембранные рецепторы, которые взаимодействуют с
внутриклеточными, вторичными посредниками. Те, в свою очередь,
передают сигнал на белок и вызывают физиологическую реакцию. Это
характерно для быстрого, аллостерического механизма действия.
В отличие от водорастворимых, гормоны с повышенным химическим
сродством к липидам (стероидные и тиреоидные) легко проходят через
клеточные мембраны и связываются с цитоплазматическими
рецепторами. Попадают в клеточное ядро и действуют по хроническому
типу регуляции. Образовавшийся de novo белок осуществляет нужный
физиологический ответ.
5
I Гормон
(гидрофильный)
II Гормон
(гирофобный)
Мембранный
рецептор
Цитоплазматический
рецептор
Вторичный
мессенджер
I
Белок
Физиологический
ответ
м-РНК
Ядро
Белок
II
Мембрана
Схема рецептор-опосредованной сигнализации.
Химическая природа определяет механизм действия гормонов.
Пептидные
и
белковые
гормоны
гипоталамуса,
гипофиза,
паращитовидных желез (паратгормоны) и поджелудочной железы
(инсулин и глюкагон), а также адреналин и норадреналин (производные
тирозина) хорошо растворимы в воде (гидрофильные) и действуют по
механизму мембранной рецепции.
Стероидные гормоны коры надпочечников и половых желез, а
также тиреоидные гормоны щитовидной железы, липофильные,
проходят через липидный бислой клеточной мембраны (принцип
химического сродства) и связываются с цитоплазматическими
рецепторами.
Сущность регуляции – специфичность: сигнальная молекула
исключительно точно взаимодействует со своим рецептором – так же, как
субстрат со своим ферментом.
Например, рецепторы эстрогена и прогестерона локализованы в
ядре, а глюкокортикоидный – в цитоплазме, в виде комплекса с
шаперонами. После связывания гормона с рецептором этот комплекс
распадается, и рецептор с гормоном проходит в ядро, активируя
транскрипцию.
6
1. Цитоплазма
Рецептор
Комплекс
HSP
Глюкокортикоид
Шаперон
HSP
Ядерная сигнальная метка
ДНК-связывающий участок
Мембрана
Ядро
ДНК
Участок ДНК,
чувствительный
к глюкокортикоидам
м-РНК
Белок
Транскрипция
активированного
гена
Ответ
Схема активации гена стероидными гормонами
Водорастворимые гормоны передают сигнал через вторичных
посредников: 1. ц-АМФ и 2. ц-ГМФ
Синтез вторичных посредников
NH2
1. ц-АМФ
HO
Холерный токсин
блокирует прерывание
(обезвоживание)
N
O
PPi
P
O
5'
O
O
N
N
N
3'
O
Н2О
Фосфодиэстераза
(ФДЭ)
АМФ
Прерывание
сигнала
АТФ
Аденилатциклаза
(АЦ)
OH
3',5'-ц-АМФ (+)
O
2. ц-ГМФГуанилатциклаза
ГТФ
Коклюшный токсин
(кашель)
(ГЦ)
N
Н2О
NH
O
HO
P
N
O
O
N
O
O
3',5'-ц-ГМФ (+)
NH2
Фосфодиэстераза
(ФДЭ)
ГМФ
7
R
R
1
2
O
O
ЖК
Фосфатидная
кислота
Н2О
ДАГ +
O
ЖК
HO
O
O P
P O
OH
5
OH
OH
O
1 HO OH 4
O
HO P
OH
O
O
5
HO P O
Фосфолипаза С
O
P
OH
OH
1 HO OH4
O
OH
HO P
O
OH
Инозит-1,4,5-трифосфат (IP3)
O
OH
Фосфатидилинозит-4,5-дифосфат (PIP2)
Схема синтеза: 3. Инозит –1,4,5-трифосфат (IP3) и Диацилглицерин
(ДАГ)
адренергический рецептор
Внешняя
Плазмат. мембрана
Na-уретический
гормаон

R1
R2
Внутренняя
Цитоплазма
2. Без G-белка
Виды мембранной рецепции
1. Через G-белок
 АЕР
+
GS
+
GI
интегрированный
ГЦ1
каталитический
домен
ГТФ ГЦ
2
ц-ГМФ
АЦ
а)
+
АТФ
__
ц-АМФ
ПКА
ПКГ
Клет. ответ
2.
1.
Бел- Р
Бел.
рецепNO (оксид
торный
азота)
домен
Бел.- Р
б)
Цитоплазматический
рецептор
(свободный)
Бел.
Схема действия циклических нуклеотидов.
В случае с гуанилатциклазой сам фермент служит внутренним
доменом рецептора и активируется непосредственно в ходе присоединения
гормона.
Активируется ПКГ (Протеинкиназа Г). Эффекты ц-ГМФ более
специфичны по сравнению с ц-АМФ: натрийуретический гормон
вызывает расслабление гладкой мускулатуры и действует на нервные
клетки и зрение.
NO способствует расслаблению мышц и сосудов (лечение
стенокардии - нитроглицерин).
1)
HN
NH2
O
NH
NH2
OH
Арг (печень)
2) нитроглицерин
О2 НАДФН(Н) НАДФ+
O
NH
O
OH
+
NO
Цитруллин NH2
Синтез NO из аргинина и нитроглицерина
NH2
8
Сигнальная
молекула
ПК
(акт.)
Фосфолипаза С
Рецепторный
домен
мембранный
домен
мембрана
цитоплазма
неакт.
PIP2
акт.
ГТФ
GP
ДАГ
Са+
ДАГ
ГТФ
IP3
ГДФ
ГДФ
белок
(факторы
клет. роста)
Са2+
ЭПР
прерывание
сигнала
кальмодулин
(вторич.
ПК С
посредник) неакт.
Са
2+
Са2+
Са2+-
АДФ АТФ-аза
прерывание
АТФ
+
1
факторы
роста
бел.- Р
фосфопротеины
АТФ АДФ
Са2+-кальмодулиновый комплекс
сигнала
+
3
Фосфодиэстераза
ц-АМФ (блокирование
циклазных систем)
+ 2
клет.
ответ
АДФ киназы
(ПК)
фосфопротеин
АТФ
белок (легкие цепи
миозина)
энергия - из липидов
мобил. углеводов блокир.
Фосфатидитный каскад: взаимосвязь ДАГ, IP3 и Са в качестве
вторичных посредников
IP3 вызывает высвобождение Са из просвета эндоплазматического
ретикулума (ЭР). ДАГ активирует ПКС (протеинкиназы С). Для этого
необходим Са. ПКС участвует в контроле над делением клеток,
фосфорилируя некоторые факторы роста.
Кальмодулин в качестве вторичного посредника активирует СаАТФ-азу, ПК, фосфодиэстеразу ц-АМФ и др. ферменты.
Все рассмотренные до сих пор ПК фосфорилируют гидроксильные
группы серина или треонина. Есть рецепторы, связанные с
тирозинкиназой, осуществляющей фосфорилирование остатков тирозина.
Большинство факторов роста и некоторые гормоны, в частности
инсулин имеют рецепторы такого типа.
9
АДФ NH
CH-CH2О- Р
CH-CH2OH
тирозинкиназа
C=O
C=O
остаток
остаток тирозина
фосфотирозина
белок
белок
в белке
АТФ
NH
Фосфорилирование тирозина тирозинкиназой.
Сигнальная
молекула
внешняя
сторона
Рецепторный
домен
Мембранный
домен
Каталитический
домен
мембрана
цитоплазма
Р
Р
Р
неактивный
Р
Р
активный
1) Димеризация
рецепторов
2) Аутофосфорилирование
тирозиновых радикалов
ЯДРО
Активация факторов
транскрипции
ПК
Р
бел. АТФ АДФ бел.- Р
фосфопротеины
факторы
роста
Внутриклеточный сигнальный путь
м-РНК
Белок
клеточный
ответ
Схема действия большинства факторов роста и инсулина на клетку-мишень
Инсулиновый рецептор - это интегральный белок с рецепторным,
мембранным и каталитическим доменами.
Связывание лиганда вызывает димеризацию рецепторов в мембране
клетки. Это приводит к множественному фосфорилированию остатков
тирозина в цитоплазматических доменах рецепторов – тирозинкиназах,
которые фосфорилируют друг друга в ходе димеризации.
Фосфорилирование активизирует сигнальные пути от мембранного
рецептора к ядру клетки и завершается активацией фактора
транскрипции. Происходит синтез белка de novo, который участвует в
реализации клеточного ответа.