Индукция овуляции - Global Fertility Academy

Представляем вашему вниманию главу 5.
Данная глава называется «Индукция овуляции при синдроме поликистозных
яичников».
Автор – доктор Ernesto Bosch.
1
В задачи обучения в рамках данного урока входят следующие пункты:
• Обозначить разные подходы к индукции овуляции у пациенток с
синдромом поликистозных яичников (СПКЯ).
• Подробно описать протоколы индукции овуляции с применением
каждого из этих подходов.
• Определить все «за» и «против» протоколов индукции овуляции при
СПКЯ.
• Рассмотреть результаты применения этих протоколов.
2
Для диагностики синдрома поликистозных яичников (СПКЯ) необходимо соблюдение
двух из трех критериев, установленных на последнем симпозиуме по СПКЯ в 2003 году
в Роттердаме:
•
Олиго- или ановуляция
•
Клиническая и/или биохимическая гиперандрогения
•
Картина поликистозных яичников при ультразвуковом исследовании
(после исключения других патологий)
Синдром поликистозных яичников определяется как гетерогенное, системное,
хроническое, неизлечимое расстройство, которое сопровождается:
•
Гиперандрогенией
•
Нарушениями менструального цикла
•
Метаболическими осложнениями
В данной главе мы рассмотрим индукцию овуляции при поликистозных яичниках.
3
Биохимический фенотип СПКЯ определяется нарушением пульсирующей секреции
гонадотропин-рилизинг-гормона , что ведет к повышенному соотношению между
уровнем лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона
(ФСГ).
Как следствие, выработка андрогенов в фолликулярных тека-клетках и синтез
андрогенов в надпочечниках увеличиваются.
Уровень циркулирующих андрогенов повышается, а овуляция подавляется.
Возникает обратная связь со стороны гипоталамуса, который стимулирует более
активное действие гонадотропин-рилизинг-гормона, что в свою очередь снова
вызывает повышенную выработку ЛГ. Таким образом, порочный круг замыкается.
4
• Повышенная выработка интрафолликулярных андрогенов текаклетками способствует более интенсивному проникновению
андрогенов в слой гранулезы, в которой они ароматизируются в
эстрогены. Высказываются предположения, что у пациенток с
СПКЯ генетически нарушена функция комплекса P450c17, а
следовательно, изменяется регуляция выработки андрогенов и
процесса ароматизации.
5
• В связи с особенностями функционирования системы гипоталамусгипофиз-яичники у пациенток с СПКЯ индукция овуляции у таких
пациенток является основной проблемой и задачей для гинекологов
и эндокринологов.
• За прошедшие 50 лет было предложено несколько протоколов
индукции овуляции.
• Как правило, индукцию овуляции утаких пациенток начинаютс с
применения кломифена цитрата.
• Второй метод, который применяется у кломифенрезистентных
пациенток и у женщин с неудачными циклами стимуляции – это
индукция овуляции гонадотропинами.
• Однако за последнее десятилетие были предложены новые методы,
такие как использование ингибиторов ароматазы и
инсулиносенситайзеров. Таким образом, количество потенциальных
методов индукции овуляции у пациенток с СПКЯ растет.
• Кроме того, было предложено применение антагонистов
гонадотропи-рилизинг гормона в сочетании с индукцией овуляции
гонадотропинами.
6
Механизм действия цитрата кломифена основан на его способности блокировать
действие эстрогенов на гипоталамус и гипофиз.
Как следствие действия кломифена цитрата и из-за отрицательной обратной связи
гипоталамус повышает выработку гонадотропин-рилизинг гормона и, таким образом,
способствует увеличению выработки гонадотропинов в передней доле гипофиза. В
результате воздействия гонадотропинов на яичники восстанавливается нормальная
функция яичников и происходит овуляция.
7
Протокол индукции овуляции кломифена цитратом начинается с перорального
приема препарата в дозе 50-150 мг в день на 3-5-й день цикла в течение пяти дней
(до 7-9-го дня цикла). Затем прием кломифена цитрата прекращается.
Необходимо выполнить трансвагинальное ультразвуковое исследование в течение 35 дней после прекращения приема кломифена цитрата, чтобы определить ответ
яичников.
В зависимости от размера доминантного фолликула назначаются дополнительные
ультразвуковые исследования до тех пор, пока не будет определяться фолликул
диаметром 18-20 мм. На этом этапе вводится 5000 МЕ хорионического
гонадотропина человека (ХГЧ) для окончательного созревания ооцита.
Наконец, в последующие 2-3 дня рекомендуется половой контакт.
8
Механизм действия летрозола включает в себя ингибирование действия ароматазы.
В результате фолликулярный синтез эстрогенов прекращается, а следовательно,
повышается выработка эндогенных гонадотропинов гипофизом посредством
стимуляции гонадотропин-рилизинг гормона.
9
Последовательность дальнейших действий такая же, как и при индукции овуляции
кломифена цитратом. Пульсирующая секреция гонадотропин-рилизинг гормона
повышается и ведет к увеличению выработки гонадотропинов. ЛГ стимулирует синтез
андрогенов тека-клетками, а андрогены ароматизируются в эстрогены в клетках
гранулезы, как только прекращается прием летрозола.
10
Протокол индукции овуляции летрозолом очень похож на протокол индукции
кломифена цитратом. Протокол начинается с приема летрозола в дозе 2,5-5 мг/день в
течение пяти дней, начиная с 3-5-го дня цикла и заканчивая на 7-9-й день.
На 3-5-й день после прекращения приема летрозола выполняется трансвагинальное
ультразвуковое исследование, чтобы проконтролировать ответ яичников. УЗИ
выполняются до тех пор, пока доминантный фолликул не достигнет диаметра 18-20
мм. На данном этапе вводится 5000 МЕ ХГЧ. Половой контакт происходит в
последующие 2-3 дня, как и в протоколе индукции овуляции кломифена цитратом.
11
Главное преимущество летрозола по сравнению с кломифеном – это отсутствие
антиэстрогенного эффекта. За счет этого достигается желаемая толщина эндометрия
и количество цервикальной слизи, необходимых для наступления беременности.
Когда проводилось сравнение летрозола и кломифена при лечении пациенток с СПКЯ,
летрозол показал значительно более благоприятные результаты по показателю
частоты наступления беременности. Однако такого не наблюдалось, когда
проводилось сравнение эффекта этих двух препаратов у пациенток с нормальной
овуляцией или бесплодием неясного генеза.
12
Answer:D
13
В последние десять лет инсулиносенситайзеры начали применяться не
только для коррекции метаболического синдрома у пациенток с СПКЯ,
но и для индукции овуляции. Из всех подобных препаратов чаще
всего используется метформин.
Метформин, который традиционно применяется при сахарном диабете
2 типа, представляет собой бигуанид для перорального приема. Его
механизм действия включает в себя:
• Ингибирование глюкогенеза в печени.
• Уменьшение всасывания глюкозы в кишечнике.
• Стимуляция транспорта глюкозы в периферические ткани на пострецепторном уровне.
• Увеличение числа инсулиновых рецепторов (увеличение числа
инсулиновых рецепторов действует на биохимический фенотип,
включая регуляцию концентрации инсулина, контроль
гиперандрогении, снижение уровня ЛГ и повышение концентрации
глобулина, связывающего половые гормоны).
14
Перед началом применения метформина необходимо проверить функцию печени и
почек. Действие метформина начинает проявляется через 6-8 недель приема, причем
дозировку необходимо увеличивать постепенно из-за побочных эффектов со стороны
пищеварительной системы.
Начальная доза должна составлять 850 мг/день и должна распределяться на обед и
ужин. Дозировку необходимо увеличивать каждую неделю в зависимости от
переносимости. Максимальная дозировка составляет 1700 мг/день для пациенток с
нормальным индексом массы тела и 2550 мг/день для пациенток с индексом массы
тела выше 35.
Существуют некоторые разногласия относительно сроков прекращения приема
метформина. Согласно большинству исследований, частота аномалий развития
эмбриона и плода не повышается вследствие приема метформина.
Предположительно существует незначительный риск самопроизвольного аборта в
первом триместре беременности, поэтому некоторые исследователи рекомендуют
прекратить прием метформина в этот период.
Однако описано снижение частоты гестационного диабета при приеме метформина в
течение всего срока беременности.
15
• Применение метформина показало себя как очень перспективный
метод, поскольку обнаружилась его способность восстанавливать
спонтанную овуляцию и добиваться спонтанного наступления
беременности у пациенток с СПКЯ.
• Однако недавно было опубликовано многоцентровое
рандомизированное контролируемое исследование, в котором
принимали участие 626 женщин и по результатам которого частота
родов живым плодом при приеме метформина была значимо ниже,
чем при приеме кломифена.
16
• Метформин может применяться в сочетании с другими
препаратами для индукции овуляции у пациенток с ПКЯ.
• В сочетании с летрозолом метформин позволяет получить
большее количество доношенных беременностей, чем в
сочетании с кломифена цитратом.
17
Если у пациенток с СПКЯ не удается добиться наступления беременности с помощью
непрямой индукции овуляции у в течении шести циклов, следующим этапом
становится индукция овуляции гонадотропинами.
Введение гонадотропинов начинается на третий день цикла с дозировки, которая
может варьировать от 50 до 150 МЕ/день, в зависимости от индекса массы тела и
ответа яичников на предыдущем этапе терапии.
По истечении пяти дней индукции овуляции рекомендуется выполнить
трансвагинальное ультразвуковое исследование, чтобы проконтролировать ответ
яичников. Может понадобиться изменение дозировки и продолжение индукции
овуляции.
Когда доминантный фолликул достигает диаметра 18-20 мм, проводится стимуляция
окончательного созревания ооцита посредством введения 5000 МЕ мочевого ХГЧ мочи
или 6500 МЕ рекомбинантного ХГЧ.
18
Совсем недавно проводилось сравнение традиционного протокола с рекомбинантным
ФСГ менопаузальным гонадотропином человека высокой степени очистки у таких
пациенток. Согласно данному исследованию, достигаются сравнимые показатели
овуляции и частоты одноплодной беременности, но при применении чМГ высокой
степени очистки развивается меньшее количество фолликулов среднего размера, а
следовательно, снижается риск синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ).
19
• На данном графике показан рост фолликулов при
использовании обоих типов гонадотропинов. Наблюдается
одинаковое число зрелых фолликулов (≥17 мм), но количество
фолликулов среднего размера (15-16 мм) больше при
использовании рекомбинантного ФСГ.
20
• Интересный подход к индукции овуляции у пациенток с СПКЯ –
это применение антагонистов ГнРГ. Задача данного протокола –
снизить уровень эндогенного ЛГ перед началом применения
ФСГ.
• Применение антагонистов ГнРГ начинается с первого дня
менструации и продолжается в течение пяти дней, в это время
как уровень ФСГ, ЛГ, эстрадиола и тестостерона находится под
контролем. Как только уровень ЛГ понижается, начинается
применение рекомбинантного ФСГ.
21
• Результаты этого протокола очень многообещающие. Использование
антагонистов ГнРГ значительно снижает уровень ЛГ как у пациенток с
инсулинорезистентностью, так и у пациенток с нормальной
чувствительностью к инсулину.
• Несмотря на непродолжительную стимуляцию показатели частоты
наступления беременности впечатляют.
22
Answer: E
23
Индукция овуляции у пациенток с СПКЯ является основной проблемой и задачей для
эндокринологов и гинекологов, работающих в сфере репродуктивной медицины, в
связи с особенностями и изменчивостью базального уровня гормонов у таких
пациенток.
Среди множества доступных вариантов терапии кломифен цитрат остается первым
этапом индукции овуляции у таких пациенток, так как дает приемлемый результат и
отличается невысокой стоимостью.
При применении ингибиторов ароматазы (например, летрозола) для лечения
пациенток с СПКЯ наблюдаются более благоприятные результаты по сравнению с
кломифена цитратом благодаря менее выраженному антиэстрогенному эффекту.
При применении метформина в режиме монотерапии наблюдаются значительно менее
благоприятные результаты по сравнению с кломифена цитратом, однако метформин в
сочетании с летрозолом является хорошей альтернативой для пациенток с
кломифенрезистентностью.
Индукция овуляции рекомбинантным ФСГ в step-up протоколе (с повышением доз)
является безопасным и эффективным методом для пациенток с ПКЯ.
Применение чМГ высокой степени очистки может давать такой же результат, как и
рекомбинантный ФСГ, но с меньшим риском синдрома гиперстимуляции яичников.
Применение антагонистов ГнРГ может стать альтернативой для контроля индукции
овуляции рекомбинантным ФСГ у пациенток с высоким уровнем ЛГ.
24
25
26
Answer C
27
Answer D
28
Answer C
29
Answer D
30