Пресистемный метаболизм

ЛЕКЦИЯ 2
ОБЩАЯ
ФАРМАКОЛОГИЯ.
ФАРМАКОКИНЕТИКА
(часть 2)
Кафедра фармакологии КемГМА
к.м.н., доцент Катков Е. В.
РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ В ОРГАНИЗМЕ

Распределение включает в себя:
связывание с белками и форменными элементами крови
 проникновение в эфферентные органы и ткани и взаимодействие с
молекулами-мишенями
 поступление в органы, осуществляющие химическую модификацию
(метаболизм) и выведение ЛВ: печень, почки, кишечник, легкие и т.д.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ
1. Способ введения ЛВ
2. Связывание с белками плазмы крови
• альбумины (с ними связываются лекарственные вещества кислоты)
• α1 – кислый гликопротеин (с ними связываются лекарственные
вещества - основания)
3. Интенсивность кровообращения в органе или ткани (ЛВ
распределяются быстрее в органы с интенсивным кровоснабжением
(почки, печень. головной мозг) и достаточно медленно – в ткани с
относительно плохим кровоснабжением – подкожную клетчатку,
жировую и костную ткани.
4. Химическая природа ЛВ и связанная с ней возможность
препарата проникать через мембраны (см. далее)
5. Накопление в жировой ткани или других депо
6. Конкурентное взаимодействие данного ЛВ с другими экзо- или
эндогенными молекулами)
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ
(продолжение)
2. Свойства лекарственного вещества
- растворимость его в воде или липидах (т.е.
гидрофильность или липофильность).
Рис. 6 Из: Харкевич Д.А.,
Фармакология, М., 2010
Гидрофильные
полярные
вещества
распределяются в организме неравномерно.
Большинство гидрофильных ЛВ не проникают
в клетки и распределяются в основном в плазме
крови и интерстициальной жидкости. В
интерстициальную жидкость они попадают
через межклеточные промежутки в эндотелии
сосудов.
В
головной
мозг
немногие
гидрофильные ЛВ могут проникать только с
помощью активного транспорта (например:
леводопа) или в участках, не защищенных
гематоэнцефалическим барьером
(ГЭБ) триггерная зона рвотного центра (например:
домперидон). При воспалении мозговых
оболочек ГЭБ становится более проницаемым
для гидрофильных ЛВ, что позволяет вводить
в/в натриевую соль бензилпенициллина для
лечения бактериального менингита.
ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ЛВ
(окончание)
Гидрофильные полярные ЛВ не проникают
в ткани глаза, некоторые из них не
проникают из организма матери в
организм ребенка.
Рис. 6 Из: Харкевич Д.А.,
Фармакология, М., 2010
Липофильные
неполярные
ЛВ
распределяются в организме относительно
равномерно. Путем пассивной диффузии
они распределяются как во внеклеточной,
так и внутриклеточной жидкостях. Они
проходят через все гистогематические
барьеры. Так как многие из таких ЛВ
оказывают нежелательное действие на
плод, то прием их беременными
женщинами должен находиться под
строгим врачебным контролем.
ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛВ В ОРГАНИЗМЕ
Депонирование – процесс частичной задержки и накопления в
тканях ЛВ вследствие обратимого связывания его с белками, фосфолипидами
и нуклепротеинами клеток.
Резервуары ЛВ в организме:
1. Белки плазмы крови
- фармакологической активностью обладает несвязанная фракция ЛВ
- связывание зависит от концентрации белков
- связывание является неселективным
- ЛВ могут вытесняться эндогенными веществами или другими ЛВ
!!!
- при вытеснении ЛВ из связи с белками – усиление эффекта, риск
развития нежелательных реакций !!!
2. Форменные элементы крови
3. Жировая ткань
4. Кости
5. Трансцеллюлярные резервуары (ликвор)
КОНКУРЕНЦИЯ ЗА СВЯЗЬ С БЕЛКАМИ ПЛАЗМЫ
Из: Pharmacology /R.D.
Howland, M.J. Mycek – 3rd ed.
(2006)
ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ (окончание)
Депонирование может привести к:
- удлинениию (пролонгированию) действия препарата;
- возникновению эффекта последействия. Например, ЛС для
внутривенного наркоза – тиопентала-натрий - как высоколипофильное
соединение накапливается в жировой ткани. Он вызывает
непродолжительный наркоз (порядка 15 мин), после прекращения
которого наступает посленаркозный сон (в течение 2-3 ч), связанный с
высвобождением его из депо;
- к развитию побочных эффектов. Например, тетрациклины
связываются с кальцием и накапливаются в костной ткани. При этом они
могут нарушить развитие скелета у детей. По этой же причине они не
должны назначаться беременным женщинам и кормящим грудью.
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ (МЕТАБОЛИЗМ)
ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА В ОРГАНИЗМЕ
Биотрансформация (метаболизм) –
изменение
химической
структуры
лекарственных веществ и их физикохимических свойств под действием ферментов
организма. Основная направленность этого
процесса – превращение липофильных веществ,
которые
реабсорбируются
в
почечных
канальцах,
в
гидрофильные
полярные
соединения, которые быстро выводятся
почками (не реабсорбируются в почечных
канальцах). В процессе биотрансформации, как
правило, происходит снижение активности
(токсичности) исходных веществ.
Выделяют:
•
печеночную
биотрансформацию
(основная)
•
внепеченочную
биотрансформацию
(различные органы и ткани)
Рис. 7 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2010
ПРЕСИСТЕМНЫЙ МЕТАБОЛИЗМ
(«ЭФФЕКТ ПЕРВОГО ПРОХОЖДЕНИЯ»)
Пресистемный метаболизм - биотрансформация лекарственного вещества (ЛВ)
при первичном прохождении через печень в процессе всасывания из ЖКТ.
Интенсивность пресистемного метаболизма зависит от скорости печёночного
кровотока.
ЛВ, подвергающиеся интенсивному печёночному метаболизму, имеют
существенно различающиеся степени биодоступности при пероральном и других
путях введения. При пероральном пути биодоступность будет ниже.
Лекарственные вещества с высокой степенью пресистемного метаболизма
Из: Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств /Ю.Б.
Белоусов, К.Г. Гуревич. – М.:Литтерра, 2005. – 288с.
БИОТРАНСФОРМАЦИЯ (МЕТАБОЛИЗМ)
ЛЕКАРСТВЕННОГО ВЕЩЕСТВА В ОРГАНИЗМЕ
Реакции I типа (несинтетические):
▪ окисление
микросомы печени
▪ восстановление
▪ гидролиз
Реакции II типа (синтетические или
конъюгации)
▪ глюкуронизация
▪ аминоконъюгация
▪ ацетилирование
▪ сульфоконъюгация
▪ метилирование
При неэффективности одних систем
метаболизма могут использоваться другие,
альтернативные пути превращения ЛВ!
Рис. 8 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2010
ТИПЫ РЕАКЦИЙ МЕТАБОЛИЗМА ЛВ В ПЕЧЕНИ
Из: Клиническая фармакокинетика.
Практика дозирования лекарств /Ю.Б.
Белоусов, К.Г. Гуревич. – М.:Литтерра,
2005. – 288с.
УЧАСТИЕ ИЗОФОРМ СИСТЕМЫ ЦИТОХРОМ Р450
В МЕТАБОЛИЗМЕ ЛВ (примеры)
Из: Клиническая фармакокинетика. Практика дозирования лекарств /Ю.Б.
Белоусов, К.Г. Гуревич. – М.:Литтерра, 2005. – 288с.
ИНДИВИДУАЬНАЯ ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ
БИОТРАНСФОРМАЦИИ
• Пол (мужской, женский)
• Возраст (новорожденные, пожилые)
• Сопутствующие заболевания (печень!)
• Влияние других ЛВ
• Генетические факторы
ВЛИЯНИЕ ПОЛА, ВОЗРАСТА И СОПУТСТВУЮЩЕЙ
ПАТОЛОГИИ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ЛВ
У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем
у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими
половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества (например
этиловый спирт) метаболизируются быстрее у мужчин, чем у
женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство
ферментов метаболизма ЛВ, у новорожденных в первый месяц жизни
активность этих ферментов снижена и достигает достаточного
уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому в первые недели жизни не
рекомендуется назначать такие ЛВ, как хлорамфеникол (вследствие
недостаточной активности ферментов печени замедлены процессы
его конъюгации, что может привести к токсическим эффектам).
ВЛИЯНИЕ ПОЛА, ВОЗРАСТА И СОПУТСТВУЮЩЕЙ
ПАТОЛОГИИ НА БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ЛВ
(окончание)
Активность ферментов печени снижается в пожилом и старческом
возрасте (старше 60 лет), вследствие чего уменьшается скорость
метаболизма многих ЛВ и их следует назначать в меньших дозах.
При заболеваниях печени снижается активность микросомальных
ферментов, замедляется биотрансформация некоторых ЛВ и происходит
усиление и удлинение их действия.
У утомленных и ослабленных больных обезвреживание ЛВ
происходит медленнее.
ВЛИЯНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ НА
БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ДРУГИХ ЛВ
•
ЛВ, увеличивающие скорость синтеза
микросомальных ферментов печени и,
соответственно, их активность
(индукторы):
- фенобарбитал
- рифампицин
- карбамазепин
- гризеофульвин
При одновременном назначении с
ними других препаратов (например,
глюкокортикоидов, пероральных
контрацептивов) повышается скорость
метаболизма последних и снижается
их лечебный эффект.
•
ЛВ, снижающие активность
микросомальных ферментов
печени (ингибиторы):
- циметидин
- хлорамфеникол
- кетоконазол
- этанол
При одновременном назначении с
ними других препаратов
(например, непрямых
антикоагулянтов) снижается
метаболизм последних и
повышается их антикоагулянтный
эффект, что может спровоцировать
кровотечение.
При одновременном назначении ЛВ с индукторами или ингибиторами
метаболизма необходимо корректировать дозы этих веществ !!!
ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА
БИОТРАНСФОРМАЦИЮ ЛВ
Из: Аляутдин Р.Н., Фармакология, М., 2004
ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ)
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
 ЭКСКРЕЦИЯ – процесс выведения из организма лекарственного
средства или его метаболитов без дальнейшего изменения их
химической структуры.
 Органы и системы, участвующие в выведении лекарственных
веществ из организма:
- почки
Энтерогепатическая циркуляция
- печень/желчь
- кишечник
- железы желудка (хинин), железы кишечника (слабые органические
кислоты)
- слюна (пенициллины, йодиды)
- потовые железы (пенициллины, йодиды, бромиды)
- слезные железы (рифампицин)
- молочные железы в период лактации (снотворные средства, спирт
этиловый, никотин и др.)
- легкие (газообразные и летучие вещества)
ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ)
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
 ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ:
– клубочковая фильтрация.
Фильтруются ЛВ, растворенные в
плазме крови (за исключением ЛВ,
связанных с плазменными белками и
высокомолекулярных соединений).
Фильтрация происходит под
гидростатическим давлением через
межклеточные промежутки в
эндотелии капилляров почечных
клубочков. Если эти вещества не
реабсорбируются в почечных
канальцах, они выводятся с мочой.
Рис. 9 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2010
ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ) ЛЕКАРСТВЕННЫХ
ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА (продолжение)

ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ:
- канальцевая секреция (на уровне
проксимального извитого канальца). Таким
путем в просвет канальцев выделяется большая
веществ, выводимых почками. Секреция
осуществляется с помощью специальных
транспортных
систем
против
градиента
концентрации (этот процесс идет с затратой
энергии). Существуют отдельные транспортные
системы
для
органических
кислот
(пенициллины, салицилаты, сульфаниламиды и
др.) и органических оснований (морфин, хинин,
дофамин и др.). В процессе выделения
возможно конкурентное вытеснение друг друга
из связи с транспортными белками, вследствие
чего экскреция вытесняемого ЛВ снижается.
Рис. 9 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2010
ВЫВЕДЕНИЕ (ЭКСКРЕЦИЯ)
ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ИЗ ОРГАНИЗМА
(окончание)

ПОЧЕЧНАЯ ЭКСКРЕЦИЯ:
- канальцевая реабсорбция
(обратное всасывание).
Через
мембраны
эпителиальных клеток почечных
канальцев
ЛВ
реабсорбируются
путем пассивной диффузии по
градиенту концентрации. Главным
образом
это
липофильные
неполярные ЛВ. Гидрофильные
полярные ЛВ (в том числе
ионизированные
соединения)
практически не реабсорбируются и
выводятся из организма.
Рис. 9 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2010
ВЛИЯНИЕ рН МОЧИ НА РЕАБСОРБЦИЮ

Кислая
реакция
мочи
(↓
рН)
способствует экскреции слабых оснований
(например, алколоидов: никотина, атропина,
хинина) и затрудняет выделение слабых кислот
(барбитуратов, ацетилсалициловой кислоты).
Чтобы ускорить выведение почками слабых
оснований, следует изменить реакцию мочи в
кислую сторону (снизить рН мочи). В таких
случаях назначают хлорид аммония.
Рис.10 Из: Каркищенко Н.Н. и соавт.,
Фармакокинетика, Ростов н/Д, 2001

Щелочная реакция мочи (↑ рН)
способствует экскреции слабых кислот. Если
необходимо повысить экскрецию слабых кислот,
назначают натрия гидрокарбонат и другие ЛС,
сдвигающие реакцию мочи в щелочную сторону
(повышают рН мочи). Например, в/в введение
натрия гидрокарбоната
используют для
ускоренного выведения барбитуратов или
ацетилсалициловой кислоты в случае их
передозировки.
ВЫВЕДЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ ЧЕРЕЗ
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЙ ТРАКТ

ЭНТЕРОГЕПАТИЧЕСКАЯ
(КИШЕЧНО-ПЕЧЕНОЧНАЯ)
ЦИРКУЛЯЦИЯ
Многие
лекарственные
вещества
(дигоксин,
тетрациклины,
пенициллины,
рифампицин
и
др.)
выделяются с желчью в просвет кишечника
(в неизмененном виде или в виде
метаболитов и конъюгатов) и частично
выводятся из организма с экскрементами.
Однако часть веществ может повторно
всасываться и при прохождении через
печень снова выделяться с желчью в
просвет
кишечника
и
т.д.
Этот
циклический
процесс
называется
энтерогепатической (кишечно-печеночной)
циркуляцией.
Рис.11 Из: Харкевич Д.А., Фармакология, М., 2010