УМКД Генетика человека - Волгоградский государственный
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Учебно-методический комплекс дисциплины Генетика человека Цикл Б.2 «Математические и естественнонаучные дисциплины» - базовая часть. Для направления подготовки: «Биология» Квалификация (степень) выпускника «Бакалавр» Волгоград, 2014 -1- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -2- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Кафедра фундаментальной медицины и биологии Учебно-методический комплекс (УМК) учебной дисциплины «Генетика человека», относящейся к базовой части основных образовательных курсов в учебном плане подготовки бакалавра естественнонаучного образования - 020400 Биология (профиль Генетика человека), составлен на основании ФГОС ВПО по направлению подготовки «Биология» 020400, квалификация (степень) выпускника «бакалавр», утвержденного приказом Министерства образования и науки Российской Федерации от 04 февраля 2010 г. № 101, и учебного плана ГБОУ ВПО ВолгГМУ Минздравсоцразвития России Дисциплина относится к циклу «Математические и естественнонаучные дисциплины» - базовая часть и является обязательной для изучения. Составители УМК: заведующий кафедрой,д.м.н_______________Г.Л.Снигур ст. преподователь, к.м.н. ______________________Т.М.Авилова ассистент, к.л.н. ________________Н.А. Мохаммад Амин УМК переработан, рассмотрен и одобрен фундаментальной медицины и биологии. Протокол № от « 04 » февраля 2013 года на заседании кафедры УМК одобрен учебно-методической комиссией по медико-биологическому факультету Протокол № от «25 » марта 2013 года Председатель УМК, декан медико-биологического факультета __________ Г.П.Дудченко Руководитель направление подготовки 020400 «Биология», к.м.н. _______________________М.В. Букатин УМК утвержден на заседании Центрального методического совета Протокол № от «3 »27 марта 2013 года Председатель ЦМС профессор В.Б. Мандриков Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Лист согласования Разработано: заведующий кафедрой к.м.н. старший преподователь , к.м.н. ассистент, к.б.н. Рецензенты: Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Г.Л.Снигур Т.М.Авилова Н.А. Мохаммад Амин заведующая кафедрой медицинской биологии, экологии Самарского государственного медицинского университета (ГБОУ ВПО Минздрава России) д.б.н., профессор Л.Н.Самыкина заведующая кафедрой неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики, д.м.н О.В. Курушина Согласовано: Проректор по учебной работе________________________________ В.Б. Мандриков Директор библиотеки_________________________________________ В.В. Долгова Декан медико-биологического факультета_________________________________________________ Г.П. Дудченко Экспертиза проведена: Помощник ректора по качеству и инновационным технологиям в образовании ________________________________________________ М.Я. Ледяев Руководитель направления подготовки 020400 «Биология» __________________________________________ М.В. Букатин Руководитель организационно-методической контролькой комиссии _________________________________ А.В. Запорощенко -3- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» - 4- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ОГЛАВЛЕНИЕ: 1.МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ АУДИТОРНЫХ ЗАНЯТИЙ СТУДЕНТОВ . ....................................................................................................................................................... 5 1.1.Рабочая программа дисциплины ........................................................................................ 5 1.2.Методические разработки для преподавателей по проведению семинаров и лабораторных занятий со студентами ...................................................................................... 6 1.3. Методические разработки для студентов к семинарам и лабораторным и занятиям 19 1.4. Перечень и краткое описание интерактивных форм проведения занятий ............... 35 1.5. Учебный материал по дисциплине.................................................................................. 37 1.5.1.Обеспеченность учебного процесса основной и дополнительной литературой: .. 37 1.5.2. Обеспеченность учебного процесса учебными пособиями для лабораторных и семинарских занятий для преподавателей ............................................................................ 38 1.5.3. Обеспеченность учебного процесса учебными пособиями для лабораторных и семинарских занятий для студентов ...................................................................................... 39 1.5.4. Конспекты лекций .......................................................................................................... 39 1.6. Перечень наглядных пособий для проведения занятий .............................................. 44 2. МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ КОНТРОЛЯ ЗНАНИЙ СТУДЕНТОВ ... 47 2.1. Фонд оценочных средств для проведения текущего контроля успеваемости студентов .................................................................................................................................... 48 2.2. Фонд оценочных средств для промежуточной аттестации студентов ...................... 48 2.2.1. Аттестационные педагогические измерительные материалы (АПИМ) ................ 49 2.3. Материалы для проведения итоговой государственной аттестации выпускников – 51 2.4. Модель балльно-рейтинговой системы оценки успеваемости студентов ................ 52 3.МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ВНЕАУДИТОРНОЙ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ ......................................................... 57 3.1. Вопросы для самоконтроля студентов при самостоятельном изучении дисциплины. ............................................................................................................................... 58 3.2. Рабочая тетрадь по самостоятельной работе при изучении дисциплины ................ 61 3.3. Список литературы: ........................................................................................................... 87 3.4.Формы контроля самостоятельной работы студентов .................................................. 88 4. ЛИСТ ОЗНАКОМЛЕНИЯ ................................................................................................ 89 5. ЛИСТ РЕГИСТРАЦИИ ИЗМЕНЕНИЙ ........................................................................ 90 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» - 5- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Методическое обеспечение аудиторных занятий студентов, обучающихся по направлению «Биология» при изучении дисциплины «Генетика человека». Рабочая программа дисциплины «Общая биология» для студентов, обучающихся по специальности - 020400 Биология, квалификация (степень) бакалавр, профиль: Генетика человека, - утверждена на заседании Центрального методического совета (протокол № 4 от «01» июня 2011 года), Председатель ЦМС – первый проректор ВолгГМУ В.Б. Мандриков. Рабочая программа прилагается и является неотъемлемой частью данного учебно-методического комплекса (УМК). Внешняя рецензия дана заведующим кафедрой биологии и экологии животных Московского государственного областного университета д.б.н., профессором М.И. Гордеевым. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» - 6- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» «УТВЕРЖДАЮ» Заведующий кафедрой фундаментальной медицины и биологии, к. м. н., А.В. Стрыгин ____________________________ Протокол № ___ от «___»________20__года Методические разработки для преподавателей по проведению семинаров и лабораторных занятий со студентами, обучающимися по направлению 020400 «Биология» при изучении дисциплины «Генетика человека». Направление подготовки 020400 Биология Профиль подготовки Генетика человека Факультет Медико-биологический Авторы-составители: зав.кафедр доцент,д.м.н. Г.Л.Снигур доцент кафедры биологии, к. м. н. Т.М.Авилова ассистент кафедры биологии, к.б.н. Н.А.Мохаммад Амин Разработали _____________/ Авилова Т.М. ___________/ Мохаммад Амин Н.А. ___________/Снигур Г.Л. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» - 7- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ПЕРЕЧЕНЬ ЛАБОРАТОРНЫХ ПРАКТИКУМ И СЕМИНАРСКИХ ЗАНЯТИЙ. № Тема лабораторных и семинарских занятий 1 История генетики человека. Формирование научных представлений наследственной патологии у человека. Становление и развитие генетики человека и медицинской генетики в России Связь генетики человека с биологическими и медицинскими дисциплинами. СЗ 2 2 Законы Менделя и человек. Уровни проявления дискретности признаков. Наследственность и гомеостаз организма. Методы исследования в генетике. ЛЗ 2 3 Генеалогический, клинико-генеалогический методы. Методика составления и описания родословных. Генеалогический анализ при различных способах регистрации семей. Метод сибсов, метод пробандов. Критерии аутосомно-доминантного, аутосомнорецисивного и сцепленного с полом наследования. Критерии полигенного наследования. ЛЗ 2 4 Цитогенетический метод исследования. Основные методики идентификаций метафазных хромосом. Цитогенетическая номенклатура Парижского международного конгресса. Прометафазный анализ. ЛЗ 2 5 Хромосомные болезни. Классификация и общая фенотипическая характеристика хромосомных болезней. СЗ 2 6 Хромосомные болезни, половых хромосом. 7 Хромосомные аутосом. 8 Итоговое занятие по модулям 1 и 2 болезни, Вид заня- Количест тия во часов обусловленные аномалиями СЗ 2 обусловлены аномалиями ЛЗ 2 ЛЗ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» - 8- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» № Тема лабораторных и семинарских занятий Вид заня- Количест тия во часов 9 Генные болезни. Классификация и частота генных болезней. СЗ 2 10 Болезни с наследственным предрасположением. Методы генетического анализа наследственного предрасположения ЛЗ 2 11 Генетика мульфакториальных врожденных пороков развития, основные понятия и классификация. Изолированные и множественные пороки. Малые аномалии развития. ЛЗ 2 12 Диагностика, профилактика и лечение наследственных болезней. Использование методов клинического, параклинического и специального генетического обследования для выявления наследственной патологии. ЛЗ 2 13 Генетика мульфакториальных врожденных пороков развития, основные понятия и классификация. Изолированные и множественные пороки. СЗ 2 14 Медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика. Комплексная оценка уровня сформированных компетенций. СЗ 2 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -9- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАНЯТИЕ №1 (Семинарское) ТЕМА: История генетики. Связь генетики человека с другими дисциплинами. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить этапы развития генетики человека. 2. Сформировать представление о генетике человека и медицинской генетики. Место проведения: учебная аудитория кафедры биологии. Время проведения: 100 мин. Основные вопросы, выносимые на обсуждение семинара. 1. История генетики человека. (Какие сведения о наследственных патологиях были известны в XVIII-XIX. вв?) 2. Роль классической генетики в развитии генетики человека. Вклад отечественных ученых в развитие генетики человека. 3. Суть явлений наследственности и изменчивости. 4. Определение понятий: фенотип, генотип, геном. Значение кроссинговера. Определение пола будущего ребенка. 5. Наследственные болезни с эволюционной точки зрения. 6. Основные положения медицинской генетики. 7. Связь генетики человека с биологическими дисциплинами. 8. Связь генетики человека с медицинскими дисциплинами. 9. Особенности современного этапа генетического изучения человека. 10. Понятие о генных, геномных и хромосомных болезнях. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Методика проведения занятия Технологическая карта занятия. № Этап занятия Время в минутах 1 Организационный момент 10 2 Определение темы и цели занятия 10 3 Обсуждение основных вопросов темы 50 5 Перерыв 10 7 Подведение итогов занятия 20 Учебные пособия Средства обучения 1. Методические указания для студентов. Таблицы 1.Генетический груз. ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 1. Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. -10- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАНЯТИЕ № 2 ТЕМА : Законы Менделя и человек. Уровни проявления дискретности признаков. Наследственность и гомеостаз организма. Методы исследования в генетике. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: На основании основных законов Г. Менделя и форм взаимодействия аллельных и неаллельных генов уметь прогнозировать проявление нормальных и патологических признаков в потомстве. ПЕРЕЧЕНЬ ЗНАНИЙ И ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ 1. Знать основные понятия и термины современной генетики. 2. Знать закономерности наследования, установленные Г. Менделем, их цитологическую основу. 3. Уметь определять число и типы гамет, продуцируемых организмом. 4. Уметь решать задачи на моно- и полигибридное скрещивание. 5. Знать и уметь определять формы взаимодействия аллельных генов: полное доминирование, неполное доминирование, кодоминирование, сверхдоминирование, межаллельная комплементация, аллельное исключение. 6. Знать и уметь определять формы взаимодействия неаллельных генов: эпистаз, полимерия, комплементарность. 7. Знать закономерности наследования групп крови системы АВО и резус фактора у человека. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ 1. Основные понятия и термины современной генетики. 2. Закономерности наследования, установленные Г. Менделем. 3. Формы взаимодействия аллельных генов: полное доминирование, неполное доминирование, кодоминирование, сверхдоминирование, межаллельная комплементация, аллельное исключение. 4. Множественный аллелизм. Наследование групп крови системы АВО и резус-фактора у человека. 5. Формы взаимодействия неаллельных генов: эпистаз, полимерия, комплементарность. Эффект положения, модифицирующее действие. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ТЕМЫ Аллельные (аллеломорфные) гены – это парные гены, находящиеся в одинаковых участках гомологичных хромосом и отвечающие за альтернативное проявление одного и того же признака. Аллель – один ген из аллельной пары (может быть доминантным - А или рецессивным - а). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Гомозиготные организмы имеют одинаковые аллели одного гена – АА или аа. Гетерозиготные организмы имеют разные аллели одного гена: один доминантный и один рецессивный - Аа. Неаллельные гены – это гены, расположенные в различных участках хромосом и кодирующие неодинаковые белки. Моногибридное скрещивание - это скрещивание двух особей, отличающихся друг от друга по одной паре альтернативных (взаимоисключающих) признаков. Дигибридное скрещивание - это скрещивание двух особей, отличающихся друг от друга по двум парам альтернативных признаков. Мендель использовал разработанный им гибридологический метод, основанный на скрещивании организмов. Скрещивание двух организмов называется гибридизацией, потомство от скрещивания двух особей с разной наследственностью называют гибридным, а отдельную особь – гибридом. Основные положения гибридологического метода: скрещивание чистых линий; анализ наследования по отдельным альтернативным признакам; проведение точного количественного учета наследования каждого альтернативного признака, прослеживание наследования в ряду поколений, характер потомства каждого гибрида в отдельности. Менделирующими называются признаки, которые наследуются по законам Г. Менделя. Поскольку одной из основных задач медицины является прогнозирование степени риска проявления наследственной патологии у детей, очень важно, чтобы врачи четко дифференцировали менделирующие и неменделирующие признаки. Такие навыки дает решение задач соответствующего типа. Законы и закономерности, установленные Г. Менделем Закон «чистоты гамет»: аллельные гены, находясь в гетерозиготном состоянии, не сливаются, не разбавляются, не изменяют друг друга. В ходе гаметогенеза все половые клетки получают по одному гену из каждой аллельной пары. Обоснованием этого закона является расхождение гомологических хромосом, в которых располагаются аллельные гены, к разным полюсам клетки в анафазе I мейоза. 1 закон Менделя (закон единообразия гибридов первого поколения, или закон доминирования): при скрещивании двух гомозиготных особей, отличающихся друг от друга по одной паре Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» альтернативных признаков, всё первое поколение гибридов (F1) окажется единообразным и будет нести доминантные признаки. 2 закон Менделя (закон расщепления): при скрещивании гибридов первого поколения в потомстве происходит расщепление признаков в соотношении 3:1. 3 Закон Менделя (закон независимого комбинирования генов): скрещивании двух гетерозиготных особей, отличающихся друг от друга по двум (и более) парам альтернативных признаков, гены и соответствующие им признаки наследуются независимо друг от друга в соотношении 9:3:3:1 и комбинируются во всех возможных сочетаниях. Анализирующее скрещивание – это скрещивание с особью, гомозиготной по рецессивному признаку (аа) для выяснения генотипа организмов с доминантным фенотипом (гомо- или гетерозигота). При анализирующем скрещивании количество фенотипов потомков зависит от числа типов гамет, образуемых родительским организмом с доминантным фенотипом. При скрещивании с гомозиготной особью в потомстве расщепления не наблюдается, при скрещивании с гетерозиготной особью в потомстве наблюдается расщепление 1 : 1. Для определения количества возможных гамет (N), которые может дать полигетерозигота, существует формула: N = 2n , где 2 – говорит о наличии гетерозигот в родительском генотипе, n – количество гетерозигот. Группы крови В 1901 г. К. Ландштейнер разделил кровь всех людей на группы. В основу деления был положен открытый закон изогемагглютинации. Это явление заключается в склеивании и разрушении эритроцитов крови человека при добавлении их в плазму других людей. Групповые особенности крови человека являются постоянным признаком, передаются по наследству, возникают во внутриутробном периоде и не изменяются в течение жизни или под влиянием болезней. На сегодняшний день существует более 80 различных систем определения групп крови. Самые распространенные из них: АВО (О(I), А(II), В(III), АВ(IV)), и по Rh (резус) фактору (положительный или отрицательный). Группы крови человека AB0 Различные сочетания антигенов и антител образуют 4 группы крови: 1. Группа 0 (I) - отсутствуют агглютиногены, присутствуют агглютинины альфа и бета; 2. Группа А (II) - агглютиноген А, агглютинин бета; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 3. Группа В (III) - агглютиноген В, агглютинин альфа; 4. Группа АВ (IV) - антигены А и В, плазма агглютининов не содержит. Совместимость групп крови и их генотип группа крови Группы, которым Группы, от которых Генотип можно переливать кровь можно переливать кровь O, A, B, AB O (I) O I°I° O, A IaIа IaI° O, B IbIb IbI° A, AB A (II) B, AB B (III) IaIb AB (IV) AB O, A, B, AB Резус-фактор. Белок на мембране эритроцитов. Присутствует у 85% людей - резус-положительных. Остальные 15% - резус-отрицательны. Наследование: Rhген резус-фактора (RhRh, Rhrh). rh - отсутствие резус фактора (rhrh). Резус-фактор, как и группу крови, необходимо учитывать при переливании крови. При попадании резус фактора в кровь резус-отрицательного человека, к нему образуются антирезусные антитела, которые склеивают резус-положительные эритроциты в монетные столбики. Конфликт «мать-плод» Гемолитическая болезнь плода и новорожденного это состояние, возникающее в результате несовместимости крови матери и плода по некоторым антигенам. Наиболее часто гемолитическая болезнь новорожденного развивается вследствие резус-конфликта. При этом у Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» беременной женщины резус-отрицательная кровь, а у плода резус-положительная. Во время беременности резус-фактор с эритроцитами резус-положительного плода попадает в кровь резус-отрицательной матери и вызывает в ее крови образование антител к резус-фактору (безвредных для нее, но вызывающих разрушение эритроцитов плода). Распад эритроцитов приводит к повреждению печени, почек, головного мозга плода, развитию гемолитической болезни плода и новорожденного. В большинстве случаев заболевание быстро развивается после рождения, чему способствует поступление большого количества антител в кровь ребенка при нарушении целостности сосудов плаценты. Реже гемолитическая болезнь новорожденного вызывается групповой несовместимостью крови матери и плода (по системе АВ0). При этом за счет агглютиногена (А или В), имеющегося в эритроцитах плода, но отсутствующего у матери, в материнской крови происходит образование антител к эритроцитам плода. Чаще иммунная несовместимость проявляется при наличии у матери I группы крови, а у плода - II, реже III группы крови. Эффект положения генов (Э.п.г) - изменение проявления активности гена при перемещении его в др. участок хромосомы. Явление открыто А. Стёртевантом в 1925 г. Стабильный Э.п.г. Нестабильный Э.п.г. Наблюдается при перемещении гена между эухроматиновыми участками хромосом. Возможный механизм этого явления - вовлечение перемещённого гена в систему регуляции др. генов. Наблюдается при перемещении гена из эухроматина в гетерохроматин или наоборот. В случае перемещения гена из эухроматина в гетерохроматин в некоторых клетках происходит инактивация транскрипции гена по принципу «всё или ничего», причём инактивированное состояние гена наследуется в клеточных поколениях. Вследствие такой инактивации появляется мозаицизм признака в соматических тканях. Формы взаимодействия генов Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии АЛЛЕЛЬНЫЕ ГЕНЫ Формы взаимодей ствия Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Особенности Доминир ование А) полное: в гетерозиготе проявляется признак доминантной аллели. Кодомини рование У гибридов проявляются признаки, детерминируемые обеими аллелями. Например, наследование четвертой группы крови человека IV(АВ). Сверхдом инировани е У доминантного аллеля в гетерозиготном состоянии иногда отмечается более сильное проявление, чем в гомозиготном состоянии. Аллельное исключени е Такой вид взаимодействия аллельных генов в генотипе организма можно рассмотреть на примере инактивации одной из Х-хромосом у особей гомозиготного пола. Это приводит дозу активно функционирующих Х-генов у данного пола в соответствие с их дозой у гетерогаметного пола ХО или ХY. Инактивация одного из аллелей в составе Х-хромосомы способствует тому, что в разных клетках организма, мозаичных по функционирующей хромосоме, фенотипически проявляются разные аллели. Межалле льная комплеме нтация Возможно формирование нормального признака D у организма, гетерозиготного по двум мутантным аллелям гена D (D’D”). Например, ген D определяет синтез какогото белка, мутантный ген D’ определяет синтез измененного пептида D’, а мутантный аллель D” приводит к синтезу другой, но тоже измененной структуры пептида D”. Можно представить ситуацию, когда взаимодействие таких измененных пептидов D’и D” при формировании четвертичной структуры, как бы взаимно компенсируя эти изменения, обеспечивает образование белка с нормальными свойствами. Т.о., с определенной вероятностью у гетерозигот D’D” в результате межаллельной комплементации может образовываться нормальный признак в виде белка с нормальными свойствами. Б) неполное: доминантный ген не полностью подавляет рецессивный, в гетерозиготе проявляется новый промежуточный признак. Примером такого типа взаимодействия генов могут быть многочисленные наследственные заболевания у человека, проявляющиеся клинически у гетерозигот по мутантным аллелям, а у гомозигот заканчивающиеся смертью. Иногда гетерозиготы имеют почти нормальный фенотип, а гомозиготы характеризуются пониженной жизнеспособностью (наследование серповидно-клеточной анемии, талассемии). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Комплеме нтарное действие Это вид взаимодействия неаллельных генов, доминантные аллели которых при совместном сочетании в генотипе обусловливают новое фенотипическое проявление признаков. Расщепление гибридов F2 по фенотипу может происходить в соотношениях 9:6:1, 9:3:4, 9:7, иногда 9:3:3:1. Эпистаз Взаимодействие неаллельных генов, при котором один ген подавляется другим. Подавляющий ген называется эпистатичным, подавляемый — гипостатичным. Если эпистатичный ген не имеет собственного фенотипического проявления, то он называется ингибитором и обозначается буквой I. Эпистатическое взаимодействие неаллельных генов может быть доминантным и рецессивным. При доминантном эпистазе проявление гипостатичного гена (В, b) подавляется доминантным эпистатичным геном (I > В, b). Расщепление по фенотипу при доминантном эпистазе: 12:3:1; 13:3; 7:6:3. Рецессивный эпистаз — это подавление рецессивным аллелем эпистатичного гена аллелей гипостатичного гена (i > В, b). Расщепление по фенотипу: 9:3:4. "Бомбейский феномен". Это явление наблюдается у некоторых людей, у которых в фенотипе присутствуют А- и В-антигены, но они фенотипически не проявляются, т.к. в генотипе присутствует рецессивный эпистатический ген, блокирующий их проявление. Т.о. генотип, например 2, 3 или 4 группы крови имеет фенотип первой. НЕАЛЕЛЬНЫЕ ГЕНЫ Полимерия Взаимодействие неаллельных множественных генов, однозначно влияющих на развитие одного и того же признака. При кумулятивной (накопительной) полимерии степень проявления признака зависит от суммирующего действия генов. Чем больше доминантных аллелей генов, тем сильнее выражен тот или иной признак. Расщепление F2 но фенотипу в соотношении: 1:4:6:4:1. При некумулятивной полимерии признак проявляется при наличии хотя бы одного из доминантных аллелей полимерных генов. Количество доминантных аллелей не влияет на степень выраженности признака. Расщепление по фенотипу происходит в соотношении 15:1. Плейотропное действие генов - это зависимость нескольких признаков от одного гена, то есть множественное действие одного гена. В дрозофилы ген белого цвета глаз одновременно влияет на цвет тела, длины, крыльев, строение полового аппарата, снижает плодовитость, уменьшает продолжительность жизни. У человека известна наследственная болезнь - арахнодактилия ("паучьи пальцы"- очень тонкие и длинные пальцы), или болезнь Марфана. Ген, отвечающий за эту болезнь, вызывает нарушение развития соединительной ткани и одновременно влияет на развитие нескольких признаков: нарушение строения хрусталика глаза, аномалии сердечно-сосудистой системы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» При первичной плейотропии ген проявляет свой множественный эффект. Например, при болезни Хартнупа мутация гена приводит к нарушению всасывания аминокислоты триптофана в кишечнике и его реабсорбции в почечных канальцах. При этом поражаются одновременно мембраны эпителиальных клеток кишечника и почечных канальцев с расстройствами пищеварительной и выделительной систем. При вторичной плейотропии есть один первичный фенотипний проявление гена, вслед за которым развивается ступенчатый процесс вторичных изменений, приводящих к множественным эффектам. Так, при серповидно клеточной анемии у гомозигот наблюдается несколько патологических признаков: анемия, увеличенная селезенка, поражение кожи, сердца, почек и мозга. Поэтому гомозиготы с геном серповидно клеточной анемии гибнут, как правило, в детском возрасте. Все эти фенотипные проявления гена составляют иерархию вторичных проявлений. Первопричиной, непосредственным фенотипним проявлением дефектного гена является аномальный гемоглобин и эритроциты серповидной формы. Вследствие этого происходят последовательно другие патологические процессы: слипание и разрушение эритроцитов, анемия, дефекты в почках, сердце, мозге - эти патологические признаки вторичны. При плейотропии, ген, воздействуя на какой-то один основной признак, может также менять, модифицировать проявление других генов, в связи с чем введено понятие о генах-модификаторах. Последние усиливают или ослабляют развитие признаков, кодируемых "основным" геном. Модифицирующее действие генов выражается в действии генов-модификаторов на развитие признака одновременно с генами основного действия – олигогенами. Гены-модификаторы усиливают или ослабляют действие олигогена. Гены-модификаторы обычно не имеют собственного фенотипического проявления, они обусловливают развитие признака в зависимости от условий внешней среды – температуры, влажности, освещенности, фотопериодизма, условий выращивания, а также от собственного аллельного состояния. Все перечисленное затрудняет проведение генетического анализа генов-модификаторов. Нехромосомное наследование. У эукариот основная часть ДНК находится в хромосомах. Небольшая часть ДНК расположена за пределами ядра - в митохондриях и пластидах и поэтому называется внеядерной. Молекулы внеядерной ДНК чаще всего кольцевые. Гены митохондрий, как правило, кодируют белки-ферменты дыхательной цепи. Гены хлоропластов кодируют белки, отвечающие за синтез хлорофилла. Мутации этих генов приводят к нарушению синтеза хлорофилла. В результате часть пластид не содержат хлорофилл, из-за чего листья приобретают мозаичность окраски или вообще становятся неокрашенными. Пластиды содержатся только в яйцеклетках растений, поэтому наследование таких генов является материнским. Кроме митохондриальных и пластидных ДНК существуют цитоплазматические ДНК, не связанные ни с какими органоидами. Их роль и происхождение не совсем ясны. Наследование внеядерных генов не подчиняется менделевским закономерностям наследования признаков. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Самостоятельно решите и объясните следующие задачи ЗАДАЧА №1. Определите количество и типы гамет, которые могут дать следующие организмы: а) Аа, б)АаВв, в) АаВвСс, г) ААВВСс, д) АаВвСсДд, е) АаВвссДД, ж) ААввССДД. ЗАДАЧА №2. У человека имеется две формы глухонемоты, которые определяются рецессивными аутосомными несцепленными генами. Какова вероятность рождения детей глухонемых в семье, где оба родителя страдают одной и той же формой глухонемоты, а по другой форме глухонемоты они гетерозиготны? ЗАДАЧА №3. В семье кареглазых родителей, которые хорошо слышали и имели один гладкие волосы, а другой вьющиеся, родился голубоглазый глухой ребёнок с гладкими волосами. Их второй ребёнок хорошо слышал и имел карие глаза и вьющиеся волосы. Какова вероятность появления в данной семье кареглазых глухих детей с вьющимися волосами, если известно, что гены вьющихся волос, карих глаз и нормального слуха являются доминантными? ЗАДАЧА №4. Талассемия наследуется как не полностью доминантный аутосомный признак. У гомозигот заболевание заканчивается смертельным исходом в 90-95% случаев, а у гетерозигот проходит в относительно легкой форме. Какова вероятность рождения здоровых детей в семье, где оба родителя страдают легкой формы талассемии? ЗАДАЧА №5. В одной семье у кареглазых родителей имеется четверо детей. Двое голубоглазых имеют I и IV группы крови, двое кареглазых – со II и III группой крови. Определите вероятность рождения следующего ребенка кареглазым с I группой крови. Карий цвет глаз доминирует над голубым и обусловлен аутосомным геном. ЗАДАЧА №6. У человека II группа крови (A) доминирует над I (0), а резус-положительный фактор (Д) над резус-отрицательным (d). Женщина резус-отрицательная, гомозиготная по II группе крови, вышла замуж за мужчину с резус-положительным фактором и I группой крови. Каковы возможные генотипы детей от этого брака? ЗАДАЧА №7. Родители имеют II и III группы крови. У них родился ребенок с I группой крови и больной серповидно-клеточной анемией. Следует иметь в виду, что у гомозигот серповидно-клеточная анемия обычно приводит к смерти в раннем возрасте. У гетерозигот наблюдается серповидно-клеточность, однако жизнеспособность практически не снижается (наследование несцепленное с группами крови). Определите вероятность рождения больных детей с IV группой крови в этой семье. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАДАЧА №8. У человека имеется несколько форм наследственной близорукости. Умеренная форма (от – 2,0 до – 4,0) и высокая (выше – 5,0) передаются как аутосомные доминантные несцепленные между собой признаки (А.А. Малиновский, 1970г.). В семье, где мать была близорукой, а отец имел нормальное зрение, родилось двое детей: дочь и сын. У дочери оказалась умеренная форма близорукости, а у сына высокая. Какова вероятность рождения следующего ребенка в семье без аномалии, если известно, что у матери близорукостью страдал только один из родителей? Следует иметь в виду, что у людей, имеющих гены обеих форм близорукости, проявляется только одна – высокая. ЗАДАЧА №9. Рост человека контролируется несколькими парами несцепленных генов, которые взаимодействуют по типу полимерии. Если пренебречь факторами среды и условно ограничиться лишь тремя парами генов, то можно допустить, что в какой-то популяции самые низкорослые люди имеют все рецессивные гены и рост 150 см, самые высокие — все доминантные гены и рост 180 см. А) Определите рост людей, гетерозиготных по всем трем парам генов роста. Б) Низкорослая женщина вышла замуж за мужчину среднего роста. У них было четверо детей, которые имели рост 165 см, 160 см, 155 см и 150 см. Определите генотипы родителей и их рост. ЗАДАЧА №10. “Бомбейский феномен” состоит в том, что в семье, где отец имел I группу крови, а мать III, родилась девочка с I группой. Она вышла замуж за мужчину со II группой крови, и у них родилось две девочки: первая – с IV, а вторая – с I группой крови. Определите вероятность рождения детей с I группой крови в семье первой дочери из третьего поколения, если она выйдет замуж за такого же по генотипу мужчину, как она сама. “Бомбейский феномен” объясняется наличием редкого рецессивного эпистатического гена, способного подавлять действие генов, определяющих группу крови А и В. Выполните тестовые задания Вариант 1 1. Носителями наследственной информации в клетке являются: а) ядро, пластиды, рибосомы; б) ядро, пластиды, митохондрии; в) ядро, рибосомы, митохондрии; г) рибосомы, пластиды, митохондрии. 2. Независимое проявление двух доминантных аллельных генов имеет место: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии а) б) в) г) Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» при неполном доминировании; при кодоминировании; при эпистазе; при полимерии. 3. У организма с генотипом АаВВСсОО образуется ... гамет. а) 1 тип; 2 типа; 4 типа; 8 типов. 4. Анализирующее скрещивание позволяет определить: а) б) в) г) тип взаимодействия генов; фенотип анализируемой особи; генотип анализируемой особи; наследование, сцепленное с полом. 5. Неаллельные гены вступают в отношение типа: а) неполное доминирование; б) комплементарное взаимодействие доминантных генов; в) доминантность–рецессивность. 6. У человека с III группой крови: а) б) в) г) нет агглютиногенов, есть агглютинины α и β; есть агглютиноген А и агглютинин β; есть агглютиноген В и агглютинин α; есть агглютиногены А и В и нет агглютининов. 7. Если у одного родителя I группа крови, у другого - IV, то у их детей может быть ... группа крови. а) б) в) г) I или II; II или III; III или IV; I или IV. 8. Новообразование является демонстрацией проявления взаимодействия генов типа: д) а) доминантность–рецессивность; е) б) комплементарное взаимодействие доминантных генов; ж) в) множественное действие гена; з) г) ген, сцепленный с полом. Вариант 2 1. Наследственность – это свойство организмов: а) приобретать сходные признаки с другими организмами; б) приобретать признаки, сходные с родительскими; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» в) передавать следующему поколению свои признаки и особенности; г) изменяться под воздействием условий окружающей среды. 2. Признак, который не проявляется в гибридном поколении, называют: а) промежуточным; б) гемизиготным; в) доминантным; г) рецессивным. 3. Аллельные гены определяют: а) б) в) г) сцепление генов; тип хромосомной перестройки; отсутствие альтернативного признака; развитие одного и того же признака. 4. У организма с генотипом ааВВСсОо образуется ... гамет. а) 1 тип; б) 2 типа; в) 4 типа; г) 8 типов. 5. У человека с IV группой крови: а) нет агглютиногенов, есть агглютинины α и β; б) есть агглютиноген А и агглютинин β; в) есть агглютиноген В и агглютинин α; г) есть агглютиногены А и В и нет агглютининов. 6. Родители - резус-положительные (вторая и третья группа крови); их первый ребенок - резус отрицательный, с первой группой крови. Какова была вероятность рождения у них резусотрицательного ребенка с первой группой крови: а) 9/16; б) 3/16; в) 1/16; г) 0. 7. Расщепление одного признака у потомков в F2 по фенотипу в соотношении 12:3:1 имеет место: б) в) г) д) при доминантном эпистазе; при рецессивном эпистазе; при множественном аллелизме; при полимерии. 8. Существование цитоплазматической наследственности обусловлено наличием генов, находящихся в: а) пластидах, митохондриях; б) ядре, рибосомах; в) пластидах, ядре; г) ядре, митохондриях. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -12- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАНЯТИЕ №3 (Семинарское) ТЕМА: Генеалогический и клинико-генеалогический методы. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Знать цели, задачи и методы генеалогического и клинико-генеалогического метода. Место проведения: учебная аудитория кафедры биологии. Время проведения: 100 мин. ПЕРЕЧЕНЬ ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ: 1. 2. 3. 4. Знать этапы клинико-генеалогического метода. Уметь составлять родословную. Знать критерии различных типов наследования. Уметь провести анализ родословной. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫПРЕДЛАГАЕМЫЕ ДЛЯ ОБСУЖДЕНИЯ: Основные цели и задачи клинико-генеалогического метода. Этапы клинико-генеалогического метода. Критерии аутосомно-доминантного типа наследования. Примеры заболеваний. Критерии аутосомно-рецессивного типа наследования. Примеры заболеваний. Различия между Х-сцепленным доминантным и Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Примеры заболеваний. 6. Критерии голандрического типа наследования. Примеры заболеваний. 7. Критерии митохондриального типа наследования. 1. 2. 3. 4. 5. Технологическая карта занятия. № Этап занятия Время в минутах 1 Организационный момент 10 2 Определение темы и цели занятия 10 3 Обсуждение основных вопросов темы 20 4 Перерыв 10 5 Выполнение самостоятельной работы 30 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии 6 Подведение итогов занятия Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -12- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 20 Учебные пособия Средства обучения Таблицы 1. Методические указания для студентов. 1.Аутосомно-доминатный тип наследования. 2.Аутосомно-рецессивный тип наследования. 3. Х-сцепленный доминатныйти наследования. 4. Х-сцепленный рецессивный тип наследования. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ТЕМЫ: Генеалогический метод Использование этого метода возможно в том случае, когда известны прямые родственники — предки обладателя наследственного признака (пробанда) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях. При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений (Рис.1). Рис.1 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака (Рис 2). Рис.2 Благодаря генеалогическому методу были определены типы наследования многих признаков у человека. Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется следующими признаками (Рис. 3).: 1) больные в каждом поколении; 2) больной ребенок у больных родителей; 3) болеют в равной степени мужчины и женщины; 4) проявление признака (болезни) наблюдается по вертикали и по горизонтали; 5) вероятность наследования 100 % (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75 % (если оба родителя гетерозиготны) и 50 % (если 'один родитель гетерозиготен). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Рис. 3. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования При аутосомно-доминантном наследовании доминантный аллель реализуется в признак как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. При наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака последний с разной вероятностью проявляется во всех последующих поколениях. Однако для доминантных мутаций характерна низкая пенетрантность. В ряде случаев это создает определенные трудности для определения типа наследования. Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками (Рис. 4): 1) больные не в каждом поколении; 2) больной ребенок (гомозигота) рождается у здоровых родителей (гетерозигот); 3) болеют в равной степени мужчины и женщины; 4) проявление признака (болезни) наблюдается по горизонтали; 5) вероятность наследования 25 % (если оба родителя гетерозиготны), 50 % (если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному признаку) и 100 % (если оба родителя рецессивные гомозиготы). Чаще всего вероятность наследования болезни аутосомно-рецессивного типа составляет 25 %, так как вследствие тяжести заболевания такие больные либо не доживают до детородного возраста, либо не вступают в брак. Так наследуются у человека фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия, муковисцидоз, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы и др. Рис. 4. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования. Сцепленное с полом, наследование характеризуется, как правило, неравной частотой встречаемости признака у индивидуумов разного пола и зависит от локализации соответствующего гена в Х- или Y-хромосоме. В X- и Y-хромосомах человека имеются гомологичные участки, содержащие парные гены. Гены, локализованные в гомологичных участках, наследуются так же, как и любые другие гены, расположенные в аутосомах. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Х-сцепленный рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками (Рис.5): 1) больные появляются не в каждом поколении; 2) больной ребенок рождается у здоровых родителей; 3) болеют преимущественно мужчины; 4) проявление признака (болезни) наблюдается преимущественно по горизонтали; 5) вероятность наследования — у 25 % всех детей, в том числе у 50 % мальчиков; 6) здоровые мужчины не передают болезни. Так наследуются у человека гемофилия, дальтонизм, умственная отсталость с ломкой Ххромосомой, мышечная дистрофия Дюшенна, синдром Леша-Найхана и др. Рис.5 Родословная с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Х-сцепленный доминантный тип наследования сходен саутосомно-доминантным, за исключением того, что мужчина передает этот признак только дочерям (сыновья получают от отца Y-хромосому) (Рис.6). Примером такого заболевания является особая форма рахита, устойчивая к лечению витамином D. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Рис.6 Родословная с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Голандрический тип наследования характеризуется следующими признаками (Рис.7): 1) больные во всех поколениях; 2) болеют только мужчины; 3) у больного отца больны все его сыновья; 4) вероятность наследования у мальчиков 100 %. Рис.7 Родословная с голандрическим типом наследования У человека в Y-хромосоме находится ген, обусловливающий дифференцировку пола. В Ххромосоме имеется два негомологичных участка, содержащих около 150 генов, которым нет аллельных в Y-хромосоме. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Так наследуются у человека некоторые формы ихтиоза, обволошенность наружных слуховых проходов и средних фаланг пальцев, некоторые формы синдактилии (перепонки между пальцами ног) и др. Митохондриальный тип наследования. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется в процессе созревания мужских половых клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям (Рис.8). Рис.8 Родословная с митохондриальным типом наследования Критерии полигенного наследования Риск развития мультифакториального признака (заболевания) определяют следующие факторы. • Наследуемость признака или болезни. Чем выше наследуемость признака или заболевания (чем больше унаследовано генов, за него ответственных), тем выше риск его развития у здоровых родственников. Наследуемость признака (заболевания) - это степень влияния на формирование данного признака (заболевания) наследственных факторов в сравнении с таковой факторов среды. Наследуемость выражается в абсолютных цифрах (от нуля до единицы) или процентах при помощи коэффициента h2 или Кн, который рассчитывается по формуле: Кн = G/Еx 100%, где Кн коэффициент наследования, G - наследственные факторы, Е - факторы окружающей среды. В Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» таблице 1 приведены значения ряда коэффициентов наследования мультифакториальных признаков и заболеваний. Таблица 1. Коэффициенты наследования мультифакториальных признаков и заболеваний Название патологии Кн % Шизофрения:злокачественная форма 85 Шизофрения:вялотекущая форма 74 Бронхиальная астма 80 Расщелина губы и нёба 76 Сердечно-сосудистые заболевания 65 Артериальная гипертензия 62 Дефекты невральной трубки 60 Изолированный врожденный порок сердца 35 • Степень выраженности признака или тяжесть течения болезни у пробанда. Чем сильнее выражен признак или тяжелее протекаетзаболевание у больного родственника, тем выше риск его развития у здоровых родственников. • Общность генов у пробанда и его родственников (или близкая степень родства с больным родственником). Чем больше общих генов у больного и его родственников, тем выше риск развития у последних признака или заболевания. Например, популяционная частота псориаза составляет 0,75%. У родственников I степени родства частота его развития - 5,6%, у родственников II степени родства - 3,03,5%, у родственников III степени родства - 1,75%, у родственников IV степени родства - 0,75%. • Редко поражаемый пол. Мультифакториальный признак или заболевание проявляется чаще у лиц редко поражаемого пола (критерий, названный эффектом Картера). Например, врожденный пилоростеноз у Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -13- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» мальчиков встречается в 2-5 раз чаще, чем у девочек, т.е. в данном случае женский пол - редко поражаемый пол. Однако частота этой болезни у будущих детей пораженных пилоростенозом девочек достигнет 1020%, тогда как у будущих детей пораженных пилоростенозом мальчиков - только 2-6%. Другой пример язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, как правило, проявляющаяся у лиц мужского пола и гораздо реже - у лиц женского пола. Однако ее частота у детей больной женщины выше, чем у детей больного мужчины. • Число больных родственников. Чем больше в родословной родственников, имеющих мультифакториальный признак или заболевание, тем выше риск его развития у потомков. Общий риск для детей, если их родители здоровы, составляет 5-10%; если болен один из родителей - 1020%; если больны оба родителя - до 40%; ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 1. Определить тип наследования в представленных родословных. 2. Записать выводы. Родословные с разными типами наследования заболеваний. А - аутосомно-доминантный; Б - аутосомнорецессивный; В - доминантный Х-сцепленный; Г - рецессивный Х-сцепленный Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Занятие №4 ТЕМА: Цитогенетический метод исследования. ЦЕЛЬ: Знать цели, задачи цитогенетического метода исследования. Время проведения: 100 мин. Место проведения: учебная аудитория кафедры биологии. ПЕРЧЕНЬ ЗНАНИЙ: 1. 2. 3. 4. Знать этапы цитогенетического метода. Знать основные методы дифференциального окрашивания хромосом. Уметь составить кариотип. Уметь построить идиограмму кариотипа. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. 2. 3. 4. 5. Основные цели и задачи цитогенетического метода. Этапы цитогенетического метода. Отличие прямых и непрямых методов цитогенетического исследования. Основные методы дифференциального окрашивания хромосом. Основные показания к цитогенетического метода в клинической практике. Технологическая карта занятия. № Этап занятия Время в минутах 1 Организационный момент 10 2 Определение темы и цели занятия 10 3 Обсуждение основных вопросов темы 20 4 Перерыв 10 5 Выполнение самостоятельной работы 30 7 Подведение итогов занятия 20 -14- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -14- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Учебные пособия Средства обучения 2. Методические указания для студентов. Таблицы 1.Кариотип человека КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ТЕМЫ: Цитогенетический метод Изучение строения и функций хромосом привело к выделению самостоятельного раздела – цитогенетики. Суть цитогенетического методов заключается в микроскопическом анализе хромосом, позволяющем выявить числовые и структурные изменения хромосомного набора (кариотипа), т.е. хромосомные и геномные мутации. Эти методы условно делят на прямые и непрямые. Прямые методы – это методы получения препаратов делящихся клеток без культивирования. Непрямые методы – это методы получения препаратов хромосом из клеток, культивированных на искусственных питательных средах. Объектом цитогенетического исследования являются хромосомы в стадии метафазы митоза. Чаще используют анализ хромосом лимфоцитов в периферической крови на стадии метафазы. Этапы метода: 1. культивирование клеток человека (чаще лимфоцитов) на питательных средах 2. стимуляция митозов 3. добавление колхицина для остановки митоза на стадии метафазы 4. обработка клеток гипотоническим раствором, вследствие чего хромосомы рассыпаются и лежат свободно 5. окрашивание хромосом 6. изучение под микроскопом и фотографирование 7. вырезание отдельных хромосом и построение идиограммы. Окрашивание хромосом В зависимости от целей цитогенетического исследования используются различные методы окрашивания хромосом. Наиболее распространенными из них являются рутинная или обычная окраска. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -14- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Рутинная окраска хромосом достигается путем простого окрашивания полученных хромосомных препаратов красителем Романовского-Гимза (азур-эозином), без какой либо предварительной обработки. Такая окраска приводит к сплошному прокрашиванию хромосом по длине, что не позволяет идентифицировать разные морфологически сходные хромосомы. В настоящее время она практически не применяется для диагностики конституциональных хромосомных нарушений, однако находит применение при анализе хромосомных аберраций в тестировании факторов среды на мутагенную активность. В свою очередь методы дифференциального окрашивания делятся на две группы: 1) приводящие к образованию сегментов вдоль длины всех хромосом (напримерQ-, G- или Rсегменты); 2) приводящие к окрашиванию специфических хромосомных структур, в результате чего выявляется ограниченное число сегментов (С-, Т- или NOR-сегменты). Для обозначения вида окраски используется система трехбуквенного обозначения, включающая основной метод окраски, вариант предварительной обработки препарата хромосом и название красителя (GTG, RHG, QFQ и т.д.). Структуры, выявляющиеся по длине хромосом в соответствии с типом окраски называютQ-, G-, C-, R-сегментами (bands). Q-окраска (от англ.Quinacrine – акрихин) выявляется на хромосомах в виде чередования ярко- и темнофлюоресцирующих полос с помощью флуоресцентной микроскопии хромосомных препаратов, окрашенных такими флюорохромами (флуоресцентными красителями) как производные акридина – акрихин дигидрохлорид (атебрин) или акрихин-иприт.Q-окраска имеет свою кодировку (QFQ) по международной цитогенетической номенклатуре. В популяциях человека существует межиндивидуальная вариабельность отдельных участков хромосом, выявляемых с помощью Q-окраски – Q-полиморфизм хромосом. Он выражается в особенно ярко светящихся сегментах, локализованных в центромерных участках хромосом 3 и 4, а также в коротких плечах и спутниках всех акроцентрических хромосом человека 13–15, 21 и 22. кроме того, у лиц мужского пола ярко флюоресцирующейся областью является и дистальная часть длинного плеча хромосомы Y – сегмент q12. Этот участок Y-хромосомы обладает выраженным межиндивидуальным полиморфизмом и четко наследуется по мужской линии. Все перечисленные ярко флюоресцирующие участки хромосом являются областями локализации гетерохроматина – некодирующихся повторяющихся последовательностей ДНК, вариабельность которых не приводит к каким-либо фенотипическим изменениям. Указанные выше ярко флюоресцирующие Q-полиморфные хромосомные сегменты являются удобными цитогенетическими маркерами и могут быть использованы как для характеристики популяций, индивидов и клеточных линий, так и для решения некоторых судебно-медицинских проблем. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -14- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» G-окраска (от англ.Giemsa – Гимза) выявляется благодаря предварительной обработке хромосомных препаратов слабым раствором протеолитического фермента трипсина и последующей окраске красителем Гимза. При этом наблюдается полосатая исчерченность хромосом, где темные полосы в некоторой степени соответствуют гетерохроматиновым районам, а светлые – эухроматиновым.G-окраска имеет свою кодировку (GTG) по международной цитогенетической номенклатуре. Оптимальные условия окраски находят в каждой лаборатории эмпирическим путем. По числу, величине и расположению выявляющихся сегментов рисунок Gокраски аналогичен рисунку при Q-окраске, где темно окрашенныеG-сегменты соответствуют флюоресцирующим Q-сегментам. Различия состоят в том, что: а) несветящиеся гетерохроматиновые центромерные сегменты в хромосомах 1 и 16 хорошо прокрашиваются красителем Гимза; б) ярко флюоресцирующие при Q-окраске сегменты 3, 4, 13 – 15, 21, 22 и Y-хромосом не выделяются особой интенсивностью при G-окраске. На G-окрашенных метафазных хромосомах выделяется около 320 сегментов на гаплоидный геном. R-окраска (от англ.Reverse – обратная) отличается противоположностью рисунка G-окраске. Темноокрашенными здесь являются эухроматиновые участки хромосом, а светлыми – гетерохроматиновые. Существует несколько модификаций метода R-окраски и каждый из них имеет кодировку по международной цитогенетической номенклатуре. С-окраска (от англ. Constitutiveheterohromatin – конститутивный гетерохроматин) выявляется в виде вариабельных по величине темноокрашенных сегментов конститутивного гетерохроматина в прицентромерных районах хромосом, в то время как эухроматиновые участки хромосом прокрашиваются очень бледно. Методы получения С-окраски могут варьировать, но важным условием является предварительная обработка препаратов щелочью с последующей двухчасовой инкубацией препарата в двукратном стандартном солевом растворе (2?SSC) при 65 °С. В качестве щелочных растворов обычно применяют гидрат окиси бария или натрия. Окраску препаратов производят красителем Гимза. С-окраска имеет свою кодировку (GBG) по международной цитогенетической номенклатуре. Конститутивный гетерохроматин построен преимущественно из многократно повторяющихся последовательностей ДНК, так называемой сателлитной ДНК, выявляемой во время градиентного центрифугирования хроматина. В популяциях человека, также как и в случае Q-окрашивания, существует межиндивидуальная вариабельность по определенным участкам хромосом, в данном случае по величине блоков С-гетерохроматина, выявляемых с помощью С-окраски (С-полиморфизм хромосом). По локализации выделяют 4 типа С-хроматина: 1) собственно центромерный, присущий всем хромосомам, с относительно небольшими по площади темноокрашенными блоками; 2) более крупные блоки гетерохроматина, располагающиеся в прицентромерных районах длинных плечей аутосом 1, 9 и 16, обладающие четко выраженным межиндивидуальным полиморфизмом; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -14- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 3) большой блок гетерохроматина дистальной части длинного плеча Y-хромосомы, заметно варьирующий по величине у разных лиц мужского пола; 4) гетерохроматин коротких плеч акроцентрических хромосом. Метод выявления центромерного гетерохроматина позволяет прежде всего оценить хромосомный полиморфизм четырех хромосом набора – 1, 9, 16 и Y, а также используется в практике клинической цитогенетики для уточнения характера структурных перестроек, затрагивающих данные хромосомы. По международной цитогенетической номенклатуре увеличенные или уменьшенные блоки гетерохроматина обозначаются как qh+ или qh- (h – гетерохроматин). Например, запись кариотипа 46,ХХ,9qh+ означает, что у нормальной женщины имеется вариант хромосомы 9 с большим гетерохроматиновым блоком в длинном плече, а запись 46,XYqh– означает, что у мужчины имеется уменьшение длины гетерохроматинового блока на длинном плече хромосомы. NOR-окраска (от англ.NucleolarOrganizerRegion – Ядрышко-Образующие Районы – ЯОР) или Agокраска (серебрение) – применяется для выявления ядрышкообразующих районов, расположенных в коротких плечах (сегмент q12 – спутничная нить) всех 5 пар акроцентрических хромосом человека (13, 14, 15, 21 и 22), с помощью окрашивания солями серебра. Известно, что районы ядрышковых организаторов содержат гены рибосомальной РНК (рРНК). Ряды рРНК транскрипционных единиц располагаются тандемно вдоль ДНК и отделяются друг от друга нетранскрибируемыми последовательностями – спейсерами. Транскрибируемый район и нетранскрибируемый спейсер тандемно повторяются примерно 40 раз в каждой из 5 пар акроцентрических хромосом, составляя около 400 копий рибосомных генов на геном. В настоящее время для визуализации этих районов на метафазных хромосомах применяют метод серебрения Хоуэлла и Блэка, основанный на использовании комбинации 50 % раствора нитрата серебра с желатиновым проявителем окраски в условиях прогревания препаратов при 60 %С. С помощью этого метода сами хромосомы окрашиваются в желтый цвет, а в коротких плечах акроцентрических хромосом на спутничных нитях четко выделяются черные точечные образования – глыбки восстановленного металлического серебра. Размеры этих глыбок, отражающие активность ЯОР, на разных хромосомах существенно варьируют – от отсутствия заметной окраски, до достаточно крупных блоков серебра (Ag-полиморфизм). Тонкие механизмы окраски ядрышкообразующих районов хромосом пока неизвестны, но ясно, что красящим субстратом является не ДНК рибосомных генов и не рРНК, а кислые белки, связанные с ней. Для оценки данного типа хромосомного полиморфизма предложена полуколичественная 5-балльная система оценки активности ЯОР каждой из 5 пар акроцентрических хромосом генома человека (0 – отсутствие окраски, 1 – слабая, 2 – средняя, 3 – сильная, 4 – очень сильная окраска ЯОР хромосом, при которой размеры Ag-блока значительно превышают толщину хроматид). При сложении баллов отдельных ЯОР может быть оценена активность всех 10 ЯОР генома по Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -14- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» критерию суммарной функциональной активности ЯОР. В популяциях человека существует межиндивидуальный полиморфизм Ag-окрашенных хромосом, который выражается в специфичности степени окраски отдельных хромосом у разных индивидов, являющейся наследуемой характеристикой. Т-окраска (от англ. Telomere – теломера) – применяется для выявления теломерных районов хромосом в коротких и длинных плечах. Показания для проведения цитогенетических исследований. Показания для цитогенетического исследования достаточно широкие, особенно при акушерскогинекологической и детской патологии. Ниже приводиться перечень (возможно, неполный) состояний, при которых с диагностическими целями надо иметь результаты цитогенетического исследования, проведенного у пациента (пробанда) и при случае необходимости у его родственников. 1. Подозрение на хромосомную болезнь по клинической симптоматике (для подтверждения диагноза). 2. Наличие у ребенка множественных врожденных пороков развития, не относящихся к генному синдрому. 3. Многократные (более двух) спонтанные аборты, мертворождения или рождения детей с врожденными пороками развития. 4. Нарушение репродуктивной функции неясного генеза у женщин и мужчин (первичная аменорея, бесплодный брак и др.). 5. Существенная задержка умственного и физического развития у ребенка. 6. Пренатальная диагностика (по возрасту, в связи с наличием транслокации у родителей, при рождении предыдущего ребенка с хромосомной болезнью. 7. Подозрение на синдромы, характеризующиеся хромосомной нестабильностью (учет хромосомных аберраций и СХО ). 8. Лейкозы (для дифференциальной диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза течения). 9. Оценка мутагенных воздействий (радиационных, химических). ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 1. Составить идиограммы предложенных кариотипов (рис.1). 2. Проанализировать кариотипы, записать заключение. Рис.1 -14- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» -14- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -15- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАНЯТИЕ №5 (Семинарское) ТЕМА: Хромосомные болезни, классификация и общая фенотипическая характеристика хромосомных болезней (семинар). ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1.Изучить классификацию хромосомных болезней. 2.Сформировать представление об общей фенотипической характеристике хромосомных болезней. Время проведения: 100 мин. Место проведения: учебная аудитория кафедры биологии. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. Фенотипическая характеристика болезни Дауна и синдрома Дауна. Фенотипическая характеристика синдрома Клайнфельтера-Рейфенштейна-Олбрайта. Фенотипическая характеристика синдрома кошачьего крика. Фенотипическая характеристика синдрома Патау. Фенотипическая характеристика синдрома Прадера-Вилли. Фенотипическая характеристика синдрома Эдвардса. Фенотипическая характеристика синдрома Трисомии 8. Фенотипическая характеристика синдрома трипло-Х (47,ХХХ). 9. Фенотипическая характеристика синдрома дисомии по Y-хромосоме (47,XYY). ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 2. Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАНЯТИЕ №6 (Семинарское) ТЕМА: Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом. ЦЕЛЬ: 1. Изучить хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом. 2. Сформировать представление об этиологии клинических проявлениях диагностике и методах лечения хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом. Место проведения: учебная аудитория кафедры биологии. Время проведения: 100 мин. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 3. Этиология и классификация хромосомных болезней. 4. Патогенез и клинические особенности хромосомных болезней. 5. Частота и распространенность хромосомных болезней. 6. Лечение заболеваний связанных с патологией половых хромосом. 7. Синдром трипло-Х (47,ХХХ) 8. Синдром Клайнфелтера 9. Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х) 10. Особенности современного этапа генетического изучения человека. 11. Понятие о генных, геномных и хромосомных болезнях. Методика проведения занятия Технологическая карта занятия. № Этап занятия Время в минутах 1 Организационный момент 10 2 Определение темы и цели занятия 10 3 Обсуждение основных вопросов темы 50 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 5 Перерыв 10 7 Подведение итогов занятия 20 Учебные пособия Средства обучения 1.Методические указания для студентов. Таблицы 1.Кариотип. ЭТИОЛОГИЯ И КЛАССИФИКАЦИЯ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Среди хромосомных нарушений принято выделять геномные и хромосомные нарушения. К геномным мутациям относятся аномалии, характеризующиеся увеличением полного набора хромосом (полиплоидии) или изменением количества хромосом по одной из пар (анеуплоидии). К структурным хромосомным мутациям относятся все типы перестроек, которые обнаружены у человека, - делеция (нехватка), дупликация (удвоение), инверсия (перевертывание), инсерция (вставка), транслокация (перемещение). Можно выделить два основных типа перестроек: внутрихромосомные и межхромосомные. В свою очередь, перестройки могут быть сбалансированными (т.е. в геноме присутствуют все локусы, однако их расположение в хромосомах отличается от исходного - нормального) и несбалансированными. Несбалансированные перестройки характеризуются утратой или удвоением участков хромосомы. Внутрихромосомные перестройки, связанные с перестройками внутри одного плеча хромосомы, называются парацентрическими. Крайние участки без центромеры называются фрагментами, и они обычно утрачиваются в ходе митоза. Делеция - утрата части хромосомы, происходящая в результате двух разрывов и одного воссоединения, с утратой сегмента, лежащего между разрывами. У человека известна потеря 1/з короткого плеча хромосомы 5, именуемая как синдром «кошачьего крика» и описанная впервые Дж. Леженом в 1963 г. Дупликация - удвоение сегмента хромосомы, в результате чего клетка организма становится полиплоидной по данному сегменту. Если дупликация находится непосредственно за исходным участком хромосомы, это называется тандем-дупликацией. Кроме того, дупликации могут быть локализованы в других участках хромосомы. Большинство таких перестроек летальны, а те люди, которые с ними выжили, как правило, не способны воспроизвести потомство. В случае инверсии участок хромосомы разворачивается на 180°, и разорванные концы соединяются в новом порядке. Если в инвертированный участок попадает центромера, такую Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» инверсию называют перицентрической. Если инверсия затрагивает только одно плечо хромосомы, она называется парацентрической. Гены в инвертированном участке хромосомы располагаются в обратном порядке по отношению к исходному в хромосоме. К межхромосомным хромосомами. перестройкам относят транслокации - обмен сегментами между Различают следующие типы транслокаций: - реципрокная транслокация, когда две хромосомы взаимно обмениваются сегментами (сбалансированная транслокация); как и инверсия, она не вызывает аномальных эффектов у носителя; - нереципрокная транслокация - когда сегмент одной хромосомы переносится в другую; - транслокация типа центрического соединения - когда после разрывов в околоцентромерном районе соединяются два фрагмента с центромерами таким образом, что их центромера соединяется, образуя одну. Взаимное объединение двух акроцентрических хромосом из групп D и G приводит к образованию одной метаили субметацентрической хромосомы. Такую транслокацию называют робертсоновской. Транслокационный синдром Дауна возникает именно таким образом, при этом больные имеют выраженную симптоматику болезни Дауна, но в их кариотипе всего 46 хромосом, причем хромосом 21 - две, третья транслоцирована обычно на одну из хромосом группы D или G. Исследование кариотипов родителей таких детей показало, что чаще всего фенотипически нормальные родители (как правило, матери) имеют 45 хромосом и точно такую же транслокацию хромосомы 21, как и ребенок. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Рис. 3.3. Транслокация t(5;14) В основу классификации хромосомных болезней положены тип хромосомной аномалии и характер дисбаланса хромосомного материала соответствующего кариотипа. Исходя из этих принципов хромосомные аномалии делятся на три группы: - численные нарушения по отдельным хромосомам; - нарушение кратности полного гаплоидного набора хромосом; - структурные перестройки хромосом. Первые две группы относятся к геномным мутациям, а третья группа - к хромосомным мутациям. Кроме этого, необходимо учитывать тип клеток, в которых произошла мутация (в гаметах или зиготе), а также иметь в виду, была ли мутация унаследована или она возникла заново. Таким образом, при постановке диагноза хромосомной болезни необходимо учитывать: - тип мутации; - конкретную хромосому; - форму (полная или мозаичная); - наследуемый или ненаследуемый случай. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Большая часть хромосомных аномалий, возникающих в хромосомных наборах человека, связана с нарушением числа хромосом. Полиплоидия возникает в результате нарушения нормального митотического цикла: удвоение хромосом не сопровождается делением ядра и клетки. Примерами полиплоидии, которые описаны у человека, являются триплоидии (69,ХХХ; 69,ХХУ) и тетраплоидии (92,ХХХХ; 92,ХХХУ). Эти нарушения несовместимы с жизнью и встречаются в материале спонтанных абортусов или плода и у мертворожденных, а иногда и у новорожденных, продолжительность жизни которых с такими аномалиями составляет, как правило, всего несколько дней. Анеуплоидия возникает в результате нерасхождения хромосом в мейотических делениях или в митозе. Термин «нерасхождение» означает отсутствие разъединения хромосом (в мейозе) либо хроматид (в митозе) в анафазе. В результате нерасхождения возникают гаметы с аномальным набором хромосом. Структурные изменения хромосом у человека встречаются намного реже, чем численные аберрации. Структурные перестройки могут быть хромосомными и хроматидными, сопровождаться изменением количества генетического материала (делеции и дупликации) или только сводиться к перемещению его (инверсии, инсерции, транслокации). В перестройку может вовлекаться одна или больше хромосом с несколькими разрывами и соединениями. Иногда в организме могут встречаться клетки с различными кариотипами. Такое сочетание кариотипа обычно обозначают термином «мозаицизм» . Большинство хромосомных болезней возникает спорадически в результате геномной и хромосомной мутации в гаметах здоровых родителей или на первых делениях зиготы. Хромосомные изменения в гаметах приводят к развитию так называемых полных, или регулярных, форм нарушения кариотипа, а соответствующие изменения хромосом на ранних стадиях развития эмбриона являются причиной возникновения соматического мозаицизма или мозаичных организмов (наличие в организме двух или более клеточных линий с разным числом хромосом). Мозаицизм может касаться как половых хромосом, так и аутосом. У человека чаще всего мозаичные формы обнаруживаются в системе половых хромосом. Мозаики, как правило, имеют более «стертые» формы заболевания, чем люди с измененным числом хромосом в каждой клетке. Так, ребенок с мозаичным вариантом болезни Дауна может иметь фактически нормальный интеллект, но физические признаки этого заболевания все равно остаются. Число аномальных клеток может быть различным: чем их больше, тем более ярко выражен симптомокомплекс той или иной хромосомной болезни. В некоторых случаях удельный вес аномальных клеток так невелик, что человек кажется фенотипически здоровым. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Установить мозаицизм оказывается не так просто, поскольку клон аномальных клеток имеет в онтогенезе тенденцию к элиминации. Иначе говоря, число таких клеток может быть у взрослого человека относительно мало, в то время как в эмбриональный и ранний постнатальный периоды их удельный вес был достаточно велик, что привело к развитию выраженных клинических симптомов болезни. Однако, несмотря на известные трудности изучения мозаицизма, его открытие и исследование вносят ясность в проблему стертых и рудиментарных форм хромосомных болезней. Любая из хромосом кариотипа человека может вовлекаться в численные или структурные изменения. Исходя из этого можно наблюдать очень большое разнообразие описанных хромосомных форм. Практическая цитогенетика постоянно сталкивается с обнаружением хромосомных аномалий при исследовании различных клеток и тканей в разные периоды развития человека. Классификация индивидуальных хромосом, которые могут вовлекаться в хромосомные аномалии, а следовательно, и выделение хромосомных синдромов в настоящее время - легко разрешимая проблема в связи с введением в хромосомный анализ методов индивидуализации хромосом: различных типов окрашивания по длине; гибридизации нуклеино-вых кислот insitu, метода сравнительной геномной гибридизации, спектроскопического метода анализа хромосом. В последнее время при FISH-анализе иногда используют разноцветные ДНК-зонды, позволяющие быстро выявить качественные и количественные перестройки хромосом. ПАТОГЕНЕЗ И КЛИНИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Хромосомные аномалии возникают в результате того, что изменения количества или качества генетической информации в сторону ее избытка или недостатка нарушает функционирование нормальной генетической программы онтогенеза (индивидуального развития организма). Характер и тяжесть проявления хромосомных болезней зависит от вида аномалий и вовлеченных хромосом. Хромосомные синдромы обычно характеризуются множественными пороками развития независимо от типа хромосомной аберрации. Общим для всех форм хромосомных аномалий является множественность поражения различных систем и органов. Нарушения развития могут наблюдаться в широких диапазонах - от гибели и элиминации зигот на первых стадиях дробления до нарушений, совместимых с постнатальным существованием. Тщательное клинико-цитогенетическое изучение хромосомных аномалий позволяет выделить ряд признаков, которые в различных сочетаниях и с разной степенью выраженности встречаются у всех пораженных индивидуумов. К таким признакам относят умственную отсталость, пре- и постнатальную задержку развития, аномалии многих органных систем, особенно челюстно-лицевой области, скелета, сердечно-сосудистой и мочеполовой систем. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» В частности, отмечаются краниофациальная дисплазия, ненормальные форма и расположение ушных раковин, гипертелоризм, эпикант, готическое нёбо, аномалии строения глазных щелей и яблок, специфическое изменение кожного рисунка на ладонях и подошвах, аномалия строения и расположенияВсе диагностические признаки, встречающиеся при хромосомных болезнях, можно условно разделить на три группы. К первой группе можно отнести комплекс признаков, позволяющих лишь заподозрить хромосомную аномалию. Это общие признаки (некоторые из них перечислены выше): физическое недоразвитие, ряд дизморфий мозгового и лицевого черепа, косолапость, клинодактилия мизинцев, некоторые пороки развития внутренних органов (сердца, почек, легких). Ко второй группе относят признаки, встречающиеся в основном при определенных хромосомных болезнях. Их сочетание позволяет в большинстве случаев диагностировать хромосомную аномалию. Среди характерных, наиболее часто встречающихся признаков при трисомии хромосомы 13 следует назвать глубокую задержку умственного и физического развития (100%), гипертелоризм (90%), низко расположенные уродливые уши (90%). При трисомии хромосомы 18 следует отметить долихоцефалию (90%), тяжелую задержку психомоторного и физического развития (100%), затруднения при глотании, проблемы с кормлением (100%), микрогнатию и короткую грудину (90%). К третьей группе относят признаки, характерные только для одной хромосомной аномалии, например «кошачий крик» при синдроме 5р-, алопеция при синдроме 18р. Тяжесть клинической картины зависит не только от размера хромосомы, вовлекаемой в патологический процесс, большое значение имеет и ее качественный состав. Например, полные трисомии у живорожденных чаще всего обнаруживаются по аутосомам 13, 18, 21. Это связано с тем, что данные хромосомы содержат больше гетерохроматина, чем эухроматина. Основу последнего составляют активные районы, содержащие гены, которые контролируют развитие признаков организма. И, естественно, скорее погибнет та клетка, в которой имеется нехватка генов, определяющих продукцию таких белков, которые участвуют в ключевых биохимических реакциях, обеспечивающих жизнеспособность клетки. Для хромосомных нарушений характерны увеличение частоты гибели плодов и снижение жизнеспособности живорожденных. Однако при некоторых хромосомных аномалиях возможно выживание до взрослого состояния. В первую очередь это относится к группе синдромов, связанных с патологией в системе половых хромосом. Общее нарушение генного баланса, вызванное аномалиями в системе половых хромосом, гораздо менее фатально для развития организма, чем это имеет место при аутосомных аберрациях, поэтому наличие гоносомных нарушений в кариотипе человека совместимо не только с рождением, но и с нормальной жизнеспособностью и даже иногда с нормальным фенотипом. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Аномалии по половым хромосомам среди умственно отсталых людей встречаются в 4-5 раз чаще, чем у новорожденных. Установлено, что 17-25% мужчин с синдромом Клайнфельтера имеют сниженный интеллект. Лишняя хромосома Х у женщин, вероятно, проявляется в еще большем снижении интеллекта, чем у мужчин. Отмечена прямая корреляция между числом лишних Х хромосом и степенью умственной отсталости. Если наличие одной лишней хромосомы Х не всегда сопровождается олигофренией (синдромы ХХУ, ХХХ), то наличие лишних двух Х хромосом уже всегда дает картину умственной отсталости (средние значения IQ у больных с кариотипом 48, ХХХУ 52,5, а с кариотипом 49, ХХХХУ - 35,2). Синдром Шерешевского-Тернера более редок среди умственно отсталых женщин. Причины умственной отсталости при ауто- и гоносомных абберациях, очевидно, заключаются в грубых нарушениях генного баланса и вытекающих отсюда нарушениях множества ферментных функций. Как уже указывалось выше, клинические проявления одних и тех же форм хромосомных болезней сильно варьируют: от летального эффекта до незначительных отклонений. Почему это происходит, остается неясным: ведущую роль играют то ли генотипические факторы, то ли факторы внешней среды. Например, нет ответа на вопрос, почему только 2/3 случаев трисомии по хромосоме 21 элиминируется во внутриутробном периоде (примерно такая же картина наблюдается при моносомии ХО). В формировании клинических (фенотипических) проявлений хромосомных аномалий участвуют многие факторы. Среди них в первую очередь следует отметить: - генотип организма; - генный состав индивидуальной хромосомы, вовлекаемой в хромосомную аберрацию; - тип аберрации и размер недостающего или избыточного хромосомного материала; - степень мозаичности организма по аберрантным клеткам. - тяжесть клинических проявлений зависит от соотношения нормальных и аномальных клеточных клонов; - факторы внешней среды; - онтогенетическую стадию развития организма. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЧАСТОТА И РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Наиболее полные сведения о частоте и распространенности хромосомных болезней можно получить на основании цитогенетических исследований спонтанных абортов, мертворожденных и новорожденных. Методы учета хромосомных аномалий должны быть строго унифицированы. Цитогенетическое обследование необходимо проводить новорожденным с врожденными пороками развития, недоношенным; больным с олигофренией, нарушением половой дифференцировки, с первичной и вторичной аменореей, спонтанными абортами, лицам с мужским бесплодием. Цитогенетический метод может применяться во многих областях практической и теоретической медицины (акушерство и гинекология, педиатрия, психиатрия, эндокринологи, патологическая анатомия и др.) - вот почему знания хромосомной патологии, ее клинических особенностей, методов диагностики и профилактики играют важную роль в подготовке будущего врача. Как указывалось ранее, хромосомные аномалии чаще всего наблюдаются при спонтанных абортах - до 60%, у мертворожденных - до 70% и у живорожденных - около 1%. Клинические и цитогенетические исследования, проводимые у новорожденных с хромосомной патологией, показывают, что жизнеспособность зависит от типа хромосомного нарушения. Большинство новорожденных с аутосомными трисомиями погибают в первые дни жизни. В свою очередь, у больных с аномалиями половых хромосом жизнеспособность снижена незначительно. Это зависит от того, что полная клиническая картина у данного контингента проявляется лишь в период полового созревания, когда начинают функционировать гены, определяющие половое развитие организма и формирование вторичных половых признаков. При аномалиях половых хромосом повторные случаи любой из них в семье исключительно редки. При синдромах ХХУ и ХХХ обнаружена связь с возрастом матери. В этих случаях риск для сибсов оценивается эмпирически (для каждого типа аномалии) с учетом возраста матери. Наиболее неблагоприятным будет прогноз при транслокациях в том случае, если в гаметах одного из родителей имеется сбалансированная хромосомная мутация. ЛЕЧЕНИЕ ХРОМОСОМНЫХ БОЛЕЗНЕЙ Лечение хромосомной патологии - в основном симптоматическое. Цель такой терапии заключается в том, чтобы скорректировать такие фенотипические проявления, как умственная отсталость, замедленный рост, недостаточная феминизация или маскулинизация, недоразвитие гонад, устранение или исправление различных костных дефектов и т.д. Для этого широко используют различные виды терапии, в том числе анаболические гормоны, андрогены и эстрогены, гормоны гипофиза и щитовидной железы, различные витамины и общеукрепляющие средства. Очень широко применяется хирургическое, симптоматическое лечение: удаление Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» катаракты, лишнего (шестого) пальца на ноге или руке, пластические операции при незаращении верхней губы и/или нёба, устранение стеноза привратника и врожденных пороков сердца, удаление различных опухолей и т.д. Перечисленные дефекты часто сопровождают трисомии по хромосомам 13, 18 и 21, триплоидию, синдромы 4р- и 5р- и иные хромосомные аномалии. Из других видов симптоматической терапии следует отметить климатотерапию, бальнеолечение, разные виды электротерапии, теплолечение, рентгенорадиологическое облучение. Несмотря на широкое разнообразие симптоматической терапии, применяемой для лечения хромосомных болезней, они до сих пор неизлечимы. Учитывая этот фактор, в настоящее время основное внимание уделяется предупреждению рождения детей с хромосомными аномалиями. ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАНЯТИЕ №7 (СЕМИНАРСКОЕ) ТЕМА: Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом. 2. Сформировать представление об этиологии клинических проявлениях диагностике и методах лечения хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом. Место проведения: учебная аудитория кафедры биологии. Время проведения: 100 мин. Основные вопросы, выносимые на обсуждение семинара: 1. 2. 3. 4. 5. Синдром Дауна Синдром Патау Синдром Эдвардса Синдром Вольфа-Хиршхорн Синдром «кошачьего крика» Методика проведения занятия Технологическая карта занятия. № Этап занятия Время в минутах 1 Организационный момент 10 2 Определение темы и цели занятия 10 3 Обсуждение основных вопросов темы 50 5 Перерыв 10 7 Подведение итогов занятия 20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Учебные пособия Средства обучения 3. Методические указания для студентов. Таблицы 1.Кариотип. Аутосомные синдромы Переходя к общей характеристике аутосомных синдромов, следует помнить, что все моносомии по любой из аутосом обычно приводят к внутриутробной гибели плода. Чаще всего в материалах спонтанных абортусов встречаются моносомии. При трисомиях аутосом летальность гораздо меньше, однако родившиеся дети имеют тяжелейшие врожденные пороки развития. Наиболее благоприятное положение наблюдается при наличии в организме мозаицизма. Дети с мозаичным кариотипом обладают повышенной жизнеспособностью, а клиническая картина у них менее выражена. Кроме численных хромосомных нарушений, у человека описано большое количество структурных перестроек. Известно, что среди живорожденных с аутосомными синдромами чаще всего встречаются полные трисомии по 13, 18 и 21 хромосомам, среди которых 75% приходится на долю синдрома Дауна. Из других полных трисомий по аутосомам зарегистрированы единичные случаи родов по хромосомам 8, 9, 14 и 22. Синдром Дауна Первое клиническое описание этой аномалии относится к 1866 г. и принадлежит английскому врачу Ленгтону Дауну. Спустя почти 100 лет цитогенетическую природу синдрома Дауна установил французский исследователь Ж. Лежен в 1959 г., обнаружив у больных лишнюю 21 хромосому. Еще до открытия Ж. Лежена в 1932 г. Варденбург предположил, что причина болезни Дауна, возможно, связана с аномалиями хромосом. К настоящему времени болезнь Дауна изучена достаточно полно, она представляет собой одну из самых частых хромосомных болезней (встречается с частотой 1:700-1:800). Среди всех умственно отсталых детей больные с синдромом Дауна составляют 10-12%. Соотношение полов при этом заболевании 1:1. На частоту рождения больных с синдромом Дауна не влияют расовые, географические и популяционные различия при сравнении одинакового возраста родителей. Частота рождения детей с синдромом Дауна зависит от возраста матери и в меньшей мере от возраста отца. Причиной возникновения болезни Дауна является простое нерасхождение хромосом в мейозе. Вклад материнского нерасхождения составляет от 80 до 90%, а отцовского - от 10 до 20%. Чем старше мать, тем больше риск появления ребенка с синдромом Дауна. Если возраст матери достигает 35-46 лет, вероятность рождения больного ребенка может вырасти до 4%. Вероятность повторного возникновения синдрома Дауна в семье, где родители имеют нормальные кариотипы, не превышает 1-2%. Цитогенетически болезнь Дауна представлена 3 формами: - простая (регулярная) трисомия по 21-й хромосоме (94-95% случаев); - транслокация хромосомы 21 обычно на хромосомы группы D и G (3-4%); - мозаицизм (1-2%). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Большая часть транслокаций при данном заболевании возникают за счет мутаций denovo. Одна четверть всех случаев транслокаций носит семейный характер, при этом повторный риск достигает 15% и во многом зависит от типа транслокации и от того, кто из родителей несет симметричную перестройку. Если же наследуемая транслокация представлена сочетанием двух хромосом 21q21, то повторный риск рождения больного ребенка 100%. При молекулярно-генетических исследованиях удалось обнаружить критический район хромосомы 21, который, по мнению многих исследователей, несет ответственность за фенотипические проявления болезни Дауна. Полагают, что основную роль в возникновении умственной отсталости при этом заболевании играет увеличенная доза гена фермента супероксиддисмутазы, находящегося в районе длинного плеча хромосомы 21 (21q22). Больные с синдромом Дауна обычно невысокого роста, отличаются слабоумием и многочисленными физическими пороками. Они имеют характерную внешность и во многом очень похожи друг на друга. Диагностика этой болезни для акушера и педиатра не представляет особых затруднений даже у больных различных этнических групп. Характерные признаки: мышечная гипотония, уплощенное лицо, монголоидный разрез глаз, эпикант, брахицефалия, короткий нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформированные уши, полуоткрытый рот с высунутым утолщенным бороздчатым языком. Отмечаются катаракты, пятна Брушвильда (очаги белого цвета на границе наружной и средней трети радужки), косоглазие, разболтанность суставов. При дерматоглифическом исследовании часто обнаруживается длинная поперечная складка на ладони (так называемая обезьянья борозда). В общей популяции этот признак встречается приблизительно у 1%, в то время как при синдроме Дауна его частота достигает 40%. Кроме того, у больных на мизинце имеется всего одна единственная складка (20-25%), которая довольно часто бывает симметричной на обеих руках. Особенно часто у детей с болезнью Дауна наблюдаются пороки сердечно-сосудистой системы: дефект межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло или незаращение артериального протока, иногда отмечаются пороки желудочно-кишечного тракта, гораздо реже встречаются пороки развития почек и мочевыводящих путей. У больных с синдромом Дауна чаще возникают инфекционные и злокачественные заболевания, что, по-видимому, связано с нестабильностью и слабостью иммунной системы при этом заболевании. При паталогоанатомическом исследовании размер и масса мозга больных из-за недоразвития уменьшены, ствол мозга и мозжечок маленькие, борозды и извилины развиты не полностью. Одним из самых важных симптомов при синдроме Дауна является общее психическое недоразвитие. Олигофрения наблюдается от легких до тяжелых форм. Чаще всего у этих больных встречается имбецильность (65-90%), дебильность и идиотия диагностируются примерно в равном соотношении. На первом году жизни дети с таким заболеванием заметно отстают в моторном и психическом развитии. Они позже начинают сидеть и ходить, их мышцы резко гипотоничны, объем движений в суставах увеличен. Обучение во вспомогательных школах возможно, но не всегда; мыслительные процессы заторможены, читают и пишут они с трудом, пересказывают только по вопросам, самостоятельный пересказ вызывает у них большие затруднения. Проведенные в последнее время исследования при болезни Дауна показали, что у них наблюдается более раннее развитие болезни Альцгеймера. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» За последнее время продолжительность жизни больных с синдромом Дауна значительно увеличилась. Если раньше такие больные умирали в раннем детстве от различных инфекционных болезней, то теперь они доживают до 30 лет и более. Снижение продолжительности жизни в основном связано со снижением клеточного и гуморального иммунитета; у больных с синдромом Дауна нарушаются процессы репарации ДНК, они подвержены преждевременному старению, смерть часто наступает от сердечно-сосудистой недостаточности, инфекций, ряда онкологических заболеваний. Лечение болезни Дауна малоэффективно, в основном оно симптоматическое. Широко применяется стимулирующая терапия. Медикопсихологические, медико-педагогические и лечебные мероприятия позволяют адаптировать некоторых больных к посильной трудовой деятельности. Диагноз болезни Дауна проводится на основании тщательного клинического обследования и обязательного цитогенетического анализа. Если один из родителей является носителем сбалансированной транслокации с вовлечением 21-й хромосомы, то при планировании деторождения в такой семье необходимо проводить дородовую диагностику, основанную на цитогенетическом и ультразвуковом обследовании плода. Кроме того, дородовую диагностику плода целесообразно проводить и у женщин старше 35 лет из-за повышенного риска рождения детей с синдромом Дауна. Синдром Патау Синдром Патау (синдром трисомии 13-й хромосомы) впервые был описан в 1960 г. Частота встречаемости этого синдрома в популяции - 1:6000-1:13 000 рождений; соотношение полов 1:1. Как и при болезни Дауна, дети с синдромом Патау чаще рождаются у матерей старшего возраста; средний возраст матерей, родивших детей с трисомией 13, около 33 лет, отцов - 34 года. Цитогенетически этот синдром представлен двумя вариантами: простой трисомией и транслокационной формой. В основе синдрома Патау лежит нерасхождение хромосом в мейозе у одного из родителей (в основном у матери) по 13-й паре хромосом. В кариотипе больного наблюдается 47 хромосом с лишней хромосомой 13. Этот вариант встречается у больных с частотой от 80 до 85%; остальные 15-20% представлены транслокационными вариантами. При транслокационной форме в кариотипе больного имеется 46 хромосом. Уменьшение числа хромосом происходит чаще всего в результате слияния двух хромосом группы D или хромосом групп D и G. Реже обнаруживаются и другие цитогенетические варианты (изохромосома, мозаицизм и другие транслокации). Следует заметить, что средний возраст матерей, родивших детей с транслокацией хромосом D/D, не превышает 25 лет. При рождении у детей с синдромом Патау отмечается пренатальная гипоплазия (масса тела не превышает 2,5 кг); беременность осложняется многоводием (встречается до 50%). Внешний вид больных с синдромом Патау весьма специфичен. Клинически отмечается резкая умственная отсталость, выраженная микроцефалия, тригоноцефалия, неправильно сформированные и низко расположенные уши, аномалии глазного яблока (микрофтальмия и анофтальм), гипертелоризм, колобома радужки, помутнение хрусталика, одноили двустороннее незаращение губы и нёба, полидактилия, повышенная гибкость суставов, врожденные пороки внутренних органов (кардиоваскулярной и мочевой систем, желудочно-кишечного тракта), часто наблюдаются судороги. Из других клинических симптомов следует отметить гемангиомы на коже лица и рук, флексорную деформацию пальцев кисти, деформацию стопы, пупочные и пахово- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» мошоночные грыжи, крипторхизм, глухоту. Глухота у больных с трисомией 13 встречается в 80-85% случаев. Чаще всего изменения ограничены средним и нижней частью внутреннего уха. При паталогоанатомическом исследовании выявляются множественные внешние и внутренние уродства практически всех органов и систем. Масса мозга уменьшена, часто отсутствует передний мозг; наблюдаются дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, камеры сердца расширены. Отмечается аномалия почек, мочеточников. Из всех перечисленных аномалий ведущими, основными признаками синдрома Патау являются расщелина верхней губы и нёба, полидактилия (часто двусторонняя) и глубокие поражения центральной нервной системы; в ряде случаев отмечаются достаточно грубые пороки - циклопия, этмоцефалия, цебоцефалия и др. На основании клинических, дерматоглифических и паталогоанатомических данных диагноз поставить несложно. Окончательно он подтверждается цитогенетически. Дифференциальную диагностику следует проводить с врожденными пороками развития (синдромы Меккеля, Мора, тригоноцефалия Опица). Следует отметить крайне важное для практического врача обстоятельство - трисомные и транслокационные формы синдрома Патау по клиническим признакам неотличимы друг от друга, поэтому цитогенетическое исследование у больных для дифференциальной диагностики этих форм обязательно. При транслокационном варианте трисомии 13 вероятность повторного рождения аномального потомства высока, а при трисомном варианте она, вероятно, не превышает аналогичных показателей при болезни Дауна (1-2%). Прогноз при синдроме Патау неблагоприятен, продолжительность жизни редко превышает 1 год, дети умирают от тяжелых пороков развития, несовместимых с жизнью. Успешных методов лечения нет. Синдром Эдвардса Синдром Эдвардса описан в 1960 г. Частота его среди новорожденных колеблется от 1 на 7000 до 1 на 10 000 детей; девочки поражаются в 3 раза чаще, чем мальчики. Так же как и при синдромах Дауна и Патау, имеется четкая зависимость частоты рождаемости детей с этим синдромом от возраста матери, но эта зависимость менее выражена. Риск родить больного ребенка не превышает 0,8%. Цитогенетически синдром Эдвардса представлен простой трисомией хромосомы 18 (90%), в 10% случаев наблюдается мозаицизм, который встречается значительно чаще у девочек, чем у мальчиков: вероятнее всего, это связано с большей жизнестойкостью женского организма. Больные дети часто рождаются недоношенными или переношенными, отмечаются слабая активность плода, многоводие. Дети часто рождаются в асфиксии, с низкой массой тела (2200-2400) и резкой гипотрофией. Череп маленький, сбоку сдавлен, затылочная часть вытянута, лоб маленький, уши расположены низко и их форма почти всегда аномальная, глазные щели узкие, наблюдаются гипертелоризм, эпикант, птоз, часты колобомы, микрофтальмия, катаракта, рот маленький, высокое нёбо, иногда с расщелиной. Шея короткая, иногда с крыловидной складкой, короткая грудная клетка, сердечный Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» горб. Характерно расположение пальцев кистей - они согнуты. Второй палец перекрывает третий, остальные искривлены. Типична форма стопы в виде «качалки» (80%), часто наблюдается косолапость. Постоянны пороки сердца, почек, пищеварительного тракта. У 100% больных отмечается сниженный интеллект, часто идиотия и имбецильность, реже дебильность. Во всех случаях наблюдается нарушение развития головного мозга. Дерматоглифическая картина типична: на кончиках пальцев рук преобладают дуги или плоские петли (реже), в результате чего общий гребневой счет чрезвычайно низкий. Часто наблюдается поперечная складка ладони. Цитогенетически у 80% больных обнаруживаются трисомия по хромосоме 18, у 10% - мозаицизм; в остальных случаях имеются другие хромосомные нарушения. Дифференциальная диагностика очень сложна. Цитогенетическое исследование должно проводиться во всех случаях для подтверждения диагноза и определения риска рождения будущего потомства. Клинические проявления при синдроме Эдвардса гораздо тяжелее, чем при синдроме Дауна. Продолжительность жизни чаще не более 6 мес, лишь 50% детей доживают до 2-месячного возраста, около 10% живут 1 год; некоторые дети доживают до 10 лет. Причина смерти: сердечная недостаточность или инфекционные заболевания. Синдромы частичных анеуплоидий При всех хромосомных мутациях (делециях, инверсиях, дупликациях, инсерциях, транслокациях) возникают различные хромосомные аномалии. Большая часть частичных анеуплоидий (частота их составляет 4% обследованных беременностей) не повторяют фенотип полных трисомий и моносомий. Их можно отнести к самостоятельным нозологическим формам. Частичная трисомия, частичная моносомия или их сочетание обычно вызывают нарушение интеллекта, скелетные аномалии и пороки внутренних и наружных органов и систем. Но не все хромосомные мутации приводят к хромосомным заболеваниям. Имеется часть людей, которые являются носителями сбалансированных транслокаций и которые внешне практически здоровы. Тем не менее среди них отмечается пониженная фертильность, спонтанные аборты, рождение потомства с различными аномалиями. Синдром Вольфа-Хиршхорн Синдром впервые был описан в 1965 г. Цитогенетически он обусловлен частичной утратой короткого плеча хромосомы 4 (около 80% всех аномалий), причем критическим районом является 4р16 (теряется половина короткого плеча). Частота встречаемости в популяции: 1 случай на 100 000; соотношение полов 1:1. Средняя масса тела при рождении низкая - не более 2000 гр. Постнатальное развитие очень медленное. Все больные имеют глубокую умственную отсталость. У больных детей наблюдаются микроцефалия, асимметричный череп, гипертелоризм, эпикант, косо расположенные глазные щели, птоз, нистагм, колобома радужки. Отмечается небольшой рот с опущенными углами, расщелины верхней губы и/или нёба, гемангиомы кожи небольших Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» размеров в области лица. Ушные раковины крупные, низко расположенные, нередко оттопыренные, шея короткая и тонкая, туловище вытянутое, конечности тонкие, с ямками на локтях и коленях, пальцы длинные, тонкие с заостренными концами и узкими выпуклыми ногтями. Из внутренних органов чаще всего поражаются сердце и почки, у мальчиков наблюдаются гипоспадия и крипторхизм.Продолжительность жизни у детей с синдромом 4р- резко снижена; большинство из них не доживают до 1 года. Для уточнения диагноза больного и определения риска будущего потомства в обязательном порядке показано цитогенетическое обследование. Синдром «кошачьего крика» Синдром «кошачьего крика» впервые описал Дж. Лежен с соавторами в 1963 г. у 3 детей с множественными аномалиями, глубокой умственной отсталостью и характерным плачем, который напоминал кошачий крик. Цитогенетически у всех больных обнаруживается укорочение приблизительно на треть и более короткого плеча одного из гомологов 5-й хромосомы. В коротком плече находится участок (15,1-15,2), который непосредственно вызывает развитие этого синдрома. Кроме обычной делеции, хромосомная перестройка может быть представлена другими вариантами (кольцевая хромосома, транслокация, мозаицизм по делеции). Около 85% всех случаев синдрома «кошачьего крика» являются спорадическими, 15% наследуются от фенотипически нормальных родителей - носителей сбалансированных перестроек. Этот синдром встречается гораздо чаще других синдромов, связанных с делециями аутосом; частота его примерно - 1 на 45 тыс. Клинически синдром «кошачьего крика» очень полиморфен. Корреляцию между величиной делеции хромосомного материала и клиническими симптомами установить весьма трудно. Без своеобразного крика у больного надежный диагноз до цитогенетического исследования установить невозможно, так как большинство клинических симптомов этой болезни встречается и при других хромосомных аномалиях. В типичных случаях у детей с синдромом «кошачьего крика» клинически отмечают круглое лицо с гипертелоризмом, антимонголоидные глазные щели, косоглазие, эпикант, уменьшенный подбородок, плоскую спинку носа, деформированные и низко расположенные уши, короткую шею, нижнюю синдактилию, укороченные пальцы, клинодактилию, врожденные пороки сердца и половых органов, аномалии почек, атрофию зрительного нерва. С возрастом некоторые клинические признаки постепенно исчезают и среди них «кошачий крик», лунообразное лицо, мышечная гипотония. В то же время нарастают отставание умственного и физического развития, косоглазие, микроцефалия. При паталогоанатомическом исследовании находят микрогирию и гипоплазию мозжечка, уменьшенный мозг, расширенные желудочки мозга, гипоплазию лобных долей, аринэнцефалию, различные пороки сердца, аномалии почек, крипторхизм, экзофтальм, гемангиомы. Продолжительность жизни больных с данным синдромом зависит от тяжести врожденных пороков развития; большинство из них умирает рано, некоторые доживают до 10-летнего возраста и более (около 14%). Лечения нет (паллиативная терапия). Во всех случаях для уточнения диагноза у больного и расчета риска прогноза потомства в семье показано цитогенетическое обследование, так как среди некоторых семей наблюдаются носители сбалансированных Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» транслокаций. В клинической практике встречаются и другие частичные анеуплоидии (трисомии, моносомии): 9р+;1q+;18р-; 18q-; 21q-; 22q-; делеции коротких плеч акроцентрических хромосом (13-15; 2122) практически не имеют каких-либо клинических проявлений. Более подробную информацию об этих и других хромосомных аномалиях можно узнать из монографии С.Г. Ворсановой и др. (2006). ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАНЯТИЕ №9 (Семинар) ТЕМА: Генные болезни. Классификация и частота генных болезней. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить генные болезни. 2. Сформировать представление об этиологии клинических проявлениях диагностике и методах лечения генных болезней. Место проведения: учебная аудитория кафедры фундаментальной медицины и биологии. Время проведения: 100 мин Основные вопросы, выносимые на обсуждение семинара: 1. Этиология и классификация генных болезней. 2. 3. 4. 5. Болезни аминокислотного обмена. Нарушения обмена углеводов. Болезни, связанные с нарушением липидного обмена: Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена. 6. Болезни нарушения обмена соединительной ткани. 7. Наследственные нарушения циркулирующих белков. 8. Болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах. 9. Наследственные болезни обмена металлов. 10.Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте Методика проведения занятия Технологическая карта занятия. № Этап занятия Время в минутах 1 Организационный момент 10 2 Определение темы и цели занятия 10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 3 Обсуждение основных вопросов темы 50 5 Перерыв 10 6 Подведение итогов занятия 20 Учебные пособия Средства обучения 1.Методические указания для студентов. Таблицы 1.Генные болезни. Классификация: Генные болезни 1) Болезни аминокислотного обмена. Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний — недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится: · фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы; · алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты; · глазо-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы. 2) Нарушения обмена углеводов: · галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы; · гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и разложения гликогена. 3) Болезни, связанные с нарушением липидного обмена: · болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии · 4) · Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы. Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена: подагра (греч. podos – нога, греч. agra – захват, дословно "нога в капкане") — заболевание, в основе возникновения которого лежит повышение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия). Чаще заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры увеличивается. Подагрой страдает около 2 % пожилых людей; · синдром Леша-Найяна. 5) Болезни нарушения обмена соединительной ткани: · синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина; · мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов. 6) · 7) Наследственные нарушения циркулирующих белков: гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия). Болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах: · гемолитические анемии - снижение уровня гемоглобина и укорочением срока жизни эритроцитов; · наследственный эритроцитов. 8) · микросфероцитоз - врождённая недостаточность липидов оболочки Наследственные болезни обмена металлов: болезнь Коновалова-Вильсона - гепато-лентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) — врожденное нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Диагностируется у 5-10% больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание передается по Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» аутосомно-рециссивному типу, обусловлено низким или аномальным синтезом церулоплазмина белка, транспортирующего медь. Ген идентифицирован на 13 хромосоме и др. Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте: 9) · Муковисцидоз - (кистозный фиброз) — системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочнокишечного тракта; · непереносимость лактозы и др. Лактоза (молочный сахар) С12Н22О11 — углевод группы дисахаридов, содержится в молоке. Молекула лактозы состоит из остатков молекул глюкозы и галактозы. Несмотря на употребление лактозы в лечебных целях, у многих людей лактоза не усваивается и вызывает дискомфорт в области пищеварительной системы, в том числе понос, боли и вздутие живота, тошноту и рвоту после употребления молочных продуктов. У этих людей отсутствует фермент лактаза или производится в недостаточном количестве. Назначение лактазы - расщепление лактозы на ее части, глюкозу и галактозу, которые должны затем адсорбироваться тонкой кишкой. При недостаточной функции лактазы она остается в кишечнике в исходном виде и связывает воду, что вызывает жидкий стул. Кроме того, кишечные бактерии вызывают брожение молочного сахара, в результате которого возникает вздутие живота. Непереносимость молочного сахара довольно распространена. В Западной Европе она встречается у 10-20 процентов населения, а в некоторых азиатских странах до 90 процентов людей не могут ее переварить. ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАНЯТИЕ№ 10 ТЕМА: Болезни с наследственным предрасположением. Методы генетического анализа наследственного предрасположения. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 3. Изучить болезни с наследственным предрасположением. 4. Сформировать представление о методах генетического анализа наследственного предрасположения. Место проведения: учебная аудитория кафедры фундаментальной медицины и биологии. Время проведения: 100 мин. Основные вопросы, выносимые на обсуждение семинара: 1. Мультифакториальные заболевания. Классификация. 2. Бронхиальная астма. Предраспологающие факторы развития заболевания. 3. Язвенная болезнь. Предраспологающие факторы развития заболевания. 4. Сахарный диабет. Предраспологающие факторы развития заболевания. 5. Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Предраспологающие факторы развития заболевания. 6. Методы генетического анализа наследственного предрасположения. Технологическая карта занятия. № Этап занятия Время в минутах 1 Организационный момент 10 2 Определение темы и цели занятия 10 3 Обсуждение основных вопросов темы 20 4 Перерыв 10 5 Выполнение самостоятельной работы 30 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии 7 -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Подведение итогов занятия 20 Учебные пособия Средства обучения 4. Методические указания для студентов. Демонстрационный материал 1. Наследственность и среда. ПЕРЕЧЕНЬ ЗНАНИЙ И ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ: 1. Знать основные этапы исторического развития генетики человека. 2. Знать суть явлений наследственности и изменчивости. 3. Ориентироваться в понятиях: фенотип, генотип, геном. 4. Знать основные положения медицинской генетики. 5. Иметь представление о связи генетики человека другими дисциплинами. 6. Иметь представление о генных, геномных и хромосомных болезнях. Краткое содержание темы: Мультифакториальные заболевания - это большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны и, естественно, разные для каждой болезни. Широкий генетический полиморфизм популяций человека обеспечивает генетическую уникальность каждого индивида, которая выражается не только в физических отличиях, способностях, характере, но и в реакциях организма на патогенные факторы внешней среды. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную и моногенную основу. Соотносительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого больного. Развитие таких заболеваний, как болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, полностью определяется наследственными факторами. Внешние факторы в этом случае не играют существенной роли. Эта группа собственно наследственных болезней, детерминируемых одним главным геном, получила название «моногенно наследуемые заболевания». Их наследование Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» подчиняется основным менделевским правилам, и достижения клинической генетики связаны с изучением именно этой группы болезней. Однако удельный вес моногенно наследуемых мономутантных в общей структуре наследственно обусловленных болезней не велик и составляет всего лишь 6-8 %. На противоположном полюсе от этих заболеваний находятся болезни, развитие которых почти целиком определяется фактором внешней среды: травматические поражения, ожоги и т. п. Наследственные факторы могут формировать лишь некоторые особенности течения этих заболеваний. Между указанными болезнями расположена многочисленная группа хронических болезней, к которым относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, язва двенадцатиперстной кишки, шизофрения и многие другие, которые для своего развития требуют, помимо наследственного предрасположения, действия факторов внешней среды. В связи с этим данную группу заболеваний принято объединять понятием болезней с наследственным предрасположением, или мультифакторных заболеваний (имеется в виду роль ряда внешних факторов в их развитии). Наследование этой группы болезней не подчиняется основным менделевским правилам и имеет более сложный характер. С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на: 1) врожденные пороки развития 2) распространенные психические и нервные болезни, 3) распространенные болезни «среднего» возраста. ВПР мультифакториальной природы - расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость. Бронхиальная астма Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%. Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Основные предрасполагающие факторы - атопия и гиперреактивность бронхов - генетически обусловлены. Последние данные свидетельствуют о том, что три группы признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга. Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA. Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1). Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33). На этом же участке расположены гены интерлейкинов (IL-4,IL- 9 и др.), активирующих тучные клетки, ген, кодирующий;2-адренорецептор. Каждый из генетических факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания астмой, а их комбинация приводит к высокому риску реализации болезни при минимальном участии факторов внешней среды. Наиболее значимые из них - патологическое течение внутриутробного периода, недоношенность, нерациональное питание, поллютанты и табачный дым, ОРВИ. Часто БА сочетается с атопическим дерматитом, основным предрасполагающим фактором Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» которого также является атопия. Риск развития атопического заболевания у детей (независимо от формы) составляет 60-80%, если оба родителя больны и/или имеют отягощенную наследственность; до 50% и выше - по линии матери; 25-30% - по линии отца. Язвенная болезнь Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствии нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки. С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы: 1. Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасполо-жением,характерным для мультифакториального наследования. 2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования. 3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов. 4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях. Сахарный диабет Сахарный диабет - гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена. Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета: 1. Сахарный диабет, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов. 2. Различные клинические проявления и распространенность сахарного диабета в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды. 3. Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от инсулина. 4. Существует сахарный диабет взрослых, который наследуется моногенно по аутосомнодоминантному типу. 5. Различные варианты сахарного диабета можно моделировать на экспериментальных животных. На развитие сахарного диабета влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, т.е. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии сахарного диабета большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для инсулинзависимого сахарного диабета факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для инсулиннезависимого схарного диабета факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание. Группы высокого риска по сахарному диабету: 1. Монозиготный близнец больного сахарным диабетом; 2. Лицо, у которых один или оба родителя больны или болели сахарным диабетом; 3. Женщина, родившая ребенка с массой тела более 4,5 кг., а также мертвого ребенка с Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы. Нерациональная лекарственная терапия - один из важнейших факторов риска развития сахарного диабета. Препараты, действующие на углеводный обмен: адреналин, аминазин, кофеин, сальбутамол, суросемид, кортикостероиды, тироксин, СТГ, АКТГ, допегит, клофелин, трентал, ПАСК, салицилаты, бутадион, сульфаниламиды. Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушением толерантности к глюкозе или резистентностью к инсулину: - генные: Синдром Луи-Бар, муковисцидоз, анемия Фанкони, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, гликогеноз I типа, подагра, гемохроматоз, хорея Гентингтона, синдром ЛоуренсаМуна-Барде-Бидля, синдром Прадера-Вилли. - хромосомные: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) ИБС возникает вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью в связи с патологическим процессом в коронарных сосудах. Основная часть ИБС представляет собой мультифакториальную патологию, характеризующуюся формированием заболевания в процессе взаимодействия генетических и средовых факторов, которые приводят к непосредственным причинам ИБС: I) спазм коронарных артерий; 2) атеросклероз коронарных сосудов. Основной патофизиологический механизм ИБС - несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока их удовлетворить. К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся: - пол пробанда: у женщин клинические проявления возникают на 10-15 лет позже, это связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий; - тип телосложения: чаще сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеро-склерозом, встречаются у лиц с гиперстеническим типом телосложения; - личностные особенности: описан тип личности «А» (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе «В». - определенное строение коронарных сосудов; - повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП); низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); - небольшая активность рецепторов ЛПНП; - нарушения в свертывающей системе крови (увеличение фибриногена в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности); - артериальная гипертензия; - сахарный диабет. Фенокопии гиперлипидемий, связанные с нарушением липидного обмена, могут быть обусловлены действием таких средовых факторов, как: - курение (смертность от ИБС среди курящих выше в 2-5 раз, чем среди некурящих); - гиподинамия (риск смерти от ИБС у физически малоактивных людей в 3 раза выше); - несбалансированное питание; изменение минерального состава воды - длительный прием мягкой Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» воды, бедной минеральными солями (Ca, Мg, литий, цинк); - воздействие отрицательных психосоциальных факторов; - прием контрацептивных стероидов Проблема наследственного предрасположения к хроническим неинфекционным заболеваниям за последнее время выдвинулась в ряд ведущих в современной клинической медицине. Генетической основой предрасположения к болезни в большинстве случаев является полигенная система т, е. констелляция многих генетических локусов, действующих по принципу аддитивности. Доказательства роли наследственных факторов в развитии этих заболеваний в основном получены двумя традиционными клинико-генетическими методами: семейным (генеалогическим) и близнецовым. Среди членов семей больных ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, язвой двенадцатиперстной кишки, шизофренией, ревматизмом частота встречаемости этих заболеваний во много раз выше таковой для общей популяции. В табл. 1 приведены усредненные литературные данные, характерные для различных заболеваний в целом, хотя в настоящее время очевидно, что каждое из них может представлять собой сборную группу различных как в наследственном, так и патогенетическом смысле болезней. Еще более убедительные данные были получены при сопоставлении степени конкордантности по этой группе заболеваний между парами однояйцевых и двуяйцевых близнецов. Из табл. 2 видно, что имеется значительно более высокая конкордантность по приведенным заболеваниям в парах однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми. Существуют и другие пути доказательства значительной роли наследственных факторов в развитии указанных выше заболеваний. Однако одна лишь констатация роли наследственного предрасположения в происхождении этой группы болезней сегодня уже не удовлетворяет ни клиницистов, ни тем более патофизиологов и генетиков. Поэтому возникает первостепенной значимости вопрос о наследственных патогенетических механизмах, формирующих предрасположение к болезни. В связи с этим следует напомнить, что участие большого числа генов в формировании любого нормального или патологического признака определяет ряд особенностей фенотипа. Таблица I. Частота заболеваемости среди родственников первой степени родства Частота (в %) Заболевание Ишемическая болезнь сердца в общем населении среди родственников больных В 5 раз больше, чем в общем населении Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Сахарный диабет (до 50 лет) 0,60 10,0 Язвенная болезнь (двенадцатиперстной кишки) 0,56 7,5 Шизофрения 0,85 14,0 Ревматизм 2.0 9,6 Таблица 2. Конкордантность по заболеваемости в парах монозиготных и дизиготных близнецов Заболевание Конкордантность (в %) монозиготные дизиготные Ишемическая болезнь сердца (женщины) 44 14 Гипертоническая 32 10 Сахарный диабет 42 12 Ревматизм 37 6,6 Шизофрения 67 18 Эпилепсия 48 10 Для болезней с наследственным предрасположением характерны следующие особенности: 1) частота этих болезней в популяции значительно превышает частоты, известные для собственно наследственных, так называемых моногенно детерминированных, болезней; 2) клинический полиморфизм, значительно варьирующий от семьи к семье; 3) клинический континуум проявлений болезни от ее выраженных форм до едва уловимых субклинических проявлений и нормы, а также существование множественных переходных форм в пределах нозологического спектра данного заболевания. В настоящее время достаточно четко разработаны критерии отличий между болезнями с наследственным предрасположением, детерминированными полигенно, и болезнями с моногенным наследованием. 1) в случае болезней предрасположения риск заболеваемости для членов семьи возрастает, если в семье уже имеется один или два пораженных; 2) чем тяжелее форма проявления болезни у пробанда, тем выше риск заболеваемости для родственников; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 3) в случае различного распределения болезни по полу среди родственников менее предрасположенного пола частота заболеваемости будет выше. В настоящее время существуют достаточно надежные критерии, по которым можно тестировать полигенные модели наследования, определяющие предрасположение к болезням. Наиболее важным и перспективным направлением в разработке проблем болезней с наследственным предрасположением является выявление и анализ патогенетических маркеров, формирующих механизмы, предрасполагающие к развитию заболевания. В случаях собственно наследственных болезней с одним главным геном патогенетические механизмы его действия принципиально ясны. Они могут быть проиллюстрированы, например, действием гена при серповидноклеточной анемии, которое реализуется однонаправленно через последовательную цепь процессов до уровня клетки, что в конечном итоге и определяет клиническое проявление болезни. Совершенно иная и гораздо более сложная картина возникает в случае полигенного наследования, когда предрасположение к болезни развивается на основе аддитивного взаимодействия ряда генетических детерминант. На представлены дискретные биологические маркеры, обнаруженные у больных шизофренией и их родственников. Генетический контроль этих феноменов был продемонстрирован в большой серии близнецовых и семейных исследований. Оказалось, что нарушения в обмене биогенных аминов, появление в биологических жидкостях больных аномальных метаболитов, изменения функции системы Т-лимфоцитов, существование антитимического фактора в сыворотке крови больных, а также изменения структурных компонентов мембран клеток независимо друг от друга накапливаются в популяции родственников больных шизофренией. Анализ одного из дискретных биологических маркеров шизофрении показал, что его распределение определяется одним геном с тремя аллелями. Речь идет о цитотоксическом индексе, выражающем степень антитимической активности сыворотки крови больных шизофренией и их родственников. Специальные методы генетического анализа показали, что приведенные распределения достаточно хорошо описываются моногенной системой из трех аллелей. Семейный (генеалогический) анализ, проведенный на 19 семьях больных, подтвердил это предположение. Сходные результаты были получены в последние годы при генетическом изучении мультифакториальной природы атеросклероза. Поиски генетических маркеров предрасположения к атеросклерозу привели к описанию 3 главных генов, детерминирующих гиперлипидемию. Один из этих генов вызывал повышение уровня холестерина (семейная гиперхолестеринемия), второй — содержания триглицеридов (семейная гипертриглицеридемия) и, наконец, третий ген вызывал повышение уровня и того и другого (комбинированная гиперлипидемия). В результате этих исследований было установлено, что все три варианта, особенно первый и третий, ассоциируются с ранним атеросклерозом коронарных сосудов. В этом случае заболевание возникает в 52 года (средние данные), у группы лиц без упомянутых признаков средний возраст — 62 года. Предполагается, что эти маркеры в комбинации с другими биологическими факторами создают механизм предрасположения к развитию атеросклероза и инфаркта миокарда. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Таким образом, из сказанного следует, что поиски и анализ патогенетических маркеров являются главным направлением в изучении природы наследственного предрасположения к болезням. Для осуществления этой задачи при организации разностороннего исследования патогенеза болезней с наследственным предрасположением принципиально важным представляется применение новых более адекватных подходов к их анализу. Развитие аналитического подхода в генетике болезней предрасположения позволило установить не только принципиальный факт роли наследственных факторов, но и оценить их количественный вклад в этиологию той группы заболеваний. Для шизофрении коэффициент наследуемости составляет около 80 %. Это означает, что вклад генетических факторов в развитие заболевания составляет 80 %, а остальные 20 % определяются факторами среды (табл. 3). Для сахарного диабета с возрастом начала до 30 лет этот вклад составляет 70 %, для ишемической болезни сердца с ранним началом—60 %, для ревматоидного артрита—70 % и т. п. Изучение генетики предрасположения к болезням ставит перед исследователями ряд новых проблем и открывает широкие перспективы дальнейшего прогресса наших знаний об этиологии большой группы хронических заболеваний. Огромное значение для практического здравоохранения имеет надежное определение круга лиц, подверженных высокой степени риска заболеваемости ввиду их наследственной предрасположенности к развитию болезни. Эта группа лиц должна находиться под пристальным вниманием врачей и являться объектом доступных и эффективных профилактических мероприятий. Выявление лиц с высоким риском заболеваемости должно стать краеугольным камнем в системе современной профилактической медицины. Таблица 3. Коэффициенты наследуемости болезней предрасположения Болезнь Коэффициент регрессии Наследуемость (в %) Сахарный диабет (начало до 30 лет) 0,35 70 Ишемическая болезнь сердца (раннее начало) 0,30 60 Шизофрения 0,40 80 Ревматоидный артрит 0,35 70 Стеноз пилоруса (мужчины) 0,30 60 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Познание закономерностей наследования и природы этой группы заболеваний имеет также немаловажное значение для определения прогноза течения болезни. Опыт показывает, что знание семейного фона значительно облегчает прогноз индивидуальных случаев болезни в пределах семьи. Наконец, результаты изучения генетики болезней предрасположения должны стать действенным инструментом в руках практического врача при проведении медико-генетической консультации. Выяснение генетических факторов предрасположения к болезням позволит в ближайшем будущем разработать специфические методы дифференцированной терапии этой группы заболеваний на основе фармакогенетики. УКАЗАНИЯ К ВЫПОЛНЕНИЮ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Ответить на вопросы тестовых заданий, решить ситуационную задачу. 1. О наследственном характере заболевания свидетельствует: 1) высокая конкордантность болезни у разнояйцевых близнецов, живущих в одинаковых условиях 2)высокая конкордантность болезни у однояйцевых близнецов, живущих в разных, резко контрастирующих условиях 3) низкая конкордантность болезни у однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях 4) низкая конкордантность болезни у однояйцевых близнецов, живущих в одинаковых условиях 2. Хромосомными болезнями являются: 1) фенилкетонурия 2) серповидно-клеточная анемия 3) гемофилия 4) синдром Клайнфельтера 3. Верно, что при: 1) синдроме Шерешевского–Тернера — 1 тельце Барра 2)синдроме Клайнфельтера может быть 2 тельца Барра 3) синдроме трисомии Х — 1 тельца Барра 4) болезни Дауна — 3 тельца Барра 4. По аутосомно-доминантному типу наследуются: 1) фенилкетонурия Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 2) гемофилия 3) дальтонизм 4) полидактилия 5. Верно то, что: 1) ген, определяющий доминантную патологию, может содержаться в генотипе фенотипически здоровых лиц 2) ген, определяющий рецессивную патологию, может содержаться в генотипе фенотипически здоровых лиц 3) рецессивная патология может не проявляться в ряде поколений 6. По доминантному типу наследуются: 1) агаммаглобулинемия Брутона 2) полидактилия 3) альбинизм 4) алкаптонурия 7. По рецессивному типу наследуются: 1) полидактилия 2) альбинизм 3) дальтонизм 4) брахидактилия 8. По рецессивному типу, сцепленному с хромосомой Х, наследуются: 1) фенилпировиноградная олигофрения 2) синдром Марфана 3) гемофилия А 4) гемофилия С 10. По наследству не передаются следующие болезни: 1) геномные Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 2) генные 3) летальные 4) полудоминантные 19. К заболеваниям с полигенным типом наследования относятся: 1) гемофилия 2) алкаптонурия 3) язвенная болезнь 4) фенилкетонурия 20. К заболеваниям с полигенным типом наследования не относится: 1) синдром Дауна 2) сахарный диабет I типа 3) аллергические болезни (атопии) 4) гипертоническая болезнь Задача Исследование частоты возникновения разных болезней среди монозиготных (МЗ) и дизиготных (ДЗ) близнецов выявило, что частота составила: а) для шизофрении — у МЗ = 87%, у ДЗ = 4%; б) скарлатины — у МЗ = 94%, у ДЗ = 95%; в) полиомиелита — у МЗ = 44%, у ДЗ = 39%. Вопросы: 1. Чему равны коэффициенты наследуемости Хольцингера для каждой болезни? 2. Какова роль наследственного и средового фактора в возникновении указанных болезней? Ответы на вопросы к ситуационной задаче 1. Коэффициент наследуемости Хольцингера (Н) характеризует роль генотипа в развитии моногенной или полигенной болезни Коэффициент Н рассчитывают по формуле: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» H = КМЗ – КДЗ 100%, 100 – КДЗ где КМЗ — процент конкордантных по данному признаку (болезни) у данной выборки монозиготных близнецов по отношению ко всей их популяции, КДЗ — процент конкордантных по данному признаку (болезни) у данной выборки дизигот по отношению ко всей их популяции. Ндля шизофрении = 86,5%. Ндля скарлатины = 40%. Ндля полиомиелита = 8,2%. 2. Зная коэффициент Н, можно рассчитать коэффициент Е, характеризующий вклад средовых факторов в развитии той же болезни по формуле: Коэффициент E = Е–Н.Таким образом, для шизофрении высок вклад наследственного фактора по сравнению со средовым, а для полиомиелита — наоборот. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЗАНЯТИЕ №11 ТЕМА:Генетика мульфакториальных врожденных пороков развития, основные понятия и классификация. Изолированные и множественные пороки. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 5. Изучить генетику мульфакториальных врожденных пороков развития. 6. Сформировать представление об основные понятия и классификация. Изолированные и множественные пороки. Место проведения: учебная аудитория кафедры фундаментальной медицины и биологии. Время проведения: 100 мин. Основные вопросы, выносимые на обсуждение семинара. 1. Генетика мульфакториальных врожденных пороков развития. Классификация. 2. Изолированные пороки развития. 3. Множественные пороки развития. Технологическая карта занятия. № Этап занятия Время в минутах 1 Организационный момент 10 2 Определение темы и цели занятия 10 3 Обсуждение основных вопросов темы 20 4 Перерыв 10 5 Выполнение самостоятельной работы 30 6 Подведение итогов занятия 20 Учебные пособия Средства обучения 1.Методические указания для студентов. Демонстрационный материал 2. Наследственность и среда. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ПЕРЕЧЕНЬ ЗНАНИЙ И ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ: 7. Иметь представление о генетике мульфакториальных врожденных пороков развития. 8. Знать классификацию мульфакториальных врожденных пороков развития. 9. Иметь представление об изолированных и множественных пороках развития. Краткое содержание темы: В клинической генетике в качестве самостоятельного научного направления выделена тератология (дисморфология), изучающая этиологию, патогенез, клинические проявления, методы диагностики, лечения и профилактики врожденных больших и малых аномалий развития. Общая характеристика Как правило, врожденная патология оказывает существенное влияние на состояние здоровья человека. Вместе с тем, известны врожденные дефекты, которые не оказывают такого влияния. По данным ВОЗ, популяционная частота врожденных пороков и аномалий развития среди населения составляет 1,5-5% (в отдельных странах - от 2,7 до 16,3%); средняя частота - 3%, или 30 случаев ВПР на 1000 рождений Врожденная патология чрезвычайно разнообразна, количество пороков и аномалий развития исчисляется сотнями. Они выявляются во всех системах организма: как единичные БАР и МАР, так и целые комплексы множественных пороков развития. Среди них на первом месте по частоте встречаемости находятся изолированные пороки развития (выявляются в одной системе организма). При этом чаще других встречаются пороки невральной трубки - 8,4-22,3% (пороки ЦНС составляют свыше 30% таких пороков). Затем следуют пороки сердца - 10,9-21,0%, пороки конечностей - 7,4-24,5%, пороки гениталий - 2,4-7,5%. Пороки развития, одновременно выявляемые в двух системах организма и более, называются множественными пороками. Их частота составляет 7,9-18,2%. БАР обозначает стойкое морфофункциональное нарушение (см. главу 3). Как синонимы БАР применяются понятия: врожденный порок, порок развития. Обычно БАР называют пороки, возникшие внутриутробно в результате нарушения эмбриогенеза или (намного реже) в результате нарушения фетогенеза, и уже совсем редко - развившиеся из-за нарушения постнатального формирования (созревания) органов, являющегося проявлением эндокринных расстройств (например, гипофизарная карликовость, гигантизм и акромегалия). Принципы классификаций Известны несколько классификаций БАР, в основу которых положены разные принципы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» В частности, пороки различаются по последовательности возникновения в организме (первичные и вторичные дефекты), времени воздействия вызвавшего их тератогенного фактора, локализации и другим параметрам, что серьезно затрудняет их диагностику. Классификация пороков по этиологическому принципу. Выделены два класса БАР (изолированные и множественные), в каждом из которых по 6 подклассов: • генные, наследуемые по аутосомно-рецессивному и аутосомнодоминантному типам (два подкласса); • мультифакториальные аддитивные пороки (гены + факторы среды); • пороки при хромосомных синдромах (генный и хромосомный дисбаланс); • пороки экзогенного происхождения (факторы среды); • пороки неустановленного генеза (не отнесены ни к одному из известных типов). Зарубежные дисморфологи выделяют четыре типа клинически значимых врожденных дефектов развития. Первый тип - это собственно порок развития («malformation) или морфологический дефект органа (большого участка тела), возникший в результате нарушений развития под действием внутренних причин. При этом подразумевается, что зачаток органа изначально аномален, и его развитие не может идти по нормальному пути. К этому типу пороков, например, относятся пороки при хромосомных синдромах (полидактилия) и пороки, обусловленные генными мутациями (синдром Меккеля). Второй тип - это дизрупция или морфологический дефект одного органа (большого участка тела), возникший в результате воздействия внешних факторов на изначально нормальный процесс развития. Дизрупция - это синоним вторичного порока, поэтому в постнатальном периоде развития индивида бывает крайне трудно определить: является ли выявленный у него дефект первичным пороком или это дизрупция? Например, аплазия лучевой кости при синдроме Холт-Орама - это порок, а при талидомидном синдроме - это дизрупция. Третий тип - это деформация или аномальные форма, размер, положение части тела в результате воздействия внешних механических сил (недизруптивных) или внутренних сил на плод. При этом внешние силы могут привести к механическим сдавлениям (например, уретры), уменьшению размеров и деформации (например, матки), а также к дефектам нервной, мышечной и (или) соединительной ткани плода. Внутренние силы могут обусловить гиподинамию плода, которая, в свою очередь, приведет к артрогрипозу, необычному положению конечностей или частей тела Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» плода, уменьшению размеров конечностей, птеригиумам, отсутствию формирования сгибательных складок и другим типам деформаций вплоть до врожденного кифоза (кифосколиоза). Деформации могут также возникать в постнатальном периоде, например асимметрия черепа у детей с врожденной гипотонией, долгое время лежавших в одной позе. Четвертый тип - это дисплазия или ненормальная организация клеток в структуре тканей. Известны многочисленные примеры дисплазий: эктодермальная дисплазия, синдром Марфана, несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса и др. Следует отметить, что и за рубежом, и в России для объяснения (выражения) этиологических и патогенетических связей между разными типами аномалий развития были предложены следующие понятия: следствие, синдром и ассоциация. Следствие - это тип множественных аномалий, возникших в результате одной известной или предполагаемой аномалии либо в результате действия механического фактора. Так, основной порок - spina bifida - может привести к следствиям: параличу нижних конечностей, атрофии мышц, косолапости, инфекциям мочевого тракта, поражению почек, запорам и дилатации кишечника. Примером следствия, вызванного механическим фактором, может быть упомянутый выше артрогрипоз, патогенез которого связан с гиподинамией плода, которая, в свою очередь, может быть обусловлена разнообразными причинами (миопатия, нейропатия, поражение ЦНС, маловодие). Синдром обозначает устойчивое сочетание двух или более пороков развития, выявляемых в разных системах организма. В связи с этим понятием следует вспомнить другое, сходное по названию понятие «клинический синдром», существенно отличающиеся от понятия «тератологического синдрома». В основе тератологического синдрома всегда лежит одна причина, которая может быть генной мутацией, хромосомной аберрацией или тератогеном. Ссылка на одну причину используется только тогда, когда точно известно (или предполагается), что два порока развития и более патогенетически связаны между собой. С другой стороны, если речь заходит о дефектах развития, не связанных между собой (этиологически и патогенетически), то применяется другое понятие - ассоциация, имеющее совершенно иное значение в сравнении с аналогичным понятием при мультифакториальной патологии, где оно отражает наиболее высокую частоту полиморфного гена-маркера при определенном МФЗ. Как понятие тератологии, ассоциация обозначает неслучайное сочетание нескольких аномалий развития у двух или более индивидов, но не следствие и не синдром. Практическое значение этого понятия заключается в том, что наличие одной аномалии развития, входящей в тератологическую ассоциацию, должно насторожить врача в плане поиска других аномалий развития, также в нее входящих. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Вместе с тем, один и тот же порок развития может быть изолированным, первичным или вторичным, может входить в симптомокомплекс моногенной болезни, тератологического или хромосомного синдрома. ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ МНОЖЕСТВЕННЫХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ Синдром Арского-Скотта Минимальные признаки: гипертелоризм, брахидактилия, шалевидная мошонка, низкий рост к концу первого года жизни (отставание в росте в 90% случаев). Фенотип: круглое лицо, клиновидный рост волос на лбу или «мыс вдовы» (70%), гипертелоризм (95%), широкая переносица (85%), короткий нос с вывернутыми наружу ноздрями (94%), широкий фильтр (97%), антимонголоидный разрез глаз (55%), птоз (50%). Глазные аномалии: офтальмоплегия, косоглазие, астигматизм, увеличенная роговица. Также выявляются: гипоплазия верхней челюсти, относительная прогения, легкая складка под нижней губой, аномалии ушных раковин, разболтанность суставов, брахидактилия и клинодактилия мизинцев, неполная кожная синдактилия пальцев рук, переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах с одновременным сгибанием в дистальных, короткие пятые пальцы с единственной сгибательной складкой, поперечная складка ладони, широкие стопы. Наиболее характерна шалевидная мошонка (81%). Иногда отмечаются крипторхизм, фимоз, расщепление мошонки. Описаны паховые грыжи (66%). УО умеренно выражена у 14% пациентов. Аутосомнорецессивный или Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Во втором случае ген локализован в сегменте Xq13.4. Акрофациальный дизостоз Нагера Минимальные признаки: аплазия или гипоплазия лучевой кости, гипоплазия или аплазия большого пальца ноги, гипоплазия нижней челюсти, антимонголоидный разрез глаз, стеноз или атрезия наружного слухового прохода. Фенотип: признаки черепно-лицевого дизостоза - синдром Франческетти (антимонголоидный разрез глаз, недоразвитие ресниц, колобома нижнего века, резкая гипоплазия нижней челюсти, укорочение твердого нёба, гипоплазия зачатков коренных зубов, стеноз и атрезия наружного слухового прохода, иногда преарикулярные выросты, деформация и низкое расположение ушных раковин) в сочетании с недоразвитием I пальца кисти, костей запястья, пясти, а также укорочением дистальных отделов предплечий, гипоплазией или аплазией лучевой кости. При отсутствии I пальца II палец противопоставлен остальным и может иметь удвоенную дистальную фалангу. Иногда наблюдается искривление V пальца, ограничение подвижности в локтевом суставе, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» отсутствие II пальца. Психическое развитие замедленное. Предположительно аутосомнодоминантный тип наследования. Акроцефалополисиндактилии Минимальные признаки: акроцефалия, синдактилия разной степени. Выделяют несколько фенотипов. • Синдром Апера, тип I, акроцефалосиндактилия. Отмечается синостоз костей черепа разной степени (в основном венечного шва) в сочетании со сфеноэтмоидомаксиллярной гипоплазией, плоским лбом, гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, запавшей переносицей, прогнатизмом, полным сращением II-V пальцев кистей и стоп. Популяционная частота - 1:160 тыс., аутосомно-доминантный тип наследования. • Синдром Карпентера, акроцефалополисиндактилия, тип II. Характеризуется акроцефалией, специфическим лицом (телекант, эпикант, плоская переносица, большие щеки, низко расположенные ушные раковины, гипоплазия нижней челюсти), брахидактилией, синдактилией больших пальцев ног. В зрелом возрасте - ожирение, УО. Аутосомно-рецессивный тип наследования. • Синдром Ноака, акроцефалополисиндактилия, тип V. Характеризуется акроцефалией в сочетании с широкими дистальными фалангами больших пальцев кистей и стоп. Возможны синдактилия II-III пальцев кистей и II-IV пальцев стоп, добавочные большие пальцы стоп. • Синдром Пфейфера-Робина, акродизостоз. Характеризуется маленькими кистями с короткими толстыми пальцами и короткими ногтями - «трехзубчатая кисть», складками кожи и припухлостью на тыльных поверхностях кистей и стоп, прогрессирующим артритом в дистальных отделах конечностей, гипопластичным коротким и плоским носом с поднятым вверх кончиком и широкими ноздрями, гипоплазией верхней челюсти, прогнатизмом, открытым прикусом, задержкой умственного развития. Аутосомно-рецессивный тип наследования. • Синдром Сэтре-Чотзена, тип III. Наблюдается краниостеноз разной степени, приводящий к асимметрии черепа. Характерны: выступающие лобные и теменные бугры, птоз, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, сращение мягких тканей II-III пальцев рук и ног, брахидактилия. Синдром Боуэна-Конради Минимальные признаки: долихоцефалия, клювовидный нос, микрогения, тугоподвижность суставов. Фенотип: гипотрофия плода, долихоцефалия, выступающий клювовидный нос, деформация ушных раковин, микрогения, камптодактилия и клинодактилия, тугоподвижность в тазобедренных Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» суставах, «стопа-качалка». Редко выявляются подковообразная почка, микроцефалия, эктопия слизистой желудка в пищевод, недоразвитие мозжечка, крипторхизм. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Синдром Ван Дер Вуда Минимальные признаки: мукозные кисты нижней губы, расщелина верхней губы и/или нёба. Фенотип: две асимметрично расположенные кисты (ямки) на слизистой оболочке нижней губы и расщелина верхней губы и/или нёба. Иногда встречается только одна ямка, иногда - фистула с небольшим количеством слизистого секрета. Популяционная частота - 1:80-100 тыс. Ген локализован в сегменте 1q32. Аутосомно-доминантный тип наследования с пенетрантностью 80% и варьирующей экспрессивностью. Синдром Вильямса Минимальные признаки: «лицо эльфа», надклапанный стеноз аорты или легочной артерии, гиперкальциемия. Фенотип: малая длина и масса тела при рождении (в среднем 2700 грамм); «лицо эльфа« - эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, широкая верхняя и маленькая нижняя челюсть, полные щеки, открытый рот, оттопыренные уши. Типичное лицо формируется к 4-му году жизни. Часто встречаются голубые радужки со звездчатым рисунком.Со стороны сердечнососудистой системы: недостаточность митрального клапана, надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии, в 50% случаев - дефекты перегородок сердца.Возможны хриплый голос, косоглазие, краниостеноз, частичная адонтия, кифосколиоз, паховые грыжи, гиперхолестеринемия. В возрасте 8-18 мес иногда выявляется гиперкальциемия, приводящая к анорексии, гипотонии, запорам, полидипсии, полиурии, почечной недостаточности, рвоте. Заболевание прогрессирует с возрастом, развиваются кифосколиоз, лордоз, тугоподвижность суставов, патология сердца, стеноз уретры. Наблюдаются УО разной степени и психические нарушения. Популяционная частота - 1:10 тыс. Предполагается аутосомнодоминантный тип наследования. Синдром Дубовица Минимальные признаки: пренатальная и постнатальная задержка физического и умственного развития, микроцефалия, необычное лицо, экзематозные поражения кожи. Фенотип: резкая внутриутробная гипотрофия, прогрессирующая микроцефалия, преобладание дефицита массы тела, скошенный лоб, гипоплазия надбровных дуг, широкая переносица, птоз (часто односторонний), эпикант, телекант, блефарофимоз, микрогнатия, высокое нёбо, расщелина нёба, нарушение прорезывания зубов, множественный кариес. Голос хриплый, грубый. Волосы и брови редкие. Иногда - клинодактилия, плоскостопие, пилонидальные ямки (эпителиальные копчиковые ходы, открывающиеся в межъягодичной складке), крипторхизм, гипоспадия, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» гипоплазия половых губ. Важнейший признак - шелушение кожи на лице и сгибательных поверхностях конечностей (расценивается как экзема). Характерны: диарея, плохой аппетит, рвота. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Синдром Корнели де Ланге Минимальные признаки: грубая задержка физического и психомоторного (умственного) развития, микроцефалия, синофриз (сросшиеся брови), длинный фильтр, вывернутые наружу ноздри, тонкая и загнутая внутрь верхняя губа, микромелия, гипертрихоз. Фенотип: микробрахицефалия, деформированные ушные раковины, синофриз, тонкие брови, длинные загнутые ресницы, маленький нос с открытыми вперед ноздрями, атрезия хоан, длинный выступающий фильтр, микрогения, тонкая верхняя губа, рот в виде полумесяца, высокое арковидное нёбо, иногда - расщелина нёба. Среди глазных аномалий: астигматизм, атрофия или колобома зрительного нерва, косоглазие, миопия. Среди пороков конечностей: акромикрия, тугоподвижность локтевых суставов, фокомелия и олигодактилия, клинодактилия V пальца; редко выявляются гипоплазия лучевой кости и короткие I метакарпальные кости. Со стороны кожи: гипертрихоз, мраморная кожа, гипоплазия сосков. Отмечаются мышечный гипертонус, слабый высокий голос, судороги. Описаны пороки внутренних органов: порок сердца, поликистоз почек, гидронефроз, удвоение и неполный поворот кишечника, пилоростеноз, паховые и диафрагмальные грыжи, крипторхизм, гипоплазия гениталий. Типичны рецидивы респираторных инфекций. Популяционная частота - 1:12 тыс. Тип наследования не установлен. В ряде случаев у больных выявляются микрохромосомные перестройки в участке 3q26.3. Синдром Нунан Минимальные признаки: крыловидные складки кожи на шее, аномалии грудной клетки, крипторхизм, пороки правых отделов сердца. Фенотип: гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, птоз, микрогнатия, низкое расположение ушных раковин, складчатые завитки на ушных раковинах, арковидное нёбо, расщелина язычка, открытый прикус и другие нарушения прикуса, миопия, кератоконус, косоглазие, низкий рост волос на затылке. Шея короткая, широкая, имеет крыловидные складки кожи. Грудная клетка щитообразная, с широко расставленными сосками, грудина выступает в проксимальной и западает в дистальной части. Характерны: низкий рост, вальгусная деформация локтевых суставов, иногда сочетающаяся с минимальными деформациями кистей и стоп. Нередки кифосколиоз, аномалии позвоночника. Возможен периферический лимфатический отек, реже гиперэластическая кожа и келоидные рубцы. В 80% случаев выявляются пороки правых отделов сердца и крупных сосудов: стеноз легочной артерии, открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, тетрада Фалло. Описаны случаи гипертрофии левого желудочка и межжелудочковой перегородки. У ряда больных отмечаются пороки Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» мочевыводящей системы: обструктивная уропатия, гидронефроз, удвоение лоханок, гипоплазия почек, а также гирсутизм. У большинства мужчин выявляется одно или двухсторонний крипторхизм. УО выражена у 61% больных. Характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Клинические формы гермафродитизма Клинически выделяют истинный гермафродитизм и псевдогермафродитизм (см. главу 16). Отличие между формами зависит от природы зародышевой ткани. В случае истинного гермафродитизма имеются как мужские, так и женские гениталии, ибо одновременно присутствуют оба типа гонад. Обычно больше мужских гонад, и благодаря этому наружные половые органы более мужские (на 70-80%), чем женские. Со стороны внутренних половых органов: персистирование мюллерова и вольфова протоков, фаллопиевы трубы либо гипоплазированы, либо их нет. В зависимости от расположения гонад выделяют следующие формы истинного гермафродитизма: • латеральная (яичники расположены на одной стороне, тестикулы - на другой); • билатеральная (на обеих сторонах расположены яичники и тестикулы); • унилатеральная (на одной стороне расположены яичники и тестикулы, на другой - оба тестикула). Частота встречаемости этих форм - соответственно 40, 20 и 40%. Цитогенетически выявляются следующие кариотипы: 46,ХХ (50%); 46,XY (20%); мозаичные клоны: XO/XY; XX/XY (30%). При псевдогермафродитизме также присутствуют и мужские, и женские гонады. Соответственно выявляются следующие формы: хромосомная аномалия - 45,XO/46,XY; генная мутация, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу (синдром тестикулярной феминизации или фенотипически нормальная женщина с кариотипом мужчины - 46,XY); генная мутация - 46,ХХ / 46,XY. При этом синдроме определяются рудиментарные яичники с разной локализацией; наружные половые органы сформированы по женскому типу, но нет матки. В период полового созревания у такой больной может наблюдаться как полная, так и неполная (синдром Рейнфейштейна) феминизация. Во втором случае причиной является Х-сцепленная рецессивная или аутосомно-доминантная мутация. В случае мужского псевдогермафродитизма выделяют три клинические формы: андроидная (наружные половые органы развиты по мужскому типу, но есть и женские наружные половые органы), евнухоидная (наружные половые органы не определяются или недоразвиты; клинически это синдром Клайнфельтера) и тернеровская (наружные половые органы не определяются либо присутствуют и мужские, и женские; клинически это синдром Шерешевского-Тернера). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Выделяют также две клинические формы дисгенезии гонад: чистую и смешанную. В первом случае выявляются женский фенотип при мужском кариотипе (мозаицизм 45,ХО / 46,XY), первичная аменорея, слабо выраженные вторичные половые признаки, рудиментарные гонады. Во втором случае выявляется женский фенотип, но с признаками синдрома Шерешевского-Тернера (женские наружные половые органы, гипертрофия клитора, верилизация в пубертате). Гонады локализованы интраабдоминально и симметрично (с одной стороны гонады, с другой - яичники). В случае женского псевдогермафродитизма, как правило, наблюдается вторичная верилизация плода женского пола при мужском кариотипе. Это имеет место при АГС, обусловленном аутосомнорецессивным дефектом 21-гидроксилазы, необходимой для синтеза кортизола. УКАЗАНИЯ К ВЫПОЛНЕНИЮ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Ответить на вопросы тестовых заданий. 1. Одним из признаков врожденных болезней с измененной генетической программой является: 1) проявляется в родословной не менее чем в 2 поколениях 2) могут передаваться по наследству от заболевших родителей потомкам 3) нет аномалий в генетической программе, но механизм передачи наследственной информации нарушен 4) возникают в результате аномалий только половых хромосом 2. Одним из механизмов реализации информации патогенных генов у взрослого человека является: 1) синтез патологического белка 2) синтез эмбрионального белка 3) инсерция гена 4) репарация гена 3. Мутации генов способны вызвать: 1) гипертонический раствор NaCl 2) онкобелок 3) денатурированный белок 4) формальдегид 4. Мутации генов способны вызвать: 1) гипертонический раствор NaCl 2) онкобелок Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 3) мочевина 4) свободные радикалы 5. При нарушении расхождения половых хромосом развиваются: 1) синдром Дауна 2) синдром Шерешевского–Тернера 3) синдром Марфана 4) гемофилия А 6. При нарушении расхождения половых хромосом развиваются: 1) синдром Дауна 2) синдром Марфана 3) гемофилия А 4) синдром Клайнфельтера 7. В репарации ДНК участвует следующий фермент: 1) рестриктазы (эндонуклеазы) 2) супероксиддисмутаза 3) фенилаланиндекарбоксилаза 4) нуклеозидкиназы 8. В репарации ДНК участвует следующий фермент: 1) ДНК-зависимые ДНК-полимеразы 2) ДНК-зависимые РНК-полимеразы 3) фенилаланиндекарбоксилаза 4) нуклеозидкиназы 9. К избыточному накоплению продуктов метаболизма приводит такая энзимопатия, как: 1) альбинизм 2) гемофилия А 3) алкаптонурия 4) гемофилия В 10. К избыточному накоплению продуктов метаболизма приводит такая энзимопатия, как: 1) альбинизм 2) гемофилия А 3) гемофилия В 4) гликогеноз тип III Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 11. Пенетрантность патогенного гена определяет: 1) тяжесть клинического проявления заболевания 2) вероятность фенотипического проявления гена 3) множественность проявлений мутации одного и того же гена 4) мутацию гена 12. Синдром Дауна характеризуется: 1) мышечной гипертонией 2) монголоидным типом лица 3) уменьшением размеров мозга 4) увеличением размеров мозга -16- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: Медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика. ЦЕЛЬ: Знать цели, задачи и методы медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики. Иметь понятие о периконцепционной профилактики. ПЕРЧЕНЬ ЗНАНИЙ: 1. Знать показания для направления в медико-генетическую консультацию. 2. Знать основные цели и задачи медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики. 3. Знать неинвазивные и инвазивные методы пренатальной диагностики. 4. Знать показания и сущность периконцепционной профилактики. Время проведения: 100 мин. Место проведения: учебная аудитория кафедры биологии. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. Основные цели и задачи медико-генетического консультирования. 2. Показания для направления на медико-генетическое консультирование: основные этапы МГК. 3. Что такое пренатальная диагностика. Перечислите показания к её проведению. 4. Неинвазивные методы пренатальной диагностики. 5. Инвазивные методы пренатальной диагностики. 6. Периконцепционная профилактика и показания к ней. Технологическая карта занятия. № Этап занятия Время в минутах 1 Организационный момент 10 2 Определение темы и цели занятия 10 3 Обсуждение основных вопросов темы 20 4 Перерыв 10 5 Выполнение самостоятельной работы 30 6 Подведение итогов занятия 20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Учебные пособия Средства обучения 5. Методические указания для студентов. Таблицы 1.Амниоцентез. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ТЕМЫ: Медико-генетическое консультирование - специализированный вид медицинской помощи населению направленный на профилактику наследственных болезней. Суть его в определении прогноза рождения ребенка с наследственной патологией, объяснении вероятности этого события и помощи консультирующейся семье в принятии решения о деторождении. Основная цель медико-генетического консультирования – предупреждение рождения больного ребенка. Главными задачами МГК являются: 1. Установление точного диагноза наследственной патологии. 2. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно- генетическими). 3. Определение типа наследования заболевания. 4. Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения. 5. Пропаганда медико-генетических знаний среди населения. Показания для медико-генетического консультирования: 1. Рождения ребенка с врожденными пороками развития; 2. Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье; 3. Задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; 4. Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; 5. Близкородственные браки; 6. Возраст матери старше 35 лет; 7. Неблагоприятные воздействия факторов внешней среды в ранние сроки беременности (инфекционные заболевания, особенно вирусной этиологии, массивная лекарственная терапия, рентген-диагностические процедуры, работа на вредных для здоровья предприятиях; 8. Неблагоприятный ход беременности; Этапы медико-генетического консультирования. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Консультирование должно состоять из нескольких этапов для того, чтобы врач-генетик мог дать обоснованную рекомендацию и подготовить людей к правильному восприятию советов. При этом перед врачом возникают не только генетические, но и морально-этические вопросы. Медико-генетическая консультация состоит из четырех этапов: диагноз, прогноз, вывод, совет. При этом необходимо откровенное и доброжелательное общение врача-генетика с семьей больного. Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни. Это требует близкого контакта между генетиком и врачом-специалистом в области той патологии, что является предметом консультирования (акушер, педиатр, невропатолог и др.) Начальным моментом диагностики является клинический диагноз. В медико-генетических консультациях диагноз уточняют с помощью генетического анализа (что и отличает врача-генетика от других специалистов), широко используют генеалогический и цитогенетический методы, а также специфические методы биохимической генетики, которые специально разработаны для диагностики наследственных болезней и не часто применяются в клинической практике. На втором этапе консультирование задача врача-генетика заключается в определении риска рождения больного ребенка. Начальным моментом является родословная обследуемой семьи. Генетический риск выражает вероятность появления определенной аномалии уобследуемого или его потомков. Он определяется двумя способами: либо путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, либо с помощью эмпирических данных. На третьем этапе консультирования врач-генетик должен сделать вывод о риске возникновения болезни у обследуемых детей и дать им соответствующие рекомендации. Составляя заключение, врач учитывает тяжесть семейной патологии, величину риска рождения больного ребенка и морально-этическую сторону вопроса. Заключительный этап консультирования (совет врача-генетика) требует самого внимательного отношения. Как отмечают некоторые авторы, многие обследуемые не готовы к восприятию генетической информации. Все лица, обращающиеся в консультацию, хотят иметь ребенка и ждут от консультантов положительного ответа. Нередко их запросы нереальны, поскольку они не знают о возможностях консультанта-генетика и ожидают от него практической помощи. При медико-генетическом консультировании возникают некоторые трудности моральноэтического характера. 1. Вмешательство в семейную тайну. Эта проблема возникает при сборе данных для построения родословных, при выявлении носителей патологического гена, при несовпадении паспортного и биологического отцовства и др. Проблема разрешается корректным отношением врача к пациенту. 2. Необходимость стерилизации или искусственного оплодотворения при высокой степени генетического риска. Эта проблема должна решаться законодательным путем. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 3. Ответственность врача-генетика за дачу совета на основании вероятностного прогноза. Необходимо, чтобы пациент понял медико-генетическую информацию. Консультант не должен давать категорические советы, метод его работы - убеждение. Окончательное решение принимают сами консультирующиеся. Методы пренатальной диагностики Методы ПД разделяют на непрямые (объектом исследования является беременная женщина) и прямые (исследуется сам плод). Последние могут быть инвазивными и неинвазивными. Основные методы оценки состояния плода в пренатальной диагностике врожденных наследственных заболеваний 1.Непрямые методы (обследование беременной): Акушерско-гинекологические Медико-генетические (генеалогические, цитогенетические, молекуляркобиологические) Бактериологические, серологические Биохимические (скринирующие тесты на - фетопротеин, эстриол, хорионический гонадотропин и др.) 2.Прямые методы: Неинвазивные (ультразвуковое сканирование, электрокардиография, рентгенография и др.) Инвазивные Хорионбиопсия (8—10 недели беременности) трансвагинальная тринсабдоминальная Плацентоцентез (II-й триместр беременности) Амниоцентез (ранний — 1-й триместр. 12—14 неделя беременности: общепринятый — 11-й триместр. 18—20 неделя беременности.) Кордоцентез — II-й триместр, 20—24 неделя беременности Фетоскопия o Биопсии тканей плода (печень, селезенка, кожа, мышцы и др.). 1.Непрямые методы О состоянии плода судят по биохимическим показателям в крови и в моче беременной, по результатам акушерско-гинекологического анамнеза и результатам осмотра с обязательным ультразвуковым исследованием (УЗИ). Весьма желательным, а для женщин групп высокого риска обязательным, является медико-генетическое консультирование, дополненное при необходимости результатами бактериологического, иммунологического и эндокринологического обследования. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Биохимические исследования маркерных сывороточных белков крови беременной, равно как УЗсканирование в настоящее время рассматривают как обязательные скринирующие методы дородовой диагностики, направленные на выявление групп высокого риска рождения детей с хромосомными болезнями и пороками развития. Биохимический скрининг К маркерным соединениям в крови матери относятся - фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин (ХГ), свободный (неконъюгированный) эстриол (НЭ), PAPP -A, другие. Числовые результаты биохимического скрининга так же, как и другие параметры (например, ультразвуковые маркеры хромосомных болезней), можно ввести в программу, которая с помощью методов статистического анализа оценивает риск хромосомных нарушений у плода. Существуют разные варианты компьютерных программ, которые наряду с возрастным риском используют для вычислений анамнестические и биохимические данные. Показанием для применения инвазивной ПД с целью кариотипирования плода обычно считается риск выше, чем 1:250 (от 1: 190 до 1:400 в разных странах) на момент рождения ребенка. Итогом биохимического скрининга является отбор беременных высокого риска рождения детей с хромосомными болезнями плода. Таким беременным необходима инвазивная ПД с целью кариотипирования плода. Важно понимать, что положительные результаты (экстремальное отклонение уровня белков от медианы) скрининга — только сигнал к более глубокому обследованию данной пациентки, так как хромосомная патология будет обнаружена примерно у одной из пятидесяти беременных этой группы. Последние 5 лет исследователи многих стран заняты поиском сывороточных маркеров в крови беременных, которые позволяли бы формировать группу риска рождения детей с болезнью Дауна уже в первом триместре беременности. Наиболее эффективными биохимическими показателями в первом триместре считаются свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина и ассоциированный с беременностью белок A (pregnancy associated plasma protein A) - PAPP-A. Важным дополнительным УЗ маркером является также толщина воротникового пространства (ТВП) на сроке беременности 10—14 недель. Если рассчитать совокупный риск по измерению ТВП и биохимическим маркерам, то эффективность выявления БД у плода может достигать 80— 90%. 2.Прямые методы пренатальной диагностики Основным прямым неинвазивным методом является метод УЗ-сканирования. Значение этого метода в связи с его высокой эффективностью выявления врожденных пороков, безвредностью Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» для плода и матери трудно переоценить. На эту тему накоплен обширный мировой опыт, суммированный в многочисленных руководствах. Неинвазивные методы УЗ-сканирование плода (УЗ-диагностика) Исследование состояния плода с помощью ультразвукового аппарата является одним из основных методов ПД. УЗ исследование позволяет выявить 80—98% плодов с анатомическими пороками и в настоящее время широко используется в нашей стране для скрининга патологии беременности. Метод особенно информативен на сроке 18—20 недель беременности. В первые 3 месяца УЗИ показывает, живой ли плод, какого он возраста и сколько развивается плодов. После третьего месяца УЗИ может обнаружить грубые врожденные пороки строения тела, указать, где расположена плацента и адекватно ли количество амниотической жидкости. Пол плода обычно можно определить после 20 недель беременности. Часто УЗИ используется, чтобы выявить возможные аномалии у плода в том случае, если у беременной женщины выявлено высокое содержание альфа-фетопротеина или в анамнезе семьи имеются врожденные пороки развития. Однако ни один анализ не является абсолютно точным, и нормальный результат УЗИ не гарантирует рождение нормального младенца. Инвазивные методы пренатальной диагностики Под инвазивными методами ПД следует понимать внутриматочные вмешательства при ультразвуковом мониторинге в операционных условиях с целью получения плодного материала для последующего гистологического, биохимического, цитогенетического или молекулярного анализов. Реально уже сегодня ряд моногенных болезней (муковисцедоз, фенилкетонурия, миодистрофия Дюшена, гемофилии) можно диагностировать в доимплантационном периоде. Материалом для диагностики могут служить полярные тельца зиготы или отдельные бластомеры дробящейся яйцеклетки, полученные микрохирургическим путем от доимплантационных зародышей, полученных в случае экстракорпорального оплодотворения. К наиболее распространенным методам, используемым для исследования или диагностики генетических аномалий у плода, определение содержания маркеров (например, альфафетопротеина) в крови беременной женщины, амниоцентез, исследование ворсин хориона и взятие пуповинной крови через кожу. Содержание альфа-фетопротеина Определение содержания альфа-фетопротеина в крови беременной женщины служит основным методом предварительной пренатальной диагностики (скрининг-тестом), поскольку его высокий Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» уровень указывает на повышенную вероятность рождения ребенка с расщелиной позвоночника, анэнцефалией или другими аномалиями. Высокая концентрация альфа-фетопротеина может также указывать на то, что во время взятия крови на анализ продолжительность беременности была установлена неточно, что развивается несколько плодов, что вероятен самопроизвольный аборт (угрожающий аборт) или что плод погиб. Этот анализ не выявляет от 10 до 15% плодов, имеющих дефекты спинного мозга. Наиболее точные результаты могут быть получены, когда исследование крови производится между 16-й и 18-й неделями беременности; исследование до 14-й или после 21-й недели не дает точных результатов. Иногда анализ повторяют через 7 дней после первого анализа крови. При высоком содержании альфа-фетопротеина проводится УЗИ, чтобы определить, имеется ли заболевание плода. Приблизительно у 2% обследуемых женщин УЗИ не выявляет причину высокого уровня альфа-фетопротеина. В этих случаях обычно выполняют амниоцентез, чтобы определить концентрацию альфа-фетопротеина в амниотической жидкости, которая окружает плод. Это исследование позволяет обнаруживать дефекты невральной трубки более точно, чем измерение содержания альфа-фетопротеина в крови матери. Однако во время амниоцентеза в амниотическую жидкость может попадать кровь плода, вызывая ложное повышение уровня альфафетопротеина. Обнаружение фермента ацетилхолинэстеразы в амниотической жидкости помогает подтвердить диагноз. Фактически во всех случаях анэнцефалии и в 90–95% случаев расщелины позвоночника содержание альфа-фетопротеина повышено, а в амниотической жидкости может быть обнаружена ацетилхолинэстераза. Приблизительно в 5-10% случаев расщелину позвоночника не удается обнаружить при амниоцентезе, поскольку отверстие в спинномозговом канале закрыто кожей, из-за чего альфа-фетопротеин не может попасть в амниотическую жидкость. Повышение содержания альфа-фетопротеина в амниотической жидкости может сопровождать множество других аномалий, в сочетании с поддающимся обнаружению уровнем ацетилхолинэстеразы или без него. В частности, это сужение выходного отдела желудка (пилорический стеноз) и дефекты брюшной стенки, например эмбриональная грыжа. Хотя УЗИ с высоким разрешением часто позволяет выявлять эти аномалии, нормальные показатели не гарантируют того, что плод не имеет заболевания. У женщин с повышенным содержанием альфафетопротеина в крови также чаще возникают осложнения во время беременности, например задержка развития, смерть плода или преждевременная отслойка плаценты. Низкое содержание альфа-фетопротеина, как правило, в сочетании с высоким содержанием человеческого хорионического гонадотропина и низким – эстриола в крови матери указывают на возможность другой группы аномалий, в том числе синдрома Дауна. Врач может оценить вероятность развития синдрома Дауна у плода, учитывая возраст женщины и содержание этих гормонов (маркеров) в ее крови. Патологическое содержание данных маркеров может также указывать на неправильное определение срока беременности или гибель плода. Если УЗИ не позволяет установить причину изменения содержания маркера в крови, обычно требуется амниоцентез и хромосомный анализ, чтобы проверить возможность синдрома Дауна и других хромосомных заболеваний. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Амниоцентез Один из самых распространенных методов, применяемых для обнаружения аномалий перед рождением, – это амниоцентез; его лучше всего проводить между 15-й и 17-й неделями беременности. Во время процедуры состояние плода контролируется с помощью ультразвука. Врач обращает внимание на сокращения сердца, возраст плода, положение плаценты, локализацию амниотической жидкости и определяет, не является ли беременность многоплодной. Затем под контролем ультразвука врач вводит иглу через брюшную стенку в амниотическую жидкость. Жидкость отсасывается для анализа, и игла удаляется. Результаты обычно готовы через 1-3 недели. Женщины, имеющие резус-отрицательную кровь, после процедуры получают Rh0-(D)иммуноглобулин, чтобы уменьшить опасность появления антител под воздействием крови плода. Амниоцентез почти не опасен для женщины и плода. Кратковременные выделения из влагалища или подтекания амниотической жидкости встречаются приблизительно у 1-2% женщин и обычно прекращаются без лечения. Вероятность самопроизвольного аборта после амниоцентеза составляет приблизительно 0,5%, хотя некоторые исследования показали, что риск еще ниже. Повреждения плода иглой чрезвычайно редки. Амниоцентез может проводиться даже в случае многоплодной беременности (Рис1). Рис.1 Амниоцентез Анализ ворсин хориона (хорионобиопсия) Исследование ворсин хориона, применяемое для диагностики некоторых аномалий у плода, обычно проводится между 10-й и 12-й неделями беременности. Это исследование может использоваться вместо амниоцентеза, если для диагностики не требуется амниотическая жидкость, как, например, при определении содержания альфа-фетопротеина в амниотической жидкости. Перед процедурой проводится ультразвуковое исследование (УЗИ), чтобы убедиться, что плод жив, подтвердить возраст плода и определить расположение плаценты. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Основное преимущество исследования ворсин хориона по сравнению с амниоцентезом состоит в том, что оно результативно при более ранних сроках беременности. Поскольку результаты получены раньше, при обнаружении аномалии могут использоваться более простые и безопасные методы для прерывания беременности. Если аномалии не обнаружены, тревогу будущих родителей можно уменьшить раньше. Ранняя диагностика заболевания также необходима для адекватного лечения плода еще перед рождением. Например, назначение терапии кортикостероидами беременной женщине может предотвратить развитие мужских половых признаков у плода женского пола, имеющего врожденную гиперплазию надпочечников – наследственное заболевание, при котором надпочечники увеличены и вырабатывают чрезмерное количество андрогенов (мужских половых гормонов). Если у женщины с резус-отрицательной кровью уже появились антитела к резус-положительной крови плода, исследование ворсин хориона не делается, поскольку это может ухудшить состояние. Вместо этого исследования между 15-й и 17-й неделями может быть проведен амниоцентез. Для получения ворсин хориона (крошечных отростков, которые составляют часть плаценты) небольшое их количество удаляют через шейку матки или брюшную стенку (Рис 2). При использовании трансцервикального метода женщина лежит на спине с согнутыми коленями, обычно положив пятки или колени на упоры. Под ультразвуковым контролем врач вводит катетер (гибкую трубку) через влагалище и шейку матки в плаценту. Небольшая часть ткани плаценты отсасывается в катетер с помощью шприца. Трансцервикальный метод не может использоваться, если у женщины обнаружены заболевание шейки матки или инфекционные воспаления половых органов (например, герпес, гонорея или хроническое воспаление шейки матки). При трансабдоминальном методе анестезируется участок кожи в месте введения иглы; игла вводится через брюшную стенку в плаценту, и ее ткань отсасывается шприцем. Ни один из методов не вызывает боли. Полученную ткань исследуют в лаборатории. Опасность осложнений при исследовании ворсин хориона сопоставима с таковой при амниоцентезе; лишь риск повреждения кистей рук и стоп плода может быть несколько выше (1 из Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии 3000 случаев). Если диагноз неясен, Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» необходимо провести также амниоцентез. Рис.2 Хорионобиопсия Взятие пуповинной крови через кожу (кордоцентез) Получение пробы крови из пуповины (взятие пуповинной крови через кожу) проводится для срочного хромосомного анализа, особенно когда к концу беременности с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) обнаружена аномалия у плода. Обычно результаты получают в течение 48 часов. Под ультразвуковым контролем врач вводит иглу через брюшную стенку в пуповину, обычно вблизи ее прикрепления к плаценте, и берет кровь плода для исследования (Рис 3). Чтобы обнаружить аномалии плода, используются амниоцентез и исследование ворсин хориона. При проведении амниоцентеза врач под контролем ультразвука вводит иглу через брюшную стенку в амниотическую жидкость. Образец жидкости берется для исследования. Эту процедуру лучше всего проводить между 15-й и 17-й неделями беременности. Для исследования ворсин хориона одним из двух методов берут для исследования ворсины хориона, являющегося частью плаценты. При трансцервикальном методе врач вводит в плаценту катетер (гибкую трубку) через влагалище и канал шейки матки. При трансабдоминальном методе врач вводит в плаценту иглу через брюшную стенку. В обоих методах используется ультразвуковой контроль, а ткань плаценты отсасывают шприцем. Исследование ворсин хориона обычно производится между 10-й и 12-й неделями беременности. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Рис.3 Кордоцентез. Перспективные направления пренатальной диагностики В настоящее время разрабатывается и внедряется преимплантационная диагностика. Два основных подхода к преимплантационной диагностике: 1. Периконцепционный генетический анализ, основанный на биопсии гамет. 2. Преимплантационная диагностика, основанная на биопсии бластомеров. ДНК-диагностика наследственных заболеваний. Определение генетического маркера, связанного с локусом конкретного гена можно использовать для прогнозирования наследования плодом аномального гена. Методы изучения ДНК являются еще одним аспектом генетики, используемым в ПД. Современные методы молекулярной генетики позволяют изучать практически любой фрагмент ДНК человека. В тех случаях, когда известно, какое именно повреждение ДНК приводит к наследственному заболеванию, используется фрагмент ДНК, содержащий повреждение. Такие методы ДНК-диагностики называются прямыми. В других случаях применяется более сложный подход, использующий как анализ ДНК в окрестности гена, ответственного за заболевание, так и семейный анализ. В любом случае необходимым условием проведения ДНК-диагностики является знание гена, ответственного за заболевание или его примерное расположение относительно известных ДНК-маркеров (картирование генов). В настоящее время картировано свыше 3500 анонимных фрагментов ДНК и почти 2500 маркеров генов, около 400 из этих генов ответственны за возникновение наследственных заболеваний. 1. Периконцепционная профилактика Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» За 3-4 месяца до зачатия супруги должны убедиться в состоянии своего генетического, соматического и репродуктивного здоровья, пройти необходимое обследование с целью выявления и санации очагов соматической, гинекологической, урологической и другой патологии, скрытых очагов половых инфекций, нормализации менструального цикла и гормонального статуса. За 2-3 месяца до планируемого зачатия супруги проходят профилактическое лечение с применением комплекса витаминов и микроэлементов (с обязательным содержанием фолиевой кислоты, из расчета ее приема до 3 мг в сутки), оптимизирующих клеточный метаболизм. При наступлении беременности супруга продолжает прием витаминов в течение первого триместра, наблюдается в женской консультации или МГК и проходит обследование по программе пренатальной диагностики. По данным, полученным в ряде стран, показаниями для периконцепционной профилактики являются: наличие риска в семье по ВПР привычное невынашивание, имевшее место мертворождение, рождение детей с гипотрофией, малым весом эндокринопатии хроническая соматическая патология у одного из супругов работа одного из супругов в условиях контакта с производственными загрязнителями, подпадающими под гигиеническое нормирование 2. Преимплантационная диагностика (ПГД) — метод диагностики изолированных генных и хромосомных дефектов у ооцитов и эмбрионов, а также определение пола эмбриона для предупреждения сцепленных с полом наследственных заболеваний. Преимплантационная диагностика базируется на методе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), цель которого — получение эмбрионов на ранних стадиях преимплантационного развития. Преимплантационная диагностика разработана для женщин, имеющих высокий риск рождения детей с наследственной патологией, как альтернативный вариант пренатальной диагностики. Главное преимущество преимплантационной диагностики — отказ от инвазивных вмешательств на плодном яйце и прерывание беременности в случае выявления патологии. Исследования могут быть проведены на полярных тельцах ооцитов (женская патология) и/или биоптате бластомера эмбриона (патология зародыша). Диагностика проводится методами флюоресцентной гибридизации (ФИШ/FISH) или полимеразной цепной реакции (ПЦР/PCR). Наследственные заболевания и врожденные пороки развития занимают 2—3-е место Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» среди всех причин перинатальной смертности. Хромосомная патология — одна из самых распространенных среди генетических нарушений. Она способна приводить к множественным порокам развития, которые могут быть причиной смерти ребенка уже на первом году жизни, или к задержке его психофизического и умственного развития, значительным нарушениям в эндокринной и иммунной системах. Поэтому раннее выявление хромосомной патологии и предупреждение рождения детей с врожденными и наследственными заболеваниями были и остаются актуальной проблемой общества и современной медицины. ПГД проводится в период раннего эмбриогенеза invitro. Основные этапы ПГД: биопсия бластомера (бластомеров), лабораторное проведение гибридизации insituи микроскопическая идентификация хромосом в отдельных ядрах эмбрионов. ПГД помогает избежать хромосомных заболеваний, сцепленных с полом плода (гемофилии А и В, миопатии Дюшенна, синдрома Мартина—Белла и др.), трисомии по 21-й хромосоме (синдром Дауна), 13-й хромосоме (синдром Патау), 18-й хромосоме (синдром Эдвардса), моносомии (синдром Шерешевского—Тернера) и др. Применяя технику ПЦР, с помощью ПГД можно диагностировать заболевания, связанные с доминантными и рецессивными мутациями в единичных генах. С каждым годом увеличивается перечень заболеваний, которые можно определить методом ПГД. Если у родителей в кариотипе имеется хромосомная транслокация, эта диагностика позволяет исключить наличие патологии, но не дает ответа на вопрос, имеется ли в кариотипе эмбриона сбалансированная транслокация, как у родителей, или она отсутствует. Ответить на него может только последующая пренатальная диагностика. Перенос эмбрионов со сбалансированным кариотипом исключает рождение детей с хромосомной патологией, способствует нормальному развитию беременности и своевременным родам в программе экстракорпорального оплодотворения. Многие центры ЭКО во всем мире используют ПГД с помощью FISH-метода с целью скрининга эмбрионов для выявления анеуплоидии. FISH-метод имеет ряд преимуществ перед другими способами молекулярной гибридизации: для генетического исследования этим методом не требуется получение большого количества биологического материала, а также выделение ДНК из клеток. С помощью этого метода можно анализировать хромосомы на всех стадиях клеточного цикла, в том числе в интерфазе, что иногда позволяет обходиться без исследования метафазных пластинок, а также оперативно провести генетический анализ и в короткое время получить его результат. FISH-метод позволяет быстро получить результаты анализа в тех случаях, когда клетки различного биологического материала плохо культивируются invitroлибо когда их мало. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Исследуя бластомеры эмбрионов, Е. Scottetal. (1998) отметили, что у пациенток, возраст которых превышает 35 лет, наблюдается значительное повышение количества эмбрионов с хромосомными нарушениями. Частота анеуплоидий по хромосомам X, Y, 13, 18, 21 гораздо выше у преимплантацион-ных эмбрионов, чем в абортном материале, или у плодов при проведении пренатальной диагностики. У женщин старше 35 лет при переносе эмбрионов, не содержащих анеуплоидий, в рамках программы ЭКО и ПЭ увеличивается шанс наступления беременности. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 1. Проверить правильность ответов тестовых заданий. 2. Записать выводы в которых осветить цели и задачи МГК и методы пренатальной диагностики. Выберите один правильный ответ: 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 1) наследственных дефектов обмена аминокислот 2) наследственной патологии крови 3) пороков развития 4)наследственных дефектов обмена углеводов 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 1) хромосомной патологии 2) наследственной патологии крови 3) наследственных дефектов обмена углеводов 4) наследственных дефектов обмена аминокислот 3. УКАЖИТЕ ОПТИМАЛЬНВЕ СРОКИ ПРОВЕДЕНИЯ БИОПСИИ ХОРИОНА 1) 10-12 нед 1) 7-9 нед 2) 4-6 нед 3) 14-16 нед 4. УКАЖИТЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ, В КОТОРЫЕ ПРОВОДИТСЯ АМНИОЦЕНТЕЗ С ЦЕЛЬЮ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ПЛОДА 1) 7-8 нед Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 2) 11-12 нед 3) 16-18 нед 4) 24-26 нед 5. КОРДОЦЕНТЕЗ ПРОВОДИТСЯ В СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ 1) 7-9 нед 2) 16-18 нед 3) 20-22 нед 4) 30-32 нед 6. К НЕИНВАЗИВНЫМ МЕТОДАМ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОТНОСЯТСЯ 1) 2) 3) 4) ультразвуковое исследование фетоскопия хорионбиопсия кордоцентез 7. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ 1) 2) 3) 4) фенилкетонурия синдром Марфана анэнцефалия наследсвенные болезни крови 8. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ 1) 2) 3) 4) фенилкетонурия синдром Марфана редукционные пороки конечностей наследсвенные болезни крови 9.СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ С ПОМОЩЬЮ БИОПСИИ ХОРИОНА 1) наследственные дефекты обмена веществ 2) моногенные синдромы множественных пороков развития 3) изолированные пороки развития 4) ахондроплазия 10.КАКОЙ ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ 1) фетоскопия 2) кордоцентез 3) хорионбиопсия 4) ультразвуковое исследование МЕТОДОВ ДАЕТ МАКСИМАЛЬНЫЙ ПРОЦЕНТ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» «УТВЕРЖДАЮ» Заведующий кафедрой фундаментальной медицины и биологии, к. м. н., А.В. Стрыгин ____________________________ Протокол № ___ от «___»________20__года Методические разработки для студентов по проведению семинаров и лабораторных занятий со студентами, обучающимися по направлению 020400 «Биология» при изучении дисциплины «Генетика человека». Направление подготовки 020400 Биология Профиль подготовки Генетика человека Факультет Медико-биологический Авторы-составители: Доцент кафедры доцент кафедры биологии, к. м. н. Т.М.Авилова ассистент кафедры биологии, к.б.н. Н.А.Мохаммад Амин Разработали _____________/ Авилова Т.М. ___________/ Мохаммад Амин Н.А. __________/ Снигур Г.Л. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ПЕРЕЧЕНЬ ЛАБОРАТОРНЫХ ПРАКТИКУМ И СЕМИНАРСКИХ ЗАНЯТИЙ. № Тема лабораторных и семинарских занятий 1 История генетики человека. Формирование научных представлений наследственной патологии у человека. Становление и развитие генетики человека и медицинской генетики в России Связь генетики человека с биологическими и медицинскими дисциплинами. СЗ 2 2 Медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика. ЛЗ 2 3 Генеалогический, клинико-генеалогический методы. Методика составления и описания родословных. Генеалогический анализ при различных способах регистрации семей. Метод сибсов, метод пробандов. Критерии аутосомно-доминантного, аутосомнорецисивного и сцепленного с полом наследования. Критерии полигенного наследования. ЛЗ 2 4 Цитогенетический метод исследования. Основные методики идентификаций метафазных хромосом. Цитогенетическая номенклатура Парижского международного конгресса. Прометафазный анализ. ЛЗ 2 5 Хромосомные болезни. Классификация и общая фенотипическая характеристика хромосомных болезней. СЗ 2 6 Хромосомные болезни, половых хромосом. 7 Хромосомные аутосом. 8 Итоговое занятие по модулям 1 и 2 болезни, Вид заня- Количест тия во часов обусловленные аномалиями СЗ 2 обусловлены аномалиями ЛЗ 2 ЛЗ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Кафедра фундаментальной медицины и биологии № -16- Тема лабораторных и семинарских занятий Вид заня- Количест тия во часов 9 Генные болезни. генных болезней. частота СЗ 2 10 Болезни с наследственным предрасположением. Методы генетического анализа наследственного предрасположения ЛЗ 2 11 Генетика мульфакториальных врожденных пороков развития, основные понятия и классификация. Изолированные и множественные пороки. Малые аномалии развития. ЛЗ 2 12 Диагностика, профилактика и лечение наследственных болезней. Использование методов клинического, параклинического и специального генетического обследования для выявления наследственной патологии. ЛЗ 2 13 Генетика мульфакториальных врожденных пороков развития, основные понятия и классификация. Изолированные и множественные пороки. СЗ 2 14 Классификация и Медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика.Комплексная оценка уровня сформированных компетенций. ЛЗ СЗ 2 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: История генетики. Связь генетики человека с другими дисциплинами (семинар). ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить этапы развития генетики человека. 2. Сформировать представление о генетике человека и медицинской генетики. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. История генетики человека. (Какие сведения о наследственных патологиях были известны в XVIII-XIX. вв?) 2. Роль классической генетики в развитии генетики человека. Вклад отечественных ученых в развитие генетики человека. 3. Суть явлений наследственности и изменчивости. 4. Определение понятий: фенотип, генотип, геном. Значение кроссинговера. Определение пола будущего ребенка. 5. Наследственные болезни с эволюционной точки зрения. 6. Основные положения медицинской генетики. 7. Связь генетики человека с биологическими дисциплинами. 8. Связь генетики человека с медицинскими дисциплинами. 9. Особенности современного этапа генетического изучения человека. 10.Понятие о генных, геномных и хромосомных болезнях. ПЕРЕЧЕНЬ ЗНАНИЙ И ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ: 1. Знать основные этапы исторического развития генетики человека. 2. Знать суть явлений наследственности и изменчивости. 3. Ориентироваться в понятиях: фенотип, генотип, геном. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 4. Знать основные положения медицинской генетики. 5. Иметь представление о связи генетики человека другими дисциплинами. 6. Иметь представление о генных, геномных и хромосомных болезнях. УКАЗАНИЯ К ВЫПОЛНЕНИЮ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 1. Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: Медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика. ЦЕЛЬ: Знать цели, задачи и методы медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики. Иметь понятие о периконцепционной профилактики. ПЕРЧЕНЬ ЗНАНИЙ: 1. Знать показания для направления в медико-генетическую консультацию. 2. Знать основные цели и задачи медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики. 3. Знать неинвазивные и инвазивные методы пренатальной диагностики. 4. Знать показания и сущность периконцепционной профилактики. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. Основные цели и задачи медико-генетического консультирования. 2. Показания для направления на медико-генетическое консультирование: основные этапы МГК. 3. Что такое пренатальная диагностика. Перечислите показания к её проведению. 4. Неинвазивные методы пренатальной диагностики. 5. Инвазивные методы пренатальной диагностики. 6. Периконцепционная профилактика и показания к ней. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ТЕМЫ: Медико-генетическое консультирование - специализированный вид медицинской помощи населению направленный на профилактику наследственных болезней. Суть его в определении прогноза рождения ребенка с наследственной патологией, объяснении вероятности этого события и помощи консультирующейся семье в принятии решения о деторождении. Основная цель медико-генетического консультирования – предупреждение рождения больного ребенка. Главными задачами МГК являются: 1. Установление точного диагноза наследственной патологии. 2. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно- генетическими). 3. Определение типа наследования заболевания. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 4. Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения. 5. Пропаганда медико-генетических знаний среди населения. 6. Показания для медико-генетического консультирования: 1. Рождения ребенка с врожденными пороками развития; 2. Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье; 3. Задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; 4. Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; 5. Близкородственные браки; 6. Возраст матери старше 35 лет; 7. Неблагоприятные воздействия факторов внешней среды в ранние сроки беременности (инфекционные заболевания, особенно вирусной этиологии, массивная лекарственная терапия, рентген-диагностические процедуры, работа на вредных для здоровья предприятиях; 8. Неблагоприятный ход беременности; Этапы медико-генетического консультирования. Консультирование должно состоять из нескольких этапов для того, чтобы врач-генетик мог дать обоснованную рекомендацию и подготовить людей к правильному восприятию советов. При этом перед врачом возникают не только генетические, но и морально-этические вопросы. Медико-генетическая консультация состоит из четырех этапов: диагноз, прогноз, вывод, совет. При этом необходимо откровенное и доброжелательное общение врача-генетика с семьей больного. Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни. Это требует близкого контакта между генетиком и врачом-специалистом в области той патологии, что является предметом консультирования (акушер, педиатр, невропатолог и др.) Начальным моментом диагностики является клинический диагноз. В медико-генетических консультациях диагноз уточняют с помощью генетического анализа (что и отличает врача-генетика от других специалистов), широко используют генеалогический и цитогенетический методы, а также специфические методы биохимической генетики, которые специально разработаны для диагностики наследственных болезней и не часто применяются в клинической практике. На втором этапе консультирование задача врача-генетика заключается в определении риска рождения больного ребенка. Начальным моментом является родословная обследуемой семьи. Генетический риск выражает вероятность появления определенной аномалии уобследуемого или его потомков. Он определяется двумя способами: либо путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, либо с помощью эмпирических данных. На третьем этапе консультирования врач-генетик должен сделать вывод о риске возникновения болезни у обследуемых детей и дать им соответствующие рекомендации. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Составляя заключение, врач учитывает тяжесть семейной патологии, величину риска рождения больного ребенка и морально-этическую сторону вопроса. Заключительный этап консультирования (совет врача-генетика) требует самого внимательного отношения. Как отмечают некоторые авторы, многие обследуемые не готовы к восприятию генетической информации. Все лица, обращающиеся в консультацию, хотят иметь ребенка и ждут от консультантов положительного ответа. Нередко их запросы нереальны, поскольку они не знают о возможностях консультанта-генетика и ожидают от него практической помощи. При медико-генетическом консультировании возникают некоторые трудности моральноэтического характера. 1. Вмешательство в семейную тайну. Эта проблема возникает при сборе данных для построения родословных, при выявлении носителей патологического гена, при несовпадении паспортного и биологического отцовства и др. Проблема разрешается корректным отношением врача к пациенту. 2. Необходимость стерилизации или искусственного оплодотворения при высокой степени генетического риска. Эта проблема должна решаться законодательным путем. 3. Ответственность врача-генетика за дачу совета на основании вероятностного прогноза. Необходимо, чтобы пациент понял медико-генетическую информацию. Консультант не должен давать категорические советы, метод его работы - убеждение. Окончательное решение принимают сами консультирующиеся. Методы пренатальной диагностики Методы ПД разделяют на непрямые (объектом исследования является беременная женщина) и прямые (исследуется сам плод). Последние могут быть инвазивными и неинвазивными. Основные методы оценки состояния плода в пренатальной диагностике врожденных наследственных заболеваний 1.Непрямые методы (обследование беременной): Акушерско-гинекологические Медико-генетические (генеалогические, цитогенетические, молекуляркобиологические) Бактериологические, серологические Биохимические (скринирующие тесты на - фетопротеин, эстриол, хорионический гонадотропин и др.) 2.Прямые методы: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Неинвазивные (ультразвуковое сканирование, электрокардиография, рентгенография и др.) Инвазивные Хорионбиопсия (8—10 недели беременности) трансвагинальная тринсабдоминальная Плацентоцентез (II-й триместр беременности) Амниоцентез (ранний — 1-й триместр. 12—14 неделя беременности: общепринятый — 11-й триместр. 18—20 неделя беременности.) Кордоцентез — II-й триместр, 20—24 неделя беременности Фетоскопия o Биопсии тканей плода (печень, селезенка, кожа, мышцы и др.). 1.Непрямые методы О состоянии плода судят по биохимическим показателям в крови и в моче беременной, по результатам акушерско-гинекологического анамнеза и результатам осмотра с обязательным ультразвуковым исследованием (УЗИ). Весьма желательным, а для женщин групп высокого риска обязательным, является медико-генетическое консультирование, дополненное при необходимости результатами бактериологического, иммунологического и эндокринологического обследования. Биохимические исследования маркерных сывороточных белков крови беременной, равно как УЗсканирование в настоящее время рассматривают как обязательные скринирующие методы дородовой диагностики, направленные на выявление групп высокого риска рождения детей с хромосомными болезнями и пороками развития. Биохимический скрининг К маркерным соединениям в крови матери относятся - фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин (ХГ), свободный (неконъюгированный) эстриол (НЭ), PAPP -A, другие. Числовые результаты биохимического скрининга так же, как и другие параметры (например, ультразвуковые маркеры хромосомных болезней), можно ввести в программу, которая с помощью методов статистического анализа оценивает риск хромосомных нарушений у плода. Существуют разные варианты компьютерных программ, которые наряду с возрастным риском используют для вычислений анамнестические и биохимические данные. Показанием для применения инвазивной ПД с целью кариотипирования плода обычно считается риск выше, чем 1:250 (от 1: 190 до 1:400 в разных странах) на момент рождения ребенка. Итогом биохимического скрининга является отбор беременных высокого риска рождения детей с хромосомными болезнями плода. Таким беременным необходима инвазивная ПД с целью кариотипирования плода. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Важно понимать, что положительные результаты (экстремальное отклонение уровня белков от медианы) скрининга — только сигнал к более глубокому обследованию данной пациентки, так как хромосомная патология будет обнаружена примерно у одной из пятидесяти беременных этой группы. Последние 5 лет исследователи многих стран заняты поиском сывороточных маркеров в крови беременных, которые позволяли бы формировать группу риска рождения детей с болезнью Дауна уже в первом триместре беременности. Наиболее эффективными биохимическими показателями в первом триместре считаются свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина и ассоциированный с беременностью белок A (pregnancy associated plasma protein A) - PAPP-A. Важным дополнительным УЗ маркером является также толщина воротникового пространства (ТВП) на сроке беременности 10—14 недель. Если рассчитать совокупный риск по измерению ТВП и биохимическим маркерам, то эффективность выявления БД у плода может достигать 80— 90%. 2.Прямые методы пренатальной диагностики Основным прямым неинвазивным методом является метод УЗ-сканирования. Значение этого метода в связи с его высокой эффективностью выявления врожденных пороков, безвредностью для плода и матери трудно переоценить. На эту тему накоплен обширный мировой опыт, суммированный в многочисленных руководствах. Неинвазивные методы УЗ-сканирование плода (УЗ-диагностика) Исследование состояния плода с помощью ультразвукового аппарата является одним из основных методов ПД. УЗ исследование позволяет выявить 80—98% плодов с анатомическими пороками и в настоящее время широко используется в нашей стране для скрининга патологии беременности. Метод особенно информативен на сроке 18—20 недель беременности. В первые 3 месяца УЗИ показывает, живой ли плод, какого он возраста и сколько развивается плодов. После третьего месяца УЗИ может обнаружить грубые врожденные пороки строения тела, указать, где расположена плацента и адекватно ли количество амниотической жидкости. Пол плода обычно можно определить после 20 недель беременности. Часто УЗИ используется, чтобы выявить возможные аномалии у плода в том случае, если у беременной женщины выявлено высокое содержание альфа-фетопротеина или в анамнезе семьи имеются врожденные пороки развития. Однако ни один анализ не является абсолютно точным, и нормальный результат УЗИ не гарантирует рождение нормального младенца. Инвазивные методы пренатальной диагностики Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Под инвазивными методами ПД следует понимать внутриматочные вмешательства при ультразвуковом мониторинге в операционных условиях с целью получения плодного материала для последующего гистологического, биохимического, цитогенетического или молекулярного анализов. Реально уже сегодня ряд моногенных болезней (муковисцедоз, фенилкетонурия, миодистрофия Дюшена, гемофилии) можно диагностировать в доимплантационном периоде. Материалом для диагностики могут служить полярные тельца зиготы или отдельные бластомеры дробящейся яйцеклетки, полученные микрохирургическим путем от доимплантационных зародышей, полученных в случае экстракорпорального оплодотворения. К наиболее распространенным методам, используемым для исследования или диагностики генетических аномалий у плода, определение содержания маркеров (например, альфафетопротеина) в крови беременной женщины, амниоцентез, исследование ворсин хориона и взятие пуповинной крови через кожу. Содержание альфа-фетопротеина Определение содержания альфа-фетопротеина в крови беременной женщины служит основным методом предварительной пренатальной диагностики (скрининг-тестом), поскольку его высокий уровень указывает на повышенную вероятность рождения ребенка с расщелиной позвоночника, анэнцефалией или другими аномалиями. Высокая концентрация альфа-фетопротеина может также указывать на то, что во время взятия крови на анализ продолжительность беременности была установлена неточно, что развивается несколько плодов, что вероятен самопроизвольный аборт (угрожающий аборт) или что плод погиб. Этот анализ не выявляет от 10 до 15% плодов, имеющих дефекты спинного мозга. Наиболее точные результаты могут быть получены, когда исследование крови производится между 16-й и 18-й неделями беременности; исследование до 14-й или после 21-й недели не дает точных результатов. Иногда анализ повторяют через 7 дней после первого анализа крови. При высоком содержании альфа-фетопротеина проводится УЗИ, чтобы определить, имеется ли заболевание плода. Приблизительно у 2% обследуемых женщин УЗИ не выявляет причину высокого уровня альфа-фетопротеина. В этих случаях обычно выполняют амниоцентез, чтобы определить концентрацию альфа-фетопротеина в амниотической жидкости, которая окружает плод. Это исследование позволяет обнаруживать дефекты невральной трубки более точно, чем измерение содержания альфа-фетопротеина в крови матери. Однако во время амниоцентеза в амниотическую жидкость может попадать кровь плода, вызывая ложное повышение уровня альфафетопротеина. Обнаружение фермента ацетилхолинэстеразы в амниотической жидкости помогает подтвердить диагноз. Фактически во всех случаях анэнцефалии и в 90–95% случаев расщелины позвоночника содержание альфа-фетопротеина повышено, а в амниотической жидкости может быть обнаружена ацетилхолинэстераза. Приблизительно в 5-10% случаев расщелину позвоночника Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» не удается обнаружить при амниоцентезе, поскольку отверстие в спинномозговом канале закрыто кожей, из-за чего альфа-фетопротеин не может попасть в амниотическую жидкость. Повышение содержания альфа-фетопротеина в амниотической жидкости может сопровождать множество других аномалий, в сочетании с поддающимся обнаружению уровнем ацетилхолинэстеразы или без него. В частности, это сужение выходного отдела желудка (пилорический стеноз) и дефекты брюшной стенки, например эмбриональная грыжа. Хотя УЗИ с высоким разрешением часто позволяет выявлять эти аномалии, нормальные показатели не гарантируют того, что плод не имеет заболевания. У женщин с повышенным содержанием альфафетопротеина в крови также чаще возникают осложнения во время беременности, например задержка развития, смерть плода или преждевременная отслойка плаценты. Низкое содержание альфа-фетопротеина, как правило, в сочетании с высоким содержанием человеческого хорионического гонадотропина и низким – эстриола в крови матери указывают на возможность другой группы аномалий, в том числе синдрома Дауна. Врач может оценить вероятность развития синдрома Дауна у плода, учитывая возраст женщины и содержание этих гормонов (маркеров) в ее крови. Патологическое содержание данных маркеров может также указывать на неправильное определение срока беременности или гибель плода. Если УЗИ не позволяет установить причину изменения содержания маркера в крови, обычно требуется амниоцентез и хромосомный анализ, чтобы проверить возможность синдрома Дауна и других хромосомных заболеваний. Амниоцентез Один из самых распространенных методов, применяемых для обнаружения аномалий перед рождением, – это амниоцентез; его лучше всего проводить между 15-й и 17-й неделями беременности. Во время процедуры состояние плода контролируется с помощью ультразвука. Врач обращает внимание на сокращения сердца, возраст плода, положение плаценты, локализацию амниотической жидкости и определяет, не является ли беременность многоплодной. Затем под контролем ультразвука врач вводит иглу через брюшную стенку в амниотическую жидкость. Жидкость отсасывается для анализа, и игла удаляется. Результаты обычно готовы через 1-3 недели. Женщины, имеющие резус-отрицательную кровь, после процедуры получают Rh0-(D)иммуноглобулин, чтобы уменьшить опасность появления антител под воздействием крови плода. Амниоцентез почти не опасен для женщины и плода. Кратковременные выделения из влагалища или подтекания амниотической жидкости встречаются приблизительно у 1-2% женщин и обычно прекращаются без лечения. Вероятность самопроизвольного аборта после амниоцентеза составляет приблизительно 0,5%, хотя некоторые исследования показали, что риск еще ниже. Повреждения плода иглой чрезвычайно редки. Амниоцентез может проводиться даже в случае многоплодной беременности (Рис1). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Рис.1 Амниоцентез Анализ ворсин хориона (хорионобиопсия) Исследование ворсин хориона, применяемое для диагностики некоторых аномалий у плода, обычно проводится между 10-й и 12-й неделями беременности. Это исследование может использоваться вместо амниоцентеза, если для диагностики не требуется амниотическая жидкость, как, например, при определении содержания альфа-фетопротеина в амниотической жидкости. Перед процедурой проводится ультразвуковое исследование (УЗИ), чтобы убедиться, что плод жив, подтвердить возраст плода и определить расположение плаценты. Основное преимущество исследования ворсин хориона по сравнению с амниоцентезом состоит в том, что оно результативно при более ранних сроках беременности. Поскольку результаты получены раньше, при обнаружении аномалии могут использоваться более простые и безопасные методы для прерывания беременности. Если аномалии не обнаружены, тревогу будущих родителей можно уменьшить раньше. Ранняя диагностика заболевания также необходима для адекватного лечения плода еще перед рождением. Например, назначение терапии кортикостероидами беременной женщине может предотвратить развитие мужских половых признаков у плода женского пола, имеющего врожденную гиперплазию надпочечников – наследственное заболевание, при котором надпочечники увеличены и вырабатывают чрезмерное количество андрогенов (мужских половых гормонов). Если у женщины с резус-отрицательной кровью уже появились антитела к резус-положительной крови плода, исследование ворсин хориона не делается, поскольку это может ухудшить состояние. Вместо этого исследования между 15-й и 17-й неделями может быть проведен амниоцентез. Для получения ворсин хориона (крошечных отростков, которые составляют часть плаценты) небольшое их количество удаляют через шейку матки или брюшную стенку (Рис 2). При использовании трансцервикального метода женщина лежит на спине с согнутыми коленями, обычно положив пятки или колени на упоры. Под ультразвуковым контролем врач вводит катетер Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» (гибкую трубку) через влагалище и шейку матки в плаценту. Небольшая часть ткани плаценты отсасывается в катетер с помощью шприца. Трансцервикальный метод не может использоваться, если у женщины обнаружены заболевание шейки матки или инфекционные воспаления половых органов (например, герпес, гонорея или хроническое воспаление шейки матки). При трансабдоминальном методе анестезируется участок кожи в месте введения иглы; игла вводится через брюшную стенку в плаценту, и ее ткань отсасывается шприцем. Ни один из методов не вызывает боли. Полученную ткань исследуют в лаборатории. Опасность осложнений при исследовании ворсин хориона сопоставима с таковой при амниоцентезе; лишь риск повреждения кистей рук и стоп плода может быть несколько выше (1 из 3000 случаев). Если диагноз неясен, необходимо провести также амниоцентез. Рис.2 Хорионобиопсия. Взятие пуповинной крови через кожу (кордоцентез) Получение пробы крови из пуповины (взятие пуповинной крови через кожу) проводится для срочного хромосомного анализа, особенно когда к концу беременности с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) обнаружена аномалия у плода. Обычно результаты получают в течение 48 часов. Под ультразвуковым контролем врач вводит иглу через брюшную стенку в пуповину, обычно вблизи ее прикрепления к плаценте, и берет кровь плода для исследования (Рис 3). Чтобы обнаружить аномалии плода, используются амниоцентез и исследование ворсин хориона. При проведении амниоцентеза врач под контролем ультразвука вводит иглу через брюшную стенку в амниотическую жидкость. Образец жидкости берется для исследования. Эту процедуру лучше всего проводить между 15-й и 17-й неделями беременности. Для исследования ворсин хориона одним из двух методов берут для исследования ворсины хориона, являющегося частью плаценты. При трансцервикальном методе врач вводит в плаценту катетер (гибкую трубку) через влагалище и канал шейки матки. При трансабдоминальном методе врач вводит в плаценту иглу через брюшную стенку. В обоих методах используется Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ультразвуковой контроль, а ткань плаценты отсасывают шприцем. Исследование ворсин хориона обычно производится между 10-й и 12-й неделями беременности. Рис.3 Кордоцентез. Перспективные направления пренатальной диагностики В настоящее время разрабатывается и внедряется преимплантационная диагностика. Два основных подхода к преимплантационной диагностике: 1. Периконцепционный генетический анализ, основанный на биопсии гамет. 2. Преимплантационная диагностика, основанная на биопсии бластомеров. ДНК-диагностика наследственных заболеваний. Определение генетического маркера, связанного с локусом конкретного гена можно использовать для прогнозирования наследования плодом аномального гена. Методы изучения ДНК являются еще одним аспектом генетики, используемым в ПД. Современные методы молекулярной генетики позволяют изучать практически любой фрагмент ДНК человека. В тех случаях, когда известно, какое именно повреждение ДНК приводит к наследственному заболеванию, используется фрагмент ДНК, содержащий повреждение. Такие методы ДНК-диагностики называются прямыми. В других случаях применяется более сложный подход, использующий как анализ ДНК в окрестности гена, ответственного за заболевание, так и семейный анализ. В любом случае необходимым условием проведения ДНК-диагностики является знание гена, ответственного за заболевание или его примерное расположение относительно известных ДНК-маркеров (картирование генов). В настоящее время картировано свыше 3500 анонимных фрагментов ДНК и почти 2500 маркеров генов, около 400 из этих генов ответственны за возникновение наследственных заболеваний. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 1. Периконцепционная профилактика За 3-4 месяца до зачатия супруги должны убедиться в состоянии своего генетического, соматического и репродуктивного здоровья, пройти необходимое обследование с целью выявления и санации очагов соматической, гинекологической, урологической и другой патологии, скрытых очагов половых инфекций, нормализации менструального цикла и гормонального статуса. За 2-3 месяца до планируемого зачатия супруги проходят профилактическое лечение с применением комплекса витаминов и микроэлементов (с обязательным содержанием фолиевой кислоты, из расчета ее приема до 3 мг в сутки), оптимизирующих клеточный метаболизм. При наступлении беременности супруга продолжает прием витаминов в течение первого триместра, наблюдается в женской консультации или МГК и проходит обследование по программе пренатальной диагностики. По данным, полученным в ряде стран, показаниями для периконцепционной профилактики являются: наличие риска в семье по ВПР привычное невынашивание, имевшее место мертворождение, рождение детей с гипотрофией, малым весом эндокринопатии хроническая соматическая патология у одного из супругов работа одного из супругов в условиях контакта с производственными загрязнителями, подпадающими под гигиеническое нормирование 2. Преимплантационная диагностика (ПГД) — метод диагностики изолированных генных и хромосомных дефектов у ооцитов и эмбрионов, а также определение пола эмбриона для предупреждения сцепленных с полом наследственных заболеваний. Преимплантационная диагностика базируется на методе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), цель которого — получение эмбрионов на ранних стадиях преимплантационного развития. Преимплантационная диагностика разработана для женщин, имеющих высокий риск рождения детей с наследственной патологией, как альтернативный вариант пренатальной диагностики. Главное преимущество преимплантационной диагностики — отказ от инвазивных вмешательств на плодном яйце и прерывание беременности в случае выявления патологии. Исследования могут быть проведены на полярных тельцах ооцитов (женская патология) и/или биоптате бластомера эмбриона (патология зародыша). Диагностика проводится методами флюоресцентной гибридизации (ФИШ/FISH) или полимеразной цепной реакции (ПЦР/PCR). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Наследственные заболевания и врожденные пороки развития занимают 2—3-е место среди всех причин перинатальной смертности. Хромосомная патология — одна из самых распространенных среди генетических нарушений. Она способна приводить к множественным порокам развития, которые могут быть причиной смерти ребенка уже на первом году жизни, или к задержке его психофизического и умственного развития, значительным нарушениям в эндокринной и иммунной системах. Поэтому раннее выявление хромосомной патологии и предупреждение рождения детей с врожденными и наследственными заболеваниями были и остаются актуальной проблемой общества и современной медицины. ПГД проводится в период раннего эмбриогенеза invitro. Основные этапы ПГД: биопсия бластомера (бластомеров), лабораторное проведение гибридизации insituи микроскопическая идентификация хромосом в отдельных ядрах эмбрионов. ПГД помогает избежать хромосомных заболеваний, сцепленных с полом плода (гемофилии А и В, миопатии Дюшенна, синдрома Мартина—Белла и др.), трисомии по 21-й хромосоме (синдром Дауна), 13-й хромосоме (синдром Патау), 18-й хромосоме (синдром Эдвардса), моносомии (синдром Шерешевского—Тернера) и др. Применяя технику ПЦР, с помощью ПГД можно диагностировать заболевания, связанные с доминантными и рецессивными мутациями в единичных генах. С каждым годом увеличивается перечень заболеваний, которые можно определить методом ПГД. Если у родителей в кариотипе имеется хромосомная транслокация, эта диагностика позволяет исключить наличие патологии, но не дает ответа на вопрос, имеется ли в кариотипе эмбриона сбалансированная транслокация, как у родителей, или она отсутствует. Ответить на него может только последующая пренатальная диагностика. Перенос эмбрионов со сбалансированным кариотипом исключает рождение детей с хромосомной патологией, способствует нормальному развитию беременности и своевременным родам в программе экстракорпорального оплодотворения. Многие центры ЭКО во всем мире используют ПГД с помощью FISH-метода с целью скрининга эмбрионов для выявления анеуплоидии. FISH-метод имеет ряд преимуществ перед другими способами молекулярной гибридизации: для генетического исследования этим методом не требуется получение большого количества биологического материала, а также выделение ДНК из клеток. С помощью этого метода можно анализировать хромосомы на всех стадиях клеточного цикла, в том числе в интерфазе, что иногда позволяет обходиться без исследования метафазных пластинок, а также оперативно провести генетический анализ и в короткое время получить его результат. FISH-метод позволяет быстро получить результаты анализа в тех случаях, когда клетки различного биологического материала плохо культивируются invitroлибо когда их мало. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Исследуя бластомеры эмбрионов, Е. Scottetal. (1998) отметили, что у пациенток, возраст которых превышает 35 лет, наблюдается значительное повышение количества эмбрионов с хромосомными нарушениями. Частота анеуплоидий по хромосомам X, Y, 13, 18, 21 гораздо выше у преимплантацион-ных эмбрионов, чем в абортном материале, или у плодов при проведении пренатальной диагностики. У женщин старше 35 лет при переносе эмбрионов, не содержащих анеуплоидий, в рамках программы ЭКО и ПЭ увеличивается шанс наступления беременности. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 1. Ответьте на вопросы тестового контроля итогового уровня знаний. 2. Записать выводы. Выберите один правильный ответ: 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 1) 2) 3) 4) наследственных дефектов обмена аминокислот наследственной патологии крови пороков развития наследственных дефектов обмена углеводов 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 1) хромосомной патологии 2) наследственной патологии крови 3) наследственных дефектов обмена углеводов 4) наследственных дефектов обмена аминокислот 3. УКАЖИТЕ ОПТИМАЛЬНВЕ СРОКИ ПРОВЕДЕНИЯ БИОПСИИ ХОРИОНА 1) 10-12 нед 2) 7-9 нед 3) 4-6 нед 2) 14-16 нед 4. УКАЖИТЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ, В КОТОРЫЕ ПРОВОДИТСЯ АМНИОЦЕНТЕЗ С ЦЕЛЬЮ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ПЛОДА 1) 7-8 нед 2) 11-12 нед 3) 16-18 нед 4) 24-26 нед 5. КОРДОЦЕНТЕЗ ПРОВОДИТСЯ В СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ 1) 7-9 нед Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 2) 16-18 нед 3) 20-22 нед 4) 30-32 нед 6. К НЕИНВАЗИВНЫМ МЕТОДАМ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОТНОСЯТСЯ 1) 2) 3) 4) ультразвуковое исследование фетоскопия хорионбиопсия кордоцентез 7. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ 1) 2) 3) 4) фенилкетонурия синдром Марфана анэнцефалия наследсвенные болезни крови 8. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ 1) 2) 3) 4) фенилкетонурия синдром Марфана редукционные пороки конечностей наследсвенные болезни крови 9.СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ С ПОМОЩЬЮ БИОПСИИ ХОРИОНА 1) наследственные дефекты обмена веществ 2) моногенные синдромы множественных пороков развития 3) изолированные пороки развития 4) ахондроплазия 10.КАКОЙ ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ 1) фетоскопия 2) кордоцентез 3) хорионбиопсия 4) ультразвуковое исследование МЕТОДОВ ДАЕТ МАКСИМАЛЬНЫЙ ПРОЦЕНТ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: Генеалогический и клинико-генеалогический методы. ЦЕЛЬ: Знать цели, задачи и методы генеалогического и клинико-генеалогического метода. ПЕРЧЕНЬ ЗНАНИЙ: 1. 2. 3. 4. Знать этапы клинико-генеалогического метода. Уметь составлять родословную. Знать критерии различных типов наследования. Уметь провести анализ родословной. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: Основные цели и задачи клинико-генеалогического метода. Этапы клинико-генеалогического метода. Критерии аутосомно-доминантного типа наследования. Примеры заболеваний. Критерии аутосомно-рецессивного типа наследования. Примеры заболеваний. Различия между Х-сцепленным доминантным и Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Примеры заболеваний. 6. Критерии голандрического типа наследования. Примеры заболеваний. 7. Критерии митохондриального типа наследования. 8. Критерии полигенного наследования. 1. 2. 3. 4. 5. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ТЕМЫ: Генеалогический метод Использование этого метода возможно в том случае, когда известны прямые родственники — предки обладателя наследственного признака (пробанда) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях. При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений (Рис.1). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Рис.1 После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака (Рис 2). Рис.2 Благодаря генеалогическому методу были определены типы наследования многих признаков у человека. Аутосомно-доминантный тип наследования характеризуется следующими признаками (Рис. 3).: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 1) больные в каждом поколении; 2) больной ребенок у больных родителей; 3) болеют в равной степени мужчины и женщины; 4) проявление признака (болезни) наблюдается по вертикали и по горизонтали; 5) вероятность наследования 100 % (если хотя бы один родитель гомозиготен), 75 % (если оба родителя гетерозиготны) и 50 % (если 'один родитель гетерозиготен). Рис. 3. Родословная с аутосомно-доминантным типом наследования При аутосомно-доминантном наследовании доминантный аллель реализуется в признак как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. При наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака последний с разной вероятностью проявляется во всех последующих поколениях. Однако для доминантных мутаций характерна низкая пенетрантность. В ряде случаев это создает определенные трудности для определения типа наследования. Аутосомно-рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками (Рис. 4): 1) больные не в каждом поколении; 2) больной ребенок (гомозигота) рождается у здоровых родителей (гетерозигот); 3) болеют в равной степени мужчины и женщины; 4) проявление признака (болезни) наблюдается по горизонтали; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 5) вероятность наследования 25 % (если оба родителя гетерозиготны), 50 % (если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному признаку) и 100 % (если оба родителя рецессивные гомозиготы). Чаще всего вероятность наследования болезни аутосомно-рецессивного типа составляет 25 %, так как вследствие тяжести заболевания такие больные либо не доживают до детородного возраста, либо не вступают в брак. Так наследуются у человека фенилкетонурия, серповидно-клеточная анемия, муковисцидоз, галактоземия, болезнь Вильсона-Коновалова, адреногенитальный синдром, мукополисахаридозы и др. Рис. 4. Родословная с аутосомно-рецессивным типом наследования. Сцепленное с полом, наследование характеризуется, как правило, неравной частотой встречаемости признака у индивидуумов разного пола и зависит от локализации соответствующего гена в Х- или Y-хромосоме. В X- и Y-хромосомах человека имеются гомологичные участки, содержащие парные гены. Гены, локализованные в гомологичных участках, наследуются так же, как и любые другие гены, расположенные в аутосомах. Х-сцепленный рецессивный тип наследования характеризуется следующими признаками (Рис.5): 1) больные появляются не в каждом поколении; 2) больной ребенок рождается у здоровых родителей; 3) болеют преимущественно мужчины; 4) проявление признака (болезни) наблюдается преимущественно по горизонтали; 5) вероятность наследования — у 25 % всех детей, в том числе у 50 % мальчиков; 6) здоровые мужчины не передают болезни. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Так наследуются у человека гемофилия, дальтонизм, умственная отсталость с ломкой Ххромосомой, мышечная дистрофия Дюшенна, синдром Леша-Найхана и др. Рис.5 Родословная с Х-сцепленным рецессивным типом наследования. Х-сцепленный доминантный тип наследования сходен саутосомно-доминантным, за исключением того, что мужчина передает этот признак только дочерям (сыновья получают от отца Y-хромосому) (Рис.6). Примером такого заболевания является особая форма рахита, устойчивая к лечению витамином D. Рис.6 Родословная с Х-сцепленным доминантным типом наследования. Голандрический тип наследования характеризуется следующими признаками (Рис.7): 1) больные во всех поколениях; 2) болеют только мужчины; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 3) у больного отца больны все его сыновья; 4) вероятность наследования у мальчиков 100 %. Рис.7 Родословная с голандрическим типом наследования У человека в Y-хромосоме находится ген, обусловливающий дифференцировку пола. В Ххромосоме имеется два негомологичных участка, содержащих около 150 генов, которым нет аллельных в Y-хромосоме. Так наследуются у человека некоторые формы ихтиоза, обволошенность наружных слуховых проходов и средних фаланг пальцев, некоторые формы синдактилии (перепонки между пальцами ног) и др. Митохондриальный тип наследования. Митохондрии передаются с цитоплазмой яйцеклеток. Спермии не имеют митохондрий, поскольку цитоплазма элиминируется в процессе созревания мужских половых клеток. В яйцеклетке содержится около 25000 митохондрий. Каждая митохондрия содержит кольцевую хромосому. Генные мутации в митохондриальной ДНК обнаружены при атрофии зрительного нерва Лебераф, митохондриальных миопатиях, прогрессирующих офтальмоплегиях. Болезни, обусловленные данным типом наследственности, передаются от матери и дочерям, и сыновьям в равной степени. Больные отцы болезнь не передают ни дочерям, ни сыновьям (Рис.8). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Рис.8 Родословная с митохондриальнымтипом наследования Критерии полигенного наследования Риск развития мультифакториального признака (заболевания) определяют следующие факторы. • Наследуемость признака или болезни. Чем выше наследуемость признака или заболевания (чем больше унаследовано генов, за него ответственных), тем выше риск его развития у здоровых родственников. Наследуемость признака (заболевания) - это степень влияния на формирование данного признака (заболевания) наследственных факторов в сравнении с таковой факторов среды. Наследуемость выражается в абсолютных цифрах (от нуля до единицы) или процентах при помощи коэффициента h2 или Кн, который рассчитывается по формуле: Кн = G/Еx 100%, где Кн коэффициент наследования, G - наследственные факторы, Е - факторы окружающей среды. В таблице 1 приведены значения ряда коэффициентов наследования мультифакториальных признаков и заболеваний. Таблица 1. Коэффициенты наследования мультифакториальных признаков и заболеваний Название патологии Кн % Шизофрения:злокачественная форма 85 Шизофрения:вялотекущая форма 74 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Бронхиальная астма 80 Расщелина губы и нёба 76 Сердечно-сосудистые заболевания 65 Артериальная гипертензия 62 Дефекты невральной трубки 60 Изолированный врожденный порок сердца 35 • Степень выраженности признака или тяжесть течения болезни у пробанда. Чем сильнее выражен признак или тяжелее протекаетзаболевание у больного родственника, тем выше риск его развития у здоровых родственников. • Общность генов у пробанда и его родственников (или близкая степень родства с больным родственником). Чем больше общих генов у больного и его родственников, тем выше риск развития у последних признака или заболевания. Например, популяционная частота псориаза составляет 0,75%. У родственников I степени родства частота его развития - 5,6%, у родственников II степени родства - 3,0-3,5%, у родственников III степени родства - 1,75%, у родственников IV степени родства - 0,75%. • Редко поражаемый пол. Мультифакториальный признак или заболевание проявляется чаще у лиц редко поражаемого пола (критерий, названный эффектом Картера). Например, врожденный пилоростеноз у мальчиков встречается в 2-5 раз чаще, чем у девочек, т.е. в данном случае женский пол - редко поражаемый пол. Однако частота этой болезни у будущих детей пораженных пилоростенозом девочек достигнет 10-20%, тогда как у будущих детей пораженных пилоростенозом мальчиков - только 2-6%. Другой пример - язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, как правило, проявляющаяся у лиц мужского пола и гораздо реже - у лиц женского пола. Однако ее частота у детей больной женщины выше, чем у детей больного мужчины. • Число больных родственников. Чем больше в родословной родственников, имеющих мультифакториальный признак или заболевание, тем выше риск его развития у потомков. Общий риск для детей, если их родители здоровы, составляет 5-10%; если болен один из родителей - 10-20%; если больны оба родителя - до 40%; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 1. Определить тип наследования в представленных родословных. 2. Записать выводы. -16- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: Цитогенетический метод исследования. ЦЕЛЬ: Знать цели, задачи цитогенетического метода исследования. ПЕРЧЕНЬ ЗНАНИЙ: 1. 2. 3. 4. Знать этапы цитогенетического метода. Знать основные методы дифференциального окрашивания хромосом. Уметь составить кариотип. Уметь построить идиограмму кариотипа. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. 2. 3. 4. 5. Основные цели и задачи цитогенетического метода. Этапы цитогенетического метода. Отличие прямых и непрямых методов цитогенетического исследования. Основные методы дифференциального окрашивания хромосом. Основные показания к цитогенетического метода в клинической практике. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ТЕМЫ: Цитогенетический метод Изучение строения и функций хромосом привело к выделению самостоятельного раздела – цитогенетики. Суть цитогенетического методов заключается в микроскопическом анализе хромосом, позволяющем выявить числовые и структурные изменения хромосомного набора (кариотипа), т.е. хромосомные и геномные мутации. Эти методы условно делят на прямые и непрямые. Прямые методы – это методы получения препаратов делящихся клеток без культивирования. Непрямые методы – это методы получения препаратов хромосом из клеток, культивированных на искусственных питательных средах. Объектом цитогенетического исследования являются хромосомы в стадии метафазы митоза. Чаще используют анализ хромосом лимфоцитов в периферической крови на стадии метафазы. Этапы метода: 1. культивирование клеток человека (чаще лимфоцитов) на питательных средах 2. стимуляция митозов 3. добавление колхицина для остановки митоза на стадии метафазы 4. обработка клеток гипотоническим раствором, вследствие чего хромосомы рассыпаются и лежат свободно 5. окрашивание хромосом Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 6. изучение под микроскопом и фотографирование 7. вырезание отдельных хромосом и построение идиограммы. Окрашивание хромосом В зависимости от целей цитогенетического исследования используются различные методы окрашивания хромосом. Наиболее распространенными из них являются рутинная или обычная окраска. Рутинная окраска хромосом достигается путем простого окрашивания полученных хромосомных препаратов красителем Романовского-Гимза (азур-эозином), без какой либо предварительной обработки. Такая окраска приводит к сплошному прокрашиванию хромосом по длине, что не позволяет идентифицировать разные морфологически сходные хромосомы. В настоящее время она практически не применяется для диагностики конституциональных хромосомных нарушений, однако находит применение при анализе хромосомных аберраций в тестировании факторов среды на мутагенную активность. В свою очередь методы дифференциального окрашивания делятся на две группы: 1) приводящие к образованию сегментов вдоль длины всех хромосом (напримерQ-, G- или Rсегменты); 2) приводящие к окрашиванию специфических хромосомных структур, в результате чего выявляется ограниченное число сегментов (С-, Т- или NOR-сегменты). Для обозначения вида окраски используется система трехбуквенного обозначения, включающая основной метод окраски, вариант предварительной обработки препарата хромосом и название красителя (GTG, RHG, QFQ и т.д.). Структуры, выявляющиеся по длине хромосом в соответствии с типом окраски называютQ-, G-, C-, R-сегментами (bands). Q-окраска (от англ.Quinacrine – акрихин) выявляется на хромосомах в виде чередования ярко- и темнофлюоресцирующих полос с помощью флуоресцентной микроскопии хромосомных препаратов, окрашенных такими флюорохромами (флуоресцентными красителями) как производные акридина – акрихин дигидрохлорид (атебрин) или акрихин-иприт.Q-окраска имеет свою кодировку (QFQ) по международной цитогенетической номенклатуре. В популяциях человека существует межиндивидуальная вариабельность отдельных участков хромосом, выявляемых с помощью Q-окраски – Q-полиморфизм хромосом. Он выражается в особенно ярко светящихся сегментах, локализованных в центромерных участках хромосом 3 и 4, а также в коротких плечах и спутниках всех акроцентрических хромосом человека 13–15, 21 и 22. кроме того, у лиц мужского пола ярко флюоресцирующейся областью является и дистальная часть длинного плеча хромосомы Y – сегмент q12. Этот участок Y-хромосомы обладает выраженным Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» межиндивидуальным полиморфизмом и четко наследуется по мужской линии. Все перечисленные ярко флюоресцирующие участки хромосом являются областями локализации гетерохроматина – некодирующихся повторяющихся последовательностей ДНК, вариабельность которых не приводит к каким-либо фенотипическим изменениям. Указанные выше ярко флюоресцирующие Q-полиморфные хромосомные сегменты являются удобными цитогенетическими маркерами и могут быть использованы как для характеристики популяций, индивидов и клеточных линий, так и для решения некоторых судебно-медицинских проблем. G-окраска (от англ.Giemsa – Гимза) выявляется благодаря предварительной обработке хромосомных препаратов слабым раствором протеолитического фермента трипсина и последующей окраске красителем Гимза. При этом наблюдается полосатая исчерченность хромосом, где темные полосы в некоторой степени соответствуют гетерохроматиновым районам, а светлые – эухроматиновым.G-окраска имеет свою кодировку (GTG) по международной цитогенетической номенклатуре. Оптимальные условия окраски находят в каждой лаборатории эмпирическим путем. По числу, величине и расположению выявляющихся сегментов рисунок Gокраски аналогичен рисунку при Q-окраске, где темно окрашенныеG-сегменты соответствуют флюоресцирующим Q-сегментам. Различия состоят в том, что: а) несветящиеся гетерохроматиновые центромерные сегменты в хромосомах 1 и 16 хорошо прокрашиваются красителем Гимза; б) ярко флюоресцирующие при Q-окраске сегменты 3, 4, 13 – 15, 21, 22 и Y-хромосом не выделяются особой интенсивностью при G-окраске. На G-окрашенных метафазных хромосомах выделяется около 320 сегментов на гаплоидный геном. R-окраска (от англ.Reverse – обратная) отличается противоположностью рисунка G-окраске. Темноокрашенными здесь являются эухроматиновые участки хромосом, а светлыми – гетерохроматиновые. Существует несколько модификаций метода R-окраски и каждый из них имеет кодировку по международной цитогенетической номенклатуре. С-окраска (от англ. Constitutiveheterohromatin – конститутивный гетерохроматин) выявляется в виде вариабельных по величине темноокрашенных сегментов конститутивного гетерохроматина в прицентромерных районах хромосом, в то время как эухроматиновые участки хромосом прокрашиваются очень бледно. Методы получения С-окраски могут варьировать, но важным условием является предварительная обработка препаратов щелочью с последующей двухчасовой инкубацией препарата в двукратном стандартном солевом растворе (2?SSC) при 65 °С. В качестве щелочных растворов обычно применяют гидрат окиси бария или натрия. Окраску препаратов производят красителем Гимза. С-окраска имеет свою кодировку (GBG) по международной цитогенетической номенклатуре. Конститутивный гетерохроматин построен преимущественно из многократно повторяющихся последовательностей ДНК, так называемой сателлитной ДНК, выявляемой во время градиентного центрифугирования хроматина. В популяциях человека, также Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» как и в случае Q-окрашивания, существует межиндивидуальная вариабельность по определенным участкам хромосом, в данном случае по величине блоков С-гетерохроматина, выявляемых с помощью С-окраски (С-полиморфизм хромосом). По локализации выделяют 4 типа С-хроматина: 1) собственно центромерный, присущий всем хромосомам, с относительно небольшими по площади темноокрашенными блоками; 2) более крупные блоки гетерохроматина, располагающиеся в прицентромерных районах длинных плечей аутосом 1, 9 и 16, обладающие четко выраженным межиндивидуальным полиморфизмом; 3) большой блок гетерохроматина дистальной части длинного плеча Y-хромосомы, заметно варьирующий по величине у разных лиц мужского пола; 4) гетерохроматин коротких плеч акроцентрических хромосом. Метод выявления центромерного гетерохроматина позволяет прежде всего оценить хромосомный полиморфизм четырех хромосом набора – 1, 9, 16 и Y, а также используется в практике клинической цитогенетики для уточнения характера структурных перестроек, затрагивающих данные хромосомы. По международной цитогенетической номенклатуре увеличенные или уменьшенные блоки гетерохроматина обозначаются как qh+ или qh- (h – гетерохроматин). Например, запись кариотипа 46,ХХ,9qh+ означает, что у нормальной женщины имеется вариант хромосомы 9 с большим гетерохроматиновым блоком в длинном плече, а запись 46,XYqh– означает, что у мужчины имеется уменьшение длины гетерохроматинового блока на длинном плече хромосомы. NOR-окраска (от англ.NucleolarOrganizerRegion – Ядрышко-Образующие Районы – ЯОР) или Agокраска (серебрение) – применяется для выявления ядрышкообразующих районов, расположенных в коротких плечах (сегмент q12 – спутничная нить) всех 5 пар акроцентрических хромосом человека (13, 14, 15, 21 и 22), с помощью окрашивания солями серебра. Известно, что районы ядрышковых организаторов содержат гены рибосомальной РНК (рРНК). Ряды рРНК транскрипционных единиц располагаются тандемно вдоль ДНК и отделяются друг от друга нетранскрибируемыми последовательностями – спейсерами. Транскрибируемый район и нетранскрибируемый спейсер тандемно повторяются примерно 40 раз в каждой из 5 пар акроцентрических хромосом, составляя около 400 копий рибосомных генов на геном. В настоящее время для визуализации этих районов на метафазных хромосомах применяют метод серебрения Хоуэлла и Блэка, основанный на использовании комбинации 50 % раствора нитрата серебра с желатиновым проявителем окраски в условиях прогревания препаратов при 60 %С. С помощью этого метода сами хромосомы окрашиваются в желтый цвет, а в коротких плечах акроцентрических хромосом на спутничных нитях четко выделяются черные точечные образования – глыбки восстановленного металлического серебра. Размеры этих глыбок, отражающие активность ЯОР, на разных хромосомах существенно варьируют – от отсутствия Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» заметной окраски, до достаточно крупных блоков серебра (Ag-полиморфизм). Тонкие механизмы окраски ядрышкообразующих районов хромосом пока неизвестны, но ясно, что красящим субстратом является не ДНК рибосомных генов и не рРНК, а кислые белки, связанные с ней. Для оценки данного типа хромосомного полиморфизма предложена полуколичественная 5-балльная система оценки активности ЯОР каждой из 5 пар акроцентрических хромосом генома человека (0 – отсутствие окраски, 1 – слабая, 2 – средняя, 3 – сильная, 4 – очень сильная окраска ЯОР хромосом, при которой размеры Ag-блока значительно превышают толщину хроматид). При сложении баллов отдельных ЯОР может быть оценена активность всех 10 ЯОР генома по критерию суммарной функциональной активности ЯОР. В популяциях человека существует межиндивидуальный полиморфизм Ag-окрашенных хромосом, который выражается в специфичности степени окраски отдельных хромосом у разных индивидов, являющейся наследуемой характеристикой. Т-окраска (от англ. Telomere – теломера) – применяется для выявления теломерных районов хромосом в коротких и длинных плечах. Показания для проведения цитогенетических исследований. Показания для цитогенетического исследования достаточно широкие, особенно при акушерскогинекологической и детской патологии. Ниже приводиться перечень (возможно, неполный) состояний, при которых с диагностическими целями надо иметь результаты цитогенетического исследования, проведенного у пациента (пробанда) и при случае необходимости у его родственников. 1. Подозрение на хромосомную болезнь по клинической симптоматике (для подтверждения диагноза). 2. Наличие у ребенка множественных врожденных пороков развития, не относящихся к генному синдрому. 3. Многократные (более двух) спонтанные аборты, мертворождения или рождения детей с врожденными пороками развития. 4. Нарушение репродуктивной функции неясного генеза у женщин и мужчин (первичная аменорея, бесплодный брак и др.). 5. Существенная задержка умственного и физического развития у ребенка. 6. Пренатальная диагностика (по возрасту, в связи с наличием транслокации у родителей, при рождении предыдущего ребенка с хромосомной болезнью. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 7. Подозрение на синдромы, характеризующиеся хромосомной нестабильностью (учет хромосомных аберраций и СХО ). 8. Лейкозы (для дифференциальной диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза течения). 9. Оценка мутагенных воздействий (радиационных, химических). ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 1. Составить идиограммы предложенных кариотипов (рис.1). 2. Проанализировать кариотипы, записать заключение. Рис.1 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» -16- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: Хромосомные болезни, классификация и общая фенотипическая характеристика хромосомных болезней (семинар). ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1.Изучить классификацию хромосомных болезней. 2.Сформировать представление об общей фенотипической характеристике хромосомных болезней. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: Фенотипическая характеристика болезни Дауна и синдрома Дауна. Фенотипическая характеристика синдрома Клайнфельтера-Рейфенштейна-Олбрайта. Фенотипическая характеристика синдрома кошачьего крика. Фенотипическая характеристика синдрома Патау. Фенотипическая характеристика синдрома Прадера-Вилли. Фенотипическая характеристика синдрома Эдвардса. Фенотипическая характеристика синдрома Трисомии 8. 8. Фенотипическая характеристика синдрома трипло-Х (47,ХХХ). 9. Фенотипическая характеристика синдрома дисомии по Y-хромосоме (47,XYY). 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 1.Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом.(семинар). ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом. 2. Сформировать представление об этиологии клинических проявлениях диагностике и методах лечения хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. Этиология и классификация хромосомных болезней. 2. Патогенез и клинические особенности хромосомных болезней. 3. Частота и распространенность хромосомных болезней. 4. Лечение заболеваний связанных с патологией половых хромосом. 5. Синдром трипло-Х (47,ХХХ) 6. Синдром Клайнфельтера 7. Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х) ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом. (семинар). ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом. 2. Сформировать представление об этиологии клинических проявлениях диагностике и методах лечения хромосомные болезни, обусловленные аномалиями аутосом. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. 2. 3. 4. 5. Синдром Дауна Синдром Патау Синдром Эдвардса Синдром Вольфа-Хиршхорн Синдром «кошачьего крика» Методика проведения занятия 1. Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: Генные болезни. Классификация и частота генных болезней, (семинар). ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить генные болезни. 2. Сформировать представление об этиологии клинических проявлениях диагностике и методах лечения генных болезней. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. Этиология и классификация генных болезней. 2. 3. 4. 5. Болезни аминокислотного обмена. Нарушения обмена углеводов. Болезни, связанные с нарушением липидного обмена: Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена. 6. Болезни нарушения обмена соединительной ткани. 7. Наследственные нарушения циркулирующих белков. 8. Болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах. 9. Наследственные болезни обмена металлов. 10. Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте. ВЫПОЛНЕНИЕ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 1. Подготовить в качестве реферативных работ вопросы темы. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА:Болезни с наследственным предрасположением. Методы генетического анализа наследственного предрасположения. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить болезни с наследственным предрасположением. 2. Сформировать представление о методах генетического анализа наследственного предрасположения. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. Мультифакториальные заболевания. Классификация. 2. Бронхиальная астма. Предраспологающие факторы развития заболевания. 3. Язвенная болезнь. Предраспологающие факторы развития заболевания. 4. Сахарный диабет. Предраспологающие факторы развития заболевания. 5. Ишемическая болезнь сердца (ИБС). Предраспологающие факторы развития заболевания. 6. Методы генетического анализа наследственного предрасположения. ПЕРЕЧЕНЬ ЗНАНИЙ И ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ: 1. Знать основные этапы исторического развития генетики человека. 2. Знать суть явлений наследственности и изменчивости. 3. Ориентироваться в понятиях: фенотип, генотип, геном. 4. Знать основные положения медицинской генетики. 5. Иметь представление о связи генетики человека другими дисциплинами. 6. Иметь представление о генных, геномных и хромосомных болезнях. Краткое содержание темы: Мультифакториальные заболевания - это большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны и, естественно, разные для каждой болезни. Широкий генетический полиморфизм популяций человека обеспечивает генетическую Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» уникальность каждого индивида, которая выражается не только в физических отличиях, способностях, характере, но и в реакциях организма на патогенные факторы внешней среды. Болезни с наследственной предрасположенностью возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную и моногенную основу. Соотносительная роль генетических и средовых факторов различна не только для данной болезни, но и для каждого больного. Развитие таких заболеваний, как болезнь Дауна, гемофилия, фенилкетонурия, полностью определяется наследственными факторами. Внешние факторы в этом случае не играют существенной роли. Эта группа собственно наследственных болезней, детерминируемых одним главным геном, получила название «моногенно наследуемые заболевания». Их наследование подчиняется основным менделевским правилам, и достижения клинической генетики связаны с изучением именно этой группы болезней. Однако удельный вес моногенно наследуемых мономутантных в общей структуре наследственно обусловленных болезней не велик и составляет всего лишь 6-8 %. На противоположном полюсе от этих заболеваний находятся болезни, развитие которых почти целиком определяется фактором внешней среды: травматические поражения, ожоги и т. п. Наследственные факторы могут формировать лишь некоторые особенности течения этих заболеваний. Между указанными болезнями расположена многочисленная группа хронических болезней, к которым относятся атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет, язва двенадцатиперстной кишки, шизофрения и многие другие, которые для своего развития требуют, помимо наследственного предрасположения, действия факторов внешней среды. В связи с этим данную группу заболеваний принято объединять понятием болезней с наследственным предрасположением, или мультифакторных заболеваний (имеется в виду роль ряда внешних факторов в их развитии). Наследование этой группы болезней не подчиняется основным менделевским правилам и имеет более сложный характер. С определенной долей условности мультифакториальные болезни можно разделить на: 1) врожденные пороки развития 2) распространенные психические и нервные болезни, 3) распространенные болезни «среднего» возраста. ВПР мультифакториальной природы - расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость. Бронхиальная астма Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%. Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Основные предрасполагающие факторы - атопия и гиперреактивность бронхов генетически обусловлены. Последние данные свидетельствуют о том, что три группы Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга. Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA. Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1). Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33). На этом же участке расположены гены интерлейкинов (IL-4,IL- 9 и др.), активирующих тучные клетки, ген, кодирующий;2-адренорецептор. Каждый из генетических факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания астмой, а их комбинация приводит к высокому риску реализации болезни при минимальном участии факторов внешней среды. Наиболее значимые из них патологическое течение внутриутробного периода, недоношенность, нерациональное питание, поллютанты и табачный дым, ОРВИ. Часто БА сочетается с атопическим дерматитом, основным предрасполагающим фактором которого также является атопия. Риск развития атопического заболевания у детей (независимо от формы) составляет 60-80%, если оба родителя больны и/или имеют отягощенную наследственность; до 50% и выше - по линии матери; 25-30% - по линии отца. Язвенная болезнь Язвенная болезнь - хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствии нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки. С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на четыре основные группы: 1. Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасположением,характерным для мультифакториального наследования. 2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования. 3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов. 4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях. Сахарный диабет Сахарный диабет - гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена. Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета: 1. Сахарный диабет, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов. 2. Различные клинические проявления и распространенность сахарного диабета в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды. 3. Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» инсулина. 4. Существует сахарный диабет взрослых, который наследуется моногенно по аутосомнодоминантному типу. 5. Различные варианты сахарного диабета можно моделировать на экспериментальных животных. На развитие сахарного диабета влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, т.е. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии сахарного диабета большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для инсулинзависимого сахарного диабета факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для инсулиннезависимого схарного диабета факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание. Группы высокого риска по сахарному диабету: 1. Монозиготный близнец больного сахарным диабетом; 2. Лицо, у которых один или оба родителя больны или болели сахарным диабетом; 3. Женщина, родившая ребенка с массой тела более 4,5 кг., а также мертвого ребенка с гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы. Нерациональная лекарственная терапия - один из важнейших факторов риска развития сахарного диабета. Препараты, действующие на углеводный обмен: адреналин, аминазин, кофеин, сальбутамол, суросемид, кортикостероиды, тироксин, СТГ, АКТГ, допегит, клофелин, трентал, ПАСК, салицилаты, бутадион, сульфаниламиды. Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушением толерантности к глюкозе или резистентностью к инсулину: - генные: Синдром Луи-Бар, муковисцидоз, анемия Фанкони, дефицит глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, гликогеноз I типа, подагра, гемохроматоз, хорея Гентингтона, синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, синдром Прадера-Вилли. - хромосомные: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) ИБС возникает вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью в связи с патологическим процессом в коронарных сосудах. Основная часть ИБС представляет собой мультифакториальную патологию, характеризующуюся формированием заболевания в процессе взаимодействия генетических и средовых факторов, которые приводят к непосредственным причинам ИБС: I) спазм коронарных артерий; 2) атеросклероз коронарных сосудов. Основной патофизиологический механизм ИБС несоответствие между потребностью миокарда в кислороде и возможностями коронарного кровотока их удовлетворить. К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся: - пол пробанда: у женщин клинические проявления возникают на 10-15 лет позже, это Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий; - тип телосложения: чаще сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеро-склерозом, встречаются у лиц с гиперстеническим типом телосложения; - личностные особенности: описан тип личности «А» (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе «В». - определенное строение коронарных сосудов; - повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП); низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); - небольшая активность рецепторов ЛПНП; - нарушения в свертывающей системе крови (увеличение фибриногена в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности); - артериальная гипертензия; - сахарный диабет. Фенокопии гиперлипидемий, связанные с нарушением липидного обмена, могут быть обусловлены действием таких средовых факторов, как: - курение (смертность от ИБС среди курящих выше в 2-5 раз, чем среди некурящих); - гиподинамия (риск смерти от ИБС у физически малоактивных людей в 3 раза выше); - несбалансированное питание; изменение минерального состава воды - длительный прием мягкой воды, бедной минеральными солями (Ca, Мg, литий, цинк); - воздействие отрицательных психосоциальных факторов; - прием контрацептивных стероидов Проблема наследственного предрасположения к хроническим неинфекционным заболеваниям за последнее время выдвинулась в ряд ведущих в современной клинической медицине. Генетической основой предрасположения к болезни в большинстве случаев является полигенная система т, е. констелляция многих генетических локусов, действующих по принципу аддитивности. Доказательства роли наследственных факторов в развитии этих заболеваний в основном получены двумя традиционными клинико-генетическими методами: семейным (генеалогическим) и близнецовым. Среди членов семей больных ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, язвой двенадцатиперстной кишки, шизофренией, ревматизмом частота встречаемости этих заболеваний во много раз выше таковой для общей популяции. В табл. 1 приведены усредненные литературные данные, характерные для различных заболеваний в целом, хотя в настоящее время очевидно, что каждое из них может представлять собой сборную группу различных как в наследственном, так и патогенетическом смысле болезней. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Еще более убедительные данные были получены при сопоставлении степени конкордантности по этой группе заболеваний между парами однояйцевых и двуяйцевых близнецов. Из табл. 2 видно, что имеется значительно более высокая конкордантность по приведенным заболеваниям в парах однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми. Существуют и другие пути доказательства значительной роли наследственных факторов в развитии указанных выше заболеваний. Однако одна лишь констатация роли наследственного предрасположения в происхождении этой группы болезней сегодня уже не удовлетворяет ни клиницистов, ни тем более патофизиологов и генетиков. Поэтому возникает первостепенной значимости вопрос о наследственных патогенетических механизмах, формирующих предрасположение к болезни. В связи с этим следует напомнить, что участие большого числа генов в формировании любого нормального или патологического признака определяет ряд особенностей фенотипа. Таблица I. Частота заболеваемости среди родственников первой степени родства Частота (в %) Заболевание в общем населении среди родственников больных В 5 раз больше, чем в общем населении Ишемическая болезнь сердца Сахарный диабет (до 50 лет) 0,60 10,0 Язвенная болезнь (двенадцатиперстной кишки) 0,56 7,5 Шизофрения 0,85 14,0 Ревматизм 2.0 9,6 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Таблица 2. Конкордантность по заболеваемости в парах монозиготных и дизиготных близнецов Заболевание Конкордантность (в %) монозиготные дизиготные Ишемическая болезнь сердца (женщины) 44 14 Гипертоническая 32 10 Сахарный диабет 42 12 Ревматизм 37 6,6 Шизофрения 67 18 Эпилепсия 48 10 Для болезней с наследственным предрасположением характерны следующие особенности: 1) частота этих болезней в популяции значительно превышает частоты, известные для собственно наследственных, так называемых моногенно детерминированных, болезней; 2) клинический полиморфизм, значительно варьирующий от семьи к семье; 3) клинический континуум проявлений болезни от ее выраженных форм до едва уловимых субклинических проявлений и нормы, а также существование множественных переходных форм в пределах нозологического спектра данного заболевания. В настоящее время достаточно четко разработаны критерии отличий между болезнями с наследственным предрасположением, детерминированными полигенно, и болезнями с моногенным наследованием. 1) в случае болезней предрасположения риск заболеваемости для членов семьи возрастает, если в семье уже имеется один или два пораженных; 2) чем тяжелее форма проявления болезни у пробанда, тем выше риск заболеваемости для родственников; 3) в случае различного распределения болезни по полу среди родственников менее предрасположенного пола частота заболеваемости будет выше. В настоящее время существуют достаточно надежные критерии, по которым можно тестировать полигенные модели наследования, определяющие предрасположение к болезням. Наиболее важным и перспективным направлением в разработке проблем болезней с наследственным предрасположением является выявление и анализ патогенетических маркеров, формирующих механизмы, предрасполагающие к развитию заболевания. В случаях собственно Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» наследственных болезней с одним главным геном патогенетические механизмы его действия принципиально ясны. Они могут быть проиллюстрированы, например, действием гена при серповидноклеточной анемии, которое реализуется однонаправленно через последовательную цепь процессов до уровня клетки, что в конечном итоге и определяет клиническое проявление болезни. Совершенно иная и гораздо более сложная картина возникает в случае полигенного наследования, когда предрасположение к болезни развивается на основе аддитивного взаимодействия ряда генетических детерминант. На представлены дискретные биологические маркеры, обнаруженные у больных шизофренией и их родственников. Генетический контроль этих феноменов был продемонстрирован в большой серии близнецовых и семейных исследований. Оказалось, что нарушения в обмене биогенных аминов, появление в биологических жидкостях больных аномальных метаболитов, изменения функции системы Т-лимфоцитов, существование антитимического фактора в сыворотке крови больных, а также изменения структурных компонентов мембран клеток независимо друг от друга накапливаются в популяции родственников больных шизофренией. Анализ одного из дискретных биологических маркеров шизофрении показал, что его распределение определяется одним геном с тремя аллелями. Речь идет о цитотоксическом индексе, выражающем степень антитимической активности сыворотки крови больных шизофренией и их родственников. Специальные методы генетического анализа показали, что приведенные распределения достаточно хорошо описываются моногенной системой из трех аллелей. Семейный (генеалогический) анализ, проведенный на 19 семьях больных, подтвердил это предположение. Сходные результаты были получены в последние годы при генетическом изучении мультифакториальной природы атеросклероза. Поиски генетических маркеров предрасположения к атеросклерозу привели к описанию 3 главных генов, детерминирующих гиперлипидемию. Один из этих генов вызывал повышение уровня холестерина (семейная гиперхолестеринемия), второй — содержания триглицеридов (семейная гипертриглицеридемия) и, наконец, третий ген вызывал повышение уровня и того и другого (комбинированная гиперлипидемия). В результате этих исследований было установлено, что все три варианта, особенно первый и третий, ассоциируются с ранним атеросклерозом коронарных сосудов. В этом случае заболевание возникает в 52 года (средние данные), у группы лиц без упомянутых признаков средний возраст — 62 года. Предполагается, что эти маркеры в комбинации с другими биологическими факторами создают механизм предрасположения к развитию атеросклероза и инфаркта миокарда. Таким образом, из сказанного следует, что поиски и анализ патогенетических маркеров являются главным направлением в изучении природы наследственного предрасположения к болезням. Для осуществления этой задачи при организации разностороннего исследования патогенеза болезней с наследственным предрасположением принципиально важным представляется применение новых более адекватных подходов к их анализу. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Развитие аналитического подхода в генетике болезней предрасположения позволило установить не только принципиальный факт роли наследственных факторов, но и оценить их количественный вклад в этиологию той группы заболеваний. Для шизофрении коэффициент наследуемости составляет около 80 %. Это означает, что вклад генетических факторов в развитие заболевания составляет 80 %, а остальные 20 % определяются факторами среды (табл. 3). Для сахарного диабета с возрастом начала до 30 лет этот вклад составляет 70 %, для ишемической болезни сердца с ранним началом—60 %, для ревматоидного артрита—70 % и т. п. Изучение генетики предрасположения к болезням ставит перед исследователями ряд новых проблем и открывает широкие перспективы дальнейшего прогресса наших знаний об этиологии большой группы хронических заболеваний. Огромное значение для практического здравоохранения имеет надежное определение круга лиц, подверженных высокой степени риска заболеваемости ввиду их наследственной предрасположенности к развитию болезни. Эта группа лиц должна находиться под пристальным вниманием врачей и являться объектом доступных и эффективных профилактических мероприятий. Выявление лиц с высоким риском заболеваемости должно стать краеугольным камнем в системе современной профилактической медицины. Таблица 3. Коэффициенты наследуемости болезней предрасположения Болезнь Коэффициент регрессии Наследуемость (в %) Сахарный диабет (начало до 30 лет) 0,35 70 Ишемическая болезнь сердца (раннее начало) 0,30 60 Шизофрения 0,40 80 Ревматоидный артрит 0,35 70 Стеноз пилоруса (мужчины) 0,30 60 Познание закономерностей наследования и природы этой группы заболеваний имеет также немаловажное значение для определения прогноза течения болезни. Опыт показывает, что знание семейного фона значительно облегчает прогноз индивидуальных случаев болезни в пределах семьи. Наконец, результаты изучения генетики болезней предрасположения должны стать действенным инструментом в руках практического врача при проведении медико-генетической консультации. Выяснение генетических факторов предрасположения к болезням позволит в ближайшем будущем разработать специфические методы дифференцированной терапии этой группы заболеваний на основе фармакогенетики. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» УКАЗАНИЯ К ВЫПОЛНЕНИЮ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Ответить на вопросы тестовых заданий, решить ситуационную задачу. 1. О наследственном характере заболевания свидетельствует: 1) высокая конкордантность болезни у разнояйцевых близнецов, живущих в одинаковых условиях 2) высокая конкордантность болезни у однояйцевых близнецов, живущих в разных, резко контрастирующих условиях 3) низкая конкордантность болезни у однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях 4) низкая конкордантность болезни у однояйцевых близнецов, живущих в одинаковых условиях 2. Хромосомными болезнями являются: 1) фенилкетонурия 2) серповидно-клеточная анемия 3) гемофилия 4) синдром Клайнфельтера 3. Верно, что при: 1) синдроме Шерешевского–Тернера — 1 тельце Барра 2) синдроме Клайнфельтера может быть 2 тельца Барра 3) синдроме трисомии Х — 1 тельца Барра 4) болезни Дауна — 3 тельца Барра 4. По аутосомно-доминантному типу наследуются: 1) фенилкетонурия 2) гемофилия 3) дальтонизм 4) полидактилия 5. Верно то, что: 1) ген, определяющий доминантную патологию, может содержаться в генотипе фенотипически здоровых лиц 2) ген, определяющий рецессивную патологию, может содержаться в генотипе фенотипически здоровых лиц 3) рецессивная патология может не проявляться в ряде поколений 6. По доминантному типу наследуются: 1) агаммаглобулинемия Брутона 2) полидактилия 3) альбинизм 4) алкаптонурия 7. По рецессивному типу наследуются: 1) полидактилия 2) альбинизм 3) дальтонизм 4) брахидактилия 8. По рецессивному типу, сцепленному с хромосомой Х, наследуются: 1) фенилпировиноградная олигофрения 2) синдром Марфана Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 3) гемофилия А 4) гемофилия С 10. По наследству не передаются следующие болезни: 1) геномные 2) генные 3) летальные 4) полудоминантные 19. К заболеваниям с полигенным типом наследования относятся: 1) гемофилия 2) алкаптонурия 3) язвенная болезнь 4) фенилкетонурия 20. К заболеваниям с полигенным типом наследования не относится: 1) синдром Дауна 2) сахарный диабет I типа 3) аллергические болезни (атопии) 4) гипертоническая болезнь Задача Исследование частоты возникновения разных болезней среди монозиготных (МЗ) и дизиготных (ДЗ) близнецов выявило, что частота составила: а) для шизофрении — у МЗ = 87%, у ДЗ = 4%; б) скарлатины — у МЗ = 94%, у ДЗ = 95%; в) полиомиелита — у МЗ = 44%, у ДЗ = 39%. Вопросы: 1. Чему равны коэффициенты наследуемости Хольцингера для каждой болезни? 2. Какова роль наследственного и средового фактора в возникновении указанных болезней? Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМА: Генетика мульфакториальных врожденных пороков развития, основные понятия и классификация. Изолированные и множественные пороки. ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить генетику мульфакториальных врожденных пороков развития. 2. Сформировать представление об основные понятия и классификация. Изолированные и множественные пороки. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. Генетика мульфакториальных врожденных пороков развития. Классификация. 2. Изолированные пороки развития. 3. Множественные пороки развития. ПЕРЕЧЕНЬ ЗНАНИЙ И ПРАКТИЧЕСКИХ НАВЫКОВ: 1. Иметь представление о генетике мульфакториальных врожденных пороков развития. 2. Знать классификацию мульфакториальных врожденных пороков развития. 3. Иметь представление об изолированных и множественных пороках развития. Краткое содержание темы: В клинической генетике в качестве самостоятельного научного направления выделена тератология (дисморфология), изучающая этиологию, патогенез, клинические проявления, методы диагностики, лечения и профилактики врожденных больших и малых аномалий развития. Общая характеристика Как правило, врожденная патология оказывает существенное влияние на состояние здоровья человека. Вместе с тем, известны врожденные дефекты, которые не оказывают такого влияния. По данным ВОЗ, популяционная частота врожденных пороков и аномалий развития среди населения составляет 1,5-5% (в отдельных странах - от 2,7 до 16,3%); средняя частота - 3%, или 30 случаев ВПР на 1000 рождений Врожденная патология чрезвычайно разнообразна, количество пороков и аномалий развития исчисляется сотнями. Они выявляются во всех системах организма: как единичные БАР и МАР, так и целые комплексы множественных пороков развития. Среди них на первом месте по частоте встречаемости находятся изолированные пороки развития (выявляются в одной системе организма). При этом чаще других встречаются пороки невральной трубки - 8,4-22,3% (пороки ЦНС составляют свыше 30% таких пороков). Затем следуют пороки сердца - 10,9-21,0%, пороки конечностей - 7,4-24,5%, пороки гениталий - 2,4-7,5%. Пороки развития, одновременно выявляемые в двух системах организма и более, называются множественными пороками. Их частота составляет 7,9-18,2%. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» БАР обозначает стойкое морфофункциональное нарушение (см. главу 3). Как синонимы БАР применяются понятия: врожденный порок, порок развития. Обычно БАР называют пороки, возникшие внутриутробно в результате нарушения эмбриогенеза или (намного реже) в результате нарушения фетогенеза, и уже совсем редко - развившиеся из-за нарушения постнатального формирования (созревания) органов, являющегося проявлением эндокринных расстройств (например, гипофизарная карликовость, гигантизм и акромегалия). Принципы классификаций Известны несколько классификаций БАР, в основу которых положены разные принципы. В частности, пороки различаются по последовательности возникновения в организме (первичные и вторичные дефекты), времени воздействия вызвавшего их тератогенного фактора, локализации и другим параметрам, что серьезно затрудняет их диагностику. Классификация пороков по этиологическому принципу. Выделены два класса БАР (изолированные и множественные), в каждом из которых по 6 подклассов: • генные, наследуемые по аутосомно-рецессивному и аутосомнодоминантному типам (два подкласса); • мультифакториальные аддитивные пороки (гены + факторы среды); • пороки при хромосомных синдромах (генный и хромосомный дисбаланс); • пороки экзогенного происхождения (факторы среды); • пороки неустановленного генеза (не отнесены ни к одному из известных типов). Зарубежные дисморфологи выделяют четыре типа клинически значимых врожденных дефектов развития. Первый тип - это собственно порок развития («malformation) или морфологический дефект органа (большого участка тела), возникший в результате нарушений развития под действием внутренних причин. При этом подразумевается, что зачаток органа изначально аномален, и его развитие не может идти по нормальному пути. К этому типу пороков, например, относятся пороки при хромосомных синдромах (полидактилия) и пороки, обусловленные генными мутациями (синдром Меккеля). Второй тип - это дизрупция или морфологический дефект одного органа (большого участка тела), возникший в результате воздействия внешних факторов на изначально нормальный процесс развития. Дизрупция - это синоним вторичного порока, поэтому в постнатальном периоде развития индивида бывает крайне трудно определить: является ли выявленный у него дефект первичным пороком или это дизрупция? Например, аплазия лучевой кости при синдроме Холт-Орама - это порок, а при талидомидном синдроме - это дизрупция. Третий тип - это деформация или аномальные форма, размер, положение части тела в результате воздействия внешних механических сил (недизруптивных) или внутренних сил на плод. При этом внешние силы могут привести к механическим сдавлениям (например, уретры), уменьшению размеров и деформации (например, матки), а также к дефектам нервной, мышечной и (или) Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» соединительной ткани плода. Внутренние силы могут обусловить гиподинамию плода, которая, в свою очередь, приведет к артрогрипозу, необычному положению конечностей или частей тела плода, уменьшению размеров конечностей, птеригиумам, отсутствию формирования сгибательных складок и другим типам деформаций вплоть до врожденного кифоза (кифосколиоза). Деформации могут также возникать в постнатальном периоде, например асимметрия черепа у детей с врожденной гипотонией, долгое время лежавших в одной позе. Четвертый тип - это дисплазия или ненормальная организация клеток в структуре тканей. Известны многочисленные примеры дисплазий: эктодермальная дисплазия, синдром Марфана, несовершенный остеогенез, синдром Элерса-Данлоса и др. Следует отметить, что и за рубежом, и в России для объяснения (выражения) этиологических и патогенетических связей между разными типами аномалий развития были предложены следующие понятия: следствие, синдром и ассоциация. Следствие - это тип множественных аномалий, возникших в результате одной известной или предполагаемой аномалии либо в результате действия механического фактора. Так, основной порок - spina bifida - может привести к следствиям: параличу нижних конечностей, атрофии мышц, косолапости, инфекциям мочевого тракта, поражению почек, запорам и дилатации кишечника. Примером следствия, вызванного механическим фактором, может быть упомянутый выше артрогрипоз, патогенез которого связан с гиподинамией плода, которая, в свою очередь, может быть обусловлена разнообразными причинами (миопатия, нейропатия, поражение ЦНС, маловодие). Синдром обозначает устойчивое сочетание двух или более пороков развития, выявляемых в разных системах организма. В связи с этим понятием следует вспомнить другое, сходное по названию понятие «клинический синдром», существенно отличающиеся от понятия «тератологического синдрома». В основе тератологического синдрома всегда лежит одна причина, которая может быть генной мутацией, хромосомной аберрацией или тератогеном. Ссылка на одну причину используется только тогда, когда точно известно (или предполагается), что два порока развития и более патогенетически связаны между собой. С другой стороны, если речь заходит о дефектах развития, не связанных между собой (этиологически и патогенетически), то применяется другое понятие - ассоциация, имеющее совершенно иное значение в сравнении с аналогичным понятием при мультифакториальной патологии, где оно отражает наиболее высокую частоту полиморфного гена-маркера при определенном МФЗ. Как понятие тератологии, ассоциация обозначает неслучайное сочетание нескольких аномалий развития у двух или более индивидов, но не следствие и не синдром. Практическое значение этого понятия заключается в том, что наличие одной аномалии развития, входящей в тератологическую ассоциацию, должно насторожить врача в плане поиска других аномалий развития, также в нее входящих. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Вместе с тем, один и тот же порок развития может быть изолированным, первичным или вторичным, может входить в симптомокомплекс моногенной болезни, тератологического или хромосомного синдрома. ОТДЕЛЬНЫЕ НОЗОЛОГИИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ СИНДРОМОВ МНОЖЕСТВЕННЫХ ВРОЖДЕННЫХ ПОРОКОВ РАЗВИТИЯ Синдром Арского-Скотта Минимальные признаки: гипертелоризм, брахидактилия, шалевидная мошонка, низкий рост к концу первого года жизни (отставание в росте в 90% случаев). Фенотип: круглое лицо, клиновидный рост волос на лбу или «мыс вдовы» (70%), гипертелоризм (95%), широкая переносица (85%), короткий нос с вывернутыми наружу ноздрями (94%), широкий фильтр (97%), антимонголоидный разрез глаз (55%), птоз (50%). Глазные аномалии: офтальмоплегия, косоглазие, астигматизм, увеличенная роговица. Также выявляются: гипоплазия верхней челюсти, относительная прогения, легкая складка под нижней губой, аномалии ушных раковин, разболтанность суставов, брахидактилия и клинодактилия мизинцев, неполная кожная синдактилия пальцев рук, переразгибание в проксимальных межфаланговых суставах с одновременным сгибанием в дистальных, короткие пятые пальцы с единственной сгибательной складкой, поперечная складка ладони, широкие стопы. Наиболее характерна шалевидная мошонка (81%). Иногда отмечаются крипторхизм, фимоз, расщепление мошонки. Описаны паховые грыжи (66%). УО умеренно выражена у 14% пациентов. Аутосомнорецессивный или Х-сцепленный рецессивный тип наследования. Во втором случае ген локализован в сегменте Xq13.4. Акрофациальный дизостоз Нагера Минимальные признаки: аплазия или гипоплазия лучевой кости, гипоплазия или аплазия большого пальца ноги, гипоплазия нижней челюсти, антимонголоидный разрез глаз, стеноз или атрезия наружного слухового прохода. Фенотип: признаки черепно-лицевого дизостоза - синдром Франческетти (антимонголоидный разрез глаз, недоразвитие ресниц, колобома нижнего века, резкая гипоплазия нижней челюсти, укорочение твердого нёба, гипоплазия зачатков коренных зубов, стеноз и атрезия наружного слухового прохода, иногда преарикулярные выросты, деформация и низкое расположение ушных раковин) в сочетании с недоразвитием I пальца кисти, костей запястья, пясти, а также укорочением дистальных отделов предплечий, гипоплазией или аплазией лучевой кости. При отсутствии I пальца II палец противопоставлен остальным и может иметь удвоенную дистальную фалангу. Иногда наблюдается искривление V пальца, ограничение подвижности в локтевом суставе, отсутствие II пальца. Психическое развитие замедленное. Предположительно аутосомнодоминантный тип наследования. Акроцефалополисиндактилии Минимальные признаки: акроцефалия, синдактилия разной степени. Выделяют несколько фенотипов. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» • Синдром Апера, тип I, акроцефалосиндактилия. Отмечается синостоз костей черепа разной степени (в основном венечного шва) в сочетании со сфеноэтмоидомаксиллярной гипоплазией, плоским лбом, гипертелоризмом, антимонголоидным разрезом глаз, запавшей переносицей, прогнатизмом, полным сращением II-V пальцев кистей и стоп. Популяционная частота - 1:160 тыс., аутосомно-доминантный тип наследования. • Синдром Карпентера, акроцефалополисиндактилия, тип II. Характеризуется акроцефалией, специфическим лицом (телекант, эпикант, плоская переносица, большие щеки, низко расположенные ушные раковины, гипоплазия нижней челюсти), брахидактилией, синдактилией больших пальцев ног. В зрелом возрасте - ожирение, УО. Аутосомно-рецессивный тип наследования. • Синдром Ноака, акроцефалополисиндактилия, тип V. Характеризуется акроцефалией в сочетании с широкими дистальными фалангами больших пальцев кистей и стоп. Возможны синдактилия II-III пальцев кистей и II-IV пальцев стоп, добавочные большие пальцы стоп. • Синдром Пфейфера-Робина, акродизостоз. Характеризуется маленькими кистями с короткими толстыми пальцами и короткими ногтями - «трехзубчатая кисть», складками кожи и припухлостью на тыльных поверхностях кистей и стоп, прогрессирующим артритом в дистальных отделах конечностей, гипопластичным коротким и плоским носом с поднятым вверх кончиком и широкими ноздрями, гипоплазией верхней челюсти, прогнатизмом, открытым прикусом, задержкой умственного развития. Аутосомно-рецессивный тип наследования. • Синдром Сэтре-Чотзена, тип III. Наблюдается краниостеноз разной степени, приводящий к асимметрии черепа. Характерны: выступающие лобные и теменные бугры, птоз, гипертелоризм, антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, сращение мягких тканей II-III пальцев рук и ног, брахидактилия. Синдром Боуэна-Конради Минимальные признаки: долихоцефалия, клювовидный нос, микрогения, тугоподвижность суставов. Фенотип: гипотрофия плода, долихоцефалия, выступающий клювовидный нос, деформация ушных раковин, микрогения, камптодактилия и клинодактилия, тугоподвижность в тазобедренных суставах, «стопа-качалка». Редко выявляются подковообразная почка, микроцефалия, эктопия слизистой желудка в пищевод, недоразвитие мозжечка, крипторхизм. Тип наследования - аутосомно-рецессивный. Синдром Ван Дер Вуда Минимальные признаки: мукозные кисты нижней губы, расщелина верхней губы и/или нёба. Фенотип: две асимметрично расположенные кисты (ямки) на слизистой оболочке нижней губы и расщелина верхней губы и/или нёба. Иногда встречается только одна ямка, иногда - фистула с небольшим количеством слизистого секрета. Популяционная частота - 1:80-100 тыс. Ген локализован в сегменте 1q32. Аутосомно-доминантный тип наследования с пенетрантностью 80% и варьирующей экспрессивностью. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Синдром Вильямса Минимальные признаки: «лицо эльфа», надклапанный стеноз аорты или легочной артерии, гиперкальциемия. Фенотип: малая длина и масса тела при рождении (в среднем 2700 грамм); «лицо эльфа« - эпикант, отечность век, короткий нос с открытыми вперед ноздрями, широкая верхняя и маленькая нижняя челюсть, полные щеки, открытый рот, оттопыренные уши. Типичное лицо формируется к 4-му году жизни. Часто встречаются голубые радужки со звездчатым рисунком.Со стороны сердечнососудистой системы: недостаточность митрального клапана, надклапанный стеноз аорты, стеноз легочной артерии, в 50% случаев - дефекты перегородок сердца.Возможны хриплый голос, косоглазие, краниостеноз, частичная адонтия, кифосколиоз, паховые грыжи, гиперхолестеринемия. В возрасте 8-18 мес иногда выявляется гиперкальциемия, приводящая к анорексии, гипотонии, запорам, полидипсии, полиурии, почечной недостаточности, рвоте. Заболевание прогрессирует с возрастом, развиваются кифосколиоз, лордоз, тугоподвижность суставов, патология сердца, стеноз уретры. Наблюдаются УО разной степени и психические нарушения. Популяционная частота - 1:10 тыс. Предполагается аутосомнодоминантный тип наследования. Синдром Дубовица Минимальные признаки: пренатальная и постнатальная задержка физического и умственного развития, микроцефалия, необычное лицо, экзематозные поражения кожи. Фенотип: резкая внутриутробная гипотрофия, прогрессирующая микроцефалия, преобладание дефицита массы тела, скошенный лоб, гипоплазия надбровных дуг, широкая переносица, птоз (часто односторонний), эпикант, телекант, блефарофимоз, микрогнатия, высокое нёбо, расщелина нёба, нарушение прорезывания зубов, множественный кариес. Голос хриплый, грубый. Волосы и брови редкие. Иногда - клинодактилия, плоскостопие, пилонидальные ямки (эпителиальные копчиковые ходы, открывающиеся в межъягодичной складке), крипторхизм, гипоспадия, гипоплазия половых губ. Важнейший признак - шелушение кожи на лице и сгибательных поверхностях конечностей (расценивается как экзема). Характерны: диарея, плохой аппетит, рвота. Тип наследования - аутосомно-доминантный. Синдром Корнели де Ланге Минимальные признаки: грубая задержка физического и психомоторного (умственного) развития, микроцефалия, синофриз (сросшиеся брови), длинный фильтр, вывернутые наружу ноздри, тонкая и загнутая внутрь верхняя губа, микромелия, гипертрихоз. Фенотип: микробрахицефалия, деформированные ушные раковины, синофриз, тонкие брови, длинные загнутые ресницы, маленький нос с открытыми вперед ноздрями, атрезия хоан, длинный выступающий фильтр, микрогения, тонкая верхняя губа, рот в виде полумесяца, высокое арковидное нёбо, иногда - расщелина нёба. Среди глазных аномалий: астигматизм, атрофия или колобома зрительного нерва, косоглазие, миопия. Среди пороков конечностей: акромикрия, тугоподвижность локтевых суставов, фокомелия и олигодактилия, клинодактилия V пальца; редко выявляются гипоплазия лучевой кости и короткие I метакарпальные кости. Со стороны кожи: гипертрихоз, мраморная кожа, гипоплазия сосков. Отмечаются мышечный гипертонус, слабый высокий голос, судороги. Описаны пороки внутренних органов: порок сердца, поликистоз почек, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» гидронефроз, удвоение и неполный поворот кишечника, пилоростеноз, паховые и диафрагмальные грыжи, крипторхизм, гипоплазия гениталий. Типичны рецидивы респираторных инфекций. Популяционная частота - 1:12 тыс. Тип наследования не установлен. В ряде случаев у больных выявляются микрохромосомные перестройки в участке 3q26.3. Синдром Нунан Минимальные признаки: крыловидные складки кожи на шее, аномалии грудной клетки, крипторхизм, пороки правых отделов сердца. Фенотип: гипертелоризм, эпикант, антимонголоидный разрез глаз, птоз, микрогнатия, низкое расположение ушных раковин, складчатые завитки на ушных раковинах, арковидное нёбо, расщелина язычка, открытый прикус и другие нарушения прикуса, миопия, кератоконус, косоглазие, низкий рост волос на затылке. Шея короткая, широкая, имеет крыловидные складки кожи. Грудная клетка щитообразная, с широко расставленными сосками, грудина выступает в проксимальной и западает в дистальной части. Характерны: низкий рост, вальгусная деформация локтевых суставов, иногда сочетающаяся с минимальными деформациями кистей и стоп. Нередки кифосколиоз, аномалии позвоночника. Возможен периферический лимфатический отек, реже гиперэластическая кожа и келоидные рубцы. В 80% случаев выявляются пороки правых отделов сердца и крупных сосудов: стеноз легочной артерии, открытый артериальный проток, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородок, тетрада Фалло. Описаны случаи гипертрофии левого желудочка и межжелудочковой перегородки. У ряда больных отмечаются пороки мочевыводящей системы: обструктивная уропатия, гидронефроз, удвоение лоханок, гипоплазия почек, а также гирсутизм. У большинства мужчин выявляется одно или двухсторонний крипторхизм. УО выражена у 61% больных. Характерен аутосомно-доминантный тип наследования. Клинические формы гермафродитизма Клинически выделяют истинный гермафродитизм и псевдогермафродитизм (см. главу 16). Отличие между формами зависит от природы зародышевой ткани. В случае истинного гермафродитизма имеются как мужские, так и женские гениталии, ибо одновременно присутствуют оба типа гонад. Обычно больше мужских гонад, и благодаря этому наружные половые органы более мужские (на 70-80%), чем женские. Со стороны внутренних половых органов: персистирование мюллерова и вольфова протоков, фаллопиевы трубы либо гипоплазированы, либо их нет. В зависимости от расположения гонад выделяют следующие формы истинного гермафродитизма: • латеральная (яичники расположены на одной стороне, тестикулы - на другой); • билатеральная (на обеих сторонах расположены яичники и тестикулы); • унилатеральная (на одной стороне расположены яичники и тестикулы, на другой - оба тестикула). Частота встречаемости этих форм - соответственно 40, 20 и 40%. Цитогенетически выявляются следующие кариотипы: 46,ХХ (50%); 46,XY (20%); мозаичные клоны: XO/XY; XX/XY (30%). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» При псевдогермафродитизме также присутствуют и мужские, и женские гонады. Соответственно выявляются следующие формы: хромосомная аномалия - 45,XO/46,XY; генная мутация, наследуемая по аутосомно-рецессивному типу (синдром тестикулярной феминизации или фенотипически нормальная женщина с кариотипом мужчины - 46,XY); генная мутация - 46,ХХ / 46,XY. При этом синдроме определяются рудиментарные яичники с разной локализацией; наружные половые органы сформированы по женскому типу, но нет матки. В период полового созревания у такой больной может наблюдаться как полная, так и неполная (синдром Рейнфейштейна) феминизация. Во втором случае причиной является Х-сцепленная рецессивная или аутосомно-доминантная мутация. В случае мужского псевдогермафродитизма выделяют три клинические формы: андроидная (наружные половые органы развиты по мужскому типу, но есть и женские наружные половые органы), евнухоидная (наружные половые органы не определяются или недоразвиты; клинически это синдром Клайнфельтера) и тернеровская (наружные половые органы не определяются либо присутствуют и мужские, и женские; клинически это синдром Шерешевского-Тернера). Выделяют также две клинические формы дисгенезии гонад: чистую и смешанную. В первом случае выявляются женский фенотип при мужском кариотипе (мозаицизм 45,ХО / 46,XY), первичная аменорея, слабо выраженные вторичные половые признаки, рудиментарные гонады. Во втором случае выявляется женский фенотип, но с признаками синдрома Шерешевского-Тернера (женские наружные половые органы, гипертрофия клитора, верилизация в пубертате). Гонады локализованы интраабдоминально и симметрично (с одной стороны гонады, с другой - яичники). В случае женского псевдогермафродитизма, как правило, наблюдается вторичная верилизация плода женского пола при мужском кариотипе. Это имеет место при АГС, обусловленном аутосомнорецессивным дефектом 21-гидроксилазы, необходимой для синтеза кортизола. УКАЗАНИЯ К ВЫПОЛНЕНИЮ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: Ответить на вопросы тестовых заданий. 1. Одним из признаков врожденных болезней с измененной генетической программой является: 1) проявляется в родословной не менее чем в 2 поколениях 2) могут передаваться по наследству от заболевших родителей потомкам 3) нет аномалий в генетической программе, но механизм передачи наследственной информации нарушен 4) возникают в результате аномалий только половых хромосом 2. Одним из механизмов реализации информации патогенных генов у взрослого человека является: 1) синтез патологического белка 2) синтез эмбрионального белка 3) инсерция гена Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 4) репарация гена 3. Мутации генов способны вызвать: 1) гипертонический раствор NaCl 2) онкобелок 3) денатурированный белок 4)формальдегид 4. Мутации генов способны вызвать: 1) гипертонический раствор NaCl 2) онкобелок 3) мочевина 4) свободные радикалы 5. При нарушении расхождения половых хромосом развиваются: 1) синдром Дауна 2) синдром Шерешевского–Тернера 3) синдром Марфана 4) гемофилия А 6. При нарушении расхождения половых хромосом развиваются: 1) синдром Дауна 2) синдром Марфана 3) гемофилия А 4) синдром Клайнфельтера 7. В репарации ДНК участвует следующий фермент: 1) рестриктазы (эндонуклеазы) 2) супероксиддисмутаза 3) фенилаланиндекарбоксилаза 4) нуклеозидкиназы 8. В репарации ДНК участвует следующий фермент: 1) ДНК-зависимые ДНК-полимеразы 2) ДНК-зависимые РНК-полимеразы 3) фенилаланиндекарбоксилаза 4) нуклеозидкиназы 9. К избыточному накоплению продуктов метаболизма приводит такая энзимопатия, как: 1) альбинизм Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 2) гемофилия А 3) алкаптонурия 4) гемофилия В 10. К избыточному накоплению продуктов метаболизма приводит такая энзимопатия, как: 1) альбинизм 2) гемофилия А 3) гемофилия В 4) гликогеноз тип III 11. Пенетрантность патогенного гена определяет: 1) тяжесть клинического проявления заболевания 2) вероятность фенотипического проявления гена 3) множественность проявлений мутации одного и того же гена 4) мутацию гена 12. Синдром Дауна характеризуется: 1) мышечной гипертонией 2) монголоидным типом лица 3) уменьшением размеров мозга 4) увеличением размеров мозга Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Занятие 12 ТЕМА: Медико-генетическое консультирование. Пренатальная диагностика. ЦЕЛЬ: Знать цели, задачи и методы медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики. Иметь понятие о периконцепционной профилактики. ПЕРЧЕНЬ ЗНАНИЙ: 5. Знать показания для направления в медико-генетическую консультацию. 6. Знать основные цели и задачи медико-генетического консультирования и пренатальной диагностики. 7. Знать неинвазивные и инвазивные методы пренатальной диагностики. 8. Знать показания и сущность периконцепционной профилактики. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. Основные цели и задачи медико-генетического консультирования. 2. Показания для направления на медико-генетическое консультирование: основные этапы МГК. 3. Что такое пренатальная диагностика. Перечислите показания к её проведению. 4. Неинвазивные методы пренатальной диагностики. 5. Инвазивные методы пренатальной диагностики. 6. Периконцепционная профилактика и показания к ней. КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ ТЕМЫ: Медико-генетическое консультирование - специализированный вид медицинской помощи населению направленный на профилактику наследственных болезней. Суть его в определении прогноза рождения ребенка с наследственной патологией, объяснении вероятности этого события и помощи консультирующейся семье в принятии решения о деторождении. Основная цель медико-генетического консультирования – предупреждение рождения больного ребенка. Главными задачами МГК являются: 7. Установление точного диагноза наследственной патологии. 8. Пренатальная диагностика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно- генетическими). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 9. Определение типа наследования заболевания. 10. Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения. 11. Пропаганда медико-генетических знаний среди населения. 12. Показания для медико-генетического консультирования: 1. Рождения ребенка с врожденными пороками развития; 2. Установленная или подозреваемая наследственная болезнь в семье; 3. Задержка физического развития или умственная отсталость у ребенка; 4. Повторные спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения; 5. Близкородственные браки; 6. Возраст матери старше 35 лет; 7. Неблагоприятные воздействия факторов внешней среды в ранние сроки беременности (инфекционные заболевания, особенно вирусной этиологии, массивная лекарственная терапия, рентген-диагностические процедуры, работа на вредных для здоровья предприятиях; 8. Неблагоприятный ход беременности; Этапы медико-генетического консультирования. Консультирование должно состоять из нескольких этапов для того, чтобы врач-генетик мог дать обоснованную рекомендацию и подготовить людей к правильному восприятию советов. При этом перед врачом возникают не только генетические, но и морально-этические вопросы. Медико-генетическая консультация состоит из четырех этапов: диагноз, прогноз, вывод, совет. При этом необходимо откровенное и доброжелательное общение врача-генетика с семьей больного. Первый этап консультирования начинается с уточнения диагноза болезни. Это требует близкого контакта между генетиком и врачом-специалистом в области той патологии, что является предметом консультирования (акушер, педиатр, невропатолог и др.) Начальным моментом диагностики является клинический диагноз. В медико-генетических консультациях диагноз уточняют с помощью генетического анализа (что и отличает врача-генетика от других специалистов), широко используют генеалогический и цитогенетический методы, а также специфические методы биохимической генетики, которые специально разработаны для диагностики наследственных болезней и не часто применяются в клинической практике. На втором этапе консультирование задача врача-генетика заключается в определении риска рождения больного ребенка. Начальным моментом является родословная обследуемой семьи. Генетический риск выражает вероятность появления определенной аномалии уобследуемого или его потомков. Он определяется двумя способами: либо путем теоретических расчетов, основанных на генетических закономерностях, либо с помощью эмпирических данных. На третьем этапе консультирования врач-генетик должен сделать вывод о риске возникновения болезни у обследуемых детей и дать им соответствующие рекомендации. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Составляя заключение, врач учитывает тяжесть семейной патологии, величину риска рождения больного ребенка и морально-этическую сторону вопроса. Заключительный этап консультирования (совет врача-генетика) требует самого внимательного отношения. Как отмечают некоторые авторы, многие обследуемые не готовы к восприятию генетической информации. Все лица, обращающиеся в консультацию, хотят иметь ребенка и ждут от консультантов положительного ответа. Нередко их запросы нереальны, поскольку они не знают о возможностях консультанта-генетика и ожидают от него практической помощи. При медико-генетическом консультировании возникают некоторые трудности моральноэтического характера. 1. Вмешательство в семейную тайну. Эта проблема возникает при сборе данных для построения родословных, при выявлении носителей патологического гена, при несовпадении паспортного и биологического отцовства и др. Проблема разрешается корректным отношением врача к пациенту. 2. Необходимость стерилизации или искусственного оплодотворения при высокой степени генетического риска. Эта проблема должна решаться законодательным путем. 3. Ответственность врача-генетика за дачу совета на основании вероятностного прогноза. Необходимо, чтобы пациент понял медико-генетическую информацию. Консультант не должен давать категорические советы, метод его работы - убеждение. Окончательное решение принимают сами консультирующиеся. Методы пренатальной диагностики Методы ПД разделяют на непрямые (объектом исследования является беременная женщина) и прямые (исследуется сам плод). Последние могут быть инвазивными и неинвазивными. Основные методы оценки состояния плода в пренатальной диагностике врожденных наследственных заболеваний 1.Непрямые методы (обследование беременной): Акушерско-гинекологические Медико-генетические (генеалогические, цитогенетические, молекуляркобиологические) Бактериологические, серологические Биохимические (скринирующие тесты на - фетопротеин, эстриол, хорионический гонадотропин и др.) 2.Прямые методы: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Неинвазивные (ультразвуковое сканирование, электрокардиография, рентгенография и др.) Инвазивные Хорионбиопсия (8—10 недели беременности) трансвагинальная тринсабдоминальная Плацентоцентез (II-й триместр беременности) Амниоцентез (ранний — 1-й триместр. 12—14 неделя беременности: общепринятый — 11-й триместр. 18—20 неделя беременности.) Кордоцентез — II-й триместр, 20—24 неделя беременности Фетоскопия o Биопсии тканей плода (печень, селезенка, кожа, мышцы и др.). 1.Непрямые методы О состоянии плода судят по биохимическим показателям в крови и в моче беременной, по результатам акушерско-гинекологического анамнеза и результатам осмотра с обязательным ультразвуковым исследованием (УЗИ). Весьма желательным, а для женщин групп высокого риска обязательным, является медико-генетическое консультирование, дополненное при необходимости результатами бактериологического, иммунологического и эндокринологического обследования. Биохимические исследования маркерных сывороточных белков крови беременной, равно как УЗсканирование в настоящее время рассматривают как обязательные скринирующие методы дородовой диагностики, направленные на выявление групп высокого риска рождения детей с хромосомными болезнями и пороками развития. Биохимический скрининг К маркерным соединениям в крови матери относятся - фетопротеин (АФП), хорионический гонадотропин (ХГ), свободный (неконъюгированный) эстриол (НЭ), PAPP -A, другие. Числовые результаты биохимического скрининга так же, как и другие параметры (например, ультразвуковые маркеры хромосомных болезней), можно ввести в программу, которая с помощью методов статистического анализа оценивает риск хромосомных нарушений у плода. Существуют разные варианты компьютерных программ, которые наряду с возрастным риском используют для вычислений анамнестические и биохимические данные. Показанием для применения инвазивной ПД с целью кариотипирования плода обычно считается риск выше, чем 1:250 (от 1: 190 до 1:400 в разных странах) на момент рождения ребенка. Итогом биохимического скрининга является отбор беременных высокого риска рождения детей с хромосомными болезнями плода. Таким беременным необходима инвазивная ПД с целью кариотипирования плода. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Важно понимать, что положительные результаты (экстремальное отклонение уровня белков от медианы) скрининга — только сигнал к более глубокому обследованию данной пациентки, так как хромосомная патология будет обнаружена примерно у одной из пятидесяти беременных этой группы. Последние 5 лет исследователи многих стран заняты поиском сывороточных маркеров в крови беременных, которые позволяли бы формировать группу риска рождения детей с болезнью Дауна уже в первом триместре беременности. Наиболее эффективными биохимическими показателями в первом триместре считаются свободная бета-субъединица хорионического гонадотропина и ассоциированный с беременностью белок A (pregnancy associated plasma protein A) - PAPP-A. Важным дополнительным УЗ маркером является также толщина воротникового пространства (ТВП) на сроке беременности 10—14 недель. Если рассчитать совокупный риск по измерению ТВП и биохимическим маркерам, то эффективность выявления БД у плода может достигать 80— 90%. 2.Прямые методы пренатальной диагностики Основным прямым неинвазивным методом является метод УЗ-сканирования. Значение этого метода в связи с его высокой эффективностью выявления врожденных пороков, безвредностью для плода и матери трудно переоценить. На эту тему накоплен обширный мировой опыт, суммированный в многочисленных руководствах. Неинвазивные методы УЗ-сканирование плода (УЗ-диагностика) Исследование состояния плода с помощью ультразвукового аппарата является одним из основных методов ПД. УЗ исследование позволяет выявить 80—98% плодов с анатомическими пороками и в настоящее время широко используется в нашей стране для скрининга патологии беременности. Метод особенно информативен на сроке 18—20 недель беременности. В первые 3 месяца УЗИ показывает, живой ли плод, какого он возраста и сколько развивается плодов. После третьего месяца УЗИ может обнаружить грубые врожденные пороки строения тела, указать, где расположена плацента и адекватно ли количество амниотической жидкости. Пол плода обычно можно определить после 20 недель беременности. Часто УЗИ используется, чтобы выявить возможные аномалии у плода в том случае, если у беременной женщины выявлено высокое содержание альфа-фетопротеина или в анамнезе семьи имеются врожденные пороки развития. Однако ни один анализ не является абсолютно точным, и нормальный результат УЗИ не гарантирует рождение нормального младенца. Инвазивные методы пренатальной диагностики Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Под инвазивными методами ПД следует понимать внутриматочные вмешательства при ультразвуковом мониторинге в операционных условиях с целью получения плодного материала для последующего гистологического, биохимического, цитогенетического или молекулярного анализов. Реально уже сегодня ряд моногенных болезней (муковисцедоз, фенилкетонурия, миодистрофия Дюшена, гемофилии) можно диагностировать в доимплантационном периоде. Материалом для диагностики могут служить полярные тельца зиготы или отдельные бластомеры дробящейся яйцеклетки, полученные микрохирургическим путем от доимплантационных зародышей, полученных в случае экстракорпорального оплодотворения. К наиболее распространенным методам, используемым для исследования или диагностики генетических аномалий у плода, определение содержания маркеров (например, альфафетопротеина) в крови беременной женщины, амниоцентез, исследование ворсин хориона и взятие пуповинной крови через кожу. Содержание альфа-фетопротеина Определение содержания альфа-фетопротеина в крови беременной женщины служит основным методом предварительной пренатальной диагностики (скрининг-тестом), поскольку его высокий уровень указывает на повышенную вероятность рождения ребенка с расщелиной позвоночника, анэнцефалией или другими аномалиями. Высокая концентрация альфа-фетопротеина может также указывать на то, что во время взятия крови на анализ продолжительность беременности была установлена неточно, что развивается несколько плодов, что вероятен самопроизвольный аборт (угрожающий аборт) или что плод погиб. Этот анализ не выявляет от 10 до 15% плодов, имеющих дефекты спинного мозга. Наиболее точные результаты могут быть получены, когда исследование крови производится между 16-й и 18-й неделями беременности; исследование до 14-й или после 21-й недели не дает точных результатов. Иногда анализ повторяют через 7 дней после первого анализа крови. При высоком содержании альфа-фетопротеина проводится УЗИ, чтобы определить, имеется ли заболевание плода. Приблизительно у 2% обследуемых женщин УЗИ не выявляет причину высокого уровня альфа-фетопротеина. В этих случаях обычно выполняют амниоцентез, чтобы определить концентрацию альфа-фетопротеина в амниотической жидкости, которая окружает плод. Это исследование позволяет обнаруживать дефекты невральной трубки более точно, чем измерение содержания альфа-фетопротеина в крови матери. Однако во время амниоцентеза в амниотическую жидкость может попадать кровь плода, вызывая ложное повышение уровня альфафетопротеина. Обнаружение фермента ацетилхолинэстеразы в амниотической жидкости помогает подтвердить диагноз. Фактически во всех случаях анэнцефалии и в 90–95% случаев расщелины позвоночника содержание альфа-фетопротеина повышено, а в амниотической жидкости может быть обнаружена ацетилхолинэстераза. Приблизительно в 5-10% случаев расщелину позвоночника Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» не удается обнаружить при амниоцентезе, поскольку отверстие в спинномозговом канале закрыто кожей, из-за чего альфа-фетопротеин не может попасть в амниотическую жидкость. Повышение содержания альфа-фетопротеина в амниотической жидкости может сопровождать множество других аномалий, в сочетании с поддающимся обнаружению уровнем ацетилхолинэстеразы или без него. В частности, это сужение выходного отдела желудка (пилорический стеноз) и дефекты брюшной стенки, например эмбриональная грыжа. Хотя УЗИ с высоким разрешением часто позволяет выявлять эти аномалии, нормальные показатели не гарантируют того, что плод не имеет заболевания. У женщин с повышенным содержанием альфафетопротеина в крови также чаще возникают осложнения во время беременности, например задержка развития, смерть плода или преждевременная отслойка плаценты. Низкое содержание альфа-фетопротеина, как правило, в сочетании с высоким содержанием человеческого хорионического гонадотропина и низким – эстриола в крови матери указывают на возможность другой группы аномалий, в том числе синдрома Дауна. Врач может оценить вероятность развития синдрома Дауна у плода, учитывая возраст женщины и содержание этих гормонов (маркеров) в ее крови. Патологическое содержание данных маркеров может также указывать на неправильное определение срока беременности или гибель плода. Если УЗИ не позволяет установить причину изменения содержания маркера в крови, обычно требуется амниоцентез и хромосомный анализ, чтобы проверить возможность синдрома Дауна и других хромосомных заболеваний. Амниоцентез Один из самых распространенных методов, применяемых для обнаружения аномалий перед рождением, – это амниоцентез; его лучше всего проводить между 15-й и 17-й неделями беременности. Во время процедуры состояние плода контролируется с помощью ультразвука. Врач обращает внимание на сокращения сердца, возраст плода, положение плаценты, локализацию амниотической жидкости и определяет, не является ли беременность многоплодной. Затем под контролем ультразвука врач вводит иглу через брюшную стенку в амниотическую жидкость. Жидкость отсасывается для анализа, и игла удаляется. Результаты обычно готовы через 1-3 недели. Женщины, имеющие резус-отрицательную кровь, после процедуры получают Rh0-(D)иммуноглобулин, чтобы уменьшить опасность появления антител под воздействием крови плода. Амниоцентез почти не опасен для женщины и плода. Кратковременные выделения из влагалища или подтекания амниотической жидкости встречаются приблизительно у 1-2% женщин и обычно прекращаются без лечения. Вероятность самопроизвольного аборта после амниоцентеза составляет приблизительно 0,5%, хотя некоторые исследования показали, что риск еще ниже. Повреждения плода иглой чрезвычайно редки. Амниоцентез может проводиться даже в случае многоплодной беременности (Рис1). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Рис.1 Амниоцентез Анализ ворсин хориона (хорионобиопсия) Исследование ворсин хориона, применяемое для диагностики некоторых аномалий у плода, обычно проводится между 10-й и 12-й неделями беременности. Это исследование может использоваться вместо амниоцентеза, если для диагностики не требуется амниотическая жидкость, как, например, при определении содержания альфа-фетопротеина в амниотической жидкости. Перед процедурой проводится ультразвуковое исследование (УЗИ), чтобы убедиться, что плод жив, подтвердить возраст плода и определить расположение плаценты. Основное преимущество исследования ворсин хориона по сравнению с амниоцентезом состоит в том, что оно результативно при более ранних сроках беременности. Поскольку результаты получены раньше, при обнаружении аномалии могут использоваться более простые и безопасные методы для прерывания беременности. Если аномалии не обнаружены, тревогу будущих родителей можно уменьшить раньше. Ранняя диагностика заболевания также необходима для адекватного лечения плода еще перед рождением. Например, назначение терапии кортикостероидами беременной женщине может предотвратить развитие мужских половых признаков у плода женского пола, имеющего врожденную гиперплазию надпочечников – наследственное заболевание, при котором надпочечники увеличены и вырабатывают чрезмерное количество андрогенов (мужских половых гормонов). Если у женщины с резус-отрицательной кровью уже появились антитела к резус-положительной крови плода, исследование ворсин хориона не делается, поскольку это может ухудшить состояние. Вместо этого исследования между 15-й и 17-й неделями может быть проведен амниоцентез. Для получения ворсин хориона (крошечных отростков, которые составляют часть плаценты) небольшое их количество удаляют через шейку матки или брюшную стенку (Рис 2). При использовании трансцервикального метода женщина лежит на спине с согнутыми коленями, обычно положив пятки или колени на упоры. Под ультразвуковым контролем врач вводит катетер Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» (гибкую трубку) через влагалище и шейку матки в плаценту. Небольшая часть ткани плаценты отсасывается в катетер с помощью шприца. Трансцервикальный метод не может использоваться, если у женщины обнаружены заболевание шейки матки или инфекционные воспаления половых органов (например, герпес, гонорея или хроническое воспаление шейки матки). При трансабдоминальном методе анестезируется участок кожи в месте введения иглы; игла вводится через брюшную стенку в плаценту, и ее ткань отсасывается шприцем. Ни один из методов не вызывает боли. Полученную ткань исследуют в лаборатории. Опасность осложнений при исследовании ворсин хориона сопоставима с таковой при амниоцентезе; лишь риск повреждения кистей рук и стоп плода может быть несколько выше (1 из 3000 случаев). Если диагноз неясен, необходимо провести также амниоцентез. Рис.2 Хорионобиопсия. Взятие пуповинной крови через кожу (кордоцентез) Получение пробы крови из пуповины (взятие пуповинной крови через кожу) проводится для срочного хромосомного анализа, особенно когда к концу беременности с помощью ультразвукового исследования (УЗИ) обнаружена аномалия у плода. Обычно результаты получают в течение 48 часов. Под ультразвуковым контролем врач вводит иглу через брюшную стенку в пуповину, обычно вблизи ее прикрепления к плаценте, и берет кровь плода для исследования (Рис 3). Чтобы обнаружить аномалии плода, используются амниоцентез и исследование ворсин хориона. При проведении амниоцентеза врач под контролем ультразвука вводит иглу через брюшную стенку в амниотическую жидкость. Образец жидкости берется для исследования. Эту процедуру лучше всего проводить между 15-й и 17-й неделями беременности. Для исследования ворсин хориона одним из двух методов берут для исследования ворсины хориона, являющегося частью плаценты. При трансцервикальном методе врач вводит в плаценту катетер (гибкую трубку) через влагалище и канал шейки матки. При трансабдоминальном методе врач вводит в плаценту иглу через брюшную стенку. В обоих методах используется Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ультразвуковой контроль, а ткань плаценты отсасывают шприцем. Исследование ворсин хориона обычно производится между 10-й и 12-й неделями беременности. Рис.3 Кордоцентез. Перспективные направления пренатальной диагностики В настоящее время разрабатывается и внедряется преимплантационная диагностика. Два основных подхода к преимплантационной диагностике: 3. Периконцепционный генетический анализ, основанный на биопсии гамет. 4. Преимплантационная диагностика, основанная на биопсии бластомеров. ДНК-диагностика наследственных заболеваний. Определение генетического маркера, связанного с локусом конкретного гена можно использовать для прогнозирования наследования плодом аномального гена. Методы изучения ДНК являются еще одним аспектом генетики, используемым в ПД. Современные методы молекулярной генетики позволяют изучать практически любой фрагмент ДНК человека. В тех случаях, когда известно, какое именно повреждение ДНК приводит к наследственному заболеванию, используется фрагмент ДНК, содержащий повреждение. Такие методы ДНК-диагностики называются прямыми. В других случаях применяется более сложный подход, использующий как анализ ДНК в окрестности гена, ответственного за заболевание, так и семейный анализ. В любом случае необходимым условием проведения ДНК-диагностики является знание гена, ответственного за заболевание или его примерное расположение относительно известных ДНК-маркеров (картирование генов). В настоящее время картировано свыше 3500 анонимных фрагментов ДНК и почти 2500 маркеров генов, около 400 из этих генов ответственны за возникновение наследственных заболеваний. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 1. Периконцепционная профилактика За 3-4 месяца до зачатия супруги должны убедиться в состоянии своего генетического, соматического и репродуктивного здоровья, пройти необходимое обследование с целью выявления и санации очагов соматической, гинекологической, урологической и другой патологии, скрытых очагов половых инфекций, нормализации менструального цикла и гормонального статуса. За 2-3 месяца до планируемого зачатия супруги проходят профилактическое лечение с применением комплекса витаминов и микроэлементов (с обязательным содержанием фолиевой кислоты, из расчета ее приема до 3 мг в сутки), оптимизирующих клеточный метаболизм. При наступлении беременности супруга продолжает прием витаминов в течение первого триместра, наблюдается в женской консультации или МГК и проходит обследование по программе пренатальной диагностики. По данным, полученным в ряде стран, показаниями для периконцепционной профилактики являются: наличие риска в семье по ВПР привычное невынашивание, имевшее место мертворождение, рождение детей с гипотрофией, малым весом эндокринопатии хроническая соматическая патология у одного из супругов работа одного из супругов в условиях контакта с производственными загрязнителями, подпадающими под гигиеническое нормирование 2. Преимплантационная диагностика (ПГД) — метод диагностики изолированных генных и хромосомных дефектов у ооцитов и эмбрионов, а также определение пола эмбриона для предупреждения сцепленных с полом наследственных заболеваний. Преимплантационная диагностика базируется на методе экстракорпорального оплодотворения (ЭКО), цель которого — получение эмбрионов на ранних стадиях преимплантационного развития. Преимплантационная диагностика разработана для женщин, имеющих высокий риск рождения детей с наследственной патологией, как альтернативный вариант пренатальной диагностики. Главное преимущество преимплантационной диагностики — отказ от инвазивных вмешательств на плодном яйце и прерывание беременности в случае выявления патологии. Исследования могут быть проведены на полярных тельцах ооцитов (женская патология) и/или биоптате бластомера эмбриона (патология зародыша). Диагностика проводится методами флюоресцентной гибридизации (ФИШ/FISH) или полимеразной цепной реакции (ПЦР/PCR). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Наследственные заболевания и врожденные пороки развития занимают 2—3-е место среди всех причин перинатальной смертности. Хромосомная патология — одна из самых распространенных среди генетических нарушений. Она способна приводить к множественным порокам развития, которые могут быть причиной смерти ребенка уже на первом году жизни, или к задержке его психофизического и умственного развития, значительным нарушениям в эндокринной и иммунной системах. Поэтому раннее выявление хромосомной патологии и предупреждение рождения детей с врожденными и наследственными заболеваниями были и остаются актуальной проблемой общества и современной медицины. ПГД проводится в период раннего эмбриогенеза invitro. Основные этапы ПГД: биопсия бластомера (бластомеров), лабораторное проведение гибридизации insituи микроскопическая идентификация хромосом в отдельных ядрах эмбрионов. ПГД помогает избежать хромосомных заболеваний, сцепленных с полом плода (гемофилии А и В, миопатии Дюшенна, синдрома Мартина—Белла и др.), трисомии по 21-й хромосоме (синдром Дауна), 13-й хромосоме (синдром Патау), 18-й хромосоме (синдром Эдвардса), моносомии (синдром Шерешевского—Тернера) и др. Применяя технику ПЦР, с помощью ПГД можно диагностировать заболевания, связанные с доминантными и рецессивными мутациями в единичных генах. С каждым годом увеличивается перечень заболеваний, которые можно определить методом ПГД. Если у родителей в кариотипе имеется хромосомная транслокация, эта диагностика позволяет исключить наличие патологии, но не дает ответа на вопрос, имеется ли в кариотипе эмбриона сбалансированная транслокация, как у родителей, или она отсутствует. Ответить на него может только последующая пренатальная диагностика. Перенос эмбрионов со сбалансированным кариотипом исключает рождение детей с хромосомной патологией, способствует нормальному развитию беременности и своевременным родам в программе экстракорпорального оплодотворения. Многие центры ЭКО во всем мире используют ПГД с помощью FISH-метода с целью скрининга эмбрионов для выявления анеуплоидии. FISH-метод имеет ряд преимуществ перед другими способами молекулярной гибридизации: для генетического исследования этим методом не требуется получение большого количества биологического материала, а также выделение ДНК из клеток. С помощью этого метода можно анализировать хромосомы на всех стадиях клеточного цикла, в том числе в интерфазе, что иногда позволяет обходиться без исследования метафазных пластинок, а также оперативно провести генетический анализ и в короткое время получить его результат. FISH-метод позволяет быстро получить результаты анализа в тех случаях, когда клетки различного биологического материала плохо культивируются invitroлибо когда их мало. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Исследуя бластомеры эмбрионов, Е. Scottetal. (1998) отметили, что у пациенток, возраст которых превышает 35 лет, наблюдается значительное повышение количества эмбрионов с хромосомными нарушениями. Частота анеуплоидий по хромосомам X, Y, 13, 18, 21 гораздо выше у преимплантацион-ных эмбрионов, чем в абортном материале, или у плодов при проведении пренатальной диагностики. У женщин старше 35 лет при переносе эмбрионов, не содержащих анеуплоидий, в рамках программы ЭКО и ПЭ увеличивается шанс наступления беременности. ОСНОВНЫЕ ЭТАПЫ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ: 3. Ответьте на вопросы тестового контроля итогового уровня знаний. 4. Записать выводы. Выберите один правильный ответ: 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 5) 6) 7) 8) наследственных дефектов обмена аминокислот наследственной патологии крови пороков развития наследственных дефектов обмена углеводов 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 5) хромосомной патологии 6) наследственной патологии крови 7) наследственных дефектов обмена углеводов 8) наследственных дефектов обмена аминокислот 3. УКАЖИТЕ ОПТИМАЛЬНВЕ СРОКИ ПРОВЕДЕНИЯ БИОПСИИ ХОРИОНА 1) 10-12 нед 2) 7-9 нед 3) 4-6 нед 3) 14-16 нед 4. УКАЖИТЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ, В КОТОРЫЕ ПРОВОДИТСЯ АМНИОЦЕНТЕЗ С ЦЕЛЬЮ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ПЛОДА 5) 7-8 нед 6) 11-12 нед 7) 16-18 нед 8) 24-26 нед 5. КОРДОЦЕНТЕЗ ПРОВОДИТСЯ В СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ 5) 7-9 нед Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 6) 16-18 нед 7) 20-22 нед 8) 30-32 нед 6. К НЕИНВАЗИВНЫМ МЕТОДАМ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОТНОСЯТСЯ 5) 6) 7) 8) ультразвуковое исследование фетоскопия хорионбиопсия кордоцентез 7. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ 5) 6) 7) 8) фенилкетонурия синдром Марфана анэнцефалия наследсвенные болезни крови 8. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ 5) 6) 7) 8) фенилкетонурия синдром Марфана редукционные пороки конечностей наследсвенные болезни крови 9.СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ С ПОМОЩЬЮ БИОПСИИ ХОРИОНА 5) наследственные дефекты обмена веществ 6) моногенные синдромы множественных пороков развития 7) изолированные пороки развития 8) ахондроплазия 10.КАКОЙ ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ 5) фетоскопия 6) кордоцентез 7) хорионбиопсия 8) ультразвуковое исследование МЕТОДОВ ДАЕТ МАКСИМАЛЬНЫЙ ПРОЦЕНТ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -16- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Перечень и краткое описание интерактивных форм проведения занятий по дисциплине «Общая биология» со студентами, обучающимися по направлению 020400 «Генетика человека» Согласно учебного плана и рабочей программы дисциплины - из 108 часов аудиторных занятий на интерактивную форму их проведения отводится неменее 14 часов. Из образовательных технологий, используемых при реализации различных видов учебной работы в рамках преподавания дисциплины в интерактивной форме проходят: Лекция-визуализация -лекции в форматеPowerPoint,повышаютнаглядность, интерес к изучаемой теме и облегчают восприятие, помогают структурировать новый учебный материал. Регламентированная дискуссия -метод дискуссии используется вгрупповых формах занятий: на семинарах-дискуссиях, собеседованиях по обсуждению итогов выполнения заданий на практических и лабораторных занятиях, когда студентам нужно высказываться. На лекции дискуссия в полном смысле развернуться не может, но дискуссионный вопрос, вызвавший сразу несколько разных ответов из аудитории, не приведя к выбору окончательного, наиболее правильного из них, создает атмосферу коллективного размышления и готовности слушать преподавателя, отвечающего на этот дискуссионный вопрос. Активизация творческой деятельности -осуществляется практическичерез систему творческих заданий в аудиторной и внеаудиторной работе. Студент обращается к преподавателю для получения задания, а по его выполнении – отчитывается. Выполнение перевода научной статьис английского языка позволяет студенту не только пополнить знания по Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -17- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» предмету, но и ощутить свою включённость в мировое научное сообщество. Студенту предоставляется выбор: использовать предлагаемую преподавателем статью или ту, что заинтересовала его самого по данной проблеме. Умение структурировать,анализировать,сопоставлять учебныйматериал вырабатывается у студентов при выполнении такого задания:сравнить изложение изучаемой темы в разных учебниках отечественных и зарубежных авторов и обосновать свои предложения о наиболее целесообразной форме представления материала. Выступление студентов снаучными комментариями научно-популярных газетных и журнальных публикаций,умение обнаружить ошибку,аргументировать свою позициюспособствует самоактуализации, самоопределению личности студента, развитию критичности, самоуважению. Подготовка наглядных пособий по изучаемым темам. Ролевая учебная игра -форма деятельности в условных ситуациях,направленной на воссоздание и погружение учащихся в атмосферу интеллектуальной деятельности, предельно близкую к профессиональной практической работе с целью создания играющим динамически меняющуюся картину в зависимости от правильных и ошибочных действий и решений, что несет ответственную воспитательную функцию. Метод малых групп –занятия в малых группах позволяют учащимсяприобрести навыки сотрудничества и другие важные межличностные навыки. Кроме того, эти занятия помогают учащимся научиться разрешать возникающие между ними разногласия. По мере увеличения группы диапазон возможностей, опыта и навыков ее участников также расширяется. Повышается вероятность появления участника, чьи специальные знания окажутся полезными для выполнения группового задания. Занятия с использованием тренажёров и имитаторов, использование компьютерных обучающих программ и интерактивных атласов - Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -18- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» использование электронных учебников, тестов, работа с web- сайтом кафедры, электронной биомедицинской библиотекой студента, Интернетом позволяют организовать самостоятельную аудиторную и внеаудиторную работу студента; позволяют объективно оценить свои знания, понять свои ошибки, сосредоточиться и подготовиться к устному ответу; вырабатывают навыки самообучения, самоконтроля, получения и использования информации. Учебно-исследовательская работа студента -позволяет реализовать себякак субъект учения и служит мостиком к научной работе, играет важную роль в интеграции учебного, воспитательного, научного процессов и в формировании ценностной ориентации студентов. Учебно-исследовательская работа помогает будущим специалистам лучше понять пути получения нового знания и привнести в организационные формы обучения большое число научных методов, придавая тем самым учебному и научному процессам практико-ориентированную направленность, наглядность. Выполнение УИРС осуществляется в самостоятельной работе внеаудиторно или аудиторно и учитывается при подсчете дисциплинарного рейтинга. Подготовка письменных аналитических работ, подготовка и защита рефератов –с целью развития творческих навыков в научно-исследовательской работе студентов, обучения их поиску информации и работе с литературой, интегрирование знаний и развитие мышления. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -19- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Учебный материал по дисциплине «Общая биология» для студентов, обучающихся по направлению 020400 «» Обеспеченность учебного процесса основной и дополнительной литературой: № 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Название1, авторы, место издательство, год издания2, гриф. издания, Вид литературы – основная3 или дополнительная Н. А. Курчанов Генетика человека с основами общей генетики. СПб: СпецЛит 2009 Генетика. Учебник для ВУЗов под ред. Иванова В.И.: Издательство: Академкнига 2006 Стр. 642 Генетика человека с основами общей генетики [Текст] : учеб. пособие / Н. А. Курчанов. - 2-е изд., перераб. и доп. - СПб. : СпецЛит, 2009. 190,[1] с. Н. А. Курчанов Генетика человека с основами общей генетики. Руководство для самоподготовки. СПб: СпецЛит 2009 Ф. Фогель, А. Мотульски. Генетика человека в 3-х томах. «Мир», 1990. Топорнина Н.А., Стволинская Н.С. Генетика человека: практикум для вузов ВЛАДОС, 2001 Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика.-Новосибирск: Изд-во Новосибирского ун-та, 2003 Д. Тейлор, Н. Грин, У. Стаут. Биология (комплект из 3 книг). Серия: Лучший зарубежный учебник. Издательство: Мир, 2008г. Браун Т. А. Геномы [Текст] / Т. А. Браун ; пер. с англ. А. А. Светлова, под ред. А. А. Миронова. - М.-Ижевск : НИЦ "Регулярная и хаотическая динамика" : Институт компьютерных исследований, 2011. – 921, [1] с. : ил., цв. ил. - Библиогр. в конце глав Основная литература Основная литература Основная литература Дополнительная литература Дополнительная литература Дополнительная литература Дополнительная литература Дополнительная литература Дополнительная литература Количество экземпляров в библиотеке Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -19- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 10. Биология. Современный курс. [Электронный ресурс] : 3-е изд., испр.и доп. / под ред. А. Ф.Никитина.- СПб. : СпецЛит, 2008.-494 с. : ил. – Режим доступа: http://www.studmedlib.ru/ Дополнительная литература ЭБС - 100 11. Биология: [Электронный ресурс]: учебное пособие. - М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. - 416 с.: ил. Режим доступа: http://www.studmedlib.ru/ Дополнительная литература ЭБС - 100 12. Клиническая генетика. Геномика и протеомика наследственной патологии [Электронный ресурс]: учебное пособие: Мутовин Г.Р. 3-е изд., перераб. и доп. 2010. - 832 с.: ил.– Режим доступа: http://www.studmedlib.ru/ Дополнительная литература ЭБС - 100 13. Клиническая генетика: [Электронный ресурс]: учебник / Н.П. Бочков, В.П. Пузырев, С.А. Смирнихина; Под ред. Н. П. Бочкова. – 4-е изд., доп. и перераб. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2013. – 592 с.: ил.Режим доступа: http://www.studmedlib.ru/ Дополнительная литература ЭБС - 100 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -20- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Обеспеченность учебного процесса учебными пособиями длялабораторных и семинарских занятий для преподавателей: № Название Вид (методические Количест указания, учебное во пособие, рабочая страниц тетрадь и т.п.) Уровень утверждения (УМК, ЦМС и др.) 1 1 2 3 4 Учебное 40 с. методическое пособие для преподавателей 5 УМК медикобиологическог о факультета «Общая биология. Часть 1.» Черников М.В., Букатин М.В., Кузнецова О.Ю., Кавалерова Д.А., Чулков О.Д. / Учебное методическое пособие для преподавателей. Волгоград: КЦ «Эстамп 1», 2011. Общая биология. Часть 2. Учебное пособие 43 с. Наследственность и изменчивость для организмов./ Черников М.В., Букатин преподавателей М.В., Кузнецова О.Ю., Кавалерова Д.А., Кривицкая А.Н., Реброва Д.Н., Чулков О.Д. -Волгоград: КЦ «Эстамп 1», 2011. Общая биология. Часть 3. Эволюция Учебное пособие органического мира. Антропогенез / для Черников М.В., Букатин М.В., преподавателей Кузнецова О.Ю., Кавалерова Д.А., Лысенко Т.М., Чулков О.Д. / Волгоград: КЦ «Эстамп 1», 2011. 57 с. Количество экземпляров (для каждого вида в отдельности) 6 7 УМК медикобиологическог о факультета 7 УМК медикобиологическог о факультета 7 Обеспеченность учебного процесса учебными пособиями длялабораторных и семинарских занятий для студентов: № 1 1. 2. Название Вид (методические указания, учебное пособие, рабочая тетрадь и т.п.) 2 3 Общая биология. Часть 1. / Учебное пособие Черников М.В., Букатин для студентов М.В., Кузнецова О.Ю., Кавалерова Д.А., Чулков О.Д - Волгоград: КЦ «Эстамп 1», 2011. Общая биология. Часть 2. Учебное пособие Наследственность и для студентов. изменчивость организмов./ Черников М.В., Букатин М.В., Кузнецова О.Ю., Кавалерова Д.А., Кривицкая Количество страниц Уровень утверждения (УМК, ЦМС и др.) Количество экземпляров (для каждого вида в отдельности) 4 32 с. 5 УМК медикобиологического факультета 6 10 40 с. УМК медикобиологического факультета 10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии 3. А.Н., Реброва Д.Н., Чулков О.Д. -Волгоград: КЦ «Эстамп 1», 2011. Общая биология. Часть 3. Учебное пособие Эволюция органического для студентов. мира. Антропогенез / Черников М.В., Букатин М.В., Кузнецова О.Ю., Кавалерова Д.А., Лысенко Т.М., Чулков О.Д. / Волгоград: КЦ «Эстамп 1», 2011. 48 с. Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -20- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» УМК медикобиологического факультета 10 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» «УТВЕРЖДАЮ» Заведующий кафедрой фундаментальной медицины и биологии, к. м. н., А.В. Стрыгин ____________________________ Протокол № ___ от «___»________20__года Учебный материал по дисциплине «Общая биология» для студентов, обучающихся по направлению 020400 «Генетика человека» Конспекты лекций Авторы-составители: зав.кафедр доцент,д.м.н. Г.Л.Снигур доцент кафедры биологии, к. м. н. Т.М.Авилова ассистент кафедры биологии, к.б.н. Н.А.Мохаммад Амин Разработали _________/ Авилова Т.М. ___________/ Мохаммад Амин Н.А. ___________/Снигур Г.Л. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ТЕМАТИЧЕСКИЙ ПЛАН ЛЕКЦИЙ № п/п Тема Количество часов 1 Предмет и задачи генетики человека. Связь генетики человека с другими дисциплинами. 2 Основные цели и задачи цитогенетического метода. Этапы 2 цитогенетического метода. Отличие прямых и непрямых методов цитогенетического исследования. Основные методы дифференциального окрашивания хромосом. Основные показания к цитогенетического метода в клинической практике.Биохимические методы.Молекулярноцитогенетические методы.Хроматографические методы.Молекулярогенетические методы.Блот-гибридизация по Саузерну. 3 Хромосомные болезни.Виды генных мутаций. Механизмы возникновения геномных мутаций. Виды хромосомных мутаций. Основные механизмы возникновения анеуплоидии. Механизмы возникновения хромосомных мутаций. Фенотипические проявления хромосомных аномалий во времябеременности. Хромосомные болезни обусловленные аномалиями половых хромосом.Полисомии по половым хромосомам.Этиология клинических проявлениях диагностике и методах лечения хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом. Этиология и классификация хромосомных болезней. Патогенез и клинические особенности хромосомных болезней.Частота и распространенность хромосомных болезней.Лечение заболеваний связанных с патологией половых хромосом.Синдром трипло-Х (47,ХХХ). Синдром Клайнфельтера. Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х) 2 Этиология и классификация генных болезней. Болезни аминокислотного 2 4 5 обмена.Нарушения обмена углеводов.Болезни, связанные с нарушением липидного обмена:Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена.Болезни нарушения обмена соединительной ткани. Наследственные нарушения циркулирующих белков. Болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах.Наследственные болезни обмена металлов. Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте. 2 2 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 6 Генетические нарушения мембранного транспорта.Виды генетичеких нарушений мембранного транспорта. Знать основные характеристики таких болезней как цистинурия , болезнь Хартнупа , Повышенная экскреция двухосновных аминокислот. Знать механизм зарождения и развития болезней .Виды генетических нарушений мембранного транспорта. Этимологию и патонегенз этих болезней. Способы лечения этих болезней 2 7 Генетическая гетерогенность наследственных болезней. Генетическая гетерогенность. Наследственные нервно-мышечные заболевания. Врожденные миопатии Мультифакторные болезни.Классификация мультифакторных болезней. Бронхиальная астма. Язвенная болезнь. Сахарный диабет. Ишемическая болезнь сердца 2 8 2 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Лекция №1. Предмет и задачи генетики человека. Связь генетики человека с другими дисциплинами. Цель: Изучить этапы развития генетики человека. Сформировать представление о генетике человека и медицинской генетики. Основные вопросы: 1. История генетики человека. (Какие сведения о наследственных патологиях были известны в XVIII-XIX. вв?) 2. Роль классической генетики в развитии генетики человека. Вклад отечественных ученых в развитие генетики человека. 3. Суть явлений наследственности и изменчивости. 4. Определение понятий: фенотип, генотип, геном. Значение кроссинговера. Определение пола будущего ребенка. 5. Наследственные болезни с эволюционной точки зрения. 6. Основные положения медицинской генетики. 7. Связь генетики человека с биологическими дисциплинами. 8. Связь генетики человека с медицинскими дисциплинами. 9. Особенности современного этапа генетического изучения человека. 10. Понятие о генных, геномных и хромосомных болезнях. Методы изучения наследственности человека: генеалогические, близнецовые, цитогенетические, биохимические и популяционные Генетические заболевания и наследственные болезни. Значение медико-генетических консультаций и пренатальной диагностики. Возможности генетической коррекции заболеваний Генетика человека – это особый раздел генетики, который изучает особенности наследования признаков у человека, наследственные заболевания (медицинская генетика), генетическую структуру популяций человека. Генетика человека является теоретической основой современной медицины и современного здравоохранения. Генетика человека — одна из наиболее интенсивно развивающихся отраслей науки. Она является теоретической основой медицины, раскрывает биологические основы наследственных заболеваний. Знание генетической природы заболеваний позволяет вовремя поставить точный диагноз и осуществить нужное лечение. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» В настоящее время твердо установлено, что законы генетики носят всеобщий характер. Однако, поскольку человек – это не только биологическое, но и социальное существо, генетика человека отличается от генетики большинства организмов рядом особенностей: для изучения наследования человека неприменим гибридологический анализ (метод скрещиваний); поэтому для генетического анализа используются специфические методы: генеалогический (метод анализа родословных), близнецовый, а также цитогенетические, биохимические, популяционные и некоторые другие методы; для человека характерны социальные признаки, которые не встречаются у других организмов, например, темперамент, сложные коммуникационные системы, основанные на речи, а также математические, изобразительные, музыкальные и иные способности; благодаря общественной поддержке возможно выживание и существование людей с явными отклонениями от нормы (в дикой природе такие организмы оказываются нежизнеспособными). Генетика человека изучаетособенности наследования признаков у человека, наследственные заболевания (медицинская генетика), генетическую структуру популяций человека. Генетика человека является теоретической основой современной медицины и современного здравоохранения. Известно несколько тысяч собственно генетических заболеваний, которые почти на 100% зависят от генотипа особи. К наиболее страшным из них относятся: кислотный фиброз поджелудочной железы, фенилкетонурия, галактоземия, различные формы кретинизма, гемоглобинопатии, а также синдромы Дауна, Тернера, Кляйнфельтера. Кроме того, существуют заболевания, которые зависят и от генотипа, и от среды: ишемическая болезнь, сахарный диабет, ревматоидные заболевания, язвенные болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, многие онкологические заболевания, шизофрения и другие заболевания психики. Задачи медицинской генетики заключаются в своевременном выявлении носителей этих заболеваний среди родителей, выявлении больных детей и выработке рекомендаций по их лечению. Большую роль в профилактике генетически обусловленных заболеваний играют генетикомедицинские консультации и пренатальная диагностика (то есть выявление заболеваний на ранних стадиях развития организма). Существуют специальные разделы прикладной генетики человека (экологическая генетика, фармакогенетика, генетическая токсикология), изучающие генетические основы здравоохранения. При разработке лекарственных препаратов, при изучении реакции организма на воздействие неблагоприятных факторов необходимо учитывать как индивидуальные особенности людей, так и особенности человеческих популяций. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Экологическая генетикачеловека изучает влияние факторов среды обитания на наследственность. Основы экологической генетики человека лежат в общебиологических закономерностях эволюции. На протяжении сотен тысяч лет окружающая человека среда постоянно менялась. К ее изменениям человек приспосабливался как биологический вид с широкой нормой реакции. Человек как мыслящее существо активно изменял элементы среды своего обитания. Одновременно на групповом и популяционном уровнях происходил отбор генотипов. Окружающая среда обеспечивала отбор, выживание, процветание популяций или групп людей в зависимости от их наследственных характеристик. Эволюция человека шла через эволюцию его генотипа. Формировалась биологическая природа, и человек достаточно приспособился к окружающей среде не только социально, но и биологически. При воздействии повреждающих или новых факторов окружающей среды на человека могут наблюдаться нежелательные эффекты в виде: изменения наследственных структур (индуцированный мутационный процесс); патологических проявлений экспрессии генов на специфические факторы среды; изменений генофонда популяций в результате нарушения генетического равновесия между основными популяционными процессами (мутационный процесс, отбор, миграция, дрейф генов). Эффекты 1-го типа - это прежде всего индуцированный окружающей средой (в широком смысле слова) мутационный процесс. Этот процесс ведет к повышению темпов наследственной изменчивости человека на индивидуальном и популяционном уровнях. Эффекты 2-го типа у человека проявляются на индивидуальном уровне в виде патологических реакций (болезней), а на популяционном уровне - в виде большей или меньшей приспособленности (адаптация, акклиматизация). Патологические проявления аллелей под влиянием среды факторов называются экогенетическими реакциями, или болезнями. Эффекты 3-го типа - изменения генофонда популяций являются долговременными (десятки и даже сотни поколений). Биологически стабильному виду свойственно постоянное равновесие основных генетических процессов (мутационный процесс, отбор, миграция, дрейф генов). Современный период характеризуется большей скоростью и объемом изменений среды обитания. Наследственность человека на популяционном уровне так быстро меняться не может. Следствием высоких темпов и большого объема изменений среды обитания человека (измененные экологические условия) могут стать изменения в генофонде конкретных популяций или человечества в целом. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Фармакогенетика, являясь частью экологической генетики человека, изучаетзначение наследственности в реакции организма на лекарства. Это направление как раздел экологической медицинской генетики и клинической фармакологии зародилось в результате практической потребности разобраться в осложнениях лекарственного лечения. Клиническая фармакология накапливала наблюдения патологических реакций на лекарства, а медицинская генетика расшифровывала механизмы их возникновения. Врач сталкивается с повышенной чувствительностью индивида к лекарству, похожей на передозировку, хотя больному назначена доза, соответствующая его возрасту и полу; с полной толерантностью больного к лекарству, даже несмотря на увеличение дозы; с парадоксальными реакциями на лекарство, включающими совсем другие осложнения, чем те, которые могли бы обусловить механизмы действия лекарства. Рассмотрим примеры этих вариантов фармакологических реакций. В начале 50-х годов ХХ века для лечения туберкулеза стали применять новое эффективное средство изониазид. Однако у некоторых больных при применении стандартных доз наблюдались токсические эффекты, соответствующие превышению дозы во много раз. Причины этого явления были непонятны, пока не провели клинико-генетические исследования. Они показали, что токсические эффекты изониазида имеют наследственное происхождение, т.е. наблюдается семейное накопление подобных случаев «передозировки» в результате применения обычных доз. Механизм токсического действия изониазида в этих семьях оказался очень простым: выведение препарата из организма замедлено. При регулярном поступлении лекарства в организм его сниженное выведение обеспечивает кумуляцию и накопление до токсической дозы. Теперь известно, что выведение изониазида из организма осуществляется после его ацетилирования с помощью Nацетилтрансферазы. Если фермент нормальный, то в течение 2-х ч изониазид выводится из организма, если фермент аномальный (по причине унаследования мутантных аллелей, отвечающих за синтез фермента), то изониазид ацетилируется и выводится медленно (через 6 ч). Следовательно, реакция на изониазид определяется генетическим полиморфизмом гена, ответственного за синтез фермента N-ацетилтрансферазы (быстрые и медленные ацетиляторы). Этот признак - скорость ацетилирования - наследуется по аутосомно-рецессивному типу. В некоторых семьях наряду со здоровыми людьми встречаются индивиды, резистентные к антикоагулянтным лекарствам. Это обусловлено генетически детерминированной мутантной формой метаболизма витамина К, участвующего в свертывании крови. У некоторых больных с выраженными клиническими признаками рахита применение витамина D в стандартных дозах не дает лечебного эффекта. Это наследственное заболевание называется витамин D-резистентным рахитом, или гипофосфатемией. Ключевое звено заболевания - снижение реабсорбции фосфатов в канальцах почек. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» В хирургии для мышечной релаксации применяется препарат дитилин. В норме этот препарат, действующий по типу яда кураре (остановка дыхания), быстро разлагается сывороточной холинэстеразой. Если холинэстераза атипичная из-за мутации в соответствующем гене, то при введении дитилина происходит остановка дыхания на 1 ч. Больных можно спасти только искусственной вентиляцией легких в течение этого времени. Типичным примером парадоксальной реакции на лекарства является гемолиз эритроцитов у носителей «безобидной» мутации в гене глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы при приеме сульфаниламидов, примахина и других лекарств (до 40 наименований). Спасти таких больных можно только срочным гемодиализом или обменным переливанием крови. Парадоксальная фармакологическая реакция проявляется злокачественной гипертермией при ингаляционном наркозе (фторотан, этиловый эфир и др.). У больных резко повышается температура тела (до 44 °С), развиваются тахикардия, гипоксия, ацидоз, гиперкалиемия. Причиной злокачественной гипертермии является мутация в гене рианодинового рецептора и других генах (см. ниже). Выше приведены примеры всех трех групп наследственно обусловленных вариаций ответов на лекарства (повышенная чувствительность, толерантность, парадоксальность).К настоящему времени расшифрованы патофизиологические и генетические механизмы многих из них (несколько десятков). Становится ясно, что чем более специализировано новое лекарство, тем более вероятно «выпадение» определенного числа пациентов из успешного лечения. Любые фармакогенетическиереакции развиваются на основе широкого генетического полиморфизма в человеческих популяциях, эволюционно сформировавшегося до появления новых фармакологических средств. Прогрессу фармакогенетики способствовали понимание фармакогенетических закономерностей на основе различий в метаболизме лекарств и объяснение различий в реакциях на лекарства органовмишеней, клеток или рецепторов. Успехи фармакогенетики позволили клинически понять лекарственную толерантность и повышенную чувствительность к препаратам у отдельных лиц. От прогресса фармакогенетики во многом зависит индивидуализация лечебных мероприятий (выбор аналога, доза, способ введения). Хорошо известна значительная вариабельность эффективности и побочных действий лекарств у разных групп населения и отдельных лиц. При введении стандартной дозы лекарства его концентрация в крови у одних людей через определенный промежуток времени оказывается ниже оптимальной, а у других достигает токсического уровня (см. рис. 7.2). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Такие кривые с одной модой свидетельствуют либо о полигенном наследовании признака, либо о средовых влияниях разной выраженности. Возникает вопрос о существовании генетической компоненты, определяющей концентрацию лекарств в крови. С помощью близнецового и клиникогенеалогического методов обнаружено, что такая вариабельность в значительной степени генетически детерминирована. Судьба лекарств в организме определяется всасыванием, распределением (по органам, клеткам, органеллам), взаимодействием с клеточными элементами, метаболизмом и выведением. Все ступени кинетики лекарства и динамики его действия осуществляются с помощью специфических и неспецифических ферментов и белков. Учитывая широкий биохимический полиморфизм человеческих популяций, можно предполагать, что судьба каждого лекарства на каком-то фармакокинетическом или фармакодинамическом этапе связана с полиморфной системой фермента, белка, рецептора и других клеточных мишеней. Это и обусловливает весьма разнородные реакции индивидов на лекарства. С фармакологической точки зрения вариации ответов на лекарства могут быть обусловлены изменением либо метаболизма лекарств в организме, либо динамики их действия. Методы генетики человека Для генетических исследований человек является неудобным объектом, так как у человека: невозможно экспериментальное скрещивание; большое количество хромосом; поздно наступает половая зрелость; малое число потомков в каждой семье; невозможно уравнивание условий жизни для потомства. В генетике человека используется ряд методов исследования. Генеалогический метод Использование этого метода возможно в том случае, когда известны прямые родственники — предки обладателя наследственного признака (пробанда) по материнской и отцовской линиям в ряду поколений или потомки пробанда также в нескольких поколениях. При составлении родословных в генетике используется определенная система обозначений. После составления родословной проводится ее анализ с целью установления характера наследования изучаемого признака. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Благодаря генеалогическому методу были определены типы наследования многих признаков у человека. Так, по аутосомно-доминантному типу наследуются полидактилия (увеличенное количество пальцев), возможность свертывать язык в трубочку, брахидактилия (короткопалость, обусловленная отсутствием двух фаланг на пальцах), веснушки, раннее облысение, сросшиеся пальцы, заячья губа, волчья пасть, катаракта глаз, хрупкость костей и многие другие. Альбинизм, рыжие волосы, подверженность полиомиелиту, сахарный диабет, врожденная глухота и другие признаки наследуются как аутосомно-рецессивные. Целый ряд признаков наследуется сцепленно с полом: Х-сцепленное наследование — гемофилия, дальтонизм; Y-сцепленное — гипертрихоз края ушной раковины, перепончатость пальцев ног. Имеется ряд генов, локализованных в гомологичных участках Х- и Y-хромосом, например общая цветовая слепота. Использование генеалогического метода показало, что при родственном браке, по сравнению с неродственным, значительно возрастает вероятность появления уродств, мертворождений, ранней смертности в потомстве. В родственных браках рецессивные гены чаще переходят в гомозиготное состояние, в результате развиваются те или иные аномалии. Примером этого является наследование гемофилии в царских домах Европы. При аутосомно-доминантном наследовании доминантный аллель реализуется в признак как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии. При наличии хотя бы у одного родителя доминантного признака последний с разной вероятностью проявляется во всех последующих поколениях. Однако для доминантных мутаций характерна низкая пенетрантность. В ряде случаев это создает определенные трудности для определения типа наследования. При аутосомно-рецессивном наследовании рецессивный аллель реализуется в признак в гомозиготном состоянии. Рецессивные заболевания у детей встречаются чаще при браках между фенотипически нормальными гетерозиготными родителями. У гетерозиготных родителей (Аа х Аа) вероятность рождения больных детей (аа) составит 25%, такой же процент (25%) буду здоровы (АА), остальные 50% (Аа) будут также здоровы, но окажутся гетерозиготными носителями рецессивного аллеля. В родословной при аутосомно-рецессивном наследовании заболевание может проявляться через одно или несколько поколений. Интересно отметить, что частота появления рецессивного потомства значительно повышается при близкородственных браках, так как концентрация гетерозиготного носительства у родственников значительно превышает таковую в общей массе населения. Сцепленное с полом , наследование характеризуется, как правило, неравной частотой встречаемости признака у индивидуумов разного пола и зависит от локализации соответствующего гена в Х- или Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Y-хромосоме. В X- и Y-хромосомах человека имеются гомологичные участки, содержащие парные гены. Гены, локализованные в гомологичных участках, наследуются так же, как и любые другие гены, расположенные в аутосомах. По-видимому, негомологичные гены имеются и в Y-хромосоме. Они передаются от отца к сыну и проявляются только у мужчин (голандрический тип наследования) . У человека в Y-хромосоме находится ген, обусловливающий дифференцировку пола. В Ххромосоме имеется два негомологичных участка, содержащих около 150 генов, которым нет аллельных в Y-хромосоме. Поэтому вероятность проявления рецессивного аллеля у мальчиков более высока, чем у девочек. По генам, локализованным в половых хромосомах, женщина может быть гомозиготной или гетерозиготной. Мужчина, имеющий только одну Х-хромосому, будет гемизиготным по генам, которым нет аллелей в Y-хромосоме. Наследование, сцепленное с Х-хромосомой, может быть доминантным и рецессивным ( чаще рецессивным). Рассмотрим Х - сцепленное рецесивное наследование на примере такого заболевания селовека, как гемофилия ( нарушениесвертывания крови). Известный всему мипу пример: носитель гемофилии королева Виктория была гетерозиготной и передала мутантный ген сыну Леопольду и двум дочерям. Эта болезнь проникла в ряд королевских домов Европы и попала в Россию. Близнецовый метод Близнецами называют одновременно родившихся детей. Они бывают монозиготными (однояйцевыми) и дизиготными (разнояйцевыми). Монозиготные близнецы развиваются из одной зиготы (1), которая на стадии дробления разделилась на две (или более) части. Поэтому такие близнецы генетически идентичны и всегда одного пола. Монозиготные близнецы характеризуются большой степенью сходства (конкордантностью) по многим признакам. Дизиготные близнецы развиваются из двух или более одновременно овулировавших и оплодотворенных разными сперматозоидами яйцеклеток (2). Поэтому они имеют различные генотипы и могут быть как одного, так и разного пола. В отличие от монозиготных, дизиготные близнецы характеризуются дискордантностью — несходством по многим признакам. Данные о конкордантности близнецов по некоторым признакам приведены в таблице. Признаки Конкордантность, % Монозиготные близнецы Дизиготные близнецы Нормальные Группа крови (АВ0) 100 46 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Цвет глаз 99,5 28 Цвет волос 97 23 32 3 Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Патологические Косолапость «Заячья губа» 33 5 Бронхиальная астма 19 4,8 Корь 98 94 Туберкулез 37 15 Эпилепсия 67 3 Шизофрения 70 13 Как видно из таблицы, степень конкордантности монозиготных близнецов по всем приведенным признакам значительно выше, чем у дизиготных, однако она не является абсолютной. Как правило, дискордантность монозиготных близнецов возникает в результате нарушений внутриутробного развития одного из них или под влиянием внешней среды, если она была разной. Благодаря близнецовому методу, была выяснена наследственная предрасположенность человека к ряду заболеваний: шизофрении, эпилепсии, сахарному диабету и другим. Наблюдения за монозиготными близнецами дают материал для выяснения роли наследственности и среды в развитии признаков. Причем под внешней средой понимают не только физические факторы среды, но и социальные условия. Цитогенетический метод Основан на изучении хромосом человека в норме и при патологии. В норме кариотип человека включает 46 хромосом — 22 пары аутосом и две половые хромосомы. Использование данного метода позволило выявить группу болезней, связанных либо с изменением числа хромосом, либо с изменениями их структуры. Такие болезни получили название хромосомных. Материалом для кариотипического анализа чаще всего являются лимфоциты крови. Кровь берется у взрослых из вены, у новорожденных — из пальца, мочки уха или пятки. Лимфоциты культивируются в особой питательной среде, в состав которой, в частности, добавлены вещества, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» «заставляющие» лимфоциты интенсивно делиться митозом. Через некоторое время в культуру клеток добавляют колхицин. Колхицин останавливает митоз на уровне метафазы. Именно во время метафазы хромосомы являются наиболее конденсированными. Далее клетки переносятся на предметные стекла, сушатся и окрашиваются различными красителями. Окраска может быть а) рутинной (хромосомы окрашиваются равномерно), б) дифференциальной (хромосомы приобретают поперечную исчерченность, причем каждая хромосома имеет индивидуальный рисунок). Рутинная окраска позволяет выявить геномные мутации, определить групповую принадлежность хромосомы, узнать, в какой группе изменилось число хромосом. Дифференциальная окраска позволяет выявить хромосомные мутации, определить хромосому до номера, выяснить вид хромосомной мутации. В тех случаях, когда необходимо провести кариотипический анализ плода, для культивирования берутся клетки амниотической (околоплодной) жидкости — смесь фибробластоподобных и эпителиальных клеток. К числу хромосомных заболеваний относятся: синдром Клайнфельтера, синдром ТернераШерешевского, синдром Дауна, синдром Патау, синдром Эдвардса и другие. Больные с синдромом Клайнфельтера (47, ХХY) всегда мужчины. Они характеризуются недоразвитием половых желез, дегенерацией семенных канальцев, часто умственной отсталостью, высоким ростом (за счет непропорционально длинных ног). Синдром Тернера-Шерешевского (45, Х0) наблюдается у женщин. Он проявляется в замедлении полового созревания, недоразвитии половых желез, аменорее (отсутствии менструаций), бесплодии. Женщины с синдромом Тернера-Шерешевского имеют малый рост, тело диспропорционально — более развита верхняя часть тела, плечи широкие, таз узкий — нижние конечности укорочены, шея короткая со складками, «монголоидный» разрез глаз и ряд других признаков. Синдром Дауна — одна из самых часто встречающихся хромосомных болезней. Она развивается в результате трисомии по 21 хромосоме (47; 21, 21, 21). Болезнь легко диагностируется, так как имеет ряд характерных признаков: укороченные конечности, маленький череп, плоское, широкое переносье, узкие глазные щели с косым разрезом, наличие складки верхнего века, психическая отсталость. Часто наблюдаются и нарушения строения внутренних органов. Хромосомные болезни возникают и в результате изменения самих хромосом. Так, делеция р-плеча аутосомы №5 приводит к развитию синдрома «крик кошки». У детей с этим синдромом нарушается строение гортани, и они в раннем детстве имеют своеобразный «мяукающий» тембр голоса. Кроме того, наблюдается отсталость психомоторного развития и слабоумие. Чаще всего хромосомные болезни являются результатом мутаций, произошедших в половых клетках одного из родителей. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Биохимический метод Позволяет обнаружить нарушения в обмене веществ, вызванные изменением генов и, как следствие, изменением активности различных ферментов. Наследственные болезни обмена веществ подразделяются на болезни углеводного обмена (сахарный диабет), обмена аминокислот, липидов, минералов и др. Фенилкетонурия относится к болезням аминокислотного обмена. Блокируется превращение незаменимой аминокислоты фенилаланин в тирозин, при этом фенилаланин превращается в фенилпировиноградную кислоту, которая выводится с мочой. Заболевание приводит к быстрому развитию слабоумия у детей. Ранняя диагностика и диета позволяют приостановить развитие заболевания. Популяционно-статистический метод Это метод изучения распространения наследственных признаков (наследственных заболеваний) в популяциях. Существенным моментом при использовании этого метода является статистическая обработка получаемых данных. Под популяцией понимают совокупность особей одного вида, длительное время обитающих на определенной территории, свободно скрещивающихся друг с другом, имеющих общее происхождение, определенную генетическую структуру и в той или иной степени изолированных от других таких совокупностей особей данного вида. Популяция является не только формой существования вида, но и единицей эволюции, поскольку в основе микроэволюционных процессов, завершающихся образованием вида, лежат генетические преобразования в популяциях. Изучением генетической структуры популяций занимается особый раздел генетики — популяционная генетика. У человека выделяют три типа популяций: 1) панмиктические, 2) демы, 3) изоляты, которые отличаются друг от друга численностью, частотой внутригрупповых браков, долей иммигрантов, приростом населения. Население крупного города соответствует панмиктической популяции. В генетическую характеристику любой популяции входят следующие показатели: 1) генофонд (совокупность генотипов всех особей популяции), 2) частоты генов, 3) частоты генотипов, 4) частоты фенотипов, система браков, 5) факторы, изменяющие частоты генов. Для выяснения частот встречаемости тех или иных генов и генотипов используется закон ХардиВайнберга. Закон Харди-Вайнберга Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» В идеальной популяции из поколения в поколение сохраняется строго определенное соотношение частот доминантных и рецессивных генов (1), а также соотношение частот генотипических классов особей (2). p + q = 1, (1) р2 + 2pq + q2 = 1, (2) где p — частота встречаемости доминантного гена А; q — частота встречаемости рецессивного гена а; р2 — частота встречаемости гомозигот по доминанте АА; 2pq — частота встречаемости гетерозигот Аа; q2 — частота встречаемости гомозигот по рецессиву аа. Идеальной популяцией является достаточно большая, панмиктическая (панмиксия — свободное скрещивание) популяция, в которой отсутствуют мутационный процесс, естественный отбор и другие факторы, нарушающие равновесие генов. Понятно, что идеальных популяций в природе не существует, в реальных популяциях закон Харди-Вайнберга используется с поправками. Закон Харди-Вайнберга, в частности, используется для примерного подсчета носителей рецессивных генов наследственных заболеваний. Например, известно, что в данной популяции фенилкетонурия встречается с частотой 1:10000. Фенилкетонурия наследуется по аутосомнорецессивному типу, следовательно, больные фенилкетонурией имеют генотип аа, то есть q2 = 0,0001. Отсюда: q = 0,01; p = 1 - 0,01 = 0,99. Носители рецессивного гена имеют генотип Аа, то есть являются гетерозиготами. Частота встречаемости гетерозигот (2pq) составляет 2 · 0,99 · 0,01 ≈ 0,02. Вывод: в данной популяции около 2% населения — носители гена фенилкетонурии. Заодно можно подсчитать частоту встречаемости гомозигот по доминанте (АА): p2 = 0,992, чуть меньше 98%. Изменение равновесия генотипов и аллелей в панмиктической популяции происходит под влиянием постоянно действующих факторов, к которым относятся: мутационный процесс, популяционные волны, изоляция, естественный отбор, дрейф генов, эмиграция, иммиграция, инбридинг. Именно благодаря этим явлениям возникает элементарное эволюционное явление — изменение генетического состава популяции, являющееся начальным этапом процесса видообразования. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Лекция № 2: Методы исследования в генетике. Цель: Знать методы исследования в генетике. Основные вопросы темы: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. Основные цели и задачи цитогенетического метода. Этапы цитогенетического метода. Отличие прямых и непрямых методов цитогенетического исследования. Основные методы дифференциального окрашивания хромосом. Основные показания к цитогенетического метода в клинической практике. Биохимические методы. Молекулярно-цитогенетические методы. Хроматографические методы. Молекуляро-генетические методы. Блот-гибридизация по Саузерну. Цитогенетический метод Основан на микроскопическом изучении хромосом в клетках человека. Широко применяют в исследованиях генетики человека с 1956 г. (шведские ученые Дж. Тийо и А. Левано). Современный этап в применении цитогенетического метода связан с методом дифференциального окрашивания хромосом. Точно идентифицирует хромосомы по характеру распределения в них окрашиваемых сегментов. Применение цитогенетического метода позволяет: изучать нормальную морфологию хромосом и кариотипа в целом; определять генетический пол организма,; диагностировать различные хромосомные болезни, связанные с изменением числа хромосом или с нарушением их структуры; изучать процессы мутагенеза на уровне хромосом и кариотипа. Применение цитогенетического метода: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Материалом для цитогенетических исследований служат клетки человека, получаемые из разных тканей, —лимфоциты периферической крови, клетки костного мозга, фибробласты и др. Чаще используют лимфоциты периферической крови. Этапы цитогенетического метода: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Метод определения полового хроматина Метод определения полового хроматина используют в качестве экспресс-метода, выявляющего изменение числа половых хромосом в неделящихся клетках слизистой оболочки щеки. Половой хроматин, или тельце Барра, образуется в клетках женского организма одной из двух Х-хромосом. Выглядит как интенсивно окрашенная глыбка, расположенная у ядерной оболочки. При увеличении количества Х-хромосом в кариотипе организма в его клетках образуются тельца Барра в количестве на единицу меньше числа Х-хромосом. При уменьшении числа Х-хромосом (моносомия X) тельце Барра отсутствует. Биохимические методы Биохимические показатели (первичный белковый продукт гена, накопление патологических метаболитов внутри клетки и во внеклеточных жидкостях) лучше отражают сущность болезни, чем клинические симптомы. Значимость биохимических методов повышалась по мере описания Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» наследственных болезней и совершенствования этих методов (электрофорез, хроматография, спектроскопия и др.). Современные высокоточные технологии: высокоэффективная жидкостная хроматография тандемная масс-спектрометрия магнитно-резонансная спектроскопия бомбардировка быстрыми нейтронами Позволяют идентифицировать любые метаболиты, специфичные для конкретной наследственной болезни. Биохимические методы (в отличие от цитогенетических) многоступенчаты. Материалом могут быть моча, пот, плазма и сыворотка крови, форменные элементы крови, культуры клеток (фибробласты, лимфоциты), биоптаты мышц. При использовании просеивающего метода в биохимической диагностике можно выделить два уровня: первичный уточняющий Каждый из этих уровней может быть по-разному «нагружен» реакциями. Массовые просеивающие программы в диагностике фенилкетонурии, врожденного гипотиреоза, адреногенитального синдрома, врожденных аномалий развития нервной трубки и болезни Дауна. Молекулярно-цитогенетические методы Метод изучения хромосом – метод флюоресцентной гибридизации insitu (FISH). 1. Для изучаемой хромосомы или ее конкретного участка (в связи со специфичностью последовательности оснований ДНК) готовят однонитевой участок ДНК, к которому присоединяется биотин или дигоксигенин. Такой помеченный участок ДНК называется зондом. 2. На микроскопическом препарате in situ при обработке щелочью хромосомная ДНК денатурируется, т.е. разрываются связи между двумя нитями Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ДНК. 3. Зондом обрабатывают препарат. Поскольку последовательность оснований ДНК зонда и соответствующий участок хромосомы взаимно комплементарны, зонд присоединяется к хромосоме. В этом участке происходит ренатурация ДНК. 4. После этого препарат обрабатывают веществом, которое способно избирательно присоединиться к биотину или дигоксигенину. Для биотина это стрептовидин, для дигоксигенина антидигоксигениновое антитело. К этим веществам могут быть присоединены в один или два этапа флюоресцентные красители (родамин красный цвет или флюоресцеина изотиоцианат - зеленый цвет). 5. С помощью люминесцентного микроскопа окрашенные хромосомы можно увидеть на фоне неокрашенных. Область применения метода FISH: От локализации гена до расшифровки сложных перестроек между несколькими хромосомами. Двух- и трехцветная флюоресцентная гибридизация in situ применяется для учета симметричных хромосомных аберраций у лиц, много лет назад получивших дозу ионизирующего излучения. Метод требует меньше времени, чем кариотипирование дифференциально окрашенных метафазных хромосом. В случаях сложных хромосомных перестроек, захватывающих более двух хромосом, дифференциальная G-окраска не всегда позволяет идентифицировать измененные сегменты хромосом. В этих случаях применяют трехцветный вариант метода FISH. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Например, у ребенка с множественными врожденными аномалиями при G-анализе обнаружены сложные перестройки в 6 хромосомах (1, 4, 7, 8, 9 и 12) с 10 разрывами. Полная идентификация разрывов возможна только с помощью FISH-окраски. Для диагностики анеуплоидий в интерфазных ядрах. Принцип метода в этом варианте такой же, как и для метафазных пластинок, описанный выше. Например, специфичный для хромосомы 21 зонд ДНК, соединенный с биотином, гибридизируется с денатурированными клетками из амниотической жидкости на предметном стекле. В норме, т.е. если у плода есть дисомия по хромосоме 21, в ядре будут видны 2 флюоресцирующие соответствующим цветом точки. Если плод трисомный, то в ядре будут видны 3 точки. Такой методический прием называют интерфазной цитогенетикой. Метод прост, экономичен и занимает всего несколько часов. Метод сравнительной геномной гибридизации (comparativegenomehybridization - CGH). Область использования - онкологическая цитогенетика. Назначение - определение районов хромосом, которые делетируются или амплифицируются в определенном типе опухоли. Районы делеций, как правило, содержат гены-супрессоры опухолевого роста, районы амплификации - онкогены. Таким образом, метод используется в большей степени для картирования и клонирования генов, вовлеченных в канцерогенез. Спектроскопический анализ хромосом (SKY) При этом методе используются флюоресцентные красители, имеющие сродство к определенным участкам хромосом. При использовании набора специфических зондов с разными красителями каждая пара хромосом имеет свои уникальные спектральные характеристики. Особенность метода – использование интерферометра. Незначительные вариации в спектральном составе, не различимые человеческим глазом, учитываются при компьютерной обработке и затем программа назначает каждой паре хромосом легкораспознаваемые цвета. Результат в виде цветного изображения чаще используется в цифровой форме. Анализ кариотипа значительно облегчается, поскольку гомологичные хромосомы имеют один и тот же цвет, а аберрации становятся легкоразличимыми. Кроме того, спектральное кариотипирование используется для выявления транслокаций, не распознаваемых традиционными методами. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Область использования метода - онкоцитогенетика. Благодаря такому подходу удается точно описать множественные структурные перестройки хромосом, происходящие в опухолевых клетках. Показания для проведения цитогенетических исследований Подозрение на хромосомную болезнь по клинической симптоматике (для подтверждения диагноза). Наличие у ребенка множественных врожденных пороков развития, не относящихся к генному синдрому. Многократные (более двух) спонтанные аборты, мертворождения или рождения детей с врожденными пороками развития. Нарушение репродуктивной функции неясного генеза у женщин и мужчин (первичная аменорея, бесплодный брак и др.). Существенная задержка умственного и физического развития у ребенка. Пренатальная диагностика (по возрасту, в связи с наличием транслокации у родителей, при рождении предыдущего ребенка с хромосомной болезнью). Подозрение на синдромы с хромосомной нестабильностью (учет хромосомных аберраций и сестринских хроматид). Лейкозы (для дифференциальной диагностики, оценки эффективности лечения и прогноза). Оценка мутагенных воздействий (радиационных, химических). Хроматографические методы анализа Для количественного анализа маркеров-метаболитов наследственных болезней обмена успешно применяются: Газовая и высокоэффективная жидкостная хроматография o Являются универсальными методами разделения сложных смесей соединений, отличаются высокой чувствительностью и воспроизводимостью. o В обоих случаях разделение осуществляется в результате различного взаимодействия компонентов смеси с неподвижной и подвижной фазами хроматографической колонки. o Для газовой хроматографии подвижной фазой является газноситель, для жидкостной хроматографии - жидкость (элюент). Газовая и высокоэффективная жидкостная хроматография o Выход каждого соединения фиксируется детектором прибора, сигнал которого преобразуется в пики на хроматограмме. o Каждый пик характеризуется временем удерживания и площадью. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» o Газовая хроматография проводится, как правило, в высокотемпературном режиме, поэтому ограничением для ее применения является термическая неустойчивость соединений. o Для высокоэффективной жидкостной хроматографии не существует подобных ограничений, так как в этом случае анализ проводится в мягких условиях. Масс-спектрометрия - аналитический метод, с помощью которого можно получать как качественную (структура), так и количественную (молекулярная масса или концентрация) информацию от анализируемых молекул после их преобразования в ионы. o В отличии от других аналитических физикохимических методов в массспектрометре определяются непосредственно масса молекул и их фрагментов. o Результаты представляются графически (так называемый масс-спектр). Иногда невозможно анализировать многокомпонентные, сложные смеси молекул без их предварительного разделения. Разделить молекулы можно либо хроматографически (жидкостная или газовая хроматография), либо использовать два последовательно соединенных массспектрометра - тандемная масс-спектрометрия. Тандемная масс-спектрометрия позволяет охарактеризовать структуру, молекулярную массу и провести количественную оценку 3000 соединений одновременно. Время исследования занимает несколько секунд. Нозологические формы наследственных болезней обмена, которые можно диагностировать с использованием тандемной массспектрометрии: Аминоацидопатии Лейциноз (болезнь с запахом мочи «кленового сиропа»); некетотическая гиперглицинемия; тирозинемия; гомоцистинурия; цитруллинемия; гипеорнитинемия; фенилкетонурия; недостаточность орнитинтранекарбамилазы; недостаточность аргиназы; синдром гиперорнитинемиигипераммониемиигомоцитруллинемии; недостаточность Органические ацидурии Недостаточность биотинидазы; недостаточность синтетазы голокарбоксилаз; изовалериановая ацидурия; глутаровая ацидурия тип 1; глутаровая ацидурия тип 2; пропионовая ацидурия; метилмалоновая ацидурия Дефекты митохондриального βокисления Недостаточность среднецепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот; недостаточность короткоцепочечной ацил-КоАдегидрогеназы жирных кислот; недостаточность длинноцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы жирных кислот; первичная недостаточность карнитина; недостаточность карнитинпальмитоидтранслоказы 1; недостаточность карнитинпальмитоидтранслоказы 2; недостаточность β-оксотиолазы; недостаточность HMG-лиазы Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» карбамоилфосфатсинтетаз; недостаточность аргининосукциназы; нелостаточность аргининсукцинатлиазы Молекулярно-генетические методы Разнообразная группа методов, предназначенных для выявления вариаций в структуре исследуемого участка ДНК (аллеля, гена, региона хромосомы) вплоть до расшифровки первичной последовательности оснований. В основе этих методов лежат манипуляции с ДНК и РНК. Для идентификации и поиска ДНКполиморфизмов (мутаций) применяются уже более 100 разных методов. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ПЦР - метод амплификации ДНК invitro. За несколько часов можно размножить определенную последовательность ДНК в количестве, превышающем исходное в миллион раз и более. Для проведения ПЦР нужно знать нуклеотидную последовательность амплифицируемого фрагмента. В соответствии с нуклеотидной последовательностью концов 5' и 3' исследуемого участка синтезируется два олигонуклеотидных праймера (затравки). Длина праймеров составляет 20-30 нуклеотидов. Процесс амплификации состоит в повторяющихся циклах. Рестрикция ДНК на фрагменты - необходимый этап молекулярногенетической диагностики, осуществляется рестриктазами, относящимися к группе бактериальных эндонуклеаз. Ииспользуют несколько десятков разных рестриктаз (EcoRI, RsaI, HpaII, Ksp22I и др.). Они способны разрывать двухцепочечную ДНК в пределах строго определенных для каждого фрагмента последовательностей нуклеотидов протяженностью 4-6 пар оснований (редко больше). Электрофорез фрагментов ДНК обеспечивает разделение этих фрагментов при их распределении на поверхности агарозного или Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» полиакриламидного геля. Фрагменты ДНК движутся в геле, помещенном в постоянное электрическое поле, от отрицательного полюса к положительному в зависимости от размеров (чем больше относительная молекулярная масса фрагмента, тем медленнее он движется в электрическом поле). После окончания электрофореза каждый фрагмент ДНК занимает определенное положение в виде дискретной полосы в конкретном месте геля. Визуализация фрагментов ДНК после ПЦР: Проводят электрофорез в агарозном геле, после чего гель обрабатывают этидия бромидом, который связывается с ДНК. При ультрафиолетовом облучении поверхности геля выявляется свечение в красной области спектра. Идентификацию конкретных фрагментов в геле среди геномной ДНК провести труднее из-за больших размеров генома человека. Блот-гибридизация по Саузерну После электрофореза гель помещают в раствор основания (щелочи), в котором двухцепочечные фрагменты ДНК становятся одноцепочечными. 1. Перенос ДНК с геля на нитроцеллюлозный или нейлоновый фильтр производится в буферном растворе. 2. На поверхность геля кладут фильтр и стопку фильтровальной бумаги. 3. Вымываемая из геля ДНК задерживается фильтром и оказывается на его поверхности. 4. После переноса одноцепочечные нити фиксируют на фильтре. Чтобы визуально выявить нужные фрагменты, проводят гибридизацию со специфическим по нуклеотидной последовательности меченым радионуклидом или флюоресцентной меткой олигонуклеотидным синтетическим зондом либо клонированным фрагментом ДНК. При инкубации фильтра с раствором, содержащим меченый зонд, происходит гибридизация комплементарных цепей ДНК зонда и фрагмента на фильтре. Радиоактивно меченные участки выявляют путем экспонирования фильтра с рентгеновской пленкой (ауторадиография). После проявления на пленке видны полосы меченной зондом ДНК. Нерадиоактивные метки Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» визуализируют с помощью флюоресценции или опосредованно с помощью антител. -21- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Лекция 3. Хромосомные болезни. Цель: Основные вопросы: 1. Виды генных мутаций 2. Механизмы возникновения геномных мутаций 3. Виды хромосомных мутаций 4. Основные механизмы возникновения анеуплоидии 5. Механизмы возникновения хромосомных мутаций 6. Фенотипические проявления хромосомных аномалий во времябеременности Хромосомные аномалии подразделяют на: - геномные (связаны с изменением числа хромосом) - структурные (связаны с изменением структуры хромосом) Геномные мутации У человека изменения числа хромосом на уровне гаплоидного генома ограничиваются • триплоидией (3n=69) — наличием лишних 23 хромосом, которые могут иметь отцовское или материнское происхождение. кариотип 69,XYY летален триплоидия 69,XXX и 69,XXY вполне совместима с внутриутробным развитием и живорождением. • Тетраплоидия (4n=92) представлена только в клетках эмбрионов до стадии бластоцисты. Анеуплоидия — изменения числа отдельных хромосом, некратные гаплоидному набору, представлена следующими видами: • Трисомия (2п + 1=47) — наличие дополнительной гомологичной хромосомы. • Полисомия (крайне редкая для аутосом форма анеуплоидии) — увеличение числа в пределах одной пары гомологичных хромосом, характерна для системы половых хромосом (например, трисомия Х-хромосом — 47,ХХХ, тетрасомия — 48,ХХХХ, пентасомия — 49,ХХХХХ; дисомия Y-хромосомы — 47,XYY); • Моносомия (2п—1 =45) — отсутствие одной из гомологичных хромосом; • Нуллисомия (2п—2=44) — отсутствие обеих гомологичных хромосом. Отсутствие двух гомологов обычно приводит к гибели соматических клеток Гипогаплоидия (п—1=22), относительно часто регистрируется при анализе хромосомного набора зрелых сперматозоидов и неоплодотворенных ооцитов в метафазе второго мейотического деления. Моносомия по любой из аутосом, как и нуллисомия Х-хромосом (кариотип 45,Y), является летальной Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» В клинической цитогенетике описаны случаи сочетания моносомии (исключительно моносомии Ххромосомы) с трисомией по какой-либо из аутосом, при этом общее число хромосом в наборе соответствует диплоидному(2n-1 +1 =46) Если геномная мутация присутствует во всех клетках зародыша, ее называют истинной, или полной, формой. Если геномная мутация определяется только в отдельных клетках одного организма, возникшего из одной зиготы, говорят о мозаицизме хромосом (mos). Однородительская дисомия — недавно описанный у человека новый тип хромосомных аномалий. В этом случае кариотип представлен нормальным диплоидным числом хромосом, однако одна пара гомологов представлена хромосомами только одного из родителей (только материнскими — updmat или только отцовскими — updpat). При этом возможна ситуация, когда в кариотипе присутствуют оба гомолога от одного родителя — гетеродисомия, либо удвоенной оказывается одна из гомологичных хромосом — изодисомия. Хромосомные мутации Структурные хромосомные перестройки — нарушения кариотипа, сопровождающиеся или не сопровождающиеся дисбалансом генетического материала в пределах одной или нескольких хромосом внутрихромосомные межхромосомные перестройки Межхромосомные перестройки -транслокации (t) (перемещение генетического материала между хромосомами) Транслокации подразделяются на следующие типы. Реципрокные транслокации (rcp) — взаимный обмен, т. е. обмен фрагментами между двумя (реже — тремя или более) негомологичными хромосомами — не сопровождаются изменением числа хромосом и дисбалансом генетического материала. Нереципрокные транслокации — обмен хромосомными фрагментами, обычно приводящий к несбалансированному кариотипу Робертсоновские транслокации (rob), или центрические слияния хромосом — воссоединение плеч двух акроцентрических хромосом в околоцентромерных районах. При этом число хромосом в кариотипе уменьшается на одну, так как обычно одна из центромер и короткие плечи двух акроцентриков с локализованными в них ядрышкообразующими районами утрачиваются. Наконец, в качестве варианта межхромосомных перестроек можно рассматривать инсерцию (ins) — перемещение фрагмента одной хромосомы внутрь другой. Внутрихромосомные перестройки Пробелы (g) (ахроматические, то есть неокрашенные области) и разрывы — могут быть хроматидными и хромосомными. Делеция (del) — утрата части хромосомы (концевые и интерстициальные). Дупликация (dup) — удвоение части хромосомы. Инверсия (inv) — переворот фрагмента хромосомы на 180°, не включающего область центромеры (парацентрическая инверсия), или с вовлечением центромеры (перицентрическая инверсия). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Изохромосома (i) — метацентрическая (моно- или дицентричекая, idic) хромосома с генетически идентичными плечами (то есть удвоенными только длинными или только короткими). Кольцевые хромосомы (r) представляют собой одиночные (реже — двойные) замкнутые кольца с одной или двумя центромерами (моно- или дицентрические, соответственно). Хромосомными фрагментами (fr) и маркерными хромосомами (mar) обозначают сверхчисленные производные хромосом: мелкие ацентрические (ace) или содержащие 1-2 центромеры. Маркерные хромосомы могут быть результатом как внутри-, так и межхромосомных перестроек. Для идентификации используются различные цитогенетические методы (гибридизации insitu(метод FISH) с хромосоми локусспецифическими ДНК-зондами).Генетически сбалансированные хромосомные аберрации (транслокации, инсерции, инверсии), как правило, не сказываются на фенотипе носителя. Их наличие приводит к нарушению процессов спаривания гомологов в профазе мейоза и, как следствие этого, к образованию гамет с несбалансированными хромосомными аберрациями (делециями и дупликациями) и зигот с частичной моно-или трисомией по соответствующим участкам хромосом. Механизмы возникновения геномных мутаций Триплоидия (3n = 69) Основными механизмами возникновения триплоидии являются нарушения оплодотворения, связанные с диандрией (присутствие в яйцеклетке двух отцовских геномов) дигинией (наличие в яйцеклетке лишнего гаплоидного генома матери). Тетраплоидия (4n = 92) Блокирование веретена деления или эндомитоза. Диплоидный набор удваивается вследствие нерасхождения сестринских хроматид в анафазе, которые остаются в одном ядре. В случае эндомитоза клеточный цикл оказывается незавершенным, при этом происходит два последовательных раунда репликации (эндоредупликация) хромосомной ДНК. Анеуплоидия — (трисомия и моносомия) — возникает в результате нарушения сегрегации хромосом в митозе или в мейозе.Нарушения разделения хроматид или гомологичных хромосом в анафазе митоза или мейоза.Как правило, аномальное расхождение затрагивает одну пару хромосом. Нерасхождение нескольких пар хромосом, соответственно, приводит к множественным анеуплоидиям. Основные механизмы возникновения анеуплоидии Механизмы возникновения анеуплоидии на примере аномальной сегрегации хромосом в мейозе : Собственно нерасхождение хромосом (приводит к образованию дочерних анеуплоидных клеток — гипер- и гипоплоидных — вследствие сегрегации обеих гомологичных хромосом Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» (хроматид) к одному полюсу в анафазе клеточного деления (истинное нерасхождение). Предделение -преждевременное разделение центромер. Один из механизмов аномальной сегрегации хромосом в оогенезе -преждевременное разделение сестринских хроматид в первом делении мейоза. Преждевременное разделение хроматид и разрыхление центромерных районов хромосом при митотических делениях, сопровождающееся повышенной частотой образования анеуплоидных соматических клеток и микроядер, является цитогенетической характеристикой синдрома Робертса. Разъединение сестринских хроматид в центромерном районе одной из Х-хромосом — явление, наблюдаемое в отдельных 47,ХХХ лимфоцитах периферической крови у женщин с привычным невынашиванием. Запаздывание хромосом. Запаздывание хромосом— это полное отсутствие или замедленное относительно остальных хромосом движение хромосомы (или хроматиды) в анафазе, обусловленное, как правило, нарушением ее ориентации. Нарушения микротрубочек веретена деления, формирования и функций кинетохора — части центромеры, ответственной за прикрепление микротрубочек митотического веретена. Обычно запаздывающие хромосомы элиминируются или образуют микроядра, что сопровождается моносомией при митотических делениях или приводит к гипогаплоидии при мейотических делениях. 1. 2. 3. Нерасхождение хромосом принято подразделять на Первичное -аномальная сегрегация хромосом в случае вступления в мейоз нормальной диплоидной клетки подразделяют на три типа. Простое нерасхождение, результатом которого являются гаметы с нуллисомией или дисомией. Двойное нерасхождение - сочетание двух простых нерасхождений, одно из которых произошло в оогенезе, другое — в сперматогенезе. Последовательное нерасхождение, приводящее к возникновению полисомий, является результатом нерасхождения одной и той же пары хромосом — сначала в первом, а затем и во втором делениях мейоза. Вторичное - нерасхождение хромосом в гаметогенезе у трисомного субъекта. существенную роль в нарушении сегрегации хромосом играет мейотическая рекомбинация, а также хорошо изучены гены, мутации в которых способствуют аномальной сегрегации хромосом. Мозаицизм хромосом Мозаицизм хромосом возникает на доимплантационных стадиях развития вследствие нерасхождения хромосом при дроблении бластомеров. • Митотический мозаицизм нерасхождения хромосом при дроблении нормальной диплоидной зиготы и сопровождается образованием клона трисомных клеток (все моносомные клетки, за исключением 45,Х нежизнеспособны и быстро элиминируются). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» • Мейотический мозаицизм возникает вследствие утраты лишней хромосомы из трисомной зиготы, возникшей вследствие ошибочной сегрегации хромосом в мейозе. При этом формируется диплоидный клон клеток и сохраняется клон клеток с трисомией. Механизмы возникновения хромосомных мутаций Наиболее часто встречающиеся хромосомные мутации Относительно частые спорадические случаи делеций и дупликаций Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Делеционные синдромы: короткого плеча хромосомы 4 (синдром Вольфа-Хиршхорна); короткого плеча хромосомы 5 (синдром «крика кошки»); короткого плеча хромосомы 9 (синдром Альфи), иногда в форме изохромосомы 9 по длинному плечу; длинного плеча хромосомы 13 (синдром Орбели); короткого и длинного плеч хромосомы 18 (синдромы 18p- и 18q- соответственно); длинного плеча хромосомы 21 (синдром 21q-); длинного плеча хромосомы 22 (синдром 22q-). Делеции 13q-, 21q- и 22q- часто приводят к образованию кольцевых хромосом, поэтому их иногда обозначают синдромами кольцевых хромосом 13, 21 и 22. К разряду «синдромальных» относятся и дупликации сегментов некоторых хромосом: короткого плеча хромосомы 9 (синдром 9р+); длинного плеча хромосомы 14 (синдром 14q+). Следует отметить также нозологические формы, обусловленные микроперестройками (делециями и дупликациями). Наиболее известные из них: синдромы Прадера-Вилли или Ангельмана в зависимости от родительского происхождения микроделеции в импринтированном районе 15q11-q13; синдром Видемана-Беквита (дупликация сегмента 11р15); синдром Лангера-Гидеона (микроделеция 8q24.11-q24.13); ретинобластома (микроделеция 13q14); Миллера-Диккера (микроделеция 17р13.3); синдром Вильямса (микроделеции 7q11 и реже — 11q13-q14;22q-); синдром ДиДжорджи (микроделеция 22q11). Множественные врожденные пороки развития Отечественные синдромологи выделяют несколько групп нехромосомных МВПР. Моногенные синдромы — многочисленная группа (40 % от всех нехромосомных синдромов), представленная как доминантными, так и аутосомно-рецессивными формами, в том числе Хсцепленными. Синдромы с неуточненным типом наследования, к которым могут относиться и мультифакториальные болезни с полигенным наследственным компонентом. Синдромы, вызванные действием внешних факторов. Так, около 5 % МВПР обусловлено внутриутробными инфекциями и заболеваниями матери. Неклассифицированные комплексы МВПР (сочетание пороков, не выделенных в синдромы), которые представляют отдельную группу нехромосомных синдромов. Хромосомные аномалии как ранние эмбриональные летали частота спонтанных хромосомных и геномных мутаций в эмбриогенезе человека коррелирует со сроком беременности чем раньше прерывается беременность, тем чаще встречаются абортусы с хромосомными аномалиями частота хромосомных нарушений (4-60 %) максимальна на доимплантационных стадиях снижается во время имплантации и начала активного органогенеза в среднем до 8-10 % (к 810-й неделе беременности) и составляет около 5 % во II триместре. при рождении хромосомные аберрации встречаются сравнительно редко и регистрируются Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» примерно у 0,5-0,9 % всех новорожденных. Фенотипические проявления хромосомных аномалий в I триместре беременности Постоянно меняющаяся в ранние сроки беременности эхографическая картина в большинстве случаев позволяет лишь заподозрить пороки развития отдельных органов. Изменения структур и сосудов сердца наряду с показателями скоростей кровотока могут служить ранними маркерами пороков сердца Скопление жидкости в желудке — указывать на возможные аномалии развития кишечного тракта (атрезию пищевода и двенадцатиперстной кишки). Атрезия двенадцатиперстной кишки диагностируется на основании выявления характерного признака «двойного пузыря» начиная с 14-й недели развития . Одним из ведущих эхографических признаков патологии плода, характерных для I триместра, признана расширенная гипоэхогенная зона в области шеи плода, обозначаемая как воротниковое пространство. Толщина воротникового пространства — область между внутренней поверхностью кожи плода и наружной поверхностью мягких тканей, покрывающих шейный отдел позвоночника. в 10-14 недель размеры ТВП меняются незначительно и не выходят за пределы 2,5 мм. Увеличение ТВП является критерием, позволяющим формировать группу риска по рождению детей с хромосомными болезнями и врожденными пороками развития. Лимфатические отеки и дефекты левых отделов сердца, включая коарктацию аорты, регистрируются примерно у половины новорожденных с синдромом Шерешевского-Тернера Характерная для синдрома Шерешевского-Тернера кистозная гигрома шеи относится к порокам развития лимфатической системы. Отсутствие визуализации носовых костей или укорочение их длины особенно часто встречается у эмбрионов с трисомией 21, в меньшей степени — с трисомиями 13 и 18, а также с моносомией Х и другими численными аномалиями половых хромосом. Полидактилия является характерным фенотипическим признаков трисомии 13, а мезобрахифалангия V пальца кисти — трисомии 21. Фенотипические проявления хромосомных аномалий во II триместре беременности Трисомия 21 рейтинговая шкала эхографических признаков синдрома Дауна включает избыточную шейную складку (38 %), умеренный гидронефроз (30 %), укорочения бедренной кости (28 %), Одним из наиболее характерных эхографических признаков трисомии 21 считается сочетание умеренного гидронефроза (пиелоэктазия) с другими пороками развития. Моносомия Х наличие кистозной гигромы шеи (88 %). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» водянка плода и задержка развития с укорочением трубчатых костей. лимфоотек рассматривается как проявление персистирования эмбриональных лимфатических мешков и нарушения оттока лимфы в венозную систему наиболее убедительные признаки синдрома Шерешевско-го-Тернера — короткая складчатая шея («шея сфинкса»), отеки кистей и стоп. Триплоидия Выраженная задержка развития (100 %) укорочение (60 %) и аномалии конечностей (76 %) аномалии лицевого черепа (микрогнатия — 44 %) пороки сердца (16 %) Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Лекция 4 .Хромосомные болезни обусловленные аномалиями половых хромосом. Полисомии по половым хромосомам Цель занятия : 1. Изучить хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом. 2. Сформировать представление об этиологии клинических проявлениях диагностике и методах лечения хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом Основные вопросы темы : 1. Этиология и классификация хромосомных болезней. 2. Патогенез и клинические особенности хромосомных болезней. 3. Частота и распространенность хромосомных болезней. 4. Лечение заболеваний связанных с патологией половых хромосом. 5. Синдром трипло-Х (47,ХХХ) 6. Синдром Клайнфельтера 7. Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х) Большая группа хромосомных болезней, представленная : комбинациями дополнительных Х- или Y-хромосом в случаях мозаицизма - комбинациями разных клонов. частота полисомии по Х- или Y-хромосомам среди новорожденных 1,5:1000-2:1000. В основном XXX, XXY и XYY. Мозаичные формы примерно 25%. Варианты синдрома Х-полисомии без Y-хромосомы с числом Х-хромосом более 3 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» встречаются редко. С увеличением числа дополнительных Х-хромосом нарастают отклонения от нормы. У женщин с тетра- и пентасомией описаны отклонения в умственном развитии, черепнолицевые дизморфии, аномалии зубов, скелета и половых органов. Однако женщины даже с тетрасомией по Х-хромосоме имеют потомство. Синдром трипло-Х (47,ХХХ) У некоторых женщин есть нарушения репродуктивной функции (вторичная аменорея, дисменорея, ранняя менопауза и др.). Аномалии развития наружных половых органов (признаки дизэмбриогенеза), выражены незначительно и не служат поводом для обращения к врачу. Синдром дисомии по Y-хромосоме (47,XYY) Влияние 47,XYY на сперматогенез варьирует от нормоспермии до азооспермии. Для индивидуумов с кариотипом 47,XYY, как и с 47,XXY характерно увеличение частоты сперматозоидов, несущих одновременно X- и Y-хромосомы. Это повышает вероятность рождения детей с синдромом Клайнфельтера и дисомией Y. Синдром Клайнфелтера Результаты исследования позволили предположить: что анеуплоидные XX и XY сперматозоиды не являются продуктами мейотического деления XXY клеток скорее возникают вследствие аномальной сегрегации половых хромосом при делениях клеток из нормальной 46,XY линии, представленной в тканях семенника у мозаиков XXY/XY. при гонадном мозаицизме у пациентов с полной формой синдрома Клайнфельтера, сперматоциты XY возникают при митотических делениях сперматогоний с кариотипом 47,ХХY При сохранении репродуктивной функции частота сперматозоидов с дисомией половых хромосом (ХХ и XY) на порядок превышает долю анеуплоидных по половым хромосомам сперматозоидов в образцах эякулята у пациентов с нормальным кариотипом 46,XY. Полисомии по половым хромосомам, при которых имеется не менее двух Х-хромосом и не менее одной Y-хромосомы. Наиболее часто встречающийся синдром Клайнфелтера с набором 47,ХХY В полном и мозаичном вариантах встречается с частотой 1:500-1:750 новорожденных мальчиков. Варианты полисомии с большим числом Х- и Y-хромосом встречаются редко. Присутствие Y-хромосомы определяет формирование мужского пола. До периода полового созревания мальчики развиваются нормально, лишь с небольшим отставанием в психическом развитии. Генетический дисбаланс в связи с добавочной Х-хромосомой клинически проявляется в период полового созревания (недоразвития яичек и вторичных мужских половых признаков). Больные имеют высокий рост женский тип телосложения, гинекомастию, слабое оволосение лица, подмышечных впадин и лобка Яички уменьшены, гистологически обнаруживаются дегенерация герминативного эпителия и гиалиноз семенных канатиков. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Бесплодны (азооспермия, олигоспермия). Синдром дисомии по Y-хромосоме (47,XYY) Встречается с частотой 1:1000 новорожденных мальчиков Большинство мужчин с таким набором хромосом не отличаются от нормы по физическому и умственному развитию. Имеют рост немного выше среднего. Заметных отклонений ни в половом развитии, ни в гормональном статусе, ни в плодовитости у большинства XYY-индивидов нет. Не исключены некоторые особенности поведения: склонность к агрессивным и даже криминальным поступкам. Синдром Шерешевского-Тернера (45,Х) Единственная форма моносомии у живорожденных. Не менее 90% зачатий с кариотипом 45,Х абортируется спонтанно. Моносомия Х составляет 15- 20% среди всех аномальных кариотипов абортусов. Частота синдрома Шерешевского-Тернера равна 1:2000-1:5000 новорожденных девочек. Наряду с истинной моносомией во всех клетках (45,X) встречаются другие формы хромосомных аномалий по половым хромосомам. 1. делеции короткого или длинного плеча Х-хромосомы [46,Х,Хр-; 46,X,Xq-] 2. изохромосомы [46,X,i(Xq); 46,Х,i(Xp)] 3. кольцевые хромосомы [46,X,R(X)], а также различные варианты мозаицизма. Лишь 50-60% пациенток с синдромом Шерешевского- Тернера имеют простую полную моносомию (45,Х). Единственная Х-хромосома в 80-85% случаев имеет материнское происхождение и лишь в 15-20% - отцовское.В остальных случаях синдром обусловлен разнообразным мозаицизмом (в целом 30-40%) и более редкими вариантами делеций, изохромосом, кольцевых хромосом. Клинически синдром Шерешевского-Тернера проявляется в 3 направлениях: 1) гипогонадизм, недоразвитие половых органов и вторичных половых признаков 2) врожденные пороки развития 4) низкий рост 5) Внешний вид больных достаточно своеобразен (хотя и не всегда). 6) У новорожденных и детей грудного возраста короткая шея с избытком кожи и крыловидными складками, лимфатический отек стоп, голеней, кистей рук и предплечий. В школьном и особенно в подростковом возрасте выявляется отставание в росте, в развитии вторичных половых признаков У взрослых отмечают нарушения скелета: вальгусную девиацию коленных и локтевых суставов, остеопороз, бочкообразную грудную клетку, низкий рост волос на шее, антимонголоидный разрез глазных щелей, птоз, эпикант, низкое расположение ушных раковин. Рост взрослых больных на 20-30 см ниже среднего. Тяжесть клинических (фенотипических) проявлений зависит от многих факторов, в том Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» числе от типа хромосомной патологии (моносомия, делеция, изохромосома). Мозаичные формы болезни, как правило, имеют более слабые проявления в зависимости от соотношения клонов 46ХХ:45Х. Лечение больных с синдромом Шерешевского-Тернера комплексное: • реконструктивная хирургия (врожденные пороки внутренних органов); • пластическая хирургия (удаление крыловидных складок и т.п.); • гормональное лечение (эстрогены, гормон роста); • психотерапия. Своевременное применение всех методов лечения, включая применение генно-инженерного гормона роста, дает больным возможность достичь приемлемого роста и вести полноценную жизнь. Наличие зависимой от возраста и пола анеуплоидии не вызывает сомнения, но механизмы этих феноменов остаются до конца невыясненными. Соответственно, неясны и возможные пути предупреждения хромосомных аномалий у потомства. Единственным реальным способом их профилактики остается пренатальная диагностика. Вероятность потомства с несбалансированным кариотипом у носителей Робертсоновских транслокаций определяется спецификой хромосом, вовлеченных в центрическое слияние. Наличие Робертсоновской транслокации в сочетании с ограниченным плацентой мозаицизмом хромосом указывает на возможность однородительской дисомии у плода, которая может явиться причиной серьезных нарушений в постнатальном периоде развития. Все случаи численных аберраций кариотипа могут быть причиной нарушения репродуктивной функции вследствие патологии формирования гонад, возникновения генетически несбалансированного набора хромосом в гаметах или в клетках зародыша. Роль генетических факторов в нерасхождении хромосом и возникновении анеуплоидии в гаметах и в клетках ранних зародышей. У человека известно свыше 20 генов, мутации которых предрасполагают к нерасхождению хромосом в мейозе и в митозе. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Продукты этих генов контролируют синтез нуклеиновых кислот входят в состав белков митотического веретена белков системы репарации ДНК рекомбинации мейотических хромосом системы детоксикации ксенобиотиков Основные усилия по профилактике хромосомных аберраций, в том числе и индуцированных неблагоприятными факторами внешней среды, должны быть направлены, прежде всего, на женский организм. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Лекция 5. Генные болезни. Классификация и частота генных болезней, (семинар). ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: 1. Изучить генные болезни. 2. Сформировать представление об этиологии клинических проявлениях диагностике и методах лечения генных болезней. ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ТЕМЫ: 1. Этиология и классификация генных болезней. 2. 3. 4. 5. Болезни аминокислотного обмена. Нарушения обмена углеводов. Болезни, связанные с нарушением липидного обмена: Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена. 6. Болезни нарушения обмена соединительной ткани. 7. Наследственные нарушения циркулирующих белков. 8. Болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах. 9. Наследственные болезни обмена металлов. 10. Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте. Классификация Генетический принцип классификации согласно типам наследования: аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные, Х-сцепленные доминантные, Х-сцепленные рецессивные, У-сцепленные (голандрические) митохондриальные. Клинический принцип классификации генных болезней учитывает систему или орган, наиболее вовлеченный в патологический процесс. наследственные болезни нервные, нервно-мышечные, кожные, глазные, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» опорно-двигательного аппарата, эндокринные, крови, сердечно-сосудистой системы, психические, мочеполовой системы, желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), легких. Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика. Патогенетическая классификация наследственных болезней наследственные болезни обмена веществ(углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.) врожденные пороки развития (моногенной природы) комбинированные состояния. Общие закономерности патогенеза Патогенез болезни на молекулярном уровне Если в результате мутации будет вырабатываться избыточное количество продукта, то патогенез болезни в целом будет обусловлен усиленной генной активностью. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Синтезируется аномальный белок. За этим следуют нарушения той системы (клетки, органа), функции которой обеспечиваются нормальным белком (серповидно-клеточная анемия). Отсутствие выработки первичного предшественников(фенилкетонурия). продукта. накопление токсичных продуктов Выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта (β-талассемия, акаталазия). 6. Биохимические «блоки» при наследственных нарушениях обмена аминокислот. Нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена) Это тяжелая полисистемная болезнь доминантным типом наследования. с аутосомно- нейрофиброматоз I типа нейрофиброматоз II типа(периферический нейрофиброматоз и центральный нейрофиброматоз). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Симптоматика нейрофиброматоза I типа разнообразна (плейотропный эффект гена). Диагноз становится при наличии не менее двух из перечисленных ниже признаков, но при условии, что они не являются симптомами какой либо другой болезни. - Светло-коричневые пигментные пятна (у детей их должно быть не менее 5, а диаметр не менее 5 мм.У взрослых не менее 6, а диаметр не менее 15 мм). - Решающий признак - две нейрофибромы любого типа и более или одна плексиформная нейрофиброма (по данным анамнеза или клинического обследования). Нейрофибромы могут возникать в любом участке тела, захватывая кожные нервы, часто располагаются по ходу нервных стволов, иногда захватывают крупные нервы и нервные сплетения (плексиформные нейрофибромы). В месте локализации нейрофибром больные часто ощущают зуд, жжение и боль. Костные изменения (дисплазия крыла клиновидной кости, врожденное искривление или утончение длинных трубчатых костей, ложный сустав). Дисплазия глазницы сочетается нейрофибромой глазницы с плексиформной - Глиома зрительного нерва (нейрофиброматоза I типа). - Узелки Лиша (два и более) на радужной оболочке. Узелки представляют собой гамартомные новообразования и не влияют на зрение. - Нейрофиброматоз I типа относится к полностью пенетрантным аутосомно-доминантным болезням, поэтому нейрофиброматоз I типа у родственника можно использовать как диагностический критерий. Течение заболевания прогрессирующее, с очень большим размахом клинической картины. Наблюдаются когнитивные нарушения (трудности в обучении). Наиболее опасными проявлениями становятся опухоли - иногда из-за злокачественности, иногда из-за места расположения (черепные нервы, малый таз, ЖКТ). Неблагоприятное течение нейрофиброматоза I типа отмечается у 30% больных. Генетика нейрофиброматоза I типа Локус нейрофиброматоза I типа расположен в коротком плече хромосомы 17q11.2. Величина гена - 350 000 пар оснований, в нем 59 экзонов. Ген полностью секвенирован Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» относится к группе генов-супрессоров опухолей. Обнаружено более 500 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены). Лечение нейрофиброматоза I типа Локус нейрофиброматоза I типа расположен в коротком плече хромосомы 17q11.2. Величина гена - 350 000 пар оснований, в нем 59 экзонов. Ген полностью секвенирован относится к группе генов-супрессоров опухолей. Обнаружено более 500 мутаций (транслокации, делеции, вставки, точковые замены). в основном хирургическое или симптоматическое. в настоящее время идет разработка патогенетической терапии (антифиброзные средства). Миотоническая дистрофия синонимы: болезнь Штайнерта, дистрофическая миотония. аутосомно-доминантное многосистемное заболевание с сильно вариабельной экспрессией гена клинический полиморфизм по началу заболевания и тяжести течения. Клинические проявления: миотония мышечная слабость катаракты аритмии сердца облысение со лба нарушенная толерантность к глюкозе умственная отсталость мышечные судороги особенно выражены в руках, челюстях, языке (в виде фибрилляции). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» В настоящее время известно 2 типа миотонической дистрофии. Миотоническая дистрофия 1-го типа составляет около 98% миотонической дистрофии и характеризуется началом мышечной слабости от дистальных мышц к проксимальным. Миотоническая дистрофия 2-го типа мышечная слабость развивается от проксимальных к дистальным отделам. Наряду с нервно-мышечными симптомами при миотонической дистрофии отмечаются катаракта (очень ранний симптом), гипогонадизм (атрофия семенников), аменорея, дисменорея, кисты яичника, абдоминальные симптомы (на почве холелитиаза), прогрессирующая умственная отсталость. Начало миотонической дистрофии возможно от пренатального периода до возраста 50-60 лет. Выделяют 4 формы заболевания (в зависимости от возраста манифестации): врожденную юношескую, классическую (20-30 лет) минимальную (50-60 лет). Это объясняется различиями в числе тринуклеотидных повторов в локусе миотонической дистрофии. Смерть при миотонической дистрофии наступает в возрасте 50-60 лет (при классической форме) вследствие пневмонии, сердечных осложнений или других интеркуррентных заболеваний. Частота болезни может различаться в этносах и популяциях. Обобщенно распространенность миотонической дистрофии можно оценить как 1 : 7500-10 000. Генетика миотонической дистрофии При миотонической дистрофии 1-го типа мутация в гене протеинкиназы мышечной дистрофии (символ гена DMPK), локализованном в хромосоме 19q13.2-19q13.3. Суть мутации - увеличение числа нестабильныхCTG-повторов в 3'-нетранслируемой области гена. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» При миотонической дистрофии 2-го типа найдена другая мутация - в гене цинковых пальцев (ZNF9), локализованном в хромосоме 3q21.3. Мутация представляет собой нестабильную экспансию CCTG-тетраплета с повторами от 75 до 11 000. Семейная гиперхолестеринемия генетически гетерогенная аутосомно-доминантная болезнь клинически выражается в чрезвычайно высокой гиперхолестеринемии. заболевание связано с наследованием мутантных генов, кодирующих рецептор ЛПНП. ген локализован в хромосоме 19р13.2. идентифицировано 6 классов мутаций рецептора ЛПНП. В результате этих мутаций происходит нарушение одной из следующих функций: синтез рецепторов транспорт рецепторов из эндоплазматического ретикулума в комплекс Гольджи связывание ЛПНП рецептором кластеризация рецепторов в окаймленных ямках неспособность освобождать ЛПНП в эндосомах доставка рецептора в базолатеральную мембрану Клиническая картина полной (гомозиготной) формы включает: высокую гиперхолестеринемию появление уже в детском возрасте ксантом на коже, на сухожилиях. в период полового созревания формируются атероматозное поражение устья аорты, а также стеноз венечных артерий сердца (клинически развивается типичная картина ишемической болезни сердца). Распространенность обеих форм семейной гиперхолестеринемии составляет в большинстве популяций 0,2%. В основном наблюдается гетерозиготная форма. Частота мутантных аллелей по всем 6 классам нарушения рецепторов ЛПНП равна 1 : 500, а гомозиготная форма встречается с частотой 1 : 250 000 или даже реже. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Синдром Марфана Синдром Марфана - наследственная аутосомно-доминантная болезнь соединительной ткани. Причина - мутации в гене фибриллина (локализация в хромосоме 15q21) в основном миссенс мутации, ведущие к нарушению синтеза фибриллина. Связь гена фибриллина с синдромом дает возможность проводить молекулярногенетическую диагностику, в том числе пренатальную. Симптоматика многосистемная и разнообразная: от легких форм, трудноотличимых от нормы, до инвалидизирующего течения. Наиболее специфичны для синдрома: нарушения скелета, вывих хрусталика, сердечно-сосудистые изменения, эктазия твердой мозговой оболочки. Частота синдрома Марфана в популяции равна 1 : 10 000-15 000. Популяционных и этнических различий в частоте и клинической картине болезни не отмечено. С увеличением возраста отца (особенно после 35 лет) повышается вероятность рождения ребенка с синдромом Марфана. Фенилкетонурия Классическая фенилкетонурия - аутосомно-рецессивная болезнь аминокислотного обмена. Патологические проявления фенилаланингидроксилазы. связаны с недостаточностью печеночного фермента Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Мягкая форма фенилкетонурии и доброкачественная гиперфенилаланинемия обусловлены мутациями других генов, также затрагивающих обмен фенилаланина. Недостаточность фермента ведет к нарушению процесса гидроксилирования фенилаланина в тирозин. происходят накопление фенилаланина в крови (фенилаланинемия) образование избыточного количества фенилпировиноградной кислоты, которая выделяется с мочой, нарушение формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в ЦНС. Дети с фенилкетонурией рождаются здоровыми, но в первые месяцы в связи с поступлением фенилаланина с молоком матери развиваются клинические проявления: повышенная возбудимость гиперрефлексия повышенный тонус мышц тремор судорожные эпилептиформные припадки характерный «мышиный» запах. Позже отмечают умственную отсталость, микроцефалию. Поскольку нарушение обмена фенилаланина ведет к снижению уровня тирозина снижение уровня или прекращение образования меланина уменьшение пигментации кожных покровов, волос, радужной оболочки глаз. Без лечения умственная отсталость может достигать тяжелой степени. Диагноз устанавливают на основании клинической картины и результатов биохимического исследования мочи (фенилпировиноградная кислота) или крови (фенилаланинемия). Ранняя диагностика фенилкетонурии и профилактическое лечение вскармливание) предупреждают развитие клинической картины болезни. Локус фенилкетонурии (фенилаланингидроксилазы) хромосомы 12 (12q22-24). расположен в (искусственное длинном плече Ген секвенирован. Существует возможность выполнения молекулярно-генетической пренатальной диагностики и выявления гетерозигот. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Кафедра фундаментальной медицины и биологии Муковисцидоз Синоним: кистозный фиброз. Аутосомно-рецессивная болезнь, в основе патогенеза которой лежит нарушение транспорта ионов хлора и натрия через клеточные мембраны. Ген муковисцидоза детерминирует синтез трансмембранным регулятором проводимости. белка, называемого муковисцидозным Патогенез болезни обусловлен тем, что при отсутствии синтеза первичного продукта гена (трансмембранного регулятора) нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов. Следствием становится гиперсекреция густой слизи в клетках эндокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке ЖКТ. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах, в канальцах семенников. В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, это основной диагностический лабораторный признак. Клинически болезнь проявляется в 4 формах - Мекониевый илеус новорожденных - врожденная форма болезни с избыточным заполнением кишечника густым меконием к моменту рождения. В первые дни непроходимости. внеутробной жизни проявляется признаками полной кишечной Врожденная форма встречается редко - не более 1% всех случаев. Кишечная форма начинается в раннем детском возрасте, часто после перевода ребенка на искусственное вскармливание из-за недостаточности панкреатических ферментов. Нарушение пищеварения ведет к сниженному питанию, отставанию в развитии, обильному зловонному стулу, светлому, с большим количеством жира. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» В патологический процесс вовлекается печень (жировая инфильтрация, холестатический гепатит, цирроз). Частота кишечной формы составляет 5-10% всех больных муковисцидозом. Бронхолегочная форма обусловлена гиперпродукцией вязкого секрета в бронхолегочной системе. Первые клинические признаки появляются на фоне острой респираторной инфекции. Вязкий секрет приводит к обструктивному синдрому, присоединению вторичной инфекции. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойнообструктивным бронхитом, тяжелыми пневмониями, возникающими несколько раз в год. К вторичным изменениям относятся бронхоэктазы, эмфизема, пневмосклероз, легочное сердце. Бронхолегочная форма встречается у 15-20% всех больных муковисцидозом. - Смешанная (легочно-кишечная) форма - наиболее распространенная (65-75% всех больных муковисцидозом). Тяжесть клинической картины зависит от типа мутаций. Одни и те же мутации могут приводить к разной клинической картине заболевания. Диагностика муковисцидоза основана на клинической картине, результатах биохимического определения ионов натрия и хлора в поте (натрий более 70 ммоль/л, хлор более 60 ммоль/л). Ген муковисцидоза локализован в хромосоме 7 (7q31-32), его размер составляет 250 000 пар оснований, ген включает 27 экзонов. В гене муковисцидоза обнаружено более 1500 мутаций, из них около 300 дают патологический эффект (миссенс, делеции, нонсенс, сдвиг рамки считывания, нарушения сплайсинга). Наиболее частая мутация (до 70% всех случаев) - делеция трех пар оснований, ведущая к отсутствию аминокислотного остатка в 508-м положении (отсюда название этой мутации:F508del) полипептидной цепи. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Лекция 6.Генетические нарушения мембранного транспорта. Цель: Знать виды генетичеких нарушений мембранного транспорта. Знать основные характеристики таких болезней как цистинурия , болезнь Хартнупа , Повышенная экскреция двухосновных аминокислот. Знать механизм зарождения и развития болезней . Задачи: 1.Узнать виды генетических нарушений мембранного транспорта. 2.Узнать этимологию и патонегенз этих болезней 3.Узнать способы лечения этих болезней Перенос ряда молекул через плазматическую мембрану клетки осуществляется транспортными системами, специфичность которых определяется мембранными рецепторами и белками-переносчиками. компоненты мембраны «распознают» отдельные молекулы или структурно близкие к ним вещества и катализируют их трансмембранное перемещение У человека обнаружено более 20 наследственных нарушений мембранного транспорта При большинстве из них в процесс вовлекается только кишечник и/или почки. Нарушается транспорт веществ многочисленных классов, в том числе аминокислот, сахаров, катионов, анионов, витаминов и воды. Гипотеза облигатной гетерозиготности. Разработана она Д. А. Кисловским и по своей сути близка к теории сверхдоминирования. Согласно этой теории в организме имеются гены, которые влияют на усиление развития признака и вызывают гетерозис, когда находятся в гетерозиготном состоянии, и наоборот, проявляют неблагоприятное действие на организм в гомозиготном состоянии. Такие гены названы облигатно-гетерозиготными, то есть генами с двойным действием: полезным (доминантным) и вредным (рецессивным). Возникновение таких генов является следствием эволюционного процесса. В процессе эволюции выживают те особи, у которых полезные гены сохраняются в доминантном состоянии, а вредные — в рецессивном. Нарушения транспорта аминокислот Существует 10 нарушений транспорта аминокислот. Пять из них (цистинурия, повышенная экскреция двухосновных аминокислот, болезнь Хартнупа, иминоглицинурия и повышенная экскреция дикарбоновых аминокислот) сопровождаются нарушением транспорта структурно Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» близких аминокислот. Иминоглицинурия и повышение экскреции дикарбоновых аминокислот проявляются клинически. При остальных пяти дефектах нарушается транспорт только одной аминокислоты, что свидетельствует о существовании субстратно-специфических транспортных систем. Каждое из этих состояний проявляется нарушением процессов. Цистинурия Наиболее частое врожденное нарушение транспорта аминокислот.Характеризуется избыточной экскрецией с мочой аминокислот: лизина, аргинина, орнитина и цистина. Обусловлена нарушением канальцевой реабсорбции этих аминокислот. Нарушение транспорта имеет место в слизистой оболочке кишечника. Лизин — наименее растворимая из природных аминокислот, его избыточная экскреция способствует образованию камней в почках, мочеточниках и мочевом пузыре. Этиология и патогенез. Выраженная экскреция цистина и других двухосновных аминокислот встречается только при классической цистинурии. Заболевание, наследуемое как аутосомный рецессивный признак обусловливается, нарушением мембранного белка-переносчика, необходимого для транспорта соответствующей группы аминокислот через апикальную ворсинчатую поверхность проксимальных почечных канальцев и мелких клеток кишечника. Предполагаемый белок обладает большим сродством к орнитину и аргинину, чем к лизину и цистину. Несмотря на то что у гомозигот повышен почечный клиренс всех четырех аминокислот некоторая остаточная транспортная способность этих соединений сохраняется . Также проявляются три другие аномалии,-избирательной экскрецией отдельных веществ этой группы (повышенная экскреция двухосновных аминокислот, гиперцистинурия, лизинурия) свидетельствуют о существовании не менее трех разных транспортных систем в почках для этих аминокислот: одна — для каждой аминокислоты порознь, вторая — общая для лизина, аргинина и орнитина и третья — для всех четырех аминокислот . Изучение кишечника транспорта у гомозигот и мочевой экскреции уоблигатных гетерозигот указывают на три аллельных варианта болезни. У гомозигот I типа отсутствует кишечный транспорт цистина, лизина, аргинина и орнитина, у гетерозигот экскреция аминокислот с мочой остается в пределах нормы. У гомозигот II типа отсутствует опосредованный транспорт лизина в кишечнике, но сохраняется некоторая способность к транспорту цистина, у гетерозигот умеренно повышена экскреция с мочой каждой из четырех аминокислот. У гомозигот III типа сохраняется определенная способность к опосредованному кишечному транспорту всех четырех субстратов, у гетерозигот умеренно повышена экскреция с мочой лизина и цистина. Клинические проявления. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Цистинурия относится к числу наиболее распространенных врожденных аномалий: частота гомозигот во многих этнических группах составляет 1:10000—1:15000. Две трети взрослых больных с цистинурией — это гомозиготы I типа. Цистиновые камни появляются обычно в возрасте после 20—30 лет, но могут образовываться и на первом году жизни. Симптомы и признаки типичны для уролитиаза: гематурия, боли в боку, почечная колика, обструктивная уропатия и инфекция. Рецидивирующий уролитиаз может привести к прогрессирующей почечной недостаточности. Диагностика. Нитропруссидный тест. Положительный результат теста (появление вишнево-красной окраски) получают и у некоторых гетерозиготных по цистинурии лиц, у больных с гиперцистинурией, гомоцистинурией и повышенной экскрецией цистеин-b-меркаптолактатдисульфида, а также при наличии ацетона в моче.Для подтверждения диагноза цистинурии требуется выявление экскреции цистина с мочой. Избирательную экскрецию цистина, лизина, аргинина и орнитина можно обнаружить с помощью бумажной хроматографии или электрофореза, а количественные (для дифференциации некоторых гетерозигот от гомозигот) определения проводят с помощью колоночной хроматографии, а также для подтверждения снижения экскреции свободного цистина под действием лечебных средств. Лечение. Лечебные мероприятия направлены на снижение концентрации цистина в моче. Наиболее важно поддерживать большой объем мочи. Следует обеспечить потребление жидкости в количестве более 4 л/сут, оптимально 5—7 л. Растворимость цистина резко усиливается при рН мочи более 7,5, и в некоторых ситуациях лечебное действие оказывает защелачивание мочи. Для этого требуется интенсивно потреблять гидрокарбонат натрия, ацетазоламид и полицитраты, но при этом возникает опасность образования щелочных камней. Другой подход к лечению заключается во введении пеницилламина, который вступает в сульфгидрильно-дисульфидный обмен с цистином, образуя смешанный дисульфид (резко снижается экскрециясвободного цистина, предупреждая тем самым образование новых камней и способствуя растворению уже существующих). К сожалению, при этом возникают аллергические реакции, включающие острую сывороточную болезнь и т.д. Таким образом, пенцилламин следует назначать только больным, резистентным к гидратационной терапии, или тем, кто составляет группу высокого (одна оставшаяся почка, почечная недостаточность). Повышенная экскреция двухосновных аминокислот. - Нарушение канальцевой реабсорбции лизина, аргинина и орнитина, но не цистина. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» - Мутацию генов, кодирующих синтез почечного транспортного белка, используемого только тремя двухосновными аминокислотами. Два варианта наследуется как аутосомный рецессивный признак. Лизинурическая непереносимость белка (тип II) У гомозигот нарушен транспорт двухосновных аминокислот в кишечнике, а также происходит их чрезмерная потеря через почки. Предполагается дефект захвата этих веществ и клетками печени. У больных еще в детстве отмечаются гепатоспленомегалия, непереносимость белка и эпизодическая интоксикация аммонием. Концентрация лизина, аргинина и орнитина в плазме уменьшена. Заболевание I типа было зарегистрировано только у одной гомозиготной женщины. При этом отмечалась умеренная степень умственной отсталости. Потери двухосновных аминокислот с мочой у нее были не столь велики, как у гомозигот со II типом заболевания Болезнь Хартнупа Типичны пеллагроподобные изменения кожи, разнообразные неврологические проявления и повышенная экскреция с мочой моноаминомонокарбоновых аминокислот с нейтральными или ароматическими боковыми цепями. У больного аланин, серин, треонин, валин, лейцин, изолейцин, фенилаланин, тирозин, триптофан, глутамин, аспарагин и гистидин экскретируются с мочой в количествах, в 5—10 раз превышающих норму. Также нарушен и кишечный транспорт этих аминокислот. Клинические проявления . обусловливаются пищевой недостаточностью незаменимой аминокислоты триптофана изза сочетания его нарушенного всасывания в кишечнике и потери с мочой. Симптоматика появляется эпизодически и, по крайней мере отчасти, связана с метаболическими потребностями в триптофане. Наследуется как аутосомный рецессивный признак. Гомозиготы встречаются с частотой примерно 1:16000 новорожденных. У гетерозигот не определяются ни клинические, ни химические изменения. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Пеллагру обусловливает дефицит ниацина в диете, ее клинические проявления неотличимы от таковых при болезни Хартнупа. Неврологические и психические проявления варьируют от приступов мозжечковой атаксии и легкой эмоциональной неустойчивости до явного делирия и обычно сопровождают обострения эритематозной экземоподобной кожной сыпи. Л Лечение направлено на восполнение запасов ниацина и заключается в назначении богатой белком диеты и ежедневном приеме никотинамида (50—250 мг). Иминоглицинурия характеризуется избыточной экскрецией с мочой глицина и иминокислот пролина и гидроксипролина. Гомозиготы с этим аутосомным рецессивным заболеванием встречаются с частотой примерно 1:16 000. Усиленный почечный клиренс глицина, пролина и гидроксипролина отражает аномалию канальцевой транспортной системы, общей для этих соединений. Может также нарушаться кишечный транспорт. Это свидетельствует о том, что постоянная иминоглицинурия обусловливается не одной мутацией, а большим их числом Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Лекция 7.Генетическая гетерогенность наследственных болезней Цель занятия: Изучитьгенетическую гетерогенность наследственных болезней Основные вопросы темы: 1. Генетическая гетерогенность 2. Наследственные нервно-мышечные заболевания 3. Врожденные миопатии Генетическая гетерогенность Принципиально различные мутации могут реализовываться в очень похожие или даже идентичные фенотипы; такое явление называют генетической гетерогенностью. Например, синдром Marfan и гомоцистинурия долгое время считались одним заболеванием, несмотря на ставшие очевидными при ретроспективном анализе различия в характере наследования и умственном развитии пациентов. Анализ на молекулярно-генетическом уровне свидетельствует о широкой распространенности генетической гетерогенности; в самом деле, за исключением серповидно-клеточной анемии, гемохроматоза и ахондроплазии, практически все моногенные заболевания обусловлены множеством мутаций в конкретном локусе. Наследственные нервно-мышечные заболевания Относят около 100 различных нозологических форм, которые объединяют наличие в симптоматике мышечной слабости (генерализованной или захватывающей ограниченное число мышц) при сниженных либо отсутствующих сухожильных рефлексах и генетическая природа. Первичные миопатии (ПМ) выделяют в особую большую подгруппу в соответствии с выявляемым уровнем поражения так называемых двигательных единиц. Установление уровня поражения в значительной степени обеспечивается применением электромиографического анализа, биохимических исследований и других методов диагностики. Для уточнения диагноза отдельных нозологических форм внутри подгруппы ПМ используют клинические критерии: возраст начала заболевания, темпы прогрессирования дистрофии, преимущественную вовлеченность тех или иных мышечных групп, тип наследования болезни и идентификацию мутировавшего. С развитием молекулярной и биохимической генетики стало возможным выявлениеконкретной мутации, являющейся причиной болезни у определенных членов отягощенной семьи. Установление первичного биохимического дефекта, обусловленного отсутствием или повреждением соответствующего белка . Благодаря этому были решены многие вопросы классификации хорошо известных форм ПМ.Например, стало очевидным, что причинами миодистрофииДюшенна (МДД) и миодистрофии Беккера (МДБ) являются мутации одного и того же гена дистрофина. Что миодистрофия ЭрбаРота представляет целую группу болезней, вызываемых мутациями минимум в 10 разных генах Врожденные миопатии Большая группа заболеваний, манифестирующих в первые месяцы жизни симптомами: мышечной слабости гипотонии гипорефлексии задержкой раннего моторного развития Для ряда нозологических форм ВМ характерно: вовлечение в процесс лицевой и дыхательной мускулатуры, что проявляется ранним респираторным дистресс-синдромом, слабым криком и трудностями вскармливания наличие дизморфологических черт строения лица и черепа деформация позвоночника контрактуры в крупных суставах. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» При проведении электромиографического исследования определяется специфический первично-мышечный паттерн. Уровень креатинфосфокиназы повышен незначительно. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Лекция 8.Мультифакторные болезни Цель занятия : Знать основные виды мультифакторных болезней Основные вопросы: 1. 2. 3. 4. 5. Классификациямультифакторных болезней Бронхиальная астма Язвенная болезнь Сахарный диабет Ишемическая болезнь сердца Мультифакториальные болезни Большая и нозологически разнообразная группа болезней, развитие которых определяется взаимодействием определенных наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды. Этиология и патогенез данных болезней сложны, многоступенчаты и во многом еще неясны и, естественно, разные для каждой болезни. возникают у лиц с соответствующим генотипом (сочетание «предрасполагающих» аллелей) при провоцирующем действии факторов среды. Наследственная предрасположенность к болезни может иметь полигенную и моногенную основу. Классификация Мультифакториальные болезни можно разделить на: врожденные пороки развития распространенные психические и нервные болезни распространенные болезни «среднего» возраста ВПР мультифакториальной природы - расщелина губы и неба, спинно-мозговая грыжа, стеноз привратника, анэнцефалия и черепно-мозговая грыжа, вывих бедра, гидроцефалия, гипоспадия, косолапость. Бронхиальная астма Распространенность - от 4 до 8% среди всего населения, в детской популяции - до 10%. заболевание, в основе которого лежит хроническое аллергическое воспаление бронхов, сопровождающееся их гиперреактивностью и периодически возникающими приступами затрудненного дыхания или удущья в результате распространенной бронхиальной обструкции, обусловленной бронхоконстрикцией, гиперсекрецией слизи, отеком стенки бронхов. Основные предрасполагающие факторы - атопия и гиперреактивность бронхов генетически обусловлены. три группы признаков (уровень специфического IgE, уровень общего IgE и наличие бронхиальной гиперреактивности) наследуются независимо друг от друга. Гены, предопределяющие продукцию специфических IgE, локализованы на коротком плече 11 хромосомы (11q13), связаны с аллелями II класса HLA. Контроль базального уровня общего IgE осуществляется кластером генов длинного плеча 5 хромосомы (5q31.1). Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Бронхиальная гиперреактивность связана с генетическими маркерами того же сегмента (5q31.1- q33). На этом же участке расположены гены интерлейкинов (IL-4,IL- 9 и др.), активирующих тучные клетки, ген, кодирующий;2-адренорецептор. Каждый из генетических факторов предрасположенности повышает вероятность заболевания астмой, а их комбинация приводит к высокому риску реализации болезни при минимальном участии факторов внешней среды. Наиболее значимые из них - патологическое течение внутриутробного периода, недоношенность, нерациональное питание, поллютанты и табачный дым, ОРВИ. Часто БА сочетается с атопическим дерматитом, основным предрасполагающим фактором которого также является атопия. Риск развития атопического заболевания у детей (независимо от формы) составляет 6080%, если оба родителя больны и/или имеют отягощенную наследственность; до 50% и выше - по линии матери; 25-30% - по линии отца. Язвенная болезнь Хроническое рецидивирующее заболевание, характеризующееся образованием язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вследствии нарушения общих и местных механизмов нервной и гуморальной регуляции основных функций гастродуоденальной системы и трофики, а также развития протеолиза слизистой оболочки. С генетических позиций язвенную болезнь можно разделить на следующие группы: 1. Язвенная болезнь в целом как болезнь с наследственным предрасположением,характерным для мультифакториального наследования. 2. Язвенная болезнь, укладывающаяся в моногенный (чаще аутосомно-доминантный) тип наследования. 3. Язвенная болезнь как одно из клинических проявлений нескольких наследственных синдромов. 4. Язвенное поражение гастродуоденальной системы при некоторых соматических заболеваниях. Сахарный диабет Гетерогенное по своей природе заболевание, в этиологии и патогенезе которого участвуют как внутренние (генетические, иммунные), так и внешние (вирусные инфекции, интоксикации), факторы, взаимодействие которых приводит к нарушению углеводного обмена. Роль генетических факторов в развитии сахарного диабета: Сахарный диабет, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов. Различные клинические проявления и распространенность сахарного диабета в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды. Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от инсулина. Сахарный диабет, равно как и нарушенная толерантность к глюкозе, является постоянным компонентом примерно 45 наследственных синдромов. Различные клинические проявления и распространенность сахарного диабета в этнических группах не всегда объясняются только различиями в условиях внешней среды. Среди больных сахарным диабетом есть группы людей с разной зависимостью от Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» инсулина. Существует сахарный диабет взрослых, который наследуется моногенно по аутосомно-доминантному типу. Различные варианты сахарного диабета можно моделировать на экспериментальных животных. На развитие сахарного диабета влияет мутация одного или нескольких генов. Формирование патологического фенотипа, т.е. развитие клинических проявлений сахарного диабета при наличии наследственной предрасположенности происходит при обязательном участии факторов внешней среды. В этиологии сахарного диабета большое значение имеют различные стрессовые факторы, инфекции, травмы, операции. Для инсулинзависимого сахарного диабета факторами риска являются некоторые вирусные инфекции (краснуха, ветряная оспа, эпид.паротит, вирус коксаки, эпид.гепатит), токсические вещества. Для инсулиннезависимого сахарного диабета факторами риска являются избыточная масса тела, отягощенная по сахарному диабету наследственность, атеросклероз, артериальная гипертензия, дислипопротеинемия, снижение физической активности, несбалансированное питание. Группы высокого риска по сахарному диабету: Монозиготный близнец больного сахарным диабетом; Лицо, у которых один или оба родителя больны или болели сахарным диабетом; Женщина, родившая ребенка с массой тела более 4,5 кг., а также мертвого ребенка с гиперплазией островкового аппарата поджелудочной железы. Нерациональная лекарственная терапия - один из важнейших факторов риска развития сахарного диабета.Препараты, действующие на углеводный обмен: адреналин, аминазин, кофеин, сальбутамол, суросемид, кортикостероиды, тироксин, СТГ, АКТГ, допегит, клофелин, трентал, салицилаты, бутадион, сульфаниламиды. Наследственные синдромы, сопровождающиеся нарушением толерантности к глюкозе или резистентностью к инсулину: генные: Синдром Луи-Бар, муковисцидоз, анемия Фанкони, дефицит глюкозо-6-фосфат Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» дегидрогеназы, гликогеноз I типа, подагра, гемохроматоз, хорея Гентингтона, синдром Лоуренса-Муна-Барде-Бидля, синдром Прадера-Вилли. хромосомные: синдром Дауна, синдром Клайнфельтера, синдром Шерешевского-Тернера. Ишемическая болезнь сердца (ИБС) ИБС возникает вследствие уменьшения или прекращения снабжения миокарда кровью в связи с патологическим процессом в коронарных сосудах. Основная часть ИБС представляет собой мультифакториальную патологию, характеризующуюся формированием заболевания в процессе взаимодействия генетических и средовых факторов, которые приводят к непосредственным причинам ИБС: спазм коронарных артерий; атеросклероз коронарных сосудов К генетически детерминированным факторам риска по ИБС относятся: пол пробанда: у женщин клинические проявления возникают на 10-15 лет позже, это связано с гормональными различиями и морфологическими особенностями строения коллатеральных сосудов коронарных артерий; тип телосложения: чаще сердечно-сосудистые заболевания, связанные с атеросклерозом, встречаются у лиц с гиперстеническим типом телосложения; личностные особенности: описан тип личности «А» (энергичность, ускоренный темп работы, стремление к достижению поставленных целей, люди эмоциональны, подвержены стрессовым факторам), при котором частота ИБС наблюдается в 2 раза чаще, чем при типе «В». определенное строение коронарных сосудов; повышенный уровень общего холестерина в крови; высокий уровень в крови липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП); низкая концентрация липопротеидов высокой плотности (ЛПВП); небольшая активность рецепторов ЛПНП; нарушения в свертывающей системе крови (увеличение фибриногена в сыворотке крови, наследственная недостаточность фибринолитической активности); артериальная гипертензия; сахарный диабет. Фенокопии гиперлипидемий, связанные с нарушением липидного обмена, могут быть обусловлены действием таких средовых факторов, как: курение (смертность от ИБС среди курящих выше в 2-5 раз, чем среди некурящих); гиподинамия (риск смерти отИБС у физически малоактивных людей в 3 раза выше); несбалансированное питание; изменение минерального состава воды - длительный прием мягкой воды, бедной минеральными солями (Ca, Мg, литий, цинк); воздействие отрицательных психосоциальных факторов; прием контрацептивных стероидов Генетической основой предрасположения к болезни в большинстве случаев является полигенная система т, е. констелляция многих генетических локусов, действующих по принципу аддитивности.Доказательства роли наследственных факторов в развитии этих заболеваний в Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» основном получены двумя традиционными клинико-генетическими методами: семейным (генеалогическим) и близнецовым.Среди членов семей больных ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, язвой двенадцатиперстной кишки, шизофренией, ревматизмом частота встречаемости этих заболеваний во много раз выше таковой для общей популяции.Еще более убедительные данные были получены при сопоставлении степени конкордантности по этой группе заболеваний между парами однояйцевых и двуяйцевых близнецов. Из табл. 2 видно, что имеется значительно более высокая конкордантность по приведенным заболеваниям в парах однояйцевых близнецов по сравнению с двуяйцевыми. Для болезней с наследственным предрасположением характерны следующие особенности: частота этих болезней в популяции значительно превышает частоты, известные для собственно наследственных, так называемых моногенно детерминированных, болезней; клинический полиморфизм, значительно варьирующий от семьи к семье; клинический континуум проявлений болезни от ее выраженных форм до едва уловимых субклинических проявлений и нормы, а также существование множественных переходных форм в пределах нозологического спектра данного заболевания. В настоящее время достаточно четко разработаны критерии отличий между болезнями с наследственным предрасположением, детерминированными полигенно, и болезнями с моногенным наследованием. в случае болезней предрасположения риск заболеваемости для членов семьи возрастает, если в семье уже имеется один или два пораженных; чем тяжелее форма проявления болезни у пробанда, тем выше риск заболеваемости для родственников; в случае различного распределения болезни по полу среди родственников менее предрасположенного пола частота заболеваемости будет выше. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Перечень наглядных пособий для проведения занятий по дисциплине «Генетика человека» со студентами, обучающимися по направлению 020400 «Биология» Таблицы (деманстрационнный материал) к лекциям и практическим занятиям: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. «Хромосомы». «Нуклеиновые кислоты». «Репликация ДНК». «Генетический код». «Кариотип человека». «Закономерности наследования признаков». «Виды взаимодействия между генами». «Наследования групп крови». «Хромосомные аберрации». «Схемы родословных». «Символы для составления родословных». «Наследственные аномалии человека». Комплекты микропрепаратов: 1. Цитологические основы универсальных признаков. Половой хроматин. 2. Кариотип человека, мыши, крысы. 3. Гигантскиеполитенные хромосомы. законов наследования Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Методическое обеспечение контроля знаний студентов, обучающихся по направлению 020400 «Биология» при изучении дисциплины «Генетика человека» Программа обучения по дисциплине «Генетика человека» для студентов, обучающихся по специальности - 020400 Биология (естественнонаучное образование), квалификация (степень) бакалавр, профиль Генетика - включает в себя теоретическую (лекционный курс и семинарские занятия) и практическую подготовку (лабораторные занятия). Обучение проводится в течение первого семестра и включает в себя 10 лекций (20 часов), 34 часа аудиторной практической подготовки и 18 часов внеаудиторной самостоятельной работы (всего 72 часов). Текущий контроль знаний осуществляется на каждом занятии в виде устного опроса, тестового контроля, проверки качества выполненной практической работы. Итоговый контроль проводится в форме зачета. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Фонд оценочных средств для проведения текущего контроля успеваемости студентов, обучающихся по направлению 020400 «Биология» по дисциплине «Генетика человека». Задания для контрольных работ, тестовые задания, ситуационные задачи, алгоритмы выполнения манипуляций (техника микроскопии, приготовление временных микропрепаратов и т.п.), вопросы к семинарским занятиям – представлены в учебно-методических пособиях для студентов ВУЗов, обучающихся по специальности 020400 «Биология»: «Человек как объект генетического исследования. Наследственность и патология человека (модуль 1)», «Хромосомные болезни.(модуль 2)», «Генные болезни(модуль 3)»,«Болезни с наследственным предрасположением (модуль 4)». Фонд оценочных средств для промежуточной аттестации студентов, обучающихся по направлению 020400 «Биология» по дисциплине «Генетика человека». Зачетные вопросы: 1. Классификация биологических наук. Формирование экологии как комплексной, междисциплинарной науки. 2. Методы биологических исследований. Использование современных технических средств в биологии. 3. Методы изучения клеток. Микроскопическая техника. Культивирование клеток на искусственных питательных средах 4. Применение биологических знаний. Биотехнология как новый этап в развитии материального производства. Биология как теоретическая основа медицины. 5. Философские, социальные и этические проблемы биологии. 6. Искусственные системы классификации. Классификация организмов по хозяйственным признакам. 7. Естественные системы классификации. Основные таксоны животных и растений. Эволюционное направление в систематике. 8. Методы классификации организмов. Использование современных информационных технологий в классификации. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 9. Царство Дробянки. Особенности строения и генетическая организация. Роль в природе и значение для человека. 10. Царство Растения. Особенности строения и метаболизма растительной клетки. Роль в природе и значение для человека. 11. Царство Грибы. Особенности строения и физиологических функций. Симбиотические отношения грибов с другими организмами. Роль в природе и значение для человека. 12. Подцарство Простейшие. Типы симметрии. Важнейшие органеллы. Роль в природе и значение для человека. 13. Подцарство Многоклеточные. Особенности строения, классификация и филогенетические связи Хордовых. 14. Общие свойства вирусов. Вирусы животных, растений и бактерий. Вирусные болезни человека. 15. Сущность и субстрат жизни. Жизнь как особая форма существования материи. Уровни организации живого. 16. Свойства живых систем. Их специфика и основные отличия от неживого. 17. Элементарный состав клетки. Неорганические соединения. Значение воды для жизнедеятельности клеток. 18. Органические соединения в клетке: белки, углеводы, липиды и липоиды, нуклеиновые кислоты. 19. Химическое строение и структура ДНК. Особенности строения нуклеотида. Локализация ДНК в клетке. 20. Ядерные (хромосомные) детерминанты наследственности. Геном прокариот. Геном эукариотов. Сателлитная ДНК. 21. Экстраядерные (экстрахромосомные) детерминанты наследственности. 22. Репликация ДНК. Основные этапы репликации. Роль ферментов. Удвоение хромосом и их сегрегация в дочерние клетки. 23. Мутации. Причины мутаций. Спонтанные и индуцированные мутации. Значение мутаций для организма и для эволюции вида. 24. Эволюция генов и геномов клеток. Формирование генетического кода. Основные тенденции в эволюции геномов. И так далеее………………………………………………………….. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Аттестационные педагогические измерительные материалы (АПИМ) для студентов, обучающихся по направлению 020400 «Биология» по дисциплине «Генетика человека». 1. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 4) наследственных дефектов обмена аминокислот 5) наследственной патологии крови 6) пороков развития 4)наследственных дефектов обмена углеводов 2. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 5) хромосомной патологии 6) наследственной патологии крови 7) наследственных дефектов обмена углеводов 8) наследственных дефектов обмена аминокислот 3. УКАЖИТЕ ОПТИМАЛЬНВЕ СРОКИ ПРОВЕДЕНИЯ БИОПСИИ ХОРИОНА 2) 10-12 нед 4) 7-9 нед 5) 4-6 нед 6) 14-16 нед 4. УКАЖИТЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ, В КОТОРЫЕ ПРОВОДИТСЯ АМНИОЦЕНТЕЗ С ЦЕЛЬЮ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ПЛОДА 5) 7-8 нед 6) 11-12 нед 7) 16-18 нед 8) 24-26 нед 5. КОРДОЦЕНТЕЗ ПРОВОДИТСЯ В СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ 5) 7-9 нед 6) 16-18 нед 7) 20-22 нед 8) 30-32 нед 6. К НЕИНВАЗИВНЫМ МЕТОДАМ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОТНОСЯТСЯ 5) 6) 7) 8) ультразвуковое исследование фетоскопия хорионбиопсия кордоцентез 7. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии 5) 6) 7) 8) Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» фенилкетонурия синдром Марфана анэнцефалия наследсвенные болезни крови 8. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ 5) 6) 7) 8) фенилкетонурия синдром Марфана редукционные пороки конечностей наследсвенные болезни крови 9.СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ С ПОМОЩЬЮ БИОПСИИ ХОРИОНА 5) наследственные дефекты обмена веществ 6) моногенные синдромы множественных пороков развития 7) изолированные пороки развития 8) ахондроплазия 10.КАКОЙ ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ 5) фетоскопия 6) кордоцентез 7) хорионбиопсия 8) ультразвуковое исследование МЕТОДОВ ДАЕТ МАКСИМАЛЬНЫЙ ПРОЦЕНТ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Тесты: НЕ МЕНЕЕ 50 ТЕСТОВЫХ ЗАДАНИЙ ПО КАЖДОМУ МОДУЛЮ ДИСЦИПЛИНЫ Модуль 1 -2. Основные вехи развития биологии,ключевые понятия,методы и проблемыбиологии. Разнообразие органического мира. Сущность жизни. Свойства и уровни организации живого. Молекулярно-генетический уровень организации жизни. Живые системы: клетки, организм. 1. Носителями наследственной информации в клетке являются: а) ядро, пластиды, рибосомы; б) ядро, пластиды, митохондрии; в) ядро, рибосомы, митохондрии; г) рибосомы, пластиды, митохондрии. 2. Независимое проявление двух доминантных аллельных генов имеет место: д) е) ж) з) при неполном доминировании; при кодоминировании; при эпистазе; при полимерии. 3. У организма с генотипом АаВВСсОО образуется ... гамет. б) 1 тип; 2 типа; 4 типа; 8 типов. 4. Анализирующее скрещивание позволяет определить: д) е) ж) з) тип взаимодействия генов; фенотип анализируемой особи; генотип анализируемой особи; наследование, сцепленное с полом. 5. Неаллельные гены вступают в отношение типа: а) неполное доминирование; б) комплементарное взаимодействие доминантных генов; в) доминантность–рецессивность. 6. У человека с III группой крови: д) е) ж) з) нет агглютиногенов, есть агглютинины α и β; есть агглютиноген А и агглютинин β; есть агглютиноген В и агглютинин α; есть агглютиногены А и В и нет агглютининов. 7. Если у одного родителя I группа крови, у другого - IV, то у их детей может быть ... группа крови. и) к) л) м) I или II; II или III; III или IV; I или IV. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 8. Новообразование является демонстрацией проявления взаимодействия генов типа: н) а) доминантность–рецессивность; о) б) комплементарное взаимодействие доминантных генов; п) в) множественное действие гена; р) г) ген, сцепленный с полом. 9. Наследственность – это свойство организмов: а) приобретать сходные признаки с другими организмами; б) приобретать признаки, сходные с родительскими; в) передавать следующему поколению свои признаки и особенности; г) изменяться под воздействием условий окружающей среды. 10. Признак, который не проявляется в гибридном поколении, называют: д) промежуточным; е) гемизиготным; ж) доминантным; з) рецессивным. 11. Аллельные гены определяют: д) сцепление генов; е) тип хромосомной перестройки; ж) отсутствие альтернативного признака; з) развитие одного и того же признака. 12. У организма с генотипом ааВВСсОо образуется ... гамет. б) 1 тип; б) 2 типа; в) 4 типа; г) 8 типов. 13. У человека с IV группой крови: д) нет агглютиногенов, есть агглютинины α и β; е) есть агглютиноген А и агглютинин β; ж) есть агглютиноген В и агглютинин α; з) есть агглютиногены А и В и нет агглютининов. 14. Родители - резус-положительные (вторая и третья группа крови); их первый ребенок резус отрицательный, с первой группой крови. Какова была вероятность рождения у них резус-отрицательного ребенка с первой группой крови: е) 9/16; б) 3/16; в) 1/16; г) 0. 15. Расщепление одного признака у потомков в F2 по фенотипу в соотношении 12:3:1 имеет место: ж) при доминантном эпистазе; з) при рецессивном эпистазе; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» и) при множественном аллелизме; к) при полимерии. 16. Существование цитоплазматической наследственности обусловлено наличием генов, находящихся в: а) пластидах, митохондриях; б) ядре, рибосомах; в) пластидах, ядре; г) ядре, митохондриях. 17. Какие признаки являются менделирующими: 1) признаки, наследуемые полигенно; 2) признаки, при наследовании которых аллельные гены взаимодействуют по типу полного доминирования; 3) признаки, при наследовании которых аллельные гены взаимодействуют по типу неполного доминирования; 4) признаки, при наследовании которых аллельные гены взаимодействуют по типу кодоминирования? 18. Назовите менделирующие признаки среди перечисленных ниже: 1) праворукость; 2) врожденная близорукость; 3) окраска оперения у кур; 4) пигментация кожи у человека. 19. Объясните понятие “чистота гамет”: 1) наличие в гамете только одного гена; 2) наличие в гамете одного из пары аллельных генов; 3) попадание в гамету одной пары аллельных генов; 4) отсутствие в гамете генов. 20. Сколько типов гамет образует организм с генотипом AaBbCcDd: 1) 4; 2) 8; 3) 6; 4) 16? 21. Какие формы взаимодействия генов можно считать исключением из III закона Менделя: 1) неполное доминирование; 2) кодоминирование; 3) полное сцепление генов; 4) свободное комбинирование генов? 22. У человека рецессивным признаком является: 1) шестипалость; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 2) темный цвет волос; 3) праворукость; 4) голубой цвет глаз. 23. У арбузов круглая форма плода доминирует над удлиненной, а зеленая окраска – над полосатой, признаки наследуются независимо. Скрестили сорт с круглыми, полосатыми плодами (дигомозигота) и сорт с удлиненными зелеными плодами (дигомозигота) и получили гибриды F1. Сколько разных фенотипов получится при самоопылении гибридов F1: 1) 9; 2) 16; 3) 4; 4) 12. 24. Независимое проявление двух доминантных аллельных генов имеет место: 1) при неполном доминировании; 2) при кодоминировании; 3) при эпистазе; 4) при полимерии. 25. Аллельные гены определяют: 1) сцепление генов; 2) тип хромосомной перестройки; 3) отсутствие альтернативного признака; 4) развитие одного и того же признака. 26. Промежуточный характер наследования проявляется: 1) при сцепленном наследовании; 2) при неполном доминировании; 3) при независимом наследовании; 4) при полном доминировании. 27. Гипотеза чистоты гамет утверждает, что при образовании половых клеток……: 1) в потомстве гибридов наблюдается расщепление; 2) в потомстве гибридов не наблюдается расщепления; 3) в каждую гамету попадает по два гена из аллельной пары; 4) в каждую гамету попадает только один аллель из аллельной пары генов. 28. У организма с генотипом АаЬЬСсОО образуется ... гамет. 1) 1 тип; 2) 2 типа; 3) 4 типа; 4) 8 типов. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 29. «А» — карий цвет глаз, «а» — голубой цвет глаз, «В» — темные волосы, «в» — светлые волосы. Вероятность рождения голубоглазого светловолосого ребенка у дигетерозиготных по этим признакам родителей равна: 1) 9/16; 2) 3/16; 3) 1/16; 4) 0. 30. Цвет волос у человека контролирует пара генов, которые расположены гомологичных хромосомах и называются: в 1) доминантными; 2) рецессивными; 3) аллельными; 4) сцепленными. 31. У кошки родились четыре котенка, три из них имели черную, а один серую шерсть, что свидетельствует о проявлении закона: 1) сцепленного наследования; 2) единообразия; 3) расщепления; 4) сцепленного с полом наследования. 32. Для опытов по излучению закономерностей наследования признаков в ряду поколений при половом размножении Мендель использовал: 1) чистые линии; 2) гетерозисные гибриды; 3) полиплоидные формы растений; 4) культуры тканей. 33. У организма с генотипом ааЬЬСсОо! образуется ... гамет. 1) 1 тип; 2) 2 типа; 3) 4 типа; 4) 8 типов. 34. Анализирующее скрещивание позволяет определить: 1) тип взаимодействия генов; 2) фенотип анализируемой особи; 3) генотип анализируемой особи; 4) наследование, сцепленное с полом. 35. Признак, который не проявляется в гибридном поколении, называют: 1) промежуточным; 2) гемизиготным; 3) доминантным; 4) рецессивным. 36. При скрещивании морских свинок с генотипами ААвв х ааВВ получается потомство с генотипом: Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии 1) ААВв; 2) АаВв; 3) АаВВ; Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 4) ааВВ. 37. Получение в первом поколении гибридного потомства с одинаковым фенотипом и генотипом, но отличающегося от фенотипа родительских форм, свидетельствует о проявлении: 1) закона расщепления; 2) неполного доминирования; 3) независимого наследования; 4) закона доминирования. 38. Для гетерозиса не характерно повышение: 1) жизнеспособности; 2) устойчивости к болезням; 3) продуктивности; 4) гомозиготности. 39. При скрещивании гомозиготных растений гороха с желтыми гладкими семенами и с зелеными морщинистыми семенами (А - желтые, В - гладкие) в F2 соотношение 9:3:3:1 особей с разным фенотипом свидетельствует о проявлении закона: 1) доминирования; 2) сцепленного наследования; 3) независимого наследования; 4) промежуточного наследования. 40. Первый закон Г. Менделя называется: 1) «закон единообразия гибридов первого поколения»; 2) «правило расщепления»; 3) «правило чистоты гамет»; 4) «правило независимого комбинирования признаков». 41. Второй закон Г. Менделя называется: 1) «закон единообразия гибридов первого поколения»; 2) «правило расщепления»; 3) «правило чистоты гамет»; 4) «правило независимого комбинирования признаков». 42. Назовите тип взаимодействия неаллельных генов, при котором два неаллельных гена в генотипе дают новый признак в фенотипе: 1) кодоминирование; 2) комплементарность; 3) неполное доминирование; 4) полимерия. 43. Что такое полимерия: 1) за развитие данного признака отвечают несколько аллельных генов у вида; 2) за развитие одного признака отвечают несколько пар неаллельных генов у организма; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 3) за развитие одного признака отвечают несколько пар неаллельных генов у вида; 4) все перечисленное верно. 44. Какой вид взаимодействия генов наблюдается при так называемом “бомбейском феномене”: 1) полимерия; 2) комплементарность; 3) эпистаз доминантный; 4) эпистаз рецессивный? 45. Неаллельные гены, расположенные в разных парах гомологичных хромосом, наследуются: 1) сцеплено; 3) множественно; 2) независимо; 4) комплементарно. 46. Расщепление одного признака у потомков в F2 по фенотипу в соотношении 12:3:1 имеет место: 1) 2) 3) 4) при доминантном эпистазе; при рецессивном эпистазе; при множественном аллелизме; при полимерии. 47. Явление, при котором один ген оказывает влияние на формирование нескольких признаков, называется: 1) полимерией; 2) комплементарностью; 3) эпистазом; 4) плейотропией. 48. Вид взаимодействия генов, при котором признак является результатом суммарного действия продуктов нескольких неаллельных доминантных генов, называется: 1) кодоминированием; 2) эпистазом; 3) полимерией; 4) комплементарностью. 49. Вид взаимодействия неаллельных генов, при котором в фенотипе гетерозигот присутствуют продукты двух генов, называется: 1) комплементарностью; 2) эпистазом; 3) полимерией; 4) кодоминированием. 50. Вид взаимодействия генов, при котором один ген не дает проявиться в фенотипе другой паре генов, называется: 1) 2) 3) 4) комплементарностью; кооперацией; эпистазом; полимерией. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 51.Расщепление одного признака у потомков в F2 по фенотипу в соотношении 9 (9А_В_): 3(А_bb): 4 (3ааВ_ + 1ааbb) имеет место: 1) при доминантном эпистазе; 2) при рецессивном эпистазе; 3) при множественном аллелизме; 4) при полимерии. 52. Какие группы крови будут наблюдаться в потомстве у женщины с I группой крови и мужчины с IV группой крови: 1) 2) 3) 4) I; II; IV; все перечисленные? 3-4 1. О наследственном характере заболевания свидетельствует: 1) высокая конкордантность болезни у разнояйцевых близнецов, живущих в одинаковых условиях 2)высокая конкордантность болезни у однояйцевых близнецов, живущих в разных, резко контрастирующих условиях 3) низкая конкордантность болезни у однояйцевых близнецов, живущих в разных условиях 4) низкая конкордантность болезни у однояйцевых близнецов, живущих в одинаковых условиях 2. Хромосомными болезнями являются: 1) фенилкетонурия 2) серповидно-клеточная анемия 3) гемофилия 4) синдром Клайнфельтера 3. Верно, что при: 1) синдроме Шерешевского–Тернера — 1 тельце Барра 2)синдроме Клайнфельтера может быть 2 тельца Барра 3) синдроме трисомии Х — 1 тельца Барра 4) болезни Дауна — 3 тельца Барра Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 4. По аутосомно-доминантному типу наследуются: 1) фенилкетонурия 2) гемофилия 3) дальтонизм 4) полидактилия 5. Верно то, что: 1) ген, определяющий доминантную патологию, может содержаться в генотипе фенотипически здоровых лиц 2) ген, определяющий рецессивную патологию, может содержаться в генотипе фенотипически здоровых лиц 3) рецессивная патология может не проявляться в ряде поколений 6. По доминантному типу наследуются: 1) агаммаглобулинемия Брутона 2) полидактилия 3) альбинизм 4) алкаптонурия 7. По рецессивному типу наследуются: 1) полидактилия 2) альбинизм 3) дальтонизм 4) брахидактилия 8. По рецессивному типу, сцепленному с хромосомой Х, наследуются: 1) фенилпировиноградная олигофрения 2) синдром Марфана 3) гемофилия А 4) гемофилия С Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 10. По наследству не передаются следующие болезни: 1) геномные 2) генные 3) летальные 4) полудоминантные 19. К заболеваниям с полигенным типом наследования относятся: 1) гемофилия 2) алкаптонурия 3) язвенная болезнь 4) фенилкетонурия 20. К заболеваниям с полигенным типом наследования не относится: 1) синдром Дауна 2) сахарный диабет I типа 3) аллергические болезни (атопии) 4) гипертоническая болезнь 21. Одним из признаков врожденных болезней с измененной генетической программой является: 1) проявляется в родословной не менее чем в 2 поколениях 2) могут передаваться по наследству от заболевших родителей потомкам 3) нет аномалий в генетической программе, но механизм передачи наследственной информации нарушен 4) возникают в результате аномалий только половых хромосом 22. Одним из механизмов реализации информации патогенных генов у взрослого человека является: 1) синтез патологического белка 2) синтез эмбрионального белка 3) инсерция гена 4) репарация гена Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 23. Мутации генов способны вызвать: 1) гипертонический раствор NaCl 2) онкобелок 3) денатурированный белок 4) формальдегид 24. Мутации генов способны вызвать: 1) гипертонический раствор NaCl 2) онкобелок 3) мочевина 4) свободные радикалы 5. При нарушении расхождения половых хромосом развиваются: 1) синдром Дауна 2) синдром Шерешевского–Тернера 3) синдром Марфана 4) гемофилия А 26. При нарушении расхождения половых хромосом развиваются: 1) синдром Дауна 2) синдром Марфана 3) гемофилия А 4) синдром Клайнфельтера 27. В репарации ДНК участвует следующий фермент: 1) рестриктазы (эндонуклеазы) 2) супероксиддисмутаза 3) фенилаланиндекарбоксилаза 4) нуклеозидкиназы 28. В репарации ДНК участвует следующий фермент: 1) ДНК-зависимые ДНК-полимеразы 2) ДНК-зависимые РНК-полимеразы 3) фенилаланиндекарбоксилаза 4) нуклеозидкиназы 29. К избыточному накоплению продуктов метаболизма приводит такая энзимопатия, как: 1) альбинизм Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 2) гемофилия А 3) алкаптонурия 4) гемофилия В 30. К избыточному накоплению продуктов метаболизма приводит такая энзимопатия, как: 1) альбинизм 2) гемофилия А 3) гемофилия В 4) гликогеноз тип III 31. Пенетрантность патогенного гена определяет: 1) тяжесть клинического проявления заболевания 2) вероятность фенотипического проявления гена 3) множественность проявлений мутации одного и того же гена 4) мутацию гена 32. Синдром Дауна характеризуется: 1) мышечной гипертонией 2) монголоидным типом лица 3) уменьшением размеров мозга 4) увеличением размеров мозга 33. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 1) наследственных дефектов обмена аминокислот 2) наследственной патологии крови 3) пороков развития 4) наследственных дефектов обмена углеводов 34. ОПРЕДЕЛЕНИЕ КОНЦЕНТРАЦИИ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА В КРОВИ БЕРЕМЕННОЙ ЯВЛЯЕТСЯ СКРИНИРУЮЩИМ МЕТОДОМ ДОРОДОВОЙ ДИАГНОСТИКИ 1) хромосомной патологии 2) наследственной патологии крови 3) наследственных дефектов обмена углеводов 4) наследственных дефектов обмена аминокислот 35. УКАЖИТЕ ОПТИМАЛЬНВЕ СРОКИ ПРОВЕДЕНИЯ БИОПСИИ ХОРИОНА 1) 10-12 нед 2) 7-9 нед 3) 4-6 нед 4)14-16 нед Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 36. УКАЖИТЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ, В КОТОРЫЕ ПРОВОДИТСЯ АМНИОЦЕНТЕЗ С ЦЕЛЬЮ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПАТОЛОГИИ У ПЛОДА 1)7-8 нед 2)11-12 ед 3)16-18 ед 4)24-26 нед 37. КОРДОЦЕНТЕЗ ПРОВОДИТСЯ В СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ 1)7-9 нед 2)16-18 нед 3)20-22 нед 4)30-32 нед 38. К НЕИНВАЗИВНЫМ МЕТОДАМ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ ОТНОСЯТСЯ 9) ультразвуковое исследование 10) фетоскопия 11) хорионбиопсия 12) кордоцентез 39. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ 1)фенилкетонурия 2)синдром Марфана 3)анэнцефалия 4)наследсвенные болезни крови 40. СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ У ПЛОДА С ПОМОЩЬЮ УЗИ 1)фенилкетонурия 2)синдром Марфана 3)редукционные пороки конечностей 4)наследсвенные болезни крови 41.СОСТОЯНИЯ ДИАГНОСЦИРУЕМЫЕ С ПОМОЩЬЮ БИОПСИИ ХОРИОНА 1)наследственные дефекты обмена веществ 2)моногенные синдромы множественных пороков развития 3)изолированные пороки развития 4)ахондроплазия 42.КАКОЙ ИЗ ПЕРЕЧИСЛЕННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ 1)фетоскопия 2)кордоцентез 3)хорионбиопсия МЕТОДОВ ДАЕТ МАКСИМАЛЬНЫЙ ПРОЦЕНТ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии 4)ультразвуковое исследование Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» -21- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Материалы для проведения итоговой государственной аттестации выпускников –отсутствуют,поскольку учебным планом подготовкистудентов, обучающихся по направлению 020400 «Биология» и при изучении дисциплины «Генетика человека» данный вид контроля знаний студентов не предусмотрен. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Модель балльно-рейтинговой системы оценки успеваемости студентов, обучающихся по направлению 020400 «Биология» при изучении дисциплины «Генетика человека». Рейтинг по дисциплине (Р дисц.).Формируется на кафедре в соответствии свнутривузовским и внутрикафедральным положением о рейтинге студента по дисциплине. Рейтинг оценивается суммарно с учетом: 1. Текущей успеваемости, оценка которой проводится по среднему баллу (Р т.усп.). 2. По среднему баллу выполнения самостоятельных работ (Р сам.раб.). 3. Оценки полученной на зачете (Р диф.зач.). 4. Бонусов и штрафов. Рейтинговый балл студента рассчитывается по следующей формуле: Р дисц. ═ (Р т. усп. + Р сам. раб. + Р зач. ) /3 + бонусы - штрафы Максимальное количество баллов, которое может получить студент по дисциплине в семестре - 100. Минимальное количество баллов, при котором дисциплина должна быть зачтена - 61. 1. Методика подсчета среднего балла текущей успеваемости: знания и работа студента на практических занятиях оцениваются преподавателем по классической 5-бальной системе; Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» в конце семестра производится централизованный подсчет среднего балла студента с переводом его в 100-бальную систему (согласно таблице №1). Таблица 1. Перевод среднего балла текущей успеваемости студента в рейтинговый балл по 100-балльной системе. Средний балл по 5-балльной системе 5.0 4.9 4.8 4.7 4.6 4.5 4.4 4.3 4.2 4.1 Рейтинговый Средний балл балл по 100 по 5-балльной бальной системе системе 100 96 - 99 96 - 97 94 - 95 92 - 93 91 89 - 90 87 - 88 85 - 86 83 - 84 4.0 3.9 3.8 3.7 3.6 3.5 3.4 3.3 3.2 3.1 3.0 Рейтинговый балл по 100 бальной системе Средний балл по 5-балльной системе 81 - 82 80 79 78 77 76 73 – 74 - 75 70 – 71 - 72 67 – 68 - 69 64 - 65 - 66 61 – 62 - 63 2,9 2,8 2,7 2,6 2,5 2,4 2,3 2,2 2,1 2,0 Рейтинговый балл по 100 бальной системе 57 - 60 53 - 56 49 - 52 45 - 48 41 - 44 36 - 40 31 - 35 21 - 30 11 - 20 0 - 10 2. Методика подсчета баллов за самостоятельную работу. Самостоятельна работа студентов включает самостоятельное изучение 5 отдельных тем, предусмотренных учебным планом. Форма отчета самостоятельной работы №1,2,5 – написание реферата по вопросам темы, объемом 10 страниц. Самостоятельная работа №3,4 – выполнение заданий в «Рабочей тетради по СРС». Каждая тема самостоятельной работы оценивается от 5 до 20 баллов, работа, оцененная ниже 5 баллов, не засчитывается и требует доработки студентом (см. таблицу №2). Таблица 2. Подсчет баллов за самостоятельную работу студентов. Критерии оценки Рейтинговый балл Работа не сдана, сдана не в полном объеме, работа не соответствует тематике самостоятельной работы. 0-4 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Кафедра фундаментальной медицины и биологии -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Работа сдана в полном объеме, но в ней допущено более 2-х грубых биологических ошибок или пропущено более 1-го ключевого вопроса темы самостоятельной работы. Работа сдана в полном объеме, но в ней допущены 1 - 2 грубые биологические ошибки или пропущен 1 ключевой вопрос темы самостоятельной работы. Работа сдана в полном объеме, в ней нет грубых биологических ошибок, не пропущены ключевые вопросы темы самостоятельной работы. 5 - 10 11 - 15 16 - 20 3. Методика подсчета балла на зачете: Зачет у студентов, обучающихся по специальности 020400 «Биология (естественнонаучное образование)» на кафедре биологии проходит в виде итогового тестирования, включающего в себя тестовые задания по всем изучаемым разделам программы, что позволяет оценить не только теоретическую, но и практическую подготовку студентов по предмету «Общая биология». Минимальное количество баллов, которое можно получить на итоговом тестировании - 61, максимальное – 100 баллов (см. таблицу №3). Таблица 3. Перевод результата итогового тестирования на дифференцированном зачете, в рейтинговый балл по 100-балльной системе. % выполнения Рейтинговый балл по 100 бальной системе Количество допущенных ошибок при ответе на 100 тестовых заданий задания тестирования 0- 9 10 - 19 91-100 81-90 91-100 81-90 20 - 29 71-80 71-80 30 - 39 61-70 61-70 ≥ 40 0-60 0 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 4. Система бонусов и штрафов. В данной модели расчета рейтингового балла предусматриваются бонусы, повышающие рейтинговый балл и штрафы, понижающие рейтинг, согласно приведенной таблице (см. таблицу №4). Таблица 4. Бонусы и штрафы по дисциплине. Бонусы УИРС НИРС Наименование Учебно-исследовательская работа по темам изучаемого предмета Сертификат участника СНО кафедры 1 степени Сертификат участника СНО кафедры 2 степени Сертификат участника СНО кафедры 3 степени Сертификат участника СНО кафедры 4 степени Сертификат участника СНО кафедры 5 степени Баллы до +5,0 + 5,0 + 4,0 + 3,0 + 2,0 + 1,0 Штрафы Наименование Баллы Дисциплинарные Пропуск без уважительной причины лекции или практического занятия - 2,0 Систематические опоздания на лекции или практические занятия Выполнение самостоятельной работы не в установленные сроки. Причинение материального ущерба Нарушение ТБ. Порча оборудования и имущества - 1,0 - 1,0 - 2,0 - 2,0 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Итоговая оценка, которую преподаватель ставит в зачетную книжку, рассчитывается по итоговому рейтинговому баллу студента и переводится в 5балльную в соответствии с таблицей (см. табл. №5). Таблица 5. Перевод «рейтингового балла по дисциплине» студента в итоговую оценку по предмету. Рейтинговый балл Итоговая оценка по 5-балльной системе по 100 бальной системе 96 - 100 91 - 95 81 - 90 76 - 80 61 - 75 41 - 60 5,0 (превосходно) 5,0 (отлично) 4,0 (хорошо) 4,0 (хорошо с недочетами) 3,0 (удовлетворительно) 2,0 (неудовлетворительно) 0 - 40 Неудовлетворительно 2,0 (необходимо повторное изучение) «УТВЕРЖДАЮ» Заведующий кафедрой фундаментальной медицины и биологии, к. м. н., А.В. Стрыгин _________________________ Протокол № ___ от «___»________20__года МЕТОДИЧЕСКОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ВНЕАУДИТОРНОЙ САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЫ СТУДЕНТОВ, ОБУЧАЮЩИХСЯ ПО НАПРАВЛЕНИЮ 020400 «Генетика человека» Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Авторы-составители: зав.кафедр доцент,д.м.н. Г.Л.Снигур доцент кафедры биологии, к. м. н. Т.М.Авилова ассистент кафедры биологии, к.б.н. Н.А.Мохаммад Амин Разработали _____________/ Авилова Т.М. ___________/ Мохаммад Амин Н.А. ___________/Снигур Г.Л. Вопросы для самоконтроля студентов при самостоятельном изучении дисциплины «Генетика человека». Тема и основные вопросы самостоятельной работы 1. 2. Диатомеи водоросли. Диатомеи История генетики человека. Формирование научных представлений наследственной патологии у человека. Становление и развитие генетики человека и медицинской генетики в России Связь генетики человека с биологическими и медицинскими дисциплинами Генеалогический, клинико-генеалогический методы. Методика составления и описания родословных. Генеалогический анализ при различных способах регистрации семей. Метод сибсов, метод пробандов. Критерии аутосомно-доминантного, аутосомно-рецисивного и сцепленного с полом наследования. Критерии полигенного наследования. 3. Цитогенетический метод исследования. Основные методики идентификаций метафазных хромосом. Цитогенетическая номенклатура Парижского международного конгресса. Прометафазный анализ. 4. Хромосомные болезни. Классификация и общая фенотипическая характеристика хромосомных болезней. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 5. Хромосомные болезни, обусловленные аномалиями половых хромосом. 6. Хромосомные болезни, обусловлены аномалиями аутосом. 7. Генные болезни. Классификация и частота генных болезней. 8. Болезни с наследственным предрасположением. Методы генетического анализа наследственного предрасположения 9. Генетика мульфакториальных врожденных пороков развития, основные понятия и классификация. Изолированные и множественные пороки. Малые аномалии развития. 10. Диагностика, профилактика и лечение наследственных болезней. Использование методов клинического, параклинического и специального генетического обследования для выявления наследственной патологии. 11. Пренатальная диагностика наследственных заболеваний. Медико-генетическое консультирование как основа профилактики наследственных болезней. Основные задачи медико-генетического консультирования Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» «УТВЕРЖДАЮ» Заведующий кафедрой фундаментальной медицины и биологии, к. м. н., А.В. Стрыгин _________________________ ___ Протокол № ___ от «___»________20__года РАБОЧАЯ ТЕТРАДЬ ПО САМОСТОЯТЕЛЬНОЙ РАБОТЕ СТУДЕНТОВ, ОБУЧАЮЩИХСЯ ПО НАПРАВЛЕНИЮ 020400 «БИОЛОГИЯ» ПРИ ИЗУЧЕНИИ ДИСЦИПЛИНЫ «Генетика человека». учебно-методическое пособие Авторы-составители: зав.кафедр доцент,д.м.н. Г.Л.Снигур доцент кафедры биологии, к. м. н. Т.М.Авилова ассистент кафедры биологии, к.б.н. Н.А.Мохаммад Амин Разработали _____________/ Авилова Т.М. ___________/ Мохаммад Амин Н.А. ___________/Снигур Г.Л. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Порядок проведения внеаудиторной самостоятельной работы на кафедре биологии. На самостоятельное изучение студентам выделены темы, довольно полно и на современном уровне изложенные в учебниках и обеспеченные дополнительной литературой. Дополнительная литература приведена в «Календарно-тематическом плане самостоятельной работы » и может быть запрошена в читальном зале. Содержание материала студент обязан знать. В ходе самоподготовки, в виде реферата, изложить изученный материал, записи проверяются преподавателем. Такие записи помогут студентам не только закрепить знания, но и будут служить показателем активной работы над книгой и первоисточниками. Вопросы по каждой теме самостоятельной работы включены в итоговое занятие. Выполнение самостоятельной работы отмечается преподавателем в журнале. Студенты, не выполнившие темы по самостоятельной работе, зачет по дисциплине не получают. Перечень тем рефератов: 1. Предмет и задачи генетики человека и генотоксикологии. Становление и развитие генетики человека и медицинской генетики в России. Видовое единство людей и критика расистских евгенических концепций. Полиморфизм человека. 2. Молекулярно-генетические методы. 3. Полные трисомии аутосом. Общие сведения о других типах трисомии. Частичные трисомии и моносомии аутосом. 4. Клинико-генетическое и биохимическая характеристика некоторых наследственных моногенных заболеваний человека с установленным дефектом метаболизма, иллюстрирующая закономерности реализации генетического дефекта в болезнь. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» 5. Контроль мутагенных факторов среды в системе профилактики наследственной патологии. Тестирование и регламентация физических, химических и биологических мутагенов техногенного происхождения. Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» Формы контроля самостоятельной работы студентов, обучающихся по направлению 020400 «Биология» при изучении дисциплины «Генетика человека». Самостоятельная работа студентов включает самостоятельное изучение 5 отдельных тем, предусмотренных учебным планом. Форма отчета самостоятельной работы №1,2,5 – написание реферата по вопросам темы, объемом 10 страниц. Самостоятельная работа №3,4 – выполнение заданий в «Рабочей тетради по СРС». Каждая тема самостоятельной работы оценивается от 5 до 20 баллов, работа, оцененная ниже 5 баллов, не засчитывается и требует доработки студентом (см. таблицу №1). Таблица 1. Подсчет баллов за самостоятельную работу студентов. Критерии оценки Рейтинговый балл Работа не сдана, сдана не в полном объеме, работа не соответствует тематике самостоятельной работы. 0-4 Работа сдана в полном объеме, но в ней допущено более 2-х грубых биологических ошибок или пропущено более 1-го ключевого вопроса темы самостоятельной работы. 5 - 10 Работа сдана в полном объеме, но в ней допущены 1 - 2 грубые биологические ошибки или пропущен 1 ключевой вопрос темы самостоятельной работы. 11 - 15 Работа сдана в полном объеме, в ней нет грубых биологических ошибок, не пропущены ключевые вопросы темы самостоятельной работы. 16 - 20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЛИСТ ОЗНАКОМЛЕНИЯ Ф.И.О. Должность Дата Роспись -21- Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» -21- Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» ЛИСТ РЕГИСТРАЦИИ ИЗМЕНЕНИЙ Изменение Номера листов (страниц) Новых Аннулирова -ных Номер документаоснования Подпись Дата Срок введения изменения Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации Кафедра фундаментальной медицины и биологии Основная образовательная программа направления подготовки 020400 «Биология» Учебно-методический комплекс дисциплины «ОБЩАЯ БИОЛОГИЯ» -21-