Диссертация Волова Н. Л. - Российский онкологический научный
advertisement
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Российский онкологический научный центр имени Н.Н.Блохина» На правах рукописи Волова Наталья Львовна ЛУЧЕВАЯ ДИАГНОСТИКА НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ 14.01.12- онкология 14.01.13- лучевая диагностика, лучевая терапия Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научные руководители: д.м.н. Алексеева Тамара Рубеновна профессор, д.б.н Смирнова Елена Александровна Москва - 2014 ОГЛАВЛЕНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ……………………………………………………….5 ВВЕДЕНИЕ...……………………………………………………………………...7 Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) ……………………………………………...13 Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая характеристика клинических наблюдений ……………...35 2.2. Методы исследования……………………………………………..40 2.3. Статистическая обработка полученных результатов……………44 Глава 3. КЛИНИКО-ЛУЧЕВЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ 3.1. Карциноиды легких .........................................................................47 3.1.1. Клинико-лучевые проявления центральных карциноидов легких ......................................................................................................47 3.1.1.1. Клинические проявления центральных карциноидов легких.....................................................................................................47 3.1.1.2. Лучевые признаки центральных карциноидов легких........51 3.1.1.3. Морфологические особенности и рентгеноморфологические сопоставления центральных карциноидов легких..............................................................................62 2 3.1.2. Клинико-лучевые проявления периферических карциноидов легких.......................................................................................................77 3.1.2.1. Клинические проявления периферических карциноидов легких.......................................................................................................77 3.1.2.2. Лучевые признаки периферических карциноидов легких.....................................................................................................85 3.1.2.3. Рентгеноморфологические сопоставления периферических карциноидов легких..............................................................................91 3.2. Нейроэндокринные опухоли средостения...................................98 3.2.1. Клинические проявления нейроэндокринных опухолей средостения............................................................................................98 3.2.2. Лучевые признаки нейроэндокринных опухолей средостения..........................................................................................103 3.2.3. Морфологические особенности и рентгеноморфологические сопоставления нейроэндокринных опухолей средостения..........................................................................................108 3.3. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого....................116 3.3.1. Клинические проявления крупноклеточного нейроэндокринного рака легких........................................................116 3.3.2. Морфологические особенности крупноклеточного нейроэндокринного рака легких……………………………………117 3.3.3. Лучевые признаки крупноклеточного нейроэндокринного рака легких...........................................................................................120 3.4. Мелкоклеточный рак легкого ……………..................................129 3 3.4.1. Клинические проявления мелкоклеточного рака легких...................................................................................................129 3.4.2. Морфологические особенности мелкоклеточного рака легких...................................................................................................131 3.4.3. Лучевые признаки мелкоклеточного рака легких.................134 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………….......................144 ВЫВОДЫ………………………………………………………………….........155 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………...............157 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АК атипичный карциноид АКТГ адренокортикотропный гормон БИК болезнь Иценко - Кушинга ВИП вазоинтестинальный пептид ВОЗ всемирная организация здравоохранения ДНЭС диффузная нейроэндокринная система ИГХ иммуногистохимическое исследование ККНЭРЛ крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого ККРЛ крупноклеточный рак легкого КТ компьютерная томография КТА компьютерно-томографическая ангиография МРЛ мелкоклеточный рак легкого МРТ магнитно-резонансная томография МСКТ многослойная компьютерная томография НЭК нейроэндокринные клетки НЭО нейроэндокринные опухоли НЭОС нейроэндокринные опухоли средостения НЭТ нейроэпителиальные тельца ОЭКТ однофотонная эмиссионная компьютерная томографии 5 ПЭТ позитронно-эмиссионная томография СКТ спиральная компьютерная томография ТК типичный карциноид NETS европейское общество по борьбе против рака 6 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы В настоящее время отмечается тенденция к улучшению прогноза при лечении больных с нейроэндокринными опухолями (НЭО), что связано с расширением возможностей хирургического и лекарственного лечения, а также обусловлено совершенствованием методов диагностики. Трудности диагностики и лечения пациентов с НЭО связаны как с объективными причинами (недостаточно развитые лабораторно-диагностическая и инструментальная базы), так и с субъективными факторами (низкая осведомленность врачей о симптоматике этих заболеваний и принципах проведения диагностического поиска). Своевременное распознавание НЭО легких и средостения приобретает в настоящее время особо важное практическое значение в онкологии. Проблемам клиники, лечения и морфологической диагностики НЭО различных локализаций посвящено большое количество работ [14]. В литературе достаточно хорошо освещен вопрос морфологического строения нейроэндокринных опухолей. Гистологическая диагностика карциноида легких основывается на определении степени атипии клеток, полиморфизма ядер, дискомплексации структур опухоли, митотической активности, наличия некрозов и инфильтративного роста. Развитие новых лабораторных технологий, внедрение в клиническую практику иммуно-гистохимических исследований значительно расширило идентификацию нейроэндокринных опухолей. Установлено, что одним из наиболее характерных маркеров нейроэндокринных опухолей является хромогранин А, синаптофизин, а маркер пролиферативной активности Ki 67 дает возможность определить степень злокачественности. 7 На основании ультраструктурного сходства (наличие нейроэндокринных гранул) карциноидов и мелкоклеточного рака легкого исследователи пришли к выводу об общности гистогенеза этих новообразований. Дальнейшие исследования позволили установить, что эндокринные клетки диффузной нейроэндокринной системы, а, следовательно, и опухоли, развивающиеся из них, имеют энтодермальное происхождение, то есть возникают из недифференцированных плюрипотентных камбиальных клеток эпителия бронхов. Долгое время недифференцированным МРЛ относили опухолям. Однако к анапластическим, клинические наблюдения показали, что в ряде случаев МРЛ сопровождается паранеопластическим синдромом. Гормональная активность при МРЛ иногда с развитием карциноидного синдрома идентична той, которая развивается при некоторых карциноидах бронха. Клиническое сходство карциноида и МРЛ при изучении ультраструктурных особенностей было подтверждено наличием нейроэндокринных гранул в цитоплазме опухолевых клеток. Частота карциноидов составляет 1-6 случаев на 100 000 человек. Первичный, карциноид легкого составляет приблизительно порядка 11% 65,5% от всех первичных новообразований легкого [16, 36]. Клетки «диффузной нейроэндокринной системы» способны поглощать предшественников биогенных аминов, подвергать их декарбоксилированию с последующим образованием биогенных аминов и нейрон - специфических полипептидных гормонов. Установлено, что нейроэндокринные клетки высвобождают вещества, которые регулируют слаженность метаболических процессов на тканевом и клеточном уровнях. Диффузная нейроэндокринная система бронхолегочного нейроэндокринными аппарата клетками, представлена так и их как одиночными скоплениями - нейроэпителиальными тельцами [23]. 8 Клинические проявления нейроэндокринных опухолей менее чем в 5% случаев могут сопровождаться развитием какого – либо нейроэндокринного синдрома (карциноидного, Иценко – Кушинга, акромегалии) обусловленного высвобождением из ткани опухоли одного или нескольких биологически активных веществ [6, 34]. К настоящему дню описано множество АКТГ-секретирующих новообразований, локализованных практически во всех органах и тканях, которые имеют нейроэндокринное происхождение [70]. Небольшие по размеру опухоли могут сопровождаться яркой клинической картиной гиперкортицизма, что обуславливает необходимость совместной работы эндокринолога, лучевого диагноста и онколога [5]. В современной литературе встречается немного работ, посвященных диагностике нейроэндокринных комплексном использовании опухолей легких, рентгенологического и основанной на радиоизотопного методов с учетом иммуноморфологических данных. Одной из важнейших задач современной медицины остаётся совершенствование ранней диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения. Для уточненной диагностики нейроэндокринных опухолей в настоящее время применяются различные лучевые методы исследования, включающие рентгенографию, компьютерную томографию с внутривенным контрастированием и радионуклидное исследование. В литературе практически отсутствуют сообщения о разработке четких дифференциально-диагностических критериев злокачественных новообразований органов грудной полости, на основании которых можно предположить нейроэндокринную природу опухоли легких или средостения. Мало оценены возможности различных лучевых методов в диагностике данного типа опухолей. 9 Несмотря на то, что впервые НЭО бронхо - легочной системы была описана в 1831г Lannec до настоящего времени продолжается поиск четких дифференциально - диагностических критериев. Все вышеизложенное свидетельствует о том, что современный уровень знаний и возможности лечения НЭО вызывает необходимость более детального изучения рентгенологических проявлений НЭО легких и средостения. Разработка и внедрение в клиническую практику новых подходов к распознаванию НЭО в органах грудной полости, уточнение их взаимосвязи с морфологическим строением и клиническими факторами позволят повысить качество диагностики этого вида опухолей. Цель работы повышение - эффективности диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения с использованием лучевых методов исследования. Задачи исследования 1. Создать информационную компьютерную базу клинических, лучевых признаков нейроэндокринных опухолей легких и средостения для разработки дифференциально-диагностических критериев. 2. Определить и изучить характерные клинические и лучевые признаки нейроэндокринных опухолей грудной полости. 3. Провести сравнительный анализ результатов лучевых методов с различными морфологическими методами диагностики (электронно– микроскопические и иммуногистохимические исследования) нейроэндокринных опухолей органов грудной полости. 4. Разработать алгоритм обследования больных с нейроэндокринными опухолями легких и средостения. 10 Научная новизна и практическая значимость. На большом клиническом материале (238 больных) создана компьютерная база клинических и рентгенологических данных НЭО легких и средостения. Установлены диагностически значимые рентгенологические признаки различных гистологических форм карциноидов легких и средостения, мелкоклеточного и крупноклеточного рака легких. На основании комплекса клинических проявлений и лучевых симптомов разработаны дифференциально–диагностические критерии НЭО легких и средостения. Выявленные на основании клинических, лучевых методов исследования значимые признаки с учетом морфологических и специфических ультраструктурных критериев способствуют улучшению ранней диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения. По результатам комплексного использования лучевых методов в диагностике нейроэндокринных опухолей легких и средостения разработан рациональный алгоритм обследования больных, позволяющий своевременно уточнить характер опухолевого процесса. Установленные диагностические рентгенологические признаки и симптомокомплексы поражения легких и средостения при НЭО позволяют не только своевременно распознать опухоль, но и определить дальнейшую тактику лечения. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 171 листах машинописного текста. Состоит из 3 глав, заключения, выводов и указателя литературы, включающего 38 11 отечественных и 73 зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 47 таблицами, 5 диаграммами и 45 рисунками. 12 Глава 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ЛУЧЕВОЙ ДИАГНОСТИКИ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) Проблема лучевой диагностики нейроэндокринных опухолей (НЭО) грудной полости является одной из малоизученных в современной онкопульмонологии. Распространенность НЭО в настоящее время составляет 35 на 100 тыс. человек в год. В России трудности диагностики и лечения пациентов с НЭО связаны как с объективными причинами (недостаточно развитые лабораторно-диагностическая и инструментальная базы), так и с субъективными факторами (низкая осведомленность врачей о симптоматике этих заболеваний и принципах проведения диагностического поиска). В России образовано Медицинское общество по лечению нейроэндокринных опухолей (МОЛНЭО) с целью создания единого регистра для улучшения диагностики и лечения этих опухолей. Анализ данных Регистра, созданного МОЛНЭО, за 3 года показал, что продолжительность жизни больных напрямую зависит от информированности и опыта врача, его фармакотерапевтических возможностей [19]. НЭО представляют собой небольшую часть всех злокачественных новообразований (на них приходится 2,2% от общего числа опухолей, зарегистрированных в 1973–2002 гг.), и их можно отнести к редким опухолям. Проведенные исследования свидетельствуют о наличии расовых различий в заболеваемости/локализации НЭО. Для жителей азиатских стран характерна прямокишечная локализация НЭО, для европеоидной расы – это ткань легкого [19]. По данным различных авторов на долю нейроэндокринных опухолей легких приходится порядка 11% - 65,5% от всех новообразований легкого [16, 36, 110]. 13 НЭО – это гетерогенная в морфологическом и биологическом отношении группа совершенно разных новообразований, развивающихся из клеток диффузной нейроэндокринной системы [28]. В 1938г австрийский патолог Ф. Фейертер обосновал концепцию диффузной нейроэндокринной системы. Он предположил, что рассеянные эндокринные клетки, встречаются во всем организме либо самостоятельно, либо группами. В 1968г. А.Г. Пирс создал биохимическую систему классификаций, которая объединила диффузно рассеянные нейроэндокринные клетки, и ввел понятие АПУД системы. APUD – это аббревиатура, состоящая из начальных букв слов, обозначающих самые важные свойства этих клеток Amine Precursor Uptake and Decarboxylation, т. е. поглощение предшественников аминов последующее их декарбоксилирование с образованием биогенных аминов и пептидных гормонов [16, 51]. Описано более 50 типов клеток нейроэндокринной системы, которые продуцируют свыше 60 регуляторных пептидов и биогенных аминов. Поскольку в последние десятилетия идентичные амины и пептидные гормоны были обнаружены, как в нейронах, так и в клетках APUD системы, эти клетки стали рассматривать, как единую регуляторную систему, и было принято решение о замене термина «APUD система» на «диффузную нейроэндокринную систему» [14, 23]. По данным мировой литературы первое наблюдение нейроэндокринной опухоли легочной локализации сделано в 1831 г Laennec, который при исследовании эндобронхиальной массы описал опухоль, выглядевшую как карциноид [79]. Разработанный Киллианом в 1897г метод бронхоскопии внес значительное облегчение в диагностике и лечение заболеваний органов дыхания. Благодаря чему в 30х-40х годах 19 века бронхоскопические исследования Kramer (1930) [77] и Hamperl (1937) [65] делают эти опухоли общеизвестными. Бронхиальные опухоли, изученные в 1877г Helch, долгое время считались доброкачественными и классифицировались как бронхиальные аденомы. Лишь в 1937 г. Hamperl предположил наличие у 14 таких опухолей свойств эндокринного характера, указал на их сходство с аналогами в желудочно-кишечном тракте (описанными в 1907г Oberndofer) и дал первое определение бронхиальных карциноидных опухолей [65]. В 1938г. Feyrter F. высказывает предположение о том, что в эпителиальной выстилке дыхательных путей имеются клетки с эндокринной функцией, а так же то, что из них возникают карциноидные опухоли [57]. Впоследствии было установлено присутствие нейроэндокринных клеток в легочной ткани, изучены их функции, гистогенез, значение в развитии патологических процессов в легких, в том числе опухолей. В настоящее время термин «карциноид» заменен определением «нейроэндокринная опухоль» и «эндокринная карцинома» (только для НЭО легких и бронхов, как исключение, термин «карциноид» сохранен). Диффузная нейроэндокринная система бронхолегочного аппарата представлена как одиночными нейроэндокринными клетками, так и их скоплениями - нейроэпителиальными тельцами, которые обладают разной морфологией и функцией: ССК – клетки секретируют холецистокинин; ЕС – клетки - серотонин, мелатонин, гастринрилизинг фактор; РР – клетки бомбезин, дофамин; D1 – клетки - ВИП, лейэнкефалин; С – клетки кальцитонин; D – клетки – соматостатин [23]. Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ) в 2004г была разработана и принята классификация легочных нейроэндокринных опухолей, включающая 4 подтипа: 1) Типичный карциноид, для которого является характерным присутствие < 2 митозов в 10 полях зрения при увеличении микроскопа х400, отсутствие некрозов. 2) Атипичный карциноид, для которого характерным является от 2 до 10 митозов в 10 полях зрения при большом (х400) увеличении микроскопа и/или наличие некрозов. 3) Крупноклеточная нейроэндокринная карцинома, которую бывает сложно отличить от атипичного карциноида; характеризуется большим 15 митотическим индексом некрозами. 4) (>10/10 HPF) Мелкоклеточный и более рак распространенными легких – самая низкодифференцированная нейроэндокринная опухоль легких, называемая также классической «овсяноклеточной карциномой». Митотический индекс очень высокий (больше 80/10 HPF) с обширными зонами некроза [22]. В основе современной классификации нейроэндокринных опухолей легких лежит их разделение по степени дифференцировки. Выделяют две категории: 1) Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли, к которым относятся типичный и атипичный карциноиды; 2) Низкодифференцированные нейроэндокринные раки, которые в зависимости от морфологии опухолевых клеток делят на крупноклеточный нейроэндокринный рак (ККНЭР) и мелкоклеточный нейроэндокринный рак (МНЭРЛ) [103]. По степени злокачественности спектр НЭО легких делят на три категории: 1) нейроэндокринная опухоль легкого низкой степени злокачественности: типичный карциноид; 2) нейроэндокринная опухоль легкого промежуточной степени злокачественности: атипичный карциноид; 3) нейроэндокринные раки легкого высокой степени злокачественности: крупноклеточного и мелкоклеточного типов. По степени злокачественности классификация ВОЗ (2004г) и классификация NETS соответствуют трем градациям (Grade) - G1, G2, G3 [76]. Деление базируется на определении в опухоли индексов митотической и пролиферативной активности, которые непосредственно отражают степень злокачественности опухоли. Работами различных авторов показано, что помимо индексов митотической и пролиферативной активности, доброкачественные или низкого риска злокачественности эндокринные опухоли отличаются от опухолей с более высоким риском злокачественности на основании сочетания таких признаков как: размер и локализация опухоли, местное 16 распространение, инвазия сосудов, клеточная атипия, тканево-специфическая (эутопическая) или неспецифическая (эктопическая) выработка гормонов в сочетании с эндокринными синдромами и наличие метастазов и/или выявление местной инвазии [41, 49, 52, 53, 59, 81, 95, 97, 100]. В.В. Делекторская отмечает, что типичные карциноиды в 5–10% случаев сопровождаются возникновением метастазов в регионарных лимфатических узлах, реже – отдаленными метастазами. Поэтому на основании находок метастазов нельзя судить о наличии атипичной формы опухоли. Даже пациенты с отдаленными метастазами выживают, длительный период времени. По сравнению с такой формой атипичный карциноид характеризуется большим объемом, высокой частотой метастазирования и гораздо меньшей выживаемостью [13]. Установление точного морфологического варианта нейроэндокринных опухолей имеет клиническую и прогностическую значимость, так как это тесно связано с злокачественным потенциалом. Карциноидные опухоли Частота карциноидов составляет 1-6 случаев на 100 000 человек. Первичный карциноид легкого составляет порядка 11% - 65,5% от всех первичных опухолей легких [16, 36, 83] и 25% от общего числа НЭО. На долю типичных карциноидов приходится порядка 60-90% от всех легочных карциноидов [39, 54]. Атипичных карциноидов приблизительно 10-40% [39, 54], последние считают промежуточным звеном между типичным карциноидом и мелкоклеточным раком легкого. По данным Arrigoni MG с соавторами [39] карциноиды представляют собой низко злокачественные образования, которые в основном развиваются на четвертом – шестом десятке жизни и встречаются с одинаковой частотой, как у мужчин, так и у женщин. По результатам другого исследования также было отмечено, что в 17 58,3% случаев карциноиды установлены в возрасте до 50 лет [96], причем из них группа больных, не достигших 30-летнего возраста, составила 14,4%. Среди мужчин и женщин карциноид выявлялся с одинаковой частотой (51,1% и 49,9% соответственно) [2]. Отдельные авторы связывают развитие атипичных карциноидов с курением сигарет [104]. Эти же авторы отмечают более высокую заболеваемость среди мужчин (соотношение мужчин и женщин составляет 2:1). Медиана заболеваемости приходится на пятый – шестой десятки жизни. На основании других исследований показано, что частота выявления карциноидов среди мужчин и женщин одинаковая [2]. Наиболее благоприятный прогноз характерен для типичных карциноидов легких. Так показатели 5-летней выживаемости для типичных карциноидов легких составляют около 87%, в то время как для атипичных порядка 56-61% [101]. Крупноклеточные нейроэндокринные опухоли. Крупноклеточные нейроэндокринные карциномы составляют 2,9% от всех первичных опухолей легких [71]; 0,28% от всех НЭО [16] и 19% от легочных НЭО [101]. Они развиваются преимущественно у мужчин на шестом – седьмом десятках лет жизни. Процентное соотношение (мужчины : женщины) составляет 2,5-4:1. Больше 60% пациентов являются курильщиками [55, 64, 71, 87, 99]. Крупноклеточные нейроэндокринные карциномы имеют неблагоприятный прогноз 5-летней выживаемости. По данным различных авторов он составляет порядка 13%-45% [55, 71]. Гистологическими критериями крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, позволяющими отличить ее от атипичного карциноида, являются: больший митотический индекс (>10 на 10 полей зрения при увеличении х 400); обширные некрозы, а также более низкое ядерноцитоплазматическое соотношение [73, 101]. 18 Мелкоклеточные нейроэндокринные опухоли. Мелкоклеточные нейроэндокринные опухоли легких составляют 88,6% от всех нейроэндокринных новообразований легких (по данным SEER регистра за 1973-2002гг). Патогенез таких опухолей связывают с курением [43, 44]. Средний возраст больных приходится на шестые-седьмые десятилетия жизни. Заболеваемость у мужчин заметно выше, чем у женщин (2:1). По данным Алексеевой Т.Р. отмечены различия в частоте возникновения МРЛ между мужчинами и женщинами в 86,2% и 13,8% случаев (10:1). Мелкоклеточным нейроэндокринным опухолям присущ быстрый и агрессивный характер роста с высоким уровнем метастазирования [80]. Это самая низкодифференцированная нейроэндокринная опухоль легких, называемая также классической «овсяноклеточной карциномой», которая имеет высокий митотический индекс (в среднем больше 80 в 10 полях зрения х 400) с обширными зонами некроза. Ультраструктурная и иммуногистохимическая верификация нейроэндокринных опухолей легких Основным дифференциально-диагностическим признаком нейроэндокринных опухолей служит присутствие в цитоплазме опухолевых клеток специфических нейроэндокринных секреторных гранул, которые являются местом окончательного образования и хранения пептидных гормонов и биогенных аминов. Точно определить функциональный профиль клетки можно только по данным иммуногистохимического анализа секретируемого продукта. Существуют ИГХ-маркеры, специфичные для всего класса нейроэндокринных опухолей. Это хромогранин А, относящийся к семейству протеинов, локализующийся в матриксе эндокринных гранул, и синаптофизин, мембранный гликопротеин, располагающийся в мелких светлых везикулах эндокринных опухолевых клеток; оба выявляются с помощью соответствующих моноклональных антител практически 19 одновременно в любом функциональном типе нейроэндокринных клеток независимо от вырабатываемого ими гормона или биогенного амина [48, 50]. К основным маркерам помимо хромогранина А и синаптофизина относятся серотонин морфологическим и гистамин. признакам и Эти группы характерному взаимосвязаны ИГХ по окрашиванию. Карциноиды средней кишки продуцируют серотонин, задней кишки – тахикинины, соматостатин, панкреатический полипептид, 5- гидрокситриптофан, допамин и нейротензин. Пролиферативная активность является ведущим фактором, как в механизме злокачественной трансформации клеток, так и в биологическом поведении уже возникших опухолей. На протяжении десятилетий репродукцию опухолевых клеток исследовали с помощью подсчета митозов. В последнее время разработаны новые методические подходы для определения пролиферативной активности опухолевых клеток. Основным маркером пролиферации является антиген Ki 67, являющийся негистонным белком и экспрессирующийся практически во всех фазах клеточного пролиферативного независимых цикла пула. и соответственно Индекс прогностических отражающий пролиферации признаков, является определяющих величину одним из вероятность возникновения рецидива, общую и безрецидивную выживаемость [34]. Большинство авторов склонны считать, что Ki - 67 является иммуногистохимическим показателем прогноза карциноидных опухолей желудочно-кишечного тракта и по его экспрессии можно отличить злокачественные опухоли Низкодифференцированные от эндокринные доброкачественных. карциномы отличаются от дифференцированных опухолей по их очень высокому уровню Ki-67. Однако, результаты ИГХ определения индекса пролиферации в 20 карциноидных опухолях легких с помощью антител и маркеру пролиферативной активности Кi-67 (клон Mib-1) по литературным данным характеризуется довольно широким разбросом значений. По одним данным в типичном карциноиде Ki-67 должен быть < 5%, в атипичном ~ 10%, в крупноклеточном нейроэндокринном раке > 25% (60%), в мелкоклеточном раке > 50% (60-100%) [42]. карциноид < 20%, По результатам других авторов: типичный атипичный карциноид в пределах 20-50%, крупноклеточный нейроэндокринный рак > 50% (60%), мелкоклеточный рак > 50% (75%) [63]. В классификации ВОЗ (2004) отмечено, что индекс Кi-67 чаще бывает выше в атипичном карциноиде, чем в типичном. Таким образом, на сегодняшний день общепринятых значений этого показателя для нейроэндокринных опухолей легкого и тимуса не существует [103]. Анализируя значимость результатов ИГХ исследований, следует подчеркнуть, что диагноз не может базироваться на каком-либо одном критерии. Современный перечень биохимических маркеров НЭО включает более 30 различных показателей – как общих, так и специфических. Общими считаются биохимические маркеры сыворотки или плазмы крови – хромогранин (ХгА) панкреатический полипептид, нейроспецифическая енолаза (НСЕ), α-субъединица гликопротеиновых гормонов. Специфическими маркерами, определяемыми в сыворотке или плазме крови, являются серотонин, гастрин, инсулин, глюкагон, вазоинтестинальный пептид, соматостатин, кальцитонин, гистамин, катехоламины, тахикинины, нейропептиды; маркерами, определяемыми в (суточной) моче, являются 5оксииндолилуксусная кислота (5-ОИУК), метанефрин, норметанефрин. Чувствительность ХгА при НЭО бронхолегочной системы достигает 70%. Выявлена зависимость ХгА от распространенности опухолевого процесса [20]. В проведенном исследовании авторами показано, что всем пациентам с НЭО легких и средостения необходимо определять в плазме уровень 21 основного опухолевого гормона – ХгА, нейроспецифическую енолазу (НСЕ), кальцитонин, гистамин, паратиреоидный гормон. При симптомах гормональной активности необходимо определение соматотропного гормона (СТГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ), при карциноидном синдроме 5-гидроксииндолуксусную кислоту (5-ГИУК) в моче. ХгА, нейроспецифическая энолаза (НСЕ), синаптофизин способствуют идентификации нейроэндокринной опухоли, но не являются показателями факторов прогноза [105]. Таким образом, только оценка всего комплекса клинических и морфологических признаков, включая ИГХ маркеры, является адекватным подходом к диагностике и прогнозированию эндокринно-клеточных опухолей. Клинические проявления эндокринно-клеточных опухолей Карциноиды легких, как известно, возникают несколько чаще у женщин, чем у мужчин [88]. Однако некоторые исследователи карциноидные опухоли среди мужчин и женщин выявляли с одинаковой частотой (51,1% и 49,9% соответственно). Пациенты с карциноидами моложе, чем с первичным раком легкого, до 50 лет карциноиды установлены в 58,3% случаев. Из них 14,4% наблюдений составила группа больных до 30 лет [2]. Преобладали больные с центральной формой роста опухоли (60%-70%). Больные с центральными карциноидами были достоверно моложе, чем с периферическими (р=0,005) [2, 67, 91, 93]. НЭО могут сопровождаться различными клиническими проявлениями с развитием, какого-либо нейроэндокринного синдрома: карциноидного синдрома, синдрома Иценко – Кушинга или акромегалии. Наиболее общими клиническими симптомами являются: боль в животе (64%), тошнота и рвота (48%). Большинство эндокринно-клеточных опухолей продуцируют и 22 секретируют множество пептидных гормонов и аминов [45]. Многие пациенты со злокачественными метастазирующими НЭО имеют симптомы, обусловленные гиперпродукцией гормонов. Они включают так называемый карциноидный синдром, вызванный главным образом серотонин- и тахикинин-продуцирующими карциноидами средней кишки. Heitz P.U с соавторами отмечает, что функциональная активность НЭО определяется на основании клинических симптомов и данных серологического исследования, а не по экспрессии иммуногистохимических маркеров [68]. На основании исследований, проведенных Hochwald SN с соавторами установлено, что не существует характерных гистологических признаков функционально активных и неактивных НЭО, а также нет разницы между функционирующими и нефункционирующими опухолями в зависимости от таких факторов прогноза, как размер, стадия или степень их злокачественности [69]. Впервые связь злокачественного новообразования и клинической картины гиперкортицизма была описана в 1928 году у пациента с овсяноклеточной карциномой лёгких [47]. В 1960 году Лиддл с соавторами объяснили причину подобной ассоциации - способностью опухоли секретировать АКТГ. К настоящему дню описано множество АКТГ-секретирующих новообразований, локализованных практически во всех органах и тканях [70]. АКТГ–эктопированные опухоли по клинической картине трудно отличить от типичного течения болезни Иценко-Кушинга. На основании клинических наблюдений отмечено, если АКТГ-эктопированный синдром обусловлен злокачественной опухолью, то часто наблюдается стремительное 23 развитие симптомов гиперкортицизма, клиническая картина атипична («серость» кожных покровов вместо яркого румянца, истощённость вместо прибавки массы тела), характерны выраженные метаболические нарушения за короткий период болезни, уровни АКТГ и кортизола очень высокие [74, 90]. Карциноидный синдром развивается менее чем у 10% пациентов. В основе карциноидного синдрома лежит высвобождение пептидов и аминов, главным образом гистамина, простагландинов, кининов и других метаболитов 5-гидрокситриптофана, вырабатываемых и накапливаемых клетками карциноида, непосредственно в кровоток, минуя печень. Большинство проявлений обусловлено избыточной выработкой триптофана и, следовательно, его производных (главным образом, серотонина) и сниженным выведением продуктов распада. Особенно это очевидно при избыточной продукции серотонина на фоне метастазов карциноида в печени. Подтверждением этому может служить высокая частота карциноидного синдрома при метастазах в печени, и наоборот низкая – при ограниченных или местных формах. Редко встречающийся карциноид яичников часто проявляется карциноидным синдромом, так как вещества, вырабатываемые клетками, попадают сразу в системный кровоток. Следует отметить различие основных проявлений карциноидного синдрома, при котором возникают расстройства нервно-психического статуса больного. Выделяют кризовое и психических расстройств при фоновое течение нервно- карциноидном синдроме. Приступы сопровождаются головными болями, тошнотой, рвотой, глубокой депрессией и обильными проявлениями вегетативной дисфункции (выраженная потливость, озноб, гипертермия, гиперемия лица). Иногда возникает икота, чувство голода, гипогликемия. После приступа больные ослаблены, депрессивны, сонливы. Так, изменения сосудистого тонуса (приливы), 24 абдоминальные явления, астматические приступы носят пароксизмальный характер. По-видимому, они возникают в момент резкого повышения содержания серотонина в крови в результате выброса его из опухоли. Помимо этого, у многих больных обнаруживают более длительно, перманентно проявляющиеся симптомы (цианоз, телеангиэктазии, дерматоз, напоминающий определяют пеллагру, состояние олигурию, больных в поражение сердца), межприступный которые период. Эти патологические изменения являются результатом длительно существующего избытка серотонина в организме и вызываемых этим обстоятельством изменений в тканевом метаболизме. При фоновом течении карциноидного синдрома у больных выявляют признаки астенодепрессивного синдрома. При наличии карциноидного синдрома у 30–65% больных НЭО развивается карциноидная болезнь сердца (фиброэластоз правых отделов сердца — трёхстворчатого клапана и клапанов лёгочной артерии). Карциноидная болезнь сердца обычно вызывается карциноидом, метастазирующим в печень, и обусловлена большим содержанием в крови серотонина, брадикинина и других биологически активных веществ, инактивация которых в печени значительно нарушена в связи с ее поражением. Основную роль в развитии фиброза сердца играет серотонин, под влиянием которого происходит активация факторов роста соединительной ткани. Карциноиды легких и средостения чаще спорадические, реже могут являться составной частью сложного синдрома множественной эндокринной неоплазии 1-го типа (МЭН-1 МЭН-2, МЭН-3) [11]. Опухоли, ассоциированные с наследственными синдромами, возникают в молодом возрасте. Менее 5% НЭО легких сопутствуют гормональные синдромы – продукция серотонина, адренокортикотропного гормона, гормонов роста, гормонов коры надпочечников. По клиническому течению карциноидных опухолей тимуса ряд авторов выделяют следующие типы: с повышением 25 уровня адренокортикотропного гормона и развитием синдрома Кушинга; с проявлениями синдрома МЭН 1-го типа – синдрома Вермера, сочетающегося с гиперпаратиреоидизмом и опухолью поджелудочной железы, и асимптоматическое течение или карциноидного синдрома: приступы удушья с выраженным цианозом, поносы [6, 26, 34, 108]. Авторы отметили преимущественное возникновение опухолей у молодых мужчин. Период от момента выявления опухоли до начала лечения иногда достигал 9 лет, выявлялись они случайно при рентгенологическом исследовании грудной клетки. Следует отметить, новообразований что легкого клиническая картина сопровождается не нейроэндокринных только симптомами, связанными с продукцией гормонов, но и зависит также от клинико– анатомической формы роста опухоли [33]. Лучевая диагностика В изученной нами литературе на основании рентгенологической картины карциноидные опухоли легких подразделяются на центральные, которые встречаются значительно чаще и составляют 70-90%, и периферические [2, 36, 10]. Многие авторы отмечают преобладание центральной локализации опухоли (70% - 90%) над периферической (16% 40%) [36, 93]. При центральном карциноиде легкого отмечена одинаковая частота поражения бронхов, как в верхних, так и в нижних долях [4, 62]. По отношению к стенке бронха центральный карциноид может обладать экзофитным, эндофитным и смешанным типом роста. Приблизительно в 25% случаев отмечается бессимптомное течение заболевания [56]. В 30% случаев карциноиды могут иметь неоднородную структуру, за счет включений известковой плотности [27, 36]. Отдельные авторы считают, что в карциноидах с центральной локализацией обызвествления встречаются чаще, чем в периферических [10, 111]. При центральной локализации типичных и 26 атипичных карциноидов возможно формирование ретенционных кист или ателектазов [72, 93, 27, 10]. Для периферических карциноидов характерны округлая или овальная форма новообразования и четкие контуры. Ряд авторов в своих наблюдениях отмечают, что размеры периферических атипичных легочных карциноидов преобладают над таковыми у типичных [84, 85]. На основании данных линейной томографии в специальных проекциях, типичный карциноид описан как “аденомы” бронха. При центральной локализации и эндобронхиальной форме роста опухоль имела в большинстве случаев широкое основание и гладкую, четко очерченную поверхность на фоне воздушного столба на томограммах. Основание карциноидной опухоли бронхов иногда было в виде узкой ножки [32]. Изучение особенностей рентгенологических проявлений центрального карциноида Наста М. и соавт. (1963) при смешанной форме роста, описали симптом “песочных часов” или “айсберга”, когда опухоль выступала лишь незначительной своей частью в просвет бронха. Проведение бронхографии позволяло увидеть внутрибронхиальную опухоль. Которая была в виде полуокруглой формы образования с четкими контурами, напоминающими шляпку гриба, основание полипообразной опухоли было меньше, чем её свободный край. Поверхность выявляемого образования была гладкой или крупнобугристой. На основании анализа рентгенологических проявлений центрального атипичного карциноида указывается на весьма ограниченные возможности проведения дифференциального диагноза с центральным раком легкого [2, 36]. При компьютерной томографии с контрастным усилением многие исследователи отмечают, что большинство карциноидов имеют богатую васкуляризацию и активно накапливают контрастное вещество 27 (превышающее в артериальную и венозную фазы исследования 30 ед. Н) [40, 27]. В последние годы в связи с бурным развитием компьютерных технологий идет интенсивное изучение и внедрение в клиническую практику спиральной и многослойной компьютерной томографии (МСКТ) в сочетании с методикой высокого разрешения и внутривенным контрастированием [32, 37]. Высокое контрастное разрешение и отсутствие суммационного эффекта позволило существенно расширить возможности выявления изменений в легочной ткани [106]. Вопросы дифференциальной лучевой диагностики опухолей легких основываются на комплексном изучении рентгенологической и компьютерно-томографической картины [1, 12, 15, 17]. КТ исследование дает возможность уточнить характер, локализацию опухоли и позволяет выявить особенности в рентгенологической картине НЭО легких [2]. В повседневной клинической практике наибольшие дифференциальнодиагностические трудности возникают при оценке периферических образований легких [9, 18]. Они обусловлены: злокачественными опухолями эпителиальной и неэпителиальной природы, туберкулезом, шаровидными пневмониями, абсцессами легких, ретенционными и паразитарными кистами, доброкачественными опухолями и редкими формами гранулематозов [8, 11]. В этих случаях для решения задач дифференциальной диагностики авторы рекомендуют проведение морфологического исследования. Однако и при гистологическом исследовании часто возникают диагностические трудности, связанные с решением вопроса о принадлежности данной опухоли легких к новообразованиям нейроэндокринного типа и определением степени их атипии и злокачественности. В плане идентификации НЭО наиболее информативными специфических являются электронная нейроэндокринных гранул) микроскопия и (выявление иммуногистохимическое 28 определение нейроэндокринных маркёров (синаптофизина, хромогранина-А). Кроме того, Райхлин Н.Т. с соавторами указывают, что на степень атипии или злокачественности влияет количество митозов, индекс пролиферативной активности (антиген Ki-67) и скорость прохождения митотического цикла (аргирофильные белки областей ядрышковых организаторов) [25, 30, 29]. Проведено изучение рентгенологических проявлений типичных и атипичных карциноидов легких [2]. Карциноиды с центральной формой роста опухоли выявлялись чаще, чем с периферической (68,8% и 31,2% соответственно). Автором отмечено, что больные с центральными карциноидами были достоверно моложе, чем с периферическими (р=0,005). При центральной локализации опухоли отмечено поражение промежуточных бронхов (40,4%): главных – (19,4%), верхнедолевого, нижнедолевого (12,9%) и среднедолевого – (12,9%). Эндобронхиальный характер роста опухоли установлен в 44,1%, экзобронхиальный - в 30,9%, смешанный – в 25,0% наблюдений. Характерными рентгенологическими признаками типичного преимущественно центрального эндобронхиальное карциноида расположение легкого опухоли является (в 67,5% наблюдений). Из них: в 74,1% случаев свободный край опухоли больше, чем её основание, вдавался в просвет бронха, полностью перекрывал его. В 25,9% случаев опухоль широким основанием исходила из стенки бронха, имела гладкую, четко очерченную поверхность на фоне воздушного столба. Опухоль выступала в просвет бронха, перекрывала его, оставляя узкую щель вдоль противоположной стенки [2]. При центральном типичном карциноиде экзобронхиальная форма роста отмечена в 17,5% и в 15,0% наблюдений – смешанная, при последней просвет бронха был неравномерного сужен, а стенки утолщены. Возрастная группа больных с типичными карциноидами на 10 лет моложе, чем с атипичными [46, 60]. 29 При атипичном карциноиде экзобронхиальная форма роста отмечена в 46,4% и смешанная - в 42,9%. При атипичном карциноиде симптом сужения бронха отмечался в 31,8%, неравномерное утолщение стенок бронха - в 9,1%, конусовидное сужение бронха в виде остроконечной культи было в 31,7% наблюдений. В 13,6% случаев опухоль в виде «айсберга» располагалась в просвете бронха, прорастала стенку и, разрушая хрящевую пластинку, проникала в окружающую легочную ткань [2]. Для периферического карциноида характерны медленные темпы роста, однородная структура (78,6%), гладкая поверхность. Помимо этих признаков автором отмечена выраженная интенсивность (32,1%) узловых образований и четкие контуры (39,3%), на фоне не измененной окружающей легочной ткани. При анализе рентгенологической семиотики при атипичном карциноиде в 84,6% случаев из-за инфильтративной формы роста опухоли, не установлено дифференциально-диагностических критериев, как с периферическим, так и с центральным раком легкого. Автором проанализированы ошибки при проведении дифференциальной диагностики с доброкачественными опухолями – гамартомами, в 14,3% они обусловлены неоднородностью структуры за счет многоузловатости и в 7,1% - мелкими, известковой плотности включениями. Кроме того, отмечено, что при выявлении у женщин опухолевого образования в легком, необходимо исключить, прежде всего, карциноид [2, 58, 88]. В проведенных результатов исследованиях лучевых методов (электронно-микроскопический, нет с сравнительного морфологическими ИГХ). Отмечено, анализа методами что преимущественная локализация опухоли в бронхах способствовала возникновению частых пневмоний, которые стали причиной диагностических ошибок на поликлиническом этапе [2, 10]. 30 Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) относится к категории наиболее злокачественных опухолей. Особенности клинических проявлений МРЛ: короткий анамнез, скрытое течение, бурное развитие, раннее метастазирование и плохой прогноз [24]. МРЛ обычно классифицируется с использованием Veterans Administration Lung Cancer Study Group, в которой выделяют две группы. Первая группа с локализованными МРЛ (Limited Disease) когда опухолевое поражение ограничено одним гемитораксом с вовлечением в процесс региональных и контрлатеральных лимфоузлов корня, средостения и ипсилатеральных надключичных лимфоузлов. При условии расположения опухоли в одной половине грудной клетки у ряда больных выявлены отдаленные метастазы. Для лечения локализованной формы используется лучевая терапия и обязательно проводится адьювантная химиотерапия. Вторая группа с распространенным МРЛ (Extensive Disease) лечится только химиотерапевтически [10]. Однако, критерии для этих двух категорий остаются спорными. Международная ассоциация для Исследования Рака легких (IASLC) предлагает, чтобы локализованная форма дополнительно включала всех пациентов без отдаленных метастазов [82]. Большинство больных МРЛ в момент установления диагноза уже имеет IIIIV стадии заболевания. Многими исследованиями доказано, что у больных с локализованной формой МРЛ достоверно лучший прогноз по сравнению с больными с распространенным МРЛ [10]. Большинство мелкоклеточных нейроэндокринных опухолей имеют центральную локализацию [94] и в 84% 92% случаев сопровождаются увеличением внутригрудных лимфатических узлов; в 68% - смещением трахебронхиального дерева; в 30 % - аталектазом; в 38% - плевральным выпотом [89]. В 23% отмечается неоднородность структуры за счет включений известковой плотности [78]. При периферической локализации опухолевый узел, имеет гомогенную структуру 31 с зоной матового стекла или спикулами по периферии [109], в 11,8% случаев в толще опухолевых узлов выявляются полости распада [2]. Не зависимо от размеров первичной опухоли увеличение лимфатических узлов в корневых зонах установлено в 83,4% случаев, при этом лимфатические узлы средостения на стороне поражения были увеличены в 75,0%, а с обеих сторон в 8,3% наблюдений [2]. В литературе встречаются лишь единичные описания исследований малочисленных групп больных с крупноклеточными нейроэндокринными карциномами, в которых отмечено некоторое преобладание периферической локализации опухоли (в 73%-84%) над центральной (16% 27%). Опухолевые узлы имели, как правило, бугристую поверхность четкие иногда лучистые контуры. Почти все опухоли имели неоднородную структуру. Некоторые содержали некротические очаги [73, 86]. В 9% случаев отмечались известковой плотности включения [2, 98]. При контрастном усилении в крупных опухолевых узлах накопление контрастного вещества происходило неравномерно [86]. Накопление выпота в плевральных полостях наблюдалось в 24% случаев [86]. Из-за редкой встречаемости специфических рентгенологических признаков в данной группе опухолей не установлено. Таким образом, несмотря на довольно детальное изучение рентгенологических признаков типичных и атипичных карциноидов не проведено параллелей между клиническими данными, результатами лучевых методов с основными исследованиями морфологическими позволяющими выявить критериями факторы для и ИГХ диагностики эндокринно-клеточной опухоли. К настоящему времени, накоплен большой литературный материал, посвященный морфологической диагностике, особенностям клинического течения и лечению карциноида легкого. По результатам клиникоморфологических исследований проведенным в последние годы установлено, 32 что прогноз заболевания коррелирует с гистологическим вариантом карциноида, размером опухоли, состоянием внутригрудных лимфатических узлов, инвазией сосудов [3, 36, 75]. Однако вопросы лучевой диагностики до сих пор остаются недостаточно освещенными. Не оценены возможности и пределы различных лучевых методов исследования в сочетании с клиническими проявлениями заболевания. До настоящего времени мало изучены рентгенологические признаки в зависимости от гистогенеза НЭО грудной полости и её гормональной активности. Существуют компьютерная различные томография сцинтиграфический метод лучевые (КТ), методы ультразвуковая определения диагностики НЭО: томография (УЗТ), рецепторов соматостатина, эндоскопические исследования, но до сих пор не определено, какие из них наиболее информативны для визуализации первичных НЭО и их метастазов в органах грудной полости. На основании представленного обзора литературы показано, что отсутствуют работы, рентгенологическими позволяющие проявлениями и провести основными параллели между морфологическими критериями (размер опухоли, тип строения, наличие капсулы, глубина инвазии, некрозов, лимфоидной инфильтрации, метастазов в лимфоузлы), указывающих на прогноз больных эндокринно-клеточными опухолями. Не предпринимались попытки определения гистологического варианта НЭО на основании лучевых методов исследования. Успехи в молекулярной генетике и биологии привели к разработке и внедрению в клиническую практику новых диагностических технологий и методов терапии нейроэндокринных опухолей. Проводимые исследования 33 показывают, что чем меньше размер опухоли на момент начала лечения, тем больше показатели эффективности проводимой терапии [31]. Первичная диагностика НЭО легких и средостения, и динамическое наблюдение за течением опухолевого процесса требуют различных технологических и методических подходов. Радионуклидная диагностика нейроэндокринных опухолей (НЭО) включает методики специфической и неспецифической метаболической визуализации. Большинство НЭО имеет повышенную экспрессию рецепторов соматостатина на поверхности опухолевых клеток, что позволяет успешно их визуализировать с помощью меченых аналогов соматостатина. Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов 111In-октреотидом используется для распознавания НЭО, при комплексном обследовании больных с целью определении стадии опухолевого процесса, оценке эффективности лечения и выявлении рецидивов заболевания [61, 92, 107]. Особый интерес вызывают радионуклидные методики, способные осуществлять «функциональную» визуализацию опухолей. Технология однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОЭКТ) позволяет в трехмерном пространстве изучать распределение специфических радиоиндикаторов, характеризующих биологическую природу очаговых поражений печени. ОЭКТ используется для диагностики метастазов карциноидных опухолей в печень [38]. Перечисленные обстоятельства свидетельствуют об актуальности проблемы своевременной диагностики НЭО легких и средостения. В связи со сказанным, целью данного исследования является совершенствование ранней диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения, основанное на комплексном применении лучевых и морфологических (гистологических, электронно-микроскопических, ИГХ) методов исследований. Совершенствование методов диагностики будет способствовать выявлению НЭО и выбору адекватного лечения. 34 Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Общая характеристика клинических наблюдений Настоящее исследование основано на изучении клинико – рентгенологических данных 238 больных с нейроэндокринными опухолями легких и средостения, обследованных и лечившихся в Российском онкологическом научном центре им. Н.Н.Блохина в период с 1986 по 2011гг. Среди них мужчин 139 (58,4%) и женщин 99 (41,6%). Распределение больных по характеру гистологической структуры опухолей представлено на диаграмме 1. Диаграмма 1 Нейроэндокринные опухоли легких и средостения n = 238 Как видно из нейроэндокринными диаграммы опухолями 1 в вошли: группу 149 из 238 (62,6%) больных с пациентов с карциноидами легких, 19 (8,0%) с НЭО средостения, 20 (8,4%) с крупноклеточным раком легкого и 50 (21,0%) - с мелкоклеточным раком легкого. 35 Для уточнения характера гистологической структуры опухоли выполнены различные виды морфологических исследований (табл. 1). Таблица 1 Количество и виды проведенных морфологических исследований в группе больных с НЭО (n= 238) Гистологический вариант Вид исследования Световая Электронная микроскопия микроскопия ИГХ (синаптофизин, хромогранин А, Кi-67) абс % абс % абс % Типичный карциноид 87 36,5 34 28,6 22 32,8 Атипичный карциноид 81 34,0 23 19,3 32 47,8 ККРЛ 20 8,4 20 16,8 6 9,0 МРЛ 50 21,0 42 35,3 7 10,4 Всего 238 100,0 119 100,0 67 100,0 Как видно из таблицы 1 при анализе гистологической структуры на основании световой микроскопии типичный карциноид диагностирован в 87 (36,5%) случаях, атипичный - в 81 (34,0%), ККРЛ - в 20 (8,4%), а МРЛ – в 50 (21,0%). Для подтверждения нейроэндокринной природы опухоли в 67 наблюдениях (28,2%) выполнено ИГХ. Распределение больных по полу с НЭО легких и средостения представлено в таблице 2. 36 Таблица 2 Распределение больных по полу с НЭО легких и средостения (n= 238) Пол гистологический вариант строения опухоли Карциноид легкого НЭО ККРЛ Итого МРЛ средостения абс % абс % абс % абс % абс % мужчины 60 40,3 15 78,9 18 90,0 46 92,0 139 58,4 женщины 89 59,7 4 21,1 2 10,0 4 8,0 99 41,6 Всего 149 100,0 19 100,0 20 100,0 50 100,0 238 100,0 Из данных таблицы 2 видно, что карциноид в 59,7% случаев развивался у женщин. В то время как НЭО средостения (в 78,9%), ККРЛ (в 90,0%) и МРЛ (в 92,0%) диагностированы преимущественно у мужчин. Возраст пациентов с нейроэндокринными опухолями легких и средостения варьировал от 15 до 77 лет. Распределение больных по возрасту представлено в таблице 3. 37 Таблица 3 Распределение больных по возрасту (n=238) Пол гистологический вариант строения опухоли Карциноид легкого НЭО ККРЛ Итого МРЛ средостения абс % абс % абс % абс % абс % до 30 23 15,4 6 31,6 0 0 0 0 29 12,2 31-40 36 24,2 2 10,5 0 0 3 6,0 41 17,2 41-50 30 20,1 6 31,6 7 35,0 7 14,0 50 21,0 51-60 36 24,2 3 15,8 6 30,0 17 34,0 62 26,1 бол.60 24 16,1 2 10,5 7 35,0 23 46,0 56 23,5 Всего 149 100,0 19 100,0 20 100,0 50 100,0 238 100,0 Из данных таблицы 3 видно, что с карциноид легкого у 23 (в 15,4%) больных развивался в возрасте до 30 лет; у 36 (в 24,2%) – в диапазоне возрастов 31-40лет, у 30 (в 20,1%) – в возрасте 41-50. Таким образом, возраст заболевших в 59,7% случаев не превышал 50 лет. НЭО средостения в 14 (в 73,7%) наблюдениях развивались до 50 лет; у 6 (в 31,6%) из них в возрасте до 30 лет; у 2 (в 10,5%) - до 40лет, у 6 (в 31,6%) пациентов – в возрасте до 50. Следует отметить, что больные с ККРЛ (в 65,0%) и МРЛ (в 80%) диагностированы в возрасте старше 51 года. При изучении клинических проявлений заболевания легких у 238 пациентов острое начало отмечено в 37,0%, постепенное – в 37,0% и скрытое – в 26,1% наблюдений. Наиболее часто встречающимися симптомами были: кашель – 54,2% случаев, слабость – в 35,7%, повышение температуры тела – в 36,1%, боль – в 31,5%, кровохарканье – в 13,8%, частые пневмонии в анамнезе отмечены в 14,7% наблюдений. 38 Частота клинических нейроэндокринными симптомов опухолями легких в и группе больных средостении с с учетом гистологического варианта строения опухоли представлена в таблице 4. Таблица 4 Частота клинических симптомов у больных с НЭО с учетом гистологического варианта строения опухоли (n=238) Клинические проявления Карциноид легкого НЭО средостения ККРЛ МРЛ Итого абс % абс % абс % абс % абс % Начало острое 59 39,6 0 0 11 55,0 18 36,0 88 37,0 заболе- постепенное 45 30,2 16 84,2 3 15,0 24 48,0 88 37,0 вания скрытое 45 30,2 3 15,8 6 30,0 8 16,0 62 26,1 Кашель 86 57,7 4 21,1 9 45,0 30 60,0 129 54,2 Боль 42 28,2 9 47,4 4 20,0 20 40,0 75 31,5 Одышка 33 22,1 7 36,8 5 25,0 17 34,0 62 26,1 Кровохарканье 24 16,1 0 0 5 25,0 4 8,0 33 13,8 Паранеопластические 8 5,4 10 52,6 0 0 0 0 18 7,5 Слабость 51 34,2 7 36,8 4 20,0 23 46,0 85 35,7 Потеря веса 2 1,3 1 5,3 2 10,0 7 14,0 12 5,0 синдромы Темпе- Нормальная 89 59,7 17 89,4 12 60,0 34 68,0 152 63,8 ратура Субфебрильная 43 28,8 2 10,5 7 35,0 9 18,0 61 25,6 Гектическая 17 11,4 0 0 1 5,0 7 14,0 25 10,5 Частые пневмонии в анамнезе 34 22,8 0 0 0 0 1 2,0 35 14,7 Всего 149 100,0 19 100,0 20 100,0 50 100,0 238 100,0 Из данных таблицы 4 видно, что при карциноидах легкого установлено: острое начало (в 39,6%), кашель (в 57,7%), слабость (в 34,2%), гектическая температура тела (в 11,4%), боль в грудной клетке (в 28,2%), частые пневмонии в анамнезе (в 22,8%), одышка (в 22,1%) и кровохарканье (в 16,1%). Следует обратить особое внимание, что в 5,4% случаев отмечалось развитие паранеопластических синдромов. 39 При НЭО средостения отмечено преимущественно постепенное начало заболевания (в 84,2%), которое в 52,6% сопровождалось паранеопластическими синдромами, боль в грудной клетке установлена в 47,4%, одышка - в 36,8% и слабость - в 36,8% наблюдений. Для ККРЛ наиболее характерно в 55,0% случаев острое начало заболевания, которое в 25,0% наблюдений сопровождалось кровохарканьем, кашлем (в 45,0%), повышением температуры тела (в 40,0%) и одышкой (в 25,0%). При МРЛ в 36,0% наблюдений отмечалось острое развитие заболевания, которое сопровождалось гектическим повышением температуры тела (в 14,0%), кашлем (в 60,0%), слабостью (в 46,0%), болью в груди (в 40,0%) и одышкой (в 34,0%). Следует отметить, что при карциноиде легкого и НЭО средостения постепенное развитие заболевания проходило на протяжении 1 - 11лет. В то время как, при ККРЛ этот период составлял от нескольких недель до 6 месяцев, а при МРЛ – от одной недели до 1 года. 2.2. Методы исследования При настоящем исследовании были применены следующие методы: клинический, лучевой, эндоскопический и морфологический. Вид проведенных исследований представлен на диаграмме 2. 40 Диаграмма 2 Использованные виды исследований и методы диагностики n = 238 С учетом анамнеза и клинической картины заболевания вначале проводился анализ представленных обзорных рентгенограмм и серий компьютерных томограмм органов грудной клетки, выполненных до обращения в РОНЦ, затем проводилось комплексное рентгенологическое исследование. Рентгенологический метод исследования занимает ведущее место в выявлении и уточняющей диагностике НЭО легкого и средостения. Рентгенологическое исследование органов грудной клетки проводилось по общепринятой методике с выполнением обзорных рентгенограмм в прямой и боковой проекциях (в 100% случаев), с использованием аппаратов SIRESKOP СХ. По показаниям проводилась рентгеноскопия, которая в ряде случаев дополнялась прицельными рентгенограммами легких в косых и прямых проекциях на фазе глубокого вдоха и фазе выдоха, латерографией. Полипозиционное исследование позволяло оценивать подвижность диафрагмы при дыхании. Рентгенограммы в косых проекциях позволяли получить важную информацию о расположении опухоли в субплевральных отделах или об утолщении прилежащей плевры. 41 Анализ собственного материала проводился с учетом использования PACS системы - беспленочная (цифровая) система получения, обработки, передачи и архивирования диагностических изображений. Технические возможности этой системы позволяют лучевому диагносту провести полное обследование больного, включающее все современные технологии: традиционные рентгенологические методики, СКТ и МРТ. КТ-исследование выполнялось на спиральном компьютерном томографе «Somatom Plus 4» и многосрезовом компьютерном томографе «Sensation 4» фирмы «Siemens» (в 62,6%). КТ сканирование проводилось нативно и с введением контрастного вещества («Омнипак - 300», «Ультравист – 300») болюсом в объеме 50-70 мл, со скоростью 2 мл/с. Для более детальной оценки состояния органов грудной клетки осуществлялось выделение области интереса, на которую проводили высокоразрешающую КТ с толщиной среза до 1мм. Это позволяло уточнить характер первичной опухоли, выявить изменения в стенках бронхов, в ткани легкого и уточнить распространение опухоли на прилежащие структуры. В последние годы, достигнут большой технологический прогресс в области программного обеспечения для компьютерной томографии, что способствует выбору более оптимального методического подхода при диагностике НЭО. Это позволяет при обследовании каждого конкретного больного планировать и применять лишь те рентгенологические и КТ-методики исследования, которые дают максимальную диагностическую информацию. Бронхоскопическое исследование проведено в 74,8% случаев. Исследование проводилось для оценки состояния трахеобронхиального дерева, выявления прямых или косвенных признаков опухоли легкого. При катетеризации выполнялась аспирация, соскоб щеткой или бранш-биопсия. При центральной локализации опухоли материал для морфологического исследования получали путем биопсии, одновременно выполнялись мазки и 42 отпечатки для цитологического исследования. При периферических образованиях в одних случаях производилась катетеризация на основании рентгенологического заключения, в других – пункционная биопсия под рентгенологическим, компьютерно-томографическим или УЗИ контролем. В 2,5% наблюдений проведено радионуклидное исследование с 111Inоктреотид. В основе этого метода лежит связывание 111In - октреотида с соматостатиновыми рецепторами нейроэндокринных опухолей, что позволяет визуализировать опухоли методом радионуклидной диагностики. Гистологическое исследование проводилось всего материала, полученного при фибробронхоскопии, торакоскопии и тканей, удаленных при оперативном вмешательстве. Электронно-микроскопическое исследование проведено в 50,0% наблюдений. Для электронно-микроскопического изучения образцы ткани опухолей фиксировали в 2,5% растворе глутарового альдегида на 0,1 М фосфатном буфере pH 7,4 при +4С в течение 10-12 часов, постфиксировали в 1% растворе четырехокиси осмия в течении 1,5 часов при комнатной температуре. Дегидратацию материала и заливку образцов ткани проводили в ЭПОН-812 по общепринятой методике. Полутонкие срезы толщиной 1 мкм готовили на ультратоме LKB-3 (Швеция), окрашивали толуидиновым синим и проводили Ультратонкие прицельную срезы заточку готовили на блоков в выбранных ультратоме LKB-3 участках. (Швеция), контрастировали ацетатом уранила и цитратом свинца и исследовали в электронном микроскопе JEM-1200EXII (Япония). Иммуногистохимическое исследование (ИГХ) проведено в 28,2% случаев. Для ИГХ материал фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина pH – 7,4, затем заливали в парафин по обычной методике. Серийные срезы толщиной 3-5 мкм депарафинировали по стандартной схеме 43 и окрашивали гематоксилином и эозином. ИГХ исследование проводили по стандартной методике с применением специфических антител: маркеры нейроэндокринной дифференцировки – синаптофизин – с применением мышиных моноклональных антител (клон SY38), хромогранин А с использованием моноклональных мышиных к человеческим антител (клон DAK-АЗ); антиген клеточной пролиферации Ki 67 (клон MIB-1) с применением моноклональных мышиных к человеческим антител (фирма «Dako», Дания). Перед нанесением на срезы первичных антител проводили демаскировку антигенных детерминант в микроволновом режиме при мощности 650W 2 раза по 5 минут с использованием восстанавливающего раствора pH 6,0 (фирма «Dako», Дания) с перерывом 2 минуты между процедурами для охлаждения. В качестве вторичных антител использовали одноступенчатую систему En Vision (anti-mouse и anti-rabbit). Для визуализации реакции применяли раствор диаминобензидина DAB+ (фирма «Dako», Дания). Ядра клеток докрашивали гематоксилином Майера. Контрольный срез оставляли без первой инкубации. Оценку реакции в клетках проводили полуколичественным методом с учетом интенсивности окрашивания и количества антиген-позитивных клеток: отсутствие экспрессии-0, слабая– «+», умеренно выраженная-«++», интенсивная-«+++». Индекс пролиферации Ki67 вычисляли, как среднее (при учете 500-1000 опухолевых клеток) от числа меченых ядер на 100 учтенных в репрезентативных полях зрения с относительно равномерным распределением опухолевых клеток, выражая в процентах. 2.3. Статистическая обработка полученных результатов В процессе работы создана база данных, в которую включены 50 клинических и 137 рентгенологических и компьютерно - томографических 44 (КТ) – признаков 238 обследованных больных с нейроэндокринными опухолями легких и средостения. Система состоит из 3 блоков. 1. Блок автоматизированного опроса пациента, включающий в себя 50 клинических и 137 рентгенологических признаков. 2. База данных клинических и рентгенологических признаков о пациентах с возможностью просмотра информации и выбором данных о конкретном пациенте. 3. Блок статистических алгоритмов анализа данных, включающий оценку информативности признаков. С целью изучения особенностей клинического развития нейроэндокринных опухолей органов грудной полости и выявления значимых семиотических признаков мы подробно проанализировали их клинические и рентгенологические проявления в зависимости от гистологического строения опухоли и изложили их в соответствующих главах. Выбор центральных характеристик, исследуемых количественных данных осуществляли после изучения формы их распределения. Оценку различия распределения от распределения Гаусса проводили по критерию согласия Колмогорова-Смирнова. При логнормальном распределении проводили математическое преобразование значений. Рассчитывали среднее значение и его 95% доверительные границы, ошибку среднего, а также медианы и пределы колебания показателя. Анализ сравнения наблюдаемых изменений показателя в исследуемых группах проводили параметрическим дисперсионным анализом с учетом множественности сравнений (Scheffe test). При малом числе наблюдений и при распределении, отличном от распределения Гаусса, применяли непараметрические критерии (Mann-Whitney U-test при числе групп равном двум и Kruskal-Wallis test при большем числе сравниваемых групп). 45 Рассчитывали точное значение р. Различия считали достоверными при р<0,05. Меру линейной связи оценивали с помощью коэффициента корреляции Пирсона, коэффициента корреляции рангов Spearman. Рассчитывали их 95% доверительные интервалы, а также достоверность отличия корреляционных коэффициентов от нуля. Рассчитывали абсолютные и относительные частоты качественных и ординальных признаков. Оценку различий частот проводили непараметрическим критерием 2, для малых выборок - точным критерием Фишера. Расчет доверительных интервалов для малых долей проводился с учетом биномиального распределения. 46 Глава 3. КЛИНИКО-ЛУЧЕВЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЛЕГКИХ И СРЕДОСТЕНИЯ 3.1. Карциноиды легких Изучены особенности клинико-рентгенологической картины карциноидов легких у 149 больных, находившихся на лечении в РОНЦ им. Н.Н.Блохина. Учитывая характер роста опухоли, выделены две ее формы: центральная у 108 больных (72,5%) и периферическая у 41 (27,5%) больных. Среди них мужчин 60 (в 40,3%), женщин 89 (в 59,7%) в возрасте от 15 до 70 лет. 3.1.1. Клинико-лучевые проявления центральных карциноидов легких 3.1.1.1. Клинические проявления центральных карциноидов легких Особенности клинической картины карциноидов легких с центральной локализацией изучены у 108 больных. Среди них мужчин - 44 (40,7%), женщин 64 (59,3%) в возрасте от 15 до 70 лет (табл. 5). Таблица 5 Распределение больных по полу и возрасту в группе центральных карциноидов легких (n = 108) возраст пол всего муж до 30 31-40 41-50 51-60 бол.60 всего абс. 9 6 8 13 8 44 жен % 20,5 13,6* 18,2 29,5 18,2 100,0 абс. 11 25 12 10 6 64 % 17,2 39,0* 18,8 15,6 9,4 100,0 абс. 20 31 20 23 14 108 % 18,5 28,7 18,5 21,3 13,0 100,0 р <0,01* 47 Из таблицы видно, что наибольшее число больных 71 (65,7%) были в возрасте до 50 лет, реже эта патология развивалась в более старшем возрасте – у 37 (в 34,3%). У мужчин в возрасте до 50 лет центральные карциноиды установлены у 23 из 44 больных (в 52,3%), а в группе от 51 до 75 лет - у 21 больного (в 47,7%). У женщин в возрасте до 50 лет центральные карциноиды диагностированы достоверно чаще - у 48 из 64 (в 75,0%) по сравнению со старшей возрастной группой - в 16 наблюдениях (в 25,0%). В группе больных до 30 лет центральные карциноиды у мужчин диагностированы в 20,5%, а у женщин в 17,2% случаев. Пик заболеваемости у мужчин находился в диапазоне возрастов 51-60 (29,5%), а у женщин - в 31-40 лет (39,0%). При этом женщины были достоверно моложе мужчин (р <0,01). Средний возраст женщин (40,32) с центральными карциноидами легких на 5 лет меньше, чем у мужчин (45,95). Диаграмма 3 Распределение больных по полу и гистологическому варианту n = 108 При анализе гистологической структуры типичный карциноид диагностирован в 60 (55,5%), а атипичный - в 48 (44,5%) случаях. При этом у мужчин отмечено практически равное (0,9:1) соотношение между типичным 48 и атипичным вариантом строения опухоли, в то время как у женщин выявлено преобладание типичного карциноида (1,6:1). Изучено гистологическое строение опухоли в зависимости от пола и возраста больных (табл. 6). Таблица 6 Распределение по возрасту и гистологическому варианту у мужчин (n = 44) возраст до 30 31-40 41-50 51-60 бол.60 всего гистологический вариант типичный карциноид атипичный карциноид абс 7 3 4 7 0 21 % 33,3* 14,3 19,1 33,3 0* 100,0 абс 2 3 4 6 8 23 % 8,7* 13,0 17,4 26,0 34,8* 100,0 всего абс 9 6 8 13 8 44 % 20,5 13,6 18,2 29,5 18,2 100,0 р <0,01* Из таблицы 6 видно, что у мужчин до 30 лет достоверно чаще встречался типичный карциноид (р<0,01), а в возрасте старше 60 лет - атипичный (р<0,01). У женщин (табл. 7), в возрастной группе до 30 лет достоверно чаще встречался типичный вариант строения опухоли (р<0,05). 49 Таблица 7 Распределение по возрасту и гистологическому варианту у женщин (n = 64) возраст гистологический вариант типичный карциноид до 30 31-40 41-50 51-60 бол.60 всего абс 9 13 9 5 3 39 % 23,1* 33,3 23,1 12,8 7,7 100,0 всего атипичный карциноид абс 2 12 3 5 3 25 % 8,0* 48,0 12,0 20,0 12,0 100,0 абс 11 25 12 10 6 64 % 17,2 39,0 18,8 15,6 9,4 100,0 р <0,05* Клинические симптомы заболевания изучены у 108 больных вне зависимости от пола и возраста (табл. 8). Таблица 8 Частота клинических симптомов у больных с центральными карциноидами легких (n = 108) Клинические проявления Начало острое заболепостепенное вания скрытое абс 52 34 22 % 48,1 31,5 20,4 Кашель Боль Одышка Кровохарканье Паранеопластические синдромы Слабость Потеря веса ТемпеНормальная ратура Субфебрильная Гектическая Частые пневмонии в анамнезе Осиплость голоса Число больных 77 38 29 22 1 41 1 54 37 17 32 2 108 71,3 35,2 26,9 20,4 0,9 38,0 0,9 50,0 34,3 15,7 29,6 1,9 100,0 50 Из таблицы 8 следует, что клиническая симптоматика в 48,1% случаев развивалась остро, в 31,5% - постепенно и в 20,4% - скрыто. При остром развитии болезни у 17 больных (в 15,7%) клинические проявления заболевания сопровождались гектическим подъемом температуры тела. Наиболее часто встречающиеся симптомы: кашель – в 71,3%, слабость – в 38,0%, боль в грудной клетке – в 35,2%, субфебрильное повышение температуры тела – в 34,3%, одышка – в 26,9%, кровохарканье – в 20,4% случаев. У 32 больных (в 29,6%) в анамнезе имелись указания на частые пневмонии. В 1 наблюдении (0,9%) клинические проявления сопровождались развитием карциноидного синдрома. Следует отметить, что сроки от первых признаков заболевания до установления правильного диагноза в исследуемой группе больных колебались от 0 месяцев (когда диагноз устанавливался в течение одной или нескольких недель) до 6 лет. 3.1.1.2. Лучевые признаки центральных карциноидов легких Особенности рентгенологической картины карциноидов легких центральной локализации изучены у 108 больных. По результатам гистологического исследования опухолевой ткани, а также с учетом разной степени ее злокачественности выделены типичные и атипичные карциноиды (табл. 9). 51 Таблица 9 Частота центральных карциноидов легких в зависимости от гистологического варианта строения опухоли (n=108) Локализация опухоли правое легкое левое легкое оба легких трахея всего Гистологический вариант Типичный Атипичный карциноид карциноид абс % абс % 36 60,0* 23 47,9 24 40,0 22 45,8 0 0 2 4,2 0 0 1 2,1 60 100,0 48 100,0 Всего абс 59 46 2 1 108 % 54,6 42,6 1,9 0,9 100,0 р <0,05* Из таблицы 9 видно, что в 54,6% случаев опухоль локализовалась в правом легком, а в 42,6% – в левом. Реже опухоль поражала оба легких – в 1,9%. При этом в одном наблюдении установлена первично-множественная НЭО с центральным карциноидом нижней доли левого легкого и периферическим карциноидом средней доли правого легкого. В другом первично-множественная НЭО с поражением правого среднедолевого и левого заднезонального бронхов. В одном из 108 наблюдений было установлено поражение трахеи. Следует отметить, что как типичный, так и атипичный карциноиды наиболее часто поражали правое легкое (в 60,0% и в 47,9% наблюдений соответственно). Изучение рентгенологической и КТ - семиотики центральной формы карциноида легких позволило выявить различный уровень поражения трахеобронхиального дерева при типичных и атипичных карциноидах, что представлено в таблице 10. 52 Таблица 10 Частота поражения бронхов в зависимости от гистологического варианта строения опухоли (n=108) Локализация Главный В/промежуточный В/долевой Промежуточный Ср/долевой Язычковые Н/долевой Сегментарные трахея Всего Типичные абс % 14 23,3 10 16,7 8 13,3 13 21,7 6 10,0 1 1,6 13 21,7 8 13,3 60 100,0 Атипичные абс % 9 18,8 7 14,6 3 6,2 9 18,8 6 12,5 1 2,1 8 16,7 13 27,1 1 2,1 48 100,0 Всего абс 23 17 11 22 12 2 21 21 1 108 % 21,3 15,7 10,2 20,4 11,1 1,8 19,4 19,4 0,9 100,0 При оценке распространенности опухолевого процесса в 82,4% (в 89 из 108) случаев установлено поражение одного из бронхов. Из них в 55,1% (49 из 89) при типичном карциноиде, в 44,9% (40 из 89) при атипичном. В 17,6% (в 19 из 108) опухолевая инфильтрация распространялась на два и более бронха. Из них в 57,9% (11 из 19) при типичном карциноиде, в 42,1% (8 из 19) при атипичном. Из таблицы 10 следует, что при атипичных карциноидах в 27,1% поражались сегментарные бронхи. Существенных различий в частоте возникновений типичных и атипичных карциноидов в промежуточных, долевых и главных бронхов не установлено. Анализ характера роста опухоли относительно стенки бронха представлен в таблице 11. 53 Таблица 11 Характер роста опухоли относительно стенки бронха в зависимости от гистологического варианта строения опухоли (n = 108) Характер роста опухоли гистологический вариант типичный карциноид всего атипичный карциноид Эндобронхиальный абс 46 % 76,7* абс 20 % 41,7* абс 66 % 61,1 Экзобронхиальный Смешанный Перибронхиальный всего 8 6 0 60 13,3 10,0* 0 100,0 10 17 1 48 20,8 35,4* 2,1 100,0 18 23 1 108 16,7 21,3 0,9 100,0 p < 0,002* Из таблицы 11 видно, что эндобронхиальная форма роста установлена в 61,1% случаев, причем при типичных карциноидах в 46 из 60 наблюдений (в 76,7%) опухоль выявлялась в просвете бронха. Анализ материала показал, что при эндобронхиальной форме роста типичных карциноидов в 54,4% случаев (у 25 из 46 больных) свободный край опухоли был больше, чем ее основание (рис. 1), в 23,9% (у 11 из 46 больных) опухоль исходила из стенки бронха широким основанием (рис. 2), в 15,2% (у 7 из 46 больных) росла интрамурально (рис. 3), а в 6,5% наблюдений (у 3 из 46 больных) расширяла просвет бронха в виде раструба (рис. 4). 54 Рисунок 1. Рис.1. Б-ная Г., 57 лет. Компьютерная томограмма легких. Центральный типичный карциноид. В просвете левого главного бронха определяется опухолевый узел, который тонким основанием исходит из задней стенки бронха. Рисунок 2. Рис.2. Б-ной П., 46 лет. Компьютерная томограмма легких. Центральный типичный карциноид. Из задней стенки левого главного бронха, исходит узловое образование с широким основанием и гладкой поверхностью, которое расширяет просвет бронха в виде раструба. 55 Рисунок 3. Рис.3. Б-ная Ш., 43 лет. Компьютерная томограмма легких. Центральный типичный карциноид. В задней стенке правого главного бронха, интрамурально растет опухолевое образование, которое частично сужает просвет бронха. Рисунок 4. Рис.4. Б-ной Н., 49 лет. Компьютерная томограмма легких. Центральный типичный карциноид. Из задней стенки левого главного бронха, исходит узловое образование, которое обтурирует и расширяет просвет бронха в виде раструба. Верхняя доля левого легкого в состоянии ателектаза. Экзобронхиальная форма роста установлена в 16,7% наблюдений (у 18 из 108 больных), причем при типичных карциноидах в 13,3% случаев (у 8 из 60 больных) опухоль росла в виде «айсберга», небольшая ее часть располагалась в просвете бронха, опухоль прорастала стенку бронха и разрушая хрящевую пластинку проникала в окружающую легочную ткань. 56 При эндобронхиальной и экзобронхиальной формах роста типичного карциноида внутрибронхиальная часть опухоли имела гладкую четко очерченную поверхность и в 55,6% вызывала частичное сужение просвета бронха (30 из 54 больных), а в 44,4% (у 24 из 54 больных) его полную обтурацию. Смешанная форма роста опухоли установлена в 21,3% случаев (у 23 из 108 больных), причем при типичных карциноидах в 10,0% наблюдений (у 6 из 60 больных) опухоль вызывала неравномерное утолщение стенок бронха, в 33,3% случаев вызывала частичное сужение просвета бронха (у 2 из 6 больных), а в 66,7% (у 4 из 6 больных) - его полную обтурацию. Отмечено, что при смешанной форме роста типичных карциноидов опухолевая инфильтрация распространялась: в одном 1 из 6 случаев с сегментарного на стенки нижнедолевого и промежуточного бронхов, во втором - с нижнедолевого на заднезональный, нижнепромежуточный и главный бронхи. В третьем наблюдении опухолевый узел располагался вокруг общего ствола верхнедолевого бронха слева, опухолевая инфильтрация распространялась на верхнепромежуточный и дистальную часть левого главного бронха. В 3-х наблюдениях установлено распространение опухолевого процесса на стенки одного из бронхов (в 2-х случаях на стенки сегметарных и в одном - на долевой бронх). При атипичных карциноидах эндобронхиальная форма роста опухоли установлена в 41,7% (у 20 из 48 больных), причем в 25,0% случаев (у 5 из 20 больных) свободный край опухоли был больше, чем ее основание, в 60,0% (у 12 из 20 больных) случаев опухоль исходила из стенки бронха широким основанием, а в 15,0% наблюдений (у 3 из 20 больных) расширяла просвет бронха в виде раструба (рис. 5). В 55,0% (у 11 из 20 больных) наблюдений опухоль вызывала частичное сужение просвета бронха, а в 40,0% (у 9 из 20 больных) - его полную обтурацию. 57 Рисунок 5. Рис.5. Б-ной Н., 53 лет. Компьютерная томограмма легких. Центральный атипичный карциноид. Из передней стенки левого главного бронха, исходит узловое образование, которое обтурирует и расширяет просвет бронха в виде раструба. Экзобронхиальная форма роста опухоли при атипичных карциноидах установлена в 20,8% (у 10 из 48 больных) случаев. Основной массив опухолевого узла располагался в ткани легкого, опухоль прорастала стенку бронха, и небольшая ее часть в виде «айсберга» возвышалась в просвете бронха. В 60,0% (у 6 из 10 больных) наблюдений опухоль вызывала частичное сужение просвета бронха, а в 10,0% (у 1 из 10 больных) его полную обтурацию. В 30,0% (у 3 из 10 больных) случаев опухолевая инфильтрация распространялась вдоль стенок бронхов конически сужая их просветы (рис. 6 и 7). В одном из 3-х наблюдений конусовидное ужение сопровождалось обтурацией дистальных отделов бронха. 58 а б Рисунок 6. Больной Д., 36 лет. Центральный атипичный карциноид правого легкого. Рентгенограммы органов грудной клетки в прямой (а) и правой боковой (б) проекциях. В корне правого легкого определяется массивное узловое образование медиальные отделы которого сливаются со срединной тенью. а б Рисунок 7. Тот же больной. Аксиальная компьютерная томограмма (а) и мультипланарная реконструкция в артериальную фазу (б). Опухолевая инфильтрация распространяется вдоль стенок нижнедолевого, промежуточного и правого главного бронха неравномерно суживая их просветы. Основной массив опухоли расположен экзобронхиально. Смешанная форма роста опухоли при атипичных карциноидах установлена в 35,4% (у 17 из 48 больных) наблюдений. При оценке распространенности опухолевого процесса на стенки бронхов в 58,8% (у 10 из 17 больных) случаев установлено поражение стенки одного бронха, а в 59 41,2% (у 7 из 17 больных) опухолевая инфильтрация распространялась на два и более бронхов. Инфильтрируя стенки бронха в 58,8% (у 10 из 17 больных) случаев опухоль вызывала неравномерное сужение просвета бронха, а в 41,2% (у 7 из 17 больных) - его полную обтурацию. При атипичных карциноидах в 2,1% (у 1 из 48 больных) наблюдений установлена перибронхиальная форма роста опухоли, когда опухолевая инфильтрация, распространяясь по стенкам бронхов вызывала относительно равномерное сужение их просветов. Следует отметить, что во всей группе центральных карциноидов эндобронхиальная форма роста опухоли установлена в 61,1% случаев. При сопоставлении характера роста опухоли относительно стенки бронха в зависимости от гистологического строения установлено, что эндобронхиальная форма достоверно чаще встречалась при типичном карциноиде (p<0,002). Смешанная форма роста опухоли установлена преимущественно при атипичных карциноидах (p <0,002). Проведен сравнительный анализ изменений, возникающих в паренхиме легкого в зависимости от степени нарушения бронхиальной проводимости при типичном и атипичном карциноидах (табл. 12). 60 Таблица 12 Частота возникновения нарушения бронхиальной проходимости в зависимости от гистологического варианта строения опухоли (n = 108) Характер нарушения гистологический вариант типичный карциноид Гиповентиляция Воспаление в гиповентилированной доле Ателектаз всего всего атипичный карциноид абс 22 10 % 36,7 16,7 абс 24 6 % 50,0 12,5 абс 46 16 % 42,6 14,8 28 60 46,6 100,0 18 48 37,5 100,0 46 108 42,6 100,0 Из таблицы 12 следует что, среди всей группы центральных карциноидов нарушение бронхиальной проводимости в виде гиповентиляции установлено в 42,6% (у 46 из 108 больных) наблюдений и в 14,8% (у 16 из 108 больных) случаев выявлены признаки воспаления в гиповентилированной части легкого. Анализ нашего материала показал, что нарушение бронхиальной проводимости в виде ателектаза при типичных карциноидах возникало чаще - в 46,6% случаев (у 28 из 60 больных), чем при атипичных – в 37,5% (у 18 из 48 больных). Внутригрудные лимфатические узлы при центральных карциноидах выявлены в 54,6% случаев (у 59 из 108 больных). При этом увеличение паратрахеальных лимфатических узлов установлено в 44,1% (в 26 из 59) случаев, бифуркационных – в 35,6%, трахеобронхиальных – в 33,9%, бронхопульмональных лимфатических узлов на стороне поражения - в 33,9%. Аортальные лимфатические узлы встречались реже – в 18,6% случаев. Необходимо отметить, что увеличенные внутригрудные лимфатические узлы при типичных карциноидах установлены в 53,3% - (в 32 из 60) и в 56,3% (27 61 из 48) - при атипичных. После проведенного оперативного вмешательства и гистологического изучения полученного тканевого материала опухолевые клетки в лимфатических узлах были обнаружены только при атипичном строении опухоли - в 33,3% случаев (у 9 из 27 больных). Таким образом, увеличение внутригрудных лимфатических узлов не является признаком метастатического их поражения. 3.1.1.3. Морфологические особенности и рентгеноморфологические сопоставления центральных карциноидов легких В соответствии с классификацией ВОЗ (2004г) НЭО легких имеют различные гистологические варианты, особенностями клинического течения. обладающие своеобразными Одним из вариантов НЭО легких являются карциноиды, которые установлены в 149 наблюдениях. При морфологическом исследовании отмечено, что карциноидные опухоли легких однотипны по строению: опухоль состоит из мономорфных, четко конструируемых клеток округлой или полигональной формы, с мелкозернистой интенсивно окрашенной эозинофильной цитоплазмой узкой или умеренной ширины, гиперхромным ядром овальной или округлой формы с равномерным распределением нежнозернистого хроматина. Опухолевые клетки образуют альвеолы, трабекулярные структуры, тяжи и ячейки, реже участки солидного строения, местами формируют «розетки». В цитоплазме отдельных клеток выявляются липиды. Проведенная оценка степени атипии позволила верифицировать два варианта карциноидов: типичные в 57,0% (85 из 149) и атипичные в 43,0% (64 из 149) наблюдений. 62 Определение степени атипии дает возможность понять различный характер биологического поведения опухоли, их клинические особенности и рентгенологические проявления. Установление точного варианта карциноида позволило провести дифференциальную диагностику с другими опухолями и патологическими процессами, что влияет на выбор тактики лечения. Основными морфологическими параметрами межвариантной дифференциальной диагностики карциноидных опухолей легких служат: число митозов, определяемое в 10 полях зрения (п/зр) при большом увеличении микроскопа (Х400) и наличие или отсутствие некрозов. Для типичного карциноида характерным является присутствие <2 митозов в 10 п/зр. и отсутствие некрозов (рис. 8). Рисунок 8. Рис. 8. Больная Н., 38 лет. Типичный карциноид. Один митоз в поле зрения. Окраска гематоксилином и эозином. Х 400. Результаты определения индекса пролиферации в карциноидных опухолях легких с помощью антител к маркеру пролиферативной активности Ki-67 (клон Mib-1) по литературным данным характеризуется довольно широким разбросом значений: от 5% до 20%. В нашем исследовании при 63 типичных карциноидах легких значение индекса пролиферативной активности Ki-67 (клон Mib-1) было принято < 20% (рис. 9). Рисунок 9. Рис. 9. Больной Д., 40 лет. Типичный карциноид. Индекс пролиферативной активности Ki-67 равен 2%. Х 400. В результате ультраструктурного анализа типичных карциноидных опухолей легкого обнаружены характерные нейроэндокринные гранулы. Наличие данных гранул в цитоплазме опухолевых клеток решает вопрос о гистогенетической типичном принадлежности исследуемой опухоли. Ядра при карциноиде округлой или овальной формы с ровными или фестончатыми контурами. Конденсированный хроматин в виде глыбок хаотично разбросан по всей кариоплазме с преимущественной маргинальной локализацией. Размеры цитоплазмы чаще представлены широким ободком. Количество митохондрий, гранулярного и гладкого эндоплазматического ретикулума, рибосом и полисом варьирует. Цитоплазматический матрикс бывает темным и светлым. Определяются клеточные контакты в виде десмосом (рис. 10). 64 Рисунок 10. Рис. 10. Больная Л., 45 лет. Типичный карциноид. Высокодифференцированные опухолевые клетки с большим количеством нейроэндокринных гранул в цитоплазме опухолевых клеток. Х 10000. При проведении морфологических исследований отмечено, что часть клеток в опухоли остаются недифференцированными, в них отсутствуют специфические ультраструктурные признаки (нейроэндокринные гранулы). Однако по морфологическим недифференцированных клеток критериям не наличие имеет в опухоли дифференциально- диагностического значения. В тоже время, оценка их количества и ультраструктурных особенностей с точки зрения определения зрелости опухоли имеет большое значение на течение опухолевого заболевания. Это дает возможность понять причины обнаружения метастазов в момент выявления первичной опухоли при типичных карциноидах и их возникновение позже. Атипичный карциноид. При морфологическом анализе было отмечено, что микроскопическая структура атипичных карциноидов значительно варьирует не только у разных больных, но и в пределах одной опухоли. Так же, как и в типичном карциноиде, опухолевые клетки формируют трабекулярные, гнездные, розеткоподобные, псевдожелезистые и другие структуры, расположенные в фиброваскулярной строме, в которой можно встретить образование хряща, 65 кости, отложение гиалина, редко-амилоида. При лучевых методах отчетливо определяются известковой плотности включения, как в первичной опухоли, так и в метастатически измененных лимфатических узлах. Оба карциноида - типичный и атипичный в единичных наблюдениях имели веретеноклеточное строение. Ядра овальной или округлой формы с зернистым хроматином и без ядрышка. Цитоплазма – узкой или умеренной ширины, эозинофильная. светлоклеточные изменения Иногда отмечались цитоплазмы. Изредка онкоцитарные, в цитоплазме обнаруживалась слизь. Следует отметить, что такие морфологические признаки, как ядерная атипия и плеоморфизм, наличие васкулярной инвазии и метастазов не играют дифференциально-диагностической роли в разграничении типичного и атипичного карциноидов. В то время как по данным лучевых методов исследования уточненная распространенность опухолевого процесса на прилежащие бронхи и наличие метастазов позволяет интерпретировать подобную опухоль как атипичный карциноид. В исследованную группу атипичных карциноидов вошли наблюдения, где число митозов было от 2 до 10 в 10 п/зр. при Х400 (рис. 11). Везде отмечались некрозы. При имунногистохимическом исследовании в атипичных карциноидах экспрессия синаптофизина (рис. 12) и хромогранина А (рис. 13) носила неоднородный характер. Показатель индекса пролиферативной активности для атипичных карциноидов в нашем материале был взят в пределах от 20% до 50% (рис. 14). 66 Рисунок 11. Рис. 11. Больная Р., 53 лет. Атипичный карциноид. 3 митоза в одном поле зрения. Окраска гематоксилином и эозином. Х400. Рисунок 12. Рис. 12. Больной Н., 49 лет. Атипичный синаптофизина в опухолевых клетках. Х250. карциноид. Экспрессия 67 Рисунок 13. Рис. 13. Больной К., 47 лет. Атипичный хромогранина А в опухолевых клетках. Х250. карциноид. Экспрессия Рисунок 14. Рис. 14. Больная Б., 37 лет. Атипичный карциноид. Индекс пролиферативной активности Ki-67 равен 30%. Х400. При электронно-микроскопическом анализе атипичных карциноидов было отмечено, что характер и количество нейроэндокринных гранул в цитоплазме опухолевых клеток варьирует в широких пределах. Ядерная мембрана имеет глубокие инвагинации, хроматин конденсирован в виде глыбок и хаотично разбросан по кариоплазме. Набор клеточных органелл различен в пределах одного наблюдения и зависит от степени 68 ультраструктурной дифференцировки. Цитоплазматический матрикс был либо светлым, либо темным (рис. 15). а б Рис. 15. Больная Т., 54 лет. Атипичный карциноид. а) Умереннодифференцированные опухолевые клетки с небольшим количеством нейроэндокринных гранул. Х12000. б) Опухолевые клетки с темным и светлым хроматином. Х 8000. Отсутствие четких морфологических критериев в оценке степени атипии в ряде случаев затрудняет проведение дифференциальной диагностики с другими опухолями и патологическими процессам, что требует дальнейшего изучения особенностей карциноидов легких. Рентгеноморфологические сопоставления центральных карциноидов легких Среди изученной группы 108 больных c центральными карциноидами легких ИГХ исследование было выполнено в 25,0% (у 27 из 108) случаях. При анализе материала проведено сопоставление лучевых проявлений центральных карциноидов с результатами ИГХ исследований, так как в литературе эти вопросы не получили должного освещения. Результаты изучения частоты и протяженности поражения трахеобронхиального дерева у 27 пациентов в зависимости от характера роста первичной опухоли в бронхе и гистологического варианта ее строения представлены в таблицах 13 и 14. 69 Таблица 13 Частота поражения бронхов в зависимости от гистологического варианта строения опухоли (n =27) Локализация Главный В/промежуточный В/долевой Промежуточный Ср/долевой Язычковые Н/долевой Сегментарные Количество бронхов Всего больных G1 абс 3 1 0 5 1 1 3 2 16 13 G2 % 18,7 6,3 0 31,3 6,3 6,3 18,7 12,5 100,0 100,0 абс 3 2 3 2 0 0 4 8 22 14 % 13,6 9,1 13,6 9,1 0 0 18,2 36,4 100,0 100,0 При оценке распространенности опухолевого процесса в 70,4% (в 19 из 27) случаев установлено поражение одного из бронхов. Из них в 42,1% (8 из 19) при типичном карциноиде, в 57,9% (11 из 19) при атипичном. При типичном карциноиде поражение сегментарных бронхов установлено в 25,0% (у 2 из 8); промежуточных - в 37,5% (у 3 из 8); долевых – в 25,0% (у 2 из 8) и главных бронхов – в 12,5% (у 1 из 8). При атипичном карциноиде поражение сегментарных бронхов выявлено в 36,4% (у 4 из 11); промежуточных - в 36,4% (у 4 из 11); долевых – в 18,2% (у 2 из 11) и главных бронхов – в 9,1% (у 1 из 11). В 29,6% (в 8 из 27) случаев опухолевая инфильтрация распространялась на два и более бронхов. Нами проведено сопоставление характера формы роста опухоли с учетом распространенности опухолевой инфильтрации по бронхиальному дереву при различных гистологических вариантах строения карциноидов (табл. 14). 70 Таблица 14 Характер роста опухоли относительно стенки бронха в зависимости от гистологического варианта строения опухоли (n = 27) Характер роста опухоли G1 всего G2 Эндобронхиальный абс 9 % 69,2 абс 7 % 50,0 абс 16 % 59,3 Экзобронхиальный Смешанный Перибронхиальный всего 1 3 0 13 7,7 23,1 0 100,0 4 2 1 14 28,6 14,3 7,1 100,0 5 5 1 27 18,5 18,5 3,7 100,0 Из таблицы 14 следует, что в 16 случаях выявлена эндобронхиальная форма роста карциноидной опухоли. Из них в 9 наблюдениях гистологически установлено типичное строение опухоли (G1), в 7 - атипичное (G2). В группе с типичным строением опухоли в 69,2% (в 9 из 13) случаев при эндобронхиальном характере роста, отмечено, что в 77,8% случаев (у 7 из 9 больных) свободный край опухоли был больше, чем ее основание, в 11,1% (у 1 из 9 больных) опухоль исходила из стенки бронха широким основанием, и в 11,1% (у 1 из 9 больных) расширяла бронх в виде раструба. В 33,3% (у 3 из 9 больных) наблюдений опухоль вызывала частичное сужение просвета бронха, а в 66,7% (у 6 из 9 больных) опухолевый узел вызывал его полную обтурацию. Экзобронхиальная форма роста установлена в 18,5% наблюдений (у 5 из 27 больных). Из них в 1 наблюдении гистологически установлено типичное строение опухоли (G1), в 4 - атипичное (G2). При типичном карциноиде (G1) размер опухолевого узла достигали 1,3см, он имел овальную форму, однородную структуру ровную поверхность и четкие контуры. Смешанная форма роста опухоли установлена в 18,5% случаев (у 5 из 27 больных). Из них при типичных карциноидах в 23,0% наблюдений (у 3 из 13 71 больных). Отмечено, что при смешанной форме роста типичных карциноидов, опухолевая инфильтрация распространялась: в одном 1 из 3 случаев на стенки нижнедолевого и промежуточного бронхов, во втором нижнедолевой, заднезональный, нижнепромежуточный и главный бронхи, при этом основной массив опухолевого узла располагался в легочной ткани. В третьем наблюдении опухолевый узел располагался вокруг общего ствола верхнедолевого бронха слева, опухолевая инфильтрация распространялась на верхнепромежуточный и дистальную часть левого главного бронха. При атипичном строении опухоли в 50,0% случаев (у 7 из 14 больных) установлена эндобронхиальная форме роста карциноидной опухоли. В данных наблюдениях установлено, что в 71,4% случаев (у 5 из 7 больных) свободный край опухоли был больше, чем ее основание, в 14,3% (у 1 из 7 больных) опухоль исходила из стенки бронха широким основанием и в 14,3% (у 1 из 7 больных) расширяла бронх в виде раструба. В 3 наблюдениях отмечено частичное сужение просвета бронха, в 4 - опухолевый узел вызывал полную обтурацию просвета бронха. Экзобронхиальная форма роста опухоли при атипичных карциноидах установлена в 28,6% (у 4 из 14 больных) случаев. Основной массив опухолевого узла располагался в ткани легкого, опухоль прорастала стенку бронха, и небольшая ее часть в виде «айсберга» возвышалась в просвете бронха. В 3-х наблюдениях размеры опухолевых узлов достигали от 3,5 до 5,0см они имели округлую форму, однородную структуру ровную поверхность и четкие контуры. В 1-м наблюдении при размеры опухолевого узла достигали 2,0см, форма его была неправильной, поверхность мелкобугристой, контуры нечеткие лучистые. Отмечено, что опухолевая инфильтрация в этих наблюдениях распространялась по трахеобронхиальному дереву более чем на два бронха. В одном наблюдении с верхнедолевого на главный бронх; в 2-х – с заднезонального на 72 нижнедолевой бронх; в 4-м наблюдении – с передне сегментарного до верхнедолевого бронха. Смешанная форма роста опухоли при атипичных карциноидах установлена в 14,3% (у 2 из 14 больных) наблюдений. При оценке распространенности опухолевого процесса на стенки бронхов в обоих наблюдениях установлено поражение стенки одного бронха. Размеры экзобронхиального компонента опухолевых узлов не превышали 2,0см, они имели овальную форму, однородную структуру и ровную латеральную поверхность. Медиальной поверхностью опухоль тесно сливалась со стенкой бронха, которая выглядела значительно утолщенной на отграниченном участке и отмечалось сужение просвета бронха на этом уровне. При атипичных карциноидах в 7,1% (у 1 из 14) наблюдений установлена перибронхиальная форма роста опухоли, опухолевая инфильтрация распространялась по стенкам сегментарного, верхнедолевого и главного бронхов и вызывала относительно равномерное сужение их просветов. Необходимо отметить, что группе пациентов с типичными карциноидами случаев с метастатическим поражением не установлено. При изучении группы из 14 больных с атипичными карциноидами в 28,6% (4 из 14) случаев метастазы обнаружены в момент установления диагноза, причем в 2-х наблюдениях размеры первичной опухоли не достигали 3,0см, а в 2-х других размеры опухолевого узла не превышали 5,0см. Проведен анализ сроков возникновения метастазов в зависимости от размеров и гистологического строения опухоли в легком (табл. 15). 73 Таблица 15 Сроки возникновения метастазов и рецидивов в зависимости от размера и гистологического строения опухоли (n = 14) G первичной опухоли G2 Всего Количество больных Размеры первичной опухоли Срок возникнове ния метастазов в момент установлен ия диагноза абс % 2 22,2 Срок возникновения повторных метастазов (после оперативного их удаления) в течение Через 2 первого года года Сроки возникнове ния рецидива абс 0 % 0 абс 1 % 11,1 абс 0 % 0 8 лет 1 G2 абс 9 % 100,0 1-3 см 5 100,0 3-5 см 2 40,0 1 20,0 0 0 14 100,0 1-5 см 4 28,6 1 7,1 1 7,1 7,1 Из данных таблицы видно, что при размерах опухоли от 1 до 3см у двух из 9 больных (в 22,2%) метастазы выявлены в момент установления диагноза, причем в одном наблюдении спустя 2 года после оперативного удаления опухоли и метастазов отмечено возникновение повторных метастазов. При размерах опухоли от 3 до 5см у двух из 5 больных (в 40,0%) метастазы были выявлены в момент установления диагноза. Повторное появление метастазов отмечено в течение первого года после оперативного удаления первичной опухоли и метастазов. В одном наблюдении рецидив возник спустя 8 лет после оперативного удаления первичной опухоли. Одновременно с рецидивом в культе бронха было установлено метастатическое поражение печени. При этом индекс пролиферативной активности рецидивной опухоли превышал 5,0% (G2). Резюме Анализ нашего материала показал, что центральные карциноиды легких развивались преимущественно у женщин (в 59,3%). Подавляющее число больных (75,0%) отмечено в возрасте до 50 лет. Установлено, что в 74 возрастной группе до 30 лет карциноиды у мужчин диагностированы в 20,5%, а у женщин в 17,2% случаев. Пик заболеваемости у женщин находился в диапазоне возрастов 31-40 лет (в 39,0%), а у мужчин - в 51-60 (в 29,5%). Отмечено, что средний возраст женщин с центральными карциноидами легких на 5 лет меньше, чем у мужчин. При сопоставлении возраста и гистологического варианта строения опухоли установлено, что типичный карциноид до 30 лет достоверно чаще диагностирован у мужчин (p<0,01) и у женщин (p<0,05), тогда как атипичный карциноид достоверно чаще выявлен у мужчин старше 60 лет. Клиническая симптоматика в 48,1% случаев развивалась остро, в 15,7% сопровождалась гектическим повышением температуры тела, кашель отмечен в 71,3%, слабость в 38,0%, боль в грудной клетке в 35,2%, одышка в 26,9%, кровохарканье в 20,4% случаев. В 1 наблюдении (0,9%) клиническая картина сопровождалась развитием карциноидного синдрома. В 54,6% случаев опухоль локализовалась справа. Установлено, что при атипичном карциноиде чаще поражались сегментарные бронхи (в 25,0% наблюдений), в то время как разницы в частоте поражения промежуточных, долевых и главных бронхов не отмечено. При оценке распространенности опухолевого процесса на стенки бронхов у 108 больных установлено, что степень распространенности по бронхиальному дереву не зависит от уровня злокачественности опухоли: так при поражении стенки одного из бронхов G1 установлено в 81,7% (у 49 из 60) и G2, G3 – в 83,3% (у 40 из 48) случаев. Необходимо отметить, что увеличение внутригрудных лимфатических узлов выявлено в 54,6% случаев, однако метастатическое их поражение установлено только при атипичных карциноидах - в 15,3% случаев. В 75 остальных наблюдениях опухолевых клеток в лимфатических узлах не выявлено. При изучении характера роста опухоли относительно стенки бронха в 61,1% случаев была установлена эндобронхиальная форма, которая чаще встречалась при типичном карциноиде (p<0,002). При этом в группе типичных карциноидов в 54,4% случаев свободный край опухоли был больше, чем ее основание, в 23,9% опухоль исходила из стенки бронха широким основанием, в 15,2% росла интрамурально, а в 6,5% наблюдений расширяла просвет бронха в виде раструба. По результатам лучевых методов смешанная форма роста опухоли чаще наблюдалась (в 35,4% случаев) при атипичных карциноидах (p<0,002). Анализ рентгеноморфологического сопоставления показал, что при лучевых методах исследования у 8 из 27 больных выявлялась выраженная перибронхиальная инфильтрация опухоли, однако при проведении ИГХ исследования у 3-х больных установлена G1 и у 5 - G2. Таким образом несоответствие рентгенологической картины с результатами ИГХ исследований свидетельствует о необходимости дальнейшего поиска морфологических критериев для уточнения степени злокачественности карциноидов легких. 76 3.1.2. Клинико-лучевые проявления периферических карциноидов легких 3.1.2.1. Клинические проявления периферических карциноидов легких Изучены особенности клинической картины периферических карциноидов легких у 41 больного. Среди них мужчин 16 (39,0%), женщин 25 (61,0%) в возрасте от 26 до 74лет (табл. 16). Таблица 16 Распределение больных по полу и возрасту в группе периферических карциноидов легких возраст пол всего муж до 30 31-40 41-50 51-60 бол.60 Всего абс. 1 2 2 7* 4* 16 жен абс. 2 3 8 6 6 25 % 6,2 12,5 12,5 43,8 25,0 100,0 % 8,0 12,0 32,0 24,0 24,0 100,0 абс. 3 5 10 13 10 41 % 7,3 12,2 24,4 31,7 24,4 100,0 р<0,05* Из таблицы следует, что подавляющее число больных 33 (в 80,5%) были в возрасте старше 41 года, при этом пик заболеваемости у мужчин лежит в диапазоне возрастов от 51-60 лет (в 43,8%), а у женщин в 41-50 лет (в 32,0%). При гистологическом исследовании ткани периферической опухоли типичный карциноид установлен в 25 (61,0%), атипичный в 16 (39,0%) случаях. Частота периферического возникновения карциноида различных легких с гистологических учетом возраста и форм пола обследованных больных предоставлена в таблицах 17 и 18. 77 Таблица 17 Распределение по возрасту и гистологическому варианту карциноидной опухоли у мужчин n = 16 возраст гистологический вариант типичный карциноид до 30 31-40 41-50 51-60 бол.60 итого абс 1 1 2 4 1 9 % 11,1 11,1 22,2 44,5 11,1 100,0 всего атипичный карциноид абс 0 1 0 3* 3* 7 % 0 14,2 0 42,9 42,9 100,0 абс 1 2 2 7 4 16 % 6,3 12,5 12,5 43,7 25,0 100,0 р<0,05* Из таблицы 17 следует, что у мужчин типичный вариант строения карциноидной опухоли в 55,6% случаев диагностирован в возрастной группе старше 51года, причем из них в 44,5% наблюдений в группе от 51 года до 60 лет. Атипичный карциноид достоверно чаще (в 85,8% случаев) установлен у больных старше 51 года, одинаково часто в возрасте от 51 до 60 лет и старше 60 лет. Частота возникновения периферических карциноидных опухолей у женщин в зависимости от возраста и гистологического строения представлена в таблице 18. 78 Таблица 18 Распределение по возрасту и гистологическому варианту карциноидной опухоли у женщин n = 25 возраст гистологический вариант типичный карциноид до 30 31-40 41-50 51-60 бол.60 итого абс 0 2 5 4 5 16 % 0 12,5 31,2 25,0 31,2 100,0 всего атипичный карциноид абс 2 1 3 2 1 9 % 22,2 11,1 33,4 22,2 11,1 100,0 абс 2 3 8 6 6 25 % 8,0 12,0 32,0 24,0 24,0 100,0 Из таблицы 18 следует, что при типичных карциноидных опухолях у женщин 2 пика заболеваемости отмечено в возрастных группах 41-50 лет и старше 60 лет по 31,2% случая в каждой группе, в то время как при атипичных карциноидах наибольшее число опухолей диагностировано до 50 лет (66,7%) из них до 30 лет 22,2%, от 31 до 40 - 11,1% и от 41 до 50 лет 33,4% случаев. Отмечено, что у мужчин частота возникновения в легких типичных и атипичных карциноидных опухолей не имела существенных различий. В то время как у женщин типичные карциноиды диагностировали в 64,0% (16 из 25), а атипичные в 36,0% (9 из 25) случаев. Частота клинических симптомов у всех обследованных больных представлена в таблице 19. 79 Таблица 19 Частота клинических симптомов у больных с периферическими карциноидами легких n = 41 Клинические проявления Начало острое заболепостепенное вания скрытое Кашель Боль Одышка Кровохарканье Паранеопластические синдромы Слабость Потеря веса Темпера Нормальная тура Субфебрильная Частые пневмонии в анамнезе Число больных абс 7 11 % 17,1 26,8 23 9 4 4 2 7 56,1 22,0 9,8 9,8 4,9 17,1 10 1 35 6 2 24,4 2,4 85,4 14,6 4,9 41 100,0 Из данных таблицы 19 следует, что при периферических карциноидах слабость установлена в 24,4%, кашель – в 22,0%, повышение температуры тела – в 14,6%, боль в груди – в 9,8% и одышка – в 9,8% случаев. При изучении клинических проявлений периферических карциноидов легких в 17,1% случаев установлено острое начало заболевания. При остром развитии болезни у 5 больных (12,2%) отмечен подъем температуры тела до субфибрильных значений. В 2-х случаях (4,9%) кровохарканьем. Клинические проявления сопровождались развитием паранеопластических синдромов в 7 из 41 наблюдений, из них в 1-м наблюдении (в 2,4%) - карциноидным и в 6 случаях (в 14,6%) - АКТГ – эктопированным синдромом (диаграмма 4). 80 Диаграмма 4 Распределение больных по гормональной активности в группе с периферическими карциноидами легких n = 41 На долю мужчин в группе гормональноактивных опухолей пришлось – 42,9%, женщин – 57,1%. При гистологическом исследовании ткани периферических гормонально активных опухолей типичный карциноид установлен в 3-х (42,9%), атипичный в 4 (57,1%) случаях. Диагностика периферических карциноидов основана на данных лучевых методов исследования. В анализируемой группе опухоль выявлена при профилактической флюорографии у 12 больных (29,2%). При обследовании в поликлинике по месту жительства опухолевое поражение легкого установлено в 34,1%, в стационаре в 29,2% и в 7,3% случаев диагноз уточнен в РОНЦ. При изучении сроков от появления первых признаков заболевания до установления правильного диагноза в исследуемой группе отмечено, что период времени колебался от месяца до 11 лет. Для иллюстрации приводим наблюдение, больная Б., 26лет Из анамнеза: С 15 летнего возраста отмечает нарушение менструального цикла, повышение артериального давления до 160170/100мм.рт.ст (гипотензивную терапию не получала). Через 3 года 81 (18лет) в течение 3-х месяцев, прибавила в весе (до 20кг); появились стрии на боковых поверхностях живота, бедрах, отметила рост волос на лице. При обследовании у эндокринолога: кортизол в крови – 670,0-730,0 нмоль/л (норма123-626нмоль/л), АКТГ 140,0 пг/мл (норма 7,0-66,0пг/мл); по данным МРТ установлено Диагностирована наличие болезнь объемных образований Иценко-Кушинга. При надпочечников. рентгенологическом исследовании органов грудной клетки в 19-ти летнем возрасте в кардиодиафрагмальном углу слева выявлен участок уплотнения легочной ткани, который был расценен как локальный фиброз (рис. 16а). а б в Рис. 16. На фрагментах рентгенограмм в прямой проекции в 2002г - а, в 2005г - б, в 2009г - в. В кардиодиафрагмальном углу слева выявляется неправильной формы участок уплотнения легочной ткани. В это же время проведена правосторонняя адреналэктомия. После операции отметила значительное улучшение самочувствия: восстановление менструального цикла, нормализацию веса. Заместительной гормональной терапии не получала. Спустя 2 года (21год) стала отмечать появление головных болей, повышение уровня АД, нарушение менструального цикла, отметила прибавку в весе, потемнение кожных покровов. При обследовании: уровень кортизола в крови – 800-830 нмоль/л (норма123-626нмоль/л). По данным МРТ – сомнительные признаки аденомы гипофиза. Проведен курс 82 гамма - терапии на область гипофиза. Общее состояние пациентки не улучшилось. При контрольной рентгенографии органов грудной клетки в 22 летнем возрасте отмечено незначительное увеличение размеров уплотнения в левом легком (рис. 16б). Проведена левосторонняя адреналэктомия. В послеоперационном периоде – развитие надпочечниковой недостаточности. На фоне терапии (преднизолон 10 мг 2 раза/сутки): уровень АКТГ – 1200 пг/мл (норма 7,0-66,0пг/мл); кортизол - 45-59 нмоль/л (норма123-626нмоль/л). Улучшения самочувствия не отмечала. Через год (23года) – усиление слабости, головных болей, потемнение кожных покровов, прибавка в весе. При повторном МРТ головного мозга данных за аденому гипофиза не получено. При рентгенологическом исследовании грудной клетки: отмечено дальнейшее увеличение размеров уплотнения в V сегменте верхней доли левого легкого до 2,0х1,8см. Расценено как ограниченный фиброз легочной ткани. В течение последующих 3-х лет наблюдалась у эндокринолога. Получала гормональную терапию. При контрольной рентгенографии органов грудной клетки выявлено значительное увеличение размеров образования в язычковых сегментах верхней доли левого легкого. Отмечалось расширение срединной тени, влево (рис. 16в). С учетом ярко выраженной клиники синдрома Иценко-Кушинга в 26 летнем возрасте впервые заподозрена АКТГэктопированная опухоль легкого. Для уточнения диагноза пациентку направили в РОНЦ, где при МСКТ грудной клетки отмечено: образование в верхней доле левого легкого размером до 2,2х2,9см (рис. 17); в средостении слева от ствола легочной артерии выявляется конгломерат увеличенных лимфатических узлов, общими размерами 3,8х1,9см (рис. 18). При контрастном усиление новообразование в легком и конгломерат лимфатических узлов накапливают контрастное вещество с 34 до 83Н. Дано заключение о наличие в верхней доле левого легкого нейроэндокринной опухоли. 83 а б в Рис. 17. Фрагменты компьютерных томограмм. В легочном окне (а); в средостенном окне: в нативную (б) и в артериальную (в) фазы. В субплевральных отделах верхней доли левого легкого выявляется опухолевый узел неправильной формы с неровными контурами, который накапливает контрастный препарат от 34 до 55 Н. а б в Рис. 18. Фрагменты компьютерных томограмм в нативную (а), в артериальную (б) и в венозную (в) фазы. В переднем средостении слева от ствола легочной артерии определяется конгломерат увеличенных лимфатических узлов который накапливает контрастный препарат от 38 до 83 Н. При сцинтиграфии с 111 In – октреотидом выявлены очаги патологического накопления радиофармпрепарата (РФП) соответственно верхней доле и корню левого легкого, что подтвердило наличие у больной НЭО легкого с метастазами в лимфатические узлы средостения. По результатам проведенного обследования выполнено оперативное вмешательство в объеме верхней лобэктомии слева. На основании морфологических методов исследования удаленного узла легкого и 84 лимфатических узлов средостения поставлен диагноз: атипичный карциноид верхней доли левого легкого. После удаления опухоли состояние пациентки значительно улучшилось: изменилась внешность, уровень кортизола и АКТГ пришел в норму. Таким образом, срок от первичного обращения больной к врачу до постановки правильного диагноза в данном клиническом наблюдении составил 11 лет. 3.1.2.2. Лучевые признаки периферических карциноидов легких Рентгенологическая картина периферического карциноида легкого изучена у 41 больного. При анализе частоты поражения легких установлено, что в 65,9% случаев опухоль локализовалась в правом легком, в 34,1% – в левом. Следует отметить, что типичный карциноид достоверно чаще выявлялся в правом легком - в 76,0% наблюдений (табл. 20). Таблица 20 Частота встречаемости периферических карциноидов легких в зависимости от гистологического варианта строения опухоли (n=41) Гистологический вариант Типичный карциноид Атипичный карциноид Всего Число больных Локализация опухоли по легким правое левое абс % абс % 19 76,0* 6 24,0* абс 25 % 100,0 16 100,0 8 50,0 8 50,0 41 100,0 27 65,9 14 34,1 р <0,05* 85 Таблица 21 Частота встречаемости периферических карциноидов в различных долях легких в зависимости от гистологического варианта строения опухоли Локализация опухоли по долям Гистологический вариант Типичный Атипичный карциноид карциноид абс % абс % 9 36,0 4 25,0 7 28,0 3 18,8 9 36,0 9 56,2 25 100,0 16 100,0 верхняя средняя нижняя всего Из таблицы 21 следует, что типичные Всего абс 13 10 18 41 % 31,7 24,4 43,9 100,0 карциноиды легкого локализовались в различных долях с небольшой разницей. Атипичные карциноиды наиболее часто выявлялись в нижней доле – в 56,2% случаев. Анализ изучения рентгенологических и КТ - признаков периферических карциноидов представлен в таблице22. 86 Таблица 22 Рентгенологическая характеристика узловых образований в легких при типичных и атипичных периферических карциноидах легких (n=41) Рентгенологические признаки Количество узловых образований Размеры Расположение Форма Интенсивность Структура Поверхность Контуры Плевра Ровная Неровная Солитарный Множественные до 1см от 1 до 3см от 3 до 5см >5см Субплеврально В толще легкого Округлая Овальная Неправильная Средняя Выраженная Однородная Неоднородная Мелкобугристая Крупнобугристая Четкие Нечеткие Полицикличные Подтянута в сторону узла Всего Типичный карциноид Атипичный укарциноид Всего абс % абс % абс % 25 0 12 10 2 1 5 20 11 10 4 17 8 21 4 12 6 7 23 1 1 2 100,0 0 48,0 40,0 8,0 4,0 20,0 80,0 44,0 40,0 16,0 68,0 32,0 84,0 16,0 48,0 24,0 28,0 92,0 4,0 4,0 8,0 13 3 4 8 2 2 5 11 8 5 3 9 7 14 2 8 4 4 12 4 0 0 81,2 18,8 25,0 50,0 12,5 12,5 31,2 68,8 50,0 31,2 18,8 56,2 43,8 87,5 12,5 50,0 25,0 25,0 75,0 25,0 0 0 38 3 16 20 4 3 10 31 19 15 7 26 15 35 6 20 10 11 35 5 1 2 92,7 7,3 39,0 48,8 9,7 7,3 24,4 75,6 46,3 36,6 17,1 63,4 36,6 85,4 14,6 48,8 24,4 26,8 85,4 12,2 2,4 4,9 25 100,0 16 100,0 41 100,0 Из таблицы 22 видно, что характерными рентгенологическими признаками периферического карциноида легкого являются: небольшие размеры опухоли, которые в 87,8% наблюдений не превышали 3,0см в диаметре; редко размеры опухоли достигали 5,0см - в 4,9% и в 7,3% превышали 5,0см в наибольшем измерении. Форма узловых образований в 46,3% наблюдений была округлая, в 36,6% - овальная. В 7 (в 17,1%) случаях узел имел неправильную форму. В 92,7% случаев в легочной ткани выявлялись солитарные узловые образования, в 7,3% наблюдений (у 3 из 41) 87 опухоль состояла из множественных округлых и овальных узлов, растущих по ходу бронхо-сосудистого пучка по типу «грозди винограда» инфильтрируя стенки проксимальнее расположенных бронхов (рис. 19). Рисунок 19. Рис. 19. Больной Ш., 61 год. Периферический атипичный карциноид. Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В нижней доле левого легкого определяется неправильной формы опухолевый узел, состоящий из множественных образований, растущих по ходу бронхососудистого пучка. Необходимо отметить, что размеры гормонально активных опухолей колебались в диапазоне от 1,0см до 4,0см. Форма в 4-х из 7 (57,1%) наблюдений была овальной, в 2-х (28,6%) – округлой и в 1-м (14,3%) неправильной. Поверхность в 57,1% - ровная, в 28,6% - мелкобугристая, в 14,3% - крупнобугристая. Контуры в 85,7% были четкие, в 14,3% полицикличные. Структура во всех случаях была однородной. В группе больных с типичными карциноидами форма опухолевых узлов в 11 из 25 (44,0%) наблюдений была округлой, в 10 (40,0%) – овальной, в 4-х (16,0%) - неправильной. Структура опухолевых образований была однородной в 84,0% наблюдений. Неоднородность ее в 8,0% была обусловлена многоузловатостью, в 4,0% - мелкими известковой плотности включениями, в 4,0% случаев - участками пониженной плотности. Ни в одном случае участков деструкции не было выявлено. Поверхность в 48,0% была ровная, в 28,0% - крупнобугристая, в 24,0% - мелкобугристая. Контуры 88 опухолевых узлов в 92,0% были четкие. исследования в 36,0% случаев четкие По данным морфологического контуры образований были обусловлены наличием капсулы (рис. 20). Рисунок 20. Рис. 20. Больная Н., 50 лет. Периферический типичный карциноид. Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В средней доле правого легкого определяется опухолевый узел овальной формы с четкими, ровными контурами. При гистологическом исследовании было установлено наличие капсулы вокруг опухоли. Необходимо отметить, что при типичных периферических карциноидах в 4,0% (в 1 из 25) наблюдений медиальный контур опухоли был нечетким за счет распространения опухолевого процесса на сегментарный бронх. В группе больных с атипичными карциноидами форма опухолевых узлов в 8 из 16 (50,0%) наблюдений была округлой, в 5 (31,2%) – овальной, в 3 (18,8%) - неправильной. В 12,5% образования имели неоднородную структуру; из них в 6,2% - за счет нескольких сливающихся между собой очагов, и только в одном наблюдении в центре опухолевого узла определялся участок деструкции (рис. 21). 89 Рисунок 21. Рис. 21. Больная Р., 49 лет. Периферический атипичный карциноид. Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В субплевральных отделах нижней доли левого легкого выявляется опухолевый узел неправильной формы с неровными местами нечеткими контурами, в центре, которого определяется участок деструкции. Поверхность атипичных карциноидов в 50,0% случаев была ровной, в 25,0% мелкобугристой (рис. 22), в 25,0% - крупнобугристой. Контуры опухолей в 75,0% были четкие, в 25,0% - нечеткие, лучистые. Рисунок 22. Рис. 22. Больной Л., 52 лет. Периферический атипичный карциноид. Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В верхней доле левого легкого выявляется опухолевый узел с мелкобугристой поверхностью, контуры его неровные местами нечеткие. Необходимо отметить, что при атипичных периферических карциноидах рентгенологическая картина зависит от фазы развития опухоли, так при централизации опухолевого процесса медиальный контур в 12,5% случаев был нечетким, лучистым за счет перибронхиального распространения 90 опухоли в сторону корня легкого. Нечеткость контура по всему периметру опухолевого образования определялась в 12,5% наблюдений. При субплевральном расположении периферических карциноидов в 4,9% случаев (в 2 из 41) установлено втяжение висцеральной плевры. Следует отметить, что оба опухолевых узла в этих случаях имели типичное строение G1. Анализ степени распространенности опухолевого процесса показал, что, увеличенные внутригрудные лимфатические узлы выявлены в 63,4% случаев, из них: в 43,9% - при типичных карциноидах, а в 19,5% - при атипичных. При этом наиболее часто выявлялись бронхопульмональные лимфатические узлы на стороне поражения - в 39,0% случаев, а также паратрахеальные лимфатические узлы - 29,3%. Остальные группы лимфатических узлов встречались реже: бифуркационные - в 19,5%, аортальные - в 9,7%, трахеобронхиальные - в 7,3%. Необходимо отметить, что метастатическое их поражение при типичных карциноидах морфологически было установлено в 12,2%, в то время как при атипичных карциноидах – в 7,3% случаев. В остальных наблюдениях (в 43,9%) опухолевых клеток в лимфатических узлах не обнаружено. Только при атипичных карциноидах в одном случае метастатическое поражение внутригрудных лимфатических узлов сочеталось с метастазами в печень. В одном наблюдении выявлено множественное метастатическое поражение обоих легких. 3.1.2.3. Рентгено-морфологическое сопоставление периферических карциноидов легких Из обследованных 41 больных c периферическими карциноидами ИГХ исследование было проведено в 36,6% (у 15 из 41) случаях. Проведено 91 сопоставление рентгенологических признаков опухоли (размер, структура, характер контуров и поверхность) с результатами ИГХ исследований (табл. 23). Таблица 23 Рентгеноморфологическое сопоставление НЭО легких с периферической локализацией (n = 15) Рентгенологические признаки Размер Форма Структура Поверхность Контуры всего до 1 см от 1 до 3см от 3 до 5см Округлая Овальная Неправильная Однородная Неоднородная Ровная Мелкобугристая Крупнобугристая Четкие Нечеткие G1 G2 G3 абс 0 4 2 2 3 1 % 0 66,7 33,3 33,3 50,0 16,7 абс 1 6 1 2 3 3 % 12,5 87,5 12,5 25,0 37,5 37,5 абс 0 1 0 0 1 0 % 0 100,0 0 0 100,0 0 6 0 3 1 2 6 0 6 100,0 0 50,0 16,7 33,3 100,0 0 100,0 7 1 4 2 2 8 0 8 87,5 12,5 50,0 25,0 25,0 100,0 0 100,0 0 1 0 1 0 0 1 1 0 100,0 0 100,0 0 0 100,0 100,0 Из таблицы 23 следует, что в большинстве случаев (в 80,0%) размеры опухоли не превышали 3,0см. Опухолевые узлы имели преимущественно овальную форму (в 46,7%), ровную поверхность (в 46,7%) и четкие контуры (в 93,3%). Следует отметить, что в группе, где размеры опухоли не превышали 1,0см (в 1-м наблюдении), несмотря на атипичное строение опухолевого узла G2, опухоль сохраняла овальную форму, четкие контуры и ровную поверхность. 92 В группе опухолей размером от 1,0 до 3,0см встречались опухоли всех степеней злокачественности. При типичном строении опухоли (G1) в 20,0% (в 3-х из 15) случаев опухолевые узлы имели овальную форму, в 6,7 % - круглую. Структура во всех наблюдениях была однородной. Поверхность опухоли в 13,3% (в 2 из 15) случаев была ровной, в 6,7% (в 1 из 15) крупнобугристой, в 6,7% (в 1из 15) - мелкобугристой. Контуры узлов во всех случаях были четкие. При атипичном строении опухоли (G2) форма опухолевых узлов в 20,0% (в 3-х из 15) случаев была овальной, в 6,7% (в 1 из 15) - круглой, в 13,3% (в 2 из 15) - неправильной. Структура в 33,3% (5 из 15) случаев была однородной, в 6,7% (в 1 из 15) - неоднородной за счет вкраплений известковой плотности. Поверхность опухолевых узлов в 20,0% (в 3 из 15) наблюдений была ровной, в 13,3% (в 2 из 15) - крупнобугристой, в 6,7% (в 1из 15) - мелкобугристой. Контуры узлов во всех случаях были четкие. При атипичном строении опухоли (G3) – в 6,7% (в 1 из 15) случаев размеры узла достигали 2,4 см, он имел овальную форму, неоднородную структуру (за счет распада), мелкобугристую поверхность и нечеткие лучистые контуры. В группе опухолей размером от 3 до 5см встречались опухоли 1 и 2 степеней злокачественности. При типичном строении опухоли (G1) в 1 (в 6,7%) наблюдении узел имел круглую форму, в другом (в 6,7%) - неправильную. Структура в обоих случаях была однородной. Поверхность опухолевых узлов в 1 (в 6,7%) наблюдении была ровной, в другом - крупнобугристой. Контуры узлов были четкие. 93 При атипичном строении опухоли (G2) опухолевый узел имел неправильную форму, однородную структуру и мелкобугристую поверхность. Контуры его были четкие. Анализ материала показал, что при периферической локализации опухоли метастазы были обнаружены только в 33,3% (5 из 15) случаев. В таблице 25 представлены сроки возникновения метастазов и рецидивов при НЭО легких с периферической локализацией. Таблица 24 Сроки возникновения метастазов и рецидивов в зависимости от размера и гистологического строения первичной опухоли (n=15) G первично й опухоли всего абс Размеры Срок возникновения метастазов в момент установления диагноза абс % % в течение первого года Срок возникновен ия повторных метастазов (после оперативного их удаления) Через 2 года абс % абс % G1 2 100,0 1-3 см 3-5 см 0 1 0 50,0 1 0 50,0 0 0 0 0 0 G2 3 100,0 до 3 см Всего 5 100,0 1-5см 1 1 0 3 33,3 33,3 0 60,0 0 0 1 2 0 0 33,3 40,0 1 0 0 1 33,3 0 0 20,0 Из таблицы 26 следует, что в группе опухолей размером до 3см встречались опухоли 2 степеней злокачественности. При типичном строении опухоли (G1) и размерах опухолевого узла до 1,5см, метастатическое поражение легких было установлено спустя 11 месяцев после оперативного удаления первичной опухоли. При размерах до 94 3,5см метастатическое поражение лимфатических узлов корня легкого и средостения было выявлено в момент установления диагноза. При атипичном строении (G2) метастазы в лимфатические узлы корня легкого, средостения и в яичники были обнаружены одновременно с первичной опухолью. Спустя 2 года после радикальной операции было установлено прогрессирование опухолевого процесса. В 2-х других наблюдениях (при G2) было установлено метастатическое поражение легких: в одном наблюдении - в момент установления диагноза, а в другом в течение первого года после оперативного удаления первичной опухоли. В группе опухолей размером от 3 до 5см встречались опухоли только 1 степени злокачественности. Резюме Анализ нашего материала показал, что периферические карциноиды легких развивались преимущественно у женщин - в 61,0% случаев. Подавляющее число больных (в 80,5%) были в возрасте старше 41 года. При этом пик заболеваемости у мужчин лежит в диапазоне возрастов от 51-60 лет (в 43,8%), а у женщин в 41-50 лет (в 32,0%). Средний возраст женщин (51,2) с периферическими карциноидами легких практически совпадал с таковым у мужчин (52,2). При гистологическом исследовании опухоли типичный карциноид установлен в 25 (61,0%), атипичный в 16 (39,0%) случаях. При этом у женщин было выявлено преобладание развития типичного варианта строения опухоли (в 64,0%). Следует отметить, что у мужчин атипичный карциноид достоверно чаще р <0,05 (в 85,8%) установлен у больных старше 51 года. 95 При изучении клинических проявлений периферических карциноидов легких в 56,1%случаев заболевание протекало скрыто. В 17,1% случаев клинические проявления сопровождались развитием паранеопластических синдромов, из них в 2,4% - карциноидным и в 14,6% - АКТГ – эктопированным. Размеры периферических гормонально активных опухолей не превышали 4,0см. На долю мужчин в этой группе пришлось – 42,9%, женщин – 57,1%. При гистологическом исследовании ткани периферических гормонально активных опухолей типичный карциноид установлен в 3-х (42,9%), атипичный в 4 (57,1%) случаях. В 65,9% наблюдений опухоль поражала правое легкое, в 43,9% - нижние доли. Необходимо отметить, что типичный карциноид достоверно чаще поражал правое легкое - в 76,0% наблюдений (р<0,05). Размеры узловых образований в 87,8% наблюдений не превышали 3,0см и имели округлую (в 46,3%) или овальную (в 36,6%) форму, ровную поверхность (48,8%) и четкие контуры (в 85,4%). Структура опухолевых узлов в большинстве случаев (в 85,4%) была однородной. Необходимо отметить, что увеличение внутригрудных лимфатических узлов и метастатическое их поражение наблюдалось при типичных карциноидах в 43,9% и в 12,2% случаев соответственно, в то время как при атипичных карциноидах – в 19,5% и в 7,3% соответственно. Результаты рентгеноморфологических сопоставлений показали, что при размерах опухоли до 1,0см, несмотря на атипичное (G2), она имела овальную форму, четкие контуры и ровную поверхность. То есть ренгеносемиотическая картина соответствовала типичному карциноиду. При размерах опухолевых узлов от 1,0 до 5,0см, как при типичном (G1), так и при атипичном строении опухоли (G2) все опухолевые узлы сохраняли четкие контуры и однородную структуру. 96 При атипичном строении опухоли (G3), размеры узла достигали 2,4см, он имел неоднородную структуру (за счет полости распада), мелкобугристую поверхность и нечеткие лучистые контуры. То есть было установлено полное соответствие рентгенологической картины с результатами ИГХ исследований. Несмотря на атипичное строение карциноида в течении семилетнего периода наблюдения не выявлено признаков прогрессирования заболевания. 97 3.2. Нейроэндокринные опухоли средостения 3.2.1. Клинические проявления нейроэндокринных опухолей средостения Изучены особенности клинической картины нейроэндокринных опухолей средостения (НЭОС) у 19 больных. Среди них мужчин - 15 (79,0%), женщин - 4 (21,0%). Распределение больных по полу и возрасту представлено в таблице 25. Таблица 25 Распределение больных по полу и возрасту в группе с НЭО средостения (n = 19) Возраст пол всего муж до 30 31-40 41-50 51-60 бол.60 всего абс. 4 2 5 3 1 15 жен % 26,7 13,3 33,3 20,0 6,7 100,0 абс. 2 0 1 0 1 4 % 50,0 0 25,0 0 25,0 100,0 абс. 6 2 6 3 2 19 % 31,6 10,5 31,6 15,8 10,5 100,0 Из таблицы 25 следует, что наибольшее число больных 14 (в 73,7%) были в возрасте до 50 лет. Значительно реже (в 10,5%) эта патология отмечалась у больных старше 60 лет. Выявляется 2 пика заболеваемости: 1й (31,6%) в диапазоне возрастов до 30лет, второй (31,6%) – в 41-50лет. Следует отметить, что основной процент заболевших это мужчины (78,9%) в возрасте от 41-50лет (в 33,3%), в то время как у женщин НЭО средостения диагностированы в 21,1% наблюдений, из них в 50,0% случаев возраст заболевших не превышал 30 лет. 98 При гистологическом исследовании опухоли, типичные карциноиды установлены в 15,8% (3-х из 19), атипичные - в 84,2 % (16 из 19) случаях. Частота клинических симптомов в группе больных с нейроэндокринными опухолями средостения представлена в таблице 26. Таблица 26 Частота клинических симптомов у больных с НЭО средостения (n=19) Клинические проявления Начало постепенное заболескрытое вания Кашель Боль Одышка Дисфагия Паранеопластические синдромы Слабость Потеря веса Темпера Нормальная тура Субфебрильная Симптом сдавления верхней полой вены Осиплость голоса Число больных абс 16 3 % 84,2 15,8 4 9 7 1 10 21,1 47,4 36,8 5,3 52,6 7 1 17 2 3 36,8 5,3 89,4 10,5 15,8 1 19 5,3 100,0 Из таблицы 26 видно, что в большинстве случаев (84,2%) клиническая симптоматика развивалась постепенно. Среди клинических признаков заболевания наиболее часто встречались боли в грудной клетке — в 47,4%, одышка - в 36,8%, слабость – в 36,8% и кашель – в 21,1% случаев, реже отмечались: симптом сдавления верхней полой вены – в 15,8% и повышение температуры тела – в 10,5%. У 10 пациентов (52,6%) клинические проявления сопровождались развитием нейроэндокринных нарушений (диаграмма 5), из них в виде 99 карциноидного синдрома - у 3 больных (в 15,8%) и АКТГ - эктопированного синдрома - у 7 больных (в 36,8%). Диаграмма 5 Распределение больных по гормональной активности в группе с НЭО средостения (n = 19) На долю мужчин в группе гормональноактивных опухолей пришлось – 60,0%, женщин – 40,0%. Следует отметить, что функциональная активность опухоли не зависела от ее размеров. Яркие клинические проявления нейроэндокринного синдрома наблюдались при размерах первичной опухоли 1,8см. Для иллюстрации приводим наблюдение, больная Я., 49 лет Из анамнеза: в 47 летнем возрасте диагностирован сахарный диабет. Назначена инсулинотерапия. Через год от начала заболевания выявлен высокий уровень АКТГ. При обследовании данных за наличие объемных образований гипофиза и надпочечников не получено. Состояние больной продолжало ухудшаться. Через 1,5 года от начала заболевания появились отеки нижних конечностей, боли в спине, наросла слабость. Высокий уровень свободного кортизола в суточной моче, а также АКТГ и кортизола в крови свидетельствовали об эндогенном гиперкортицизме. При МСКТ: В 100 S6 нижней доли правого легкого выявлен участок уплотнения легочной ткани неправильной формы, по периферии которого видны короткие и длинные тяжи, распространяющиеся в прилежащие отделы легочной ткани (рис. 23). Заподозрена его опухолевая природа. Проведено оперативное лечение в объеме атипичной резекции нижней доли правого легкого. При гистологическом исследовании в удаленной ткани опухолевых клеток не обнаружено. Учитывая сохраняющиеся явления гиперкортицизма, продолжался поиск АКТГ эктопированной опухоли. Больную направили на консультацию в РОНЦ. Рисунок 23. Рис. 23. В S6 нижней доли правого легкого выявляется участок уплотнения легочной ткани неправильной формы, с короткими и длинными тяжами, распространяющимися в прилежащие отделы легочной ткани. При пересмотре данных КТ в РОНЦ в переднем средостении выявлено образование овальной формы с четкими ровными контурами, размером 1,4х1,3х1,7см, которое активно накапливало контрастное вещество от 43 до 70 Н (рис. 24). 101 а б в Рис. 24. Фрагменты компьютерных томограмм в нативную (а), в артериальную (б) и в венозную (в) фазы. В переднем средостении слева от ствола легочной артерии определяется образование овальной формы с четкими ровными контурами, которое накапливает контрастный препарат от 43 до 70 Н. Дано заключение: нейроэндокринная опухоль средостения. Через 2 года с момента появления первых признаков заболевания проведено оперативное удаление опухоли средостения. Результаты гистологического исследования подтвердили диагноз НЭО средостения в виде атипичного карциноида сопровождающегося АКТГ - эктопированным синдромом. После удаления опухоли средостения состояние пациентки значительно улучшилось: изменилась внешность, больная начала самостоятельно ходить, нормализовалось артериальное давление, уровень кортизола и АКТГ достигли нормальных величин. Таким образом, небольшая по размерам опухоль средостения активно продуцировала АКТГ, срок от первичного обращения к врачу до постановки правильного диагноза в данном клиническом наблюдении составил 2 года. Сроки от первых признаков заболевания до установления правильного диагноза в исследуемой группе больных колебались от 1 месяца до 5лет. 102 3.2.2. Лучевые признаки нейроэндокринных опухолей средостения Изучена рентгенологическая и КТ семиотика карциноидов средостения у 19 больных. Анализ лучевых признаков карциноидов средостения представлен в таблице 27. Таблица 27 Рентгенологическая характеристика узловых образований при карциноидах средостения (n = 19) Рентгенологические признаки Локализация Этажи Верхний средостения Верхний и средний Средний Средний и нижний Отделы Передний средостения Передний и центральный Сторона Справа Слева Обе стороны Размеры от 1 до 4 см от 4 до 8 см от 8 до 12 см от 12 до16см >16 см Округлая Форма Овальная Неправильная Структура Однородная Неоднородная Поверхность Ровная Неровная Мелкобугристая Крупнобугристая Контуры Четкие Нечеткие всего абс 7 9 1 2 16 3 5 7 7 5 5 5 2 2 1 10 8 10 9 9 2 8 12 7 19 % 36,8 47,4 5,3 10,5 84,2 15,8 26,3 36,8 36,8 26,3 26,3 26,3 10,5 10,5 5,3 52,6 42,1 52,6 47,4 47,4 10,5 42,1 63,2 36,8 100,0 Из таблицы 27 следует, что опухоли локализовались преимущественно в верхнем и среднем этажах переднего средостения. Размеры опухолевых 103 узлов колебались в диапазоне от 1 до 12см в 78,9%, от 12см и более – в 21,1% случаев, из них в одном наблюдении опухоль достигала 29см. Форма узловых образований в 52,6% наблюдений была овальная. В 8 (42,1%) случаях узел имел неправильную форму; из них в 3 наблюдениях неправильная форма опухоли была обусловлена несколькими сливающимися между собой узлами (рис. 25). Рисунок 25. Рис. 25. Больной А., 52 лет. Аксиальная компьютерная томограмма в артериальную фазу. В переднем средостении слева определяется неправильной формы опухолевый узел с крупнобугристой поверхностью, неоднородной структуры за счет многоузловатости. Структура опухолевых узлов в 52,6% случаев была однородной. Неоднородность структуры опухоли обусловлена: мелкими известковой плотности включениями - в 26,3% (рисунок 26); многоузловатостью – в 15,8%; участками пониженной плотности – в 15,8% наблюдений (рис. 27). 104 Рисунок 26. Рис. 26. Больной Г., 50 лет. Фрагмент компьютерной томограммы. В переднем средостении слева определяется узловое образование округлой формы с четкими ровными контурами, неоднородной структуры за счет включений известковой плотности. Рисунок 27. Рис. 27. Больной П., 26 лет. Аксиальная компьютерная томограмма в артериальную фазу. В среднем этаже переднего средостения неправильной формы узловое образование, которое оттесняет органы средостения кзади, без четких границ между ними. Структура опухоли неоднородна за счет участков пониженной плотности. В правой плевральной полости свободная жидкость. Поверхность опухолевых узлов в 47,4% наблюдений была ровной, в 10,5% - мелкобугристой, в 42,1% - крупнобугристой. Опухолевые образования с ровной поверхностью в 42,1% имели четкие контуры по всему периметру опухолевого узла, в 1-м наблюдении (в 5,3%) опухолевый узел на отграниченном участке имел нечеткие контуры. 105 Опухоли с мелкобугристой поверхностью выявленные в 10,5% имели нечеткие контуры. Опухолевые узлы, с крупнобугристой поверхностью, установленные в 42,1% случаев имели четкие контуры в 21,1% случаев, нечеткость контуров отмечалась в 15,8% наблюдений на отграниченном участке, а в 5,2% по всему периметру. Анализируя группу больных с нечеткими контурами опухолевых узлов у 7 из 19 больных (36,8%) установлено, что у 6 больных (в 31,5% наблюдений) отмечалась инфильтрация клетчатки средостения. Крупные сосуды проходили в толще опухоли либо интимно прилежали к ней (рис. 28). а б Рис. 28. Больной К., 47 лет с гормонально не активной опухолью. Компьютерные томограммы в нативную (а) и в артериальную (б) фазы. В переднем средостении неправильной формы узловое образование, которое тесно прилежит к верхней полой вене и восходящему отделу дуги аорты без четких границ между ними. Неравномерно накапливает контрастный препарат от 46 до 73 Н. У 4 пациентов (в 21,1%) опухоль врастала в перикард; у 4 (в 21,1%) отмечалась инфильтрация прилежащих отделов легочной ткани, из них у 1 больного (в 5,3%) опухолевая инфильтрация достигала сегментарных бронхов. 106 В 11 из 19 (57,9%) случаев одновременно с первичной опухолью выявлялись увеличенные лимфатические узлы в средостении (рис. 29). В одном наблюдении (в 5,3% случаев) сочетались с увеличением лимфатических узлов корня легкого, и в 5,3% – с лимфатическими узлами шеи. Следует отметить, что при гистологическом исследовании метастатическое поражение лимфатических узлов было установлено только у 6 (31,6%) больных. а б Рис. 29. Больной С., 26 лет с карциноидным синдромом. Компьютерные томограммы в нативную (а) и в артериальную (б) фазы. В переднем средостении слева от дуги аорты овальной формы, с четкими неровными контурами образование, которое накапливает контрастный препарат от 40 до 80 Н. Рядом с опухолевым узлом выявляется увеличенный лимфатический узел. Выпот в плевральных полостях выявлен в 4 наблюдениях (21,1%). Анализ результатов показал, что при компьютерной томографии с внутривенным контрастированием НЭО, независимо от размеров, накапливали контрастное вещество с 38-60 Н в нативную фазу до 90-100 Н в артериальную и венозные фазы (с повышением плотности до 50 Н). 107 3.2.3. Морфологические особенности и рентгеноморфологические сопоставления нейроэндокринных опухолей средостения Изучение морфологических критериев дифференциальной диагностики карциноидов средостения в 19 наблюдениях показало, что они аналогичны критериям, применяемым для карциноидов легкого. При анализе карциноидов тимуса выделен ряд морфологических вариантов: веретеноклеточный содержащий, который был (самый ассоциирован частый); с пигмент/меланин синдромом Кушинга; онкоцитарный, ассоциирующийся с синдромом Кушинга; вариант с отложением амилоида в строме. Тимические карциноидные опухоли нуждаются в дифференциальной диагностике с более часто встречающимися метастазами легочных нейроэндокринных опухолей и по результатам иммуногистохимического исследования разграничить эти опухоли не представляется возможным. Основная роль в их дифференциации отводится рентгенологическому исследованию легких. Рентгено-морфологическое сопоставление нейроэндокринных опухолей средостения Среди изученной группы 19 больных c НЭО средостения ИГХ исследование было проведено в 63,2% (в 12 из 19) случаев. Проведено сопоставление лучевых признаков НЭО средостения (размер, структура, характер контуров и поверхность) с результатами ИГХ исследований (таблица 28). 108 Таблица 28 Рентгеноморфологическое сопоставление НЭОС (n = 12) Опухоль G1 Размеры от 1 до 4 см от 4 до 8 см > 8 см Форма Овальная Неправильная Структура Однородная Неоднородная Контуры Четкие Нечеткие Поверхность Ровная Мелкобугристая Крупнобугристая всего абс 1 1 1 3 0 3 0 3 0 3 0 0 3 G2 % 33,3 33,3 33,3 100,0 0 100,0 0 100,0 0 100,0 0 0 100,0 абс 1 2 4 2 5 5 2 3 4 2 0 5 7 G3 % 14,3 28,6 57,1 28,6 71,4 71,4 28,6 42,8 57,2 28,6 0 71,4 100,0 абс 1 1 0 0 2 0 2 0 2 0 2 0 2 % 50,0 50,0 0 0 100,0 0 100,0 0 100,0 0 100,0 0 100,0 Всего абс % 3 25,0 4 33,3 5 41,7 5 41,7 7 58,3 8 66,7 4 33,3 6 50,0 6 50,0 5 41,7 2 16,7 5 41,7 12 100,0 Из таблицы 28 следует, что в 25,0% (у 3 из 12) случаев размеры опухоли не превышали 4,0см, в 33,3% (у 4 из 12) - восьми сантиметров и в 41,7% (у 5 из 12) - достигали 8,0 и более сантиметров. В 1 группе у 3 из 12 больных размеры опухоли не превышали 4,0см. Все опухоли были гормонально активными и при внутривенном контрастировании накапливали контрастный препарат от 43 до 70 Н. В 2 наблюдениях узлы сохраняли четкие контуры и ровную поверхность при морфологическом анализе установлено G1 и G2. Изучение материала показало, что несмотря на четкие контуры, ровную поверхность опухоли в сочетании с результатами морфологического исследования, при котором установлена нейроэндокринная опухоль тимуса G1 высокодифференцированная через 18 месяцев отмечено прогрессирование опухолевого заболевания. У больной возник рецидив АКТГ - эктопированного синдрома. При проведении КТАГ исследования 109 выявлен продолженный рост опухоли в зоне оперативного вмешательства и увеличенный лимфатический узел в верхнем этаже средостения. В другом наблюдении (G2) опухолевый узел имел овальную форму, ровную поверхность, четкие контуры, однородную структуру, накапливал контрастное вещество от 43 до 70 Н. При морфологическом анализе удаленной опухоли средостения пришли к заключению, что морфологическая картина опухоли соответствует пигментному карциноиду. В третьем наблюдении опухолевый узел располагался в верхнем этаже средостения, имел неправильную форму, мелкобугристую поверхность, нечеткие контуры по всему периметру и неоднородную структуру, тесно прилежал к правой плечеголовной вене, восходящему отделу дуги аорты и правой брахиоцефальной артерии. Выявлялись увеличенные парааортальные лимфатические узлы и опухолевый узел в нижней доле левого легкого. Лучевые признаки свидетельствовали о наличии высокозлокачественной опухоли в средостении. При морфологическом анализе удаленной опухоли средостения установлен низкодифференцированный нейроэндокринный рак с высоким злокачественным потенциалом (G3). Во второй группе у 4 из 12 больных (33,3%) размеры опухоли колебались от 4 до 8 см. Локализовались они в переднем отделе средостения, имели неправильную форму и неровную поверхность. В одном случае несмотря на большие размеры опухолевого узла при морфологическом анализе была установлена первая степень злокачественности (G1). Опухолевый узел в данном наблюдении сохранял четкие контуры, ровную поверхность и однородную структуру. В 3-х наблюдениях при ИГХ исследовании установлены 2 и 3 степени злокачественности (G2 и G3). Поверхность опухоли в 2-х случаях была крупнобугристой, в 1-м - мелкобугристой. Контуры узлов в 3 случаях были 110 нечеткие. В 2-х наблюдениях структура улов была однородной, в 1-м неоднородной (за счет многоузловатости и вкраплений известковой плотности). То злокачественной есть рентгенологически опухоли, что выявлялись соответствовало признаки результатам морфологического изучения опухоли проведенного после оперативного ее удаления. В третьей группе в 41,7% (у 5 из 12) размеры опухолей достигали 8,0 и более сантиметров. В одном наблюдении опухоль имела овальную форму, ровную поверхность, четкие контуры. Рядом с опухолевым узлом выявлялся увеличенный лимфатический узел (рисунок 29). При гистологическом исследовании определено метастатическое поражение лимфатческого узла. По результатам ИГХ установлен - типичный карциноид (G1). Через два года после радикальной операции возникло прогрессирование опухолевого процесса. В другом наблюдении при морфологическом анализе материала установлена умереннодифференцированная нейроэндокринная опухоль (G2), она имела овальную форму, ровную поверхность, четкие контуры, неоднородно накапливала контрастный препарат. При этом, за тот же период наблюдения (2 года) признаков прогрессирования опухолевого заболевания в виде рецидивов и метастазов не выявлялось. В 3-х наблюдениях опухолевые узлы имели неправильную форму и крупнобугристую поверхность. При этом в одном из случаев опухолевый узел имел четкие контуры, а в двух других - опухоли на отграниченном участке имели нечеткие контуры. В 2-х случаях структура опухолевых узлов была однородной, в 1-м - неоднородной за счет многоузловатости. При гистологическом исследовании установлен атипичный карциноид (G 2). 111 Для изучения особенностей НЭО проведено сопоставление сроков возникновения метастазов и рецидивов в зависимости от размера первичной опухоли, характера ее контуров, распространенности и индекса пролиферативной активности опухоли. Анализ материала показал, что в 66,7% наблюдений обнаружены метастазы (у 8 из 12), в 25,0% случаев (у 3 из 12) диагностированы рецидивы опухолей. В таблице 29 представлены сроки возникновения метастазов и рецидивов НЭО средостения в органах грудной полости. Из таблицы 29 следует, что в группе опухолей размером до 4см (у 3 из 12) встречались опухоли всех степеней злокачественности. При размерах опухолевого узла до 4,0см и первой степени злокачественности (G1) через полтора года после оперативного удаления первичной опухоли, возник первый рецидив, а ещё через 6 месяцев диагностирован повторный рецидив. При этом отмечено повышение индекса пролиферативной активности в удаленных рецидивных опухолях (Ki 67 от 2 до 20% - G2). При размерах опухолевого узла до 4,0см и второй степени злокачественности (G2) метастазы были выявлены спустя 1,5 года после оперативного удаления первичной опухоли. При размерах опухоли в средостении до 4,0см и третьей степени злокачественности (G3) метастатическое поражение головного мозга было первым признаком онкологического заболевания. При дообследовании в легочной ткани выявили первичную опухоль размером до 1,5см. Прогрессирование опухолевого процесса, в виде возникновения метастазов в легких и на плевре установлено в течение первого года после оперативного лечения. 112 В группе опухолей размером от 4 до 8см (у 4 из 12) при ИГХ установлены 3 степени злокачественности (G1, G2 и G3). При этом в 3-х наблюдениях из 12 (при G2 и G3) метастатическое поражение было выявлено в момент установления диагноза. При G1 метастазы были выявлены через год после оперативного удаления первичной опухоли, а спустя 8 лет возник рецидив. При этом индекс пролиферативной активности рецидивной опухоли достигал 45% (G3). В группе опухолей размером более 8см (у 5 из 12) метастатическое поражение было отмечено в 3 из 5 наблюдений. При этом метастатическое поражение было выявлено в момент установления диагноза. В одном наблюдении (при G2) рецидив заболевания обнаружен через 4 года после оперативного удаления первичной опухоли. Отмечено, что при G2, несмотря на большие размеры опухолевого узла (более 13см) признаков прогрессирования опухолевого заболевания в виде рецидивов и метастазов не выявлялось в течение двухлетнего периода наблюдения. Резюме На основании проведенного исследования установлено, что НЭО средостения развивались преимущественно у мужчин (в 79,0%) и в 84,2 % случаев имели атипипичное строение. В 78,9% наблюдений размеры опухолей колебались от 1 до 12см, в 21,0% опухоли превышали 12см, из них в 5,3% случаев достигала 29см. НЭО средостения в 52,6% случаях сопровождались развитием паранеопластических синдромов: в 15,8% - карциноидным и в 36,8% - АКТГ – эктопированным. Установлено, что гормональная активность опухоли не зависила от ее размеров. Отмечено, что для НЭО характерны медленные 113 темпы роста, которые ведут к постепенному развитию и нарастанию клинической симптоматики обусловленной не только гормональными нарушениями, но и компрессией или врастанием опухолевого узла в окружающие структуры. Небольшие размеры гормонопродуцирующей опухоли вызывают значительные трудности в диагностике, это приводит к тому, что пациенты длительный временной период наблюдаются и лечатся как эндокринологические больные. Анализ материала показал, что опухолевые узлы в 42,1% (8 из 12) имели крупно- и в 10,5% (2 из 12) мелкобугристую поверхность. Несмотря, на атипичное строение опухолей в 52,6% наблюдений они не распространялись на прилежащие структуры органов грудной клетки, при этом в 42,1% узлы имели ровную поверхность, четкие контуры. В 36,8% случаев опухоль имела нечеткие контуры врастала в прилежащие отделы легочной ткани, перикард, сегментарные бронхи; инфильтрировала или была интимно связана с сосудами. Результаты рентгеноморфологических сопоставлений показали, что четкие контуры (в 50,0%) и ровная поверхность (в 41,7%) отмечались при различных размерах опухолевых узлов как при G1, так и при G2. При неровной крупнобугристой поверхности, выявленной у 5 из 12 больных в 3-х наблюдениях контуры, оставались четкими (G2), в 2-х случаях нечеткость контуров отмечалась по всему периметру опухолевого узла, однако при ИГХ исследовании установлена вторая степень злокачественности (G2). При мелкобугристой поверхности, установленной у 2-х из 12 больных нечеткость контуров в виде лучистости, определялась по всему периметру опухоли, а при ИГХ исследовании выявлялся высокий уровень Ki67, что соответствовало G3. Установлено, что увеличение внутригрудных лимфатических узлов, выявленное в 57,9% случаев (у 11 из 19 больных) только в 31,6% наблюдений 114 (у 6 из 19) обусловлено было метастатическим их поражением. В 5 из 11 случаев (26,3%) в увеличенных лимфатических узлах не были выявлены опухолевые клетки. Результаты проведенного исследования показали, что при наличии метастазов в лимфатические узлы средостения при ИГХ установлен низкий уровень пролиферативной активности (Кi 67<2%) G1 и прогрессирование опухолевого процесса обнаружено через 2года после радикального лечения. В случаях лучевых признаков, указывающих на доброкачественную опухоль в средостении (четкие контуры, ровная поверхность) и результатов морфологического и ИГХ исследований (G1) возникало прогрессирование опухолевого процесса в течение первых 2 лет после радикального хирургического лечения. 115 3.3. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легкого 3.3.1. Клинические проявления крупноклеточного нейроэндокринного рака легких Изучены особенности клинической картины крупноклеточного нейроэндокринного рака легких (ККНЭРЛ) у 20 больных. Среди них мужчин - 18 (90,0%), женщин 2 (10,0%) в возрасте от 41 до 72 лет (табл. 30). Таблица 30 Распределение больных по полу и возрасту в группе крупноклеточного рака легких (n = 20) возраст пол всего муж 41-50 51-60 бол.60 всего абс. 6 6 6 18 жен % 33,3 33,3 33,3 100,0 абс. 1 0 1 2 % 50,0 0 50,0 100,0 абс. 7 6 7 20 % 35,0 30,0 35,0 100,0 Из таблицы 30 следует, что подавляющее число больных в группе составляют мужчины (в 90,0%) в возрасте старше 41 года. Изучены клинические особенности проявлений ККНЭР легких. Частота клинических симптомов у больных с крупноклеточным раком легких представлена в таблице 31. 116 Таблица 31 Частота клинических симптомов у больных с крупноклеточным раком легких (n = 20) Клинические проявления Начало острое заболепостепенное вания скрытое абс 11 3 6 % 55,0 15,0 30,0 Кашель Боль Одышка Кровохарканье Слабость Потеря веса ТемпеНормальная ратура Субфебрильная Гектическая Число больных 9 4 5 5 4 2 12 7 1 20 45,0 20,0 25,0 25,0 20,0 10,0 60,0 35,0 5,0 100,0 Из таблицы 31 следует, что в 55,0% случаев наблюдалось острое начало заболевания. Наиболее часто встречающиеся симптомы: кашель – в 45,0% случаев; повышение температуры тела – в 40,0% (субфебрильное - в 35,0% и гектическое - 5,0%), одышка – в 25,0%, кровохарканье – в 25,0%, боль в грудной клетке – в 20,0% и слабость – в 20,0%. В 10,0% наблюдений отмечалось снижение массы тела. Необходимо отметить, что сроки от первых признаков заболевания до установления правильного диагноза в исследуемой группе больных колебались от нескольких недель до 6 месяцев. 3.3.2. Морфологические особенности крупноклеточного нейроэндокринного рака легких Среди изученной группы нейроэндокринных опухолей легких нейроэндокринный крупноклеточный рак установлен в 20 наблюдениях. При микроскопическом исследовании отмечены признаки нейроэндокринной 117 дифференцировки в виде: гнездного или трабекулярного типы роста, формирования розеток и полисадообразного расположения клеток по периферии опухолевых комплексов. Опухолевые клетки крупные с умеренной или широкой цитоплазмой (диаметр больше трех лимфоцитов) (рис. 30), низкое ядерно-цитоплазматическое соотношение, округло-овальное или полигональной формы ядро, выраженные ядрышки в части клеток, грубый или мелкодисперсный хроматин. Рисунок 30. Рис.30. Больной Б., 72 лет. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легких. В правом нижнем углу - лимфоциты. Окраска гематоксилином и эозином. Х40 Крупноклеточный нейроэндокринный рак содержит 11 или большее число митозов в 10 полях зрения при большом увеличении (Х400), обширные некрозы. Электронно-микроскопическое исследование 20 наблюдений показало, что данный вариант опухоли состоит из нейроэндокринных клеток разной степени ультраструктурной дифференцировки. Чаще всего это клетки низкой степени ультраструктурной дифференцировки с уродливыми ядрами, единичными нейросекреторными гранулами в цитоплазме опухолевых клеток, бедные органеллами (рис. 31). При иммуногистохимическом исследовании опухолевые клетки дают положительную реакцию на нейроэндокринные маркеры: синаптофизин (рис. 32) и хромогранин А (рис. 33). Индекс пролиферативной активности был выше 50% (рис. 34). 118 Рисунок 31. Рис.31. Больной В., 69 лет. Крупноклеточный нейроэндокринный рак. Низкая степень ультраструктурной дифференцировки. Единичные нейроэндокринные гранулы. Ядра с глубокими инвагинациями. Х 12000 Рисунок 32. Рис.32. . Больной П., 55 лет. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легких. Экспрессия синаптофизина в опухолевых клетках. Х20 119 Рисунок 33. Рис.33. . Больной К., 62 лет. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легких. Экспрессия хромогранина А в опухолевых клетках. Х40 Рисунок 34. Рис.34. . Больной М., 60 лет. Крупноклеточный нейроэндокринный рак легких. Индекс пролиферативной активности в опухолевых клетках больше 50%. Х40 3.3.3. Лучевые признаки крупноклеточного нейроэндокринного рака легких Изучены крупноклеточного особенности рака легкого рентгенологических у 20 больных. проявлений Проведен анализ рентгенологических изменений, которые возникали в органах грудной клетки при развитии опухолевого процесса. При этом в зависимости от локализации 120 первичной опухоли в легком были выделены две группы: центральная у 6 (30,0%) и периферическая - у 14 (70,0%) больных (табл. 32). Таблица 32 Частота поражения легких у больных с крупноклеточным раком легких (n = 20) Локализация опухоли Центральные Правое легкое Левое легкое Итого Периферические Всего абс % абс % абс % 4 2 6 66,7 33,3 100,0 9 5 14 64,3 35,7 100,0 13 7 20 65,0 35,0 100,0 Из таблицы 32 видно, что как при центральной, так и при периферической локализации опухолевого процесса поражалось преимущественно правое легкое – в 65,0% случаев. При центральной форме ККНЭР легкого в 66,6% (в 4 из 6) случаев установлена смешанная форма роста опухоли, в 33,4% (в 2 из 6) перибронхиальная (табл. 33). Таблица 33 Характер роста опухоли относительно стенки бронха центрального ККНЭРЛ (n=6) Характер роста опухоли Смешанный Перибронхиальный всего Локализация опухоли правое легкое левое легкое абс % абс % 2 50,0 2 100,0 2 50,0 0 0 4 100,0 2 100,0 Всего абс 4 2 6 % 66,6 33,4 100,0 Необходимо отметить, что при ККНЭРЛ были выявлены только смешанная и перибронхиальная формы роста опухоли. Случаев с 121 эндобронхиальной формой роста первичной опухоли в данной группе не установлено. При смешанной форме роста опухоли, выявленной в 66,6% (в 4 из 6) случаев во всех наблюдениях преобладал экзобронхиальный компонент опухоли (рис. 35). При этом в одном 1 из 4 случаев протяженность опухолевой инфильтрации отмечалась от сегментарных на долевой и главный бронхи, в другом - с долевого на главный бронх. В 2-х наблюдениях опухоль локализовалась в долевом и сегментарном бронхе. а б Рисунок 35. Больной Г., 46 лет. Фрагменты компьютерных томограмм (а, б). В прикорневых отделах левого легкого определяется неправильной формы опухолевый конгломерат, состоящий из первичной опухоли и увеличенных лимфатических узлов. Стенки дистальных отделов левого главного и долевых бронхов неравномерно утолщены, просветы сужены. При смешанной форме роста ККНЭРЛ в 2 из 4 случаев (в 50,0%) опухолевый узел вызывал неравномерное сужение просвета бронхов, в 2-х других - их полную обтурацию. При перибронхиальном росте опухоли выявленной в 33,4% (в 2 из 6) наблюдений в обоих случаях опухолевая инфильтрация распространялась на долевые и главные бронхи. Поражение бронхиального дерева при этом 122 проявлялось неравномерным (в 16,7%) или коническим сужением (в 16,7%) просвета бронха (рис. 36). а б Рисунок 36. Больной Б., 44 лет. Фрагменты компьютерных томограмм (а, б). В корне правого легкого вокруг верхнедолевого бронха определяется неправильной формы опухолевый конгломерат, который распространяется вдоль стенок правого главного бронха до карины. Стенки бронха неравномерно утолщены, просвет конически сужен. Анализ изменений, возникающих в паренхиме легкого в зависимости от формы роста центрального ККНЭРЛ представлен в таблице 34. Таблица 34 Характер изменений в ткани легкого в зависимости от формы роста центрального ККНЭРЛ (n=6) Характер роста опухоли Смешанный Перибронхиальный всего Характер нарушения гиповентиляция ателектаз абс % абс % 2 50,0 2 100,0 2 50,0 0 0 4 100,0 2 100,0 Всего абс 4 2 6 % 66,6 33,4 100,0 Из данных таблицы 34 следует, что среди всей группы больных с центральным ККНЭРЛ в 33,4% случаев опухолевый узел вызывал полную обтурацию просвета бронха с ателектазом дистальнее расположенных 123 отделов легкого, в 66,6% опухоль вызывала лишь частичное сужение просвета бронха и гиповентиляцию. В таблице 35 изучено и представлено состояние лимфатических узлов корней легких и средостения при центральной форме ККНЭРЛ. Таблица 35 Состояние лимфатических узлов корней легких и средостения при центральной форме ККНЭРЛ (n=6) Локализация Корни легких Характер справа слева с обеих сторон Расширены опух конгломератом увеличенными л/у Контуры четкие нечеткие Средостение справа слева с обеих сторон Контуры четкие л/у нечеткие Лимфатические узлы не увеличены Всего При центральной форме ККНЭРЛ абс 2 1 0 2 1 3 0 4 1 0 5 0 1 6 увеличение % 33,3 16,7 0 33,3 16,7 50,0 0 66,7 16,7 0 83,3 0 16,7 100,0 внутригрудных лимфатических узлов было выявлено в 83,3% (в 5 из 6) случаев, из них в 80,0% (в 4 из 5) наблюдений на стороне локализации первичной опухоли. Необходимо отметить, что метастатическое поражение лимфатических узлов гистологически было установлено в 40,0% (в 2 из 5) наблюдений. При ККНЭРЛ с периферической локализацией опухолевые узлы в 57,1% случаев (в 8 из 14) локализовались в верхней доле, в 28,6 % (в 4 из 14) в нижней и в 14,3% (в 2 из 14) - в средней доле (таблица 36). 124 Таблица 36 Частота встречаемости периферического ККНЭРЛ (n = 14) Доля легкого Локализация опухоли по легким правое левое абс % абс % 6 66,7 2 40,0 2 22,2 1 11,1 3 60,0 9 100,0 5 100,0 Верхняя Средняя Нижняя Всего Число больных абс 8 2 4 14 % 57,1 14,3 28,6 100,0 Из данных таблицы 36 видно, что наиболее часто первичная опухоль локализовалась в верхней доле правого легкого - в 66,7%. Анализ изучения скиалогических характеристик ККРНЭРЛ представлен в таблице 37. Таблица 37 Рентгенологическая характеристика узловых образований при периферическом ККНЭРЛ (n = 14) Характер поражения Фокус Расположение Форма Интенсивность Структура Поверхность Контуры Всего 1-3 3-5 >5 Субплеврально В толще легкого Округлая Овальная Неправильная Средняя Выраженная Однородная Неоднородная Ровная Мелкобугристая Крупнобугристая Четкие Нечеткие абс % 14 5 5 4 8 6 2 4 8 2 12 11 3 3 5 6 8 6 14 100,0 35,7 35,7 28,6 57,1 42,9 14,3 28,6 57,1 14,3 85,7 78,6 21,4 21,4 35,7 42,9 57,1 42,9 100,0 125 Из таблицы 37 видно, что размеры опухолевых узлов в большинстве случаев (в 71,4%) не превышали 5 см. Форма узловых образований в 57,1% наблюдений была неправильной; в 28,6% - овальная; в 14,3% была округлая. Структура опухолевых образований была однородной в 78,6% случаев. В 21,4% образования имели не однородную структуру за счет участков распада (рис. 37). а б Рис. 37. Больной М., 60 лет. Фрагменты компьютерных томограмм (а, б). В субплевральных отделах нижней доли левого легкого выявляется опухолевый узел округлой формы с ровными местами нечеткими контурами, в котором определяется участок деструкции. Поверхность опухолевых узлов в 42,9% наблюдений была крупнобугристая, в 35,7% - мелкобугристая, в 21,4% - ровная. В 57,1% случаев узлы имели четкие контуры. В 6 из 14 (в 42,9%) наблюдений выявлялись нечеткие контуры. Из них в 2-х наблюдениях (при централизации опухолевого процесса) медиальный контур узла имел нечеткие контуры. В 2 наблюдениях нечеткость контуров отмечалась в прилежащих к плевре отделах. Только в 2-х случаях определялась лучистость по всему периметру опухолевого узла. В большинстве наблюдений (в 57,1%) опухолевые узлы локализовались в субплевральных отделах легкого. 126 Состояние лимфатических узлов корней легких и средостения при периферической форме ККНЭРЛ представлено в таблице 38. Таблица 38 Состояние лимфатических узлов корней легких и средостения при периферической форме ККНЭРЛ (n = 14) Локализация Корни легких Характер справа слева с обеих сторон Расширены опух конгломератом увеличенными л/у Контуры четкие нечеткие Средостение справа слева с обеих сторон Контуры четкие л/у нечеткие Лимфатические узлы не увеличены Всего абс 2 2 1 0 5 5 0 4 4 2 10 0 4 14 % 14,3 14,3 7,1 0 35,7 35,7 0 28,6 28,6 14,3 71,4 0 28,6 100,0 Увеличение внутригрудных лимфатических узлов при периферическом ККНЭРЛ было выявлено в 71,4% (в 10 из 14) случаев, из них в 70,0% (в 7 из 10) наблюдений на стороне локализации первичной опухоли. Гораздо реже выявлялось двухстороннее увеличение лимфатических узлов: в 14,3% наблюдений в средостении; в 7,1% - в корне легкого. Метастатическое поражение лимфатических узлов гистологически было установлено в 60,0% (в 6 из 10) наблюдений. В остальных наблюдениях (в 40,0%) опухолевых клеток в увеличенных лимфатических узлах не обнаружено. 127 Резюме Таким образом, было установлено, что подавляющее число больных в группе с ККНЭРЛ составляют мужчины (в 90,0%) в возрасте старше 41 года. В большинстве случаев (в 70,0%) отмечена периферическая форма роста опухоли. При этом размеры узловых образований в 71,4% случаев не превышали 5см и имели неправильную (в 57,1%) форму, крупнобугристую поверхность - в 42,9%. Структура опухолевых узлов в 78,6% случаев была однородной. В 21,4% образования имели не однородную структуру за счет участков деструкции. Следует отметить, что в 57,1% наблюдений опухолевые узлы имели четкие контуры. При центральной локализации наиболее часто в 66,6% наблюдений установлена смешанная форма роста опухоли, в 33,4% - перибронхиальная. При смешанной форме роста во всех наблюдениях преобладал экзобронхиальный компонент опухоли. Ни в одном наблюдении не установлена эндобронхиальная форма роста опухоли. Необходимо периферической отметить, что локализации как при центральной, опухолевого процесса так и при поражалось преимущественно правое легкое – в 65,0% случаев. Увеличение внутригрудных лимфатических узлов были выявлены в 75,0% случаев, из них: в 25,0% - при центральной локализации опухолевого процесса, а в 50,0% - при периферической. Установлено, что метастатическое их поражение гистологически было подтверждено в 53,3 % (в 8 из 15) случаев. В остальных наблюдениях опухолевых клеток в увеличенных лимфатических узлах не обнаружено. 128 3.4. Мелкоклеточный рак легкого 3.4.1. Клинические проявления мелкоклеточного рака легких Особенности клинических проявлений МРЛ изучены у 50 из 238 больных с НЭО легких, что составляет 21,0% наблюдений. Анализ частоты развития МРЛ с учетом пола обследованных показал различия между мужчинами и женщинами, которые составили 92,0% и 8,0% соответственно (соотношение 11,5:1) (табл. 39). Средний возраст женщин (53,3) был на 6 лет меньше, чем у мужчин (59,0). Таблица 39 Распределение больных по полу и возрасту в группе с МРЛ возраст пол всего муж 31-40 41-50 51-60 бол.60 всего абс. 3 6 14 23 46 жен % 6,5 13,0 30,5* 50,0 100,0 абс. 0 1 3 0 4 % 0 25,0 75,0* 0 100,0 абс. 3 7 17 23 50 % 6,0 14,0 34,0 46,0 100,0 р<0,05* Из таблицы 39 следует, что подавляющее число больных 40 (в 80,0%) были в возрасте старше 51 года. Пик заболеваемости у мужчин находился в диапазоне возрастов старше 60 (50,0%), а у женщин - в 51-60 лет (75,0%). При этом женщины были достоверно моложе мужчин (р<0,05). Необходимо отметить, что в возрасте до 30 лет данная патология не выявлялась. Частота клинических симптомов у больных с мелкоклеточным раком легких представлена в таблице 40. 129 Таблица 40 Частота клинических симптомов у больных с мелкоклеточным раком легких Клинические проявления Начало острое заболепостепенное вания скрытое абс 18 24 8 % 36,0 48,0 16,0 Кашель Боль Одышка Кровохарканье Дисфагия Слабость Потеря веса ТемпеНормальная ратура Субфебрильная Гектическая Частые пневмонии в анамнезе Число больных 30 20 17 4 1 23 7 34 9 7 1 60,0 40,0 34,0 8,0 2,0 46,0 14,0 68,0 18,0 14,0 2,0 50 100,0 Из таблицы 40 следует, что в 48,0% случаев клиническая симптоматика развивалась постепенно (от 1 до 6 месяцев), в 16,0% - скрыто. Необходимо отметить, что в 36,0% случаев было установлено острое начало заболевания. Наиболее часто встречающимися симптомами были: кашель – в 60,0%, слабость – в 46,0%, боль в грудной клетке – в 40,0%, одышка – в 34,0%, субфебрильное или гектическое повышение температуры тела – в 14,0%. В 14,0% наблюдений отмечалось снижение массы тела, а в 8,0% кровохарканье. Следует отметить, что сроки от первых признаков заболевания до установления правильного диагноза в исследуемой группе больных колебались от одной недели до 1 года. 130 3.4.2. Морфологические особенности мелкоклеточного рака легких С целью выявления особенностей различных НЭО легких, проведен сравнительный анализ данных морфологических и рентгенологических исследований 50 пациентов с МРЛ. При этом изучены результаты морфологических методов исследования. При анализе материала отмечено, что гистологически мелкоклеточный рак растет в виде гнезд или трабекул с полисадообразным расположением ядер по их периферии, с формированием розеток подобно другим опухолям нейроэндокринной природы. Характерным является и рост в виде солидных пластов, маленький размер клеток, высокое ядерно-цитоплазматическое соотношение, слабая гранулярная и негранулярная цитоплазма, плохо контурируемая клеточная мембрана, ядра с нежнозернистым хроматином и нечетким ядрышком или без такового. Клетки округлой, овальной и веретеновидной формы. Мелкоклеточный рак легкого содержит в среднем около 70% митозов при большом увеличении микроскопа (Х400). Имеются обширные участки некроза. При иммуногистохимическом исследовании выявляется экспрессия синаптофизина (рис. 38) и хромогранина А (рис. 39). 131 Рисунок 38. Рис.38. Больной Б., 68 лет. Мелкоклеточный рак легких. Экспрессия синаптофизина в опухолевых клетках. Х60 Рисунок 39. Рис.39. Больной Б., 68 лет. Мелкоклеточный рак легких. Экспрессия хромогранина А в опухолевых клетках. Х 60 При определении индекса пролиферативной активности показатель колебался от 50% до 75% (рис. 40). 132 Рисунок 40. Рис.40. Больной А., 77 лет. Мелкоклеточный рак легких. Индекс пролиферативной активности в опухолевых клетках больше 60%. Х40 Электронно-микроскопическое исследование 42 наблюдений МРЛ показало, что большая часть опухолевых клеток лежит солидными полями, клетки небольших размеров, ядра округлой или неправильной формы, в цитоплазме отдельных клеток определяются единичные нейроэндокринные гранулы с незначительным количеством обычных органелл, что свидетельствует о низкой степени ультраструктурной дифференцировки (рис. 41). Рисунок 41. Рис. 41. Больной К., 62 лет. Мелкоклеточный нейроэндокринный рак. Низкая степень ультраструктурной дифференцировки. Единичные нейроэндокринные гранулы в цитоплазме опухолевых клеток. Х 4000. 133 3.4.3. Лучевые признаки мелкоклеточного рака легких Особенности рентгенологических проявлений МРЛ изучены у 50 больных. В зависимости от локализации первичной опухоли в легком были выделены две группы: центральная у 29 (58,0%) и периферическая - у 21 (42,0%) больного. Следует отметить, что у всех женщин была установлена только центральная локализация опухоли в легком. В зависимости от распространенности опухолевого процесса в органах грудной полости установлена локализованная форма МРЛ в 48,0%, а распространенная в 52,0% случаев. Отмечено, что как при центральной, так и при периферической локализации первичной опухоли локализованная и распространенная формы МРЛ встречались с одинаковой частотой (табл. 41). Таблица 41 Распределение больных по локализации первичной опухоли в легком и форме МРЛ (n=50) форма МРЛ локализация центральная периферическая абс % абс % всего абс % локализованная 14 46,7 10 50,0 24 48,0 распространенная 15 53,3 11 50,0 26 52,0 Всего 29 100,0 21 100,0 50 100 Выявленные патологические изменения в органах грудной клетки при МРЛ представлены в таблице 42. 134 Таблица 42 Характер опухолевого поражения органов грудной клетки при МРЛ (n = 50) Характер поражения Поражение легких фокусы Изменение легочного рисунка Поражение бронхиального дерева сужение конусовидное сужение обтурация Внутрилегочное соответствует сегменту затемнение соответствует доле Лимфатические корня узлы средостения Плевра неравномерное утолщение подтянута в сторону узла жидкость Число больных абс 21 20 37 20 10 7 9 12 41 34 8 3 10 50 % 42,0 40,0 74,0 40,0 20,0 14,0 18,0 24,0 82,0 68,0 16,0 6,0 20,0 100 Из таблицы 42 следует, что фокусы в легочной ткани выявлены в 42,0% случаев. Поражение трахеобронхиального дерева было установлено 74,0% наблюдений. Из них в 58,0% при центральной локализации опухоли в 16,0%, при периферической. Втяжение плевры в сторону опухолевого узла выявлено в 6,0%. Выпот в плевральной полости определялся в 20,0% наблюдений. При МРЛ с центральной локализацией первичной опухоли, в легком установленной у 29 больных в 51,7% (15 из 29) случаев отмечалась перибронхиальная форма роста, в 48,3% (14 из 29) – смешанная. Необходимо отметить, что случаев с эндобронхиальной формой роста первичной опухоли в данной группе не установлено. При перибронхиальной форме роста опухоли, выявленной в 51,7% (15 из 29) случаев в 9 из 15 (в 60,0%) наблюдений опухолевая инфильтрация распространялась на долевые и сегментарные бронхи; в 13,3% (у 2-х из 15) на главные и долевые бронхи; в 26,7% (у 4 из 15) наблюдениях на главные, 135 долевые и сегментарные бронхи. Поражение бронхиального дерева при этом в 93,3% случаев проявлялось неравномерным утолщением стенок и сужением просветов бронхов; в 6,7% - их коническим сужением. При смешанной форме роста опухоли, выявленной в 48,3% (у 14 из 29) в 71,4% (в 10 из 14) случаев преобладал экзобронхиальный компонент. Экспансивно растущая опухоль, занимала всю долю и распространялась на прилежащие структуры средостения. При оценке распространенности опухолевого процесса на стенки бронхов в 42,9% (у 6 из 14 больных) случаев установлено поражение стенки одного бронха, а в 57,1% (у 8 из 14 больных) опухолевая инфильтрация распространялась на два и более бронхов. Инфильтрируя стенки бронха в 35,7% (у 5 из 14 больных) случаев опухоль вызывала неравномерное сужение просвета бронха, в 50,0% (у 7 из 14 больных) наблюдений опухоль вызывала коническое сужение просвета бронха, а в 14,3% (у 2 из 14 больных) - его полную обтурацию. В таблице 43 представлено состояние лимфатических узлов корней легких и средостения при центральной форме МРЛ. 136 Таблица 43 Состояние лимфатических узлов корней легких и средостения при центральной форме МРЛ (n = 29) Локализация Корни легких Характер справа слева Расширены опух конгломератом увеличенными л/у Контуры четкие полицикличные нечеткие Средостение справа слева с обеих сторон Контуры четкие полицикличные л/у нечеткие Лимфатические узлы не увеличены Всего Абс 13 14 22 5 3 24 10 10 7 8 19 2 29 % 44,8 48,3 75,9 17,2 10,3 82,8 34,5 34,5 24,1 27,6 65,5 6,9 100,0 При МРЛ центральной локализации увеличение лимфатических узлов на стороне первичной опухоли установлено в корневых зонах в 58,6% (в 17 из 29), в средостении в 69,0% (в 20 из 29) случаев, с обеих сторон лимфатические узлы в средостении были увеличены в 24,1% (в 7 из 29) наблюдений. Следует отметить, что в 15 из 29 (в 53,3%) случаев одновременно с первичной опухолью были выявлены отдаленные метастазы в другие органы и лимфатические узлы на противоположной стороне. При МРЛ с периферической локализацией первичной опухоли установлена преимущественно узловая форма. При изучении частоты поражения легких в 66,7% случаев опухоль локализовалась справа, в 33,3% – в левом легком. Следует отметить, что как в правом, так и в левом легком опухолевые узлы локализовались преимущественно в верхней доле (табл. 44). 137 Таблица 44 Частота поражения долей легких n = 21 Доля легкого Верхняя Средняя Нижняя Всего Локализация опухоли по легким правое левое Число больных абс % абс % абс % 9 2 3 14* 64,3 14,3 21,4 100,0 4 3 7* 57,1 42,9 100,0 13 2 6 21 61,9 9,5 28,6 100,0 p < 0,05* Анализ изучения скиалогических характеристик МРЛ представлен в таблице 45. Таблица 45 Рентгенологическая и КТ характеристика узловых образований при МРЛ (n = 21) Характер поражения Фокус Расположение Форма Интенсивность Структура Поверхность Контуры Всего 1-3 3-5 >5 Субплеврально В толще легкого Округлая Овальная Неправильная Средняя Выраженная Однородная Неоднородная Ровная Мелкобугристая Крупнобугристая Четкие Нечеткие абс % 9 5 7 8 13 9 7 5 7 14 18 3 1 7 13 12 9 21 42,9 23,8 33,3 38,1 61,9 42,9 33,3 23,8 33,3 66,7 85,7 14,3 4,8 33,3 61,9 57,1 42,9 100,0 138 Из таблицы 45 следует, что размеры выявляемых опухолевых узлов в 42,9% случаев не превышали 3,0см, в 23,8% достигали 5,0см и в 33,3% превышали 5 см. В 57,1% случаях опухолевые узлы сохраняли четкие контуры. Форма узловых образований в 42,9% наблюдений была округлая, в 33,3% - овальная. В 5 (в 23,8%) случаях узел имел неправильную форму. Структура опухолевых образований была однородной в 85,7% наблюдений. Неоднородность ее в 14,3% была обусловлена наличием в толще опухолевого узла полости распада (рис. 42). Рисунок 42. Рис. 42. Больной Б., 66 лет. Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В верхней доле левого легкого определяется опухолевый узел с мелкобугристой поверхностью, редкими тяжами по периферии, неоднородной структуры за счет полости распада в центре. Поверхность опухолевых узлов в 61,9% наблюдений была крупнобугристая (рис. 43), в 33,3% - мелкобугристая. 139 Рисунок 43 Рис. 43. Больной Б., 68 лет. Фрагмент компьютерной томограммы. Нативное исследование. В субплевральном отделе нижней доли правого легкого определяется опухолевый узел с крупнобугристой поверхностью и лучистыми контурами. Следует отметить, что в 1-м наблюдении (в 4,8%) опухолевый узел имел гладкую поверхность и четкие контуры (рис. 44). а б в Рис. 44. Больной И., 38 лет. Фрагменты компьютерных томограмм. В нижней доле правого легкого определяется опухолевый узел с гладкой повехностью, четкими ровными контурами (а). В корне правого легкого (б) и в средостении (в) увеличенные лимфатические узлы. Контуры опухолей в 57,1% были четкие, в 42,9% - нечеткие. Необходимо отметить, что при периферической локализации первичной опухоли распространение опухолевого процесса на бронхи установлено у 8 из 21 больных, что составляет 38,1% случаев. При централизации опухолевого процесса, сопровождающимся перибронхиальным и 140 периваскулярным ростом опухоли, отмечалось утолщение стенок и неравномерное сужение просвета бронхов. Состояние лимфатических узлов корней легких при периферической локализации МРЛ представлено в таблице 46. Таблица 46 Состояние лимфатических узлов корней легких при периферической форме МРЛ n = 21 Корни легких Локализация Расширены увеличенными л/у Контуры л/у Корни легких структурны Всего больных справа слева с обеих сторон отдельными слившимися четкие нечеткие лимфатические узлы не увеличены абс 9 4 1 1 13 7 7 7 % 42,9 19,0 4,8 4,8 61,9 33,3 33,3 33,3 21 100,0 Увеличение лимфатических узлов корня легкого установлено в 66,7% (у 14 из 21) наблюдений. Из них в одной группе наблюдений у 7 из 14 больных (33,3%), лимфатические узлы имели нечеткие наружные контуры, сливались в единый конгломерат, в толще которого прослеживались неравномерно суженные бронхи. Другая группа наблюдений - у 7 из 14 больных (33,3%) наружные контуры лимфатических узлов были четкими, полицикличными. У 7 из 21 больных (33,3%) изменений со стороны структуры корня легкого не было обнаружено. Элементы корня легкого четко дифференцировались, лимфатические узлы не увеличены. Следует отметить, что увеличение лимфатических узлов в корневых зонах на стороне первичной опухоли установлено в 61,9% наблюдений. 141 Резюме В группе с мелкоклеточным раком легких подавляющее число больных 40 (в 80,0%) были старше 51 года, в более молодом возрасте (до 30 лет) данная патология не выявлялась. При этом пик заболеваемости у мужчин находился в диапазоне возрастов старше 60 (50,0%), а у женщин - в 51-60 лет (75,0%). Женщины были достоверно моложе мужчин (р<0,05). Необходимо отметить, что при МРЛ отмечены существенные различия в частоте возникновения рака легкого между мужчинами и женщинами - 92,0% и 8,0% случаев соответственно. При изучении клинической симптоматики установлено острое начало заболевания в 36,0% случаев, причем в 14,0% (у 7 больных) отмечалось гектическое повышение температуры. Необходимо отметить, что при периферической локализации первичной опухоли централизация опухолевого процесса установлена у 8 из 21 больных, что составляет 38,1% случаев. В 95,2% случаев поверхность опухолевых узлов была крупно - или мелкобугристая. Структура опухолевых образований в 85,7% наблюдений была однородной. Неоднородность ее в 14,3% была обусловлена наличием в толще опухолевого узла полости распада Следует отметить, что при МРЛ центральной локализации опухоли не обнаружена эндобронхиальная форма роста опухоли. В 51,7% случаев установлена перибронхиальная форма роста, в 48,3% - смешанная. При перибронхиальной форме роста опухоли поражение бронхиального дерева проявлялось неравномерным или конусовидным сужением просвета бронха. 142 При смешанной форме роста опухоли в 71,4% случаев преобладал экзобронхиальный компонент. Экспансивно растущая опухоль, занимала всю долю и распространялась на прилежащие структуры средостения, что вызывало определенные трудности при проведении дифференциальной диагностики с неэпителиальными опухолями легких. 143 Заключение НЭО представляют собой небольшую часть всех злокачественных новообразований (на них приходится 2,2% от общего числа опухолей, зарегистрированных в 1973–2002 гг.), и их можно отнести к редким опухолям. В России трудности диагностики и лечения пациентов с НЭО связаны как с объективными лабораторно-диагностическая и причинами (недостаточно инструментальная базы), развитые так и с субъективными факторами (низкая осведомленность врачей о симптоматике этих заболеваний и принципах проведения диагностического поиска). Своевременное распознавание НЭО легких и средостения приобретает в настоящее время особо важное практическое значение в онкологии. В основе современной классификации нейроэндокринных опухолей легких, лежит их разделение по степени дифференцировки. Выделяют две категории: 1) Высокодифференцированные нейроэндокринные опухоли. К которым относятся типичный и атипичный карциноиды; 2) Низкодифференцированные нейроэндокринные раки, которые в зависимости от морфологии опухолевых нейроэндокринный рак и клеток делят мелкоклеточный на крупноклеточный нейроэндокринный рак. Установление точного морфологического варианта нейроэндокринных опухолей тесно связано с внутренней биологической агрессивностью это имеет клиническую и прогностическую значимость. Одной из важнейших задач современной медицины остаётся совершенствование ранней диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения. Для уточненной диагностики нейроэндокринных опухолей в настоящее время применяются различные лучевые методы исследования, включающие рентгенографию, компьютерную томографию с внутривенным контрастированием и радионуклидное исследование. 144 С целью повышения эффективности диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения при выполнении работы: создана база клинических, рентгенологических и компьютерно томографических данных 238 больных с нейроэндокринными опухолями легких и средостения; проведен анализ рентгеносемиотических признаков нейроэндокринных опухолей легких и средостения; разработана компьютерная информационная модель Исследовано 238 больных с нейроэндокринными опухолями. В нее вошли: 149 (62,6%) пациентов с карциноидами легких, 19 (8,0%) с НЭО средостения, 20 (8,4%) с крупноклеточным раком легкого и 50 (21,0%) – с мелкоклеточным раком легкого. Среди них было 139 (58,4%) мужчин и 99 (41,6%) женщин. Возраст пациентов с заболеваниями легких варьировал от 15 до 77 лет. Карциноиды легких в 59,7% случаев развивались у женщин, в то время как НЭО средостения (в 78,9%), мелкоклеточный (в 92,0%) и крупноклеточный раки легкого (в 90,0%) поражали преимущественно мужчин. Подгруппу из 149 карциноидов составляют: центральные карциноиды легкого – в 72,5% (108 из 149) и периферические карциноиды легкого – в 27,5% (41 из 149) наблюдений. Согласно международной классификации ВОЗ (2004г) выделяют типичный и атипичный варианты строения карциноидов легких. По нашим материалам при анализе гистологической структуры на основании световой микроскопии типичный карциноид диагностирован в 36,5% (в 87 из 238) случаях, атипичный - в 34,0% (в 81 из 238), ККНЭРЛ - в 8,4% (в 20 из 238), а МРЛ – в 21,0% (в 50 из 238). Следует отметить, что в группах с центральными и периферическими карциноидами легких у мужчин соотношение между типичным и атипичным 145 вариантом строения опухоли было практически равным, в то время как у женщин было выявлено преобладание типичного карциноида. В группе с центральными карциноидами легких, как у мужчин (p<0,01), так и у женщин (p<0,05) до 30 лет достоверно чаще встречался типичный карциноид. Атипичный карциноид достоверно чаще встречался у мужчин в возрасте старше 60 лет (p<0,01). Подавляющее число больных в группе с центральными карциноидами легких (65,7%) были в возрасте до 50 лет. При этом женщины были достоверно моложе мужчин (р<0,01). Средний возраст женщин в этой группе был на 5 лет меньше, чем у мужчин. В группе с периферической локализацией опухоли атипичный карциноид достоверно чаще (p<0,05) встречался у мужчин старше 51 года (в 85,8% случаев). При изучении клинических проявлений заболевания у 149 пациентов с карциноидами легких было установлено, что для них наиболее характерно острое начало (в 39,6%), кашель (в 57,7%), слабость (в 34,2%), гектическая температура тела (в 11,4%), боль в грудной клетке (в 28,2%), частые пневмонии в анамнезе (в 22,8%), одышка (в 22,1%) и кровохарканье (в 16,1%). Следует обратить особое внимание, что в 5,4% случаев отмечалось развитие паранеопластических синдромов. На основании созданной базы рентгенологических данных были выделены наиболее характерные лучевые признаки нейроэндокринных опухолей легких. При анализе центральных карциноидов эндобронхиальная форма роста опухоли установлена в 61,1% случаев. При сопоставлении характера роста опухоли относительно стенки бронха в зависимости от гистологического строения установлено, что эндобронхиальная форма достоверно чаще (в 76,7%) встречалась при типичном карциноиде (p<0,002). При котором в 54,4% случаев свободный край опухоли был больше, чем ее основание, в 23,9% опухоль исходила из стенки бронха широким основанием, в 15,2% 146 росла интрамурально, а в 6,5% наблюдений расширяла просвет бронха в виде раструба. Смешанная форма роста опухоли установлена преимущественно при атипичных карциноидах (p <0,002). Установлено, что внутригрудные лимфатические узлы при центральных карциноидах выявлены в 54,6% случаев, из них: в 29,6% - при типичных карциноидах и в 25,0% - при атипичных. Однако при морфологическом исследовании метастатическое поражение внутригрудных лимфатических узлов было определено только при атипичных карциноидах в 33,3% случаев (у 9 из 27 больных). При гистологическом исследовании ткани периферической опухоли типичный карциноид диагностирован в 25 (61,0%), атипичный в 16 (39,0%) случаях. При этом было установлено, что периферический типичный карциноид достоверно чаще поражал правое легкое - в 70,4% наблюдений (р<0,05). Характерными рентгенологическими признаками периферического карциноида являются: небольшие размеры опухоли, которые в 87,8% наблюдений не превышали 3,0см в диаметре; округлая (в 46,3%) или овальная (в 36,6%) форма, однородная структура (85,4%) на фоне не измененной окружающей легочной ткани (в 85,4%) случаев. Отмечено, что централизация опухолевого процесса была установлена как при типичных, так и при атипичных карциноидах (в 4,0% случаев и в 25,0% соответственно). При перифирических карциноидах анализ степени распространенности опухолевого процесса показал, что, увеличенные внутригрудные лимфатические узлы выявлены в 63,4% случаев, из них: в 43,9% - при типичных карциноидах, а в 19,5% - при атипичных. Проведенное рентгено морфологическое сопоставление показало, что при установлении типичного варианта строения карциноида в 12,2% наблюдений при гистологии было 147 доказано метастатическое поражение внутригрудных лимфатических узлов, в то время как при атипичных – в 7,3% случаев. В остальных наблюдениях (в 43,9%) опухолевых клеток в лимфатических узлах не обнаружено. Необходимо отметить, что высокий процент увеличения лимфатических узлов при типичных карциноидах обусловлен их гиперплазией при наличии воспалительных изменений в легочной ткани. При изучении клинических проявлений заболевания в группе с НЭО средостения было установлено, что для них наиболее характерно преимущественно постепенное начало заболевания (в 84,2%), боль в грудной клетке (в 47,4%), одышка (36,8%) и слабость (36,8%). Анализ материала показал, что наличие у пациента АКТГ- эктопированного или карциноидного синдрома может быть обусловлено НЭО средостения, причем гормональная активность не зависит от размера первичной опухоли. Трудности выявления гормонопродуцирующих опухолей приводит к тому, что больные годами наблюдаются и лечатся у эндокринолога. С целью купирования синдрома больным выполняются адреналэктомии и облучают гипофиз. Установлено, что НЭО средостения развивались преимущественно у мужчин (в 79,0%) и в 84,2% случаев имели атипипичное строение. При анализе скиалогических характеристик НЭО средостения было установлено, что в 84,2% наблюдений опухоли локализовались преимущественно в верхнем и среднем этажах переднего средостения. Размеры опухолевых узлов колебались в диапазоне от 1 до 12см в 78,9%, от 12см и более – в 21,1% случаев, из них в одном наблюдении опухоль достигала 29см. Форма узловых образований в 52,6% наблюдений была овальная, структура в 52,6% случаев однородной. Несмотря на атипичное строение опухоли поверхность опухолевых узлов в 47,4% наблюдений была ровной, в 10,5% мелкобугристой, в 42,1% - крупнобугристой. В 36,8% случаев опухоль врастала в прилежащие отделы легочной ткани, перикард, сегментарные 148 бронхи; инфильтрировала или была интимно связана с сосудами. Опухолевые узлы в этих случаях имели крупно- или мелкобугристую поверхность, нечеткие контуры. Несмотря, на атипичное строение опухолей в 52,7% наблюдений они не врастали в органы грудной клетки, при этом в 42,1% имели ровную поверхность, четкие контуры. В 11 из 19 (57,9%) случаев одновременно с первичной опухолью выявлялись увеличенные внутригрудные лимфатические узлы. Метастатическое их поражение было установлено только в 6 (31,6%) случаях. Результаты проведенного исследования показали, что при наличии метастазов в лимфатические узлы средостения при ИГХ установлен низкий уровень пролиферативной активности (Кi 67<2%) G1 и прогрессирование опухолевого процесса обнаружено через 2года после радикального лечения. В случаях лучевых признаков, указывающих на доброкачественную опухоль в средостении (четкие контуры, ровная поверхность) и результатов морфологического и ИГХ исследований (G1) возникало прогрессирование опухолевого процесса в течение первых 2 лет после радикального хирургического лечения. Таким образом проведенное исследование показывает, что результаты определения индекса пролиферации в НЭО опухолях органов грудной полости с помощью антител к маркеру пролиферативной активности Ki-67 (клон Mib-1) не позволяют высказаться однозначно о степени злокачественности НЭО средостения. В классификации ВОЗ (2004г) отмечено, что индекс пролиферативной активности Ki-67 чаще бывает выше в атипичном карциноиде, чем в типичном (по литературным данным характеризуется довольно широким разбросом значений). Однако он не входит в классификацию как критерий межвариантной диагностики и на сегодняшний день общепринятых значений этого показателя для 149 нейроэндокринных опухолей легких и средостения не существует, что требует дальнейшего изучения лучевых признаков и морфологических особенностей этих опухолей. При анализе больных с крупноклеточным раком легкого было установлено, что он развивался преимущественно у больных в возрасте старше 41 года, в возрасте до 40 лет данная патология не выявлялась. При ККНЭРЛ в 55,0% случаев отмечено острое начало заболевания, которое в 25,0% наблюдений сопровождалось кровохарканьем, кашлем (в 45,0%), повышением температуры тела (в 40,0%) и одышкой (в 25,0%). При центральном ККНЭРЛ в 66,6% случаев установлена смешанная форма роста опухоли, в 33,4%– перибронхиальная. При смешанной форме роста опухоли, выявленной в 66,6% случаев во всех наблюдениях, преобладал экзобронхиальный компонент опухоли. При центральной форме ККНЭРЛ увеличение внутригрудных лимфатических узлов было выявлено в 83,3% случаев, из них в 80,0% наблюдений на стороне локализации первичной опухоли. Метастатическое поражение лимфатических узлов гистологически было установлено в 40,0% (в 2 из 5) наблюдений. При периферическом ККРНЭРЛ наиболее часто, в 66,7% случаев первичная опухоль локализовалась в верхней доле правого легкого. Размеры опухолевых узлов в большинстве случаев (в 71,4%) не превышали 5 см. Форма узловых образований в 57,1% наблюдений была неправильной. Структура опухолевых образований была однородной в 78,6% случаев. В 21,4% образования имели не однородную структуру за счет участков деструкции. Поверхность опухолевых узлов в 42,9% наблюдений была крупнобугристая, в 35,7% - мелкобугристая, в 21,4% - ровная. В 57,1% случаев узлы сохраняли четкие контуры. В большинстве наблюдений (в 57,1%) опухолевые узлы локализовались в субплевральных отделах легкого. 150 Увеличение внутригрудных лимфатических узлов при периферическом ККНЭРЛ было выявлено в 71,4% случаев, из них в 70,0% (в 7 из 10) наблюдений на стороне локализации первичной опухоли. Метастатическое поражение лимфатических узлов гистологически было установлено в 60,0% (в 6 из 10) наблюдений. В группе с мелкоклеточным раком легких установлены различия в частоте возникновения опухоли между мужчинами и женщинами – 92,0% и 8,0% соответственно. Подавляющее число больных 40 (в 80,0%) были старше 51 года, в более молодом возрасте (до 30 лет) данная патология не выявлялась. Женщины были достоверно моложе мужчин (р<0,05). Средний возраст женщин (53,3) был на 6 лет меньше, чем у мужчин (59,0). При МРЛ в 36,0% наблюдений отмечалось острое развитие заболевания, которое сопровождалось гектическим повышением температуры тела (в 14,0%), кашлем (в 60,0%), слабостью (в 46,0%), болью в груди (в 40,0%) и одышкой (в 34,0%). В зависимости от локализации первичной опухоли в легком были при МРЛ выделены две группы: центральная - у 29 (58,0%) и периферическая - у 21 (42,0%) больного. Локализованная форма МРЛ установлена в 48,0%, а распространенная в 52,0% случаев. Отмечено, что как при центральной, так и при периферической локализации первичной опухоли локализованная и распространенная формы МРЛ встречались практически с одинаковой частотой. При МРЛ с центральной локализацией первичной опухоли в легком в 51,7% (в 15 из 29) случаев отмечалась перибронхиальная форма роста, в 48,3% (в 14 из 29) – смешанная. При перибронхиальной форме роста опухоли в 60,0% наблюдений опухолевая инфильтрация распространялась на долевые и сегментарные бронхи; в 13,3% - на главные и долевые бронхи; в 26,7% - на главные, 151 долевые и сегментарные бронхи. Поражение бронхиального дерева при этом в 93,3% случаев проявлялось неравномерным утолщением стенок и сужением просветов бронхов; в 6,7% - их коническим сужением. При смешанной форме роста опухоли в 71,4% случаев преобладал экзобронхиальный компонент. Экспансивно растущая опухоль, занимала всю долю и распространялась на прилежащие структуры средостения. При оценке распространенности опухолевого процесса на стенки бронхов в 42,9% случаев установлено поражение стенки одного бронха, а в 57,1% опухолевая инфильтрация распространялась на два и более бронхов. Инфильтрируя стенки бронха в 35,7% случаев опухоль вызывала неравномерное сужение просвета бронха, в 50,0% наблюдений опухоль вызывала коническое сужение просвета бронха, а в 14,3% - его полную обтурацию. При центральном МРЛ увеличение лимфатических узлов на стороне первичной опухоли установлено в корневых зонах в 58,6%, в средостении в 69,0% случаев, с обеих сторон лимфатические узлы в средостении были увеличены в 24,1% наблюдений. В 15 из 29 (в 53,3%) случаев одновременно с первичной опухолью были выявлены отдаленные метастазы в другие органы и лимфатические узлы на противоположной стороне. При МРЛ с периферической локализацией первичной опухоли установлена преимущественно узловая форма. В 66,7% случаев опухоль локализовалась в правом легком. Следует отметить, что как в правом, так и в левом легком опухолевые узлы наиболее часто локализовались в верхней доле - в 64,3% и в 57,1% соответственно. Размеры выявляемых опухолевых узлов в 42,9% случаев не превышали 3,0см. Форма узловых образований в 42,9% наблюдений была округлая, в 33,3% - овальная, в 23,8% неправильная. В 95,2% случаев поверхность опухолевых узлов была крупно - или мелкобугристая, в 57,1% установлены четкие контуры. Структура опухолевых образований в 85,7% наблюдений была однородной. 152 Неоднородность ее в 14,3% была обусловлена наличием в толще опухолевого узла участков деструкции. Поражение бронхов при МРЛ периферической локализации первичной опухоли установлено в 38,1% наблюдений. Увеличение лимфатических узлов корня легкого установлено в 66,7% (у 14 из 21) наблюдений. Из них на стороне первичной опухоли установлено в 92,9% (в 13 из 14) наблюдений. С целью повышения эффективности диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения разработан алгоритм обследования больных с подозрением на данную патологию (рис. 45). Подозрение на НЭО Гормонально не активные НЭО АКТГ-эктопированный синдром Рентгенологическое исследование с анализом результатом лучевых методов исследований за предыдущие годы Периферическая локализация опухоли Компьютерная томография Центральная локализация опухоли КТ с внутривенным контрастированием (органов грудной клетки, брюшной полости) Радионуклидное исследование с 111In – октреотид (при размерах опухоли >2см) Рис. 45. Алгоритм выявления и диагностики нейроэндокринных опухолей легких и средостения. На основании приведенного исследования можно констатировать, что на первом этапе лучевой диагностики перед проведением рентгенологического исследования, необходимо тщательно проанализировать клиническую картину и результаты всех предыдущих лучевых методов. В зависимости от 153 клинической картины заболевания в дальнейшем выполнять КТ исследование. При АКТГ - эктопированном синдроме следует проводить КТ с контрастированием органов грудной и брюшной полости. Если выявленная опухоль больше 2 см, то для подтверждения её нейроэндокринной природы проводится радионуклидное исследование с In октреотидом 111 или йодметилбензилгуанидином. При оценке чувствительности рентгенологического и КТ методов во всех группах более чувствительным методом оказалось КТ (табл. 47) Таблица 47 НЭО легких и средостения Выявленная патология Центральные карциноиды легких Периферические карциноиды легких Нейроэндокринные опухоли средостения ККНЭРЛ МРЛ опухоль Чувствительность метода Рентгенологические СКТ методы 84,7% 93,0% опухоль 80,5% 88,9% опухоль 85,7% 94,4% опухоль опухоль 81,3% 88,0% 88,2% 97,7% Необходимо отметить, что специфичность и точность методов не определялась так как в данной работе, анализировались группы больных только с опухолевой патологией. 154 ВЫВОДЫ 1. На основании созданной базы клинических и рентгенологических данных 238 больных установлены дифференциально-диагностические критерии, которые позволяют улучшить распознавание НЭО легких и средостения. 2. Установлено, что типичные и атипичные карциноиды превалируют в возрастной группе до 50 лет (в 59,7% случаев), в то время как МРЛ и ККНЭРЛ выявляются у больных старше 50 лет (в 80,0% и 65,0% соответственно). Установлено, что карциноиды встречаются чаще у женщин (в 59,7% случаев), в то время как НЭО средостения (в 78,9%), ККНЭРЛ (в 90,0%) и МРЛ (в 92,0%) поражали преимущественно мужчин (p<0,05), кроме того, женщины были достоверно моложе мужчин (p<0,05). Острое начало заболевания установлено при карциноидах легкого - в 39,6%, при ККНЭРЛ в 55,0%; и при МРЛ – 36,0% случаев. Необходимо отметить, что острое начало заболевания, сопровождающееся болью в груди, кашлем, одышкой и гектическим повышением температуры тела не может служить основанием для исключения злокачественного процесса. При анализе гистологической структуры в группе с НЭО легких и средостения типичный карциноид диагностирован в 51,8% (в 87 из 168) случаях, атипичный - в 48,2% (в 81 из 168). В группе с центральными карциноидами легких было установлено, что при типичных карциноидах в 76,7% (в 46 из 60) отмечался эндобронхиальный рост опухоли (p<0,002). При котором в 54,4% (в 25 из 46) случаев свободный край опухоли был больше, чем ее основание, в 23,9% опухоль исходила из стенки бронха широким основанием, в 15,2% росла интрамурально, а в 6,5% наблюдений расширяла просвет бронха в виде раструба. Обнаружено, что при типичных периферических карциноидах увеличение внутригрудных лимфатических узлов выявлено в 43,9% наблюдений, из них 155 при морфологическом исследовании – метастатическое поражение встречается в 12,2% случаев. Карциноидные и АКТГ-эктопированные синдромы выявлены при различном гистологическом строении НЭО средостения (в 52,6%) и карциноидов легкого (в 5,4% наблюдений). Установлено что, гормональная активность не зависит от размеров первичной опухоли и гистологического строения. В группе НЭО, новообразования с АКТГ эктопической секрецией установлены в 7,7% случаев. При АКТГ эктопированном синдроме проведение компьютерной томографии с контрастированием позволило обнаружить опухоли размером до 1,1см по длинику. В средостении НЭО в 84,2% случаев локализовались в верхнем и среднем этажах переднего отдела. В результате проведенного нами исследования, показано отсутствие корреляции между размерами опухоли и индексом пролиферативной активности Ki-67 (клон Mib-1). В группе с центральным ККНЭРЛ случаев с эндобронхиальной формой роста первичной опухоли не установлено. При смешанной форме роста опухоли, выявленной в 66,6% (в 4 из 6) случаев во всех наблюдениях преобладал экзобронхиальный компонент опухоли. 156 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Адасько, Е.П. Роль компьютерной томографии в дифференциальной диагностике шаровидных образований легких: дис. … канд. мед. наук: 14.00.14 / Адасько Екатерина Владимировна. – М., 2003. – 106 с. 2. Алексеева, Т.Р. Дифференциальная диагностика опухолей и диссеминированных процессов легких: дис. … д-ра мед. наук: 14.00.14 / Алексеева Тамара Рубеновна. – М., 2006. – 239 с. 3. Бебезов, Б.Х. Карциноидные опухоли легкого (Клиника, диагностика, хирургическое лечение и прогноз): дис. ... канд. мед. наук: 14.00.14 / Бебезов Бахадыр Хакимович. – М., 1998. – 98 с. 5. Белая, Ж.Е. Клинический случай АКТГ-эктопированного синдрома / Ж.Е. Белая, Л.Я. Рожинская, И.И. Ситкин и др. // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2010. – Т. 21, № 4. – С. 46-51. 6. Бирюков, Ю.В. Бронхолегочные карциноиды / Ю.В. Бирюков // Клиника, диагностика, хирургия. – М., 2000. – С. 27-89. 7. Вагнер, Р.И. Место хирургического вмешательства в лечении мелкоклеточного рака легкого / Р.И. Вагнер, А.С. Барчук // Вопр. онкол. – 1985. – Т. 31, № 10. – С. 47-50. 8. Власов, П.В. Рентгенодиагностика рака легкого / П.В. Власов // Мед. визуализация. – 2005. – № 2. – С. 49-60. 9. Воронин, М.И. Операционно-диагностические параллели лучевой диагностики периферического рака легких / М.И. Воронин, А.В. Важенин, С.Б. Степанов и др. // Материалы 5-го Всерос. съезда онкологов. Высокие 157 технологии в онкологии. (Казань. 4-7 окт. 2000). – Ростов н/Д, 2000. – C. 87-91. 10. Галански, М. Лучевая диагностика. Грудная клетка: пер. с англ. / М. Галански, З. Деттмер, М. Кеберле и др. – М.: МЕДпресс-информ, 2013. – 384 с. 11. Голуб, Г.Д. Лучевая диагностика периферического рака легкого / Г.Д. Голуб, Т.Н. Серова // Новости лучевой диагностики. – 2001. – № 1-2. – С. 1-9. 12. Густова, О.Е. Современные возможности дифференциальной лучевой диагностики одиночных округлых образований в легких. Материалы 4-го Российского научного форума М., ЦДХ. 15-18. 04. 2003 / О.Е. Густова, В.А. Давыденко // Радиология. – 2003. – С. 126-127. 13. Делекторская, В.В. Морфологические аспекты диагностики нейроэндокринных опухолей легких / В.В. Делекторская // Современная онкология. Экстравыпуск. – MediaMedica, 2012. – С. 25-26. 14. Егоров, А.В. Диагностика и лечение нейроэндокринных опухолей органов брюшной полости и забрюшинного пространства / А.В. Егоров, И.А. Васильев // Фарматека. – 2009. – № 2. – С. 1-5. 15. Иванченко, Т.Е. Особенности дифференциальной диагностики периферических образований легких при компьютерной томографии: автореф. дис. … канд. мед. наук: 14.00.14, 14.00.19 / Иванченко Татьяна Евгеньевна. – Томск, 2000. – 24 с. 16. Caplin M. Нейроэндокринные опухоли: руководство для врачей / M. Caplin, L. Kvols. – М.: Практическая медицина, 2010. – 49 с. 158 17. Кармазановский, Г.Г. Лучевая дифференциальная диагностика хирургических заболеваний легких; диагностические ошибки и их причины / Г.Г. Кармазановский, Г.С. Толкачева // Вестн. рентген. и радиол. – 1997. – № 2. – С. 16-20. 18. Козлов, В.В. Эффективность лучевых методов диагностики злокачественных опухолей легких и средостения / В.В. Козлов, Т.В. Михайлина // Росс. онкологический журнал. – 2002. – № 1. – С. 51-55. 19. Кочатков, А.В. Эпидемиология нейроэндокринных опухолей / А.В. Кочатков // Современная онкология. Экстравыпуск. – MediaMedica, 2012. – С. 3-5. 20. Любимова, Н.В. Биохимические маркеры нейроэндокринных опухолей: методические и клинические аспекты определения / Н.В. Любимова, А.А. Маркович // Современная онкология. Экстравыпуск. – MediaMedica, 2012. – С. 5-6. 21. Михина, З.П. Лучевая терапия при раке легкого / Михина З.П.; под ред. Н.И. Переводчиковой // Новое в терапии рака легкого. (Терапия рака легкого начала XXI века). – М., 2003. – С. 144-157. 22. Oberg, K. Клинические рекомендации ESMO по диагностике, лечению и наблюдению при нейроэндокринных опухолях легких и тимуса. Минимальные клинические рекомендации европейского общества медицинской онкологии (ESMO) / K. Oberg, S. Jelic. – М., 2009. – 272 с. 23. Пальцев, М.А. Руководство по нейроиммуноэндокринологии / М.А. Пальцев, И.М. Кветной. – М.: Медицина, 2008. – 512 с. 24. Переводчикова, Н.И. Современная терапевтическая тактика при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ) / Н.И. Переводчикова, М.Б. Бычков; под 159 ред. Н.И. Переводчиковой // Новое в терапии рака легкого. (Терапия рака легкого начала XXI века). – М., 2003. – С. 6-7, С. 54-62. 25. Петров, С.В. Руководство по иммуногистохимической диагностике опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. – Казань: Титул, 2004. – 624 с. 26. Полоцкий, Б.Е. Тактика хирурга при нейроэндокринных опухолях легких и тимуса / Б.Е. Полоцкий // Современная онкология. Экстравыпуск. – MediaMedica, 2012. – С. 22-23. 27. Прокоп, М. Спиральная и многослойная компьютерная томография: в 2 т. / М. Прокоп, М. Галански. – М.: МЕДпресс-информ, 2009. – 2т. – 414 с. 28. Райхлин, Н.Т. APUD - система (общепатологические и онкологические аспекты) / Н.Т. Райхлин, И.М. Кветной, М.А. Осадчук. – Обнинск: Мед. радиол. науч. центр РАМН, 1993. – 108 с. 29. Райхлин, Н.Т. Аргирофильные белки областей ядрышковых организаторов – маркеры скорости клеточной пролиферации / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, Н.А. Пробатова и др. // Архив патологии. – 2006. – Т. 68, № 3. – С. 4751. 30. Райхлин, Н.Т. Значение экспрессии ядрышковых аргирофильных белков и антигена Ki-67 в определении пролиферативной активности клеток и прогноза «малого» (Т1) рака легкого / Н.Т. Райхлин, И.А. Букаева, Е.А. Смирнова и др. // Архив патологии. – 2008. – Т. 70, № 3. – С. 15-18. 31. Рожинская, Л.Я. Множественная эндокринная неоплазия 1−го типа / Л.Я. Рожинская // Современная онкология. Экстравыпуск. – MediaMedica, 2012. – С. 7-8. 160 32. Рыбакова, Н.И. Рентгенодиагностика карциноидов легких / Н.И. Рыбакова, В.М. Богуславский, А.Х. Трахтенберг // Вестн. рентген. и радиол. – 1987. – № 2. – С 35-42. 33. Самсонов, В.А. Карциноидные опухоли легкого: клиникоморфологическая характеристика, диагностика / В.А. Самсонов // Архив патологии. – 1995. – № 4. – С. 20-24. 34. Тер-Ованесов, М.Д. Карциноидные опухоли торакальной локализации – современное состояние проблемы / М.Д. Тер-Ованесов, Б.Е. Полоцкий // Практ. онколог. – 2005. – Т. 6, № 4. – С. 220-226. 35. Трахтенберг, А.X. Клиническая онкопульмонология / А.X. Трахтенберг, В.И. Чиссов. – М.: Медицина, 2000. – С. 85-94, С. 235-253. 36. Трахтенберг, А.X. Нейроэндокринные опухоли легких / А.X. Трахтенберг, В.И. Чиссов, Г.А. Франк. – М.: Практическая медицина, 2012. – 200 с. 37. Тюрин, И.Е. Компьютерная томография органов грудной полости / И.Е. Тюрин. – СПб., 2003. – С. 251-255. 38. Ширяев, С.В. Возможности ядерной медицины в диагностике и терапии нейроэндокринных опухолей / С.В. Ширяев // Современная онкология. Экстравыпуск. – MediaMedica, 2012. – С. 9-10. 39. Arrigoni, M.G. Atypical carcinoid tumors of the lung / M.G. Arrigoni, L.B. Woolner, P.E. Bernatz // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1972. – Vol. 64, N3. – Р. 413-421. 161 40. Aronchick, J.M Computed tomography of bronchial carcinoid / J.M. Aronchick, J.A. Wexler, B. Christen et al. // J. Comput. Assist. Tomogr. – 1986. – Vol. 10, N 1. – Р. 71-74. 41. Asamura, H. Neuroendocrine neoplasms of the lung: a prognostic spectrum / H. Asamura, T. Kameya, Y. Matsuno et al. // J. Clin. Oncol. – 2006. – Vol. 24, N 1. – P.70-76. 42. Aslan, D.L. Ki-67 immunoreactivity in the differential diagnosis of pulmonary neuroendocrine neoplasms in specimens with extensive crush artifact / D.L. Aslan, H.E. Gulbahce, S.E. Pambuccian et al. // Am. J. Clin. Pathol. – 2005. – Vol. 123, N 6. – Р. 874-878. 43. Auerbach, O. Histologic type of lung cancer in relation to smoking habits, year of diagnosis and sites os metastases / O. Auerbach, L. Garfinkel, V.R. Parks // Chest. – 1975. – Vol. 67, N 4. – Р. 382-387. 44. Barakat, M.T. Neuroendocrine tumors / M.T. Barakat, K. Meeran, S.R. Bloom // Endocr. Relat. Cancer. – 2004. – Vol. 11, N 1. – P.1-18. 45. Bhansali, A. Acromegaly: a rare manifestation of bronchial carcinoid / A. Bhansali, S.S. Rana, S. Bhattacharya et al. // Asian. Cardiovasc. Thorac. Ann. – 2002. – Vol. 10, N 3. – P. 273-274. 46. Bosman, F.T. Amine and peptide hormone production by lung carcinoid: a clinicopathological and immunocytochemical study / F.T. Bosman, A.B. de la Riviere, R.W. Giard et al. // J. Clin. Pathol. – 1984. – Vol. 37, N 8. – Р. 931-936. 47. Brown, W.H. A case of pluriglandular syndrome. Diabetes of bearded women / W.H. Brown // Lancet. – 1928. – Vol. 2. – Р. 1022-1023. 162 48. Campana, D. Chromogranin A: is it a useful marker of neuroendokrine tumors? / D. Campana, F. Nori, L. Piscitelli et al. // J. Clin. Oncol. – 2007. – Vol. 25, N 15. – P. 1967-1973. 49. Cardillo, G. Bronchial carcinoid tumors: nodal status and long-term survival after resection / G. Cardillo, F. Sera, M. Di Martino et al. // Ann. Thorac. Surg. – 2004. – Vol. 77, N 5. – P.1781-1785. 50. Chiara Zatelli, M. Chromogranin A as a marker of neuroendocrine neoplasia: an Italian Multicenter Study / M. Chiara Zatelli, M. Torta, A. Lean // Endocr. Relat. Cancer. – 2007. – Vol. 14, N 2. – P. 473-482. 51. Chughtai, T.S. Bronchial carcinoid – twenty years experience defines a selective surgical approach / T.S. Chughtai, J.E. Morin, N.M. Sheiner et al. // Surgery. – 1997. – Vol. 122, N 4. – P. 801-808. 52. Cooper, W.A. The surgical spectrum of pulmonary neuroendocrine neoplasms / W.A. Cooper, V.H. Thourani, A.A. Gal et al. // Chest. – 2001. – Vol. 119, N 1. – P.14-18. 53. Diaz-Jimenez, J.P. Nd: YAG laser photoresection of low-grade malignant tumors of the tracheobronchial tree / J.P. Diaz-Jimenez, M. Canela-Cardona, J. Maestre-Alcacer // Chest. – 1990. – Vol. 97, N 4. – P. 920-922. 54. Divisi, D. Carcinoid tumors of the lung and multimodal therapy / D. Divisi, R. Crisci // Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2005. – Vol. 53, N 3. – P.168-172. 55. Dresler, C.M. Clinical-pathologic analysis of 40 patients with large cell neuroendocrine carcinoma of the lung / C.M. Dresler, J.H. Ritter, G.A. Patterson // Ann. Thorac. Surg. – 1997. – Vol. 63, N 1. – Р. 180-185. 163 56. Ducrocq, X. Operative risk and prognostic factors of typical bronchial carcinoid tumors / X. Ducrocq, P. Thomas, G. Massard et al. // Ann. Thorac. Surg. – 1998. – Vol. 65, N 5. – Р. 1410-1414. 57. Feyrter, F. Uber die penpheren endokrinen (parakrinen) Drusen des Menschen / F. Feyrter. – Wien Dusseldorf: W. Maudrich, 1953. – 231 p. 58. Godwin, J.D. Carcinoid tumors: an analysis of 2,837 cases / J.D. Godwin // Cancer. – 1975. – Vol. 36, N 2. – Р. 560-569. 59. Granberg, D. Octreoscan in patients with bronchial tumors / D. Granberg, A. Sundin, E.T. Janson et al. // Clin. Endocrinol. – 2003. – Vol. 59, N 6. – P.793799. 60. Grote, T.H. Atypical carcinoid of the lung: a distinct clinicopathologic entity / T.H. Grote, W.R. Macon, B. Davis // Chest. – 1988. – Vol. 93, N 2. – Р. 370-375. 61. Groves, A.M. Positron emission tomography with FDG to show thymic carcinoid / A.M. Groves, H.K. Mohan, E.A. Wegner et al. // Am. J. Roentgenol. – 2004. – Vol. 182, N 2. – P. 511-513. 62. Gruson, D. Severe respiratory failure requiring ICU admission in bone marrow transplants recipients / D. Gruson, G. Hilbert, J.M. Boiron et al. // Eur. Respir. J. – 1999. – Vol.13, N 4. – P. 883-887. 63. Hammar, S.P. Immunohistology of lung and pleural neoplasms / S.P. Hammar, S. Dacic; ed. D.J. Dabbs. – 3th ed // Diagnostic Immunogistochemistry. – Livingstone: Churchill, 2010. – Р. 369-464. 164 64. Hammond, M.E. Large cell neuroendocrine tumors of the lung: clinical significance and histopathologic definition / M.E. Hammond, W.T. Sause // Cancer. – 1985. – Vol. 56, N 7. – Р. 1624-1629. 65. Hamperl, H. Uber gutartige Bronchialtumoren (Cylindrome und Carcinoide) / H. Hamperl // Virchows Arch. Pathol. Anat. Physiol. Klin. Med. – 1937. – Vol. 300. – P. 46-88. 66. Harpole, D.H. Jr. Bronchial carcinoid tumors: a retrospective analysis of 126 patients / D.H. Jr. Harpole, J.M. Feldman, S. Bucbanan et al. // Ann. Thorac. Surg. – 1992. – Vol. 54, N 1. – P. 54-55. 67. Hayashi, R. Efficacy of steroid therapy on liver metastasis of thymic carcinoid / R. Hayashi, N. Hanyu, S. Moriyama // Intern. Med. – 1994. – Vol. 33, N 1. – P. 45-47. 68. Heitz, P.U. Pancreatic endocrine tumours: introduction / P.U. Heitz, P. Komminoth, A.. Perren et al.; eds R.A. DeLellis, R.V. Lloyd, P.U. Heitz // Pathol. Genetics Tumours Endocrine Organs. – Lyon: IARC Press, 2004. – Р. 177-182. 69. Hochwald, S.N. Prognostic factors in pancreatic endocrine neoplasms: an analysis of 136 cases with a proposal for low-grade and intermediate-grade groups / S.N. Hochwald, S. Zee, K.C. Conlon et al. // J. Clin. Oncol. – 2002. – Vol. 20, N 11. – Р. 2633-2642. 70. Isidori, A.M. Ectopic ACTH syndrome / A.M. Isidori, A. Lenzi // Arq. Bras. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol. 51, N 8. – P. 1217-1225. 71. Jiang, S.X. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a histologic and immunohistochemical study of 22 cases / S.X. Jiang, T. Kameya, M. Shoji // Am. J. Surg. Pathol. – 1998. – Vol. 22, N 5. – Р. 526-537. 165 72. Jeung, M.Y. Bronchial carcinoid tumors of the thorax: spectrum of radiologic findings / M.Y. Jeung, B. Gasser, A. Gangi et al. // RadioGraphics. – 2002. – Vol. 22, N 2. – Р. 351-365. 73. Jung, K.J. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: clinical, CT, and pathologic findings in 11 patients / K.J. Jung, K.S. Lee, J. Han et al. // J. Thorac. Imaging. – 2001. – Vol. 16, N 3. – Р. 156-162. 74. Kaltsas, G.A. A critical analysis of the value of simultaneous inferior petrosal sinus sampling in Cushing’s disease and the occult ectopic adrenocorticotropin syndrome / G.A. Kaltsas, M.G. Giannulis, J.D. Newell-Price et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1999. – Vol. 84, N 2. – Р. 487-492. 75. Kirejczyk, W.M. Bronchial carcinoid: imaging features / W.M. Kirejczyk, M.L. Rosado de Christenson, W.D. Travis et al. // Am. J. Radiol. – 1997. – Vol. 168, Suppl. 3. – P. 109-115. 76. Kolby, L. Immunotherapy of NETs / L. Kolby // Cancer Treat. Rev. – 2003. – Vol. 29, N 6. – P. 565-569. 77. Kramer, R. Adenoma of bronchus / R. Kramer // Ann. OtolRhinolLaryngol. – 1930. – Vol. 39. – Р. 689. 78. Kurihara, Y. The prevalence and pattern of calcification in primary lung carcinoma as demonstrated by computed tomography / Y. Kurihara, Y. Nakajima, T. Ishikawa // HaiGan. – 1993. – Vol. 33. – Р. 1037-1044. 79. Laennec, R. Traite de I`Auscultationet des Maladues des Poumonset du Coeur / Paris: Chaude, 1831. – 472 p. 80. Lassen, U. Long-term survival in small-cell lung cancer: posttreatment characteristics in patients surviving 5 to 18 years—an analysis of 1,714 166 consecutive patients / U. Lassen, K. Osterlind, M. Hansen // J. Clin. Oncol. – 1995. – Vol. 13, N 5. – Р. 1215-1220. 81. Marx, A. Thymic neuroendocrine tumors / A. Marx, Y. Shimosato, T.T. Kuo et al. // Phatology genetics. – 2007. – Vol. 26. – P. 34-39. 82. Micke, P. Staging small cell lung cancer: Veterans Administration Lung Study Group versus International Association for the Study of Lung Cancer–what limits limited disease? / P. Micke, A. Faldum, T. Metz et al. // Lung Cancer. – 2002. – Vol. 37, N 3. – Р. 271-276. 83. Modlin, I.M. A 5-decade analysis of 13,715 carcinoid tumors / I.M. Modlin, K.D. Lye, M. Kidd // Cancer. – 2003. – Vol. 97, N 4. – Р. 934-959. 84. Muller, N.L. Neuroendocrine carcinomas of the lung / N.L. Muller, R.R. Miller // Semin Roentgenol. – 1990. – Vol. 25, N 1. – Р. 96-104. 85. Naidich, D.P. Focal lung disease / D.P. Naidich, E.A. Zerhouni, S.S. Siegelman. – 2th ed. // Computed tomography and magnetic resonance of the thorax. – New York: Raven, 1991. – Р. 303-340. 86. Oshiro, Y. CT findings of surgically resected large cell neuroendocrine carcinoma of the lung in 38 patients / Y. Oshiro, M. Kusumoto, Y. Matsuno et al. // Am. J. Roentgenol. – 2004. – Vol. 182, N 1. – Р. 87-91. 87. Paci, M. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a 10-year clinicopathologic retrospective study / M. Paci, A. Cavazza, V. Annessi et al. // Ann. Thorac. Surg. – 2004. – Vol. 77, N 4 – Р. 1163-1167. 88. Paladugu, R.R. Bronchopulmonary Kulchitzky cell carcinomas: a new classification scheme for typical and atypical carcinoids / R.R. Paladugu, J.R. Benfield, H.Y. Pak // Cancer. – 1985. – Vol. 55, N 6. – Р. 1303-1311. 167 89. Pearlberg, J.L. Small-cellbronchogeniccarcinoma: CT evaluation / J.L. Pearlberg, M.A. Sandler, J.W. Jr. Lewis et al. // Am. J. Roentgenol. – 1988. – Vol. 150, N 2. – Р. 265-268. 90. Raff, H. A physiologic approach to diagnosis of the Cushing syndrome / H. Raff, J.W. Findling // Ann. Int. Medicine. – 2003. – Vol. 138, N 12. – Р. 980991. 91. Rea, F. Outcome and surgical strategy in bronchial carcinoid tumors: single institution experience with 252 patients / F. Rea, G. Rizzardi, A. Zuinet. al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. – 2007. – Vol. 31, N 2. – P.186-191. 92. Rockall, A.G. Imaging of neuroendocrine tumors (CT/MR/US) / A.G. Rockall, R.H. Reznek // Best. Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. – 2007. – Vol.21, N 1. – P. 43-68. 93. Rosado de Christenson, M.L. Thoracic carcinoids: radiologic-pathologic correlation / M.L. Rosado de Christenson, G.F. Abbott, W.M. Kirejczyk et al. // RadioGraphics. – 1999. – Vol. 19, N 3. – Р. 707-736. 94. Rosado de Christenson, M.L. Bronchogenic carcinoma: radiologicpathologic correlation / M.L. Rosado de Christenson, P.A. Templeton, C.A. Moran // RadioGraphics. – 1994. – Vol. 14, N 2. – Р. 429-446. 95. Schmidt, R. Surgical therapy of malignant thymoma / R. Scmidt, S.P. Monig, M. Selzner et al. // J. Cardiovasc. Surg. – 1997. – Vol. 38, N 3. – P. 317322. 96. Schreurs, A.J. A twenty-five-year follow-up of ninety-three resected typical carcinoid tumors of the lung / A.J. Schreurs, C.J. Westermann, J.M. van den Bosch // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1992. – Vol. 104, N 5. – Р. 1470-1475. 168 97. Soga, J. Evaluation of 342 cases of thymic carcinoids collected from literature: a comparative study between typical carcinoids and atypical varieties / J. Soga, Y. Yakuwa, M. Osaka // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 1999. – Vol.5, N 5. – P. 285-292. 98. Takamochi, K. Calcification in large cell neuroendocrine carcinoma of the lung / K. Takamochi, T. Yokose, J. Yoshida et al. // Jpn. J. Clin. Oncol. – 2003. – Vol. 33, N 1. – Р. 10-13. 99. Takei, H. Large cell neuroendocrine carcinoma of the lung: a clinicopathologic study of eighty-seven cases / H. Takei, H. Asamura, A. Maeshima et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. – 2002. – Vol. 124, N 2. – Р. 285292. 100. Tiffet, O. A clinicopathologic study of 12 neuroendocrine tumors arising in the thymus / O. Tiffet, A.G. Nicholson, G. Ladas et al. // Chest. – 2003. – Vol. 124, N 1. – P. 141-146. 101. Travis, W.D. Survival analysis of 200 pulmonary neuroendocrine tumors with clarification of criteria for atypical carcinoid and its separation from typical carcinoid / W.D. Travis, W. Rush, D.B. Flieder et al. // Am. J. Surg. Pathol. – 1998. – Vol. 22, N 8. – Р. 934-944. 102. Travis, W.D. Advances in neuroendocrine lung tumors / W.D. Travis // Ann. Oncology. – 2010. – Vol. 21, Suppl. 7. – P. 65-71. 103. Tsuta, K. Histologic features of low- and intermediate-grade neuroendocrine carcinoma (typical and atypical carcinoid tumors) of the lung Lung Cancer / K. Tsuta, M.G. Raso, N. Kalhor // Elsevier Jan. – 2011. – Vol. 71. – P. 34-43. 169 104. Valli, M. Atypical carcinoid tumour of the lung: a study of 33 cases with prognostic features / M. Valli, G.A. Fabris, A. Dewar et al. // Histopathology. – 1994. – Vol. 24, N 4. – Р. 363-369. 105. Warren, W.H. Neuroendocrine tumors of the bronchopulmonary tract: a reappraisal of their classification after 20 years / W.H. Warren, V.E. Gould // Surg. Clin. North. Am. – 2002. – Vol. 82, N 3. – Р. 525-540. 106. Webb, W.R. High- resolution CT of the lung / W.R. Webb, N.L. Muller, D.P. Naidich. – Philadelphia: Lippincott Williams & Wilking, 2001. – Р. 259-355. 107. Whitaker, D. PET scanning in thymic neuroendocrine tumors / D. Whitaker, J. Dussek // Chest. – 2004. – Vol. 125, N 6. – P. 2368-2369. 108. Wick, M.R. Carcinoid tumor of the thymus: a clinicopathologic report of seven cases with a review of the literature / M.R. Wick, R.E. Scott, C.Y. li et al. // Mayo Clin. Proc. – 1980. – Vol. 55, N 4. – P. 246-250. 109. Yabuuchi, H. Resected peripheral small cell carcinoma of the lung: computed tomographic-histologic correlation / H. Yabuuchi, S. Murayama, S. Sakai et al. // J. Thorac. Imaging. – 1999. – Vol. 14, N 2. – Р. 105-108. 110. Yesner, R. Small cell tumors of the lung / R. Yesner // Am. J. Surg. Pathol. – 1983. – Vol. 7, N 8. – Р. 775-785. 111. Zwiebel, B.R. Bronchial carcinoid tumors: assessment with CT of location and intratumoral calcification in 31 patients / B.R. Zwiebel, J.H. Austin, M.M. Grimes // Radiology. – 1991. – Vol. 179, N 2. – Р. 483-486. 170
