Нейроэндокринные опухоли
advertisement
Нейроэндокринные опухоли Руководство для врачей Редакторы: Martyn Caplin, Larry Kvols Москва • 2010 Neuroendocrine Tumours Final.indd 3 18.11.2009 14:35:02 Содержание Авторы 6 Предисловие редакторов 7 Сокращения 8 9 Глава 1 Эндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (обзор) Martyn Caplin, Larry Kvols Глава 2 История исследования и эпидемиология нейроэндокринных опухолей Irvin M Modlin, Michelle Zikusoka, Mark Kidd, Igor Latich, Geeta Eick, Johnathan Romanyshyn 15 Глава 3 Классификация нейроэндокринных опухолей Guido Rindi, Cesare Bordi 49 Глава 4 Генетика нейроэндокринных опухолей Alain Calender 65 Глава 5 Клиническая картина опухолей желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы Gregory Kaltsas, Ashley Grossman 95 Глава 6 Методы диагностики Kjell Oberg 113 Глава 7 Симптоматическое консервативное лечение нейроэндокринных опухолей Wouter W de Herder 131 Глава 8 Консервативное антипролиферативное лечение эндокринных опухолей гастроэнтеропанкреатической системы Dermot O’Toole, Philippe Ruszniewski 143 Глава 9 Хирургическое лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и кишечника Jeffrey A Norton 169 Глава 10 Качество жизни больных нейроэндокринными опухолями John K Ramage, Albert HG Davies 189 Глава 11 Алгоритмы лечения нейроэндокринных опухолей/карцином гастроэнтеропанкреатической системы Bertram Wiedenmann 203 Глава 12 Перспективы лечения Barbro Eriksson 215 Neuroendocrine Tumours Final.indd 5 18.11.2009 14:35:03 Авторы Barbro Eriksson Cesare Bordi, MD Alain Calender, PhD, MD Martyn Caplin, MD Albert HG Davies Wouter W de Herder, MD, PhD Geeta Eick, PhD Barbro Eriksson, MD, PhD Ashley Grossman, BA, MBBS, BSc Gregory Kaltsas, MD, FRCP Mark Kidd, PhD Larry Kvols, MD Igor Latich, MD Irvin M Modlin, MD, PhD, DSc, FRCS(Eng & Ed) Jeffrey A. Norton, MD Kjell Oberg, MD Dermot O’Toole, MD, MRCPI John K Ramage, MD, FRCP Guido Rindi, MD, PhD Johnathan Romanyshyn, BA Philippe Ruszniewski, MD Bertram Wiedenmann, MD Michelle Zikusoka, MD Neuroendocrine Tumours Final.indd 6 18.11.2009 14:35:03 Сокращения АКТГ АПУД — — ВИП ВОЗ ГЭП-опухоли ДЭС ИОУЗИ КТ МКБ-О МРТ МРЩЖ МЭН I, II НФ пГПТ ПЭТ СГЛ СДГ СИПГПТ СМО СРС УЗИ ФНО ФхЦ ХГ ХгА, ХгВ 5-HT 5-HTP 5-ГИУК ECL-клетки EC-клетки ERG LDCV NCI — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — NSE SEER SLMV TNCS VEGF VEGFr VMAT1 и VMAT2 — — — — — — — Neuroendocrine Tumours Final.indd 8 адренокортикотропный гормон от англ. Amine — амин; Precursor — предшественник, прекурсор; Uptake — поглощение, утилизация; Decarboxylation — декарбоксилирование вазоактивный кишечный пептид Всемирная организация здравоохранения гастроэнтеропанкреатические опухоли диффузная эндокринная система интраоперационное ультразвуковое исследование компьютерная томография Международная классификация онкологических болезней магнитно-резонансная томография медуллярный рак щитовидной железы синдром множественной эндокринной неоплазии 1-го и 2-го типов нейрофиброматоз первичный гиперпаратиреоз позитронно-эмиссионная томография синдром Гиппеля–Линдау сукцинатдегидрогеназа семейный изолированный первичный гиперпаратиреоз синдром Мак-Кьюна—Олбрайта сцинтиграфия рецепторов соматостатина ультразвуковое исследование фактор некроза опухоли феохромоцитома хорионический гонадотропин хромогранин А, хроморанин B 5-гидрокситриптамин 5-гидрокситриптофан 5-гидроксииндолуксусная кислота энтерохромаффин-подобные клетки энтерохромаффинные клетки программа End Results Group большая везикула с плотным ядром (от англ. large dense core vesicle) Национальный онкологический институт США (от англ. National Cancer Institute) нейронспецифическая енолаза программа Surveillance, Epidemiology, and End Results Research синапсо-подобная микровезикула (от англ. synaptic-like microvesicle) программа Third National Cancer Survey васкулоэндотелиальный фактор роста рецептор васкулоэндотелиального фактора роста везикулярные изоформы переносчика моноаминов 1-го и 2-го типов 18.11.2009 14:35:03 3 Neuroendocrine Tumours Final.indd 49 Классификация нейроэндокринных опухолей 18.11.2009 14:35:04 51 Классификация нейроэндокринных опухолей Guido Rindi Cesare Bordi Department of Pathology and Laboratory Medicine, Section of Anatomic Pathology, University of Parma, Parma, Italy Введение Нейроэндокринные опухоли — очень сложный раздел медицины. Даже длительные научные исследования не позволили поставить точку в вопросе их биологии, а для создания удобной и оптимальной классификации нужна прочная теоретическая основа. Гистогенез Диффузная эндокринная система Нейроэндокринные опухоли возникают или, говоря по-другому, состоят из клеток так называемой диффузной эндокринной системы (ДЭС). До настоящего времени существует некоторая путаница в терминологии, касающейся этой системы и ее производных (глава 2).1 Историческая справка Во второй половине 19-го — начале 20го века ученые впервые обратили внимание на необычные клетки слизистой желудка и кишечника.2-6 Они окрашивались раствором солей хрома,6 поэтому их назвали энтерохромаффинными. Другие предпочитают называть их клетками Кульчицкого — по имени одного из первооткрывателей. Feyrter7 также описал «прозрачные клетки» эпителия в различных органах, в том числе обладающие способностью восстанавливать серебро (аргентаффинные), выявленной Masson.8 Считалось, что они выполняют локальную «паракринную» функцию с синтезом аминов и пептидов, и функциональный принцип классификации дал начало новой системе, названной «диффузная эндокринная система» (DES).9 Neuroendocrine Tumours Final.indd 51 Примерно в это же время была описана канцероподобная эпителиальная опухоль необычного гистологического строения, которую назвали карциноидом.10 Выявление аргентаффинных свойств некоторых из этих опухолей позволило установить гистогенетическую связь с энтерохромаффинными клетками.11 Возобновление интереса к клеткам ДЭС было связано с выявлением способности некоторых из них захватывать и декарбоксилировать предшественники аминов (APUD).12 Затем было доказано, что таким же свойством обладают и аргентафинные8 энтероэндокринные клетки, запасающие серотонин.13 После установления нейроэктодермального происхождения АПУД-клеток их стали считать аномально расположенными нейронами и назвали нейроэндокринными клетками.12 Термин «диффузная эндокринная система» заменили термином «АПУД-нейроэндокринная система», а опухоли, состоящие из этих клеток, назвали АПУДомами. Концепцию АПУД-системы признали несостоятельной, но эндодермальное происхождение эндокринных клеток кишечника не подлежало сомнению.14 Тем не менее аналогия между нейронами и эндокринными клетками, предложенная в АПУД-системе, сохранилась в названии «нейроэндокринные» маркеры, употребляемом для веществ, обнаруженных в обоих поколениях клеток15 и ДЭС-опухолях кишечника, называемых «нейроэндокринными». Типы (нейро)эндокринных клеток Эндокринные клетки кишечника — это высокоспециализированные эпителиоциты. Биологически активные вещества с гормональными свойствами синтезируются 18.11.2009 14:35:04 52 НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ и запасаются в клеточных органеллах, названных секреторными пузырьками. Существует два типа секреторных пузырьков: большие, с плотным ядром (LDCV — large dense core vesicle), представляющие собой электронноплотные гранулы эндокринной клетки, и синапсоподобные микровезикулы (SLMV — synaptic-like micro vesicle), меньшего размера, очень похожие на синаптические пузырьки нервных окончаний.16 Регуляция секреции посредством контроля синтеза, накопления и выделения секреторных пузырьков осуществляется двумя путями. Эндокринные клетки кишечника традиционно классифицируют согласно ультраструктурному строению LDCV. С появлением метода иммунного анализа клеточных ультраструктур удалось установить, что различным типам LDCV соответствуют разные гормоны. Клетки ДЭС кишечника делятся на 14 типов высокоспециализированных эпителиоцитов17 (табл. 3.1), и, возможно, гастроэнтеропанкреатический тракт является самым большим и самым сложным эндокринным органом человеческого тела.18 Нейроэндокринный профиль Нейроэндокринный профиль соответствует антигенной характеристике ДЭС-клеток и определяется экспрессией нескольких общих и специфичных маркеров. Общие эндокринные маркеры Общие маркеры присутствуют во всех ДЭС-клетках, что позволяет исследовать их нейроэндокринное происхождение. Для этого используют сочетание электронной и световой микроскопии со многими методами. Для оценки способности эндокринных клеток восстанавливать ионы серебра в отсутствие (аргентаффинность, окраска по Masson—Fontana) или при добавлении восстановителей (аргирофильность, окраска по Grimelius) традиционно использовали методики импрегнации серебром. При соответствующих технических условиях они продолжают оставаться эффективными и воспроизводимыми, но сейчас их в значительной степени заменили иммуногистохимические методы. Нейроэндокринные антигены, выявляемые Neuroendocrine Tumours Final.indd 52 с их помощью, расположены в цитозоле (например, нейронспецифическая енолаза (NSE) и продукт протеинового гена 9,5 PGP 9,5) или связаны с секреторными пузырьками (LDCVs (хромогранины и родственные им фрагменты) или SLMVs, такие как синаптофизин).20-25 В последнее время удалось выявить другие эффективные нейроэндокринные маркеры эндокринных клеток кишечника и установить происхождение опухолей при помощи иммуногистохимического анализа. В LDCV эндокринных клеток кишечника имеются АТФ-зависимые везикулярные изоформы переносчика моноаминов (VMAT1 и VMAT2).26 Причем VMAT1 содержится в ЕС-клетках, синтезирующих серотонин, а VMAT2 — в ECL-клетках, синтезирующих гистамин, островковых клетках поджелудочной железы и соответствующих опухолях.27-29 Нейроэндокринный секреторный белок 55 (NESP55) — кислый протеин семейства гранина, располагается в LDCVs, а белок синаптических пузырьков 2 (SV2) экспрессируется как LDCV, так и SLMV. Оба они синтезируются в эндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы.30-31 На поверхности эндокринных и нервных клеток и опухолей из них, а также низкодифференцированных карцином экспрессируется большое количество молекул адгезии нервных клеток (N-CAM) в форме полисиаловой кислоты (N-CAM-PSA).32-34 Специфические нейроэндокринные маркеры Иммуногистохимический анализ специфических эндокринных маркеров (гормоны или амины) позволяет определить тип клеток при световой и электронной микроскопии. Сочетание световой микроскопии и иммуногистохимического определения специфических гормонов дает возможность быстро и эффективно выявлять различные клетки. (Нейро)эндокринные клетки гастроэнтеропанкреатического тракта К ним относят поджелудочной в табл. 3.1, и ные гормоны, в ДЭС-клетки кишечника и железы, перечисленные соответствующие пептидтом числе недавно откры- 18.11.2009 14:35:04 53 КЛАССИФИКАЦИЯ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ Таблица 3.1. Тип клеток Эндокринные клетки кишечника и поджелудочной железы человека* Гормоны Пептиды P/D, Везикулярные маркеры Амины Грелин LDCV ПЖ SLMV CF AN Тонкий кишечник D J Аппен- Толстый дикс кишечник I C R e, f + f f f f CgA, VMAT1 Syn f + + + + + + + + Som CgA Syn + + + + + f f f f L GLI/PYY CgC> A Syn f + + + + + A Глюкагон CgA, VMAT2 Syn + PP PP CgA, VMAT2 Syn + B Инсулин CgA, VMAT2, NESP55 Syn Гистамин CgA, VMAT2 Syn f EC § D ECL CCK S GIP CgA, VMAT2 Желудок 5HT e e + + CCK Секретин 5HT GIP/Ксенин M Мотилин N Нейротензин + + CgA + + CgA + + + + f f + + CgA f An, antrum — антрум; C, colon — толстый кишечник; CCK, cholecystokinin — холецистокинин; CF, corpus-fundus — тело-дно желудка; CgA, CgC, chromogranin A, C — хромогранин A, C; D, duodenum — двенадцатиперстная кишка; e, presence of cells in fetus and newborn — наличие клеток у плода и новорожденного; f, presence of few cells — небольшое количество клеток; GIP, gastric inhibitory polypeptide — желудочный ингибиторный полипептид; GLI, glucagon-like immunoreactants (glicentin, glucagon-37, glucagon-29) — глюкагоно-подобные иммунореактанты (глицентин, глюкагон-37, глюкагон 29); I, ileum — подвздошная кишка; J, jejunum — тощая кишка; NESP55, neuroendocrine secretory protein 55 — нейроэндокринный секреторный протеин 55; ПЖ — поджелудочная железа; PP, pancreatic polypeptide — панкреатический полипептид; PYY, PP-like peptide with amino-terminal tyrosine amide — PP-подобный пептид с N-концевым тирозинамидом; R, rectum — прямая кишка; SLMV, synaptic-like microvesicle — синапсо-подобная микровезикула; Som, somatostatin — соматостатин; Syn, synaptophysin — синаптофизин. + Наличие клеток. § Субстанция P, нейрокинины, опиоиды, гуанилин и другие петиды. > Более интенсивное окрашивание. * По данным Rindi et al.19 тые: ксенин, выделенный из клеток, синтезирующих желудочный ингибирующий полипептид35, и грелин, синтезируемый желудочными P/D1-клетками.35 В ЖКТ и поджелудочной железе есть хорошо развитый пул эндокринных клеток с отдельными специфическими типами клеток строго определенной локализации. B-клетки, синтезирующие инсулин, обнаружены только в поджелудочной железе, а энтерохромаффин-подобные (ECL) гистамин-продуциру- Neuroendocrine Tumours Final.indd 53 ющие клетки — только в слизистой оболочке желудка, выделяющей соляную кислоту. «Нормальные» ДЭС-клетки ЖКТ и поджелудочной железы размножаются и дифференцируются в соответствии с заданными тканеспецифическими программами. Гомеостаз эндокринных клеток обеспечивается взаимодействием заданных программ дифференцировки и специфических физиологических стимулов мультипотентных клеток.19 18.11.2009 14:35:04 6 Neuroendocrine Tumours Final.indd 113 Методы диагностики 18.11.2009 14:35:06 115 Методы диагностики Kjell Oberg Department of Endocrine Oncology, University Hospital, Уппсала, Швеция Биохимическая диагностика Нейроэндокринные опухоли берут начало от нейроэндокринных клеток (высокоспециализированные клетки), которые при специфической стимуляции секретируют гормоны, регулирующие различные процессы. Каждый тип нейроэндокринных клеток секретирует специфический продукт (белки или биогенные амины), которые могут выступать маркерами, так как специфичны для каждого типа опухолей. Некоторые опухолевые маркеры служат прогностическими факторами. Нейроэндокринные клетки входят в состав специфических желез: мозговое вещество надпочечников (ФхЦ), щитовидная железа (МРЩЖ). Однако в ЖКТ существуют и диффузные скопления нейроэндокринных клеток. В ЖКТ обнаружили более 15 различных типов нейроэндокринных клеток, каждый из них секретирует специфический гормон, регулирующий определенный процесс. На сегодняшний день известно более 30 генов, экспрессирующих более 100 гормонов. Секретированные амины и пептиды участвуют в эндо-, пара-, нейро- и аутокринных регуляторных механизмах. В цитоплазме нейроэндокринных клеток содержится огромное количество секреторных гранул, отличающихся по электронной плотности, размеру, форме и месту хранения секретируемых продуктов (серотонин, тахикинины, гастрин). При специфической стимуляции гранулы транспортируются к клеточной мембране и их содержимое высвобождается путем экзоцитоза. Прогормоны вместе с ХгА и другими белками, содержащимися в гранулах, синтезируются в шероховатом эндоплазматическом ретикулуме. Хромогранины выступают в качестве Neuroendocrine Tumours Final.indd 115 субстрата протеолитических ферментов; образующиеся в результате пептиды ингибируют секрецию гормонов. Синтезированные белки транспортируются в аппарат Гольджи и упаковываются в секреторные гранулы. Амины хранятся в мелких синаптических везикулах. Продукты секреции (гормоны) выступают в качестве опухолевых маркеров нейроэндокринных опухолей: или общих, или специфических. Общие маркеры Хромогранины Хромогранины относятся к семейству гликопротеинов, с клинической точки зрения наиболее интересными представляются хромогранины А (ХгА) и В (ХгВ). Хромогранины встречаются во всех эндокринных клетках, особенно в нейронах центральной и периферической нервной системы. В хромаффинных клетках надпочечников ХгА и ХгВ экспрессируются в равной степени. В клетках паращитовидной железы и в ЕС-клетках желудка ХгА намного больше, чем ХгВ. ХгА — гликопротеин, состоящий из 439 аминокислотных остатков. По всей длине молекулы распределены основные аминокислотные остатки, особенно ими богат С’-конец молекулы (рис. 6.1). По этим аминокислотным остаткам происходит расщепление молекулы, в результате чего образуются вазостатин, панкреостатин и хромостатин. ХгВ сходен по химической структуре с ХгА, но менее широко распространен. При нейроэндокринных опухолях, как правило, отмечают увеличение ХгА, а иногда и ХгВ, в плазме. Наиболее информативным иммунологическим анализом при диагностике опухоли является измерение уровня ХгА (блок 6.1). 18.11.2009 14:35:06 116 НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ A1-15 77 114 208 248 332 338 373 400 409 437 S WE14 Хроматостатин Хромацин I Хромацин II Катестатин GE25 Вазостатины Парастатин Панкреастатины Рис. 6.1. Первичная структура ХгА содержит 10 пар основных аминокислот, по которым эндогенные протеазы расщепляют белок. В ткани и сыворотке определены некоторые белки, взаимодействующие с ХгА Анализ уровня отдельных субъединиц молекулы при диагностике нейроэндокринных опухолей (например, панкреостатина), как правило, имеет более низкую чувствительность. Наборы для определения уровня ХгА доступны и широко используются в медицинской практике при диагностике нейроэндокринных опухолей. В большинстве нейроэндокринных опухолей экспрессия ХгА выше, чем ХгВ, таким образом, ХгА — более надежный опухолевый маркер. Уровень ХгА также повышается у больных с почечной недостаточностью или хроническим атрофическим гастритом типа А, а также при приеме ингибиторов Н+, К+-АТФазы. Несмотря на то что ни один из выше перечисленных параметров не влияет на уровень ХгВ, измерение этого показателя не нашло широкого применения в клинической практике. Блок 6.1. Хромогранин А • Хорошо экспрессируется в большинстве нейроэндокринных клеток • Циркулирующий общий опухолевый маркер • Чувствительность 60–90% • Ложноположительные результаты — почечная недостаточность — хронический атрофический гастрит — лечение ингибиторами Н+, К+-АТФазы • Наиболее важный общий опухолевый маркер нейроэндокринных опухолей Neuroendocrine Tumours Final.indd 116 Уровень ХгА в крови повышается при ФхЦ, параганглиоме, карциноидных опухолях, опухолях из островковых клеток поджелудочной железы, МРЩЖ, аденомах паращитовидной железы и гипофиза, а также в ряде случаев при мелкоклеточном раке легкого. Наиболее высокий уровень ХгА наблюдают у больных с метастатическими карциноидными опухолями и с опухолями из островковых клеток поджелудочной железы. Секреторную активность и рост обоих типов опухоли отражает уровень циркулирующего ХгА. Для различных типов нейроэндокринных опухолей чувствительность и специфичность варьирует от 60 до 100% и от 70 до 100% соответственно, наибольшая чувствительность отмечена для карциноидных опухолей из производных средней кишки. ХгА является независимым прогностическим фактором для карциноидных опухолей из производных средней кишки, так как уровень ХгА коррелирует не только с ростом, но и с биологической активностью опухоли. У больных, принимающих аналоги соматостатина, корреляция между уровнем циркулирующего ХгА и массой опухоли отсутствует. Причина этого в том, что аналоги соматостатина блокируют продукцию и секрецию ХгА, но не воздействуют на рост опухоли. У человека первичная структура ХгА содержит 10 пар основных аминокислот, по которым происходит расщепление специфическими эндогенными протеазами (рис. 6.1). В тканях и плазме обнаруже- 18.11.2009 14:35:06 МЕТОДЫ ДИАГНОСТИКИ но несколько белков-производных ХгА. Многие свойства ХгА опосредованы этими белками. Концентрации отдельных производных ХгА, как правило, ниже концентрации общего ХгА. Концентрации ХгА для различных типов опухолей отличаются, несмотря на это, ХгА используют в качестве общего, а не специфического маркера. Белок NESP55 состоит из 241 аминокислотного остатка и принадлежит семейству хромогранинов. NESP55 локализован в крупных оптически плотных секреторных гранулах нейроэндокринных клеток. NESP55 специфичен для эндокринных опухолей поджелудочной железы и ФхЦ, тогда как карциноидные опухоли подвздошной кишки лишены NESP55, но содержат другие представители семейства хромогранинов. До сих пор исследование на NESP55 используется лишь в иммуногистохимии. Методы его определения в сыворотке или плазме неизвестны, хотя он мог быть полезным в определении локализации небольших эндокринных опухолей поджелудочной железы.2-4 Панкреатический полипептид Панкреатический пептид — линейный пептид, состоящий из 36 аминокислотных остатков. Панкреатический пептид — общий опухолевый маркер, секретирующий ся железистыми клетками, локализованными в слизистой оболочке кишки и в поджелудочной железе. Членами того же семейства являются пептид тирозин-тирозин и нейропептид Y. Проглатывание пищи, особенно богатой белками, вызывает секрецию панкреатического пептида. Обнаружено повышение его секреции при нейроэндокринных опухолях ЖКТ и поджелудочной железы, чувствительность — 50–80%. Однако существует множество клинических состояний, приводящих к ложноположительному результату: диарея, злоупотребление слабительными средствами, пожилой возраст, воспалительный процесс в кишечнике и хронические болезни почек. При диагностике нефункционирующих эндокринных опухолей поджелудочной железы определяют уровни ХгА и панкреатического полипептида, чувствительность метода Neuroendocrine Tumours Final.indd 117 117 достигает почти 95%. Специфическую пищевую нагрузку (смешанное питание) в основном используют у больных с МЭН I и эндокринными опухолями поджелудочной железы.4 Нейронспецифическая енолаза NSE присутствует в цитоплазме нейронов и нейроэндокринных клетках и выступает в качестве циркулирующего маркера при нейроэндокринных опухолях. Наиболее часто уровень NSE повышается у больных с мелкоклеточным раком легкого, а также у 30–50% больных с карциноидными опухолями, МРЩЖ, опухолями из островковых клеток поджелудочной железы и ФхЦ. Повышенный уровень NSE дает приблизительную картину о размере опухоли, его специфичность ниже, чем у ХгА. Чувствительность комбинации ХгА и NSE выше, чем у каждого из них в отдельности.4 Субъединицы хорионического гонадотропина Хорионический гонадотропин (ХГ) — гликопротеин, состоящий из альфа- и бета-субъединиц, может эктопически синтезироваться опухолями. Определение уровней интактного гликопротеина и его субъединиц используют при скрининге ряда злокачественных новообразований. В частности, повышение уровней субъединиц альфа и бета ХГ обнаружено у больных с злокачественными островковоклеточными опухолями поджелудочной железы. Специфические маркеры В табл. 6.1 представлены специфические маркеры для различных типов нейроэндокринных опухолей. Карциноидные опухоли, как правило, подразделяют в соответствии с их происхождением. Выделяют: карциноидные опухоли, развивающиеся в производных передней кишки (желудок, двенадцатиперстная кишка, поджелудочная железа, тимус и легкие), средней 18.11.2009 14:35:06 128 НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ Рис. 6.6. ПЭТ/КТ с [11C] ГЭД у больного с карциноидной опухолью в производных средней кишки и метастазами в печени и лимфоузлах. В нижней части рисунка представлено слитное изображение КТ и ПЭТ, которое дает лучшее анатомическое разрешение. (Предоставлено Professor Anders Sundin, Department of Radiology, Uppsala University Hospital, Sweden) Рис. 6.7. ПЭТ с [11C] метомидатом и [11C] гидроксиэфедрином у больного со случайно выявленной опухолью (2 см в диаметре). Опухоль накапливает [11C] ГЭД, т. е. является феохромоцитомой, а не адренокортикальной опухолью. (Предоставлено Professor Anders Sundin, Department of Radiology, Uppsala University Hospital, Sweden) Neuroendocrine Tumours Final.indd 128 18.11.2009 14:35:07 9 Neuroendocrine Tumours Final.indd 169 Хирургическое лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и кишечника 18.11.2009 14:35:08 171 Хирургическое лечение нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы и кишечника Jeffrey A. Norton Department of Surgery, Stanford University, Palo Alto, California, USA Радикальное хирургическое лечение эндокринных опухолей кишечника Хирургическое лечение — единственный радикальный метод лечения эндокринных опухолей кишечника. Различные типы опухолей возникают в различных отделах кишечника — от двенадцатиперстной до прямой кишки. Метод лечения зависит от локализации и происхождения опухоли. В этой главе обсуждаются опухоли, локализующиеся в двенадцатиперстной кишке, подвздошной кишке, червеобразном отростке и прямой кишке, рассматриваются возможные методы оперативного лечения для каждой локализации. Также обсуждается лечение МЭН I. Двенадцатиперстная кишка Нейроэндокринные опухоли двенадцатиперстной кишки составляют около 2–3% от всех нейроэндокринных опухолей ЖКТ, и частота их возникновения увеличивается. В эту группу входят гастриномы, соматостатиномы, нефункционирующие нейроэндокринные опухоли двенадцатиперстной кишки, ганглиоцитарные параганглиомы, карциноиды и низкодифференцированные нейроэндокринные карциномы. Хотя большая часть этих опухолей функционально неактивны, они являются частой причиной развития синдрома Золлингера—Эллисона, а также могут вызывать и другие гормональные синдромы (карциноидный, Кушинга и т.д.) (табл. 9.1). В двенадцатиперстной кишке возникают несколько различных ти- Neuroendocrine Tumours Final.indd 171 пов нейроэндокринных опухолей.2-4 Наиболее распространенная функционирующая нейроэндокринная опухоль двенадцатиперстной кишки — гастринома.5 Гастринома двенадцатиперстной кишки — наиболее распространенная опухоль, вызывающая синдром Золлингера—Эллисона (примерно 60–65% случаев). Как правило, эти опухоли очень малы (< 1 см) и не видны при дооперационной лучевой диагностике. Они происходят из подслизистого слоя кишечной стенки. В рамках синдрома МЭН I могут быть многоочаговыми. Наиболее часто гастриномы встречаются в первом отделе двенадцатиперстной кишки, частота встречаемости убывает в дистальном направлении и минимальна в четвертом отделе (рис. 9.1). Однако они могут возникнуть в любой части двенадцатиперстной кишки, включая связку Трейтца. В связи с малыми размерами и непостоянством локализации при попытке резекции гастринома часто не обнаруживается. Интраоперационные методы обнаружения гастрином двенадцатиперстной кишки включают эндоскопическое УЗИ, эндоскопию с диафаноскопией и дуоденотомию.5-7 Исследования показали, что наиболее чувствительный метод из перечисленных — дуоденотомия (табл. 9.2). Дуоденотомия в настоящее время показана при всех оперативных вмешательствах по поводу синдрома Золлингера—Эллисона. Гастриномы двенадцатиперстной кишки менее злокачественны, чем гастриномы, локализующиеся в поджелудочной железе, и, хотя они часто метастазируют в регионарные лимфоузлы, редко распространяются на печень. Метастазирование в регионарные лимфоузлы, в отличие от метастазирования в печень, не 18.11.2009 14:35:08 174 НЕЙРОЭНДОКРИННЫЕ ОПУХОЛИ Рис. 9.1. Диаграмма, показывающая частоту локализации гастрином в отделах двенадцатиперстной кишки (ДПК). Обратите внимание, большая часть локализуется в первом и втором отделах ДПК (90%) и их частота снижается в дистальном направлении до связки Трейтца, хотя гастриномы ДПК могут возникать и в четвертом отделе понижает выживаемость. Вследствие этого редко бывают оправданными объемные хирургические вмешательства, угрожающие жизни больного. Рекомендуется тщательная диссекция перипанкреатических, портальных, чревных и забрюшинных лимфоузлов. Отмечены случаи первичных гастрином лимфоузлов.8 Если размеры опухоли достаточно велики и имеются крупные метастазы в местные лимфоузлы, может потребоваться резекция по Уипплу даже при гастриноме двенадцатиперстной кишки; но чаще всего гастриномы требуют резекции и регионарной лимфаденэктомии. Другие нейроэндокринные опухоли двенадцатиперстной кишки — соматостатинома,9 ВИПома (опухоль, вырабатывающая ВИП)10 и карциноид двенадцатиперстной кишки.11 Карциноиды двенадцатиперстной кишки, как правило, находят случайно при ЭГДС по другому поводу. Как правило, они не проявляются клинически, и диагноз ставится на основании биопсии. Они редко3 вызывают карциноидный синдром. Важным критерием оценки являются размеры опухоли — при величине менее 1 см проводится иссечение опухоли в пределах здоровых тканей и лимфаденэктомия, более крупные опухоли могут потребовать панкреатикодуоденэктомии по Уипплу. Соматостатинома и ВИПома двенадцатиперстной кишки более злокачественны и Neuroendocrine Tumours Final.indd 174 требуют более агрессивного хирургического вмешательства, такого как резекция по Уипплу (если местоположение опухоли определено и она может быть удалена полностью). Опухоли двенадцатиперстной кишки могут быть проявлением синдрома МЭН I. МЭН I — аутосомно-доминантная семейная неоплазия, характеризующаяся возникновением нейроэндокринных опухолей двенадцатиперстной кишки и поджелудочной железы. Некоторые опухоли клинически не проявляются или доброкачественны, хотя в ряде случаев возможна малигнизация и летальный исход; риск хирургического вмешательства должен соответствовать характеру опухолевого роста. При хирургическом лечении нейроэндокринных опухолей в рамках синдрома МЭН I доступ зависит от расположения и величины опухолей. Спектр операций включает панкреатикодуоденэктомию,6,12,13 не-Уиппловскую резекцию поджелудочной железы, иссечение или энуклеацию доброкачественных нейроэндокринных опухолей. Частота метастазирования в регионарные лимфоузлы значительна (33%), в связи с чем необходима лимфаденэктомия. У большей части пациентов с МЭН I хирургическое вмешательство на поджелудочной железе не представляет угрозы для жизни. Обычно выполняется субтотальная панкреатэктомия/спленэктомия (при расположении опухолей в теле и хвосте поджелудочной железы) и энуклеация выявленных в головке железы опухолей. Так как нейроэндокринные опухоли являются наиболее частой причиной смерти пациентов с МЭН I, рекомендуется активное хирургическое лечение, включая резекцию обнаруженных при помощи КТ опухолей до начала метастазирования. Такой подход может потребовать Таблица 9.2. Выявление гастриномы интраоперационными методами Метод % найдено % новых, найденных только этим методом Пальпация 60 0 ИОУЗИ 20 0 Диафаноскопия 73 13 Дуоденотомия 100 26 18.11.2009 14:35:08 ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ НЕЙРОЭНДОКРИННЫХ ОПУХОЛЕЙ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И КИШЕЧНИКА резекции значительной части поджелудочной железы. У большей части пациентов с синдромом Золлингера—Эллисона и МЭН I хирургические вмешательства на двенадцатиперстной кишке и поджелудочной железе не радикальны,1 но резекция выявленных опухолей приводит к снижению летальности, связанной с опухолями, и уменьшению частоты метастазирования в печень. Карциноиды желудка у больных с синдромом Золлингера—Эллисона и МЭН I можно исключить при периодически выполняемой эндоскопии, что немаловажно в связи со значительной злокачественностью и высокой вероятностью регионарного и отдаленного метастазирования. При развитии диффузных карциноидных опухолей желудка показана тотальная гастрэктомия. Подвздошная кишка Карциноиды и медленно растущие нейроэндокринные опухоли наиболее часто возникают в подвздошной кишке.14 Чаще всего они выявляются во время операции по поводу кишечной непроходимости неясного генеза (рис. 9.2) или при исследовании тонкого кишечника с целью выявления первичной опухоли при обнаружении метастазов в печени. Карциноиды тонкого кишечника, как правило, вызывают выраженный фиброз в окружающих опухоль тканях, брюшной полости и отдаленных органах (сердце, легкие). Несмотря на достижения медицины, позволяющие устранить симптомы 175 Рис. 9.2. Карциноид подвздошной кишки с тонкокишечной непроходимостью. Карциноид подвздошной кишки (Т) вызвал тонкокишечную непроходимость, как можно видеть на представленной КТ. Непроходимость вызвана увеличением лимфоузлов и фиброзом и продлить жизнь, у значительной части больных развивается мезентериальный или тонкокишечный карциноидный фиброз и/или карциноидное поражение сердца. Мезентериальный фиброз и нарастающая кардиопатия — опасные последствия тонкокишечного карциноида.16 Нейроэндокринные опухоли или карциноиды подвздошной кишки — наиболее частая причина развития карциноидного синдрома. 17 Однако следует помнить, что для синдрома необходимо наличие метастазов в печени. Карциноиды подвздошной кишки часто невелики (< 1 см) и многочисленны, они происходят из подслизистого слоя кишечной стенки (рис. 9.3). Карциноиды подвздошной кишки характеризуются высокой злокачествен- Рис. 9.3. Макроскопическое (А) и микроскопическое изображение карциноида подвздошной кишки. Макроскопическая картина множественных карциноидов подвздошной кишки (Т). Опухоли происходят из подслизистого слоя, но поражают и слизистую Neuroendocrine Tumours Final.indd 175 18.11.2009 14:35:08
