гормонально-активные аденомы гипофиза.

ГОУ ВПО
Иркутский государственный медицинский университет
Министерства здравоохранения и социального развития
ХАМНУЕВА Л.Ю., ШАГУН О.В., АНДРЕЕВА Л.С.,
КОШИКОВА И. Н., МИСТЯКОВ М.В.
Актуальные вопросы эндокринологии
Сборник учебных пособий
для самостоятельной внеаудиторной работы студентов
Иркутск – 2008
Печатается по решению ЦКМС Иркутского государственного медицинского
университета от 26.11.2006г.
Сборник учебных пособий «Актуальные вопросы эндокринологии»
подготовлен сотрудниками кафедры эндокринологии Иркутского государственного
медицинского университета д.м.н. Хамнуевой Л.Ю., Шагун О.В., к.м.н. Андреевой
Л.С., Кошиковой И.Н., Мистяковым М.В.
Данное учебное пособие предназначено для самостоятельной внеаудиторной
работы студентов старших курсов медицинских ВУЗов, обучающихся на кафедре
эндокринологии.
В настоящем учебном пособии представлены современные взгляды на
этиологию, патогенез, клинические проявления и диагностику ряда эндокринных
заболеваний, таких как гормонально-активные аденомы гипофиза, гипопитуитарный
синдром, гормонально-активные опухоли надпочечников, заболевания половых
желез и нарушения дифференцировки пола, патология роста в детском возрасте,
тиреоидиты, заболевания паращитовидных желез. Приводятся классификации,
диагностические алгоритмы, методы исследования и современные подходы к
лечению данных заболеваний.
Рецензент: Зав. кафедрой госпитальной терапии ИГМУ, д.м.н. Г.М. Орлова
2
ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ АДЕНОМЫ ГИПОФИЗА.
Учебное пособие
3
Учебная цель: дать студентам базисные знания о современных взглядах на
этиологию и патогенез, клинические проявления, дифференциальный диагноз
гормонально-активных аденом гипофиза: соматотропиномы (акромегалии),
пролактиномы, тиреотропиномы (ТТГ-секретирующей опухоли гипофиза).
Используя полученные знания, научить студентов проводить диагностику и знать
основные принципы лечения заболеваний, обусловленных данными аденомами.
Студент должен знать:
1. Анатомию, физиологию гипоталамо-гипофизарной системы
2. Этиологические факторы и патогенез опухолей гипофиза
3. Клинические проявления аденом гипофиза
4. Лабораторную и инструментальную диагностику аденом гипофиза
5. Методы лечения аденом гипофиза
6. Понятие акромегалии, гигантизма
7. Клиническую и лабораторную диагностику соматотропиномы
8. Современные принципы лечения соматотропиномы, показания к
хирургическому лечению
9. Понятие синдрома гиперпролактинемии
10.Клиническую и лабораторную диагностику синдрома гиперпролактинемии
11.Современные принципы лечения гиперпролактинемии, показания к
хирургическому лечению
12.Понятие тиреотропиномы, методы ее лечения
Студент должен уметь:
1. По данным анамнеза, объективного обследования выявить основные
синдромы (общемозговые и специфические для упомянутых аденом)
2. Назначить дополнительные лабораторно-инструментальные исследования
3. Провести и интерпретировать функциональные пробы для диагностики
аденом гипофиза
4. Определять изменения на краниограммах, компьютерных и МР-томограммах
головного мозга и гипофиза
5. Оценить поля зрения
6. Выбрать правильную тактику лечения
7. Проводить диспансерное наблюдение больных
Вопросы для самоконтроля.
1. Клеточный состав передней доли гипофиза
2. Признаки классификации аденом гипофиза
3. Клинические синдромы при аденомах гипофиза
4. Принципы диагностики аденом гипофиза
5. Принципы лечения аденом гипофиза
6. Диагностические критерии акромегалии
7. Критерии эффективности лечения и ремиссии акромегалии
8. Обязательные методы исследования при гиперпролактинемии
9. Показания к оперативному лечению гиперпролактинемии
10.Особенности диагностики тиреотропиномы
ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ.
4
Изучение заболеваний гипоталамо-гипофизарной системы является одним из
приоритетных направлений клинической эндокринологии. Аденомы гипофиза
составляют около 10% всех внутричерепных опухолей.
Клиническая картина определяется синдромами гипер- или гипосекреции
гормонов аденогипофиза в зависимости от варианта аденомы (кортикотропиномы,
соматотропиномы, пролактиномы, тиреотропиномы, гонадотропиномы, аденомы,
секретирующей несколько гормонов), а также симптомы, вызванные
непосредственным механическим воздействием опухоли на окружающие структуры.
Недиагностированные при жизни аденомы гипофиза обнаруживаются в 11-23% всех
аутопсий. Опухоли гипофиза, как правило, доброкачественные.
Передняя доля гипофиза состоит из разнообразных типов клеток, которые
имеют различные функции и секреторную способность (табл. 1).
Высокодифференцированные клетки передней доли гипофиза секретируют
различные гормоны.
Таблица 1. Клетки передней доли гипофиза.
молекулярный вес
гормона (Да)
процент клеточного
содержания
тип клетки
гормон
Соматотрофы
СТГ
21800
40-50
Лактотрофы
Кортикотрофы
ПРЛ
АКТГ
22500
4500
15-25
10-20
Гонадотрофы
ЛГ, ФСГ
29000
10
Тиреотрофы
ТТГ
29000
5
СТГ − соматотропный гормон; ПРЛ − пролактин; АКТГ − адренокортикотропный гормон; ЛГ −
лютеинизирующий гормон, ФСГ - фолликулостимулирующий гормон, ТТГ - тиреотропный гормон.
Опухоли гипофиза чаще происходят из одного дифференцированного типа
клетки, секретирующей определенный гормон - пролактин, соматотропный гормон
(СТГ), адренокортикотропный гормон (АКТГ), тиреотропный гормон (ТТГ),
лютеинизирующий гормон (ЛГ) или фолликулостимулирующий гормон (ФСГ).
Однако опухоли могут содержать и секретировать более чем один гормон. Наиболее
часто встречаются следующие комбинации: СТГ и ПРЛ; СТГ и ТТГ; СТГ, ПРЛ и
ТТГ. Избыток гормонов, секретирующихся аденоматозной тканью передней доли
гипофиза, приводит к развитию характерных гиперсекреторных синдромов, таких
как, акромегалия или гигантизм, болезнь Иценко-Кушинга, галакторея – аменорея
(гиперпролактинемия) и вторичный гипертиреоз.
Около 25-30% всех опухолей гипофиза не вызывают клинических проявлений
гормональной гиперсекреции и называются гормонально-неактивными. Термин
"гормонально-неактивная" является только клиническим, поскольку в настоящее
время по результатам иммуногистохимических исследований таких опухолей
установлено, что большинство из них синтезируют и секретируют гормоны,
главным образом субъединицы гликопротеиновых гормонов - β-ЛГ, β-ФСГ, β-ТТГ.
Патогенез. Возникновение опухолей гипофиза носит в основном
спорадический характер, но может быть и наследственно-обусловленным.
5
Примером последнего является синдром множественной эндокринной неоплазии I
типа (МЭН-1) - наследственный аутосомно-доминантный синдром, проявляющийся
опухолью передней доли гипофиза, опухолью или гиперплазией паращитовидных
желез и островковой части поджелудочной железы.
Пусковым механизмом развития опухолевого процесса являются
хромосомные мутации, ведущие к моноклональной экспансии одной
трансформированной клетки, после чего следует целый ряд процессов, которые
приводят к опухолевой прогрессии. К ним относятся рецепторные сигналы
гипоталамических и периферических гормонов, сигналы паракринных ростовых
факторов, нарушающих регуляцию клеточного цикла.
Гипоталамические нейрогормоны могут играть роль в активации роста
аденом, так как они выполняют сложную роль в реализации гипофизарной функции,
они контролируют синтез гормонов, их освобождение, процессы дифференцировки
и пролиферации гипофизарных клеток.
Классификация. Опухоли гипофиза являются наиболее распространенными
образованиями селлярной области. Клинические проявления при этом зависят от
нарушения секреторной активности опухолевых клеток и типа продуцируемого
гормона.
Классификация аденом гипофиза.
По секретируемым гормонам:
- СТГ продуцирующие опухоли - соматотропиномы,
- АКТГ - кортикотропиномы,
- ЛГ и/или ФСГ - гонадотропиномы,
- ТТГ - тиреотропиномы,
- ПРЛ - пролактиномы,
- Смешанной активности (продуцирующие несколько гормонов)
По размерам:
- микроаденомы (диаметр менее 10 мм)
- макроаденомы (диаметр 10-30 мм)
- гигантские аденомы (диаметр более 30 мм)
По происхождению:
- первичные гипофизарные
- вторичные (вследствие гипофункции периферических эндокринных желез)
- опухоли, обусловленные эктопической секрецией рилизинг-гормонов
По локализации:
- интраселлярные (рост в пределах турецкого седла)
- экстраселлярные (рост за пределы турецкого седла)
۰ супраселлярные
- без зрительных нарушений
- со зрительными нарушениями
۰ инфраселлярные
۰ параселлярные
۰ ретроселлярные
۰ антеселлярные
Отдельно стоит группа гормонально-неактивных аденом, в ряде случаев
6
протекающих с недостаточной продукцией гормонов передней доли гипофиза с
клиническими проявлениями частичной недостаточности секреции тропных гормонов или пангипопитуитаризма.
Клиническая картина. Как гормонально-активные, так и гормональнонеактивные опухоли, в зависимости от своей локализации, могут проявляться:
1. общемозговыми симптомами, характерными для объемного образования
головного мозга: головными болями, нарушениями зрения (обычно битемпоральной
гемианопсией вследствие сдавления зрительного перекреста), параличом
глазодвигательных мышц, гидроцефалией, судорогами и ликворреей.
Эти симптомы встречаются при крупных интраселлярных опухолях
(макроаденомы, диаметр > 1 см) и экстраселлярных опухолях чаще, чем при мелких
интраселлярных опухолях. Крупные опухоли, разрушающие соседние структуры
мозга, нередко служат причиной гипопитуитаризма и несахарного диабета. У 1520% больных происходят спонтанные кровоизлияния в опухоль. Симптомы таких
кровоизлияний: головная боль, тошнота, рвота, нарушение зрения, паралич
глазодвигательных мышц, оглушенность, кома. В тяжелых случаях требуются
эвакуация гематомы, инфузионная терапия и заместительная терапия
глюкокортикоидами.
2. симптомами, обусловленными гормональными нарушениями, которые
зависят от вида гормона синтезируемого в избытке опухолью (в случае если опухоль
гормонально активная).
Диагностика. Для выявления и уточнения характера аденомы используются
следующие лабораторные, инструментальные методы исследования.
Инструментальные методы (топическая диагностика).
▪ определение полей зрения и состояние глазного дна
▪ рентгенокраниография
▪ КТ-исследование
▪ МРТ-исследование (метод выбора)
Лабораторные методы.
Гормональное исследование.
▪ базальные уровни гормонов в крови
▪ суточные колебания гормонов в крови
▪ суточная экскреция гормонов с мочой
▪ динамические супрессивные и стимулирующие тесты.
Рентгенодиагностика опухолей гипофиза основывается на определении
размеров турецкого седла и детальном изучении его стенок (структуры, толщины,
контура, распространенности изменений).
У здоровых людей нормальные размеры турецкого седла составляют: сагиттальный -12-15 мм, вертикальный - 8-9 мм.
Большие аденомы гипофиза, вызывая значительное увеличение размеров,
расширение входа в турецкое седло, истончение и укорочение клиновидных
отростков, углубление дна, выпрямление, разрушение спинки седла, как правило, не
представляют диагностических трудностей. При этом удается не только выявить
аденому гипофиза, но и определить характер и направление роста (супра-, инфра-,
пара-, ретроселлярный). Увеличение размеров турецкого седла может быть
обусловлено также «пустым» турецким седлом. При этом в стенках седла не
7
выявляется деструктивных изменений.
Рисунок
1.
Рентгенологические
рентгенокраниографии.
ориентиры
турецкого
седла
при
боковой
К рентгенографическим признакам аденомы можно отнести:
Явные признаки:
- увеличение размеров турецкого седла;
- двухконтурность турецкого седла.
Косвенные признаки:
- локальный или тотальный остеопороз спинки или стенок седла;
- локальное истончение стенки седла;
- истончение передних и задних клиновидных отростков;
- неровность участка внутреннего контура костной стенки седла.
Рисунок 2. Схематическое изображение аденом гипофиза на краниограммах.
а — структура стенок нормального турецкого седла; б — локальная атрофия и остеопороз дна и
стенок турецкого седла при микроаденоме гипофиза; в — тотальная атрофия и остеопороз стенок
турецкого седла при микроаденоме гипофиза; г — макроаденома гипофиза с преимущественно
антеселлярным ростом; д — макроаденома гипофиза с преимущественно ретроселлярным ростом;
е — макроаденома гипофиза с преимущественно инфраселлярным ростом; ж —
краниофарингиома.
Более
информативным
методом
визуализации
гипофиза
является
8
компьютерная томография (КТ). КТ-исследование позволяет выявить изменения
плотности гипофиза и, следовательно, дифференцировать микро- и макроаденомы,
«пустое» седло и кисты от нормальной ткани гипофиза. Тем не менее, патология
хиазмально-селлярной области трудна для диагностики с помощью КТисследования из-за наличия артефактов и невозможности дифференцировать
небольшие патологические образования, рентгенологическая плотность которых
близка к плотности цереброспинальной жидкости или нормальной мозговой ткани.
Доза рентгеновского облучения является тем фактором, который ограничивает
возможность многократного исследования и длительного динамического наблюдения
Методом выбора визуализации гипофиза и гипоталамуса, а также методом
выбора топической диагностики новообразований гипоталамо-гипофизарной
области является МРТ-исследование.
Нормальный гипофиз на МРТ имеет очертания эллипса. МРТ позволяет
различить малейшие изменения структуры гипофиза. Костная ткань и различные
обызвествления на МРТ не дифференцируются. Использование контрастных
веществ значительно увеличивает диагностические возможности МРТисследования. Главными диагностическими критериями опухоли гипофиза
являются его размеры, характер контуров, положение гипофиза по отношению к
окружающим его структурам, их смещение и очаговая неоднородность МР-сигнала
от аденогипофиза.
Рисунок. 3. Схематическое изображение состояния гипофиза на МРТ в норме и
при различных патологических процессах.
а — неизмененный гипофиз; б — макроаденома гипофиза; в — аденома гипофиза с кистозным
компонентом; г — киста гипофиза; д — варианты «пустого» турецкого седла; е — гиперплазия
гипофиза или гипофизит; ж — дистрофические и кистозные изменения; з — утолщенный стебель
и атрофия гипофиза.
Гормональное исследование позволяет заключить наличие или отсутствие
гормональной активности аденомы, вид секретируемого гормона/гормонов. Важно
определять не только базальные уровни гормонов в крови, но и их суточные
9
колебания в крови, суточную экскрецию гормонов с мочой. В ряде случаев проводят
динамические супрессивные и стимулирующие тесты.
СОМАТОТРОПИНОМА.
Акромегалия - нейроэндокринное заболевание, обусловленное хронической
гиперпродукцией гормона роста (соматотропина, СТГ) у лиц с законченным
физиологическим
ростом
и
характеризующееся
патологическим
диспропорциональным периостальным ростом костей, хрящей, мягких тканей,
внутренних органов, а также нарушением функционального состояния сердечнососудистой, легочной системы, периферических эндокринных желез, различных
видов метаболизма.
Гигантизм - нейроэндокринное заболевание, вызванное хронической
избыточной секрецией гормона роста, возникающее у детей и подростков с
незаконченным физиологическим ростом, характеризующееся пропорциональным
ростом костей скелета в длину, приводящее к значительному увеличению роста
субъекта.
Чаще всего заболевание акромегалией отмечают в возрасте 20-40 лет. На 1
млн. населения приходится 50-70 случаев заболевания акромегалией. Акромегалия
характеризуется
прогрессирующей
инвалидизацией
и
сокращением
продолжительности жизни. Смертность среди больных акромегалией превышает в
10 раз таковую в контрольной популяции. Основными причинами сокращения
продолжительности жизни и смертности больных акромегалией являются
осложнения заболевания: сердечно-сосудистая патология, диабет и его осложнения,
заболевания органов дыхания, злокачественные новообразования и другие.
Этиология и патогенез. Наиболее частой причиной развития акромегалии и
гигантизма является гиперпродукция СТГ. В 95% случаев это первичная избыточная
секреция СТГ эозинофильной аденомой гипофиза
Эктопическая секреция гормона роста встречается редко (5% случаев) и может быть эндокраниальной (опухоли глоточного и сфеноидального синуса) и
экстракраниальной (опухоль поджелудочной железы, легких, средостения).
Причиной акромегалии может быть эктопическая секреция соматолиберина
(3% случаев): эндокраниальная (гамартома, ганглиоцитома); и экстракраниальная
(карциноид поджелудочной железы, бронхов, желудочно-кишечного тракта).
Продуцируемый в избытке СТГ индуцирует повышенную секрецию ростовых
факторов (соматомединов), в основном инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР1), который вырабатывается в печени, а также локальную повышенную продукцию
ростовых факторов в мягких тканях, включая кости и хрящи. Под воздействием
ростовых факторов в мягких тканях происходит отложение мукополисахаридов,
включая глюкозаминогликаны, гиалуроновую кислоту, хондроитин-сульфат,
возникает повышение продукции коллагена, пролиферация хрящей, что в конечном
итоге приводит к росту и утолщению в мягких тканей, костей и хрящей и объясняет
появление главных клинических симптомов заболевания.
Кроме того, существует ряд состояний и заболеваний при которых может быть
ложное повышение уровня СТГ натощак. К ним относятся:
- боль,
- стресс,
10
- беременность,
- пубертатный период,
- СД,
- хроническое заболевание почек, сердца,
- длительное голодание,
- плохое питание.
Поэтому однократное определение базального уровня СТГ не может как
подтвердить, так и исключить диагноз акромегалии, особенно в случаях «мягкой»
акромегалии, когда имеются минимальные клинические проявления заболевания.
Клиника. Основные клинические проявления.
▪ Укрупнение конечностей, изменение черт лица, диастема, прогнатизм
▪ Головная боль
▪ Парестезии
▪ Отечность рук и лица
▪ Выраженная потливость
▪ Выраженная утомляемость
▪ Боли в суставах
▪ Боли в области сердца
▪ Нарушение менструального цикла
▪ Нарушения углеводного обмена
Больные акромегалией предъявляют жалобы на изменение внешности:
увеличение размеров кистей, стоп, характерно укрупнение черт лица за счет
увеличения надбровных дуг, скуловых костей, нижней челюсти (прогнатизм),
гипертрофии мягких тканей (носа, губ, ушей). Отмечается прогрессирующий рост
размеров головы, кистей, стоп (сигарообразные пальцы, ластообразные кисти),
головная боль, избыточная потливость, мышечная слабость, онемение пальцев рук и
ног, нарушение прикуса, боли в суставах, ухудшение зрения, бесплодие.
Кожные изменения являются результатом пролиферации соединительной
ткани и накопления внутриклеточного матрикса. Кожа становится плотной,
утолщенной, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части
головы. В области складок и в местах повышенного трения отмечается
гиперпигментация. Нередко выявляются гипертрихоз, гирсутизм, себорея, акне,
повышенная влажность кожных покровов (в результате избыточного образования
сальных и потовых желез). Увеличение содержания в коже кислых
мукополисахаридов приводит к развитию интерстициального отека.
Типичный признак акромегалии - увеличение клеточной массы всех
внутренних органов (спланхномегалия) - языка (макроглоссия), слюнных желез,
легких, сердца, печени, почек, кишечника и т.д. По мере развития заболевания
происходит
постепенное
замещение
функционально-активной
ткани
соединительной, с развитием полиорганных склеротических изменений.
Наблюдается увеличение объема мышечной ткани с постепенным развитием
проксимальной миопатии. В результате гипертрофии хрящевой ткани возникают
деформации суставов с нарушением их подвижности и появлением болевого
синдрома.
Нарушение кровоснабжения и склерозирование гипертрофированных
внутренних органов приводит к легочно-сердечной недостаточности.
11
Развивается
синдром
внутричерепной
гипертензии:
повышение
внутричерепного давления и/или компрессия диафрагмы турецкого седла растущей
опухолью обусловливают возникновение головных болей, которые иногда носят
упорный характер.
Поражение центральной и периферической нервной системы связано со
сдавлением периферических нервных стволов гиперплазированными мягкими
тканями и костными образованиями. Определяются потеря тактильной и болевой
чувствительности пальцев рук (сдавления срединного нерва в карпальном туннеле).
Нарушение зрительных функций вследствие развития хиазмального синдрома
проявляется битемпоральной гемианопсией, прогрессирующим сужением полей
зрения, отеком и атрофией дисков зрительных нервов. Аносмия, диэнцефальная
эпилепсия, лихорадка, нарушения пищевого поведения, сна и бодрствования
обуславливается опухолевой компрессией гипоталамуса и вышележащих отделов
ЦНС с нарушением гемо- и ликвородинамики.
Прорастание аденомы в третий желудочек может вызывать гидроцефалию и
несахарный диабет. При поражении височных долей наблюдаются сложные
парциальные припадки, при поражении лобных долей — характерные изменения
интеллекта и личности, а при локализации опухоли в задней ямке - стволовые
нарушения. Синдром апноэ во сне связан с разрастанием мягких тканей верхних
дыхательных путей и поражением дыхательных центров.
Кроме того, наблюдаются изменения других желез внутренней секреции:
диффузное или узловое увеличение щитовидной железы, связанное с избытком
гормона роста, у 15-25% больных развивается гипотиреоз.
Вторичный гипогонадизм у 60% женщин проявляется нарушением
менструального цикла вплоть до аменореи, галактореей, бесплодием, у 40% мужчин
- гинекомастией, снижением либидо, эректильной дисфункцией. Причиной этих
нарушений являются недостаток продукции гипофизом гонадотропинов в
результате влияния опухоли на окружающие клетки или сопутствующей
гиперпролактинемией (при наличии смешанной опухоли - соматопролактиномы).
При акромегалии наблюдаются нарушение толерантности к углеводам или в
50% случаев манифестный СД, что связано с развитием инсулинорезистентности и
гиперинсулинемии.
Нарушение фосфорно-кальциевого обмена проявляется гиперкальциурией и
повышением уровня неорганического фосфора в крови. Потеря кальция с мочой
компенсируется ускорением его всасывания через желудочно-кишечный тракт
благодаря повышению продукции паратгормона.
У больных акромегалией наблюдается склонность к развитию сочетанных
доброкачественных или злокачественных пролиферативных процессов. При
клиническом обследовании нередко выявляются диффузный (или узловой) зоб,
аденоматоз надпочечников, фиброзно-кистозная мастопатия, фибромиома матки,
поликистоз яичников, полипоз кишечника, колоректальный рак.
По степени активности различают активную стадию (фазу) заболевания,
стадию (фазу) ремиссии.
Характер течения заболевания может быть прогрессирующий и торпидный.
12
Лабораторно-инструментальная диагностика.
1. Обязательные лабораторные методы исследования
1. Исследование секреции гормона роста
- определение базального уровня СТГ в сыворотке крови.
- определение СТГ каждые 30 минут в сыворотке крови на фоне
нагрузки глюкозой (75 гр) в течение 2-х часов
2. Определение в крови уровня ИРФ-1 (соматомедина-С)
3. Определение в крови уровня пролактина
2. Инструментальные методы исследования
1. Рентгенография черепа в боковой проекции
2. Компьютерная либо магнитно-резонансная томография, при
необходимости с контрастированием (предпочтительнее МРТ).
3. Осмотр окулиста: оценка состояния глазного дна, области перекреста
зрительных нервов, периметрия.
3. Дополнительные исследования (по показаниям)
Определение в крови уровня ТТГ, св. Т4, и других гормонов по показаниям.
УЗИ органов брюшной полости и малого таза, ЭХО-кардиография, ЭКГ.
Рентгенография органов грудной клетки. Определение величины толщины
мягких тканей стопы в области пяточной кости (норма у мужчин до 21 мм, у
женщин до 20 мм), колоноскопия.
Для оценки степени активности заболевания используют оральный
глюкозотолерантный тест (ОГТТ). Утром натощак больной выпивает раствор,
содержащий 75 г глюкозы. Кровь для определения СТГ берут через предварительно
поставленный катетер до и затем в течение 2 ч после приема глюкозы каждые 30
мин.
В норме гипергликемия способствует снижению секреции гормона роста (< 1
нг/мл). В активной фазе акромегалии в связи с автономным характером
гиперсекреции СТГ такого снижения не наблюдается, что служит подтверждением
диагноза. Относительным противопоказанием для проведения пробы является СД.
Критерии исключения акромегалии
1. Случайный уровень СТГ < 0,4 нг/мл.
2. Нормальный уровень ИРФ-1 по отношению к данному полу и возрасту.
3. Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл (2,7 мЕд/л).
Лечение. Целью лечения акромегалии является ликвидация (или
блокирование) избыточной продукции СТГ, нормализация секреции СТГ и ИРФ-1,
устранение клинических симптомов заболевания и улучшение качества жизни
больного.
Существуют три метода лечения акромегалии
- хирургический,
- лучевой и
- медикаментозный.
Основные факторы, определяющие выбор метода лечения.
1. Состояние зрения.
2. Размеры и характер роста аденомы.
3. Степень функциональной активности аденомы.
13
4. Возраст больного.
5. Наличие тяжелых сопутствующих соматических нарушений.
6. Желание больного.
Хирургическое лечение.
Практически во всех случаях заболевания предпочтение отдается
хирургическому лечению, главным преимуществом которого является быстрота
наступления эффекта: уже в раннем послеоперационном периоде в случае полного
удаления аденомы отмечается нормализация секреции гомона роста. Применяется
транскраниальная, либо транссфеноидальная аденомэктомия, что определяется
размером аденомы и степенью экстраселлярного распространения. Метод позволяет
достичь ремиссии заболевания в 30-50 % случаев удаления макроаденомы и в 70-80
% в случае удаления микроаденомы.
Лучевая терапия.
1. Дистанционная γ-терапия. Проводится облучение гипоталамо-гипофизарной
области в дозе 180-200 рад (1,8-2 Гр) ежедневно с двухдневным перерывом в
течение 30-45 дней в суммарной дозе 4500-5000 рад (45-50 Гр). Курс облучения
проводится однократно. Ремиссия заболевания происходит в 20-50 % случаев в
сроки от 5 до 10 лет. γ-терапия как первичный метод лечения применяется только
при невозможности проведения аденомэктомии или категорическом отказе
больного.
2. Протонотерапия. Одномоментное облучение области гипофиза потоком
тяжелых протонных частиц в дозе 50-70 Грей, позволяющее достичь ремиссии
заболевания у 39-46 % больных в сроки от 1 до 5 лет. Возможно повторное
проведение облучения (не ранее, чем через 1 год) при наличии роста аденомы
гипофиза. Протонотерапия как первичный метод лечения применяется при аденоме
гипофиза до 1,5 см в диаметре у лиц до 55 лет с относительно невысокой
активностью (уровень СТГ не более 20 нг/мл).
3. Стереотаксическая радиохирургия (техники линейного ускорения и гамманож). В настоящее время требуется дальнейшее накопление опыта для разработки
четких показаний к проведению данного вида лучевой терапии.
Из-за отсроченного эффекта облучения и высокого риска развития
осложнений (гипопитуитаризм, неврологические нарушения, лучевые некрозы,
постлучевая энцефалопатия) показания к лучевому лечению в настоящее время
значительно сужены.
Противопоказания для проведения лучевой терапии:
 Близкое расположение аденомы к перекресту зрительных нервов,
постлучевой отек может усугубить нарушения зрения
 Наличие пустого турецкого седла
Медикаментозная терапия. В качестве медикаментозной терапии используются
три класса препаратов - аналоги соматостатина, агонисты дофамина, антагонисты
рецепторов гормона роста. К первому классу относится Октреотид (сандостатин), ко
второму - бромокриптин и его аналоги (абергин); квинаголид (норпролак);
каберголин (достинекс), к третьему – пегвисомант (сомаверт).
При относительно невысокой активности заболевания и сопутствующей
гиперсекреции пролактина применяются агонисты дофамина: парлодел, абергин от
10 до 20 мг/сут в 2-4 приема, квинаголид от 300 до 600 мг в сутки, каберголин от 0,5
14
мг 3 раза в неделю до 0,5 мг ежедневно.
Аналоги соматостатина в настоящее время являются препаратами первой
линии в медикаментозном лечении акромегалии.
Аналоги соматостатина, как и сам соматостатин, через специфические
мембранные рецепторы на клетках-мишенях (в том числе на соматотрофах),
подавляют секрецию СТГ.
Возможности применения аналогов соматостатина при акромегалии.
- предоперационная подготовка;
- первичная терапия больных, отказавшихся от операции или имеющих
противопоказания;
- терапия в послеоперационном периоде в случае неэффективности
хирургического лечения;
- лечение больных после лучевой терапии до достижения ее результата.
Сандостатин-ЛАР 10-30 мг 1 раз в 28 дней в/м.
Соматулин 30 мг 1 раз в 10-14 дней, в/м;
Терапия аналогами соматостатина приводит к обратному развитию
нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы, а также в среднем в 50%
ведет к уменьшению размеров аденомы.
Критерии эффективности лечения.
Эффективность проведенного лечения оценивается по определенным строгим
критериям.
Критерии ремиссии акромегалии.
Степень ремиссии
Полная ремиссия
Неполная ремиссия
Отсутствие ремиссии










Критерии ремиссии
Отсутствие клинических признаков активности.
СТГ базальный < 2,5 нг/мл
Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ < 1 нг/мл
Нормальный уровень ИРФ-1
Отсутствие клинических признаков активности.
Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ >1 нг/мл или
Повышенный уровень ИРФ-1
Наличие клинических признаков активности.
Минимальный уровень СТГ на фоне ОГТТ >1 нг/мл
Повышенный уровень ИРФ-1
Гормональный контроль проводится при оперативном лечении в раннем
послеоперационном периоде (5-8 суток), а также через 3, 6 и 12 месяцев. После
оперативного лечения и облучения — не ранее, чем через 6 месяцев от момента его
проведения. КТ и МРТ - контроль осуществляется через 6-12 месяцев.
ПРОЛАКТИНОМА.
Гиперпролактинемия (ГП) - это повышение уровня пролактина (ПРЛ) в
сыворотке крови.
В настоящее время установлено, что пролактин секретируется не только в
гипофизе (заднелатеральная область, 11-29% от всего клеточного состава
15
аденогипофиза).
Внегипофизарными
источниками
пролактина
являются:
эндометрий, переходящий в децидуальное состояние под влиянием прогестерона
(пик его секреции нарастает к середине беременности, к концу беременности
секреция пролактина эндометрием снижается); клетки иммунной системы
(практически все, но преимущественно Т-лимфоциты). Пролактин обнаружен в
спинномозговой, слезной жидкости, молоке, секрете потовых желез.
Выделяют несколько видов пролактина:
«малый» (молекулярная масса 23 кДа) – биологическая активность – 50-90%,
«большой» (молекулярная масса 50 кДа) – биологическая активность – 5-25%,
«большой-большой» (молекулярная масса 100 кДа) – биологическая
активность – 9-21%,
Гликированный пролактин.
Биологическое действие пролактина у женщин.
▪ стимулирует рост молочных желез (вместе с эстрогенами, а во время
беременности вместе с хорионическим гонадотропином);
▪ стимулирует образование молока в молочных железах;
▪ поддерживает существование желтого тела и образование им прогестерона;
▪ регулирует секрецию надпочечниковых андрогенов (стимулирует их
продукцию);
▪ оказывает влияние на поведение, стимулирует родительские реакции,
материнский инстинкт;
▪ способствует росту сальных желез и внутренних органов.
Биологические эффекты пролактина в мужском организме:
▪ потенцирует действие ЛГ и ФЛГ на поддержание сперматогенеза;
▪ усиливает обменные процессы в яичках и увеличивает их массу;
▪ усиливает образование энергии и метаболические процессы в сперматозоидах,
регулируя таким образом подвижность сперматозоидов и сперматогенез;
▪ стимулирует образование секрета предстательной железы; предстательная
железа выделяет пролактин, содержание которого в эякуляте выше, чем в
крови;
▪ путем взаимодействия с рецепторами к пролактину в клетках Лейдига
регулирует в них синтез тестостерона.
Метаболические эффекты пролактина:
▪ стимулирует анаболические реакции;
▪ обладает жиромобилизующим эффектом (стимулирует распад жиров до
неэстерифицированных жирных кислот и триглицеридов);
▪ увеличивает образование хондроитинсульфата в хрящах;
▪ повышает образование инсулиноподобных ростовых факторов в печени;
▪ стимулирует β-адренорецепторы миокарда.
Регуляция секреции пролактина. Секреция пролактина регулируется
гипоталамусом с помощью дофамина. Нейроны гипоталамуса вырабатывают
дофамин, который поступает в портальную систему гипофиза, доставляется в
переднюю долю и здесь оказывает ингибирующее влияние на лактотрофы, тормозя
секрецию пролактина. На лактотрофах есть рецепторы к дофамину, через которые
он оказывает свое действие. При высокой секреции пролактина стимулируется
продукция в гипоталамусе дофамина и секреция пролактина снижается. При
16
снижении содержания пролактина в крови продукция дофамина в гипоталамусе
уменьшается, ингибирующее его влияние на аденогипофиз снижается, продукция
пролактина увеличивается. Таким образом, регуляция образования пролактина
осуществляется по принципу обратной связи.
Существование в гипоталамусе пролактолиберина, стимулирующего
секрецию пролактина, и пролактостатина, ингибирующего продукцию пролактина
аденогипофизом подвергается сомнению. Возможно, пролактостатином является
дофамин. Продукцию пролактина стимулируют также тиреолиберин и
вазоактивный интестинальный полипептид. Пролактин имеет суточный ритм
секреции, описано около 14 пиков его секреции, наибольшая секреция наблюдается
с 2 ч ночи до 6 ч утра, в 13 ч и с 15 до 16-17 ч. Особенно большая секреция
пролактина наблюдается во время ночного сна.
Этиология. Наиболее частой причиной гиперпролактинемии являются аденомы, секретирующие пролактин (пролактиномы), но не только они приводят к
гиперпролактинемии, поскольку повышенная секреция пролактина может
наблюдаться при различных клинических и физиологических состояниях, также как
и во время приема некоторых лекарственных препаратов.
Физиологические причины гиперпролактинемии.
▪ Медицинские манипуляции
▪ Физические упражнения
▪ Сон
▪ Гипогликемия
▪ Психологический стресс
▪ Период беременности, кормление грудью (акт сосания)
▪ Раздражение соска молочной железы
▪ Половой акт (у женщин)
▪ Прием белковой пищи
Патологические причины, приводящие к гиперсекреции пролактина в
зависимости от механизма можно разделить на следующие группы: заболевания,
приводящие к нарушению функции гипоталамуса, поражение гипофиза, другие
заболевания, воздействие фармакологических препаратов.
Патологические причины гиперпролактинемии.
Заболевания гипоталамуса.
− Опухоли (краниофарингиома, герминома, гамартома, глиома, опухоль III желудочка
мозга, метастазы)
− Инфильтративные заболевания (гистиоцитоз X, саркоидоз, туберкулез)
− Артериовенозные пороки
− Облучение гипоталамической области
− Повреждение ножки гипофиза (синдром перерезки ножки гипофиза)
Заболевания гипофиза.
− Пролактинома
− Смешанная аденома (СТГ, ПРЛ-секретирующая)
− Аденомы гипофиза (СТГ- или АКТГ- или ТТГ- или гонадотропин секретирующая,
клинически гормонально-неактивная аденома)
− Синдром «пустого» турецкого седла
− Краниофарингиома
17
− Киста кармана Ратке
− Интраселлярная киста, интраселлярная герминома, интраселлярная менингиома
Другие заболевания.
− Первичный гипотиреоз
− Синдром поликистозных яичников
− Хронический простатит
− Хроническая почечная недостаточность, цирроз печени
− Недостаточность коры надпочечников, врожденная дисфункция коры надпочечников
− Опухоли, продуцирующие эстрогены
− Повреждения грудной клетки: Herpes zoster и пр.
− Эктопированная секреция гормонов (апудомами, лимфоцитами, эндометрием)
− Идиопатическая гиперпролактинемия
Патогенез. В основе первичного синдрома гиперпролактинемии лежит
снижение или отсутствие ингибирующего влияния гипоталамуса на секрецию
пролактина, что приводит вначале к гиперплазии пролактотрофов аденогипофиза, а
затем к развитию микро- и макропролактином гипофиза.
Патогенез вторичных гиперпролактинемий различен в зависимости от
этиологических факторов. При первичном гипотиреозе увеличивается секреция
тиреолиберина, что приводит к гиперпродукции пролактина. При врожденной
гиперплазии коры надпочечников и поликистозе яичников накапливаются
предшественники андрогенов, что стимулирует синтез пролактина.
Гиперэстрогенемия, возникающая при эстрогенпродуцирующих опухолях,
болезнях печени, приеме пероральных контрацептивов также стимулирует секрецию
пролактина. Применение трициклических нейролептиков, резерпина и других
препаратов истощает запасы катехоламинов, прежде всего дофамина, в центральной
нервной системе, что приводят к гиперсекреции пролактина.
Схема 1. Основные аспекты патогенеза гиперпролактинемии.
Примечание: УВ – углеводы, Ж – жиры, ДЭА – дигидроэпиандростерон.
Хроническая
гиперпролактинемия
нарушает
циклическое
выделение
18
гонадотропинов,
уменьшает
частоту
и
амплитуду
пиков
секреции
лютеинизирующего гормона, ингибирует действие гонадотропинов на половые
железы, что вызывает развитие синдрома гипогонадизма.
Клиника. Клинические проявления ГП широко варьируют, начиная от
отсутствия каких-либо клинических нарушений, когда гиперпролактинемия
выявляется случайно, до наличия симптомов, которые в основном включают в себя:
▪ Репродуктивные нарушения,
▪ Сексуальные нарушения,
▪ Эмоционально-личностные нарушения,
▪ Метаболические нарушения
В случае наличия макроаденомы – признаки и симптомы наличия объемного
процесса в гипоталамо-гипофизарной области.
Основные клинические проявления гиперпролактинемии:
▪ нарушение менструальной функции у женщин (отсутствие первой менструации;
недостаточность функции желтого тела; укороченная лютеиновая фаза;
ановуляторные циклы; опсоменорея; олигоменорея; аменорея).
▪ бесплодие, как первичное, так и вторичное у женщин и у мужчин (в семенной
жидкости мало сперматозоидов, они недостаточно активны, неполноценны);
▪ гинекомастия у мужчин (истинная гинекомастия наблюдается у 15% больных,
галакторея у 0,5% больных). Истинная гинекомастия – увеличение грудных
желез за счет развития в них железистой ткани, ложная гинекомастия увеличение грудных желез за счет развития в них жировой ткани.
▪ галакторея у женщин и у мужчин (выделения из молочных/грудных желез
различной степени выраженности). Галакторея бывает от обильной спонтанной
до единичных капель при надавливании на молочные/грудные железы).
Степень галактореи оценивают следующим образом:
непостоянная галакторея;
+ единичные капли при надавливании;
++ струя или обильные капли при несильном надавливании;
+++ спонтанное отделение молока.
Иногда галакторея отсутствует даже при выраженной гиперпролактинемии.
▪ снижение либидо у женщин и у мужчин.
▪ эректильная дисфункция, снижение выраженности или отсутствие спонтанных
утренних эрекций, половой акт не сопровождается эякуляцией и оргазмом.
▪ задержка полового развития у девочек и мальчиков.
▪ гипогонадизм.
▪ ожирение (у мужчин ожирение развивается по женскому типу).
▪ головные боли, головокружения, приступы мигрени возможны как при наличии
аденомы, так и при ее отсутствии.
При макропролактиноме возможно снижение остроты и ограничение полей
зрения в связи со сдавлением перекреста зрительных нервов.
У 60% больных отмечается ожирение, возможен избыточный рост волос на
лице, вокруг сосков, по белой линии живота (гирсутный синдром).
При развитии синдрома гиперпролактинемии в препубертатном периоде у
мальчиков характерны евнухоидизм (высокий рост с непропорционально длинными
19
руками и ногами, широкий таз, ожирение по женскому типу), отсутствие вторичных
половых признаков, половое недоразвитие. Яички гипоплазированы, но не
настолько, как это бывает при истинном гипогонадизме.
Гинекологическое исследование выявляет гипоплазию матки, отсутствие
симптомов «зрачка» и натяжения слизи.
Следует обратить внимание на то, что возможны случаи гиперпролактинемии
без клинических проявлений. Это может быть обусловлено высокомолекулярным
пулом пролактина (Big-пролактинемия), активность которого ниже, чем
низкомолекулярного. При наличии высокомолекулярного пролактина в крови к
нему вырабатываются антитела, которые его связывают, он с меньшей скоростью
выводится из организма и, кроме того, выключается из регуляции по принципу
обратной связи. При этом определяемый большинством коммерческих наборов
уровень пролактина сыворотки крови оказывается увеличенным. Пациентам с
нетипичной клинической картиной, повышенной концентрацией пролактина без
клинических проявлений гиперпролактинемии, при резистентности к агонистам
дофамина необходимо определение молекулярной гетерогенности пролактина
методом гельфильтрации. Big-пролактинемия не сопровождается специфической
симптоматикой и обычно не требует лечения.
Диагностика. При сборе анамнеза следует обратить внимание на жалобы,
данные объективного осмотра. Определение содержания в крови пролактина.
Лабораторные методы исследования.
1. Определение пролактина в сыворотке крови - основной метод диагностики
гиперпролактинемического синдрома. Содержание пролактина в сыворотке
крови здоровых женщин не превышает 20 мг/мл (600 МЕ/л); у мужчин - 1315 мг/мл (450 МЕ/л). При синдроме гиперпролактинемии содержание
пролактина значительно повышается. Для выяснения спонтанных или связанных
со стрессом колебаний уровня пролактина целесообразно трижды определять его
уровень, особенно при пограничных его уровнях, при уровне пролактина более
3000 МЕ/л информативно даже однократное определение.
2. Исследование гормонов крови: ЛГ, ФСГ, тестостерон, ТТГ, свободный Т4.
Инструментальные методы исследования.
1. Обзорная боковая рентгенография черепа.
2. КТ или МРТ (предпочтительнее) гипофиза, головного мозга.
3. Ультразвуковое исследование яичников, матки у женщин, предстательной железы у
мужчин.
4. УЗИ молочных/грудных желез.
Фармакодинамические пробы.
В некоторых случаях в дифференциальной диагностике синдрома
гиперпролактинемии помогают фармакодинамические пробы. В настоящее время
наиболее широкое клиническое применение нашли тесты с метоклопрамидом и с
ТРГ.
Проба с метоклопрамидом. Метоклопрамид, являясь антагонистом
дофамина центрального действия, оказывает стимулирующее влияние на
секрецию ПРЛ. Препарат вводят в дозе 10 мг (2 мл) внутривенно и производят
забор крови исходно и через 15, 30, 60, 120 минут после введения. Также,
возможно назначение препарата реr оs в дозе 20 мг с последующим забором
20
крови каждые 30 минут в течение 4 часов. В норме максимальная секреция
ПРЛ на фоне пробы превышает исходную у женщин в 10-15 раз, у мужчин - в
2-4 раза. При наличии аденомы гипофиза, секретирующей ПРЛ, как правило,
реакция ПРЛ на метоклопрамид снижена или вообще отсутствует.
Проба с тиролиберином (ТРГ). Внутривенно утром натощак вводят 200500 мкг ТРГ. Забор крови производят исходно и через 15, 30, 60, 120 минут
после введения препарата. У здоровых людей введение ТРГ приводит к
отчетливому возрастанию уровня ПРЛ в сыворотке через 15-30 мин, причем
пик концентрации гормона не менее чем вдвое превышает его базальный
уровень. В отличие от этого, у больных с ПРЛ-секретирующими опухолями
реакция ПРЛ на ТРГ (прирост по отношению к базальному уровню) ослаблена
или вообще отсутствует, редко превышая 100%. У пациентов, с повышенным
уровнем ПРЛ в сыворотке вследствие других причин, реакция в большей
степени приближается к нормальной.
Консультация офтальмолога с проведением офтальмоскопии, периметрии,
консультация нейрохирурга по показаниям.
Лечение. Цель лечения - достижение восстановления нормальной концентрации ПРЛ, восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности
у женщин и мужчин и нарушенных половых функций у мужчин, а при наличии
пролактиномы - уменьшение массы опухоли. Контроль за эффективностью терапии
осуществляют по уровню пролактина.
Основной метод лечения – медикаментозный. По показаниям производится
хирургическое, лучевое и комбинированное лечение.
Медикаментозная терапия.
I. Препараты, снижающие секрецию пролактина: производные алкалоидов спорыньи
(эрголиновые)
препараты короткого действия (парлодел, абергин, бромокриптин);
длительного и селективного действия (достинекс);
II. Препараты, не относящиеся к производным алкалоидов спорыньи (неэрголиновые)
Квинаголид (норпролак) - производное трициклических бензогуанолинов,
синтезированное специально для снижения уровня пролактина, обладающее
селективным и пролонгированным действием.
Хирургическое лечение.
Показания к оперативному лечению пролактин-секретирующих аденом гипофиза.
− микроаденомы и макроаденомы, рефрактерные к терапии агонистами дофамина
(доза бромокриптина более 20 мг/сут);
− непереносимость агонистов дофамина;
− опухоли, прорастающие сфеноидальный синус или сопровождающиеся ликвореей;
− макроаденомы со значительным супраселлярным распространением и признаками
компрессии хиазмы зрительных нервов.
При подготовке к оперативному лечению при макроаденомах часто назначают
агонисты дофамина.
Операция иногда приводит к повреждению соседних структур или к
гипопитуитаризму. Микроаденомы реже приводят к рецидиву, чем макроаденомы.
Показателем долговременного эффекта операции служит послеоперационный
уровень пролактина в сыворотке крови: если через 10-15 дней после операции
21
снижения или нормализации уровня пролактина не происходит, можно думать о
неполном удалении аденомы и ожидать рецидива пролактин-секретирующей
аденомы.
В случае частичного удаления аденомы показано комбинированное лечение:
назначение агонистов дофамина, либо лучевой терапии.
Лучевая терапия.
Поскольку положительные эффекты после облучения аденомы гипофиза
развиваются постепенно и до развития полного эффекта проходит 12-18 месяцев,
лучевая терапия пролактином применяется в исключительных случаях:
1. в качестве дополнительного воздействия после операции у больных, когда остается
большой объем опухолевой ткани,
2. при неэффективности и непереносимости медикаментозной терапии у больных,
которым противопоказана операция или которые отказываются от оперативного лечения.
ТИРЕОТРОПИНОМА.
Аденомы из клеток, секретирующих тиреотропин, являются редкой формой
аденом гипофиза и составляют менее 1 % от всех гипофизарных опухолей. С
клинической точки зрения, выделяют следующие тиреотропиномы: истинная
гиперплазия тиреотрофов с образованием аденомы, которая служит причиной
вторичного тиреотоксикоза или «центрального гипертиреоидизма»; и гиперплазия
тиреотрофов с возможным образованием аденомы, которая является следствием
первичного гипотиреоза.
Клинически тиреотропинома может протекать в двух формах: тиреотоксикоза
или значительно реже - эутиреоза.
Диагностика: определение уровня гипофизарных гормонов (выявляется
повышение уровня ТТГ, а также гормонов щитовидной железы). По МРТ –
признаки аденомы гипофиза.
Лечение. Методом выбора является селективная трансфеноидальная
гипофизэктомия, способствующая нормализации секреции ТТГ и функции
щитовидной железы. В некоторых случаях рекомендуется лучевая терапия (γтерапия, облучение протоновым пучком), которая может быть самостоятельным
лечением или дополнением к ранее проведенной гипофизэктомии.
Послеоперационное ведение пациентов.
После оперативного лечения аденом гипофиза у больных могут возникнуть
следующие состояния: несахарный диабет, вторичная хроническая надпочечниковая
недостаточность, вторичный гипотиреоз, вторичный гипогонадизм. В таких случаях
пациент обследуется и ведется так, как описано в соответствующих пособиях.
Ранний послеоперационный период (5-7 сутки).
♦ При наличии клинических признаков несахарного диабета — проба мочи по
Зимницкому;
♦ Оценка сохранности тропных функций гипофиза: определение уровней ТТГ,
св.Т4, СТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, АКТГ;
♦ При необходимости — назначение заместительной терапии (см. пособие
«Гипопитуитарный синдром»).
Через 3,6,12 месяцев и ежегодно.
22
♦ Консультация окулиста (по показаниям);
♦ Консультация невропатолога (по показаниям);
♦ Оценка сохранности тропных функций гипофиза: определение уровней ТТГ,
св.Т4, СТГ, ПРЛ, ЛГ, ФСГ, АКТГ. При необходимости — назначение
заместительной терапии.
Ситуационные задачи.
Задача 1.
Больной Р., 35 лет, обратился в поликлинику с жалобами на укрупнение
конечностей, изменение черт лица (увеличение в размерах носа, нижней челюсти),
головную боль, отечность рук и лица, потливость, давление в области шеи,
утомляемость, боли в суставах, сухость во рту.
Из анамнеза: в течение трех лет отмечает постепенное укрупнение
конечностей (размер обуви за 3 года увеличился на 3 размера), изменение черт лица
(увеличение в размерах носа, нижней челюсти), год назад впервые заметил
увеличение в размерах ЩЖ, тогда же начали беспокоить слабость, потливость,
отеки рук, боли в суставах, сухость во рту.
Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 27. Крупные черты
лица, диастема. Отеки кистей и стоп. Пульс 71 в мин., АД – 130/85 мм.рт.ст. ЩЖ
увеличена до II степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная.
На рентгенограмме турецкого седла - двухконтурность турецкого седла,
неровность участка внутреннего контура костной стенки седла.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
Задача 2.
Больная Р., 45 лет, направлена в стационар для обследования и назначения
лечения. При поступлении жалобы на изменение черт лица (увеличение в размерах
носа, ушных раковин), головную боль, отечность рук и лица, потливость, снижение
тембра голоса, утомляемость, боли в суставах, жажду, избыточный вес.
Из анамнеза: в течение пяти лет отмечает постепенное увеличение в размерах
носа, ушных раковин, пальцев рук, год назад появились головные боли, отечность
рук и лица, потливость, снижение тембра голоса, утомляемость, боли в суставах,
тогда же начали беспокоить сухость во рту и жажда.
Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 39. Крупные черты
лица, диастема. Отеки кистей. Пульс 69 в мин., АД – 150/95 мм.рт.ст.
Гормональное исследование – уровень СТГ в норме.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
Задача 3.
Больной Р., 43 лет, обратился в поликлинику с жалобами на головную боль,
потливость, сердцебиение, перебои в работе сердца, дрожь во всем теле,
23
утомляемость, сухость во рту, снижение массы тела.
Из анамнеза: год назад впервые заметил увеличение в размерах ЩЖ, тогда же
начали беспокоить слабость, потливость, сухость во рту, головные боли. В течение
трех месяцев появились жалобы на сердцебиение, перебои в работе сердца, тремор
кистей. Похудел на 5 кг за 3 месяца.
Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 22. Пульс 100 в
мин., АД – 130/65 мм.рт.ст. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, мягкая,
безболезненная.
На рентгенограмме турецкого седла - неровность участка внутреннего контура
костной стенки седла.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
Задача 4.
Больной У., 32 лет, обратился в поликлинику с жалобами на увеличение в
размере грудных желез, постоянную головную боль, потливость, избыточную массу
тела (распределение жировой клетчатки по женскому типу), снижение либидо.
Из анамнеза: год назад впервые заметил увеличение в размерах грудных
желез, тогда же начали беспокоить потливость, головные боли. Поправился на 8 кг
за 1 год.
Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 34. Рост волос на
лице змедлился – бреется 1 раз в неделю. Пульс 71 в мин., АД – 130/75 мм.рт.ст.
дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий безболезненный. ЩЖ
увеличена до I степени по ВОЗ, мягкая, безболезненная.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
Задача 5.
Больная К., 29 лет, обратилась к врачу с жалобами на головную боль,
нарушение менструального цикла (аменорея) в течение 6 месяцев, избыточный вес,
выделения из молочных желез (обильные капли при несильном надавливании).
Поправилась на 5 кг за 6 месяцев.
Из анамнеза: год назад диагнострован первичный гипотиреоз, назначена
заместительная гормональная терапия L-тироксином в дозе 75 мкг/сут. В течение
месяца принимала препарат, затем прием L-тироксина самостоятельно прекратила.
Объективно. Кожа влажная, бледная, индекс массы тела – 38. Пульс 61 в мин.,
АД – 125/75 мм.рт.ст. дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий
безболезненный. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, уплотнена, безболезненная.
Уровень ТТГ – 42,7 (0,17-4,05 мкМЕ/мл), пролактин – 1200 (78-630 мкМЕ/мл). На
рентгенограмме турецкого седла – патологии не выявлено.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
24
Задача 6.
Больная О., 22 лет, обратилась к врачу с жалобами на головную боль,
избыточный вес, выделения из молочных желез (струя при несильном
надавливании), нарушение менструального цикла (олиго- и опсоменоррея).
Из анамнеза: год назад был медицинский аборт. Объективно: кожа влажная,
бледная, индекс массы тела – 28,5. Пульс 65 в мин., АД – 115/70 мм.рт.ст. Живот
мягкий безболезненный. ЩЖ не увеличена, мягкая, безболезненная.
На рентгенограмме турецкого седла – патологии не выявлено.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
Задача 7.
Больной К., 27 лет, обратился к врачу с жалобами на головную боль,
ухудшение зрения (снижение остроты и полей зрения).
Из анамнеза: год назад была закрытая черепно-мозговая травма (после
падения с высоты 2 метра), от обследования отказался.
Объективно. Кожа сухая, бледная, индекс массы тела – 25. Пульс 61 в мин.,
АД – 135/85 мм.рт.ст. дыхание в легких везикулярное, хрипов нет. Живот мягкий
безболезненный. ЩЖ не увеличена, мягкая, безболезненная. Половая функция не
нарушена.
На рентгенограмме турецкого седла – увеличение размеров турецкого седла.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
Тестовые задания.
1. Что не характерно для синдрома гиперпролактинемического гипогонадизма:
а. Галакторея
б. Равномерное отложение жира
в. Увеличенный уровень гонадотропинов
г. Аменорея
д. Повышенный уровень пролактина
2. Укажите гормонально-неактиную аденому гипофиза:
а. Инциденталома
б. Кортикотропинома
в. Соматомаммотропинома
г. Пролактинома
д. Соматотропинома
3.Что не характерно для гиперпролактинемии у мужчин:
а. Гинекомастия
б. Угнетение сперматогенеза
в. Снижение либидо
25
г. Отсутствие влияния на сперматогенез
д. Эректильная дисфункция
4. Что не характерно для гиперпролактинемии у женщин:
а. Снижение уровня лютеинизирующего гормона
б. Снижение уровня фолликулостимулирующего гормона
в. Повышение уровня фолликулостимулирующего гормона
г. Аменорея
д. Лакторея
5. Показанием для хирургического лечения синдрома гиперпролактинемии не
является:
а. Наличие негипофизарной опухоли с эктопической продукцией пролактина
б. Пролактинома с прогрессирующим ростом
в. Офтальмологические нарушения (хиазмальный синдром)
г. Высокий уровень пролактина в крови
д. Неэффективность консервативных методов терапии при наличии
микропролактиномы
6. Что патоморфологически не характерно для синдрома гиперпролактинемии:
а. Атрофия надпочечников
б. Атрофия матки
в. Поликистоз яичников
г. Возможно наличие смешанной аденомы гипофиза соматопролактиномы
д. Атрофия яичников
7. Физиологическим или фармакологическим блокатором пролактина является:
а. Физическая нагрузка
б. Стресс
в. Длительное голодание
г. Тиролиберин
д. Допамин
8. Динамическое наблюдение за больными акромегалией с наличием опухоли
гипофиза включает оценку:
а. Данных МРТ- гипофиза исследования
б. Динамики изменения клинической симптоматики
в. Данных офтальмологического и неврологического обследования
г. Исследование ИРФ-1 и СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного
теста
д. Проведение пробы с дексаметазоном
9. Патологические изменения при акромегалии:
а. Наличие аденомы гипофиза
б. Отсутствие гипертрофии внутренних органов
в. Утолщение костей скелета, суставных хрящей, капсулы и связок
26
г. Диффузная гиперплазия клеток передней доли гипофиза
д. Гипертрофия и гиперплазия эндокринных желез
10.Как характеризуются данные рентгенологических исследований черепа при
наличии макроаденомымы:
а. Повышением внутричерепной гипертензии
б. Нормальными размерами турецкого седла
в. Двуконтурностью седла
г. Увеличением размеров турецкого седла
д. Остеопорозом стенок турецкого седла
11.Что предусматривает лечение активной стадии акромегалии при наличии
аденомы гипофиза, кроме:
а. Только симптоматической терапии
б. Лучевой терапии на гипоталамо-гипофизарную область (при отказе от
операции)
в. Оперативного вмешательства
г. Терапии аналогами соматостатина
д. Терапии агонистами дофамина
12. Какие изменения в крови не характерны для активной стадии акромегалии:
а. Нарушение углеводного обмена
б. Повышение базального СТГ в крови
в. Снижение СТГ менее 1 нг/мл на фоне проведения ОГТТ
г. Повышение ИРФ-1 в крови
13. Физиологические стимуляторы пролактина все, кроме:
а. Дофамин
б. Эстрогены
в. Простагландины
г. Тиролиберин
д. Серотонин
14. Стимулирует секрецию соматотропного гормона, все кроме:
а. Серотонин
б. Соматостатин
в. Сон
г. Соматолиберин
д. Адреналин
15. Лечение синдрома гиперпролактинемии неопухолевого генеза:
а. Телегамматерапия
б. Лучевая терапия на гипоталамо-гипофизарную область
в. Агонисты дофамина (препараты)
г. Введение радиоизотопов в гипофиз
д. Оперативное вмешательство
27
16. При каком варианте анализов Т3, Т4 и ТТГ следует исключать тиреотропиному,
вызывающую синдром тиреотоксикоза:
а. Т3 повышен, Т4 повышен, ТТГ снижен
б. Т3 в норме, Т4 в норме, ТТГ в норме
в. Т3 повышен, Т4 повышен, ТТГ повышен
г. Т3 в норме, Т4 в норме, ТТГ повышен
Литература
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременская В.Н. Дифференциальная
диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). – М:
«Медицина», 2002.
2. Бондарь П.Н., Зелинский Б.А. Руководство к практическим занятиям по
эндокринологии. Киев, «Высшая школа», 1999.
3. Дедов
И.И.,
Мельниченко
Г.
А.,
Романцова
Т.И.
Синдром
гиперпролактинемии. -М.-Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2004.
4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. – Эндокринология. – М:
«Медицина»,2000.
5. Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни эндокринной
системы: Руководство для врачей. М.:Медицина, 2000.
6. Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Пронин В. С. и др. Клиника и диагностика
эндокринных нарушений: Учебно-методическое пособие.- М.-Тверь: ООО
«Издательство «Триада», 2005
7. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний
эндокринной системы и нарушений обмена веществ. (Руководство) М:
«Литература», 2006.
8. Кэттайл В. Н., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. М., 2001.
9. Лавин Н. (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999.
10.Мельниченко Г. А., Пронин В. С., Романцова Т.И. и др. Клиника и
диагностика гипоталамо-гипофизарных заболеваний. М.: «Триада», 2005.
28
ГИПОТАЛАМО-ГИПОФИЗАРНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.
Учебное пособие
29
Учебная цель: дать студентам базисные данные о современных взглядах на
этиологию и патогенез, клинические проявления, диагностику и дифференциальный
диагноз гипоталамо-гипофизарной недостаточности (гипопитуитарного синдрома,
несахарного диабета).
Студент должен знать:
1. Анатомию, физиологию гипоталамо-гипофизарной системы
2. Регуляцию водно-солевого обмена
3. Этиологические факторы и патогенез нарушений гипоталамо-гипофизарной
области
4. Классификацию гипопитуитаризма, несахарного диабета
5. Клинические проявления в зависимости
от нарушения конкретной
гормональной функции
6. Лабораторную и инструментальную диагностику дисфункции гипоталамогипофизарной области
7. Методы коррекции гипоталамо-гипофизарных нарушений
Студент должен уметь:
1. По данным анамнеза, объективного обследования выявить нарушение
гипоталамо-гипофизарных функций
2. Назначить дополнительные лабораторно-инструментальные исследования
3. Интерпретировать функциональные диагностические пробы
4. Определять изменения на краниограммах, компьютерных и МР-томограммах
головного мозга и гипофиза
5. Выбрать правильную тактику лечения
6. Проводить диспансерное наблюдение больных
Вопросы для самоконтроля.
1. классификация гипопитуитарного синдрома
2. Клиническая картина дефицита гормона роста
3. Синдромы при которых встречается гонадотропная недостаточность
4. Причины развития вторичной надпочечниковой недостаточности
5. Синдромы, при которых встречается вторичная гипофизарная недостаточность
6. Лабораторно-диагностические мероприятия в зависимости от вида
гормональной недостаточности
7. Принципы лечения гипопитуитарного синдрома.
8. Механизмы регуляции вводно-солевого обмена
9. Причины увеличения диуреза
10.Клиническая картина при несахарном диабете
11.Лабораторно-диагностические мероприятия, применяемые в диагностике
несахарного диабета
12.Препараты для заместительной терапии при несахарном диабете.
30
ГИПОПИТУИТАРНЫЙ СИНДРОМ.
Гипопитуитарный синдром - это симптомокомплекс, развитие которого
связано со стойким (парциальным или тотальным) снижением регуляторной
функции гипоталамо-гипофизарной системы с последующим нарушением
деятельности периферических эндокринных желез и развитием множественных
системных и органных поражений.
Выделяют первичный и вторичный гипопитутаризм.
Первичный гипопитутаризм обусловлен поражением клеток гипофиза. Вторичный
гипопитутаризм обусловлен первичным поражением гипоталамических структур с
последующим развитием функциональной несостоятельности гипофиза.
Первичный гипопитутаризм может быть парциальным (с нарушением
секреции одного из тропных гормонов) или тотальным (с нарушением секреции всех
тропных гормонов - пангипопитуитаризм).
В зависимости от характера клинического течения выделяют острый,
хронический, манифестный и латентный гипопитуитаризм. При сочетании
пангипопитуитаризма с дефицитом секреции вазопрессина, проявляющегося
несахарным диабетом, говорят о гипоталамо-гипофизарной недостаточности.
Этиология. Среди причин, вызывающих поражение гипоталамо-гипофизарной области и развитие синдрома гипопитуитаризма выделяют:
▪ врожденные аномалии развития гипофиза (аплазия, парциальная гипоплазия,
эктопия отдельных рудиментов формирующегося гипофиза), как результат
генетических и системных нарушений;
▪ гипофизарные и парагипофизарные опухоли;
▪ инфекционные или инфильтративные процессы (энцефалит, базальный
менингит, абсцессы, саркоидоз, гистиоцитоз X, туберкулез, сифилис,
гемохроматоз);
▪ сосудистые нарушения (послеродовые и другие кровотечения, приводящие к
длительной гипотонии и спазму сосудов гипофиза, артерииты и аневризмы
мозговых сосудов, кровоизлияние в гипофиз, тромбоз кавернозного синуса,
ДВС-синдром, васкулиты);
▪ лимфатический (аутоиммунный) гипофизит;
▪ травматические повреждения, последствия хирургического вмешательства,
лучевой терапии;
▪ первичная или вторичная недостаточность диафрагмы турецкого седла,
приводящая к сдавлению и уменьшению гипофиза под действием
внутричерепного давления и проявляющаяся рядом локальных и эндокриннообменных симптомов (синдром «пустого» турецкого седла).
Клинические проявления гипопитутаризма развиваются в случае повреждения
более 70% клеток аденогипофиза. Для пангипопитуитаризма характерно разрушение
более 90% ткани гипофиза.
Болезнь Симмондса и болезнь Шиена – описываются как самостоятельные
заболевания, но основой патологического процесса является гипоталамогипофизарная недостаточность.
Болезнь Симмондса - тяжелая степень гипоталамо-гипофизарной
31
недостаточности, обусловленная некрозом гипофиза и проявляющаяся кахексией и
полиэндокринной недостаточностью. Болеют преимущественно женщины, но
заболевание встречается также и у мужчин.
Болезнь Симмондса развивается по следующим причинам:
▪ инфекционно-воспалительные процессы с локализацией в области гипоталамогипофизарной зоны;
▪ нарушение мозгового кровообращения любого генеза с поражением
гипоталамо-гипофизарной зоны;
▪ черепно-мозговая травма;
▪ лучевая терапия гипоталамо-гипофизарной области;
▪ хирургические
вмешательства
в
гипоталамо-гипофизарной
зоне
(гипофизэктомия);
▪ первичные и метастатические опухоли;
▪ туберкулез, малярия, сифилис, саркоидоз с деструктивными процессами в
гипоталамо-гипофизарной зоне;
▪ тяжелые кровотечения любой этиологии (желудочно-кишечные, маточные,
почечные и др.) и многолетнее донорство;
В ряде случаев причина остается неизвестной (идиопатическая форма).
Болезнь Шиена (послеродовый гипопитуитаризм) – гипоталамогипофизарная недостаточность, развивающаяся у женщин в послеродовом периоде в
связи с массивной кровопотерей или реже - септическим состоянием.
Основной причиной болезни Шиена является массивная кровопотеря в родах,
коллапс, а также тяжелое септическое состояние с развитием септической эмболии в
сосуды портальной системы гипофиза. Примерно у 30% женщин, перенесших в
родах массивное кровотечение и сосудистый коллапс, впоследствии развивается
различной степени выраженности гипопитуитаризм.
Массивная кровопотеря и септическая эмболия приводят к нарушению
кровообращения в гипофизе, спазмам сосудов портальной системы гипофиза,
гипоксии, некрозу, выпадению функций гипофиза. Повторные и частые
беременности и роды, являясь факторами функционального перенапряжения
гипофиза, способствуют развитию пангипопитуитаризма. В последние годы
установлено, что пангипопитуитаризм может развиваться у женщин с тяжелым
токсикозом второй половины беременности и это обусловлено развитием
аутоиммунных процессов в гипоталамо-гипофизарной области.
Патогенез болезни Симмондса и болезни Шиена заключается в полном или
частичном выпадении функций гипофиза и развитии недостаточности функций
периферических эндокринных желез: вторичной гипофункции надпочечников,
половых желез, щитовидной железы. При одновременном вовлечении в
патологический процесс задней доли или ножки гипофиза развивается также и
несахарный диабет.
Клиника заболевания зависит от причины вызвавшей заболевание, специфики
и скорости нарастания гипоталамо-гипофизарных нарушений, и выраженности
последствий острого гормонального дефицита.
У больных с болезнью Шиена симптоматика в ряде случаев может быть
выражена незначительно, а иногда наблюдается лишь выпадение какой-либо одной
тропной функции аденогипофиза (например, развивается только вторичный
32
гипотиреоз или вторичная надпочечниковая недостаточность).
Клиника. Клиническая картина гипопитуитаризма зависит от причины
заболевания, специфики и скорости нарастания гипоталамо-гипофизарных
нарушений, и выраженности последствий острого гормонального дефицита.
При остром гипопитуитаризме, вызванном фатальным разрушением
гипофизарной ткани (например, при кровоизлиянии в гипофиз), наблюдаются
выраженная цефалгия, офтальмоплегия, гипертермия, явления внутричерепной
гипертензии и субарахноидального раздражения, приводящие к развитию
коматозного состояния. В этом случае клинические проявления тотальной
гипофизарной недостаточности (в первую очередь явления гипокортицизма) могут
возникнуть в самое ближайшее время.
При тяжелой форме гипопитуитаризма (болезнь Симмондса) отмечаются
выраженная слабость, потеря массы тела, атрофия мышц, подкожной клетчатки, гипотрофия кожи, выпадение волос, гипотермия, гипотензия, апатия, психический
маразм.
При парциальном хроническом гипопитуитаризме признаки заболевания
прогрессируют медленно и могут быть ошибочно восприняты как первичная
патология периферических желез, и потому диагностика монотропной
недостаточности может носить запоздалый характер.
Говоря о последовательности функционального «выключения» гипофиза
следует отметить, что чаще всего первой снижается соматотропная функция, затем
продукция гонадотропинов, затем АКТГ и ТТГ. Секреция пролактина, за
исключением синдрома Шиена, чаще всего остается интактной.
Соматотропная недостаточность. В связи с высокой биологической
значимостью гормона роста для жизнедеятельности организма, его дефицит у взрослых порой рассматривается как отдельный синдром.
Несмотря на то, что секреция соматотропного гормона (СТГ) в зрелом
возрасте продолжается, ещѐ недавно ей не придавали никакого физиологического
значения. В настоящее время существуют убедительные данные, позволяющие
рассматривать СТГ как ключевой регулятор метаболизма, который осуществляет
свое действие в различных органах, тканях, системах в течение всей жизни
посредством как прямых эффектов, так и опосредованных инсулиноподобным
ростовым фактором (ИРФ-1).
Эффекты СТГ. В течение всей жизни СТГ стимулирует хондрогенез и
минерализацию костной ткани, рост тканей и органов; увеличивает мышечный
анаболизм, гликогенолиз и глюконеогенез; проявляет контринсулярную активность;
увеличивает мобилизацию свободных жирных кислот, абсорбцию кальция и
фосфатов в желудочно-кишечном тракте, реабсорбцию фосфатов в почках;
уменьшает выделение калия и натрия.
Соматотропная
недостаточность
(СТГ-недостаточность)
является
патогенетической составляющей гипопитуитаризма, негативно влияющей на тканевой состав тела, деятельность сердечно-сосудистой системы и качество жизни
пациентов.
Характерными признаками наличия СТГ недостаточности у взрослых
являются:
33
▪ изменения пропорциональности телосложения за счет отложения жира на
животе (абдоминальный тип ожирения), уменьшения тощей массы тела;
▪ инсулинорезистетность;
▪ снижение минеральной плотности кости;
▪ нарушение сократительной функции сердца;
▪ увеличение уровня холестерина (атеросклеротическое повреждение сосудов);
▪ уменьшение мышечной силы и выносливости;
▪ снижение уровня основного обмена;
▪ уменьшение белоксинтетической функции клеток приводит к ослаблению
репаративных процессов, прогрессирующей атрофии кожи, гладкой и
скелетной мускулатуры, внутренних органов, развитию остеопороза, снижению
иммунитета;
▪ уменьшение потоотделения;
▪ нарушения сна;
▪ психологические нарушения.
Вследствие
кардиоваскулярных
и
цереброваскулярных
поражений
существенно повышается риск ранней инвалидизации и преждевременной смерти.
Недостаточность гормона роста у взрослых при отсутствии признаков какой-либо
другой гипофизарной недостаточности может быть выявлена у около 45%
пациентов с патологическим процессом в гипоталамо-гипофизарной области, при
наличии 1-2-х недостаточностей - СТГ недостаточность выявляется приблизительно
в 85% случаев, а при наличии 3-4-х - в 100% случаев.
Пациенты с врожденной СТГ-недостаточностью имеют нормальные размеры
тела при рождении, но затем к 1-2 годам скорость роста замедляется, составляя в год
менее 2,5-3 см. При этом рост остается ниже 3-й перцентили. Несмотря на
небольшие размеры, у пациентов сохраняются нормальные пропорции тела.
Интеллект сохранен. У взрослых больных наблюдаются детские черты лица и высокий голос. Костный возраст запаздывает на 2-3 года. Часто возникают
гипогликемические состояния с судорожными проявлениями.
Недостаточность секреции АКТГ служит причиной развития вторичной
надпочечниковой недостаточности. Важнейшим патогенетическим отличием
вторичной надпочечниковой недостаточности является отсутствие при ней
дефицита альдостерона. Дефицит АКТГ, в данном случае, приводит к
недостаточности кортизола и андрогенов, но не затрагивает практически
независимую от аденогипофизарных влияний продукцию альдостерона, секреция
которого регулируется системой ренин-ангиотензин-натрий-калий. В этой связи,
симптоматика вторичной надпочечниковой недостаточности будет более бедной.
Принципиальным
клиническим
отличием
вторичной
надпочечниковой
недостаточности является отсутствие гиперпигментации кожи и слизистых. На
первый план в клинической картине вторичной надпочечниковой недостаточности
выступают общая слабость, похудание, реже гипогликемические эпизоды.
У женщин прекращение секреции надпочечниковых андрогенов способствует
снижению либидо и исчезновению подмышечного и лобкового оволосения.
При наличии большой опухоли гипофиза с экстраселлярным распространением на
первый план могут выступать симптомы, связанные с агрессивным ее ростом за пределы
34
турецкого седла (головная боль, битемпоральная гемианопсия, снижение остроты зрения,
уменьшение обоняния, глазодвигательные расстройства, внутричерепная гипертензия и др.).
Недостаточность секреции ТТГ. Уменьшение продукции ТТГ или
тиреолиберина приводит к развитию центрального гипотиреоза (вторичного или
третичного). Клинически центральный гипотиреоз проявляется так же как
первичный гипотиреоз: сонливостью, вялостью, адинамией, снижением умственной
и физической активности, брадикардией, нарушением толерантности к холоду.
Появляются сухость и бледность кожных покровов, развивается атония желудочнокишечного тракта с запорами, часто возникает анемия. Лицо становится
одутловатым, язык утолщается, на его боковых поверхностях сохраняются
отпечатки зубов. Отек голосовых связок обуславливает осиплость и снижение
тембра голоса. Речь замедлена, дизартрична.
Недостаточность гонадотропной секреции. Одно из ведущих мест, в
клинике гипопитуитаризма занимают расстройства половой сферы, вызываемые
снижением или полным выпадением гонадотропной регуляции половых желез.
Классификация вторичного гипогонадизма.
Врожденный.
1. Синдром Каллмана.
2. Изолированная недостаточность ЛГ (синдром Паскуалини).
3. Синдром Мэддока.
4. Краниофарингиома.
Приобретенный.
1. Инфекционно-воспительное поражение гипоталамо-гипофизарной области.
2. Выпадение тропных функций в результате травматического или
хирургического повреждения гипоталамо-гипофизарной области.
3. Опухоли гипоталамо-гипофизарной области.
4. Гиперпролактинемический синдром.
Так как клинические симптомы гипогонадизма зависят от возраста
возникновения заболевания различают допубертатные и постпубертатные формы
гипогонадизма.
Допубертатные формы гипогонадизма проявляются отсутствием (или слабой
выраженностью) вторичных половых признаков и формированием евнухоидного
синдрома.
Постпубертатные формы гипогонадизма характеризуются исчезновением
вторичных половых признаков у половозрелых нормально сформированных
пациентов.
Приобретенные формы вторичного гипогонадизма развиваются при
инфекционно-воспительном поражении гипоталамо-гипофизарной области, в
результате травматического или хирургического повреждения гипоталамогипофизарной области, опухоли гипоталамо-гипофизарной области.
Клинические симптомы гипогонадизма зависят не только от степени
недостаточности половых гормонов, но и от возраста возникновения заболевания.
Больные мужчины с допубертатной формой гипогонадизма, как правило,
отличаются высоким ростом (из-за запоздалого закрытия эпифизарных зон роста) и
непропорциональным телосложением: длинными конечностями и относительно
35
укороченным туловищем. Скелетная мускулатура развита слабо, иногда
наблюдаются отложения подкожного жира по женскому типу. Формируются
евнухоидные пропорции тела. У некоторых больных имеется истинная
гинекомастия. Кожные покровы бледные, оволосение на лобке, в подмышечных
впадинах и на лице в пубертатный период не появляется или бывает очень скудным.
Голос остается высоким. Половые органы недоразвиты: половой член небольших
размеров, мошонка плохо сформирована, атонична, непигментирована, без складок;
тестикулы резко уменьшены в размерах или отсутствуют в мошонке.
Постпубертатный гипогонадизм у мужчин проявляется уменьшением
оволосения (лобкового, подмышечного, роста волос на лице и теле), истончением
волос на голове, гипоплазией тестикул и нарушением половых функций, снижением
полового влечения; урежением и ослаблением эрекций; атрофируются яички,
семенные канальцы предстательная железа, половой член. В результате канальцевой
и интерстициальной недостаточности яичек возникают олиго-, азооспермия,
значительно уменьшается объем эякулята, снижается уровень тестостерона.
У женщин наиболее частой причиной гипопитуитаризма является синдром
Шиена и проявляется характерной клинической симптоматикой: нарушением
менструального цикла (или аменореей), инволюцией вторичных половых признаков
(выпадение волос на лобке, в подмышечных впадинах, уменьшение объема
молочных желез), постепенной атрофией наружных и внутренних половых органов,
снижением или полным отсутствием полового влечения.
В типичном случае обнаруживается синдром «7а», проявляющийся аменореей,
агалактией, потерей аксиллярного оволосения, депигментацией ареол,
«алебастровой» бледностью и гипотрофией кожи, апатией, адинамией. Ослабевает
секреция сальных желез и потоотделение. Отмечаются ломкость и выпадение
волос, их раннее поседение, декальцинация костей атрофируется нижняя челюсть,
разрушаются и выпадают зубы.
Гиперпролактинемический гипогонадизм у мужчин. Пролактин активно
влияет на гормональную и сперматогенную функции тестикулов. В
физиологических условиях он стимулирует синтез тестостерона. Однако длительная
гиперпролактинемия ведет к снижению уровню гонадотропинов в крови,
нарушению образования тестостерона в яичках. Кроме того, нарушается конверсия
тестостерона в его активный метаболит 5α-дегидротестостерон в периферических
тканях.
Врожденные формы вторичного гипогонадизма.
Синдром Каллмана - врожденный гипогонадотропный гипогонадизм.
Частота заболеваемости составляет 1 на 5.000-10.000 новорожденных. У мужчин
встречается в 5 раз чаще, чем у женщин. Патология проявляется в форме семейного
гипогонадизма, сочетающегося с аносмией и различными пороками развития.
Синдром Каллманна имеет три типа наследования: аутосомно-доминантный,
аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный (наиболее частый).
У больных выявляется врожденный дефект развития гипоталамуса,
проявляющийся в недостаточной секреции гонадотропин-рилизинг-гормона,
приводящей к снижению выработки гонадотропинов гипофизом. Одновременно с
этим у пациентов отмечается различной степени выраженности патология развития
обонятельных анализаторов, проявляющаяся снижением чувствительности к
36
запахам или полным отсутствием обоняния и множественных пороков развития:
расщепление верхней губы («заячья губа») и твердого неба («волчья пасть»),
высокое («готическое») небо, укорочение уздечки языка, краниолицевая
асимметрия, шестипалость, а также укорочение метакарпальных костей, синдактилия, сенсорно-нервные нарушения слуха, нарушение функции глазодвигательных
нервов, мозжечковая атаксия, поражение сердечно-сосудистой системы, задержка
умственного развития. Многие из этих аномалий связаны с поражением
миндалевидного тракта. Описаны симптомы, связанные с пороком развития
мочеполовой системы: агенезия почек, подковообразная почка, крипторхизм,
микропенис.
Клинические проявления заболевания могут варьировать от легкой аносмии и
нормального полового развития до выраженной аносмии и тяжелого гипогонадизма,
сопровождающихся другими пороками развития. Рост детей с синдромом
Каллманна характеризуется отсутствием пубертатного ростового скачка, однако, в
связи с тем, что эпифизарные зоны роста, являясь андроген-зависимыми,
продолжительное время остаются открытыми, конечный линейный рост больных не
страдает и даже может превышать генетически детерминированный. Отсутствие в
период пубертата в организме половых гормонов сопровождается формированием
евнухоидных пропорций тела. Половой мутации голоса не происходит.
У подростков отсутствуют характерные для этого возраста юношеские угри.
Отмечается замедление или отсутствие роста волос на андрогенчувствительных
участках тела (лице, груди, подмышечной и лобковой областях), а также
гинекомастия.
У больных выявляется гипотрофия или атрофия предстательной железы и
семенных пузырьков, что приводит к уменьшению объема или полному отсутствию
эякулята. Яички маленькие, дряблые, по объему и консистенции остаются на
препубертатном уровне. Нередко наблюдается крипторхизм. Половой член
инфантильный, микропенис. Либидо и потенция снижены или отсутствуют.
Диагностическими критериями синдрома Каллмана являются:
 врожденный характер заболевания;
 сочетание гипоаносмии с нарушением полового созревания и пороками развития;
 снижение содержания тестостерона, уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови;
 подтвержденный в функциональных пробах вторичный характер гипогонадизма;
 маленький объем тестикул (как правило, менее 2 мл) с характерными изменениями
эякулята (азооспермия - отсутствие в эякуляте семенных нитей при наличии
незрелых сперматозоидов или аспермия - отсутствие в эякуляте и семенных
нитей, и клеток сперматогенеза).
Синдром Паскуалини (синдром «фертильных евнухов») - заболевание,
обусловленное врожденной изолированной недостаточностью секреции ЛГ,
приводящей к снижению продукции тестикулами тестостерона. При этом
нормальный уровень ФСГ обеспечивает у пациентов сохранность всех стадий
сперматогенеза. Для патологии характерно евнухоидные пропорции тела, скудное
оволосение лица, подмышечных впадин и лобка, недоразвитие полового члена
нарушение половых функций. При исследовании эякулята выявляются: малый
объем, олигоспермия, низкая подвижность сперматозоидов, снижение содержания
фруктозы в семенной жидкости.
37
Синдром Мэддока - сочетание недостаточности гонадотропной и
кортикотропной функций аденогипофиза. У больных развиваются симптомы,
характерные для постпубертатных форм гипогонадизма, в сочетании с признаками
хронической недостаточности надпочечников. Так как гипокортицизм в данном
случае имеет центральный генез, гиперпигментация кожных покровов отсутствует.
Постепенно развиваются физическая и психическая слабость, потеря массы тела,
ночная
бессонница
при дневной
сонливости. Отмечаются
признаки
преждевременного старения, исчезает оволосение на лобке и в подмышечных
впадинах. В пользу диагноза свидетельствуют: низкое содержание ЛГ, ФСГ,
тестостерона, АКТГ, кортизола.
Краниофарингиома. Это врожденная, как правило, доброкачественная
опухоль головного мозга, развивающаяся из эмбриональных клеток гипофизарного
хода, так называемого кармана Ратке. Эндокринные нарушения отмечаются
примерно у 35 % больных. При эндоселлярном росте этой опухоли происходит
выпадение тропных функций гипофиза, что проявляется прежде всего половым и
физическим недоразвитием. Изредка возникает изолированное выпадение
гонадотропной функции гипофиза, обусловливающее развитие клинической
картины вторичного гипогонадизма. У больных могут отмечаться полидипсия,
аносмия, нарушения терморегуляции, зрения и другие признаки поражения
гипоталамо-гипофизарной области.
Тактика лечения краниофарингиом определяется нейрохирургом.
В качестве причин вторичной гипофизарной недостаточности могут выступать:
- синдром Лоранса-Муна-Барде-Бидля,
- синдром Прадера-Вилли,
- синдром Альстрема.
Синдром Лоранса-Муна-Барде-Бидля: нейроэндокринное заболевание с
аутосомно-рецессивным типом наследования. Проявляется гипогонадотропным
гипогонадизмом в сочетании с задержкой умственного развития, ожирением,
пигментным ретинитом, гекса-, брахи- и синдактилией, задержкой роста. Нередко
отмечаются пороки сердца, несахарный диабет, нейросенсорная глухота,
гиперлипидемия. В почках выявляются кисты, клубочковый склероз.
Прогрессирование пигментного ретинита зачастую приводит к слепоте, которая к
30-летнему возрасту отмечается у большинства больных. Описаны и другие
неврологические
нарушения:
атаксия,
параплегия,
нистагм.
Причиной
гипогонадотропного гипогонадизма является недостаточность образования
гонадолиберина. У 25% больных отмечается первичная тестикулярная недостаточность.
Синдром Прадера-Вилли проявляется задержкой умственного развития,
небольшими размерами кистей и стоп, низким ростом, мышечной гипотонией,
сахарным диабетом 2 типа, двусторонним крипторхизмом, микропенисом,
отсутствием
скротальных
складок,
гипогонадотропным
гипогонадизмом,
несахарным диабетом. Для носителей синдрома также характерны: микрогнатия,
отсутствие аурикулярных хрящей и акромикрия. Одинаково наблюдается как у
мужчин, так и у женщин. В раннем детстве отмечается гиперфагия, которая
способствует развитию ожирения. Содержание ТТГ, СТГ, АКТГ в пределах нормы,
определяется недостаточность продукции гонадотропинов. При биопсии яичек
38
выявляется отсутствие герминативных клеток при наличии клеток Сертоли. У 50%
больных обнаружена деления или транслокация 15q хромосомы. Ряд авторов
причиной развития церебральных и гипоталамических поражений считают
перенесенный перинатальный инсульт.
Синдром Альстрема - врожденное аутосомно-рецессивное заболевание, при
котором наблюдаются гипогонадотропный гипогонадизм (дефект продукции
гонадолиберина), вазопрессин-резистентный несахарный диабет, ожирение,
нарушение толерантности к глюкозе, дегенеративный ретинит с исходом в полную
слепоту, глухота, нефропатия (аминоацидурическая).
ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
ГИПОФИЗАРНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.
Несмотря на то, что поставить клинический диагноз гипоитуитаризма на
основании данных анамнеза и характерной клинической картины относительно
несложно,
однако,
учитывая
необходимость
назначения
пожизненной
заместительной терапии, предположительный диагноз требует лабораторного
подтверждения. При подозрении на пангипопитуитаризм, прежде всего, следует
подтвердить (или исключить) признаки недостаточности секреции АКТГ и ТТГ,
поскольку последствия дефицита этих гормонов представляют наибольшую
опасность для жизни больного.
Диагностика вторичного гипокортицизма. В клинической практике для
диагностики первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности используют
определение уровня АКТГ, который будет повышен при первичной
надпочечниковой недостаточности (более 100 пг/мл) и снижен при вторичной
надпочечниковой недостаточности и кортизола, который будет снижен в обоих
случаях.
Облегчает диагностику наличие анамнестических или клинических данных о
гипофизарной патологии, операциях на гипофизе. Не следует забывать, что
изолированная (функциональная) недостаточность продукции АКТГ может наблюдаться
после резкой отмены глюкокортикоидных препаратов, даже если они принимались в
течение нескольких недель.
Для первичной надпочечниковой недостаточности характерно повышение
активности ренина плазмы, что связано с развивающимся при первичной
надпочечниковой недостаточности дефицитом альдостерона, который не
наблюдается при вторичной надпочечниковой недостаточности.
Информативным методом диагностики является оценка способности гипофиза
увеличивать секрецию АКТГ в ответ на физиологические или фармакологические стимулы.
С этой целью в клинической практике используются пробы.
―Золотым
стандартом‖
диагностики
вторичной
надпочечниковой
недостаточности является тест с инсулиновой гипогликемией. В тесте с
инсулиновой гипогликемией инсулин короткого действия вводится внутривенно в
дозе 0,1—0,15 Ед/кг. для достижения гипогликемии может потребоваться и большая
доза инсулина. Тест будет иметь диагностическое значение, если у пациента
происходит снижение уровня гликемии менее 2,2 ммоль/л и развивается
гипогликемическая симптоматика. Если на этом фоне уровень АКТГ значительно
повышается (выше 150 пг/мл), а кортизол крови превысит 550 нмоль/л, можно
39
говорить об отсутствии надпочечниковой недостаточности. При вторичном
гипокортицизме значимого повышения АКТГ и кортизола нет. Тест противопоказан
пациентам с тяжелой сердечной и другой патологией, аритмиями, эпилепсией.
Вторичный гипотиреоз выявляют с помощью определения уровней свободной
фракции Т4 и ТТГ в сыворотке крови. Пониженный уровень ТТГ в сочетании с низким
содержанием свободного Т4 свидетельствует о вторичном гипотиреозе.
Особенности течения вторичного гипотиреоза по сравнению с первичным: при
вторичном гипотиреозе как правило имеются симптомы недостаточности других
тропных гормонов гипофиза. Не бывает недостаточности кровообращения,
гипотиреоидного
полисерозита,
гепатомегалии,
В12-дефицитной
анемии.
Разграничение вторичного и третичного гипотиреоза не имеет большого
клинического значения.
Недостаточность секреции СТГ подтверждается путем определения его уровня в
сыворотке крови натощак и при проведении различных стимулирующих проб.
В апреле 1997 года на рабочем совещании Международного научного общества
исследований гормона роста в Австралии был принят консенсус по диагностике СТГ
недостаточности у взрослых, содержащий следующие рекомендации:
• диагностика соматотропной недостаточности проводится у взрослых пациентов с
гипоталамо-гипофизарными заболеваниями или имеющих в анамнезе соматотропной
недостаточности с детства или подросткового возраста.
• соматотропная недостаточность у взрослых пациентов с соответствующей клинической
симптоматикой устанавливается на основании определения уровня СТГ в ходе
стимуляционных тестов.
• Проба с инсулиновой гипогликемией рекомендуется как «золотой стандарт» в обследовании
взрослых пациентов с предполагаемой соматотропной недостаточностью. Пик уровня СТГ
менее 3 мг/л в ответ на инсулин-индуцированную гипогликемию указывает на
приобретенную недостаточность секреции СТГ. После введения инсулина короткого
действия в дозе 0,1-0,15 ЕД на 1 кг массы тела и снижения уровня глюкозы ниже 2,2
ммоль/л у практически здоровых лиц регистрируют подъем концентрации СТГ выше 10
нг/мл. Повышение уровня СТГ в сыворотке крови, не достигающее 3-5 нг/мл, или его
отсутствие. ДО ПРОВЕДЕНИЯ ТЕСТА НЕОБХОДИМО ДОБИТЬСЯ КОМПЕНСАЦИИ ВТОРИЧНЫХ
НАДПОЧЕЧНИКОВОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ И, ГИПОТИРЕОЗА С ПОМОЩЬЮ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ!!!
• Пациентам с гипопитуитаризмом, имеющим дефицит двух и более гормонов передней
доли гипофиза, проводится только один стимуляционный тест, так же как и больным,
которым диагноз соматотропной недостаточности был установлен в детстве или
подростковом возрасте. Пациентам, имеющим дефицит одного гипофизарного гормона или
у которых подозревается наличие изолированной соматотропной недостаточности,
необходимо проведение двух стимуляционных тестов.
• Определение в сыворотке крови ИРФ-I для диагностики соматотропной
недостаточности у взрослых играет вспомогательную роль. Низкая концентрация ИРФ-I в
сыворотке крови предполагает наличие соматотропной недостаточности, но нормальный
его уровень не исключает диагноза соматотропной недостаточности.
Снижение гонадотропной функции гипофиза подтверждают с помощью
определения уровня гонадотропинов и половых гормонов в крови. (В связи с
пульсирующим характером секреции гормонов необходим трехкратный забор крови через
каждые 15-30 минут с последующим определением уровня гормонов в смеси сывороток.)
40
При пангипопитуитаризме они нередко остаются в пределах нормальных колебаний.
Дефицит эстрогенов у женщин и тестостерона у мужчин без повышения уровней
гонадотропинов свидетельствуют о недостаточности секреции последних и указывает на
вторичный гипогонадизм.
Для дифференциальной диагностики между первичным и вторичным
гипогонадизмом используется проба с хорионическим гонадотропином (ХГ, хориогонином),
обладающим преимущественно лютеинизирующей активностью. В норме и при вторичном
гипогонадизме в ответ на введение ХГ отмечается значительное повышение уровня
тестостерона более 50% от исходного. При первичном гипогонадизме исходный уровень
тестостерона в сыворотке крови значительно снижен и не повышается при стимуляции.
Большую помощь для оценки гонадотропных резервов гипофиза предоставляет
функциональная проба с кломифеном. В норме кломифен способствует стимуляциии
секреции ЛГ и ФСГ. При вторичном гипогонадизме, вызванном поражением гипофиза,
адекватного выброса ЛГ и ФСГ не наблюдается.
Инструментальные исследования при подозрении на гипофизарную
недостаточность.
 КТ или МРТ головного мозга;
 УЗИ органов малого таза у женщин;
 УЗИ предстательной железы у мужчин, орхиметрия (в норме у мальчиков
допубертатного возраста длина яичек составляет примерно 2 см, а объем 2мл. В
период полового созревания тестикулы увеличиваются и к 16-летнему возрасту
достигают размеров, характерных для взрослого мужчины (длина 3,5-5,5 см,
объем 12-25 мл);
 офтальмоскопия, измерение полей зрения.
Топическая диагностика очень важна для выяснения причин, приведших к развитию
гипопитуитаризма. Наиболее информативными методами визуализации являются КТ и
МРТ с использованием контрастных веществ. В тех случаях, когда результаты КТ и МРТ
указывают на наличие сосудистых нарушений в гипоталамо-гипофизарной области,
используется церебральная ангиография.
Гормональная дисфункция гипоталамуса, как правило, проявляется только
при его двустороннем поражении. Опухоли гипоталамуса отличаются относительно
медленным ростом и потому к моменту возникновения характерной симптоматики
достигают больших размеров, вызывая развитие гидроцефалии, поражение
подкорковых структур, зрительных нервов и эндокринные нарушения. Среди
важнейших нейроэндокринных функций гипоталамуса выделяют регуляцию:
пищевого поведения, температурного режима, цикла сна и бодрствования,
потребления жидкости, функций вегетативной нервной системы, а также контроль
деятельности гипофиза и участие в процессах запоминания и формирования
поведения.
Наиболее часто встречающимися заболеваниями передней гипоталамической
области являются краниофарингиома, глиома зрительного нерва, менингиома
малого крыла клиновидной кости, гранулематозы, герминогенные опухоли, аневризма внутренней сонной артерии. В гипоталамус могут прорастать супраселлярные
аденомы гипофиза и менингиома бугорка турецкого седла. Задняя гипоталамическая
область чаще всего поражается глиомами, гамартомами, эпендимомами,
герминомами и тератомами.
41
ЛЕЧЕНИЕ ГИПОПИТУИТАРНОГО СИНДРОМА.
Лечение гипопитуитаризма проводят с учетом причины, вызвавшей это
заболевание. При опухолях гипоталамо-гипофизарной области в зависимости от
вида
опухоли
показано
хирургическое
вмешательство,
лучевая
или
комбинированная терапия.
Заместительную терапию проводят с учетом недостаточной секреции
гипофизарных гормонов и гормонов периферических желез.
Лечение вторичного гипокортицизма. При недостаточной секреции АКТГ
больным назначают глюкокортикостероиды (ГКС). С учетом ритма секреции
кортизола 2/3 суточной дозы должны приходиться на утренние часы (7-8 ч) и 1/3 вечернее время. Наилучшим контролем адекватности заместительной терапии
является нормализация уровня кортизола в крови. Для больных, страдающих
гипопитуитаризмом, прием минералокортикоидов не рекомендуется в связи с тем,
что секреция альдостерона у этих больных как правило не нарушена.
Легкая форма вторичного гипокортицизма: применение ГКС только при
стрессовых ситуациях, либо кортеф 10-15 мг/сут или кортизона ацетат 12,5-25
мг/сут в 1 прием.
Среднетяжелая форма: сочетание ГКС пролонгированного (преднизолон) и
короткого (кортеф, кортизона ацетат) действия. Ниже приведены схемы лечения.
1. кортеф 15-20 мг (утро) + 5-10 мг после обеда.
2. преднизолон 5-7,5 мг (утро) + кортеф 10 мг после обеда.
+ кортеф 5 мг после ужина.
3. преднизолон 5-7,5 мг (утро) + кортизона ацетат 25 мг после обеда.
+ кортизона ацетат 12,5 мг после ужина.
Декомпенсациязаболевания: гидрокортизона ацетат в/м 75-100 мг 3-4 раза в
день.
При стрессе дозы ГКС увеличивают в 2-3 раза. При наличии рвоты –
парентеральное введение ГКС - солукортеф 100 мг в/в каждые 6-8 часов или
гидрокортизона ацетат 50 мг в/м каждые 4-6 часов.
Лечение центрального гипотиреоза. При центральном гипотиреозе,
обусловленном заболеванием гипофиза (вторичный гипотиреоз) или гипоталамуса
(третичный гипотиреоз) заместительная терапия проводится по тем же принципам,
что и при первичном гипотиреозе, однако контроль за лечением должен
основываться на определении уровня в крови Т4, а не ТТГ. Общепринятым методом
лечения гипотиреоза является заместительная терапия препаратами гормонов
щитовидной железы. В настоящее время средством выбора для заместительной
терапии гипотиреоза считаются препараты содержащие тироксин.
Для предупреждения развития возможной острой надпочечниковой недостаточности лечение тиреоидными гормонами необходимо начинать лишь через 2-3
дня после начала приема глюкокортикоидов.
Лечение соматотропной недостаточности. Заместительная терапия
проводится гормоном роста (генотропин, хуматроп, нордитропин).
Дети (педиатрическая доза): начальная доза 0,01-0,03 мг/кг/сут (0,07-0,1
ЕД/кг/сут). Увеличение дозы осуществляют ежемесячно в зависимости от уровня
ИФР-1. Средняя поддерживающая доза 0,8-2,4 ЕД/сут.
42
Пубертат: возможно увеличение дозы гормона роста на 30-50% от исходной
до 0,045-0,05 мг/кг/сут.
Пациенты достигшие конечного роста (поддерживающая доза): в случае если
пациент находился на педиатрической дозе, дозу уменьшают до 0,003 мг/кг/сут
(0,01 ЕД/кг/сут); в случае если лечения гормоном роста ранее не проводилось
рекомендуется начинать с дозы 0,15-0,45 мг/сут, с учетом пола пациента (женщины
– 0,15-0,45 мг/кг, мужчины – 0,15-0,30 мг/кг). Поддерживающая доза не должна
превышать 1 мг/сут (3 ЕД). Перед назначением поддерживающей дозы лицам
достигшим конечного роста необходимо провести стимуляционную пробу (2-х
кратно).
У взрослых, как и у детей, у которых недостаточность секреции СТГ при
гипопитуитаризме сопровождается задержкой роста, показана терапия СТГ и
анаболическими стероидами.
Показания к завершению активной ростстимулирующей терапии у детей:
- скорость роста менее 2 см/год на фоне лечения СТГ,
- достижение костного возраста (девочки – 14-15 лет, мальчики – 16-17 лет),
- достижение показателей социально приемлемого роста (женщины – 155-160 см.,
мужчины – 165-170 см).
Цели лечения взрослых:
- увеличение плотности костной массы и достижения пика костной массы (25 лет),
- увеличение мышечной массы,
- поддержание массы жировой ткани,
- улучшение деятельности ССС.
Лечение гонадотропной недостаточности.
Лечение гипогонадизма у мужчин. Основными задачами лечения
гипогонадизма у мужчин являются: 1) полная компенсация андрогенной
недостаточности - восстановление или развитие вторичных половых признаков,
либидо и потенции; повышение мышечной силы, лечение или профилактика
остеопороза; 2) восстановление фертильности.
При выпадении гонадотропной функции гипофиза и гипофункции яичек у
мужчин в постпубертатном периоде терапию осуществляют мужскими половыми
гормонами (препаратами тестостерона). В настоящее время существуют препараты
тестостерона для внутреннего применения (метилтестостерон, андриол, прием
ежедневно), парентерального введения (сустанон-250 или омнадрен 1 раз
внутримышечно в 3-4 недели) и трансдермального введения (тестодерм, андродерм).
На фоне заместительной терапии андрогенами у больных нормализуются
половые функции, поддерживаются вторичные половые признаки, снижается
содержание жира, в первую очередь, висцерального. Андрогены могут
предотвращать резорбцию костной ткани и непосредственно стимулировать еѐ
образование. К числу положительных эффектов андрогенов относится их
анаболическое действие на мышцы. У мужчин с гипогонадизмом при лечении
андрогенами улучшаются настроение и общее самочувствие.
Среди побочных эффектов андрогенотерапии следует отметить образование
угрей вследствии стимуляции кожных сальных желез, увеличение массы тела и
возникновение гинекомастии, причем последний эффект зависит от способности
андрогенов к ароматизации. Передозировка андрогенов может также вызывать
43
задержку натрия и воды, что приводит к отекам.
При развитии гипогонадотропного гипогонадизма у мужчин в
постпубертатном периоде, сперматогенез как правило, восстанавливается с
помощью хорионический гонадотропин (ХГ).
При гипогонадотропном гипогонадизме у препубертатных мальчиков
показана терапия гонадотропинами. В настоящее время для этих целей чаще всего
используют ХГ, получаемый из мочи беременных женщин, и менопаузальный
гонадотропин человека (МГ), получаемый из мочи постменопаузальных женщин.
ХГ (или его аналоги - профази, прегнил) первично стимулирует клетки Лейдига и
усиливает секрецию тестостерона, а МГ содержит почти в равных пропорциях ЛГ и
ФСГ, поэтому он стимулирует не только синтез и секрецию тестостерона, но и
сперматогенез.
Лечение гипогонадизма у женщин. Гипоэстрогения может являться причиной
многих метаболических, урогенитальных и психо-эмоциональньтх расстройств.
Поэтому восстановление нормального баланса половых стероидов в организме
является актуальной проблемой. Показанием к проведению ЗГТ является стойкая
гипоэстрогения на фоне необратимого снижения уровня гонадотропинов. Для
проведения ЗГТ целесообразно:
1. Применение препаратов, содержащих аналоги натуральных гормонов в
физиологических дозах;
2. Обязательное назначение прогестинов в циклическом режиме (при интактной
матке) и использование дополнительных свойств прогестинов в лечебных
целях;
3. Длительное проведение гормональной терапии.
При кровоизлиянии в гипофиз требуется неотложная помощь. У больных,
находящихся в коматозном состоянии, наиболее опасны для жизни симптомы
недостаточности АКТГ и гормонов коры надпочечников (коллапс, гипотония),
поэтому первые лечебные мероприятия должны быть направлены на борьбу с
острой надпочечниковой недостаточностью. При явлениях повышения внутричерепного давления по показаниям выполняют нейрохирургическую операцию с
целью декомпрессии, во время которой энергично проводят терапию
глюкокортикоидами.
НЕСАХАРНЫЙ ДИАБЕТ
Регуляция водно-солевого обмена.
За поддержание водно-солевого баланса и стабильности осмолярности плазмы
в организме отвечает комплексная регуляторная система, включающая
эндокринные, нервные и паракринные механизмы. Компонентами данной системы
являются ось "гипоталамус - нейрогипофиз", осморецепторная и барорецепторная
системы регуляции и почки. Механизмы осмотических сенсоров и эффекторов
контролируют регуляцию освобождения вазопрессина и сигнальную трансдукцию, в
то время как объемный гомеостаз опосредуется главным образом через действие
ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС).
Вазопрессин (антидиуретический гормон) синтезируется в супраоптических и
паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Синтезированный гормон образует
комплексы с белками-носителями, и транспортируется по аксонам через
44
супраоптикогипофизарный тракт в нейрогипофиз, где происходит его освобождение
под действием различных стимулов.
Одним из наиболее важных факторов регуляции секреции антидиуретического
гормона (АДГ) является осмоляльность плазмы. Осморецепторы, расположенные в
гипоталамусе, чрезвычайно чувствительны к изменениям осмоляльности плазмы.
Повышение ее уровня лишь на 1% является достаточным для стимуляции секреции
вазопрессина. В норме, осмотическим порогом для осморецепторов является
показатель осмоляльности плазмы от 280 до 290 мосм/кг Н20. Осморецепторы
наиболее чувствительны к натрию, сахарозе. Глюкоза и мочевина, повышающие
осмоляльность плазмы, оказывают слабый эффект на секрецию вазопрессина.
Для секреции АДГ характерны индивидуальные вариации, связанные с
гормональным статусом (беременность, лечение глюкокортикоидами). После 7
недель беременности осмотический порог как для освобождения вазопрессина, так и
для жажды снижен на 10 мосм/кг, так что нормальная осмоляльность крови во время
беременности составляет около 273 мосм/кг.
Значительное влияние на секрецию вазопрессина оказывает изменение объема
и давления крови. Барорецепторная система включает в себя барорецепторы дуги
аорты и предсердий, связанные со стволом мозга и супраоптическими и
паравентрикулярными ядрами гипоталамуса посредством n. vagus и n.
glossopharyngeus. Данная система регуляции обуславливает связь между уровнем
артериального давления и концентрацией АДГ в плазме крови. Барорецепторы
менее чувствительны, чем осморецепторы, поскольку секреция АДГ стимулируется
изменением объема крови не менее чем на 5-10%. Помимо указанных выше
регуляторных систем, стимулирующее влияние на секрецию АДГ оказывают и
другие факторы.
Факторы, влияющие на секрецию АДГ.
Стимулирующие
Угнетающие
Физиологические
Норадреналин
Тошнота.
Алкоголь
Острая гипогликемия.
Флуфеназин
Жажда.
Галоперидол
Стресс (болевой, эмоциональный)
Дипразин
Физическая нагрузка.
Глюкокортикоиды
Ренин-ангиотензиновая система.
Предсердный натрииуретический гормон
Фармакологические
Ацетилхолин
Никотин
Апоморфин, морфин (высокие дозы)
Ангиотензин
Адреналин
Гистамин
Брадикинин
Инсулин
45
Физиологические эффекты вазопрессина. Основной физиологический эффект
АДГ заключается в снижении диуреза и поддержании водного баланса организма.
Он действует на уровне коркового и мозгового вещества почки, повышая
реабсорбцию воды в дистальных и собирательных канальцах почки.
Внепочечные эффекты АДГ (в высоких дозах) реализуются на уровне
кровеносных сосудов (вазоконстрикция, повышение АД), желудочно-кишечного
тракта, печени (усиливает перистальтику, увеличивает гликогенолиз и
глюконеогенез), ЦНС (усиливает память, мобилизирует хроническую память),
усиливает сокращение матки. Влияние на гемокоагуляцию заключается в
повышении активности фактора VIIIa и уровня плазматического плазминового
активатора, но фибринолитическое действие клинически существенно не
проявляется.
Причины полиурии:
I. Водный диурез.
1. Первичная полидипсия
▪ Принудительное избыточное потребление воды;
▪ Лечение большим количеством воды;
▪ Патология центра жажды.
2. Несахарный диабет
• Нейрогенный
а) Первичный:
- идиопатический;
- семейный (генетические дефекты синтеза АДГ);
б) Вторичный:
- травма;
- нейрохирургическое вмешательство;
- инфекции (менингит, энцефалит, абсцесс ЦНС);
- опухоли (краниофарингиома, глиома, герминома, метастазы);
- гранулематозное поражение ЦНС (гистиоцитоз X, саркоидоз);
- инсульты (аневризма, тромбоз, эмболия);
- гипоксия;
- применение лекарств (клонидин).
• Нефрогенный
а) Врожденный;
б) Приобретенный:
- хронические заболевания почек
- гипокалиемия;
- гиперкальциемия;
II. Осмотический диурез.
А. Органические растворы:
▪ Глюкоза (сахарный диабет, почечная глюкозурия, высокая нагрузка глюкозой
при в/в введении);
▪ Мочевина (избыток поступления белка, повышенный катаболизм);
▪ Маннитол.
Б. Неорганические растворы:
▪ Натрия хлорид: оральная или в/в нагрузка, особенно в комбинации с:
46
- диуретиками;
- сольтеряющей почечной патологией;
- минералокортикоидным дефицитом.
▪ Аммония хлорид (с хр. метаболическим ацидозом).
▪ Калия хлорид;
▪ Натрия или калия бикарбонат (прием щелочей).
Организм человека - открытая система, в которой нормальное состояние
достигается равновесием поступления и выведения воды и электролитов. В
нормальных условиях количество потребляемой и образующейся в процессе
метаболизма воды равно количеству выделяемой из организма через почки, кожу,
легкие и желудочно-кишечный тракт. Лишение воды гибельно для организма.
Потеря организмом 20% воды приводит к смерти. Суточная потребность
взрослого человека в воде составляет примерно 40 г воды на 1 кг массы тела.
Несахарный диабет развивается вследствие недостаточного синтеза и/или
секреции антидиуретического гормона (центральная форма), или неспособности
почек адекватно отвечать на циркулирующий АДГ (почечная форма).
Заболеваемость несахарным диабетом центрального генеза составляет
1:1000000.
Недостаточность АДГ вызывает снижение реабсорбции воды в дистальном
отделе почечного нефрона и выделение большого количества неконцентрированной
мочи. Полиурия приводит к общей дегидратации (дефициту внутриклеточной и
внутрисосудистой жидкости); развивается гиперосмоляльность плазмы, что
раздражает осморецепторы гипоталамуса, возникает жажда. Полиурия,
обезвоживание, жажда - основные проявления дефицита АДГ.
Клиническая картина. Несахарным диабетом болеют одинаково часто
мужчины и женщины в любом возрасте, но чаще в 20-40 лет. При врожденных
формах заболевание проявляется у детей с первых месяцев жизни. Несахарный
диабет возникает остро и затем принимает хроническое течение.
Основные симптомы заболевания:
▪ жажда, пристрастие к холодной воде (количество выпиваемой жидкости
колеблется от 3 до 30 л в сутки);
▪ полиурия;
▪ общая дегидратация (сухость кожи и слизистых оболочек, сухость во рту,
уменьшение слюно- и потоотделения);
▪ изменение функции желудочно-кишечного тракта (растяжение желудка из-за
постоянной перегрузки водой, хронический гастрит со сниженной секреторной
функцией; хронический колит, запоры);
▪ нарушение половых функций (нарушение менструальной функции у женщин,
снижение либидо и потенции у мужчин);
▪ отставание детей в росте, физическом и половом развитии;
▪ психоэмоциональные нарушения - головные боли, бессонница,
▪ эмоциональная лабильность; дети становятся плаксивыми, раздражительными;
Полиурию/полидипсию считают патологической если выделение/потребление
жидкости превышает 2 литра/м2/сутки.
В случае не восполнения потерь жидкости (отсутствие воды, поражение
47
центра жажды в гипоталамусе) наступает резко выраженная дегидратация (резкая
слабость, головные боли, тошнота, рвота, лихорадка, судороги, психомоторное
возбуждение, тахикардия, коллапс, сгущение крови, повышение уровня мочевины,
креатинина).
Степень выраженности клиники несахарного диабета зависит от степени
недостаточности продукции АДГ. При маловыраженном дефиците АДГ клиника
заболевания может быть слабо выраженной.
У новорожденных и младенцев клиническая картина несахарного диабета
значительно отличается от таковой у взрослых, и достаточно трудна для
диагностики. Новорожденные и рожденные преждевременно с несахарным
диабетом вследствие перинатальных гипоталамических повреждений теряют в весе.
У детей никтурия может быть начальным признаком болезни. У младенцев более
старшего возраста ведущим симптомом в клинике являются повторные эпизоды
рвоты и гипернатриемия. Дети плохо растут и прибавляют в весе, страдают от
анорексии, рвоты и запоров. Частой причиной обращения к врачу является задержка
умственного развития. Эти симптомы являются следствием хронически
пониженного объема гипертонической жидкости в организме. Дети могут
предпочитать воду молоку. Осмоляльность мочи никогда не бывает высокой, но
возможно превышение ее значений над осмоляльностью плазмы. Полиурия
появляется только в случае повышенного потребления ребенком жидкостей.
Если несахарный диабет развивается после периода новорожденности, то
классические симптомы (полиурия и полидипсия) развиваются, как правило, остро.
Пациенты предпочитают воду другим жидкостям, объем выпитой жидкости
достигает 10 литров в сутки и более. Полиурия может вызывать энурез. Никтурия
нарушает сон, ведет к усталости. Явная гипертоническая дегидратация возникает
только в случаях невозможности выпить жидкость. Аппетит часто снижен, что ведет
к потере веса.
Неврологические симптомы при несахарном диабете гипоталамического
генеза включают головные боли, рвоту, снижению полей зрения. Гипопитуитаризм
гипоталамического происхождения часто ассоциирован с несахарным диабетом.
Среди
пациентов
с
несахарным
диабетом
вследствие
опухолей
гипофиза/гипоталамуса 70% имеют дефицит СТГ и 30% - дефицит других гормонов
аденогипофиза.
Несахарному диабету беременных свойственны проявления как центрального, так и
нефрогенного диабета. Его причиной служит разрушение присутствующего в крови АДГ
ферментом вазопрессиназой. Полиурия начинается обычно в третьем триместре, а после
родов спонтанно исчезает.
Диагностика. В типичных случаях диагноз не представляет трудности и
основывается
на
выявлении
патологической
полиурии/полидипсии,
гиперосмоляльности плазмы (более 290 мосм/кг), гипернатриемии (более 155
ммоль/л), гипоосмоляльности мочи (менее 100-200 мосм/кг), с низкой
относительной плотностью (удельный вес мочи во всех порциях за сутки меньше
1005 при отсутствии азотемии и патологических элементов).
Дополнительно необходимо исследовать уровни натрия, калия, кальция,
глюкозы, мочевины сыворотки крови, исключить глюкозурию.
Для выяснения природы заболевания тщательно анализируются анамнез и результаты
48
рентгенологического, офтальмологического и неврологического обследований. Необходимо
проводить КТ и МРТ головного мозга, с включением областей гипоталамуса и задней доли
гипофиза, чтобы выявить или исключить новообразование. При несахарном диабете, в
большинстве случаев, отсутствует своеобразное свечение от задней доли гипофиза на МРТ,
имеющееся в норме на Т-1 взвешанных изображениях. Яркое пятно нейрогипофиза
отсутствует или слабо прослеживается при центральной форме несахарного диабета,
главным образом вследствие сниженного синтеза вазопрессина.
Центральный несахарный диабет дифференцируют с рядом заболеваний,
протекающих с полиурией и полидипсией: сахарным диабетом, психогенной полидипсией,
компенсаторной полиурией в азотемической стадии хронического гломерулофрита и
нефросклероза.
Нефрогенный вазопрессинрезистентный несахарный диабет дифференцируют с
полиурией, возникающей при первичном альдостеронизме, гиперпаратиреозе с
нефрокальцинозом, синдроме нарушенной адсорбции в кишечнике.
Дегидратационный тест. Тест с ограничением жидкостей позволяет установить
диагноз несахарного диабета и провести дифференциальную диагностику между
нефрогенным и центральным несахарным диабетом.
При проведении этого теста пациентов лишают любой жидкости до тех пор, пока у
них не разовьется обезвоживание, достаточное для появления мощного стимула к секреции
АДГ (осмоляльность плазмы выше 295 мосм/кг). Пить не дают в течение 4-18 ч, ежечасно
измеряя осмоляльность мочи, тест прекращают, когда осмоляльность мочи в трех
последовательных часовых пробах разнится менее чем на 30 мосм/кг или когда испытуемый
потеряет 5% массы тела. У больных, выделяющих более 10 л мочи в сутки, тест следует
начинать в 6 ч утра, чтобы можно было тщательно наблюдать за ним в период
обезвоживания (осмоляльность мочи достигает плато обычно через 4-8 ч). У больных с
менее выраженной полиурией может потребоваться 12-18 ч сухоедения. В таких случаях
воду обычно отнимают, начиная с ночи накануне (в 22 часа или в полночь).
У больных с первичной полидипсией может иметь место тяжелая перегрузка
объемом и поэтому иногда требуется более 16 ч сухоедения, прежде чем начнет
секретироваться эндогенный АДГ и концентрироваться моча. Если, несмотря на явное
обезвоживание, возрастающая осмоляльность мочи не превышает осмоляльности плазмы
(300 мосм/кг), диагноз психогенной полидипсии можно исключить.
Если не возрастает осмоляльность ни мочи, ни плазмы и масса тела не уменьшается в
соответствии с объемом выделенной мочи, следует заподозрить тайное потребление воды.
У здоровых людей и больных с психогенной полидипсией дегидратация приводит к
большему возрастанию осмоляльности мочи, чем осмоляльности плазмы. У больных с
центральным или нефрогенным несахарным диабетом в ходе дегидратации осмоляльность
мочи остается ниже осмоляльности сыворотки крови.
Несмотря на высокую чувствительность и специфичность теста с лишением воды,
иногда с его помощью невозможно дифференцировать частичный центральный и
частичный нефрогенный несахарный диабет при которых осмоляльность мочи в ходе
дегидратации может превышать осмоляльность плазмы. Тогда для уточнения диагноза
больным пробно назначают минирин в течение 2-3 дней. При центральном несахарном
диабете такое лечение быстро уменьшает полидипсию и полиурию, не вызывая водной
интоксикации; при нефрогенном несахарном диабете это лечение не дает
эффекта.
49
Ориентировочная основа действия по диагностике несахарного диабета
Полиурия, полидипсия
Анализ мочи по
Зимницкому
Норма
Определение уровня Nа,
осмоляльности крови
Снижение
уд. веса
мочи ниже
1005
Гиперосмоляльность
плазмы>300
мосм/кг,
гипернатриемия
Норма
Определение осмоляльности
мочи
Гипоосмоляльность
мочи (<300
мосм/кг)
Норма
Вероятно наличие несахарного диабета
Проба с ограничением приема жидкости
Повышение осмоляльности плазмы,
уровня Na в крови, отсутствие
повышения осмоляльности мочи,
снижение массы тела на фоне
дегидратации
Повышение осмоляльности плазмы,
уровня Na в крови, отсутствие
повышения осмоляльности мочи,
снижение массы тела на фоне
дегидратации
Несахарный диабет
Психогенная полидипсия
Отсутствие эффекта на
прием минирина
Нефрогенный
несахарный диабет
Повышение осмоляльности мочи, ее удельного веса
на фоне приема минирина
Центральный несахарный
диабет
50
Лечение. В настоящее время основным препаратом лечения является
таблетированная форма десмопрессина - препарат минирин (Десмопрессин,
Ферринг). Этот препарат является синтетическим аналогом натурального
антидиуретического гормона задней доли гипофиза аргинин-вазопрессина, который
регулирует реабсорбцию воды, воздействуя непосредственно через V2 рецепторы на
почки.
Структурные модификации минирина повышают устойчивость препарата к
ферментативному расщеплению, усиливают антидиуретическую активность и
устраняют вазопрессорный эффект (не действует на гладкую мускулатуру).
Минирин (таблетки) выпускают по 0,1 и 0,2 мг. Средние суточные дозы для лечения
несахарного диабета составляют 0,1-0,6 мг для взрослых и 0,1-0,3 мг для детей.
Доза минирина должна подбираться индивидуально каждому больному. Лечение
должно начинаться с малых доз 0,1 мг минирина, с последующим увеличением дозы
согласно наличию жажды, показателей диуреза и удельного веса мочи. У больных с
ожирением потребность в минирине повышена. Продолжительность действия минирина
составляет от 8 до 12 часов, в связи с чем кратность приема препарата должна составлять 2-3
раза в сутки. Для лучшего всасывания минирин рекомендуется принимать за 30-40 минут до
еды или через 2 часа после приема пищи. Следует обращать особое внимание на первые 2-3
дня приема минирина, когда при его передозировке могут возникать кратковременные отеки
лица и небольшая задержка жидкости с повышением удельного веса мочи. При появлении
этих симптомов доза препарата должна быть уменьшена. Симптомы передозировки:
головная боль, уменьшение диуреза менее 1 л/сутки, отечность лица, ног, диспептические
явления.
Минирин обеспечивает антидиуретический эффект в течение 8-20 ч, не оказывая
заметного прессорного действия. Побочные эффекты при его назначении встречаются
редко, они незначительны и исчезают после уменьшения дозы. Со стороны ЦНС: головная
боль; со стороны ЖКТ: спастические боли в животе, диспептические явления; со стороны
мочевыделительной системы: дизурия; повышенная потливость.
При нефрогенном несахарном диабете не эффективны ни АДГ, ни его аналог –
десмопрессин. Наиболее эффективным методом лечения служит сочетание тиазидных
диуретиков с некоторым ограничением соли. Тиазидные диуретики можно использовать
при всех формах несахарного диабета. Эти вещества слегка уменьшают содержание соли в
организме, что приводит к повышению абсорбции жидкости в проксимальных частях
нефрона и уменьшению ее объема. Ограничение соли усиливает этот эффект.
Ингибиторы синтеза простагландинов, такие, как ибупрофен, индометацин и
аспирин, уменьшают поступление растворенных веществ в дистальные канальцы, снижая
тем самым объем и увеличивая осмоляльность мочи. Эти вещества можно использовать в
качестве дополнительного средства лечения нефрогенного несахарного диабета.
Диета больных несахарным диабетом предусматривает ограничение соли, белков,
исключение спиртных напитков. Назначается пища с большим количеством овощей,
фруктов, молочных продуктов.
51
Ситуационные задачи.
Задача 1.
Больной С., 42 лет. Поступил в клинику с жалобами на общую слабость,
головную боль, жажду (выпивает за сутки 4- 5 л воды), частое мочеиспускание,
снижение аппетита.
Из анамнеза: считает себя больным около года, когда впервые появилась
головная боль. Тогда же было обнаружено повышение артериального давления, по
поводу чего принимал эналаприл. В течение последних 5 месяцев беспокоит жажда.
Временами отмечает субфебриллитет.
Объективно. Рост - 171 см, масса тела - 67 кг. Кожа сухая. Пульс - 66 в 1 мин.
АД - 160/100 мм.рт.ст. Дыхание везикулярное. Живот мягкий. Печень не увеличена.
Симптом Пастернацкого слабоположительный с обеих сторон. Отеков нет.
Дополнительные исследования. Относительная плотность мочи - 1009, белок –
0,4 г, лейкоциты – 20-25 в поле зрения. Анализ мочи по Зимницкому: суточный
диурез 4,5 л, колебания относительной плотности мочи – 1006-1011. Мочевина
крови - 8,3 ммоль/л, креатинин - 0,08 ммоль/л. Глюкозотолерантный тест: 4,3 - 5,5
ммоль/л.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 2.
Больной Л., 28 лет. Жалуется на жажду (выпивает за сутки до 6 л воды), частое
обильное мочеиспускание, слабость, похудание, отсутствие аппетита. Болеет около 2 недель.
Заболевание связывает с нервным потрясением в результате дорожно-транспортного
происшествия (получил сотрясение головного мозга, ушиб грудной клетки). Не лечился. За
время болезни похудел на 5 кг.
Объективно. Рост -173 см, масса тела - 65 кг. Кожа сухая. Пульс ритмичный. АД 125/75 мм.рт.ст. При исследовании сердца, органов дыхания изменений не обнаружено.
Язык сухой, живот мягкий, умеренно болезненный в правом подреберье. Нижний край
печени выступает из-под реберного края на 4 см, болезненный. Симптом Пастернацкого
отрицательный.
Дополнительные исследования. Общий анализ крови в норме. Общий анализ мочи:
удельный вес – 1016, белок – отриц, лейкоциты – 5-6 в поле зрения. Суточный диурез - 4,9л.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
52
Задача 3.
Больная С., 26 лет. Жалуется на выраженную общую слабость, утомляемость,
зябкость, сонливость, плохой аппетит, похудание, головную боль, головокружение,
отсутствие менструаций в течение четырех лет, запор. Заболевание связывает с тяжелыми
родами. Из-за отсутствия молока не вскармливала ребенка грудью.
Объективно. Рост - 166 см, масса тела - 58 кг. Кожа сухая. Больная выглядит старше
своего возраста. Лицо пастозное, волосы па голове сухие, выпадают, скудный рост волос в
подмышечных ямках и на лобке. Гипоплазия молочных желез. Пульс 70 в 1 мин. Границы
сердца в норме, тоны ослаблены. АД -100/60 мм.рт.ст.
Дополнительные исследования. Осмотр гинеколога - матка маленькая, подвижная,
яичники не пальпируются.
Вопросы и задания:
1. сформулируйте диагноз, укажите этиологию заболевания.
2. какое обследование необходимо провести?
3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 4.
Больной Р., 37 лет. Поступил в клинику с жалобами на выраженную жажду
(выпивает за сутки 15-18 л воды), частое обильное мочеиспускание, головную боль,
повышенную утомляемость, похудание. Заболел месяц назад после перенесенного
острого респираторного заболевания (гриппа). Не лечился.
Объективно. Рост - 172 см, масса тела - 66 кг. Кожа сухая. Пульс - 74 в 1 мин,
ритмичный. АД - 135/80 мм.рт.ст. Дыхание в легких везикулярное, хрипов нет.
Живот мягкий безболезненный.
Дополнительные исследования. Общий анализ крови без отклонений от
нормы. Относительная плотность ночи - 1002, лейкоциты – 3-4 в поле зрения.
Глюкоза крови (венозная кровь) натощак - 5,5 ммоль/л. Рентгенография черепа - без
отклонений от нормы. Осмотр окулиста: глазное дно и поля зрения в норме.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 5.
Больная К., 34 лет. Жалуется на общую слабость, быструю утомляемость, снижение
аппетита, иногда чувство голода, сонливость, головокружение, онемение и зябкость
конечностей, запор, отсутствие менструаций, похудание. В течение 10 лет лечится по поводу
анемии, которая возникла после кровотечения во время родов.
Объективно. Рост-169 см, масса тела-57 кг. Отмечается вялость, речь и движения
медленные, голос сиплый. Лицо пастозное, глазные щели сужены, кожа сухая, волосы на
голове и бровях редкие, на лобке и в подмышечных ямках отсутствуют. Молочные железы
гипоплазированы. Пульс-52 в 1 мин, АД - 90/60 мм. рт.ст.
Дополнительные исследования. Общий анализ крови: гемоглобин-100 г/л;
эритроциты -3,41012, сахар крови-4,2 ммоль/л; холестерин -7,4 ммоль/л.
Вопросы и задания:
53
1. сформулируйте диагноз, укажите этиологию заболевания.
2. какое обследование необходимо провести?
3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 6.
Больной Р., 48 лет. Жалуется на выраженную общую слабость, головную боль,
головокружение снижение памяти, безразличное отношение и отсутствие интереса к
окружающему, сонливость, похудание, снижение либидо, нарушение потенции. Болеет
около 10 лет. Заболевание связывает с перенесенной травмой черепа (дорожнотранспортное происшествие), по поводу чего длительное время находился на лечении в
нейрохирургическом отделении. Последние 5 лет состояние начало ухудшаться. До болезни
масса тела составляла 88 кг.
Объективно. Рост -178 см, масса тела -71 кг. Кожа сухая, лицо одутловатое. Волосы на
голове сухие, редкие, в подмышечных ямках отсутствуют, скудное оволосение на лобке.
Щитовидная железа не увеличена, мягкая, безболезненная. Пульс-58 в 1 мин, ритмичный,
малый. АД-105/ 60 мм рт. ст. Границы сердца в норме. Дыхание везикулярное. Живот
мягкий, безболезненный, печень не увеличена.
Дополнительные исследования. Общий анализ крови: гемоглобин-100 г/л;
эритроциты -3,31012, сахар крови-5,1 ммоль/л; холестерин -7,9 ммоль/л.
Вопросы и задания:
1. сформулируйте диагноз, укажите этиологию заболевания.
2. какое обследование необходимо провести?
3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 7.
Больной З., 39 лет. Жалуется на выраженную слабость, жажду (выпивает до 8 л/сут),
полиурию, головную боль, головокружение снижение памяти, сонливость, похудание,
нарушение потенции. Прооперирован по поводу аденомы гипофиза год назад. После
операции чувствовал себя хорошо. Последние 6 месяцев состояние начало ухудшаться:
появились выше описанные жалобы, постепенно прогрессируя. Похудел на 8 кг за полгода.
До болезни масса тела составляла 80 кг.
Объективно. Рост -188 см, масса тела -72 кг. Кожа суховатая. Волосы на голове сухие,
редкие, в подмышечных ямках редкие, скудное оволосение на лобке. Щитовидная железа не
увеличена, мягкая, безболезненная. Пульс-60 в 1 мин, ритмичный, малый. АД-90/60 мм рт.
ст. Границы сердца в норме. Дыхание везикулярное. Живот мягкий, безболезненный, печень
не увеличена.
Дополнительные исследования. Осмотр окулиста: глазное дно и поля зрения в
норме. МРТ гипофиза – картина пустого турецкого седла. Гормонально не
обследован. Общий анализ мочи: удельный вес – 1005, белок – отриц, лейкоциты – 4-6 в
поле зрения.
Вопросы и задания:
1. сформулируйте диагноз, укажите этиологию заболевания.
2. какое обследование необходимо провести?
3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
54
Тестовые задания.
1. Парциальный гипопитуитаризм обусловлен:
а. нарушением секреции одного из тропных гормонов
б. снижением биологической активности одного из тропных гормонов
в. повышением концентраций всех тропных гормонов, кроме одного
2. К причинам гипопитуитаризма не относится:
а. инфекционные или инфильтративные процессы
б. тяжелый стресс
в. врожденные аномалии развития гипофиза
г. гипофизарные и парагипофизарные опухоли
3. В состав синдрома «7а» не входит:
а. адинамией
б. апатией
в. афазия
г. потерей аксиллярного оволосения
4. Синдром Мэддока и синдром Паскуалини характеризуются нарушением
секреции:
а. АКТГ
б. ЛГ
в. ФСГ
г. СТГ
5. Проба с инсулином используется для:
а. верификации гипокортицизма
б. для дифференциальной диагностики первичного и вторичного
гипокортицизма
в. для дифференциальной диагностики гипоталамической и гипофизарной форм
гипокортицизма
6. Инсулин влияет на секрецию СТГ:
а. косвенно (посредством гипогликемии) ингибирует
б. косвенно (посредством гипогликемии) стимулирует
в. прямо ингибирует
г. прямо стимулирует
7. К диагностическим критериям синдрома Каллмана не относится:
а. снижение содержания тестостерона, уровней ЛГ и ФСГ в сыворотке крови
б. увеличенный объем тестикул
в. сочетание гипоаносмии с нарушением полового созревания и пороками развития
г. врожденный характер заболевания
55
8. Секрецию вазопрессина повышает:
а. снижение осмолярности плазмы
б. снижение ОЦК
в. алкоголь
г. глюкокортикоиды
9. Антидиуретический эффект вазопрессина опосредован через:
а. V1-рецепторы
б. V2-рецепторы
в. V3-рецепторы
10.Диагностическими критериями несахарного диабета являются:
а. осмоляльность крови более 250 мосм/кг с осмоляльностью мочи менее 250
мосм/кг
б. осмоляльность крови более 300 мосм/кг с осмоляльностью мочи менее 300
мосм/кг
в. осмоляльность крови более 350 мосм/кг с осмоляльностью мочи менее 350
мосм/кг
Литература
1.Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременская В.Н. Дифференциальная
диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). – М:
«Медицина», 2002.
2.Бондарь П.Н., Зелинский Б.А. Руководство к практическим занятиям по
эндокринологии. Киев, «Высшая школа», 1999.
3.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. – Эндокринология. – М:
«Медицина»,2000.
4.Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни эндокринной
системы: Руководство для врачей. М.:Медицина, 2000.
5.Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Пронин В. С. и др. Клиника и диагностика
эндокринных нарушений: Учебно-методическое пособие.- М.-Тверь: ООО
«Издательство «Триада», 2005
6.Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний
эндокринной системы и нарушений обмена веществ. (Руководство) М:
«Литература», 2006.
7.Кэттайл В. Н., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. М., 2001.
8.Лавин Н. (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999.
9.Мельниченко Г. А., Пронин В. С., Романцова Т.И. и др. Клиника и диагностика
гипоталамо-гипофизарных заболеваний. М.: «Триада», 2005.
56
РОСТ.
НОРМА И ПАТОЛОГИЯ
Учебное пособие.
57
Учебная цель: дать студентам базисные знания о современных взглядах на
физиологию, методы оценки роста, дифференциальный диагноз и методы лечения
основных форм задержки роста и высокорослости.
Студент должен знать:
1. Физиологические процессы роста
2. Физиологию гипоталамо-гипофизарной системы
3. Методы оценивания роста и развития
4. Показания к проведению функциональных проб
5. Клинические проявления соматотропной недостаточности
6. Показания к завершению терапии препаратами ГР (гормона роста) при
соматотропной недостаточности
7. Основные наследственные синдромы, сочетающиеся с задержкой роста
8. Отличительные признаки скелетных дисплазий
9. Отличительные признаки мукополисахаридоза
10.Соматические заболевания, сопровождающиеся задержкой роста
11.Основные причины высокорослости
Студент должен уметь:
1. По данным анамнеза, объективного обследования выявить задержку роста,
высокорослость
2. Назначить дополнительные лабораторно-инструментальные исследования
3. Провести и интерпретировать функциональные пробы для диагностики
дефицита ГР
4. Выбрать правильную тактику лечения задержки роста и высокорослости
Вопросы для самоконтроля
1. Гормональная регуляция процесса роста
2. Критерии задержки роста и высокорослости
3. Интерпретация стимуляционных проб
4. Принципы диагностики соматотропной недостаточности
5. Наследственные синдромы, сочетающиеся с задержкой роста
6. Особенности конституциональной задержка роста и пубертата
7. Методы лечения соматотропином у детей
58
Проблема роста и становления репродуктивной системы у детей необычайно
важна, поскольку нормальное течение этих процессов определяет всю будущую
жизнь человека. Они влияют на его биологический, творческий потенциал, выбор
профессии и саму возможность профессиональной деятельности, определяют
социальную адаптацию, создание семьи.
ФИЗИОЛОГИЯ РОСТА.
Регуляция процессов роста осуществляется множеством факторов. Известно,
что практически все гормоны непосредственно или косвенно участвуют в процессе
роста. Наиболее выраженным ростовым эффектом обладает соматотропный гормон
(гормон роста) - (СТГ, ГР).
Синтез и ГР осуществляется специализированными клетками аденогипофиза соматотрофами. Регулируется секреция ГР гипоталамическими структурами через
рилизинг-гормоны,
оказывающих
стимулирующий
(соматолиберин)
или
подавляющий (соматостатин) эффект. Секреция гипоталамических гормонов, в свою
очередь, контролируется несколькими нейротрансмиттерными системами
(катехоламинергической,
серотонинергической,
дофаминергической),
оказывающими стимулирующий или подавляющий эффекты.
На уровне тканей ростовой эффект ГР осуществляют специфические пептиды
— инсулиноподобные факторы роста (ИФР и соматомедины). Основным местом
синтеза этих пептидов является печень. Основной точкой приложения ИФР
являются эпифизы трубчатых костей, где при участии соматомединов происходит
пролиферация хондроцитов и осуществляется линейный рост.
Секреция ГР подвержена суточным колебаниям и имеет пульсирующий
характер. Максимально высокие пики концентрации ГР наблюдаются в ночные
часы: до 70 % суточного количества гормона выделяется ночью.
Кроме того, ГР принимает активное участие в адаптационных реакциях
организма, и, следовательно, его уровень может меняться в течение суток. Так,
повышение ГР наблюдается при гипогликемии и физической нагрузке.
Аминокислоты, глюкагон, вазопрессин, тиреоидные и половые гормоны активно
влияют на синтез ГР и во многом определяют его уровень в крови.
Эффекты ГР.
▪ основной эффект - активация анаболических процессов, что реализуется в
ростовой эффект (стимулирует рост и дифференцировку тканей);
▪ увеличение мышечной массы и повышение физической активности;
▪ повышает всасывание кальция, что улучшает минерализацию костной ткани;
▪ активирует процессы гликогенолиза, липолиза и транспорт глюкозы в ткани,
тем самым, усиливая энергетический обмен. Липолитический эффект ГР
способствует снижению массы тела за счет уменьшения количества
подкожного и висцерального жира;
▪ влияет на интеллектуальные возможности и психический статус человека:
усиливаются интеллектуальная активность, улучшаются память и
настроение.
ИФР-1 на 90% обуславливает биологическое действие ГР.
Кроме ГР на процесс роста ребенка также влияют:
59
 тиреоидные гормоны, оказывающие значительный анаболический эффект.
В большей степени обусловливают дифференцирование, созревание
тканей, чем линейный рост. Стимулируют синтез и секрецию ГР;
 половые гормоны, обладают мощным анаболическим действием. Ускоряют
как линейный рост (пубертатный скачок), так и дифференцировку костей
скелета. Ростовой эффект половых гормонов возможен только в
присутствии ГР;
 инсулин, непосредственно усиливает синтез белка и энергетически
обеспечивает анаболические процессы;
 глюкокортикоиды, активно тормозят секрецию ГР, оказывают
катаболическое действие на белковый обмен. Отрицательно влияют на рост
(способствуют более быстрому закрытию зон роста);
 минералокортикоиды и кальцитонин. Непосредственно на рост не влияют,
но усиливая процессы концентрации калия в клетке и оссификацию
костной ткани, улучшают ростовой эффект анаболических гормонов.
Таким образом, совместное действие вышеперечисленных гормонов
осуществляет нормальные процессы роста и развития. В то же время на
определенном этапе жизни действие одного из гормонов является преобладающим.
Периоды роста.
Условно рост человека может быть разделен на четыре периода:
▪ пренатальный,
▪ младенчество,
▪ детство
▪ пубертат.
1. Пренатальный период характеризуется самой высокой скоростью роста в
течение жизни человека. В течение первого триместра беременности рост эмбриона
определяется доступностью питательных веществ и, вероятно, паракринными и
аутокринными эффектами ростовых факторов и связывающих их белков. В
последующем рост плода определяется преимущественно питанием матери и
функцией плаценты. С одной стороны, плацента ответственна за доставку
питательных веществ и элиминацию продуктов жизнедеятельности, а с другой
стороны, является активным эндокринным органом, секретирующим гормоны,
ростовые факторы, цитокины и другие биологически активные вещества. Одним из
гормонов, секретируемых плацентой, является плацентарный лактоген
(хорионический соматомаммотропин). Этот гормон структурно близок к ГР и,
возможно, играет важную роль в процессах роста и развития плода. По некоторым
данным, плацентарный гормон действует через свой специфический рецептор, по
другим - через рецептор гормона роста.
Во втором триместре беременности скорость роста достигает 2,5 см/нед
(130 см/год). Затем рост постепенно замедляется, и к моменту рождения
скорость роста составляет 5 мм/нед.
2. Период младенчества. На первом году жизни сохраняется высокая
скорость роста, которая постепенно замедляется. В течение первых двух месяцев
она составляет около 38 см/год, в возрасте 4 месяцев - 28 см/год, к году - 32 см/год.
60
В среднем за первый год ребенок вырастает на 25 см. Таким образом, с момента
зачатия до конца первого года жизни человек реализует почти половину своего
ростового потенциала.
Кроме ГР и ростовых факторов, влияющих на рост ребенка в этот период
жизни, относятся тиреоидные гормоны. Они играют важную роль в регуляции
синтеза и секреции ГР. Кроме того, они способны ускорять продольный рост костей
за счет влияния на созревание клеток ростовой пластинки костей, хрящевой ткани и
стимуляции печеночной продукции ИФР-1.
Рост ребенка, включая внутриутробный период, регулируется, по-видимому,
двумя механизмами, один из которых можно условно обозначить как
аутопаракринный, определяемый поступлением в организм питательных веществ и
активностью тканевых ростовых факторов. Другой механизм - эндокринный,
зависящий преимущественно от ГР. Чем старше ребенок, тем большее значение
приобретают эндокринные факторы.
3. Период детства (допубертатный рост). С двухлетнего возраста ГР
становится практически единственным фактором, влияющим на рост. Быстрое
замедление скорости роста продолжается с года до 2 - 3 лет, затем кривая скорости
роста приобретает пологую форму, сохраняющуюся до пубертатного ростового
скачка. Скорость роста в этот период у девочек и мальчиков практически идентична.
В возрасте 6-8 лет у большинства детей отмечается незначительное
ускорение роста, именуемое «детским ростовым скачком». Это ускорение не
определяется на стандартной кривой скорости роста, однако его можно
документировать индивидуальными показателями роста, регистрируемыми с
регулярными интервалами. Предполагается, что такое допубертатное ускорение
роста связано с усилением секреции надпочечниковых андрогенов.
4. Пубертатный рост. Половые стероиды (особенно эстрогены) оказывают
стимулирующее влияние на секрецию ГР. Возрастание концентрации эстрадиола у
девочек (проявляется начальным увеличением молочных желез 2-3-й стадий по
Таннеру) приводит к повышению амплитуды и учащению импульсов секреции ГР
(средняя суточная концентрация ГР повышается в 3 раза в сравнении с
допубертатным уровнем). Начальное ускорение роста у девочек отмечается
приблизительно в 11 лет, максимальная скорость роста (в среднем 8,3 см в год)
приходится на 12 лет. В 13-14 лет отмечается ростовой скачок у мальчиков,
скорость роста достигает максимума, составляя в среднем 9,5 см в год (рис. 1).
По-видимому, усиление секреции ГР опосредует влияние половых стероидов
на пубертатное ускорение роста. Не исключено, что половые стероиды могут
оказывать прямое влияние на рост, так как:
 в хондроцитах имеются рецепторы к эстрогенам и андрогенам;
 у некоторых больных с резистентностью к ГР (синдром Ларона)
сохраняется пубертатное ускорение роста;
 у гипофизэктомированных животных тестостерон стимулирует
линейный рост скелета без изменения концентрации ИФР-1;
 прямое введение тестостерона в эпифизарную пластинку большеберцовой
кости крыс приводит к увеличению ширины эпифиза;
 хондроциты детей, находящихся в ранней стадии пубертата, наиболее
чувствительны к воздействию половых стероидов in vitro.
61
Рисунок 1. Динамика роста у детей.
— мальчики; - - - девочки
Как у девочек, так и у мальчиков, приблизительно через два года после
достижения максимальной скорости роста (соответственно в 14 и 16 лет) рост
замедляется до 1-2 см в год, а еще через год практически полностью прекращается,
что обусловлено закрытием эпифизарных зон роста длинных трубчатых костей. За
закрытие зон роста, как у мужчин, так и у женщин, ответственны эстрогены.
Рост позвоночника продолжается после того, как заканчивается рост длинных
трубчатых костей. Как правило, это способствует увеличению роста еще на 2 - 3 см.
Последними перестают расти кости гортани и лицевого скелета.
Скорость роста (дети).
1-й год – 25 см.
2-й год – 12 см.
3-й год – 10 см.
любой возраст – не менее 4 см/год.
Измерение роста и его оценка.
Правила измерения роста:
 снять обувь и носки, можно оставить тонкие обтягивающие носки или
чулки (следить, чтобы не было складок);
 ступни касаются друг друга, плотно прижаты к полу, пятки касаются
опорной планки или стены;
 ягодицы и лопатки касаются задней стенки ростомера, руки
расслаблены;
 голова находится в положении, когда воображаемая линия, соединяющая
нижний угол орбиты и наружный слуховой проход, располагается
горизонтально.
 У детей младшего возраста, а также в тех случаях, когда ребенок по
каким-либо причинам не может стоять, измерение роста проводят в
положении лежа. Измерение проводят два человека: один фиксирует
положение головы, другой следит, чтобы спина и ноги касались стола, а
ступни всей поверхностью упирались в измерительную планку.
Оценку индивидуальных ростовых показателей проводят путем сопоставления
62
их с возрастными нормами.
Ростовые диаграммы. При оценке роста широкое распространение получили
так называемые перцентильные ростовые кривые, построенные на основании
данных антропометрических обследований здоровых детей различного возраста
(раздельно мальчиков и девочек).
Перцентиль (или центиль) показывает, какой процент лиц данной популяции
имеет значение показателя ниже измеренного у данного пациента.
Например, если рост ребенка соответствует 25-й перцентили, то 25 % детей в
популяции того же пола и возраста имеют рост ниже этого значения, а 75 % выше.
Таким образом, 50-я перцентиль соответствует медиане, которая при нормальном
распределении совпадает со средним арифметическим. Как правило, на кривых,
используемых в антропометрии, отражены 3, 10, 25, 50, 75, 90 и 97-я перцентили.
Значения, располагающиеся между 3-й и 97-й перцентилями, т.е. охватывающие 94
% всего популяционного ряда, являются диапазоном нормальных колебаний.
Таким образом, если рост ниже 3-й перцентили, принято говорить о
низкорослости, выше 97-й перцентили — высокорослости.
Хронологический возраст. Так как в течение года и даже 6 месяцев рост
ребенка может значительно измениться, при сопоставлении роста с возрастными
нормами недопустимо округление возраста до целых чисел. В связи с этим в детской
эндокринологии принято использовать показатель «хронологический возраст»,
который представляет собой возраст, рассчитанный до десятой части года.
Хронологический возраст может быть рассчитан по специальным таблицам.
Коэффициент стандартного отклонения (SDS). Чтобы оценить, насколько
рост ребенка отличается от среднего, нужно использовать коэффициент
стандартного отклонения. Расчет SDS роста производят по формуле:
SDS = (х-Х)/SD
где х - рост ребенка, X - средний рост для данного пола и хронологического
возраста, SD - стандартное отклонение роста для данного пола и хронологического
возраста.
Целевой рост (средний рост родителей). Наряду с анализом перцентильного
распределения роста чрезвычайно важно сопоставить рост ребенка с ростом
родителей. Целевой рост рассчитывается по формуле:
▪ для мальчиков: (рост отца + рост матери + 12,5 см) / 2,
▪ для девочек:
(рост отца + рост матери - 12,5 см) / 2.
В норме целевой рост ребенка может колебаться в пределах: средний рост
родителей ±8 см.
График роста здорового ребенка в большинстве случаев соответствует какойто одной перцентили, которая приблизительно совпадает со средней перцентилью
роста
родителей.
Отклонение
от
конституционально
обусловленного
перцентильного графика роста всегда свидетельствует о наличии патологического
фактора, влияющего на рост ребенка.
Скорость роста. Снижение роста ниже 3-й перцентили (или до SDS - 2) в
ряде случаев может происходить в течение нескольких лет. Выявить отклонение от
графика роста в более ранние сроки позволяет анализ скорости роста.
По аналогии с перцентильными диаграммами для роста, разработаны
диаграммы для скорости роста. Для оценки скорости роста необходимо располагать
63
результатами как минимум двух точных измерений роста, произведенных через
определенный промежуток времени. Чтобы уменьшить погрешность расчетов,
рекомендуется проводить измерения роста с интервалом не менее 6 месяцев.
Располагая данными о росте и хронологическом возрасте ребенка, можно рассчитать
скорость роста по формуле:
Скорость роста =
(рост2 – рост1)
.
(хронологический возраст2  хронологический возраст1)
Необходимо помнить о том, что скорость роста — это динамический
показатель. Поэтому продолжительное снижение скорости роста ниже 25-й
перцентили приведет к постепенному понижению статического роста ниже
возрастной нормы.
Оценка пропорций тела. Наряду с измерением роста целесообразно
определять длину верхнего сегмента тела (рост сидя). При измерении длины
верхнего сегмента тела голова должна быть фиксирована так же, как и при обычном
измерении роста. Необходимо следить за тем, чтобы спина была плотно прижата к
вертикальной планке ростомера, образуя с бедрами угол в 90°.
Для оценки полученного результата используются таблицы возрастных норм
соотношения верхнего сегмента к нижнему (пропорции тела меняются с возрастом).
Выраженные диспропорции могут отмечаться при различных заболеваниях скелета,
после облучения области позвоночника, при нарушениях полового развития.
Масса тела. Массу тела следует оценивать только в сравнении с ростовыми
показателями. В качестве примера можно привести весоростовую диаграмму, на
которой перцентили массы тела соотнесены с ростом ребенка.
Костный возраст. Исследование костного возраста имеет важное значение
для комплексной оценки роста. Степень созревания скелета может быть оценена по
различным костям, но наибольшее распространение получило рентгенологическое
исследование костей кисти. Это обусловлено наличием в этой области множества
центров окостенения, что позволяет идентифицировать различные стадии
созревания скелета на протяжении всего периода роста.
Методики оценки костного возраста.
Метод Бухмана (распространен в России): рентгенография сразу обеих кистей с
лучезапястными суставами. По специальным таблицам с учетом пола ребенка
определяется возрастной диапазон, которому соответствует количество
оссифицированных ядер с одной или другой стороны.
Метод Грейлиха-Пала: оценка по рентгенограмме одной левой кисти с
лучезапястным суставом. Определение костного возраста производится по атласу
путем сопоставления с фотографиями и описаниями рентгенограмм, которые в
определенные возрастные периоды отличаются не только количеством ядер
окостенения, но и их размерами и взаимным расположением. После выбора по
атласу наиболее похожей рентгенологической картины с помощью таблиц
оценивают возраст каждой отдельной кости, а затем высчитывают средний
показатель.
Метод Таннера-Уайтхауза: рентгенограмма левой кисти и лучезапястного сустава.
В соответствии с прилагаемыми описаниями и рисунками поочередно оценивают
64
степень зрелости 20 центров окостенения, а затем по соответствующей формуле
рассчитывают костный возраст.
Следует отметить, что само по себе исследование костного возраста имеет
относительное значение. Костный возраст может отличаться от хронологического не
только при различных заболеваниях, но и у здоровых детей, у которых эта разница
иногда составляет 2-3 года. В то же время сопоставление костного возраста с ростом
ребенка, особенно в динамике, может дать весьма ценную информацию о
дальнейшем ростовом прогнозе.
Половое развитие. Рост нельзя оценивать в отрыве от полового развития.
Повышение секреции половых гормонов в процессе пубертата сопровождается
значительным ускорением темпов роста. С другой стороны, от сроков и темпов
полового развития зависит скорость дифференцировки скелета и показатель
конечного роста.
 темпы дифференцировки костей у девочек опережают таковые у
мальчиков, что обусловлено определенной разницей в уровне эстрогенов
начиная с раннего возраста;
 более раннее наступление пубертата у девочек;
 меньшая амплитуда ростового скачка у девочек, что определяет разницу
конечного роста у мужчин и женщин (в среднем составляет 12,5 см).
В качестве стандарта используется система оценки развития вторичных
половых признаков по Таннеру.
Функциональная оценка системы гипоталамус-соматотрофы-соматомедины.
Для диагностики дефицита ГР недостаточно определения базальной
концентрации ГР в крови, так как его секреция носит эпизодический, импульсный
характер, и в промежутках между секреторными импульсами определяются
практически нулевые концентрации гормона. Поэтому в диагностике соматотропной
недостаточности определяющее значение имеет использование функциональных
тестов, имитирующих физиологическую стимуляцию секреции ГР.
Инсулиновая проба (инсулининдуцированная гипогликемия). При
снижении гликемии на 50 % от исходного уровня (или < 2,2 ммоль/л) происходит
активация α2-адренорецепторов, которая приводит к подавлению секреции
соматостатина, результатом чего является повышение выброса ГР.
Метод. Введение инсулина короткого действия внутривенно в дозе 0,1 Ед/кг.
Забор крови для определения гликемии и уровня ГР производят за 15 мин, перед
введением и через 15, 30, 45, 60, 90 и 120 мин после. Максимальное падение уровня
гликемии на 15 - 30-й минутах, максимальный выброс ГР на 60-й минуте.
Осложнения: тяжелая гипогликемия с необратимыми неврологическими
осложнениями и летальным исходом.
Противопоказания:
 базальная гликемия менее 3 ммоль/л;
 судорожный синдром;
 подозрение на надпочечниковую недостаточность;
 возраст младше 4 лет.
Проба с клонидином. Активация α2-адренорецепторов приводит к
стимуляции ГР-РГ, в результате чего повышается секреции ГР.
65
Метод. Клонидин (клофелин) per os в дозе 0,15 мг/м2. Забор крови для
определения ГР за 15 мин, перед приемом и через 30, 60, 90 и 120 мин после.
Максимальное повышение концентрации ГР между 90 и 120-й минутами.
Осложнения: сонливость, вялость, гипотензия, брадикардия.
Меры предосторожности: мониторинг АД в течение 3 ч после пробы. При
значительной гипотензии ввести кофеин или гидрокортизон.
Проба с леводопой. Леводопа стимулирует секрецию соматолиберина и
подавляет секрецию соматостатина, поэтому в норме после приема леводопы
уровень ГР повышается.
Метод. Леводопа per os в дозе: 125 мг (при массе тела < 15 кг); 250 мг (при
массе тела 15-35 кг); 500 мг (при массе тела > 35 кг).
Забор крови для определения ГР за 15 мин, перед приемом и через 30, 60, 90 и
120 мин после. Максимальная концентрация ГР от 30 до 120-й минут.
Осложнения: тошнота, рвота, слабость, головокружение, головная боль, боль
в животе.
Интерпретация стимуляционных тестов.
При проведении стандартных проб уровень стимулированной секреции ГР
должен превышать 10 нг/мл. Если максимальный уровень ГР в ходе пробы не
превышает 7 нг/мл, то говорят о полной недостаточности ГР.
Если максимальный уровень ГР повышается до уровня 7-10 нг/мл, то говорят
о частичной недостаточности ГР.
ЗАДЕРЖКА РОСТА.
Соматотропная недостаточность (гипофизарный нанизм).
Недостаточность ГР может быть связана с различными заболеваниями,
сопровождающимися
нарушением
синтеза,
секреции,
регуляции
или
биологического эффекта ГР.
Этиология дефицита гормона роста (KIGS Aetiology Classification List, Ranke
MB. 1999)
I. Врожденные формы.
Идиопатический дефицит ГР.
Наследственный дефицит ГР.
а. изолированная недостаточность ГР:
 дефект гена GН1 :
- тип IА и IВ (аутосомно-рецессивный);
- тип II (аутосомно-доминантный);
- тип III (сцепленный с Х-хромосомой);
 дефект гена рецептора ГР-РГ;
 другие формы (дефект гена ГР-РГ?);
б. множественная недостаточность гормонов аденогипофиза:
 дефект гена Pit-1;
 дефект гена Prop-1;
 другие формы;
в. наследственный пангипопитуитаризм.
3. Врожденные пороки развития ЦНС.
а. септооптическая дисплазия ;
1.
2.
66
б. пороки в сочетании с дефектами неба;
в. синдром одиночного верхнего резца;
г. синдром пустого турецкого седла;
д. аплазия и дисплазия гипофиза;
е. арахноидальная киста;
ж. врожденная гидроцефалия.
4. Сочетание с другими наследственными заболеваниями.
а. панцитопения Фанкони;
б. синдром Ригера.
5. Пренатальные инфекции.
а. Краснуха.
б. другие
6. Периферическая нечувствительность к ГР.
а. дефект гена рецептора ГР (синдром Ларона);
б. дефект гена ИФР-1;
в. карликовость пигмеев (дефицит ИРФ-1);
г. биологически неактивный ГР (синдром Коварского).
II. Приобретенные формы.
Опухоли гипоталамо-гипофизарной области.
а. краниофарингиома;
б. герминома;
в. аденома гипофиза;
г. гамартома.
2. Опухоли черепа вне гипоталамо-гипофизарной области.
а. астроцитома;
б. эпендиома;
в. глиома;
г. медуллобластома;
д. назофарингеальные опухоли.
3. Лечение по поводу опухолей вне головного мозга.
а. лейкоз;
б. лимфома;
в. солидные опухоли.
4. Другие причины.
а. травма черепа;
б. нейроинфекция;
в. гидроцефалия;
г. грануломатоз;
д. гистиоцитоз;
е. сосудистые аномалии.
1.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА НЕДОСТАТОЧНОСТИ ГОРМОНА РОСТА.
Недостаточность ГР у детей.
Рост. Длина тела при рождении у детей с недостаточностью ГР в среднем
ниже популяционной нормы. Отклонение роста от перцентильной кривой
наблюдается со второго года жизни. Однако заметное отставание в росте от
67
сверстников становится очевидным лишь после 4 лет.
Дефицит роста ребенка превышает 3 стандартных отклонения (-3SD), при
позднем выявлении дефицита ГР. SDS роста может быть ниже -5. У детей раннего
возраста или детей высокорослых родителей SDS роста может быть снижен
незначительно. Рост длительное время может оставаться выше 3-й перцентили,
однако будет отмечаться несоответствие между диаграммой индивидуального роста
и ожидаемым графиком роста для данной семьи.
Более чувствительным критерием является скорость роста. При дефиците ГР
скорость роста в абсолютном значении не превышает 4 - 5 см/год, при выраженном
дефиците - 2 - 3 см/год.
Пропорции тела. Для недостаточности ГР характерно пропорциональное
телосложение. Иногда отмечаются непропорционально мелкие кисти и стопы
(акромикрия). При оценке распределения подкожного жира отмечается избыточное
отложение его на туловище, особенно заметное у детей старшего возраста и
взрослых. При рождении отмечается избыточность массы тела по отношению к его
длине.
Кожа и ее придатки. Кожа истончена. Характерно преждевременное ее
старение, появление морщин. Также отмечается редкий и замедленный рост волос,
гипоплазия ногтей.
Костно-мышечная система. Мелкие черты лица («кукольное лицо», «лицо
херувима») вследствие недоразвития лицевого скелета при удовлетворительном
росте костей черепа.
Отмечается снижение минеральной плотности кости, возможны различные
варианты дисплазии тазобедренных суставов. Костный возраст при врожденной
недостаточности ГР значительно отстает от хронологического, а рост соответствует
еще более младшему возрасту. Одним из проявлений дефицита ГР является слабость
скелетной мускулатуры. В результате у таких детей отмечается позднее становление
двигательных навыков. Гипоплазия хрящей гортани недостаточное развитие
мышечной ткани приводят к характерному высокому тембру голоса у детей и
взрослых. Прорезывание и смена зубов запаздывает, нередко зубы поражены
кариесом.
Половое развитие. Половые органы сформированы правильно. У мальчиков
может наблюдаться недоразвитие мошонки и микропенис (вследствие
недостаточного влияния ГР и ИРФ-1 в период внутриутробного развития и в
течение первых месяцев жизни). Недостаточное влияние гонадотропинов и системы
ГР-ИРФ-1 объясняет и задержку полового развития, характерную для пациентов с
дефицитом ГР. Возраст наступления пубертата соответствует степени
дифференцировки костного возраста. При изолированной недостаточности ГР
спонтанный пубертат и фертильность сохраняются. При сочетанном выпадении
нескольких функций гипофиза могут отмечаться проявления гипогонадизма.
Психоинтеллектуальное развитие. При изолированном дефиците ГР
интеллектуальное развитие заметно не страдает. У таких пациентов возможны трудности с успеваемостью, развитием навыков чтения, письма, арифметики,
поведенческие проблемы. Указанные отклонения обусловлены, скорее всего,
психосоциальными факторами, связанными с выраженной низкорослостью. Для
таких детей характерны заниженная самооценка, повышенная потребность в
68
родительской опеке, затруднение контактов со сверстниками.
Гипогликемия. ГР играет важную роль в регуляции углеводного обмена, активируя продукцию глюкозы печенью и замедляя ее утилизацию. При дефиците ГР
возможно развитие гипогликемии (более характерно для детей младшего возраста).
Описаны случаи, когда гипогликемия была первым проявлением соматотропной
недостаточности. Клиническая картина гипогликемии разнообразна: чувство голода,
бледность, потливость, головная боль, изменения настроения, тошнота, тремор,
развернутые судорожные припадки. Иногда отмечается бессимптомная
гипогликемия натощак. Гипогликемия у детей с дефицитом ГР может указывать на
сопутствующий дефицит АКТТ и надпочечниковую недостаточность.
Недостаточность ГР у взрослых.
На первый план выходит нарушение метаболических функций ГР. Типичны
проявления ожирения, избыточное отложение жировой ткани отмечается в
висцеральном и подкожном депо. При этом объем мышечной ткани и мышечная
сила снижаются. Значительно снижена физическая работоспособность.
Дефицит ГР повышает риск сердечно-сосудистой смертности в два раза за
счет как дистрофических изменений миокарда, так и нарушения липидного обмена
(повышение уровня общего холестерина, индекса атерогенности, снижение ЛПВП,
повышение триглицеридов, ЛПНП и ЛПОНП). Также у таких пациентов отмечается
уменьшение фибринолитической активности и повышенная склонность к
атеросклерозу.
Лечение соматотропной недостаточности.
Цель лечения— нормализация темпов физического развития в период детства
и достижение удовлетворительных для данной популяции показателей конечного
роста. Для каждого пациента конечный рост должен соответствовать целевому
росту. В настоящее время для терапии применяются препараты рекомбинантного
человеческого ГР: нордитропин, хуматроп, генотропин, сайзен. Препарат вводится
подкожно ежедневно (или 6 дней в неделю) перед сном.
Режимы дозирования:
Дети (педиатрическая доза):
Начальная доза 0,01-0,03 мг/кг/сут (0,07-0,1 ЕД/кг/сут);
Увеличение дозы ежемесячно в зависимости от уровня ИФР-1;
Средняя поддерживающая доза 0,8-2,4 ЕД/сут.
Пубертат: возможно увеличение дозы ГР на 30-50% от исходной до 0,045-0,05
мг/кг/сут.
Пациенты достигшие конечного роста (поддерживающая доза):
- в случае если пациент находился на педиатрической дозе, дозу уменьшают
до 0,003 мг/кг/сут (0,01 ЕД/кг/сут);
Поддерживающая доза не должна превышать 1 мг/сут (3 ЕД). Перед
назначением поддерживающей дозы лицам достигшим конечного роста необходимо
провести стимуляционную пробу (2-х кратно).
Показания к завершению активной ростстимулирующей терапии:
- скорость роста менее 2 см/год на фоне лечения ГР;
- достижение костного возраста: девочки – 14-15 лет, мальчики – 16-17 лет;
закрытие зон роста кости;
- достижение показателей социально приемлемого роста: женщины – 155-160 см,
69
мужчины – 165-170 см;
Цели лечения взрослых:
- увеличение плотности костной массы и достижения пика костной массы (25 лет).
- увеличение мышечной массы
- поддержание массы жировой ткани
- улучшение деятельности ССС
В течение первого года терапии отмечается выраженное ускорение темпов
роста, опережающее возрастную норму (феномен «догоняющего роста»). К концу
первого полугодия рост замедляется, и на втором году его скорость снижается до
возрастной нормы. Возможно, это связано с насыщением рецепторов ГР,
завершением пролиферации незрелого пула хондроцитов. Кроме того, имеет
значение степень дефицита СТГ — чем она больше, тем эффективнее терапия ГР.
Помимо влияния на линейный рост отмечаются уменьшение количества
подкожного жира, увеличение минеральной плотности кости, нормализация
липидного обмена на фоне заместительной терапии.
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ СИНДРОМЫ, СОЧЕТАЮЩИЕСЯ С ЗАДЕРЖКОЙ РОСТА
Синдром Шершевского-Тернера.
Моносомия по Х-хромосоме (45X0), реже - делеция короткого плеча Ххромосомы или его структурная аномалия. Аномалии Х- хромосомы приводят к
нарушению эксперессии генов, контролирующих дифференцировку и функцию
яичников. В результате развивается двусторонний гонадный дисгенез формирование фиброзных тяжей на месте гонад.
 Клиническая картина. Основные клинические проявления - половой
инфантилизм, первичная аменорея и задержка роста. При рождении
длина тела в среднем на 1 см меньше популяционной, к 4 - 5 годам рост
у большинства больных оказывается ниже нормы; в последующем
отмечается дальнейшее его снижение. Пубертатный скачок роста
отсутствует. Конечный рост составляет в среднем 142 - 145 см.
Дифференцировка костного скелета отстает от хронологического
возраста ребенка незначительно. В период пубертата у 92 % больных
вторичные половые признаки отсутствуют, наблюдается первичная
аменорея. Вторичное оволосение развивается к 12 - 13 годам за счет
эффектов надпочечниковых андрогенов. В редких случаях развиваются
спонтанный пубертат и менструальная функция, которая достаточно
быстро истощается.
Учитывая вариабельность встречаемости классических проявлений
дисморфизма, трудности распознавания фенотипически мозаичных форм,
необходимо проведение кариотипирования у всех девочек с задержкой роста.
Лечение:
1. рекомбинантный гормон роста в дозе 0,5 мг/кг в сутки с последующей
коррекцией дозы;
2. анаболические стероиды (оксандролон 0,05-0,1 мг/кг/сут или ретаболил 1
мг/мес) в комбинации с ГР;
3. заместительная терапия эстрогенами с 12 - 13 лет. После достижения
клинического эффекта (развитие молочных желез, эстрогенизация гениталий)
70
циклическая терапия препаратами, используемыми для заместительной
гормональной терапии (ЗГТ).
Синдром Нунан.
Фенотипически близок к синдрому Шершевского-Тернера (СТШ). В отличие
от СШТ встречается у детей обоего пола, кариотип не изменен (46ХХ), половая
функция сохранена (у мальчиков возможен центральный гипогонадизм). Тип
наследования — аутосомно-доминантный, в семье есть родственники с
аналогичным фенотипом. Размеры тела при рождении нормальные, до пубертата
рост замедлен; пубертатный ростовой скачок имеет сниженную амплитуду.
Конечный рост составляет 162,5 см для мужчин и 152,7 см для женщин.
Лечение. Данные об эффективности использования препаратов ГР
противоречивы, вероятнее всего, использование рекомбинантного ГР не улучшает
ростовой прогноз.
Синдром Дауна.
Причина заболевания - дополнительная 21 хромосома или часть ее длинного
плеча, включающая фрагмент q21.1
К наиболее типичным признакам относятся задержка умственного развития,
мышечная гипотония, уплощение лица и затылка, брахицефалия, эпикант, короткие
широкие ладони с поперечной бороздой. Длина тела при рождении соответствует 1SD. Скорость роста до 6-9 месяцев заметно не отличается от нормы, но после резко
замедляется, и в 3 года соответствует -3SD. Конечный рост составляет 140-160 см. У
части детей выявляется соматотропная недостаточность.
Лечение. Использование рекомбинантного ГР у детей с синдромом Дауна
(доза 0,5 МЕ/кг в неделю) положительно влияет на темпы роста и динамику массы
тела.
Синдром Прадера-Вилли.
Развитие заболевания связано с делецией проксимальной части 15-й
хромосомы. Распространенность 1:15000.
Клиническая картина. Мышечная гипотония, полифагия, ожирение,
гипогонадизм, отставание психомоторного развития. Стопы и кисти мелкие,
миндалевидные глаза, тентовидная верхняя губа. Рост всегда ниже 50-й перцентили.
Пубертатный ростовой скачок отсутствует. У многих детей (до 90 %) выявляется
снижение спонтанной или стимулированной секреции ГР.
Лечение.
Немногочисленный
клинический
опыт
использования
рскомбинантного ГР у детей с синдромом Дауна и Прадера — Вилли (доза 0,5
МЕ/кг в неделю) свидетельствует о положительном влиянии на темпы роста и
динамику массы тела.
Скелетные дисплазии.
Скелетные дисплазии — гетерогенная группа заболеваний, обусловленных
наследственными дефектами развития костной и хрящевой ткани. Характеризуется
диспропорциональной задержкой роста и изменением размера и формы различных
костей скелета.
Диагностика основана на анализе клинических и рентгенологических данных.
Для многих заболеваний этой группы идентифицирован генетический дефект, что
позволяет проводить молекулярную верификацию диагноза.
71
Скелетные дисплазии с укорочением конечностей.
Ахондроплазия. Распространенность 0,5-1,5:10000. В основе мутация гена 3
(рецептор ростового фактора фибробластов) на 4-й хромосоме. Тип наследования аутосомно-доминантный с полной пенетратностью.
С рождения диспропорциональное телосложение с удлинением и сужением
туловища и укорочением конечностей, особенно проксимальных сегментов. Голова
увеличена в размерах, лоб нависает, срединные структуры лицевого черепа
гипоплазированы. Пальцы рук укорочены, кисти в форме трезубца. Варусная
деформация голеней. Мышечная гипотония, задержка моторного развития.
Интеллект сохранен. Нередко имеется ожирение. Средний конечный рост у мужчин
131 см, у женщин 124 см.
Гипохондроплазия. В 60 % случаев представляет аллельный вариант
ахондроплазии. Характер наследования, вероятно, доминантный.
Клиническая картина стерта. Умеренно выраженное укорочение конечностей,
преимущественно проксимальных сегментов, диспропорциональность может
выявляться только при оценке соотношения длины верхнего и нижнего сегментов.
Череп несколько увеличен, но форма его не изменена. Нет искривления
большеберцовых костей. Кисти обычной формы, пальцы рук несколько укорочены.
Основной рентгенологический признак — отсутствие каудального расширения
интерпедункулярных промежутков в поясничном отделе позвоночника. Конечный
росту мужчин 145-165 см, у женщин 133-155 см.
Скелетные дисплазии с укорочением туловища.
Спондилоэпифизарная дисплазия, врожденная форма. Причина заболевания дефекты гена COL2A1, кодирующего коллаген 2-го типа. Тип наследования
аутосомно-доминантный.
Клиническая картина. Короткая шея, кифосколиоз, бочкообразная грудная
клетка, выбухание грудины. Лицо уплощено. Характерно формирование соха vara
разной степени выраженности. В раннем возрасте мышечная гипотония, шейная
миелопатия, Гипоплазия мышц живота. Задержка роста преимущественно за счет
укорочения туловища. Низкорослость и диспропорция могут быть выявлены уже
при рождении, но становятся более выраженными к 2 годам.
Рентгенологические признаки: пластиспондилия, задержка окостенения
дистальных эпифизов бедра, проксимальных эпифизов большееберцовой кости, а
также лонной, таранной и пяточной костей.
Конечный рост варьирует от 84 до 132 см.
Спондилоэпифизарная дисплазия, поздняя форма. Причина - дефект гена
COL2A1, однако не исключается сцепленность с другими генами. Тип наследования
аутосомно-доминантный.
Клинические проявления сходны с врожденной формой. Задержка роста за
счет укорочения туловища проявляется в возрасте 5 - 10 лет. Конечный рост 132-156
см.
Мукополисахаридозы.
Мукополисахаридозы - заболевания из группы лизосомных болезней, в основе
которых лежит дефицит одного из ферментов кислых гидролаз, необходимых для
утилизации мукополисахаридов.
72
Мукополисахаридоз I типа (синдром Гурлера).
Ген: IDUA (4р16.3). Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Клиническая картина. Манифестация с первых месяцев жизни огрубление
лица
(гаргоилизм),
запавшая
переносица,
помутнение
роговицы,
гепатоспленомегалия, тугоподвижность суставов, тораколюмбальный кифоз. На
втором году жизни отмечаются макроцефалия, короткая шея, деформация грудины,
гипертрихоз, паховые и пупочные грыжи. Для поздних стадий заболевания
характерны кардиомегалия, потеря зрения и слуха, прогрессирующая деменция.
Больные, как правило, погибают в возрасте до 10 лет.
Рентгенологические признаки: расширение и уплощение турецкого седла,
расширение диафизов длинных трубчатых костей, клювовидная форма тел
позвонков
Задержка роста со второго года жизни.
Мукополисахаридоз II типа (синдром Хантера).
Ген:IDS (Xq28). Тип наследования Х-сцепленный рецессивный.
Манифестация заболевания со второго года жизни. Костные изменения
аналогичны таковым при I типе, но менее выражены. Интеллект может быть
сохранен. Характерно относительно благоприятное течение, однако некоторые
больные погибают до 20 лет от сердечной недостаточности. Конечный рост 120-150
см.
Мукополисахаридоз VI типа (синдром Марото-Лами).
Ген:ARSB (5q11-q13). Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Манифестация заболевания в возрасте 2-6 лет, когда появляются костные
изменения, аналогичные таковым при I типе. Характерно помутнение роговицы.
Интеллект может быть сохранен. Тяжесть заболевания вариабельна, некоторые
больные доживают до 30-50 лет. В старшем возрасте типично поражение
аортального или митрального клапанов. Задержка роста после четырех лет,
укорочение туловища. Конечный рост 109-140 см.
Мукополисахаридоз IVА типа (синдром Моркио).
Ген: GALS (16q24.3). Тип наследования аутосомно-рецессивный.
Манифестация заболевания со второго года жизни: вальгусная деформация
тазобедренных и коленных суставов, выбухание грудины, кифосколиоз. Также
характерны короткая шея, платибазия, выступающая нижняя челюсть,
гиперподвижностьь и подвывихи суставов. Снижение зрения и слуха. Интеллект
сохранен. Больные погибают в возрасте до 20 лет от сердечной недостаточности или
сдавления спинного мозга деформированными позвонками.
Конечный рост 80-120 см.
ЗАДЕРЖКА РОСТА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ.
Рост — очень чувствительный показатель соматического благополучия
ребенка. Хроническое поражение любой из систем ведет к задержке физического
развития.
Заболевания органов дыхания. Степень задержки роста определяется
тяжестью основного заболевания и характером проводимой терапии (например,
использование глюкокортикоидов). Кривая роста напоминает таковую у детей с
конституциональной задержкой роста и полового развития: рост вдоль 3-й
73
перцентили с поздним пубертатным скачком. У детей, не получавших длительной
стероидной терапии, конечный рост в пределах нормы.
Заболевания сердечно-сосудистой системы. К замедлению темпов роста
приводят врожденные пороки сердца, а также заболевания, сопровождающиеся
развитием сердечной недостаточности. Степень задержки роста коррелирует с
тяжестью и продолжительностью недостаточности кровообращения, объемом
сброса крови слева направо и легочной гипертензией. При врожденной патологии
задержка роста максимально выражена на первом году жизни (т. е. в период
наиболее активного роста). Нередко даже успешная коррекция порока не приводит к
достижению нормального роста.
Заболевания почек. Хронические заболевания почек (хроническая почечная
недостаточность (ХПН), почечный тубулярный ацидоз, синдром Бартера) могут
приводить к выраженной задержке роста. Выраженность низкорослости зависит от
характера первичного почечного заболевания, длительности ХПН, степени
дефицита белка и калорий, наличия ацидоза, почечной остеодистрофии и анемии.
Клинические проявления основного заболевания могут быть выражены минимально
или отсутствовать, поэтому всем детям с задержкой роста необходимо исследовать
функцию почек.
Заболевания желудочно-кишечного тракта. Заболевания желудочнокишечного тракта (целиакия, болезнь Крона, гепатиты) могут сопровождаться
значительной задержкой роста вследствие нарушения всасывания питательных
веществ, анорексии, усиленной потери белка за счет энтеропатии, проводимой
стероидной терапии, нарушением синтеза ИФР-1. Иногда задержка роста может за
несколько лет предшествовать появлению гастроэнтерологической симптоматики.
Первичный гипотиреоз. Тиреоидные гормоны оказывают прямое влияние на
гипертрофическую зону эпифизарной ростовой пластинки и участвуют в регуляции
секреции ГР. Поэтому типичным проявлением гипофункции щитовидной железы у
детей является задержка роста. Более того, приобретенный гипотиреоз длительное
время может оставаться нераспознанным, и причиной обращения пациента к врачу
становится именно задержка роста.
Клиническая картина. Сниженная толерантность к холоду, повышенная
утомляемость, запоры, бледность, сухость кожи, брадикардия, снижение интеллекта,
удлинение сухожильных рефлексов. Масса тела часто снижена, но из-за
муцинозных отеков ребенок не выглядит истощенным. Телосложение
диспропорциональное (короткие конечности, относительно длинное туловище,
кисти широкие), отмечается отставание костного возраста от паспортного, часто
значительное. Гипотиреоз приводит к снижению спонтанной и стимулированной
секреции ГР, поэтому при обследовании детей с задержкой роста оценка тиреоидной
функции является обязательной.
Гиперкортицизм. Хронический избыток глюкокортикоидов любой этиологии
(болезнь Иценко-Кушинга, опухоли надпочечников, стероидная терапия) ведет к
резкому замедлению темпов роста у детей. Глюкокортикоиды прямо влияют на
функцию хондроцитов и метаболизм хрящевой ткани, могут приводить к
замедлению секреции ГР.
Клиническая картина. Диспластическое ожирение, матронизм, истончение
кожи, стрии, гирсутизм, мышечная слабость, артериальная гипертензия, остеопороз.
74
Отставания костного возраста от паспортного нет или незначительное, вероятно изза избытка андрогенов.
СЕМЕЙНАЯ НИЗКОРОСЛОСТЬ.
Семейная
(генетическая)
низкорослость
—
наследственная
предрасположенность к задержке роста. Причина в настоящее время неизвестна.
Предполагается частичная резистентность к ГР (мутации гена рецептора ГР, дефект
гена SHOX).
Клиническая картина: один или оба родителя (часто родственники по
материнской или отцовской линии) имеют низкий рост. Задержка роста с раннего
возраста. Кривая роста идет ниже 3-й перцентили, но практически параллельно ей.
Скорость роста соответствует нижней границе нормы, в допубертатном периоде 4 –
5 см/год. Пубертатное ускорение роста наблюдается в обычные сроки, но рост не
превышает 3-й перцентили. Костный возраст соответствует хронологическому.
Конечный рост ниже нижней границы нормы (151 см для женщин и 163 см для
мужчин), но укладывается в диапазон допустимых колебаний целевого роста.
Стимулированная секреция ГР, состояние других функций гипофиза не
изменены. Диагноз семейной низкорослости ставится после исключения других
причин задержки роста у ребенка.
КОНСТИТУЦИОНАЛЬНАЯ ЗАДЕРЖКА РОСТА И ПУБЕРТАТА.
Конституциональная задержка роста и полового развития одна из самых
распространенных форм задержки роста. Встречается у детей обоего пола, но более
характерна для мальчиков.
Клиническая картина. Незначительное отставание в росте от сверстников
наблюдается с раннего возраста. Скорость роста в допубертатном периоде не менее
5 см/год, индивидуальный график роста соответствует 3-й перцентили. Костный
возраст отстает от паспортного на 2 - 4 года и соответствует возрасту для роста.
Пубертатное ускорение роста отсрочено на 2 – 4 года (сроки зависят от степени
отставания костного возраста). Конечный рост укладывается в диапазон
допустимых значений для данной семьи. Как правило, в семейном анамнезе есть
указания на аналогичный вариант развития (чаще у отца или родственников по
отцовской пиши).
Возможно сочетание конституциональной задержки роста и полового
развития с элементами семейной низкорослости, что ухудшает конечный ростовой
прогноз.
Дифференциальная диагностика задержки роста.
Заболевания
Гипопитуитаризм
гипоталамического
и гипофизарного
генеза
Рост
родителей
Рост при
рождении
Чаще
средний
Чаще
средний
Скорость
роста
Сроки
полового
созревания
Костный
возраст
Телосложение
Уровни СТГ в
крови
Замедлена
Снижены
с первого- Отсутствуе
Отстает Инфантильн базальные и
значительно
стимулирован
второго
ое
т
ные
года жизни
75
Врожденный
гипотиреоз
Конституциональна
я низкорослость
Средний
Ниже
среднего
Замедлена
с первых
Отстает Диспропорц
Средний
месяцев Задержано значительно иональное
жизни
Равен
Нижняя
ПропорциоСредний граница
Средние паспортном
нальное
нормы
у
Снижены базальные,
нормальные
стимулирован
н
Нормальные
Конституциональн
ая задержка роста
Средний,
в детстве
замедленн
ый
Психосоциальная
низкорослость
Пропорциона
льное. Есть Умеренно
Средний
дефекты
снижены
ухода и
питания
Степень отставания
Степень
заКлинические
снижения
Средний Замедлена
висит от
и лаборатор- зависит от
с начала
тяжести и ные признаки тяжести и
Средний
или
Задержано
заболевадлизаболева- длительнос
низкий
ния
ти заболева
тельности
нии
ния
заболевани
я
Пропорциона
Могут
льное,
быть
стигмы
нормальны
Замедлена
Близок к дизэмриогене
Чаще
ми, но
пасс
Низкий
Средние
часто
за (СДЭ),
низкий
портному
рождения
нарушен
часто
умственная суточный
ритм
отсталость
Умерен- Замедлена
Близок к
Низкий или
ДиспропорНорпасс
но
Средние
мальные
циональное
средний
портному
рождения
задержан
Умерен- Замедлена
Близок к
Пропорцио- Чаще норпаснальное,
с
Средний
но
Отсутствует
мальные
портному
СДЭ
задержан рождения
Соматогенная
задержка роста
Примордиальныи
нанизм
Гипохондроплазия
Синдром
ШерешевскогоТернера
Средний
Замедлена
в
пубертате
Задержано
Замедлена
Средний в любом Задержано
возрасте
Отстает
умеренно
Пропорциональное
Умеренно
снижены
Отстает
умеренно
ГОЛОДАНИЕ.
Недостаточное потребление питательных веществ может быть причиной
задержки роста, особенно в семьях с низким социальным уровнем. У этих детей
возникает потеря жировой и мышечной массы, что приводит к вторичной диареи.
Следствием этого является дистрофия внутренних органов, нарушение синтеза
ИФР-1 и компенсаторным повышением ГР.
ПСИХОСОЦИАЛЬНАЯ НИЗКОРОСЛОСТЬ
Психосоциальная низкорослость — синдром задержки роста и/или пубертата,
встречающийся у детей и подростков на фоне психологического стресса и
эмоциональной депривации.
Клиническая картина. Наряду с задержкой роста наблюдаются полифагия,
полидипсия, энурез, стеаторея, замкнутость, эпизоды эмоционального беспокойства
и поведенческие отклонения, связанные с приемом пищи. Возраст для роста отстает
от хронологического на 2 - 6 лет, тогда как задержка костного возраста варьирует от
нескольких месяцев до 5,5 лет. Скорость роста 2 - 3 см/год.
При стимуляционных пробах у половины пациентов констатируется снижение
выброса ГР, также возможно снижение АКТГ и ТТГ. Задержка роста и эндокринные
нарушения имеют транзиторный характер и нормализуются при смене
психосоциального окружения.
76
Ориентировочная основа действий по диагностике нарушений в системе
«гормон роста – ИФР-1 – органы мишени»
1. Оценить ростовые показатели, скорость роста, пропорциональные
особенности скелета ребенка, костный возраст.
2. При росте ниже 3 перцентили, росте < -2,0 SDS от популяционной средней
для данного хронологического возраста и пола, скорости роста <25 перцентили
необходимо исключить вторичный генез низкорослости: эндокринный (первичный
гипотиреоз, декомпенсированный сахарный диабет, болезнь/синдром ИценкоКушинга; синдромальный Шерешевского-Тернера, Сильвера-Рассела и др.);
врожденную патологию костной системы (ахондроплазия, гипохондроплазия,
остеодисплазия и др.); внутриутробная задержка роста; конституциональная
задержка роста; семейная низкорослость; хроническая патология почек, сердца,
легких, кроветворной системы и др.
3. Для дифференциальной диагностики истинного дефицита ГР с другими
формами задержки роста исследовать ИФР-1 и провести фармакологические тесты
оценки секреции ГР. ИРФ-1 не может рассматриваться в качестве адекватного
скринингового теста, он может использоваться только в совокупности с
результатами ГР-стимулирующих проб. Условие проведение ГР-стимулирующих
проб только состояние эутиреоза (при гипотиреозе предварительное лечение не
менее 4 недель левотироксином до достижения эутиреоза).
4. Оценить результаты ГР-стимулирующих проб. Если пик ГР<10 нг/мл –
дефицит ГР; если пик ГР > 40 нг/мл и низкий ИРФ-1 – синдром нечувствительности
к ГР.
5. При дефиците ГР провести обследование с целью исключения опухолей
гипоталамо-гипофизарной области и выпадения других тропных гормонов
гипофиза. Магнитно-резонансная томография или компьютерная томография
головного мозга, с прицельным вниманием на гипоталамо-гипофизарную область,
должна быть проведена любому ребенку с диагнозом дефицита ГР. Решить вопрос
о назначении лечения ГР.
ВЫСОКОРОСЛОСТЬ.
В последние годы задача лечения высокорослости становится все менее
актуальной, поскольку высокий рост в современном обществе считается скорее
преимуществом, чем недостатком.
Этиология. Чаще всего высокорослость - конституциональный или
наследственный признак. Другие причины высокорослости:
 СТГ-секретирующая аденома гипофиза (гигантизм). Проявляется увеличением
размеров тела, преимущественно в длину. При закрытии зон роста появляются
черты акромегалии. Возможны симптомы гипо- или гипертиреоза, несахарного
диабета, нарушения углеводного обмена. Методом выбора лечения является
хирургическое удаление опухоли (примерно у 50 % детей соматотропинома
имеет инвазивный рост). Ремиссия наступает у 52-62 % прооперированных
детей, а значительное улучшение состояния примерно у 25 %. Нормализация
уровня ИРФ-1 и подавление СТГ<1 нг/мл в ходе проведения орального
глюкозотолерантного теста (ОГТТ) считаются критериями ремиссии
77
заболевания. При отсутствии ремиссии показано назначение агонистов
дофамина (бромокриптин, каберголин). Более эффективным является
применение аналогов соматостатина (сандостатин-ЛАР, соматулин)
 Сидром Марфана. Наследственное заболевание, для которого характерны
высокорослость, диспропорциональный рост туловища и конечностей,
аномалии развития глаз и ушей, артериальная гипотония, клапанные пороки
сердца, кифосколиоз, медианекроз аорты. Способы лечения неизвестны.
 Гомоцистинурия. Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования.
Ген локализован на 21q22.3. Проявляется повышенной скоростью роста с
рождения. Типичны долихостеномелия, деформация грудной клетки, сколиоз,
кифоз, деформация коленных суставов и стоп, аномалии зубов, подвывих
хрусталика в сочетании с другими пороками глаз, умственная отсталость.
Костный возраст соответствует паспортному.
 Церебральный гигантизм (синдром Сотоса). Характерные признаки:
высокорослость, крупный шишковатый череп, выпуклый лоб, гипертелоризм,
высокое небо, антимонголоидный разрез глаз, умеренная задержка
психического развития. Костный возраст опережает паспортный. Эндокринный
статус в норме.
 Сидром Беквита-Видемана (грыжа пупочного канатика, макросомия,
макроглоссия, гипогликемия).
 Нелеченая врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) в
препубертатном возрасте.
 Синдром Клайнфельтера — хромосомное заболевание с полисомией по Ххромосоме у лиц мужского пола (кариотип 47XXY, 46XY/47XXY, 48XXXY и
др.). Характерна высокорослость, евнухоидные пропорции тела, оволосение по
женскому типу, скудное. Наружные и внутренние половые органы мужские,
яички несколько уменьшены. Половая функция сохранена, бесплодие. Костный
возраст соответствует паспортному. Интеллект часто снижен. Прогноз для
жизни благоприятен, в отношении бесплодия — неблагоприятен.
 Пубертатно-юношеский диспитуитаризм (гипоталамический синдром)
 Преждевременное половое развитие (гиперсекреция андрогенов или
эстрогенов).
Многие причины высокорослости можно выявить при физикальном
исследовании. Для установления и подтверждения диагноза определяют:
 уровень ГР на фоне проведения ОГТТ, ИФР-1 (гигантизм);
 костный возраст;
 содержание и спектр аминокислот, в том числе метионина и гомоцистина, в
моче и сыворотке (гомоцистинурия);
 уровень 17-гидроксипрогестерона (ВДКН);
 уровень глюкозы (гипогликемия при синдроме Беквита-Видемана);
 уровень андрогенов и эстрогенов;
 цитогенетический анализ (синдром Клайнфельтера).
78
Росто-весовые нормативы (перцентили) для мальчиков от 2 до 20 лет.
.
79
Росто-весовые нормативы (перцентили) для девочек от 2 до 20 лет
80
Время появления рентгенологических признаков центров оссификации у детей
различного возраста (Веhrman R. Е., 1991).
Кости и центры окостенения
Возраст
Возраст
мальчиков
девочек
Головка плечевой кости
3 нед
3 нед
Кости пястья
головчатая
2 мес
2 мес
крючковидная
3 мес
3 мес
трехгранная
2 года 6 мес
1 год 9 мес
полулунная
3 года 6 мес
2 года 10 мес
трапеция
5 года 6 мес
3 года 6 мес
трапецевидная
5 года 9 мес
3 года 7 мес
ладьевидная
5 года 6 мес
4 года 3 мес
гороховидная
11 лет
10 лет 6 мес
Кости запястья
эпифиз II
1 год 6 мес
1 год
эпифиз III
1 год 8 мес
1 год 1 мес
эпифиз IV
1 год 11 мес
1 год 3 мес
эпифиз V
2 года 2 мес
1 год 4 мес
эпифиз I
2 года 6 мес
1 год 6 мес
Фаланги пальцев (эпифизы)
проксимальная фаланга III пальца
1 год 4 мес
10 мес
проксимальная фаланга II пальца
1 год 4 мес
11 мес
проксимальная фаланга IV пальца
1 год 5 мес
1 год
дистальная фаланга I пальца
1 год 7 мес
1 год
проксимальная фаланга V пальца
1 год 9 мес
1 год 2 мес
средняя фаланга Ш пальца
2 года
1 год 3 мес
средняя фаланга IV пальца
2 года
I год 3 мес
средняя фаланга II пальца
2 года 2 мес
I год 4 мес
дистальная фаланга III пальца
2 года 4 мес
1 год 6 мес
дистальная фаланга IV пальца
2 года 4 мес
1 год 6 мес
проксимальная фаланга I пальца
2 года 8 мес
1 год 8 мес
дистальная фаланга V пальца
3 года I мес
I год 11 мес
дистальная фаланга II пальца
3 года 1 мес
1 год 11 мес
средняя фаланга V пальца
3 года 3 мес
1 год 10 мес
сесамовидная кость
12 лет 6 мес
10 лет 1 мес
Область бедра и коленного сустава:
дистальный эпифиз бедра
Выявляется при
рождении
проксимальный эпифиз
малоберцовой кости
головка бедра
4 мес
4 мес
коленная чашечка
3 года 10 мес
2 года
81
Схематичное изображение костей кисти.
1. лучевая кость
2. локтевая кость
3. ладьевидная кость
4. полулунная кость
5. трехгранная кость
6. гороховидная кость
7. кость-трапеция
8. трапециевидная кость
9. головчатая кость
10.крючковидная кость
11. крючок крючковидной кости
12. пястные кости
13. основание
14. тело
15. головка
16. проксимальная фаланга
17. средняя фаланга
18. дистальная фaланга
19. компактный островок
20. сесамовидные кости
82
Тестовые задания.
1.Самая высокая скорость роста наблюдается в:
а.пренатальный период
б.период младенчества
в.период детства
г.пубертатный рост
2.За закрытие эпифизарных зон роста длинных трубчатых костей отвечают:
а. ГР
б. андрогены
в. эстрогены
г. пролактин
3.Для низкорослости характерен рост:
а. ниже 1-й перцентили
б. ниже 3-й перцентили
в. ниже 5-й перцентили
г. ниже 10-й перцентили
4.В диагностике соматотропной недостаточности не используется
функциональный тест с:
а. леводопой
б. клонидином
в. инсулином
г. исследование СТГ на фоне проведения орального глюкозотолерантного
теста
5.Органический вариант дефицита СТГ может быть обусловлен наличием:
а. краниофарингиомы
б. опухоли гипоталамуса
в. кровоизлияния в гипофиз
г. дефицита инсулиноподобных ростовых факторов (соматомединов)
6.Для соматотропной недостаточности характерно:
а. раннее наступление пубертата
б. запаздывание пубертата
в. пубертат самостоятельно не наступает
г. пубертат не нарушен
7.Клинические проявления соматотропной недостаточности, обусловленные
дефицитом гормоном роста:
а. задержка роста
б. гипогликемии
в. задержка костного возраста
г. геродерма
83
д. все перечисленное верно
8.Скелетные дисплазии характеризуются:
а. нарушением интеллекта
б. диспропорциональной задержкой роста
в. развитием только у мужчин
г. обязательными дефектами ЖКТ
9.Мукополисахаридозы характеризуются:
а. дефектом рецептора ростового фактора фибробластов
б. дефектом ферментов кислых гидролаз
в. дефектом инсулинового рецептора
г. обязательным нарушением интеллекта
10.Для конституциональной задержки роста и полового развития не характерно:
а. пубертатное ускорение роста отсрочено
б. костный возраст соответствует паспортному
в. график роста соответствует 3-й перцентили
г. отставание в росте с раннего возраста
11.Для синдрома Ларона характерно:
а. низкорослость
б. высокий уровень гормона роста в крови
в. дефицит ИФР-1
г. гипогонадизм
12.Наиболее частой причиной высокорослости является:
а. преждевременное половое развитие
б. гомоцистинурия
в. гипоталамический синдром
г. конституциональный характер
13. У больного с задержкой роста и клиническими симптомами подозрительными
на гипотиреоз перед проведением стимуляционных проб необходимо
провести насыщение _____________
14. При лечении соматотропной недостаточности гормоном роста препарат
вводится из расчета ________мг/кг/сут
15. Оцените стимулированную секрецию ГР – менее 10 нг/мл (в ходе выполнения
фармакологической пробы)
а. нормальная секреция ГР
б. частичный дефицит ГР
в. полный дефицит ГР
84
Задача 1.
Мальчик 5 лет имеет задержку роста, телосложение пропорциональное.
Интеллектуальное развитие соответствует возрасту. Рост 90 см (-3,5 SD). Темпы
роста 3,3 см /год. Родился доношенным ростом 51 см и весом 3200 г. рост отца 180
см, матери – 165 см. Тироидные гормоны соответствуют норме, костный возраст 1824 месяца.
1. Наиболее вероятный диагноз?
2. Составьте план обследования ребенка.
3. При подтверждении предполагаемого диагноза назначьте лечение.
Задача 2.
Девочка 10 лет, низкий рост - 105 см (-3SD от популяционной нормы). При
осмотре обращают на себя внимание короткая шея с крыловидными складками,
широко расставленные соски. Телосложение пропорциональное. При аускультации
грубый систолический шум на аорте. Гормонально: значительное повышение
уровня ЛГ и ФСГ, уровень эстрадиола снижен.
1. Сформулируйте наиболее вероятный диагноз.
2. Какое обследование необходимо провести?
3. С какими заболеваниями необходимо дифференцировать?
4. Какое лечение следует назначить?
ЛИТЕРАТУРА
1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременская В.Н. Дифференциальная
диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). – М:
«Медицина», 2002.
2.Бондарь И. А., Королева Е. А. и др. Нарушения роста и полового развития у
детей: учебное пособие. Новосибирск, 2004.
3.Бондарь П.Н., Зелинский Б.А. Руководство к практическим занятиям по
эндокринологии. Киев, «Высшая школа», 1989.
4.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. – Эндокринология. – М:
«Медицина», 2000.
5.Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни эндокринной
системы: Руководство для врачей. М.:Медицина, 2000.
6.Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний
эндокринной системы и нарушений обмена веществ. (Руководство) М:
«Литература», 2006.
7.Кэттайл В. Н., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. М., 2001.
8.Лавин Н. (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999
9.Мельниченко Г. А., Пронин В. С., Романцова Т.И. и др. Клиника и диагностика
гипоталамо-гипофизарных заболеваний. М.: «Триада», 2005
10.Руководство по детской эндокринологии/ И.И. Дедов, В.А. Петеркова.- М.:
Универсум Паблишинг, 2006
85
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПОЛОВЫХ ЖЕЛЕЗ.
НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ.
ГИПОГОНАДИЗМ.
Учебное пособие.
86
Учебная цель: дать студентам базисные данные о современных взглядах на
физиологию, методы оценки, этиологию и патогенез, клинические проявления,
диагностику, дифференциальный диагноз и методы лечения основных форм
нарушений полового развития.
Студент должен знать:
1) Анатомию, физиологию гипоталамо-гипофизарно-гонадной системы.
2) Метаболизм половых гормонов
3) Основные этапы половой дифференцировки
4) Принципы классификации нарушений полового развития
5) Особенности нарушений дифференцировки гонад
6) Основные клинические формы нарушений дифференцировки гонад
7) Отличительные черты патологии генитальной дифференцировки
8) Основные клинические формы патологии генитальной дифференцировки
9) Основные клинические формы гипо- и гипергонадотропного гипогонадизма
Студент должен уметь:
1) Определить степень развития лобкового оволосения
2) Определить степень развития наружных половых органов у мальчиков
3) Определить степень развития молочных желез у девочек
4) Определить стадию полового развития у мальчиков и девочек
5) Назначить дополнительные методы исследования для установления половой
принадлежности
6) Определить необходимость проведения и вид гормональной терапии
7) Определить необходимость проведения хирургического лечения
Вопросы для самоконтроля
1) Основные отличия эффектов ЛГ и ФСГ
2) Основные эффекты андрогенов и эстрогенов
3) Этапы половой дифференцировки в период эмбриогенеза.
4) Клинические критерии полового развития по Tanner
5) Принципы классификации задержки полового развития
6) Объем медицинской помощи при различных формах нарушения
дифференцировки гонад
7) Причины ложного мужского гермафродитизма
8) Основные причины гипо- и гипергонадотропного гипогонадизма
87
ФИЗИОЛОГИЯ ПОЛОВОЙ СИСТЕМЫ.
Репродуктивная система инициирует свою активность за счет секреции
гонадотропин-рилизинг гормона (Гн-РГ) гипоталамусом (продукт специфических
нейронов расположенных в аркуатных ядрах медиобазального отдела
гипоталамуса). Секреция Гн-РГ имеет импульсный характер. Гн-РГ-секретирующие
нейроны присутствуют и в других отделах мозга - в лимбической системе,
гипокампе, ольфакторной области. Такое распределение является важным, так как
эти структуры контролируют поведенческие реакции и эмоции и их контакт с Гн-РГ
играет роль в половом поведении. Точкой приложения Гн-РГ являются клетки
аденогипофиза, секретирующие гонадотропины, где Гн-РГ связывается со
специфическими мембранными рецепторами. Импульсная секреция Гн-РГ
обеспечивает секрецию гонадотропных гормонов: лютеинизирующего гормона
(ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), осуществляющих контроль
гонадной функции.
Гонадотропные гормоны гипофиза: ЛГ и ФСГ относятся к группе
гликопротеинов. К этой же группе принадлежат плацентарный хорионический
гонадотропин (ХГЧ) и тиреотропный гормон (ТТГ). Гормоны этой группы имеют
общую структуру и состоят из двух субъединиц: α-субъединица является общей для
всех гормонов этой группы; β-субъединица имеет различные аминокислотные
последовательности для каждого из гормонов и несет информацию о специфической
гормональной активности.
ЛГ и ФСГ имеют различные периоды полужизни в циркуляции. ЛГ в течение
20 мин инактивируется в печени и исчезает из циркуляции. В противоположность
этому ФСГ более защищен от быстрого метаболизма в печени, период его
полураспада составляет около 2 ч. Поэтому импульсный характер секреции ФСГ
менее выражен.
ЛГ и ФСГ действуют на гонадные клетки-мишени, связываясь со
специфическими мембранными рецепторами. ЛГ-рецепторы локализуются в
клетках Лейдига в тестикулах и в клетках интерстиция, текальных клетках, зрелых
клетках гранулезы, лютеальных клетках яичников. ФСГ-рецепторы находятся на
клетках Сертоли и незрелых клетках гранулезы.
Основным биологическим эффектом ЛГ является стимуляция стероидогенеза
в гонадах. Помимо этого ЛГ в физиологических концентрациях участвует почти во
всех ферментативных реакциях гонадного стероидогенеза, обеспечивает
трофический эффект на клетки-мишени, а также процесс дифференцировки клеток
Лейдига. В высоких концентрациях ЛГ вызывает рефрактерное торможение
стероидогенеза.
Биологические эффекты ФСГ. У мужчин ФСГ в ассоциации с тестостероном
(Т) регулирует сперматогенез и созревание клеток Сертоли. У женщин для ФСГ
единственной клеткой-мишенью является гранулеза. Основной эффект ФСГ связан с
обеспечением созревания гранулезы и увеличением продукции эстрогенов.
Стероидогенез в яичниках регулируется двумя гонадотропинами. ЛГ
стимулирует биосинтез андрогенов из холестерола в клетках teca interna. Эти клетки
не способны синтезировать эстрогены из-за низкой ароматазной активности.
Андрогены диффузно проникают через базальную пластинку и в клетках гранулезы
88
превращаются в эстрогены под воздействием ФСГ-стимулированной ароматазы.
Половые гормоны. Исходным субстратом для биосинтеза всех групп
стероидов в гонадах и надпочечниках является холестерин. От 40 до 75 % половых
стероидов метаболизируется в печени. Половые стероиды в крови связываются
специфическим белком - сексстероидсвязывающим глобулином (ССГ), который
синтезируется главным образом в печени. С наступлением пубертата уровень ССГ
снижается у детей обоего пола, более значительно у мальчиков.
Андрогены. Тестостерон (Т) и другие андрогеновые стероиды свое
биологическое действие оказывают практически на все ткани. Необходимо
подчеркнуть, что и в мужском, и в женском организме существуют одни и те же
рецепторы к андрогенам. Различие в фенотипе обусловлено только качеством и
количеством андрогенов, секретируемых гонадами.
Все андрогены являются С-19-стероидами, и имеют различную
биологическую активность. Клетки Лейдига в тестикулах секретируют Т —
андроген, обладающий высокой биологической активностью. В циркуляции могут
определяться другие производные С-19-стероидов, обладающие незначительной
биологической активностью: ∆5-андростендиол, ∆4-андростендинон, андростерон и
дегидроэпиандростерон (ДГЭА). Эти стероиды являются предшественниками или
продуктами периферического метаболизма Т. При взаимодействии с клеткоймишенью Т подвергается воздействию тканевого фермента 5α-редуктазы,
превращаясь в 5α-дегидротестостерон (ДГТ), обладающий максимальной
андрогеновой активностью.
Активный метаболит ДГТ играет основную роль в процессах мужской
дифференцировки наружных гениталий у плода, осуществляет активацию функции
апокриновых
желез
и
функцию
волосяного
фолликула.
Остальные
андрогензависимые
процессы
могут
регулироваться
непосредственно
тестостероном.
В период пубертата Т активно регулирует сперматогенез, воздействуя на
клетки Сертоли, активизирует функцию простаты и придатков семенника. Помимо
дифференцирующей роли в формировании мужских гениталий андрогены
оказывают влияние на половое поведение и формируют половые различия в
гипоталамо-гипофизарном контроле гонадной функции.
Андрогены способствуют процессу роста тканей, повышая метаболизм и
белковый синтез. Даже в малых концентрациях андрогены активизируют
анаболические процессы в скелетной и сердечной мускулатуре. Эти эффекты
активизируются и потенцируются соматотропным гормоном.
Т и ДГТ усиливают активность апокриновых (потовых и сальных) желез,
потенцируют активность волосяных фолликулов тела. Андрогены увеличивают
костную массу, которая в пубертатном и постпубертатном возрасте прямо зависит
от их концентрации.
Андрогены оказывают выраженный липолитический эффект.
Андрогены влияют на минеральный обмен, вызывая задержку натрия,
способствуя фиксации кальция на костной белковой матрице.
Эстрогены являются производными С-18-стероидов. Процесс превращения С19-стероидов (андрогенов) в С-18-стероиды (эстрогены) обеспечивается ферментом
ароматазой. Основным биологически активным эстрогеном, секретируемым
89
яичниками, является эстрадиол. В периферической циркуляции могут определяться
также эстрогены слабой биологической активности: эстрон, секретируемый в
надпочечниках и яичниках, и эстриол — продукт периферического метаболизма
эстрогенов. Процессы половой дифференцировки у девочек не зависят от уровня
эстрогенов, однако к пубертатному возрасту формирование вторичных половых
признаков и развитие гениталий полностью опосредовано эстрогенами.
Эстрогены инициируют рост молочных желез, рост матки, влагалища,
способствуют увеличению костей таза и распределению жировой ткани по
женскому типу. Под влиянием эстрогенов повышаются пролиферативные процессы
в эндометрии, увеличивается его васкуляризация.
Эстрогены оказывают анаболический и холестатический эффект. Подобно
всем стероидам, эстрогены способствуют задержке натрия и воды в организме.
Эстрогены повышают минерализацию костной матрицы и способствуют
увеличению костной массы.
В пубертате эстрогенам принадлежит основная роль в процессах
дифференцировки костного скелета, а у женщин в цикличности гонадотропной
регуляции овариальной функции.
Регуляция половой функции детей на различных этапах
развития
Процесс эмбриональной половой дифференцировки
Предшественники внутренних половых органов у плода любого пола
формируются к 4-й неделе эмбриогенеза и представляют собой две пары протоков,
отшнуровывающихся от части мезонефроса, не участвующих в образовании
первичной гонады: вольфовы и мюллеровы протоки. Оба этих протока
заканчиваются в урогенитальном синусе — едином мочеполовом отверстии,
открывающемся на промежности. Вольфовы протоки являются предшественниками
внутренних половых органов мальчика, мюллеровы протоки — предшественники
внутренних гениталий девочки.
Предшественники наружных гениталий формируются из общего
эктодермального зачатка — генитального бугорка, двух уретральных складок и
валиков.
Условием эмбрионального развития мужской особи является гормональное
влияние Т и антимюллерова фактора, которые продуцируются фетальными яичками.
Дифференциация бипотентных фетальных гонад в яички определяется геном SRY
(sex determining region of the Ychromosome - область на Y-хромосоме, определяющая
пол).
К моменту рождения ребенка его половая принадлежность четко определена.
Гонады, внутренние и наружные гениталии полностью соответствуют половой
принадлежности. Многоступенчатый процесс гонадной и генитальной
дифференцировки реализуется в период раннего эмбриогенеза и регулируется
многочисленными
генетическими,
гормональными,
биохимическими
и
молекулярными механизмами
Генетический пол детерминирован набором половых хромосом — XX или
XY, которые содержат необходимые гены, инициирующие процесс трансформации
первичной бипотенциальной (недифференцированной) гонады в яичко или в
90
яичник. Далее под влиянием генов, экспрессирующихся на половых хромосомах
происходит формирование гонадного пола — развитие полноценного яичка или
яичника. Процессы формирования фенотипического пола, отражающего строение
внутренних и наружных гениталий, в мужском и женском организме различны и у
плода мужского пола полностью зависит от функциональной (гормональной)
активности эмбриональных тестикул, тогда как отсутствие гормонального влияния
приводит к формированию женских половых органов. Совокупность гормональных
воздействий в пре- и постнатальном периоде, особенности гормонального влияния в
период пубертата, воздействие окружающей среды и социума формируют
психологический пол индивидуума, который в физиологических условиях должен
соответствовать его генетическому полу.
Эмбриональная дифференцировка пола является результатом целой серии
генетических и гормональных изменений, происходящих в строго лимитированные
сроки эмбриогенеза.
Процесс дифференцировки пола в период эмбриогенеза разграничен на три
основных этапа:
 Общий этап для эмбрионов любого пола, ограничен 1-7 неделями эмбриогенеза.
В этот период формируются недифференцированные первичные гонады и
предшественники внутренних и наружных гениталий, общие для плода любого
пола;
 Этап эмбриональной дифференцировки пола (формирование гонадного пола) развития из первичной гонады тестикула или яичника (7-10-я недели). Этот
период эмбриогенеза обусловлен влиянием генов, экспрессирующихся на
половых хромосомах. К 7-8-й неделям эмбриогенеза начинает экспрессироваться
ген SRY, локализованный на коротком плече Y-хромосомы. Экспрессия этого
гена служит сигналом для дифференцировки яичка. Сначала образуются клетки
Сертоли, которые начинают ограничивать герминативные клетки, формируя
тубулярную структуру. Клетки Лейдига дифференцируются чуть позже (8 - 10-я
недели). Отсутствие экспрессии SRY является сигналом для дифференцировки
первичной гонады в яичник;
 Завершающий этап половой дифференцировки (формирование фенотипического
пола) - формирование внутренних и наружных гениталий плода (9-14-я недели).
Этот этап у плода мужского пола полностью зависит от функциональной
активности эмбриональных тестикул. Клетки Сертоли с 9 по 10-ю недели
эмбриогенеза секретируют белок - антимюллеровый фактор (АМФ), который
приводит к регрессу мюллеровых протоков (предшественников женских половых
органов). Клетки Лейдига секретируют Т, концентрация которого к 4-й неделе у
плода достигает пубертатных значений. Под влиянием Т вольфовы протоки
дифференцируются в семенные пузырьки, семявыносящие протоки и придаток
тестикула. Активный метаболит Т трансформирует предшественники наружных
гениталий: половой бугорок — в половой член, половые складки — в мошонку,
формируя мужской тип половых органов.
Эмбриогенез
женского
организма
—
это
предопределенный,
запрограммированный процесс, который не требует никаких гормональных
сигналов. Внутренние половые протоки женщины, матка и фаллопиевы трубы,
формируются из мюллеровых протоков. Срастание нижних частей мюллеровых
91
протоков образует верхние две трети влагалища. Эта структура сливается с
урогенитальным синусом, формируя нижнюю треть влагалища. Процесс развития
женских внутренних половых протоков происходит без стимулирующего
гормонального сигнала при отсутствии ингибирующего влияния АМФ.
У плода женского пола отсутствие АМФ приводит к развитию мюллеровых
протоков, из которых формируются матка, верхняя часть влагалища и фаллопиевы
трубы. Отсутствие Т приводит к регрессу вольфовых протоков. Отсутствие
дигидротестерона приводит к формированию женских наружных гениталий:
половой бугорок сохраняется как клитор, половые складки - как половые губы (сх.
1, 2).
Схема 1 гонадной и генитальной дифференцировки у плода девочки.
92
Схема 2 гонадной и генитальной дифференцировки у плода мальчика.
Неонатальный и младенческий периоды.
К моменту рождения уровень ЛГ и ФСГ достаточно низкий и не отличается у
детей обоего пола. С 6 - 7-го дней после рождения уровень гонадотропных гормонов
начинает вновь возрастать, достигая пика к 3-му месяцу жизни. Однако подъем ЛГ у
мальчиков более выражен, в то время как у девочек более интенсивен подъем ФСГ.
У мальчиков уровень ЛГ и ФСГ сохраняется повышенным до 4 - 6 месяцев жизни и
соотношение ЛГ/ФСГ у них менее 1. У девочек высокая концентрация ФСГ
сохраняется более длительное время, пиковая концентрация ФСГ достигает уровня,
наблюдаемого у женщин в постменопаузе, и снижается к 2 - 3 годам жизни.
К моменту рождения уровень Т у мальчиков достаточно высок и
соответствует нижней границе нормы взрослого мужчины. В этот период секреция
Т обусловлена воздействием материнского плацентарного ХГЧ, активно
стимулирующего тестикулы плода в период родов. К 3 - 4 дням уровень андрогенов
быстро снижается, а с 4 - 7-го дней жизни начинает вновь возрастать, и к концу
первого месяца жизни уровень Т достигает максимальных значений, сопоставимых
с концентрацией у взрослых мужчин. Этот подъем коррелирует с подъемом уровня
ЛГ у мальчиков и к 3 – 4-му месяцам жизни параллельно со снижением уровня ЛГ
снижается и уровень Т.
У девочек стероидогенная активность яичников в период младенчества
незначительна. Однако отмечено, что уровень эстрадиола у них достоверно выше,
чем у мальчиков, что свидетельствует о способности яичников отвечать на
гонадотропную стимуляцию.
93
Период детства.
Период кратковременной активации гипоталамо-гипофизарно-гонадной
системы сменяется периодом длительного его торможения.
Пубертатный период.
В возрасте, непосредственно предшествующем пубертатному периоду: 6 - 7
лет у девочек и 8 - 9 лет у мальчиков, происходит резкое увеличение секреции
адреналовых андрогенов ДГЭА, ДГЭА-С (дегидроэпиандростерон-сульфат) и
несколько позже - андростендиона. У мальчиков и у девочек первым измеряемым
признаком начала полового созревания является повышение ДГЭА, слабого
андрогена, вырабатываемого надпочечниками. Эта фаза развития носит название
адренархе. По мере прогрессирования пубертата уровень адреналовых андрогенов
продолжает нарастать. Как следствие продукции последних у обоих полов
появляется вторичное оволосение (рост подмышечных и лобковых волос). Секреция
ДГЭА повышается под воздействием экзогенного АКТГ и подавляется
дексаметазоном, что подтверждает кортикотропную регуляцию андрогеновой
секреции в надпочечниках. Однако в период адренархе и в течение пубертатного
периода уровень АКТГ, так же как и уровень кортизола, остаются неизменными.
Пубертат - транзиторный период между детством и половой зрелостью,
контролируемый комплексом нейроэндокринных факторов, обеспечивающих рад
физических и психических изменений, приводящих к физической, психической и
репродуктивной зрелости организма. Срок наступления пубертата зависит от
многочисленных генетических и внешних факторов.
Критерием оценки наступления полового созревания является:
- у мальчиков увеличение объема тестикул > 4 мл,
- у девочек - развитие молочных желез.
Таким образом, отсутствие увеличения объема тестикул у мальчиков к 14
годам и отсутствие увеличения молочных желез у девочек к 13 годам расценивается
как задержка пубертата.
Стадии полового созревания.
Динамика изменений вторичных половых признаков у детей в течение
пубертата ранжируется по шкале Tanner, в которой 1-я стадия соответствует
препубертатному развитию ребенка и отсутствию вторичных половых признаков, 4 5-я стадии — половозрелому статусу. У девочек фиксируются стадии развития
молочных желез и вторичного оволосения, у мальчиков — вторичное оволосение и
размеры полового члена (табл. 1 - 4).
Первоначальным внешним проявлением пубертата у девочек является
увеличение молочных желез — телархе (уплотняется железистая ткань под
областью ареолы, изменяется окрашивание околососковой области, возвышается
контур ареолы над уплотненной железистой тканью). Железистая ткань молочных
желез может первоначально появляться только с одной стороны, и асимметрия
развития молочных желез сохраняется в течение первых 1,5 - 2 лет полового
созревания, исчезая лишь в период зрелой молочной железы.
94
Табл. 1. Стадии развития молочных желез у девочек.
Стадия
1
2
Характеристика
Препубертатная стадия: выступающий сосок и небольшая
плоская ареола.
Стадия почки: сосок и ареола приподнимаются в виде
небольшого возвышения. Диаметр ареолы увеличивается.
Возраст
(среднее
значение)
Возраст
(крайние
границы)
11,2
9,0-13,3
3
Дальнейшее увеличение размеров железы (с приподнятием
соска) и ареолы, ареола не отграничена от железы.
12,2
10,0-14,3
4
Ареола и сосок формируют вторичное возвышение,
отграничены от железы.
Взрослая стадия. Ареола возвышается над поверхностью
железы; сосок выступает.
13,1
10,8-15,3
15,3
11,9-18,8
5
Рисунок 1. Стадии развития молочных желез у девочек.
Развитие вторичного оволосения — лобкового и аксиллярного контролируется
андрогенами надпочечникового и яичникового происхождения. Лобковое
оволосение начинает проявляться через 3 - 6 месяцев после появления молочных
желез, аксиллярное оволосение появляется на 1 - 1,5 года позднее и обычно
непосредственно предшествует приходу первой менструации - менархе. У 1 %
девочек вторичное оволосение предшествует развитию молочных желез. Такое
изменение последовательности появления вторичных половых признаков называют
неправильным пубертатом или ускоренным адренархе.
Параллельно с увеличением уровня половых стероидов и развития вторичных
половых признаков изменяется и архитектоника тела. Увеличение массы тела и
количества жировой ткани у девочек начинается еще в препубертатный период - с 67 лет. В раннем пубертате происходит дальнейшее накопление жировой ткани и ее
перераспределение с максимальным отложением в области таза и бедер: феминный
(гиноидный) тип архитектоники тела.
95
Таблица 2. Стадии формирования лобкового оволосения у девочек.
Стадия
1
2
3
4
5
Характеристика
Препубертатная стадия. Отсутствие лобковых волос,
генитальная область покрыта пушковыми волосами.
По медиальному краю больших половых губ с двух
сторон появляются единичные длинные, слегка
пигментированные волосы.
Лобковые волосы темнеют, начинают виться и распространяются на значительную поверхность кожи лобка.
Волосы такие же, как у взрослых: пигментированные,
жесткие и вьющиеся. Область распространения
несколько меньше, чем у взрослых.
Взрослая стадия. Количество и вид волос, как у взрослых.
Волосы распределены в виде треугольника, а также
распространяются на внутреннюю поверхность бедер.
Рост волос вдоль срединной линии живота отсутствует.
Возраст
(среднее
значение)
Возраст
(крайние
границы)
11,7
9,3 - 14,1
12,4
10,2 - 14,6
13,0
10,8 - 15,1
14,4
12,2 - 16,7
Рисунок 2. Стадии формирования лобкового оволосения у девочек.
Прогрессивное формирование вторичных половых признаков сопровождается
интенсивным изменением наружных и внутренних гениталий. Увеличиваются
малые и большие половые губы, и меняется характер слизистой оболочки влагалища
и гименального кольца. Первая менструация появляется у девочек, достигших 4-й
стадии по шкале Tanner. После прихода менархе у девочек усиливается активность
сальных и потовых желез. Первые овуляторные циклы у девочек фиксируются
обычно через 9 - 12 месяцев после менархе. Окончательное закрытие зон роста и
прекращение роста у девочек происходит через 1,5 - 2 года после менархе.
Этапы полового созревания у девочек.
У мальчиков первым симптомом начавшегося пубертата является увеличение
объема тестикул. Критерием служат тестикулярный объем, превышающий 4 мл по
96
тестикулометру Prader, или увеличение продольного диаметра яичка более чем 2,5
см. Мошонка становится слегка пигментированной, приобретает складчатость.
Нарастание объема тестикул отражает одновременное увеличение массы
тубулярного эпителия, контролируемого ФСГ, и интерстициальных клеток Лейдига,
контролируемых ЛГ.
Начало роста тестикул сопровождается появлением лобкового оволосения. В
то же время примерно у 1 - 2 % мальчиков отмечается лобковое оволосение и
увеличение объема яичек, что, видимо, связано с усиленной секрецией
надпочечниковых андрогенов («неправильный» пубертат, или ускоренное
адренархе). По мере увеличения тестикулярного объема увеличиваются размеры
полового члена: сначала длины, затем диаметра. Нарастает пигментация наружных
гениталий. Через 1 - 1,5 года развивается аксиллярное оволосение, появляется
оволосение на лице.
Таблица 3. Стадии развития наружных половых органов у мальчиков.
Возраст
Стадия
Характеристика
(среднее
значение)
1
Препубертатная стадия. Яички, мошонка и
половой член такие же, как в детстве.
2
Яички и мошонка увеличиваются. Изменяются
11,6
цвет и структура кожи мошонки; размер яичек
составляет 2,0 - 3,2 см.
3
Удлиняется половой член. Продолжается рост
мошонки и яичек; яички имеют размеры 3,3 - 4,0
12,9
см.
4
Увеличиваются длина и диаметр полового члена,
размеры его головки. Продолжается рост яичек и
13,8
мошонки, темнеет кожа мошонки.
5
Взрослая стадия. Яички, мошонка и половой член
14,9
характерны как для взрослых.
Таблица 4. Стадии формирования лобкового оволосения у мальчиков.
Возраст
Стадия
Характеристика
(среднее
значение)
1
Препубертатная стадия. Отсутствие лобковых волос,
генитальная область покрыта пушковыми волосами.
2
У основания полового члена появляются единичные
длинные, слегка пигментированные волосы.
3
Лобковые волосы темнеют, начинают виться и
распространяются на значительную поверхность
кожи.
Волосы такие же, как у взрослых, но область
распространения несколько меньше.
Количество и вид волос, как у взрослых. Волосы
распределены в виде треугольника, а также
распространяются на внутреннюю поверхность бедер.
4
5
Возраст
(крайние
границы)
9,5 - 13,8
10,8 - 14,9
11,7 - 15,8
12,7 - 17,1
Возраст
(крайние
границы)
13,4
11,2 - 15,6
13,9
11,9 - 16,0
14,4
12,2 - 16,5
15,2
13,0 - 17,3
97
Рисунок 2. Стадии формирования лобкового оволосения и развития наружных половых
органов у мальчиков.
Наличие сперматогенеза гистологически подтверждается в возрастном
интервале 11 - 15 лет. Средний возраст эякуляции соответствует 15,5 года. Поэтому
мальчики могут быть фертильными задолго до завершения развития вторичных
половых признаков. Под влиянием повышенной секреции андрогенов формируются
изменения архитектоники и состава тела: повышается общее количество мышечной
и костной массы, увеличивается рост костей и мышц плечевого пояса.
Этапы полового созревания у мальчиков
Кроме того, в клинической практике используется балльная система оценки
полового развития по Максимовой М. В. (табл.5, 6, 7).
Таблица 5. Стадии развития вторичных половых признаков и их балльная значимость у
девочек.
Оценка
Признаки
Стадия
(балл)
Развитие молочной железы(Ма)
Железы не выдаются над поверхностью грудной клетки
Железы несколько выдаются: околососковый кружок вместе с соском образует
единый конус
Железы значительно выдаются вместе с соском и околососковым кружком, имеют
форму конуса
Тело железы принимает округлую форму, соски приподнимаются над
околососковым кружком
Оволосение лобка (Р)
Отсутствие волос
Единичные волосы
Волосы на центральном участке лобка редкие, длинные
Волосы на всем треугольнике лобка длинные вьющиеся густые
Развитие волос в подмышечных впадинах (Ах)
Ма0
0,0
Ma1
1,2
Ма2
2,4
Ма3
3,6
Р0
Р1
Р2
Р3
0,0
0,3
0,6
0,9
98
Отсутствие волос
Единичные волосы
Волосы на центральном участке впадины
Волосы длинные вьющиеся густые по всей впадине
Становление менструальной функции (Ме)
Ах0
Axl
Ах2
Ах3
0,0
0,4
0,8
1,2
Отсутствие менструаций
1 - 2 менструации к моменту осмотра
Нерегулярные менструации
Регулярные менструации
Ме0
Me1
Ме2
Ме3
0,0
2,1
4,2
6,3
Таблица 6. Стадии развития вторичных половых признаков и их балльная значимость у
мальчиков.
Признаки
Оволосение лобка (Р)
Отсутствие волос
Единичные волосы
Волосы на центральном участке лобка редкие, длинные
Густые прямые волосы неравномерно по всей поверхности лобка
Густые вьющиеся волосы равномерно по всей поверхности лобка в виде
треугольника
Густые вьющиеся волосы, распространяющиеся на внутреннюю поверхность
бедер в направлении к пупку
Развитие волос в подмышечных впадинах (Ах)
Отсутствие волос
Единичные волосы
Редкие волосы на центральном участке впадины
Густые прямые волосы по всей впадине
Густые вьющиеся волосы по всей впадине
Рост щитовидного хряща (L)
Отсутствие признаков роста
Начинающееся выпячивание щитовидного хряща гортани
Отчетливое выпячивание (кадык)
Изменение тембра голоса (V)
Детский голос
Мутация голоса
Мужской тембр голоса
Оволосение лица(F)
Отсутствие оволосения
Начинающееся оволосение над верхней губой
Жесткие волосы над верхней губой, появление волос на подбородке
Распространенное оволосение над верхней губой и в области
подбородка, начало роста бакенбардов
Слияние зон роста над губой и в области подбородка, выраженный рост
бакенбардов
Стадия
Оценка
(балл)
Р0
Р1
Р2
Р3
0,0
1,1
2,2
3,3
Р4
4,4
Р5
5,5
Ах0
Axl
Ах2
АхЗ
Ах4
0,0
1,0
2,0
3,0
4,0
L0
L2
L3
0.0
0.6
1.2
V0
V1
V2
0,0
0,7
1,4
F0
F1
F2
0.0
1.6
3.2
F3
4.8
F4
6.4
99
Слияние всех зон оволосения
F5
Таблица 7. Стандарты полового развития девочек и мальчиков
(по М.В. Максимовой).
Формула нормального развития
Баллы нормального развития
Возраст
Девочки
10 лет
11 лет
12 лет
13 лет
14 лет
15 лет
16 лет
17 лет
8.0
От
До
От
До
От
До
От
До
От
До
От
До
Ма0Р0Ах0Ме0
Ма2Р1Ах0Ме0
Ма1Р0Ах0Ме0
Ма2Р1Ах0Ме0
Ma1P0Ax0Me0
Ма3Р3Ах1Ме1
Ма2Р2Ах0Ме0
Ма3Р3Ах2Ме3
Ма3Р2Ах2Ме0
Ма3Р3Ах3Ме3
Ма3Р3Ах2Ме3
Ма3Р3Ах3Ме3
Мальчики
Девочки
Мальчики
0.0 - 2.7
1.2 - 2.7
От
До
От
До
От
До
От
До
От
До
От
До
V0P0L0Ax0F0
V1P1L0Ax0F0
V1P0L0Ax0F0
V2P3L1Aх2F0
V1P2L0Aх0F0
V2P3L2Ax2Fl
V1P4L1Ax0F0
V2P5L2Ax3F2
V2P4L1Aх2F1
V2P5L2Ax4F3
V2P2L2Ax2F0
V2P5L2Ax4F3
1.2 - 7.0
0,7 - 1,8
3.0 - 11.6
0,7 - 6,3
5.0 - 12:0
2,7 - 10,1
11.6 и выше
4,6 - 14,3
10,0 - 16,9
10,6 - 16,9
Гормональные изменения в период пубертата.
Первым свидетельством биологических изменений пубертатного характера
является появление импульсных выбросов ЛГ в период сна, совпадающих с его
парадоксальной фазой. Усиление секреции ЛГ во сне можно рассматривать как один
из феноменов «пробуждения» гонадостата, связанный с ослаблением
сдерживающего влияния центральной нервной системы (ЦНС) на секрецию ЛГ-РГ.
Повышение уровня ЛГ в ответ на экзогенную стимуляцию ЛГ-РГ до 10 ед/л и более
свидетельствует о начавшемся пубертате.
У девочек в препубертатном возрасте и на всех стадиях пубертата ФСГ
выделяется больше, чем у мальчиков, секреция ФСГ у которых в пре- и
пубертатном возрасте примерно одинакова. По мере прогрессирования пубертата
нарастают частота и амплитуда секреторных пиков ЛГ, появление их в период
бодрствования. К концу пубертата разница в секреторном характере ЛГ между сном
и бодрствованием исчезает.
У девочек в возрасте 10 - 11 лет (стадия Р2) прогрессивно нарастает уровень
циркулирующего ФСГ, а в возрасте 11 - 12 лет начинает увеличиваться уровень ЛГ
в циркуляции, соотношение ЛГ/ФСГ снижается, приближаясь к 1,5.
У мальчиков значительное увеличение ЛГ и ФСГ отмечается одновременно к
стадии Р2, совпадая с быстрым увеличением тестикул. Под влиянием
возрастающего количества ЛГ клетки Лейдига тестикул начинают активно
секретировать андрогены. На ранних стадиях полового созревания уровень Т
повышается в ночные часы. В дневное время содержание Т у мальчиков начинает
возрастать между 2-й и 3-й стадиями пубертата, к 4-й стадии пубертата уровень Т
нарастает стремительно, достигая половозрелого уровня.
100
У девочек уже в препубертатном возрасте уровень эстрогенов выше, чем у
мальчиков, но это различие можно фиксировать лишь высокочувствительными
методами. Интенсивное повышение эстрогенов наблюдается уже ко 2-й стадии
пубертата, достигая максимума между 3-й и 4-й стадиями. У девочек в период
пубертата также отмечается достоверное повышение концентрации Т, наиболее
отчетливое к 4-й стадии пубертата. Становление овуляторных циклов завершает
пубертат девочек.
НАРУШЕНИЯ ПОЛОВОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
КЛАССИФИКАЦИЯ
1. Аномалии гонадной дифференцировки
 Дефект формирования яичников
- чистая агенезия гонад, 46 ХХ
- синдром Шерешевского-Тернера, 45 ХО или мозаичные
варианты
 Дефект формирования яичек
- чистая агенезия гонад, 46 ХY
- смешанная дисгенезия яичек
- билатеральная дисгенезия яичек (синдром рудиментарных яичек)
- XX-мужчины
 Бисексуальные гонады (истинный гермафродитизм)
2. Аномалии генитальной дифференцировки
 Ложный женский гермафродитизм (вирилизация гениталий у женщин с
кариотипом 46 ХХ)
- врожденная дисфункция коры надпочечников
- дефицит ароматазы
- внутриутробная вирилизация под влиянием гиперандрогении матери
 Ложный мужской гермафродитизм (неполная маскулинизация у мужчин 46 ХY)
- дефект рецептора ЛГ/ХГЧ
- врожденные нарушения биосинтеза тестостерона
-нарушение клеточного метаболизма андрогенов:
 дефект 5ά-редуктазы,
 синдром нечувствительности к андрогенам (синдром тестикулярной
феминизации)
АНОМАЛИИ ГОНАДНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ
Дефект формирования яичников
Чистая агенезия гонад при кариотипе XX характеризуется женским
строением наружных и внутренних половых органов, гонады представлены в виде
соединительнотканных тяжей (стреков). Симптомы дисэмбриогенеза отсутствуют.
Предполагаемая причина заболевания — мутация аутосомного или Х-сцепленного
гена, необходимого для нормальной дифференцировки и функционирования
яичника. Описаны семейные случаи заболевания. В пубертатном возрасте
отсутствует развитие молочных желез, первичная аменорея. Гормональные
показатели типичны для первичных, гонадных форм гипогонадизма — высокие
уровни ЛГ, ФСГ, низкие уровни эстрадиола. Заболевание часто сочетается с
101
неврологическими нарушениями: глухонемотой, церебральной атаксией. Выбор
женского пола не вызывает сомнений. В пубертатном возрасте проводится терапия
эстроген-прогестагеновыми препаратами.
Синдром Шерешевского - Тернера (дисгенезия гонад) в большинстве случаев
характеризуется моносомией по Х-хромосоме (45X0), реже делецией короткого
плеча Х-хромосомы или его структурной аномалией. Аномалии Х-хромосомы
приводят к нарушению экспрессии генов, контролирующих дифференцировку и
функцию яичников, в результате чего развивается двусторонний гонадный дисгенез,
т.е. на месте расположения яичников формируются стрековые гонады (фиброзные
тяжи).
Дефект формирования яичек
Чистая агенезия гонад при кариотипе XY характеризуется феминным
строением наружных и внутренних гениталий, стрековым типом гонад, половым
инфантилизмом в пубертатном возрасте. Иногда отмечена слабая вирилизация
наружных гениталий в виде гипертрофированного клитора. Причина заболевания
связана с делецией короткого плеча Y-хромосомы, содержащего SRY.
Предполагаются также аутосомные мутации, нарушающие процесс половой
дифференцировки. Заболевание часто сочетается с неврологическими и почечными
врожденными аномалиями. Высок риск развития гонадобластомы в пубертатном
возрасте. Обязательно хирургическое удаление стрековых гонад, в пубертатном
возрасте — терапия женскими половыми гормонами.
Смешанная дисгенезия яичек (асимметричный гонадный дисгенез).
Смешанная
дисгенезия
яичек
характеризуется
асимметричным
формированием гонад, при котором имеется с одной стороны стрек и с
противоположной стороны тестикул. У большинства больных выявляются
хромосомные аномалии в виде мозаицизма 45Х0/46ХY. При кариотипе 46ХY
возможны структурные аномалии Y-хромосомы, захватывающие область SRY.
Наружные гениталии при рождении бисексуальны (расщеплена мошонка,
имеется урогенитальный синус). Кавернозные тела полового члена достаточно
хорошо сформированы. Все пациенты имеют женские внутренние гениталии: матку,
фаллопиевы трубы, формирующиеся в большей степени со стороны стрековой
гонады. В фенотипе могут отмечаться стигмы дисэмбриогенеза, характерные для
синдрома
Шерешевского-Тернера.
В
период
пубертата
возможно
удовлетворительное формирование вторичных мужских половых признаков
вследствие сохраненной андрогеновой функции яичка. Уровень Т в ответ на
введение ХГЧ близок к нормальному. Возможна адаптация в мужском поле после
соответствующей хирургической коррекции наружных гениталий (создание
пениальной уретры) и обязательном удалении стрековой гонады в связи с
опасностью гонадобластоза.
Билатеральная дисгенезия яичек (дисгенетичный ложный мужской
гермафродитизм, синдром рудиментарных яичек).
Заболевание
характеризуется
двусторонним
дисгенезом
яичек
с
недостаточной функцией клеток Лейдига и Сертоли, слабой маскулинизацией
наружных гениталий и женскими внутренними половыми органами. Кариотип
46ХY, структурные аномалии Y-хромосомы часто сочетаются с врожденными
аномалиями почек, опухолью Вильямса. В пубертатном возрасте проявляются
102
клинические и гормональные признаки гипергонадотропного гипогонадизма.
Существует высокий риск развития гонадобластоза. Отсутствие функциональной
способности яичек вырабатывать Т диктует выбор женского пола с проведением
феминизирующей коррекции наружных гениталий, с обязательным удалением
дисгенетичных гонад. В пубертатном возрасте проводят заместительную терапию
женскими половыми гормонами.
ХХ-мужчины.
Около 1:20000 мальчиков имеют кариотип 46ХХ. В отличие от пациентов с
истинным гермафродитизмом эти больные не имеют бисексуального строения
наружных гениталий. Половой член и мошонка сформированы по мужскому типу,
однако может встречаться гипоспадия и микропенис. Внутренние гениталии также
соответствуют мужскому полу, яички, как правило, не опущены и гипоплазированы.
В пубертатном возрасте определяются симптомы парциальной недостаточности Т,
показатели ЛГ и ФСГ повышены. Взрослые ХХ-мужчины бесплодны. В отличие от
пациентов с синдромом Кляйнфельтера, ХХ-мужчины не имеют нарушений
интеллекта. Для них также не характерны высокорослость и гинекомастия.
Предполагаемой причиной заболевания является транслокация SRY отцовской Yхромосомы на Х-хромосому или аутосомы в период мейоза предшественников
сперматозоидов. Однако наличие SRY доказано только у части ХХ-мальчиков.
Бисексуальные гонады (истинный гермафродитизм).
Одновременное формирование тестикулярной и овариальной ткани у одного
субъекта обозначается как истинный гермафродитизм. Гонады - тестикула и
яичник могут быть сформированы изолированно или овариальная и тестикулярная
ткань могут находиться в пределах одной гонады — ovotestis. Гонадные аномалии
при истинном гермафродитизме могут встречаться в различных сочетаниях. Более
частым вариантом является сочетание ovotestis и нормальной гонады (тестикула или
яичника). Реже встречаются другие сочетания: двустороннее ovotestis или тестикул с
одной стороны и яичник — с другой. Кариотип при истинном гермафродитизме
достаточно вариабелен. С наибольшей частотой встречается нормальный женский
кариотип - 46ХХ, реже нормальный мужской - 46ХY или мозаика 46ХХ/46ХY
(химеризм). Предполагается, что вероятной причиной истинного гермафродитизма
при кариотипе 46ХХ является транслокация SRY от отцовской Y-хромосомы на Ххромосому или аутосому, что вызывает формирование тестикулярной ткани. Однако
далеко не у всех пациентов с истинным гермафродитизмом при кариотипе 46ХХ
найден SRY. Также остается неясной причина формирования овариальной ткани у
пациентов с кариотипом 46ХY. Возможно, наличие мутационных изменений других
генов аутосомного происхождения, участвующих в процессе гонадогенеза,
приводит к формированию двуполых гонад.
Клинические проявления истинного гермафродитизма разнообразны и
обусловлены функциональной активностью тестикулярной ткани. При рождении
наружные гениталии имеют бисексуальное строение, часто имеется паховая грыжа,
содержащая одну из гонад (как правило, тестикул или ovotestis). Строение
внутренних гениталий также вариабельно и отражает эндокринную функцию гонад
во внутриутробный период. Матка и маточные трубы формируются на стороне
локализации яичника. При двустороннем ovotestis матка рудиментарна. В
пубертатном
возрасте
чаще
преобладает
овариальная
активность,
103
сопровождающаяся
повышенной
секрецией
эстрогенов.
У
подростка,
воспитывающегося как мальчик, увеличиваются молочные железы, появляются
выделения из половых путей. Значительно реже встречаются случаи с
преобладанием тестикулярной активности. При этом в пубертате отмечаются
явления андрогенизации.
Диагноз истинного гермафродитизма окончательно подтверждается после
гистологического исследования гонад при проведении диагностической
лапаротомии. Обнаруженные ovotestis подлежат обязательному удалению в связи с
высоким риском малигнизации. У большинства детей с истинным
гермафродитизмом предпочтительнее выбор женской половой принадлежности, так
как тестикулярная ткань, как правило, неполноценна, дисгенетична и также
подлежит удалению. Обнаружение ткани яичника является неоспоримым доводом в
пользу выбора женского пола, так как овариальная ткань обладает хорошей
функциональной активностью и обеспечивает в пубертатном возрасте
самостоятельное половое созревание.
АНОМАЛИИ ГЕНИТАЛЬНОЙ ДИФФЕРЕНЦИРОВКИ.
Ложный мужской гермафродитизм.
Аномалии формирования наружных гениталий у пациентов с хромосомным
набором 46ХУ, имеющих правильно дифференцированные тестикулы и отсутствие
внутренних женских половых органов, носят название ложного мужского
гермафродитизма (ЛМГ). Причины, вызывающие ЛМГ, можно разделить на две
основные группы. Первая группа обусловлена врожденными ферментативными
дефектами биосинтеза Т или дефектом рецепторного связывания ЛГ в клетках
Лейдига. Вторая группа заболеваний, приводящих к ЛМГ, связана с нарушением
клеточного действия андрогенов. Реализация действия андрогенов на уровне клетки
проходит две основные ступени: превращение Т в его активный метаболит
дигидротестостерон (ДГТ) под воздействием фермента 5α-редуктазы и связывание Т
и ДГТ со специфическими внутриклеточными андрогеновыми рецепторами.
Активированный
рецептор,
проникая
в
клеточное
ядро,
реализует
андрогензависимые клеточные эффекты. Дефект 5α-редуктазы и рецептора к
андрогенам приводят к развитию андрогенрезистентного синдрома.
Дефект рецептора ЛГ (инактивирующие мутации гена-рецептора
ЛГ/ХГЧ).
Действие ЛГ и ХГЧ на стероидсекретирующие клетки гонад опосредовано
ЛГ/ХГЧ-рецептором. В настоящее время описано большое количество различного
типа мутаций гена-рецептора ЛГ, приводящих к блокаде ЛГ-воздействия на клетку.
Заболевания, связанные с дефектом ЛГ-рецептора, наследуются по аутосомнорецессивному типу.
Дефект рецептора ЛГ у мальчиков (ХY) приводит к резкой гипоплазии или аплазии клеток Лейдига в тестикулах. Клинические проявления дефекта рецептора ЛГ
чрезвычайно варьируют: от выраженных проявлений гермафродитизма с феминным
строением наружных гениталий до симптомов первичной гонадной недостаточности
и микропениса у мальчиков с нормальным формированием гениталий,
соответствующих мужскому фенотипу. Дифференцировка внутренних мужских
половых органов, формирующихся из вольфовых протоков, нарушена. Внутренние
104
женские половые органы - дериваты мюллеровых протоков - отсутствуют, так как
внутриутробная секреция антимюллерового фактора (АМФ) обеспечивается
клетками Сертоли, функция которых сохранена. При гистологическом исследовании
тестикул выявляется полное отсутствие или резкая гипоплазия клеток Лейдига.
Клетки Сертоли и сперматогонии сохранены. Уровень ЛГ и соотношение ЛГ/ФСГ
резко повышены, концентрация Т минимальна. Введение ХГЧ не приводит к
изменению уровня Т.
У девочек дефект рецептора к ЛГ в клинической практике известен как синдром резистентных яичников. В отличие от мальчиков, дефект не приводит к столь
выраженным нарушениям полового развития. Формирование внутренних и
наружных гениталий полностью соответствует феминному типу. Пубертат начинается в обычные сроки и с нормальной последовательностью появления вторичных половых признаков. Менструации приходят поздно и не имеют регулярного
характера. У некоторых девочек может наблюдаться первичная аменорея. Основным
симптомом резистентных яичников является отсутствие овуляции и бесплодие.
Уровень ЛГ и соотношение ЛГ/ФСГ значительно повышены. Секреция эстрогенов и
андрогенов соответствует нижним пределам нормы. Стимуляция ХГЧ и аналогами
ЛГ-РГ не приводит к овуляции, однако известны клинические наблюдения,
свидетельствующие о стимуляции овуляции высокими дозами ХГЧ. При
ультразвуковом обследовании выявляются увеличенные или нормальные размеры
яичников с явлениями поликистоза.
Половые различия в клинических проявлениях, обусловленных патологией
рецепторного связывания ЛГ, являются доказательством различной степени влияния
ЛГ на гормоногенез в тестикулах и яичниках. У мальчиков ЛГ является основным
регулятором синтеза андрогенов, необходимым как для формирования половых
органов, так и для процессов полового созревания. У девочек основным
стимулятором эстрогеновой секреции является ФСГ. Основной ролью ЛГ в женском
организме является стимуляция овуляции.
Врожденные дефекты биосинтеза тестостерона.
Существуют 4 ферментные системы, осуществляющие синтез Т из
холестерола, три из которых общие для синтеза кортизола и Т и один фермент
проявляет свое действие только в гонадах. Недостаток Т в период внутриутробного
развития у мальчиков ведет к недостаточной маскулинизации наружных гениталий,
а при полном блоке — к их феминному строению. При параллельном нарушении
синтеза кортизола ведущим симптомом является выраженная надпочечниковая
недостаточность.
1. Врожденная липоидная гиперплазия надпочечников (дефект StARпротеина).
Липоидная гиперплазия надпочечников - наиболее тяжелая форма
врожденных нарушений стероидогенеза, характеризующаяся поражением
биосинтеза всех классов стероидов как в надпочечниках, так и в гонадах, что
приводит к выраженной минерало- и глюкокортикоидной недостаточности у детей
обоего пола с первых недель или месяцев жизни. Отсутствие секреции андрогенов в
период внутриутробного развития у мальчиков приводит к недостаточной
андрогенизации наружных гениталий (ложный мужской гермафродитизм). У
девочек формирование гениталий не нарушено, так как не зависит от влияния
105
половых гормонов.
Блокада биосинтеза стероидных гормонов осуществляется на самом раннем
этапе стероидогенеза. Холестерин, поступая в надпочечники, не имеет возможности
превращаться в стероидные гормоны. В результате все клетки корковой зоны
заполнены холестерином и его эстерами - формируется липоидная гиперплазия
надпочечников и тяжелая глюко- и минералокортикоидная недостаточность.
Основной причиной заболевания является дефект StAR-протеина,
осуществляющего перенос холестерина на внутреннюю мембрану митохондрий, где
начинается процесс ферментативного превращения холестерина в стероиды. У
пациентов с липоидной гиперплазией надпочечников в первые недели заболевания
определяется незначительная секреция стероидов в надпочечниках, однако через
несколько месяцев от начала заболевания секреция стероидов падает до
неопределяемых значений. У мальчиков секреция Т в гонадах не определяется уже с
первых дней жизни.
2. Дефицит 17α-гидроксилазы/17, 20-лиазы (Р450с17).
Фермент Р450с17 осуществляет 17-гидроксилирование прегненолона и
прогестерона, что является необходимым этапом для дальнейшего биосинтеза
кортизола. Кроме того, этот фермент осуществляет отщепление боковой цепи С17С20, превращая 21-стероиды в 19-стероиды (андрогены): дегидроэпиандростерон и
андростендион. Дефицит 17α-гидроксилазы/17, 20-лиазы нарушает синтез
кортизола и половых стероидов, сохраняя синтез минералокортикоидов, что
приводит к развитию артериальной гипертензии и гиперкалиемии.
У мальчиков дефицит фермента Р450с17 приводит к выраженным
проявлениям гермафродитизма: наружные гениталии могут быть полностью
феминны или умеренно андрогенизированы. Внутренние половые органы
недифференцированы, однако дериваты мюллеровых протоков атрофированы.
Яички гипоплазированы, в пубертатном возрасте развиваются клинические и
гормональные симптомы первичного гипогонадизма.
У девочек наружные и внутренние гениталии формируются соответственно
генетическому полу, однако в пубертатном возрасте также формируется первичный
гипогонадизм. При гормональном исследовании выявляются низкие показатели
кортизола и половых гормонов и значительное повышение уровня прегненолона,
прогестерона и стероидов, обладающих минералокортикоидной активностью:
кортикостерона и дезоксикортикостерона. Активность ренина снижена. Уровень
АКТГ значительно повышен. Назначение глюкокортикоидных препаратов приводит
к нормализации секреции минералокортикоидов и снижению артериальной
гипертензии. Для стимуляции полового созревания необходимы препараты
андрогеновой и эстрогеновой активности.
3. Дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы (3β-ГСД).
Дефицит 3β-ГСД — редкая форма врожденного дефекта стероидогенеза,
приводящая
к
выраженной
недостаточности
минералокортикоидной,
глюкокортикоидной и андрогеновой продукции. В настоящее время в литературе
имеются многочисленные сообщения о клинических и гормональных вариантах
этого синдрома, получены сведения о характере мутаций гена 3β-ГСД.
Фермент 3β-гидроксистероиддегидрогеназа экспрессируется во всех органах,
обладающих стероидогенной активностью: коре надпочечников, тестикулах и
106
яичниках, плаценте. Фермент участвует в биосинтезе стероидов, необходимых для
образования минералокортикоидов, глюкортикоидов и половых стероидов.
При гормональном исследовании выявляется снижение уровня прогестерона,
17α-гидроксипрогестерона,
11-дезоксикортизола,
кортизола,
11дезоксикортикостерона, альдостерона, андростендиона и Т - ∆4-стероидов,
биосинтез которых требует участия 3β-ГСД2. Уровень ∆5-стероидов,
предшествующих
ферментативному
блоку:
17α-гидроксипрегненолона,
прегненолона и ДГЭА - значительно повышен.
Характерно повышение уровня АКТГ. Отмечается выраженная гиперкалиемия
и гипонатриемия, повышение рениновой активности плазмы. Схожесть клинической
симптоматики и биохимических маркеров может приводить в клинической практике
к ошибочной диагностике 21-гидроксилазного дефицита в тех случаях, когда
используется только определение одного гормонального маркера - 17αгидроксипрогестерона (17-ОП). Его концентрация может быть повышена у больных
с дефицитом 3β-гидроксистероиддегидрогеназы за счет периферического
превращения 17α-гидроксипрегненолона под влиянием интактного фермента 3βГСД1. Поэтому для диагностики дефицита 3β-гидроксистероиддегидрогеназы
необходимо определение соотношения ∆5/∆4-стероидов на фоне стимуляции АКТГ.
Повышение уровня ДГЭА, обладающего слабой андрогеновой активностью,
приводит к андрогенизации наружных гениталий у генетической девочки:
гипертрофии клитора, урогенитальному синусу. Однако у мальчиков андрогеновая
активность ДГЭА недостаточна для полной андрогенизации наружных гениталий:
кавернозные тела полового члена недоразвиты, имеется гипоспадия. У некоторых
больных отмечена дифференцировка внутренних мужских половых органов
(семявыносящего протока, придатка семенника).
Назначение минералокортикоидов и глюкокортикоидов позволяет сохранить
жизнь этим больным. В пубертатном возрасте у мальчиков андрогенизация значительно возрастает в результате периферической конверсии ДГЭА в Т за счет
активности изофермента 3β-ГСД1. Однако, концентрация Т не достигает
нормальных для взрослых мужчин значений, уровень ЛГ умеренно повышен. Как
правило, эти больные требуют поддерживающей терапии препаратами Т. У девочек
формируются клинические и гормональные симптомы первичной эстрогеновой
недостаточности и требуется заместительная терапия половыми гормонами.
4. Дефицит 17β-ГСД3.
Фермент 17β-гидроксистероиддегидрогеназа тип 3 (17β-ГСД3) осуществляет
свое действие только в гонадах, превращая андростендион в Т. Его дефицит не
сопровождается глюкокортикоидными и минералокортикоидными нарушениями.
Мальчики с этим ферментативным дефектом при рождении имеют практически
женский тип строения наружных гениталий, однако в пубертатном возрасте
развивается выраженная андрогенизация, приводящая иногда к смене пола
больного. Параллельно развивается гинекомастия. В гормональном статусе
выявляется высокий уровень андростендиона и эстрона при сниженном или
нормальном содержании Т, который является продуктом периферического
превращения андростендиона, и его возросшая концентрация в пубертатном
возрасте обеспечивает хорошую андрогенизацию.
Нарушения клеточного метаболизма андрогенов.
107
1. Дефект 5α-редуктазы.
Фермент 5α-редуктаза катализирует превращение Т в дигидротестостерон
(ДГТ) - более активный метаболит, играющий основную роль в процессах
дифференцировки наружных гениталий у мальчиков. В настоящее время
идентифицировано 2 типа 5α-редуктазы человека. Основную роль в процессах
превращения Т в ДГТ играет 5α-редуктаза тип 2, выявляемая в клетках половых
органов. Дефект 5α-редуктазы имеет аутосомно-рецессивный характер.
При рождении у мальчика наружные гениталии близки к женскому фенотипу,
внутренние половые органы имеют мужское строение: развиты тестикулы,
семявыносящие протоки, семенные пузырьки и придаток семенника.
Урогенитальный синус содержит короткий, слепо заканчивающийся вагинальный
отросток. Большинство детей при рождении регистрируются как девочки. В
пубертатном возрасте увеличивается концентрация Т, обеспечивающая выраженную
маскулинизацию наружных гениталий и развитие маскулинных вторичных половых
признаков, тестикулы опускаются в мошонку. Многие пациенты меняют пол на
мужской и адаптируются в нем без дополнительной гормональной терапии.
Гормональной характеристикой заболевания является резкое снижение уровня ДГТ
при нормальном уровне Т на фоне стимуляции ХГЧ. Возможно также проведение
исследования ДГТ in vitro в культуре фибробластов кожи гениталий.
2. Синдром нечувствительности к андрогенам (синдром тестикулярной
феминизации).
Синдром тестикулярной феминизации (ТФ) является одной из самых частых
причин ложного мужского гермафродитизма. Частота встречаемости 1:50000
новорожденных мальчиков. Заболевание имеет Х-сцепленный характер
наследования.
Существуют два основных клинических варианта синдрома: полная форма
(синдром Морриса), при которой наружные гениталии имеют нормальное женское
строение, и неполная форма, при которой наружные гениталии имеют различную
степень маскулинизации.
Производные мюллеровых протоков (матка, фаллопиевы трубы) отсутствуют,
вагинальный отросток укорочен и слепо закачивается. Производные вольфовых
протоков (семявыносящий проток, семенные пузырьки и придаток семенника) в
различной степени гипоплазированы. При обеих формах тестикулы обладают
способностью в достаточной мере синтезировать Т, который на уровне клетки
метаболизируется в ДГТ. Однако дефект андрогеновых рецепторов в цитоплазме
приводит к отсутствию или недостаточности ответа на андрогеновый стимул.
Заболевание обусловлено многочисленными мутациями гена рецептора к
андрогенам (более 400), приводящих к развитию той или иной клинической картины
заболевания.
При полной форме заболевания отсутствуют все признаки, обусловленные
действием андрогенов. Наружные гениталии сформированы по женскому типу.
Гонады могут находиться в брюшной полости или в паховых каналах, реже - в
больших половых губах. В пубертатном возрасте формируется нормальный женский
фенотип, хорошо сформированы молочные железы, однако половое оволосение
отсутствует. Выбор женского пола никогда не вызывает сомнений. Диагноз в
допубертатном возрасте ставится лишь случайно, при операции по поводу «паховой
108
грыжи», при которой в области паховых каналов обнаруживаются тестикулы.
В пубертатном возрасте пациентки обследуются по поводу «первичной
аменореи», при этом обнаруживается аплазия матки и слепой вагинальный отросток.
Молочные железы хорошо сформированы. Все пациенты с полной формой
заболевания имеют более высокий конечный рост и больший размер конечностей,
чем нормальные женщины. В детском возрасте показатели роста у этих пациентов
также соответствуют нормативам для мальчиков. Возможно, это связано с влиянием
генов, экспрессирующихся на Y-хромосоме.
При гормональном обследовании определяются высокие показатели Т, превышающие верхний нормальный предел здоровых мужчин. Уровень эстрогена (Э2)
повышен по сравнению с нормой для мужчин, но ниже, чем у женщин в
фолликулиновую фазу цикла. Повышенный уровень Э2 является следствием
периферического превращения большого количества Т и достаточен для реализации
феминного фенотипа пациентов. Отсутствие влияния андрогенов на гонадотропную
функцию гипофиза приводит к значительному повышению уровня ЛГ,
концентрация ФСГ не изменяется.
При гистологическом исследовании гонад выявляется гиперплазия клеток
Лейдига и Сертоли, сперматогенез отсутствует. Высокий риск развития
новообразований диктует необходимость оперативного удаления тестикул в
пубертатном возрасте и последующей заместительной терапии женскими половыми
гормонами. В этот период производится операция по созданию полноценного
влагалища - кольпопоэз.
Неполные формы синдрома андрогеновой нечувствительности чрезвычайно
гетерогенны. Строение наружных гениталий отражает различную степень недостатка андрогенов в период внутриутробного развития и может различаться даже у
больных сибсов в одной семье, имеющих один и тот же генетический дефект. У
большинства детей при неполной форме андрогеновой нечувствительности имеется
мошоночная или пениальная форма гипоспадии, расщепленная мошонка,
недоразвитие кавернозных тел полового члена. Тестикулы чаще локализованы в
расщепленной мошонке или находятся в паховом канале и, как правило,
гипоплазированы. При гистологическом исследовании определяется нормальное
или увеличенное количество клеток Лейдига, блокада процессов сперматогенеза.
Вариант фенотипа, при котором строение наружных гениталий близко к
нормальному мужскому, носит название синдром Рейфенштейна. Имеются
сообщения о патологии андрогеновых рецепторов при таких нарушениях, как
микропенис, изолированная гипоспадия, азооспермия. В пубертатном возрасте
большинство пациентов имеет гинекомастию, недостаточное развитие полового
оволосения. В гормональном статусе отмечается повышение уровня Т и ЛГ. Во всех
случаях, за исключением синдрома Рейфенштейна, предпочтителен выбор женского
пола с последующей пластикой наружных гениталий и вагины, удалением гонад и
заместительной терапией женскими половыми гормонами с пубертатного возраста.
109
Ориентировочная основа действий по постнатальной дифференциальной
диагностике различных форм гермафродитизма .
Ребенок с бисексуальным строением наружных половых органов.
Осмотр наружных половых органов и пальпация гонад, УЗИ органов малого таза,
кариотипирование
Кариотип 46 XX
↑ 17 ОН- прогестерона,
↑ ∆-5-стероидов (17αгидроксипрегненолона,
прегненолона и ДГЭА)
17 ОН- прогестерон,
∆-5-стероиды в норме
Врожденная
дисфункция коры
надпочечников
Исключение
экзогенной
андрогенизации и
дефицита ароматазы
Ложный
женский
гермафродитизм
Гистологическое
исследование гонад
Истинный
гермафродитизм
Кариотип 46 XY(или мозаицизм
XО/ XY; XХ/ XY)
Отсутствие мюллеровых
производных (матка,
трубы, верхняя треть
влагалища)
Наличие мюллеровых
производных (матка,
трубы, верхняя треть
влагалища)
Дисгенезия тестикул
(смешанная или
билатеральная)
Истинный
гермафродитизм


1. Синдром тестикулярной
феминизации (ЛГ↑, ФСГ-N,
Т↑,Э2↑)
2. Дефицит 5ά-редуктазы (ЛГ-N,
ФСГ-N, Т/ДГТ↑)
3. Дефект биосинтеза тестостерона
(ЛГ↑, ФСГ-N):
- Врожденная липоидная
гиперплазия надпочечников (дефект
StAR-протеина).
- Дефицит 17α-гидроксилазы/17, 20лиазы
-Дефицит
3βгидроксистероиддегидрогеназы
-Дефицит
17βгидроксистероиддегидрогеназы 3
110
Синдром микропениса.
Микропенис - аномалия развития полового члена, при которой его длина более чем на 2,5 SD меньше средней длины полового члена здоровых мальчиков. При
этом отсутствуют симптомы внутриутробных нарушений формирования гениталий,
сформирована головка полового члена, уретра развита по мужскому типу.
Нормальная длина полового члена доношенного новорожденного мальчика 3,9
± 0,8 см, при этом 1,9 см составляет крайнюю допустимую величину в пределах 2,5
SD. К возрасту начала пубертата средняя длина полового члена составляет 6,4 ±
1,1 см, 2,5 SD - 3,7 см, у взрослого мужчины средняя длина полового члена равна
13,3 ± 1,6 см, 2,5 SD - 9,3 см. Длину полового члена следует измерять от его
основания, отодвигая жировую складку над лобком у детей с ожирением, до
окончания головки полового члена.
Основным этиологическим фактором микропении является недостаток
андрогенов в позднем эмбриогенезе. Нормальное формирование уретры и мошонки
исключает дефицит андрогенов в первом триместре беременности. Предполагаемым, но недоказанным фактором является локальный тканевой дефицит
андрогенового эффекта (дефект 5α-редуктазы или рецептора андрогенов).
Микропенис является симптомом многих врожденных эндокринных аномалий:
синдромы Кальмана, Кляйнфельтера, Прадера-Вилли, Корнелия де Ланге, септикохиазмальной дисплазии и др. В некоторых случаях причину микропении установить
не удается.
Терапия микропениса проводится препаратами Т. Наилучший эффект лечения
достигается у мальчиков первого года жизни. Применяют пролонгированные препараты Т: сустанон, тестостерона энантат в дозе 100 мг/м2 на одну инъекцию с интервалом 1 месяц, № 3-4. При отсутствии эффекта от терапии и выраженной степени
микропении (кавернозные тела < 0,5 см) возможна смена пола и проведение
феминизирующей пластики наружных гениталий и удаление яичек. В пубертатном
возрасте назначается эстрогенотерапия и проводится операция кольпопоэза.
Ложный женский гермафродитизм
1. Врожденная дисфункция коры надпочечников (адреногенитальный синдром)
группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе
которых лежит дефект одного из ферментов (вследствие мутации генов),
принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников.
 Дефицит 21-гидроксилазы – одно из самых частых врожденных ферментативных
нарушений стероидогенеза в коре надпочечников. Он приводит к
недостаточному синтезу кортизола, что вызывает повышение секреции
адренокортикотропного гормона (АКТГ) и гиперплазию коры надпочечников.
Надпочечники
активно
секретируют
стероиды,
предшествующие
ферментативному блоку (в первую очередь, 17-ОН прогестерон), и андрогены,
биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы. Минералокортикоидная
недостаточность различной степени выраженности выявляется примерно у 75%
детей с дефицитом 21-гидроксилазы.
Пренатальная вирилизация. Внутриутробный избыток надпочечниковых
андрогенов приводит к активной вирилизации наружных гениталий, что
наиболее драматичной выражено у девочек. К моменту
рождения наружные
гениталии девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован,
111
отмечается различной степени выраженности сращение скротолабиального
(мошоночного шва). Степень вирилизации подразделяется на 5 стпенеей (Prader):
1 степень - гипертрофия клитора, нормальный вход во влагалище; 2 гипертрофия клитора, частичное сращение больших половых губ (высокая задняя
спайка); 3 - гипертрофия клитора и сформирована его головка, сращение
половых губ формирует урогенитальный синус – единое мочеполовое отверстие
у основания клитора; 4-5 – гипертрофированный клитор напоминает нормальный
половой член, однако имеется его искривление (фиксация к промежности),
урогенитальный синус открывается на стволе или головке полового члена
(пениальная уретра).
Степень выраженности вирилизации значительно варьирует и обусловлена
степенью ферментативной недостаточности, а также индивидуальной
чувствительностью наружных гениталий к андрогенам.
Основным критерием гормональной диагностики недостаточности 21гидроксилазы является повышение уровня 17-ОН прогестерона в сыворотке
крови. Его определение показано всем новорожденным детям, имеющим
аномальное строение гениталий при отсутствии пальпируемых тестикулов.
Параллельно должно проводиться кариотипирование. Выявление кариотипа
46ХХ у ребенка с бисексуальным строением наружных гениталий с 95%
вероятностью свидетельствует о наличии дефицита 21-гидроксилазы, а
высокий уровень 17-ОН прогестерона окончательно подтверждает диагноз.
Основным методом лечения является применение глюкокортикостероидов,
подавляющих секрецию АКТГ и нормализующих выработку андрогенов
надпочечниками. Для детей с открытыми зонами роста наиболее оптимальными
препаратами считается таблетированные препараты гидрокортизона – кортеф, в
среднесуточной дозе 10-15 мг/м2 , три раза в день в равных дозах (7.00-15.0022.00 часа). У детей с зонами роста, близкими к закрытию, и у взрослых
возможно назначение преднизолона (1/3 дозу в утренние часы, 2/3 дозы в перед
сном) и дексаметазона (однократно перед сном). При сопутствующей
минералокортикоидной
недостаточности
необходимо
назначение
минералокортикоидов (кортинеффа).
Контроль адекватности терапии основан на показателях физического развития
и данных гормонального статуса (уровня 17-ОН прогестерона – должен быть
ближе к верхней границе возрастной нормы, рениновой активности плазмы
крови), показателях К и Na в крови, исследование костного возраста.
2. Дефицит ароматазы.
Дефицит ароматазы - фермента, осуществляющего превращение Т в Э2 и
андростендиона в Э1, приводит к отсутствию у девочек эстрогензависимых симптомов полового созревания и появлению симптомов андрогенизации, у мальчиков к
высокорослости и парциальному гипогонадизму. В пубертатном возрасте у девочек
с дефицитом ароматазы отсутствует увеличение молочных желез и менструальная
функция. Симптомы вирилизации прогрессируют. В яичниках отмечаются
поликистозные изменения. При лабораторном исследовании выявляется
повышенный уровень всех андрогенов - Т, андростендиона, ДГЭА и его сульфата;
эстрогены снижены, гонадотропные гормоны повышены. На фоне терапии
112
эстрогенами нормализуется уровень гонадотропинов и андрогенов, развиваются молочные железы, приходят менструации.
Классификация задержки полового развития и гипогонадизма
1. Функциональная задержка пубертата
 Конституциональная задержка роста и пубертата
 Задержка роста при хронических системных заболеваниях
 Задержка роста при недостаточном питании
2. Гипогонадотропный гипогонадизм
Врожденные формы гипогонадотропного гипогонадизма
 Синдром Кальмана
 Множественный врожденный дефицит тропных гормонов гипофиза
 Врожденная гипоплазия надпочечников и гипогонадотропный гипогонадизм
у мальчиков (дефицит гена DAX1)
 Дефект рецептора ЛГ-РГ
 Врожденные множественные сочетанные дефекты развития (с-м ПрадераВилли, с-м Лоуренса-Муна-Барде-Бидля)
Приобретенные формы гипогонадотропного гипогонадизма
 Опухоли гипоталамо-гипофизарной области
 Инфекционные поражения ЦНС
 Облучение ЦНС
3. Гипергонадотропный гипогонадизм
Врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма
 Хромосомные аномалии (с-м Шерешевского-Тернера, с-м Кляйнфельтера)
 Анорхизм
 Дефект рецептора ЛГ/ХГЧ
 Нарушения стероидогенеза в гонадах
Приобретенные формы гипергонадотропного гипогонадизма
 Инфекции (эпидемический паротит, краснуха)
 Травма, перекрут яичка и яичника
 Облучение, противоопухолевая терапия
 Аутоиммунный процесс
Раздел 1.01
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ЗАДЕРЖКА ПУБЕРТАТА.
Задержка пубертата — отсутствие вторичных половых признаков у детей,
достигших верхнего возрастного предела нормального пубертата.
Критерием оценки наступления полового созревания является:
- у мальчиков увеличение объема тестикул > 4 мл,
- у девочек – развитие молочных желез.
Таким образом, отсутствие увеличения объема тестикул у мальчиков к 14
годам и отсутствие увеличения молочных желез у девочек к 13 годам расценивается
как задержка пубертата.
В основе задержки пубертата лежат функциональные нарушения центральных
механизмов, активирующих импульсную секрецию ЛГ-РГ - ключевого звена в
инициации пубертата. Термин «задержка пубертата» подразумевает временную
отсроченность наступления половой зрелости, что позволяет многим считать
113
задержку пубертата вариантом нормального развития, реализующегося в более
позднем возрасте. Однако достаточно часто задержке пубертата сопутствуют
различные патологические состояния: нарушение питания, хронические
заболевания, негативные социальные факторы и др. Поэтому задержку пубертата
целесообразно рассматривать как патологический процесс, в основе которого лежат
определенные патогенетические нарушения.
Конституциональная задержка роста и пубертата.
Конституциональная задержка роста и пубертата (КЗРП) является наиболее
частым вариантом задержки пубертата у подростков и чаще всего носит
наследственный характер, однако встречаются и спорадические формы заболевания.
Основным симптомом задержки пубертата у мальчиков является
допубертатный объем яичек (3-4 мл) и у девочек — недоразвитие молочных желез.
Кроме того, у подростков отсутствуют вторичные половые признаки: у мальчиков мутация голоса, оволосение лица, мышечная гипотрофия плечевого пояса,
активность потовых и сальных желез; у девочек - перераспределение жира по
феминному типу.
У детей с задержанным пубертатом часто отсутствует лобковое и аксиллярное
оволосение, так как пубертатная активация андрогенов надпочечников также
задержана. Наиболее патогномоничным симптомом функциональной задержки
пубертата является задержка роста. Пропорции тела у детей с КЗРП, как правило, не
нарушены. Однако в ряде случаев при длительной задержке полового развития
могут формироваться евнухоидные пропорции тела. Важным симптомом,
сопровождающим КЗРП, является снижение костной плотности.
Базальные концентрации гонадотропных (ЛГ и ФСГ) и половых гормонов
низки и не превышают допубертатных значений. Однако проведение
функциональных тестов позволяет определить наличие начинающейся активации
гипоталамической секреции ЛГ-РГ.
Целями гормональной терапии КЗРП являются: стимуляция развития
вторичных половых признаков; стимуляция скорости роста, активация созревания
собственной
гипоталамо-гонадотропной
системы;
активация
процессов
минерализации костной ткани. Основное требование, предъявляемое к
медикаментозной гормональной терапии - не оказывать выраженного влияния на
ускорение костного созревания, что может ухудшить ростовой прогноз.
В настоящее время гормональной терапией для мальчиков-подростков с КЗРП
предусмотрено применение коротких курсов препаратов Т пролонгированного
действия: тестостерона энанта внутримышечно в дозе 50-100 мг 1 раз в месяц или
полиэстеров тестостерона (сустанон, омнадрен) внутримышечно в дозе 100 мг один
раз в месяц. Препараты применяют курсом 3-6 месяцев. Такое лечение можно
назначить подростку, чей костный возраст достиг 12 лет.
Для подростков с костным возрастом менее 12 лет желательно ограничиться
только препаратами анаболических стероидов, которые стимулируют главным
образом рост, не оказывая влияния на стимуляцию гонадотропной продукции.
Используют препараты новой генерации, не обладающие андрогенезирующим
эффектом: оксандролон (оксандрин) в дозе 0,1 мг/кг веса, но не более 2,5 мг в сутки
ежедневно в течение 3-6 месяцев. Через 3 месяца приема препарата необходим
контроль костного возраста.
114
Решение о назначении гормональной терапии принимается индивидуально
каждому пациенту с КЗРП, в ряде случаев подросткам с КЗРП требуются только
неспецифические и общеукрепляющие методы лечения.
ГИПОГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ.
Врожденные формы гипогонадотропного гипогонадизма
Отсутствие или снижение способности гипоталамуса секретировать ЛГ-РГ
или гипофиза секретировать ЛГ и ФСГ приводят к развитию гипогонадотропного
гипогонадизма.
Синдром Кальмана — наследственное заболевание, характеризующееся
гипогонадотропным гипогонадизмом и аносмией. Заболевание имеет три варианта
наследования: аутосомно-доминантный, аутосомно-рецессивный и Х-сцепленный.
Синдром Кальмана встречается преимущественно у мужчин, хотя описаны случаи
гипогонадизма и аносмии у женщин. Помимо описанных симптомов могут
встречаться множество других аномалий: глухота, горизонтальный нистагм,
нарушение цветного зрения, незаращение неба и верхней губы, задержка
умственного развития.
Синдром
Прадера-Вилли
характеризуется
ожирением,
мышечной
гипотонией, низким ростом, гипогенитализмом и гипогонадизмом, задержкой
умственного развития, сердечно-сосудистыми нарушениями. Заболевание имеет
аутосомно-доминантный тип наследования. Для синдрома типичны маленькие
размеры кистей и стоп с укороченными пальцами. Форма лица характеризуется
суженным фронтальным диаметром, глаза близко посажены, мимика лица слабо
выражена. По мере роста ребенка на первый план выступает булимия,
сопровождаемая выраженным ожирением, что сопровождается сердечной
недостаточностью, которая становится причиной ранней смерти пациентов.
Клинические симптомы гипогонадизма проявляются к пубертатному периоду. У
большинства пациентов гипогонадизм носит гипогонадотропный характер, однако
возможно и сочетанное поражение гонадной функции.
Приобретенные формы гипогонадотропного гипогонадизма.
Основной причиной гипогонадотропного гипогонадизма являются опухоли
гипоталамо-гипофизарной системы. Помимо снижения секреции гонадотропных
гормонов опухоли данной локализации вызывают выпадение и других тропных
функций гипофиза, в первую очередь — нарушение секреции гормона роста.
Поражение опухолью задних отделов гипофиза приводит к развитию несахарного
диабета. В большинстве случаев опухоли гипоталамо-гипофизарной системы
сопровождаются зрительными нарушениями сужением полей зрения, атрофией
дисков зрительного нерва.
Краниофарингиомы — наиболее часто встречающиеся опухоли, поражающие
гипофиз и прилегающие к нему отделы гипоталамуса. Как правило, клинические
симптомы манифестируют после пятилетнего возраста. До пубертатного возраста
ведущие симптомы заболевания обусловлены СТГ-дефицитом, приводящим к
резкой задержке роста. В пубертатном возрасте в клинической картине проявляется
гипогонадотропный гипогонадизм. Отсутствие вторичных половых признаков
сопровождается выраженной предшествующей задержкой роста и костного
созревания или резким падением скорости роста. Краниофарингиома обычно
115
достаточно хорошо визуализируется при обычном рентгенографическом
исследовании в виде увеличенных размеров турецкого седла и кальцификатов в
опухолевой массе.
Значительно реже в детском возрасте встречается пролактинома —
пролактинсекретирующая опухоль гипофиза. Гипогонадизм при пролактиномах
носит функциональный и обратимый характер. После терапии агонистами дофамина
или оперативного удаления опухоли у девочек нормализуется менструальная
функция, у мальчиков прогрессирует половое развитие.
ГИПЕРГОНАДОТРОПНЫЙ ГИПОГОНАДИЗМ.
Первичная гонадная недостаточность сопровождается значительным
повышением уровня гонадотропных гормонов вследствие отсутствия негативного
подавляющего влияния половых гормонов на гипоталамо-гипофизарную систему
(принцип обратной связи). Большинство врожденных форм гипергонадотропного
гипогонадизма ассоциировано с хромосомными и генетическими аномалиями и
часто сопровождается множеством соматических нарушений, описанных в виде
синдромов: Шерешевского - Тернера и Кляйнфельтера. Значительно реже
встречаются
врожденные
формы
гипергонадотропного
гипогонадизма,
ассоциированные с так называемой «чистой» гонадной агенезией. Полное
отсутствие гонадной дифференцировки в этих случаях не сопровождается
хромосомными аномалиями.
Приобретенные формы гонадной недостаточности могут быть следствием
хирургического или инфекционного воздействия и проявляются только
клиническими симптомами гипогонадизма. Аутоиммунный характер повреждения
функции гонад может сочетаться с другими аутоиммунными нарушениями
эндокринного и неэндокринного характера.
Врожденные формы гипергонадотропного гипогонадизма.
Синдром Шерешевского - Тернера (дисгенезия гонад) в большинстве случаев
характеризуется моносомией по Х-хромосоме (45X0), реже делецией короткого
плеча Х-хромосомы или его структурной аномалией. Аномалии Х-хромосомы
приводят к нарушению экспрессии генов, контролирующих дифференцировку и
функцию яичников, в результате чего развивается двусторонний гонадный дисгенез,
т.е. на месте расположения яичников формируются стрековые гонады (фиброзные
тяжи). Кроме того, страдают гены, контролирующие процессы роста и
дифференцировки соматических клеток.
В период новорожденности характерны снижение роста и массы тела при
нормальных сроках гестации, лимфоидный отек голеней и стоп. Отсутствует
пубертатный скачок роста. Внешние стигмы дизэмбриогенеза: укороченная шея,
крыловидные складки шеи, эпикантус, «готическое небо», укорочение пястных
костей. Достаточно часто имеются пороки развития сердечно-сосудистой системы
(коарктация аорты), почечные аномалии (нефроптоз, ротация почек).
В период пубертата у 92 % больных вторичные половые признаки полностью
отсутствуют, наблюдается первичная аменорея. Вторичное оволосение развивается
к 12-13 годам за счет эффектов надпочечниковых андрогенов. В редких случаях
возникают спонтанный пубертат и менструальная функция, которая достаточно
быстро истощается. Диагностика заболевания основана на проведении
кариотипирования и выявлении моносомии по Х-хромосоме или мозаичных
116
вариантов синдрома. Кариотипированию подлежат все девочки с задержкой роста и
отсутствием вторичных половых признаков к началу пубертатного периода.
Уровни ЛГ и ФСГ значительно повышены, уровень эстрогена снижен.
При лечении больных с синдромом Шерешевского - Тернера решают две
основные задачи: коррекцию низкорослости и гипогонадизма. Возможно
применение препаратов гормона роста, анаболических стероидов (оксандролон 0,050,1 мг/кг/сут, ретаболил 1,0 мг/кг/мес). Заместительная терапия половыми
гормонами начинается с 12-13-летнего возраста. После достижения клинического
эффекта (развитие молочных желез, эстрогенизация гениталий) назначается
циклическая терапия теми же препаратами, которые используются для
заместительной гормональной терапии.
Синдром Кляйнфельтера — врожденное заболевание, проявляющееся у
мужчин в классическом варианте в евнухоидных пропорциях тела, гинекомастии,
гипоплазии яичек и азооспермии. Синдром Клайнфельтера встречается у 0,1-0,2 %
фенотипически здоровых мужчин и является самой частой формой мужского
гипогонадизма. Либидо и потенция к 25-30 годам, как правило, угасают.
Заболевание обусловлено аномалией половых хромосом. Наиболее часто
встречается кариотип 47XXY. Болезнь начинает проявляться в постпубертатном,
реже в пубертатном периоде. При осмотре объем яичек меньше 5 мл. Гинекомастия
отмечается у 25-30 % больных. Оволосение может быть от скудного (чаще) до
нормального (редко). Оволосение на лобке бывает удовлетворительным, но по
женскому типу. Половой член, как правило, нормальной величины, редко уменьшен
в размерах. У большинства больных мускулатура слабо развита. Характерны
психическая вялость, эмоциональная неустойчивость. Больные часто слабо
успевают в школе, долгое время сохраняют черты инфантильности.
Диагноз до пубертатного периода затруднен, так как все симптомы
проявляются позже. При подозрении на синдром Кляйнфельтера в допубертатном
периоде диагноз может быть поставлен на основании положительного полового
хроматина в соскобе со слизистой щеки и кариотипа. В крови определяется высокий
уровень гонадотропинов, особенно ФСГ. Т ближе к нижней границе нормы или
снижен. При исследовании эякулята выявляется азооспермия, редко —
олигозооспермия.
Лечение бесплодия, на которое чаще всего жалуются пациенты,
бесперспективно. В ряде случаев лечение андрогенами начинают сразу после
установления диагноза. Андрогенотерапия способствует нормализации секреции
гонадотропинов гипофизом и предотвращает развитие остеопороза.
Общие принципы заместительной гормональной терапии при гипогонадизме у
мальчиков.
В лечении используются преимущественно пролонгированные препараты
тестостерона – сустанон 250, омнадрен (в 1 мл - 250 мг эстеров тестостерона).
Лечение следует начинать при достижении костного возраста 13-13,5 лет, при
формировании евнухоидных пропорций тела и высокорослости 12 лет. В среднем
дозы препаратов составляют в первый год лечения 50 мг, во второй 100 мг, в третий
200 мг в/м один раз в 3-4 недели. У взрослых 250 мг один раз в 2-4 недели. Можно
использовать препарат андриол в одной капсуле 40 мг (тестостерон андеканоат), при
117
пероральном применении не подвергается первичному печеночному метаболизму,
распределяется по лимфатической системе. Поддерживающая доза 80-120 мг в
сутки в два приема.
Препараты хорионического гонадотропина (ХГ) (профази, прегнил, хорагон,
хорионический гонадотропин) применяют при гипогонадотропном гипогонадизме,
вводятся 2 раза в неделю с начальной дозой 1000-1500 МЕ на инъекцию. При
недостаточном эффекте через 6 месяцев доза может быть увеличена в 2 раза. Для
инициации пубертата (увеличения объема тестикул) целесообразно применять
сочетанную терапию андрогенами (1 месяц) и ХГ (3 месяца) в стандартных дозах. У
взрослых больных для стимуляции сперматогенеза назначаются препараты с
сочетанной ЛГ и ФСГ активностью – хумегон, меногон, пергонал или ФСГ
активностью – пурегон, метродин.
Общие принципы заместительной гормональной терапии при гипогонадизме у
девочек.
Начинать лечение у девочек, не имеющих сопутствующего дефицита роста,
следует в 13-14 лет при достижении костного возраста 11-11,5 лет. Традиционно
начинают терапию с назначения микрофоллина (этинил-эстрадиола). Доза препарата
не должна превышать 0,1 мкг/кг веса в сутки в течение первых 6 мес. лечения, затем
может быть увеличена до 0,2-0,3 мкг/кг веса в сутки. Превышение дозы вызывает
быстрое закрытие зон роста.
В последние годы находят широкое применение препараты конъюгированных
эстрогенов (премарин 625 мкг в сутки) и препараты природных эстрогенов:
производные β-эстрадиола – эстрофем, производные эстрадиола валериата –
прогинова в суточной дозе 1 мкг. Возможно наружное применение эстрогенов в
виде гелей – дивигель. Через 1 год монотерапии эстрогенами переходят к
циклической заместительной терапии эстроген-прогестагеновыми препаратами
(дивина, цикло-прогинова, трисеквенс).
118
Ориентировочная основа действий по диагностике различных форм задержки пубертата у
мальчиков
Возраст 13-14 лет
V яичек < 3 мл
Исследование ЛГ,
ФСГ, Т, пролактин
При повышении
пролактина исключение
патологической
гиперпролактинемии
ЛГ, ФСГ ↑
ЛГ, ФСГ ↓
Кариотип
Проба с ЛГ-РГ
47 ХХY
C-м
Кляйнфельтера
45 ХО/46ХY
Тестикулярный
дисгенез
46 ХY
Гипергонадотропный
гипогонадизм
(Первичный гипогонадизм)
Подъем ЛГ<10
Ед/л
Гипогонадотропн
ый гипогонадизм
Подъем
ЛГ>10 Ед/л
Конституциональная
задержка
пубертата
1.Проведение
МРТ
для исключения
опухоли
хиазмальноселлярной
опухоли
2.Исключение
множественного
дефицита
тропных
гормонов:
исследование
тиреоидных
гормонов,
пролактина,
кортизола, при
дефиците роста
функц. пробы,
стимулирующие
секрецию
гормона роста
119
Ориентировочная основа действий врача по диагностике аменореи
АменореяФСГ
и бесплодие
Анамнез и клиническое обследование
Определение содержания ФСГ, ЛГ, пролактина, эстрадиола в сыворотке
крови
ФСГ, ЛГ, и
эстрадиол в норме
Повышение
ФСГ
Первич.
гипергонадотроп.
гипогонадизм
Определение
кариотипа
Вторич
гипергонадотроп
гипогонадизм
Содержание ФСГ, ЛГ и
эстрадиола снижено
Нормогонадотропный
гипогонадизм:
синдром
РокитанскогоКюстнера; Ашермана,
возможно - синдром
поликистозных
яичников
Определение
эстрогенов при пробе
с кломифеном,
гонадотропинами и
эстрогенами
Повышение
пролактина
Гипогонадотропный
гипогонадизм
Определение
ТТГ и Т4
Повышен
ие ТТГ и
снижение
Т4
Гипотироз
Микроаденома
Кариотип
45Х0,
46ХУ
Положительная
проба с
гонадолиберином
и отрицательная с
кломифеном,
гонадотропинами,
эстрадиол
понижен
Содержание
эстрогенов в
норме или на
нижней
границе нормы;
снижение ФСГ
в ответ на
эстрогены
Дисгенез
гонад
Синдром
истощенных
яичников
Синдром
резистентных
яичников
ТТГ и
Т4 в
норме
МРТ
Идиопатическая
гиперпролактинемия
120
Тестовые задания.
1. В чем заключается структурная гомология между гонадотропными и
тиреотропным гормоном:
а. α-субъединица
б. β-субъединица
в. α- и β-субъединицы
г. ничего общего
2.Что из перечисленного обладает максимальной андрогеновой активностью:
а. тестостерон
б. дегидроэпиандростерон
в. 5α-дегидротестостерон
г. одинаково активны
3.Какие эффекты не характерны для эстрогенов:
а. способствуют пролиферации эндометрия
б. способствуют задержке натрия и воды в организме
в. снижают минерализацию костной ткани
г. способствуют распределению жировой ткани по женскому типу
4.Укажите локализацию ген SRY:
а. Y-хромосома
б. Х-хромосома
в. 21 хромосома
г. 9 хромосома
5.Для адренархе не справедливо:
а.сопровождается увеличением концентрации ДГЭА
б. предшествует пубертату
в. у мальчиков начинается 8 - 9 лет
г. не характерно для девочек
6.Сколько стадий полового развития существует по шкале Tanner:
а. 4
б. 5
в. 6
г. 7
7.истинный гермафродитизм это:
а.сочетание мужских и женских наружных гениталий
б. сочетание мужских и женских гонад
в. наличие яичников при кариотипе XY
г. наличие яичек при кариотипе XХ
8.ложный мужской гермафродитизм — это:
а.сочетание мужских гонад и женских наружных гениталий
б. сочетание мужских и женских гонад
в. наличие яичников при кариотипе XY
г. наличие яичек при кариотипе XХ
9.Дефект 5α-редуктазы приводит к:
а.истинному гермафродитизму
б. ложному мужскому гермафродитизму
121
в. ложному женскому гермафродитизму
г. формированию яичников при кариотипе XY
10.Синдром Рейфенштейна возникает вследствие:
а.выраженного дефекта синтеза Т
б. выраженного дефекта 5α-редуктазы
в.частичной нечувствительности андрогеновых рецепторов к андрогенам
г. полной нечувствительности андрогеновых рецепторов к андрогенам
11.Микропенис характеризуется снижением длины на:
а.более чем 1,5 SD средней длины полового члена
б. более чем 2 SD средней длины полового члена
в. более чем 2,5 SD средней длины полового члена
г. более чем 3 SD средней длины полового члена
12.Дефицит ароматазы при кариотипе ХХ не сопровождается:
а.повышением уровня гонадотропных гормонов
б.повышением уровня андрогенов
в.повышением уровня эстрогенов
г.вирилизацией
13.Синдром Кальмана характеризуется:
а.исключительно аутосомно-рецессивным типом наследования
б.наличием только у женщин
в.наличием аносмией
г.повышением уровня гонадотропных гормонов
14.Для синдрома Шерешевского – Тернера не характерно:
а.кариотип 45 X0
б.наличие яичек
в.наличие внешних стигм дизэмбриогенеза
г.повышение уровня гонадотропных гормонов
15.Синдром Кляйнфельтера сопровождается:
а.повышением уровня Т
б.кариотипом 45 X0
в. нормальным эякулятом
г.евнухоидными пропорциями тела
Ситуационные задачи.
Задача 1.
Подросток 15 лет, рост-144 см (-2,5 SD от популяционной нормы),
телосложение пропорциональное, половое развитие 2-й стадии по Таннеру Костный
возраст соответствует 13 годам. С раннего возраста отставал от сверстников в росте.
Уровень ФСГ и ЛГ в пределах допубертатных значений, однако, выявлено
повышение ночной секреции ЛГ. Уровень СТГ базальный 2 нг/мл (норма 0,2 - 3,2),
стимулированный - 18,6 нг/мл Анамнез жизни не отягощен.
1. сформулируйте диагноз.
2. какое обследование необходимо провести?
3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
122
Задача 2.
У девушки 17 лет первичная аменорея, отсутствие полового оволосения,
кариотип 46ХУ. Рост – 178 см. Молочные железы хорошо сформированы.
Осмотр гинеколога: наружные гениталии по женскому типу. Матка
отсутствует. При лапарскопии в брюшной полости обнаружены тестикулы.
Гормонально: уровень Т, ЛГ – повышен, ФСГ в пределах возрастной нормы.
1. сформулируйте наиболее вероятный диагноз.
2. какое обследование необходимо провести?
3. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 3.
Девочка 14 лет, низкий рост - 127 см (-3SD от популяционной нормы).
Ростовой скачок в пубертат отсутствовал. При осмотре обращают на себя внимание
короткая шея с крыловидными складками, вальгусная деформация локтей, широко
расставленные соски. Имеются пороки развития: коарктация аорты и эктопия почек.
Телосложение пропорциональное. Вторичное оволосение по женскому типу.
Яичники представлены соединительнотканными тяжами.
Гормонально: значительное повышение уровня ЛГ и ФСГ, уровень эстрадиола
снижен.
Интеллект соответствует возрасту. Наиболее вероятный диагноз:
5. сформулируйте наиболее вероятный диагноз.
6. какое обследование необходимо провести?
7. с какими заболеваниями необходимо дифференцировать?
8. какое лечение следует назначить?
123
Литература:
1.Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременская В.Н. Дифференциальная
диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). – М: «Медицина»,
2002.
2.Бондарь И. А., Королева Е. А. и др. Нарушения роста и полового развития у детей:
учебное пособие. Новосибирск, 2004.
3.Бондарь П.Н., Зелинский Б.А. Руководство к практическим занятиям по
эндокринологии. Киев, «Высшая школа», 1999.
4.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. – Эндокринология. – М:
«Медицина»,2000.
5.Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни эндокринной системы:
Руководство для врачей. М.:Медицина, 2000.
6.Дедов И. И., Семичева Т. В., Петеркова В.А. Половое развитие детей: норма и
патология. М. 2002
7.Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Пронин В. С. и др. Клиника и диагностика
эндокринных нарушений: Учебно-методическое пособие.- М.-Тверь: ООО
«Издательство «Триада», 2005
8.Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний
эндокринной системы и нарушений обмена веществ. (Руководство) М:
«Литература», 2006.
9.Кэттайл В. Н., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. М., 2001.
10.Лавин Н. (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999
11.Мельниченко Г. А., Пронин В. С., Романцова Т.И. и др. Клиника и диагностика
гипоталамо-гипофизарных заболеваний. М.: «Триада», 2005
12.Окулов А. Б., Негмаджанов Б. Б. Хирургические болезни репродуктивной
системы и секстрансформационные операции: руководство для врача. М., 2000
13.Руководство по детской эндокринологии/ И.И. Дедов, В.А. Петеркова.- М.:
Универсум Паблишинг, 2006
14.Семичева Т. В., Петеркова В. А.. Преждевременное половое развитие: клиника,
диагностика, лечение. М., 2000
15.Хеффнер Л. Половая система в норме и патологии. М., 2003.
124
ГОРМОНАЛЬНО-АКТИВНЫЕ ОПУХОЛИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.
Учебное пособие
125
Учебная цель: дать студентам базисные данные о современных взглядах на
этиологию и патогенез, клинические проявления, диагностику и дифференциальный
диагноз гормонально-активных опухолей надпочечников. Используя полученные
знания, научить студентов определять тактику ведения пациентов с опухолями
надпочечников.
Студент должен знать:
1.Анатомию, физиологию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
2.Схему стероидогенеза.
3.Клинические формы гиперкортицизма.
4.Основные клинические проявления синдрома Иценко-Кушинга.
5.Функциональные пробы применяемые в диагностике синдрома ИценкоКушинга.
6.Методы лечения различных форм гиперкортицизма.
7.Диагностические критерии феохромоцитомы.
8.Алгоритм ведения больных с феохромоцитомой.
9.Этиология первичного и вторичного гиперальдостеронизма.
10.Диагностические этапы при обследовании больных с гиперальдостеронизмом.
11.Проявления гиперандрогении в зависимости от пола и возраста.
12.Клинические признаки кортикоэстромы в зависимости от пола.
13.Тактика ведения больных с инциденталомой.
Студент должен уметь:
1.По данным анамнеза, объективного обследования выявить основные признаки
гиперкортицизма.
2.Определить необходимость и назначить функциональные пробы для
подтверждения синдрома Иценко-Кушинга.
3.Определить тактику ведения пациента в зависимости от клинической формы
гиперкортицизма.
4.Определять клинические признаки, характерные для феохромоцитомы.
5.Провести и интерпретировать функциональные пробы для диагностики
гиперальдостеронизма.
6.Выявить основные клинические симптомы, свойственные опухолям,
секретирующим половые гормоны.
7.Определить показания к оперативному лечению инциденталом.
Вопросы для самоконтроля.
1.Основные отличия глюкокортикоидов от минералокортикостероидов.
2.Признаки классификации опухолей надпочечников.
3.Отличия большой и малой дексаметазоновых проб.
4.Неотложная помощь при катехоламиновом кризе.
5.Роль маршевой пробы в диагностике гиперальдостеронизма.
6.Лабораторная диагностика андростеромы.
7.Дифференциальная диагностика кортикоэстромы.
8.Факторы, определяющие тактику ведения больных с инциденталомой.
126
ОСНОВНЫЕ АНАТОМИЧЕСКИЕ И ФУНКЦИОНАЛЬНОМОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.
Надпочечники — парные органы, состоящие из двух отличающихся друг от
друга в эмбриологическом и морфологическом отношении слоев: коркового и
мозгового.
ЭМБРИОНАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ НАДПОЧЕЧНИКОВ.
Мозговое вещество надпочечников образуется на 6-7-й неделе эмбриогенеза.
Клетки имеют эктодермальное происхождение, поскольку развиваются из
симпатических ганглиев, элементы которых (симпатогонии) дифференцируются в
двух направлениях: в симпатобласты (нейробласты), из которых формируются
клетки зрелых симпатических ганглиев, и в феохромобласты (парасимпатические
клетки), которые постепенно развиваются в характерные хромаффинные клетки
мозгового вещества надпочечников.
Корковое вещество надпочечников развивается на 5-й неделе эмбриогенеза
из вентральной части целомического эпителия, расположенного между первичными
почками. Вначале образуется фетальная кора, состоящая из ацидофильных клеток.
Начиная с 10-й недели внутриутробного развития формируется дефинитивная кора
надпочечников за счет мелких базофильных клеток.
Дифференцировка коркового вещества надпочечников на три зоны
наблюдается у плода человека уже с 3-го месяца внутриутробного развития. К
этому периоду относят и начало внутренней секреции. У плодов последних месяцев
развития уже наблюдается вполне сформированное корковое вещество с
выраженными признаками секреторной активности. Мозговое вещество к моменту
рождения
не
вполне
развито,
но
также
способно
к
секреции.
Соединительнотканный остов надпочечника полностью формируется только к
моменту рождения.
ОСОБЕННОСТИ МОРФОЛОГИИ И ТОПОГРАФИИ НАДПОЧЕЧНИКОВ.
Надпочечники - небольшие уплощенные органы длиной 4-6см, шириной 2-3см,
толщиной 1-2см. Снаружи имеют желтоватый или коричневатый цвет,
консистенция мягкая. Масса окончательно устанавливается к 20 годам и составляет
около 5г каждый. В возрасте от 20 до 50 лет строение надпочечников существенно
не меняется. При старении в них происходят изменения атрофического характера.
Правый надпочечник несколько меньше левого и имеет форму треугольника; левый
напоминает полулуние.
Надпочечные железы окружены общей с почкой капсулой (fascia renalis), но
отделены от почки прослойкой жировой клетчатки, толщина которой зависит от
возраста и конституциональных особенностей. У детей она выражена слабо, с
возрастом увеличивается. У взрослых толщина прослойки жировой клетчатки
варьирует: у тучных до 2-3см, у субтильных - истончается до 0,5см и меньше.
Благодаря непосредственной близости к брюшной аорте надпочечники
обильно снабжаются кровью. При давлении 100 мм.рт.ст. надпочечные железы в
течение 1 мин получают 490-500 мл крови в расчете на 100г железистой ткани.
127
ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ МОРФОЛОГИЯ НАДПОЧЕЧНИКОВ.
На долю коры приходится 80% массы и объема надпочечника. В коре
надпочечника выделяют три зоны: клубочковую (прилегает к капсуле
надпочечника), пучковую и сетчатую (граничит с мозговым веществом).
Клубочковая зона занимает 5 %, клетки клубочковой зоны синтезируют
минералокортикоиды - альдостерон.
Пучковая, наиболее широкая зона, занимает 70 % коркового вещества. В
клетках пучковой зоны происходит биосинтез глюкокортикоидов — кортизола и
кортикостерона.
Сетчатая зона составляет 25 % толщины коркового вещества. В сетчатой зоне
синтезируются половые гормоны - андрогены.
Биосинтез стероидных гормонов надпочечников происходит из общего для них
предшественника - холестерина. Основным гормоном, регулирующим образование
глюкокортикоидов в надпочечниках, является адренокортикотропный гормон
(АКТГ), который также стимулирует образование андрогенов, а в высоких
(нефизиологических) дозах - секрецию альдостерона.
Биосинтез кортикостероидных гормонов (В.С. Лукьянчиков, А.П. Калинин,
Р.А. Агаев, 1991) представлен на схеме.
Биосинтез альдостерона увеличивается в результате стимулирующего действия
на кору надпочечников ангиотензина II, АКТГ, серотонина и цАМФ. Активность
ренина является доминирующим фактором в регуляции секреции альдостерона.
Установлено, что ангиотензин, калий, серотонин и АКТГ стимулируют биосинтез
альдостерона на ранних этапах, связанных с превращением холестерина в
128
прегненолон, и не оказывают влияния на заключительные этапы биосинтеза.
Эффективность их действия зависит от соотношения ионов калия и натрия в
организме. При гипонатриемии почки выделяют ренин, под влиянием которого в
крови из ангиотензина I образуется ангиотензин II, повышающий секрецию
альдостерона.
Глюкокортикоидные гормоны (ГК). Биологически активными ГК в порядке
убывания активности являются кортизол, кортизон, кортикостерон, 11дезоксикортизол и 11-дегидрокортикостерон. Важнейшим и наиболее активным
является кортизол. Он секретируется надпочечниками в количестве 18-20мг в
сутки. Поступающий в кровообращение кортизол связывается с α2-глобулином
(транскортином), который вырабатывается в печени. Более 95% кортизола крови
связано с транскортином и находится в постоянном равновесии со свободной
фракцией гормона, осуществляющей биологические эффекты. Эстрогены и
тиреоидные гормоны повышают содержание транскортина. Наряду с этим кортизол
связывается также с альбуминами, имеющими меньшее сродство с кортизолом по
сравнению с транскортином.
Секреция кортизола имеет суточный ритм: наибольшая секреция наблюдается
в ранние утренние часы (6-8 ч), в 18-20 ч. концентрация в крови в 2-2,5 раза ниже,
чем утром.
Основным местом обмена кортизола является печень, однако почки, кишечник и легкие также принимают участие в метаболизме кортикостероидов.
Физиологические эффекты ГК гормонов: ГК являются важными,
необходимыми для жизни гормонами, которые принимают участие в регуляции
обмена веществ в организме:
Влияние на углеводный обмен: ГК повышают концентрацию глюкозы в крови
за счет усиления глюконеогенеза (ГНГ) в печени и снижения утилизации глюкозы
на периферии (периферический антагонизм действию инсулина), усиливают
гликогенолиз.
Влияние на жировой обмен: оказывают двойственное действие. Усиливая
процессы ГНГ и гликогенолиза, повышая уровень глюкозы в крови и,
следовательно, секрецию инсулина, они способствуют липогенезу. Одновременно с
этим, оказывая пермиссивное действие на КА и гормон роста, усиливают липолиз,
повышают содержание в крови жирных кислот (ЖК). При чрезмерном поступлении
в кровь ГК усиливается синтез жира и происходит его перераспределение
(преимущественное отложение в области шеи, лица, туловища, живота).
Влияние на белковый обмен: Для ГК характерен преимущественно
катаболический эффект, особенно в мышечной ткани. ГК уменьшают поступление
аминокислот в клетку. В печени они стимулируют синтез белка.
Влияние
на
минеральный
обмен:
ГК
обладают
небольшим
минералокортикоидным действием, способствуют реабсорбции натрия и воды в
почечных канальцах, уменьшают реабсорбцию кальция из желудочно-кишечного
тракта.
Влияние на костную ткань: ГК уменьшают секрецию гормона роста,
нарушают образование хряща и костной ткани, кальций из костной ткани
вымывается в кровь, одновременно повышается экскреция кальция с мочой.
129
Влияние на АД: ГК совместно с альдостероном, КА и другими вазоактивными
пептидами принимают участие в поддержании нормального АД, потенцируя
влияние КА на стенку сосуда.
Влияние на систему кроветворения: ГК стимулируют образование
эритроцитов, нейтрофильных гранулоцитов, тромбоцитов, уменьшают количество
лимфоцитов и эозинофилов.
Противовоспалительное действие: ГК угнетают все компоненты
воспалительной реакции, уменьшают проницаемость капилляров, тормозят
экссудацию и миграцию лейкоцитов, снижают фагоцитоз, уменьшают образование
соединительной ткани, синтез коллагена.
Регуляция секреции ГК осуществляется двумя механизмами: гипоталамогипофизарным и механизмом обратной связи. В гипоталамусе вырабатывается
гормон
кортиколиберин,
стимулирующий
продукцию
аденогипофизом
кортикотропина. Под влиянием кортикотропина активируется продукция ГК
пучковой зоной коры надпочечников. Кортикотропин также стимулирует
меланоциты, усиливая пигментацию кожи.
Механизм обратной связи заключается в том, что уровень ГК в крови
регулирует продукцию кортиколиберина и кортикотропина. При снижении в крови
содержания ГК повышается секреция кортиколиберина и кортикотропина и
наоборот. Кортикотропин, как и кортизол, имеет суточный ритм секреции
(максимум секреции наблюдается в ранние утренние часы, минимум в 20-24 ч).
Минералокортикоиды
(МК).
МК
являются
альдостерон,
дезоксикортикостерон, 18-оксикортикостерон. Наиболее активным является
альдостерон.
Физиологические эффекты МК.
Влияние на минеральный обмен: альдостерон стимулирует реабсорбцию
натрия в почечных канальцах, способствует задержке натрия в организме,
повышает уровень натрия в крови. Одновременно уменьшает реабсорбцию калия в
почечных канальцах, способствует выделению калия из организма и уменьшает его
содержание в крови.
Влияние на водный обмен: альдостерон задерживает воду в организме,
увеличивая реабсорбцию ее в почечных канальцах.
Влияние на АД: альдостерон способствует повышению АД, т.к. под влиянием
альдостерона задерживаются натрий и вода в стенках артерий, и они становятся
повышенно чувствительны к сосудосуживающему действию КА. Кроме того, под
влиянием альдостерона увеличивается ОЦК.
Влияние на воспалительный процесс: альдостерон стимулирует воспаление.
Продукция альдостерона регулируется следующими факторами:
• активностью ренин-ангиотензиновой системы (РААС);
• концентрацией в крови ионов натрия и калия;
• уровнем кортикотропина в крови;
• уровнем предсердного натрийуретического гормона в крови.
Мозговое вещество надпочечников (около 10% массы всего надпочечника)
продуцирует катехоламины (КА) - адреналин, норадреналин, дофамин.
Главный секрет мозгового вещества - адреналин, доля которого составляет
примерно 80% всех катехоламинов. Вне мозгового вещества адреналин не
130
образуется. В отличие от него норадреналин, обнаруживаемый в органах,
иннервируемых симпатическими нервами, образуется преимущественно in situ (80
% от общего количества); остальная часть норадреналина также образуется
главным образом в окончаниях нервов и достигает своих мишеней с кровью.
Катехоламины действуют через два главных класса рецепторов: α- и βадренергические. Адреналин связывается как с α-, так и с β-рецепторами,
активизируя их, и поэтому его действие на ткань, содержащую рецепторы обоих
классов, зависит от относительного сродства этих рецепторов к гормону.
Норадреналин в физиологических концентрациях связывается главным образом с αрецепторами.
К наиболее часто встречаемым опухолям надпочечников, которые будут
рассмотрены ниже, относятся:
 Кортикостерома
 Альдостерома
 Феохромоцитома
 Андростерома
 Кортикоэстрома
 Инциденталома
КОРТИКОСТЕРОМА (СИНДРОМ КУШИНГА).
Гиперкортицизм.
Симптомокомплекс
эндогенного
гиперкортицизма,
известный под названиями "болезнь Иценко-Кушинга" и "синдром ИценкоКушинга", объединяет различные по этиологии и патогенезу заболевания,
клиническая картина которых обусловлена гиперпродукцией глюкокортикоидов,
прежде всего кортизола. В зарубежной литературе используют единый термин
"синдром Иценко-Кушинга" для обозначения любой клинической формы
гиперкортицизма с последующим ее уточнением. В нашей стране традиционно
применяют два термина: при наличии гормонально-активной опухоли гипофиза,
секретирующей АКТГ - "болезнь Иценко-Кушинга", при наличии опухоли в
надпочечниках - "синдром Иценко-Кушинга".
Значительная часть случаев гиперкортицизма обусловлена гормональноактивными опухолями коркового вещества надпочечников (синдром ИценкоКушинга) сопровождающимися гиперпродукцией кортизола, которая в конечном
итоге и определяет весь симптомокомплекс болезни. Эти опухоли являются
причиной развития заболевания примерно у 25-30% взрослых больных и у 60-70%
детей. АКТГ-независимый гиперкортицизм (синдром Иценко-Кушинга) вызывается
опухолью коры надпочечника (доброкачественной - кортикостерома или
злокачественной - кортикобластома) или микро- и макроузелковой дисплазией
коры надпочечников.
Течение синдрома Иценко-Кушинга довольно типично и характеризуется
большим разнообразием симптомов. Отмечаются нарушения со стороны почти всех
органов и систем, что обусловлено особенностями многостороннего биологического действия глюкокортикоидов.
Наиболее частые клинические признаки:

центрипетальное ожирение (100 %)

артериальная гипертензия (95,5 %)
131
повышенная утомляемость и мышечная слабость (95 %),

головная боль (85 %)

снижение работоспособности (80 %)

нарушение половой функции (75 %).
Клиническая картина в последующем дополняется:

остеопорозом (97 %)

вирильным синдромом у женщин (80 %)

нарушениями углеводного обмена (60 %)

психоневрологическими расстройствами (42 %)
У больных отмечаются нарушения белкового и водно-электролитного обмена,
желудочно-кишечные расстройства, функции почек, дисфункция других
эндокринных желез, иногда в виде множественной эндокринной неоплазии.
Диспластическое ожирение (у 90 % больных) отражает перераспределение
подкожно-жировой клетчатки с избыточным отложением в области живота и
плечевого пояса в условиях избытка кортизола. Конечности при этом истончаются,
что формирует характерную для этого заболевания внешность. Лицо становится
круглым («лунообразным»), гиперемированным.
Гипотрофия мышц конечностей (60-80%) связана с катаболическим действием
гиперкортизолемии на мышечную ткань. Характерна выраженная мышечная
слабость из-за дистрофических изменений в мышцах и гипокалиемии.
Трофические изменения кожи связаны с катаболическим действием избытка
глюкокортикоидов. Проявления: сухость, истончение, «мраморность» кожных
покровов. На боковых поверхностях живота, груди, плечах, бедрах широкие
фиолетовые или багровые стрии. Петехии и кровоподтеки на коже плеч,
предплечий, на передней поверхности голеней (следствие повышенной ломкости
капилляров). Часто отмечается выпадение волос на голове (аллопеция).
Артериальная гипертензия (95%) причины: нарушение центральных
механизмов
регуляции
сосудистого
тонуса,
избыток
стероидов
с
минералокортикоидным эффектом, активация ренин-ангиотензиновой системы,
повышение сосудистой реактивности. Повышается как систолическое, так и
диастолическое АД. Осложнения: гипертоническая ретинопатия, инсульт,
гипертрофия левого желудочка, сердечная недостаточность, гломерулосклероз.
Вторичный гипогонадизм (75%) связан с нарушением секреции
гонадотропинов гипофизом. У женщин проявляется нарушениями менструального
цикла по типу олигоопсоменореи или аменореи, бесплодием, не вынашиванием
беременности; у мужчин - снижение либидо и потенции, в ряде случаев гинекомастией.
Вирилизация у женщин (65%) связана с увеличением проекции
надпочечниковых андрогенов. Характерен гирсутизм - избыточный рост волос в
андрогензависимых зонах (над верхней губой, на щеках, подбородке, груди, по
белой линии живота, на бедрах), андрогенная аллопеция (залысины в височных
областях), acne vulgaris на лице, спине, груди. В тяжелых случаях развивается
дефеминизация, снижение тембра голоса, вирильный тип телосложения.
Системный остеопороз (70-90%) остеопороз - снижение минеральной
плотности костной ткани. Причины развития стероидного остеопороза: подавление
костеобразующей функции остеобластов, ускоренная резорбция кости,

132
катаболическое действие избытка глюкокортикоидов на белковую матрицу кости,
отрицательный баланс кальция. Чаще всего поражается грудной и поясничный
отделы позвоночника, ребра, грудина, кости черепа, в более тяжелых случаях трубчатые кости. Выраженный остеопороз в позвоночнике сопровождаются
снижением высоты тел позвонков и их компрессионными переломами, которые
могут возникать при минимальной травме или без видимых причин и
сопровождаются выраженным болевым синдромом. Возможны патологические
переломы ребер.
Нарушения углеводного обмена (до 80%) связаны со стимулирующим
действием
глюкокортикоидов
на
глюконеогенез
и
формированием
инсулинорезистентности. Наиболее часто возникает нарушенная толерантность к
глюкозе или нарушенная гликемия натощак. Симптоматический (стероидный)
сахарный диабет развивается у 10-20% больных. Его течение характеризуется
гиперинсулинемией, инсулинорезистентностью и отсутствием склонности к
кетоацидозу. Эффективное лечение гиперкортицизма приводит к снижению уровня
гликемии при стероидном диабете.
Эмоциональные и психические нарушения (75%) отличаются большим
разнообразием - от нарушений настроения (эйфория, раздражительность,
эмоциональная лабильность) до депрессий и психозов. Характерна высокая
реактивная тревожность, у ряда больных - суицидальные наклонности. Причинами
развития психических нарушений при синдроме Кушинга являются расстройства
функции высших интегративных систем головного мозга вследствие
гиперкортизолемии, изменения мозгового метаболизма и гемодинамики,
внутричерепной гипертензии и гидроцефалии.
Вторичный иммунодефицит (70%). Причина: иммуносупрессивное действие
избытка глюкокортикоидов. Уменьшается общее количество лимфоцитов, их
интерфероновая активность, наблюдается инволюция лимфоидной ткани.
Клинически иммунодефицит проявляется частым возникновением трофических язв,
гнойничковых и грибковых поражений кожи, инфекций мочевыводящих путей.
Повышается склонность к развитию пневмоний, сепсиса, рожистого воспаления,
туберкулеза.
Оценка степени тяжести гиперкортицизма:
- легкая форма характеризуется сочетанием 3 - 4 характерных для
гиперкортицизма синдромов (чаще диспластическое ожирение, трофические
изменения кожи, умеренная артериальная гипертония, нарушения половых
функций и слабо выраженный остеопороз);
- средняя степень тяжести: имеются почти все проявления гиперкортицизма,
однако нет осложнений;
- тяжелая форма: резко выраженный синдром гиперкортицизма с
осложнениями: сердечная недостаточность, инсульт, выраженный остеопороз с
множественными компрессионными переломами тел позвонков, переломами
ребер, инфекционно-воспалительные осложнения с возможным развитием
сепсиса, тяжелый пиелонефрит с хронической почечной недостаточностью,
стероидные психозы.
Особенности клиники синдрома Кушинга у детей и подростков.
Эндогенный гиперкортицизм в детском возрасте является редкой патологией.
133
В связи с возрастными анатомо-физиологическими особенностями клиника имеет
ряд характерных черт. У большинства больных отмечается резкое замедление
скорости роста и дифференцировки скелета (костный возраст отстает от
паспортного). Типично отставание в половом развитии: у мальчиков отмечается
недоразвитие яичек и полового члена, у девочек отсутствуют менструации и не
увеличиваются молочные железы. Вместе с тем половое оволосение у детей с
гиперкортицизмом может появляться преждевременно, что связано с избыточной
продукцией андрогенов надпочечниками. В некоторых случаях развивается
гипертрофия клитора и гирсутизм.
Диагностика. В диагностике синдрома и болезни Иценко-Кушинга выделяют
следующие этапы:
1 — выявление симптомов, характерных для гиперкортицизма;
2 — подтверждение диагноза эндогенного гиперкортицизма;
3 — установление конкретной нозологической формы болезни.
Клиническая картина гиперкортицизма весьма специфична, поэтому у
значительной части больных нозологическая диагностика не представляет больших
трудностей. Центрипетальное "кушингоидное" ожирение, "горбик" на задней
поверхности шеи, широкие багровые "стрии" позволяют заподозрить гиперпродукцию кортизола надпочечниками, хотя встречаются не у всех больных. Вместе с тем
такие часто отмечаемые при болезни и синдроме Иценко-Кушинга признаки, как
артериальная гипертензия, нарушение углеводного обмена и половой функции,
остеопороз, гипокалиемия, не являются специфическими. Они могут наблюдаться
при различных других заболеваниях, и диагностическая ценность каждого из них в
отдельности относительно невелика. В связи с этим в диагностике эндогенного
гиперкортицизма, особенно при отсутствии ярких внешних клинических признаков,
важнейшее, а подчас определяющее значение имеет оценка лабораторных
гормональных показателей.
1. Гормональное исследование. Наиболее доступным и информативным
методом гормональной диагностики гиперкортицизма является исследование
уровня кортизола, АКТГ, суточного выделения кортизола с мочой. При синдроме
Иценко-Кушинга уровень кортизола в крови повышен, а уровень АКТГ – снижен.
При болезни Иценко-Кушинга уровень кортизола и АКТГ в крови повышены.
Дифференциальная диагностика гиперкортицизма, обусловленного болезнью
или
синдромом
Иценко-Кушинга,
и
вторичной
симптоматической
гиперкортизолемии при других нозологических формах может быть проведена
только в специализированных эндокринологических отделениях. Для этого
используют некоторые функциональные диагностические пробы.
2. Функциональные пробы. Если необходимо провести дифференциальную
диагностику болезни и
синдрома Иценко-Кушинга от «функционального»
гиперкортицизма проводят малую дексаметазоновую пробу.
Малая дексаметазоновая проба: в первый день в 800 проводится забор крови
для определения исходного уровня кортизола. В 2300 дают внутрь 1 мг
дексаметазона. На следующий день в 800 проводится забор крови для определения
уровня кортизола.
Второй вариант проведения пробы: в первый день в 800 проводится забор крови
для определения исходного уровня кортизола. Назначают по 0,5 мг дексаметазона
134
каждые 6 ч в течение 2 сут. На третий день в 800 проводится забор крови для
определения уровня кортизола.
Пробу оценивают по динамике и уровню кортизола крови, суточного
выделения кортизола с мочой.
В норме и у больных с «функциональным» гиперкортицизмом секреция
кортизола снижается на 50 % и более (или до уровня менее 80 нмоль/л) вследствие
подавления продукции АКТГ дексаметазоном по механизму отрицательной
обратной связи (проба положительная). При болезни и синдроме Кушинга
снижения уровня кортизола не происходит (проба отрицательная).
Если необходимо провести дифференциальную диагностику болезни ИценкоКушинга, автономной опухоли коркового вещества надпочечников и эктопического
АКТГ-синдрома, проводят большую дексаметазоновую пробу.
Большой дексаметазоновый тест основан на принципе обратной
отрицательной связи-подавлении секреции АКТГ дексаметазоном. При болезни
Иценко-Кушинга ответная реакция на большие дозы этого препарата выражена
значительно; при автономных опухолях коркового вещества надпочечников
отмечается резистентный ее характер.
В первый день в 800 проводится забор крови для определения исходного уровня
кортизола. Назначают по 2 мг дексаметазона каждые 6 ч в течение 2 сут. На третий
день в 800 проводится забор крови для определения уровня кортизола. Пробу
оценивают по динамике и уровню суточного выделения кортизола с мочой,
кортизола крови и считают положительной при снижении выделения гормонов с
мочой на 50 % и более.
Таким образом, для болезни Иценко-Кушинга характерна положительная
большая дексаметазоновая проба; для опухолей коркового вещества надпочечников
и примерно в 50% эктопического АКТГ-синдрома - отрицательная.
Определение концентрации кортизола в плазме крови взятой из
надпочечниковых вен позволяет уточнить конкретную нозологическую форму
эндогенного гиперкортицизма. При болезни Иценко-Кушинга содержание
кортизола в плазме крови, взятой из надпочечниковых вен, равномерно повышено с
обеих сторон, при опухолях - значительно повышено на стороне опухоли и снижено
или нормально с противоположной стороны.
Важнейший и, как правило, окончательный этап диагностики конкретной
нозологической формы эндогенного гиперкортицизма - применение современных
методов визуализации гипофиза и надпочечников. Достаточно информативными
являются КТ, МРТ ультразвуковая томография, ангиографические методы.
Визуализация надпочечников:
УЗИ надпочечников является начальным методом. Выявляет увеличение
размеров надпочечников и опухоли надпочечников размером более 3 см.
Информативность достигает 60-80 %.
КТ надпочечников выявляет 90-95 % случаев изменений надпочечников при
эндогенном гиперкортицизме.
МРТ надпочечников. По информативности не уступает КТ.
Синдром эктопической продукции АКТГ обусловлен нерегулируемой
избыточной секрецией АКТГ (реже КРГ) негипофизарными злокачественными
новообразованиями.
135
Дифференциальный диагноз при гиперкортицизме.
Вид
исследования
Болезнь
ИценкоКушинга
Синдром
ИценкоКушинга
Малая проба с
дексаметазоном
Отрицательная
Отрицательная
Эктопическая
продукция
АКТГ
Функциональный гиперкортицизм
Как правило, Положительная
отрицательная
Большая проба с
В 80 % случаев
Положительная Отрицательная
Положительная
дексаметазоном
отрицательная
Чаще 10-100
АКТГ в
До 200 мг/мл
0-20 мг/мл 100-1000 мг/мл мг/мл, редко
крови
выше
В 70-90 %
Патология
Патология не
Патология
КТ (МРТ)
случаев
гипофиза не
выявляется.
гипофиза не
гипофиза
микроаденома
выявляется
выявляется.
гипофиза
УЗИ
надпочечников
Двусторонняя
гиперплазия
надпочечников
Объемное
образование в
проекции
надпочечника
Двусторонняя Изменений в
гиперплазия надпочечниках
надпочечников
нет
КТ (МРТ)
надпочечников
Двусторонняя
гиперплазия
надпочечников
Объемное
образование
одного
надпочечника
Двусторонняя Изменений в
гиперплазия надпочечниках
надпочечников
нет
136
Ориентировочная основа действий по диагностике при синдроме
гиперкортицизма
Клиническая симптоматика, позволяющая
заподозрить синдром гиперкортицизма
Исследование суточной экскреции свободного кортизола с мочой
Нормальный уровень
Повышенный уровень
Проведение малой дексаметазоновой пробы
Положительная (достоверное (>50
%) снижение уровня свободного
кортизола)
Функциональный
гиперкортицизм
Отрицательная (отсутствие
достоверного снижения уровня
свободного кортизола)
Синдром гиперкортицизма (болезнь ИценкоКушинга или синдром Кушинга)
При выраженной клинической
симптоматике гиперкортицизма
рекомендуется начинать
диагностику с большой
дексаметазоновой пробы
Проведение большой дексаметазоновой пробы
Положительная
Болезнь ИценкоКушинга
Отрицательная
Синдром Кушинга
Измерение уровня АКТГ
УЗИ, КТ, МРТ надпочечников
Снижение
уровня АКТГ
Повышение
уровня АКТГ
Синдром Кушинга
(узелковая гиперплазия
надпочечников)
Увеличение двух
надпочечников с
наличием
аденоматоза
АКТГ-эктопированный
синдром
Увеличение одного
надпочечника, аденома,
наличие образования
кортикостерома
137
Лечение синдрома Кушинга сводится к удалению опухоли надпочечника.
Поскольку функция противоположного надпочечника у больных с кортикостеромой
подавлена в течение нескольких месяцев после операции проводят заместительную
терапию
глюкокортикоидами.
При
неоперабельной
опухоли
проводят
терапевтическое лечение (см. ниже).
Адреналэктомия. Как правило, проводят одностороннюю тотальную
адреналэктомию. У некоторых больных возникают рецидивы гиперкортицизма.
Накануне операции, во время ее и в первые несколько дней
послеоперационного
периода
необходимо
вводить
большие
дозы
глюкокортикоидов. Это связано с тем, что гипоталамо-гипофизарная система у этих
больных в течении длительного времени была угнетена и после удаления
надпочечника могут возникнуть явления острой надпочечниковой недостаточности.
После двусторонней адреналэктомии заместительная терапия гормонами
надпочечников проводится пожизненно.
У некоторых больных возникают рецидивы гиперкортицизма даже после
двусторонней адреналэктомии. Это связано с регенерацией надпочечников из
оставленных участков или с наличием аберрантной надпочечниковой ткани, которая
при целенаправленном поиске обнаруживается у 16 - 32 % людей. Добавочные
надпочечники могут находиться в любом отделе брюшной полости, чаще в
окружающей надпочечник жировой и соединительной ткани и в верхнеполюсных
отделах почек. Встречаются они и в области таза, в широкой связке матки, по ходу
мочеполовых путей, в стенке влагалища, в гонадах и даже в печени и
поджелудочной железе.
Медикаментозное
лечение.
Используют
препараты
блокирующие
стероидогенез, тормозящие синтез глюко- и минералокортикоидов.
Блокаторы стероидогенеза включают аминоглютетимид (мамомит), а также
противогрибковый препарат кетоконазол. Эффективность лечения этими
препаратами оценивают по уровню кортизола в крови и его экскреции с мочой.
Мамомит блокирует начальные этапы стероидогенеза, нарушая превращение
холестерина в прегненолон. Препарат дает достаточно быстрый эффект, однако при
его отмене симптомы гиперкортицизма быстро появляются вновь. Поэтому
мамомит целесообразно применять как средство предоперационной подготовки к
адреналэктомии. Учитывая побочные эффекты мамомита, необходим контроль
функций печени, коагулограммы, содержания тромбоцитов в крови.
Механизм действия кетоконазола связан с ингибированием стероидогенеза на
нескольких уровнях, наибольшее значение имеет блокада превращения холестерина
в прегненолон. Препарат назначают внутрь в дозах от 400 до 2000 мг/сут. Поскольку
кетоконазол гепатотоксичен, в ходе лечения необходим контроль показателей
функции печени.
«Фармакологическая адреналэктомия». При неэффективности блокаторов
стероидогенеза можно использовать адренолитические средства. В России из
препаратов данной группы зарегистрирован митотан. Препарат оказываем
цитотоксическое действие на кору надпочечников. Начальная доза 250 мг 4 раза в
сутки внутрь, и в дальнейшем дозу препарата повышают до индивидуально
138
необходимой. Обычно назначают 3 - 5 г/сут до нормализации функции
надпочечников, затем оставляют поддерживающую дозу (1 - 2 г/сут) на длительное
время (6 - 12 месяцев). Лечение осуществляют под контролем функции
надпочечников (уровень кортизола в крови или его экскрецию с мочой 1 раз 10 – 14
дней).
ПЕРВИЧНЫЙ ГИПЕРАЛЬДОСТЕРОНИЗМ
(СИНДРОМ КОННА, АЛЬДОСТЕРОМА).
Гиперальдостеронизм — клинический синдром, вызванный избыточной
секрецией альдостерона и/или других минералокортикоидов. Различают первичный
гиперальдостеронизм, вызванный автономной секрецией альдостерона клубочковой
зоной коры надпочечников, и вторичный гиперальдостеронизм, связанный с
вненадпочечниковыми факторами (наиболее часто с активацией ренинангиотензиновой системы).
Морфологическим субстратом первичного гиперальдостеронизма является
опухоль, реже - гиперплазия коркового вещества надпочечников.
Опухолевые
поражения
надпочечников
как
причина
первичного
гиперальдостеронизма наблюдаются в 85 % случаев, причем у 2-6 % больных они
носят злокачественный характер. Первичный гиперальдостеронизм встречается
чаще у взрослых лиц, соотношение женщин и мужчин составляет 3:1.
Основу
патогенеза
первичного
гиперальдостеронизма
составляют
биохимические и морфологические изменения в различных органах и системах,
обусловленные избытком альдостерона.
При гиперальдостеронизме возникают нарушения электролитного обмена. В
частности, гиперкалийурия приводит к выраженной гипокалиемии (обычно менее
3,0 ммоль/л) и развитию общего дефицита калия в организме.
Гипернатриемия и повышение общего содержания натрия сопровождаются
задержкой воды, гиперволемией, повышением АД, снижением гематокрита.
На фоне общего дефицита калия в организме его ионы в клетках замещаются
ионами Н+ а последние, внеклеточно, ионом НСОз-, что приводит к развитию
внутриклеточного ацидоза и внеклеточного алкалоза.
В условиях дефицита калия ингибируется продукция инсулина, вплоть до
развития вторичного сахарного диабета. Возрастание уровня реабсорбции и общего
содержания натрия в организме, в частности внеклеточной его концентрации,
приводит к отеку сосудистой стенки и существенному повышению сосудистого
тонуса. Вместе с тем снижение концентрации калия во внутри- и внеклеточном
пространствах значительно ухудшает функцию органов, содержащих гладкие и
поперечнополосатые мышечные волокна, а также паренхиматозных органов.
Клинические признаки первичного гиперальдостеронизма представлены
тремя основными синдромами:
1. сердечно-сосудистым (гипертензионным),
2. нервно-мышечным
3. почечным.
Сердечно-сосудистый (гипертензионный) синдром. Артериальная гипертензия
является
одним
из
наиболее
типичных
симптомов
первичного
гиперальдостеронизма. Ее наблюдают практически у всех больных с первичным
гиперальдостеронизмом, а в некоторых случаях она может быть даже
139
единственным клиническим проявлением этого заболевания. Артериальная
гипертензия имеет, как правило, постоянный характер. Вместе с тем у некоторых
больных повышение АД имеет форму кризов; возможна также транзиторная
артериальная гипертензия. Уровень артериального давления колеблется от умеренно повышенных цифр до очень высоких (250-280/130-140 мм рт.ст.).
Встречаются и нетипичные случаи первичного гиперальдостеронизма с
нормальным АД.
Патофизиологическую основу гипертензии составляют задержка натрия в
тканях и гиперволемия, отек интимы, уменьшение просвета сосудов, значительное
увеличение периферического сопротивления. Кроме того, высокое содержание
натрия в стенках кровеносных сосудов и обеднение клеток калием повышают
чувствительность сосудов к воздействию прессорных факторов.
Артериальная гипертензия приводит к выраженной гипертрофии левого
желудочка сердца, которая сопровождается дистрофией миокарда вследствие
дефицита калия. На ЭКГ отмечаются признаки гипертрофии левого желудочка,
снижение сегмента S-T, удлинение интервала Q-T, инверсия зубца Т, нарушение
внутрижелудочковой и предсердно-желудочковой проводимости, аритмия.
Следствием функциональных и морфологических изменений миокарда может быть
внезапная остановка сердца.
Большинство больных жалуются на интенсивную головную боль,
обусловленную высоким артериальным давлением и явлениями гипергидратации
головного мозга.
Нервно-мышечный синдром. Нарушения нервно-мышечной системы у больных
обусловлены
преимущественно
гипокалиемией,
изменением
градиентов
концентрации вне- и внутриклеточного калия, калиево-натриевого коэффициента,
внутриклеточным ацидозом, и в итоге - дистрофическими изменениями в
мышечной и нервной тканях. Больные, как правило, жалуются на резко
выраженную мышечную слабость. Степень миастении различна от умеренной
усталости и быстрой утомляемости до псевдопаралитических состояний.
Миастения может либо быть распространенной, либо охватывать определенные
группы мышц, чаще нижних конечностей. Прием больших доз препаратов калия
заметно уменьшает или временно устраняет мышечную слабость.
Почечный синдром. Гипокалиемия и гипернатриемия являются основной
причиной развития калиепенической нефропатии, которая проявляется снижением
концентрационной способности почек, полиурией, гипоизостенурией, никтурией,
обостренным чувством жажды и полидипсией.
Сущность нарушений со стороны почек при калиепенической нефропатии
состоит в том, что при дефиците калия в почечном эпителии страдает функция
потребления энергии. При биопсии обнаруживают вакуольную дистрофию
эпителия
канальцев
нефронов.
Подобные
изменения,
обусловленные
гипокалиемией, наблюдаются у 90 % больных.
Гиперкалийурия при гиперальдостеронизме препятствует выделению Н+
почками, обусловливая щелочную реакцию мочи. Последнее обстоятельство, а
также снижение сопротивляемости почечной ткани инфекции в условиях общего
дефицита калия и угнетения энергетических процессов способствуют возникновению хронического пиелонефрита.
140
Калиепеническая нефропатия, как правило, сопровождается отеками. Это
очень характерный для первичного гиперальдостеронизма клинический признак.
Диагностика и дифференциальная диагностика.
1. Клиническая картина. Гиперальдостеронизм следует заподозрить у больных
с упорной гипертензией, особенно в сочетании с гипокалиемией ниже 3,0 ммоль/л,
снижением концентрационной способности почек, резкой мышечной слабостью.
2. Биохимические изменения. Гипернатриемия в большинстве случаев является
постоянным симптомом. Задерживающийся в организме натрий занимает вне- и
внутриклеточное пространство, вытесняя из клеток ионы калия и обусловливая
развитие гиперволемии.
Гипокалиемия, особенно менее 3,0 ммоль/л, и гиперкалийурия. Некоторые
авторы считают гипокалиемию непостоянным симптомом. Во время пункции вены
при наложенном жгуте и активном сокращении мышц руки содержание калия в
забираемой крови может повышаться.
Определенную диагностическую ценность при гиперальдостеронизме имеет
выявление внеклеточного алкалоза, при этом рН крови достигает 7,6.
3. Гормональное исследование. Большое значение в диагностике имеет
исследование концентрации альдостерона в жидких средах организма. Как правило,
отмечается повышение уровня гормона в циркулирующей крови. Для исследования
содержания альдостерона забор крови у пациента следует проводить только в
горизонтальном положении, поскольку в вертикальном уровень гормона нередко
повышается не только у больных синдромом Конна но и у здоровых лиц.
В целом гиперальдостеронурия наблюдается у 95-100 % больных синдромом.
Следует отметить, что высокий уровень экскреции гормона свидетельствует о
наличии гиперальдостеронизма, но не позволяет убедительно сделать вывод о его
причине - гиперальдостеронурия может достигать высокой степени как при
первичном, так и при вторичном гиперальдостеронизме.
4. Проведение функциональных проб. Для диагностики гиперальдостеронизма
применяют спиронолактоновый тест: у больного, соблюдающего диету,
содержащую не менее 100 ммоль Na+ в утреннее время определяют уровень калия в
крови, затем назначают верошпирон по 100 мг 4 раза в сутки в течение 3 сут. Утром
на 4-е сутки определяют содержание калия. Повышение его более чем на 1 ммоль/л,
свидетельствует о гиперальдостеронизме. Тест положителен как при первичном,
так и при вторичном гиперальдостеронизме.
При
дифференциальной
диагностике
первичного
и
вторичного
гиперальдостеронизма большое значение придается определению активности
системы ренин-ангиотензин-альдостерон. При первичном гиперальдостеронизме
базальная активность ренина плазмы (АРП) крови значительно снижена и не
повышается после стимуляции, а при вторичном – повышена.
1. Проба с фуросемидом в сочетании с 2-часовой ортостатистической
нагрузкой
Протокол проведения пробы:
После забора крови у больного, пребывающего в лежачем положении, для
определения альдостерона и активности ренина плазмы (АРП) ему в/в струйно
вводится 80 мг фуросемида и через 2 часа ортостаза производится повторный забор
крови для определения альдостерона АРП.
141
Интерпретация результатов пробы:
В норме вызванное ортостазом и приемом диуретиков снижение объема
циркулирующей крови способствует активизации ренин-ангиотензиновой системы
с повышением продукции альдостерона. В пользу наличия первичного
гиперальдостеронизма будет указывать сохранение подавленного уровня АРП ниже
2 нг/мл/ч.
2. Проба с каптоприлом
Протокол проведения пробы:
Пациент в 9.00 принимает per os 25 мг каптоприла. Забор крови для
определения содержания альдостерона и активности ренина плазмы производится
до и через 2 часа после приема препарата.
Интерпретация результатов теста:
У здоровых людей и у пациентов с эссенциальной гипертензией введение
каптоприла (блокатора ангиотензин-преврвщающего фермента) приводит у
снижению продукции альдостерона (более чем на 20 % от исходного) и повышению
активности ренина плазмы. В итоге соотношение А/АРП снижается по сравнению с
исходным значением. Напротив, у больных первичным гиперальдостеронизмом
снижение уровня альдостерона и повышение активности ренина плазмы не
наблюдается и потому соотношение А/АРП по сравнению с исходным не
изменяется. Уровень активности ренина плазмы остается ниже референтных
значений.
2. Межнозологическая диагностика
После подтверждения диагноза первичного гиперальдостеронизма дальнейший
дифференциально-диагностический поиск рекомендуется проводить между
конкретными нозологиями, объединенными в синдром гиперальдостеронизма. В
первую очередь это касается двух наиболее рапространенных форм ПГ:
альдостерон-продуцирующей аденомы и идиопатического гиперальдостеронизма,
которые наблюдаются у 95 % больных. Своевременное разграничение этих
патологических состояний позволяет, прежде всего, определить наиболее
адекватный лечебный подход.
Если при синдроме Конна хирургическое удаление опухоли приводит к
выздоровлению пациентов, то при идиопатическом гиперальдостеронизме (с
двусторонним поражением надпочечников) односторонняя адреналэктомия не дает
ожидаемых положительных результатов. Наиболее адекватным способом
дифференциальной диагностики между этими состояниями является проведение
«маршевой» (ортостатической) пробы, которая основана на выявлении различий в
чувствительности клеток коры надпочечников к стимулирующему действию
ангиотензина II.
При идиопатическом гиперальдостеронизме аденоматозные клетки образуются
из клубочковой зоны коры надпочечников и потому сохраняют чувствительность к
ангиотензину II, тогда как при синдроме Конна опухолевые клетки являются
производными пучковой зоны коры надпочечников и потому реагируют
аналогично кортизолпродуцирущим клеткам, подчиняясь регулирующему влиянию
АКТГ и проявляя резистентность к почечной регуляции продукции альдостерона
через ренин-ангиотензиновую систему. Для дифференциальной диагностики между
этими состояниями, прежде всего, используется классическая «маршевая» проба.
142
«Маршевая» (ортостатическая) проба
У здоровых людей, находящихся на диете с обычным содержанием поваренной
соли, утром, после ночного пребывания в горизонтальном положении уровень
альдостерона составляет 0,1-0,5 нмоль/л, а активность ренина плазмы (АРП) – 0,5-4
нг/мл/ч. После 2-4 часового пребывания в вертикальном положении содержание
альдостерона и АРП увеличивается более, чем на 50 % от базальных показателей.
При умеренной физической нагрузке эти показатели увеличиваются ещѐ больше.
Такая динамика объясняется тем, что переход в вертикальное положение и
длительное его сохранение сопровождаются снижением почечного кровотока (в
результате перераспределения объема циркулирующей крови), уменьшением
метаболического клиренса и повышением скорости секреции альдостерона.
Протокол проведения пробы:
В 8.00 после ночного (как минимум, 3-часового) пребывания в горизонтальном
положении производят забор крови для определения уровня альдостерона и АРП.
Через 2-4 часа после вставания и нахождения пациента в вертикальном положении
забор крови производится повторно. Точность исследования повышается при
одновременном определении свободного кортизола.(!Важно, чтобы до проведения
теста была ликвидирована гипокалиемия путем назначения препаратов
калия).
Интерпретация полученных данных:
При наличии альдостеромы исходно повышенный уровень альдостерона во
время проведения маршевой пробы либо не изменяется (в 90 % случаев), либо
незначительно повышается (менее 30 % от базальных показателей), либо
парадоксально снижается. Исходно сниженный уровень АРП не повышается после
маршевой пробы, что указывает на стойкое подавление секреции ренина упри
альдостероме, а уровень альдостерона не зависит от реального положения тела.
(Положительная проба.) Параллельное снижение уровней альдостерона и кортизола
свидетельствует о наличии их циркадной секреции, зависимой от ритмической
секреции АКРГ, что также характерно для альдостерон-продуцирующей аденомы.
При идиопатическом гиперальдостеронизме, для которого характерно
сохранение чувствительности альдостерон-продуцирующих клеток к ангеотензину
II, отмечается следующее: уровень АРП исходно снижен, но увеличивается при
проведении маршевой пробы. Исходно повышенный базальный уровень
альдостерона ещѐ более увеличивается (>30 %) в ответ на ортостатическую
нагрузку. (Отрицательная проба, свидетельствующая против синдрома Конна.)
143
Ориентировочная основа действий по диагностике и лечению первичного
гиперальдостеронизма
Артериальная гипертензия
Гипокалиемия, тенденция к гипокалиемии (<3,7 ммоль/л)
Ренин ↓ + альдостерон ↑
первичный гиперальдостеронизм
КТ/МРТ надпочечников + маршевая проба
Опухоль + снижение
уровня альдостерона
Другие комбинации и
находки
Селективный забор крови из
надпочечниковых вен с
определением уровня альдостерона.
Экскреция 18-гидроксикортизола с
мочой. Сцинтиграфия
надпочечников на фоне приема
дексаметазона
альдостерома
адреналэктомия
Глюкокортикоидподавляемый
гиперальдостеронизм
Дексаметазон 0,5-1 мг на
ночь
Отсутствие опухоли и снижение
уровня альдостерона
Позитивный семейный анамнез.
Пробное лечение дексаметазоном.
Экскреция 18- гидроксикортизола
с мочой. Генетический анализ
идиопатический
гиперальдостеронизм
Консервативная терапия:
спиронолактон, амилорид,
триамтерен, ингибиторы АПФ,
антагонисты ионов кальция
144
При наличии альдостеромы перевод больного из горизонтального положения в
вертикальное сопровождается парадоксальным снижением уровня альдостерона в
крови и моче, при двусторонней гиперплазии – увеличением этих показателей. 5.
Топическая диагностика. Наиболее широко в настоящее время используют данные
лучевых методов визуализации надпочечников, среди которых ведущее место
занимают компьютерная томография.
У 10-15 % больных даже с помощью КТ не удается определить локализацию
опухоли. В этой ситуации рекомендуют применять ангиографические методы селективную
артериои
венографию
надпочечников.
Использование
ангиографических методов иногда позволяет выявить опухоль небольших размеров.
К признакам опухоли относится изменение структуры сосудов или
гиперваскуляризация пораженного участка надпочечника. При проведении катетера
на разных уровнях в нижней полой вене (если удается, катетеризации
надпочечниковых вен), т.е. в процессе селективной венографии целесообразно
производить забор проб для гормональных исследований. Концентрация
альдостерона в крови, взятой на стороне опухоли, как правило, значительно (в 3-5
раз) превышает нормальную.
Лечение первичного гиперальдостеронизма, обусловленного альдостеронсекретирующей аденомой коры одного из надпочечников, оперативное.
Медикаментозные методы показаны при легких формах заболевания,
обусловленных двусторонней идиопатической гиперплазией коркового вещества
надпочечников, а также в период подготовки больных к операции.
Медикаментозное лечение основано на применении ингибиторов биосинтеза и
антагонистов альдостерона. Наиболее эффективным ингибитором является
аминоглютетимид - препарат, избирательно блокирующий начальные этапы
стероидогенеза в корковом веществе надпочечников.
К антагонистам альдостерона относят спиронолактоны (альдактон,
верошпирон). Эти препараты оказывают конкурентное по отношению к
альдостерону действие, связываясь с минералокортикоидными рецепторами клеток
канальцев нефрона. Спиронолактоны блокируют периферический эффект
альдостерона и уменьшают тяжесть клинических проявлений гиперальдостеронизма, однако действие их сохраняется лишь в период лечения и спустя
непродолжительное время после него. При длительном использовании препаратов
описаны нежелательные побочные эффекты: снижение потенции, гинекомастия у
мужчин, нарушение менструального цикла и болезненное увеличение молочных
желез у женщин. Имеются также сообщения об ульцерогенном действии
спиронолактонов. В комплексном симптоматическом лечении первичного
гиперальдостеронизма используются большие дозы препаратов калия.
Медикаментозные методы лечения первичного гиперальдостеронизма являются симптоматическими, а эффект их заключается лишь во временном подавлении
продукции альдостерона.
Хирургическое лечение первичного гиперальдостеронизма, обусловленного
альдостеромой, является единственным радикальным методом лечения и
заключается в удалении альдостеромы (адреналэктомия).
Оперативное вмешательство необходимо проводить обязательно после
полноценной клинико-лабораторной коррекции патологических проявлений
145
гиперальдостеронизма с применением спиронолактонов, гипотензивных средств и
препаратов калия. Во время операции для поддержания нормального уровня калия
в плазме крови переливают поляризующую смесь, при этом эпизоды снижения
артериального давления наблюдаются очень редко и связаны, как правило, с
кровопотерей
или
передозировкой
гипотензивных
препаратов.
После
односторонней адреналэктомии с удалением альдостеромы заместительную
терапию, как правило, не назначают. Если по разным причинам у больного с
первичным гиперальдостеронизмом удаляют оба надпочечника, то в ранние сроки
после такой операции обычно назначают 200—300 мг гидрокортизона в сутки
путем непрерывного внутривенного введения. В отдаленные сроки после
двусторонней
адреналэктомии
такие
больные
постоянно
принимают
глюкокортикоидные препараты.
ФЕОХРОМОЦИТОМА
Феохромоцитома (хромаффиннома) — опухоль нейроэктодермального
происхождения из хромаффинных клеток, продуцирующих катехоламины
(адреналин, норадреналин и дофамин). Везде, где есть эти клетки, может развиться
феохромоцитома. Однако наиболее часто (в 90 % случаев) она исходит из
мозгового вещества надпочечников, причем у 10 % больных опухоли имеют
двустороннюю локализацию. В 10 % феохромоцитому обнаруживают вне
надпочечников (чаще в парааортальных ганглиях, в органе Цуккеркандля, в стенке
мочевого пузыря, реже - в заднем средостении, в воротах печени и почек). Причины
возникновения опухолей хромаффинной ткани до настоящего времени не
выяснены. Традиционно различают спорадические и семейные, т.е.
наследственные, феохромоцитомы.
Частота выявленных форм не превышает 1 на 200 тысяч. Среди больных с
артериальной гипертензией феохромоцитома обнаруживается в 0,1-0,7 % случаев.
Опухоль может возникнуть в любом возрасте, но наиболее часто — между 20 и 40
годами. Примерно в 10 % случаев заболевание имеет наследственный характер, при
этом более чем у 70 % выявляются двусторонние опухоли.
В патогенезе развивающихся расстройств у больных феохромоцитомой
решающее значение имеет гиперпродукция катехоламинов и периодический их
выброс в кровоток. В большинстве случаев опухоли надпочечникового генеза
продуцируют адреналин, а вне надпочечниковой локализации – норадреналин.
Адреналин приводит к увеличению частоты и силы сердечных сокращений
(действие на β1-адренорецепторы), сужению сосудов кожи, слизистых оболочек и
внутренних органов и в то же время расширению сосудов скелетной мускулатуры
(действие на β2-адренорецепторы). Влияние адреналина на рецепторы сердца:
внезапный выброс его в кровоток сопровождается тахикардией, отмечается
быстрый подъем систолического АД, диастолическое давление повышается
незначительно или вовсе не меняется за счет расширения резистивных сосудов.
Норадреналин приводит к сужению сосудов скелетной мускулатуры (действие
на α1-адренорецепторы) Возбуждение а1-рецепторов резистивных сосудов ведет к
быстрому спазму и резкому увеличению общего периферического сопротивления,
вследствие чего повышается как систолическое, так и диастолическое АД.
Повышение среднего давления стимулирует барорецепторы каротидного синуса и
146
дуги аорты, откуда стимулы поступают в центр продолговатого мозга, тормозящий
рефлекторно (через блуждающий нерв) работу сердца. Поэтому у некоторых
больных может наблюдаться даже брадикардия.
В подавляющем большинстве случаев уровень норадреналина во время криза в
десятки раз превышает норму.
Адреналин усиливает гликогенолиз и глюконеогенез в печени и усиливает
липолиз в жировой и мышечной ткани, увеличивая содержание в плазме свободных
жирных кислот, окисление которых требует большого количества кислорода. Это в
свою очередь повышает общую потребность тканей, в том числе и миокарда в
кислороде. В норме липолитическому действию катехоламинов препятствует
инсулин, инактивирующий липопротеиновую липазу. При гиперкатехоламинемии
эффект инсулина уменьшается, вследствие чего возрастают гипергликемия и
липолиз.
Катехоламины оказывают разобщающее действие на процессы дыхания и
фосфорилирования в митохондриях, вследствие чего нарушается электролитный
баланс в клетках миокарда, в частности выход ионов калия из митохондрий в
цитоплазму. Нарушение электролитного баланса в свою очередь может стать причиной аритмий.
Другие системные нарушения связаны прежде всего с периодическими
колебаниями или стойким повышением АД. К ним относятся различные
вегетативные, абдоминальные, гематологические симптомы, ретинопатия,
расстройства памяти и психики, неврастения.
Таким образом, при феохромоцитоме практически все органы и ткани
подвергаются, с одной стороны, непосредственному воздействию катехоламинов со
стимуляцией а- и β-адренорецепторов, а с другой - воздействиям, обусловленным
нарушениями сосудистого тонуса и кровообращения, что без лечения неминуемо
приводит к летальному исходу. Наиболее частой его причиной является острая
декомпенсация сердечно-сосудистой деятельности (внезапная смерть от сердечной
недостаточности, отек легких, инфаркт миокарда, кровоизлияние в головной мозг).
Клиника. Течение хромаффинномы отличается разнообразием и непостоянством проявлений. Описано свыше 80 различных симптомов опухолей
хромаффинной ткани, ведущее место среди которых занимает артериальная
гипертензия. По характеру ее течения принято различать пароксизмальную,
постоянную и смешанную формы заболевания. В отдельную группу (1—2 %
случаев) выделяют нефункционирующие опухоли хромаффинной ткани, обнаруживаемые случайно при проведении КТ, УЗИ, МРТ или аутопсии.
Кризовая форма является классическим проявлением заболевания.
Симпатоадреналовые кризы возникают на фоне как нормального, так и
повышенного АД. Провоцирующие факторы: физическая нагрузка, психическое
возбуждение, давление на область опухоли (например, при пальпации или мытье
пола), дефекация, половой акт, мочеиспускание (при локализации опухоли в
мочевом пузыре).
Клиника криза: на высоте приступа АД может достигать 250 - 300 мм.рт.ст.
Приступы сопровождаются сильной головной болью, потливостью, тахикардией,
возбуждением, чувством страха, расширением зрачка, тремором; в ряде случаев
возникает тошнота, рвота, боли в животе без четкой локализации. Частота
147
приступов варьирует от 1 раза в несколько месяцев до 30 раз в сутки и, как правило,
нарастает с продолжительностью заболевания. Обычная длительность приступа 10 30 минут. Если феохромоцитома секретирует преимущественно адреналин,
артериальная гипертензия может сменяться периодами гипотонии с обмороками.
Крайне редко встречается постоянная гипертензия без кризов.
Осложнения: инфаркт миокарда, аритмии, нарушение мозгового
кровообращения, падение АД или остановка кровообращения во время наркоза,
гипертоническая ретинопатия.
В межкризовый период у части больных выявляют нарушение толерантности
к углеводам, а у 10 % больных развивается сахарный диабет. У 40 - 70 % больных
отмечается снижение массы тела. У части больных заболевание протекает
бессимптомно. Вместе с тем такая яркая клиническая картина бывает далеко не
всегда: приблизительно в половине случаев феохромоцитома протекает атипично.
Постоянная форма артериальной гипертензии характеризуется стойким
повышением АД без кризов и напоминает течение эссенциальной гипертонической
болезни, от которой ее бывает трудно отличить. Нередко лишь отсутствие
эффективности традиционной гипотензивной терапии наводит на мысль о возможности надпочечникового происхождения стойкой гипертензии.
При смешанной форме гипертонические кризы возникают на фоне постоянно
повышенного АД: 160-170/110-120 мм рт.ст. Кризы протекают менее типично, чем
у больных с пароксизмальной формой, чаще доминируют симптомы хронического
поражения сердечно-сосудистой системы.
В ряде случаев феохромоцитома может проявляться беспорядочной сменой
гипо- и гипертензивных эпизодов либо состоянием, когда развившийся
гипертонический криз затягивается и не купируется проведением специальной
консервативной терапии с применением α- и β-адреноблокаторов. Такое состояние
представляет большие трудности диагностики и лечения и характеризуется
реальной угрозой жизни больного.
Одна из причин отсутствия в ряде случаев при феохромоцитоме клинических
проявлений - незрелость клеток опухоли, их неспособность вырабатывать
катехоламины. В других случаях выделение катехоламинов в кровоток затруднено
в связи со склерозированием опухолевой ткани. Вместе с тем даже при длительном
отсутствии выраженных клинических проявлений в случае дальнейшего развития
опухоли и/или воздействия ряда провоцирующих факторов возможно внезапное
развитие тяжелого некупируемого гипертонического криза с летальным исходом.
Диагностика. Лабораторная диагностика:
1. Исследование экскреции метанефринов, норметанефринов, катехоламинов и
ванилилминдальной кислоты (ВМК) в суточной моче после приступа или в
трехчасовой порции мочи после приступа. Менее информативно исследование
данных показателей в суточной моче при отсутствии приступов. Наибольшей
специфичностью и чувствительностью обладает исследование метанефринов и
норметанефринов.
2. Блокирующая проба с тропафеном. Вводится 10 - 20 мг внутривенно во время
приступа. АД снижается в течение 2 - 3 минут более чем 60/40 мм рт. ст.
Топическая диагностика: УЗИ, КТ, МРТ. Наиболее информативна КТ
(позволяет выявить 95 % опухолей; информативность повышается при
148
контрастировании). При отсутствии опухоли в надпочечниках следует исключить ее
вненадпочечниковую локализацию (наблюдается в 10 % случаев).
Дифференциальная
диагностика.
Наиболее
часто
приходится
дифференцировать феохромоцитому с кризовым течением артериальной
гипертензии иной этиологии, тревожными состояниями, неврозами, психозами,
пароксизмальной тахикардией, гипогликемией, климактерическим синдромом,
тиреотоксикозом, поражениями ЦНС (мигрень, внутричерепная гипертензия,
черепно-мозговая травма, нарушения мозгового кровообращения).
Феохромоцитома у детей:
1. Обусловливает артериальную гипертензию у 0,5-2 % больных.
2. Средний возраст заболевших 11-12 лет.
3. Некоторые клинические признаки феохромоцитомы встречаются чаще, чем у
взрослых: тошнота, рвота, зрительные расстройства, потеря массы тела,
судороги, жажда и полиурия. Специфическое осложнение феохромоцитомы у
детей - задержка роста.
4. Чаще, по сравнению с взрослыми, встречаются мультицентричные и
вненадпочечниковые поражения, а также послеоперационные рецидивы.
Поэтому у всех детей с феохромоцитомой должна рассматриваться вероятность
семейного синдрома. Прежде всего, необходимо исключить синдром
множественной эндокринной неоплазии II.
Феохромоцитомы при синдромах множественных эндокринных опухолей.
В некоторых случаях феохромоцитома является проявлением синдрома
множественной эндокринной неоплазии (МЭН) типа II. Различают 2 подтипа этого
синдрома:
1. МЭН типа IIа (Сиппла):
— медуллярный рак щитовидной железы (у 95-100 % больных),
— феохромоцитома (у 50-70 % больных),
— гиперпаратиреоз (у 20-30 % больных).
2. МЭН типа IIb (Горлина):
— медуллярный рак щитовидной железы (у 95-100 % больных),
— феохромоцитома (у 30-65 % больных),
— множественные невромы слизистых (у 95 % больных),
— марфаноподобная внешность (у большинства больных).
Причина МЭН II - мутация гена протоонкогена c-ret, кодирующего рецептор
нейротропного фактора, регулирующего пролиферацию и дифференцировку клеток
- производных нейроэктодермы. Заболевание наследуется аутосомно-доминантно с
высокой пенетрантностью. Манифестация обычно в возрасте 20 - 40 лет.
Для феохромоцитомы при синдроме МЭН характерно мультицентричное,
часто двустороннее поражение надпочечников. Развитию опухоли предшествует
гиперплазия мозгового слоя. Злокачественные феохромоцитомы встречаются в 4 10 % случаев. У части больных (от 3 до 50 %, по разным данным) наблюдается
вненадпочечниковая локализация опухолей.
Медуллярный рак щитовидной железы развивается из С-клеток, поэтому не
накапливает радиоактивный йод и не зависит от ТТГ. Во многих случаях опухоль
имеет небольшой размер и не пальпируется. Другими особенностями медуллярного
рака щитовидной железы при синдроме МЭН II являются: раннее развитие (средний
149
возраст больных 19-27 лет), мультифокальное поражение (более чем в 80 %
случаев), агрессивное течение и раннее метастазирование (в шейные лимфоузлы,
реже — в легкие, печень, надпочечники, кости).
Лечение.
Хирургическое лечение — основной метод.
Перед операцией необходимо стабилизировать АД! Назначаются αадреноблокаторы (доксазозин, празозин, пророксан за 2-3 недели до оперативного
вмешательства). Назначение β-блокаторов возможно только после достижения αблокирующего эффекта. Накануне операции и непосредственно перед ней вводят
транквилизаторы, при стойкой гипертонии - дроперидол (2,5 - 5 мг). Атропин не
назначают, так как он может провоцировать тахикардию и гипертонический криз.
Удаление феохромоцитом сопряжено с высоким операционным риском. Во
время операции постоянно регистрируют АД (опасность катехоламинового криза!).
Неадекватная коррекция гемодинамики может привести к развитию инфаркта
миокарда, инсульта, жизненно опасных аритмий, отеку легкого, остановке сердца.
Для снижения АД используют тропафен (10 - 20 мг каждые 5 - 8 мин),
нитроглицерин (от 30 мкг/мин) или нитропруссид натрия (0,3 - 10 мкг/кг/мин).
После пережатия центральной вены надпочечника, как правило, развивается
выраженная гипотония. Последняя корректируется увеличением темпа инфузионной
терапии, при недостаточном эффекте вводится дофамин (от 5 мкг/кг/мин) и
норадреналин (2 - 16 мкг/мин). Отсутствие снижения АД после удаления
феохромоцитомы обычно свидетельствует о наличии дополнительной опухолевой
ткани.
Методом выбора у больных с феохромоцитомой при синдроме МЭН II
является двусторонняя адреналэктомия. При одновременном выявлении
медуллярного рака щитовидной железы сначала удаляются надпочечники, чтобы
предотвратить катехоламиновыи криз при операции на щитовидной железе.
Ближайшие родственники больных с синдромом МЭН II подлежат обследованию и
последующему наблюдению с целью своевременного выявления опухолей.
Неотложная помощь при катехоламиновом кризе:
1. Постельный режим с приподнятым изголовьем кровати.
2. α-блокаторы: фентоламин (внутривенно 2-5 мг каждые 5 мин до стабилизации
АД) или тропафен (20 мг внутримышечно, при отсутствии эффекта - 20 мг
внутривенно капельно в 200 - 300 мл 0,9 % раствора хлорида натрия).
3. β-блокаторы (только на фоне α-блокаторов!): пропранолол 1-2 мг внутривенно
каждые 5 - 10 мин.
4. Для снижения АД можно использовать нитропруссид натрия (100 мг в 500 мл
5 % глюкозы внутривенно капельно; скорость инфузии регулируют по
эффекту).
Длительное медикаментозное лечение (при противопоказаниях к операции):
1. α-блокаторы: доксазозин (2 - 8 мг/сут), празозин (2 - 6 мг/сут, иногда до 20
мг/сут).
2. β-блокаторы (только на фоне α-блокаторов!): пропранолол (80 - 160 мг/сут).
3. При стойкой гипертензии - α- и β-блокаторы (лабеталол), дигидропиридиновые
антагонисты кальция, ингибиторы АПФ.
Прогноз: 5-летняя выживаемость у больных с доброкачественными
150
феохромоцитомами составляет 95 %, при злокачественных опухолях - 44 %. После
удаления опухоли АД нормализуется у 50 - 75 % больных. У части больных
возникают рецидивы.
АНДРОСТЕРОМА.
Андростерома — гормонально-активная вирилизирующая опухоль сетчатой
зоны коркового вещества надпочечников, характеризующаяся повышенной
продукцией андрогенов и их метаболитов. В подавляющем большинстве случаев
она локализуется в одном из надпочечников или в эктопически расположенной
надпочечниковой ткани - в забрюшинном пространстве, яичниках, широкой связке
матки, по ходу семенных канатиков.
Андростерома является редкой опухолью. По отношению ко всем опухолям
надпочечников ее частота составляет 3,2 %. Встречается у женщин в два раза чаще,
чем у мужчин. В основе заболевания лежит избыточная продукция надпочечниками
андрогенов, из которых основными являются дегидроэпиандростерон (ДГЭА),
андростендион, 11-ОН-андростендион и тестостерон. Андростендион обладает
большей андрогенной активностью, чем ДГЭА, но в 5 раз меньшей, чем
тестостерон.
Избыточная продукция андрогенов приводит к выраженному вирильному и
анаболическому эффекту, который проявляется у женщин и девочек явлениями
дефеминизации и маскулинизации, у мальчиков — ранним половым созреванием. У
взрослых мужчин клинические проявления андростеромы могут быть выражены в
меньшей степени.
Андростерома, продуцирующая только андрогены, встречается достаточно
редко. Обычно обнаруживают смешанные опухоли, секретирующие и другие
гормоны, в частности глюкокортикоиды (кортикоандростерома). Соответственно и
клиническая
картина
характеризуется
вирилизмом
в
сочетании
с
гиперкортицизмом, с преимущественным эффектом того или иного стероидного
гормона.
Клиника. Андростерома чаще развивается у лиц в возрасте 20—40 лет. В
литературе приводятся разные данные о частоте злокачественных андростером (6—
60 %). Андростеромой болеют преимущественно женщины в возрасте до 35 лет. В
клинической картине андростером превалируют явления гиперандрогении.
У взрослых женщин заболевание проявляется следующими синдромами:
1. Андрогенная дермопаптия включает гирсутизм - избыточный рост волос в
андрогензависимых областях. К последним относятся верхняя губа, подбородок,
спина, поясница, грудь, живот, плечи и бедра. Другими проявлениями
андрогенной дермопатии являются височная алопеция, жирная себорея и угревая
сыпь.
2. Нарушения менструального цикла (ановуляция, бесплодие, опсоменорея или
аменорея).
3. Вирилизация. Снижение тембра голоса (барифония), вирилизация наружных
гениталий (гипертрофия клитора), атрофия молочных желез, перераспределение
подкожно-жировой клетчатки по мужскому типу, гипертрофия мускулатуры.
4. Повышение либидо.
Гиперандрогения у девочек проявляется следующими синдромами:
151
1. Преждевременное половое развитие: раннее и/или избыточное половое
оволосение (адренархе) при отсутствии роста молочных желез, ускоренный рост
с формированием мужского или интерсексуального типа телосложения, раннее
прекращение роста. Преждевременное половое развитие при гиперандрогении у
девочек является ложным, поскольку оно не связано с активацией гипоталамогипофизарной системы.
2. Вирилизация наружных гениталий. В зависимости от сроков начала заболевания
может варьировать от умеренной гипертрофии клитора до формирования
пенисообразного клитора, урогенитального синуса, сращения губномошоночных складок и формирования уретры, открывающейся в тело «полового
члена» (ложная гипоспадия).
3. Гипоплазия внутренних гениталий (матки и маточных труб).
4. Нарушения менструального цикла: ановуляторные циклы или первичная
аменорея, дисфункциональные маточные кровотечения.
У мальчиков
при наличии андростеромы наблюдаются признаки
преждевременного полового развития: оволосение на лобке, увеличение наружных
половых органов, тогда как яички остаются недоразвитыми. Мышечная система
развита хорошо, отмечается ускоренный рост и преждевременное созревание костей
скелета.
У мужчин симптомы вирилизации протекают незаметно, и андростерома
может быть выявлена случайно. В некоторых случаях типичная клиническая
картина сочетается с явлениями гиперкортицизма и напоминает синдром ИценкоКушинга.
Перечисленные симптомы обычно развиваются относительно быстро - на
протяжении 1-2 лет.
Диагностика и дифференциальная диагностика.
▪ уровень надпочечниковых андрогенов: дегидроэпиандростерон (ДГЭА),
дегидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭАС), андростендион в сыворотке крови;
▪ инструментальные исследования: УЗИ, КТ или МРТ надпочечников, УЗИ
яичников.
Дифференциальная диагностика
(клинические варианты надпочечниковой гиперандрогении)
I. Органический вариант:
1. Опухоли коры надпочечников: андростерома, кортикобластома,
вторичные опухоли при ВДКН.
2. Гиперплазия коры надпочечников:
а. ВДКН (классические и неклассические варианты);
б. эндогенный гиперкортицизм: болезнь Иценко-Кушинга, синдром
эктопической продукции АКТГ, первичная узелковая гиперплазия
коры надпочечников.
II. «Функциональный» вариант:
1. «функциональный» гиперкортицизм и гиперандрогения при поражениях
гипоталамуса, юношеском диспитуитаризме, алкоголизме, беременности,
печеночной недостаточности, стрессе, депрессии;
152
2. поликистоз яичников (сочетается с гиперандрогенией яичникового
происхождения);
3. гиперпролактинемия.
Основные дифференциально-диагностические признаки надпочечниковой
гиперандрогении представлены в таблице.
Дифференциально-диагностические критерии вариантов надпочечниковой
гиперандрогении.
Признак
Органический
Функциональный
опухолевый
Гирсутизм,
выраженность
Гирсутизм,
темпы, развития
неопухолевый
Резкая
Чаще нерезкая
Очень быстро
В зависимости от
(несколько
эволюции основного
недель)
заболевания
Андрогенная
алопеция
Часто выражена
Вирилизация
Характерна
Боль, дисфункция
Может быть
тазовых органов
Клиника другой
Как правило, нет
эндокринопатии
Медленно
(месяцы, годы)
Встречается редко и выражена слабее
При ВДКН
Менее 30 % случаев
Нет
Нет
Есть
Есть
Андростерома может характеризоваться клинической картиной, в одних
случаях напоминающей гермафродитизм, в других - врожденную гиперплазию
коры надпочечников, синдром и болезнь Иценко-Кушинга с вирильными проявлениями, маскулинизирующие опухоли яичников.
Дифференциальную диагностику проводят также с патологией других
органов:
 у женщин — опухолью яичника (арренобластома), протекающей с явлениями
вирилизации. Необходимо тщательное гинекологическое обследование. При КТ, МР-томографии, УЗИ опухоль диагностируется в области яичников. Это
обстоятельство является определяющим при дифференциальной диагностике
андростеромы.
 у лиц мужского пола с:
- опухолью яичка, развивающуюся из клеток Лейдига. При обследовании
обнаруживается резкое увеличение одного яичка.
- синдромом преждевременного полового созревания, характеризующегося
такой же клинической картиной, но в отличии от андростеромы уровни
гонадотропинов будут соответствовать высоким значениям пубертатного
периода.
153
Диагноз устанавливают на основании комплекса описанных клинических
симптомов и данных рентгенологических и гормональных исследований. При УЗИ
и КТ определяется новообразование надпочечника часто неправильной формы.
Лечение только оперативное в специализированных эндокринологических
стационарах. Больные, как правило, не нуждаются в проведении специальной
предоперационной подготовки и заместительной гормональной терапии в раннем
послеоперационном периоде. Выбор операционного доступа, проведение операции,
анестезия и интенсивная терапия у больных с андростеромой не имеют каких-либо
специфических особенностей.
КОРТИКОЭСТРОМА.
Кортикоэстрома - опухоль надпочечников, секретирующие эстрогены.
Встречаются редко, чаще у детей. Однако из общего количества
феминизурующих опухолей 40-50% встречаются у взрослых мужчин, тогда как у
женщин такие опухоли не описаны, что, видимо, связано с трудностью диагностики
повышенной феминизации организма.
Клиническая картина. Наиболее частым симптомом заболевания является
гинекомастия, наблюдаемая в 98% случаев. Гинекомастия встречается как у
мальчиков, так и у мужчин. Кроме того, развивается атрофия яичек, снижаются
либидо и потенция, уменьшается рост бороды и усов, однако размеры полового
члена и предстательной железы не изменяются. Часто наблюдается олигоспермия. У
некоторых больных появляется пигментация ареол молочных желез и даже секреция
из них при надавливании на область соска. Редко, но может встречаться
артериальная гипертензия.
У мальчиков единственным признаком являются гинекомастия и преждевременное созревание костной ткани. Размер полового члена и яичек соответствует возрасту.
Феминизирующая опухоль коры надпочечников у девочек сопровождается
клинической картиной преждевременного полового созревания: увеличение
молочных желез и наружных половых органов, лобковым оволосением, ускорением
роста,
преждевременным
созреванием
костей
скелета,
влагалищными
кровотечениями.
Диагностика. Определение уровня эстрогенов. Экскреция эстрогенов с мочой
и их содержание в крови повышены у всех больных, а соотношение эстрона,
эстрадиола и эстриола такое же, как у здоровых взрослых женщин. Содержание
гонадотропинов в крови и выделение их с мочой снижены. У некоторых больных
может быть повышено выделение дегидроэпиандростерона (ДГЭА). При пробе с
дексаметазоном изменений экскреции дегидроэпиандростерона не наблюдается.
Дифференциальную диагностику проводят с синдромом Клайнфельтера, для
которого также характерна гинекомастия. Наличие полового хроматина в
большинстве клеток слизистой оболочки полости рта, патологического кариотипа
(обычно 47 XXY), высокое содержание гонадотропинов в крови и повышенная
экскреция их с мочой являются главными критериями, позволяющими правильно
поставить диагноз синдрома Клайнфельтера.
Гинекомастия встречается при тиретоксикозе и заболеваниях печени, в случае
приема некоторых лекарственных препаратов (резерпин, наперстянка). Умеренная
154
преходящая гинекомастия встречается в пубертатном периоде, не требует лечения и
проходит спонтанно. При преждевременном идиопатическом половом созревании у
девочек содержание гонадотропинов и выделение их с мочой повышено.
Лечение. Основной метод лечения кортикоэстром — оперативное. В
послеоперационном периоде уменьшается гинекомастия, восстанавливается либидо
и сперматогенез. Для профилактики возможной острой надпочечниковой
недостаточности удаление феминизирующих опухолей, как и андростером,
проводят на фоне терапии глюкокортикостероидами.
ИНЦИДЕНТАЛОМЫ.
Инциденталомы надпочечников - случайно выявляемые опухоли
надпочечников, не сопровождающиеся клиническими признаками гиперпродукции
надпочечниковых гормонов.
Истинная частота не определена. Количество прижизненно выявленных
инциденталом заметно возросло с внедрением в широкую практику КТ и МРТ
надпочечников. По данным аутопсий, частота составляет 1,3 % в возрасте 30-39 лет
и 6,9 % в возрасте 70 лет.
Клиника. Симптомы часто отсутствуют. У ряда больных выявляются:
▪ артериальная гипертензия, чаще пароксизмальная;
▪ боли в животе и поясничной области на стороне опухоли (как правило, при
диаметре опухоли более 5 см).
Диагностика.
▪ гормональные исследования для выявления скрытой гиперсекреции глюко- и
минералокортикоидов,
андрогенов,
катехоламинов
(субклиническая
гормональная активность выявляется более чем в 20 % случаев!);
▪ УЗИ;
▪ КТ, МРТ (основные методы; чувствительность - 90-97 %);
▪ тонкоигольная аспирационнная биопсия. Проводится под контролем УЗИ или
КТ. Дает возможность судить о характере и доброкачественности образования.
Дифференциальная диагностика. Имитировать опухоли надпочечников при
КТ- и МРТ-исследовании могут:
- диафрагмальная грыжа,
- дилатированная нижняя полая вена,
- увеличенные лимфатические узлы (парааортальные, паракавальные, ретропанкреатические),
- сальник,
- поджелудочная железа,
- забрюшинная опухоль,
- гематома и киста,
- добавочная селезенка,
- дивертикул желудка и двенадцатиперстной кишки.
Лечение. Динамическое наблюдение: показано при случайно выявленных
неактивных опухолях диаметром менее 3 см при отсутствии признаков
злокачественности. Проводится КТ или МРТ с интервалом:
- при опухолях размером до 3 см — 1 раз в 6 – 12 месяцев,
155
Показания к оперативному лечению:
- при выявлении гормональной активности опухоли
- злокачественный характер опухоли;
- опухоли диаметром 5 см и более (высокий риск малигнизации опухоли)
- опухоли диаметром 3-5 см у лиц моложе 50 лет, особенно у пациентов
мужского пола (выше риск злокачественной опухоли!);
- увеличение размеров опухоли в ходе динамического наблюдения.
Ситуационные задачи
Задача 1.
Больная Р., 40 лет. Жалуется на значительную общую слабость, избыточную
массу тела, головную боль, рост волос на подбородке, верхней губе, нерегулярные,
скудные менструации.
Считает себя больной около года, в течение которого поправилась на 20,5 кг.
Пять месяцев тому назад появились нарушения менструального цикла, рост волос на
лице, лицо округлилось, стало красным.
Объективно. Рост - 168 см, масса тела - 96 кг. Отложение подкожной жировой
клетчатки диспропорциональное, преимущественно в области пояса верхних
конечностей, на туловище. Явления матронизма, на боковых поверхностях живота
множественные багрово-красные полосы. Рост пушковых волос на верхней губе,
подбородке, грубых (стержневых) - между лобком и пупком, на бедрах, голенях,
предплечьях (необильный). Пульс—88 в 1 мин, напряжен. АД -150/90 мм.рт.ст.
Левая граница относительной тупости сердца — в V межреберье на 1 см кнаружи от
среднеключичной линии. Тоны сердца ослаблены, акцент II тона над аортой.
Осмотр гинеколога: наружные половые органы развиты нормально. Матка
обычной формы, яичники не увеличены. Цитологическая картина влагалищного
мазка: реакция 4-го типа (дисфункция яичников по ановуляторному типу).
Дополнительные исследования. ОГТТ(оральный глюкозотолерантный тест):
5,4 - 8,8 ммоль/л. Натрий плазмы крови-140 ммоль/л, калий-4,6 ммоль/л. Уровень
кортизола повышен в 2 раза. Большая дексаметазоновая проба отрицательная.
На рентгенограмме позвоночного столба умеренный остеопороз. Рентгенограмма
черепа без отклонений от нормы. Глазное дно и поля зрения нормальные.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 2.
Больной С., 42 лет. Жалуется на постоянную головную боль, усиливающуюся
к концу рабочего дня, общую слабость, повышенную утомляемость, временами
приступы резкой мышечной слабости (трудно ходить, выполнять даже
незначительную физическую работу). Беспокоят ноющая боль в области сердца,
одышка при ходьбе. Аппетит удовлетворительный. Периодически отмечает жажду.
Суточный диурез - 1,5—2 л, иногда больше. Считает себя больным в течение
четырех лет, с тех пор, когда начала беспокоить головная боль. Тогда же было
обнаружено повышение АД до 160/100 мм.рт.ст. Принимал гипотиазид, однако
заметного улучшения не отмечалось. АД стало более высоким, появилась общая и
156
мышечная слабость, одышка при ходьбе.
Объективно. Рост-173 см, масса тела-76кг. Пульс - 82 в 1 мин, ритмичный,
напряженный. АД - 210/120 мм.рт.ст. Левая граница относительной тупости сердца
в V межреберье на 1,5 см кнаружи от среднеключичной линии. Тоны ослаблены.
Акцент II тона над аортой.
Дополнительные исследования. Глазное дно - артерии сужены. Общий анализ
крови без изменений. Анализ мочи: реакция щелочная; относительная плотность 1009; осадок без изменений. Натрий плазмы крови - 151 ммоль/л, калий - 3,6
ммоль/л. Суточная экскреция кортизола с мочой в пределах нормы. ОГТТ 4,8 - 6,8
ммоль/л.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 3.
4. Больной К., 19 лет. Жалуется на общую слабость, головную боль,
избыточную массу тела. Первые симптомы заболевания (нарастание массы тела)
появились 3 года тому назад. Позже возникла головная боль, повысилось
артериальное давление.
Объективно. Рост — 165 см, масса тела — 82 кг. Диспропорциональное
отложение подкожной жировой клетчатки (преимущественно в области лица, шеи,
туловища). На внутренней поверхности плеч, в боковых областях живота, в области
бедер багрово-красные полосы. Усиленный рост волос на всей поверхности тела,
особенно в области крестца и ягодиц. Кожа сухая. Пульс-82 в 1 мин. АД - 165/100
мм.рт.ст.
Дополнительные исследованияОГТТ: 5,3 - 5,6 ммоль/л. На рентгенограмме незначительный остеопороз грудного и поясничного отделов позвоночного столба.
На УЗИ – увеличение в размерах правого надпочечника.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 4.
Больная Л., 22 лет. Жалуется на рост волос на лице и туловище по мужскому
типу, отсутствие менструаций. Первые симптомы заболевания возникли в 18 лет в
виде нарушения менструального цикла (нерегулярные, скудные менструации), а с 19
лет менструации прекратились.
Объективно. Рост-168 см, масса тела-66 кг. Рост волос на подбородке, верхней
губе, предплечьях, бедрах, на животе в виде дорожки между лобком и пупком.
Пульс-72 в 1 мин. АД - 125/75 мм.рт.ст. Границы сердца в норме, тоны обычной
звучности.
Осмотр гинеколога: наружные половые органы развиты нормально, матка
обычных размеров, яичники несколько увеличены.
Дополнительные исследования. ОГТТ: 5,2 - 5,3 ммоль/л. Натрий плазмы крови
— 142 ммоль/л, калий — 5,3 ммоль/л. Дигидроэпиандростерон - сульфат в норме,
тестостерон повышен.
157
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 5.
Больная Л., 28 лет. Жалуется на рост волос на лице, туловище, конечностях,
отсутствие менструаций. Два года назад нарушился менструальный цикл, появился
рост волос на лице, начала увеличиваться масса тела. Симптомы заболевания
быстро прогрессировали.
Объективно. Рост-164 ем, масса тела - 86 кг. Лицо округлое,
гиперемированное. Выражен гипертрихоз туловища, конечностей; рост волос на
лице по мужскому типу. На коже живота, бедер множественные багрово-красные
полосы. Пульс-78 в 1 мин, напряженный. АД - 160/110 мм.рт.ст. Тоны сердца
ослаблены.
Дополнительные исследования. ПТГ (сахар крови): 5,4 - 7,1 ммоль/л. Натрий
плазмы крови — 142 ммоль/л, калий — 5,3 ммоль/л, уровень
дигидроэпиандростерона - сульфата повышен.
Осмотр гинеколога: наружные половые органы развиты нормально, матка
обычных размеров, яичники не увеличены.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 6.
Больной Л., 37 лет. Жалуется на увеличение грудных желез, головную боль,
периодическую боль в области сердца, одышку при ходьбе, ожирение, импотенцию.
Первые симптомы заболевания в виде увеличения грудных желез, нарастания массы
тела появились 2 года тому назад.
Объективно. Рост-172 см, масса тела-98 кг. Лицо лунообразное, отложение
подкожной жировой клетчатки преимущественно в области лица, туловища.
Грудные железы резко увеличены, пальпируется железистая ткань. Пульс-74 в 1
мин, ритмичный, напряженный. АД-170/115 мм.рт.ст. Тоны сердца ослаблены.
Дополнительные исследования. Рентгенограмма черепа (турецкое седло) в
норме. Остеопороз грудного в поясничного отделов позвоночного столба. Глазное
дно: артерии сужены, поля зрения не изменены.
ОГТТ: 6,8—8,2 ммоль/л. На УЗИ правая почка смещена книзу, верхняя часть
ее сливается с округлым, с нечеткими краями образованием. Уровень пролактина в
норме.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
158
Тестовые задания
1. Основным местом образования кортизола в надпочечниках является:
а. клубочковая зона
б. пучковая зона
в. сетчатая зона
г. мозговой слой
2. Наибольшей активностью из глюкокортикостероидов обладает:
а. кортикостерон
б. кортизол
в. 11-дезоксикортизол
г. кортизон
д. 11-дегидрокортикостерон
3. Наибольшей активностью из минералокортикостероидов обладает:
а. 18-оксикортикостерон
б. дезоксикортикостерон
в. альдостерон
г. 18-оксидезоксикортикостерон
4. Какой из синдромов не характерен для гиперкортицизма:
а. диспластическое ожирение
б. артериальная гипотензия
в. системный остеопороз
г. вторичный гипогонадизм
5. Механизм развития вторичного иммунодефицита, не характерный для
гиперкортицизма:
а. увеличение числа мутаций в лимфоцитарных ядрах
б. уменьшение общего количества лимфоцитов
в. снижение выработки интерферонов лимфоцитами
г. инволюция лимфоидной ткани
6. К осложнениям гиперкортицизма не относится:
а. сердечная недостаточность
б. инсульт
в. сепсиса, тяжелый пиелонефрит с хронической почечной
недостаточностью, стероидные психозы
г. гипотиреоз
7. Наиболее чувствительным лабораторным методом подтверждения
гиперкортицизма является:
а. определение уровня кортизола в крови
б. исследование суточной экскреции свободного кортизола с мочой
в. определение экскреции 17-ОКС с суточной мочой
г. проведение малой пробы с дексаметазоном
159
8. Для выявления опухоли гипофиза предпочтительнее проведение:
а. КТ
б. МРТ
в. Рентгеновского исследования
г. ЭЭГ
9. Необходимость исключения феохромоцитомы возникает в следующих
ситуациях, кроме:
а. сочетание сахарного диабета и артериальной гипертензии
б. наличие компонентов синдрома множественной эндокринной неоплазии.
в. любая форма артериальной гипертензии у детей
г. образование в области надпочечников, случайно выявленное при КТ или
МРТ
10.Маршевая (ортостатическая) проба используется с целью:
а. подтверждения гиперальдостеронизма
б. дифференциальной диагностики первичного и вторичного
гиперальдостеронизма
в. дифференциальной диагностики синдрома Конна и идиопатического
гиперальдостеронизма
г. подтверждения глюкокортикоидподавляемого гиперальдостеронизма
11.Оперативное лечение показано в следующих ситуациях:
а. глюкокортикоидподавляемый гиперальдостеронизм
б. вторичный гиперальдостеронизм
в. альдостерома
г. вторичный гиперальдостеронизм
12.Для андростеромы у женщин не характерно:
а. снижение либидо
б. вирилизация
в. нарушение менструального цикла
г. дермопатия
13.Кортикоэстрому нет необходимости дифференцировать с:
а. с синдромом Клайнфельтера
б. тиретоксикозом
в. заболеваниями печени
г. заболеваниями почек
14.Показанием к оперативному лечению инциденталомы не является:
а. выявление гормональной активности опухоли
б. опухоль диаметром 5 см и более
в. доброкачественный характер опухоли
г. увеличение размеров опухоли в ходе динамического наблюдения
160
Литература
1.Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Кременская В.Н. Дифференциальная
диагностика и лечение эндокринных заболеваний (руководство). – М:
«Медицина», 2002.
2.Бондарь И. А., Климонтов В.В. Болезни надпочечников: клиника, диагностика,
лечение. Новосибирск, 2005
3.Бондарь П.Н., Зелинский Б.А. Руководство к практическим занятиям по
эндокринологии. Киев, «Высшая школа», 1999.
4.Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. – Эндокринология. – М:
«Медицина»,2000.
5.Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни эндокринной
системы: Руководство для врачей. М.:Медицина, 2000.
6.Дедов И. И., Мельниченко Г. А., Пронин В. С. и др. Клиника и диагностика
эндокринных нарушений: Учебно-методическое пособие.- М.-Тверь: ООО
«Издательство «Триада», 2005
7.Дедов И.И., Бельцевич Д. Г. и др. Феохромоцитома. М., 2005
8.Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия заболеваний
эндокринной системы и нарушений обмена веществ. (Руководство) М:
«Литература», 2006.
9.Кэттайл В. Н., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы. М., 2001.
10.Лавин Н. (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999
11.Майстренко Н.А., Довганюк В.С., Фомин Н.Ф., Ромащенко П.Н. Гормональнонеактивные опухоли надпочечников. – СПб.: Издательство «ЭЛБИ», 2001.
161
ТИРЕОИДИТЫ.
Учебное пособие
162
Учебная цель: научить студентов способам клинической диагностики и лечения
тиреоидитов, а также подчеркнуть значимость ранней диагностики этих заболеваний.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
Студент должен знать:
Анатомо-физиологические особенности щитовидной железы (ЩЖ).
Классификацию тиреоидитов.
Этиологию тиреоидитов.
Синдромы тиреотоксикоза и гипотиреоза, встречающиеся при тиреоидитах.
Критерии диагностики аутоиммунного тиреоидита.
Дифференциальную диагностику тиреоидитов.
Медикаментозную терапию при тиреоидитах.
Показания к хирургическому лечению при тиреоидитах.
Особенности лечения больных гипотиреозом, страдающих нарушением функции
органов кровообращения.
Студент должен уметь:
Уметь выявить симптомы гипотиреоза, тиреотоксикоза на основании анамнеза и
данных объективного исследования.
Составить алгоритм дифференциальной диагностики в зависимости от ведущего
симптома (синдрома) заболевания у больного
Определить объем необходимых дополнительных исследований.
Уметь трактовать результаты пальпации ЩЖ, гормонального исследования,
гамма-сцинтиграфии, УЗИ.
Назначить адекватное патогенетическое и симптоматическое лечение
аутоиммунного, подострого и гнойного тиреоидита.
Проводить контроль адекватности проводимой терапии
Вопросы для самоконтроля.
1. Метаболизм и функции тиреоидных гормонов.
2. Эпонимические названия некоторых тиреоидитов
3. Возбудители острого тиреоидита
4. Основные диагностические критерии острого тиреоидита
5. Фазы течения подострого гранулематозного тиреоидита
6. Дифференциальная диагностики подострого тиреоидита и диффузного
токсического зоба
7. Факторы риска развития аутоиммунного тиреоидита
8. Особенности течения хронического фиброзного тиреоидита
9. Лечение острого и подострого тиреоидита.
10.Лечение аутоиммунного тиреоидита.
163
АНАТОМО-ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Щитовидная железа (ЩЖ), располагается на передней поверхности трахеи,
между щитовидным хрящом и 5-6-м кольцами трахеи и является единственным
органом, синтезирующим органические вещества, содержащие йод.
Масса ЩЖ у взрослого человека составляет 12-25 г, причем у женщин она
несколько выше по сравнению с мужчинами того же возраста.
ЩЖ имеет вид бабочки, крылья которой представлены левой и правой
долями, соединенными между собой перешейком. Размеры каждой доли
составляют 2,5-4 см в длину, 1,5-2 см в ширину и 1-1,5 см – толщины.
В 20-25% выявляется пирамидальная доля, располагающаяся над перешейком
и представляющая собой небольшое количество тироидной ткани. Реже выявляются
добавочные доли ЩЖ, располагающиеся в треугольнике, основанием которого
является подъязычная кость, а вершиной – щитовидный хрящ.
ЩЖ заключена в соединительнотканную оболочку, состоящую из наружной и
внутренней капсулы, в пространстве между которыми находятся сосуды,
возвратный нерв и околощитовидные железы.
ЩЖ закладывается на третьей неделе внутриутробного развития и к концу
третьего месяца (10-12 недель) беременности способна накапливать йод и
самостоятельно секретировать гормоны. Через 3 недели после рождения ЩЖ
находится под регуляторным контролем гипофиза. К рождению ЩЖ плода весит в
норме около 2 грамм, в возрасте 6 лет - 4 гр., в 13 лет - 8 гр., в 15 - 18 лет - 15 гр.
Основной морфофукциональной единицей ЩЖ является фолликул, имеющий
шарообразную форму и диаметр 200 мкм. Стенка фолликула выстлана
фолликулярным эпителием (тироцитами), а полость заполнена коллоидом,
основным компонентом которого является белок тиреоглобулин. Фолликулярные
клетки обладают уникальной способностью активного захвата аниона йода из крови
против градиента концентрации. Далее происходит органификация йода и его
присоединение с помощью тироидной пероксидазы к аминокислоте тирозину в
составе тиреоглобулина. В результате конденсации йодированных тирозинов в
тиреоглобулине образуются моно- ди-, три- и тетрайодтиронины.
Помимо фолликулярных клеток, в ЩЖ имеются так называемые С-клетки,
или парафолликулярные клетки, секретирующие кальцитонин – один из гормонов,
регулирующих гомеостаз кальция. Эти клетки выявляются в стенке фолликулов или
в интерфолликулярных пространствах.
ЩЖ синтезирует гормон тироксин (Т4), который содержит 4 атома йода. В
других тканях и органах (печень, почки и т.д.) при помощи дейодиназ Т4
конвертируется в Т3 (от Т4 отщепляется один атом йода и образуется более активный
трийодтиронин). Наибольшее биологическое значение имеет Т3, который активнее Т4
в 4-5 раз.
Биологическое действие тироидных гормонов более чем на 90%
осуществляется за счет Т3. Использование радиоиммунологического метода для
определения концентрации Т3 в сыворотке крови позволило установить, что около
80% циркулирующего Т3 в сыворотке крови является производным от Т4 вследствие
его периферического монодейодирования и только 20% Т3 сыворотки
непосредственно образуется в ЩЖ. Часть йода, оставшаяся после отщепления от
164
тироксина, вновь улавливается ЩЖ и включается в синтез гормонов. Часть йода
выводится из организма преимущественно мочой.
Синтез тироксина и трийодтиронина находится под контролем гипофиза,
вырабатывающего тиреотропный гормон (ТТГ). ТТГ стимулирует выработку
тироксина. В свою очередь, ТТГ чувствителен к содержанию в крови Т4 и Т3, т.е. при
их повышении в крови уровень ТТГ снижается, а при недостаточном количестве
повышается (по принципу отрицательной обратной связи).
ТИРЕОИДИТЫ
Тиреоидиты составляют неоднородную группу воспалительных заболеваний
ЩЖ с разной этиологией и многообразными клиническими проявлениями.
Клиническая классификация тиреоидита учитывает патоморфологические
особенности, тяжесть и продолжительность заболевания. Согласно этой
классификации различают:
1. Ocтpый тиpeoидит
2. Пoдocтpый тиpeoидит
- Пoдocтpый гpaнyлeмaтoзный тиpeoидит
- Пoдocтpый лимфoцитapный тиpeoидит
3. Аутоиммунный (лимфoцитapный) тиpeoидит
4. Xpoничecкий фибpoзный тиpeoидит
5. Специфические тиреоидиты
Поскольку история изучения тиреоидита насчитывает уже несколько сотен лет,
накопилось множество синонимов названий основных форм тиреоидита. Эти
синонимы приведены в табл.1.
Таблица 1. Синонимы разных форм тиреоидита.
Форма тиреоидита
Синонимы
(основной термин)
Острый тиреоидит
Острый гнойный тиреоидит, гнойный тиреоидит, острый
бактериальный тиреоидит, пиогенный тиреоидит, острый
струмит.
Подострый
Подострый тиреоидит, гранулематозный тиреоидит,
гранулематозный
тиреоидит де Кервена, болезнь де Кервена, зоб де Кервена,
тиреоидит
вирусный тиреоидит, гигантоклеточный тиреоидит.
Подострый
Безболевой
тиреоидит,
молчащий
тиреоидит,
лимфоцитарный
лимфоцитарный тиреоидит со спонтанно разрешающимся
тиреоидит
тиреотоксикозом, послеродовой тиреоидит.
Аутоиммунный
Хронический лимфоцитарный тиреоидит, тиреоидит
тиреоидит
Хашимото,
болезнь
Хашимото,
зоб
Хашимото,
хронический
тиреоидит,
лимфоматозная
струма,
хронический негнойный тиреоидит.
Хронический
Фиброзно-инвазивный тиреоидит, тиреоидит Риделя, зоб
фиброзный тиреоидит Риделя, струма Риделя, деревянистый тиреоидит.
165
1. ОСТРЫЙ ТИРЕОИДИТ.
Этиология. Причиной острого тиреоидита является бактериальная инфекция
Это редкое заболевание обычно вызвано Staphylococcus aureus, Streptococcus
hemolytica, Streptococcus pneumoniae или анаэробными стрептококками. Описаны и
другие возбудители, в частности Salmonella spp. и Escherichia coli, а также грибы
(например, возбудители кокцидиоидоза).
Инфекция распространяется гематогенным или лимфогенным путем либо в
результате прямого попадания возбудителя в ткань ЩЖ при травме. Острый тиреоидит
наблюдали и при пороках развития щитовидно-язычного протока - щитовидноязычной кисте или щитовидно-язычном свище.
Клиническая картина: боль и отек в области проекции ЩЖ (обычно на
передней поверхности шеи), причем боль иногда иррадиирует в ухо или нижнюю
челюсть, усиливается при глотании и поворотах головы. Возможны лихорадка и озноб.
При физикальном исследовании: покраснение кожи, сильная болезненность при
пальпации; при абсцессе - флюктуация.
Лабораторные и инструментальные исследования.
 В ОАК лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево.
 Содержание тиреоидных гормонов в сыворотке обычно нормальное, хотя
иногда общий T4 повышен.
 По УЗИ гипоэхогенный очаг.
 При сцинтиграфии ЩЖ пораженный участок не поглощает изотоп
(«холодный» очаг).
 При подозрении на острый тиреоидит проводят пункцию ЩЖ, делают мазки и
посев для выявления возбудителя.
Дифференциальная диагностика. Острый тиреоидит дифференцируют с
любым заболеванием, которое проявляется болезненностью и припухлостью передней
поверхности шеи, в том числе с подострым тиреоидитом, флегмоной шеи, острым
кровоизлиянием в кисту ЩЖ, аденомой и раком ЩЖ, инфекцией кисты щитовидноязычного протока.
Лечение. Антибактериальная терапия. Парентерально вводят антибиотики, к
которым чувствителен выявленный возбудитель. При наличии абсцесса –
хирургическое лечение - дренирование абсцесса.
Лечение нужно начинать как можно раньше и проводить его активно, поскольку
абсцесс может переместиться в средостение. Рецидивы острого тиреоидита
встречаются очень редко.
2. ПОДОСТРЫЙ ТИРЕОИДИТ.
а. Подострый гранулематозный тиреоидит. Этиология. Считается, что
причиной подострого гранулематозного тиреоидита является вирусная инфекция. О
вирусной этиологии свидетельствуют длительный продромальный период,
эпидемический характер и сезонное (зимой и осенью) учащение случаев заболевания.
Предполагают, что возбудителями могут быть вирус Коксаки, аденовирусы, вирус
эпидемического паротита, ECHO-вирусы, вирусы гриппа и вирус Эпштейна-Барра.
Существует генетическая предрасположенность к подострому гранулематозному
тиреоидиту, поскольку заболеваемость выше у лиц с HLA-Bw35.
Клиническая картина. Для продромального периода (продолжается несколько
недель) характерны миалгия, субфебрильная температура, общее плохое самочувствие,
166
ларингит, иногда дисфагия. Основной симптом клинической стадии болезни - боль на
одной стороне передней поверхности шеи, обычно иррадиирующая в ухо или нижнюю
челюсть с той же стороны. По мере прогрессирования заболевания боль нередко
распространяется и на другую сторону шеи. Боль может усиливаться при глотании или
при поворотах головы.
В течение заболевания можно выделить следующие фазы
 тиреотоксическая (продолжительность 4 – 10 недель);
 эутиреоидная
 гипотиреоидная (продолжительность 2 – 6 месяцев), которой может и не
быть;
При пальпации в области ЩЖ, чаще всего с одной стороны обнаруживается,
очень плотное, узловатое чрезвычайно болезненное образование. Нередко
болезненность настолько сильна, что до ЩЖ невозможно дотронуться. Реже
отмечается двусторонняя болезненность и зоб.
Тиреоидит с клинической картиной тиротоксикоза, как правило, встречается в
первые 4-10 недель развития заболевания и обусловлен разрушением тиреоцитов и
высвобождением большого количества тиреоидных гормонов из деструктивно
пораженных воспалительным процессом фолликулов ЩЖ. При этом тиротоксикоз
носит временный характер, в дальнейшем по мере деструкции и уменьшения
функционирующей ткани ЩЖ сменяется эутирозом, а затем (в более тяжелых
случаях) и гипотиреозом.
Лабораторные и инструментальные исследования.
 В ОАК обычно находят легкую нормохромную нормоцитарную анемию и
нормальное число лейкоцитов. Иногда наблюдается легкий лейкоцитоз. СОЭ
обычно > 50 мм/ч.
 Уровни общего T4 и общего T3 в сыворотке зависят от распространения и
тяжести воспалительного процесса и могут быть повышены вследствие
деструкции ткани железы в тиреотоксическую фазу. Однако общий T3 обычно
возрастает незначительно, поскольку соотношение T4 и T3, попадающих в кровь
при активном воспалении ЩЖ, такое же, как в самой железе. При развитии
гипотиреоидной фазы наблюдается снижение концентрации T4, а иногда и и T3.
 На протяжении нескольких недель после появления симптомов заболевания в
сыворотке могут обнаруживаться аутоантитела к тиреоглобулину и
микросомальным антигенам. Через несколько месяцев аутоантитела исчезают.
Появление аутоантител является, по-видимому, реакцией на попадание
тиреоглобулина в кровь, а не отражением первичного аутоиммунного процесса,
направленного против клеток ЩЖ.
 По УЗИ выявляются увеличение объема ЩЖ, зоны пониженной эхогенности в
одной или обеих долях.
 В острой стадии заболевания поглощение радиоактивного йода ЩЖ всегда
снижено, что обусловлено нарушением захвата йода из-за гибели тиреоцитов.
 При пункции ЩЖ в полученном материале обнаруживается смешанный
воспалительный инфильтрат с нейтрофилами, лимфоцитами, гистиоцитами и
гигантскими многоядерными клетками без казеоза. Данный метод не
167
используют для диагностики подострого гранулематозного тиреоидита, т.к. это
может вызвать ухудшение самочувствия пациента.
 При проведении теста Крайля (преднизолон 20 – 40 мг/сут внутрь) отмечается
уменьшение болезненности в шее, температуры и СОЭ через 24 – 72 часа.
Дифференциальная диагностика. Подострый гранулематозный тиреоидит
приходится дифференцировать с другими заболеваниями ЩЖ и нетиреоидными
заболеваниями, которые сопровождаются болями в передней части шеи, ухе или
нижней челюсти. Эти заболевания перечислены в табл. 2.
Лечение. Лечение симптоматическое. При легкой боли назначают нестероидные
противовоспалительные средства (аспирин в дозе 500 мг каждые 6 ч) в течение 3
месяцев.
Почти всегда удается уменьшить боль с помощью преднизолона (по 30 - 40 мг в
сутки внутрь), причем эффект, как правило, наступает уже через 24 - 72 часа после
начала приема. Отсутствие быстрого обезболивающего эффекта преднизолона
ставит под сомнение диагноз подострого гранулематозного тиреоидита. Через 1-3
недели начинают снижать дозы преднизолона на 5 мг каждую неделю до полной
отмены. Длительность лечения преднизолоном в среднем составляет 3-4 месяца. В
процессе отмены преднизолона боль иногда усиливается. В таких случаях дозы
преднизолона вновь увеличивают, а затем опять снижают.
Для устранения симптомов тиреотоксикоза назначают β-адреноблокаторы
(эгилок, атенолол per os по 25-50 мг 2 раза в день или анаприлин, по 20-40 мг 3-4 раза в
сутки). Антитиреоидные средства не применяют. В гипотиреоидную фазу проводят
заместительную терапию левотироксином по 25-100 мкг/сут.
б. Подострый лимфоцитарный тиреоидит (послеродовой тиреоидит).
Послеродовой тиреоидит – особая форма тиреоидита, развивающаяся после
родов у 5-10% женщин, вероятно, аутоиммунного генеза.
Этиология. Подострый лимфоцитарный тиреоидит – вероятно, аутоиммунное
заболевание. У большинства больных выявляются антитиреоидные аутоантитела.
Существует генетическая предрасположенность к подострому лимфоцитарному
тиреоидиту, так как у больных с высокой частотой встречаются HLA-DR3 и HLA-DR5.
Сходство клинического течения подострого гранулематозного тиреоидита и
подострого лимфоцитарного тиреоидита указывает на возможную вирусную
этиологию последнего. Однако при подостром лимфоцитарном тиреоидите редко
обнаруживают антитела к вирусам и отсутствует характерный для вирусных инфекций
продромальный период.
Клиническая картина. Заболевание развивается через 8-12 недель после родов
и характеризуется транзиторным тиреотоксикозом (чаще легкой степени), который
затем переходит в гипотиреоидную фазу длительностью 6-8 недель, после чего
восстанавливается эутиреоидное состояние. Переход в стойкий гипотиреоз бывает
редко. При осмотре часто находят диффузный зоб небольших размеров. ЩЖ
безболезненная, увеличенная, уплотненная. Почти у половины больных зоба нет.
По клинической картине подострый лимфоцитарный тиреоидит очень трудно
отличить от диффузного токсического зоба (ДТЗ).
Диагностика.
Критериями диагноза послеродового (безболевого) тиреоидита являются:
168
• связь заболевания с родами;
• умеренно увеличенная, уплотненная, безболезненная ЩЖ;
• транзиторный тиреотоксикоз, носящий деструктивный характер, для которого
характерно низкое поглощение радиоактивного йода на фоне повышения в
крови уровня свободного Т4 и/или Т3; отсутствие в крови высокого титра
тиреостимулирующих антител в комплексе с указанными критериями отличает
транзиторный тиреотоксикоз на фоне послеродового тиреоидита от ДТЗ;
• высокий титр антимикросомальных антител;
• диффузные или мультифокальные гипоэхогенные изменения при УЗИ ЩЖ;
• лимфоидная инфильтрация при гистологическом и цитологическом
исследованиях;
• повышение в крови уровня антимикросомальных антител при беременности
(индикатор тиреоидной деструкции) является фактором риска развития
послеродового тиреоидита.
Дифференциальная диагностика. Если ДТЗ исключен, подострый
лимфоцитарный тиреоидит дифференцируют с другими формами тиреотоксикоза,
характеризующимися низким поглощением радиоактивного йода ЩЖ. Анамнез и
физикальное исследование почти всегда позволяют различить формы тиреотоксикоза.
Например, если в анамнезе имеются указания на недавнее применение йодсодержащих
лекарственных средств, прием тиреоидных гормонов или их потребление с пищей,
правильный диагноз установить нетрудно (см. табл. 2).
Таблица 2. Дифференциальный диагноз при тиреотоксикозе с пониженным
поглощением радиоактивного йода ЩЖ.
Заболевание
Подострый
лимфоцитарный
тиреоидит
Подострый
гранулематозный
тиреоидит
Начало
Острое
Острое
Тиреотоксикоз,
вызванный йодом
Острое
Диффузный
токсический зоб,
вызванный
большими дозами
йодсодержащих
препаратов
Постепенное
Щитовидная
железа
Антитиреоидные аутоантитела
Плотный зоб,
безболезненный
при пальпации
Выявляются
более чем в
50% случаев
Выявляются на
начальной
Зоб, болезненный
стадии болезни,
при пальпации
вскоре
исчезают
Зоб часто
многоузловой
Не выявляются
Диффузный зоб
Выявляются
более чем в
80% случаев
169
T4- и T3секретирующая
тератома яичника
(яичниковая
струма)*
Постепенное
Метастазирующий
фолликулярный
Постепенрак щитовидной
ное
железы*
Передозировка
тиреоидных
гормонов
Разное
Нормальная
Не выявляются
Может
пальпироваться
узел
Не выявляются
Нормальная
Не выявляются
* — редкое заболевание
Стадии заболевания и лечение. По течению подострый лимфоцитарный
тиреоидит весьма сходен с подострым гранулематозным тиреоидитом.
 Начальная, или тиреотоксическая, стадия длится от 6 нед. до 3-4 мес. (редко
дольше). Лечение направлено на устранение симптомов тиреотоксикоза. Обычно
эффективны β-адреноблокаторы per os (эгилок, атенолол 25-50 мг 2 раза в день
или анаприлин 20-40 мг внутрь 3-4 раза в сутки. Антитиреоидные средства
неэффективны, и применять их не следует.
 После
тиреотоксической
стадии
наступает
эутиреоидная
стадия
продолжительностью примерно 3-4 нед; на этой стадии запасы гормонов в ЩЖ
постепенно истощаются.
 Затем у 25 - 40% больных развивается гипотиреоидная стадия. Могут появляться
не только гормонально-метаболические, но и клинические признаки гипотиреоза.
Гипотиреоз сохраняется обычно не дольше 2 - 3 мес и требует назначения
левотироксина (по 100-150 мкг/сут).
 После гипотиреоидной стадии обычно наступает эутиреоидная стадия. Однако
почти у трети больных сохраняются признаки патологии ЩЖ: зоб, усиленная
реакция ТТГ на экзогенный тиролиберин или даже клинически выраженный
гипотиреоз. Поэтому больные, перенесшие подострый лимфоцитарный
тиреоидит, нуждаются в длительном наблюдении.
Подострый послеродовой лимфоцитарный тиреоидит может рецидивировать при
следующей беременности.
АУТОИММУННЫЙ ТИРЕОИДИТ.
Аутоиммунный тиреоидит (АИТ) является наиболее частым из всех
заболеваний ЩЖ. Аутоиммунный (лимфоматозный) тироидит описан Хашимото в
1912 г., который выявил изменение специфического морфологического строения
железы с обязательным наличием 4 характерных признаков:
 диффузная инфильтрация железы лимфоцитами;
 специфическое образование лимфоидных фолликулов;
 деструкция эпителиальных клеток
170
 пролиферация фиброзной (соединительной) ткани, которая замещает
нормальную структуру ЩЖ.
Заболевание чаще встречается у женщин (по данным некоторых авторов,
соотношение лиц женского и мужского пола составляет 15:1) в возрасте 40-50 лет.
Это органоспецифическое аутоиммунное заболевание. Считается, что основной
его причиной служит дефект CD8-лимфоцитов (T-супрессоров), вследствие которого
CD4-лимфоциты (T-хелперы) получают возможность взаимодействовать с антигенами
клеток ЩЖ. У больных хроническим лимфоцитарным тиреоидитом часто встречается
HLA-DR5, что свидетельствует о генетической предрасположенности к данному
заболеванию.
Антитела к ЩЖ в сыворотке крови больных, страдающих аутоиммунным
тиреоидитом, впервые были обнаружены в 1956 г. В дальнейшем было установлено,
что при этом заболевании выявляются антитела к тироглобулину, второму
коллоидному антигену, пероксидазе щитовидной железы (микросомальному
антигену).
Титр антитироидных антител при аутоиммунном тиреоидите зависит от
активности аутоиммунного процесса и может снижаться по мере увеличения
длительности заболевания.
В зависимости от размеров ЩЖ и клинической картины аутоиммунный
тиреоидит следует подразделять на:
1) гипертрофическая форма аутоиммунного тиреоидита, или тиреоидит Хашимото
(ЩЖ плотная, диффузная, ее функция не нарушена, но чаще отмечаются умеренные
нарушения ее функции – гипотиреоз или тиреотоксикоз)
2) атрофическая форма аутоиммунного тиреоидита (ЩЖ никогда не была
увеличенной или раньше отмечалось умеренное увеличение ЩЖ, а в момент
обследования объем ЩЖ не увеличен, функционально – гипотиреоз).
Клиническая картина. Заболевание чаще всего выявляют у женщин 30-50 лет с
бессимптомным зобом. Женщины составляют примерно 95% больных.
Аутоиммунный
тиреоидит может
манифестировать
транзиторной
тиреотоксической фазой, которая в литературе часто обозначается как хашитоксикоз.
В патогенезе хашитоксикоза имеют значение два механизма: тиреотоксикоз
может носить деструктивный (тиреолитический) характер, аналогичный таковому при
«молчащем» и послеродовом тиреоидите, или же развивается истинный гипертиреоз за
счет транзиторной продукции стимулирующий антител к рецептору ТТГ. Как правило,
хашитоксикоз длится обычно 2 – 4 недели (но не более 6 месяцев) и не выходит за
порог субклинического тиреотоксикоза (изолированное подавление уровня ТТГ при
нормальном Т4 и Т3), может иметь лишь скудные симптомы и, таким образом,
чаще всего выявляется случайно. По мере деструкции фолликулярного аппарата ЩЖ
развивается эутиреоидное состояние, а затем гипотиреоз.
Клиническая картина в момент осмотра определяется функциональным
состоянием ЩЖ (наличием гипотиреоза, эутиреоза или тиреотоксикоза). Симптомы
гипотиреоза проявляются только при значительном снижении уровней T4 и T3.
Обычные жалобы: ощущение давления, напряженность или боли на передней
поверхности шеи. Иногда наблюдаются легкая дисфагия или охриплость голоса.
Неприятные ощущения на передней поверхности шеи могут быть вызваны быстрым
171
увеличением ЩЖ, однако чаще она увеличивается постепенно и бессимптомно. При
осмотре обычно обнаруживают симметричный, очень плотный, подвижный зоб, часто
неравномерной или узловатой консистенции.
У пожилых больных (средний возраст - 60 лет) иногда встречается атрофическая
форма заболевания - первичный гипотиреоз. В таких случаях зоб обычно отсутствует, а
дефицит тиреоидных гормонов проявляется вялостью, сонливостью, охриплостью
голоса, отечностью лица, брадикардией. Считается, что первичный гипотиреоз вызван
тиреоблокирующими
аутоантителами,
либо
разрушением
тироцитов
цитотоксическими антитиреоидными аутоантителами.
Лабораторные и инструментальные исследования.
 Изменение уровня ТТГ, Т4 в сыворотке крови является наиболее ранним
диагностическим признаком нарушения функции ЩЖ.
 Лабораторными маркерами аутоиммунного тиреоидита являются антитела к
ЩЖ. В то же время нужно знать, что классические антитиреоидные антитела
(антитела к тироидной пероксидазе – АТ к ТПО и антитела к тиреоглобулину –
АТ к ТГ) являются неспецифическим маркером любой аутоиммунной
патологии ЩЖ. Носительство антител к ЩЖ многократно превышает
распространенность гипотиреоза в популяции, что свидетельствует о том, что
наличие в крови этих антител далеко не всегда заканчивается гипотиреозом.
 Ультразвуковые признаки аутоиммунного тиреоидита - неоднородность
структуры (гипер-, гипоэхогенные участки), также возможны изменения
размеров железы.
 Пункционную биопсию проводят только при сочетании аутоиммунного
тиреоидита с узловым образованием для исключения онкологической
патологии (при классическом гипертрофическом варианте аутоиммунного
тиреоидита в ЩЖ выявляется массивная лимфоидная инфильтрация с
формированием лимфоидных фолликулов, оксифильная трансформация
тиреоцитов, при атрофическом варианте доминируют явления фиброза).
 При сцинтиграфии ЩЖ обычно обнаруживают ее симметричное увеличение с
неравномерным распределением изотопа. Иногда визуализируется одиночный
холодный узел. Поглощение радиоактивного йода ЩЖ может быть
нормальным, пониженным или повышенным. Следует отметить, что
сцинтиграфия ЩЖ и проба с поглощением радиоактивного йода при
подозрении на хронический лимфоцитарный тиреоидит имеют небольшое
диагностическое значение. Однако ценность результатов этих проб возрастает,
если в ЩЖ обнаружен одиночный узел или если увеличение ЩЖ
продолжается, несмотря на лечение тиреоидными гормонами.
Диагноз аутоиммунного тиреоидита устанавливается только в случае
обязательного наличия 3 больших диагностических критериев.
«Большими» диагностическими признаками, сочетание которых позволяет
установить диагноз АИТ, являются:
- первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический);
- наличие антител к ткани ЩЖ;
- ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии.
172
В случае отсутствия хотя бы одного из критериев диагноз аутоиммунного
тиреоидита носит вероятностный характер.
Лечение. В настоящее время для заместительной терапии гипотиреоза
применяются преимущественно препараты содержащие тироксин (L–тироксин,
эутирокс, баготирокс). Препарат обеспечивает стабильные уровни не только Т4 , но
и Т3 в крови.
Значительно реже используется трийодтиронин (синтетический Т3). Обычно
его не применяют в качестве длительной монотерапии, а используют в комбинации
с Т4. В последнем случае трийодтиронин используется, если монотерапия
тироксином не позволяет достичь состояния эутиреоза. Другим показанием к
назначению Т3 является достаточно редко встречающийся периферический
гипотиреоз, когда нарушается периферическая конверсия Т4 в Т3.
В настоящее время на фармацевтическом рынке широко представлены и
комбинированные препараты тиреоидных гормонов, содержащие Т4 и Т3. В состав
некоторых их них входит также неорганический йод в физиологической или
субфизиологической дозировках.
Таблица 5. Основные тиреоидные препараты.
Препарат
L -тироксин
Эутирокс
Трийодтиронин
Тиреокомб
Йодтирокс
Тиреотом
Тиреотом-форте
Баготирокс
Содержание в одной таблетке (в мкг)
Левотироксина
Трийодтиронина
Калия
(Т4)
(Т3)
йодида
25, 50, 100, 200
25, 50, 75, 100, 125,
150, 200
50
70
10
150
100
130,8
40
10
120
30
50, 100, 150
-
Препараты, содержащие Т4.
При пероральном приеме всасывается 60-80% тироксина, пик всасывания
наступает через 6-8 часов. Период полураспада препаратов составляет 6-8 дней,
латентный период (до проявления первых признаков клинического эффекта)
продолжается 2-3 дня, а длительность действия достигает 1-3 недель. Всю суточную
дозу тироксина принимают внутрь 1 раз в сутки за 30 минут до завтрака с
небольшим количеством жидкости.
Препараты, содержащие Т3.
При пероральном приеме всасывается 90-100% Т3, пик всасывания
наблюдается спустя 2-3 часа. Латентный период при применении Т3 составляет 6-12
173
часов, период биологического полураспада - 1 сутки. Длительность действия Т3
меньше, чем Т4 и составляет 5-10 дней.
После нормализации уровня ТТГ контрольные исследования в первые
несколько лет проводятся с интервалом 1 раз в 6 месяцев, затем 1 раз в год.
ХРОНИЧЕСКИЙ ФИБРОЗНЫЙ ТИРЕОИДИТ.
Это очень редкое воспалительное заболевание, характеризующееся
выраженным фиброзом ЩЖ и окружающих тканей и признаками сдавления
близлежащих органов.
Этиология. Причина хронического фиброзного тиреоидита неизвестна.
Клиническая картина. Заболевание проявляется симптомами сдавления
возвратного гортанного нерва; больные жалуются на давление в области шеи,
затруднение дыхания и глотания. При пальпации находят крайне плотную
неподвижную ЩЖ. Равномерно увеличенной может быть вся железа или только
одна доля; иногда железа кольцом охватывает трахею.
Хронический фиброзный тиреоидит может сочетаться с другими синдромами
очагового склероза, в том числе с фиброзом средостения и забрюшинного
пространства, а также с холангитом.
При исследовании функции ЩЖ примерно у 25% больных обнаруживают
гипотиреоз. Антитиреоидные аутоантитела, как правило, отсутствуют. При
сцинтиграфии ЩЖ находят сниженное включение изотопа в пораженные участки.
Лечение. Хирургическое лечение показано при больших размерах зоба и
признаках сдавления окружающих органов, обструкции дыхательных путей.
Показаны тиреоидные гормоны, даже при отсутствии клинических признаков
гипотиреоза, препараты кальция, витамин D при явлениях гипопаратиреоза.
Эхографическая картина хронического аутоиммунного тиреоидита. Размеры железы значительно
увеличены, общая эхогенность ткани снижена. Эхоструктура ткани неоднородная за счет
множественных участков пониженной эхогенности различной формы и размера. На снимке
представлено продольное сечение правой доли.
174
Ситуационные задачи.
Задача 1.
Больной Р., 58 лет, обратился в поликлинику с жалобами на давление в
области шеи, затруднение дыхания и глотания, общую слабость, сонливость,
раздражительность, сухость кожных покровов, увеличение в размерах ЩЖ,
охриплость голоса.
Из анамнеза: три года назад впервые заметил увеличение в размерах ЩЖ, в
течение года начали беспокоить ощущение сдавления шеи, затруднение дыхания и
глотания, постепенно усиливаясь, в течение 3 месяцев появилась слабость,
сонливость, раздражительность.
Объективно. Кожа сухая, бледная, индекс массы тела – 36. Пульс 61 в мин.,
АД – 110/75 мм.рт.ст., тоны сердца приглушены. ЩЖ увеличена до II степени по
ВОЗ, плотная, бугристая, безболезненная.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 2.
Больной Н., 34 лет, обратился в поликлинику с жалобами на боль в области
проекции ЩЖ (на передней поверхности шеи), иррадиирующую в правое ухо,
усиливающуюся при глотании и поворотах головы. Повышение температуры тела до
380С, слабость, миалгии.
Из анамнеза: Две недели назад перенес пневмонию. Три дня назад (после
переохлаждения) появилось ощущение дискомфорта и боль в области ЩЖ,
повысилась температура тела до 380С. К врачу не обращался. Самостоятельно
принимал парацетамол в течение 2 дней, однако эффекта не было, боли в области
ЩЖ усилились.
Объективно. Кожа обычной окраски, влажная, индекс массы тела – 24. Пульс
78 в мин., АД – 115/80 мм.рт.ст. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, резко
болезненная при пальпации, кожа над ЩЖ гиперемирована.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 3.
Больная Г., 38 лет, поступила в клинику с жалобами на общую слабость,
недомогание, головные боли, склонность к запорам, ломкость ногтей, сухость
кожных покровов, отеки.
Из анамнеза: вышеописанные жалобы беспокоят два года постепенно
прогрессируя. Самостоятельно принимала диуретики (по поводу отеков), однако
эффекта не было.
Объективно. Кожа сухая, бледная, отеки на ногах до коленных суставов,
периорбитальные отеки, индекс массы тела – 40. Пульс 56 в мин., АД – 95/65
мм.рт.ст., тоны сердца приглушены. ЩЖ не увеличена, безболезненная.
По УЗИ ЩЖ расположена обычно, общий объем железы – 6,5 см3,
175
эхогенность снижена, узловых образований нет.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
Задача 4.
Больной Н., 19 лет, обратился в поликлинику с жалобами на боль в области
правой доли ЩЖ, иррадиирущую в правое ухо, и нижнюю челюсть, усиливающуюся
при глотании и поворотах головы. Повышение температуры тела до 38,20С, слабость,
головные боли, миалгии, сердцебиение, потливость.
Из анамнеза: Неделю назад перенес ОРВИ. Два дня назад (после
переохлаждения) появилось ощущение дискомфорта и боль в области ЩЖ,
повысилась температура тела до 380С, потливость, сердцебиения, снижение
аппетита.
Объективно. Кожа обычной окраски, влажная, индекс массы тела – 21. Пульс
88 в мин., АД – 115/80 мм.рт.ст. При пальпации в области правой доли ЩЖ,
обнаруживается, плотное, узловатое, болезненное образование. ЩЖ не увеличена,
кожа над ЩЖ не измена.
5. какой диагноз можно предположить, почему?
6. какое обследование необходимо провести?
7. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
8. какое лечение следует назначить?
Задача 5.
Больная Д., 45 лет, обратилась к врачу с жалобами на общую слабость, отеки,
сонливость, давление в области шеи, особенно при ношении одежды с воротником,
увеличение в размерах ЩЖ, ощущение дискомфорта в области ЩЖ в положении
лежа на спине.
Из анамнеза: год назад впервые заметила увеличение в размерах ЩЖ, тогда
же начали беспокоить слабость, раздражительность, сердцебиения, потливость,
снижение массы тела. Через месяц состояние улучшилось, однако, ЩЖ в размерах
не уменьшилась. В течение этого времени никакого лечения не получала. Три
месяца назад появились слабость, отеки, сонливость.
Объективно. Кожа сухая, бледная, индекс массы тела – 27. Пульс 60 в мин.,
АД – 120/80 мм.рт.ст. ЩЖ увеличена до II степени по ВОЗ, плотная,
безболезненная.
По УЗИ ЩЖ расположена обычно, общий объем железы – 62,9 см3,
эхогенность снижена.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
176
Тестовые задания.
1. Для характеристики функции ЩЖ более информативно:
а. сканирование ЩЖ
б. определение в крови Т3, Т4, ТТГ
в. лимфография
г. определение в крови антител к тиреоглобулину
д. ультразвуковое исследование ЩЖ
2. Секреция ТТГ в гипофизе контролируется тиреоидными гормонами:
а. только Т3
б. только Т4
в. Т3 и Т4
г. не контролируется
3. Основной компонент патогенеза острого тиреоидита:
а. аутоиммунный
б. инфекционный
в. иммунодефицит
г. аллергический
4. Тест Крайля при подостром гранулематозном тиреоидите:
а. положителен
б. отрицателен
в. различный результат
г. не применяется
5. Поглощение радиоактивного йода ЩЖ при проведении сцинтиграфии у
больных с подострым лимфоцитарным тиреоидитом:
а. снижено
б. повышено
в. не определяется
г. не применяется в диагностике
6. Аутоиммунный тиреоидит встречается чаще у:
а. мужчин
б. женщин
7. Антитела к рецептору ТТГ определяются при:
а. аутоиммунном тиреоидите
б. болезни Грейвса
в. сахарном диабете 1 типа
г. беременности
8. Антитела к рецептору тиреоглобулина более характерны для:
а. аутоиммунного тиреоидита
177
а. болезни Грейвса
б. сахарного диабета 1 типа
в. беременности
9. Антитела к тиреоидной пероксидазе наиболее часто определяется при:
а. аутоиммунном тиреоидите
а. болезни Грейвса
б. сахарного диабета 1 типа
в. беременности
10. Какой формы аутоиммунного тиреоидита не существует:
а. гипертрофическая
б. атрофическая
в. мегалическая
11. К «большим» диагностическим признакам АИТ не относятся:
а. первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический);
б. наличие антител к ткани ЩЖ;
в. ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии
г. наличие тиреотоксикоза
12. Оперативное вмешательство при АИТ показано при:
а. при подозрении на злокачественное новообразование
б. всегда
в. по жизненным показаниям
Библиография.
1. И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В.В. Фадеев. Эндокринология: Учебник.М.:Медицина, 2000.
2. И. И. Дедов, М. И. Балаболкин, Е. И. Марова и др. Болезни эндокринной
системы: Руководство для врачей. М.:Медицина, 2000.
3. И. И. Дедов, Г. А. Мельниченко, В. С. Пронин и др. Клиника и диагностика
эндокринных нарушений. М.: «Триада», 2005
4. Н. Лавин (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999
5. В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко. Гипотиреоз: руководство для врачей. М., 2002
6. В. В. Фадеев. Заболевания щитовидной железы в регионе легкого йодного
дефицита: эпидемиология, диагностика, лечение. М., 2005
7. Диффузный эутиреоидный зоб эпидемиология, диагностика, лечение CONSILIUM-MEDICUM Том 07-N 9-2005
8. Мифы отечественной тиреоидологии и аутоиммунный тиреоидит CONSILIUM-MEDICUM Том 3-N 11-2001
178
ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВЫЙ ОБМЕН.
НОРМА И ПАТОЛОГИЯ.
ЗАБОЛЕВАНИЯ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ.
Учебное пособие
179
Учебная цель: дать студентам базисные знания о принципах диагностики, лечения
гипер-, гипопаратиреоза.
Студент должен знать:
1. Физиологию фосфорно-кальциевого обмена
2. Этиологические факторы и патогенез синдрома гипер-, гипокальциемии
3. Клинические проявления при гипер- и гипопаратиреозе
4. Лабораторную и инструментальную диагностику синдромов гипер- и
гипопаратиреоза
5. Методы лечения данных синдромов
6. Формы гиперпаратиреоза, гипопаратиреоза
7. Отличительные черты таких состояний как псевдогиперпаратиреоз,
псевдогипопаратиреоза и псевдопсевдогипопаратиреоз.
Студент должен уметь:
1. Выявлять основные клинические признаки гипер- и гипопаратиреоза
2. Своевременно назначать необходимые дополнительные исследования для
подтверждения диагноза
3. Составлять
алгоритм
дифференциальной
диагностики
гипери
гипопаратиреоза
4. Освоить тактику патогенетического и симптоматического лечения
эндокринных заболеваний паращитовидных желез
5. Овладеть методикой оказания необходимой медицинской помощи при
судорожном синдроме гипопаратиреоза
Вопросы для самоконтроля
1. Анатомия и физиология паращитовидных желез
2. Основные механизмы регуляции фосфорно-кальциевого обмена
3. Состояния, сопровождающиеся гиперкальциемией
4. Состояния, сопровождающиеся гипокальциемией
5. Клинические проявления гипер-, гипопаратиреоза
6. Диагностика и дифференциальная диагностика различных
гипопаратиреоза
7. Лечение при гипер-, гипопаратиреозе
форм
180
РЕГУЛЯЦИЯ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА.
РЕГУЛЯЦИЯ ОБМЕНА КАЛЬЦИЯ.
Главные регуляторы обмена кальция и фосфора - паратиреоидный гормон (ПТГ),
витамин D и кальцитонин. Мишени этих гормонов - костная ткань, почки и тонкая кишка. В
регуляции метаболизма кальция и фосфора участвуют и другие факторы: ПТГ-подобные
пептиды, цитокины (интерлейкины-1, -2, -6; трансформирующие факторы роста -α и -β;
факторы некроза опухолей -α и -β), тромбоцитарный фактор роста, инсулиноподобный
фактор роста I и II (ИФР-I, ИФР-II), а также ИФР-связывающие белки.
Концентрация кальция во вне- и внутриклеточной жидкости поддерживается в
очень узких пределах, что жизненно важно для нормального функционирования
физиологических систем. Этот элемент находится преимущественно вне клетки. Его
внутриклеточная концентрация составляет около 1/10 000 от концентрации вне
клетки.
Нормальный уровень кальция в крови 2,2-2,6 ммоль/л, ионизированного
1,0 -1,2 ммоль/л.
Нервное проведение, сокращение мышцы и свертывание крови зависят от
нормального содержания кальция. Он служит кофактором многих ферментативных
реакций и связующим звеном между возбуждением и сокращением мышц. Кроме
того, прочность и структура скелетной системы зависят от наличия солей кальция в
белковом матриксе кости.
Около 50 % общей концентрации кальция в крови находится в
ионизированном состоянии (Са2+), остальная его часть, в связанной с белками
форме. Ионизированный кальций биологически активен и играет ключевую роль в
осуществлении нервно-мышечной передачи и свертывании крови. Внеклеточный
ионизированный кальций находится в равновесном состоянии с резервной формой
кальция, депонированной в костях. У взрослого человека костная ткань содержит
более 1000 г кальция, который выполняет как структурную, так и накопительную
функцию.
В таблице представлены данные о суточной потребности кальция. В рационе жителя
средней полосы России содержится около 800 мг кальция, следовательно, после
наступления менопаузы у женщин и после 65 лет у лиц обоих полов необходимы добавки
солей кальция.
Суточная потребность в кальции в разные возрастные периоды, а также при
некоторых физиологических состояниях.
181
Механизмы, участвующие в поддержании нормальной концентрации
ионизированного внеклеточного кальция, регулируют его абсорбцию в желудочнокишечном тракте, экскрецию почками и процессы обмена в костях. Организм
защищает себя от гипокальциемии, увеличивая его абсорбцию в желудочнокишечном тракте, уменьшая почечную экскрецию и повышая скорость разрушения
костей и деминерализации. Высокие концентрации кальция во внеклеточном
пространстве приводят к снижению его абсорбции в желудочно-кишечном тракте,
увеличению экскреции почками и усилению минерализации костей.
Паратиреоидный гормон. Паратиреоидный гормон (ПТГ) - это белковый
гормон, секретируемый паращитовидными железами в ответ на низкую
концентрацию ионизированного кальция во внеклеточной жидкости. ПТГ
способствует входу кальция во внеклеточную жидкость тремя путями: повышением
абсорбции в желудочно-кишечном тракте, повышением почечной реабсорбции,
усилением резорбции и деминерализации костей.
Регулирует секрецию ПТГ кальциевый рецептор на поверхности
паратиреоидной клетки. Молекула ПТГ выделяется в ответ на стимуляцию низкой
концентрацией кальция. Она синтезируется как часть большой молекулыпредшественника - пре-пропаратиреоидного гормона, которая расщепляется с
образованием
меньшей
молекулы
пропаратиреоидного
гормона.
Пропаратиреоидный гормон снова ферментативно расщепляется с образованием
активной молекулы ПТГ, состоящей из 84 аминокислот. Циркулирующий в крови
ПТГ имеет период полусуществования около 10 мин и в периферических тканях
расщепляется на более мелкие части. Только молекула ПТГ является активной.
ПТГ оказывает различные воздействия на метаболизм кальция и всегда
приводит к повышению его концентрации во внеклеточной жидкости.
Эффекты ПТГ.
 Повышает реабсорбцию кальция в почечных канальцах, что ведет к
уменьшению его экскреции с мочой и повышению концентрации
внеклеточного кальция.
 Уменьшает реабсорбцию фосфата в почечных канальцах, что сопровождается
повышением его экскреции с мочой и снижением содержания фосфата во
внеклеточном пространстве. Концентрация внеклеточного кальция при этом
возрастает.
 Активирует витамин D3 (стимулирует синтез кальцитриола - 1,25(OH)2D3 из
кальцидиола - 25(OH)D3 в проксимальных извитых канальцах) вследствие чего,
повышается абсорбция кальция в желудочно-кишечном тракте (в тонкой
кишке).
 Активируют обменные процессы в костях путем стимуляции остеобластов,
функционирующих сопряженно с остеокластами. Повышение активности
остеокластов делает кальций костей доступным для обмена с внеклеточным
кальцием.
В ответ на снижение внеклеточной концентрации кальция наблюдается
быстрое выделение ПТГ паращитовидными железами. Его влияние на почечную
регуляцию баланса кальция и фосфата и деминерализацию костей сказывается
практически немедленно. Эффект ПТГ на метаболизм витамина D3 и
опосредованные последним влияния на абсорбцию кальция проявляются через
182
больший период времени.
Механизм действия ПТГ подобен таковому у многих других пептидных
гормонов. Он сначала связывается с аденилатциклазной системой клеточной
мембраны, что приводит к образованию внутри клетки циклического
аденозинмонофосфата (цАМФ). Этот вторичный переносчик опосредует
биологический эффект на клеточном уровне в почках и костях.
Витамин D3. Под этим названием объединяют несколько жирорастворимых
веществ, в том числе - кальцитриол (1,25(OH)2D3 / 1,25-дигидроксивитамин D3), кальцидиол
(25(OH)D3), холекальциферол (витамина D3) и эргокальциферол (витамина D2).
Кальцитриол образуется из холекальциферола или эргокальциферола.
Холекальциферол синтезируется в организме человека и поступает в него с пищей, а
эргокальциферол поступает только с пищей.
Вместе с ПТГ витамин D3 является важным регулятором минерального обмена
веществ и представляет собой жирорастворимую молекулу. Многие продукты,
особенно молочные, содержат витамин D3. Всасывание в кишечнике происходит
одновременно с жирами, и на этот процесс влияют те же факторы, что и на
абсорбцию жиров. Поскольку витамин D3 жирорастворимое соединение, организм
способен его накапливать, благодаря чему большинство людей переносят
значительные колебания в поступлении витамина D3 с пищей и степени
ультрафиолетового облучения без развития недостаточности витамина D3.
В эпидермисе из провитамина D3 (7-дегидрохолестерина) под действием
ультрафиолетового облучения синтезируется превитамин D3 , который затем превращается
в холекальциферол путем термической изомеризации (при температуре тела). В эпидермисе
холекальциферол связывается с витамин-D-связывающим белком, в таком виде поступает в
кровь и переносится в печень.
В печени холекальциферол и эргокальциферол превращаются в 25(OH)D3 (25гидроксихолекальциферол, кальцидиол) путем 25-гидроксилирования. Кальцидиол - это
основной циркулирующий метаболит холекальциферола и эргокальциферола. Поэтому по
концентрации 25(OH)D3 можно судить о содержании в организме всех форм витамина D.
В норме концентрация 25(OH)D3 в сыворотке составляет 15-60 нг/мл. Надо учитывать, что
уровень 25(OH)D3 максимален летом и минимален зимой и ранней весной. Гормональная
активность 25(OH)D3 в 10 - 100 раз ниже активности 1,25(OH)2D3.
Образовавшийся в печени кальцидиол в комплексе с витамин-D-связывающим
белком поступает в кровь и переносится к почкам, где в клетках проксимальных извитых
канальцев подвергается 1- или 24-гидроксилированию. В результате образуются
гормонально-активная форма витамина D - 1,25(OH)2D3 (кальцитриол) и 24,25(OH)2D3
(24,25-дигидроксивитамин D3). Обе реакции катализируются митохондриальным
ферментом 1α-гидроксилазой.
Витамин-D-связывающий белок транспортирует и другие производные
холекальциферола и эргокальциферола, в том числе кальцитриол. Холекальциферол и
эргокальциферол гормонально-неактивны.
Холекальциферол содержится во многих продуктах. Его особенно много в рыбьем
жире, печени млекопитающих, птиц и рыб, а также в яичном желтке. Основные источники
эргокальциферола - хлеб и молоко. Холекальциферол и эргокальциферол входят в состав
многих витаминных препаратов. Их также добавляют к пищевым продуктам, в частности - к
молоку и крупам.
183
Пути образования активных форм витамина D3 в организме.
Рецепторы кальцитриола, кальцидиола и 24,25-дигидроксивитамина D3 обнаружены
не только в тонкой кишке, костях, и почках, но и в поджелудочной железе, скелетных
мышцах и гладких мышцах сосудов, клетках костного мозга, лимфоцитах. По-видимому,
роль метаболитов витамина D не ограничивается регуляцией уровня кальция во
внеклеточной жидкости.
Регуляция синтеза. Скорость образования кальцитриола зависит от количества и
состава пищи и от сывороточной концентрации кальция, фосфата, ПТГ, и, возможно, других
гормонов - кальцитонина, эстрогенов, соматотропного гормона, инсулина. ПТГ
непосредственно стимулирует синтез кальцитриола, активируя 1α-гидроксилазу. Синтез
кальцитриола усиливается при снижении внутри- и внеклеточной концентрации кальция и
фосфора. Изменения концентрации кальция и фосфора влияют на синтез кальцитриола
опосредованно, через ПТГ: при гипокальциемии и гипофосфатемии секреция ПТГ
усиливается, при гиперкальциемии и гиперфосфатемии - подавляется.
Механизм действия витамина D3 на клеточном уровне подобен таковому у
тиреоидных и стероидных гормонов. После пересечения клеточной мембраны
витамин связывается с рецептором внутри клетки. Образовавшийся комплекс
связывается с участком хромосомы в ядре, в результате изменяется синтез белков,
что определяет биологическое действие витамина D3.
В желудочно-кишечном тракте витамин D3 стимулирует образование
кальцийсвязывающей молекулы, при участии которой происходит всасывание
кальция. Всасывание фосфата также усиливается в присутствии витамина D3.
Резорбция кости и тесно связанное с ней формирование новой костной ткани
тоже стимулируются витамином D3.
При дефиците кальцитриола нарушается образование аморфного фосфата кальция и
кристаллов гидроксиапатита в органическом матриксе, что приводит к рахиту или
184
остеомаляции. Недавно было установлено, что кальцитриол усиливает резорбцию костной
ткани. В опытах на культурах клеток паращитовидных желез показали, что кальцитриол
подавляет секрецию ПТГ.
Кальцитонин - пептид, который секретируется парафолликулярными или Склетками щитовидной железы. Кальцитонин синтезируется в ответ на повышение
концентрации ионизированного кальция во внеклеточной жидкости. Основной
эффект гормона - угнетение остеокластов и соответствующее уменьшение
остеокластической резорбции кости. В результате реминерализация кости и отток из
нее кальция снижаются.
Физиологическая роль:
▪ Кальцитонин - антагонист ПТГ. Кальцитонин тормозит резорбцию костной ткани,
снижая активность остеокластов стимулирует остеобласты, способствуя образованию
костной ткани.
▪ Подавляет канальцевую реабсорбцию кальция в почках и тем самым усиливает его
экскрецию.
▪ Тормозит всасывание кальция в тонкой кишке.
▪ Скорость секреции кальцитонина у женщин сильно зависит от уровня эстрогенов. При
дефиците эстрогенов, обусловленном менопаузой или заболеванием яичников,
секреция кальцитонина снижается, что способствует ускоренной резорбции костной
ткани и приводит к остеопорозу.
Период полусуществования кальцитонина, как и других белковых гормонов,
короткий. Физиологическая роль кальцитонина в регуляции обмена кальция не ясна,
так как кальциевый баланс не нарушен у людей, неспособных его синтезировать.
Также, высокие нерегулируемые концентрации кальцитонин, наблюдаемые при
медуллярном раке щитовидной железы, С-клеточной опухоли, обычно не приводят к
существенным изменениям в метаболизме кальция.
Однако используемый как фармакологический препарат, кальцитонин
оказывает важное влияние на метаболизм кальция и обмен в костях. При болезни
Педжета, при которой происходит значительное увеличение активности
остеокластов, кальцитонин может использоваться для снижения остеокластической
активности; его применяют также при лечении остеопороза и гиперкальциемии при
злокачественном новообразовании.
Уровень кальцитонина резко повышается при медуллярном раке щитовидной железы,
возрастает и при раке легкого, толстой кишки, молочной железы, поджелудочной железы и
желудка. Почечная недостаточность или желудочно-кишечное кровотечение также могут
сопровождаться повышением уровня кальцитонина.
Всасывание кальция в желудочно-кишечном тракте. Молочные продукты,
сардины, темно-зеленые овощи содержат большое количество кальция.
Среднесуточное потребление кальция с пищей составляет 0,6—1,5 г. Всасывание
кальция в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) происходит преимущественно в
проксимальном отделе тонкой кишки, в тощей кишке и зависит от активности
витамина D3. Присутствие в пище веществ, связывающих кальций и уменьшающих
его абсорбционную доступность, оказывает существенное влияние на всасывание
кальция. Абсорбируются только 50-75 % кальция, поступившего с пищей.
Небольшое его количество выделяется ЖКТ в составе секретов печени и
поджелудочной железы, но все же ЖКТ является местом всасывания, а не экскреции
185
кальция в организме.
Продукты богатые кальцием.
(содержание кальция рассчитано на 100-граммовую порцию продукта).
ПРОДУКТЫ
КАЛЬЦИЙ (мг)
ФРУКТЫ
Апельсины
35
Сушеные яблоки
45
Инжир
57
Курага
170
Изюм
56
ОРЕХИ
Орех-пекан
73
Миндаль
254
Арахис
70
Семена тыквы
60
Семена подсолнечника
100
Кунжут
1150
Сушеныѐ соевые бобы
226
РЫБА
Вяленая рыба с костями
3000
Сардины с костями
350
МОЛОЧНЫЕ ПРОДУКТЫ
Молоко 3% жирности
100
Молоко 1% жирности
120
Творог
95
Мягкий сыр 0,5% жирности
100
Плавленый сыр
300
Твердый швейцарский
600
Сметана
100
Йогурт
120
Фруктовый йогурт
100
Диетический фруктовый
85
Пудинг
85
ОВОЩИ
Салат-латук
82
Капуста
60
Сельдерей
240
Зеленая фасоль
40
Лук-порей
60
Зеленые оливки
77
Экскреция кальция почками. Регуляция экскреции кальция почками
осуществляется за счет изменения количества реабсорбируемого из клубочкового
186
фильтрата иона кальция. В обычных условиях почками выводится 100-400 мг
кальция в день, что равно количеству, абсорбируемому из ЖКТ.
В присутствии ПТГ канальцевая реабсорбция увеличивается и с мочой
выделяется меньше кальция. Одновременно под влиянием ПТГ повышается
экскреция фосфата почками, что приводит к снижению концентрации фосфата в
сыворотке и внеклеточной жидкости и последующему увеличению содержания
кальция в сыворотке крови. Изменение почечной регуляции содержания кальция и
фосфата способно существенно изменить величину экскреции этих минералов, но
почечные механизмы не могут вызвать повышение содержания кальция и фосфата в
организме.
Костная ткань. Нормальная кость постоянно ремоделируется, разрушаясь и
восстанавливаясь. Осуществляют этот процесс остеобласты и остеокласты. Их
деятельность тесно связана между собой и взаимозависима.
Рисунок 1. Система регуляции концентрации Ca2+ в плазме.
[Ca2+] — концентрация Ca2+, (+) - стимуляция, (–) - торможение.
Пунктирные линии: предполагаемые воздействия 1,25(OH)2D3 (кальцитриола) на резорбцию костной ткани и
синтез ПТГ.
Когда активны остеокласты, кость разрушается, а в процессе деминерализации во
внеклеточную жидкость высвобождаются кальций в фосфат. С другой стороны,
активность остеобластов приводит к формированию новой кости. стов.
Минерализация, которая происходит при образовании новой костной ткани,
приводит к перемещению кальция из внеклеточного пространства во вновь
сформированную кость. Остеокласты не имеют рецепторов ни к ПТГ, ни к витамину
D3, но имеют рецепторы к кальцитонину. Остеобласты обладают рецепторами к
ПТГ, и к витамину D3. Взаимосвязь активности остеобластов и остеокластов,
механизм которой пока не ясен, выражается в том, что при стимуляции
остеобластической активности ПТГ возрастает активность остеокла
Метаболизм фосфата. Концентрация фосфата контролируется менее жестко,
чем концентрация кальция. В организме взрослого человека содержится около 600 г
фосфора, большая его часть представлена в виде неорганического фосфата и
содержится в костях. Движение фосфата через клеточную мембрану пассивное и
187
определяется в основном током кальция. Молекулы фосфата играют ключевую роль
в передаче энергии внутри клетки, служат для модификации функции ферментов и
являются важным компонентом клеточных мембран.
В сыворотке крови небольшое количество фосфата связано с белками;
оставшаяся часть, присутствует либо в ионизированной форме, либо в комплексе с
кальцием или другим катионом. При нормальном рН сыворотки крови большая
часть фосфата существует в двухвалентной форме - РО42-.
Концентрации кальция и фосфата во внеклеточной жидкости взаимосвязаны.
Вместе с увеличением содержания кальция растет скорость минерализации, и, как
следствие, снижается концентрация фосфата. Когда содержание кальция во
внеклеточной жидкости падает, преобладает процесс деминерализации, и нарастает
концентрации фосфата.
Регуляция гомеостаза фосфата тесно связана с факторами, контролирующими
баланс кальция. Всасывание фосфата в желудочно-кишечном тракте облегчается в
присутствии витамина D3, но в основном не регулируется. Обычная диета содержит
около 1500 мг фосфора, который имеется в различных продуктах. Экскреция
фосфата почками является основным моментом регуляции метаболизма фосфата.
При низких концентрациях фосфата увеличивается деминерализация костей,
возрастает активация витамина D3 почками, и повышается канальцевая реабсорбция
фосфата. Эти три процесса приводят к росту концентрации фосфата.
Гиперфосфатемия, в свою очередь, сопровождается снижением концентрации
кальция. Последнее приводит к стимуляции выброса ПТГ и, в дальнейшем, к
снижению канальцевой реабсорбции фосфата и увеличению его экскреции почками.
Нарушения метаболизма фосфата обычно напрямую связаны с процессом
регуляции его содержания почками. Недостаточность фосфата встречается при
очень высоком диурезе, а также у больных с диабетическим кетоацидозом и
различными формами нарушения питания.
Клинические методы исследования.
Концентрация кальция в сыворотке крови. Большая часть методов,
используемых для измерения содержания кальция в сыворотке крови, позволяет
определить общую концентрацию всех форм кальция. В обычных условиях около
половины общего количества кальция приходится на его активную ионизированную
форму. Остальная часть либо находится в связанном с белками состоянии, либо в
хелатных соединениях с различными лигандами. Следовательно, изменения
концентрации кальция необходимо интерпретировать с учетом концентрации
основного связывающего кальций белка, альбумина.
Каждый грамм альбумина связывает около 88 мг кальция. Другие факторы
(например, рН) влияют на сродство белка к кальцию и изменяют концентрацию
биологически активной ионизированной формы, хотя общая концентрация кальция
остается стабильной. Например, при алкалозе, который может быть следствием
гипервентиляции, большая часть кальция связана с белками и меньшая находится в
ионизированной форме, но общая концентрация кальция остается нормальной и не
изменяется. Симптомы покалывания и подергивания мышц, которые наблюдаются
при гипервентиляции, обусловлены сниженной концентрацией ионизированного
кальция.
Диапазон нормальных значений концентрации кальция, принятый в
188
большинстве лабораторий, составляет 85-105 мг/л. Превышение этих значений
отмечается при избыточном содержании ПТГ, витамина D3 или повышенном
разрушении костей; значения ниже нормы - при дефиците ПТГ, витамина D3 и
почечной недостаточности.
Ионизированный кальций. При оценке характера некоторых нарушений обмена
кальция иногда полезно определить концентрацию ионизированного кальция, хотя
эта методика более дорогостоящая и менее доступная. Анализ позволяет устранить
влияние изменений концентрации белка и рН крови и может оказаться полезным
для диагностики некоторых клинических состояний.
Концентрация фосфата. Определение концентрации фосфата в сыворотке
крови легко доступно и позволяет оценить характер обмена кальция. Диапазон
нормальных значений – 30-45 мг/л. ПТГ, витамин D3 и концентрация кальция в
сыворотке существенно влияют на концентрацию фосфата. Низкое содержание
фосфата, кроме ситуаций, связанных с его истощением, наблюдается при
повышении уровня ПТГ. Высокие концентрации фосфата и низкие концентрации
кальция отмечаются при почечной недостаточности и гипопаратиреозе.
Недостаточность витамина D3 приводит к снижению концентрации фосфата, в то
время как содержание фосфата повышается при интоксикации витамином D3.
Концентрация магния. Недостаток магния может приводить к существенной
дисфункции паращитовидной железы и снижению эффективности ПТГ. Первичной
причиной некоторых клинических проблем, которые на первый взгляд кажутся
вызванными недостаточностью ПТГ, является недостаток магния.
Концентрация паратиреоидного гормона. Для определения ПТГ используется
радиоиммуноанализ или иммуноферментный анализ.
Концентрация витамина D3. Содержание витамина D3 можно измерить, но
применяемая для этого методика дорогостоящая, и анализ занимает много времени.
Содержание кальцитриола, самой активной формы гормона, колеблется и не дает
достоверной информации о запасах витамина D3 в организме. Более точно величину
его резервов в организме можно установить, определяя концентрацию кальцидиола
(25-гидроксивитамина D3). Низкие значения свидетельствуют о недостаточном
поступлении витамина D3 с пищей, нарушении всасывания, болезнях печени, в то
время как повышенные значения отмечаются при интоксикации витамином D3.
Активность (концентрация) щелочной фосфатазы. Преимущественными
источниками щелочной фосфатазы в сыворотке крови являются кости и печень. При
нормальной функции печени источником повышенного содержания этого фермента
в сыворотке, скорее всего, является костная ткань. Щелочная фосфатаза
вырабатывается в костях остеобластами, и ее содержание увеличивается в периоды
усиленной остеобластической активности (рост, заживление переломов и другие
состояния, связанные с усилением обменных процессов в костях).
Исследования плотности костей. На обычных рентгенограммах сложно
диагностировать нарушение метаболизма костей. Плотность костной ткани можно
субъективно оценить, но более полную информацию получают при помощи
денситометрии кости. Существуют различные методики (например, компьютерная
томография, фотонная абсорбциометрия), но двойная рентгенологическая
абсорбциометрия обеспечивает измерение плотности костей с минимальным
облучением и относительно небольшой стоимостью исследования. Плотность
189
костной ткани обычно измеряется в поясничном позвонке или в бедренной кости.
Измерение рекомендуется через некоторое время повторить с тем, чтобы оценить
динамику состояния костей. При низких значениях плотности костей риск
возникновения переломов выше.
Сканирование костей. Модифицированная молекула фосфата, меченая
излучающим изотопом, технецием 99 используется в качестве сканирующего агента
при исследовании костей. Меченая молекула откладывается в костной ткани
пропорционально скорости минерализации или образования новой кости. Важную
роль в распределении изотопа играют кровоток и минеральный обмен. Локальное
повышение захвата наблюдается в местах переломов и метастатического поражения
костей. Генерализованное повышение захвата характерно для метаболических
болезней костной ткани, таких как гиперпаратиреоз.
НАРУШЕНИЯ ФОСФОРНО-КАЛЬЦИЕВОГО ОБМЕНА.
Гиперкальциемия - это нарушение обмена веществ, проявляющееся повышением
уровня кальция в сыворотке крови (более 2,63 ммоль/л общего и/или более 1,2 ммоль/л
ионизированного кальция) и сопровождающееся различной степени выраженности
клинической картиной.
Гиперкальциемия является следствием нарушения скорости перемещения кальция в
костную ткань и обратно в системное кровообращение. В нормальных условиях постоянно
сохраняется равновесие между процессами образования и резорбцией костной ткани, что
находит свое отражение в постоянстве содержания уровня кальция в периферическом
кровообращении.
Гиперкальциемия относится к угрожающим жизни состояниям и требует
немедленного лечения и тщательной диагностики. Основная патогенетическая роль в
развитии гиперкальциемии принадлежит остеолитическим факторам, к которым относят
ПТГ, лимфокины (интерлейкин-1 и др.), трансформирующие факторы роста,
простагландины, тироидные гормоны и др. Ее причиной могут быть метастатическое
разрушение костей, повышенная активность паращитовидной железы или секреция
ПТГ-подобного белка опухолью и др. Значительно реже причиной гиперкальциемии
является снижение экскреции кальция с мочой, что диагностируют при хронической
почечной недостаточности и уменьшении объема циркулирующей крови при одновременно
повышенной абсорбции кальция в кишечнике. Следует иметь в виду, что тиазидовые
диуретики, ПТГ значительно уменьшают экскрецию кальция с мочой даже при сохранной
функции почек. Возросший уровень кальция в сыворотке крови и повышение
чувствительности к витамину D способствуют усилению абсорбции кальция в кишечнике и
могут быть причиной гиперкальциемии.
Состояния, сопровождающиеся гиперкальциемией:
1. Гиперкальциемия вследствие избыточной секреции ПТГ:
- первичный гиперпаратиреоз;
- вторичный гиперпаратиреоз;
- третичный гиперпаратиреоз;
- множественный эндокринный аденоматоз типа 1 и 2;
- гиперпаратиреоз при эктопированном образовании паратгормона
(псевдогиперпаратиреоз);
- семейный изолированный гиперпаратиреоз
190
2. Эндокринопатическая гиперкальциемия:
- тиреотоксикоз;
- хроническая надпочечниковая недостаточность;
- феохромоцитома;
- випома (опухоль, секретирующая вазоактивный интестинальный пептид)
3. Злокачественные новообразования:
- остеолитические метастазы злокачественных опухолей в кости;
- заболевания системы крови (лейкоз, лимфома, миеломная болезнь,
лимфогранулематоз).
4. Медикаментозные гиперкальциемии:
- щелочно-молочный синдром;
- лечение тиазидовыми диуретиками;
- избыточный прием витаминов А и D;
- лечение препаратами лития;
- лечение рака молочной железы эстрогенами, антиэстрогенами и тестостероном;
- парентеральное питание;
- избыточный прием алюминия.
5. Гиперкальциемия при иммобилизации:
- переломы костей;
- соматические заболевания, приковывающие больного к постели на длительный
срок;
6. Острая и хроническая недостаточность почек
7. Семейная гипокальциурическая гиперкальциемия
Начальное лечение гиперкальциемии не зависит от ее причины и включает
гидратацию и фармакологическое вмешательство с целью уменьшения
деминерализации костей. В большинстве случаев клиническая картина и
определение величины содержания фосфата позволяют установить причину
гиперкальциемии, но для ее устранения необходимо дальнейшее обследование.
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ.
Гиперпаратиреоз является составной частью синдрома гиперкальциемии,
обусловленного гиперфункцией паращитовидных желез. Избыточная продукция ПТГ способствует ускорению реабсорбции кальция в почках, экскреции фосфора с мочой,
повышению синтеза 1,25(OH)2D3 и резорбции костной ткани. Все это формирует основной
симптомокомплекс заболевания, обусловленный хронической гиперкальциемией с
поражением костей скелета и внутренних органов.
Также выделяют паратиреоид-независимую форму синдрома гиперкальциемии,
причины которой не связаны с гиперфункцией паращитовидных желез.
По характеру развития секреторных нарушений гиперпаратиреоз подразделяется на
первичный, вторичный и третичный.
При первичном гиперпаратиреозе причиной гиперсекреции ПТГ является солитарная
аденома или первичная гиперплазия паращитовидных желез.
Вторичный гиперпаратиреоз устанавливается тогда, когда избыточная продукция
ПТГ является компенсаторным ответом на стойкую гипокальциемию, возникшую в
результате недостаточного поступления в организм кальция (синдром мальабсорбции,
недостаточность витамина D или вследствие нарушения образования в почках активного
191
витамина D-кальцитриола).
Третичный гиперпаратиреоз, это - осложнение длительно существующего
вторичного гиперпаратиреоза, характеризующееся развитием гиперплазии или неоплазии
гиперфункционирующих парааденом. При первичном и третичном гиперпаратиреозе
наблюдается нарушение обратной связи между содержанием кальция в сыворотке крови и
скоростью секреции ПТГ.
Первичный гиперпаратиреоз - заболевание, обусловленное первичной
гиперсекрецией паратгормона, приводящей к прогрессирующей патологии фосфорнокальциевого обмена с развитием множественных системных и органных нарушений.
Распространенность заболевания составляет 1 случай на 2000 жителей. Две трети от всех
пациентов составляют женщины, причем с возрастом заболеваемость возрастает, достигая
пика между 50 и 70 годами жизни. Причинами нефизиологического повышения продукции
ПТГ являются солитарные или множественные автономно функционирующие аденомы
паращитовидных желез. По степени встречаемости (в %) можно выделить следующие
морфологические формы:
 солитарная аденома (75-80%);
 гиперплазия одной или нескольких паращитовидных желез (15-20%);
 множественные аденомы (5%);
 карцинома паращитовидных желез (<2%).
Следует отметить, что первичный гиперпаратиреоз может являться составной частью множественной
эндокринной неоплазии и встречается в 90% случаев при МЭН типа I и 50% случаев при МЭН типа IIА. В
обоих случаях гиперпаратиреоз обычно обусловлен гиперплазией всех околощитовидных желез.
Клиника. Больные предъявляют жалобы на прогрессирующую мышечную слабость,
быструю утомляемость, снижение аппетита, тошноту, рвоту, обильное и частое
мочеиспускание, жажду, деформацию костей скелета, боли в мышцах и костях, усиливающиеся при движении, нарушение походки.
С учетом доминирующего патологического процесса выделяют костную,
висцеральную и смешанную формы первичного гиперпаратиреоза.
 Костная форма. Изменения со стороны скелета: проявляются развитие
гиперпаратиреоидной остеодистрофии, для которой характерно усиленное
остеокластическое рассасывание как предсуществующих, так и новообразованных
костных структур. Основной чертой заболевания является остеопороз, приводящий к
деформации костей скелета и патологическим переломам, которые наиболее часто
возникают в трубчатых костях. В суставах возникают изменения по типу
деформирующего артроза. Нередко наблюдаются хондрокальциноз, эрозивный артрит,
подагра.
 При висцеропатической форме гиперпаратиреоза среди клинических проявлений
доминируют нарушения со стороны системы пищеварения, мочевыделительной
системы, нервно-психической сферы вследствие кальцификации сосудов и
обызвествления органов.
- Патология системы пищеварения проявляется в развитии желудочно-пищеводного
рефлюкса, эрозивных гастритов, рецидивирующих пептических язв желудка и
двенадцатиперстной кишки, энтероколитов, а также наличием панкреатита,
панкреокальциноза, калькулезного холецистита.
- Изменения со стороны мочевыделительной системы проявляются полиурией,
192
полидипсией, снижением скорости клубочковой фильтрации и гипоизостенурией.
Падение концентрационной способности обусловлено нарушениями почечной
реабсорбции воды в связи с нечувствительностью почечных канальцев к антидиуретическому гормону из-за массивной гиперкальциурии. Выявляется почечный
канальцевый ацидоз.
Характерным является наличие двустороннего рецидивирующего нефролитиаза,
клинически проявляющегося почечной коликой. Значительно реже встречается
распространенный нефрокальциноз, приводящий к развитию почечной
недостаточности. Камни при гиперпаратиреоидном нефрокальцинозе, как правило,
рентгеноконтрастные и выявляются при обзорных снимках мочевой системы.
Характерны «коралловые» камни, заполняющие всю чашечно-лоханочную систему
почки.
- Неврологические расстройства являются следствием первичного компрессионного
разрушения позвоночника с появлением вторичных радикулярных синдромов.
Наблюдаются симптомы натяжения, параличи мышц тазового пояса, нижних
конечностей, парестезии. Из-за снижения нервно-мышечной возбудимости,
мышечной гипотонии, а также понижения сухожильных рефлексов больным
становится трудно ходить, подниматься вверх по лестнице, вставать со стула без
помощи рук, развивается разболтанность в суставах, «утиная» походка.
- Психические нарушения характеризуются быстрой психической истощаемостью,
раздражительностью, плаксивостью, депрессией, снижением памяти, дневной
сонливостью. При повышении уровня кальция в сыворотке более 3,5 ммоль/л у
пациентов наблюдается возбуждение вплоть до психоза.
- Кардиоваскулярные проявления не столь патогномоничны: артериальная
гипертензия, аритмии, гипертрофия левого желудочка, обызвествление сердца и
сосудов.
- Изменения со стороны органа зрения проявляются развитием катаракты,
отложением кальция в поверхностных слоях роговицы.
Диагностика заболевания включает в себя подтверждение наличия первичного
гиперпаратиреоза и исключение иной формы синдрома гиперкальциемии.
Лабораторная диагностика первичного гиперпаратиреоза.
1. Гиперкальциемия. Для заболевания характерно прогрессирующее повышение в крови
содержания как общего кальция, так и его ионизированной фракции. Для большей
убедительности желательно провести несколько заборов крови в течение 3-4 дней,
утром натощак, избегая наложения жгута (пережатия вены);
2. гиперкальциурия более 10 ммоль/сут (400 мг/сут);
3. гипофосфатемия и гиперфосфатурия. Менее значимые признаки заболевания,
зависимые от реального состояния выделительной функции почек. С присоединением
хронической почечной недостаточности уровень неорганического фосфата в крови у
больных с первичным гиперпаратиреозом может быть нормальным, а у больных с
вторичным гиперпаратиреозом (с исходной ХПН) даже повышен;
4. достоверное повышение (в 2-5 раз) активности щелочной фосфатазы (при отсутствии
биохимических признаков печеночной патологии путем определения содержания
общего и прямого билирубина, трансаминаз, γ-глютамилтрансферазы);
5. увеличение суточной экскреции оксипролина с мочой (показатель остеокластической
активности, резорбции кости);
193
6. повышение (в 5-20 раз) уровня остеокальцина (показатель остеобластической
активности, костеобразования) в крови,
7. N- и С-телопептидов, пиридинолина и дезоксипиридинолина в крови, указывающее на
высокую скорость костного обмена (показатель остеокластической активности,
резорбции кости);
8. значительное (более чем в 2 раза) увеличение содержания уровня ПТГ в сыворотке
крови;
9. увеличение соотношения хлорид/фосфат в сыворотке крови, которое в норме <32. Это
увеличение обусловлено снижением канальцевой экскреции бикарбоната под
влиянием ПТГ.
10. относительное повышение содержания 1,25(OH)2D3 (свидетельствует об избытке
ПТГ).
Инструментальные методы исследования.
Основным методом выявления костных изменений является рентгенография.
Рентгенологические признаки ГПТ можно разделить на три типа:
- остеопоретический (или остеомалятический), проявляющийся генерализованным
остеопорозом;
- фиброзно-кистозный остеит - на фоне генерализованного остеопороза
выявляются кисты, «костные опухоли», деформации, признаки субпериостальной
костной резорбции;
- педжетоидный тип, при котором компактный слой кости не истончен, а,
напротив, неравномерно утолщен, при этом наблюдается «ватный» рисунок
костей черепа.
При рентгенографии почек нередко обнаруживаются рентгеноконтрастные камни.
Для нефрокальциноза характерна корзиноподобная тень почки.
Для гиперпаратиреоза характерны субпериостальная костная резорбция средних и
концевых фаланг кистей, появление в длинных костях участков просветлений, называемых
литическими полями или кистами.
При почечной остеопатии на рентгенограммах отмечаются спонгионизация
кортикального слоя фаланговых костей, акроостеолиз и субпериостальная резорбция.
Встречаются остеолиз в области акромиально-ключичных суставов и симфиза,
обызвествление мягких тканей, сосудов, а также лоозеровские зоны перестройки.
Рентгенологические признаки метастазирования - поражение дорсальной части тел
позвонков, смазанность корней дужек, эрозии кортикального слоя, нерегулярная структура и
быстрое прогрессирование компрессий.
К сожалению, рентгенологически диагноз остеопороза может быть поставлен, когда
уже 20-30% массы кости потеряно, в значительной степени установление диагноза зависит
от квалификации рентгенолога. В настоящее время для ранней диагностики используются
различные методы костной денситометрии, позволяющие выявить уже 2-5% потери массы
кости, оценить динамику плотности костной ткани в процессе развития заболевания или
эффективность лечения.
Наиболее универсальным является применение двухэнергетической рентгеновской
абсорбциометрии (DЕХА), позволяющей измерять минеральную плотность костной ткани
(МПКТ) в любом участке скелета, а также определять содержание солей кальция, жира и
мьшечной массы во всем организме. Стандартными (автоматическими) программами для
194
DЕХА-денситометров являются программы для поясничньгх позвонков, проксимальных
отделов бедра, костей предплечья и программа ―все тело‖.
Наряду с абсолютными показателями плотности кости в г/см3 исследуемого участка в
результатах денситометрии автоматически вычисляется Z-критерий в процентах от
половозрастной популяционной нормы и в величинах стандартного отклонения от неѐ (SD).
Также рассчитывается в Т-критерий в процентах или величинах SD от пиковой костной
массы лиц соответствующего пола. По Т-критерию оценивается выраженность остеопении
или остеопороза по рекомендациям ВОЗ. В данном случае под термином остеопения
обозначается доклиническая стадия остеопороза. Величина SD по Т-критерию до -1
трактуется как норма, от -1 до -2,5 как остеопения, от -2,5 и более как установленный
остеопороз. Величины стандартного отклонения костной плотности при разных стадиях
остеопороза отражены в таблице.
Изменения ЭКГ проявляются укорочением интервала ST, уплощением или инверсией
зубца Т во II и III отведениях.
УЗИ почек и поджелудочной железы используется с целью выявления нефролитиаза,
нефрокальциноза и панкреокалькулеза.
Топическая диагностика.
1. УЗИ околощитовидных желез является наиболее доступным и информативным
методом исследования, чувствительность которого достигает 95%. (В норме
негиперплазированные железы редко визуализируются).
2. КТ и МРТ органов шеи не обладают большей информативностью, чем УЗИ, но
помогают выявить патологию при атипичной локализации паращитовидных желез
(за грудиной, в позадипищеводном пространстве).
3. Проведение субтракционной сцинтиграфии с таллием 201Тl и технецием пертехнатом
99m
Тс. Способ визуализации основан на том, что талий захватывается щитовидной
железой и паращитовидными железами, тогда как технеций только щитовидной
железой. В последнее время в качестве радиофармпрепарата используются
технетрил-99, который обладает значительно меньшей лучевой нагрузкой и
позволяет выявить аденомы с массой более 1г, локализованные в типичных и
атипичных местах. Чувствительность метода достигает 91 %.
4. При неинформативности неинвазивных методов исследования проводят
артериографию с контрастными веществами или селективную катетеризацию
непарного щитовидного сплетения с определением ПТГ, а также пункционную
биопсию.
Вторичный гиперпаратиреоз представляет собой компенсаторную гиперплазию и
гиперфункцию паращитовидных желез в ответ на длительную гипокальциемию, развивающуюся в результате почечной патологии, патологии ЖКТ, костных заболеваний, а также
195
при недостаточности витамина D.
Выделяют почечный и интестинальный варианты вторичного гиперпаратиреоза.
Болезни почек, оказывающие выраженное влияние на костную ткань, можно
разделить на две большие группы: заболевания, связанные с повреждением канальцевых
функций (синдром Фанкони и ренально-тубулярный ацидоз), и хроническую почечную
недостаточность (ХПН). Наиболее часто в настоящее время встречается почечная
остеопатия, развивающаяся на фоне ХПН в связи с широким внедрением в клиническую
практику гемодиализа, перитонеального диализа и пересадки почки. Раньше больные с ХПН
умирали прежде, чем разовьются тяжелые поражения скелета.
Развитие вторичного гиперпаратиреоза при ХПН связано с нарушением образования
в почках активного витамина D (кальцитриола) за счет уменьшения выработки в них 1αгидроксилазы. Дефицит кальцитриола уменьшает всасывание кальция в кишечнике,
приводит к гипокальциемии и развитию остеомаляции. Снижение функции почечных
клубочков приводит к гиперфосфатемии, что, в свою очередь, обусловливает увеличение
секреции ПТГ. Гипокальциемия дополнительно стимулирует выработку ПТГ, что
способствует усиленной костной резорбции и остеокластическому разрушению костной
ткани (вторичный гиперпаратиреоз)
Таким образом, почечный вариант остеопатии представляет собой комбинацию
остеомаляции, связанной с дефицитом активной формы витамина D3 (l,25(OH)2/кальцитриола) и повышенной костной резорбции в результате гиперпродукции
паратгормона.
Патогенез интестинального варианта вторичного гиперпаратиреоза обусловлен
снижением поступления в организм кальция и витамина D3 в результате первичной
патологии системы пищеварения (синдром мальабсорбции, резецированный желудок,
билиарный цирроз), что также сопровождается повышением продукции ПТГ и гиперстимуляцией околощитовидных желез.
Синдром семейной гиперкальциемии с гипокальциурией объединяет группу
заболеваний
с
аутосомно-доминантным
наследованием,
характеризующихся
гиперкальциемией в сочетании с гипокальциурией, развивающейся вследствие снижения
чувствительности клеток периферических тканей к изменениям содержания кальция во
внеклеточной жидкости. Заболевание редкое, на сегодняшний день описано всего около 100
семей с данной патологией. Причиной является рецепторный дефект паратиреоцитов и
клеток почечных канальцев, что сопровождается компенсаторным повышением продукции
ПТГ и усилением почечной реабсорбции кальция. В исходе заболевания происходит
гиперплазия гипертрофированных паратиреоцитов с развитием одиночной или
множественных аденом околощитовидных желез.
Клинически вторичный гиперпаратиреоз сопровождается симптомами и признаками
основного заболевания (синдрома мальабсорбции, рахита, синдрома Фанкони, хронической
почечной недостаточности). Специфическими симптомами являются мышечная слабость,
боли в костях, артралгии. Наблюдаются кальцификация артерий, конъюнктивы и роговицы,
периартикулярные кальцинаты.
Диагностика. Лабораторная диагностика основана на выявлении признаков
почечной недостаточности или поражения желудочно-кишечного тракта. Для вторичного
гиперпаратиреоза характерны нормо- или гипокальциемия, гиперфосфатемия, высокий
уровень щелочной фосфатазы и низкое содержание в крови активной формы витамина D.
При рентгенологическом обследовании выявляются субпериостальная и
196
субхондральная резорбция костей, поражение локтевых и тазобедренных суставов.
Диагностике синдрома семейной гиперкальциемии с гипокальциурией помогают
сведения о наследственной отягощенности, выявление нормального или слегка
увеличенного уровня ПТГ и уменьшение суточной экскреции кальция с мочой.
Третичный гиперпаратиреоз возникает на фоне вторичного, когда при длительной
гиперплазии околощитовидных желез образуется аденома, избыточно и автономно
секретирующая паратгормон. На этой стадии заболевания достаточно сложно провести
дифференциальную диагностику между первичным и третичным гиперпаратиреозом,
поскольку при обеих формах имеются сходные клинико-лабораторные проявления.
Псевдогиперпаратиреоз (или эктопированный гиперпаратиреоз) - состояние, при
котором ПТГ продуцируется не околощитовидными железами, а злокачественными
опухолями других тканей (например, при бронхогенном раке, мелкоклеточном раке легких,
тимоме, раке молочной железы и др.).
Развитие псевдогиперпаратиреоза связано со способностью некоторых
злокачественных опухолей секретировать паратгормон или паратгормоноподобное
вещество, способное взаимодействовать с рецепторами к паратгормону и имеющее
перекрестную реакцию с паратгормоном при радиоиммунологическом исследовании.
При данной патологии увеличение околощитовидных желез не обнаруживается.
Показано проведение онкопоиска для выявления злокачественной опухоли, секретирующей
паратгормон или паратгормоноподобное вещество.
Гиперкальциемический криз развивается при повышении уровня кальция в сыворотке
крови выше 3,5-4 ммоль/л (провоцируется назначением тиазидных диуретиков, препаратов
кальция и витамина D).
При развитии криза к общей картине гиперпаратиреоза добавляются признаки
прогрессирующего поражения центральной нервной системы, что проявляется заторможенностью, развитием ступора и комы. В ряде случаев отмечается психотическое
возбуждение. Быстро развиваются слабость, обезвоживание, анурия. Поражение желудочнокишечного тракта проявляется тошнотой, рвотой, болевым синдромом. К тяжелейшим
осложнениям гиперкальциемического криза относится генерализованная миопатия с
вовлечением в патологический процесс межреберных мышц и диафрагмы, что требует
срочного перевода пациентов на аппаратное дыхание.
ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ГИПЕРКАЛЬЦИЕМИЙ.
При проведении диагностического поиска гиперпаратиреоз следует отличать от
паратиреоид-независимой формы синдрома хронической гиперкальциемии. Эта форма
объединяет гиперкальциемию, вызванную:
▪ повышенной резорбцией костей под воздействием опухолевого процесса (например,
злокачественная гиперкальциемия при развитии множественной миеломы). При этом
разрушение скелета может быть обусловлено либо непосредственным влиянием
опухоли (или ее метастазов) на костную ткань, либо продукцией ею гуморальных
факторов (цитокинов, ПТГ-подобных субстанций);
▪ приемом избыточных доз витаминов А или D;
▪ саркоидозом и другими грануломатозными процессами (туберкулезом, бериллиозом,
грануломатозом Вегенера, грибковыми инфекциями и др.);
197
▪ тиреотоксикозом (тиреоидные гормоны стимулируют костную резорбцию);
▪ развитием надпочечниковой недостаточности (как результат гемоконцентрации,
повышения содержания альбумина и снижения почечного клиренса);
▪ приемом избыточного количества кальция и бикарбоната натрия;
▪ длительной иммобилизацией.
Для дифференциальной диагностики между первичным гиперпаратиреозом и
гиперкальциемией, обусловленной саркоидозом, миеломной болезнью, костными
метастазами, рекомендуется проведение пробы с глюкокортикоидами. При указанных
патологиях 10-дневный прием 100 мг гидрокортизона (или 20 мг преднизолона)
способствует снижению уровня кальция в крови, чего не наблюдается при первичном
гиперпаратиреозе с автономной секрецией ПТГ.
Миеломная болезнь характеризуется быстро прогрессирующим течением, резким
увеличением СОЭ, присутствием в моче белка Бенс-Джонса и наличием М-градиента при
электрофорезе белков сыворотки.
Гиперкальциемию, обусловленную костными метастазами злокачественных
опухолей, можно отличить от первичного гиперпаратиреоза на основании нормального
содержания паратгормона и неорганического фосфора в сыворотке крови и отсутствия
характерных костных изменений вокруг метастатических очагов.
Для исключения интоксикации витамином D проводится определение в крови
содержания 25-гидроксивитамина D, холекальциферола (D3), эргокальциферола (D2).
Поскольку для развития хронической гиперкальциемии необходим ежедневный прием
запредельной дозы витамина D (от 50 000 до 100 000 единиц), то интоксикация наблюдается
обычно у лиц, связанных либо с производством таких препаратов, либо с обогащением ими
пищевых продуктов.
ЛЕЧЕНИЕ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА.
I. Первичный гиперпаратиреоз.
1. Хирургическое лечение.
Показания к хирургическому лечению:
▪ наличие клинических признаков гиперпаратиреоза (за исключением умеренного
остеопороза без переломов костей у пожилых людей);
▪ нарастание уровня общего кальция в плазме (более 3 ммоль/л) и кальциурии;
▪ прогрессирующая потеря костной массы у пожилых людей (более 3 % в год и/или
переломы);
▪ динамическое снижение клиренса креатинина в динамике;
▪ возраст менее 50 лет.
Основным методом лечения первичного гиперпаратиреоза является удаление
аденомы/аденом или гиперплазированных паращитовидных желез. При обнаружении
солитарной аденомы удаляют ее вместе с пораженной паращитовидной железой. При
обнаружении гиперплазии всех околощитовидных желез показаны удаление трех из них и
субтотальная резекция четвертой, но, как правило, вопрос решается индивидуально. Объем
операции определяется в ее процессе. Иногда для уточнения поражения околощитовидных
желез используют интраоперационное УЗИ.
Предоперационная подготовка и ведение больных до операции включает в себя
прежде всего коррекцию гиперкальциемии.
Коррекция гиперкальциемии. Лечебные мероприятия в первую очередь направлены на
повышение экскреции кальция с мочой (форсированный диурез). Так как у этих больных
198
имеется дегидратация (иногда сильно выраженная) необходима регидратационная терапия
(внутривенная инфузия изотонического раствора хлорида натрия). Комплексное
применение диуретиков, регидратации и хлорида натрия позволяет увеличить выделение
кальция с мочой до 500-800 мг/сут.
При гиперкальциемии до 3 ммоль/л – проводят восстановление нормальной
гидратации (питье до 2 л и более) в сочетании с приемом изотонического раствора хлорида
натрия per os и приемом 40-160 мг фуросемида; такое лечение можно проводить в
амбулаторных условиях;
При тяжелой гиперкальциемии проводят форсированный диурез. Первые 2-3 часа в/в
вводят 3 литра изотонического раствора хлорида натрия (до 6 л солевого раствора). Затем
вводят фуросемид в дозе до 100 мг в/в каждые 2 ч. В дальнейшем инфузия проводится с
меньшей скоростью (суточная доза 8-10 литров) и продолжается введение фуросемида в
дозе до 100 мг в/в каждые 2 ч под контролем лабораторных показателей крови (уровень
кальция, калия, натрия, магния, центрального венозного давления). При форсированном
диурезе удаѐтся увеличить выделение кальция с мочой до 1000 мг/сут.
При необходимости - восполнение запасов магния под контролем центрального
венозного давления и уровня электролитов в плазме и моче;
Внутривенное введение митрамицина (антибиотик, ингибитор резорбции костной
ткани) в дозе 25 мкг/кг массы тела с дальнейшим снижением дозы до 10 мкг/кг 2 раза в
неделю под контролем количества тромбоцитов, функции печени, показателей
свертывающей системы крови;
Внутривенное введение кальцитонина (миакальцик) в дозе 1 - 4 ЕД/кг массы тела (в
острых ситуациях) в течение 24 ч, затем добавление глюкокортикоидов (40-60 мг/сут в
пересчете на преднизолон) подкожно или внутримышечно каждые 6-8 ч. При
необходимости в дальнейшем назначают преднизолон по 40-80 мг/день. (глюкокортикоиды
увеличивают экскрецию кальция с мочой и уменьшают его абсорбцию в кишечнике).
Пероральный прием фосфатов в дозе 1 - 1,5 г неорганического фосфора в сутки (4
раза в день) в течение нескольких дней. При тяжелой форме гиперкальциемии фосфат
вводят внутривенно в дозе 1500 мг в пересчете на фосфор за 6 - 8 ч. Внутривенное введение
фосфата сопряжено с риском резкой гипокальциемии, гиперфосфатемии и образования
метастатических кальцификатов, поэтому этот метод применяют лишь в крайних случаях и
кратковременно под тщательным контролем уровня кальция и фосфора в крови.
После оперативного лечения, как правило, необходим длительный реабилитационный
период.
Послеоперационное ведение. Для ликвидации синдрома ―голодных костей‖ при
костной форме гиперпаратиреоза в послеоперационном периоде назначаются:
▪ препараты кальция в дозе 1500-3000 мг (по кальцию-элементу);
▪ в сочетании с препаратами витамина D3 - альфакальцидолом (альфа D3 тева) 1,5-3,0
мкг в день и/или дигидротахистеролом (АТ-10, тахистин) 10-20 капель в день;
▪ контроль уровня кальция в крови первую неделю проводят ежедневно, затем 1 раз в
неделю в течение месяца, после чего 1 раз в 2 месяца в течение года.
▪ остеоденситометрия 1 раз в 6 месяцев.
При стойкой нормокальциемии дозы препаратов постепенно снижаются до
поддерживающих: 1000 мг кальция и 1-1,5 мкг альфакальцидола на 1-2 года.
В дальнейшем лечение проводится в зависимости от степени выраженности
гипопаратиреоза (подробнее см. раздел лечение гипопаратиреоза).
199
2. Консервативное лечение. На фоне совершенствования ранней диагностики
первичного гиперпаратиреоза в настоящее время все чаще выявляются «мягкие»,
протекающие без выраженной симптоматики остеопоротические формы первичного
гиперпаратиреоза, более характерные для лиц старшего возраста. При отсутствии
нефрологических и гастроинтестинальных проявлений, а также выраженной
гиперкальциемии и патологических переломов эти пациенты могут лечиться консервативно
антирезорбтивными препаратами (бисфосфонаты, кальцитонин) при динамическом
наблюдении за размерами парааденомы, минеральной плотностью костной ткани,
почечными функциями и уровнем ПТГ и кальциемии.
Консервативное лечение включает в себя коррекцию гиперкальциемии
(восстановление нормальной гидратации (питье до 2 л и более) в сочетании с приемом
изотонического раствора хлорида натрия per os и приемом 40-160 мг фуросемида) и
устранение сопутствующих остеопоротических, нефрологических и гастроинтестинальных
проявлений.
Устранение сопутствующих остеопоротических проявлений.
1. Бисфосфонаты. Бисфосфонаты являются синтетическими производными
фосфоновых кислот, характеризуются заменой атома кислорода в молекуле пирофосфата на
атом углерода (Р-С-Р) связь. Бисфосфонаты обладают антирезорбтивным действием:
- прочно связываются с костным минералом,
- подавляют резорбцию костной ткани,
- обладают низкой всасываемостью в желудочно-кишечном тракте,
- выводятся через почки,
- длительно (до года) задерживаются в костной ткани,
- подавляют (некоторые из них) эктопическую и нормальную кальцификацию.
Применяют фосамакс в дозе 70 мг 1 раз в неделю.
Существует несколько групп бисфосфонатов:
1.Этидронат – этидроновая кислота или ее соль (ксидифон), выпускается по 50 мл 20% раствора,
употребляется внутрь в 2% растворе в дозировке 5-8 мг на 1 кг массы тела; дидронель в таблетках, 1 табл. 400 мг.
2. Клодронат – динатриевая соль клодроновой кислоты (бонефос) 100 табл. по 400 мг или 5 ампул по 5 мл.
300 мг).
3. Памидронат (аредиа-динатриевая соль памидроновой кислоты) флаконы для внутривенных инфузий по
15, 30, 60 и 90 мг).
4. Алендронат (фосамакс) 28 табл. по 10 мг.
Необходимо помнить, что бисфосфонаты плохо переносятся больными с язвенной
болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому на момент обострения язвенной
болезни отменяют бисфосфонаты и назначают кальцитонин. По достижению ремиссии
заболевания вновь продолжают лечение бисфосфонатами.
2. Кальцитонины. Существуют 4 вида кальцитонина: натуральный свиной,
синтетические человека, лосося (миакальцик) и угря. В настоящее время наибольшее
распространение получили кальцитонины лосося.
Кальцитонины являются антагонистом ПТГ и обладают антирезорбтивным
действием: подавляют резорбцию костной ткани за счет снижения количества остеокластов
и их активности, подавляют распад коллагена,
Миакальцик выпускается в ампулах по 100 ед для подкожного или внутримышечного
введения, и в форме интраназального спрея по 200 ед 1 доза, во флаконе 16 доз.
200
Применяются как схемы непрерывного лечения (особенно назальным спреем), так в
режимы прерывистой терапии: 100 ед в/м через день 2-3 месяца, 1-1,5 мес. перерыв; при
использовании спрея по 200 ед. ежедневно 6-8 недель, 2 мес. - перерыв. Длительность
непрерывных и прерывистых курсов лечения 2-3 года затем возможен перевод на другие
препараты.
Лечение кальцитонином необходимо сочетать с препаратами кальция, а в ряде
случаев и с витамином D.
3. Женщинам при необходимости назначают заместительную гормональную терапию
(эстрогены или эстраген-гестагенные препараты).
4. Контроль содержания кальция, креатинина, фосфора, щелочной фосфатазы 1 раз в
3 месяца.
5. Контроль содержания ПТГ 1 раз в 6 месяцев.
6. Остеоденситометрия 1 раз в год.
II. Лечение вторичного и третичного гиперпаратиреоза.
При патологии ЖКТ, а также на фоне длительной терапии противосудорожными
средствам и для профилактики и лечения остеопенического синдрома основными
препаратами являются витамин D и его активные метаболиты альфакальцидол или
кальцитриол в дозе 0,75-2,5 мкг в сутки, а также препараты кальция в дозе 500-1000 мг. При
отсутствии признаков остеомаляции к терапии курсами могут быть добавлены кальцитонин,
бисфосфонаты. При анорексии, истощении применяются анаболические стероиды.
Почечные остеопатии и вторичный гиперпаратиреоз представляют для лечения
сложную задачу. К настоящему времени установлено, что препаратами выбора в этих
ситуациях (на фоне нормо- и гипокальциемии) являются альфакальцидол и кальцитриол.
Однако наибольший эффект эти препараты оказывают на ранних стадиях почечной
остеопатии и для ее профилактики. Дозы активных метаболитов витамина D подбираются
индивидуально, под контролем уровня кальция, фосфора, креатинина, ПТГ и колеблются от
0,25 мкг 2 раза в неделю до 1 мг ежедневно. При высоком уровне ПТГ ряд исследователей
применяют режим пульс-терапии кальцитриолом или альфакальцидолом. При выявлении
аденоматоза или выраженной гиперплазии околощитовидных желез применяют
хирургические методы лечения.
Профилактический
прием.
С
целью
профилактики
вторичного
гиперпаратиреоза препараты активной формы витамина D должны применяться при
увеличении ПТГ более 200 мкг/л. Для профилактики достаточны небольшие дозы
0,25-0,5 мкг ежедневно или 3 раза в неделю. Контроль ПТГ 1 раз в 3 месяца.
Прием препаратов активной формы витамина D противопоказан при
гиперкальциемии и гиперфосфатемии!!!
Лечение альфакальцидолом или кальцитриолом показано и после
трансплантации почки для коррекции почечной остеодистрофии и купирования
стероидного остеопороза.
В тяжелых случаях вторичного гиперпаратиреоза с гиперкальциемией, а также при
третичном гиперпаратиреозе показано хирургическое лечение, объем которого определяется
индивидуально. Имеются сообщения о целесообразности тотальной паратиреоидэктомии в
таких случаях.
201
ГИПОКАЛЬЦИЕМИЯ.
Гипокальциемия – снижение концентрации общего кальция в сыворотке крови
менее 2,13 ммоль/л при нормальной концентрации альбумина крови. Гипокальциемию
обусловленную гипоальбуминемией называют псевдогипокальциемией.
Состояния, сопровождающиеся гипокальциемией
I Гипокальциемия, обусловленная гипофункцией околощитовидных желез:
1) идиопатический гипопаратиреоз: спорадический и семейный (аутосомнодоминантный, аутосомно-рецессивный и сцепленный с Х-хромосомой);
2) нарушение развития околощитовидных желез:
а) изолированный агенез или дисгенез околощитовидных желез;
б) синдром Ди Джорджа;
3) нарушение анатомической структуры околощитовидных желез:
а) хирургические операции на щитовидной железе или околощитовидных
железах;
б) радиойодтерапия заболеваний щитовидной железы;
в) поражение околощитовидных желез при злокачественных или
гранулематозных заболеваниях;
4) дегенеративные процессы околощитовидных желез:
а) аутоиммунное поражение: изолированное или как проявление аутоиммунного
полиэндокринного синдрома;
б) поражение околощитовидных желез при системных заболеваниях:
гемохроматоз, талассемия;
в) болезнь Уильсона;
5) недостаточность секреции паратгормона:
а) недостаточность гена кальцийчувствительного рецептора;
б) нарушенный синтез и секреция паратгормона;
в) гипомагнезиемия;
г) гипокальциемия новорожденных: ребенок, родившийся от матери, страдающей
гиперпаратиреозом, сахарным диабетом, асфиксия, недоношенность;
д) идиопатическая неонатальная гипокальциемия
II Гипокальциемии, сопровождающиеся гиперсекрецией паратгормона:
1) резистентность к паратгормону: псевдогипопаратиреоз (синдром Олбрайта);
а) псевдопсевдогипопаратиреоз;
б) секреция биологически-неактивного паратгормона;
2) синдром "голодных костей":
а) состояние после паратироидэктомии;
б) состояние после лечения болезни Педжета;
в) успешная терапия рахита;
г) состояние после лечения диффузного токсического зоба;
д) метастазы остеобластических опухолей (рак молочной железы и простаты);
3) недостаточность витамина D:
а) нарушение 25-гидроксилирования;
б) нарушение 1а-гидроксилирования;
в) нарушенная энтерогепатическая рециркуляция;
г) алиментарный дефицит витамина D с пищей;
д) недостаток УФ-лучей;
202
4) заболевания, сопровождающиеся гипокальциемией:
5) мальабсорбция, стеаторея, рвота и диарея, синдром короткого кишечника, острый
панкреатит, алкоголизм, ХПН.
III . Гипокальциемия ятрогенной природы:
1) введение фосфатов (в том числе избыток фосфора в пище);
2) введение ЭДТА;
3) применение актиномицина, неомицина;
4) применение тиазидовых диуретиков;
5) длительное применение слабительных;
6) длительный прием фенобарбитала и других противосудорожных средств;
7) массивная трансфузия цитратной крови, операция в условиях экстракорпорального
кровообращения;
8) применение ингибиторов резорбции костной ткани: кальцитонин, митрамицин
(пликамицин), бисфосфонатов, калия нитрат.
ГИПОПАРАТИРЕОЗ.
Гипопаратиреоз - заболевание, характеризующееся абсолютным или относительным
дефицитом паратгормона, что приводит к нарушению всасывания кальция в кишечнике,
снижению его мобилизации из костей, относительному уменьшению его канальцевой
реабсорбции в почках, развитию гипокальциемии и гиперфосфатемии, повышению нервномышечной возбудимости (тетании).
Этиология.
1. Удаление паращитовидных желез при струмэктомии. Повреждение паращитовидных
желез или нарушение кровообращения в них при операциях на щитовидной железе.
2. Травма области щитовидной и паращитовидных желез с отеком и кровоизлиянием в
паращитовидные железы.
3. Вовлечение в воспалительный процесс паращитовидных желез при тиреоидитах.
4. Лучевое повреждение паращитовидных желез при лечении диффузного токсического
зоба.
5. Аутоиммунное поражение паращитовидных желез с образованием антител к
паратгормону (идиопатический, первичный аутоиммунный гипопаратиреоз) или
гипопаратиреоз как часть аутоиммунного полиэндокринного синдрома, при котором
имеется также аутоиммунное поражение коры надпочечников, инсулярного аппарата
и других эндокринных желез.
6. Врожденная неполноценность паращитовидных желез при синдроме Ди Джорджа
(агенезия паращитовидных желез в сочетании с аплазией вилочковой железы,
иммунологической недостаточностью и врожденными уродствами).
7. Ослабление деятельности паращитовидных желез при инфекциях и интоксикациях.
8. Поражение паращитовидных желез метастатическим опухолевым процессом.
Патогенез. Недостаток ПТГ приводит к повышению уровня фосфора в крови
(вследствие снижения фосфатурического действия гормона на почки), а также к
гипокальциемии (обусловленной снижением всасывания кальция в кишечнике,
уменьшением мобилизации его из костей и недостаточной реабсорбцией в почечных
канальцах). В генезе гипокальциемии важную роль играет уменьшение синтеза в почках
активного метаболита витамина D.
203
Нарушение электролитного баланса сопровождается изменением проницаемости
клеточных мембран и процессов поляризации в нервных синапсах. В результате нервномышечная возбудимость и общая вегетативная реактивность возрастают, что обусловливает
повышенную судорожную активность.
Появлению судорог способствует также характерное для гипопаратиреоза нарушение
метаболизма магния и гипомагниемия. В этих условиях усиливается проникновение натрия
в клетку и выход из клетки ионов калия, что значительно повышает нервно-мышечную
возбудимость.
Нарушения обмена кальция, фосфора, магния способствуют развитию при
хронических формах гипопаратиреоза значительных трофических нарушений, что
проявляется замедлением роста у детей, изменениями кожи и ее придатков, хрусталика.
Во внутренних органах, стенках крупных сосудов и в области реберных хрящей при
гипопаратиреозе возможно отложение солей кальция.
Относительная гипопаратиреоидная недостаточность имеет место при
псевдогипопаратиреозе.
Псевдогипопаратиреоз - группа редких наследственных заболеваний с клиниколабораторными признаками недостаточности паращитовидных желез (тетания,
гипокальциемия, гиперфосфатемия), но с повышенным или нормальным содержанием
паратгормона в крови. Развитие заболевания связано с нечувствительностью тканей (почек и
костей) к экзогенному и эндогенному паратгормону при повышенной или нормальной его
секреции и гиперплазии паращитовидных желез.
Клиника. В клинической картине гипопаратиреоза выделяют 4 группы синдромов:
1. Судорожный (тетанический), синдром (повышенная нервно-мышечная возбудимость).
2. Синдром изменений чувствительной сферы и вегетативных функций.
3. Синдром поражения центральной нервной системы, мозговых нарушений.
4. Изменения кожи и трофические нарушения.
По течению выделяют латентный гипопаратиреоз и манифестный (явный)
гипопаратиреоз, который в свою очередь подразделяют на острый и хронический.
Манифестная форма (острый гипопаратиреоз) гипопаратиреоза проявляется обычно
всеми четырьмя синдромами.
Судорожный (тетанический) синдром является ведущим при гипопаратиреозе.
Судорогам предшествуют предвестники - парестезии (чувство онемения, ползания
мурашек по рукам, ногам), жжение, покалывание, скованность в мышцах рук и ног. После
предвестников развиваются вначале тонические и затем клонические судороги отдельных
групп мышц.
Для судорог характерен избирательный характер, они распространяются на
отдельные группы мышц, симметрично с той и другой стороны (преимущественно группы
сгибательных мышц). Возможны генерализованные судороги. Чаще всего вовлекаются
мышцы верхних конечностей, затем распространяются на мышцы нижних конечностей.
Нередко вовлекаются мышцы лица, реже диафрагмы, туловища, внутренних органов,
гортани.
Судороги мышц лица придают ему характерное выражение: углы рта опускаются
(«сардоническая улыбка»), наблюдается спазм жевательной мускулатуры (тризм,
жевательные мышцы очень напряжены), брови сдвинуты, веки полуопущены, наблюдаются
судороги век.
204
Судороги мышц туловища вызывают судорожное разгибание туловища кзади
(опистотонус). Судороги межреберных мышц и диафрагмы приводят к затруднению
дыхания. Судороги мышц гортани (ларингоспазм) - наиболее опасное проявление тетании.
Чаще встречается у детей и проявляется инспираторной одышкой, шумным стенотическим
дыханием, цианозом, на губах появляется пена. В тяжелых случаях больной теряет сознание
и наступает смерть от асфиксии, если не сделаны срочная трахеотомия или интубация.
Судороги мышц пищевода приводят к нарушению глотания. Судороги мышц привратника
(пилороспазм) обусловливают тошноту, рвоту кислым содержимым, боли в эпигастрии.
Спазм мускулатуры кишечника вызывает запоры, часто кишечную колику. Спазм мышц
мочевого пузыря приводит к анурии. При спазме венечных артерий появляются резкие боли
в области сердца, напоминающие стенокардию.
Судороги при гипопаратиреозе очень болезненны. Сознание при тетании сохранено,
однако при особенно тяжелых приступах может нарушаться. Приступы судорог бывают
разной длительности: от минут до нескольких часов, возникают с разной частотой. Могут
возникать как спонтанно, так и под влиянием различных (механических, термических,
электрических, болевых, психических и др.) факторов.
Если во время приступа преобладает тонус симпатической нервной системы, приступ
протекает с бледностью из-за спазма периферических артерий, тахикардией, повышением
АД. Если преобладает тонус парасимпатической вегетативной нервной системы, типичны
рвота, понос, полиурия, брадикардия, гипотония.
Как правило, судорожные явления и развернутая картина гипопаратиреоидного криза
возникают при снижении содержания кальция в крови до 1.9-2.0 ммоль/л.
Синдром вегетативной дисфункции и изменений чувствительной сферы. Вне
приступов тетании вегетативные нарушения у больных ощущением похолодания или жара,
потливостью, обмороками, нарушением зрительной аккомодации, диплопией, мигренью,
звоном в ушах, ощущением «закладывания» ушей, стойким дермографизмом, иногда
болями, перебоями в области сердца, уменьшением сумеречного зрения. Изменения
чувствительной сферы характеризуются повышенной чувствительностью к шуму, резким
звукам, громкой музыке, изменением восприятия температуры окружающей среды (когда
всем тепло, больному холодно и наоборот), уменьшением чувствительности к кислому,
повышением чувствительности к горькому, сладкому.
Синдром поражения центральной нервной системы. При длительной
гипокальциемии развиваются изменения психики, неврозы, эмоциональные нарушения
(депрессия), бессонница. Во время тяжелых приступов тетании возможно развитие отека
мозга со стволовыми и экстрапирамидными симптомами.
Мозговые нарушения при гипотиреозе могут проявляться эпилептиформными
приступами, клинически и электроэнцефалографически сходными с эпилепсией; отличием
служит быстрая благоприятная динамика ЭЭГ при достижении стойкой нормокальциемии,
чего не бывает при классической эпилепсии. Характерен также купирующий эффект от
внутривенного введения препаратов кальция. В отличие от истинной эпилепсии, сознание
не теряется. Нередко эпилепсия вообще является единственным симптомом
гипопаратиреоза, поэтому следует взять за правило проверять содержание кальция в крови у
каждого больного с эпилепсией. Но следует помнить, что при гипопаратиреозе возможно
развитие и настоящей эпилепсии.
Изменения кожи и трофические нарушения развиваются при длительном течении
гипопаратиреоза. При этом характерны сухость, шелушение, экзема, эксфолиативный
205
дерматит, возможны пигментации, очаги депигментации кожи (витилиго), часто развивается
кандидомикоз. Поражаются также придатки кожи: наблюдаются нарушения роста волос,
раннее поседение и поредение волос (до полной алопеции), ломкость, бледность, тусклость
ногтей, частое их грибковое поражение. Изменения кожи могут быть моносимптомом
гипопаратиреоза.
К трофическим нарушениям относятся изменения зубочелюстной системы: у детей
нарушения формирован зубов, дефекты эмали; у больных всех возрастных групп кариес,
дефекты эмали зубов. Характерное проявление гипопаратиреоза у детей - задержка роста.
Одно из важнейших нарушений трофики у больных гипопаратиреозом гипокальциемическая катаракта. Возможна врожденная катаракта (при тетании матери или
врожденном гипопаратиреозе).
Хронический гипопаратиреоз характеризуется тем, что приступы судорог возникают
не часто, причем провоцируются физической нагрузкой, инфекцией, психической травмой,
нервным перенапряжением и др., при этом снижается количество ионизированного кальция.
Обострения хронического гипопаратиреоза чаще бывают весной, осенью. Хроническая
тетания реже характеризуется приступами, а чаще синдромом трофических нарушений и
поражением центральной нервной системы.
Скрытые (латентные формы) не имеют внешне симптомов и выявляется лишь при
действии провоцирующих факторов или специальном исследовании. Характеризуются
отсутствием судорог, трофических нарушений (или очень небольшими их проявлениями),
отсутствием значительных изменений нервной системы. Для их диагностики используют
пробы (см. далее).
Диагностика. Диагноз явной формы гипопаратиреоза не представляет трудностей.
Он основывается на данных анамнеза (предшествующие операции на щитовидной или
околощитовидных железах, облучение головы и шеи, судорожные приступы,
купирующиеся препаратами кальция), клинической картины и результатах лабораторных
исследований. Выявление скрытых форм тетании и диагностика заболевания вне приступа
могут проводиться на основании симптомов повышения возбудимости двигательных
нервов, но все эти пробы неспецифичны и выявляют не гипопаратиреоз как таковой, а
повышенную судорожную готовность.
▪ Симптом Хвостека — сокращение мышц лица при постукивании в месте выхода
лицевого нерва (I степень - сокращение всех мышц лица на стороне покалачивания;
II степень - сокращение мышц в области крыльев носа и угла рта; III степень сокращение мышц только в области угла рта). Диагностическое значение имеет
только симптом I степени, т.к. II и III степени могут наблюдаться при неврозах,
истерии, кахексии, астении.
▪ Симптом Вейса - сокращение круглой мышцы век при поколачивании у наружного
края глазницы.
▪ Симптом Труссо - появление судорог в кисти через 1-2 мин после сдавливания
плеча жгутом или манжетой для измерения АД.
▪ Симптом Шлезингера - судороги в разгибательных мышцах бедра и супинация
стопы при быстром пассивном сгибании ноги в тазобедренном суставе с
выпрямленным коленным суставом.
Необходимо помнить, что гипопаратиреоз может быть как самостоятельным
заболеванием, так и составной частью синдрома полигландулярной эндокринной
206
недостаточности. В последнем случае он часто сочетается с гипокортицизмом,
гипогонадизмом, гипотиреозом, а также с алопецией и кандидозом.
Лабораторные показатели:
▪ гипокальциемия (ниже 2,2 ммоль/л по общему кальцию или ниже 1,0 по
ионизированному кальцию);
▪ гиперфосфатемия;
▪ гипокальциурия;
▪ снижение уровня ПТГ в сыворотке крови;
При рентгенологическом обследовании часто обнаруживают повышенную плотность
костей и кальцификацию базальных ганглиев.
ЭКГ признак гипокальциемии - удлинение интервала Q—T и ST.
Дифференциальный диагноз гипопаратиреоза проводится с другими причинами
гипокальциемии и судорожного синдрома без гипокальциемии.
Дифференциальная диагностика гипопаратиреоза.
Синдромы
Судор
оги
Концентрация в сыворотке
крови
Са
Р
ЩФ
ПТГ
Состояние скелета
Остеодистрофия
или Н +
кальцификация
мягких тканей
Гипопаратиреоз
+
↓
↑
Н
↓
Псевдогипопаратиреоз
+
↓
↑
Н
Н, ↑
Остеомаляция
Синдром
мальабсорции при
заболеваниях ЖКТ,
Гиповитаминоз D
±
↓
Н, ↓
Н, ↑
Недостаток кальция и
витамина D при беременности и лактации
±
↓
Н
Н
Н
Н или
остеомаляция
Алкалоз, неукротимая
рвота,
гипервентиляция
+
Н
Н
Н
Н
Н
Эпилепсия
+
Н
или ↓
Н
Н
Н
Чаще Н, иногда
остемаляция
Гипогликемический
синдром
+
Н
Н
Н
Н
Н
П р и м е ч а н и е : (+) - признак имеется, (±) - признак может встречаться, ↓ - параметр снижен,
↑- параметр повышен, Н - параметр в пределах нормы.
207
Псевдогипопаратиреоз (ПГП) - врожденное заболевание с клиниколабораторными признаками недостаточности околощитовидных желез (тетания,
гипокальциемия, гипофосфатемия) на фоне повышенного или нормального уровня
ПТГ. Повышение секреции ПТГ - следствие гиперплазии паращитовидных желез в
условиях резистентности периферических тканей к ПТГ. В основе этого синдрома
лежат нарушения взаимодействия ПТГ с его специфическим рецептором.
Нормализация уровня кальция при псевдогипопаратиреозе обычно приводит к
снижению уровня ПТГ, но не устраняет резистентность тканей-мишеней к ПТГ.
Классификация и дифференциальная диагностика псевдогипопаратиреоза.
Заболевание
ГипокальПТГ Дефект Реакция почек НОО
Резистентциемия,
Gsα
(экскреция
ность к
гиперфосфатцАМФ) на
другим
емия
введение ПТГ
гормонам
ПГП типа Ia
+
+
+
+
ПГП типа Ib
+
–
–
–
ПГП типа Ic
+
–
+
–
ПГП типа II
+
N
–
N
–
–
Псевдо-ПГП
–
N
+
N
+
–
Прим.: — повышение, — снижение, N — норма, НОО — наследственная
остеодистрофия Олбрайта.
Псевдогипопаратиреоз типа Ia - это семейное заболевание с аутосомнодоминантным наследованием, однако изредка встречаются спорадические случаи.
Симптомы гипокальциемии сочетаются с характерными внешними признаками:
низкорослостью, брахидактилией, лунообразным лицом, ожирением, крыловидными
складками на шее, множественными очагами подкожного обызвествления или оссификации.
Умственная отсталость встречается не всегда.. Псевдогипопаратиреоз типа Ia был впервые
описан F. Albright, и поэтому для обозначения совокупности его внешних признаков
используют термин наследственная остеодистрофия Олбрайта.
Псевдогипопаратиреоз типа Ia обусловлен мутациями гена на 20-й хромосоме,
кодирующего стимулирующую α-субъединицу регуляторного белка, связывающего
гуаниновые нуклеотиды (Gsα). Этот регуляторный белок служит посредником между
рецепторами гормонов на поверхности клеток-мишеней и аденилатциклазой, которая
катализирует синтез цАМФ и таким образом запускает реакцию клеток на воздействие
гормонов. Мутантные Gsα не активируют аденилатциклазу, либо их активность сильно
снижена. У больных псевдогипопаратиреозом типа Ia активность Gsα в 2 раза ниже, чем у
здоровых людей, поэтому реакция клеток-мишеней на ПТГ ослаблена.
Помимо резистентности к ПТГ у больных псевдогипопаратиреозом типа Ia могут
быть и другие нарушения, обусловленные дефектом Gsα: резистентность к ТТГ
(гипотиреоз), глюкагону (без клинических проявлений), гонадолиберину (аменорея) и АДГ
(нарушение концентрационной функции почек). Резистентность к ТТГ и глюкагону
обнаруживают у 50—70% больных, к гонадолиберину и АДГ - значительно реже.
Диагноз устанавливается на основании:
▪ Характерная клиническая картина.
▪ Пониженная активность Gsα в эритроцитах или других клетках.
▪ Лабораторные доказательства резистентности к ПТГ:
▪ Гипокальциемия и гиперфосфатемия на фоне повышенного уровня ПТГ.
▪ После введения ПТГ концентрация нефрогенного цАМФ в моче не повышается или
208
повышается незначительно, концентрация фосфата в моче не повышается или
снижается, концентрация 1,25(OH)2D3 в сыворотке не повышается.
▪ У некоторых больных наблюдается перемежающаяся гипокальциемия, хотя уровень
ПТГ постоянно повышен, а экскреция кальция постоянно снижена. У таких больных
при введении ПТГ экскреция кальция не снижается даже на фоне нормокальциемии.
В последнее время для диагностики псевдогипопаратиреоза типа Ia используют
методы молекулярной генетики
Псевдогипопаратиреоз типа Ib. Биохимические признаки резистентности к ПТГ
такие же, как при псевдогипопаратиреозе типа Ia. Наследование аутосомно-доминантное.
Активность Gsα в эритроцитах нормальная. Наследственной остеодистрофии Олбрайта нет.
Предполагают, что псевдогипопаратиреоз типа Ib обусловлен дефектом рецептора ПТГ.
Псевдогипопаратиреоз типа Ic. Биохимические признаки резистентности к ПТГ
такие же, как при псевдогипопаратиреозе типа Ia. Наследование аутосомно-доминантное.
Активность Gsα нормальная. Наблюдается наследственная остеодистрофия Олбрайта и
резистентность ко многим гормонам. У некоторых больных обнаружены дефекты
аденилатциклазы.. Не исключено, что псевдогипопаратиреоз типа Ic может быть обусловлен
и дефектами Gsα, которые не выявляются существующими методами.
Псевдогипопаратиреоз типа II. Описано несколько вариантов этой редкой формы
резистентности к ПТГ. Наследование аутосомно-доминантное. Имеются гипокальциемия и
гиперфосфатемия, но наследственной остеодистрофии Олбрайта нет. Введение ПТГ
усиливает экскрецию нефрогенного цАМФ, но не повышает концентрацию фосфата в моче.
У некоторых больных нормализация уровня кальция в сыворотке приводит к усилению
экскреции фосфата в ответ на введение ПТГ. Псевдогипопаратиреоз типа II описан у
больных с остеомаляцией, вызванной дефицитом витамина D. На этом основании
предполагают, что причиной псевдогипопаратиреоза типа II являются наследственные
нарушения метаболизма витамина D.
Псевдопсевдогипопаратиреоз. Для этого заболевания характерны:
▪ Снижение активности Gsα.
▪ Отсутствие резистентности к ПТГ.
▪ Нормальные уровни кальция и фосфата в сыворотке.
▪ Повышение уровня нефрогенного цАМФ в моче после введения ПТГ.
▪ Наследственная остеодистрофия Олбрайта.
▪ Отсутствие других эндокринных нарушений.
Таким образом, при псевдопсевдогипопаратиреозе генетический дефект Gsα не
приводит к развитию полной клинической картины резистентности к ПТГ, характерной для
псевдогипопаратиреоза типа Ia. Поэтому предполагают, что при псевдогипопаратиреозе
типа Ia помимо снижения активности Gsα имеются еще какие-то генетические дефекты,
определяющие полную клиническую картину заболевания.
Лечение
гипопаратиреоза
и
псевдогипопаратиреоза.
Терапия
гипопаратиреоза и псевдогипопаратиреоза направлена на повышение содержания
кальция и снижение концентрации неорганического фосфора в крови. В лечении
используются препараты кальция и/или витамин D или его активные метаболиты.
При выборе этих препаратов необходимо учитывать содержание элемента в
лекарственной форме.
Соли кальция. В настоящее время соли кальция применяются в комплексе
терапии с другими средствами как основа для патогенетической терапии.
Как видно из таблицы, меньше всего кальция на 1 г соли содержится в
глюконате, а максимальное его количество в карбонате и фосфате. В клинической
209
практике предпочтительнее соли кальция, содержащие в 1-2 таблетках необходимую
суточную дозу кальция, а также комбинированные препараты (кальций + витамин D),
в 1 таблетке которых содержится 500 мг кальция-элемента и 200-400 МЕ витамина.
Содержание кальция (элемента) в различных солях кальция.
Кальций форте (Новартис, Швейцария) содержит в одной растворимой таблетке
500 мг кальция-элемента;
Кальций D3 Никомед (Никомед, Норвегия) - 1 жевательная таблетка содержит 1250
мг карбоната кальция (500 мг кальция) и 200 МЕ холекальциферола (витамин D3);
Кальций D3 Никомед Форте - 1 жевательная таблетка содержит 1250 мг карбоната
кальция (500 мг кальция) и 400 МЕ холекальциферола (витамин D3);
Витрум кальциум (Юнифарм, США) - 1 таблетка для приема внутрь содержит 1250
мг карбоната кальция и 200 МЕ витамина D3.
Остеомаг (Юнифарм, США) - 1 таблетка для приема внутрь содержит 1500 мг
карбоната кальция, 40 мг магния, цинк - 7,5 мг, медь - 1 мг, марганец - 48 мг, бор - 250 мкт и
200 МЕ витамина D3.
Карбонат кальция в порошке по 1000 мг - 400 мг кальция (Россия);
Упсавит кальций - 500 мг карбоната кальция в 1 таблетке - 200 мг кальция-элемента,
шипучие растворимые таблетки (УПСА Лаборатории, Франция).
Все указанные препараты кальция рекомендовано принимать в один прием,
вечером во время еды (при назначении 500 мг) и в два приема (днем и вечером во время
еды) - 1000 мг. Суточная доза 500—1000 мг.
Побочные эффекты - запоры, боли в эпигастральной области, гиперкальциемия
(при дозе более 2000 мг кальция в сутки).
Противопоказания: гиперкальциемия.
Предупреждение: с осторожностью применять при нефролитиазе.
Острую тяжелую форму гипокальциемической тетании прежде всего лечат
внутривенными вливаниями солей кальция (10 % раствор глюконата или хлорида
кальция). Вводят внутривенно струйно или капельно 20 - 50 мл этого раствора (в 5 %
растворе глюкозы после купирования приступа). Эффект однократного введения
сохраняется 6 - 8 ч, поэтому требуются повторные инъекции или капельное введение.
Больным, получающим сердечные гликозиды, инфузии кальция необходимо проводить с
осторожностью, медленно и под контролем ЭКГ. Если позволяет состояние больного,
сразу назначают препараты витамина D (при гипопаратиреоидном кризе применяют
препараты кальцитриола для внутривенного введения, которые можно вводить в дозе 1
210
мкг) и соли кальция внутрь.
Препараты витамина D. В настоящее время применяют три группы препаратов:
1. Нативные витамины - эргокальциферол (витамин D2 - эргокальциферол) - 1
драже 500 МЕ; холекальциферол (витамин D3) - 1 капля - 500 МЕ;
2. Структурные аналоги витамина D3, - капли АТ-10, тахистин - 1мл (24 капли) 1мг дигидротахистерола (используют преимущественно при лечении гипокальциемии).
3. Активные метаболиты витамина D3 – D-1α ОН D3 – альфакальцидол (АльфаD3-Тева - капсулы по 0,25 и 1,0 мкг в упаковке 30 и 60 шт.); и 1α 25(ОН)2 D3 – кальцитриол
(рокальтрол капсулы по 0,25 и 0,5 мкг, в упаковке 30 или 100 шт.).
Преимущества альфакальцидола и кальцитриола заключаются в более быстром
наступлении эффекта, поскольку они не проходят гидроксилирования в почках для
осуществления своего метаболического действия. Эти препараты легко дозируются и
быстро выводятся из организма. Лечение гипокальциемии на фоне почечной
недостаточности проводится только альфакальцидолом и кальцитриолом в индивидуально
подобранных дозах. При подборе дозы еженедельно, а затем 1 раз в 2 - 3 мес.
контролируют уровень кальция в крови. Появление выраженной гиперкальциурии может
свидетельствовать об образовании камней в почках. При необходимости назначения
высоких доз витамина D следует добавлять тиазидные диуретики, препятствующие
уролитиазу. При возникновении гиперкальциемии на фоне лечения гипопаратиреоза
необходимы отмена солей кальция и уменьшение дозы витамина D.
Для лечения псевдогипопаратиреоза также используют активные метаболиты
витамина D, так как при этом состоянии, помимо резистентности к ПТГ, нарушено
превращение витамина в метаболически активную форму.
Длительность терапии препаратами витамина D и солями кальция зависит от
характера послеоперационного гипопаратиреоза (транзиторный или постоянный), а также
от состояния костной системы и функции почек. При наличии остеопении терапию
активными метаболитами витамина D и солями кальция целесообразно проводить не
менее 6 месяцев, затем подключают другие препараты (бисфосфонаты, эстрогены,
иприфлавон, кальцитонин). Имеются данные и о спонтанном увеличении костной
плотности после удаления парааденомы на 3-10 % в год в позвоночнике и 2-6 % в
проксимальных отделах бедра.
Аномальная концентрация кальция: возможные причины.
Кальций
Фосфат
Щелочная
Диагноз
сыворотки
сыворотки
фосфатаза
сыворотки
Повышен
Повышен
Норма
Интоксикация витамином D
Повышен
Снижен
Норма или
Гиперпаратиреоз
незначительно
повышена
Повышен
Норма или
Повышена
Метастатическое поражение
повышен
костей
Снижен
Повышен
Норма или
Почечная недостаточность
повышена
(повышены азот мочевины
крови и креатинин)
Снижен
Повышен
Норма
Гипопаратиреоз
Снижен
Снижен
Повышена
Недостаточность витамина D
211
КЛИНИЧЕСКИЕ СИНДРОМЫ И
СИМПТОМЫ ПРИ ГИПЕРПАРАТИРЕОЗЕ
Гиперпаратиреоидная
остеодистрофия: боли в
костях, деформации,
патологические переломы
Диспептические
расстройства:
анорексия, тошнота,
рвота, запоры,
похудание
Миопатия: мышечная
слабость, особенно в
конечностях, атрофия
мыщц
ГИПЕРПАРАТИРЕОЗ
Изменения психики:
депрессия, сонливость,
снижение памяти
Рецидивирующая
язвенная болезнь желудка
и двенадцатиперстной
кишки
Инсипидарный
синдром:
полидипсия,
полиурия
Рецидивирующий
нефролитиаз;
нефрокальциноз
Поражение поджелудочной
железы: хронический
панкреатит,
панкреокалькулез,
панкреокальциноз
212
ОРИЕНТИРОВОЧНАЯ ОСНОВА ДЕЙСТВИЙ ПО ДИАГНОСТИКЕ
И ЛЕЧЕНИЮ ПЕРВИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ
Рентгенография скелета
Остеопороз, фибрознокистозный остеит
Костная форма ГПТ
Лабораторные исследования
Н
Кровь: Са - ↑ , Р - ↓ ,
щелочная фосфотаза -↑ ;
моча: Са - ↑
Висцеропатические
формы ГПТ
Н
Кровь: Са2+ - ↑, ПТГ -↑
остеокальцин -↑ ,
Моча: оксипролин - ↑,
цАМФ - ↑
Топическая диагностика: рентгенография пищевода, УЗИ, КТ, МРТ,
сканирование с таллием-технецием или технетрилом, ангиография, флебография
с отбором проб крови для определения ПТГ
Аденома
Операция
Гиперплазия околощитовидных
желез
Склерозирующая терапия
под контролем УЗИ или КТ
Экстирпация 3 3/4 или всех
околощитовидных желез с
аутотрансплантацией 1/4
железы
Лечение послеоперационной гипокальциемии, деформаций скелета и почечных
нарушений: препараты Са, активные метаболиты витамина D, паратиреоидин (в
раннем послеоперационном периоде), ортопедическая коррекция, диуретики
213
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ГИПОПАРАТИРЕОЗА
Судорожные сокращения
скелетных мышц: парестезии,
фибриллярные подергивания
мышц, тонические судороги
Судорожные сокращения гладких
мышц:
дыхательных:
ларинго- и
бронхоспазм
ГИПОПАРАТИРЕОЗ
Желудочно-кишечного
тракта: нарушения
глотания, рвота, поносы или
запоры
Изменения психики:
неврозы, снижение памяти,
бессонница, депрессия
Вегетативные
нарушения: жар,
озноб,
головокружения, боли
в области сердца,
сердцебиение
Нарушения трофики:
катаракта, дефекты эмали
зубов, сухость кожи,
ломкость ногтей,
нарушение роста волос,
раннее поседение
214
ОРИЕНТИРОВОЧНАЯ ОСНОВА ДЕЙСТВИЙ ПО ДИАГНОСТИКЕ
И ЛЕЧЕНИЮ ПЕРВИЧНОГО ГИПОПАРАТИРЕОЗА
Клинические проявления гипопаратиреоза
Са - ↓ , Р - ↑
ПТГ-Н, ↑
Псевдогипо-паратиреоз
Лечение
1.препараты Са
2.витамин D и его
аналоги
ПТГ- ↓
Первичный
гипопаратиреоз
Исследование
функции
надпочечников,
гонад, щитовидной
железы для
исключения МЭН
Лечение
1.препараты Са
2.витамин D и его
аналоги
215
Ситуационные задачи.
Задача 1.
Больная С., 28 лет, поступила в клинику с жалобами на
прогрессирующую мышечную слабость, быструю утомляемость, снижение аппетита,
тошноту, обильное и частое мочеиспускание, жажду, боли в мышцах и костях,
усиливающиеся при движении, головные боли, выпадение волос, сухость
кожных покровов, увеличение в размерах щитовидной железы.
Из анамнеза: В течение года беспокоят выше описанные жалобы,
постепенно прогрессируя, тогда же выставлен диагноз двустороннего
рецидивирующего нефролитиаза, клинически проявляющегося почечной коликой.
Объективно. Кожа сухая, бледная, индекс массы тела – 32. Пульс 69 в
мин., АД – 115/80 мм.рт.ст., тоны сердца приглушены. ЩЖ увеличена до I
степени по ВОЗ, уплотненная, безболезненная.
По УЗИ щитовидная железа расположена обычно, общий объем железы
– 19,5 см3, эхогенность снижена, узловых образований нет. Визуализируется
увеличенная в размерах правая верхняя паращитовидная железа.
Лабораторно: уровень креатинина, мочевины сыворотки крови в норме,
уровень общего кальция в крови – 2,75 ммоль/л. Проба Реберга – норма.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
4. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
Задача 2.
Больной Р., 58 лет, обратился в поликлинику с жалобами на слабость,
боли в суставах и позвоночнике.
Из анамнеза: Пять лет назад оперирован по поводу аденомы
паращитовидной железы (удалена левая верхняя железа), после чего отмечал
улучшение состояния, симптомы гиперкальциемии не беспокоили. В течение
года начали беспокоить слабость, боли в суставах, раздражительность.
Объективно. Кожа сухая, бледная, индекс массы тела – 27. Пульс 68 в
мин., АД – 140/95 мм.рт.ст., тоны сердца приглушены. ЩЖ не увеличена,
безболезненная.
По УЗИ щитовидная железа расположена обычно, общий объем железы
– 9,5 см3, эхогенность снижена, узловых образований нет. Визуализируются
увеличенные в размерах правая верхняя и нижняя паращитовидные железы.
Лабораторно: уровень креатинина, мочевины сыворотки крови в норме,
уровень ионизированного кальция крови – 1,3 ммоль/л, уровень ПТГ в крови
повышен.
5. какой диагноз можно предположить, почему?
6. какое обследование необходимо провести?
7. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
8. какое лечение следует назначить?
216
Задача 3.
Больная У., 38 лет. На третий день после струмэктомии по поводу
многоузлового зоба появились болезненные судороги в конечностях, одышка.
Больная переведена в эндокринологическое отделение для обследования и
лечения.
Объективно. Общее состояние тяжелое, положение в постели
вынужденное (сидя). Кожа обычной окраски, определяются положительные
симптомы Хвостека и Труссо. Рост - 174 см, масса тела - 70 кг. Пульс 90 в 1
мин, ритмичный. АД - 130/80 мм рт. ст. Левая граница относительной
сердечной тупости смещена на 1,5 см от среднеключичной линии. Тоны
сердца ослаблены, над верхушкой грубый систолический шум. Дыхание
везикулярное. Живот при пальпации безболезненный.
Дополнительные исследования. Анализ крови: гемоглобин - 110,
лейкоциты - 6,9109, СОЭ - 30 мм/ч, глюкоза крови - 4,6 ммоль/л, калий
плазмы - 3,8 ммоль/л, кальций плазмы - 1,8 ммоль/л, На ЭКГ - синусовый
ритм, отклонение электрической оси сердца влево, гипертрофия предсердия,
нарушение внутрипредсердной и внутрижелудочковой проводимости.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
Задача 4.
Больной Н., 40 лет. Поступил в стационар с жалобами на боль в
суставах, ребрах, усиливающуюся при движении, плохой аппетит, головную
боль, слабость, учащенное мочеиспускание.
Из анамнеза: Впервые указанные жалобы появились 16 лет назад. За эти
годы больной принимал витамины, экстракт алоэ, но состояние не
улучшалось. Безуспешно лечился в неврологическом отделении, затем был
направлен на курортное лечение. После этого состояние больного еще больше
ухудшилось, появилась боль в груди и области сердца. В последнее время
находился на лечении в терапевтическом отделении по поводу ревматизма, но
также безуспешно.
Общее состояние тяжелое. Мышечная сила снижена, отмечается
атрофия мышц. Пульс-96 в 1 мин, ритмичный, АД- 135/80 мм рт. ст. Границы
относительной сердечной тупости в пределах нормы. Дыхание везикулярное.
Живот при пальпации безболезненный.
Дополнительные исследования. Анализ крови: гемоглобин - 130,
лейкоциты - 6,7, СОЭ - 25 мм/ч, глюкоза крови - 4,0 ммоль/л, кальций плазмы
– 2,65 ммоль/л. Анализ мочи: белок-0,033 г/л, УВ мочи 1012.
На рентгенограмме трубчатых костей, ребер определяется диффузный
остеопороз, местам в кисты, субпериостальная резорбция кистей.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
217
Задача 5.
Больной Н., 40 лет. Поступил в стационар с жалобами на боль в
суставах, усиливающуюся при движении, плохой аппетит, головную боль,
слабость.
Из анамнеза: Больной наблюдается у нефролога и эндокринолога с
диагнозом СД 2 типа, диабетическая нефропатия 3 (стадия уремии),
терминальная ХПН. Получает регулярный гемодиализ в течение 5 лет.
Последнее время состояние больного ухудшилось, появилась боль в груди,
резкая мышечная слабость, боли в области сердца.
Общее состояние тяжелое. Мышечная сила снижена, отмечается
атрофия мышц. Пульс-86 в мин, ритмичный, АД-145/85 мм рт. ст. Границы
относительной сердечной тупости в пределах нормы. Дыхание везикулярное.
Живот при пальпации безболезненный.
Дополнительные исследования: на рентгенограммах отмечается
акроостеолиз и субпериостальная резорбция. Уровень кальция крови 2,5 ммоль/л.
Уровень ПТГ повышен.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. с каким заболеванием необходимо дифференцировать?
4. какое лечение следует назначить?
Задача 6.
Больной Э., 46 лет. Поступил в стационар с жалобами на чувство
онемения, ползания мурашек по рукам, ногам, жжение, покалывание, скованность в
мышцах рук и ног. Иногда развиваются тонические судороги отдельных групп мышц
конечностей.
Из анамнеза: год назад оперирован по поводу рака щитовидной железы, с того
же времени получает заместительную гормональную терапию L-тироксином в дозе
150 мкг/сут. Выше описанные жалобы появились 3 месяца назад, постепенно
прогрессируя.
Объективно: кожа сухая, видны очаги депигментации кожи (витилиго), часто
развивается кандидомикоз. Пульс-76 в мин., ритмичный, АД-125/80 мм рт. ст.,
при измерении АД появились болезненные судорожные сокращения мышц
ниже наложенного жгута. Границы сердца в пределах нормы. Дыхание
везикулярное. Живот при пальпации безболезненный.
УЗИ щитовидной железы – железа не визуализируется.
1. какой диагноз можно предположить, почему?
2. какое обследование необходимо провести?
3. какое лечение следует назначить?
218
Тестовые задания.
1. Гормональной активностью в структуре ПТГ обладает:
а. C-концевой фрагмент
б. срединный фрагмент
в. N-концевой фрагмент
2. В регуляции секреции ПТГ не принимает участие:
а. концентрация 1,25(OH)2D3 в крови
б. концентрация Mg2+ в крови
в. концентрация Ca2+ в крови
г. концентрация креатинина в крови
3. Гормонально-активной формой витамина D является:
а. холекальциферол
б. эргокальциферол
в. кальцидиол
г. кальцитриол
4. Наиболее частой причиной первичного гиперпаратиреоза является:
а. карцинома паращитовидных желез
б. солитарная аденома паращитовидной железы
в. множественные аденомы паращитовидных желез
г. гиперплазия паращитовидных желез
5. Какой формы первичного гиперпаратиреоза не существует:
а. висцеральной
б. костной
в. нодозной
г. смешанной
6. Прием каких лекарств может спровоцировать гиперкальциемический
криз у пациента с первичным гиперпаратиреозом:
а. тиазидные диуретики
б. адреноблокаторы
в. препараты кальция
г. препараты витамина D
7. Для первичного гиперпаратиреоза не характерно:
а. гиперкальциемия
б. гиперкальциурия
в. гиперфосфатемия
г. гиперфосфатурия
8. Для визуализации паращитовидных желез методом выбора является:
а. УЗИ
б. рентгенография
219
в. КТ
г. МРТ
9. Пробу с глюкокортикоидами проводят с целью дифференциальной
диагностики между первичным гиперпаратиреозом и:
а. приемом избыточных доз витаминов А или D
б. миеломной болезнью
в. длительной иммобилизацией
г. тиреотоксикозом
10.Что не характерно для вторичного гиперпаратиреоза:
а. гипокальциемия
б. нормокальциемия
в. гиперкальциемия
г. гиперфосфатемия
11.Показанием к хирургическому лечению первичного гиперпаратиреоза
не является:
а. динамическое снижение клиренса креатинина
б. возраст менее 50 лет
в. снижение уровня общего кальция в плазме
г. наличие клинических признаков гиперпаратиреоза
12.Для гипопаратиреоза не характерно:
а. бронхоспазм
б. неврозы
в. мышечная атония
г. дисфагия
13.При гипопаратиреозе не встречается:
а. снижение уровня ПТГ в сыворотке крови
б. гиперфосфатемия
в. гиперкальциурия
г. гипокальциемия
14.Псевдогипопаратиреоз типа Ic обусловлен:
а. дефектом аденилатциклазы
б. дефектом рецептора ПТГ
в. мутацией Gsα
г. нарушения метаболизма витамина D
15.Псевдогипопаратиреоз типа II обусловлен:
а. дефектом аденилатциклазы
б. дефектом рецептора ПТГ
в. мутацией Gsα
г. нарушения метаболизма витамина D
220
16.Для лечения гипокальциемии на фоне почечной недостаточности
используется:
а. холекальциферол
б. эргокальциферол
в. дигидротахистерол
г. альфакальцидол
Библиография
1. Балаболкин
М.И.,
Клебанова
Е.М.,
Кременская
В.Н.
Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных
заболеваний (руководство). – М: «Медицина», 2002.
2. Бондарь П.Н., Зелинский Б.А. Руководство к практическим
занятиям по эндокринологии. Киев, «Высшая школа», 1989.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. – Эндокринология. –
М: «Медицина», 2000.
4. Дедов И. И., Балаболкин М. И., Марова Е. И. и др. Болезни
эндокринной системы: Руководство для врачей. М.:Медицина,
2000.
5. Дедов И.И., Мельниченко Г.А. Рациональная фармакотерапия
заболеваний эндокринной системы и нарушений обмена веществ.
(Руководство) М: «Литература», 2006.
6. Клинические
рекомендации.
Остеопороз.
Диагностика,
профилактика и лечение / Под ред. Л.И. Беневоленской, О.М.
Лесняк. – М.: ГЭОТАР – Медиа, 2005
7. Кэттайл В. Н., Арки Р. А. Патофизиология эндокринной системы.
М., 2001.
8. Лавин Н. (ред.). Эндокринология. М.: Практика, 1999
9. Руководство по детской эндокринологии/ И.И. Дедов, В.А.
Петеркова.- М.: Универсум Паблишинг, 2006
10.Диализный альманах. Под ред.: Е.А. Стецюка, С.В. Лашутина,
В.Б. Чупрасова. СПб.: "ЭЛБИ-СПб". - 2005.
11. Нефрология: Руководство для врачей /Под ред. И.Е. Тареевой. —
М.: Медицина, 2000. — 2-е изд., перераб. и доп.
221