Нарушения углеводного обмена при акромегалии
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ МОСКОВСКОЙ ОБЛАСТИ МОСКОВСКИЙ ОБЛАСТНОЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ КЛИНИЧЕСКИЙ ИНСТИТУТ им. М.Ф. ВЛАДИМИРСКОГО ФУВ МОНИКИ г. Москва, ул. Щепкина 61/2, 129110 НАРУШЕНИЯ УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА ПРИ АКРОМЕГАЛИИ: ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, ЛЕЧЕНИЕ Пособие для врачей Москва 2012 Аннотация Вторичный сахарный диабет — распространенное осложнение акромегалии. В данном пособии отражены современные представления об эпидемиологии, патогенезе и лечении вторичного сахарного диабета при акромегалии, а также приведены собственные данные о распространенности данного осложнения акромегалии в Московской области. Заявитель: ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Составители: А.В. Древаль — руководитель отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ, Главный эндокринолог Московской области, заведующий кафедрой эндокринологии ФУВ МОНИКИ, д.м.н., профессор И.В. Триголосова — врач отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ, к.м.н. А.В. Виноградова — врач отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ И.А. Иловайская — ст. научный сотрудник отделения терапевтической эндокринологии МОНИКИ, к.м.н. Рецензенты: В.С. Пронин — доцент кафедры эндокринологии ПМГМУ им. И.М. Сеченова, Заслуженный Врач РФ к.м.н. Л.А. Суплотова — проректор Тюменской МГА, профессор, д.м.н. Научный редактор: В.Р. Цулая — старший. науч. сотр. ВИНИТИ РАН, научный редактор РЖ «Клиническая фармакология», к.м.н. Пособие рекомендуется для эндокринологов, терапевтов и врачей общей практики Московской области 2 Оглавление Введение ........................................................................................................................5 1. Эпидемиология нарушений углеводного обмена при акромегалии....................6 2. Распространенность нарушений углеводного обмена при акромегалии в Московской области.................................................................................................8 3. Современные представления о патогенезе вторичного сахарного диабета при акромегалии ......................................................................................13 3.1. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при акромегалии .................13 3.2. Роль лептина и грелина в патогенезе нарушений углеводного обмена при акромегалии ....................................................................................15 3.3. Роль различных видов лечения в патогенезе нарушений углеводного обмена.............................................................................................17 4. Возможности терапии вторичного сахарного диабета при акромегалии .........20 5. Заключение .............................................................................................................21 6. Список литературы ................................................................................................22 3 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АСС ГПН ИР ИМТ ИПН ИРФ-1 МО НОМА-R НОМА-β НУО иНГН иНТГ НГН+НТГ ПГТТ ПГП ПСМ РНУО СД СД2 СЖК СИР-1 СТГ HbA1с аналоги соматостатина глюкоза плазмы натощак инсулинорезистентность индекс массы тела инсулин плазмы натощак инсулиноподобный ростовой фактор Московская область (homeostasis model assessment R) — индекс инсулинорезистентности (homeostasis model assessment β) — индекс инсулинорезистентности нарушения углеводного обмена изолированная нарушенная гликемия натощак изолированная нарушенная толерантность к глюкозе сочетание нарушенной гликемии натощак и нарушенной толерантности к глюкозе пероральный глюкозотолерантный тест продукция глюкозы печенью препараты сульфонилмочевины ранние нарушения углеводного обмена сахарный диабет сахарный диабет 2 типа свободные жирные кислоты субстрат инсулинового рецептора-1 соматотропный гормон гликированный гемоглобин 4 Введение Акромегалия — тяжелое нейроэндокринное заболевание, обусловленное гиперпродукцией гормона роста у людей с закончившимся физиологическим ростом. Распространенность акромегалии составляет 36–69 случаев на 1 млн. населения. Заболеваемость акромегалией составляет 3–4 случаев на 1 миллион населения [23]. Смертность при акромегалии превышает в 10 раз таковую в общей популяции и напрямую зависит от длительности течения акромегалии независимо от уровня СТГ или ИРФ-1 [33]. Высокий уровень смертности среди больных акромегалией обусловлен развитием системных осложнений (сердечно-сосудистых, метаболических, респираторных, злокачественных и др.). Еще в 1994 году при оценке выживаемости больных акромегалий было обнаружено, что наличие сахарного диабета (СД) достоверно снижает выживаемость данной категории больных [55] (рис. 1). Согласно результатам одного из исследований было показано, что больные акромегалией артериальной гипертензией и сахарным диабетом (СД), имеют более тяжелые сердечно-сосудистые осложнения по сравнению с больными без вышеуказанных патологий. [56]. 1.0 Probability of survival 0.9 (n = 151) 0.8 p = 0.16 diabetics vs. non-diabetics 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 5 10 15 20 25 Survival (years from diagnosis) 30 35 без диабета сахарный диабет Вероятность выживаемости Рисунок 1. Влияние сахарного диабета на выживаемость у больных акромегалией 5 40 Патогенез вторичного сахарного диабета при акромегалии представляет собой комплекс изменений, связанных, с одной стороны, с развитием печеночной и периферической инсулинорезистентности [28, 30], а с другой – с гиперинсулинемией [60]. Это обеспечивает различие в клинических проявлениях, течении, а также прогнозе сахарного диабета при акромегалии. Аналоги соматостатина по-разному влияют на углеводный обмен при акромегалии, снижая инсулинорезистентность, с одной стороны, и снижая секрецию инсулина, с другой [37]. В данном пособии представлены результаты основных исследований, отражающих влияние хирургического лечения, а также лечение АСС на основные звенья патогенеза развития вторичного СД при акромегалии. 1. Эпидемиология нарушений углеводного обмена при акромегалии Ранние нарушения углеводного обмена и вторичный СД являются частыми осложнениями акромегалии, распространенность которых по данным различных исследований составляет от 10–68%, (рис. 2) [20]. 45% 38% 40% 35% 30% 25% 20% 16% 15% 10% 5% 0% 32% 27% 28% 23% 20% 22% 19% 19% 19% СД 11 Fie ffe 20 11 20 re Co u on sM -d e lo tu te ro s.. . 01 20 Kr ez e os a in Bi er in g 20 Es p m ac ho w sk a– Ba na s h ac er Gi St el 00 20 09 20 04 10 РНУО 20 o Co la 40% 41% 34% Рисунок 2. Распространенность РНУО и вторичного СД у больных акромегалией по данным различных исследований 6 Распространенность ранних нарушений углеводного обмена при акромегалии составляет по результатам современных исследований от 16% до 46% [13, 37, 40]. Данных о распространенности изолированных форм ранних нарушений углеводного обмена (РНУО) (изолированной нарушенной гликемии натощак (иНГН) и изолированной нарушенной толерантности к глюкозе (иНТГ)) в современной литературе представлено недостаточно. В обзоре A.Сolaо и соавт. [20], посвященном изучению эпидемиологии и патогенеза осложнений акромегалии, было показано, что распространенность различных нарушений углеводного обмена (СД, НТГ, иНГН) составила 54%, что практически в 2 раза превышало данный показатель в группе контроля (без акромегалии). Распространенность иНГН составила 13%, а НТГ 25,5%. По всей вероятности, распространенность РНУО в данном исследовании была бы выше при выделении группы с иНТГ [20]. Данные о роли различных факторов риска в развитии нарушений углеводного обмена (НУО) противоречивы (табл.1). Так, в 1987 году было показано, что главными предикторами развития вторичного СД являются высокий уровень СТГ, возраст и длительность течения акромегалии [50]. Однако в другом исследовании было обнаружено, что уровень СТГ не влияет на частоту развития нарушений углеводного обмена при акромегалии [13]. В исследовании Kreze и соавт. наличие семейной предрасположенности к развитию СД, наличие АГ в анамнезе, а также женский пол были описаны как факторы риска развития НУО при акромегалии [40]. В одном из последних исследований, посвященное факторам риска развития СД у больных акромегалией, показано, что возраст, АГ в анамнезе и ИМТ являются предикторами развития СД при акромегалии [27]. Таблица 1. Факторы риска развития СД при акромегалии по данным различных исследований Фактор развития СД Активность акромегалии Возраст Длительность течения акромегалии Наследственная отягощенность по СД Женский пол Nabarro JDN, 1987 + Kreze A., 2001 Colao A., 2004 + Fieffe S, 2011 + + + + + АГ в анамнезе ИМТ + + + 7 2. Распространенность нарушений углеводного обмена при акромегалии в Московской области С 2005 г в МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского Московской области ведется регистр больных акромегалией. В настоящее время в регистр включено 150 больных. Задачей данного исследования было оценить особенности распространенности впервые выявленного вторичного СД у больных акромегалией в сравнении с распространенностью впервые выявленного СД2 среди взрослого населения Московской области (МО) и изучить распространенность вторичного СД при акромегалии в зависимости от возраста, пола, длительности и лечения акромегалии. Материалом исследования послужили данные обследования 93 больных акромегалией, проживающих в МО (табл.2). Таблица 2. Характеристика обследованных больных акромегалией Показатель Значения Пол, м/ж, чел. 15/78 Возраст, лет 57,5 [48,0–64,5] Длительность течения акромегалии, лет 13,0 [7,5–20,25] Фаза акромегалии: контролируемая/ неконтролируемая, чел. 28/65 Больным без СД проводили ПГТТ, в котором определяли уровень СТГ натощак и через каждые 30 минут в течение 2 часов после перорального введения 75 глюкозы. Для диагностики СД в тесте оценивали уровень глюкозы натощак и через 120 минут после глюкозной нагрузки. У больных СД уровень СТГ определяли натощак и через каждые 30 минут в течение 2 часов. Активность акромегалии оценивали на основании критериев международного консенсуса 2009 г. [44]. Критериями активности акромегалии у больных без СД, не получающих лечение аналогами соматостатина (АСС), были увеличение уровня ИРФ-1 выше половозрастной нормы, а также отсутствие снижение уровня СТГ в ПГТТ ниже 2,7 мЕд/л. Если больной акромегалией и без СД получал лечение АСС (октреотид пролонгированного действия в биодеградирующих микросферах — Октреотид-лонг ФС (Производитель «Ф-Синтез», Россия)), тогда критерием 8 активности заболевания являлось увеличение содержания ИРФ-1 выше половозрастной нормы, а также увеличение среднего содержания СТГ выше 6,8 мЕд/л в пробах крови, которые забирались каждые 30 минут в течение двух часов. В связи с этим обследуемые больные акромегалией в зависимости от наличия лечения АСС (Октреотид-лонг ФС) были разделены на две группы: получающие терапию АСС (64 чел. (68,8%)) и не получающие лечение аналогами соматостатина (29 чел. (31,2%)). Критериями активности акромегалии у больных акромегалией и СД являлось увеличение содержания в крови ИРФ-1 выше половозрастной нормы, а также увеличение среднего содержания СТГ выше 6,8 мЕд/л. Акромегалию считали контролируемой (фаза ремиссии) при наличии нормальных значений СТГ и ИРФ-1 и неконтролируемой (активной) — при повышении уровня хотя бы одного из этих показателей [44]. Длительность акромегалии определяли с момента появления первых жалоб на изменение внешности. В обследуемой группе у 24 больных СД был выявлен до диагностики акромегалии. Остальным 69 больным проводили исследование уровня гликемии натощак или в ПГТТ. Диагноз СД устанавливали, если уровень глюкозы плазмы натощак (ГПН) превышал 7 ммоль/л не менее чем в двух повторных исследованиях. Если ГПН была в пределах 6,1–7,0 ммоль/л, то обследуемому назначали ПГТТ для диагностики НТГ, НГН и СД. Диагнозы РНУО (НТГ и НГН) и СД определяли в соответствии с рекомендациями ВОЗ [26]. Для исследования содержания в крови СТГ использовали метод планшетного двухслойного иммунорадиометрического анализа (сэндвич-ИФА), с помощью тестсистемы производства фирмы Immunotech A Beckman coulter company (Франция). ИРФ-1 определяли радиоиммунометрическим методом (по типу «сэндвич») с помощью тест-системы производства фирмы Immunotech A Beckman coulter company (Франция). Глюкозу плазмы исследовали на биохимическом анализаторе Hitachi 912, Hoffmann-La Roche Ltd/Roche Diagnostics GmbH, Швейцария-Германия. В качестве групп сравнения распространенности впервые выявленного СД использовали данные скрининга, проведенного среди взрослого населения двух муниципальных образований Московской области (МО) (Луховицкий район и г. Жуковский) в 2006 году, а также данные скрининга, проведенного среди взрослого населения, представляющего группу риска развития НУО в Каширском, Можайском и Коломенском районах МО. Сравниваемые группы были стратифицированы по возрасту и индексу массы тела (ИМТ). Характеристика сравниваемых групп представлена в таблице 3. 9 Таблица 3. Сравнительная характеристика трех обследованных групп (больные акромегалией, случайная выборка взрослого населения МО и группа риска развития СД2 среди взрослого населения МО) Общее кол-во, чел. Кол-во мужчин/женщин, чел. Возраст, лет ИМТ, кг/м2 Больные акромегалией (1) 69 13/56 53,5 [47,3–59,9] 29,2 [26,6–34,2] Случайная выборка взрослого населения МО (2) 1960 581/1379 56 [46–66] 29,1 [26,5–33,0] Группа риска развития СД2 среди взрослого населения МО (3) 699 90/609 57 [51–63] 32,0 [28,1–36,4] Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи программ SPSS версия 13.4 для Windows. Результаты представлены в виде целых чисел и процента. Для сравнения непарных показателей использовался χ2 (х и-квадрат), Манн-Уитни тест. Различия считали статистически значимыми при p <0,05 (95%-й уровень значимости). Для изучения взаимосвязи между количественными показателями применяли метод корреляции Спирмена. Результаты и обсуждение Из 93 обследованных больных акромегалией у 24 (25,8%) СД был выявлен до диагностики акромегалии, и у 24 (25,8%) — в ходе скрининга. В итоге общая распространенность СД среди больных акромегалией составила 51,6%, что соответствует распространенности СД при акромегалии по данным некоторых других исследований [7, 4], но значительно превышает распространенность СД2 в популяции МО (2,3%) [5] и в мире (8,3%) [34]. У женщин распространенность СД была выше, чем у мужчин (55,1 и 33,5% соответственно, p <0,05) и увеличивалась с возрастом: с 14,3% (36–45 лет) до 48,3% (старше 56 лет), p <0,05. Распространенность СД увеличивалась в зависимости от длительности акромегалии: менее 8 лет — 40,6%, 9–15 лет — 52,2%, более 15 лет — 60,5%. 10 Следует заметить, что у 69 больных акромегалией, у которых до настоящего обследования СД не был выявлен, нами был проведен ПГТТ с целью исключения ранних нарушений углеводного обмена или бессимптомно протекающего СД. В результате бессимптомный СД был выявлен у 24 (34,8%) из 69 больных, что превышает распространенность бессимптомного СД2 среди случайной выборки взрослого населения МО в 4 раза и в группе риска развития СД2 в популяции в 1,5 раза (рис.3). При акромегалии распространенность впервые выявленного (бессимптомного) СД у женщин оказалась выше, чем у мужчин (37,5% и 23,1%, соответственно). В группе риска по СД распространенность впервые выявленного СД2 у женщин выше, чем у мужчин (25,3% и 20,0%, соответственно) [1]. Данные результаты свидетельствуют о том, что любые факторы риска (гиперпродукция СТГ в случае акромегалии или традиционные для СД) вызывают СД у женщин несколько чаще, чем у мужчин. С увеличением возраста частота развития вторичного СД повышается, что согласуется с данными по распространенности СД2 в большинстве этнических популяций [2, 63], а также с данными, полученными при скрининге, проведенном в случайной выборке и в группах риска МО (рис.4). 25 20 15 СД у б-х акромегалией СД2 в случайной выборке СД2 в группах риска 10 5 0 % распространенности бессимптомного СД 30 60 53,1 50 40 32,3 30 20 25 23,1 14,3 12,9 10 1,4 0 а) 3,6 6,8 б) 20–35 лет 36–45 лет 46–55 лет 8,9 Старше 56 лет в) Рисунок 4. Распространенность вторичного СД в зависимости от возраста в трех скрининговых группах (больные акромегалией (а), случайная выборка взрослого населения МО (б) и группа риска развития СД2 среди взрослого населения МО (в)) Рисунок 3. Распространенность бессимптомного СД при скрининге среди больных акромегалией, в случайной выборке МО и в группах риска 11 Оценку распространенности вторичного СД при акромегалии в зависимости от длительности течения заболевания, активности и лечения АСС проводили у всех обследуемых больных (93 человека), включая тех, у которых СД был выявлен до диагностики акромегалии. При длительности акромегалии менее 8 лет СД был выявлен у 40,6% больных, при длительности от 9 до 15 лет распространенность СД составила 52,2%, а при длительности более 15 лет — распространенность оказалась наибольшей 60,5%. Таким образом, с увеличением длительности течения акромегалии заболеваемость СД возрастает, что согласуется с данными международных исследований [50]. Распространенность СД в зависимости от активности акромегалии распределилась следующим образом: в группе больных с неконтролируемой акромегалией (в активной фазе) — 49,2%, в группе больных с контролируемой акромегалией (в фазе ремиссии) — 57,1%, p >0,05. Возраст больных и длительность течения акромегалии, а также наличие лечения АСС в этих подгруппах были сопоставимы. Среди 93 больных акромегалией Московской области СД был выявлен у 27 (29,0%) до установления диагноза акромегалии, который протекал по второму типу СД. Таким образом, распространенность СД среди больных акромегалией значительно превышает распространенность СД2 среди взрослого населения Московской области, когда частота СД регистрируется по обращаемости к врачу и по данным регистра больных СД МО составляет 2,3% [5] (рис.5). 30,00% 29,00% 20,00% 10,00% 2,30% 0,00% Рисунок 5. Распространенность СД среди больных акромегалией (по данным регистра больных акромегалией МО) и СД2 среди взрослого населения МО (по данным регистра больных СД2 в МО) 12 Выводы: 1. Акромегалия является фактором риска развития вторичного сахарного диабета, клиническое течение которого аналогично СД2, хотя его распространенность среди больных акромегалией существенно выше (51,6%), чем СД2 среди населения с факторами риска СД (22,0%). 2. Распространенность СД при акромегалии увеличивается с возрастом и длительностью течения акромегалии, а также выше у женщин и не зависит от активности заболевания на момент обследования. 3. Лечение аналогами соматостатина не влияет на частоту развития СД, что, с одной стороны, косвенно указывает на отсутствие у них диабетогенного действия, а с другой и антидиабетогенного. 3. Современные представления о патогенезе вторичного сахарного диабета при акромегалии 3.1. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия при акромегалии Патогенез вторичного СД при акромегалии изучен недостаточно. Выявление сходства и различия в механизмах развития нарушения углеводного обмена при акромегалии и в популяции поможет определить наиболее оптимальную тактику терапии. Клинический опыт показывает, что вторичный СД при акромегалии протекает более мягко, крайне редко осложняется кетоацидозом [22], часто подвергается обратному развитию после достижения ремиссии акромегалии в результате хирургического лечения [11] и, как правило, в редких случаях требуется назначение инсулинотерапии. Все это указывает на то, что патогенез вторичного СД и СД2 отличаются. Известно, что первичным механизмом развития СД2 типа является ИР с развитием относительной инсулиновой недостаточности, которая позже трансформируется в абсолютную. При акромегалии ведущую роль в патогенезе вторичного СД также, вероятно, играет развитие ИР. Избыточная секреция гормона роста приводит к развитию ИР различными способами. Гиперпродукция СТГ может сопровождаться нарушением утилизации глюкозы в мышечной ткани и анаэробным метаболизмом глюкозы, и эти нарушения уже наблюдают у больных акромегалией с нормальной толерантностью к глюкозе [28]. Ряд исследований показали, что СТГ и ИРФ-1 изменяют действие инсулина на рецепторном и пострецепторном уровне, в частности, за счет действия на субстрат инсулинового рецептора (СИР). Было выявлено, что СИР-1 является субстратом не только для инсулинового рецептора, но и 13 для многих других рецепторных систем, в том числе СТГ и ИРФ-1. Количество инсулиновых рецепторов, их аффинность и/или пострецепторные дефекты могут играть роль в развитии нарушений углеводного обмена при акромегалии. В одном из исследований было показано, что количество СИР снижалось пропорционально увеличению активности акромегалии и гиперинсулинемии [48]. Последующие исследования с использованием клэмпа продемонстрировали, что периферическая мышечная ИР играет первичную роль в развитии ИР при акромегалии [47]. До настоящего времени остается открытым вопрос о взаимосвязи между активностью акромегалии (уровнем СТГ и ИРФ-1) и содержанием глюкозы крови. Большинство исследований показывают отсутствие зависимости между содержанием глюкозы плазмы натощак (ГПН) и СТГ, ГПН и ИРФ-1 [13, 50]. Причиной этому может быть контррегуляторный механизм, заключающийся в противоположном СТГ действию ИРФ-1 на элиминацию глюкозы. Известно, что факторами, регулирующими экспрессию транспортеров глюкозы, являются инсулин и ИРФ-1. Интересно, что только под влиянием инсулина и ИРФ-1 (но не других факторов роста) происходит фосфорилирование СИР-1, сопровождающееся транслокацией ГЛЮТ-4 и активируются механизмы, приводящие к перемещению ГЛЮТ-4 из цитозоля к мембране клетки, то есть, к улучшению утилизации глюкозы [39]. Таким образом, в противоположность СТГ, ИРФ-1 повышает элиминацию глюкозы в тканях, что, однако, не может противостоять обратному действию СТГ но, по всей вероятности, предотвращает развитие выраженной ИР. Исследований, посвященных оценке печеночной ИР при акромегалии, в современной литературе недостаточно. В одном из исследований была обнаружена положительная взаимосвязь между маркерами тощаковой ИР (НОМА-R, НОМА-В, ГПН, ИПН) и активностью заболевания. Можно предположить, что нарушение продукции глюкозы печенью (ПГП) играет значительную роль в патогенезе нарушений углеводного обмена при акромегалии [17]. В исследовании Hansen и соавт. было показано, что при акромегалии подавление ПГП повреждается лишь при физиологических дозах инсулина, а при супрафизиологических сохраняется, в то время, как утилизация глюкозы нарушена, как при нормальной, так и при повышенной концентрации инсулина [30]. С другой стороны, печеночная ИР при акромегалии в большей степени обеспечивается снижением окисления СЖК, а не повышением активности глюкозо-6 фосфатазного цикла как это происходит при СД2 [51]. Фактором, обеспечивающим более мягкое течение вторичного сахарного диабета при акромегалии является гиперинсулинемия. Ранние исследования показали, что при акромегалии СД развивается лишь у больных с отягощенной наследственностью, у которых нарушены механизмы стимуляции секреции инсулина в ответ на прогрессирующую ИР. С другой стороны, известно, что у больных с активной стадией акромегалии и отсутствием СД отме14 чается более значительное, по сравнению со здоровыми, повышение секреции инсулина в ответ на углеводную нагрузку и степень стимуляции инсулина после углеводной нагрузки напрямую коррелирует с активностью заболевания [42]. Еще в 1967 году Sonksen PH и соавт. обнаружили наличие гиперинсулинемии у большинства больных акромегалией и выделили три стадии развития СД: первую гиперинсулинемическую стадию, характеризующуюся нормальной или «пограничной» толерантностью к глюкозе в сочетании с тощаковой гиперинсулинемией и высоким пиком инсулинемии после введения глюкозы, возвращающейся к норме гораздо позже, чем в группе контроля; и вторую стадию задержки инсулинового ответа в присутствии нормальной или нарушенной толерантности к глюкозе, которая восстанавливается после адекватного лечения; третья стадия характеризуется максимальной инсулинемией в тощаковом состоянии и отсутствием стимуляции секреции инсулина в постпрандиальном периоде, которая не восстанавливается после лечения [60]. Гиперсекреция ИРФ-1 и СТГ приводит к повышению секреции инсулина напрямую [36, 46, 47], а также опосредованно, за счет повышения секреции гастроинтестинального пептида натощак и в постпрандиальном состоянии [53]. Таким обазом, при акромегалии ИР в некоторой степени компенсируется гиперинсулиемией, что обеспечиает более мягкое течение вторичного СД, а также его обратное развитие в ряде случаев. 3.2. Роль лептина и грелина в патогенезе нарушений углеводного обмена при акромегалии Физиологическое действие лептина заключается в снижении аппетита, участии в углеводном, жировом обмене и др. [10]. Участие лептина в развитии ИР неоднократно подтверждалось данными различных международных исследований [58, 25]. Лептин повышает элиминацию глюкозы в тканях, а также снижает продукцию глюкозы печенью, что способствует снижению инсулинорезистентности [10, 29, 38]. По данным одного из исследований было показано, что у больных акромегалией имеется снижение содержания лептина, что, по всей вероятности, может быть связано как со снижением количества жировой ткани, так и прямым подавляющим действием СТГ на синтез лептина. А гиполептинемия, в свою очередь, может быть одной из причин развития инсулинорезистентности при акромегалии. Было выявлено, что нормализация уровня СТГ и ИРФ-1 не приводит к изменению ИМТ, но увеличивает уровень лептина [24]. Грелин — пептид с 28-аминокислотной последовательностью, продуцируемый в желудке, является эндогенным лигандом для рецептора РГГР. Грелин является 15 мощным стимулятором секреции СТГ. В норме грелин снижает секрецию инсулина, повышает продукцию глюкозы печенью и снижает утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканью, что ведет к развитию гипергликемии и НУО [14]. Снижение уровня грелина ассоциировано с повышением секреции инсулина [65]. В исследовании V.Cappiello (2002г.), было показано, что у больных акромегалией отмечается снижение содержания грелина натощак. В ходе ОГТТ у больных акромегалии содержание грелина не изменялся, в то время, как у здоровых в норме отмечали снижение грелина в ОГТТ. Таким образом, сниженное содержание в организме грелина у больных акромегалией может быть протективным фактором в развиии НУО. То есть, гиперсекреция СТГ, приводящая к снижению содержания грелина, приводит к гиперсекреции инсулина для преодоления ИР. Это предположение требует дальнейших исследований, особенно у больных с развившимися НУО на фоне гиперсекреции СТГ [16]. Итак, патогенез развития вторичного сахарного диабета при акромегалии является многофакторным процессом, компоненты которого требуют дальнейшего изучения. Схематичное изображение патогенеза СД при акромегалии представлено на рисунке 6. ИР ГЛЮТ-4 ЛПЛ СИР Окисление СЖК лептин грелин СТГ ИРФ-1 инсулин инсулин грелин ГИП СИР продукция глюкозы печенью Глк-6-Р СИР — субстрат инсулинового рецептора ИР — инсулинорезистентность ГИП — гастроинтестинальный пептид Глк-6-Р — глюкозо-6-фосфат ЛПЛ — липопротеинлипаза ГЛЮТ-4 — белок-переносчик глюкозы в мышцах Рисунок 6. Механизм развития вторичного сахарного диабета при акромегалии 16 ИР 3.3. Роль различных видов лечения акромегалии в патогенезе нарушений углеводного обмена Основными видами лечения акромегалии являются хирургический (аденомэктомия), медикаментозный (АСС, пегвисомант, агонисты дофамина) и лучевая терапия (гамма-нож, дистанционная гамма-терапия и др.) По данным последних исследований после радикального хирургического лечения и на фоне терапии пегвисомантом улучшаются показатели компенсации углеводного обмена [9, 21, 35, 57]. Действие АСС на метаболизм глюкозы гетерогенно в связи с тем, что препараты не только снижают содержания СТГ и ИРФ-1, но и способствуют снижению содержания в крови инсулина [37]. На рисунке 7 представлены результаты 5-летнего исследования, проведенного в 2008 году, в котором оценивали углеводный обмен у больных акромегалией после различных видов терапии [18]. В исследование было включено более 100 больных, у которых оценивали динамику различных показателей углеводного обмена через 6, 12 и 60 месяцев после хирургического и на фоне медикаментозного лечения акромегалии. На фоне терапии АСС было выявлено снижение содержания гликированного гемоглобина, ГПН и НОМА-R, а также НОМА-β и ИПН. После хирургического лечения или хирургического лечения после АСС значимого изменения данных показателей выявлено не было. 30 P = 0.12 P = 0.001 5.5 P = 0.22 5.0 4.5 Glycated Hemoglobin Levels (%) Glycated Hemoglobin Levels (%) 6.0 4.0 baseline 6 6–12 mos P < 0.0001 15 10 5 0 60 mos baseline 6 P = 0.001 6–12 mos 60 mos P = 0.17 5 P < 0.0001 P = 0.001 4 HOMA-R 4 HOMA-R P = 0.007 20 P = 0.17 5 P = 0.11 25 3 2 1 P < 0.0001 3 2 1 0 0 baseline Лечение АСС 6–12 mos 60 mos baseline Хирургическое лечение Лечение АСС, далее хирургическое 6–12 mos Хирургическое лечение далее терапия Рисунок 7. Показатели компенсации углеводного обмена и индексы ИР на фоне различных видов терапии акромегалии 17 60 mos В этой работе главным предиктором ухудшения толерантности к глюкозе было отмечено увеличение ИМТ, тогда как лечение АСС и степень компенсации акромегалии не играли значимой роли. В настоящее время АСС наиболее часто применяются в лечении акромегалии по сравнению с другими методами лечения [19, 20, 44]. Например, в регистре Московской области зарегистрированы данные 150 больных акромегалией, из них когда-либо получали лечение АСС 107 человек (76,4% из всех зарегистрированных), а в качестве первой линии терапии лечение АСС проводили у 44/79 (55,7%) больным [3]. В связи с тем, что АСС активно применяют в лечении акромегалии, влияние данных препаратов на углеводный обмен является актуальным предметом исследования. Данные различных исследований по оценке влияния лечения АСС на основные звенья патогенеза углеводного обмена при акромегалии неоднозначны. Оценка динамики уровня инсулинемии и гликемии в ходе ПГТТ у здоровых добровольцев выявила снижение секреции инсулина и увеличение уровня гликемии на фоне терапии АСС (рис. 8) [52]. С одной стороны, снижение уровней СТГ и ИРФ-1 на фоне терапии АСС, по видимому, ведет к увеличению количества СИР, что обеспечивает снижение периферической ИР. С другой стороны, снижение секреции инсулина на фоне терапии АСС в определенных условиях (наличие факторов риска развития СД) приводит к развитию относительной или абсолютной недостаточности инсулина и развитию СД. 500 Исходно 400 АСС 300 200 100 0 -20 0 20 40 60 Время, мин 80 100 Рисунок 8. Снижение секреции инсулина на фоне терапии АСС 18 В 2006 году было обнаружено, что индекс НОМА-R, являющийся маркером инсулинорезистентности, был одинаковый у больных, получающих терапию АСС и у не леченных больных, а НОМА, характеризующий секреторную способность β-клеток, снизился на фоне лечения АСС. Таким образом, результаты данного исследования подтверждают, что АСС не влияют на ИР, но снижают секрецию инсулина. [61]. При оценке гликемии в зависимости от активности заболевания было обнаружено, что уровень гликемии натощак у больных с контролируемым заболеванием на фоне лечения аналогами соматостатина был выше по сравнению с данным показателем у больных, не получающих терапию АСС. Такую же закономерность относительно уровня гликемии наблюдали и у больных, находящихся в активной стадии акромегалии. При оценке гликемии в зависимости от активности заболевания было обнаружено, что уровень гликемии натощак у больных с контролируемым заболеванием на фоне лечения АСС был выше по сравнению с данным показателем у больных, не получающих терапию АСС. При оценке уровня инсулинемии у больных с активной акромегалией в зависимости от лечения различий в инсулинемии не было выявлено [61]. В исследовании Quabbe и соавт., проведенном в 1989 году, было также обнаружено снижение секреторной способности β-клеток на фоне лечения АСС, однако через год после начала терапии она восстанавливалась до исходной [54]. Особого внимания заслуживают результаты 12-месячного исследования, в котором представлен детальный анализ динамики углеводного обмена на фоне терапии АСС. У больных акромегалией в стадии полной ремиссии и отсутствием НУО было обнаружено увеличение уровня ГПН в течение первого месяца терапии, однако изменения возращались к исходному уровню через 12 месяцев терапии. У больных в активной фазе акромегалии отмечали увеличение уровня ГПН через 12 месяцев лечения АСС на 5,5%. В данном исследовании прогрессирование НУО было выявлено у 15,2% больных [19]. Метаанализ 31 исследований, проведенных с 1987 по 2008 гг., включающий 690 больных, показал, что терапия АСС ведет к снижению секреции инсулина, но при этом значимых изменений уровня ГПН и HbA1c не происходит [43]. 19 4. Возможности терапии вторичного сахарного диабета при акромегалии Согласно руководству по лечению акромегалии 2009 года, осложнения, в том числе и СД, должны лечить согласно стандартам, утвержденным для этих патологий [44]. Однако учитывая вышеизложенные особенности патогенеза вторичного СД при акромегалии, а также влияния АСС на секрецию инсулина, подходы, применяемые к лечению данного осложнения, должны быть патогенетически обоснованными в каждом конкретном случае. Исследований оценки эффективности лечения вторичного СД при акромегалии недостаточно [7, 15]. В то же время, из многочисленных исследований влияния различных видов лечения акромегалии на показатели углеводного обмена известно, что на фоне лечения основного заболевания СД может компенсироваться, а ИР снижиться [19, 41, 62]. В редких случаях после нерадикального хирургического лечения, несмотря на отсутствие НУО ранее, может развиться сахарный диабет, причем вплоть до инсулинопотребного [41]. Поэтому регулярное определение уровня гликемии после аденомэктомии гипофиза является необходимым условием даже при наличии нормогликемии ранее. Как было изложено в третьей главе, АСС не только уменьшают ИР посредством устранения гиперсекреции СТГ, но и снижают секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы. В связи с этим лечение вторичного СД, развившегося в период терапии АСС, вероятно, целесообразно проводить препаратами сульфонилмочевины (ПСМ) и/или инсулином, как это было показано в некоторых исследованиях [8, 62]. С другой стороны, необходимо учитывать, что больные акромегалией и СД в период начала лечения АСС на фоне сопутствующей инсулинотерапии, имеют высокий риск развития гипогликемии, что обусловлено снижением ИР на фоне терапии АСС [62]. Известно, что препаратом выбора лечения впервые выявленного СД2 являются бигуаниды [4]. Данных о мировом опыте применения бигуанидов в лечении вторичного СД при акромегалии крайне мало [7, 15]. Ali O. с соавторами описали случай развития СД и кетоацидоза у 16 летного больного гигантизмом. Несмотря на проведенное хирургическое лечение, радиотерапию и медикаментозное лечение каберголином и пегвисомантом, уровень СТГ и ИРФ-1 сохранялись повышенными. Однако СД был успешно компенсирован при применении метформина. На основании этого исследователи сделали вывод о возможности успешного лечения метформином вторичного СД в условиях избыточной секреции СТГ [7]. 20 В недавнем исследовании Cambuli VM и соавт. показано, что на фоне терапии метформином или в условиях комбинации метформина с другими ПССП достигалась хорошая компенсация СД (НbA1c = 6,4 %)[15]. Для разработки алгоритма лечения вторичного СД при акромегалии необходимо дальнейшее исследования механизмов его развития, а также проведения сравнительных исследований эффективности различных видов терапии СД. Заключение Итак, учитывая высокую распространенность вторичного СД и РНУО при акромегалии, отличия в патогенезе нарушений углеводного обмена в популяции и при акромегалии, очевидным является изменение подходов к профилактике и терапии данных осложнений. Будущие исследования призваны определить наиболее оптимальную тактику терапии вторичного СД у больных акромегалий в зависимости от времени возникновения СД, сопутствующих патологий и терапии основного заболевания. 21 Список литературы 1. Барсуков И.А. Ранние нарушения углеводного обмена: диагностика, скрининг, лечение // Диссертация на соискание ученой степени к.м.н. – 2009 – М. 2. Дедов И.И., Чазова Т.Е., Сунцов Ю.И. Эпидемиология сахарного диабета // М.: «Медицина для Вас», 2003 – С.3 – С.6, С.36–С.37, С.45–С.50. 3. Древаль А.В., Виноградова А.В., Перфильев А.В., Триголосова И.В., Иловайская И.А. Эффективность лечения акромегалии сандостатином лар в дозах 10–40 мг // Фарматека, 2011 – №11 (224) – С. 75–79. 4. Древаль А.В., Мисникова И.В, Триголосова И.В. Метформин – препарат выбора в лечении сахарного диабета 2 типа // Пособие для врачей. М.: ЭЛЕКС-КМ, 2009 – С.1–34. ISBN 978-5-93815-053-9. 5. Ковалева Ю.А. Основные эпидемиологические параметры и анализ медикаментозной терапии сахарного диабета 2 типа // Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. – 2010 – М. 6. АDA Diabetes Care // 2011: 31 Suppl.: S11–61 7. Ali O., Banerjee S., Kelly DF., Lee PD. Management of type 2 diabetes mellitus associated with pituitary gigantism // Pituitary – 2007 – Vol. 10 – №4 – P.359–364. 8. Baldelli R., Battista C., Leonetti F., Ghiggi M.R. et al. Glucose homeostasis in acromegaly: effects of long-acting somatostatin analogueues treatment // Clin Endocrinol (Oxf) – , 2003 –Vol. 59 – P. 492–499. 9. Barkan A.L., Burman P., Clemmons D.R., Drake W.M. et al. Glucose homeostasis and safety in patients with acromegaly converted from long-acting octreotide to pegvisomant // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005 – Vol. 90 – P.5684–5691 10. Bates S.H., Gardiner J.V., Jones R.B. , Bloom S.R. et al. Acute Stimulation of Glucose Uptake by Leptin in L6 Muscle Cell // Horm. Metab. Res. – 2002. – Vol. 34. – №3 – С. 111–115.Battezzati A., Benedini S., Fattorini A. et al. Insulin action on protein metabolism in acromegalic patients // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. – 2003 – Vol. 284 – №4 – E823–829 12. Baumann H., Morella K.K., White D.W. et al. The fullength leptin receptor has signaling capabilities of interleukin 6-type cytokine receptors // Proc.Natl. Acad. Sci. USA. – 1996. – Vol. 93. – Р. 8374–78. 13. Biering H., Knappe G., Gerl H., Lochs H. Prevalence of diabetes in acromegaly and Cushing syndrome // Acta Med. Austriaca – 2000 –Vol. 27 – P.27–31. 14. Briggs D.I., Andrews Z.B. A recent update on the role of ghrelin in glucose homeostasis // Curr Diabetes Rev. – 2011 – 7(3) – P. 201–207. 15. Cambuli V.M., Galdiero M., Mastinu M., Pigliaru F., et al; Endocrinology and Diabetes, Department of Medical Sciences, University of Cagliari, Cagliari, Italy. 22 16. Cappiello V., Ronchi C., Morpurgo P.S. et al. А Circulating ghrelin levels in basal conditions and during glucose tolerance test in acromegalic patients // European Journal of Endocrinology – 2002 – Vol. 147 – P. 189–194. 17. Coculescu M., Niculescu D., Lichiardopol R. et al. Insulin resistance and insulin secretion in non-diabetic acromegalic patients // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes – 2007 – Vol. 115 – P. 308–316. 18. Colao А., Auriemma R. S., Galdiero M., Cappabianca P. et al. Impact of Somatostatin Analogs Versus Surgery on Glucose Metabolism in Acromegaly: Results of a 5-Year Observational, Open, Prospective Study // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism – 2008 – Vol. 94 – No. 2 – P. 528-537. 19. Colao A., Auriemma R.S., Savastano S., Galdiero M. et al. Glucose tolerance and somatostatin analog treatment in acromegaly: a 12-month study // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009 – Vol. 94(8) – P.2907–2914. 20. Colao A., Ferone D., Marzullo P., Lombardi G. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management // Endocr. Rev. – 2004 – Vol. 25 – P.102-152. 21. Colao A., Pivonello R., Galderisi M., Cappabianca P. et al. Impact of treating acromegaly first with surgery or somatostatin analogs on cardiomyopathy. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2008 – Vol. 93 – P.2639-2646. 22. Chen Y.L., Wei C.P., Lee C.C., Chang T.C. Diabetic ketoacidosis in a patient with acromegaly. // J. Formos. Med. Assoc. – 2007 – Vol. 106 – P.788-791. 23. Daly A.F., Petrossians P., Beckers A. An overview of the epidemiology and genetics of acromegaly.// J. Endocrinol Invest – 2005 – Vol. 28 (11 Suppl International) – P.67–69. 24. Damjanovi S., Petakov M., Raievi S. Serum Leptin Levels in Patients with Acromegaly before and after Correction of Hypersomatotropism by Trans-Sphenoidal Surgery // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism – 2000 – Vol. 85 – No. 1 – P. 147–154. 25. Daniel E., Flanagan А., Julian C. Gender differences in the relationship between leptin, insulin resistance and the autonomic nervous system // Regulatory Peptides. – 2007. – Vol. 140. – Р. 1–2, 37–42. 26. Definition, diagnosis and classification of Diabetes Mellitus and its complications // Geneva, W.H.O. – 1999. 27. Fieffe S., Morange I., Petrossians P., Chanson P., Rohmer V., Cortet C., BorsonChazot F., Brue T., Delemer B. Diabetes in acromegaly, prevalence, risk factors, and evolution: data from the French Acromegaly Registry // Eur J Endocrinol – 2011 – Vol. 164 – № 6 – P. 877–884. 23 28. Foss M.C., Saad M.J., Paccola G.M. et al. Peripheral glucose metabolism in acromegaly // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1991 – Vol. 72 – P. 1048–1053. 29. German J., Kim F., Schwartz G. J., et al. Hypothalamic Leptin Signaling Regulates Hepatic Insulin Sensitivity via a Neurocircuit Involving the Vagus Nerve // Endocrinology. – 2009. – Vol. 150. – №10. – Р. 4502–4511. 30. Hansen I., Tsalikian E., Beaufrere B., Gerich J. et al. Insulin resistance in acromegaly: defects in both hepatic and extrahepatic insulin action // Am. J. Physiol. – 1986 – 250 – E269–E273. 31. Holdaway I.M., Rajasoorya C. Epidemiology of acromegaly // Pituitary – 1999 – Vol. 1 – P. 29–41. 32. Holdaway I.M. Treatment of acromegaly // Horm Res – 2004 – 62 Suppl. – 3 – P. 79–92. 33. Holdaway I.M., Rajasoorya C., Gamble G.D. Factors influencing mortality in acromegaly // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism – 2004 – Vol. 89 – no. 2 – P. 667–674. 34. IDF Diabetes Atlas, Fifth Edition – International Diabetes Federation – 2011 – P. 7. 35. Jørgensen J.O.L., Feldt-Rasmussen U., Frystyk J. et al. Cotreatment of acromegaly with a somatostatin analog and a growth hormone receptor antagonist // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2005 – Vol. 90 – P. 5627–5631. 36. Karam J.H., Grodsky G.M., Forsham P.H. The relationship of obesity and grouth hormone to serum insulin levels // Annals of the New York Academy of Sciences – 1965 – Volume 131 – Adipose Tissue Metabolism and Obesity – P. 374–387. 37. Kasayama S., Otsuki M., Takagi M., Saito H. et al. Impaired ß-cell function in the presence of reduced insulin sensitivity determines glucose tolerance status in acromegalic patients // Clin Endocrinol (Oxf) –2000 – Vol. 52 – P. 549–555. 38. Katz A., Nambi S.S., Mather K. et al. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2000. – Vol. 85. – P. 2402–2410. 39. Kido Y., Nakae J., Accili D. The insulin receptor and its cellular targets. Clinical review 125 // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism – 2001 – Vol. 86 – № 3 – P. 972–979. 40. Kreze A., Kreze-Spirova E., Mikulecky M. Risk factors for glucose intolerance in active acromegaly // Braz .J .Med. Biol. Res. – 2001 – Vol. 34 – P. 1429–1433. 41. Larijani B., Nakhjavani M., Baradar-Jalili R. et al. Diabetes mellitus following pituitary adenomectomy in euglycaemic patients with acromegaly. // J. Coll. Physicians Surg. Pak. – 2005 – Vol. 15 – P. 430–432. 42. Luft R., Cerasi E., Hamberger C.A. Studies on the pathogenesis of diabetes in acromegaly // Acta Endocrinol (Copenh) – 1967 – Vol. 56 – P. 593–607. 24 43. Mazziotti G., Floriani I., Bonadonna S., Giustina A. et al. Effects of somatostatin analogs on glucose homeostasis: a meta-analysis of acromegaly studies // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009 – Vol. 94 – P. 1500–1508. 44. Melmed S., Colao A., Barkan A., Molitch M., Giustina A. et al. Guidelines for Acromegaly Management: An Update // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2009 – Vol. 94 – №5 – P. 1509–1517. 45. Melmed S., Cook D., Schopohl J. et al. Rapid and sustained reduction of serum growth hormone and insulin-like growth factor-1 in patients with acromegaly receiving lanreotide Autogel therapy: a randomized, placebo-controlled, multicenter study with a 52 week open extension // Pituitary – 2010 – Vol. 13 – №1 – P. 18–28. 46. Moller N., Jorgensen J.O.L.. Effects of growth hormone on glucose, lipid, and protein metabolism in human subjects // Endocrine Reviews – 2009 – Vol. 30 – № 2 – P. 152–177. 47. Moller N., Schmitz O., Jorgensen J.O. et al. Basal- and insulin-stimulated substrate metabolism in patients with active acromegaly before and after adenomectomy // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1992 – Vol. 74 – P. 1012–1019. 48. Muggeo M., Saviolakis G.A., Businaro V. et al. Insulin receptor on monocytes from patients with acromegaly and fasting hyperglycemia. // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1983 – Vol. 56 – P. 733–738. 49. Muller A.F., Lamberts S.W.J., Janssen J.A.M.J.L. et al. Ghrelin drives GH secretion during fasting in man // European Journal of Endocrinology – 2002 – Vol. 146 – P. 203–207 50. Nabarro J.D.N. Acromegaly // Clin. Endocrinol. (Oxf) – 1987 – Vol. 26 – P. 481– 512. 51. Neely R.D., Rooney D.P., Bell P.M., Bell N.P. et al. Influence of growth hormone on glucose-glucose 6-phosphate cycle and insulin action in normal humans // Am J Physiol – 1992 – Vol. 263 – E980–E987. 52. Parkinson C. et al An open-label, random-order, cross-over study in 6 healthy volunteers (mean age 43 years) receiving a 75g OGTT, followed by either octreotide (50µg sc three times daily) // J. Clin. Endocrin. Metab. – 2002 – Vol. 87 – P. 1797–1804. 53. Peracchi M., Porretti S., Gebbia C. et al. Increased glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) secretion in acromegaly.// Eur. J. Endocrinol. – 2001 – Vol. 145 – R1–R4. 54. Quabbe H.J., Plockinger U. Dose-response study and long term effect of the somatostatin analog octreotide in patients with therapy-resistant acromegaly // Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism – 1989 – Vol. 68 – P. 873–881. 25 55. Rajasoorya C., Holdaway M. P., Scott D. J., Ibbertson H. K. Determinants of clinical outcome and survival in acromegaly // Clinical Endocrinology – 1994 – Vol. 41 – P. 95–102. 56. Resmini E., Minuto F., Colao A., Ferone D. Secondary diabetes associated with principal endocrinopathies: the impact of new treatment modalities. // Acta Diabetol – 2009 – Vol. 46 – № 2 – P.85–95. 57. Ronchi C.L., Varca V., Beck-Peccoz P., Orsi E. et al. Comparison between sixyear therapy with long-acting somatostatin analogs and successful surgery in acromegaly: effects on cardiovascular risk factors.// J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2006 – Vol. 91 – P. 121–128. 58. Sandhofer A., Laimer M., Ebenbichler C.F. et al. Soluble leptin receptor and soluble receptor-bound fraction of leptin in the metabolic syndrome // Obes. Res. – 2003. – Vol. 11. – Р. 760–768. 59. Sivitz W.I., Wayson S.M., Bayless M.L. et al . Leptin and body fat in type 2 diabetes and monodrug therapy.// J. Clin. Endocrinol. Metab. – 2003. – Vol. 88. – Р. 1543–1555. 60. Sonksen P.H., Greenwood F.C., Ellis J.P., Nabarro J.D. et al. Changes of carbohydrate tolerance in acromegaly with progress of the disease and in response to treatment.// J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1967 – Vol. 27 – P. 1418–1430. 61. Steffin B.A. et al. 12-month, prospective, cross-sectional study in patients with acromegaly receiving Lanreotide-Autogel. Either 60mg/month or 120mg/month sc. // Eur. J. Endocrin. – 2006 – Vol. 155 – P.73-78. 62. Tolis G., Anqelopoulos N.G. et al. Medical treatment of acromegaly: comorbidities and their reversibility by somatostatin analogs.// Neuroendocrinology – 2006 – Vol. 83 (3–4) – P. 249–257. 63. Vamos E.P., Novak M., Kopp M., Musci I. The prevalence of diabetes in a large representative Hungarian population sample // Abstract Volume of 43nd Annual Meeting of the EASD – 2007 – S162, #0377. 64. Verschoor L., Lamberts S.W., Uitterlinden P., Del Pozo E. Glucose tolerance during long term treatment with a somatostatin analogue // British Medical Journal (Clinical Research Edition) – 1986 – Vol. 293 –P. 1327–1328. 65. Yada T., Dezaki K., Sone H. et al. Ghrelin regulates insulin release and glycemia: physiological role and therapeutic potential.// Curr Diabetes Rev. – 2008 – 4 (1) – P. 18–23. 26 Регистрационный номер: ЛС-003580/10 Препарат применяется только по назначению врача, перед применением необходимо внимательно ознакомиться с инструкцией или проконсультироваться со специалистом. ЗАО «Ф-Синтез» Россия, Московская область, Красногорский район, с. Петрово-Дальнее Тел.: (495) 608-33-80, факс: (495) 608-13-80 http://www.f-sintez.ru, e-mail: info@f-sintez.ru
