1 2 U K R A I N A

2010 / том 4 / №
ЖУРНА Л
Д ОКАЗАТЕЛЬ Н ОЙ
Э Н Д О К Р И Н О Л О Г И Я
UKRAINA
М ЕД ИЦИН Ы
Д Л Я
П РАКТИКУ ЮЩ ИХ
12
ВРАЧЕЙ
заболевания щитовидной железы
Гипотиреоз
заболевания надпочечников
Феохромоцитома
сочетанная патология
Гипотиреоз и женское бесплодие:
принципы коррекции в программах
вспомогательных репродуктивных технологий
Артериальная гипертония
при гиперсекреции глюкокортикоидов
(синдром и болезнь Иценко-Кушинга)
метаболический синдром
Зазеркалье медицины: от морального неприятия
к рациональным рекомендациям
CM
Ре­дак­ци­он­ный со­вет
Из­да­тель­ство
«Ме­ди­ка Пресс»
Поч­то­вый ад­рес:
Ки­ев04071, а/я 82
Ад­рес ре­дак­ции:
04070, г. Ки­ев,
ул. Сагайдачного, 23/4
Те­ле­фон: (044) 461-97-63
Ema­il: in­fo@me­di­ca­press.com.ua
CM Ма­те­ри­а­лы, пу­бли­ку­емые
на пра­вах ре­кла­мы
CON­SI­LI­UM ME­DI­CUM
UK­RA­I­NA
Ди­рек­тор из­да­тель­ства
Л.В. Ле­ви­на
Глав­ный ре­дак­тор жур­на­ла
В.А. Ко­ро­год
От­дел рас­про­стра­не­ния
Н.С. Ма­зор­чук
От­дел ре­кла­мы:
Л.П. Пи­пич
А.В. За­до­рож­ный
Ли­те­ра­тур­ный ре­дак­тор
Е.Л. Французо­ва
Ди­зайн и вер­стка
Н.И. Толок
Бес­плат­ная те­ма­ти­че­ская
рас­сы­лка по спе­циа­ли­стам
Учре­ди­тель
ООО «Ме­ди­ка Пресс»
Ре­ги­стра­ция Ми­ни­стер­ства
юсти­ции Ук­ра­и­ны
Сви­де­тель­ство №126001483Р
от 17.05.2007 г.
Ре­дак­ция не не­сет
от­вет­ствен­но­сти за со­дер­жа­ние
ре­кла­мных ма­те­ри­а­лов
В статьях пред­ста­вле­на
точ­ка зре­ния ав­то­ров,
ко­то­рая мо­жет не сов­па­дать
с мне­ни­ем ре­дак­ции жур­на­ла
Все пра­ва за­щи­ще­ны
Под­пи­са­но в пе­чать 16.11.2010
Ти­раж 7 200 эк­зем­пля­ров
От­пе­ча­та­но в ти­по­гра­фии:
ООО «Логос»,
01030, г. Киев,
ул. Б. Хмельницкого, 10
Ал­лер­го­ло­гия и им­му­но­ло­гия
Н.И. Ильи­на
Е.С. Фе­ден­ко
Р.М. Ха­и­тов
В.В. Чо­пяк (г. Ль­вов)
Ан­гио­ло­гия
В.Ю. Бо­га­чев
В.М. Кош­кин
П.И. Ни­куль­ни­ков (г. Ки­ев)
А.В. По­кров­ский
Л.М. Чер­ну­ха (г. Ки­ев)
Ане­сте­зио­ло­гия и ин­тен­сив­ная те­ра­пия
Б.Р. Гель­фанд
Ф.С. Глу­мчер (г. Ки­ев)
В.А. Руд­нов
А.И. Сал­та­нов
Л.Е. Цы­пин
Бак­те­рио­ло­гия
В.Г. Жу­хо­виц­кий
Вну­трен­ние бо­лез­ни
О.Н. Ги­ри­на (г. Ки­ев)
Ю.М. Мо­сто­вой (г. Вин­ни­ца)
А.Л. Сыр­кин
Га­стро­эн­те­ро­ло­гия и ге­па­то­ло­гия
О.Я. Ба­бак (г. Харь­ков)
Ю.В. Ва­силь­ев
В.Т. Иваш­кин
И.В. Ма­ев
О.Н. Ми­нуш­кин
А.И. Пар­фе­нов
С.Д. По­ды­мо­ва
И.Н. Скрып­ник (г. Пол­та­ва)
И.В. Чо­пей (г. Ужго­род)
Ге­ма­то­ло­гия
А.Г. Ру­мян­цев
Ге­риа­трия
Л.И. Дво­рец­кий
Ю.В. Конев
Ги­не­ко­ло­гия
Л.И. Во­ро­бье­вa (г. Ки­ев)
О.В. Грищенко (г. Харьков)
А.Д. Ма­ка­ца­рия
В.Н. При­леп­ская
В.Н. Се­ров
В.П. Смет­ник
Дер­ма­то­ло­гия и ве­не­ро­ло­гия
В.И. Ки­си­на
Ю.К. Скрип­кин
Л.Д. Ка­люж­ная (г. Ки­ев)
Н.Г. Кочергин
А.А. Халдин
Ин­фек­ции и ан­ти­ми­кроб­ная те­ра­пия
Н.В. Бе­ло­бо­ро­до­ва
В.Б. Бе­ло­бо­ро­дов
И.Г. Бе­рез­ня­ков (г. Харь­ков)
И.И. Де­ре­вян­ко
С.В. Си­до­рен­ко
В.П. Яко­влев
С.В. Яко­влев
Кар­дио­ло­гия
Ю.Н. Бе­лен­ков
Ю.А. Бунин
Л.Г. Воронков (г. Киев)
М.Н. Долженко (г. Киев)
В.Н. Ко­ва­лен­ко (г. Ки­ев)
В.И. Ма­кол­кин
А.И. Мар­ты­нов
О.Д. Ос­троу­мо­ва
Д.В. Пре­об­ра­жен­ский
Б.А. Си­до­рен­ко
Ю.Н. Си­рен­ко (г. Ки­ев)
О.С. Сы­чов (г. Ки­ев)
С.Н. Те­ре­щен­ко
И.Е. Ча­зо­ва
Е.В. Шлях­то
Кли­ни­че­ская фар­ма­ко­ло­гия
Ю.Б. Бе­ло­усов
А.Л. Верт­кин
А.П. Вик­то­ров (г. Ки­ев)
И.С. Чек­ман (г. Ки­ев)
Ме­ди­цин­ская ге­не­ти­ка
Н.П. Боч­ков
Ко­ло­прок­то­ло­гия
Г.И. Во­ро­бьев
Не­вро­ло­гия
А.Н. Бойко
Е.И. Гу­сев
Ю.И. Головченко (г. Ки­ев)
И.В. Да­му­лин
Т.Л. Де­ми­на
О.Л. Левин
В.И. Сквор­цо­ва
В.И. Смо­лан­ка (г. Ужго­род)
З.А. Сус­ли­на
А.И. Фе­дин
Н.Н. Ях­но
Не­фро­ло­гия
Л.В. Коз­лов­ская
Н.А. Му­хин
Л.А. Пы­риг (г. Ки­ев)
Он­ко­ло­гия
А.М. Га­рин
И.В. Под­дуб­ная
И.И. Смо­лан­ка (г. Ки­ев)
И.Б. Ще­по­тин (г. Ки­ев)
Ото­ри­но­ла­рин­го­ло­гия
М.Р. Бо­го­миль­ский
Д.И. За­бо­лот­ный (г. Ки­ев)
А.И. Крю­ков
А.С. Ло­па­тин
Пе­диат­рия и дет­ская хи­рур­гия
А.А. Ба­ра­нов
Н.Н. Ва­га­нов
Н.А. Геп­пе
И.Н. Захарова
Ю.Ф. Иса­ков
Н.А. Коровина
В.Г. Май­дан­ник (г. Ки­ев)
В.А. Ревякина
Г.А. Сам­сы­ги­на
В.К. Та­то­чен­ко
В.Ф. Учай­кин
Пси­хиат­рия и нар­ко­ло­гия
Ю.А. Алек­сан­дров­ский
Н.Н. Ива­нец
А.Б. Сму­ле­вич
Пуль­мо­но­ло­гия
С.Н. Ав­де­ев
А.С. Белевский
В.К. Га­ври­сюк (г. Ки­ев)
А.Я. Дзю­блик (г. Ки­ев)
Н.П. Княжеская
В.Е. Но­ни­ков
С.И. Овчаренко
А.И. Си­но­паль­ни­ков
Ю.И. Фе­щен­ко (г. Ки­ев)
А.Н. Цой
А.Г. Чу­ча­лин
Рев­ма­то­ло­гия
О.П. Борт­ке­вич (г. Ки­ев)
Н.В. Бун­чук
В.А. На­со­но­ва
Е.Л. На­со­нов
Уро­ло­гия
Л.М. Го­ри­лов­ский
К.И. Забиров
О.Б. Ло­ран
Д.Ю. Пуш­карь
Фтизиат­рия
С.Е. Бо­ри­сов
М.И. Пе­рель­ман
Е.И. Шме­лев
Хи­рур­гия
О.Е. Бо­бров (г. Ки­ев)
Б.С. Бри­скин
А.И. Ки­ри­ен­ко
М.Е. Ни­чи­тай­ло (г. Ки­ев)
Ю.В. По­ля­чен­ко (г. Ки­ев)
В.С. Са­вель­ев
Эн­до­кри­но­ло­гия
А.С. Аме­тов
И.И. Де­дов
И.Ю. Де­ми­до­ва
А. С. Ефи­мов (г. Ки­ев)
Г.А. Мель­ни­чен­ко
Н.Д. Тронь­ко (г. Ки­ев)
В.В. Фа­де­ев
М.В. Ше­ста­ко­ва
Все ав­тор­ские пра­ва на ре­дак­ци­он­ные ма­те­ри­а­лы, опу­бли­ко­ван­ные в на­стоя­щем но­ме­ре,
при­над­ле­жат ООО «Из­да­тель­ский хол­динг «Ме­диа Ме­ди­ка».
Пе­ре­пе­чат­ка за­пре­ща­ет­ся.
Из­да­но с раз­ре­ше­ния ООО «Из­да­тель­ский хол­динг «Ме­диа Ме­ди­ка».
Координатор проекта: В.С. Егорова.
1я Брест­ская ул., д. 15, 125047 Мос­ква, Рос­сий­ская Фе­де­ра­ция.
Вос­про­из­ве­де­ние лю­бым об­ра­зом на лю­бом язы­ке, пол­но­стью или ча­стич­но,
без пред­ва­ри­тель­но­го пись­мен­но­го раз­ре­ше­ния ООО «Из­да­тель­ский хол­динг «Ме­диа Ме­ди­ка»
и ООО «НЦ Ме­дин­форм» за­пре­ще­но.
«Con­si­li­um Me­di­cum» яв­ля­ет­ся то­вар­ным зна­ком ООО «Из­да­тель­ский хол­динг «Ме­диа Ме­ди­ка».
Со­дер­жа­ние
заболевания щитовидной железы
Гипотиреоз
Н.А.Петунина......................................................................................................................................................... 3
заболевания надпочечников
Феохромоцитома
Н.М. Чихладзе, И.Е. Чазова................................................................................................................................... 8
сочетанная патология
Гипотиреоз и женское бесплодие: принципы коррекции ­
в программах вспомогательных репродуктивных технологий
С.Г. Перминова.................................................................................................................................................... 14
Артериальная гипертония при гиперсекреции глюкокортикоидов ­
(синдром и болезнь Иценко-Кушинга)
Н.М. Чихладзе, И.Е.Чазова.................................................................................................................................. 22
метаболический синдром
Зазеркалье медицины: от морального неприятия ­
к рациональным рекомендациям
А.А. Александров................................................................................................................................................. 27
CM
заболевания щитовидной железы
Гипотиреоз
Н.А.Петунина
Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова
П
од гипотиреозом понимают
клинический синдром, обусловленный стойким снижением действия тиреоидных гормонов на ткани-мишени. Гипотиреоз является одним из самых частых
заболеваний эндокринной системы, что делает эту клиническую
проблему крайне актуальной для
врачей разных специальностей.
Распространенность манифестного первичного гипотиреоза в популяции составляет 0,2–2,0%, субклинического – до 10% у женщин и
до 3% у мужчин. Наибольшей частоты гипотиреоз достигает среди
женщин старшей возрастной группы, где показатель распространенности достигает 12%. Гипотиреоз
классифицируют по уровню поражения системы гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа –
ткани-мишени, этиопатогенезу, выраженности клинических проявлений заболевания. Отдельно выделяют врожденные формы гипотиреоза, уровень поражения при которых
также может быть любым (первичный, центральный, периферический). В подавляющем большинстве
случаев гипотиреоз является перманентным, однако при ряде заболеваний щитовидной железы он
может быть и транзиторным.
Наиболее часто
используемая
классификация синдрома
гипотиреоза
С точки зрения патогенеза:
• первичный;
• вторичный;
• третичный;
• тканевый (транспортный, периферический).
По степени тяжести:
1) субклинический (повышен уровень тиреотропного гормона – ТТГ,
нормальный уровень Т4);
2) манифестный (повышен уровень
ТТГ, снижен уровень Т4);
а) компенсированный;
б) декомпенсированный.
3) осложненный (кретинизм, сердечная недостаточность, выпот в
серозные полости, вторичная аденома гипофиза).
Основными клиническими задачами врача являются своевременная диагностика гипотиреоза и
адекватная терапевтическая тактика. Высокая распространенность
гипотиреоза,
неспецифическая
симптоматика, а также моно- или
асимптоматическое течение среди
наиболее многочисленной группы – пожилых больных приводят к
тому, что ряд крупных эндокринологических ассоциаций предлагают проведение скрининговых исследований функции щитовидной
железы не только у новорожденных, но и у взрослых.
Первичный гипотиреоз
В подавляющем большинстве случаев гипотиреоз обусловлен поражением щитовидной железы (≈ в 95%
случаев), т.е. является первичным.
Классификация первичного
гипотиреоза
А. Разрушение или недостаток
функциональной активности ткани
щитовидной железы:
• хронический аутоиммунный тиреоидит;
• оперативное удаление щитовидной железы;
• терапия радиоактивным 131I;
• преходящий гипотиреоз при под­
остром, послеродовом и безболевом (молчащем) тиреоидите;
• инфильтративные и инфекционные заболевания;
ные формы гипотиреоза. Наиболее
частыми причинами врожденного
гипотиреоза, встречающегося с частотой 1 случай на 4–5 тыс. новорожденных, являются аплазия и
дисплазия щитовидной железы, а
также врожденные энзимопатии,
сопровождающиеся нарушением
биосинтеза тиреоидных гормонов.
При крайне тяжелом дефиците
йода, существующем на протяжении длительного времени, может
развиваться йододефицитный гипотиреоз. Нарушать функцию щитовидной железы могут многие
препараты и химические вещества
(тиамазол, пропилтиоурацил, пер­
хлорат калия, карбонат лития).
Многие вещества, которые относят
к группе зобогенов, в том числе и
тиоцинаты, могут нарушать функцию щитовидной железы. Бессимптомный, цитокининдуцированный тиреоидиты, а также амиодарониндуцированные тиреопатии
могут нарушать функциональное
состояние щитовидной железы,
приводя чаще всего к транзиторному гипотиреозу. Врожденный гипотиреоз может быть транзиторным,
причины его различны: внутри­
утробные инфекции, трансплацентарный перенос антител к тирео-
Гипотиреоз является одним из самых частых заболеваний эндокринной системы, что делает эту
клиническую проблему крайне актуальной для
врачей разных специальностей
• агенезия и дисгенезия щитовидной железы.
Б. Нарушение синтеза тиреоидных гормонов:
• врожденные дефекты биосинтеза
тиреоидных гормонов;
• тяжелый дефицит и избыток йода;
• медикаментозные и токсические
воздействия (тиреостатики, лития
перхлорат и др.).
Этиология
Наиболее часто первичный гипотиреоз является исходом аутоиммунного тиреоидита, реже – результатом лечения синдрома тирео­
токсикоза, хотя возможен и спонтанный исход диффузного токсического зоба в гипотиреоз. Можно выделить врожденные и приобретен-
www.consili­ummedicum.com.ua
глобулину и тиреопероксидазе,
прием тиреостатиков матерью, а
также у недоношенных детей.
Патогенез
Главной причиной поражения
большинства органов при гипотиреозе является резкое уменьшение
выработки ряда клеточных ферментов вследствие дефицита тиреоидных гормонов. Это приводит к
снижению обменных процессов и
значительному уменьшению потребности в кислороде, замедлению окислительно-вос­с та­н о­в и­
тель­ных реакций и как следствие –
показателей основного обмена.
Происходит торможение процессов синтеза и катаболизма. Универсальным признаком, который про-
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
3
4
заболевания щитовидной железы
является при тяжелом гипотиреозе,
является муцинозный отек (микседема), наиболее выраженный в
соединительно-тканных структурах. Нарушение обмена гликозаминогликанов – продуктов белкового
распада (производных протеина,
глюкуроновой и хондроитинсерной кислот), обладающих повышенной гидрофильностью, приводит к инфильтрации слизистых
оболочек, кожи и подкожной клетчатки, мышц, миокарда. Нарушение
водно-солевого обмена усугубляется избытком вазопрессина и недостатком предсердного натрийуретического фактора, что вызывает
накопление внесосудистой жидкости и натрия.
Тиреоидные гормоны матери в
фазе формирования мозга в I триместре беременности способствуют дифференциации и миграции
нейроцитов, формированию тех
отделов головного мозга, которые
впоследствии будут отвечать за интеллектуальное развитие человека.
Тиреоидные гормоны ответственны за формирование сурфактанта.
При его недостатке наблюдаются
респираторный дистресс, тяжелая
асфиксия, что отражается на состоянии мозга. Дефицит тиреоидных гормонов в детском возрасте
тормозит физическое и умственное развитие вплоть до гипотиреоидного нанизма и кретинизма.
Клинические признаки
и симптомы
Клинические проявления гипотиреоза весьма разнообразны. Следует помнить о том, что необходим
тщательный целенаправленный
расспрос больных для выявления
симптомов, связанных с гипотирео­
зом, так как обычно жалобы пациентов скудны и неспецифичны, и
тяжесть их состояния не соответствует субъективным ощущениям.
При гипотиреозе поражаются практически все органы и системы, что
приводит к формированию следующих «масок гипотиреоза»:
1. Терапевтические: НЦД, ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь, артериальная гипотония, полиартрит, полисерозит,
мио­кардит, пиелонефрит, гепатит,
гипокинезия желчевыводящих путей и кишечника.
2. Гематологические: анемии (железодефицитная нормо- и гипохромная, пернициозная, фолиеводефицитная).
3. Хирургические: желчнокаменная
болезнь.
4. Гинекологические: бесплодие, поликистоз яичников, миома матки, менометроррагии, опсоменорея, аменорея, галакторея-аменорея, гирсутизм.
5. Эндокринологические: акромегалия, ожирение, пролактинома, пре-
ждевременный псевдопубертат, задержка полового развития.
6. Неврологические: миопатия.
7. Дерматологические: алопеция.
8. Психиатрические: депрессии,
микседематозный делирий, гиперсомния, агрипния.
Кроме того, интеллект и память
больных снижаются, они неуверенно анализируют происходящие события, последнее обстоятельство
не позволяет изложить внятно все
изменения в состоянии. По этой
причине при опросе, осмотре и обследовании больных очень важно
целенаправленно выяснять симптомы, которые формируют синдромы гипотиреоза.
• Гипотермически-обменный синдром: ожирение, понижение температуры тела. Важно помнить следующее: хотя больные с гипотиреозом нередко имеют умеренный из-
CM
ность, снижение памяти, боли в
мышцах, парестезии, снижение сухожильных рефлексов, полинейропатия. Возможно развитие депрессий, делириозных состояний (микседематозный делирий), типичны
повышенная сонливость, бради­
френия. Менее известно, но чрезвычайно важно для практики, что
при гипотиреозе наблюдаются также типичные пароксизмы панических атак с периодически возникающими приступами тахикардии.
• Синдром поражения сердечнососудистой системы: микседематозное сердце (брадикардия, низкий
вольтаж, отрицательный зубец Т на
электрокардиограмме, недостаточность кровообращения), гипотония, полисерозит; нетипичные
варианты (с гипертонией, без брадикардии; с тахикардией при недостаточности
кровообращения).
Наибольшей частоты гипотиреоз достигает среди женщин старшей возрастной группы, где показатель распространенности достигает 12%
быток массы тела, аппетит у них
снижен, что в сочетании с депрессией препятствует существенной
прибавке массы тела, и значительное ожирение не может быть вызвано собственно гипотиреозом.
Нарушение обмена липидов сопровождается изменением как синтеза,
так и деградации липидов, а поскольку преобладает нарушение деградации, то в итоге повышается
уровень триглицеридов и липопротеинов низкой плотности, т.е. создаются предпосылки к развитию и
прогрессированию атеросклероза.
• Гипотиреоидная дермопатия и синдром эктодермальных нарушений:
микседематозный (лицо, конечности) и периорбитальный отек, желтушность кожных покровов, вызванная гиперкаротинемией, ломкость и
выпадение волос на латеральных частях бровей, голове, вплоть до гнездной плешивости и алопеции. Изменения внешности, вызванные гипотиреозом, иногда напоминают степень
огрубения черт лица, которая возникает при акромегалии. При сопутствующей анемии цвет кожи приближается к восковому.
• Синдром нарушений органов
чувств: затруднение носового дыхания (из-за набухания слизистой
оболочки носа), нарушение слуха
(связано с отеком слуховой трубы и
органов среднего уха), охрипший
голос (вследствие отека и утолщения голосовых связок). Выявляется
ухудшение ночного зрения.
• Синдром поражения центральной и периферической нервной
системы: сонливость, заторможен-
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
Важно помнить, что для микседематозного сердца типично повышение уровня креатининфосфокиназы, а также аспартатаминотрансферазы и лактатдегидрогеназы.
• Синдром поражения пищеварительной системы: гепатомегалия,
дискинезия желчевыводящих путей, дискинезия толстой кишки,
склонность к запорам, снижение
аппетита, атрофия слизистой оболочки желудка.
• Анемический синдром: нормохромная нормоцитарная, гипохромная железодефицитная, макроцитарная, В12-дефицитная анемии.
Характерные для гипотиреоза нарушения тромбоцитарного ростка
ведут к снижению агрегации тромбоцитов, что в сочетании со снижением уровня в плазме факторов VIII
и IX, а также повышенной ломкостью капилляров усугубляет кровоточивость.
• Синдром гиперпролактинемического гипогонадизма: гиперпродукция тиротропин-рилизинг-гормона
(ТРГ) гипоталамусом при гипотироксинемии увеличивает выброс
аденогипофизом не только ТТГ, но и
пролактина. Клинический синдром
гиперпролактинемического гипогонадизма при первичном гипотиреозе проявляется олигоопсоменореей
или аменореей, галактореей, вторичным поликистозом яичников.
• Обструктивно-гипоксемический
синдром: синдром апноэ во сне,
развивающийся вследствие микседематозной инфильтрации слизистых оболочек и нарушения хемочувствительности дыхательного
www.consili­ummedicum.com.ua
CM
центра. Микседематозное поражение дыхательной мускулатуры с
уменьшением дыхательных объемов и альвеолярной гиповентиляцией является одной из причин накопления СО2, ведущего к микседематозной коме.
Диагноз и рекомендуемые
клинические исследования
Современная диагностика синдрома гипотиреоза четко разработана. Она базируется на определении уровня ТТГ и свободного
Т4 высокочувствительными методами гормонального анализа, эти
же методы позволяют контролировать эффективность лечения
больных с гипотиреозом. Для первичного гипотиреоза характерно
повышение уровня ТТГ и снижение свободного Т4. Определение
уровня общего Т4 (связанный с
белками + свободный биологически активный гормон) имеет значительно меньшее диагностическое значение. Это связано с тем,
что на уровне общего Т4 также будут отражаться любые колебания
уровня связывающих активность
белков-транспортеров. Определение уровня Т3 также не является
заболевания щитовидной железы
определение серологических маркеров (антитела к тиреопероксидазе).
Общие принципы
фармакотерапии
при первичном гипотиреозе
Цель фармакотерапии гипотирео­
за – полная нормализация состояния: исчезновение клинических
симптомов заболевания и стойкое
сохранение уровня ТТГ в пределах
границ нормы (0,4–4,0 мЕ/л). У
большинства больных первичным
гипотиреозом эффективной компенсацию заболевания можно достичь назначением тироксина в
дозе 1,6–1,8 мкг/кг массы тела. Потребность в тироксине у новорожденных и детей вследствие повышенного метаболизма тиреоидных
гормонов заметно больше. Заместительная терапия при первичном
гипотиреозе проводится, как правило, пожизненно. У больных моложе 55 лет при отсутствии
сердечно-сосудистых заболеваний
тироксин назначают в дозе 1,6–
1,8 мкг/кг массы тела. При значительном ожирении расчет следует
делать на «идеальный вес». Препараты тиреоидных гормонов следу-
Наиболее часто первичный гипотиреоз является
исходом аутоиммунного тиреоидита, реже – результатом лечения синдрома тиреотоксикоза,
хотя возможен и спонтанный исход диффузного
токсического зоба в гипотиреоз
Учитывая высокую чувствительность мозга новорожденного к недостаточности тиреоидных гормонов, приводящей впоследствии к
необратимому снижению интеллекта, необходимо приложить все
возможные усилия для того, чтобы
начать лечение тироксином с первых дней жизни.
Субклинический
гипотиреоз
Под субклиническим гипотиреозом (СГ) понимают синдром, при
котором имеет место умеренное
повышение концентрации ТТГ в
крови на фоне нормального уровня
свободных Т4 и Т3. Известно, что
между уровнями ТТГ и свободного
Т4 имеется логарифмическая зависимость, в связи с чем даже небольшое снижение концентрации свободного Т4 трансформируется в
значительно большее увеличение
уровня ТТГ.
Эпидемиология
СГ встречается у 1,2–15% населения, что значительно чаще манифестного гипотиреоза (0,3–1,1%).
Распространенность СГ зависит от
пола и возраста пациентов: он в
3 раза чаще встречается у женщин,
чем у мужчин. При проведении
Фрамингемского исследования из
2139 обследованных пациентов
(892 мужчин и 1256 женщин) старше 60 лет СГ был выявлен в 5,9%
случаев (126 пациентов), причем
среди женщин почти в 2 раза чаще
(7,7% против 3,3%).
Этиология
целесообразным в диагностике
гипотиреоза. У пациентов с гипотиреозом наряду с повышением
уровня ТТГ и снижением Т4 может
определяться нормальный, а в некоторых случаях несколько повышенный уровень Т3. Это является
следствием компенсаторной реакции интенсивной периферической конверсии Т4 в более активный гормон Т3. Помимо диагностики самого первичного гипотиреоза, нужно установить причину,
вызвавшую его развитие. Хотя необходимо отметить, что в настоящее время установление причины
гипотиреоза существенно не изменяет алгоритма его лечения, за
исключением синдрома Шмидта
(сочетание гипотиреоза аутоиммунного генеза с надпочечниковой недостаточностью) и вторичного гипотиреоза (в этих случаях
тактика лечения требует перво­
очередной компенсации надпочечниковой недостаточности).
Поскольку первичный гипотиреоз
в большинстве случаев развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита, может оказаться полезным
ет принимать 1 раз в день утром
натощак за 30–40 мин до еды и как
минимум с интервалом в 4 ч до или
после приема других препаратов
или витаминов. При лечении больных гипотиреозом с кардиальной
патологией и пациентов старше
55 лет, которые могут иметь нераспознанное сердечно-сосудистое
заболевание, следует проявлять
большую осторожность. У этой
группы наиболее вероятно развитие побочных эффектов. Известно,
что тиреоидные гормоны увеличивают как частоту сердечных сокращений, так и сократимость миокарда. При этом повышается потребность мышцы сердца в кислороде,
что может ухудшить ее кровоснабжение. В этом случае ориентировочный расчет суточной дозы тироксина – 0,9 мкг/кг массы тела
больного. Особое внимание следует уделять компенсации гипотирео­
за во время беременности. В этот
период потребность в тироксине в
среднем возрастает на 45%, что требует адекватной коррекции дозы
препарата. Сразу после родов дозу
уменьшают.
www.consili­ummedicum.com.ua
Этиология СГ достаточно разнообразна и совпадает с таковой для
манифестного гипотиреоза. В большинстве случаев СГ развивается в
исходе аутоиммунного тиреоидита,
другими причинами могут быть ранее перенесенные операции или
лечение радиоактивным йодом по
поводу синдрома тиреотоксикоза.
Клиническая картина
Хотя по определению СГ асимптоматичен, у 25–50% пациентов
наблюдаются умеренные, но характерные для гипотиреоза признаки,
демонстрирующие нарушения со
стороны многих органов и систем.
В подавляющем большинстве случаев клинические симптомы оцениваются ретроспективно, после
обнаружения характерных для СГ
лабораторных изменений. Чаще
всего страдает эмоциональная сфера. Головной мозг чрезвычайно чувствителен к дефициту тиреоидных
гормонов в организме. Это проявляется подавленным настроением,
необъяснимой тоской, выраженной депрессией. У больных СГ выявляется дислипопротеинемия по
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
5
6
CM
заболевания щитовидной железы
сравнению со здоровыми лицами, у
них снижен уровень липопротеинов высокой плотности (ЛПВП),
повышен уровень липопротеинов
низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов, общего холестерина, увеличен индекс атерогенности.
вторичного и третичного гипотиреоза в клинической практике
представляет значительную сложность, в связи с чем их часто объединяют термином «центральный»
(гипо­та­ламо-гипофизарный) гипотиреоз.
Диагностика
Эпидемиология
Критерием СГ является умеренное
повышение уровня ТТГ (от 4,01 МЕ/л
и выше, при норме 0,4–4,0 МЕ/л) при
нормальном уровне Т4.
Эта форма гипотиреоза встречается достаточно редко. На ее долю
приходится не более 1% всех случаев гипотиреоза у взрослых.
Лечение
Этиология
Подходы к лечению СГ дискутабельны. По мнению большинства
специалистов, наиболее оправданным является назначение левотироксина при стойком характере изменений уровня ТТГ. При этом рекомендуется следующий алгоритм:
а) повторное гормональное исследование через 3–6 мес после впервые обнаруженных лабораторных
признаков СГ;
б) заместительная терапия левотироксином показана при стойком
Вторичный и третичный гипотиреоз развиваются вследствие дефицита ТТГ и тиролиберина. Центральный гипотиреоз может быть
врожденным и приобретенным.
Причинами врожденного вторичного гипотиреоза являются:
• гипоплазия гипофиза;
• опухоли (краниофарингиомы) и
кисты;
• дефекты биосинтеза и секреции ТТГ.
Приобретенный вторичный гипотиреоз возникает при:
Главной причиной поражения большинства органов при гипотиреозе является резкое уменьшение выработки ряда клеточных ферментов
вследствие дефицита тиреоидных гормонов
СГ, при уровне ТТГ≥10 МЕ/л или как
минимум двукратном выявлении
уровня ТТГ между 5 и 10 МЕ/л;
в) критерием эффективности заместительной терапии при СГ является стойкое поддержание нормального уровня ТТГ в крови. Обычно
для этого требуется назначение левотироксина в дозе до 1 мкг/кг массы тела (50–75 мкг);
г) если СГ выявлен во время беременности, терапия левотироксином в полной заместительной дозе
назначается немедленно;
д) у женщин с повышенным уровнем
ТТГ и наличием антител к тиреопероксидазе риск развития манифестного гипотиреоза заметно увеличивается. В возрасте старше 65 лет гипотиреоз развивается у 80% больных
в течение 4 лет наблюдения. В связи с
этим многие авторы рекомендуют
при наличии 2 факторов риска (повышение уровня антител к тиреопероксидазе при СГ) назначать левотироксин вне зависимости от степени
повышения ТТГ сверх нормативных
показателей.
Центральный гипотиреоз
Эта форма гипотиреоза возникает при поражении гипофиза (вторичный гипотиреоз) и/или гипоталамуса (третичный гипотиреоз).
Дифференциальная диагностика
• микроаденомах гипофиза;
• операциях и облучении гипо­та­
ламо-гипофизарной области;
• ишемическом и геморрагическом некрозе гипофиза (синдром
Шиена–Симмондса);
• инфильтративных заболеваниях
гипоталамо-гипофизарной области.
Клиническая картина
Существуют некоторые особенности течения центрального гипотиреоза по сравнению с первичным. Обычно обменно-гипо­тер­
мический синдром может протекать без ожирения, иногда больные
истощены, нет гиперхолестеринемии. Менее выражены отечность,
дермопатия выражена нерезко:
нет грубой отечности, кожа тоньше, бледнее и морщинистее, отсутствует пигментация ареол, не
характерны недостаточность кровообращения, гипотиреоидный
полисерозит, гепатомегалия, анемический синдром.
Диагностика
Характерен сниженный уровень
ТТГ и свободного Т4. Однако у некоторых больных с вторичным гипотиреозом уровень ТТГ в крови
либо находится в пределах нормы,
либо парадоксально повышен, что
связывают с секрецией иммуноре-
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
активного, но биологически неактивного ТТГ. В этом случае в целях
диагностики проводят пробу с тиролиберином. Уровень ТТГ исследуют исходно и через 30 мин после
внутривенного введения 200 мкг
тиролиберина. При первичном гипотиреозе после введения тиролиберина уровень ТТГ поднимается
выше 25 МИЕ/л, при вторичном не
изменяется. В подавляющем большинстве случаев центральный гипотиреоз сочетается с недостаточностью других тропных функций
аденогипофиза, т.е. встречается
при гипопитуитаризме. В этой ситуации особенные усилия необходимо направить на исключение
наличия надпочечниковой недостаточности. Вторичный гипотиреоз в рамках гипофизарной недостаточности необходимо дифференцировать от аутоиммунных полигландулярных синдромов, при
которых также имеется недостаточность сразу нескольких эндокринных желез (щитовидная железа, кора надпочечников, гонады).
Наиболее часто встречается аутоиммунный полигландулярный синдром типа 2, представленный сочетанием надпочечниковой недостаточности аутоиммунного типа с
аутоиммунным тиреоидитом (синдром Шмидта) и/или сахарным диабетом типа 1 (синдром Карпентера). Дифференциальный диагноз в
этом случае основывается на определении уровня тропных гормонов гипофиза.
Лечение
Заместительная терапия при центральном гипотиреозе также проводится левотироксином по указанным выше правилам. Контроль
эффективности лечения следует
проводить, основываясь на уровне
свободного тироксина в крови. При
надпочечниковой недостаточности следует в первую очередь назначать заместительную терапию
глюкокортикоидами, а только затем – левотироксин.
Периферический
гипотиреоз
Периферический гипотиреоз –
резистентность тканей к тиреоидным гормонам – наблюдается чрезвычайно редко и выявляется преимущественно в виде семейных форм.
Клиническая картина
В подавляющем большинстве
случаев клинически у больных наблюдается эутиреоз.
Диагностика
На фоне эутиреоза в лабораторных исследованиях определяется
повышение уровня ТТГ, Т4 и Т3 в
крови.
www.consili­ummedicum.com.ua
CM
8
заболевания надпочечников
Феохромоцитома
Н.М. Чихладзе, И.Е. Чазова
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава, Москва
Ф
еохромоцитома (хромаффинома) – гормональноакти­в­ная опухоль, секретирующая катехоламины (КА), в 90%
случаев развивается из хромаффинных клеток, расположенных в мозговом веществе надпочечников,
реже – из экстраадреналовой хромаффинной ткани в симпатических
ганглиях и параганглиях различной
локализации: около солнечного, почечного, надпочечникового, аортального, подчревного сплетений,
кпереди от брюшной аорты и выше
нижней брыжеечной артерии, в органах Цуккеркандля, расположенных по обеим сторонам аорты в месте отхождения от нее нижней брыжеечной артерии. Вненадпочечниковые опухоли из хромаффинной
ткани часто именуются параганглио­
мами.
Впервые феохромоцитома была
описана более 100 лет назад – в
1886 г. Частота выявления феохромоцитом составляет 0,1–0,8% среди
всех форм артериальной гипертонии (АГ). Феохромоцитомы могут
наблюдаться в любом возрасте, наиболее часто (в 70%) в возрасте от
25 до 55 лет, у детей в возрасте от
5 до 15 лет – в 10% случаев. Среди
взрослых эта опухоль одинаково часто отмечается как у женщин, так и у
мужчин, среди детей – вдвое чаще у
мальчиков, чем у девочек. Чаще фео­
хромоцитома имеет одностороннюю локализацию. Более чем в 80%
случаев феохромоцитома – это доброкачественная опухоль надпочечника, продуцирующая преимущественно норадреналин. Размер
опухолей варьирует от 1 до 15 см, а
масса – от 1 до 75 г, но может достигать 2000 г и более. У 10% больных
выявляются злокачественные опухоли (феохромобластомы). Они
могут метастазировать в лимфатические ткани брюшной и грудной
области, в печень, костный скелет.
Отмечено, что при вненадпочечниковой и множественной локализации феохромоцитомы чаще бывают
злокачественными.
Примерно в 7–10% случаев прослеживается семейная форма заболевания, наследуемая аутосомнодоминантно: феохромоцитома может быть составной частью наследственных синдромов. Среди них
выделяют синдром множественного
эндокринного аденоматоза (МЭН)
типа II А: медуллярный рак щитовидной железы, гиперплазия или
аденома паращитовидных желез,
реже – двусторонняя гиперплазия
коры надпочечников. Как компонент синдрома МЭН типа II Б может
сочетаться с медуллярным раком
щитовидной железы, невромами
слизистых оболочек, утолщением
роговичных нервов, ганглионевромами желудочно-кишечного тракта;
нередко наблюдается марфаноподобная внешность. У 5% больных с
феохромоцитомой выявляется нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена). Феохромоцитома может также сочетаться с болезнью Хиппеля–
Линдау: при этом заболевании выявляется мутация VHL-гена в хромосоме 3. Проявлениями могут быть
гемангиомы сетчатки, гемангиобластомы и нейробластомы ЦНС, кисты или рак почек, кисты поджелудочной железы; при данной болезни
опухоли часто имеют вненадпочечниковую локализацию.
В основе патогенеза заболевания лежит способность феохромоцитомы секретировать большие количества катехоламинов, преиму-
Артериальная гипертония является наиболее важным проявлением заболевания. Частота злокачественного течения АГ при феохромоцитоме достигает 20–60%.
Клинические особенности заболевания в значительной мере определяются характером течения АГ.
Выделяют следующие варианты
клинического течения феохромоцитомы [1, 4, 13]:
1) бессимптомную, латентную форму течения заболевания, когда АД
повышается очень редко. У некоторых больных без предшествующего
гипертонического анамнеза может
возникнуть гипертонический криз,
который
был
спровоцирован
какими-либо обстоятельствами и
привел к развитию сердечно-со­су­
дистых осложнений;
2) кризовое (пароксизмальное) течение – гипертонические кризы наблюдаются у 40–50% больных. У части из них они могут возникать на
фоне повышенного или нормального (в 25% случаев) артериального
давления (АД);
Более чем в 80% случаев феохромоцитома – это
доброкачественная опухоль надпочечника, продуцирующая преимущественно норадреналин
щественно норадреналина. Некоторые опухоли секретируют только
норадреналин, реже – только адреналин. Очень редко преобладает дофамин. Патофизиологические эффекты заболевания обусловлены
как характером секреторной активности опухоли, так и состоянием
α- и β-адренергических рецепторов
сердечно-сосудистой системы.
Считается, что основные гемодинамические эффекты у пациентов с
феохромоцитомой ассоциируются
с гиперкинетическим типом кровообращения, вазоконстрикцией
и формируют гиповолемическую
форму АГ. Повышенное периферическое сосудистое сопротивление
рассматривается в качестве ведущего патогенетического механизма
поддержания АГ.
Клиническая картина
Клинические симптомы заболевания определяются эффектами секретируемых гормонов и активных
веществ и отличаются большим разнообразием проявлений.
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
3) у остальных больных имеет место
постоянная (стабильная) АГ без гипертонических кризов. При кризовом повышении АД отмечается
очень быстрое, в течение нескольких минут нарастание его уровня,
который может достигать 250–
300/130–150 мм рт. ст. Гипертонический криз обычно сопровождается разнообразными симптомами:
• головной болью, часто пульсирующего характера, которая локализуется в лобной или затылочной областях и часто сопровождается тошнотой и рвотой;
• ощущением выраженных сердцебиений, при этом тахикардия может
отсутствовать. У части больных регистрируется желудочковая экстрасистолия;
• чрезмерной потливостью, бледностью кожных покровов, реже – их
гиперемией;
• чувством безотчетного страха;
• часто наблюдаются расстройства
зрения, слуха, повышение температуры тела, боли в груди или животе,
парестезии, судороги, учащенное
www.consili­ummedicum.com.ua
заболевания надпочечников
мочеиспускание. Все эти проявления могут сочетаться в различных
комбинациях;
• у большинства больных при кризах возникают изменения в клинической картине крови: обнаруживается гипергликемия, глюкозурия,
лейкоцитоз, эозинофилия.
Продолжительность гипертонического криза чаще не более 30–
60 мин, но наблюдается и более длительное течение – до 1–2 сут, что,
вероятно, может быть обусловлено
состоянием неуправляемой гемодинамики. Частота гипертонических
кризов различна: от 1–2 раз в месяц
до 10–12 и даже до 30 раз в сутки.
Криз обычно заканчивается внезапно, АД быстро снижается до нормы,
кожные покровы розовеют, отмечается профузное потоотделение, что
имеет диагностическое значение.
Характер течения АГ и клинические проявления различаются в зависимости от выраженности избыточной продукции КА и от преобладания секреции норадреналина или
адреналина. Преимущественная секреция норадреналина обусловливает более высокое диастолическое АД,
брадикардию, частые приступы стенокардии. Преобладание адреналина
и гиперактивация β-адре­но­ре­цеп­
торов обусловливает вазодилатацию
даже на фоне сокращения внутрисосудистого объема, что клинически
проявляется чередованием гипертонических кризов и периодов артериальной гипотонии с обмороками.
Может наблюдаться выраженная
ортостатическая гипотония: снижение АД вплоть до коллапса при переходе из горизонтального в вертикальное положение.
Наряду с КА феохромоцитома может секретировать многочисленные
пептиды, что приводит к разнообразным клиническим проявлениям: гиперкортицизму, полицитемии, акромегалии, гиперкальциемии и др.
Хроническая гиперсекреция КА
способствует возникновению тахикардии, нарушениям ритма сердца,
развитию некоронарогенных некрозов миокарда.
Изменения ЭКГ разнообразны, неспецифичны, непродолжительны, часто выявляются лишь во время кризов.
Описаны инфарктоподобные изменения ЭКГ, исчезающие после удаления
опухоли или на фоне лечения блокаторами адренергетических рецепторов.
Кризовое течение АГ может
осложняться нарушением мозгового кровообращения, отеком легких.
Нормальный уровень АД может
наблюдаться при опухолях (часто
злокачественных), секретирующих
дофамин, встречается при семейных формах заболевания.
Отмечены некоторые особенности клинического течения фео­
хромоцитом.
При локализации опухоли в
стенке мочевого пузыря может
возникать безболевая гематурия,
мочеиспускание может провоцировать гипертонические кризы,
сердцебиение.
Описаны, кроме того, варианты
течения феохромоцитом, которые
могут протекать по типу хронического желудочно-кишечного заболевания, абдоминального синдрома,
но чаще проявляются симптомом
“острого” живота. Такого ряда симптоматика может наблюдаться на
фоне гипертонических кризов и сопровождаться бледностью и потливостью. Такие случаи могут приводить к диагностическим ошибкам и
напрасным хирургическим вмешательствам.
Приводятся наблюдения, свидетельствующие об особенностях течения феохромоцитомы у женщин;
заболевание может проявляться
приливами. У беременных фео­
хромоцитома иногда имитирует
эклампсию, преэклампсию. Во время родов клинические проявления
нередко приводят к ошибочной
диагностике внутриматочных кровотечений, а после родов – разрыва матки.
Кризовое повышение АД может
быть спровоцировано некоторыми факторами: пальпацией области локализации опухоли, физической нагрузкой, психическим
перенапряжением, гипервентиляцией, натуживанием. Важно также
учитывать возможную провоцирующую роль некоторых диагностических методов и процедур: ангиографии, интубации трахеи, оперативных вмешательств, экстракции
зуба, травмы.
Некоторые пищевые вещества и
лекарственные средства также могут провоцировать кризовое повышение АД: потребление сыра, пива,
вина, никотина, прием β-адрено­
блокаторов, гидралазина, трициклических антидепрессантов, морфина, метоклопрамида, производных фенотиазина [6].
При физикальном обследовании обращает на себя внимание
бледность кожных покровов лица и
груди, холодные и влажные конечности. Больные обычно худые, возбужденные. Ортостатическая гипотония и тахикардия заставляют заподозрить феохромоцитому.
При осмотре могут быть обнаружены некоторые внешние проявления, наблюдаемые при семейных
формах феохромоцитомы (нейрофиброматоз, опухоль щитовидной
железы и других компонентов синдромов МЭН типа II А и II Б). Пальпация объемного образования, обнаруженного в области шеи или
живота, может вызвать гипертонический криз.
www.consili­ummedicum.com.ua
Диагностика
Диагноз феохромоцитомы основывается на анализе клинических
проявлений заболевания, данных
физикального обследования, лабораторных методов исследования с
проведением нагрузочных тестов и
инструментальных методов, позволяющих визуализировать опухоль.
На первом этапе обследования
важно выявить признаки, позволяющие предположить наличие
фео­х ромоцитомы как возможной
причины АГ. На этом же этапе
устанавливают гиперпродукцию
КА. На последующих этапах диагностики уточняют локализацию
опухоли и проводят дифференциальный диагноз.
Несмотря на то что феохромоцитома является редкой причиной АГ,
очень важно не упустить возможность своевременной диагностики
этого сложного заболевания, чреватого серьезными осложнениями
при отсутствии адекватного хирургического лечения. Поэтому с учетом разнообразия клинических
проявлений этой патологии в настоящее время сформулированы
достаточно обширные показания
к обследованию больных АГ с целью возможного выявления фео­
хромоцитомы [6, 19].
• Обследованию подлежат больные
с кризовым течением АГ, особенно с характерными для феохромоцитомы клиническими проявлениями.
• Больные с тяжелой стойкой АГ,
рефрактерной к проводимой медикаментозной терапии.
• Эпизодические головные боли,
пароксизмальная тахикардия, избыточное потоотделение – на фоне
АГ или без повышения АД.
• Некоторые семейные наследственные заболевания, с которыми
может сочетаться феохромоцитома:
наличие синдромов МЭН типа II А
или II Б, а также ближайшее родство
с такими больными, даже если симптомы феохромоцитомы и артериальная гипертония отсутствуют.
Нейрофиброматоз.
• Анамнестические сведения о сер­
дечно-сосудистых пароксизмах во
время физических и эмоциональных нагрузках, общей анестезии,
экстракции зуба и применения
других инструментальных исследований.
• Возможная причинно-след­ствен­
ная связь манифестации заболевания с конкретной медикаментозной терапией: повышение АД после
назначения β-адреноблокаторов,
гидралазина, гуанетидина или ганглиоблокаторов.
• Необъяснимая лихорадка в анамнезе.
• Объемное образование в области
надпочечников, выявляемое при
проведении КТ или МРТ.
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
9
10
заболевания надпочечников
Несмотря на многообразие клинических проявлений феохромоцитомы, некоторые авторы предлагают выделить отдельные симптомы, на основании которых можно предположить наличие данного
заболевания. Предложена триада
признаков: тахикардия, потливость
и головная боль. Эти симптомы выявляются у 92,8% больных с фео­
хромоцитомой, однако наличие
всех трех признаков у одного больного встречается реже. Наличие
феохромоцитомы может быть подтверждено при целенаправленном
исследовании больных со следующими проявлениями: худощавых, с
холодными конечностями и багровым оттенком кожи на кистях,
предплечьях, стопах, голенях, в области коленных суставов, с выраженной потливостью и кризовым
течением АГ [4]. Наиболее характерные симптомы при гипертоническом кризе: резкая головная боль,
бледность, потливость, тахикардия,
тошнота, рвота.
Только у части больных феохромоцитома проявляется характерными гипертоническими кризами.
В ряде случаев при бессимптомном
течении, при стабильной АГ диагностика на основании клинических проявлений затруднена. С диагностической целью для провокации криза в прошлом использовали
пальпацию брюшной стенки. При
больших феохромоцитомах удается их пальпировать. В настоящее
время этот метод считается неточным и опасным и его не рекомендуют использовать в клинической
практике.
Важное диагностическое значение имеют методы лабораторной
диагностики: исследование экскреции КА и их метаболитов с мочой и содержание их в крови.
При анализе результатов содержания КА и их метаболитов в моче
важно учитывать возможное влияние на результаты исследования некоторых пищевых продуктов и
лекарственных средств. Перед проведением исследования из пищи
необходимо исключить бананы,
ананасы, сыр, крепкий чай, продукты, содержащие ванилин. Исключается прием этанола, адреноблокаторов, изопротеренола, леводопы,
нитроглицерина, резерпина, никотиновой кислоты, хинидина, антибиотиков тетрациклинового ряда,
седуксена, ингибиторов моноамин­
оксидазы (МАО). Клонидин, а также
рентгеноконтрастные средства ведут к снижению исследуемых показателей.
Следует также учитывать, что инфаркт миокарда, особенно с развитием сердечной недостаточности
или желудочковых аритмий, гипотиреоз, диабетический ацидоз, дли-
тельные маниакально-депрес­сив­
ные состояния также ведут к повышению концентрации КА в суточной моче.
При феохромоцитоме экскреция
КА с мочой повышается как вне, так
и особенно во время криза. Наиболее часто наблюдается возрастание
экскреции норадреналина в 5–10 раз
и более по сравнению с нормой.
Простой и доступный метод – определение в моче концентрации ванилилминдальной кислоты (ВМК) –
метаболита адреналина и норадреналина. У больных с феохромоцитомой выделение ВМК достигает
6–40 мкг на 1 мг креатинина, превышая норму в 5–10 раз и более [13].
Однако этот метод недостаточно
надежен, так как может давать ложноотрицательные результаты. Кроме того, многие лекарственные препараты и пищевые продукты влияют
на результаты этого исследования.
Достаточно надежный диагностический метод – определение общей концентрации метанефронов
(метанефрина и норметанефрина – биологически неактивных
продуктов метилирования адреналина и норадреналина) в суточной
ции КА или провоцирующие эффект стимуляции их секреции. Все
провокационные фармакологические пробы, проводимые с целью
вызвать развитие кризов в межприступный период, небезопасны, по­
этому проводятся они с большой
осторожностью, исключительно в
условиях стационара при исходном
АД не выше 150/100 мм рт. ст. Тесты,
направленные на супрессию секреции КА, считаются наиболее физио­
логичными и безопасными. Применяются пробы с адренолитическими средствами (фентоламин,
тропафен). Положительной считают пробу при снижении АД на 25–
35 мм рт. ст. Однако у некоторых
больных проба может быть ложноположительной или ложноотрицательной (на фоне гипотензивной
терапии).
С диагностической целью проводят также пробу с пратсиолом (празозином) – постсинаптическим
α-адреноблокатором. Проба проводится в клиностазе под контролем
АД: оценивают эффект первой дозы
(1 мг) в течение 2 ч. Диагностически значимым считают снижение
систолического АД на 30%, а диа-
Характер течения АГ и клинические проявления
различаются в зависимости от выраженности
избыточной продукции КА и от преобладания
секреции норадреналина или адреналина
моче. Более чем у 95% больных с
феохромоцитомой эти показатели
повышены [6, 19]. Это исследование
предлагается в качестве скрининга
для выявления феохромоцитомы.
Особенно информативно определение метанефринов в разовой
порции мочи, сразу после гипертонического криза.
В последние годы также проводят исследование уровня катехоламинов в плазме крови. Однако необходимо помнить, что уровень КА
может повышаться вследствие тревожных состояний, физической
нагрузки, курения и ряда медикаментозных воздействий. Поэтому
данное исследование требует соблюдения определенных условий:
в частности, для взятия крови в периферическую вену устанавливают катетер, перед процедурой
больной должен спокойно лежать
на спине не менее 30 мин.
Специфичность диагностики повышается при сочетанном применении нескольких методов исследования КА и их метаболитов в крови
и в моче.
Широкое распространение получили фармакологические пробы,
направленные на супрессию секре-
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
столического – на 25% от исходного уровня.
В клинической практике с диагностической целью успешно применяется проба с клонидином,
направленная на супрессию продукции КА. У больных с феохромоцитомой уровень норадреналина крови
не изменяется через 3 ч после приема 0,3 мг клонидина внутрь по сравнению с исходным уровнем [19].
Проба может давать ложноположительные и ложноотрицательные
реакции.
Известны также различные провокационные фармакологические
тесты (с применением глюкагона,
гистамина, тирамина), на фоне которых в 10 раз и более возрастает
АД. Однако эти пробы не во всех
случаях специфичны для феохромоцитомы и, что особенно важно,
небезопасны.
По данным Института кардиологии им. А.Л.Мясникова РКНПК МЗ РФ,
диагностическое значение имеет
исследование морфологии тромбоцитов (методом электронной микроскопии). У больных с феохромоцитомой от 17 до 49% тромбоцитов приобретают вытянутую к
полюсам (“биполярную”) форму [2].
www.consili­ummedicum.com.ua
заболевания надпочечников
В норме и при АГ без гиперсекреции КА количество биполярных
тромбоцитов не превышает 3%.
Методы топической
диагностики
Постановка точного топического
диагноза бывает затруднена в случаях вненадпочечниковой локализации опухолей, которые могут исходить из хромаффинной ткани,
рассеянной в разных участках тела.
УЗИ области надпочечников позволяет выявить феохромоцитому,
особенно если диаметр ее превышает 2 см.
Современные методы топической диагностики – КТ и/или МРТ
высокочувствительны при выявлении феохромоцитом (98 и 100% соответственно), но специфичность
их ниже: 70 и 67% [6]. Необходимо
учитывать, что около 1/3 объемных
образований при проведении КТ
или МРТ могут быть функционально неактивными инседенталомами.
Применяют также сцинтиграфию
с мета-123I-бензилгуанидином или
мета-123I-бензилгуанидином – аналогом гуанидина, сходным по
структуре с норадреналином. Спе­
цифичность метода высока (100%)
и позволяет выявить феохромоцитомы различной локализации, однако чувствительность метода
только 78% [19]. Около 15% опухолей не удается визуализировать
этим методом, а злокачественные
опухоли накапливают меченый
изотоп лишь в 50% случаев.
На фоне некоторых лекарственных препаратов этот метод может
дать ложноотрицательные результаты (влияние лабеталола, резерпина, блокаторов кальциевых каналов, трициклических антидепрессантов, симпатомиметиков).
Позитронная эмиссионная томография – высокочувствительный и
специфичный метод, в настоящее
время находит применение в клинической практике для выявления
феохромоцитомы.
Трансфеморальная брюшная аортография позволяет выявить фео­
хромоцитомы надпочечниковой
локализации и параганглиомы по
ходу аорты и ее бифуркации.
Определение концентрации КА в
надпочечниковых венах способствует уточнению локализации
опухоли.
Дифференциальная
диагностика.
Точная дифференциальная
диагностика АГ с целью
выявления
феохромоцитомы –
чрезвычайно важная
клиническая проблема
Без своевременного хирургического лечения больные с недиагно-
стированной феохромоцитомой
умирают в различные сроки от
начала заболевания вследствие сер­
дечно-сосудистых осложнений (раз­
вивается сердечная недостаточность, нарушение мозгового кровообращения, расслаивающая аневризма аорты) или прогрессирующей почечной недостаточности.
Вместе с тем сходные клинические проявления при некоторых
заболеваниях могут вести в ряде
случаев к гипердиагностике при отсутствии феохромоцитомы, что
особенно важно учитывать при
проведении КТ или МРТ и случайном выявлении инсиденталом,
функциональная активность которых требует тщательного анализа.
Дифференциальная диагностика
феохромоцитомы может представлять значительные трудности при
всех вариантах ее клинического течения.
Известно, что разнообразные
клинические проявления могут
имитировать множество разных заболеваний, некоторые из них также
протекают с повышенной продукцией КА.
К числу заболеваний, с которыми
необходимо дифференцировать
феохромоцитому, относят следующие [6,19]:
– сердечно-сосудистые:
• гипертоническая болезнь и вторичные формы АГ, не связанные с
патологией хромаффинной ткани
• пароксизмальная тахикардия
– психоневрологические:
• панические атаки
• мигрень
• барорецепторная дисфункция
• автономная гиперрефлексия
• гипоталамический синдром
• опухоли мозга
• транзиторные ишемические атаки
• аневризмы базилярной артерии
– эндокринные:
• климактерический синдром
• тиреотоксикоз
• первичный альдостеронизм
• сахарный диабет
• карциноид
• мастоцитоз
– состояния, связанные с приемом
лекарственных и наркотических
средств:
• атропин
• эфедрин и трициклические антидепрессанты
• фенилпропаноламин, симпатомиметики (средства от насморка,
носовые капли)
• синдром отмены клонидина
• взаимодействие ингибиторов
МАО с некоторыми пищевыми продуктами и алкоголем
• наркомания: кокаин, амфетамин,
алкалоиды спорыньи
– заболевания, сопровождающиеся
резкими колебаниями АД:
• порфирия
www.consili­ummedicum.com.ua
• отравление свинцом
• болевые приступы при спинной
сухотке
При проведении дифференциального диагноза между феохромоцитомой и представленным спектром
нозологий тщательно анализируют
клинические симптомы заболевания, сведения о наличие феохро­
моцитомы в анамнезе у данного
больного, семейные проявления заболевания, данные физикального
обследования. Для подтверждения
диагноза исследуют содержание катехоламинов и их метаболитов в
моче и в крови. Методы топической
диагностики позволяют уточнить
локализацию опухоли.
Анализ получаемой пациентом
медикаментозной терапии позволяет дифференцировать феохромоцитому с состояниями, сопровождающимися кризовым повышением
АД в результате приема некоторых
лекарственных и наркотических
средств, а также пищевых продуктов, о которых уже было сказано
ранее. Особого внимание заслуживает синдром отмены клонидина
(клофелина) с учетом частого его
применения пациентами, которые
бывают не осведомлены о последствиях его резкой отмены.
При классической клинической
картине с типичными симптомами
гипертонического криза и обмен­новегетативными нарушениями распознавание феохромоцитомы не
вызывает больших трудностей. Вместе с тем в некоторых случаях вегетативные пароксизмы при феохромоцитоме и при кризовом течении
гипертонической болезни (ГБ)
могут существенно не различаться.
При дифференциальном диагнозе
феохромоцитомы и ГБ следует обратить внимание на возраст выявления АГ: кризовый характер течения,
особенно в детском и юношеском
возрасте, требует исключения феохромоцитомы. Диф­ференциальнодиаг­ности­ческое значение имеют и
данные об изменении АД при воздействии различных провоцирующих факторов: в условиях физической нагрузки при феохромоцитоме
может развиваться криз, а при ортостатической пробе – резкая гипотония, тогда как при ГБ столь выраженные ортостатические колебания АД
не наблюдаются; при различного
ряда травматизации, хирургических
вмешательствах, наркозе, родах при
феохромоцитоме может развиваться коллапс; при долгом лежании в
одном положении, особенно на стороне опухоли при феохромоцитоме
может возникнуть криз. Несмотря на
сходство клинических симптомов
при кризовом повышении АД при ГБ
и феохромоцитоме, в пользу фео­
хромоцитомы свидетельствует особенно высокий подъем АД, часто до-
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
11
12
заболевания надпочечников
стигающий 250/130 мм рт. ст. и более, нередко – лейкоцитоз, гипергликемия, глюкозурия, повышение
температуры тела во время криза.
Эти кризы обычно плохо поддаются
действию традиционных медикаментозных средств. Диагноз фео­
хромоцитомы подтверждается при
резком и значительном повышении
уровня катехоламинов и их метаболитов в моче, особенно во время
криза.
Применяют также фармакологические пробы, которые проводятся
с целью вызвать развитие криза в
межприступный период (провокационные пробы) либо купировать
гипертонический криз (супрессивные пробы). Фармакологические
пробы, особенно их комбинация,
положительны в большинстве случаев при наличии феохромоцитомы и значительно реже – при ГБ.
Гипертонические кризы при фео­
хромоцитоме также дифференцируют с некоторыми пароксизмальными состояниями, сопровождающимися повышением АД, в частности с вегетативными кризами
на фоне невротических расстройств, которые могут возникать при всех формах неврозов. В
большинстве случаев вегетативные
кризы заканчиваются полиурией, а
иногда и частым жидким стулом [3].
Дифференциальный
диагноз
проводят также с паническими
атаками на фоне вегетативной
дисфункции. Для панических атак
характерна пароксизмальность, повторное внезапное возникновение
приступов, при которых интенсивный страх или дискомфорт сочетается с полисистемными вегетативными симптомами, часто наблюдается тахикардия, потливость, озноб,
затруднение дыхания, головокружения, дискомфорт в левой половине грудной клетки или в области
живота. Диагностика панических
расстройств учитывает повторяемость указанных пароксизмов и исключает непосредственную причинную связь с лекарственными
воздействиями или соматическими
болезнями.
Клиническое течение феохромоцитомы может иметь сходные
проявления с вегетативными кризами при гипоталамических
расстройствах.
В пользу вегетативных кризов
на фоне нарушения гипоталамогипофизарной регуляции часто свидетельствует то, что провоцирующими факторами, наряду с гормональными перестройками (пубертат, беременность, лактация), часто
являются стрессовые воздействия.
Вегетативные кризы могут сопровождаться существенными колебаниями массы тела [3]. Наличие в анамнезе перенесенных инфекций, травм,
интоксикаций, выявление в статусе
неврологических расстройств, а
также нередко признаков повышения внутричерепного давления свидетельствуют в пользу гипоталамического происхождения пароксизмов. При гипоталамических расстройствах кризы могут сопровождаться повышением содержания
КА в крови и в моче, однако феохромоцитомный криз по величине повышения КА несопоставим с остальными видами кризов.
При опухолевом поражении
головного мозга в сочетании с
указанными выше сердечно-со­су­
дистыми и вегетативными проявлениями тщательный анализ неврологического статуса, рентгенологическая КТ и(или) магнитно-резо­
нансное исследование позволяют
поставить правильный диагноз.
У больных с кризовым течением
АГ следует также дифференцировать гипертонические кризы при
феохромоцитоме и первичном
альдостеронизме, обусловленном
альдостеромой коры надпочечника.
По результатам проведенного
нами исследования установлено, что
у 51% больных с альдостеромой заболевание протекало с кризовым повышением АД [15]. После хирургической верификации диагноза альдостеромы и сопоставления кризового
течения АГ с морфологическими изменениями в мозговом слое надпочечников выявлено, что у 59% боль-
ный или повышенный уровень активности ренина и умеренно повышенная концентрация альдостерона в плазме крови, т.е. вторичный
альдостеронизм, тогда как у больных с альдостеромой – низкорениновый гиперальдостеронизм.
Если трудна дифференциальная
диагностика между пароксизмальной формой феохромоцитомы и
гипертоническими кризами другой
этиологии, то не меньшие сложности возникают и при дифференциации феохромоцитомы, протекающей с постоянно высоким АД, от
ГБ. В том и другом случае наблюдаются постоянная стабильно высокая АГ и выраженные изменения
органов-мишеней. Опорными пунктами для диагностики феохромоцитомы могут служить положительные адренолитические пробы, рефрактерная к терапии АГ.
Сложна и дифференциальная диагностика феохромоцитомы у больных со стабильной (перманентной) АГ, если в анамнезе нет указаний на наличие гипертонических
кризов или они не носят ярко выраженного характера. Такое течение
заболевания диктует необходимость
проведения дифференциального
диагноза не только с ГБ, но и с вторичными формами АГ почечного,
сосудистого и эндокринного генеза.
Феохромоцитома, протекающая со
стабильной АГ, часто своевременно
не диагностируется. Отличительные
Наряду с КА феохромоцитома может секретировать многочисленные пептиды, что приводит
к разнообразным клиническим проявлениям:
гиперкортицизму, полицитемии, акромегалии,
гиперкальциемии и др.
ных альдостерома сочеталась с нерезко выраженной диффузной или
очаговой гиперплазией клеточных
элементов мозгового слоя надпочечников, выявлялись морфологические
признаки повышения функциональной активности медуллярных клеток. С учетом возможного вклада
этих изменений в патогенез кризового повышения АД нами был выделен особый клинико-морфо­ло­
гический вариант первичного
альдостеронизма с кризовым
течением АГ. Содержание КА в суточной моче во всех случаях в наших
наблюдений было в пределах нормы.
Диагностическое значение при
дифференциации феохромоцитомы и альдостеромы имеет исследование состояния ренин-ангио­
тензин-альдостероновой системы:
у большинства больных с феохромоцитомой имеет место нормаль-
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
клинические проявления феохромоцитом при указанном течении
заболевания: бледность кожных покровов, больные худые, беспокойные, с частым повышением температуры до 37–38°С, наблюдается тахикардия, обильное потоотделение – чаще после приема пищи,
эмоциональных перенапряжений,
длятся такого ряда состояния всего
несколько минут. Характерна ортостатическая гипотония.
При проведении дифференциального диагноза между феохромоцитомой и вторичными формами АГ
почечного генеза, при которых часто наблюдаются высокие уровни
АД, в основном стабильного течения,
следует учитывать, что наличие выраженного почечного синдрома и
даже снижение суммарной функции
почек не исключает диагноза фео­­
хромоцитомы, так как эти измене-
www.consili­ummedicum.com.ua
заболевания надпочечников
ния могут быть вторичными и связанными как с непосредственным
влиянием КА, так и опосредованно
через гипертонию [13]. Диф­фе­рен­
циально-диагно­сти­ческое значение
имеет тот фактор, что при хронических заболеваниях почек, особенно
двусторонних, выделение КА с мочой снижается, а у больных с феохромоцитомой с нормальной функцией почек экскреция их с мочой
значительно повышается. Однако
следует учитывать, что уменьшение
концентрации КА в суточной моче
отмечается при снижении фильтрационной способности почек. Данные инструментальных методов исследования позволяют оценить структурное состояние почек и почечных
артерий и уточнить диагноз.
Феохромоцитома, протекающая с
повышением основного обмена,
дифференцируется с тиреотоксикозом. Пароксизмальный характер сердечно-сосудистых симптомов, отсутствие характерных клинических проявлений тиреотоксикоза, нормальное функциональное
состояние щитовидной железы
дают основание исключить тиреотоксикоз. При дифференциации
этих двух состояний обращают также внимание на характер течения
АГ. При тиреотоксикозе повышается
лишь систолическое АД, в то время
как диастолическое сохраняется на
нормальном уровне. При феохромоцитоме в большинстве случаев
повышено как систолическое, так и
диастолическое АД. Вместе с тем в
некоторых случаях при феохромоцитоме может наблюдаться повышение функциональной активности
щитовидной железы, что может
быть связано не только с реакцией
на выраженную гиперкатехолемию,
но и с развитием тиреотоксикоза
как самостоятельного заболевания.
Нередко возникает необходимость дифференцировать феохромоцитому и климактерический
синдром, который часто сопровождается повышением АД, а существовавшая ранее АГ может изменить свое течение. Наблюдаются
лабильность АД, гипертонические
кризы, часто возникают приливы,
тахикардия, головная боль, озноб,
потливость. Правильной постановке диагноза способствуют данные
гормональных исследований, проведение функциональных тестов.
Определенные трудности возникают и при дифференциации фео­
хромоцитомы с сахарным диабетом. Общность симптомов: гипергликемия, характер гипергликемической кривой при нагрузке сахаром, глюкозурия – вызваны тем, что
инсулин и адреналин являются антагонистами в своем влиянии на углеводный обмен. Поэтому недостаток
инсулина и избыток адреналина ока-
зывают один и тот же конечный эффект на содержание сахара в крови.
Частота гипергликемии при фео­
хромоцитоме может достигать 40–
50% случаев. Нарушение углеводного
обмена обычно проходит после удаления опухоли, что доказывает его
связь с феохромоцитомой.
Вместе с тем у некоторых больных явления сахарного диабета после удаления феохромоцитомы не
исчезают, что позволяет думать
либо о сочетании двух самостоятельных заболеваний, либо о развитии сахарного диабета вследствие феохромоцитомы.
При дифференциальном диагнозе феохромоцитомы следует иметь
в виду и клинические состояния,
обусловленные медиаторами и гормонами, секретируемыми гормо­
нально-активными опухолями системы АПУД, в частности карциноидами. У больных с этими опухолями разной локализации, секретирующими главным образом серотонин, развивается карциноидный
синдром. При этом синдроме могут
наблюдаться приливы с резким изменением цвета кожи: сначала покраснение и чувство жара, затем
побледнение и чувство холода, отмечается резкое повышение АД с
последующим его падением. Диагностировать карциноидный синдром можно по наличию приливов,
поноса, поражению трикуспидального клапана, по пеллагроподобным
изменениям кожи. Карциноиды
чаще всего локализуются в различных отделах желудочно-кишечного
тракта и в легких. Для подтверждения диагноза карциноидного синдрома исследуют суточную экскрецию метаболита серотонина –
5-гидро­ксииндолуксусной кислоты.
Феохромоцитомы дифференцируют также с мастоцитозом – заболеванием, обусловленным усиленной пролиферацией тучных
клеток. Воздействие гистамина и,
возможно, допамина, обусловливает
пароксизмальные состояния с покраснением лица и конъюнктивы с
головной болью, резкой гипотонией с последующей рефлекторной
вазоконстрикцией и компенсаторной гипертонией. Диагноз ставят на
основании определения концентрации гистамина и его метаболитов в
суточной моче, а также по данным
биопсии кожи при наличии пигментной крапивницы.
Резкие приступообразные повышения АД могут быть при отравлении свинцом, табических кризах,
порфирии, однако наличие других
клинических проявлений указанных состояний позволяет установить правильный диагноз.
Представленный спектр клинических состояний различной этиологии свидетельствует о сложности
www.consili­ummedicum.com.ua
проведения дифференциального
диагноза у больных АГ с подозрением на феохромоцитому. Окончательный диагноз феохромоцитомы ставится лишь при наличии не только
характерной клинической картины,
но и в первую очередь данных количественного определения КА и их
метаболитов в крови и в моче, положительных фармакологических проб,
а также результатов методов топической диагностики, свидетельствующих о наличии новообразований в
области надпочечников или в областях наиболее частого расположения вненадпочечникового расположения хромаффинной ткани.
Лечение
Единственным радикальным методом лечения феохромоцитомы
является хирургическое удаление
опухоли. После удаления феохромоцитомы АД нормализуется у большинства больных. Перед операцией
некоторые больные нуждаются в длительной медикаментозной терапии. Гипотензивный эффект обеспечивается применением α-адре­но­­
блокаторов (доксазозин, празозин,
теразозин), по показаниям в дальнейшем на фоне последних возможно
присоединение β-адрено­бло­каторов
(чаще используют пропранолол, метопролол). Применение монотерапии β-адрено­бло­ка­то­рами без достаточной блокады α-адрено­­ре­цеп­торов
может привести к резкому повышению АД [20, 22]. Применяется также
карведилол (α-, β-адрено­блокатор), блокаторы кальциевых каналов [20, 22].
Для купирования гипертонического криза при феохромоцитоме
используются следующие препараты: натрия нитропруссид, фентоламин (режим дозирования индивидуальный в зависимости от динамики
АД и частоты сердечных сокращений) внутривенно. Для устранения
нарушений ритма сердца на фоне
гипертонического криза применяют β-адреноблокаторы, но только
на фоне блокады α-адрено­р е­цеп­
торов. Внутривенно вводят пропранолол или эсмолол.
Радикально проведенное хирургическое лечение по поводу доброкачественных феохромоцитом в большинстве случаев обеспечивает благоприятный прогноз.
В 10–12% случаев наблюдается рецидив заболевания, причем у части
больных при рецидиве опухоли АД
может быть нормальным. Для выявления отдаленных рецидивов необходимо длительное послеоперационное наблюдение. Наиболее часто
рецидив наблюдается у больных, ранее оперированных по поводу множественных эктопированных опухолей, при опухоли, превышающей
10 см в диаметре, при семейной форме заболевания [4].
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
13
14
CM
сочетанная патология
Гипотиреоз и женское
бесплодие: принципы
коррекции в программах
вспомогательных
репродуктивных технологий
С.Г. Перминова
ГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва
Г
ипотиреоз – клинический
синдром, обусловленный стойким дефицитом гормонов щитовидной железы (ЩЖ) в организме. Это одно из наиболее распространенных эндокринных заболеваний. У женщин гипотиреоз
диагностируют в 6 раз чаще, чем у
мужчин. Общая распространенность первичного манифестного
гипотиреоза в популяции составляет 0,2–2%, субклинического – примерно 7–10% среди женщин и 2–3%
среди мужчин. В группе женщин
старшего возраста распространенность всех форм гипотиреоза может достигать более 12%. На долю
вторичного гипотиреоза приходится не более 1%. Заболеваемость гипотиреозом составляет 0,6–3,5 на
1000 населения в год и повышается
с возрастом.
Классификация
Патогенетически гипотиреоз подразделяют на первичный (тиреогенный), вторичный (гипофизарный)
и третичный (гипоталамический).
Наибольшее клиническое значение
и распространенность имеет первичный гипотиреоз, развившийся
вследствие деструкции самой ЩЖ.
Чаще всего первичный гипотиреоз
развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита (АИТ), реже – после
операций на ЩЖ и терапии радиоактивным йодом. Первичный гипотиреоз в исходе АИТ может сочетаться с другими органоспецифическими
аутоиммунными эндокринными заболеваниями в рамках аутоиммунного полигландулярного синдрома
2-го типа, наиболее распространенными вариантами которого являются синдром Шмидта (АИТ в сочетании с первичным гипокортицизмом) и синдром Карпентера
(АИТ в сочетании с сахарным диабетом типа 1).
Вторичный и третичный гипотиреоз, развивающиеся вследствие
дефицита тиреотропного гормона
(ТТГ) и тиреотропин-рилизинггормона (ТТГ-РГ), наблюдают редко, их дифференциальная диагностика в клинической практике
представляет значительные трудности, в связи с чем их часто объ­
единяют термином «центральный
(гипоталамо-гипофизарный) гипотиреоз». Причины центрального
гипотиреоза – разрушение или недостаток клеток, продуцирующих
ТТГ и/или ТТГ-РГ вследствие патологии гипоталамо-гипофизарной
области; нарушения синтеза ТТГ и
ТТГ-РГ, обусловленного либо мутациями генов рецептора ТТГ-РГ,
β-субъединицы ТТГ, гена Pit-1, либо
медикаментозными или токсическими воздействиями на гипо­та­
ламо-гипофизарную область. Центральный гипотиреоз в подавляющем большинстве случаев сочетается с недостаточностью других
тропных функций аденогипофиза,
т.е. встречается при гипопитуитаризме. У женщин репродуктивного
возраста наиболее часто диагностируют первичный гипотиреоз,
развившийся из-за деструкции самой ЩЖ, обусловленной АИТ.
По степени тяжести первичный гипотиреоз подразделяют на:
1. Субклинический – повышенный уровень ТТГ при нормальном
уровне свободного тироксина (fТ4),
бессимптомное течение или только
неспецифические симптомы.
2. Манифестный – повышенный
уровень ТТГ, при сниженном уровне
fТ4, характерные для гипотиреоза
неспецифические симптомы присутствуют, однако возможно и бессимптомное течение:
а) компенсированный,
б) декомпенсированный.
3. Осложненный – развернутая
клиническая картина гипотиреоза,
имеются тяжелые осложнения –
сердечная недостаточность, полисерозиты, вторичная аденома гипофиза, микседематозная кома и т.д.
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
Клиническая практика
В рутинной клинической практике
акушеры-гинекологи все чаще сталкиваются с необходимостью свое­
временного выявления и коррекции
нарушений функции ЩЖ у женщин
с нарушениями менструального
цикла и репродуктивной функции.
Как известно, клиническая симптоматика нарушений функции
ЩЖ, особенно гипотиреоза, многообразна, неспецифична и может
встречаться при различных видах
гастроэнтерологической, неврологической, гематологической и
гинекологической патологий. Клиническая картина гипотиреоза варьирует в зависимости от выражен­
ности и длительности дефицита
тиреоидных гормонов, возраста
пациентки и наличия сопутствующей соматической патологии.
Симптомы гипотиреоза имеют
низкую диагностическую чувствительность, и ни один из них не является патогномоничным. Классические клинические проявления
манифестного гипотиреоза («маско­
образное» лицо, отечные конечности, ожирение, снижение температуры тела, замедление речи, охрипший голос, слабость, сонливость,
заторможенность, парестезии, снижение памяти, поредение волос на
голове, гиперкератоз кожи локтей,
анемия, дискинезия желчевыводящих путей, депрессия и т.п.) неспе­
цифичны и никогда не встречаются
одновременно. С другой стороны,
какие-либо симптомы могут полностью отсутствовать даже при выраженных изменениях, выявляемых
при гормональном исследовании.
Мы изучили диагностическую
ценность клинической симптоматики гипотиреоза у женщин с бесплодием на основании анкетирования 205 женщин, в том числе 30 женщин с гипотиреозом (1-я группа) и
175 женщин без патологии ЩЖ (2-я
группа). Результаты анкетирования
показали, что сухость кожи отмеча-
www.consili­ummedicum.com.ua
CM
ли 25 (80,3%) женщин 1-й группы и
89 (50,9%) пациенток 2-й; зябкость
кожи – 18 (60%) и 60 (34,3%); прибавку массы тела – 20 (66,7%) и
52 (29,7%); запоры – 18 (60%) и
51 (29,1%); огрубение кожи –
7 (23,3%) и 12 (6,9%); похолодание
кожи – 8 (26,7%) и 20 (11,4%); отеки
вокруг глаз – 16 (53,3%) и 46 (26,3%);
нарушение памяти – 18 (60%) и
49 (28%); сонливость – 20 (66,7%)
и 84 (48%); отечность лица – 10
(33,3%) и 28 (16%); общую слабость –
19 (63%) и 99 (56,6%); усиленное выпадение волос – 21 (70%) и 79 (45,1%);
ломкость ногтей – 20 (66,7%) и
87 (49,7%), депрессию – 16 (53,3%) и
76 (43,4%) соответственно.
Нами проведена оценка чувствительности и специфичности классических симптомов гипотиреоза у
женщин обеих групп. Чувствительность симптома – доля лиц с гипотиреозом, у которых имеется данный симптом. Специфичность симптома – доля лиц без гипотиреоза, у
которых отсутствует данный симптом. Согласно полученным данным, чувствительность приведенных симптомов была невысокой и
колебалась от 16,1 до 27,8%, в то время как специфичность аналогичных
симптомов была значительной и варьировала от 85,1 до 94,5%. Например, когда пациентка предъявляла
жалобы на сухость кожи или усиленное выпадение волос, в большинстве случаев при гормональном
исследовании этот диагноз был отвергнут, поскольку чувствительность этих симптомов была крайне
низкой. Иначе говоря, только 21,9%
женщин, у которых позднее был лабораторно верифицирован гипотиреоз, предъявляли жалобы на сухость кожи и лишь у 21% пациенток
с подтвержденным гипотиреозом
имело место усиленное выпадение
волос. И наоборот, высокая специфичность этих симптомов свидетельствует о том, что у 94,5% женщин без гипотиреоза не наблюдается сухость кожи, а у 91,4% пациенток
не отмечено выпадения волос.
Прогностическая ценность положительного результата, т.е. вероятность гипотиреоза при наличии сухости кожи, составила 83,3%, при
усиленном выпадении волос – 70%.
Прогностическая ценность отрицательного результата, т.е. вероятность
отсутствия гипотиреоза при отсутствии сухости кожи, – 50,9%, при
отсутствии усиленного выпадения
волос – 48,8%.
Таким образом, нами выявлена
низкая диагностическая ценность
клинической симптоматики гипотиреоза по сравнению с лабораторной диагностикой в установлении
диагноза гипотиреоза у женщин репродуктивного возраста, страдающих бесплодием. Анализ соотноше-
сочетанная патология
ния чувствительности и специфичности классических симптомов гипотиреоза показал, что отсутствие
симптомов гипотиреоза с большей
вероятностью свидетельствует об
отсутствии гипотиреоза, чем наличие симптомов о наличии гипотиреоза.
В связи с этим, не умаляя значения
клинической симптоматики, следует помнить, что данные клинической картины не имеют решающего
значения для диагностики гипотиреоза.
Диагностика
С развитием современных методов
лабораторной диагностики появилась возможность регистрировать
даже минимальные отклонения
концентраций гормонов и в клиническую практику было введено понятие о субклинических нарушениях функции ЩЖ, которое базируется на характере взаимодействия
продукции ТТГ и тироксина (Т4).
Продукция ТТГ гипофизом и Т4 ЩЖ
характеризуется обратной логарифмической зависимостью, т.е. уже при
минимальном снижении концентрации Т4, которое еще может не
улавливаться лабораторными методами, происходит значительное
увеличение ТТГ. Общая тенденция к
снижению Т4 и его периодические
падения ниже нормы приведут к повышению ТТГ. Концентрация ТТГ –
интегральный показатель функции
ЩЖ за последние 2 мес, поэтому его
используют в качестве скринингового показателя, позволяющего выявлять нарушения функции ЩЖ в
различных популяциях.
Современные подходы к диаг­
ностике тиреоидной дисфункции
основываются на решающей роли
лабораторных тестов с учетом данных клинической картины.
Показатель первого уровня – концентрация ТТГ. Если уровень ТТГ
находится в пределах 0,4–4,0 мЕД/л,
гипотиреоз исключен. При повышении ТТГ (>4,0 мЕД/л) с целью верификации диагноза гипотиреоза,
определения уровня поражения и
степени его тяжести исследуют
концентрацию ТТГ и fТ4 в сыворотке крови.
• Манифестный гипотиреоз –
повышение содержания ТТГ и снижение концентрации fТ4.
• Субклинический гипотиреоз –
изолированное повышение содержания ТТГ при нормальной концентрации fТ4.
• Вторичный или третичный
(центральный гипотиреоз) –
нормальное или сниженное содержание ТТГ (редко незначительное
повышение) и снижение концентрации f Т4.
Исследование содержания антитиреоидных антител (АТ) – к тирео-
www.consili­ummedicum.com.ua
глобулину (АТ-ТГ) или тиреопероксидазе (АТ-ТПО) – позволяет установить причину гипотиреоза и прогнозировать переход субклинического гипотиреоза в манифестный.
Повышение концентрации АТ-ТПО
и/или АТ-ТГ свидетельствует об аутоиммунном тиреоидите как причине первичного гипотиреоза.
При субклиническом гипотирео­
зе наличие антитиреоидных АТ
является фактором прогноза перехода его в манифестный гипотиреоз. За 1 год 5% случаев субклинического гипотиреоза переходит в
манифестный.
Определение концентрации общего Т4 (связанный с транспортными белками + свободный биологически активный гормон) довольно
распространено в практике аку­
шеров-гинекологов, однако имеет
значительно меньшее диагностическое значение. Это связано с тем,
что на концентрации общего Т4 отражаются любые колебания и связывающей способности транспортных белков, в первую очередь ТСГ.
Определение концентрации три­
йодтиронина (Т3) с целью диагностики гипотиреоза не показано, так
как обычно этот показатель изменяется однонаправленно с Т4, хотя нередко Т3 остается в пределах нормы
при уже сниженном Т4. Это связано с
тем, что при гипотиреозе активизируется продукция более активного Т3
как самой ЩЖ, так и усиливается периферическая конверсия Т4 в Т3.
Проба с ТТГ-РГ, ранее широко
применявшаяся для диагностики
нарушений функции ЩЖ и главным
образом для диагностики вторичного гипотиреоза, с появлением высокочувствительных методов определения ТТГ потеряла свое клиническое значение и в настоящее время
практически не используется.
Гипотиреоз­
и репродуктивная функция
ЩЖ принимает активное участие в
физиологии репродукции. На протяжении всей жизни человека нормальный уровень гормонов ЩЖ необходим для гармоничного функционирования организма. Тиреоидные гормоны (Т4 и Т3, субстратом
для синтеза которых является йод)
оказывают влияние на половое развитие, менструальную функцию,
фертильность, метаболические процессы, рост и дифференцировку
тканей. Важнейшая функция ЩЖ
женщины – обеспечение адекватного эмбриогенеза – влияние на рост
плода, формирование его центральной нервной системы (ЦНС) и костного скелета, созревание легочной
и почечной ткани, становление иммунной системы. Наиболее уязвимой к недостатку тиреоидных гормонов является ЦНС плода. У детей,
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
15
16
сочетанная патология
рожденных от матерей с недиагностированной во время беременности гипотироксинемией, отмечено
существенное снижение индекса
интеллектуального развития (IQ) и
когнитивных способностей.
Тесная взаимосвязь между тиреоидной и репродуктивной функцией,
необходимая для обеспечения адекватного фолликулогенеза, овуляции,
оплодотворения, функции желтого
тела и развития беременности, осуществляется как напрямую – через
рецепторы к тиреоидным гормонам
в яичниках, так и опосредованно –
путем влияния на секрецию сексстероид­связывающего глобулина
(СССГ), пролактина (Прл) и гонадо­
тропин-рилизинг-гормона (ГнРГ, гонадолиберин).
Единые центральные механизмы
регуляции – основа взаимосвязи репродуктивной и тиреоидной функций, поскольку в их регуляции принимают участие тропные гормоны
гипофиза: лютеинизирующего гормона (ЛГ), фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), Прл и ТТГ, находящиеся под контролем гипоталамуса и частично коры головного
мозга. Тиролиберин стимулирует
секрецию гипофизом не только ТТГ,
но и Прл, поэтому длительно существующий гипотиреоз закономерно
приводит к гиперпролактинемии
(синдром Ван-Вика–Хеннеса–Росса).
Рецепторы к ТТГ и Т3 обнаружены
в ооцитах и клетках гранулезы. Полагают, что тиреоидные гормоны
модулируют влияние ФСГ и ЛГ на
стероидогенез, стимулируют морфологическую дифференцировку
клеток гранулезы, секрецию прогестерона и эстрадиола желтым телом; влияют на способность ооцитов к оплодотворению, качество
и жизнеспособность эмбрионов,
адекватную дифференцировку трофобласта.
Тиреоидные гормоны влияют на
выработку в печени СССГ, который
связывает эстрадиол, тестостерон и
5α-дигидротестостерон. Снижение
уровня СССГ при гипотиреозе может иметь значение в патогенезе
нарушений менструальной и репродуктивной функции.
Для ЛГ, ФСГ, хорионического гонадотропина человека (ХГЧ) и ТТГ
характерно структурное сходство,
так как они представляют собой
сложные гликопротеиды, состоящие из α- и β-субъединиц. Структура их α-субъединиц одинакова, а
β-субъединица специфична для
каждого гормона и определяет их
лютеинизирующую, фолликулостимулирующую и тиреотропную активность. Структурная гомология
этих гормонов свидетельствует об
их происхождении из одного предшественника в процессе эволюции
и о возможности влияния измене-
ния содержания одних гормонов
на другие. Так, возрастающий в ранние сроки беременности уровень
ХГЧ может приводить к ТТГ-по­
добным эффектам, приводя к стимуляции ЩЖ.
Эстрогены стимулируют продукцию в печени тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ). Гиперэстрогения, как эндогенная (беременность), так и экзогенная (использование комбинированных оральных
контрацептивов, препаратов эстрогенов, индукторов овуляции), приводит к повышению уровня ТСГ, связыванию с ТСГ дополнительного
количества свободных тиреоидных
гормонов и как следствие к косвенной стимуляции ЩЖ.
Беременность – период повышенной стимуляции ЩЖ женщины,
обусловленной воздействием ряда
адаптационных механизмов: гиперпродукция ХГЧ; повышение продукции эстрогенов и ТСГ; увеличение
почечного кровотока и клубочковой фильтрации, приводящее к усилению клиренса йода; изменение
метаболизма тиреоидных гормонов
матери в связи с активным функцио­
нированием фетоплацентарного
комплекса. Эти изменения направлены на увеличение пула тиреоидных гормонов, потребность в которых в I триместре беременности
повышается на 30–50%, поскольку
ЩЖ плода начинает функционировать в полном объеме только со второй половины беременности.
Внедрение в клиническую практику методов лабораторной диагностики с высокой чувствительностью
и специфичностью и возможность
выявления гипотиреоза на ранних
стадиях привели не только к изменению классической клинической
картины заболевания, но и особенностей менструального цикла и репродуктивной функции у данного
контингента больных.
Патогенез нарушений менструальной и репродуктивной
функции при гипотиреозе не
вполне изучен. Ключевое значение
при гипотиреозе имеет дефицит
тиреоидных гормонов, которые
необходимы для обеспечения
основного обмена, тканевого дыхания и клеточного роста большинства активно функционирующих клеток и тканей, в том числе
всех без исключения структур репродуктивной системы. Определенное значение имеет развивающееся при гипотиреозе уменьшение уровня СССГ, что приводит к
снижению концентраций общих и
связанных фракций тестостерона
и эстрадиола в плазме крови, в то
время как свободные фракции
этих гормонов увеличиваются. Повышение концентрации свободных фракций андрогенов способ-
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
CM
ствует нередкому сочетанию гипотиреоза с андрогензависимой дермопатией.
Гипофункция ЩЖ приводит к нарушению биосинтеза и периферического метаболизма эстрогенов с
образованием их менее активных
фракций, не обеспечивающих адекватного механизма обратной связи
в регуляции секреции гонадотропинов. Уровень гонадотропинов при
гипотиреозе, как правило, не изменен. Некомпенсированный гипотиреоз может приводить к снижению
либидо, хронической ановуляции
и дисфункциональным маточным
кровотечениям. Длительный дефицит тиреоидных гормонов способствует развитию вторичной
гиперпролактинемии, галактореи,
олигоменореи или аменореи, хронической ановуляции, характерных
для гиперпролактинемического гипогонадизма (синдром Ван-Вика–
Хеннеса–Росса). Эти нарушения
связаны с гиперпродукцией гипоталамусом ТТГ-РГ и его сочетанным
стимулирующим эффектом на продукцию ТТГ и Прл. У всех пациенток
с гиперпролактинемией принято
исследовать концентрацию ТТГ в
плазме крови независимо от наличия или отсутствия клинических
признаков гипотиреоза.
Кроме того, дефицит Т3 нарушает
образование дофамина, необходимого для нормальной импульсной
секреции ГнРГ. Как гиперпролактинемия, связанная с повышенной продукцией ТТГ, так и стойкое нарушение импульсной секреции ГнРГ приводят к снижению ответа ЛГ и неадекватной функции желтого тела.
Длительная стимуляция аденогипофиза по механизму обратной связи приводит к его увеличению за
счет тиреотрофов и реже за счет
пролактотрофов, что способствует
формированию вторичной аденомы гипофиза, которая может подвергаться обратному развитию на
фоне стойкой компенсации гипотиреоза. Определенное значение в
патогенезе нарушений менструального цикла при гипотиреозе имеют
изменения в системе гемостаза, связанные со снижением продукции
VII, VIII, IX и XI факторов свертывания крови.
Частота нарушений менструального цикла при первичном гипотиреозе в 3 раза выше, чем в общей
популяции женщин репродуктивного возраста, и составляет, по разным данным, 23,4–70%. Наиболее
распространенные нарушения менструального цикла – олигоменорея,
гиперменорея, меноррагия, иногда
встречается стойкая аменорея. Отмечена зависимость характера и
структуры нарушений менструального цикла от степени выраженности и компенсации гипотиреоза.
www.consili­ummedicum.com.ua
CM
Традиционно гипотиреоз считали
возможной причиной женского
бесплодия. Тем не менее современные методы гормонального исследования позволяют выявлять минимальный дефицит тиреоидных гормонов, который в ряде случаев может не препятствовать наступлению
беременности. Длительно некомпенсированный манифестный гипотиреоз, как правило, приводит к
бесплодию вследствие овуляторной
дисфункции, в то время как при субклиническом гипотиреозе овуляция
и оплодотворение часто не нарушены, однако повышен риск невынашивания беременности, особенно у
женщин с высокими уровнями антитиреоидных антител.
У беременных с некомпенсированным гипотиреозом велика вероятность развития ранних и поздних
акушерских осложнений: самопроизвольного прерывания беременности, анемии, гестационной гипертензии, отслойки плаценты, послеродовых кровотечений.
К неблагоприятным неонатальным исходам гипотиреоза относят
преждевременные роды, низкую
массу тела новорожденных, респираторный дистресс-синдром, фетальную и перинатальную смертность. Гипотиреоз беременной может привести к развитию тяжелых
психоневрологичесих нарушений у
плода. У детей, рожденных от матерей с некомпенсированным гипотиреозом, отмечают различной степени выраженности психоневрологические нарушения. Перечисленные осложнения чаще развиваются
при манифестном гипотиреозе, чем
при субклиническом, а адекватная
компенсация гипотиреоза позволяет снизить риск их развития.
Распространенность гипотиреоза
(манифестного и субклинического) у
женщин с бесплодием, по разным данным, колеблется в пределах 2–34%.
Результаты скрининговой оценки
функции ЩЖ, проведенной нами в
рамках диагностического алгоритма
у 496 женщин с бесплодием, показали, что у 47(9,4%) из них имел место
гипотиреоз в исходе АИТ, в том числе
манифестный – у 4 (0,8%), субклинический – у 43 (8,6%) пациенток.
В структуре гинекологической патологии у пациенток с гипотиреозом достоверно чаще отмечен синдром поликистозных яичников –
СПКЯ (29,8%), НГЭ (23,4%) и
фиброзно-кистозная мастопатия
(19,1%), чем в группе сравнения
(14,8, 13,3, 7,8% соответственно);
p<0,05. Этим, вероятно, можно объяснить тот факт, что практически у
каждой четвертой женщины с гипотиреозом и бесплодием была отмечена олигоменорея (25,5%), что достоверно отличалось от аналогичного показателя в группе сравнения
сочетанная патология
(9,4%); p<0,05. Практически каждая
четвертая пациентка с гипотиреозом (25,5%) отмечала дисменорею
различной степени выраженности,
что было вдвое чаще, чем в группе
сравнения (12,5%); p<0,05.
Репродуктивный анамнез у пациенток с вторичным бесплодием и
гипотиреозом характеризуется невынашиванием беременности – самопроизвольные выкидыши отмечены в 2 раза чаще, чем в группе
сравнения (14,9 и 7,7% соответственно, p<0,05).
Принимая во внимание повышенную распространенность нарушений менструального цикла и репродуктивной функции, сопровождающих гипотиреоз, в настоящее время
считается целесообразным проводить оценку функции ЩЖ у всех
женщин с бесплодием или нарушениями менструального цикла до начала терапии по поводу основного
заболевания. В то же время при­
чинно-следственная связь между гипотиреозом и нарушениями менструального цикла должна проводиться с осторожностью после
исключения других более распространенных в настоящее время причин нарушений менструального
цикла – СПКЯ, преждевременного
истощения функции яичников, гиперпролактинемии и т.п.
Внедрение и бурное развитие в
последние годы вспомогательных
репродуктивных технологий (ВРТ)
привело к значительному прорыву в
лечении женского бесплодия и повышению частоты индуцированных
беременностей. Полагают, что эффективность ВРТ и благоприятный
прогноз беременности после экстракорпорального оплодотворения
(ЭКО) определяются многими факторами, в числе которых нормальная функция ЩЖ занимает важное
место. В ряде крупных зарубежных
исследований отмечены повышенные уровни ТТГ и высокая распространенность носительства АТ-ЩЖ
у женщин с неудачными попытками
программы ЭКО, что позволяет считать эти показатели важными факторами прогноза эффективности
программ ВРТ.
При проведении программ ЭКО у
пациенток с АТ-ЩЖ, маркерами аутоиммунных тиреопатий нами отмечены достоверно меньшее число
зрелых ооцитов, снижение частоты
оплодотворения и среднего числа
полученных эмбрионов. Частота
имплантации у женщин с АТ-ЩЖ
была снижена в 1,8 раза, а частота
наступления беременности – в 1,3 раза
по сравнению с женщинами без патологии ЩЖ при прочих равных
условиях. Кроме того, у женщин с
носительством АТ была отмечена
высокая частота повторных безус­
пешных попыток программ ЭКО.
www.consili­ummedicum.com.ua
Выраженная гиперстимуляция
ЩЖ отмечена нами на фоне стимуляции функции яичников в программах ВРТ, в ранние сроки индуцированной беременности, а также
на фоне синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ). Субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ
5,8±0,5 МЕ/л) в I триместре выявлен
у 30% беременных с тяжелой формой СГЯ без исходной тиреоидной
патологии на фоне сверхвысоких
уровней эстрадиола, в 30 раз превышающих показатели контрольной
группы.
Как известно, стимуляция суперовуляции, проводимая в программах
ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ), с
целью получения максимального
количества ооцитов является неотъ­
емлемым этапом любого протокола
программы ЭКО и сопровождается
высокими уровнями эстрогенов в
крови. Высокая гормональная нагрузка вследствие гиперстимуляции
яичников и использования большого количества гормональных препаратов (аналогов гонадолиберина,
гонадотропинов, препаратов ХГЧ,
эстрогенов и прогестерона) приводит к дополнительной стимуляции
ЩЖ, оказывая существенное влияние на метаболизм тиреоидных
гормонов. Гиперэстрогения приводит к повышению уровня ТСГ в печени, связыванию с ним дополнительного количества свободных тиреоидных гормонов и как следствие
к снижению их уровня. По механизму отрицательной обратной связи
происходит повышение уровня ТТГ.
Таким образом, ЩЖ функционирует на пределе своих резервных возможностей, отвечая повышенной
стимуляцией на супрафизиологические уровни эстрогенов даже у здоровых женщин.
На фоне стимуляции суперовуляции и/или в ранние сроки беременности после ЭКО у женщин с АИТ,
когда ЩЖ, пораженная аутоиммунным процессом, уже не в состоянии
адекватно отвечать на возрастающую потребность в увеличении продукции тироксина, нередко развивается гипотиреоз.
Кроме того, по нашим данным, к
4–5-й неделе индуцированной беременности у женщин с уже имеющимся и компенсированным до
вступления в программы ВРТ гипотиреозом происходит статистически более значимое повышение
уровня ТТГ, чем у женщин с гипотиреозом и спонтанной беременностью, что также вызвано высокими
концентрациями эстрогенов и свидетельствует о необходимости более раннего увеличения дозы L-ти­
роксина у женщин с гипотиреозом
и беременностью после ЭКО.
В связи с этим женщины с гипотиреозом требуют более тщательного
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
17
18
сочетанная патология
динамического наблюдения и контроля функции ЩЖ на этапе планирования программы ЭКО, на фоне
стимулированного цикла и в ранние сроки индуцированной беременности.
Дифференциальная
диагностика
Нарушения менструального цикла
(олигоменорея, аменорея), ановуляция, умеренное повышение пролактина и свободного тестостерона наряду с умеренной андрогензависимой дермопатией могут иметь место
как при гипотиреозе, так и при
СПКЯ. Однократное выявление нормального уровня ТТГ позволяет исключить гипотиреоз как возможную
причину нарушений менструального цикла и ановуляции. Кроме того,
при ультразвуковом исследовании
женщин с гипотиреозом не отмечается увеличенный объем яиников, а
также отсутствуют характерные
эхографические признаки СПКЯ.
АИТ
АИТ – органоспецифическое аутоиммунное заболевание ЩЖ, являющееся самой частой причиной гипотиреоза. Если диагностика гипотиреоза не вызывает сложностей
(исследование концентрации ТТГ),
то при отсутствии гипофункции
ЩЖ диагноз АИТ носит лишь предположительный характер. Однако
на практике происходит переоценка значимости АИТ как самостоятельной клинической проблемы,
что приводит к гипердиагностике
данного заболевания и необоснованному назначению препаратов
тиреоидных гормонов женщинам с
высокими уровнями АТ и нормальной функцией ЩЖ.
В соответствии с последними клиническими рекомендациями Российской ассоциации эндокринологов «большими» диагностическими
признаками, сочетание которых позволяет установить диагноз АИТ, являются: первичный гипотиреоз (манифестный или стойкий субклинический); наличие антител к ткани
ЩЖ (АТ-ЩЖ); ультразвуковые признаки аутоиммунной патологии
(диффузное снижение эхогенности
ткани ЩЖ). При отсутствии хотя бы
одного из «больших» диагностических признаков диагноз АИТ носит
лишь предположительный характер. При отсутствии признаков нарушений функции ЩЖ клинические проявления АИТ отсутствуют.
Носительство АТ-ЩЖ – один из
трех диагностических признаков
АИТ – распространенный феномен в
популяции, далеко не всегда имеющий патологическое значение. Однако именно с носительством АТ-ЩЖ
без нарушения тиреоидной функции
связаны наиболее распространенные
в клинической практике случаи не­
обоснованного назначения препаратов тиреоидных гормонов.
Под носительством понимают выявление АТ-ЩЖ на фоне нормальной структуры и функции ЩЖ.
АТ-ЩЖ можно обнаружить у абсолютно здоровых людей, при этом в
5–10 раз чаще у женщин, чем у мужчин. Среди здоровых женщин репродуктивного возраста распространенность классических АТ-ЩЖ
(к тиреоглобулину – АТ-ТГ и пероксидазе тиреоцитов – АТ-ТПО) достигает 5–10%. Для диагностики АИТ
наиболее информативно определение только уровня АТ-ТПО, поскольку изолированное носительство АТТГ имеет меньшее диагностическое
значение, так как встречается редко.
Изолированное носительство АТ-ЩЖ
не требует проведения какого-либо
лечения. Наличие АТ-ЩЖ и/или
ультразвуковых признаков аутоиммунной патологии без нарушения
функции ЩЖ не является показанием для назначения препаратов левотироксина натрия за исключением
случаев значительного увеличения
ЩЖ. Нецелесообразно также проводить исследование уровней АТ-ЩЖ
в динамике для оценки прогноза
прогрессирования АИТ.
Однако в настоящее время патологическое значение носительства
АТ-ЩЖ связывают с повышенным
риском развития и прогрессирования гипотиреоза во время беременности, высокой вероятностью развития послеродового тиреоидита
(развивается у 50% женщин с АТ-ЩЖ),
а также с повышением риска самопроизвольного прерывания беременности у женщин с высокими
уровнями АТ-ЩЖ.
Роль АТ-ЩЖ в генезе бесплодия и
невынашивания беременности является предметом активного обсуждения. Доказано, что риск самопроизвольного выкидыша в I триместре
беременности в 2–5 раз выше у женщин с АТ-ШЖ по сравнению с пациентками без антител. У женщин,
имеющих в анамнезе привычное
невынашивание (3 самопроизвольных выкидыша и более), этот риск
повышается с увеличением срока
следующей беременности.
У женщин с бесплодием отмечены
значительно более высокие по сравнению с контролем уровни АТ-ЩЖ.
Существует точка зрения, что аутоиммунные тиреопатии могут способствовать формированию аутоиммунных поражений других эндокринных
желез, в том числе аутоиммунной патологии в репродуктивной системе,
что подтверждается нередким сочетанием АТ-ЩЖ с антиовариальными,
антифосфолипидными, антинуклеарными антителами, а также повышением уровня натуральных киллеров в крови женщин с длительным
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
CM
бесплодием и ранними репродуктивными потерями. Более того, АТ-ЩЖ,
по некоторым данным, являются независимым фактором прогноза самопроизвольного прерывания беременности даже при отсутствии антинуклеарных и антифосфолипидных
антител.
Наиболее часто высокий уровень
АТ-ЩЖ выявляют у женщин с бесплодием и эндометриозом. Установлено,
что почти у трети женщин с преждевременной яичниковой недостаточностью присутствует аутоиммунная
патология ЩЖ. У пациенток с СПКЯ,
наиболее частой причиной эндокринного бесплодия, обнаружена в
3 раза более высокая частота носительства АТ-ЩЖ и отмечено, что своевременная коррекция гипотиреоза в
исходе АИТ – неотъемлемое условие
восстановления репродуктивной
функции у женщин с СПКЯ. В клинической картине бесплодия нередко
встречается сочетание гипотиреоза в
исходе АИТ с бесплодием неясного
генеза.
По нашим данным, распространенность АТ-ТПО у бесплодных супружеских пар достигает 24%, что
достоверно выше по сравнению с
фертильными женщинами (8,7%), в
том числе при женском бесплодии – 29,9%, мужском факторе инфертильности – 9,5%, бесплодии
неясного генеза – 20,9%. Мы отметили также тесную взаимосвязь высоких уровней АТ-ТПО с наружным
генитальным эндометриозом (34,4%),
эндокринным (32,9%) и трубноперитонеальным (26,3%) факторами бесплодия.
Патологический механизм, лежащий в основе взаимосвязи между
АТ-ЩЖ, бесплодием и ранними репродуктивными потерями, не вполне ясен. Обсуждаются три рабочих
гипотезы.
Первая гипотеза – самопроизвольный выкидыш прямо не связан
с присутствием АТ, но АТ-ЩЖ являются маркером аутоиммунной генерализованной дисфункции, ответственной за отторжение плода. Эта
точка зрения подтверждается наблюдениями, что женщины с неэффективными многократными попытками ЭКО и привычным невынашиванием имеют нарушения
клеточного и гуморального иммунитета. Возможно, АТ-ЩЖ непосредственно влияют на развитие
трофобласта путем активации натуральных киллеров (лимфоцитов с
фенотипом CD56+16+), с образованием высокого уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β,
IL-6, γ-IFN), что приводит к прямому
эмбриотоксическому действию,
ограничивает инвазию трофобласта и задерживает нормальное развитие плаценты. Кроме того, у женщин с АТ-ЩЖ и ранними репродук-
www.consili­ummedicum.com.ua
CM
тивными потерями отмечена повышенная
продукция
клона
В-лимфоцитов
с
фенотипом
CD19+5+, что сопровождается повышением аутоантител к гормонам,
имеющим важнейшее значение для
нормального развития беременности (эстрадиол, прогестерон, ХГЧ),
и может приводить к неадекватной
реакции на стимуляцию овуляции,
развитию синдрома «резистентных
яичников», синдрома преждевременного истощения функции яичников, неполноценной лютеиновой
фазе, а в случае наступления беременности – к медленному приросту
ХГЧ, повреждению желточного
мешка, развитию субхориальных гематом, нарушению плацентации.
Результаты ряда экспериментальных исследований на животных
свидетельствуют также о роли фетального микрохимеризма (т.е. о
присутствии фетальных клеток отцовского происхождения в ЩЖ матери) в развитии аутоиммунных
процессов, способствующих потере
плода. Наконец, у мышей, иммунизированных человеческим ТГ, было
отмечено патологическое иммунное распознавание ТГ и плацентарных АТ-ТГ, что сопровождалось снижением массы плода и плаценты и
последующей остановкой развития
беременности.
Вторая гипотеза – присутствие
АТ-ЩЖ может быть связано с субклиническим гипотиреозом или
неадекватным ответом ЩЖ вследствие ее неспособности адаптироваться к изменениям, вызванным
повышенными уровнями эстрогенов, таким как гиперстимуляция
яичников или беременность. Аргументы в пользу этой гипотезы – существенно более низкие уровни тиреоидных гормонов у женщин с
произошедшим выкидышем по
сравнению с теми, кто успешно выносил беременность. Отмечено также, что невынашивание беременности, связанное с антифосфолипидным синдромом, характерно для
более поздних сроков беременности (примерно в 20–22 нед), в то
время как для женщин с АТ-ЩЖ характерны самопроизвольные выкидыши в течение I триместра беременности.
Третья гипотеза базируется на
значительной связи АТ–ЩЖ с бесплодием. Возможно, женщины с
АТ-ЩЖ субфертильны, и беременность у них наступает в более позднем возрасте (в среднем на 3–4 года
позднее). А старший возраст, как известно, является независимым фактором бесплодия и невынашивания
беременности.
Повышенный риск бесплодия и
ранних репродуктивных потерь у
женщин с АТ-ЩЖ, вероятно, носит
многофакторный характер. Тем не
сочетанная патология
менее женщины с АТ-ЩЖ должны
находиться под пристальным вниманием акушеров-гинекологов и
подвергаться более тщательному
обследованию и наблюдению на
этапе лечения бесплодия и во время
беременности.
Лечение
При гипотиреозе любой этиологии
показана заместительная терапия
левотироксином натрия (L-тиро­
ксин) в индивидуально подобранной
дозе. Это современный точно дозированный препарат, по структуре
идентичный тироксину человека,
что позволяет эффективно поддерживать стойкий эутиреоз при его
приеме 1 раз в день. Он обладает высокой биодоступностью (более 80%),
имеет длительный период полувыведения (около 7 сут), легко моделирует эндогенную продукцию тироксина при ежедневном приеме и относительно не дорог. Наличие точного критерия компенсации гипотиреоза (уровень ТТГ) в полной мере
отражает качество компенсации гипотиреоза в течение 2–3 мес, что
позволяет легко использовать этот
препарат в течение длительного времени. Качество жизни пациенток с
гипотиреозом, постоянно получающих заместительную терапию
L-тироксином, практически не отличается от качества жизни лиц без
гипотиреоза. Препарат следует принимать натощак не позднее чем за
30–40 мин до завтрака и как минимум с интервалом в 4 ч до или после
приема других препаратов или
витаминно-минеральных комплексов. Начальная доза и время достижения полной заместительной дозы
препарата определяется индивидуально в зависимости от возраста,
массы тела и наличия сопутствующей сердечно-сосудистой патологии. Молодым женщинам без
сердечно-сосудистой патологии
можно сразу назначать полную заместительную дозу L-тироксина.
Цель заместительной терапии первичного гипотиреоза – поддержание уровня ТТГ в пределах 0,5–
2,5 мЕД/л. При манифестном гипотиреозе L-тироксин назначают из
расчета 1,6 мкг на 1 кг массы тела
(около 100 мкг). Вопрос о целесо­
образности лечения субклинического
гипотиреоза остается нерешенным
до настоящего времени. Если женщина с впервые выявленным субклиническим гипотиреозом не планирует беременность в ближайшее время, ей рекомендуют повторить исследование уровня ТТГ и fТ4 через
3–6 мес. В случае стойкого повышения уровня ТТГ показано назначение
L-тироксина, причем его исходная
доза при субклиническом гипотирео­
зе вне беременности может быть несколько ниже, чем при манифестном
www.consili­ummedicum.com.ua
гипотиреозе, и составляет обычно
около 1 мкг на 1 кг массы тела.
Цель заместительной терапии
центрального (вторичного) гипотиреоза – поддержание концентрации fТ4 крови на уровне, соответствующем верхней трети нормальных значений для этого показателя.
При гипотиреозе, закономерно
развивающемся после оперативного удаления ЩЖ, полная заместительная доза L-тироксина может
быть назначена сразу после операции. Пациентки с первичным гипотиреозом после терапии болезни
Грейвса чувствуют себя лучше при
назначении им несколько больших
доз L-тироксина, на фоне которых
уровень ТТГ оказывается в интервале 0,1–0,5 мЕД/л.
Если гипотиреоз был диагностирован на этапе планирования беременности, то как при манифестном,
так и при субклиническом гипотиреозе рекомендуется подбор дозы
L-тироксина, обеспечивающей достижение уровня ТТГ<2,5 мЕД/л.
Также необходимость лечения при
субклиническом гипотиреозе не
подвергается сомнению у пациенток с бесплодием или невынашиванием беременности, особенно при
высоком уровне АТ-ЩЖ и увеличении объема ЩЖ.
Особое внимание следует уделять
женщинам с компенсированным
гипотиреозом, которым для достижения беременности планируется
проведение контролируемой индукции овуляции или программы
ЭКО. При уровне ТТГ более 2,5 мЕД/л
у женщин с исходно компенсированным гипотиреозом, дозу L-тиро­
ксина целесообразно увеличить на
этапе стимуляции суперовуляции
(примерно на 50 мкг/сут).
Подходы к лечению манифестного
и субклинического гипотиреоза во
время беременности не отличаются.
Поскольку потребность в тиреоидных гормонах во время беременности возрастает примерно на 50%, у
женщин с компенсированным гипотиреозом дозу L-тироксина следует
увеличить сразу на 50 мкг/сут, как
только констатирована беременность, но не позднее 4–5-й недели.
При гипотиреозе, впервые выявленном во время беременности, с
целью максимально быстрой нормализации функции ЩЖ сразу назначают полную заместительную
дозу L-тироксина из расчета около
2,3 мкг на 1 кг массы тела как при
манифестном, так и при субклиническом гипотиреозе. Адекватной заместительной терапии гипотиреоза
на фоне беременности соответствует поддержание низконормального
(менее 2,5 мЕД/л в I триместре и менее 3,0 мЕД/л во II и III триместрах
беременности) уровня ТТГ и высоконормального уровня fТ4. Контроль
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
19
20
сочетанная патология
уровня ТТГ и fТ4 проводят каждые
6–8 нед. При определении уровня
fТ4 у пациенток, которые получают
терапию L-тироксином, перед забором крови для гормонального анализа препарат не принимают, поскольку в этом случае результаты исследования могут быть несколько
завышены. При определении одного
только уровня ТТГ прием L-тиро­
ксина перед сдачей крови никак не
отразится на результатах исследования. Если женщина с гипотиреозом
принимает витаминно-мине­раль­
ные комплексы для беременных, содержащие карбонат кальция, то их
прием следует перенести не менее
чем на 4 ч позднее приема L-тирок­
сина, так как карбонат кальция снижает его биодоступность. После родов дозу L-тироксина снижают до
обычной заместительной, принятой
вне беременности (около 1,6 мкг на
1 кг массы тела).
Поскольку женщины в программах
ВРТ и ранние сроки беременности
после ЭКО вынуждены принимать
сразу несколько лекарственных
средств (индукторы овуляции, препараты прогестерона, эстрогенов, витамины, спазмолитические и гемостатические средства), они плохо соблюдают рекомендации по приему
препаратов в случае необходимости
сложного дробления таблеток. Так,
ограниченное количество дозировок
L-тироксина неизбежно создавало
неудобства для пациентки, которой
были рекомендованы индивидуальные дозы в 75 или 125 мкг.
В настоящее время препарат
L-тироксин выпускается в дозировках 50, 75, 100, 125 и 150 мкг, что в
значительной степени облегчает
проведение заместительной терапии
и повышает эффективность лечения.
Гипотиреоз в большинстве случаев – хроническое заболевание, требующее постоянной заместительной терапии препаратами тиреоидных гормонов. По прошествии первого года после постановки диагноза гипотиреоза у подавляющего
большинства пациенток удается
определить постоянную заместительную дозу L-тироксина. В дальнейшем контроль уровня ТТГ, за исключением ряда ситуаций (беременность, прием некоторых препаратов), осуществляется 1 раз в год.
Скрининг нарушений
функции ЩЖ
Негативное влияние нарушений
функции ЩЖ на репродуктивное
здоровье женщины, развитие плода и
новорожденного привело к повышенному вниманию ряда международных тиреоидологических ассоциаций к вопросам скрининга на нарушения функции ЩЖ во время
беременности. В клинических ре­
комендациях «Диагностика и лече-
ние нарушений функции ЩЖ во время беременности и в послеродовом
периоде», принятых в 2007 г., подчеркнута целесообразность проведения
скрининга (определение уровня ТТГ)
у женщин, относящихся к следующим группам риска:
1. С нарушениями функции ЩЖ, послеродовым тиреоидитом и операциями на ЩЖ в анамнезе.
2. С семейным анамнезом заболеваний ЩЖ.
3. С зобом.
4. С антителами к ЩЖ.
5. С симптомами или клиническими
проявлениями тиреотоксикоза и гипотиреоза.
6. С сахарным диабетом типа 1.
7. С аутоиммунными заболеваниями.
8. С бесплодием.
9. С предшествовавшим облучением
головы и шеи.
В группах риска скрининг на гипотиреоз рекомендуется проводить на
первом визите к врачу. У женщин с
бесплодием независимо от его причины следует проводить систематический скрининг для выявления нарушений функции ЩЖ в рамках общепринятого диагностического алгоритма и адекватную их коррекцию
перед проведением программ ВРТ.
Итак, основные принципы ведения женщин с гипотиреозом и бесплодием в программах ВРТ:
1. Обязательная оценка функции
ЩЖ (ТТГ, АТ-ТПО) на начальном
этапе обследования женщины по
поводу бесплодия и своевременная
коррекция выявленных нарушений
на этапе подготовки к программам
ВРТ. Скрининг на АТ-ТПО у женщин
с бесплодием позволяет определить
группу женщин с низкой эффективностью лечения бесплодия в программах ВРТ, прогнозировать развитие гипотироксинемии или гипотиреоза в ранние сроки беременности после ЭКО, а также определить
группу женщин с риском развития
послеродового тиреоидита.
2. Носительство АТ-ТПО без нарушения функции и структуры ЩЖ не
является показанием для лечения. При
вступлении в программы ВРТ у женщин с носительством АТ-ТПО заместительная терапия L-тирок­сином
показана при уровне ТТГ>2,5 мЕД/л.
3. У женщин с выявленным гипотиреозом необходимо использование
заместительной терапии L-тиро­
ксином из расчета около 1,6 мкг/кг.
Проведение программ ВРТ возможно
только при условии достижения
стойкой компенсации гипотиреоза
(уровень ТТГ<2,5 мЕД/л).
4. У женщин с центральным (вторичным) гипотиреозом критерием
адекватной дозы L-тироксина является поддержание концентрации fТ4
крови на уровне, соответствующем
верхней трети нормальных значений для этого показателя.
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
CM
5. Женщинам с исходно компенсированным гипотиреозом и уровнем ТТГ>2,5 мЕД/л, у которых в программах ВРТ можно прогнозировать развитие СГЯ (СПКЯ, мультифолликулярные яичники), дозу
L-тироксина целесообразно увеличить на этапе стимуляции суперовуляции (примерно на 50 мкг/сут) и
контролировать уровни ТТГ и fТ4
каждые 6–8 нед на фоне наступившей беременности.
6. У женщин с индуцированной
беременностью и тяжелой формой
СГЯ без исходной патологии ЩЖ
динамическую оценку функции ЩЖ
(ТТГ и fТ4) следует проводить до
полного купирования симптомов
СГЯ, при уровне ТТГ>2,5 мЕД/л показано назначение L-тироксина (из
расчета около 2,3 мкг/кг) с последующим мониторингом ТТГ и fТ4.
7. Женщине с компенсированным
гипотиреозом, у которой наступила
беременность после ЭКО, дозу
L-тироксина следует повысить сразу
после ее подтверждения (из расчета
около 2,3 мкг/кг), но не позднее
4–5-й недели беременности. Исследование уровней ТТГ и fТ4 следует
проводить каждые 6–8 нед в течение всей беременности.
8. После родов дозу L-тироксина
снижают до принятой вне беременности (около 1,6 мкг/кг).
Литература
1. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология. М.: ГЭОТАРМедиа, 2007.
2. Клинические рекомендации. Эндокринология. Под ред. И.И.Дедова,
Г.А. Ме­л ь­н иченко. М.: ГЭОТАР-Ме­
диа, 2007.
3. Мельниченко Г.А., Фадеев В.В., Дедов И.И. Заболевания щитовидной
железы во время беременности. Диагностика, лечение, профилактика.
Пособие для врачей. М.: Мед. Эксперт. Пресс, 2003.
4. Назаренко Т.А. Стимуляция
функции яичников. М.: МЕДпрессинформ, 2008.
5. Фадеев В.В., Мельниченко Г.А. Гипотиреоз. Руководство для врачей. М.:
РКИ Северопресс, 2002.
6. Фадеев В.В., Лесникова С.В. Аутоиммунные заболевания щитовидной
железы и беременность. Пробл. эндокринол. 2003; 49 (2): 23–31.
7. Management of Thyroid Dysfunction
during Pregnancy and Postpartum: An
Endocrine Society Clinical Practice
Guideline. J Clin Endocrinol Metab
2007; 92 (8) Suppl.: 1–47.
8. Poppe K, Velkeniers B. Female infertility
and the thyroid. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2004; 18 (2): 153–65.
9. Poppe K, Velkeniers B, Glinoer D. Thyroid disease and female reproduction.
Clin Endocrinol 2007; 66: 309–21.
10. Poppe K, Velkeniers B, Glinoer D. The
role of thyroid autoimmunity in fertility
and pregnancy. Nature Clinical Pract
Endocrinol Metab 2008; 4: 394–405.
www.consili­ummedicum.com.ua
CM
22
сочетанная патология
Артериальная гипертония
при гиперсекреции
глюкокортикоидов (синдром
и болезнь Иценко-Кушинга)
Н.М. Чихладзе, И.Е.Чазова
НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК Росздрава, Москва
С
индромы, связанные с гиперсекрецией глюкокортикоидов, – редкая причина
артериальной гипертонии (АГ),
встречается в 0,1% случаев в общей
популяции, а среди всех форм АГ наблюдаются у 1 из 400 пациентов [24].
Клиническая картина гиперкортицизма может быть обусловлена
эндогенными причинами – гормонпродуцирующими опухолями или гиперпластическими изменениями в гипофизе или надпочечниках, а также может быть
связана с экзогенными воздействиями при ятрогенных формах
заболевания.
Выделяют адренокортикотропный гормон (АКТГ)-зависимые и
АКТГ-независимые
эндогенные
формы гиперкортицизма [8].
АКТГ-зависимые формы эндогенного гиперкортицизма выявляются в 85% случаев и включают следующие заболевания.
Б о л е з н ь И ц е н к о – Ку ш и н г а
(БИК) – заболевание, обусловленное опухолью гипофиза или
гиперплазией аденоматозных
клеток, секретирующих повышенное количество АКТГ, что приводит к увеличению продукции
гормонов коры надпочечников с
развитием клинической картины
гиперкортицизма.
Впервые клиническая картина
данного заболевания и установленная связь при нем между функцией гипофиза и надпочечниками
были представлены в 1912 г. американским нейрохирургом Кушингом и независимо от него в 1924 г.
невропатологом Н.М.Иценко в России. В дальнейшем в нашей стране
эта патология стала известна под
именами обоих авторов.
В соответствии с размером выделяют микроаденомы гипофиза –
опухоли до 1 см, которые выявляются у большинства больных. У остальных больных обнаруживаются макроаденомы, размер которых превышает 1 см. В редких случаях у
больных БИК выявляется первичное
“пустое” турецкое седло.
При БИК нарушается секреция
всех тропных гормонов гипофиза,
однако ведущей является повышенная продукция АКТГ, что приводит к
стимуляции биосинтеза гормонов
во всех трех зонах коры надпочечников: кортизола, кортикостерона,
андрогенов, альдостерона. Повышение функционального состояния
надпочечников сопровождается
увеличением их размеров. В 20%
случаев на фоне гиперплазии надпочечников выявляются вторичные
аденомы размером 1–3 см [8].
АКТГ-независимые формы эндокринного гиперкортицизма
выявляются в 15% случаев и включают в свой состав следующие синдромы [8].
• Синдром Иценко–Кушинга, вызываемый опухолью коры надпочечника: доброкачественной кортикостеромой или злокачественной
кортикобластомой.
Чаще эти опухоли односторонние, но могут быть и двусторонними. Размер доброкачественных
опухолей чаще не более 5 см. Злокачественные опухоли обычно
крупные, массой более 100 г. Кор-
Болезнь Иценко–Кушинга (БИК) – заболевание,
обусловленное опухолью гипофиза или гиперплазией аденоматозных клеток, секретирующих
повышенное количество АКТГ, что приводит
к увеличению продукции гормонов коры надпочечников с развитием клинической картины
гиперкортицизма
При БИК нарушается механизм
“обратной связи” в результате снижения чувствительности гипо­та­
ламо-гипофизарной области к кортизолу в периферической крови.
Этот дефект приводит к неконтролируемой секреции АКТГ и гормонов коры надпочечников.
АКТГ-эктопированный синдром наблюдается при опухолях
эндокринной и неэндокринной
систем, которые секретируют
кортикотропин-рилизинггормон и/или АКТГ. Стимуляция
этими продуктами коры надпочечников приводит к развитию гиперкортицизма. Наиболее часто этот
синдром развивается при злокачественных опухолях грудной клетки
(легкие, бронхи), поджелудочной и
щитовидной желез, при феохромоцитоме, опухолях желудочно-ки­
шечного тракта [16, 24].
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
тикостеромы встречаются чаще в
молодом возрасте (в 20–40%), а
также у детей, у женщин чаще, чем
у мужчин. У детей наблюдается
преждевременное физическое и
половое развитие.
• Синдром Иценко–Кушинга, обусловленный юношеской дисплазией коры надпочечников. Встре­
чается у детей и лиц молодого возраста. При этом заболевании микроаденомы коры надпочечников
содержат бурый пигмент и отличаются значительной функциональной активностью с автономной
гиперсекрецией кортизола. Семейные случаи данного синдрома свидетельствуют о наследовании данного заболевания по аутосомнодо­м инантному типу. Иногда заболевание сочетается с миксомой
сердца и сопровождается нарушением пигментации.
www.consili­ummedicum.com.ua
сочетанная патология
• Синдром Иценко–Кушинга при
макроузловой гиперплазии пер­
вично-надпочечникового генеза,
не связанной с нарушением функции гипоталамуса и гипофиза. Выявляется гиперфункция надпочечников. Содержание АКТГ в крови у
таких больных очень низкое [8].
• Субклинический синдром Кушинга. Неполный или “скрытый”
синдром гиперкортицизма при “неактивных” опухолях надпочечников. В 10% случаев у больных с
неактивными аденомами надпочечников можно выявить кортикостерому со слабой степенью секреции
кортизола, что не всегда приводит к
формированию клинических проявлений гиперкортицизма. Могут
наблюдаться отдельные черты заболевания: АГ, сахарный диабет, нарушение репродуктивной системы.
Большинство опухолей, протекающих с субклинической картиной
синдрома, являются доброкачественными [8].
вторичный иммунодефицит, вторичный гипогонадизм, системный
остеопороз, нефролитиаз со вторичным пиелонефритом, энцефалопатия, эмо­ци­онально-пси­хи­чес­
кие расстройства.
Артериальная гипертония может развиваться при всех формах
гиперкортицизма в 75–90% случаев
наблюдений. В развитии АГ при эндогенном гиперкортицизме принимают участие различные патогенетические механизмы. Повышению
АД способствуют высокий уровень
кортизола и повышенная секреция
минералокортикоида дезоксикортикостерона, реже – альдостерона.
Гиперсекреция альдостерона чаще
наблюдается при аденоме коры надпочечника, тогда как при других
формах заболевания секреция его
обычно не повышена. Высокие концентрации кортизола способствуют
проявлению его минералокортикоидного эффекта, что ведет к ретенции натрия и воды. Имеются данные
Артериальная гипертония может развиваться
при всех формамх гиперкортицизма в 75–90%
случаев наблюдений
Экзогенный гиперкортицизм
(его называют также лекарственным, или ятрогенным) развивается
у больных, длительно принимающих синтетические кортикостероиды для лечения ряда хронических
заболеваний: ревматизма, системных заболеваний соединительной
ткани, при патологии почек, после
трансплантации органов, при заболеваниях крови. Экзогенный гиперкортицизм встречается чаще, чем
эндогенный, и составляет 60–80%
среди всех форм заболевания.
Функциональный гиперкортизизм наблюдается при ожирении,
гипоталамическом синдроме, пу­
бер­татно-юношеском диспитуитаризме, сахарном диабете, алкоголизме, заболеваниях печени, беременности, депрессии.
Клиническая картина
Клиническая картина БИК и рассмотренных сходных синдромов
часто проявляется общими для них
основными клиническими симптомами, гормональными и метаболическими изменениями.
Длительная гиперпродукция кортикостероидов приводит к формированию различных проявлений
заболевания, которые составляют
понятие “гиперкортицизм” [8]. Наиболее часто наблюдаются: диспластическое ожирение, трофические
изменения кожи, АГ, кардиомиопатия, нарушение углеводного обмена,
о снижении активности вазодепрессорных механизмов, особенно эндотелиального оксида азота.
АГ носит постоянный характер с
тенденцией к постепенному возрастанию уровня АД вне зависимости от этиологии заболевания.
Кризы, как правило, не наблюдаются. На фоне чрезмерной секреции глюкокортикоидов отмечаются функциональные и структурные
изменения в миокарде: выраженная гипертрофия миокарда
левого желудочка, развивается
электро­литно-стеро­идная кардиопатия, наблюдается дилатационная
кардиомиопатия. При длительном
течении заболевания может отмечаться снижение сократительной
способности миокарда.
Важное диагностическое значение имеют характерные клинические симптомы заболевания. Изменяется внешний вид больного: развивается диспластическое ожирение – перераспределение жира с
преимущественным отложением
его на лице (“лунообразное лицо”),
груди, животе с одновременным истончением дистальных отделов конечностей. Наблюдаются трофические изменения кожных покровов, которые приобретают
багрово-цианотичную окраску. На
внутренних поверхностях бедер, в
области груди, плеч, живота появляются широкие полосы растяжения
(стрии) красно-фио­летового цвета.
www.consili­ummedicum.com.ua
Иногда отмечается усиление пигментации кожи, особенно в местах
трения. Наблюдается гипертрихоз
на лице, груди, конечностях.
У большинства больных имеют
место проявления вторичного
стероидного иммунодефицита.
Для него характеры гнойничковые
и грибковые поражения кожи и ногтевых пластин, септические состояния. У большей части пациентов выявляются нарушения глюкозотолерантного теста или стероидный
сахарный диабет. Развивается системный стероидный остеопороз –
в первую очередь в костях свода черепа, позвоночника, таза, в ребрах,
позже – в периферических отделах
скелета. Наблюдаются нарушения
вегетативной нервной системы, могут развиваться психозы [8].
Диагностика
Выявление этиологической связи
АГ с гиперсекрецией глюкокортикоидов основывается на клинической картине заболевания в сопоставлении с исследованием функционального состояния гипота­ла­
мо-гипофизарно-надпочечниковой
системы.
Обследование больных АГ с подозрением на гиперсекрецию глюкокортикоидов включает три этапа:
• выявление гиперкортизолемии;
• дифференциация этиологии заболевания;
• установление локализации основного патологического процесса.
Анализируют клиническую картину заболевания, исследуют функциональное состояние гипоталамогипофизарно-надпочечниковой системы, применяют методы визуализации надпочечников и гипофиза.
При наличии характерных клинических проявлений заболевания
для выявления гиперкортицизма проводят следующие исследования [8]:
• определение суточного ритма секреции АКТГ и кортизола в плазме
крови;
• определение суточной экскреции
свободного кортизола с мочой (менее информативна методика определения экскреции 17-окси­корти­
ко­стероидов – 17-ОКС в суточной
моче);
• проведение малой дексаметазоновой пробы.
Исследование циркадного (суточного) ритма секреции АКТГ
и кортизола позволяет выявить
нарушения физиологического ритма их секреции. У здоровых людей и
при функциональном гиперкортицизме содержание кортизола и АКТГ
в крови максимально в 6–8 часов
утра, постепенно снижается в течение дня и в 22–24 часа определяются показатели в 2–5 раз ниже утреннего уровня. При патологических
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
23
24
сочетанная патология
состояниях, связанных с гиперкортицизмом, этот ритм нарушен (см.
раздел Дифференциальная диагностика).
Определение концентрации свободного кортизола в суточной моче
является основным методом диагностики гиперфункции коры надпочечников. Свободный (не связанный с белками плазмы крови) кортизол является основной биологически активной формой гормона.
Его концентрация в суточной моче
непосредственно отражает уровень
свободного кортизола в крови. Однократное определение этого показателя не всегда объективно отражает функцию надпочечников,
только повторное исследование может дать точную информацию. У
большинства больных с синдромом
и болезнью Иценко–Кушинга концентрация кортизола в суточной
моче повышена – более 250 мкг/сут.
При оценке необходимо учитывать
возможное его повышение при физической нагрузке у больных с ожирением.
При проведении малой дексаметазоновой пробы в 8 часов берется кровь для определения исходного уровня кортизола, в 23 часа дают
внутрь 1 мг дексаметазона, на следующий день в 8 часов повторно
берется кровь для определения
уровня кортизола.
В норме у здоровых людей и у
пациентов с функциональным гиперкортицизмом (ожирение, гипоталамический синдром, пубер­та­
тно-юношеский диспитуитаризм)
прием дексаметазона приводит к
подавлению секреции кортизола
более чем в 2 раза по сравнению с
исходной. При болезни Иценко–
Кушинга, а также при АКТГ-экто­
пированном синдроме уровень кортизола не снижается.
Ложноположительные результаты встречаются при активации
коры надпочечников, обусловленной депрессией, алкоголизмом или
стрессом [16].
Для определения этиологии гиперкортицизма могут быть использованы различные функциональные
пробы, однако ни одна из них в отдельности не позволяет точно диагностировать болезнь. Объем исследований зависит от особенностей и
тяжести течения заболевания и
определяется индивидуально в каждом конкретном случае.
Методы топической
диагностики
Для установления локализации
основного патологического процесса на разных этапах диагностики применяются такие методы
исследования, как УЗИ надпочечников, рентгенологическое исследование турецкого седла, компью-
терная томография (КТ) или
магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга и надпочечников. При обследовании
больных с подозрением на болезнь
Иценко–Кушинга на первом этапе диагностики может быть проведена боковая рентгеновская краниография, позволяющая выявить
остеопороз костей свода черепа
как один из первых признаков изменений костной системы [8]. Трудности выявления кортикотропином определяются их небольшим
размером: в 90–93% случаев их размер не превышает 0,2–10 мм.
Применение КТ или МРТ для визуализации гипофиза позволяет выявить у пациентов с болезнью
Иценко–Кушинга микро- или макроаденомы в полости турецкого
седла. Однако при анализе полученных результатов необходимо учитывать, что около 25% всех аденом
гипофиза являются гормонально
неактивными. Поэтому для постановки окончательного диагноза необходимо исследование функциональной активности выявленного
образования.
эндокринных и неэндокринных органов для выявления возможной
причины заболевания. В подавляющем большинстве случаев причиной заболевания являются опухоли
легких (карциноид, мелкоклеточный рак легких), поэтому для исключения данной патологии показано проведение рентгенографии
органов грудной клетки, КТ легких,
средостения. С диагностической
целью применяются также УЗИ органов малого таза, щитовидной железы и предстательной железы, эндоскопическое исследование (гастроскопия, колоноскопия), КТ
брюшной полости (печень, желчный
пузырь, поджелудочная железа). В
сложных диагностических случаях
проводится ангиографическое исследование с селективным забором
крови из мест возможной локализации опухоли для исследования содержания АКТГ и кортизола.
Дифференциальная
диагностика
При гиперкортицизме дифференциальную диагностику АГ следует проводить с учетом возможных
У большинства больных с синдромом и болезнью Иценко–Кушинга концентрация кортизола
в суточной моче повышена – более 250 мкг/сут
Сравнение данных МРТ с результатами краниографии и КТ значительно повышает эффективность
диагностики АКТГ-продуцирующих
аденом.
Исследование надпочечников при
БИК с помощью КТ или МРТ позволяет обнаружить диффузное или
диффузно-узелковое увеличение
обоих надпочечников, их деформацию, наличие узелковых образований от 0,5 до 2,0 см в диаметре. Информативность этих методов в диагностике патологии коры надпочечников при этом заболевании
достигает 90–95%. УЗИ надпочечников обладает меньшей разрешающей способностью. Для оценки
функцио­нальной активности надпочечников при гиперкортицизме
проводят радиоизотопное исследование – сцинтиграфию с 131I-хо­ле­
стерином. Анализируется симметричность накопления изотопа, одностороннее его накопление свидетельствует в пользу опухоли надпочечника. Радиоизотопное исследование надпочечников – единственный
метод визуализации, позволяющий
судить о функциональном состоянии
выявляемых структурных изменений
в надпочечниках.
При АКТГ-эктопированном синдроме показано исследование ряда
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
причин, приводящих к развитию
данного симптомокомплекса. Необходимо дифференцировать отдельные формы эндогенного гиперкортицизма: болезнь Иценко–
Кушинга, обусловленную наличием
опухоли гипофиза или гиперплазией аденоматозных клеток, секретирующих повышенное количество
АКТГ, АКТГ-эктопированный синдром, синдром Иценко–Кушинга,
когда гиперкортицизм обусловлен
развитием опухоли коры надпочечников – кортикостеромы (доброкачественной или злокачественной)
или возникает вследствие двусторонней микро- или макроузловой
гиперплазии коры надпочечников,
а также экзогенный (ятрогенный) и
функциональный гиперкортицизм.
Несмотря на то что ряд клинических наблюдений свидетельствует о
различиях в быстроте развития патологического процесса, выраженности того или иного синдрома в
зависимости от этиологии гиперкортицизма, клинические признаки
заболевания не могут иметь решающего значения для дифференциальной диагностики.
Поэтому ведущее значение в постановке правильного диагноза,
установлении этиологии заболевания и определении метода лечения
www.consili­ummedicum.com.ua
сочетанная патология
имеют лабораторные и инструментальные методы исследования.
При клинической картине гиперкортицизма в первую очередь требуется выявить гиперкортизолемию.
Проводят определение уровня кортизола и АКТГ с исследованием их
суточного ритма, а также исследование содержания свободного кортизола в суточной моче.
Важный начальный этап дифференциального диагноза – тщательный анализ анамнеза заболевания
для исключения экзогенного гиперкортицизма, который может
развиваться при разных путях введения препаратов кортикостероидного ряда: пероральном, парентеральном, ингаляционном, внутрисуставном, чрескожном – в виде
мазей.
Экзогенные формы гиперкортицизма клинически в большинстве
случаев неотличимы от эндогенного. Для уточнения диагноза исследу-
сивном синдроме они не наблюдаются. Как правило, секреция кортизола нормализуется после отказа от
злоупотребления алкоголем при регрессии синдрома депрессии.
В клинической практике часто необходимо дифференцировать состояния, протекающие со стертой
клинической картиной. При небольшом
повышении
уровня
17-ОКС или свободного кортизола в
моче и повышенном содержании
кортизола в крови в утренние часы
болезнь или синдром Иценко–
Кушинга необходимо дифференцировать с некоторыми другими формами функционального гиперкортицизма: с пубертатно-юношеским
диспитуитаризмом или гипоталамическим синдромом.
При пубертатно-юношеском
диспитуитаризме наблюдается
дисфункция гипоталамо-гипо­ф и­
зарной системы, что проявляется
развитием равномерного ожире-
Характерными клиническими симптомами для
АКТГ-эктопированного синдрома являются прогрессирующая резко выраженная мышечная слабость, гипокалиемия, гиперпигментация кожных
покровов, у женщин часто наблюдается гирсутизм, выявляется умеренная или высокая АГ
ют базальный уровень кортизола в
плазме и моче: при экзогенной форме синдрома он снижен вследствие
подавления гипофизарно-над­по­
чеч­никовой системы [18].
Эндогенный гиперкортицизм
иногда ошибочно диагностируют
при функциональных формах заболевания: экзогенном ожирении, алкоголизме, депрессивном синдроме,
сахарном диабете, беременности,
пубертатно-юношеском диспитуитаризме, гипоталамическом синдроме.
При экзогенном ожирении характер распределения жира – отложение его не только на лице и
туловище, но и на конечностях, отличает его от диспластического
ожирения, характерного для эндогенного гиперкортицизма. Кроме
того, при экзогенном ожирении
уровни кортизола в моче и плазме
обычно не меняются, сохраняется
нормальный суточный ритм кортизола. Уровень АКТГ существенно
не изменяется [18].
Для алкоголизма и депрессивного
синдрома характерно небольшое
повышение уровня кортизола в
моче, нарушен суточный ритм секреции кортизола. Следует отметить, что клинические проявления
гиперкортицизма возникают при
алкоголизме, тогда как при депрес-
ния, множественных тонких розовых стрий, наблюдается транзиторное течение АГ. Обычно эти
больные высокого роста, у них
формируется ускоренная дифференциация костей скелета, остеопороз отсутствует, течение заболевания доброкачественное. Пациентов с болезнью Иценко–Кушинга,
заболевших в детском или юношеском возрасте, отличает диспластическое ожирение, характерна
задержка в росте, отставание костного возраста от фактического, наличие остеопороза, выраженный
гипогонадизм, атрофия мышц.
Для гипоталамического синдрома характерен симптомокомплекс, сопровождающийся АГ, ожирением, стриями, нарушениями
углеводного обмена. В отличие от
болезни Иценко–Кушинга при этом
заболевании не выявляется остеопороз, как правило, нет выраженных трофических нарушений кожи
и миопатии.
В сомнительных случаях при подозрении на болезнь Иценко–
Кушинга для дифференциальной
диагностики патологического и
функционального гиперкортицизма проводят малую дексаметазоновую пробу.
Отсутствие снижения уровня
кортизола в плазме или свободно-
www.consili­ummedicum.com.ua
го кортизола в моче на 50% и более
от исходного уровня свидетельствует о наличии эндогенного гиперкортицизма.
При оценке диффренциальнодиагностической значимости малой
пробы с дексаметазоном следует отметить, что ложноположительные
результаты могут быть при активации коры надпочечников, обусловленной депрессивным синдромом,
алкоголем, стрессом, при гипотирео­
зе, почечной недостаточности. Ложноотрицательные результаты наблюдаются у больных с нарушениями метаболизма дексаметазона,
например на фоне приема противосудорожных средств, ускоряющих
распад дексаметазона.
Дифференциация рассматриваемых форм гиперкотицизма предусматривает определение уровня
кортизола и АКТГ в плазме крови не
только в базальных условиях, но и с
исследованием их суточного ритма
(в 6–8 и в 22–24 часа).
У большинства больных с болезнью и синдромом Иценко–Кушинга
и при АКТГ-эктопированном синдроме обнаруживается значительное повышение уровня кортизола в
плазме крови в утренние часы. У
здоровых лиц и при функциональном гиперкортицизме уровни кортизола в ночные часы минимальны.
При болезни Иценко–Кушинга ритм
секреции кортизола нарушен, т.е.
содержание его в вечерние часы повышено, но такой же нарушенный
ритм может наблюдаться и при
синдроме Иценко–Кушинга, и при
АКТГ-эктопированном синдроме
Повышенная экскреция свободного кортизола в суточной моче выявляется при гиперкортицизме различной этиологии: не только у
большинства больных с болезнью
Иценко–Кушинга, но и при синдроме
Иценко–Кушинга и при АКТГ-экто­
пированном синдроме. Поэтому
при значительном повышении
уровня кортизола в моче необходимо проводить дифференциальный
диагноз между этими эндогенными
формами гиперкортицизма.
Для дифференциальной диагностики болезни или синдрома Иценко–
Кушинга, а также при АКТГ-экто­
пированном синдроме проводят
большую пробу с дексаметазоном, которая основана на подавлении продукции эндогенного АКТГ.
Возможны две методики проведения данной пробы: 1) классический
вариант проведения пробы предусматривает определение экскреции
свободного кортизола в суточной
моче, далее пациент принимает 2 мг
дексаметазона каждые 6 ч в течение
2 сут (всего 16 мг). На 2-е сутки от
начала приема препарата повторно
определяется уровень свободного
кортизола в моче;
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
25
26
сочетанная патология
2) ночной тест, согласно которому в 8 часов утра определяют уровень кортизола в плазме крови, затем в 24 часа дают 8 мг дексаметазона, и на следующий день повторно в
8 часов утра определяют уровень
кортизола в плазме крови.
При болезни Иценко–Кушинга
происходит снижение уровня кортизола на 50% и более от исходного,
а при кортикостероме и эктопической продукции АКТГ указанного
снижения уровня кортизола не происходит. Однако в редких случаях
при синдроме эктопической продукции АКТГ может наблюдаться
снижение уровня кортизола.
Формы эндогенного гиперкортицизма можно дифференцировать
на основании уровня АКТГ в плазме
крови. Необходимо учитывать, что
разброс его индивидуальных показателей в утренние часы часто зна-
шинства больных развивается в течение первых месяцев от начала заболевания, тогда как для болезни
Иценко–Кушинга характерно торпидное течение патологического
процесса.
В ряде случаев у больных с АКТГ-экто­
пированным синдромом уровень
АКТГ плазмы может вырастать в
2–10 раз по сравнению с нормой,
однако и при болезни Иценко–
Кушинга АКТГ может быть повышен.
В сложных случаях с целью дифференциальной диагностики проводят дополнительные исследования:
пробу с введением кортиколиберина, часто в сочетании с определением соотношения уровня АКТГ в крови, взятой из нижнего височного
синуса и его уровня в периферической крови.
Трудности диагностики и дифференциации АКТГ-эктопированного
Этиологическое лечение АГ при рассмотренных
формах гиперкортицизма предусматривает применение хирургических, лучевых и медикаментозных методов, эффективность которых зависит
от точности и своевременности поставленного
диагноза
чителен. На секрецию АКТГ влияют
стресс, беременность, менструальный цикл.
В целом определение уровня
АКТГ особенно полезно для диагностики кортикостеромы или карциномы надпочечника, поскольку
при опухолях надпочечников уровни АКТГ утром у большинства больных повышены, а при АКТГ-эктопи­
ро­ван­ном синдроме концентрация
его в плазме крови достигает особенно больших величин. Однако
результаты исследования уровня
АКТГ в плазме крови не всегда однозначны. В сложных случаях рекомендуют проводить дополнительные пробы с кортиколиберином и
метирапоном.
При проведении дифференциального диагноза между болезнью
Иценко–Кушинга и АКТГ-экто­
пированным синдромом важно
учитывать особенности клинического проявления и течения заболевания при эктопической продукции
АКТГ. Характерными клиническими
симптомами для АКТГ-экто­п и­
рованного синдрома являются прогрессирующая резко выраженная
мышечная слабость, гипокалиемия,
гиперпигментация кожных покровов, у женщин часто наблюдается
гирсутизм, выявляется умеренная
или высокая АГ. Для данного синдрома характерно также быстрое
прогрессирование заболевания –
клиническая симптоматика у боль-
синдрома связаны с небольшим размером и разнообразной локализацией опухолей, продуцирующих
АКТГ. Правильная топическая диагностика при данном синдроме
очень важна, поскольку основной
метод лечения заболевания – хирургическое удаление опухоли, являющейся источником эктопической секреции АКТГ. Важно учитывать, что установление локализации
опухоли в некоторых случаях может
быть единственным диф­ферен­
циально-диагно­сти­ческим подходом, так как другими методами иногда невозможно уточнить этиологию гиперкортицизма.
Для обнаружения эктопированной опухоли при синдроме гиперкортицизма исследуют уровень
АКТГ при селективном заборе крови
из вен, собирающих кровь на разных уровнях: катетеризация нижнего височного синуса, ретроградная
катетеризация нижней и верхней
полой вены, раздельный забор крови, оттекающей от правого и левого
надпочечников.
Наиболее информативными методами топической диагностики
опухолей при эндогенных формах
гиперкортицизма, безусловно, являются КТ и МРТ.
Однако следует учитывать, что
при выявлении опухолей гипофиза или надпочечников следует
дифференцировать их с гор­м о­
нально-неактивными инсиден-
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
таломами. Поэтому во всех случаях необходимо проводить тщательное клиническое и гормональное исследование.
При дифференциальном диагнозе АГ и функциональной активности морфологических изменений в
надпочечниках целесообразно проведение радиоизотопного исследования с применением 131I – холестерина. Симметричная визуализация
обоих надпочечников свидетельствует об их двусторонней гиперплазии. Визуализация только одного надпочечника подтверждает
диагноз опухоли надпочечника –
кортикостеромы, так как только
при этой патологии наблюдается
атрофия противоположного надпочечника вследствие торможения
секреции АКТГ гипофизом эндогенной продукции кортизола.
Лечение
Этиологическое лечение АГ при
рассмотренных формах гиперкортицизма предусматривает применение хирургических, лучевых и
медикаментозных методов, эффективность которых зависит от
точности и своевременности поставленного диагноза. Основные
методы лечения БИК: трансфеноидальная аденомэктомия, одноили двусторонняя адреналэктомия (применяется только в сочетании с лучевой терапией). Среди
методов лучевой терапии применяют протонное облучение, дистанционную гамма-терапию.
При выявлении опухоли – источника эктопической секреции АКТГ
применяют хирургические методы
лечения. При невозможности установить источник эктопии с целью
ликвидации симптомов гиперкортицизма проводят двустороннюю
адреналэктомию с последующей
длительной гормонотерапией. Медикаментозная терапия применяется как дополнение к указанным
основным методам лечения. При
БИК и при АКТГ-эктопированном
синдроме используют препараты,
блокирующие биосинтез гормонов
в надпочечниках.
Выявление кортикостеромы является показанием к ее хирургическому удалению.
Симптоматическая терапия при
рассмотренных формах гиперкортицизма направлена на коррекцию
белкового, электролитного, углеводного обмена.
В качестве симптоматической антигипертензивной терапии могут
применяться лекарственные препараты из всех основных классов. Поскольку в патогенезе АГ при гиперкортицизме принимают участие
механизмы гиперволемии, предпочтение отдается диуретикам в сочетании со спиронолактоном.
www.consili­ummedicum.com.ua
метаболический синдром
Зазеркалье медицины:
от морального неприятия
к рациональным
рекомендациям
А.А. Александров
ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва
«…Послушай меня, я тебе расскажу про Зазеркальный дом.
Во-первых, там есть вот эта
комната, которая начинается
прямо за стеклом. Она совсем
такая же, как наша, только все
там наоборот! А книжки там
очень похожи на наши, только
слова написаны задом наперед».
Льюис Кэрролл.
«Алиса в Зазеркалье».
Оксфорд, 1871 г.
ходит широкое применение в деятельности человека. Из нее получают волокна для пеньковых канатов
и делают ткань, похожую на льняную. Ее стебли идут на производство
глянцевой бумаги и строительных
цементно-волокнистых плит. Ее семена используют для откармливания птиц. Масло из семян конопли
предлагают в качестве топлива вместо дизельного. Делают из нее и лекарства.
Самые ранние свидетельства об
употреблении конопли в фармакологических целях относят к 3750 годам
до нашей эры, когда китайский император и врач Шен Нунг в первой мировой фармакопее Pen Ts’ao рекомен-
Рис. 1. Ре­цеп­то­ры эн­до­кан­на­бино­ид­ной си­с­те­мы
Ф
ундаментальные открытия,
лежащие в основе человеческого прогресса, порой являются результатом «нелепых» вопросов, возникающих по поводу привычных, ежедневно повторяющихся событий окружающей жизни.
Общеизвестно, что яблоко, оторвавшееся от ветки, обязательно упадет на землю. Вопрос – Почему оно
не летит вверх? – нелеп. Но человек,
задавший его, открывает Великий Закон Земного Притяжения и, по сути,
прокладывает человечеству дорогу в
Космос. Другой человек, купаясь в
ванне, задумывается над смехотворной возможностью плаванья в воде
тяжелых предметов. В результате открыт Закон Архимеда и построенные на его основе огромные многотонные корабли связывают отдаленные континенты в одну единую
человеческую культуру.
Возможность альтернативного
взгляда на «хорошо известный» предмет или явление – это источник человеческого прогресса. История конопли и медицины – один из последних подобных примеров.
Растения Cannabis sativa, или indica
(конопля посевная, или индийская), –
культурное растение, которое имеет
множество применений.
Первые свидетельства об использовании конопли человеком относятся к 10 тысячелетию до нашей
эры. Именно в это временя были изготовлены из конопли горшки, которые археологи обнаружили во
время раскопок на острове Тайвань.
Как растение, культивируемое для
хозяйственных нужд, конопля на-
Рис. 2. Ме­ха­низ­мы си­нап­ти­че­ско­го вза­и­мо­дей­ст­вия клас­си­че­ских ней­ро­транс­
мит­те­ров и эн­до­кан­набиноидов
www.consili­ummedicum.com.ua
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
27
28
метаболический синдром
Рис. 3. Рост аб­до­ми­наль­но­го ожи­ре­ния до­с­тиг уров­ня ми­ро­вой эпи­де­мии
Стра­на
Ча­с­то­та, %
муж­чи­ны
жен­щи­ны
все­го
США
36,9
55,1
46,0
Южная Европа2
33,2
43,8
38,5
Южная Корея3
21,0
42,4
32,5
Австралия4
26,8
34,1
30,5
Южная Африка5
9,2
42,0
27,3
Северная Европа2
22,8
25,9
24,4
1
E. Ford и со­авт., 2003; 2 M. Haftenberger и со­авт., 2002;
3
M. Kim и со­авт., 2004; 4 A. Cameron и со­авт., 2003; 5T. Puoane и со­авт., 2002
1
Рис. 4. Цен­т­раль­ные и пе­ри­фе­ри­че­ские ор­га­ны-ми­ше­ни эн­до­кан­набиноид­ной
си­с­те­мы и эф­фе­к­ты ее ги­пе­ра­к­тив­но­сти
M. Bensaid и со­авт., 2003; U. Pagotto и со­авт., 2005; D. Osei-Hyiaman
и со­авт., 2005; V. Di marzo и со­авт., 2005; Y. Liu и со­авт., 2005.
Рис. 5. Вза­и­мос­вязь ме­ж­ду об­щей смерт­но­стью и ин­де­к­сом мас­сы те­ла
2,5
2,0
Муж­чи­ны
1,5
Жен­щи­ны
1,0
0
20
25
30
Ин­декс мас­сы те­ла, кг/м
35
40
2
D. Gjoldstein 1992
довал употреблять коноплю из-за ее
лечебных свойств в качестве элексира
бессмертия. С этого времени ведет отсчет написанная история Cannabis
sativa и медицины.
Конопля была особенно популярна
в Индии, где ее использовали в религиозных и лечебных целях. Ахартва Веда,
один из древнейших индийских письменных памятников индуизма, включает ее в число пяти важнейших растений. Значительно позже, в 10-11 ве-
ках нашей эры, широкое распространение конопли отмечается на Среднем
Востоке и в Северной Африке.
1545 годом датируется появление
конопли в Новом Свете, куда она
была привезена испанцами. В
Северо-Американских колониях конопля выращивалась как источник
растительных волокон, с 1611 года
и в этом качестве она оставалась
стержневым сырьем экономики
вплоть до Гражданской войны.
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
Первые доказательства лечебного
применения конопли были также найдены археологами. В останках молодой женщины, умершей при рождении
ребенка около 1600 лет тому назад, они
обнаружили следы конопли. Египетские папирусы и ассирийская клинопись на глиняных табличках свидетельствуют о том, что использование
конопли при родах уже практиковалось в Эпоху Фараонов и Древних Восточных Царств. Основные лечебные
эффекты применения конопли: увеличение веса тела, получение максимального удовольствия от пищи, быстрое и
эффективное расслабление, устранение болей и неприятных ощущений
были весьма востребованы в ранних
доиндустриальных обществах Азии и
Африки, где большинство людей были
голодны, истощены, испуганы, подвержены мучениям и не свободны.
Систематическое терапевтическое
использование конопли европейскими врачами начинается с 1800-х годов.
В 1839 году в первом научном труде,
посвященном лечебному применению
конопли, ирландский врач Вильям
О’Шогнесси предлагал ее использовать
при ревматизме, болях, бешенстве, судорогах и холере. В 1860 в Соединенных Штатах Америки Медицинское
общество штата Охайо предложило
использовать коноплю при болях в
кишечнике, психозах, связанных с родами, хроническом кашле, гонорее и
невралгии. Американские медики использовали коноплю в качестве препарата широкого действия еще и при
подагре, истерии, депрессии, белой горячке и сумасшествии. Настойка конопли и другие ее препараты сохранялись в Фармокопеи Соединенных
Штатов вплоть до 1940-х годов.
Спад использования конопли в медицине начинается с начала с 20-х годов ХХ века. Развитие современной
медицины приводит к выяснению патогенеза многих заболеваний и разработке эффективных и обоснованных
методов их лечения. Врач теперь получает реальную возможность облегчить
страдания больного, ликвидировав
причину развития болезни. Роль патогенетически не обоснованной, симптоматически ориентированной терапии, не продлевающей жизни больного,
значительно уменьшается. «Спасительные» свойства конопли, используемые
в течение многих веков, становятся все
менее востребованными в медицине.
Однако ауру «лекарства последней помощи» конопля сохраняет. Практически до сих пор существуют попытки
легализовать использование конопли
для уменьшения тошноты, рвоты, потери веса и стимуляции аппетита у
больных СПИДом и у лиц, подвергшихся лечению химиотерапией по поводу рака. Однако хроническое использование конопли приводит к ряду
неблагоприятных последствий и расширение ее использования возможно
www.consili­ummedicum.com.ua
метаболический синдром
Рис. 6. Вли­я­ние ве­ли­чи­ны от­но­си­тель­ной мас­сы те­ла на риск раз­ви­тия ИБС
ИБС
Относительная масса тела, %
От­но­си­тель­ный риск
Рис. 7. Аб­до­ми­наль­ное ожи­ре­ние уве­ли­чи­ва­ет риск раз­ви­тия са­хар­но­го ди­а­бе­
та 2 ти­па
<71
71–75,9
76–81
81,1–86 86,1–91 91,1–96,3
>96,3
Ок­руж­ность та­лии, см
Carey VJ и со­авт., 1997.
Рис. 8. Механизм действия римонабанта – агониста рецепторов CB1
только при их предотвращении. Кроме
того, реальная медицинская эффективность конопли большинством врачей
ставится под сомнение. Вот почему
конопля относится к веществам, не
имеющим доказанной медицинской
ценности. К этой же группе относятся
героин, ЛСД, мескалин и псилоцибин.
Расширение исследований в этой области ограничивается реально суще-
ствующими нежелательными последствиями хронического потребления
конопли.
Механизм действия Cannabis sativa
стал понятен после выявления биологически активных компонентов этого
растения. Всего в конопле найдено
около 400 органических соединений.
Из них примерно 60 впервые были
обнаружены именно в ней, поэтому
www.consili­ummedicum.com.ua
их называют «каннабиоидами». Действующим началом конопли является
подгруппа каннабиоидов под общим
названием «каннабиолы». Количественно среди них преобладает D-9 –
тетрагидроканнабиол (ТГК).
Несмотря на долгие годы исследований, D-9 – тетрагидроканнабиол удалось выделить только в 1964 году. В
1975 год Abel подробно описал биологические эффекты ТГК. В 1992 году
было сделано еще одно удивительное
открытие. Две группы исследователей:
Mechoulam с соавт. и Sugiura с соавт.
обнаружили, что в организме млекопитающих (в том числе и в организме
человека) естественным образом образуются вещества, подобные растительным каннабиоидам. Первый обнаруженный эндоканнабиноид был назван анандамидом («Блаженством» на
древнем cанскрите). Открытие в19901993 годах Matsuda с соавт. и Munro с
соавт. эндоканнабиноидных рецепторов (КБ1–КБ2), расположенных в различных органах и тканях млекопитающих, по сути дела, позволяло говорить
об открытии у млекопитающих новой
регуляторной системы.
К началу 2000 г. появились первые
представления о строении эндоканнабиноидной системы и ее физиологической роли в организме.
Оказалось, что эндоканнабиноидная
система состоит из семейства фосфолипидных дериватов (эндоканнабиноидов), локально продуцируемых и
действующих через активацию G-про­
теин-связанных рецепторов. Эти рецепторы располагаются в ключевых
зонах головного мозга, влияющих на
регуляцию аппетита/чувства насыщения. Найдены подобные рецепторы и в
таких тканях и органах, как печень,
скелетные мышцы, желудочно-ки­
шеч­ный тракт, жировая ткань и вегетативная нервная система (рис.1).
Эндоканнабиноиды отличаются
от классических нейротрансмиттеров тем, что они синтезируются в
постсинаптической области, «по запросу» активируют пресинаптические КБ1-рецепторы и затем очень
быстро разрушаются (рис.2). Обычно эндоканнабиноидная система находится в неактивном, «немом» состоянии. Кратковременно активизируясь, чтобы восстановить гомеостаз,
эндоканнабиноиды действуют как
ретроградные мессенджеры, угнетая
выделение нейротрансмиттеров.
Активация эндоканнабиноидных
рецепторов, влияя значительно на поведение человека, особенно пищевое,
способствует повышению аппетита и
повышению веса тела. Последний эффект возникает в результате изменения энергетического баланса организма, обмена глюкозы и липидов.
Обнаруженная взаимосвязь между
активацией эндоканнабиноидной системы и повышением веса подтверждена во многих исследованиях. Чем
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
29
30
метаболический синдром
выше вес млекопитающих, тем выше
активность эндоканнабиноидной системы и тем сильнее выражены метаболические нарушения, типично развивающиеся при ожирении. Особенно отчетливо эти взаимосвязи прослеживаются в случаях ожирения, возникающего при избыточном потреблении калорий с пищей и сниженной
физической активности.
Пожалуй, именно с подтверждения
этой взаимосвязи начинается новая
медицинская история эндоканнабиноидной системы. Возникает идея не
искать путей ее безопасного активирований для облегчения последних минут жизни тяжелобольного человека, а
наоборот, попытаться заблокировать
ее чрезмерную активность, чтобы предотвратить риск раннего развития серьезных сердечно-сосудистых заболеваний и максимально долго сохранить
человеку полноценную жизнь. В пост­
индустриальном обществе одним из
главнейших факторов, препятствующих этому, стало ожирение.
Общепризнано, что именно вес
тела выступает в качестве одного из
главнейших факторов, которые определяют продолжительность жизни
людей в экономически развитых странах. Внедрение высоких технологий в
сельское хозяйство наиболее развитых стран впервые в истории человечества ликвидировало угрозу голода
их населения. Неограниченное потребление пищи стало приносить удовольствие все большему количеству
людей. В результате к концу ХХ века
разразилась настоящая эпидемия
ожирения (рис.3).
При ожирении отмечается повышение активности эндоканнабиноидной системы (ЭКС). Значительное
хроническое повышение активности
ЭКС организма поддерживает высокий уровень аппетита, способствует
нарастанию количества жировой ткани в организме. С другой стороны, эта
повышенная активность приводит к
росту уровней липидов, глюкозы в
крови, нарастанию инсулинорезистентности печени и мышц, снижению секреции адипонектина в жировой ткани. Это приводит к увеличению
кардиометаболического риска поражения сердечно-сосудистой системы
(рис.4), нарастанию сердечно-со­
судистой смертности (рис.5) и распространенности ишемической болезни сердца (ИБС) (рис.6).
Ожирение сопровождается ростом
заболеваемости сахарным диабетом
2 типа (рис.7), что имеет большое значение в повышении смертности от ИБС.
Идея снизить ожирение и связанные
с ним кардиометаболические факторы
риска сердечно-сосу­дис­тых заболеваний для улучшения прогноза жизни
больных достаточно привычна. Новые
перспективы в этом направлении открылись после признания роли гипер­
активации эндоканнабиноидной си-
Рис. 9. Из­ме­не­ние HOMA-IR при са­хар­ном ди­а­бе­те 2 ти­па на фо­не при­е­ма
ри­мо­на­бан­та в срав­не­нии с не­ле­че­ны­ми боль­ны­ми (ис­сле­до­ва­ние SERENADE)
Плацебо
Римонабант 20 мг
Рис. 10. Сни­же­ние мас­сы те­ла, умень­ше­ние уров­ней HbA1с и глю­ко­зы на­то­щак
при са­хар­ном ди­а­бе­те (ис­сле­до­ва­ние RIO)
Различие между группами, среднее
LOCF Римонабант 20 мг vs Плацебо 0.7 (0.1) (p<0.001)
COMPLETERS
COMPLETERS
Плацебо: 0.1%
Плацебо: 0.42 ммоль/л
Римонабант 20 мг: 0.7 % (p<0.001 vs Плацебо)
Римонабант 20 мг: 0.7 % (p<0.001 vs Плацебо)
стемы в развитии данных нарушений.
Практическую же значимость они приобрели при разработке лекарственных
средств, способных блокировать активность эндоканнабиноидной системы
на уровне КБ1-рецепторов.
Первым блокатором КБ1-рецеп­
торов, появившемся на фармакологическом рынке, является римонабант.
Он разработан в 1993 г. компанией
Sanofi Aventis. В 2008 году римонабант
зарегистрирован в России под названием Зимулти.
Основные тканевые и системные
эффекты, возникающие при блокаде
КБ1-рецепторов, проявляются за счет
влияния препарата на деятельность
гипоталамуса, мышц, печени, жировой ткани и желудочно-кишечного
тракта (рис.8).
Фармакологический эффект римонабанта изучен в ряде рандомизиро-
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
ванных контролируемых исследований у больных ожирением и сахарным диабетом 2 типа.
По данным исследования SERENADE,
прием римонабанта в дозе 20 мг достоверно улучшает показатели HbA1c
у пациентов сахарным диабетом
2 типа по сравнению с аналогичными
показателями пациентов, не получавшими этой терапии. Кроме того, у пациентов, получавших римонабант, отмечалось достоверное улучшение показателей чувствительности к инсулину периферических тканей (рис. 9).
В многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании RIO-Diabetes сравнивались эффекты римонабанта и плацебо у больных сахарным диабетом
2 типа, получавших антидиабетическую терапию – метформин или
один из препаратов сульфанилмоче-
www.consili­ummedicum.com.ua
метаболический синдром
Рис. 11. Из­ме­не­ние мас­сы те­ла (в кг) и уров­ня HbA1c (в %) у боль­ных са­хар­ным
ди­а­бе­том 2 типа на фо­не при­е­ма мет­фор­ми­на и груп­пы суль­фа­нил­мо­че­ви­ны
(ис­сле­до­ва­ние RIO)
кг
кг
кг
кг
Рибонабант 20­мг
Плацебо
Рибонабант 20­мг
Плацебо
Рибонабант 20­мг
Плацебо
Плацебо
Плацебо
Рибонабант 20­мг
Плацебо
Рис. 12. Процент изменений уровней холестерина (ХС) ЛПВП (а) ­
и триглицеридов (б) в исследовании RIO
Рибонабант 20­мг
Рибонабант 20­мг
Плацебо
Плацебо
Плацебо
Плацебо
Рибонабант 20­мг
Рибонабант 20­мг
Рис. 13. Ли­пи­ды: из­ме­не­ния в про­пор­ци­ях ма­лых и боль­ших ча­с­тиц ЛПНП ­
(RIO ис­сле­до­ва­ние)
ы
Плацебо
Рибонабант 20­мг
вины на фоне гипокалорийной диеты. Продолжительность исследования составила 1 год. В исследование
были включены 1045 пациентов,
348 были рандомизированы к приему плацебо, 358 и 339 – римонабанта в дозах 5 и 20 мг 1 раз в сутки со-
Плацебо
Рибонабант 20­мг
ответственно. Исследование убедительно показало, что применение римонабанта достоверно снижает вес
тела, концентрацию глюкозы в крови,
уровень гликированного гемоглобина и увеличивает чувствительность к
инсулину больных сахарным диабе-
www.consili­ummedicum.com.ua
том 2 типа. Причем эти эффекты отмечаются как при монотерапии, так и
при использовании римонабанта на
фоне препаратов сульфанилмочевины и метформина (рис. 10, 11).
Как известно, у больных сахарным
диабетом 2 типа особая агрессивность
развития атеросклеротического процесса поражения сосудистой стенки
связана с высоким уровнем «малых
и плотных» липопротеидов низкой
плотности. Большинство статинов не
оказывает выраженного специфического воздействия на соотношение
фракций малых и больших липопротеидов низкой плотности в крови.
Исследование RIO Lipids показало, что
применение римонабанта способно
значительно увеличить концентрацию в крови ЛВП и улучшить соотношение подфракций «малых» и «больших» ЛНП, существенно уменьшив
риск развития атеросклероза сосудистой стенки (рис. 12, 13).
К дополнительным благоприятным
воздействиям римонабанта на активность атеросклеротического процесса, выявленным в указанном исследовании, относят достоверное уменьшение выраженности воспалительных
показателей и увеличение концентрации в крови адипонектина.
В исследовании Adagio- Lipids было
показано, что применение римонабанта достоверно снижает выраженность висцерального ожирения и количество жировой ткани, являющихся
факторами высокого риска развития
дислипидемии и сахарного диабета.
Клиническая значимость коррекции кардиометаболических показателей с помощью римонабанта подтверждена в исследовании Stradivarius. Это рандомизированное двойное
слепое плацебо-контро­лируемое исследование, проведенное в 112 центрах Северной Америки, Европы и
Австралии, включало в себя 839 больных с абдоминальным ожирением и
метаболическим синдромом. В исследовании с помощью внутрисосудистого допплера исследовалось
состояние сосудистых атеросклеротических бляшек до и после 18-месяч­
ной терапии римонабантом. Показано, что терапия римонабантом вела
к достоверному уменьшению объема
атеромы (рис. 14). Особенно выраженные результаты отмечались у
больных с гипертриглицеридемией. Именно такого рода дислипидемия характерна для больных сахарным диабетом 2 типа.
Уже сейчас европейское медицинское агентство (EMEA) рекомендует
римонабант как добавку к диете и
физическим упражнениям для лечения пациентов с ожирением (ИМТ
≥30 кг/м2), или лиц с повышенной
массой тела (ИМТ >27 кг/м2) с сопутствующими факторами риска, такими как сахарный диабет 2 типа или
дислипидемия.
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
31
32
метаболический синдром
Рис. 14. Ос­нов­ные и вто­рич­ные ито­ги внутрисосудистого УЗИ
Римонабант зарегистрирован в РФ
как препарат для лечения сахарного
диабета 2 типа, особенно в фиксированной комбинации римонабант/
метформин. И это – начало клинического пути препаратов, модифицирующих активность мощной регуляторной системы организма человека.
В заключение хочется подчеркнуть,
что опыт воздействия конопли на
человека накапливался медициной в
течение многих столетий. Пытаясь
найти пути безопасной стимуляции
эндоканнабиноидной системы при
традиционном лечебном использовании конопли с целью облегчения последних минут жизни тяжелых больных, врачи обнаружили большую
значимость для медицины индустри­
ально-развитого общества альтернативного подхода. Этот подход, связанный с подавлением избыточной
активности эндоканнабиноидной системы, обещает большинству членов
этого общества возможность предотвращения ранней инвалидизации и
длительного сохранения высокого
уровня жизни. Повторяется классическая ситуация: «шел в комнату – попал
в другую». Человеческая цивилизация
кардинально изменила проблемы людей. Продление жизни, а не избавление от страданий – вот насущная проблема здравоохранения. Возникла новая реальность. Если хотите – Зазеркалье. Раньше так уже возникали многие
открытия, изменявшие человеческую
историю. В этот раз, возможно, такой
шанс выпал римонабанту!
Литература
1. Bliiher M., Engeli S, Rioting N, Berndt J,
Fasshauer M et al. Dysregulation of the Peripheral and Adipose Tissue Endocannabinoid System in Human Abdominal Obesity.
Diabetes , 2006; Vol. 55: 3053-3060.
2. Carey VJ. Walters ЕЕ, Colditz GA et al.
Body fat distribution and risk of non-insulin-dependent diabetes mellitus in
women. The Nurses’ Health Study. Am J
Epidemiol 1997; 145: 614-9.
3. Despres JP et al. Effects of rimonabant
on metaboli c risk factors in overweight
patients with dyslipidaemia. N Engl J
Med 2005; 353: 2121-2134.
4. Dospres J-P, Golay A, and Lars Sjostrorn
for the Rimonabant in Obesity-Lipids
Study Group. Effects of Rjmonabant on
Metabolic Risk Factors in Overweight Patients with Dyslipidemia. N Eng J of Med.,
2005,353: 2121-2134.
5. DuPont RL. Examining the debate on the
use of medical marijuana users. Proc Assoc
Am Physicians. 1999; 111: 166-172.
6. Fotd ЈS el al. Serum total cholesterol concentrations and awareness, treatment, and
control of hypercholesterolemia among US
adults: findings from the National Health
and Nutrition Examination Survey, 1999 to
2000. Circulation 2003: 107(17):2185-9.
7. Goldstein D. Benefical health effects of
modest weught loss Int J Obesity 1992,
16: 397-415.
8. Luc Van Gaal, Xavier Pi-Sunyer, JeaoPierre Despres, Christine McCarthy and Andre Schecn. Efficacy and Safety of Rimonabant for Improvement of Multiple Cardiometabolic Risk Factors in Overweight/Obese
Patients. Pooled 1-year data from the Rimonabant in Obesity (RIO) program. Diabetes Care, 2008, 31: S229-S240.
9. Mary Lynn Mathre. Therapeutic Cannabis.
A patient advocacy issue. American Journal
of Nursing, 2001, Vol. 101, No. 4, pp. 61-69.
10. Nissen S., Nicholls S., Wolski K et al. Effect
of Rimonabant on Progression of Atherosclerosis in Patients With Abdominal Obesity and Coronary Artery Disease. The
STRADIVARIUS Randomized Controlled
Trial. JAMA, 2008, Vol.299. 1547-1560.
11. Pagotto U, Marsicano G, Cota D,
Lutz B, Pasquali R: The emerging role of
the endocannablnoid system in endocrine regulation and energy balance Endocr Rev 2006, 27:73-100.
12. O’Riordan M. RIO-Diabetes: Rimonabant effective in patients with
type 2 diabetes. www.theheart.org.
13. Scheen A et al. Rimonabant improves
cardiometablic risk factors in overweight,
obese patients with type 2 diabetes irrespective of background oral antidiabetic therapy
(metformin or sulfonylureas). ADA 2006.
CONSILI­UM MEDICUM UKRA­INA
14. Wang Y et al. Comparison of abdominal adiposityand overall obesity in predicting risk of type 2 diabetes among
men. Am J Clin Nutr 2005; 81: 555-563.
15. Wilson Rl, Nicholl RA Endocannabinoid signaling in the brain. Science
2002; 296: 678-682.
16. Di Marzo V, BIfuIco M, De Prtrocellis I.
The endocannabinoid system and its
the­rapeutic exploitation. Nat Rev Drug
Discov 2004; 3: 771-84.
17. Cola D, Marsicano G, Tschop M, et al.
The endogenous cannabinoid system affects energy balance via central orexigenic
drive and peripheral lipogenesis. J Clin Invest 2003; 112:423-31.
18. Devane WA, Hanus L, Breuer A, et al. Isolation and structure of a brain constituent
that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992; 258: 1946-9.
19. Hanus L, Abu-Lafi S, Fride E, et al.
2-Arachidonyl glyeeryl ether, an endo­
genous agonist of the cannabinoid CB1
receptor. Pruc Natl Acad Sci USA 2001;
98: 3662-5.
20. Hewlett AC, Earth F, Bonner TI, et al. International Union of Pharmacology. XXVII.
Classification of cannabinoid receptors.
Pharmacol Rev 2002; 54: 161-202.
21. Fagotto U, Pasquali R. Fighting obesity
and associated risk factors by antagonising cannabinoid type 1 receptors.
Lancet 2005; 365: 1363-4.
22. Di Marzo V, Matias I. Endocannabinoid control of food intake and energy
balance. Nat Neurosd 2005; 8: 585-9.
23. Sugiura X Kondo S, Sukagawa A, et al.
2-Arachidonoylglycerol: a possible endo­
genous cannabinoidreceptor ligand in
brain. Biochem Biophys Res Commun
1995; 215: 89-97.
24. Gaoni Y, Mechoulam R. Hashish III: isolation, structure and partial synthesis of an
active constituent of hashish. J Am Chem Soc
1964; 86: 1646-7.
25. Despres J-P, Lemieux I, Alineras N.
Contribution of CBJ blockade to the
management of high-risk abdominal
obesity. Part II: The Endocannabinoids
and Regulation of Energy Balance; The
Endocannabinoid System: a Target for
Anti-Obesity Drugs. Int J Obes 2006;
30: S44-52.
26. Van Gaal LF, Rissanen AM, Scheen AJ,
et al. Effects of the cannabinoid-1 receptor Blоскeг rimonabant on weight reduction and cardiovascular risk factors
in overweight patients: 1-year experience from the RIO- Europe study. Lancet
2005; 365: 1389-97.
27. Pertwee RG. Pharmacology of cannabinoid CB1 and CB2 receptors. Pharmacol Ther 1997; 74: 129-80.
28. Cote M, Mauriege P, Bergeron J, et al.
Adiportectinemia in visceral obesity: impact on glucose tolerance and plasma lipoprotein and lipid level in men. J Clin
Endocrinol Metab 2005; 90: 1434-9.
Автор выражает признательность
за помощь при подготовке статьи
Кухаренко С.С., Ядрихинской М.Н.,
Дроздовой Е.Н., Шацкой О. А.
www.consili­ummedicum.com.ua
CM