Циклический синдром Кушинга

ОБЗОРЫ
Циклический синдром Кушинга
Проф., г.н.с. Е.И. МАРОВА, асп. И.А. ВОРОНКОВА1
Cyclic Cushing’s syndrome
E.I. MAROVA, I.A. VORONKOVA
ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
Cиндром циклический Кушинга — редкое заболевание, которое характеризуется неоднократными эпизодами повышения уровня кортизола, чередующимися с периодами нормальной его секреции. Так называемые циклы гиперкортицизма могут происходить регулярно или эпизодически с межциклическими промежутками, продолжительностью от
нескольких дней до нескольких лет. Большинство исследователей считают, что для того чтобы достоверно установить
диагноз циклического синдрома Кушинга, должны быть лабораторно определены 3 пика и 2 спада секреции кортизола. Циклический синдром Кушинга может быть как АКТГ-зависимым, так и АКТГ-независимым. Обзор 65 зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что причиной циклического синдрома Кушинга в 54% случаев является
кортикотропинома гипофиза, в 26% — АКТГ-эктопическая опухоль и примерно в 11% — опухоль надпочечников, в
9% случаев причина не выяснена. Патофизиология циклического синдрома Кушинга плохо изучена. Однако в ряде
случаев при двусторонней крупноузелковой гиперплазии надпочечников или кортикостероме надпочечника циклический синдром Кушинга патофизиологически обусловлен эктопическими или аномально экспрессированными рецепторами. У большинства пациентов с циклическим синдромом Кушинга имеются клинические проявления классического
гиперкортицизма, которые могут иметь как циклический, так и постоянный характер. У небольшого числа пациентов
с циклическим синдромом Кушинга клинические признаки отсутствуют. Колебания клинической картины и противоречивость данных гормональных тестов делают циклический синдром Кушинга трудно диагностируемым. Поэтому врачи
должны знать об этом клиническом синдроме и активно искать его у всех пациентов с подозрением на повышенную
продукцию кортизола, но нормальными лабораторными показателями. Частые измерения концентрации свободного
кортизола в моче или слюне — надежное и удобное средство диагностики при подозрении на циклический синдром Кушинга. Тесты стимулирования или подавления кортизола могут дать ложные результаты из-за спонтанного падения или
подъема уровня кортизола в сыворотке крови во время тестирования. Если циклический синдром Кушинга лабораторно
подтвержден, дальнейший диагностический поиск должен быть направлен на выявление причины данного заболевания.
Средняя продолжительность жизни больных с циклическим синдромом Кушинга неизвестна.
Ключевые слова: циклический синдром Кушинга, гиперкортицизм, гиперсекреция, кортизол, АКТГ, цикличность, периодичность, пики и спады секреции, нерегулярная секреция.
The cyclic Cushing’s syndrome is a rare disease characterized by multiple episodes of elevated cortisol levels alternating with
periods of its normal secretion. The so-called hypercorticism cycles may be either regular or episodic with intercycle intervals
as long as a few days to several years. Most researchers agree that the reliable diagnosis of cyclic Cushing’s syndrome should
be based on laboratory detection of 3 peaks and 2 falls of plasma cortisol level. Cyclic Cushing’s syndrome may be either
ACTH dependent or independent. A review of 65 verified cases indicates that this condition may be caused by pituitary corticotropinoma (54%), ectopic ACTH-producing tumour (26%), and adrenal tumour (roughly 11%). The cause of the disease
remains uncertain in 9% of the patients. Pathophysiological mechanisms of cyclic Cushing’s syndrome are poorly known. In
certain cases of bilateral macronodular adrenal hyperplasia or adrenal corticosteroma, it may be associated with the presence
of ectopic receptors or anomalous expression of normally located receptors. The majority of the patients presenting with cyclic
Cushing’s syndrome exhibit symptoms of classical hypercorticism that manifest themselves either on a permanent or cyclic
basis. In a small number of patients, clinical signs of cyclic Cushing’s syndrome are virtually absent. Variations of the clinical
picture and conflicting results of hormonal assays taken together make cyclic Cushing’s syndrome difficult to diagnose. Therefore, physicians must be aware of this condition and actively search for it in all patients believed to have an enhanced cortisol
production despite normal results of laboratory analysis. Frequent changes of urinary or salivary free cortisol levels are reliable
and convenient criteria for cyclic Cushing’s syndrome in patients suspected to have this condition. Results of cortisol stimulation or suppression tests are likely to lead to a false conclusion due to spontaneous falls and rises in serum cortisol levels at
the time of analysis. Given laboratory confirmation of cyclic Cushing’s syndrome, subsequent studies should be focused on the
elucidation of its cause. The average life expectancy of patients with cyclic Cushing’s syndrome remains to be determined.
Key words: cyclic Cushing’s syndrome hypercorticism, hypersecretion, cortisol, ACTH, cyclicity, periodicity, secretory peaks and
falls, irregular secretion.
У большинства больных с различными формами гиперкортицизма: АКТГ-зависимыми (болезнь
Иценко—Кушинга, аденома гипофиза, АКТГэктопический синдром) и АКТГ-независимыми
формами (аденома коры надпочечника и/или дву-
сторонняя микро-, макроузелковая гиперплазия)
клинические проявления заболевания постоянны и
зависят от скорости секреции кортизола надпочечником. Однако в небольшой подгруппе пациентов
с гиперкортицизмом такой же этиологии секреция
© Е.И. Марова, И.А. Воронкова, 2010
1
44
e-mail: Iya-v@yandex.ru
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2010
кортизола увеличивается только периодически.
Этот интермиттирующий характер проявлений гиперкортицизма, также называемый циклическим
синдромом Кушинга, может быть не распознан в
клинической практике.
Так называемые циклы гиперкортицизма могут
происходить регулярно или эпизодически, начиная
от нескольких дней до нескольких лет.
Впервые случай циклического синдрома Кушинга был описан в 1956 г. G. Birke [1], а в 1971 г.
R. Bailey впервые выделил циклический синдром
Кушинга как самостоятельное заболевание, сообщив о клиническом случае циклического течения
синдрома Кушинга у пациента с бронхиальным карциноидом [2, 3].
В настоящем обзоре представлены 65 зарегистрированных с 1960 г. в зарубежной литературе случаев циклического синдрома Кушинга [4].
У здорового человека секреция АКТГ и кортизола происходит циркадно. Содержание концентрации гормонов коры надпочечников в крови зависит
от разнообразных факторов: возраста, пола, фазы
сна, физических нагрузок, времени суток, времени
года и т.д. [5]. Наиболее заметна зависимость концентрации кортикостероидов от времени суток:
максимальная продукция в ранние утренние часы,
постепенное снижение в послеполуденное время и
минимальная продукция в позднее вечернее и ночное время [5]. Обычно максимальный выброс АКТГ
происходит между 4 и 6 ч утра, а пик кортизола регистрируется в 8 ч.
Можно выделить 4 основные фазы секреции кортизола [5]:
1. Фаза минимальной секреторной активности — 4 ч до сна и первые 2 ч сна.
2. Ночная фаза — 3—5 ч сна.
3. Фаза основной секреции длится 2 ч до пробуждения и 2 ч после него.
4. Фаза периодической активности — остальное
время бодрствования.
Однако секреция кортизола также подвержена
околосуточным ритмам. Выделяют ультра- и инфрадианные ритмы.
Ультрадианный ритм (продолжительность менее
24 ч) состоит из 6—9 очередей краткой секреции
кортизола с интервалами от 30 до 120 мин [4]. Эта
импульсная секреция кортизола длится в течение
второй половины периода сна и последующего времени утреннего пробуждения.
Инфрадианный ритм (длительность более 24 ч)
характеризуется низкой амплитудой концентрации
кортизола и продолжается от недели до нескольких
месяцев [4].
Факторы и механизмы, участвующие в формировании биоритмов включая околосуточный ритм,
до конца не изучены. Однако в настоящее время выделяют следующие факторы [5]: внутренний водиПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2010
тель ритма гипоталамуса, обеспечивающий синтез и
секрецию кортиколиберина; внутренний водитель
ритма в самом надпочечнике, который определяется его иннервацией, пищевым циклом, сменой дня
и ночи.
Критерии циклического синдрома Кушинга
Общепринятым критерием для диагностики
циклического синдрома Кушинга является наличие 3 пиков и 2 спадов секреции кортизола [4]. Эти
критерии применимы для некоторых пациентов и
трудно выполнимы в случаях, когда пауза между циклами значительно увеличена.
Продолжительность цикла гиперкортицизма
может быть как постоянной, так и варьировать от
нескольких дней до нескольких месяцев между разными циклами.
У пациентов с нерегулярной секрецией кортизола частота цикла может различаться от 10 раз в 3 мес
до 2 раз за 5 лет.
В течение фазы между циклами уровень кортизола в сыворотке может быть незначительно повышен, нормальный или даже ниже нормы.
Несколькими авторами были предложены различные варианты наименования циклического синдрома Кушинга [3, 6—8] и сделаны попытки классификации данного заболевания. Так, M. Shapiro и
соавт., анализируя данные 44 пациентов с циклическим синдромом Кушинга, представили классификацию этого заболевания, учитывая клинические
проявления и секрецию кортизола [9].
Категория 1: регулярный циклический гормоногенез с постоянными клиническими проявлениями.
Категория 2: регулярный циклический гормоногенез с периодическими клиническими проявлениями.
Категория 3: нерегулярный циклический гормоногенез с периодическими клиническими признаками и симптомами.
Категория 4: нерегулярный циклический гормоногенез с постоянными клиническими проявлениями.
В настоящее время термин «циклический синдром Кушинга» объединяет состояния как с регулярными, так и нерегулярными циклами гиперсекреции кортизола, независимо от различий в клинических проявлениях.
Распространенность
Ежегодная заболеваемость болезнью Кушинга
составляет 2 на 1 млн населения [10]. Циклический
синдром Кушинга — гораздо более редкое заболевание. Его распространенность, вероятно, недооценивается, так как циклический синдром Кушинга
легко пропустить. Кроме того, ранее описанные
спонтанные ремиссии синдрома гиперкортицизма
45
ОБЗОРЫ
Причины возникновения циклического синдрома Кушинга, по данным J. Meinardi и соавт. [4]
Число случаев (всего 65)
абс.
%
35
54
17
26
6
4
1
1
1
1
1
Причина
Аденома гипофиза
АКТГ-эктопический синдром Всего
Карциноид вилочковой железы
Бронхиальный карциноид
Карциноид поджелудочной железы
Карциноид почек
Карциноид желудка
Эпителиальная тимома
Феохромоцитома
Первичная патология надпочечников
Неизвестна
Без визуализации
Всего
2
7
Аденома
Двусторонняя мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников
Двусторонняя крупноузелковая гиперплазия коры надпочечников
Всего
3
3
в действительности могут быть результатом нераспознанного циклического гормоногенеза.
Результаты 3 небольших исследований свидетельствуют о том, что циклический синдром Кушинга в действительности более распространен,
чем ожидалось.
D. McCance и соавт. оценили уровень кортизола в сыворотке у 41 пациента с болезнью Кушинга.
Циклическая секреция кортизола была выявлена у
7 (17%) из них [11].
D. Streeten и соавт. пронаблюдали за 31 пациентом с болезнью Кушинга и также зафиксировали
периодический гиперкортицизм в 6 (19%) случаях
[12].
А. Atkinson и соавт. проследили за 14 пациентами с синдромом Кушинга в течение 2 лет при помощи частых измерений кортизола и документировали циклический гипергормоногенез у 5 (36%) из
них [2].
Данные, представленные в таблице, свидетельствуют, что аденомы гипофиза являются основными
причинами циклического синдрома Кушинга. При
этом АКТГ-эктопический синдром встречается в
2 раза реже, чем аденомы гипофиза. Патология надпочечников занимает 3-е место в структуре причин
данного заболевания. Следует отметить, что двусторонняя мелкоузелковая гиперплазия коры надпочечников (ГКН) — редкое заболевание, наблюдаемое главным образом у пациентов с комплексом
Карни.
Циклический синдром Кушинга встречается
также у детей и чаще всего наблюдается при адренокортикальной гиперплазии. Среди рассмотренных
46
11
1
6
9
случаев циклический синдром Кушинга описан у 10
детей и подростков (5 мальчиков и 5 девочек) в возрасте от 1 года до 17 лет. У 2 имелся кортикотропный
гипофиз, у 2 — карциноидные опухоли (карциноид
тимуса и почек), у 3 — двусторонняя пигментная
мелкоузелковая ГКН. У 3 остальных детей причину
заболевания найти не удалось [4].
Клиническая картина
Для циклического синдрома Кушинга характерны такие же клинические проявления, как при
классическом гиперкортицизме: диспластический
тип ожирения, мышечная атрофия, стрии, акне,
остеопороз, артериальная гипертензия, кардиомиопатия, нарушения деятельности нервной системы,
стероидный сахарный диабет, гирсутизм и аменорея
у женщин. Как и нециклический гиперкортицизм,
циклический синдром Кушинга встречается чаще у
женщин, чем у мужчин, причем соотношение между
ними составляет 3:1.
Заболевание, как правило, начинает проявляться в возрасте старше 40 лет, однако может встречаться с раннего младенчества до пожилого возраста (самому старшему пациенту 72 года) [4].
Следует обратить внимание, что длина цикла
гиперкортицизма при циклическом синдроме Кушинга варьировала в рассмотренной группе пациентов от 0,5 дня до 510 дней, при этом наибольшая
длительность наблюдается при аденоме гипофиза
[4]. Фаза между циклами гиперкортицизма различалась от одного до 2160 дней, достигая наибольшей
продолжительности при АКТГ-эктопическом синдроме [4].
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2010
Патофизиология
Патофизиология циклического синдрома Кушинга в значительной степени еще не известна. Существуют 3 теории его происхождения.
Предполагалось, что эпизодические кровоизлияния в кортикотропиному могут привести к периодическому гиперкортицизму [13]. В подтверждение
этой теории были найдены некрозы или кальцинаты
в удаленных кортикотропных аденомах у пациентов
с циклическим синдромом Кушинга [4].
Возможен и другой механизм — непостоянство
обратной отрицательной связи между опухолевой
гиперсекрецией АКТГ и секрецией кортизола [4].
Третья теория предполагает периодические
нарушения в секреции гормонов, влияющих на
секрецию АКТГ гипофизом. Это кортикотропинрилизинг-гормон (КРГ), а также трансмиттеры и
регуляторы системы кортиколиберин—АКТГ: норадреналин, адреналин, дофамин, ацетилхолин,
-аминомасляная кислота (ГАМК), гистамин и др.
Так, у некоторых пациентов с циклической болезнью Кушинга отмечался положительный эффект
после приема натрия вальпроата, агониста ГАМК,
которая ингибирует КРГ, не влияя на секрецию
АКТГ [4]. Таким образом, это может означать, что
КРГ играет важную патогенетическую роль в течении циклической болезни Кушинга.
Изменения центрального допаминергического
влияния могут также быть причиной циклической
болезни Кушинга [4]. Соответственно у пациентов
с данной патологией возможен эффективный ответ
на бромокриптин — агонист допамина [6].
В редких случаях циклический синдром Кушинга, обусловленный двусторонней крупноузелковой ГКН или кортикостеромой надпочечника,
может быть результатом экспрессии аномальных и/
или гиперэкспрессированных рецепторов в надпочечниках, таких как желудочно-кишечный ингибирующий пептид, -адренорецепторы, рецепторы
ЛГ/хГТ, а также избыточно функционирующие рецепторы, которые присутствуют в норме, такие как
V1-рецепторы вазопрессина, 5-НТ4 серотонина и,
возможно, рецепторы лептина, АТ1 ангиотензина II
[14].
Так, случаи транзиторного гиперкортицизма
были зарегистрированы в течение беременности
в связи с аномальной надпочечниковой ЛГ/хГТрецепторной экспрессией. Данная патология была
документирована у женщины с AКТГ-независимой
двусторонней узловой ГКН, у которой выявлялись
симптомы синдрома Кушинга только в периоды ее
четырех беременностей [14, 15].
Кроме того, циклический синдром Кушинга может зависеть от приема пищи вследствие эктопической экспрессии рецепторов желудочно-кишечного
ингибирующего пептида. Этот феномен был описан
у некоторых пациентов с AКТГ-независимой двуПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2010
сторонней узелковой ГКН. При этих условиях обнаруживается низкий уровень кортизола в сыворотке
при голодании и увеличивается после приема пищи
[14, 15]. В этом случае нет подлинного циклического характера гиперсекреции кортизола, а имеется
гиперкортицизм, индуцированный приемом пищи.
Следует отметить, что результаты малой дексаметазоновой пробы будут ложными, если выполнять ее
натощак [14].
Лабораторная диагностика
Результаты лабораторных исследований при циклическом и классическом гиперкортицизме очень
схожи.
Периодически возникающие гипокалиемия,
гипергликемия могут быть и у пациентов с циклическим синдромом Кушинга. Кроме того, периодический лейкоцитоз может быть одним из признаков
гиперкортицизма [4].
Уровни АКТГ и кортизола в плазме и свободного кортизола в моче у пациентов с циклическим
синдромом Кушинга варьируют в зависимости от
основной причины заболевания. Так, уровень АКТГ
минимален при аденоме надпочечника (0), достигая
наибольшего значения при АКТГ-эктопическом
синдроме (более 4000 пг/дл). При этом уровень свободного кортизола в моче превосходит референсные
значения и максимален при АКТГ-эктопическом
синдроме (более 115 000 нмоль/24 ч) [7]. Следует отметить, что эпизоды гиперкортицизма могут
сменяться фазой гипокортицизма, иногда даже
обусловливающие необходимость заместительной
терапии [7]. Редко при циклическом синдроме Кушинга может быть обнаружен дефицит кортикостероидсвязывающего глобулина — транскортина [4].
При подозрении на циклический синдром Кушинга важно регулярно измерять содержание кортизола в биологических жидкостях (моче, слюне,
крови). Тем не менее недостаточное количество измерений может привести к ошибочным результатам
(заниженным показаниям уровня кортизола). Наиболее доказательным методом в этом случае является определение свободного кортизола в суточной
моче, рассчитанном на креатинин [16].
Кроме того, регулярные измерения свободного
кортизола в слюне могут быть полезными для верификации диагноза синдрома Кушинга циклического
течения [4, 8]. Высокая корреляция концентрации
свободного кортизола в слюне вечером с уровнем
кортизола в плазме и уровнем свободного кортизола
в моче оказывает большую помощь в диагностике
[17].
У пациентов с циклическим синдромом Кушинга результаты диагностических тестов, таких
как большая дексаметазоновая проба и проба с десмопрессином, являются сомнительными, поскольку зависят от фазы заболевания. Например, тест с
47
ОБЗОРЫ
дексаметазоном, выполненный в фазе окончания
цикла гиперкортицизма, может свидетельствовать
о том, что выработка кортизола не подавляется или
даже увеличивается [4, 16]. Так, в работе С. Stratakis
и соавт. был показан парадоксальный ответ на прием дексаметазона (при проведении пробы Лиддла) с
увеличением экскреции кортизола при диагностике первичной пигментной узелковой адренокортикальной болезни, что отличает пациентов с данной
патологией от пациентов с другими формами АКТГнезависимого синдрома [18].
При подозрении на эктопическую AКТГсекрецию проводят биохимические исследования
для обнаружения маркеров нейроэндокринных опухолей, определяя уровни хромогранина А, серотонина, 5-гидроксииндолуксусной кислоты (5-ОИУК)
в суточной моче, гастрина и инсулина в сыворотке
крови, инсулиноподобного фактора роста 1-го типа,
тартрат-резистентной кислой фосфатазы (5b TRAР5b), нейроспецифической энолазы (NSE), биологически активной цельной молекулы паратгормона
(PTH intact) в сыворотке крови, кальцитонина и
ионизированного кальция.
Топическая диагностика
Очевидно, что, как в случае классического гиперкортицизма, так и циклического синдрома Кушинга, показания к выполнению визуализирующих
исследований должны быть основаны на результатах гормональных исследований.
Основными методами топической диагностики
при болезни Иценко—Кушинга циклического течения можно считать магнитно-резонансную томографию (МРТ) или/и компьютерную томографию
(КТ) головного мозга и надпочечников. Обнаружение кортикотропиномы представляет сложную задачу из-за ее небольших размеров (от 2,0 до 10 мм).
К прямым и косвенным признакам аденомы гипофиза по данным МРТ или КТ относятся повышение
интенсивности сигнала от ткани опухоли, смещение
воронки в сторону, противоположную локализации
аденомы, асимметрия гипофиза, выбухание вверх
его контура, замедление накопления тканью гипофиза контрастного вещества. Эти признаки определяют локализацию опухоли, ее распространение
за пределы турецкого седла и степень вовлечения
окружающих структур [19].
У 80—85 % пациентов с болезнью Иценко—
Кушинга обнаруживают микроаденому (диаметром
менее 10 мм) и только у 10—15% пациентов визуализируется макроаденома [19]. В небольшом числе
случаев выявляется не аденома, а гиперплазия кортикотрофов, которая может быть диффузной или
узелковой и на МРТ представляет собой неоднородность гипофиза без увеличения его объема [19].
При циклическом синдроме Кушинга кортикотропиномы были обнаружены у 35 пациентов из 65 (что
48
составило 54% от всех случаев циклического гиперкортицизма).
При визуализации надпочечников при болезни Иценко—Кушинга с помощью КТ или МРТ
наблюдается увеличение их линейных размеров
(утолщение ножек и длины) у 60—70% пациентов,
наличие узелков (1—3 мм) в одном или двух надпочечниках, неровность размеров, фестончатость
контуров надпочечников без четкой визуализации
узлов, повышение плотности железы более 20 Н.
Отсутствие изменений структуры и размеров надпочечников встречается у 15—20% больных с болезнью
Иценко—Кушинга [19].
При ультразвуковом исследовании (УЗИ) надпочечников выявляют диффузную или диффузноузелковую ГКН, однако по сравнению с КТ УЗИ обладает меньшей разрешающей способностью.
Для подтверждения/опровержения гипофизарного происхождения гиперсекреции АКТГ, помимо
МРТ головного мозга, весьма ценным является селективный забор крови из нижних каменистых синусов [20].
Для топической диагностики аденомы надпочечника или микро-, макроузелковой ГКН основным методом является КТ, в ряде случаев (особенно
при большой опухоли) информативно УЗИ [10].
Визуализация эктопических AКТГ-секретирующих опухолей может оказаться сложной, поскольку почти у 15% пациентов источник эктопической продукции АКТГ не находят [21]. Рекомендуемый диагностический подход в данном случае — КТ
или МРТ органов шеи, легких, средостения, органов
брюшной полости. МРТ представляется более предпочтительным, так как позволяет обнаружить бронхиальную карциноидную опухоль, не распознанную
при КТ. Важно, что при КТ-сканировании переднего средостения остаток тимуса и мелкие карциноидные опухоли тимуса могут иметь похожие признаки,
особенно у молодых людей, что приводит к потенциально неправильному диагнозу [22].
Сцинтиграфия с октреосканом (аналог соматостатина, меченный индием-111) обладает лишь
49% чувствительностью для диагностики АКТГэктопической опухоли, по данным Национального
Института здоровья США [21]. Кроме того, за немногими исключениями данная методика в целом
не позволяет выявлять опухоли, не распознанные
при КТ и МРТ [21].
Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)
с 18-фтордезоксиглюкозой может оказаться полезной, однако ее значение до конца не оценено [23,
24].
Для выявления карциноидных опухолей весьма
ценно использование ПЭТ с предшественником серотонина 11C-5-HTP (5-гидрокситриптофан, меченный 11C), но это исследование проводится лишь в
нескольких центрах [24].
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2010
Из опыта Научного института здоровья США
стало ясно, что положительный результат одного
визуализирующего исследования иногда приводит к ложному результату, в то время как положительные результаты нескольких исследований подтверждают наличие истинной эктопической AКТГсекретирующей опухоли [21, 25]. Все это свидетельствует в пользу применения различных визуализирующих методов.
Дифференциальный диагноз
Диагностика циклического синдрома Кушинга
затруднена, так как клинические проявления весьма
различны и индивидуальны и даже могут отсутствовать у некоторых пациентов с циклическим синдромом Кушинга.
Дифференциальный диагноз циклического синдрома Кушинга следует проводить со следующими
заболеваниями: псевдо-Кушинг, медикаментозный
гиперкортицизм.
Псевдо-Кушинг характеризуется клинической и
биохимической картинами, напоминающими гиперкортицизм, которые устраняются после разрешения основных причин, вызвавших его [26].
Депрессии и злоупотребление алкоголем являются основными причинами псевдо-Кушинга.
Данные расстройства могут вызывать обратимые
изменения в системе гипоталамус—гипофиз—кора
надпочечников, что имеет весьма большое значение
при проведении дифференциального диагноза с циклическим синдромом Кушинга [26].
Пациенты в состоянии «большой депрессии»
могут характеризоваться нарушением секреции кортизола [5]. Наряду с увеличением базальной секреции АКТГ и кортизола у них отсутствует суточный
ритм [5]. Ответ кортизола в сыворотке на индуцированную инсулином гипогликемию, как правило,
положителен у лиц с депрессией, в то время как этот
ответ отрицателен у большинства пациентов с синдромом Кушинга [5, 27]. Чувствительность системы
гипоталамус—гипофиз—кора надпочечников к экзогенным глюкокортикоидам у больных с депрессией снижена. Таким образом, у данных пациентов
будет определяться недостаточное подавление кортизола в моче и сыворотке крови в ответ на введение
дексаметазона [5, 28].
Алкогольный псевдо-Кушинг — кушингоидный
синдром, вызванный длительным приемом алкоголя — патологическое состояние, обусловленное
прогрессирующим снижением метаболической
функции печени в результате хронической алкогольной интоксикации. Нарушение работы печени,
в частности, проявляется уменьшением образования транскортина — белка, в норме связывающего
кортизол и ограничивающего продолжительность
его действия. Другой причиной гиперкортизолемии
является снижение скорости внутрипеченочного
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2010
метаболизма кортизола, наблюдаемое у больных
хроническим алкоголизмом. Хронический дефицит
транскортина и снижение клиренса кортизола приводят к продолжительному превалированию в крови
свободной фракции кортизола, биологическое действие которого формирует клинический симптомокомплекс заболевания.
При гормональном обследовании отмечается небольшое повышение содержания кортизола в
крови и свободного кортизола в суточной моче на
фоне нормального или несколько подавленного
уровня АКТГ. Дифференциальной диагностике помогает проведение малой дексаметазоновой пробы.
Достоверное снижение уровня свободного кортизола в утренней крови после ночного приема 1 мг
дексаметазона позволяет отличить эту патологию от
истинного гиперкортицизма [29].
Медикаментозный гиперкортицизм. Поводом
для подозрения на медикаментозный гиперкортицизм служат данные анамнеза о применении синтетических глюкокортикоидов внутрь, внутривенно,
внутримышечно, ингаляционно, в виде глазных
капель, мазей, внутрисуставных инъекций при
различных заболеваниях (ревматоидный артрит,
системная красная волчанка, склеродермия) при
хронических заболеваниях легких (бронхиальная
астма), аутоиммунных заболеваниях системы крови
(тромбоцитопения, гипо- и апластическая анемия),
хронических заболеваниях почек и печени при патологии кожи и др.
Прерывистый режим приема синтетических
глюкокортикоидов в больших дозах, превышающих
физиологические, может вызывать клиническую
картину циклического синдрома Кушинга. При
этом в гормональном анализе крови определяются
низкие уровни АКТГ и кортизола.
Свободный кортизол в моче по-прежнему измеряется при помощи радиоиммунного анализа во
многих лабораториях. Данный тип исследования
показывает перекрестную реактивность синтетических глюкокортикоидов.
При подозрении на медикаментозный синдром
Кушинга целенаправленно измеряют уровень кортизола в моче с помощью газовой хроматографии/
масс-спектрометрии, позволяющей отличить кортизол от синтетических глюкокортикоидов [4].
Лечение
Лечение больных с циклическим синдромом
Кушинга зависит от вызвавшей его причины и подобно лечению больных с классическим гиперкортицизмом.
В случае обнаружения кортикотропиномы при
МРТ применяют нейрохирургическое лечение при
возможности проведения инвазивного эндоскопического вмешательства, которое является основным
для лечения болезни Кушинга [14, 30].
49
ОБЗОРЫ
Облучение гипофиза, которое может включать
обычное облучение или новые методики применения стереотаксической радиохирургии (гамма-нож
или линейный ускоритель, протонный пучок), является вариантом лечения болезни Иценко—Кушинга
в отсутствие визуализации кортикотропиномы [20,
31]. В отсутствие стойкой ремиссии заболевания
двусторонняя адреналэктомия может быть вариантом лечения.
В случае эктопического АКТГ-синдрома удаление первичного очага может оказаться более
сложным и часто зависит от точной локализации
АКТГ-секретирующей опухоли. Если, исчерпав все
возможные визуализирующих исследований, не
удается локализовать AКТГ-секретирующее образование, можно прибегнуть к двусторонней адреналэктомии.
Если прямое удаление первичного очага, ответственного за гиперсекрецию AКТГ, и двусторонняя
лапароскопическая адреналэктомия не представляются возможными или противопоказаны, требуется
медикаментозная терапия ингибиторами стероидогенеза [10, 20].
При AКТГ-эктопическом синдроме может быть
рассмотрено лечение аналогами соматостатина в
целях подавления повышенной секреции АКТГ и
глюкокортикоидов [31, 32].
Обсуждается вопрос потенциального преимущества использования соматостатин-рецепторориентированной радионуклидной терапии для
AКТГ-секретирующих опухолей [4].
Односторонняя лапароскопическая адреналэктомия оправданна в случае односторонней аденомы
надпочечников, в то время как у больных с двусторонней узелковой ГКН должны быть удалены оба
надпочечника [4].
Прогноз
Средняя продолжительность жизни больных с
циклическим синдромом Кушинга неизвестна, потому что не существует хорошо разработанных когортных исследований по данной теме.
У пациентов с циклической болезнью Кушинга,
которые подверглись нейрохирургическому вмешательству, рецидивы заболевания возникали в 63%
случаев, ремиссия же достигалась лишь в 25% [4], в
то время как после трансназальной аденомэктомии
пациентов с классической болезнью Кушинга ремиссия наступала в 80% [33].
Заключение
Циклический синдром Кушинга является редким заболеванием, которое характеризуется неоднократными эпизодами повышения уровня кортизола,
чередующимися с периодами нормальной его секреции. Патофизиология его еще мало изучена.
Циклический синдром Кушинга может быть как
АКТГ-зависимым, так и АКТГ-независимым, его
следует отличать от псевдо-Кушинга и медикаментозного гиперкортицизма.
ЛИТЕРАТУРА
1.
Atkinson A.B. Optimum Strategy for Managing Cyclic Cushing’s
disease. Meet the professor and case management forum
handouts — 91-annual meeting 2009; 22—23.
2.
Atkinson A.B., Kennedy A.L., Carson D.J. et al. Five cases of cyclical Cushing’s syndrome. Br Med J 1985; 291: 1453—1457.
3.
Bailey R.E. Periodic hormonogenesis-a new phenomenon. Periodicity in function of a hormoneproducing tumour in man. J Clin
Endocrinol 1971; 32: 317—327.
4.
Meinardi J.R., Wolffenbutte B.H.R. and Dullaart R.P.F. Cyclic
Cushing’s syndrome: a clinical challenge. Eur J Endocrinol 2007;
157: 3: 245—254.
5.
Гончаров Н.П., Колесникова Г.С. Кортикостероиды: метаболизм, механизм действия и клиническое применение. М
2002; 17—25.
6.
Adachi M., Takayanagi R., Yanase T. et al. Cyclic Cushing’s disease in long-term remission with a daily low dose of bromocriptine. Intern Med 1996; 35: 207—211.
7.
Liebowitz G., White A., Hadani M., Gross D.J. Fluctuating
hyper-hypocortisolaemia: a variant of Cushing’s syndrome. Clin
Endocrinol 1997; 46: 759—763.
8.
Mosnier-Pudar H., Thomopoulos P., Bertagna X. et al. Longdistance and long-term follow-up of a patient with intermittent
50
Cushing’s disease by salivary cortisol measurements. Eur J
Endocrinol 1995; 133: 313—316.
9.
Shapiro M.S., Shenkman L. Variable hormonogenesis in Cushing’s syndrome. Quart J Med 1991; 79: 351—363.
10. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология.
М 2007; 189.
11.
McCance D.R., Gordon D.S., Fannin T.F. et al. Assessment of endocrine function after transsphenoidal surgery for Cushing’s disease. Clin Endocrinol 1993; 38: 79—86.
12. Streeten D.H., Anderson G.H. Jr, Dalakos T., Joachimpillai A.D.
Intermittent hypercortisolism: a disorder strikingly prevalent after
hypophysial surgical procedures. Endocrine Pract 1997; 3: 123—
129.
13. Mantero F., Scaroni C.M., Albiger N.M. Cyclic Cushing’s syndrome: an overview. Pituitary 2004; 7: 203—207.
14. Марова Е.И, Беляева А.В., Иловайская И.А. Роль эктопированных рецепторов коры надпочечников в патогенезе
АКТГ-независимого синдрома Кушинга. Пробл эндокринол
2008; 1: 40—45.
15. Lacroix A., Ndiaye N., Tremblay J., Hamet P. Ectopic and abnormal hormone receptors in adrenal Cushing’s syndrome. Endocrine Rev 2001; 22: 75—110.
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2010
16. Stewart P.M., Venn P., Heath D.A., Holder G. Cyclical Cushing’s
syndrome. Br J Hospital Med 1992; 48: 186—187.
17.
Yaneva M., Mosnier-Pudar H., Dugue M.A. et al. Midnight salivary
cortisol for the initial diagnosis of Cushing’s syndrome of various
causes. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3345—3351.
18. Stratakis C.A., Sarlis N., Kirschner L.S. et al. Paradoxical response
to dexamethasone in the diagnosis of primary pigmented nodular
adrenocortical disease. Ann Intern Med 1999; 131: 8: 585—591.
19. Воронцов А.В. Магнитно-резонансная томография в диагностике патологии гипоталамо-гипофизарной системы и надпочечников: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М 2001; 10—14,
28—30, 34—37.
20. Кадашев Б.А. Аденомы гипофиза. Клиника, диагностика,
лечение. М 2007; 82—97, 130—139, 189—250, 301—303, 322—
342, 347—352.
21. Ilias I., Torpy D.J., Pacak K. et al. Cushing’s syndrome due to
ectopic corticotropin secretion: twenty years’ experience at the
National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90:
4955—4962.
22. Hanson J.A., Sohaib S.A., Newell-Price J. et al. Computed tomography appearance of the thymus and anterior mediastinum
in active Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:
602—605.
23. Kumar J., Spring M., Carrol P.V. et al. 18 Flurodeoxyglucose positron emission tomography in the localization of ectopic ACTHsecreting neuroendocrine tumours. Clin Endocrinol 2006; 64:
371—374.
24. Pacak K., Eisenhofer G., Goldstein D.S. Functional imaging of endocrine tumors: role of positron emission tomography. Endocrine
Rev 2004; 25: 568—580.
ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2010
25. Pacak K., Ilias I., Chen C.C. et al. The role of [(18)F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography and [(111)In]-diethylenetriaminepentaacetate-D-Phe-pentetreotide scintigraphy in
the localization of ectopic adrenocorticotropin-secreting tumors
causing Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 2004;
89: 2214—2221.
26. Newell-Price J., Trainer P., Besser M., Grossman A. The diagnosis and differential diagnosis of Cushing’s syndrome and pseudoCushing’s states. Endocrine Rev 1998; 19: 647—672.
27. Arnaldi G., Angeli A., Atkinson A.B. et al. Diagnosis and complications of Cushing’s syndrome: a consensus statement. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 5593—5602.
28. Yanovski J.A., Cutler G.B. Jr, Chrousos G.P., Nieman L.K. The
dexamethasone-suppressed corticotropin-releasing hormone
stimulation test differentiates mild Cushing’s disease from normal
physiology. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 348—352.
29. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пронин В.С. и др. Клиника и
диагностика эндокринных нарушений. М 2005; 139.
30. Boscaro M., Barzon L., Fallo F., Sonino N. Cushing’s syndrome.
Lancet 2001; 357: 783—791.
31. Estrada J., Boronat M., Mielgo M. et al. The long-term outcome of
pituitary irradiation after unsuccessful transsphenoidal surgery in
Cushing’s disease. New Engl J Med 1997; 336: 172—177.
32. von Werder K., Muller O.A., Stalla G.K. Somatostatin analogs in
ectopic corticotropin production? J Clin Endocrinol Metab 1996;
45: 129—131.
33. Orth D.N. Cushing’s syndrome. New Engl J Med 1995; 332: 791—
803.
51