Лекция 8 Надпочечники

Лекция 8 Надпочечники Вопросы • 
• 
• 
• 
• 
• 
Строение надпочечников (НП) Гипоталамус-­‐гипофиз-­‐надпочечники Корковое вещество НП Мозговое вещество НП Гормоны НП Стресс Схема строения железы Надпочечники •  парные органы L 5 см, m 10-­‐20 г •  две части: корковая и мозговая –  разное происхождение и строение, но в ходе филогенеза объединились в единый орган •  мозговая часть производит адреналин и норадреналин •  корковая часть производит стероидные гормоны: минералокортикоиды, глюкокортикоиды, а н д р о г е н ы ( т е с т о с т е р о н ) , э с т р о г е н ы и прогестерон. Надпочечники •  Гормоны (особенно кортизол) необходимы для многих процессов обмена веществ в нормальных условиях и при внезапных сильных нагрузках – стрессе, физической работе, эмоциональном, умственном напряжении, во время болезни Гормоны надпочечников •  Минералокортикоиды (альдостерон) –  влияют на водно-­‐солевой обмен (контролируют уровень натрия в крови), –  усиливают воспалительные процессы и –  способствуют образованию коллагена. •  Глюкокортикоиды (кортизол) –  стимулируют фосфорилирование, –  влияют на обмен углеводов и –  повышают сопротивляемость организма к воздействиям факторов окружающей среды. –  Их избыток ведет к массовому распаду лимфоцитов, вызывая лимфопению и эозинопению. •  Физиологическая роль стрессорного выброса глюкокортикоидов заключается, по-­‐видимому, в отсечении возможности перерастания иммунного ответа в аутоиммунную реакцию. –  Одновременно глюкокортикоиды уменьшают проницаемость капилляров, ослабляют фагоцитоз, подавляют образование коллагена и, следовательно, воспалительную реакцию и формирование рубцовой ткани. Части надпочечников •  Корковая часть развивается на 5 нед беременности как выпячивание целодермального эпителия (мезотелия) по обе стороны корня брыжейки. –  Из них образуются интерреналовые тела, являющиеся не только зачатками корковой части надпочечников, но и гонад, что объясняет химическое сродство между адренокортикальными и половыми гормонами. •  Особенностью формирования железистых клеток коры надпочечников является строение их митохондрий. –  Внутренняя мембрана митохондрий образует кристы в виде трубочек. В них протекает синтез стероидных гормонов. Здесь же локализованы ферменты, обеспечивающие превращение холестерина в прегнинолон, секреция которого усиливается под влиянием АКТГ гипофиза. Кора надпочечников •  выделяют клубочковую, пучковую и сетчатую зоны, к а ж д а я и з к о т о р ы х о б л а д а е т о т н о с и т е л ь н о й автономностью. –  в зонах вырабатываются гормоны, различающиеся как по химическим, так и по физиологическим характеристикам. •  П р о д у к т а м и к л у б о ч к о в о й з о н ы я в л я ю т с я минералокортикоиды -­‐ их производство идет в малодифференцированных клетках, расположенных под капсулой до пучковой и сетчатой зонами. Пучковая зона производит глюкокортикоиды, а сетчатая зона – половые стероиды. Надпочечники •  Корковое вещество – 3 зоны (более 30 стероидов): –  Клубочковая 15 % –  Пучковая 75 % –  Сетчатая 1 – серозная оболочка; 2 – клубочковая; 3 – пучковая; 4 – сетчатая зона; 5 – артерия. Мозговая часть надпочечников •  Немного позже начала развития корковой части развивается мозговая часть надпочечников. –  из эмбриональных структур спинного мозга к будущим симпатическим ганглиям мигрируют нейробласты, которые дифференцируются в симпатобласты и хромаффинобласты. •  Симпатобласты -­‐ это будущие симпатические ганглии и параганглии (аортальные и брюшные, солнечного сплетения, пограничного симпатического ствола, каротидных телец, почек, матки, семенников). •  Хромаффинобласты -­‐ это будущие хромаффинные клетки. •  На 6 нед беременности часть хромаффинобластов перемещается к интерреналовым телам и, внедряясь в них, образует мозговое вещество надпочечников. С этого момента хромаффинобласты производят адреналин. Мозговая часть надпочечников •  Между хромаффинными клетками расположены окончания аксонов симпатических нейронов. •  Таким образом, для мозговой части надпочечников характерно невральное происхождение, т.е. это измененные симпатические ганглии. Надпочечники •  М о з г о в о е в е щ е с т в о ( 2 0 % ж е л е з ы ) – х р о м а ф ф и н н а я т к а н ь , и н н е р в и р у е т с я х о л и н е р г и ч е с к и м и п р е г а н г л и о н а р н ы м и волокнами •  В состоянии повышенного возбуждения, боли, п е р е о х л а ж д е н и я , с т р е с с а – в ы д е л я е т с я адреналин, который усиливает эффекты СНС Гипофункция надпочечников •  Угнетение функций коры и мозговой части надпочечников в е д е т к н а д п о ч е ч н и к о в о й н е д о с т а т о ч н о с т и , гормональным, метаболическим, неврологическим, сердечно-­‐сосудистым нарушениям, а также нарушениям развития и функционирования репродуктивных органов. •  Кортикотропин – релизинг – гормон КРГ/CRF: •  Пептид из 41 АК •  Вклад в интеграцию стресса на уровне «двух осей» (стимуляция выпуска АКТГ и адреналина) •  Нейропептид в ЦНС, вовлеченный в когнитивные функции КРГ •  С и н т е з и р у е т с я в м е л к о к л е т о ч н о й ч а с т и паравентрикулярных ядер •  В стволе мозга, легких, НП, ЖКТ •  Секреция связана с лимбической системой, обучением, памятью, эмоциями •  ИЛ-­‐1, ИЛ-­‐2, ФНО усиливают выработку КРГ Множественное действие КРГ •  Активация гипоталамо-­‐гипофиз-­‐надпочечной оси – главная особенность ответа организма на стресс. •  Основной гипоталамический медиатор этого ответа КРФ=КРГ=CRH=CRF -­‐ нейропептид, состоящий из 41 аминокислоты. •  КРФ играет ключевую роль в адаптации организма к острому физическому и психологическому стрессу, стимулируя посредством адренокортикотропного г о р м о н а ( А К Т Г ) г и п о ф и з а с е к р е ц и ю глюкокортикоидов надпочечниками. •  Участвует в управлении АНС, др. процессов в ЦНС •  При стрессе возбуждает центры АНС, тормозит пищевое, половое поведение Множественное действие КРГ ПОМК •  ПРО-­‐ОПИО-­‐МЕЛАНО-­‐КОРТИН → АКТГ + α-­‐, β-­‐ и γ-­‐МСГ + β-­‐эндорфин ПОМК – продукт кортикотропных клеток гипофиза (3 % всех клеток аденогипофиза) Ген ПОМК экспрессируется также в др. отделах ЦНС, мозговом веществе НП, половых железах, эпителии бронхов ПК – прогормонконвертаза,
КППП – кортикотропинподобный промежуточный пептид
Синтез и высвобождение ПОМК в клетке аденогипофиза Биосинтез ПОМК пептидов АКТГ •  Стимулируют: КРГ+, АДГ+, НА+, ХЦК+, ангиотензин II+, ВИП+ •  Тормозят: соматостатин – •  АКТГ –  управляет ферментными процессами синтеза глюкокортикоидов НП –  оказывает липолитическое действие –  усиливает пигментацию кожи •  влияет на синтез меланина •  ускоряет транспорт пигмента в клетки эпидермиса АКТГ •  Внутри самой молекулы АКТГ специфические последовательности отвечают за определенные частные функции •  АКТГ 1-­‐13 – за активность МСГ •  АКТГ 4-­‐9 – за нейромедиаторные эффекты в ЦНС •  АКТГ 1-­‐24 – за биоактивность в коре НП, жировой ткани •  АКТГ 25-­‐39 – за видовую специфичность Суточный ритм секреции АКТГ Циклопентанпергидрофенантрен (А) и холестерол (Б) Циклопентанпергидрофенантрен=стеран — насыщенный тетрациклический углеводород. Его различные замещённые производные — стероиды. Ядро стерана лежит в основе строения холестерина, желчных кислот, стероидных гормонов, сердечных гликозидов Синтез стероидных гормонов Пути синтеза стероидных гормонов Кортикоиды Кортикостерон
Кортизол •  95 % глюкокортикоидов человека, 5 % - кортикостерон
•  Эффекты: диабетическое действие:
–  в печени – глюконеогенез
–  тормозит транспорт глюкозы и ее расход
•  снижает чувствительность к действию инсулина
•  катаболическое действие на мыщцы, кости, лимфоидную ткань
–  снижает транспорт АК в клетки
–  снижает продукцию РНК
•  липолитическое действие
•  тормозит иммунные процессы
–  блокирует воспалительный компонент аллергической реакции
–  влияние на тимус и лимфатические узлы
• 
• 
• 
• 
влияет на количество клеток крови
усиливает действие эндогенных сигнальных веществ
индуцирует ферменты в мозговом веществе НП
повышает восприимчивость к раздражителям
Кортизол и цитокины Действие глюкокортикоидов определяется несколькими механизмами: •  стимуляцией фенилаланин-­‐метил-­‐ трансферазы, обеспечивающей синтез адреналина из норадреналина в надпочечниках; • 
• 
торможением обратного захвата катехоламинов и снижением на периферии уровня ферментов метаболизма катехоламинов катехол-­‐O-­‐
метилтрансферазы и моноаминоксидазы; • 
• 
ТГ – тирозингидроксилаза, ДБГ – дофамин-βгидроксилаза, ФНМТ – фенилэтаноламин-Nметилтрансфераза
повышением количества и сродства к агонистам β-­‐
адренорецепторов в гладкомышечных клетках сосудов; повышением сопряжения этих рецепторов с G-­‐
белками и индуцированного синтеза цАМФ Регуляция уровня кортизола и адреналина в плазме Половые стероиды НП •  Дегидроэпиандростерон, андростендион •  Тестостерон (у женщин – основная доля) •  Прогестерон •  Эстрогены Половые стероиды НП Усиление продукции тестостерона из дегидроэпиандростерона и андростендиона, (например, при наличии андрогенпродуцирующей опухоли), часто приводит к гирсутизму и даже вирильности. Минералокортикоиды •  Регуляция: Ангиотензин II +, гиперкалиемия +, ПНГ –
•  Факторы, играющие роль в продукции альдостерона:
– 
– 
– 
– 
Увеличение концентрации внеклеточного калия +
Увеличение активности ренин-ангиотензиновой системы +
Увеличение концентрации внеклеточного натрия –
АКТГ, необходим для синтеза, но слабо влияет на скорость секреции
•  Функция: влияние на электролитный состав внеклеточной жидкости:
–  Увеличивает всасывание натрия и секрецию калия
–  Действует на синтез ферментов и транспортных белков для ионов
•  Место действия: в почках, ободочной кишке, потовых, слюнных
железах
•  Нарушения:
–  при избытке альдостерона: изменение возбудимости мембран, кардиотоксикоз –
аритмии, легкий алкалоз
–  при дефиците: резкое снижение объема крови, внеклеточной жидкости,
уменьшение сердечного выброса, кардиогенный шок
Мозговой слой НП •  Мозговой слой надпочечников (substan…a medularis) •  внутренняя часть НП, состоящая из хромаффинной т к а н и ( т а к ж е п р е д с т а в л е н а в о б л а с т и н е к о т о р ы х с и м п а т и ч е с к и х ганглиев и параганглиев) •  1 г •  6 мг катехоламинов; 85% адреналин Гормоны мвНП Гормоны мозгового слоя надпочечников: адреналин и норадреналин •  соотношение адреналина и норадреналина в везикулах 4:1 •  адреналина в плазме крови здорового человека в покое 0,05 нг/мл •  стресс повышает уровень гормона в плазме в 10-­‐20 раз и более •  Синтез из тирозина до адреналина возможен только в хромаффинных клетках мозгового слоя надпочечников, некоторых нейронах экстраадреналовой ткани и ЦНС. –  для синтеза адреналина из норадреналина необходимы глюкокортикоиды •  Полупериод циркуляции в крови составляет около минуты •  α-­‐ и β-­‐рецепторы, тип 1 и тип 2 для каждого –  сужение сосудов желудочно-­‐кишечного тракта при стрессе происходит вследствие активации α-­‐рецепторов, а расширение сосудов в мышцах – β-­‐рецепторов –  адреналин в основном действует через β-­‐адренорецепторы –  норадреналин действует и через α-­‐, и через β-­‐адренорецепторы. •  КА быстро захватываются тканями, особенно сердцем, селезенкой, легкими и надпочечниками, где депонируются или разрушаются •  (90% инактивируется путем обратного захвата, 10% подвергаются ферментативной инактивации) Синтез КА Механизм действия КА белок, который у человека кодируется геном Gnas, является стимулирующей альфа-­‐
субъединицей (GS-­‐α) G белка, ключевым компонентом многих путей передачи сигнала Sor…ng nexin-­‐13 ген – белок, регулятор G белков, ГТФазной активности альфа субъединицы, влияет на везикулярный транспорт Механизм действия КА Аррестин -­‐ белок сетчатки глаз, контролирующий светочувствительность родопсина путем связывания с ним Роль катехоламинов (КА) •  контроль углеводного и жирового обмена, •  регуляция –  деятельности сердечно-­‐сосудистой системы, –  функции гладкой мускулатуры (регуляция тонуса бронхов), –  свертывании крови , •  мобилизация "острых" адаптивных реакций организма (гормоны срочного приспособления к действию сильных раздражителей, при участии адреналина, норадреналина мобилизуются все силы организма для противостояния чрезвычайным условиям) •  действуя на адренорецепторы эпителиальных, тучных, секреторных к л е т о к и б а з о ф и л о в , К А п р и в о д я т к у г н е т е н и ю с е к р е ц и и провоспалительных медиаторов и слизи, уменьшению выраженности воспалительных реакций, снижению отека Мозговой слой НП и СНС М о з г о в о е в е щ е с т в о н а д п о ч е ч н и к о в и н н е р в и р у е т с я преганглионарными симпатическими волокнами (медиатор – ацетилхолин) •  А к т и в н о с т ь с и м п а т и ч е с к о й н е р в н о й с и с т е м ы и секреция адреналина мозговым веществом надпочечников связаны друг с другом, но не всегда изменяются в одинаковой степени. –  при особо сильной стимуляции симпатоадреналовой системы (например, при общем охлаждении или интенсивной физической нагрузке) возрастает секреция адреналина, усиливая действие симпатической нервной системы –  в ортостатической реакции участвует в основном симпатическая нервная система –  в реакции на гипогликемию -­‐ мозговое вещество надпочечников Эффекты гормонов мвНП длятся примерно в 10 раз дольше, чем эффекты активации СНС Мозговой слой НП и СНС Одновременное возрастание активности симпатической нервной системы и мозгового слоя надпочечников вызывают: –  учащение и усиление сердечных сокращений; –  сужение сосудов кожи и органов брюшной полости, –  расширение сосудов в сердце и скелетных мышцах; –  ослабление сокращений желудка и кишечника; –  расслабление мышц бронхов; –  уменьшение образования мочи; –  стимуляцию клеточного дыхания и увеличение скорости метаболизма; –  ускорение ответных реакций ЦНС и эффективности приспособительных реакций; –  усиление гликогенолиза в печени, мобилизация свободных жирных кислот, увеличение поступления энергии в мышцы. Регуляция оси Гипоталамус-­‐Гипофиз-­‐кора Надпочечника СТРЕСС • 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
• 
Любая травма Инфекция Резкая жара или холод Введение НА, др. симпатомиметических препаратов Хирургическое вмешательство Введение некротоксинов* под кожу Фиксация животного, приводящая к обездвиживанию Заболевания, ведущие к ослаблению организма •  *вещество бактериального происхождения, вызывающее при контакте с тканями их некроз СТРЕСС СТРЕСС СТРЕСС • Классическая триады признаков стресса по Г.Селье. Во-­‐первых, происходит увеличение активности коры н а д п о ч е ч н и к о в и р е з к и й в ы б р о с в к р о в ь катехоламинов (адреналина, норадреналина), что приводит к мощному усилению вегетатики -­‐ учащению частоты сердечных сокращений и повышению тонуса сосудов, мышц, усилению дыхания, обогащению состава крови кислородом и глюкозой. • автоматически повышается готовность к экстренным действиям в сложной ситуации: бежать, драться, защищаться, прятаться и т.д. СТРЕСС • Второй характерный признак стресса -­‐ точечное изъязвление слизистых желудка и кишечника. • Этот на первый взгляд непонятный феномен о б ъ я с н я е т с я т е м , ч т о в п е р и о д о с т р о г о реагирования на опасность организм перестраивается на режим траты сил, а процессы восстановления и накопления ресурсов блокируются СТРЕСС •  Третья составляющая триады - сморщивание
лимфатических узлов и вилочковой железы органов, связанных с поддержанием
иммунитета.
•  Это свидетельствует о резком повышении
иммунной активности на первых этапах
реагирования на опасность
•  В середине 1930-­‐х годов канадский исследователь Ганс Селье занимался поиском нового гормона яичников. Введение экстрактов яичников крысам вызывало воспроизводимую «триаду» эффектов: гипертрофию коры надпочечников, инволюцию тимуса и изъязвление желудка и двенадцатиперстной кишки. Удивительно было то, что чем чище был экстракт, тем слабее он воспроизводил указанные эффекты. Оказалось, что любое достаточно сильное повреждающее воздействие (холод, перегрев, рентгеновское облучение и т.д.) способно индуцировать указанную реакцию организма. Оказалось также, что умеренное воздействие повреждающего агента может повышать защитные функции организма в ответ на действие не только данного, но и любого другого повреждающего агента. Эти факты послужили основой для создания концепции общего адаптационного синдрома: неспецифической реакции организма на любой достаточно сильный раздражитель -­‐ стрессор. По мнению Селье, значительная часть стрессорной реакции опосредуется гормонами надпочечников глюкокортикоидами. СТРЕСС Глюкокортикоиды и память •  Базальный уровень глюкокортикоидов через М-­‐
Рц повышает возбудимость (за счет укорочения фазы рефрактерности после потенциала действия) и синаптическую пластичность, служащую основой обучения. •  Базальный уровень глюкокортикоидов оказывает пермиссивное действие, а стрессорный уровень -­‐ супрессивное действие. –  Физиологическая роль этой супрессии непонятна. СТРЕСС Множественность функций глюкокортикоидов в развитии стрессорной реакции •  Центральную роль в организации ответа организма на стрессорное воздействие играет кортиколиберин. КРГ действует преимущественно через рецептор КРГ-­‐Рц1 (надсемейство рецепторов, сопряженных с G-­‐
белками), экспрессируемый в коре мозга, мозжечке, медиальной перегородке, переднем гипофизе. Второй рецептор, КРГ-­‐Рц2, предпочтительно связывает родственный КРГ пептид урокортин, продукция которого также возрастает при стрессе. КРГ-­‐Рц2 экспрессируется в латеральной перегородке, вентромедиальном гипоталамусе, хориоидном сплетении, а также в сердце, скелетной мускулатуре, сосудах, желудочно-­‐кишечном тракте. Нокаут гена КРГ-­‐
Рц1 снижает вызываемую стрессором тревожность, подавляет ответ гипоталамо-­‐гипофизарно-­‐надпочечниковой системы. Напротив, нокаут гена КРГ-­‐Рц2 повышает чувствительность к стрессорному воздействию по скорости и величине реакции. Одной из причин служит значительное увеличение экспрессии вазопрессина, усиливающего действие КРГ. Полученные результаты позволяют предполагать, что КРГ через КРГ-­‐Рц1 проводит стрессорный сигнал на поведенческий и эндокринный компоненты, а более медленно действующий урокортин через КРГ-­‐Рц2 ограничивает данные эффекты и обеспечивает адаптацию поведения. Динамика секреции и инициации эффектов сигнальных соединений при остром стрессе ДРУГИЕ ЭФФЕКТОРЫ СТРЕССОРНОГО ОТВЕТА •  Вазопрессин –  способствует задержке воды (через стимуляцию встраивания аквапоринов в мембраны клеток концевой части нефрона), повышению артериального давления (посредством стимуляции вазоконстрикции, прямо и через индукцию секреции эндотелина), развитию гипергликемии (за счет активации фосфорилазы гликогена в печени). –  синергично с КРГ стимулирует секрецию АКТГ. –  в ЦНС вазопрессин выполняет функции нейромедиатора и таким образом участвует в формировании стрессорного ответа, в частности его поведенческого компонента. •  Показано, например, что селективный антагонист изоформы VIb рецептора вазопрессина оказывает анксиолитическое (антифобическое) и антидепрессантное действие. ДРУГИЕ ЭФФЕКТОРЫ СТРЕССОРНОГО ОТВЕТА •  Бомбезин и родственные пептиды участвуют в интеграции стрессорных ответов, поскольку их введение имитирует эндокринные, автономные и поведенческие эффекты стрессора, а блокировка действия бомбезина и родственных пептидов тормозит развитие стрессорной реакции. –  П о л а г а ю т , ч т о э т и п е п т и д ы а к т и в и р у ю т к о р т и к о л и б е р и н -­‐ и / и л и вазопрессинергические нейроны. •  Серотонин, по-­‐видимому, служит одним из эффекторов стрессорной реакции. При этом доминантные особи отличаются от подчиненных более мощным и быстрым выбросом серотонина. Подчиненные о с о б и х а р а к т е р и з у ю т с я х р о н и ч е с к о й а к т и в а ц и е й серотонинергической системы. КРГ, вазопрессин и другие гормоны 1-­‐
й волны, а также глюкокортикоиды служат модуляторами серотонинергической системы. ДРУГИЕ ЭФФЕКТОРЫ СТРЕССОРНОГО ОТВЕТА •  Пролактин оказывает множественные влияния на ЦНС и периферические ткани, усиливающие или ослабляющие стрессорную реакцию. –  Так, ПРЛ оказывает анксиолитическое действие, подавляет реактивность гипоталамо-­‐гипофизарно-­‐адреналовой системы и выброс окситоцина нейрогипофизом (супрессорное действие). Особенно ярко эти эффекты проявляются в период до и после родов. –  ПРЛ является стимулятором гематопоэза и иммунной системы (стимулирующее действие), хотя он и не служит необходимым фактором для активации иммунной системы при стрессе, так же как ГР и ИФР-­‐I. –  ПРЛ прямо и опосредованно (через катехоламины и КРГ) подавляет секрецию гонадолиберина гипоталамусом (т.е. действует на репродуктивную функцию сходно с другими гормонами 1-­‐й волны). СТРЕСС КАК ДИНАМИКА СОСТОЯНИЙ Острый стресс: физиологический дискомфорт – острые
эмоции – нарушение памяти и внимания – нарушение
процессов принятия решений – дезорганизация
поведения – нарушения общения
Хронический стресс (накопление эффектов стресса):
тревога – агрессия – депрессии – астения – расстройства
сна – и т.д.
ХРОНИЧЕСКИЙ СТРЕСС •  К хроническому стрессу могут приводить болезненные состояния, нервные потрясения, часто повторяющиеся или постоянные неблагоприятные социальные факторы. •  Хроническая активация нервных, нейроэндокринных и эндокринных компонентов стрессорной реакции может вести к сбоям на различных уровнях с развитием или обострением болезней адаптации (связанных со стрессом нарушений). –  К таким заболеваниям относятся некоторые психические нарушения (глубокая депрессия, посттравматическое стрессорное нарушение и т.д.), гипертензия и другие нарушения сердечно-­‐сосудистой системы, резистентность к инсулину и связанные с этим метаболические нарушения (гипергликемия, дислипидемия, абдоминальное ожирение). –  В значительной мере эти нарушения ассоциированы с аномальным функционированием системы гипоталамус-­‐гипофиз-­‐кора надпочечников. •  Доминирующей парадигмой, объясняющей данный феномен, служит так называемая гипотеза глюкокортикоидного каскада, согласно которой индуцированная стрессорным воздействием длительная избыточная продукция глюкокортикоидов вызывает повреждение структур мозга (прежде всего гиппокампа), участвующих в системе отрицательной обратной связи в продукции глюкокортикоидов. Это соответственно сопровождается дальнейшей несдерживаемой секрецией глюкокортикоидов, оказывающих неблагоприятное действие и на периферии. Действительно, при многих состояниях, связанных с хроническим стрессом, уровень глюкокортикоидов повышен. ХРОНИЧЕСКИЙ СТРЕСС • 
• 
Известны, однако, связанные с хроническим стрессом нарушения (посттравматическое стрессорное нарушение, синдром хронической усталости, фибромиалгия), при которых уровень глюкокортикоидов снижен. Поэтому выдвигается альтернативная гипотеза, согласно которой при хроническом стрессе может развиваться относительная глюкокортикоидная недостаточность либо за счет сниженной секреции гормонов, либо вследствие пониженной эффективности их действия. –  По-­‐видимому, из-­‐за сниженной эффективности глюкокортикоидов данное нарушение связано с обострением заболеваний, включающих воспалительный компонент (ревматоидный артрит, рассеянный склероз). •  Несдерживаемая глюкокортикоидами продукция провоспалительных цитокинов может приводить к обострению патологии в периферических тканях, таких, как сердце и сосуды. •  Избыточная продукция провоспалительных цитокинов может также служить одной из причин развития резистентности к инсулину при хроническом стрессе (известно, например, что ФНО-­‐α ингибирует тирозинкиназную активность рецептора инсулина, подавляет экспрессию генов, связанных с транспортом глюкозы). •  Кроме того, провоспалительные цитокины могут индуцировать ряд психических симптомов, характерных для состояний хронического стресса. Провоспалительные цитокины могут и прямо блокировать эффекты глюкокортикоидов, в частности, путем индукции ингибирующего фосфорилирования ГК-­‐Рц активируемой митогенами протеинкиназой (MAPK). Относительная или абсолютная недостаточность глюкокортикоидов при хроническом стрессе может служить также причиной несдерживаемого роста КРГ и катехоламинов и связанных с этим симптомов возбуждения и тревожности, нарушений аппетита и сна. ХРОНИЧЕСКИЙ СТРЕСС •  Возникающий при хроническом стрессе порочный круг может быть разорван, в частности, лечением антидепрессантами. –  Предполагается, что эти лекарства через активацию аденилатциклазы и ПК-­‐A индуцируют активирующее фосфорилирование ГК-­‐Рц, восстанавливая тем самым чувствительность клеток к глюкокортикоидам. –  Парадоксально, но лечебное действие при нервно-­‐психических заболеваниях, связанных с хроническим стрессом, могут оказывать и глюкокортикоиды, и их антагонисты. Возможно, этот парадокс обусловлен функционированием мономерной формы ГК-­‐Рц в качестве транскрипционного репрессора; данный тип активности стимулируется и гормоном, и антигормоном. •  Высказывается предположение, что нарушения при хроническом стрессе, связанные с резистентностью к глюкокортикоидам, могут иметь эволюционное оправдание: подчиненные особи имеют повышенный риск получения травм от доминантных, более агрессивных и сильных сородичей, и ослабленный контроль со стороны глюкокортикоидов за воспалительными процессами, являясь адаптивным, позволяет эффективнее залечивать раны (преимущественно благодаря врожденному иммунитету). Ослабление глюкокортикоидного контроля за продукцией КРГ и катехоламинов в ЦНС также может способствовать выживанию подчиненных особей, обеспечивая постоянную готовность (состояние тревожности, облегчение консолидации памяти) к адекватной поведенческой реакции на возможную агрессию. Корреляционная связь между регуляторными системами • 
• 
• 
• 
• 
Проведенные в последние годы молекулярно-генетические исследования
свидетельствуют, что действие гормонов человека ведет к изменениям генной
экспрессии в его нейронах, в которых нарушается частота рекомбинаций,
экспрессивность и пенетрантность генов, наблюдается индукция доминантных
аллелей генов, т.е. активность генома нервной системы существенно возрастает, и, что
особенно важно, эти изменения наследуются.
Таким образом, между активностью мозговой ткани и активностью экспрессирующихся
в ней генов существует прямая и обратная связь, и ключевая роль здесь принадлежит
стрессовым механизмам регуляции наследственной изменчивости.
В целом эмоциональный стресс модифицирует (интегрирует) генный, биохимический,
биофизический, гормональный, метаболический, нервный и психический уровни
функционирования организма, и наблюдаемая при этом генетическая и биохимическая
изменчивость структур и функций головного мозга влияет на индивидуальную
изменчивость психического состояния и поведения человека.
Следовательно, молекулярно-генетические причины и механизмы различий в
индивидуальной психике человека заключаются в особенностях строения и
функционирования его генотипа. Например, люди с наследственно обусловленным
снижением уровня моноаминоксидазы (МАО), эндофинов и половых гормонов склонны
к рисковому поведению, т.е. у них можно обнаружить генетически обусловленные
индивидуальные психологические особенности.
Данное научное направление получило название - биохимия мозга. Эта наука изучает
общие закономерности метаболизма, происходящие в ЦНС и эндокринной системе.
Спасибо за внимание!