Лимфома Ходжкина
advertisement
Крутилина Н.И. ЛИМФОМА ХОДЖКИНА. Минск 2008 2 УДК ББК М Автор: доктор медицинских наук, профессор Н.И. Крутилина Рецензенты: д.м.н. Петрович С.В., кафедра онкологии БГМУ Утверждено в качестве методических рекомендаций Крутилина Н.И. Лимфома Ходжкина: Метод. рекомендации / Крутилина Н.И. – Мн.: БелМАПО, 2008. – с. М В издании описаны этиопатогенез, клиническая и гистологическая классификация, клиника, диагностика и лечение лимфомы Ходжкина. Большое внимание уделено вопросам происхождения опухолевой клетки, иммунофенотипированию и цитогенетическим исследованиям, которые мало освещены в отечественной литературе. Предназначено для слушателей кафедр онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии, проходящих переподготовку и повышение квалификации по специальности «Радиология» и «Онкология». 3 УДК ББК © Оформление. БелМАПО, 2008 Тема занятия: лимфома Ходжкина. Общее время занятия: 4 академических часа. Мотивационная характеристика темы. Лимфома Ходжкина относится к новообразованиям лимфатической системы, отличающимся многообразием клинических, морфологических форм, иммунофенотипа. До настоящего времени многие вопросы, касающиеся этиологии, патогенеза и лечения остаются до конца не изученными. В последние десятилетия регулярно проводятся Международные симпозиумы и конференции, на которых пересмотрены, уточнены и дополнены клиническая и гистологическая классификации, выработаны единые схемы стадирования и лечения с учетом факторов прогноза. Лечение лимфомы Ходжкина не может быть начато до тех пор, пока не поставлен точный морфологический диагноз и не определена стадия заболевания. Все перечисленные вопросы не достаточно освещены в отечественной литературе и требуют тщательного изучения с целью улучшения диагностики и результатов лечения лимфомы Ходжкина в республике. Цель занятия: – ознакомить слушателей с эпидемиологией, этиопатогенезом, клинической и гистологической классификациями, клиникой, диагностикой и методами лечения больных лимфомой Ходжкина; – обучить методикам клинического обследования больных лимфомой Ходжкина, интерпретации данных клинических и инструментальных методов исследования. Задачи занятия: в результате изучения учебного материала каждый слушатель должен знать: 4 – основные этиологические факторы, способствующие развитию лимфомы Ходжкина; – патогенез лимфомы Ходжкина; – клиническую классификацию, стадирование лимфомы Ходжкина; – гистологические варианты болезни; – клиническую картину и особенности течения лимфомы Ходжкина; – методы диагностики и объем диагностических процедур на этапах обследования; – дифференциальную диагностику; – основные методы лечения в зависимости от факторов прогноза. К концу практического занятия слушатель должен уметь: – целенаправленно изучить анамнез болезни; – провести осмотр больного; – осуществлять пальпацию доступных лимфатических узлов и живота; – определить объем диагностических процедур; – провести дифференциальную диагностику; – правильно формулировать диагноз; – определить показания к лучевому, химиотерапевтическому химиолучевому лечению больных лимфомой Ходжкина. Требования к исходному уровню знаний Для полноценного усвоения темы слушателю необходимо повторить: – строение лимфатической системы; – классификацию гемобластозов. Контрольные вопросы 1. Что такое лимфома Ходжкина? 2. В каких возрастных группах чаще всего встречается лимфома Ходжкина? 3. Этиология лимфомы Ходжкина. и 5 4. По каким признакам строится клиническая классификация лимфомы Ходжкина по стадиям? 5. Что такое «симптомы интоксикации» при лимфоме Ходжкина? 6. Основные гистологические варианты лимфомы Ходжкина, их прогностическое значение. 7. Как называется злокачественная клетка, характерная для лимфомы Ходжкина? 8. Какие группы лимфатических узлов чаще поражаются при лимфоме Ходжкина? 9. Основные методы диагностики лимфомы Ходжкина. 10.Какой радиофармпрепарат применяется для определения степени распространения лимфомы Ходжкина? 11.Назовите основные симптомы поражения лимфатических узлов средостения. 12.Назовите клинические симптомы поражения забрюшинных лимфатических узлов и селезенки. 13.Показания к выполнению лапароскопии и лапаротомии при лимфоме Ходжкина. 14.В каких случаях выполняется торакоскопия при лимфоме Ходжкина? 15.Основные методы лечения лимфомы Ходжкина. 16.Назовите неблагоприятные факторы прогноза, влияющие на выбор метода лечения. 17.Какие схемы полихимиотерапии применяются для лечения больных лимфомой Ходжкина? 18.Какие отдаленные результаты лечения лимфомы Ходжкина? Содержание занятия Теоретическая часть будет проходить в лекционном зале, и включать рассмотрение следующих вопросов: 1. Эпидемиология. 2. Этиология и патогенез. 6 3. Гистологическая классификация лимфомы Ходжкина. 4. Клиническое стадирование. Клиническая классификация лимфомы Ходжкина. 5. Клиническая картина. 6. Диагностика лимфомы Ходжкина. 7. Лечение. Разделы, темы занятия в определенной мере освещены в учебной литературе (см. список литературы). В данном пособии будут изложены вопросы, требующие дополнения и комментариев. Практические занятия будут иметь следующую форму: 1. Опрос слушателей с уточнением и разъяснением сложных для понимания вопросов. 2. Осмотр больных лимфомой Ходжкина, находящихся на стационарном лечении. 3. Разбор наиболее сложных случаев заболевания и причин поздней диагностики. Половина учебного времени будет отведена для работы в отделениях для участия в обследовании, установлении клинической и патологической стадии, в выборе метода лечения, участие в предлучевой подготовке и облучении больных. В конце занятия будут подведены итоги работы и оценен уровень подготовки по данной теме. УЧЕБНЫЙ МАТЕРИАЛ ЛИМФОМА ХОДЖКИНА 1. Эпидемиология. Лимфома Ходжкина – злокачественная лимфоидная опухоль, характеризующаяся присутствием в опухолевом субстрате многоядерных гигантских клеток (Березовского-Штернберга, Штернберга - Рид) и их мононуклеарных аналогов (клеток Ходжкина). 7 Впервые лимфому Ходжкина описал английский врач Томас Ходжкин в 1832 г. Он сообщил о 7 случаях загадочного заболевания лимфатической системы, протекающего с увеличением лимфатических узлов, селезенки, высокой температуры, кахексии и неизбежно заканчивающегося летальным исходом. В 1890 г. русский врач С.Я. Березовский впервые описал гистологическое строение полиморфноклеточной гранулемы при лимфоме Ходжкина и дал подробную характеристику гигантским многоядерным клеткам, считая их морфологической основой этого заболевания. Позже в 1898 г. венский патологоанатом К. Штернберг и в 1902 г. английская исследовательница Д. Рид опубликовали материалы по гистологическому исследованию гранулематозной ткани при лимфоме Ходжкина, в которых подтвердили данные С.Я. Березовского о наличии в очагах поражения больших многоядерных клеток. Многоядерные гигантские клетки, являющиеся морфологическим субстратом лимфомы Ходжкина, за рубежом называют клетками Штернберга – Рид, в России – клетками Березовского – Штернберга. Мононуклеарные аналоги этих клеток называются клетками Ходжкина. Указанные клетки патогномоничны для лимфомы Ходжкина. Лимфома Ходжкина географически распространена на Земле примерно одинаково – стандартизованный показатель заболеваемости в различных странах колеблется в пределах 2-3 случая на 100 000 населения. Лишь в Японии частота возникновения лимфомы Ходжкина почти в 3 раза ниже, чем в США. Данное заболевание в этой стране почти не встречается у лиц молодого возраста. Установлена бимодальность заболеваемости лимфомой Ходжкина по возрасту. Первый пик заболеваемости приходится на возраст 20-30 лет, второй – старше 55 лет. Мужчины болеют несколько чаще, чем женщины. В Республике Беларусь лимфома Ходжкина в структуре онкологической заболеваемости составляет 0,8-0,9%. Стандартизованные показатели заболеваемости в 2006 г. составили 2,7 на 100 000 населения. В 2002 -2006 гг отмечается наличие одного пика заболеваемости у взрослого населения 8 Беларуси в возрасте 20-34 года (5,5 на 100 000 населения – 20-24 года; 5,0 – 2529 лет; 4,6 – 30-34 года). 2. Этиологогия и патогенез. Природа этиологического фактора, вызывающего малигнизацию клеток при лимфоме Ходжкина, до настоящего времени не установлена. Лимфома Ходжкина имеет ряд черт, сближающих ее с воспалительным процессом (волнообразная лихорадка, профузные поты, лейкоцитоз, увеличенная СОЭ). Однако, разнообразие выявляемой флоры у больных лимфомой Ходжкина и неэффективность проводимой противовоспалительной терапии не позволяют полностью признать Доказательством инфекционную возможной вирусной природу данного этиологии заболевания. лимфомы Ходжкина послужили результаты эпидемиологических и гистологических исследований, свидетельствующих о повышении риска возникновения лимфомы Ходжкина у лиц, перенесших инфекционный мононуклеоз. Возбудителем инфекционного мононуклеоза считают вирус Эпштейна-Барр (ЭБВ), первоначально выделенный из культуры клеток лимфомы Беркитта. На связь между этими заболеваниями и возможную роль ЭБВ в этиологии лимфомы Ходжкина указывает сходство клеток в лимфоидной ткани при инфекционном мононуклеозе с клетками Березовского-Штернберга, а также выявление высокого титра гуморальных антител к антигену ЭБВ у больных лимфомой Ходжкина. Наиболее высокие титры антител к ЭБВ выявлены у больных со смешано-клеточным вариантом болезни и вариантом лимфоидное истощение, отличающихся неблагоприятным прогнозом. Между тем, были получены данные, которые не укладывались в эту теорию, в частности, не у всех больных лимфомой Ходжкина в крови обнаруживались антитела к связанным ЭБВ антигенам, а у больных с гистологическим вариантом лимфоидное преобладание антитела находились на контрольных уровнях. Кроме того, высокий титр гуморальных антител к ЭБВ встречается и при других неонкологических заболеваниях (саркоидоз, ревматоидный артрит, системная 9 красная волчанка), что связано, по мнению ряда авторов, с проведением иммуносупрессивной терапии, сопровождающейся угнетением Т-супрессоров гуморального иммунного ответа и специфических Т-киллеров. Таким образом, в настоящее время нельзя полностью отвергнуть инфекционную или вирусную природу лимфомы Ходжкина, вместе с тем нет абсолютных доказательств непосредственной роли этих агентов в развитии заболевания. Очевидно, вирусная инфекция предшествует опухолевой трансформации клеток при лимфоме Ходжкина. Существует точка зрения, что лимфома Ходжкина является следствием хронического иммунного конфликта в организме. Это предположение базируется на сходстве клинической картины лимфомы Ходжкина и морфологических изменений в лимфогранулеме с морфологическими проявлениями, наблюдаемыми при иммунных реакциях типа «трансплантат против хозяина». Лимфома Ходжкина представляется как аутоиммунный процесс, развившийся вследствие бластоматозной трансформации лимфоидных клеток под влиянием длительного антигенного раздражения. Однако, до конца механизм нарушений в системе иммунитета больных лимфомой Ходжкина остается неясным. Очень важным представляется вопрос о происхождении опухолевых клеток при лимфоме Ходжкина. В результате многочисленных исследований с использованием методов иммунофенотипирования и цитогенетики установлено, что опухолевый клон при лимфоме Ходжкина имеет В-клеточное происхождение и в редких случаях патологический процесс развивается в результате малигнизации Т-лимфоцитов. Клетки Березовского-Штернберга составляют 1% в общей клеточной популяции, сопутствует им воспалительная реакция, которая на ранних стадиях болезни может быть доминирующей, что затрудняет диагностику. При этом важное диагностическое значение приобретает обнаружение в лимфогранулеме не только клеток БерезовскогоШтернберга, но промежуточным и одноядерных звеном в клеток Ходжкина, злокачественной являющихся трансформации. 10 Цитогенетическими исследованиями показано, что в лимфатических узлах при лимфоме Ходжкина присутствуют клетки измененного кариотипа, причем изменения эти касаются как количества, так и структуры хромосом. 3. Гистологическая классификация лимфомы Ходжкина. ВОЗ классификация (1999 г.) выделяет 5 морфологических вариантов лимфомы Ходжкина: 1. Нодулярный склероз (75%); 2. Смешано-клеточный вариант (20%); 3. Лимфоидное истощение (1-2%); 4. Вариант с большим количеством лимфоцитов (встречается редко); 5. Лимфоидное преобладание (3-5%). Первых четыре объединяются одинаковый гистологических понятием «классическая иммунологический варианта лимфомы Ходжкина болезнь Ходжкина» Для «классической фенотип. и имеют лимфомы Ходжкина» характерна экспрессия на клетках Березовского-Штернберга СД15 и СД30 маркеров. Пятый вариант отличается от «классических» иммунологическим фенотипом и более благоприятным клиническим течением. Опухолевые клетки при морфологическом варианте лимфоидное преобладание экспрессируют В-клеточные маркеры СД20 и СД79а и не экспрессируют СД15 и СД30. 4. Клиническое стадирование. Клиническая классификация лимфомы Ходжкина. Попытки клинического стадирования лимфомы Ходжкина предпринимались давно и многократно (D.Recol, 1902; Craver, 1951; V.Peters, 1958; Kaplan, 1964). В 1965 году в местечке Rye под Нью-Йорком состоялась международная конференция, на которой была принята клиническая классификация, которая явилась, по сути, основой для современного стадирования лимфомы Ходжкина. Эта классификация узаконила разделение 11 болезни на стадии, ввела обозначение клинической, патологической стадии и экстранодального распространения, т.е. поражение нелимфатических структур и тканей (Е). К лимфатическим структурам относятся: лимфатические узлы, селезенка, вилочковая железа, вальдейерово кольцо, аппендикс, нейеровы бляшки. Современная клиническая классификация лимфомы Ходжкина, учитывающая анатомическое распространение процесса и проявления общей интоксикации, принята в г. Анн-Арбор (США) в 1971 году. Согласно этой классификации выделяют 4 стадии болезни: I стадия. Поражение одной лимфатической области или лимфатической структуры (I) или локальное поражение одного экстралимфатического органа или ткани (IE). МИНДАЛИНЫ СЕЛЕЗЕНКА ЛЕГКОЕ ВИЛОЧКОВАЯ ЖЕЛЕЗА 12 II стадия. Поражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или ткани и их регионарных лимфатических узлов с или без поражения других лимфатических узлов по ту же сторону диафрагмы (IIE). III стадия. Поражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы (III), которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (III E), или с поражением селезенки (IIIS), или с поражением того и другого (III E + S). 13 IV стадия. Диссеминированное (многофокусное) поражение одного или нескольких экстралимфатических органов с или без поражения лимфатических узлов; или изолированное поражение экстралимфатического органа с поражением отдаленных (не регионарных) лимфатических узлов. сS: IV(LYM,PUL) pS: IVIV(LYM,PUL) pS: IV Вовлечение в процесс легкого, ограниченного одной долей или корнем, в сочетании с поражением лимфатических узлов на той же стороне либо односторонний плевральный выпот с вовлечением или без вовлечения в процесс, но с поражением на той же стороне прикорневых лимфатических узлов расценивается как экстралимфатическое распространение заболевания (Е). Поражение печени и костного мозга всегда расценивается как диффузное экстранодальное распространение болезни (IV стадия). Каждая стадия подразделяется на А и Б в зависимости от отсутствия (А) и наличия (Б) общих симптомов: необъяснимая потеря массы тела более чем на 10% за последние 6 месяцев, необъяснимые подъемы температуры тела выше 380 в течение трех дней, профузные ночные поты. Согласно дополнениям, принятым в Котстволде (1989 г), количество пораженных регионов при II стадии обозначается маленькими арабскими цифрами (II 2, II 3 и т.д.). III стадия может быть разделена на III 1 (для больных с поражением селезенки; лимфатических узлов ворот селезенки, чревных лимфатических узлов) и III 2 (для больных с поражением 14 парааортальных, лимфатических поражения мезентеральных, узлов). подвздошных, Предусмотрено лимфатических узлов также (символ Х). пахово-бедренных обозначение массивного Крупным очагом по классификации считается очаг 10 см и более в диаметре, в средостении – больше 1/3 поперечного размера грудной клетки на уровне Th 5 – Th 6 (на вдохе). 5. Клиническая картина. Лимфома Ходжкина отличается многообразием клинических симптомов, обусловленных поражением различных групп лимфатических узлов и органов. Клинические симптомы лимфомы Ходжкина можно разделить на две группы: общие симптомы и местные проявления заболевания. Общие симптомы наблюдаются почти у каждого третьего больного лимфомой Ходжкина. К ним относятся: повышение температуры тела, потливость, особенно по ночам, слабость, быстрая утомляемость, похудание, кожный зуд, головные боли, боли в костях, суставах. Повышение температуры тела является одним из ранних симптомов лимфомы Ходжкина. В начале заболевания температура может быть субфебрильной и повышение ее чаще происходит по вечерам. По мере прогрессирования заболевания наблюдается подъем температуры до 39-400, по ночам отмечается озноб и обильные поты. Нередко больные жалуются на общую слабость. Иногда слабость появляется задолго до установления диагноза и ведет к снижению трудоспособности. Кожный зуд является необязательным симптомом лимфомы Ходжкина и может отсутствовать на протяжении всего течения болезни, а иногда появляется задолго до поражения лимфатических узлов и органов и длительно остается единственным симптомом заболевания. Зуд кожи может быть генерализованным с распространением по всему телу, иногда он локализуется в определенных областях – передней поверхности грудной клетки, волосистой части головы, нижних или верхних конечностях, на ладонях, подошвах. 15 Местные проявления лимфомы Ходжкина обусловлены локализацией и размерами пораженных лимфатических узлов и других патологических очагов в различных органах и тканях. Поражение лимифатических узлов выше диафрагмы встречается почти в 90% случаев и только у 10% больных изменения наблюдаются в поддиафрагмальных лимфатических коллекторах. Заболевание чаще всего начинается с увеличения узлов шеи – в 50-75% всех случаев. Пораженные лимфатические узлы имеют эластическую консистенцию, не спаяны между собой и с подлежащими тканями, пальпация их безболезненна. Кожа над опухолевым конгломератом не изменена, не гиперемирована и не инфильтрирована. Поражение надключичных лимфатических узлов наблюдается в 25% случаев. Они локализуются обычно во внутреннем углу надключичной ямки и не достигают больших размеров. Поражение лимфатических узлов подмышечной области наблюдается в 13% случаев. Наличие подмышечного сплетения лимфатических сосудов, широкие связи с другими анатомическими зонами способствуют быстрому распространению опухолевого процесса на медиастинальные лимфатические узлы, на лимфатические узлы, расположенные под грудной мышцей, на молочную железу. Первичное поражение лимфатических узлов средостения наблюдается в 10-20% случаев. Клинические проявления обусловлены как поражением собственно лимфатических узлов средостения, так и сдавлением и прорастанием их в соседние органы и ткани. К числу ранних и сравнительно частых симптомов относятся кашель, вначале незначительный, сухой и боли в грудной клетке. Локализация болей различна, они бывают тупыми, постоянными, усиливающимися при кашле и глубоком вдохе. Иногда больных беспокоят колющие боли в сердце, чувство распирания в грудной клетке. Появление болей связано с давлением увеличенных лимфатических узлов на нервные стволы, сердце или прорастанием их. Возможно прорастание опухоли в перикард, легкое, бронхи, при этом появляется неспецифический выпот в 16 перикарде, плевральных полостях. У больных появляется одышка, вначале незначительная, возникающая при ходьбе или физической нагрузке. При дальнейшем росте лимфатических узлов одышка усиливается. Увеличение размеров лимфатических узлов средостения может быть столь значительным, что развивается синдром сдавления верхней полой вены. Между тем, встречаются случаи, когда поражение медиастинальных лимфатических узлов протекает бессимптомно и выявляется случайно при выполнении рентгенологического исследования органов грудной клетки. Клинические проявления поражения забрюшинных лимфатических узлов у больных лимфомой Ходжкина встречается редко (0,6-7,5%). Вначале поражение может протекать бессимптомно и только при значительном увеличении забрюшинных лимфатических узлов возникают боли и чувство онемения в поясничной области, метеоризм, склонность к запорам. Отмечено, что прием небольшого количества алкоголя (20-40 г) вызывает появление или усиление болей в этой зоне, что в литературе известно под термином «алкогольные боли». Начало заболевания с поражением подвздошных и пахово-бедренных лимфатических узлов злокачественно и встречается отличается редко плохим (3-5%), прогнозом. но протекает При более изменениях в подвздошных и подмышечных лимфатических узлах одним из ведущих симптомов являются боли в нижней части живота, постоянные или схваткообразные. Часто наблюдаются признаки нарушения лимфооттока, чувство тяжести в ногах, пастозность или отечность стоп в области голеностопных суставов, понижение кожной чувствительности по внутренней и передней поверхностям бедер. Первичная лимфома Ходжкина селезенки встречается не часто, и характеризуется относительной доброкачественностью течения и большой продолжительностью жизни больных по сравнению с другими формами заболевания. Вовлечение селезенки в процесс происходит в 65-86% случаев. Единственным симптомом, сигнализирующим о ее поражении, является 17 увеличение органа, что определяется методом УЗИ или радионуклидного исследования. Вместе с тем, нормальные размеры селезенки не означают отсутствие изменений, равно как и увеличение ее не всегда свидетельствует о специфическом поражении. Следует отметить, что поражение селезенки является одним из важных прогностических признаков лимфомы Ходжкина и поэтому обнаружение изменений в ней приобретает особую актуальность. Первичная лимфома Ходжкина легких встречается настолько редко, что возможность его возникновения некоторыми авторами ставиться под сомнение. Несомненно, почти всегда легкие вовлекаются в патологический процесс (в 2040% случаев). Механизм поражения легочной ткани при лимфоме Ходжкина может быть различным: занос злокачественных клеток из патологического очага гематогенным путем, распространение лимфогенным путем вследствие развития гранулематозного лимфоаденита и целлюлита вдоль сосудов и бронхов, непосредственный переход процесса из медиастинальных лимфатических узлов на легочную ткань. Клиническая симптоматология легочной лимфомы Ходжкина отличается большим многообразием. Для этой формы лимфомы Ходжкина характерны кашель, одышка, боли в грудной клетке, иногда кровохарканье. При ограниченном поражении легочной ткани может быть незначительный кашель или клинические симптомы могут совсем отсутствовать. Специфические изменения в легких могут сочетаться с поражением плевры, сопровождающимся появлением выпота в плевральной полости. Поражение костей наблюдается у 15-30% больных лимфомой Ходжкина. Имеются данные о первичном поражении костей и вторичном – вследствие прорастания из опухолевых очагов соседних анатомических структур или распространения гематогенным путем из очагов поражения в отдаленных органах. Наиболее часто наблюдается вовлечение в опухолевый процесс позвоночника (свыше 50% всех костных поражений), второе место занимают ребра, затем грудина, тазовые кости. В трубчатых костях и костях черепа процесс локализуется весьма редко. Ведущим клиническим симптомом 18 поражения костей являются боли. При поражении позвонков боли носят иррадиирующий характер и могут усиливаться при надавливании на остистые отростки измененных позвонков. При изменениях в нижнегрудных и верхнепоясничных позвонках возникают чувство онемения, слабость и подергивание в ногах. При прогрессировании процесса в результате компрессии твердой мозговой оболочки спинного мозга наступают парезы и паралич нижних конечностей с нарушением функции тазовых органов. Поражение печени при лимфоме Ходжкина выявляется в 5-10% случаев при первичной диагностике, по данным аутопсии – в 30-80%. Патологические очаги в печени могут быть как единичные, так и множественные, величина их колеблется в широких пределах – от мелких гранулем, выявляемых только при гистологическом исследовании, до больших образований. Клиническими симптомами, свидетельствующими о поражении печени, являются тошнота, изжога, чувство тяжести в правом подреберье, неприятный вкус во рту. У больных лимфомой Ходжкина может наблюдаться желтуха механического, паренхиматозного или гемолитического происхождения. Наличие желтухи значительно ухудшает прогноз заболевания. Поражение костного мозга при лимфоме Ходжкина не имеют специфических особенностей и диагностируются в 2-5% случаев, на аутопсии опухоль выявляется в 20-29%. При лимфоме Ходжкина могут поражаться и другие органы и ткани: кожа, нервная система, щитовидная железа, слизистая полости рта, глоточного кольца, сердечная мышца, органы мочеполовой системы, молочные железы. Однако в литературе встречается небольшое количество публикаций, посвященных выявлению этих изменений. 6. Диагностика лимфомы Ходжкина. Диагностика лимфомы Ходжкина должна быть максимально стандартизирована и начинаться с детального изучения анамнеза и характерных симптомов заболевания – наличия лихорадки, потливости, 19 похудания, кожного зуда, локализации увеличенных лимфатических узлов в одной или постепенное), нескольких областях скорость (одновременное манифестации болезни, их увеличение эффективность или ранее проведенного лечения. Особое значение имеет осмотр больного, при этом необходимо обратить внимание на состояние кожных покровов (сыпь, расчесы, узелковые образования). При пальпации устанавливается число измененных лимфатических узлов, их локализация, размеры, соотношение лимфоузлов между собой, спаянность их с соседними лимфоузлами и окружающими тканями, наличие или отсутствие болезненности при пальпации. Осмотру и пальпации подвергаются все доступные лимфоузлы: затылочные, подчелюстные, шейные, над- и подключичные, подмышечные, локтевые, подвздошные, паховые, бедренные, подколенные. Данные осмотра и пальпации дополняются и уточняются лабораторными и инструментальными исследованиями. Выполняется общеклинический анализ крови с определением содержания эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитарной формулы, СОЭ. Проводится биохимическое исследование крови с определением общего белка крови и отдельных его фракций, уровня креатинина, мочевины, билирубина, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, печеночных ферментов (АСТ, АЛТ). На начальном этапе обследования выполняется рентгенологическое исследование органов грудной клетки, которое включает рентгенографию в передне-задней и боковой проекциях, томографию. Рентгенологическая картина при поражении лумфоузлов средостения является отражением разной степени увеличения отдельных групп лимфатических узлов на различных этапах развития заболевания. Контуры расширенной тени средостения могут быть четкими, ровными, выпуклыми или полициклическими в зависимости от локализации, числа и состояния лимфоузлов, ее образующих. Размеры, как единичных лимфоузлов, так и 20 конгломератов варьируют в широких пределах – от 2-3 см до огромных конгломератов. Верификация диагноза и установление морфологического варианта лимфомы Ходжкина осуществляется путем открытой биопсии лимфатического узла и его гистологического исследования. Пункционная биопсия не всегда позволяет получить достоверные данные, поскольку дает очень большой процент ложноположительных и ложноотрицательных результатов. При наличии множественных поражений лимфатической системы для биопсии берется тот лимфатический узел, который появился раньше других, при этом биопсия паховых лимфоузлов нежелательна в случаях, если имеется поражение в других периферических коллекторах. Для определения степени распространенности патологического процесса применяются методы лучевой диагностики: ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических лимфоузлов, органов брюшной полости, поддиафрагмальных групп лимфоузлов, печени, селезенки, рентгеновская компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, живота, магнитнорезонансная томография (МРТ), радиоизотопные методы исследования. На первом месте по доступности и быстроте получения информации стоит УЗИ. Данные ультразвукового исследования могут быть подтверждены КТ. Дополнительно выполненная КТ позволяет уточнить структуру лимфатических узлов, их топографические соотношения, обнаружить другие группы лимфоузлов. Использование КТ органов грудной клетки и живота более чем у половины больных позволяет пересмотреть стадию заболевания. Из радиоизотопных методов исследования широкое применение нашла сцинтиграфия тела с 67 Ga-цитратом, который избирательно накапливается в пораженных лимфатических узлах. Использование КТ грудной клетки в сочетании со сцинтиграфией тела с 67Ga-цитратом повышает чувствительность выявления пораженных лимфоузлов средостения. Главными диагностическими методами выявления поражения поддиафрагмальных лимфатических 21 коллекторов является УЗИ и КТ брюшной полости. Самостоятельно может выполняться сцинтиграфия печени, селезенки, почек. При наличии жалоб на боли в костях для выявления патологических очагов используется сцинтиграфия скелета с 99mTc-пирофосфатом. При наличии увеличенных лимфатических узлов средостения и отсутствии поражения периферических лимфатических коллекторов в условиях торакального отделения выполняется одна из диагностических операций – медиастиноскопия, медиастинотомия, видеоассистированная торакоскопия, торакотомия. Для уточнения состояния забрюшинных лимфатических узлов используются лапароскопия и лапаротомия. Эксплоративная лапаротомия выполняется по показаниям после использования всех современных методов диагностики и только тогда, когда возможные находки существенно изменяют план лечебных мероприятий. Диагностика поражения костного использованием радионуклидного метода с мозга осуществляется с 99m Tc, магнитно-резонансной томографии, биопсии костного мозга. При формировании окончательного диагноза указывается стадия, отсутствие (А) или наличие (Б) общих симптомов заболевания, экстралимфатическое распространение процесса (Е), поражение селезенки (S) и массивное поражение лимфатических узлов (Х). 7. Лечение. Основными методами лечения лимфомы Ходжкина является лучевой, лекарственный и их комбинация. Лучевая терапия при лимфоме Ходжкина стала использоваться уже через несколько лет после открытия радиоактивности. Однако результаты применения данного вида терапии были неудовлетворительными, что было связано с недостатком знаний патогенеза заболевания, а также с отсутствием технических возможностей создания прицельного пучка ионизирующей 22 радиации в высоких дозах, направлено воздействующего на глубоко расположенные коллекторы. В 60-х годах благодаря открытию патогенетических особенностей заболевания, разработкам в стадировании и диагностике лимфомы Ходжкина, изучению прогностических факторов, а также созданию радиационного оборудования (гамма-терапевтические установки, линейные ускорители, бетатроны), результаты лучевой терапии заметно улучшились. Признание лимфомы Ходжкина первично-распространенным заболеванием привело к разработке радикальной программы лучевой терапии, предусматривающей облучение не только пораженных лимфоузлов и экстранодальных органов, но и профилактическое облучение прилежащих лимфатических областей. В эти же годы для улучшения результатов лучевой терапии по радикальной программе была добавлена химиотерапия. Однако применение комбинированных режимов лечения с использованием широкопольного облучения в дозах 36-44 Гр и полихимиотерапию по схеме МОПП (мустарген, онковин, прокарбазин, преднизолон) сопровождалось рядом непосредственных и отдаленных побочных эффектов – повреждением миокарда и легких, развитием вторичных опухолей, неходжкинских лимфом и лейкозов. Это требовало модификации схем лечения со снижением объема и доз облучения и применения нелейкозогенной химиотерапии. В настоящее время лечение больных лимфомой Ходжкина проводится с учетом стадии заболевания и факторов риска. Наиболее значимыми факторами риска по данным РНПЦ ОМР им. Н.Н. Александрова являются: Поражение 3-х и более лимфатических областей; СОЭ ≥ 30 мм/ч при стадии Б и СОЭ ≥ 50 мм/ч при стадии А; Экстранодулярное поражение; Массивное поражение средостения; Медиастинально-торакальный индекс (МТИ) ≥ 0,33 или опухоль средостения ≥ 7,5 см. МТИ определяется как отношение поперечного 23 размера средостения к поперечному размеру грудной клетки на уровне 5-6 грудных позвонков по прямой рентгенограмме. Массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов, диффузная инфильтрация органа); Наличие отдельных лимфоузлов диаметром > 5 см. Лечение больных лимфомой Ходжкина всегда начинается с полихимиотерапии. И только у больных с IА стадией без факторов риска и гистологическим вариантом «лимфоидное преобладание» проводится облучение пораженной зоны в суммарной очаговой дозе (СОД) 30-36 Гр. Для больных лимфомой Ходжкина с благоприятным и промежуточным прогнозом стандартной схемой полихимиотерапии является схема ABVD, а для лечения больных с неблагоприятным прогнозом – схема BEACOPP. Схема ABVD: Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, дни 1-й и 14-й Блеомицин 10 мг/м2 в/в, дни 1-й и 14-й Винбластин 6мг/м2 в/в, дни 1-й и 14-й Дакарбазин 375 мг/м2 в/в, дни 1-й и 14-й Перерыв между курсами 2 недели. Начало следующего цикла на 15-й день после предыдущего введения химиопрепарата. Схема BEACOPP: Циклофосфамид 650 мг/м2 в/в, в 1-й день Доксорубицин 25 мг/м2 в/в, в 1-й день Этопозид 100 мг/м2 в/в, дни 1-й и 2-й, 3-й Прокарбазин 100 мг/м2 внутрь, дни 1-7-й Преднизолон 40 мг/м2 внутрь, дни 1-14-й Винкрисктин 1,4 мг/м2 в/в, в 8-й день Блеомицин 10 мг/м2 в/в, в 8-й день Начало очередного курса через 7 дней после окончания приема преднизолона или на 22- день от начала предыдущего курса. 24 К группе с благоприятным прогнозом относятся больные с I и II стадиями без факторов риска. Лечение начинается с химиотерапии – 2 курса ABVD. Интервал между курсами химиотерапии – 2 недели. Далее, через 2-3 недели после завершения химиотерапии проводится облучение зон исходного поражения. Разовая очаговая доза (РОД) – 2 ГР 5 раз в неделю. Суммарная очаговая доза (СОД) – 30 Гр при полной регрессии опухоли, 36 Гр – при частичной регрессии. В группу с промежуточным прогнозом включаются больные с I и II стадиями при наличии хотя бы одного фактора риска. Вначале проводятся 4 курса ABVD с интервалом между курсами 2 недели. Через 2-3 недели после завершения полихимиотерапии предпринимается облучение зон исходного поражения: РОД – 2 ГР 5 раз в неделю, СОД – 30 Гр при полной резорбции опухоли, 36 Гр – при частичной регрессии. В группу с неблагоприятным прогнозом включаются больные с III и IV стадиями. Лечение начинается с полихимиотерапии: 8 курсов ABVD или BEACOPP с интервалами между курсами 2 недели. окончания Через 3 недели после полихимиотерапии предпринимается облучение зон нодального поражения: РОД – 2 ГР 5 раз в неделю, СОД – 30 Гр при полной резорбции опухоли, 36 Гр – при частичной регрессии. Облучению подвергаются очаги поражения скелета. Для лечения первично-резистентных больных и больных с непрерывнорецидивирующими формами заболевания применяется высокодозная химиотерапия под защитой аутотрансплантации костного мозга или стволовых клеток. Результаты лечения. Прогноз. Применение современных схем химиолучевого лечения позволяет получить пятилетнюю выживаемость у больных с благоприятным прогнозом 90-100%, с промежуточным прогнозом – 80%, с неблагоприятным прогнозом 50-70%. 25 САМОКОНТРОЛЬ УСВОЕНИЯ ТЕМЫ. Контрольные вопросы. 1. Количество клеток в биопсийном материале, необходимое для постановки диагноза лимфомы, является наименьшим при 1. иммуногистохимическом исследовании 2. световой микроскопии 3. использовании ПЦР 2. Лимфома Ходжкина 1. излечивается в 100% случаев 2. является потенциально излечимым заболеванием 3. излечивается в 60 – 95% случаев (в зависимости от распространенности процесса и факторов риска 4. верно 2 и 3 3. Вирус Эпштейн-Барр играет важную роль в возникновении 1. лимфомы Беркитта 2. лимфомы Ходжкина 3. рака носоглотки 4. все ответы верны 4. Распространение опухоли на ранних стадиях лимфомы Ходжкина происходит главным образом 1. лимфогематогенно 2. эксфолиацией опухолевых клеток в пределах серозных полостей 3. контактным путем поражаются соседние группы лимфатических узлов 4. все ответы верны 5. К симптомам интоксикации при лимфоме Ходжкина в настоящее время не относят 1. лихорадку 2. профузные ночные поты 3. неожиданную потерю веса 4. кожный зуд 6. Символ Х (массивное поражение) при лимфоме Ходжкина используется в случае 1. ширина средостения превышает треть поперечника грудной клетки 2. размер опухолевого узла превышает 10 см в поперечнике 3. оба ответа верны 4. оба ответа неправильны 7. Символ S при обозначении стадии лимфомы Ходжкина обозначает: 26 1. повышение сывороточных маркеров 2. поражение селезенки 3. то, что стадия установлена клинически 5. наличие экстранодального поражения 8. Поражение селезенки при лимфоме Ходжкина 1. расценивается как экстранодальное поражение 2. не меняет стадию заболевания 3. обозначается символом S 4. все три ответа верны 5. верно 2 и 3 9. В настоящее время к факторам риска при лимфоме Ходжкина не относят 1. массивное поражение средостения 2. экстралимфатическое поражение 3. СОЭ 40 мм/час и выше при отсутствии симптомов интоксикации и 30 мм/час и выше при наличии «Б»-симптомов 4. поражение трех и более лимфатических областей 5. гистологический вариант лимфоидного истощения 10. Поражение костного мозга при лимфоме Ходжкина согласно классификации Котсволд 1. расценивается как IV стадия болезни 2. не меняет стадию и обозначается добавочным индексом М 3. расценивается как экстранодальное поражение и обозначается индексом Е 4. верно 1 и 3 11. К лимфатическим структурам при стадировании лимфом не относится 1. селезенка 2. костный мозг 3. вилочковая железа 4. аппендикс 12. При естественном (без специального лечения) течении лимфомы Ходжкина наименее благоприятным является вариант 1. лимфоидное преобладание 2. нодулярный склероз 3. смешанно-клеточный 4. лимфоидное истощение 13. При естественном (без специального лечения) течении лимфомы Ходжкина наиболее благоприятным является вариант 1.лимфоидное преобладание 2.нодулярный склероз 3.смешанно-клеточный 27 4.лимфоидное истощение 14. Химиотерапия при начальном лечении больных лимфомой Ходжкина 1. должна предшествовать лучевой терапии 2. проводится после лучевой терапии 3.проводится как индукционное лечение (перед облучением) и как консолидация (после лучевой терапии) 4. выбор тактики определяется лечащим врачом 15. Солитарное поражение печени при лимфоме Ходжкина согласно классификации Котсволд 1. расценивается как IV стадия болезни 2. не меняет стадию и обозначается добавочным индексом Н 3. расценивается как экстранодальное поражение и обозначается индексом Е 4. верно 1 и 3 16. Наиболее тяжелым осложнением химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина является 1. бесплодие 2. легочный фиброз 3. кардиомиопатии 4. индуцированные злокачественные новообразования 17. Больным IIIА стадией лимфомой Ходжкина может быть проведено следующее лечение 1. лучевая терапия по радикальной программе 2. 4 курса химиотерапии по схеме ABVD с последующим облучением по радикальной программе 3. 8 курсов химиотерапии по схеме ABVD или ВЕАСОРР с последующим облучением исходно пораженных зон 4. все ответы верны 18. Лечение больных IV стадией лимфомой Ходжкина обычно является 1. радикальным 2. паллиативным 3. симптоматическим 19. Определение больного лимфомой Ходжкина в группу неблагоприятного прогноза означает 1. то, что вероятность выздоровления невелика 2. то, что лечение носит паллиативный характер 3. то, что лечение больного должно носить более интенсивный характер 4. все ответы верны 28 20. Лапаротомия со спленэктомией для больных лимфомой Ходжкина в настоящее время 1. является стандартной лечебно-диагностической процедурой 2. применяется в диагностически сложных случаях 3. применяется при диффузном поражении селезенки 4. применяется достаточно редко 21. Учитывая угрозу развития бесплодия у больных лимфомой Ходжкина в результате химиолучевого лечения целесообразным является 1. консервация спермы перед началом лечения 2. хирургическое перемещение яичников из зоны облучения 3. использование схемы ABVD при проведении химиотерапии 4. все ответы верны 22. После химиолучевого лечения больных лимфомой Ходжкина в отдаленном периоде наиболее часто развиваются индуцированные 1. саркомы мягких тканей 2. гемобластозы 3. эпителиальные опухоли (рак) 4. частота этих новообразований примерно одинакова 23. Опухолевая клетка при лимфоме Ходжкина имеет 1. В-клеточную природу 2. Т-клеточную природу 3. 0-клеточную природу 4. фенотип клетки-предшественницы не установлен 24. Наличие клеток Березовского-Штернберга 1. является достаточным для постановки диагноза лимфомы Ходжкина 2. является достаточным для постановки диагноза лимфомы Ходжкина при наличии более, чем 10 таких клеток в поле зрения 3. не является достаточным для постановки диагноза лимфомы Ходжкина 26. Опоясывающий лишай (herpes zoster) чаще наблюдается при 1. лимфоме Ходжкина 2. неходжкинских лимфомах 3. частота одинакова при обеих формах злокачественной лимфомы 27. У больных лимфомой Ходжкина на момент постановки диагноза чаще наблюдается поражение 1. лимфатических узлов выше диафрагмы 2. лимфатических узлов ниже диафрагмы 3. селезенки 29 4. костного мозга 28. При наличии у больного лимфомы Ходжкина поражения шейных лимфатических узлов с одной стороны и лимфатических узлов средостения без симптомов интоксикации диагностируется клиническая стадия 1. IA 2. IIA 3. IIAS 4. IIIA 29. При наличии у больного лимфомы Ходжкина поражения шейных лимфатических узлов с одной стороны и лимфатических узлов средостения с кожным зудом диагностируется клиническая стадия 1. IA 2. IБ 3. IIA 4.IIБ 30. Поражение подмышечных лимфатических узлов с обеих сторон, медиастинальных, парааортальных лимфатических узлов, селезенки и наличие лихорадки выше 38оС при лимфоме Ходжкина расценивается как 1. IIIA стадия 2. IIIБ стадия 3. IVA стадия 4. IVБ стадия 31. Поражение подмышечных лимфатических узлов с обеих сторон, медиастинальных, парааортальных лимфатических узлов, селезенки и наличие лихорадки до 38оС при лимфоме Ходжкина расценивается как 1. IIIA стадия 2. IIIБ стадия 3. IVA стадия 4. IVБ стадия 32. Поражение селезенки и паховых лимфатических узлов без симптомов интоксикации у больного лимфомой Ходжкина расценивается как 1. IA стадия 2. IIA стадия 3. IIIA стадия 4. IVA стадия 30 Ответы к контрольным вопросам. 1. – 3 17.– 3 2. – 3 18.– 1 3. – 4 19.– 3 4. – 3 20.– 4 5. – 4 21.– 4 6. – 3 22.– 2 7. – 2 23.– 4 8. – 5 24.– 3 9. – 5 25.– 1 10.– 1 26.– 1 11.– 2 27.– 2 12.– 4 28.– 3 13.– 1 29.– 2 14.– 1 30.– 1 15.– 1 31.– 2 16.– 4 31 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Блохин Н.Н., Переводчиков Н.И. Химиотерапия опухолевых заболеваний. – М.: Медицина, 1984. 2. Дурнов Л.А. Злокачественные лимфомы у детей. –М.: Медицина, 1979. 3. Дурнов Л.А. Лечение опухолей у детей. – М.: Медицина, 1973. 4. Колыгин Б.А. Лимфогранулематоз у детей. – М.: Медицина, 1979. 5. Лимфогранулематоз / Под ред. Симбирцевой Л.П., Холсти Л. – М.: Медицина, 1979. 6. Лукьянченко Б.Я. Лимфография. – М.: Медицина, 1966. 7. Лучевая терапия злокачественных опухолей / Под ред. Киселевой Е.С. – М.: Медицина, 1996. 8. Переслегин И.А., Филькова Е.М. Лимфогранулематоз. – М.:Медицина,1975. 9. Приказ Минздрава № 80 от 9.02.2007г. «Алгоритмы диагностики и лечения больных злокачественными новообразованиями». Мн., 2007.
