СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2

СОВРЕМЕННАЯ ФАРМАКОТЕРАПИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-го ТИПА
А.Р. Бабаева
Кафедра факультетской терапии
ВолГМУ
Сахарный диабет (СД) представляет собой
серьезную медико-социальную проблему в связи
с его высокой распространенностью, тенденцией
к росту заболеваемости, хроническим неуклонно
прогрессирующим течением, высокой инвалидизацией больных. СД 2-го типа составляет
85-90% от общего числа больных, страда­
ющих этим заболеванием. По данным экспер­
тов ВОЗ, в 2000 году во всем мире насчитыва­
лось 157,3 млн больных СД 2-го типа, в 2003 году
их количество достигло 194 млн. Согласно
прогнозам, в 2025 году на планете будут жить
около 300 млн человек, страдающих этим забо­
леванием.
СД 2-го типа является гетерогенным заболе­
ванием, развивающимся в результате сочетания
врожденных и приобретенных факторов, среди
которых наиболее важную роль играют наслед­
ственность и ожирение. Риск развития СД возра­
стает от 2 до 6 раз при наличии диабета у родите­
лей или ближайших родственников. Более 80%
больных с СД 2-го типа имеют избыточный вес
или ожирение.
В настоящее время СД 2-го типа рассматри­
вается как тяжелое прогрессирующее заболева­
ние, связанное с развитием микрососудистых и
макрососудистых осложнений и характеризую­
щееся наличием двух фундаментальных патофи­
зиологических дефектов: нарушением функции
бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентностью.
Инсулинорезистентность - феномен недо­
статочной чувствительности периферических
тканей к эндогенному инсулину, обусловленный
разными патогенетическими механизмами, ко­
торый в конечном итоге приводит к нарушению
утилизации глюкозы клеткой. Причинами инсулинорезистентности могут быть:
- нарушения транспорта глюкозы GLUTпротеинами, прежде всего семейством
GLUT-4, т.к. эти белки обеспечивают за­
хват глюкозы клетками мышечной и жи­
ровой ткани под влиянием инсулина;
- нарушения структуры и функции инсулиновых рецепторов, которые представляют
собой гликопротеины массой 400 кDа, на­
ходящиеся на клеточной мембране;
- блокирование инсулиновых рецепторов
специфическими антителами.
Долгие годы инсулинорезистентность рас­
сматривалась как главная причина развития
СД 2-го типа, однако в последнее время обсуж­
даются нарушение кинетики выделения инсули­
на и снижение инсулинового ответа на пищевую
нагрузку у лиц с нарушенной толерантностью к
глюкозе.
Лекарственный вестник, 7/2006
Установлено, что в норме бета-клетки быст­
ро адаптируются к снижению чувствительности
к инсулину на уровне печени или перифериче­
ских тканей, повышая секрецию инсулина и
предотвращая развитие гипергликемии натощак.
При СД гипергликемия натощак развивается в
случаях недостаточной функции бета-клеток в
плане производства и секреции инсулина, необ­
ходимого для преодоления инсулинорезистентности. Эти факторы тесно связаны друг с другом,
т.к. без нарушенной секреции инсулина не мо­
жет развиваться гипергликемия. Американская
ассоциация клинических эндокринологов, рас­
сматривая связь между синдромом инсулинорезистентности и СД, пришла к следующему за­
ключению. СД 2-го типа развивается в тех
случаях, когда имеет место неадекватная
секреция инсулина, неспособная преодолеть
инсулинорезистентность.
Известно, что в физиологических условиях
существует постоянная базальная секреция ин­
сулина даже в отсутствие экзогенных стимулов.
Исследованиями Lang et al. (1979) было впервые
обнаружено, что секреция инсулина носит пуль­
сирующий характер, с периодами от 8 до 14 ми­
нут и амплитудой колебания от 1,6 до 4,6 мед/мл.
Пульсовая секреция инсулина четко коррелиру­
ет с колебаниями уровня С-пептида, а конку­
рентные циклы глюкозы в плазме выявляются
за 2 минуты до начала инсулиновой волны и
имеют среднюю амплитуду колебаний в преде­
лах 1 мг%. Следует подчеркнуть, что при анали­
зе совпадения пиков секреции инсулина с пика­
ми глюкозы у здоровых людей оно наблюдалось
в 70% случаев, тогда как у больных СД 2-го типа
только в 46% случаев.
В настоящее время установлено, что выделе­
ние инсулина происходит двухфазным образом,
характеризующимся наличием острых пиков,
продолжающихся в среднем 10 минут (первая
фаза), с последующим постепенным повышени­
ем выделения инсулина (вторая фаза). Сущест­
вует точка зрения, что две фазы секреции обу­
словлены выработкой двух различных внутриостровковых пулов инсулина. Первый пул, или
пул немедленного реагирования, представляет
собой в количественном отношении около 5-7%
внутриостровкового содержания инсулина, он
обеспечивает раннюю фазу секреции инсулина.
Второй пул, или пул инсулина, готовый к упо­
треблению, составляет 93-95% запасов инсули­
на. Для его выделения необходима аденозинфосфатзависимая мобилизация инсулинсодержащих
гранул.
У больных СД 2-го типа и у лиц с нарушен­
ной толерантностью к глюкозе обнаружены
3
нарушения пульсирующего характера и выпа­
дение первой фазы секреции инсулина.
Важным аспектом патогенеза СД 2-го типа
являются нарушения количественного содержа­
ния и функциональной активности бета-клеток
инсулярного аппарата. Многочисленными иссле­
дованиями, основанными на данных аутопсий,
было показано, что у больных СД 2-го типа на­
блюдается снижение массы бета-клеток на
40-60%, а отложение амилоида в островковых
клетках обнаруживается в 90% случаев. Сниже­
ние массы бета-клеток обусловлено усилением
процессов апоптоза и снижением регенераторной
активности этих клеток, что в свою очередь зави­
сит от уровня глюкозы крови (Toop et al., 2000).
В связи с этим глюкозотоксичность рассматрива­
ется как важный фактор дисбаланса между репли­
кацией и гибелью островковых клеток.
Согласно теории Weir (2001), процесс гибели
островкового аппарата может быть условно раз­
делен на фазы в зависимости от морфологиче­
ских и функциональных признаков поражения
бета-клеток: 1-я фаза - адаптация к инсулинорезистентности, 2-я фаза - декомпенсация с уме­
ренной гипергликемией, 3-я фаза - декомпенса­
ция с тяжелой гипергликемией, 4-я фаза - деком­
пенсация с развитием структурных изменений
островкового аппарата.
Медикаментозную терапию при сахарном
диабете 2-го типа (СД2) назначают в тех слу­
чаях, когда диетотерапия и физическая ак­
тивность в течение 3 месяцев не позволяют
достичь цели лечения по гликемии у конкрет­
ного пациента.
Основные группы препаратов, применяе­
мых для лечения СД 2-го типа, — это пероральные сахароснижающие средства (ПСС) и
инсулин. В соответствии с механизмами дей­
ствия ПСС делят на три группы.
1. Уменьшающие
инсулинорезистентность путем подавления продукции глюкозы
печенью и усиления ее утилизации перифери­
ческими тканями - повышающие чувстви­
тельность к инсулину, или "инсулиновые сенситайзеры" (бигуаниды и тиазолидиндионы).
2. Усиливающие секрецию инсулина бе­
та-клетками: препараты сульфонилмочевины (ПСМ), несульфонилмочевинные секретагоги (синонимы - глиниды или прандиальные
регуляторы гликемии).
3. Уменьшающие всасывание углеводов в
кишечнике
(ингибиторы
альфа-глюкозидазы).
Бигуаниды
В настоящее время в клинической практике
эта группа сахароснижающих препаратов пред­
ставлена лишь метформином (глиформин, сиофор, метфогамма, формин-плива, глюкофаж).
Терапевтический эффект метформина главным
образом обусловлен повышением утилизации
4
глюкозы инсулинзависимыми тканями. Этот
препарат:
• уменьшает повышенную продукцию глюкозы
печенью
• повышает чувствительность к инсулину пери­
ферических тканей, преимущественно попе­
речно-полосатой мускулатуры, в меньшей
степени - жировой ткани, влияя на рецепторную и пострецепторную инсулинорезистентность
• обладает слабым анорексигенным эффектом
периферического типа, обусловленным кон­
тактом препарата со слизистой ЖКТ; умень­
шение аппетита ведет к снижению потребле­
ния пищи и тем самым гликемии и массы тела
• несколько замедляет всасывание углеводов в
кишечнике, сглаживая пики гликемии после
еды.
Таким образом, в целом действие метформи­
на можно назвать не истинно гипогликемизирующим (сахароснижающим), а антигипергликемическим, то есть препятствующим повышению
гликемии.
Метформин умеренно снижает концентра­
цию свободных жирных кислот, триглицеридов,
общего холестерина (ХС), ХС-ЛНП и ХС-ЛОНП
и повышает уровень ХС-ЛВП. Хотя нельзя иск­
лючить вторичный характер его антиатерогенных эффектов (т.е. зависимость от снижения
уровня глюкозы в крови и массы тела), есть дан­
ные в пользу их первичности, в частности, мет­
формин влияет на липидный спектр у пациентов
с гиперлипидемией, но без СД. Препарат повы­
шает фибринолитическую активность плазмы
посредством снижения концентрации фибрино­
гена, увеличения концентрации тканевого акти­
ватора плазминогена (ТАП) и подавления актив­
ности ингибитора ТАП. В некоторых исследова­
ниях было показано, что метформин снижал АД
у лиц с инсулинорезистентностью как при нали­
чии СД, так и в его отсутствие. Таким образом,
метформин влияет на многие составляющие т.н.
метаболического синдрома: гипергликемию и
гиперлипидемию, повышенную массу тела, инсулинорезистентность и гиперинсулинемию, си­
стему гемостаза и, возможно, АД.
Метформин является препаратом выбора
при СД2 с ожирением и/или гиперлипидемией.
Его разовая доза - 500-850 мг, высшая суточ­
ная - 2,5-3 г в 1 или 2 приема. Лечение начинают
с 500-850 мг, при необходимости увеличивая
дозу на 500 мг с интервалом не менее 1 недели.
Следует учитывать особенность метформина способность подавлять утреннюю гиперпродук­
цию глюкозы печенью; с учетом этого лучше на­
чинать его прием с 1 раза в сутки вечером для
предотвращения гипергликемии натощак. Мет­
формин хорошо переносится, если принимать
его после еды и увеличивать дозу постепенно.
У 5-20% больных возникают побочные реакции
со стороны ЖКТ (металлический привкус во рту,
потеря аппетита, диарея, иногда тошнота, рвота,
http://www.volgmed.ru/publishing/lv/about.php
боли в животе); как правило, они выражены сла­
бо или умеренно и проходят после отмены пре­
парата или уменьшения дозы. Другие побочные
реакции (отдельные случаи аллергии и В12-дефицитной анемии) возникают крайне редко. Благо­
даря отсутствию стимулирующего действия на
секрецию инсулина метформин крайне редко
вызывает лабораторно подтвержденную гипо­
гликемию и не приводит к тяжелой гипоглике­
мии даже при передозировке или при пропуске
приема пищи.
Наиболее грозное потенциальное осложне­
ние терапии бигуанидами - молочно-кислый
ацидоз (лактацидоз), в основе которого лежит
свойство бигуанидов увеличивать концентра­
цию лактата. Анализ литературных данных по­
казывает, что в подавляющем большинстве слу­
чаев лактацидоз возникал при назначении мет­
формина при наличии противопоказаний, т.к.
практически все заболевания и состояния, явля­
ющиеся противопоказанием к применению
метформина, сами по себе могут быть причиной
лактацидоза. По этим причинам метформин сей­
час считается скорее не этиологическим, а сопут­
ствующим лактацидозу фактором, поэтому ис­
пользуется термин "метформин-ассоциированный лактацидоз".
Противопоказания к применению
метформина
1. Повышенное образование лактата: вы­
раженная декомпенсация СД, диабетический кетоацидоз, ацидоз другого генеза.
2. Снижение клиренса лактата: поражение
паренхимы печени, злоупотребление алкоголем.
3. Одновременное снижение клиренса и
лактата, и метформина: нарушение функции
почек, предстоящее внутривенное введение
рентгеноконтрастных средств.
4. Тканевая гипоксия: тяжелые заболева­
ния сердечно-сосудистой системы (хроническая
сердечная недостаточность, ИБС, облитерирующие заболевания периферических артерий, тяже­
лые заболевания органов дыхания, анемии).
5. Сочетанное действие нескольких фак­
торов, ведущих к накоплению лактата:
острый стресс, выраженные поздние осложне­
ния СД, возраст > 65 лет*, тяжелое общее со­
стояние, запущенные стадии злокачественных
новообразований. ("Не общепризнанное проти­
вопоказание. Следует опираться больше на об­
щесоматический статус и биологический, а не
паспортный возраст. Пожилым больным назна­
чать высшую суточную дозу метформина не ре­
комендуется.)
6. Беременность.
В ходе терапии метформином необходимо
соблюдать меры предосторожности: оценивать
возможные противопоказания не только до на­
значения, но и затем регулярно, не реже 1 раза в
год, а также при присоединении сопутствующих
или интеркуррентных заболеваний. Следует по­
Лекарственный вестник, 7/2006
мнить о показаниях к временной отмене метфор­
мина: предстоящей общей анестезии (отменяют
не менее чем за 72 часа), периоперационном пе­
риоде, острых инфекционных заболеваниях и
обострениях хронических, предстоящих рентге­
нологических исследованиях с йодсодержащим
контрастом (за 48 часов до и в течение 48 часов
после). Следует определять уровень гемоглоби­
на один раз в полгода (контроль гипоксии), уро­
вень креатинина и печеночных трансаминаз не реже раза в год. По возможности (2 раза в год),
а также при появлении жалоб на боли в мышцах
определяют содержание лактата в крови. Боль­
ного следует предупредить об опасности зло­
употребления алкоголем, однако минимальный
прием алкоголя при нормальной функции пече­
ни не противопоказан.
Инсулиновые сенситайзеры
Тиазолидиндионы представляют собой
новую группу препаратов - инсулиновых
сенситайзеров. Влияя на ядерные гамма-рецеп­
торы, активируемые пролифератором пероксисом (РРА-гамма), они уменьшают инсулинорезистентность в мышечной, печеночной и
жировой ткани, усиливая тем самым физио­
логические эффекты эндогенного инсулина.
Клинические эффекты препаратов этой группы
аналогичны действию метформина: кроме сни­
жения гликемии, тиазолидиндионы уменьшают
концентрацию триглицеридов и повышают уро­
вень холестерина ЛПВП. Среди противопоказа­
ний, помимо общих для всех ПСС, следует осо­
бенно отметить заболевания печени и сердечную
недостаточность III—IV функционального клас­
сам а среди побочных действий - прибавку веса,
отёки, повышение печеночных трансаминаз.
Первый препарат этой группы - троглитазон был снят с производства из-за гепатотоксичности. Другие представители тиазолидиндионов пиоглитазон и розиглитазон обладают более вы­
сокой безопасностью, однако на фоне их приема
необходим мониторинг активности АЛТ и ACT.
Режим дозирования пиоглитазона - по 30-45 мг
1 раз в сутки, розиглитазона - по 4 мг 1-2 раза в
сутки. Их применение в нашей стране пока огра­
ничено довольно высокой стоимостью.
Препараты сульфонилмочевины (ПСМ)
ПСМ 1-й генерации (хлорпропамид, толбутамид, карбутамид и др.) сейчас практически
не используются.
Более эффективны и безопасны ПСМ 2-й
генерации - глибенкламид (манинил), гликлазид {глидиаб, диабетон, диабетон MB), глипизид (глибинез, минидиаб), гликвидон (глюренорм), глимепирид (амарил). Механизм дей­
ствия ПСМ - стимуляция секреции инсулина,
т.е. высвобождение гранул с инсулином из
бета-клеток; собственные экстрапанкреатиче­
ские эффекты ПСМ убедительно не доказаны.
Самым быстрым всасыванием обладают глипи5
зид (в обычной форме выпуска) и глибенкламид
в микронизированной форме, самым медлен­
ным - хлорпропамид. Всасывание и начало дей­
ствия ПСМ замедляются после приема пищи,
в старческом возрасте, а также в условиях гипер­
гликемии. Отсюда общей рекомендацией являет­
ся прием ПСМ не менее чем за полчаса до еды;
лишь препарат с более быстрым всасыванием микронизированный глибенкламид - прини­
мают за 15 мин до еды.
Все ПСМ в высокой степени связываются с
белками (75-99%), что обусловливает их взаимо­
действие с другими лекарствами с высоким бел­
ковым связыванием. Для клинической практики
важное значение имеют пути метаболизма ПСМ
(печень) и особенности их элиминации (печень,
почки). Пациенты с медленной элиминацией
(страдающие ХПН, пожилые люди) предраспо­
ложены к кумуляции препарата и развитию
гипогликемии. Больше кумулируют ПСМ с
длительным периодом полувыведения или
имеющие активные метаболиты, обладающие
сахароснижающим действием (глибенкламид,
хлорпропамид). Конкурентными ингибиторами
метаболизма ПСМ являются алкоголь, Н2-блокаторы, сульфаниламиды, антикоагулянты, ин­
гибиторы МАО. Элиминация ПСМ усиливается
при одновременном приеме индукторов пече­
ночных ферментов (барбитураты, рифампицин,
кетоконазол и др.).
Обычно лечение ПСМ начинают с однократ­
ного приема перед завтраком в наименьшей дозе,
постепенно увеличивая ее с интервалом в 1 неде­
лю до получения желаемого эффекта. Если доза
достигает 50% от высшей, переходят на двукрат­
ный прием в сутки. ПСМ с короткой продолжи­
тельностью действия (глипизид, гликвидон)
можно сразу назначать 2-3 раза в сутки. Если
ПСМ впервые назначают пациенту с высокой ги­
пергликемией (>13 ммоль/л), то можно начинать
с максимальной дозы, постепенно уменьшая ее
по мере снижения гликемии.
Противопоказания к применению ПСМ:
СД1, СД после панкреатэктомии или панкреонекроза, острая декомпенсация обмена веществ с
кетоацидозом или без него, тяжелая почечная
или печеночная недостаточность, беременность
и лактация. Побочные действия ПСМ редки и на­
поминают таковые сульфаниламидов, к которым
они близки структурно. Специфические побоч­
ные действия ПСМ обусловлены стимуляцией
секреции эндогенного инсулина и заключаются в
прибавке массы тела и гипогликемии.
Активно обсуждается возможное неблаго­
приятное действие ПСМ на миокард и сосуды.
Они могут закрывать АТФ-зависимые К+-каналы не только в бета-клетках, но и в гладкомышечных клетках коронарных сосудов, тем самым
уменьшая коронарный кровоток и препятствуя
ишемическому прекондиционированию - важ­
нейшему защитному механизму, готовящему
миокард к ишемии. Кроме того, ПСМ могут уг­
6
нетать АТФ-зависимые К+-каналы в кардиомиоцитах, удлиняя время реполяризации и оказывая
проаритмическое (иногда - антиаритмическое)
действие. Правда, аффинность ПСМ (особенно
гликлазида-МВ и глимепирида) к К+-каналам
сердца и сосудов ниже, чем к соответствующим
структурам бета-клеток, однако повышает ли это
клиническую безопасность данных препаратов,
пока убедительно не показано. Вероятно, именно
потенциальным кардиотоксичным действием
ПСМ объясняется тот факт, что в исследовании
DIGAMI у больных СД2, получавших в постин­
фарктном периоде инсулин, частота внезапной
смерти и повторного инфаркта была достоверно
ниже, чем в группе, продолжавшей получать
ПСМ. Проблема возможной кардиотоксичности
ПСМ до конца не изучена и требует проведения
исследований с использованием достоверных
критериев (клинических событий и смертности).
Вторичная резистентность к ПСМ развивает­
ся с частотой до 20-30% каждые 6 месяцев. При­
чинами истинной вторичной резистентности ста­
новятся усиление инсулиновой недостаточности
при длительном течении СД2 или нарастание инсулинорезистентности при увеличении массы
тела. Псевдорезистентность может быть связана
с несоблюдением диеты, недостаточной физиче­
ской активностью, стрессом и сопутствующими
заболеваниями, неправильным режимом дозиро­
вания ПСМ, нарушением их всасывания при ги­
пергликемии, взаимодействием с другими лекар­
ствами.
Глибенкламид (манинил) до сих пор оста­
ется наиболее часто применяемым в мире ПСМ.
Всасывание обычной (немикронизированной)
формы сильно зависит от приема пищи: прием
2,5 мг за 30—40 минут до еды по эффективности
равен приему 7,5 мг после еды. Глибенкламид
метаболизируется с образованием неактивных
и активных метаболитов и имеет двойной путь
выведения (50% через почки, значительная
часть - с желчью). При ХПН выведение не меня­
ется, но из-за гипоальбуминемии возрастает сво­
бодная фракция и, как следствие, риск гипогли­
кемии. Длительность действия глибенкламида 16-24 часа, поэтому его принимают 1 или макси­
мум 2 раза в сутки, а трехкратное назначение не
оправдано (прием в середине дня приходится на
"рефрактерный" период бета-клетки, наступаю­
щий после утреннего приема). Суточная доза немикронизированного глибенкламида-2,5-20 мг,
микронизированного - 1,75-14 мг.
Гликлазид (диабетон) выпускается в обыч­
ной форме (по 80-160 мг 2 раза в сутки) и в фор­
ме с медленным высвобождением - диабетон
MB (по 30-120 мг 1 раз в сутки). Как и глимепирид, этот препарат характеризуется быстрым и
обратимым связыванием с рецепторами бе­
та-клеток. Гликлазид положительно влияет на
некоторые параметры окислительного стресса и
системы гемостаза, но убедительные доказатель­
ства того, что это приводит к уменьшению частоhttp://www.volgmed.ru/publishing/lv/about.php
ты клинических сосудистых осложнений СД, от­
сутствуют.
Гликвидон {глюренорм) обладает самой ко­
роткой продолжительностью действия (8 часов)
и на 95% выводится с желчью. Эти особенности
диктуют необходимость приема препарата 3 раза
в сутки и позволяют назначать его больным СД с
нарушением функции почек. Однако в диабетологической практике препарат используется не
очень широко, вероятно, из-за относительно не­
высокой сахароснижающей активности.
Глимепирид (амарил) имеет высокую био­
доступность, быстрое и обратимое связывание с
рецептором, благодаря чему стимулирует вы­
брос инсулина из бета-клетки в ответ на прием
пищи и, вероятно, уменьшает возможность ги­
погликемии. Поскольку глимепирид, как и глибенкламид, имеет двойной путь выведения, его
также можно назначать при легком или уме­
ренном снижении функции почек. Продол­
жительность действия 24 часа, режим дозирова­
ния - 1 раз в сутки в дозе 1-6 мг.
Прандиальные регуляторы гликемии
К этой группе относятся несульфонилмочевинные секретагоги (глиниды) - новые
препараты, которые представлены репаглинидом и натеглинидом. Они оба стимулируют
раннюю ("быструю") фазу секреции инсулина
после еды и тем самым регулируют постпрандиальную гликемию, в связи с чем их принимают
непосредственно с основными приемами пищи,
т.е. 3-4 раза в сутки. Глиниды не стимулируют
секрецию инсулина в промежутках между прие­
мами пищи и ночью, что снижает вероятность
гипогликемии. Разовая доза репаглинида —
1-4 мг, натеглинида- 120 мг. Противопоказания
к приему глинидов близки к таковым для ПСМ.
Поскольку постпрандиальная гипергликемия
является самостоятельным фактором риска сер­
дечно-сосудистых осложнений СД 2-го типа,
кратковременное снижение уровня глюкозы с
помощью глинидов рассматривается как важ­
ное преимущество данной группы препаратов.
Следует отметить хорошую переносимость гли­
нидов, низкий риск развития гипогликемии.
Ингибиторы альфа-глюкозидаз
Патофизиологические аспекты действия
акарбозы отличаются от всех других способов
лечения СД2: акарбоза не влияет ни на одно из
основных звеньев патогенеза СД2, ее эффект
ограничивается торможением всасывания угле­
водов в кишечнике, то есть некоторым снижени­
ем постпрандиальной гликемии. Акарбоза "бо­
рется" с одним внешним фактором - поступле­
нием углеводов в организм пациента, что можно
регулировать с помощью диеты или, в меньшей
степени, метформина. В исследовании UKPDS в
подгруппе акарбозы лишь 40% больных продол­
жали прием препарата через 1 год, остальные
прекратили прием из-за побочных действий (ме­
Лекарственный вестник, 7/2006
теоризм, диарея) и невысокой эффективности.
Таким образом, имеющийся в настоящее время
спектр препаратов позволяет выбрать наиболее
оптимальный подход к терапии каждого пациен­
та с СД 2-го типа.
Инсулинотерапия
При невозможности достичь компенсации
показателей углеводного обмена пациентам
СД2 назначаются препараты инсулина. Еди­
ного мнения о предпочтительной схеме инсулинотерапии при СД2 не существует. Обычно ре­
комендуют две инъекции инсулина в сутки. Каж­
дая инъекция состоит из сочетания инсулина
короткого (ИКД) и продленного действия
(ИПД). В последнее время предпочтение отдает­
ся комбинированным препаратам с фиксирован­
ным соотношением ИКД к ИПД (30:70% или
25:75%) - микстард 30 ИМ, хумулин МЗ, новомикс 30 и др. Эти препараты удобны для па­
циентов с упорядоченным режимом дня, строго
соблюдающим режим питания. Выбор препара­
тов, их сочетание, а также подбор дозы инсулина
индивидуальны для каждого пациента. Можно
начинать с введения ИПД перед сном, начиная с
4-8 ед, увеличивая при необходимости дозу,
ориентируясь на утреннюю гликемию. Но без
приема ПСС днем одна вечерняя инъекция вряд
ли будет достаточна. При назначении инсулинотерапии режим его введения прежде всего опре­
деляется гликемическим профилем. Важно по­
мнить, что фиксированный режим инсулинотерапии чреват развитием синдрома Сомоджи,
тяжелой гипогликемии.
Нередко используется вторая схема инсулинотерапии - введение небольших доз ИКД перед
основными приемами пищи. Базальная потреб­
ность в инсулине покрывается в этом случае за
счет собственной остаточной секреции (если
она сохранена), а экзогенный инсулин возмеща­
ет лишь "пищевую" потребность в дозе около
2-3 ед ИКД на каждую хлебную единицу (это не­
сколько выше дозировки при СД1 из-за снижен­
ной чувствительности к инсулину при СД2).
Преимущества этого подхода: более свободный
режим дня и приема пищи, снижение риска ги­
погликемии. При сохранении гипергликемии на­
тощак добавляют вечернюю инъекцию ИПД.
В целом, чем моложе пациент с СД2 и чем
ближе к нормальной его масса тела, тем более
интенсифицированная инсулинотерапия ему
требуется, так что возможен и третий вариант
инсулинотерапии, аналогичный таковому при
СД1: ИКД перед основными приемами пищи,
ИПД два раза в сутки. Если пациент СД2 с ожи­
рением получает инсулин и целенаправленно
снижает массу тела, может потребоваться свое­
временное снижение дозы инсулина.
Становится все более распространенным на­
значение больших доз инсулина при СД2 с ожи­
рением и максимальной инсулинорезистентностью. Адекватность этого подхода была доказана
7
в исследованиях FINFAT и VACSDM. В них
было показано, что инсулинотерапия с подбором
дозы "по потребности" у больных СД2, плохо
компенсированных на приеме ПСС, способна
поддерживать близкий к нормальному уровень
гликемии без усиления риска тяжелой гипогли­
кемии, существенной прибавки веса, нараста­
ния артериальной гипертензии и дислипидемии.
В исследовании FINFAT суточная доза инсули­
на, необходимая для достижения хорошей ком­
пенсации СД (уровень Hb Alc <7%), составила
133+80 ед; в исследовании VACSDM она колеба­
лась от 2 до 200 ед в сутки.
Необходимость временной инсулинотера­
пия возникает при декомпенсации СД2, на фо­
не острых интеркуррентных заболеваний, травм,
в периоперационном периоде и т.д. В таких слу­
чаях назначают ИКД в 3-4 инъекциях в сутки,
корректируя дозу по уровню гликемии, реже
подключают вечернюю инъекцию ИПД. Прием
ПСС можно на это время прервать, но в ряде слу­
чаев по психологическим причинам его продол­
жают (кроме периоперационного периода). По­
сле выздоровления инсулин отменяют и перехо­
дят к прежней схеме пероральной терапии (или
диетотерапии); иногда в первое время после это­
го требуется несколько более высокая доза ПСС.
Комбинированная сахароснижающая
терапия
Многим больным СД 2-го типа для достиже­
ния необходимого контроля гликемии недоста­
точно монотерапии ПСС. Эффективность моно­
терапии ослабевает с увеличением длительности
заболевания. Это обусловливает растущий
интерес к различным схемам комбинированной
терапии. Поскольку целью лечения пациентов с
большой ожидаемой продолжительностью жиз­
ни является Hb Alc <7,0% или гликемия натощак
<6,5 ммоль/л, переходить к комбинированной те­
рапии, в том числе назначать инсулин, следует
раньше, чем это практикуется сейчас.
Комбинированную терапию ПСС следует
проводить препаратами с разными механизмами
действия, направленными как на повышение
секреции инсулина, так и на улучшение его
тканевого эффекта. Поэтому сочетать два ПСМ
(например, глибенкламид и гликлазид) даже при
наличии предполагаемых различий на уровне рецепторного связывания нецелесообразно. Воз­
можности снижения гликемии после добавления
второго перорального препарата небезграничны.
Так, если на фоне приема ПСМ гликемия нато­
щак превышает 12 ммоль/л, то дополнительное
назначение метформина вряд ли позволит улуч­
шить компенсацию углеводного обмена до целе­
вого уровня. Наибольшее снижение Hb Alc при
комбинированной терапии двумя ПСС не превы­
шает 1,7%. Дальнейшее улучшение можно полу­
чить при использовании комбинации из трех
препаратов, однако экономическая эффектив­
ность "тройной терапии" сомнительна.
8
Если ПСС в максимальных дозах не позволя­
ют достигнуть цели лечения, то подключают не­
большую дозу ИПД перед отходом ко сну. Имен­
но вечернее введение продленного инсулина с
патофизиологической точки зрения более обо­
снованно, так как позволяет эффективнее пода­
вить продукцию глюкозы печенью, которая уси­
ливается в ранние утренние часы. Наибольшие
терапевтические преимущества можно получить
путем перевода на комбинацию инсулина (одна
инъекция перед отходом ко сну) с метформином
в дневное время при условии, что пациент будет
самостоятельно корректировать дозу инсулина
по результатам самоконтроля гликемии нато­
щак. У части декомпенсированных больных СД
2-го типа устранение гипергликемии с помощью
инсулина существенно улучшает чувствитель­
ность к инсулину, так что при условии дальней­
шего снижения массы тела через некоторое вре­
мя (от нескольких недель до нескольких меся­
цев) можно попытаться отменить инсулин.
Таким образом, у некоторых пациентов времен­
ная комбинированная терапия может устранить
"глюкозную токсичность", вызванную длитель­
ной декомпенсацией, улучшить чувствитель­
ность к инсулину и остаточную функцию бе­
та-клеток, позволяя на некоторое время продол­
жить прием только пероральных средств.
К выбору сахароснижающей терапии необ­
ходимо подходить дифференцированно, с уче­
том клинических особенностей пациента и фармакодинамических характеристик препаратов.
Тиазолидиндионы и метформин — препараты
выбора у пациентов с ожирением и инсулинорезистентностью, а метформин, кроме того,
при преобладании гипергликемии натощак.
ПСМ, напротив, усиливают секрецию инсули­
на, что при наличии гиперинсулинемии (на­
чальные этапы СД2) нежелательно, но необ­
ходимо пациентам с истощением секреции
инсулина. Именно поэтому ПСМ не являются
средством выбора у больных с ожирением и
небольшой продолжительностью СД2, одна­
ко становятся необходимыми на более позд­
них этапах терапии. Глиниды снижают уро­
вень глюкозы в крови после еды, в связи с этим
их целесообразно назначать на ранних стади­
ях заболевания, когда нарушена в основном
первая фаза секреции инсулина и у пациентов
преобладает постпрандиальная гиперглике­
мия, а гликемия натощак невысока. Инсулин
является наиболее мощным сахароснижающим средством. Он может быть включен по
показаниям в схему комбинированной тера­
пии СД 2-го типа. В то же время при тяже­
лом течении диабета, нарушении функции по­
чек, наличии макрососудистых осложнений
показан полный перевод пациента на инсулинотерапию.
В заключение необходимо отметить, что со­
временные требования к оценке эффективности
лечения СД 2-го типа стали более жесткими.
http://www.volgmed.ru/publishing/lv/about.php
Критерии компенсации СД 2-го типа, обеспечи­
вающие низкий риск развития микрососудистых
осложнений, включают следующие показатели:
1. Гликемия натощак в капиллярной крови
менее 5,5 ммоль/л, в венозной плазме - менее
6,0 ммоль/л.
2. Постпрандиальная гликемия в капилляр­
ной крови менее 7,5 ммоль/л.
3. Гликозилированный гемоглобин (Hb Alc)
менее 6,5% (при норме до 6%).
Наряду с этим необходимо контролировать
содержание общего холестерина на уровне, не
превышающем 4,8 ммоль/л, холестерин ЛПНП не выше 3,0 ммоль/л, триглицериды - не выше
1,7 ммоль/л. Целевое АД у пациентов СД 2-го
типа составляет 130/80 мм рт. ст.
Безусловно, указанные критерии компенса­
ции СД 2-го типа и контроля липидного спектра
крови не могут быть достигнуты без высокой
приверженности пациента к лечению и требуют
тщательного и квалифицированного мониторин­
га со стороны специалистов. К сожалению, не
всегда возможно достижение указанных значе­
ний гликемии и гликозилированного гемоглоби­
на без явлений гипогликемии, особенно при тя­
желом течении диабета. Тем не менее соблюде­
ние современных требований к проведению
эффективной фармакотерапии СД 2-го типа единственный способ предупредить развитие
поздних осложнений этого заболевания, а следо­
вательно, продлить жизнь пациентам.
ЛИТЕРАТУРА
1. Аметов А.С, Смирнова О.М., Шестакова М.В. идр. Р-клетка: секреция инсулина в норме и патологии. - М . , 2005.119 с.
2. Аметов А.С. Секреция инсулина и инсулинорезистентность: две стороны одной медали //Диабетология XXI века:
Материалы 4-го Всерос. конгр. эндокринологов. - С.-Пб, 2001. С. 2-3.
3. Балаболкин М.И. и др. Дифференциальная диагностика и лечение эндокринных заболеваний. - М.: Медицина, 2002.
4. Болезни органов эндокринной системы: Руководство для врачей /И.И. Дедов, М.И. Балаболкин, Е.И. Марова и др. М.: Медицина, 2000.
5. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетология. - М.: Универсум Паблишинг, 2003.
6. Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система) /Под ред. А.Г. Чучалина, Ю.Б. Белоусова, В.В. Яснецова. Вып. 6. - М., 2005. С. 355-370.
7. Эндокринология /Под ред. Н. Лавина/ Пер. с англ. - М.: Практика, 1999.
8. Шестакова М.В., Моисеев СВ. Роль постпрандиальной гипергликемии как фактор риска осложнений диабета 2-го
типа: эффект натеглинида // Клин, фармакология и терапия. - 2001. - № 10. - С. 85-88.
9. Старостина Е.Г. Медикаментозная сахароснижающая терапия при сахарном диабете 2-го типа // Медицинский ве­
стник. - 2005 (329). - С. 9-10.
10. Donnelly R., Emslie-Smith A., Gardner I., Morris A. Vascular complications of diabetes // BMJ, 2000, 302, 1062-1066.
11. Horton E., Clinkingbeard C, Galtin M. et al. Nateglinid with/without metformin improves glycemic control in type 2 diabe­
tes // Diabetes care, 2000, 23(11), 1660-1665.
12. Kahn S. The pathophysiological defects of type 2 diabetes. Abnormal insulin action and impaired insulin secretion / Med.
Special. Rep., 2000, 11-15.
13. Laakso M. Hyperglycemia and cardiovascular disease in type 2 diabetes // Diabetes, 1999, 48, 937-942.
14. Tuomilehto J. Glucose peaks - the hidden danger in type 2 diabetes // Pract. Diab. Int., 2001, 18(1), 7-9.
Лекарственный вестник, 7/2006
9