На правах рукописи ТИПИСОВА ЕЛЕНА ВАСИЛЬЕВНА

На правах рукописи
ТИПИСОВА ЕЛЕНА ВАСИЛЬЕВНА
РЕАКТИВНОСТЬ И КОМПЕНСАТОРНЫЕ РЕАКЦИИ
ЭНДОКРИННОЙ СИСТЕМЫ У МУЖСКОГО НАСЕЛЕНИЯ
ЕВРОПЕЙСКОГО СЕВЕРА
03.00.13 – Физиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора биологических наук
Архангельск – 2007
Работа выполнена в отделе экологической эндокринологии
Института физиологии природных адаптаций
Уральского отделения Российской академии наук
Научный консультант:
заслуженный деятель науки РФ,
доктор медицинских наук, профессор
Добродеева Лилия Константиновна
Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор
Бойко Евгений Рафаилович;
доктор биологических наук, профессор
Барашков Виктор Анатольевич;
доктор медицинских наук, профессор
Дёгтева Галина Николаевна
Ведущая
организация:
Государственное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Петрозаводский государственный университет»
Защита состоится «
» _____________ 2007 года в ______ часов на
заседании диссертационного совета Д 212.191.01 при Поморском
государственном университете имени М.В. Ломоносова по адресу: 163045,
Архангельск, ул. Бадигина, д.3.
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Поморского
государственного университета имени М.В. Ломоносова
Автореферат разослан «_______» _______________ 2007 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
кандидат медицинских наук, доцент
2
Н.В. Афанасенкова
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность исследования: В условиях Севера организм человека
взаимодействует с комплексом эколого - специфических стрессирующих
факторов, который формируется из климато - географических особенностей
региона и характерной социально - производственной структуры северных
территорий (Авцын А.П., 1972; Деряпа Н.Р., Рябинин И.В., 1977; Агаджанян
Н.А. с соавт., 2003). Одним из климатических факторов, влияющих на
изменение эндокринного статуса человека на Европейском Севере, является
контрастная смена продолжительности светового дня (Ткачев А.В. с соавт.,
1989; Суханов С.Г., 1992; Бойко Е.Р., 1995).
Известно, что раздражение, особенно, стресс, приводит к возникновению
длинной цепи взаимосвязанных физиологических процессов, одним из которых
выступает повышение или понижение реактивности нейрогуморальногормональной системы (Агаджанян Н.А., 1983; Войтенко В.П., 1991; Баевский
Р.М., 2003). Большое внимание при исследовании эндокринного статуса у
мужского населения Севера было уделено гипоталамо - гипофизарно –
адреналовой, гипоталамо - гипофизарно - тиреоидной системам и гормонам
поджелудочной железы (Вундер П.А., 1965; Панин Л.Е., 1979; Раменская Е.Б.
2002). Гормональный профиль детского и подросткового населения мужского
пола, проживающего на Европейском Севере, изучался Кубасовым Р.В. с
соавт., 2003; Сибилевой Е.Н., 2004; Деминым Д.Б., 2005. Однако, данные
исследования касались рассмотрения одного или нескольких звеньев
эндокринной системы. Между тем, система гипоталамус - гипофиз - гонады
находится в тесном взаимодействии с гипоталамо - гипофизарно - тиреоидной и
гипоталамо - гипофизарно - адреналовой системами (Бабичев В.Н., Самсонова
В.М., 1983; Алешин Б.В., Бондаренко Л.А., 1984; Тинников А.А., 1990) и
наряду с ними участвует в адаптационных процессах (Калита Н.В., Тигранян
Р.А., 1991; Антипина Ю.В., Ткачев А.В., 1997; Ткаченко Б.И., 2001). В то же
время, механизмы межгормональных взаимодействий у мужского населения
Европейского Севера в широтном и возрастном аспекте в настоящее время не
изучены.
Поддержание
гомеостаза
организма
при
адаптации
к
неблагоприятным условиям внешней среды обеспечивает также гуморальное
звено иммунитета (Данишевский Г.М., 1968; Селье Г., 1972; Добродеева Л.К. с
соавт., 2004). Однако, взаимодействия между системой гипоталамус – гипофиз
– кора надпочечников и иммунным ответом при адаптации человека на
Севере, особенно, в динамике контрастной фотопериодики не известны.
Комплексное изучение реактивности и компенсаторных реакций
эндокринной системы у мужского населения Европейского Севера,
проживающего на разных географических широтах, с учетом фотопериода года
и возрастной группы тем более актуально, так как практически не решен вопрос
о степени выраженности адаптивных перестроек в широтном плане, за
исключением общих положений о том, что по мере продвижения к полюсам
нарастает, в целом, экстремальность природно - климатических факторов
(Сапов И.А., Новиков В.С., 1984; Тигpанян P.А., 1990; Condon R.G., 1983).
3
Длительное существование населения Севера в экстремальных
климатических и социальных условиях, приводящих к состоянию хронического
стресса, создает все предпосылки для сокращения резервных возможностей
коры надпочечников и гипоталамо – гипофизарно - тиреоидной системы
(Шацова Е.Н., 1990; Ткачев А.В. с соавт., 1992; Бичкаева Ф.А. с соавт., 2005). В
то же время, данные о реактивности основных адаптогенных систем у человека
на Севере при проведении функциональных гормональных проб в зависимости
от фотопериода года, географической широты проживания, с учетом пола
обследованных лиц, отсутствуют. В связи с этим, актуальным является
изучение функциональных резервов эндокринной системы, так как именно
благодаря
их
мобилизации
организм
преодолевает
воздействие
неблагоприятных климатических факторов (Анохин П.К., 1975; Гаркави Л.Х.,
1977; Войтенко В.П., 1987).
На сегодняшний день отсутствует комплексный подход к изучению
механизмов адаптации со стороны эндокринной системы у мужского населения
Европейского Севера при проживании на различных географических широтах,
в том числе, с учетом изменяющейся продолжительности светового дня и
возрастной группы обследованных лиц. Не найдено сведений о резервных
возможностях гипоталамо – гипофизарно – тиреоидной системы и коры
надпочечников в зависимости от фотопериода года, географической широты
проживания с учетом пола, не выяснены компенсаторные реакции эндокринной
системы у мужского населения Европейского Севера, а также ее
взаимодействие с факторами иммунной защиты организма.
Цель исследования: определить реактивность и компенсаторные реакции
эндокринной системы у практически здоровых мужчин, проживающих на
различных географических широтах Европейского Севера, с учетом
фотопериода года и возраста.
Задачи исследования:
1.
Определить реактивность и компенсаторные реакции эндокринной
системы детей и подростков мужского пола, а также мужчин – постоянных
жителей Европейского Севера, проживающих на различных географических
широтах (61ºс.ш., 64-65ºс.ш., выше 66º30´с.ш.).
2. Изучить адаптивные реакции эндокринной системы у постоянного
мужского населения Европейского Севера в различные световые периоды года
с учетом географической широты проживания и возраста.
3. Оценить реактивность коры надпочечников у постоянных жителей 6465 º с.ш. при проведении нагрузочного тестирования синтетическим аналогом
адренокортикотропного гормона гипофиза (препарат «Синактен - депо») с
учетом фотопериода года, пола и исходного уровня кортизола.
4. Определить характер реактивности гипоталамо - гипофизарно –
тиреоидной системы у постоянных жителей Европейского Севера при
активизации синтетическим аналогом тиреотропин – рилизинг гормона
гипоталамуса (препарат «Рифатироин») в зависимости от географической
широты проживания (64-65ºс.ш. и выше 66º30´с.ш.) и пола обследованных лиц.
4
5. Выявить компенсаторные реакции эндокринной системы у мужчин –
постоянных жителей 64-65ºс.ш. при проведении нагрузочного тестирования
синтетическими аналогами адренокортикотропного гормона гипофиза
(препарат «Синактен - депо») и кортизола (препарат «Дексаметазон»).
6. Установить характер взаимоотношений между глюкокортикоидной
активностью коры надпочечников и гуморальным иммунным ответом у
мужского населения, проживающего на территории выше 66º30´с.ш., в
динамике фотопериодики.
Положения, выносимые на защиту:
1. У мужчин, проживающих на территории 64-65ºс.ш, по сравнению с
постоянными жителями Заполярья на фоне более выраженной активизации
системы гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников снижаются резервные
возможности системы гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа при
смещении уровня пролактина в меньшую сторону и усиливается адаптационная
роль эстрадиола в регуляции функции системы гипоталамус – гипофиз –
щитовидная железа.
2. У детей и подростков мужского пола I – III стадий полового развития в
отличие от мужчин Европейского Севера регистрируется смещение гормонов
гипоталамо – гипофизарно – тиреоидной системы в сторону меньших значений
относительно общепринятых норм, что вызывает компенсаторное увеличение
концентраций тестостерона (от 26,0% до 62,5% лиц) и инсулина (от 52,2% до
66,6% лиц), превышающее границы общепринятых норм, на фоне дисбаланса
со стороны гонадотропных гормонов гипофиза и увеличения содержания
пролактина.
3. Адаптационной реакцией мужчин – жителей Европейского Севера в
период уменьшения продолжительности светового дня является повышение
уровня инсулина в крови и снижение наличных резервов коры надпочечников с
повышением
потенциальных
резервов
в
период
минимальной
продолжительности светового дня; у детей и подростков мужского пола
выявлены опережающие адаптивные реакции со стороны эндокринной
системы.
4. Различия в пределах колебаний гормональных показателей у мужского
населения Европейского Севера в зависимости от географической широты
проживания
обуславливают
особенности
резервных
возможностей
эндокринной системы. Расширение пределов содержания гормонов вызывает
увеличение частоты выявления как сниженных, так и повышенных резервных
возможностей эндокринной системы, сужение границ содержания гормонов –
только сокращение резервов со стороны эндокринной системы.
5. Изменение соотношений уровней гормонов и иммуноглобулинов в
крови у мужского населения Европейского Севера в зависимости от
фотопериода года характеризует отдельные этапы влияния кортизола на
уровень функциональной активности систем гипоталамус – гипофиз –
щитовидная железа, гипоталамус – гипофиз – гонады, пролактина и
гуморального иммунитета, а также на адаптивные модификации реактивности
эндокринной системы у жителей разных географических широт.
5
Концепция: Особенностью реактивности и компенсаторных реакций у
мужского населения Европейского Севера является фазный характер
функциональной активности систем гипоталамус – гипофиз – щитовидная
железа, гипоталамус – гипофиз – гонады, уровня пролактина и гуморального
иммунитета в ответ на изменение глюкокортикоидной активности коры
надпочечников, что обуславливает расширение пределов колебаний
показателей и модификацию резервных возможностей эндокринной системы.
Научная новизна исследования: Впервые проведено комплексное
исследование по изучению реактивности и компенсаторных механизмов
эндокринной системы у мужского населения Европейского Севера,
проживающего на различных географических широтах, с учетом фотопериода
года, возраста и с использованием функциональных нагрузочных проб.
Впервые определены механизмы адаптационных реакций со стороны
эндокринной системы у мужского населения Европейского Севера в
зависимости от географической широты проживания. Установлено, что у
постоянного мужского населения Заполярья повышение адаптивных
возможностей систем гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа и
гипоталамус – гипофиз – гонады обуславливает сбалансированное содержание
тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови при смещении уровней
пролактина в сторону увеличения по сравнению с мужчинами 64-65°с.ш.
Впервые выявлены общие «северные» признаки реактивности и
компенсаторных реакций эндокринной системы у детей и подростков мужского
пола, а также их специфика в зависимости от географической широты
проживания (61ºс.ш. и 64-65ºс.ш.), которая определяется разнонаправленной
динамикой уровня кортизола в крови в процессе полового созревания.
Впервые установлена общая закономерность изменения реактивности
эндокринной системы во всех возрастных группах мужского населения
Европейского Севера (61º и 64-65ºс.ш.) в период минимальной
продолжительности светового дня, которая заключается в снижении
концентрации тиреотропина и тестостерона при увеличении уровней кортизола,
прогестерона, общих фракций йодтиронинов и компенсаторном повышении
содержания гонадотропных гормонов гипофиза.
Впервые продемонстрированы модификации адаптивных реакций
эндокринной системы у мужского населения Европейского Севера при
изменении продолжительности светового дня, заключающиеся в активизации
большего количества звеньев эндокринной регуляции у постоянного мужского
населения Заполярья, а также у детей и подростков мужского пола в отличие от
мужчин - жителей 64-65°с.ш.
Впервые выявлены наличные и потенциальные резервы коры
надпочечников у постоянных жителей 64-65 ºс.ш. в зависимости от
фотопериода года, пола и исходного уровня кортизола в сыворотке крови при
проведении теста с препаратом «Синактен – депо».
Впервые установлено, что максимальная реакция со стороны системы
гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа в ответ на стимуляцию
препаратом «Рифатироин» у жителей Заполярья проявляется повышением
6
уровня общего и свободного трийодтиронина при снижении содержания
общего тироксина в крови в отличие от отсроченного нарастания уровня
свободного трийодтиронина у мужчин 64-65°с.ш. Определено, что у 40,4%
населения Заполярья повышен секреторный резерв тиреотропина, особенно, у
женского населения (50,0%). У 26,4% мужчин Заполярья выявлен сниженный, а
у 21,0% - повышенный резерв секреции тиреотропного гормона гипофиза в
отличие от его снижения у 50,0% мужчин 64-65°с.ш.
Впервые у 22,5% обследованных мужчин – постоянных жителей
территории 64-65ºс.ш. выявлено нарушение гомеостатической регуляции
секреции глюкокортикоидов при нагрузке с препаратом «Дексаметазон».
Впервые определены общие закономерности фазных изменений
функциональной активности систем гипоталамус – гипофиз – щитовидная
железа, гипоталамус – гипофиз – гонады, уровня пролактина в крови при
экзогенном (препарат «Дексаметазон») и эндогенном (препарат «Синактен –
депо») поступлении глюкокортикоидов в организм, а также их влияние на
расширение пределов колебаний гормональных показателей и изменение
резервных возможностей эндокринной системы у человека на Севере.
Практическая значимость исследования и внедрения. Выявление
особенностей формирования эндокринного профиля у мужского населения
Европейского Севера в зависимости от географической широты проживания,
изучение реактивности и механизмов компенсаторных реакций эндокринной
системы в условиях функциональных нагрузочных проб значительно
расширяют общие представления о функционировании эндокринной системы у
мужского населения, проживающего в неблагоприятных климатических
условиях Севера.
Установление пределов колебаний гормональных параметров позволит
региональным органам здравоохранения объективно подойти к оценке нормы
гормонального статуса у мужского населения Европейского Севера.
Информационные материалы «Пределы физиологического колебания в
периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов, цитокинов и
иммуноглобулинов у жителей Архангельской области» /Под редакцией д.м.н.,
проф. Л.К.Добродеевой внедрены в практическое здравоохранение МУ 1-й
городской клинической больницы (акт внедрения от 05.05.05), в программу
лекций и семинарских занятий кафедры биологии и экологии человека
Поморского государственного университета им. М.В. Ломоносова в курсе
«Экология человека» (акт внедрения от 20.05.05).
В диссертационной работе обоснованы особенности реактивности
эндокринной системы мужского населения, проживающего на различных
географических широтах Европейского Севера с учетом фотопериода года и
возраста. В прикладном значении полученные результаты являются важной
научно – теоретической основой для диагностических и превентивных
мероприятий, направленных на сохранение здоровья населения в
экстремальные световые периоды года. Кроме того, эти данные крайне
необходимы в связи с научным обоснованием системы льгот и компенсаций
7
при формировании Северного законодательства и районирования северных
территорий.
На основании проведения нагрузочных тестов получены данные о
резервных возможностях коры надпочечников и системы гипоталамус –
гипофиз – щитовидная железа у жителей Европейского Севера в зависимости
от фотопериода года, пола и исходного уровня гормонов, что позволит
разработать практические рекомендации для здравоохранения, служб охраны
труда, а также жителей Архангельской области. Предложены критерии риска
развития дезадаптационных реакций и оценки компенсаторных реакций со
стороны эндокринной системы, направленных на повышение активности
системы гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа и снижение аномально
высоких уровней иммуноглобулинов классов IgG, IgM и циркулирующих
иммунных комплексов у жителей Севера.
Диссертационное исследование выполнено в Институте физиологии
природных адаптаций УрО РАН в соответствии с комплексным планом НИР
Института физиологии природных адаптаций УрО РАН «Физиологические
границы функциональной активности систем организма человека на Севере»
(регистрационный номер № 01.2.00101811). Все гормональные и
иммунологические исследования проведены на базе Института физиологии
природных адаптаций УрО РАН. Исследование осуществлено при финансовой
поддержке грантов: Администрации Архангельской области № 06 - 19/33, 2001
– 2003; РГНФ и администрации Архангельской области № 02 – 06 – 00479 а/С,
2002 – 2003; РФФИ и администрации Архангельской области – № 02 – 04 97510, 2002 – 2004; Администрации Архангельской области № 59 - 03, 2003; по
программе
фундаментальных
исследований
Президиума
РАН
«Фундаментальные науки – медицине», 2004 – 2006;
по программе
Президиума УрО РАН (постановление от 15.01.04. № 1 - 3); Администрации
Архангельской области № 16 - 04, 2004; Администрации Архангельской
области (договор от 05.11.04.), 2004; по программе Президиума УрО РАН
(постановление от 13. 01.05 № 1 - 10), 2005; РГНФ и администрации
Архангельской области № 05 – 06 - 48601 а/С, 2005 – 2006.
Апробация работы. Основные результаты исследования доложены и
обсуждены на научных семинарах Института физиологии природных
адаптаций УрО РАН (1993 – 2006 гг.); научно – аналитической конференции
«Человек на Севере: условия и качество жизни», Сыктывкар, 1999; третьей
научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Санкт
– Петербурге», СПб, 1999; 3 Всероссийском международном симпозиуме
“Физиологические механизмы природных адаптаций”, Иваново, 1999;
Международной конференции “Механизмы функционирования висцеральных
систем”, Санкт - Петербург, 1999; Российской научной конференции с
международным участием “Механизмы формирования здоровья человека на
Севере”, Красноярск, 1999; X Всероссийской конференции по медицинской
географии с международным участием “Медицинская география на пороге ХХI
века”, Санкт - Петербург, 1999; четвертой научной конференции с
международным участием «Дни иммунологии в Санкт – Петербурге», СПб,
8
2000; Международной конференции «Поморье в Баренц - регионе на рубеже
веков: экология, экономика, культура», Архангельск, 2000; Всероссийской
конференции с международным участием «Проблемы экологии человека»,
Архангельск, 2000; Российской конференции “Организм и окружающая Среда:
жизнеобеспечение и защита человека в экстремальных условиях”, Москва,
2000; 18 съезде физиологического общества им. И.П.Павлова, Казань, 2001;
Международной конференции “Экология северных территорий России.
Проблемы. Прогноз ситуации, пути развития и решения”, Архангельск, 2002; 5й Конгрессе РААКИ “Современные проблемы аллергологии, иммунологии и
иммунофармакологии”, Москва, 2002; International Ecologic Forum
«Environment and Human Health», St. Petersburg, Russia, 2003; Международной
молодёжной конференции «Экология 2003», Архангельск, 2003; XI Конгрессе
«Человек и лекарство», Москва, 2004; Конференции с международным
участием «Современные средства иммунодиагностики, иммуно - и экстренной
профилактики
актуальных инфекций», СПб, 2004; Объединенном
иммунологическом форуме, Екатеринбург, 2004; II симпозиуме с
международным участием «Проблемы адаптации человека к экологическим и
социальным
условиям
Севера»,
Сыктывкар,
2004;
XIX
съезда
физиологического общества им. И.П. Павлова, Санкт - Петербург, август 2004;
12th International Congress of Immunology and 4th Annual Conference of FOCIS,
Montreal, Canada, 2004; Международном Междисциплинарном Конгрессе
«Прогресс в фундаментальных и прикладных науках для здоровья человека»,
Судак, Крым, Украина, 2004; Всероссийской конференции с международным
участием «Биологические аспекты экологии человека», Архангельск, 2004;
Итоговой научно – практической конференции ГУ НИИ медицинских проблем
Севера СО РАМН за 2004 год (с международным участием) «Вопросы
сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири», Красноярск,
2005; V Сибирского физиологического съезда, Томск, 2005; 2-ой
Всероссийской научной конференции «Актуальные вопросы сохранения
здоровья и среды обитания современного человека», Ульяновск, 2005; IV
Всероссийского симпозиума по проблемам боевого стресса «Механизмы
стресса в экстремальных условиях», Москва, 2005; I Съезда физиологов СНГ,
Сочи, Дагомыс, 2005.
Публикации. По материалам исследования опубликовано 54 научные
работы, из них – 21 – в рецензируемых журналах.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 320
страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы,
описания материалов и методов исследования, четырех глав результатов
собственных исследований и их обсуждения, заключения, практических
рекомендаций, выводов и списка цитируемой литературы. Работа содержит 26
таблиц и 24 рисунка. Библиография состоит из 308 отечественных и 120
зарубежных источников.
9
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
В работе использованы материалы эндокринологического обследования,
проведенного на базе отдела экологической эндокринологии Института
физиологии природных адаптаций УрО РАН г.Архангельска.
Для решения поставленных задач было обследовано 1709 практически
здоровых мужчин Европейского Севера в возрасте от 20 до 50 лет, 45
практически здоровых детей от 10 до 13 лет и 269 подростков мужского пола в
возрасте от 11 до 17 лет. Обследование детей и подростков проводилось в
зависимости от стадии полового развития (по Tanner’у): I стадия – 45 человек,
II стадия – 91 человек, III стадия – 75 человек, IV стадия – 103 человека. В
динамике гормональных проб обследовано 214 практически здоровых
добровольца: с препаратом «Synacthen Depot» («Novartis», Швейцария) – 113
человек (61 мужчин и 52 женщин), «Рифатироин» - 61 человек (33 мужчины и
28 женщин), «Дексаметазон» - 40 мужчин.
В зависимости от географической широты проживания обследованы
группы: 665 мужчин – постоянные жители Заполярья - 66º33´-70ºс.ш.
(Ненецкий автономный округ), 325 мужчин - жители архипелага Шпицберген
(п. Баренцбург, 78°46´с.ш.), 719 мужчин – постоянные жители 64-65ºс.ш.
(Архангельская область), 17 детей и 132 подростка мужского пола –
постоянные жители 64-65ºс.ш. (Архангельская область), 28 детей и 137
подростка мужского пола – постоянные жители 61ºс.ш. (Архангельская
область). Количество обследованных лиц в зависимости от фотопериода года в
соответствии с вышеуказанными группами составило: в период минимальной
продолжительности светового дня (менее 6 часов): 123, 162, 164, 47, 46; в
период увеличения продолжительности светового дня: 221, 27, 200, 28, 26; в
период максимальной продолжительности светового дня (более 18 часов): 261,
26, 255, 48, 35; в период уменьшения продолжительности светового дня: 61, 110
100, 26, 58 человек.
Синактен. Определение реактивности коры надпочечников у постоянных
жителей территории 64-65º с.ш. проводили с использованием препарата
«Synacthen Depot» («Novartis», Швейцария) – синтетического аналога
адренокортикотропного гормона гипофиза, в дозе 0,25 мг (в/м). Обследовали
практически здоровых добровольцев в возрасте 22,8±3,5 лет по схеме:
базальная проба, 30 мин, 60 мин (Штерн Н., Гриффин Д.,1999; Лейкок Д.Ф.,
Вайс П.Г., 2000), 1 сутки (Машковский М.Д., 1977; Инструкция по
применению…., 1998), 4 суток. В соответствии с общепринятой методикой
(Эндокринология / Под ред. Н.Лавина, 1999) была проведена оценка резервных
возможностей коры надпочечников у лиц с уровнем кортизола ниже 550
нмоль/л (44 человек), а также оценена реактивность коры надпочечников у лиц
с уровнем кортизола выше 550 нмоль/л – 69 человек. Через 30 мин теста
оценивали наличные (Speckard P.F., Nicoloff J.T., Bethune J.E., 1971), а через 1 и
4 суток - потенциальные резервы коры надпочечников (Океанова Т.А., Марова
Е.И., Атаманова Т.М., 1979). Определение реактивности коры надпочечников у
мужского населения г.Архангельска проводили в сравнении с лицами женского
10
пола, а также в зависимости от продолжительности светового дня и базального
уровня кортизола. Время наблюдения было продлено до 4 суток с целью
создания модели межгормональных взаимодействий и компенсаторных
реакций эндокринной системы в условиях повышения уровня кортизола в
крови у человека на Севере.
Рифатироин. Для выявления резервных возможностей системы
гипоталамус – гипофиз - щитовидная железа использовали нагрузочную пробу
с синтетическим аналогом тиреотропин - рилизинг гормона гипоталамуса.
Рифатироин вводили внутривенно в дозе 0,5 мг, растворенной в 2 мл
изотонического раствора хлорида натрия. Проба выполнена у 47-и практически
здоровых жителей Заполярья в возрасте 32,4±5,9 лет (п. Каратайка 69º с.ш.) ненцев, коми и местного населения, среди них: 19 мужчин и 28 женщин, а
также у 14 мужчин - постоянных жителей г. Архангельска в возрасте 22,9±3,6
лет. Кровь у постоянных жителей г. Архангельска брали до введения препарата
и через 15 мин, 30 мин и 120 мин., у населения Заполярья – до введения
препарата и через 30 мин и 60 мин (Инструкция по применению…., 1991;
Машковский М.Д., 1997; Эндокринология / Под ред. Н.Лавина, 1999).
Дексаметазон. Для выявления чувствительности гипоталамо гипофизарного комплекса к ингибирующему эффекту дексаметазона и
определения компенсаторных механизмов эндокринной системы в условиях
введения синтетического аналога кортизола была проведена короткая ночная
супрессионная проба. Обследовано 40 практически здоровых мужчин –
добровольцев в возрасте 43,2±3,7 лет, родившихся и постоянно проживающих в
г. Архангельске. Препарат принимали однократно, на ночь, в дозе 0,5 мг
(Видаль, 1997; Машковский М.Д., 1985). Забор крови проводили утром натощак
перед проведением пробы и через 10 час после приема препарата: 9 ч, 23 ч, 9 ч.
Применение нагрузочных тестов проведено согласно рекомендациям
Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации по
биомедицинским исследованиям (от 1964г., дополненной в 1996 г.), а также
согласно ст. 43 «Основ законодательства РФ об охране здоровья граждан»,
1993г. Постановка тестов проводилась практически здоровым добровольцам в
амбулаторных условиях.
Лица, отбираемые для обследования, по данным врачей –
эндокринологов: А.В. Ткачева, И.В. Дворяшиной, Н.Б. Поляруш не имели в
анамнезе эндокринной патологии, заболеваний сердечно – сосудистой системы,
пищеварительного тракта, аллергических и хронических заболеваний любого
типа. Исключались из группы обследованных лица с низким (<17 кг/м2 ) и
высоким индексом массы тела (> 25 кг/м2), с повышенным артериальным
давлением и частотой сердечных сокращений, с отклонениями при оценке
андрогенизации и состояния тестикул, злоупотребляющие алкоголем, а также
недавно перенесшие респираторные заболевания и стрессовые нагрузки. Дети и
подростки, по данным врачей – педиаторов: Л.А. Зубова, Е.А. Колыбиной, Р.В.
Кубасова, И.А. Сухих соответствовали параметрам гармоничного физического
развития.
11
Кpовь забирали из локтевой вены с 8-ми до 9-ти часов утpа, натощак.
Сывоpотку кpови отделяли от сгустка центpифугиpованием и, после
pасфасовки в микpопpобиpки, хpанили в замоpоженном состоянии. Уровни
гормонов в сыворотке крови определяли методом pадиоиммунометрического in
vitro анализа на установке "«Гамма-800, НАРКОТЕСТ (ГАММА НТ)».
Содержание адренокортикотропного гормона гипофиза (АКТГ) - с
использованием коммерческих наборов фирмы «CIS» (Франция), лютропина
(ЛГ), фоллитропина (ФСГ), пролактина (Прл) - «CIS» (Франция), «Immunotech»
(Чехия), тиреотропина (ТТГ) – «ByK – Mallincrodt» (ФРГ), «Immunotech»
(Чехия), кортизола (F), инсулина (ИРИ), трийодтиронина (Т3), тироксина (Т4),
тестостерона (Т), эстрадиола (Е2), прогестерона (∆ 4- р) и тиронинсвязывающего
глобулина (ТСГ) – «Белорис», «УП ХОП ИБОХ» (Беларусь), соматотропного
гормона гипофиза (СТГ), свободных фракций трийодтиронина (Т3 (св.)) и
тироксина (Т4 (св.)) - «Immunotech» (Чехия).
Концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов IgA, IgG, IgM
опpеделяли в реакциях радиальной иммунодиффузии методом Манчини (1963)
с использованием моноспецифических сывороток против иммуноглобулинов
человека производства предприятия медицинских препаратов "БиоМед" им.
И.И. Мечникова. Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в
сыворотке крови измеряли путем их осаждения в 3,9% растворе
полиэтиленгликоля (молекулярная масса 6000) с последующей оценкой
процента светопропускания в исследуемом и контрольном растворе, используя
тест-системы производства “РЕАКОМПЛЕКС” (г.Чита). Фотометрически (ФЭК
“КФК-2МП”) при длине волны 450 нм определяли процент пропускания и
оптическую плотность растворов, используя кюветы с длиной оптического
пути 5,083. Для построения стандартной кривой использовали искусственно
полученные иммунные комплексы путем агрегации теплом препарата
"Иммуноглобулин человека нормальный IgG" производства СанктПетербургского Института им. Пастера с измерением в различных разведениях
оптической плотности раствора и концентрации белка, что позволило измерить
содержание ЦИК в г/л.
Все полученные цифровые показатели обрабатывали статистически с
помощью программы «EXCEL 7.0» и «STATISTIKA». Достоверность различий
между группами оценивали с помощью t – критерия Стьюдента, а при
динамическом обследовании одной группы лиц – критерия Вилконсона. Для
выявления межгормональных взаимосвязей и определения направления их
влияния использованы методы корреляционного и регрессионного анализов с
учетом степени достоверности коэффициентов корреляции (r) и коэффициентов
регрессии (Byx).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пределы физиологического колебания содержания гормонов в
сыворотке крови у мужчин – постоянных жителей Европейского Севера,
12
проживающих на различных географических широтах (64-65ºс.ш. и 66º33´70ºс.ш.)
Известно, что реактивность различных систем подразумевает «норму
реагирования» (Сперанский А.Д., 1935; Адо А.Д., 1970; Анохин П.К., 1975).
Малоизученным аспектом на сегодняшний день является проблема
установления границ «северного» варианта нормы эндокринных показателей, в
том числе, в зависимости от географической широты проживания (Ткачев А.В.
с соавт., 1992). Пределы колебаний уровней гормонов у мужского населения
Севера, в основном, укладываются в диапазон M ±2δ (рис. 1).
4,3
1,2
10,2
32,3
12,6
АКТ
16,4
10,1
5,4
2,1
3,4
17,4
0,9
∆4 - p
F
17,6
0,5
9,9
11,5
4,4
2,7 3,9
17,1
14,7
7,7 11,8
49,4 59,2 4,2
ЛГ
5,6
34,4
42,9
ФСГ
2,6
5,5
6
Прл
Т
34,1
Е2
7,6
3,5
3,3
1,3
ТТГ
2,2
Т4
9,2
7,5
Т3
7,4
ТСГ
СТГ
9,9
1,7
4,9
ИРИ
Рис.1. Пределы колебаний гормональных показателей у мужчин – постоянных
жителей Европейского Севера в зависимости от географической широты
проживания.
Примечания: Цифрами указан процент лиц, имеющих отклонения
показателей, выходящих за верхнюю и нижнюю границу нормы.
Норма
66º33´-70ºс.ш.
64-65ºс.ш.
При изучении гипоталамо - гипофизарно – адреналовой системы
установлено, что пределы колебаний уровня кортизола расширены (178,6-874,2
нмоль/л) относительно общепринятых норм (ОПН) (190-750 нмоль/л) с
большим смещением в сторону верхних границ у мужчин – постоянных
13
жителей 64-65ºс.ш. Границы колебаний для АКТГ (0-11,2 пмоль/л) смещены в
сторону меньших величин относительно ОПН (0-24,42 пмоль/л) с сохранением
обратной отрицательной связи между гипофизом и корой надпочечников (r=0,17, p<0,01). Диапазон колебаний значений прогестерона (0,46-4,75 нмоль/л)
смещен в сторону больших величин относительно ОПН (0,05-3,2 нмоль/л), что
наиболее выражено для мужчин, проживающих на территории 64-65ºс.ш. что
связано с повышенной потребностью в предшественнике стероидных гормонов.
Относительно пределов колебаний уровней гормонов гипоталамо гипофизарно – тиреоидной системы установили, что для ТТГ они расширены
(0,35-3,83 мЕд/л) относительно ОПН (0,6-3,8 мЕд/л) со смещением в сторону
меньших значений, что наиболее характерно для мужчин Заполярья в отличие
от сужения диапазона у мужчин 64-65º с.ш. Смещение уровней ТТГ в сторону
меньших значений обусловлено ингибирующей ролью повышенных
концентраций кортизола (r=-0,33, p<0,05), а также опосредовано отрицательной
обратной связью между содержанием ТТГ и Т4 (r = - 0,46, p<0,01). Выявление
лиц с концентрациями ТТГ выше нормы, особенно в Заполярье, может
указывать на риск развития первичного гипотиреоза, обусловленного
дефицитом йода на данной территории.
Пределы колебаний ТСГ (9,8-37,53 мкг/мл) и общего Т4 (59,6-151,6
нмоль/л) расширены относительно ОПН (16,8-22,5 мкг/мл и 62,0-141,0 нмоль/л)
со смещением в сторону увеличения и с большим диапазоном колебаний у
мужчин Заполярных районов. Содержание общего Т4 сочетается с уровнем
кортизола (r = 0,34, p<0,05). Диапазоны концентраций общего Т3 (0,91-2,35
нмоль/л) расширены относительно ОПН (1,2-2,2 нмоль/л). Средние уровни Т4
(св.) 10,48±1,8 пмоль/л находятся за пределами нижней границы нормы (11,5 –
23,0 пмоль/л), что наиболее выражено у мужчин Заполярья (9,38±1,56 пмоль/л)
по сравнению с мужчинами 64-65ºс.ш. (11,59±2,49 пмоль/л, p<0,05), а средние
уровни Т3 (св.) (5,07±0,55 пмоль/л) – на верхней границе ОПН (2,5 - 5,8
пмоль/л), что также более характерно для жителей Заполярья (5,28±0,42
пмоль/л по сравнению с 4,83±0,74 пмоль/л), что может быть связано с
активизацией процессов периферической конверсии йодтиронинов у жителей
Севера.
Содержание инсулина в сыворотке крови (1,1-21,4 мкЕд/мл) смещено в
меньшую сторону относительно ОПН (3,0-25,0 мкЕд/мл) и сочетается с
повышением уровня кортизола, что в большей степени выражено у мужчин 6465ºс.ш. Такие изменения могут носить адаптационный характер как механизм
перехода на новый уровень регуляции метаболических процессов [Панин Л.Е.,
Мошкин М.П., 1990; Казначеев В.П. с соавт, 1980]. Пределы колебаний
содержания СТГ (0,06-0,35 нг/мл) также смещены в сторону нижней границы
физиологической нормы (0-6,0 нг/мл). В то же время, наличие высоких уровней
инсулина может быть связано со снижением чувствительности периферических
тканей к инсулину при повышении содержания кортизола в крови (Евдокимова
Н.Ю., 1984; Степанова Е.Г. с соавт., 1989; Догадин С.А. с соавт.1997).
Оценивая функцию системы гипоталамус - гипофиз - гонады, можно
констатировать расширение границ содержания ЛГ (1,04-12,60 мЕд/л)
14
относительно ОПН (1,6-12,5 мЕд/л), что наиболее характерно для мужчин
Заполярья по сравнению с сужением диапазона у жителей 64-65º с.ш. Значения
ФСГ значительно смещены в сторону меньших величин (0,45-8,81 мЕд/л)
относительно ОПН (3,4-15,8 мЕд/л) с более широким диапазоном колебаний у
мужчин Заполярья. Пределы колебаний уровня пролактина (Прл) составили
1,84-11,7 нг/мл со смещением в сторону меньших значений относительно ОПН
(3,0 – 14,7 нг/мл), что коррелирует с уровнями ТТГ (r = 0,33, p<0,05) и АКТГ
(r=0,27, p<0,001). Однако, характер смещения диапазона Прл различался в
зависимости от географической широты проживания: в Заполярье – в сторону
повышенных концентраций, на территории 64-65ºс.ш. – к более низким
уровням при повышении содержания кортизола.
Значения тестостерона (Т) (3,7-34,0 нмоль/л) смещены в сторону
меньших концентраций по сравнению с ОПН (6,9-34,7 нмоль/л). У мужчин 6465 ºс.ш. границы уровня Т более расширены, чем у жителей Заполярья.
Содержание эстрадиола (Е2) (0,02-0,26 нмоль/л) расширено относительно ОПН
(0,07-0,20 нмоль/л) со смещением в сторону увеличения у мужчин территории
64-65ºс.ш, что, обуславливает смещение уровня ТТГ в сторону повышения
(r=0,25, p<0,05). У мужчин Заполярья уровни Е2 и ТТГ смещены в сторону
меньших значений относительно ОПН. Смещение в сторону увеличения уровня
Е2 у мужчин 64-65º с.ш. сочетается с расширением диапазона колебаний Т и
подчеркивает общую тенденцию участия периферических половых гормонов в
адаптационных процессах.
Расширение диапазонов колебаний гормонов системы гипоталамус –
гипофиз – щитовидная железа и гипофизарных гормонов системы гипоталамус
– гипофиз – гонады у мужчин Заполярья сочетается с оптимальным уровнем
тестостерона и эстрадиола в сыворотке крови при смещении уровней
пролактина в сторону больших значений. Усиление активизации системы
гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников при сужении диапазонов
колебаний гормонов системы гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа и
смещении уровня пролактина в меньшую сторону у мужчин 64-65ºс.ш.
обуславливает расширение пределов колебаний уровней тестостерона и
смещение эстрадиола в сторону повышения.
Гормональный профиль детей и подростков мужского пола в аспекте
широтного районирования (64-65ºс.ш. и 61ºс.ш.).
Специфика эндокринного статуса мужского населения Европейского
Севера предполагает наличие северных особенностей в формировании
гормонального профиля у детей и подростков, проживающих на Севере (рис. 2)
и его вариабельности в зависимости от географической широты проживания.
У детей и подростков на всех стадиях полового развития (ПР), как и у
мужчин, выявлено смещение диапазонов колебаний уровней кортизола (F)
(162,5-900,2 нмоль/л) относительно ОПН (83-580 нмоль/л) в сторону больших
значений. Однако, динамика содержания F от I к IV стадии (ПР) различалась у
подростков в зависимости от географической широты проживания с
увеличением его концентрации (c 328,0±87,4 до 507,6±184,6 нмоль/л, p<0,01) и
15
частоты выявления уровней, превышающих ОПН с 18,5% (II стадия) до 31,6%
на территории 64-65ºс.ш. и снижением концентрации (с 464,4±110,4 до
377,8±81,9 нмоль/л, p<0,001) и регистрации повышенных уровней с 19% до
12,9% у подростков 61ºс.ш. Уровень F был выше у подростков 64-65º с.ш. на II
и IV стадии ПР (p<0,05-0,001), а у детей 61ºс.ш. - на I стадии ПР (p<0,05). У
подростков 64-65º с.ш. на IV стадии ПР содержание F приближалось к его
значениям у мужчин (518,7±179,5 нмоль/л) данной территории.
F ∆4 - p
Т4
ТТГ
Т3
ЛГ
ФСГ
Прл
Т
Е2
Рис.2. Пределы колебаний гормональных показателей у детей и подростков
мужского пола – постоянных жителей Европейского Севера.
Норма
Примечания:
I – III стадии
IV стадия
У детей и подростков I – III стадий ПР концентрации прогестерона (∆4 –
p), как и у мужчин, смещены в большую сторону (0,17-2,30; 0,12-3,90; 0,01-2,28
нмоль/л) относительно ОПН (<0,3-1,0; <0,3-1,0; <0,3-1,5 нмоль/л), однако к IV –
й стадии его уровни смещаются в сторону меньших значений (0,14-2,2 нмоль/л)
против <0,3-3,4 нмоль/л. Содержание ∆4–p на IV стадии ПР у подростков 6465ºс.ш. (0,84±0,56 нмоль/л) и 61ºс.ш. (1,06±0,49 нмоль/л) было ниже, чем у
мужчин 64-65 ºс.ш. (2,89±1,87 нмоль/л, p<0,001). Смещение уровня ∆4–p в
меньшую сторону относительно ОПН к IV стадии ПР опосредовано наличием
отрицательной связи между содержанием ∆4–p и тестостерона (r = - 0,54) и
связано со снижением его резервов в ответ на усиленный синтез стероидов.
Диапазоны колебаний уровней ТТГ (0,30-4,60 мЕд/л), Т3 (1,12-2,72
нмоль/л) и Т4 (62,0-149,5 нмоль/л) у детей и подростков обследуемых районов
смещены в меньшую сторону относительно ОПН (соответственно, 0,8-4,6
мЕд/л, 1,26-3,28 нмоль/л, 72,0-151,0 нмоль/л). Содержание ТТГ у подростков
64-65ºс.ш. и 61ºс.ш. (1,95±0,56 и 1,92±0,79 мЕд/л) на IV стадии ПР практически
не отличалось от его уровня у мужчин (2,17±0,80 мЕд/л). Значение Т3 у
подростков 64-65ºс.ш. (1,60±0,25 нмоль/л) на IV стадии ПР совпадало с его
содержанием у мужчин (1,64±0,38 нмоль/л), а у подростков 61ºс.ш. (1,83±0,31
нмоль/л) превышало его значение (p<0,01). Уровень Т4 у подростков 64-65ºс.ш.
16
и 61ºс.ш. (94,9±15,2 и 83,96±12,96 нмоль/л) на IV стадии ПР был ниже, чем у
мужчин (106,0±21,5 нмоль/л, p<0,001).
Отличие в формировании системы гипоталамус – гипофиз – щитовидная
железа у детей и подростков в зависимости от географической широты
проживания заключалось в том, что у лиц 64-65ºс.ш. с I по IV стадию ПР
снижалось содержание уровня Т3 (с 1,96±0,29 до 1,60±0,25 нмоль/л, р<0,05) с
увеличением частоты выявления концентраций ниже нормы до 18,4 %, а
снижение уровня Т4 к III стадии ПР (с 98,2±17,5 до 89,1±9,3 нмоль/л, р<0,01)
сменялось его увеличением к IV стадии ПР (до 94,9±15,2 нмоль/л, р<0,05). У
детей и подростков 61º с.ш. динамика содержания Т3 в процессе полового
развития отсутствовала, частота выявления лиц с низкими его значениями
снижалась с 27,3% до 3,7%, а на II и IV стадии ПР его значения (1,93±0,34 и
1,83±0,31 нмоль/л) превышали его уровень у подростков 64-65ºс.ш. (1,74±0,27 и
1,60±0,25 нмоль/л, р<0,05-0,01). Концентрации Т4 снижались до IV стадии ПР
(с 97,4±19,0 до 83,9±12,9 нмоль/л, р<0,01) с выявлением 6,3% лиц с низкими его
значениями.
Снижение уровней гормонов системы гипоталамус – гипофиз –
щитовидная железа у детей и подростков по сравнению с мужчинами, вероятно,
связано с усиленной потребностью в йодтиронинах у детей и подростков в
условиях Севера. В то же время, изменение уровней йодтиронинов в процессе
полового развития у детей и подростков, проживающих на разных
географических широтах, зависит от динамики уровня кортизола и
опосредовано наличием положительной взаимосвязи между содержанием
кортизола и Т4 (r=0,50) и отрицательной - между содержанием кортизола и Т3 в
сыворотке крови (r = - 0,51).
Диапазон колебаний уровней ЛГ расширен на II и III стадиях ПР (0,139,23 и 0,23-6,95 мЕд/л) относительно ОПН (0,26-4,8 и 0,56-6,3 мЕд/л) и смещен
в сторону меньших значений (0,25-7,35 мЕд/л) относительно ОПН (0,56-7,8
мЕд/л) на IV стадии ПР. Уровень ЛГ у подростков IV стадии ПР, проживающих
на территории 64-65ºс.ш. и 61ºс.ш. (3,23±2,08 и 2,44±0,78 мЕд/л) был
значительно ниже, чем у мужчин (7,08±2,34 мЕд/л, р< 0,001).
У 15,9% подростков 64-65ºс.ш. выявлено отклонение уровней ЛГ от
верхней границы ОПН на II стадии ПР и повышение уровня ЛГ на II - III
стадиях ПР (2,72±1,60 мЕд/л) по сравнению с подростками 61ºс.ш. (1,79±0,65
мЕд/л, р<0,05). Кроме того, частота выявления концентраций ЛГ,
превышающих норму, снижалась к III стадии ПР до 4,1% при увеличении
уровня низких концентраций с 2,2 до 18,2% со II по IV стадию ПР. На
территории 61ºс.ш. высокие уровни ЛГ регистрировали только у 4,3% детей I
стадии ПР, а частота выявления низких уровней уменьшалась с 10,7% до 1,8%
со II по IV стадию ПР.
Пределы колебаний уровней ФСГ на I - II стадиях ПР (0,51-8,28 мЕд/л)
смещены в сторону больших значений относительно ОПН (0,3-4,6 мЕд/л), а на
III - IV стадиях - в меньшую сторону (0,17-8,53 мЕд/л) по сравнению с ОПН
(1,24-15,4 мЕд/л). Уровень ФСГ у подростков 64-65ºс.ш. (3,02±1,70 мЕд/л) на
17
IV стадии ПР был ниже, чем у мужчин (3,95±1,97 мЕд/л, р<0,05 ), а у
подростков 61ºс.ш. (3,71±1,80 мЕд/л) - практически не отличался.
У 18,2% подростков 64-65ºс.ш. на II стадии ПР зарегистрировано
содержание ФСГ выше нормы, а на территории 61ºс.ш – у 8,7% и 10,7%
подростков I - II стадии ПР. Низкие уровни ФСГ регистрировали у 12,5% и
9,1% подростков территории 64-65ºс.ш на III - IV стадии ПР и у 9,1%
подростков территории 61ºс.ш. на III стадии ПР. Отмечено, что у подростков
64-65ºс.ш. отсутствовала динамика уровня ФСГ в процессе полового
созревания в отличие от увеличения его содержания с I по IV стадию ПР у
подростков 61º с.ш. (с 2,35±1,24 до 3,71±1,80 мЕд/л, р<0,01).
Диапазон колебаний уровней пролактина с I по III стадию ПР был смещен
в сторону больших значений (2,00-21,56; 2,49-19,14; 2,54-8,67 нг/мл)
относительно ОПН (<10; <6,1; <6,1 нг/мл), а на IV стадии - расширен (1,3518,32 нг/мл) по сравнению с нормой (2,8-11,00 нг/мл). Концентрации
пролактина на IV стадии ПР у подростков 64-65ºс.ш. и 61ºс.ш. (6,97±2,34 и
9,35±4,18 нг/мл) были выше, чем у мужчин (4,88±1,92, p<0,001).
Частота выявления высоких концентраций пролактина у детей и
подростков территории 61ºс.ш. увеличивалась с I по III стадию ПР с 21,7% до
27,3% и снижалась до 5,5% на IV стадии ПР, а у подростков 64-65ºс.ш. на III –
IV стадии ПР составляла 2,7%. У детей и подростков 61ºс.ш (9,55±4,61;
8,54±3,83; 9,35±4,18 нг/мл) на I, III и IV стадии ПР содержание пролактина
выше, чем у детей и подростков 64-65ºс.ш. (5,98±2,38; 6,16±2,12; 6,97±2,34
нг/мл, p<0,05-0,01). Динамика уровня пролактина отсутствовала у подростков
64-65ºс.ш. в отличие от его снижения ко II стадии (с 9,55±4,61 до 7,63±4,12
нг/мл, p<0,05) и повышения к III стадии ПР (8,54±3,83 нг/мл, p<0,05) на
территории 61ºс.ш.
Пределы колебаний уровней тестостерона (Т) смещены в сторону
больших значений у детей и подростков обследуемых районов с I по III стадию
ПР (0,55-12,24; 0,38-21,69; 1,29-24,55) относительно ОПН (0,07-0,8; 0,17-2,43;
0,52-9,72 нмоль/л) и расширены на IV стадии (0,56-27,48 нмоль/л) по
сравнению с 3,64-18,91 нмоль/л. Уровни Т у подростков 64-65ºс.ш. (12,8±7,1
нмоль/л) и 61ºс.ш. (15,93±5,43 нмоль/л) на IV стадии ПР ниже, чем у мужчин
(18,73±7,98 нмоль/л р<0,001).
Концентрации Т у подростков 64-65ºс.ш. на II и III стадии ПР (7,59±5,54 и
11,6±5,8 нмоль/л) были выше, чем у подростков 61ºс.ш. (3,49±2,95 и 6,92±4,43
нмоль/л, р<0,01). Частота выявления отклонений от верхней границы нормы у
детей и подростков 64-65ºс.ш. увеличивалась с 28,5% до 62,5% с I по III стадию
ПР и снижалась до 50,0% на IV стадии, а у детей и подростков 61ºс.ш. –
варьировала от 22,7% до 29,4%. При возрастном анализе у 13,6%; 4,2%; 13,6%
подростков 64-65ºс.ш. II - IV стадии ПР выявили низкие значения Т, а на
территории 61ºс.ш. – у 8%; 5,8%; 1,9% подростков II - IV стадии ПР.
Пределы колебаний уровней эстрадиола (Е2) на I стадии ПР смещены в
сторону больших значений (0,04-0,34 нмоль/л) относительно ОПН (0,04-0,11
нмоль/л); на следующих стадиях – расширены (0,02-0,49; 0,06-0,59; 0,01-0,49
нмоль/л) относительно ОПН (0,07-0,18; 0,07-0,22; 0,12-0,29 нмоль/л).
18
Содержание Е2 на IV стадии ПР у подростков 64-65ºс.ш. (0,23±0,03 нмоль/л)
выше, чем у мужчин (0,13±0,07 нмоль/л р<0,001) и не имеет достоверных
отличий у подростков 61ºс.ш. (0,14±0,05 нмоль/л).
Уровни Е2 на всех стадиях ПР у детей и подростков 64-65ºс.ш. (0,20±0,03
и 0,23±0,03 нмоль/л) выше по сравнению с детьми и подростками 61ºс.ш.
(0,15±0,07 и 0,14±0,05 нмоль/л, p<0,05-0,01). Динамика уровня Е2 в процессе
полового созревания отсутствовала. Процент концентраций Е2, превышающих
ОПН, составил 28,5; 15,9; 23,8; 31,8% на I - IV стадии ПР у детей и подростков
64-65 ºс.ш. и снижался от 21,7% до 5,4% у детей и подростков 61ºс.ш. Процент
низких концентраций Е2 увеличивался от II к IV стадии ПР с 13,6% до 31,8% у
подростков 64-65ºс.ш. и составлял 8,6; 14,2; 9,1; 63,6% на I - IV стадии ПР у
детей и подростков 61ºс.ш.
Диапазон колебаний инсулина на I - IV стадиях ПР составил 2,40-15,92;
2,93-20,26; 3,02-20,34; 2,64-22,9 мЕд/л. Значения инсулина выше
рекомендуемых норм для возраста до 12 лет (менее 10 мЕд/л) выявили на
территории 64-65ºс.ш. у 57,1% детей I стадии ПР, 25% - II стадии и 66,6% - III
стадии ПР и на территории 61ºс.ш. – у 52,2% - I стадии ПР, 40% - II стадии и
44,4% - III стадии ПР. Выявлена противоположная динамика уровня инсулина
со снижением значений у подростков 64-65ºс.ш. (с 8,6±4,0 мЕд/л до 7,0±2,8
мЕд/л, p<0,05) и повышением – у подростков 61º с.ш. (c 8,9±2,3 мЕд/л до
11,7±2,6 мЕд/л, p<0,001) к IV стадии ПР. Концентрации инсулина у подростков
территории 64-65ºс.ш. на IV стадии ПР ниже, чем у мужского населения
(9,37±5,84 мЕд/л, p<0,001), а у подростков 61º с.ш. – выше (p<0,001).
Пределы колебаний соматотропного гормона гипофиза (СТГ) на I - IV
стадии ПР составили: 0,22-15,72; 0,16-12,75; 0,22-26,90; 0,19-15,90 нг/мл. По
сравнению с нормой (0-20,00 нг/мл) у детей I стадии ПР диапазон колебаний
СТГ сужен. Уровни СТГ у детей и подростков I, III, IV стадии ПР на
территории 64-65ºс.ш. (0,46±0,23; 1,06±0,74; 2,3±1,4 нг/мл) ниже, чем у детей и
подростков 61ºс.ш (1,44±1,11; 4,53±4,95; 4,05±3,66 нг/мл, p<0,05 - 0,01).
Содержание СТГ у подростков на IV стадии ПР выше, чем у мужчин (0,17±0,06
нг/мл, p<0,001).
Различия эндокринной профиля детей и подростков разных
географических широт обусловлены тем, что у подростков 61ºс.ш. на II стадии
ПР происходит снятие тормозящего влияния кортизола на синтез гормонов
щитовидной железы (Т3) (r=-0,51) и СТГ (r=-0,74), что приводит к нарастанию
уровней Т3, СТГ и инсулина (r=0,34; r=0,36; r=0,63) в крови. У подростков,
проживающих на территории 64-65ºс.ш., увеличение уровня кортизола к IV
стадии ПР характеризуется установлением положительной корреляционной
связи между содержанием кортизола и Т4 (r=0,50) и отрицательных связей
между кортизолом и инсулином (r=-0,52), кортизолом и СТГ (r=-0,57), что
приводит к формированию специфического гормонального профиля,
характерного для подростков территории 64-65ºс.ш.
19
Особенности
эндокринного
статуса
мужского
населения
Европейского Севера, проживающего на различных географических
широтах, с учетом фотопериода года.
В период минимальной продолжительности светового дня у мужчин,
проживающих на территории 64 - 65ºс.ш., выявлено повышение уровней F,
ТСГ, Т3, Т4, ∆4-p и снижение концентрации АКТГ, ТТГ, Т, Е2 при
компенсаторном увеличении уровней ЛГ и ФСГ. У мужчин Заполярья
повышались концентрации ТТГ, ТСГ, Т4 и ЛГ, а уровень F, АКТГ и Т был
снижен по сравнению с другими периодами года (рис.3).
66º33´-70ºс.ш.
АКТГ
F
ТСГ
ТТГ
Т3
Т4
ИРИ
ФСГ
ЛГ
Прл
∆4-р
Т
Е2
АКТГ
F
ТСГ
ТТГ
Т3
Т4
ИРИ
ФСГ
ЛГ
Прл
АКТГ
F
ТСГ
ТТГ
Т3
Т4
ИРИ
ФСГ
ЛГ
Прл
∆4-р
Т
Е2
∆4-р
Т
Е2
АКТГ
F
ТСГ
ТТГ
Т3
Т4
ИРИ
ФСГ
ЛГ
Прл
∆4-р
Т
Е2
64º-65ºс.ш.
Рис.3. Реактивность эндокринной системы мужчин – постоянных жителей
Европейского Севера в зависимости от географической широты и фотопериода
года.
Примечание: Уровень высоты «солнца» указывает на смену периодов
продолжительности светового дня; стрелками указано достоверное повышение
уровней гормонов по сравнению с периодами их снижения.
В период увеличения продолжительности светового дня у мужчин 64 65ºс.ш. на фоне снижения уровня F увеличивались уровни Т и АКТГ при
максимальном значении ∆4-p, что является естественной физиологической
реакцией при снижении концентрации кортизола в сыворотке крови и
содержание Т и ∆4-p. превышало их содержание у мужчин Заполярья (p<0,001).
У мужчин 66º33´-70ºс.ш. в этот период происходила одновременная активация
20
системы гипоталамус - гипофиз – кора надпочечников с нарушением механизма
обратной связи, периферических гормонов систем гипоталамус - гипофиз щитовидная железа, гипоталамус - гипофиз – гонады и поджелудочной железы,
что является отличительной приспособительной реакцией в условиях
адаптации жителей Заполярья к экстремальному фактору естественного
освещения.
В период максимальной продолжительности светового дня у мужчин
района 64-65ºс.ш. при умеренной активации системы гипоталамус - гипофиз –
кора надпочечников с нарушением механизма обратной связи и снижении
уровня ∆4-p и Т увеличиваются уровни Е2 и ТТГ. В этот период отмечены
повышенные по сравнению с жителями Заполярья уровни кортизола, ТСГ, Т3 и
ИРИ, что модулирует скомпенсированную стрессовую реакцию с
восстановлением уровня ТТГ повышенными концентрациями Е2 (r=0,50). У
жителей Заполярья полярный день, вероятно, является постстрессовым
периодом, когда на фоне снижения уровней F и Т3 повышается содержание
ТТГ, ∆4-p и Прл, а увеличение концентрации ФСГ является реакцией на
снижение уровня Е2.
В период уменьшения продолжительности светового дня на фоне
умеренной активизации системы гипоталамус - гипофиз – кора надпочечников
и снижения функциональной активности системы гипоталамус – гипофиз щитовидная железа происходит компенсаторное повышение уровней
анаболических гормонов: у мужчин 64 - 65ºс.ш – ИРИ, у мужчин Заполярья ИРИ и Т (r=0,83). Концентрации ЛГ, Т и Т3 у мужчин Заполярья в этот период
превышали их уровни у мужчин 64-65ºс.ш. (p<0,05-0,01).
Следовательно, наиболее напряженными периодами года для мужчин 64
– 65ºс.ш. являются контрастные фотопериоды и период уменьшения
продолжительности светового дня, а для мужчин Заполярных районов –
переходные световые периоды года с выявлением различных адаптивных
реакций со стороны эндокринной системы.
При сравнении реактивности эндокринной системы в различные
фотопериоды года у детей и подростков мужского пола, проживающих на
разных географических широтах, и мужчин (рис.4) выявили, что в период
минимальной продолжительности светового дня у мужчин 64-65ºс.ш., детей и
подростков мужского пола, проживающих на территории 64-65ºс.ш. и 61ºс.ш.
регистрируется однотипная реакция со стороны эндокринной системы. Однако,
у детей и подростков 64-65ºс.ш. по сравнению с мужчинами происходило
дополнительное увеличение концентрации СТГ и Е2, а у детей и подростков
61ºс.ш. – СТГ, инсулина и пролактина.
В период уменьшения продолжительности светового дня выявлена
противоположная динамика концентраций F у мужчин и группы детей и
подростков, которая заключается в снижении его уровня у детей и подростков,
что приводит к опережающим реакциям увеличения уровней СТГ, Т3, Т4,
прогестерона, концентрации которых максимальны в период минимальной
продолжительности светового дня.
21
64-65ºс.ш.
Взрослые
АКТГ Дети
F
ТСГ
ТТГ
Т3
Т4
ИРИ
ФСГ
ЛГ
Прл
∆4-р
Т
Е2
СТГ
Взрослые
АКТГ
F
Дети
ТСГ
ТТГ
Т3
Т4
ИРИ
ФСГ
ЛГ
Прл
∆4-р
Т
Е2
СТГ
Взрослые
АКТГ
F
ТСГ
ТТГ
Т3
Т4
ИРИ
ФСГ
ЛГ
Прл
∆4-р
Т
Е2
СТГ
Дети
Взрослые
АКТГ
F
ТСГ
Дети
ТТГ
Т3
Т4
ИРИ
ФСГ
ЛГ
Прл
∆4-р
Т
Е2
СТГ
61ºс.ш.
Рис.4. Реактивность эндокринной системы детей и подростков, а также мужчин
– постоянных жителей Европейского Севера в зависимости от географической
широты и фотопериода года.
Примечание: Уровень высоты «солнца» указывает на смену периодов
продолжительности светового дня; стрелками указано достоверное повышение
уровней гормонов по сравнению с периодами их снижения. Жирным шрифтом
обозначено повышение уровней гормонов у мужчин 64-65ºс.ш. Дети и
подростки представлены лицами, проживающими в районе 61º с.ш. и 64-65ºс.ш.
У мужского населения опережающие реакции, вероятно, имеют другой
уровень и выражаются в одновременном нарастании уровней F и ИРИ, что,
вероятно, обеспечивает необходимый уровень энергообеспечения и
свидетельствует о наличии более экономного расходования резервов
эндокринной системы в ответ на изменение продолжительности светового дня.
Реактивность эндокринной системы у жителей Европейского Севера
при проведении гормональных нагрузочных проб.
Препарат «Синактен – депо». Нормальной реактивностью коры
надпочечников в условиях стимуляции препаратом «Синактен – депо» считали
наличие прироста уровня F от исходного уровня не менее, чем на 250 нмоль/л
через 30 мин. теста (Лейкок Д.Ф., Вайс П.Г., 2000), что оценивает наличные
резервы коры надпочечников и сохранение повышенных его уровней через 1 и
22
4 суток обследования при оценке потенциальных резервов (Океанова Т.А. с
соавт., 1979).
В период минимальной продолжительности светового дня у постоянных
жителей 64-65º с.ш. с исходным уровнем F менее 550 нмоль/л (рис.5) выявлены
наименьшие наличные (через 30 мин) резервы коры надпочечников.
700
30 мин
60 мин
*1,2,4
600
600
500
***1
400
н м о ль/л
нм оль/л
500
300
200
400
300
100
0
0
2
3
-100
4
**1,2,4
200
100
1
1 сутки
4 суток
700
1
2
3
4
Рис. 5. Прирост уровня кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови у жителей
территории 64-65ºс.ш. с исходным значением кортизола менее 550 нмоль/л при
проведении нагрузочной пробы с препаратом «Sinacthen-Depot» (в/м 0,25 мг)
Примечание: 1 - период минимальной продолжительности светового дня,
2 - увеличения продолжительности светового дня, 3 – максимальной
продолжительности светового дня, 4 – уменьшения продолжительности
светового дня.
* 1,2,3, - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с
фотопериодами.
В
период
максимальной
продолжительности
светового
дня
зарегистрированы наибольшие наличные и потенциальные резервы (1 и 4
суток). Через 1 сутки увеличение уровня F по сравнению с исходным уровнем
сохранялось в период минимальной продолжительности светового дня (с
435,0±80,5 до 731,6±285,7 нмоль/л, p<0,05) и максимальной ее
продолжительности (с 405,6±84,9 до 672,9±225,7 нмоль/л, p<0,05).
В условиях изначально повышенных уровней F у населения Севера и
наличия 59,7% лиц с уровнем F более 550 нмоль/л, актуальным является
изучение реактивности коры надпочечников на нагрузку с препаратом
«Синактен – депо» в зависимости от фотопериода у этой группы лиц (рис.6).
Лица с уровнем F более 550 нмоль/л при действии дополнительной нагрузки
имеют более низкие наличные резервы со стороны коры надпочечников, что
наиболее выражено в период максимальной продолжительности светового дня.
23
30 мин
60 мин
600
500
н м о л ь /л
400
300
200
500
400 2,4
*
300
н м о л ь /л
**
**
100
0
1
2
3
1 сутки
4 суток
600
200
0
-100
4
*4
100
*
1
-200
-300
**
2
3
*2
*
4
**2,3,4
Рис. 6. Прирост уровня кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови у жителей 6465ºс.ш. с исходным значением кортизола более 550 нмоль/л при проведении
нагрузочной пробы с препаратом «Sinacthen-Depot» (в/м 0,25 мг)
Примечание: 1 - период минимальной продолжительности светового дня,
2 - увеличения продолжительности светового дня, 3 – максимальной
продолжительности светового дня, 4 – уменьшения продолжительности
светового дня;
** - p<0,01- достоверность различий по сравнению с приростом при
уровне кортизола менее 550 нмоль/л
* 1,2,3, - p<0,05 - достоверность различий по сравнению с фотопериодами
Через 1 сутки сохраняется тенденция изменения прироста, аналогичная
лицам с уровнем F менее 550 нмоль/л, однако она более выражена. Так,
сохраняется повышенный прирост уровня F в контрастные световые периоды
года, однако в период минимальной продолжительности светового дня он
достоверно выше, чем в период увеличения и максимальной его
продолжительности (p<0,05). Средний уровень F в период минимальной
продолжительности светового дня через 1 сутки (1024,9±415,0 нмоль/л) выше
исходного уровня (702,6±116,0 нмоль/л, p<0,05) и превышает его значения в
переходные периоды года (636,1±174,5 и 639,4±176,0 нмоль/л, p<0,01).
Потенциальные резервы коры надпочечников (через 1 сутки) в переходные
периоды года значительно снижены. Однако, долгосрочные потенциальные
резервы (через 4 суток) сохранены лучше, чем в контрастные фотопериоды.
Исследуя реактивность коры надпочечников в зависимости от пола
(рис.7) определили, что у лиц с уровнем F менее 550 нмоль/л не выявлено
половых различий, касающихся наличных резервов коры надпочечников (через
30 мин). Относительно потенциальных резервов (через 1 сутки) отмечено их
повышение у женского населения. Уровень F через 1 сутки у женщин
(700,7±240,4 нмоль/л) сохранялся выше исходного значения (426,6±95,3
24
нмоль/л, p<0,01). У лиц с базальным уровнем F выше 550 нмоль/л половые
различия в реактивности коры надпочечников прослеживаются на всех этапах
обследования. Уровень F через 1 сутки у женщин (870,1±375,2 нмоль/л) был
выше его содержания у мужчин (685,9±193,3 нмоль/л, p<0,01). У мужчин
значительно снижается реактивность по сравнению с мужчинами, имеющими
уровень F менее 550 нмоль/л, у женщин значительно снижаются лишь
долгосрочные потенциальные резервы (4 суток).
мужчины
женщины
500
400
400
300
300
н м о л ь /л
н м о л ь /л
500
200
**
*
//
200
//
100
100
0
0
-100
мужчины
женщины
/
30
мин
-100
60
1
4
мин сутки суток
А
30
мин
/
60
1
4
мин сутки суток
Б
Рис. 7. Прирост уровня кортизола (нмоль/л) в сыворотке крови при проведении
нагрузочной пробы с препаратом «Sinacthen-Depot» (в/м 0,25 мг) у мужчин и
женщин - жителей 64-65ºс.ш. с различным исходным уровнем кортизола.
Примечание: А – уровень кортизола менее 550 нмоль/л.
Б – уровень кортизола более 550 нмоль/л.
* - p < 0,05; ** - p < 0,01 – достоверность различий по сравнению с
мужчинами;
/ - p < 0,05; // - p < 0,01 – достоверность различий по сравнению с А.
51,9 % обледованных лиц (58,3% мужчин и 46,7% женщин) с базальным
уровнем F менее 550 нмоль/л имели сниженные резервы коры надпочечников
при стимуляции. При разделении по полу процент лиц со сниженными
наличными
и
потенциальными
резервными
возможностями
коры
надпочечников составил, соответственно, среди мужчин - 33,3% и 41,7% , среди
женщин - 26,7% и 21,4%. В том числе, у 16,7% мужчин отмечено сокращение
двух видов резервов.
В то же время, 62,5% лиц с уровнем F более 550 нмоль/л имели
достаточные резервы коры надпочечников: 32,5% лиц - наличные резервы, 50%
лиц – потенциальные резервы, из них - 20% – одновременно наличные и
потенциальные резервы. Среди женщин процент лиц, имеющих нормальный
уровень ответа при стимуляции, в 1,6 раза выше, чем у мужчин (76,2% и
25
47,4%). Нормальные наличные резервы у женщин выявлены в 5,2 раза чаще,
чем у мужчин (52,4 % и 10,5%), а потенциальные (через 1 сутки) – в 1,7 раза
чаще (65% и 38,9 %). Кроме того, 40% женщин имели одновременно
нормальный уровень наличных и потенциальных резервов коры
надпочечников.
Значительный уровень реактивности коры надпочечников у женского
населения с различным исходным уровнем кортизола свидетельствует о
наличии больших резервов коры надпочечников у женского населения, что
может объясняться изначально более низкими уровнями кортизола у женского
населения (417,1±8,9 нмоль/л) Европейского Севера по сравнению с
мужчинами (587,7±11,07 нмоль/л) (Ткачев А.В., Раменская Е.Б., 1992). В то же
время, у женщин отсутствует характер сокращения резервных возможностей
коры надпочечников, связанный одновременно как с наличными, так и с
потенциальными резервными возможностями, что является, вероятно,
биологически целесообразным механизмом для женского организма
Исходя из того, что мужчины с уровнем F менее 550 нмоль/л имеют
сниженные потенциальные резервы, а при его уровне более 550 нмоль/л –
сниженные наличные и потенциальные резервы, говорить о сохранном
механизме снижения рецепторной чувствительности, который позволяет более
длительное время использовать резервы в период минимальной
продолжительности светового дня, не уместно. Низкие резервы коры
надпочечников у мужчин могут обуславливать высокий риск смерти при
стрессовых ситуациях.
Препарат «Рифатироин». Сниженной считали реакцию увеличения
уровня ТТГ на введение рифатироина через 15-30 мин теста менее, чем на 2
мЕ/мл, а повышенной – увеличения уровней ТТГ более, чем в 10 раз
(Энциклопедия клинических лабораторных тестов / Под ред. Норберта У. Тица,
1997; Эндокринология / Под ред. Н. Лавина, 1999; Дедов И.И., Мельниченко
Г.А., Фадеев В.В., 2000).
У постоянных жителей 64-65ºс.ш. при введении рифатироина выявили
снижение резервных возможностей щитовидной железы, которое проявляется
минимальной нормальной реакцией со стороны ТТГ (увеличение на 2,1 мЕд/л
или в 2,1 раза) при повышении с 1,99±0,65 до 4,11±1,47 мЕд/л (p<0,001) к 15
мин и снижении к 30 мин (2,4±0,57 мЕд/л) на фоне отсутствия изменений
уровней общих Т3 и Т4. У постоянных жителей 68-69ºс.ш. выявлено
увеличение уровня ТТГ на 9,8 мЕд/л или в 7,9 раз (с 1,42±1,11 до 11,22±6,92
мЕд/л, p<0,001) до 30 мин с сохранением повышенных значений ТТГ к 60 мин
(7,52±5,49 мЕд/л, p<0,001) на фоне разнонаправленной динамики общих Т3 и
Т4 с повышением уровня Т3 с 1,52±0,25 до 1,85±0,34 нмоль/л (p<0,001) до 60
мин и снижением Т4 с 103,06±17,44 до 90,42±15,11 нмоль/л (p<0,001) до 30
мин. Уровни Т3 (св.) повышались через 60 мин у жителей Заполярья (с
5,28±0,42 до 6,42±0,64 пмоль/л (p<0,001) и через 2ч у жителей г. Архангельска
(с 4,83±0,74 до 7,10±1,07 пмоль/л (p<0,001).
Снижение секреторного резерва ТТГ выявили у 50% обследованных
мужчин 64-65ºс.ш. и у 21% мужчин Заполярья. Среди женщин Заполярья
26
сниженного ответа на рифатироин выявлено не было. В целом, среди жителей
Заполярья снижение секреторного резерва ТТГ было выявлено у 8,5%
обследованных лиц. Однако, у 40,4% жителей Заполярья зарегистрировано
повышение резерва со стороны секреции ТТГ. При разделении по полу
повышенный уровень ответа регистрировали у 50% женщин и 26,4% мужчин
Заполярья. Следовательно, 50% обследованного мужского населения 6465ºс.ш., 47,4% мужского населения и 50% женского населения Заполярья имели
отклонения от нормы в реактивности системы гипоталамус – гипофиз щитовидная железа при стимуляции: повышенный ответ - у 26,4% мужского и
50% женского населения Заполярья, сниженный ответ - у 21% мужчин
Заполярья и 50% мужчин 64-65ºс.ш.
Анализируя первичный уровень активности системы гипоталамус –
гипофиз - щитовидная железа выявили, что концентрация ТТГ у обследованных
жителей 64-65ºс.ш. (1,99±0,65 мЕд/л) выше, чем у жителей Заполярья
(1,42±1,11 мЕд/л), p<0,05. Значения Т3 и Т4 (св.) у жителей 64-65ºс.ш. также
превышают их концентрации у лиц Заполярья, соответственно, 1,94±0,52 и
1,52±0,25 нмоль/л, p<0,05 и 11,59±2,49 нмоль/л и 9,38±1,56 нмоль/л, p<0,05.
Следовательно, изначально более высокий уровень ТТГ и Т3 у жителей 6465ºс.ш. сочетается со снижением секреторных резервов ТТГ и низким уровнем
ответа со стороны Т3 (св.).
Компенсаторные реакции эндокринной системы у мужского
населения Европейского Севера
Препарат «Синактен – депо». Повышение уровня кортизола в
сыворотке крови в динамике нагрузки (рис. 8) вызывает снижение содержания
тестостерона (1 сутки) и ТТГ (30-60 мин), что приводит к уменьшению
концентрации Т4 и Т3 к 1 суткам наблюдения. Восстановление
первоначального уровня кортизола через 1 сутки приводит к снятию его
блокирующего эффекта на систему гипоталамус-гипофиз - щитовидная железа,
в результате чего последовательно повышаются уровни ТТГ (1 сутки), а затем и
Т4 (4 суток). Первоочередное повышение Т4 в отличие от отсутствия реакции
со стороны Т3 объясняется преимущественным синтезом Т3 путем
периферической конверсии йодтиронинов.
Соотношение тестостерон/эстрадиол в процессе нагрузки (126,4; 61,4;
58,9; 64,4; 55,4) показывает на смещение стероидогенеза в сторону Е2 на всех
этапах нагрузки. Повышение уровня эстрадиола на фоне увеличения
концентрации кортизола было обнаружено и при введении синактена в дозе 1
мг [Ткачев А.В. с соавт., 1992], однако, в отличие от предыдущего
исследования, нами выявлен повторный всплеск синтеза эстрадиола через 4
суток наблюдения, происходящий при отсутствии нарастания уровня
глюкокортикоидов. Многофакторный анализ выявил, что увеличение уровня
кортизола вызывает повышение концентрации эстрадиола (Byx = 0,72) при
снижении содержания тестостерона (Byx = - 0,96) в крови.
В ходе нагрузки соотношение ЛГ/ФСГ (1,38; 1,13; 1,25; 1,45; 1,14)
снижалось в периоды 30 мин, 60 мин и 4 суток исследования при уменьшении
27
уровня ЛГ в сыворотке крови. В эти же периоды концентрация Е2 в сыворотке
крови повышалась. Максимальное значение коэффициента ЛГ/ФСГ выявлено
через 1 сутки на фоне снижения уровня F и Т в крови. Рост уровней ЛГ и ФСГ
к 1-м суткам, возможно, связан со снятием блокирующего эффекта F, а также
опосредован отрицательной обратной связью в системе гипофиз - гонады, что
приводит к нарастанию уровней Т и Е2 к 4 суткам наблюдения.
нг/мл
нмоль/л
нмоль/л
ТТГ
1,8
9
1000
1,6
900
* *
2
3
***
7
4
5
5
500
1
2
мЕд/л
нмоль/л
***
*
700
1,4
1
ПРОЛАКТИН
КОРТИЗОЛ
1
5
2
3
4
5
нмоль/л
20
5
1,6
4
ФСГ
Т3
1,8
3
Тестостерон
*
18
4
*
1,4
3
1
2
нмоль/л
3
4
1
5
Т4
2
мЕд/л
3
8
2
3
4
2
3
4
*
1
2
5
Эстрадиол
** **
**
0,3
6
5
1
0,5
0,1
4
1
16
нмоль/л
*
105
90
5
ЛГ
120
**
4
3
4
5
1
2
3
4
5
Рис. 8. Динамика гормональных показателей при проведении теста с
препаратом «Синактен – депо» (0,25 мг) у мужского населения Европейского
Севера.
Примечание: 1 – исходный уровень; 2 – через 30 мин теста; 3 – через 60
мин; 4 – через 1 сутки; 5 – через 4 суток;
- p<0,05; ** - p<0,01; ***- p<0,001 – достоверность различий
28
Разная степень реакции ЛГ и ФСГ на депрессивное влияние кортизола,
когда наиболее подверженным его прессингу оказывается ЛГ объясняет
смещение стероидогенеза в сторону Е2, т.к. ФСГ участвует в процессе
ароматизации Т.
Увеличение уровня Прл и ТТГ к 4 суткам наблюдения на фоне снижения
концентрации F, возможно, опосредовано противоположным эффектом F и Е2
на изменение числа рецепторов к тиреотропин - рилизинг гормону на
лактотрофах и тиреотрофах гипофиза, так как увеличение концентрации
эстадиола вызывало повышение уровня ТТГ в сыворотке крови (Byx = 1,18).
Уровень ∆4-р через 30 мин после введения препарата увеличивался у 11-и
из 17-и человек, что физиологически объяснимо, т.к. при активации клеток
коры надпочечников синтез гормонов начинается с самых первых этапов. К 4-м
суткам проведения теста у 7-и из 10-и человек значения ∆4-р превышали
исходный уровней, в среднем, на 76,7%.
На 4-е сутки сохраняются отклонения в уровнях гормонов от исходных
значений, выявленные у большей части обследованных лиц: превышение, в
среднем, уровней ТТГ – на 62,1%, Т4 - на 24,8%, Е2 – на 143,5 %, ∆4-р - на
76,7%, ФСГ - на 44,3%, ИРИ – на 82,6%; снижение, в среднем, ТТГ - на 39,7%,
Т3 - на 12,3%, Т - на 18,8%, ФСГ – на 13,7%, ЛГ – на 28,4%, что
свидетельствует о длительном гормональном дисбалансе, опосредованном
стимуляцией коры надпочечников.
Следовательно, наличие повышенных уровней ∆4-р, Прл и Е2 в
сыворотке крови при расширении диапазона колебаний ТТГ и Т3, смещении
концентрации Т в сторону меньших значений, а уровня Т4 - в сторону
повышения у мужчин, проживающих на Севере, можно интерпретировать как
эффекты компенсаторных реакций эндокринной системы в условиях активации
системы гипоталамус - гипофиз - кора надпочечников. Повышенные уровни ЛГ
у части мужского населения, вероятно, следует рассматривать как длительную
компенсацию в условиях сниженных значений Т в сыворотке крови.
Препарат «Дексаметазон». В условиях повышенной активизации
системы гипоталамус – гипофиз – кора надпочечников у жителей Севера одним
из компенсаторных механизмов эндокринной системы может быть изменение
рецепторной чувствительности. Результаты теста с дексаметазоном считали
положительными при снижении уровня F на 50 % и более от исходного уровня
и до уровней ниже 250 нмоль/л (Бутрова С.А., 1990; Дедов И.И., 2002; Лейкок
Д.В., 2000). Определение чувствительности гипоталамо - гипофизарного
комплекса к действию дексаметазона показало, что у 22,5% мужчин в возрасте
40-50 лет, постоянно проживающих на Севере, выявлено нарушение
гомеостатической регуляции секреции глюкокортикоидов, что связано с
повышением гипоталамического порога к подавлению глюкокортикоидами, что
может быть обусловлено как старением (Остроумова М.Н. с соавт., 1990), так и
длительным проживанием в условиях активизации коры надпочечников.
Введение синтетического аналога F привело к снижению уровня ТТГ (с
1,60±0,58 до 1,35±0,52 мЕд/л, p<0,05) и выявлению 7,5% лиц с его
концентрациями ниже общепринятой нормы, смещению концентраций Прл в
29
сторону меньших значений, уровней Т3 - в сторону больших значений с
выявлением 9,7% лиц с концентрациями, превышающими границы нормы, Т4 и
Т – в сторону срединных значений. Появление положительной корреляционной
связи уровнями ТТГ и Прл (r=0,33, p<0,05) свидетельствует о параллельном
снижении их уровней в динамике пробы.
На фоне глубокого подавления функции гипофиза увеличивалось
соотношение Т3/Т4 от 0,01 до 0,02 с устойчивой тенденцией роста уровней Т3
(с 1,46±0,26 до 1,61±0,35 нмоль/л) и снижением Т4 в случае достаточного его
резерва (более 110 нмоль/л). При значениях Т4 менее 90 нмоль/л
регистрировали увеличение его содержания, что свидетельствует о
недостаточном его содержании для процесса периферической конверсии
йодтиронинов и значительной роли повышенных уровней Т4 у человека на
Севере, который является резервом для синтеза Т3.
Следовательно, при подавлении экзогенным кортизолом функции
гипофиза (ТТГ, пролактин) через 10ч после теста с препаратом «Дексаметазон»
увеличение активности системы гипоталамус – гипофиз – щитовидная железа
начинается с периферического звена. Кроме того, между содержанием ТТГ и
тестостерона наблюдали наличие двухсторонней отрицательной связи (BYX = 0,48; p<0,01), что свидетельствует также о процессах активизации функции
гонад на фоне снижения уровня ТТГ в сыворотке крови.
Компенсаторные реакции между системой гипофиз – кора
надпочечников и гуморальным звеном иммунитета в динамике
фотопериодики у мужского населения Заполярья (78°46´с.ш.) В период
увеличения продолжительности светового дня в периферической крови
увеличивалось содержание иммуноглобулинов классов IgG - с 22,35±2,38 до
26,55±2,78 г/л (р<0,001); IgA - с 3,50±0,29 до 4,05±0,47г/л (р<0,001); F – с
469,2±42,4 до 591,95±33,53 нмоль/л (р<0,05); ЦИК – с 1,62±0,28 до 3,37±0,20
г/л (р<0,05). В этот период происходил рост частоты регистрации
концентраций, превышающих границы физиологической нормы: IgG (с 6,8 до
25,9%), IgA (с 0,6 до 11,1%), ЦИК (с 5,6 до 14,8%), F (с 6,1 до 25,1%).
В период максимальной продолжительности светового дня гуморальный
иммунный ответ усиливался и достигал для IgG (26,5±2,8 г/л), IgA - (4,05±0,47
г/л). Процент концентраций, превышающих границы физиологической нормы,
увеличивался до 42,3%, хотя содержание F и ЦИК в сыворотке крови
снижалось, соответственно, до 475,4±31,9 нмоль/л (p<0,01) и 1,06±0,16 (p<0,05).
В периоды уменьшения длительности светового дня и, особенно, во
время полярной ночи, отмечено параллельное снижение концентраций F и IgG
и IgA в сыворотке крови, соответственно, до 483,3±38,6 и 469,2±42,4 нмоль/л
(р<0,05), 20,5±2,0 и 16,3±1,4 г/л (p<0,05) и 2,06±0,26 и 1,91±0,19 г/л (p<0,001).
Отличительная динамика отмечалась относительно содержания в
сыворотке крови IgM: наиболее высокая его концентрация (2,20±0,25 г/л,
р<0,05), а также частота выявления повышенных концентрации (46,36%)
наблюдалась в октябре.
30
Между содержанием F и сывороточного IgM регистрируется обратная
корреляционная связь в периоды увеличения (r = - 0,40, p<0,05) и максимальной
продолжительности светового дня (r = - 0,51, p<0,05), с IgG - в период
минимальной продолжительности светового дня (r = - 0,28, p<0,05).
Следовательно, F при чрезмерном усилении иммунного ответа вначале
оказывает депрессивное влияние на первичный гуморальный иммунный ответ
и, лишь позднее, затрагивает остальные его звенья. Это подтверждается
наличием прямой корреляционной связи между содержанием в сыворотке
крови IgM и IgG (r = 0,50, p<0,05), IgM и IgA (r = 0,59, p<0,01), что объясняется
последовательностью развития этапов иммунного ответа. Однонаправленная
динамика изменений содержания IgG и IgA в крови сопряжена с прямой
корреляцией между ними во все сезоны года (r = 0,32 - 0,78, p<0,05- 0,001).
Увеличение длительности светового дня является стрессовым фактором
для имунной и эндокринной систем, приводящим к однонаправленным
изменениям содержания в периферической крови мужчин кортизола,
иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, что может
объясняться взаимной активизацией глюкокортикоидной активности коры
надпочечников и гуморального звена иммунитета. В то же время, повышенные
уровни кортизола в период увеличения продолжительности светового дня
оказывают ингибирующее влияние на содержание иммуноглобулина класса
IgM, компенсируя развитие аутоиммунных реакций в организме.
ВЫВОДЫ
1. У мужчин Европейского Севера (64-70ºс.ш.) при смещении уровней
кортизола и прогестерона в сторону увеличения относительно общепринятых
норм пределы колебаний для гормонов гипофиза – адренокортикотропного,
соматотропного, а также для инсулина и тестостерона смещены в меньшую
сторону, а тиреотропного гормона и пролактина - расширены со смещением в
сторону меньших значений.
2. Расширение границ физиологического содержания тиреотропина,
тироксина, тиронинсвязывающего глобулина, лютропина, фоллитропина у
мужчин, постоянно проживающих на территории 66º33´ - 70ºс.ш., и
тестостерона при смещении эстрадиола в сторону повышения у мужчин,
проживающих в районе 64-65º с.ш., повышает адаптивные возможности
организма и, в то же время, увеличивает риск развития патологии.
3. У подростков мужского пола Европейского Севера в условиях
повышенной активизации системы гипоталамус – гипофиз – кора
надпочечников снижаются уровни гормонов гипоталамо – гипофизарно –
тиреоидной системы (тиреотропин, тироксин, трийодтиронин) при
компенсаторном увеличении концентраций лютеотропина, тестостерона и
эстрадиола у подростков, проживающих на территории 64-65ºс.ш., и
пролактина, гормона роста и инсулина - у подростков 61ºс.ш.
4. У постоянного мужского населения Европейского Севера при
максимальном содержании кортизола в крови адаптивные реакции
31
эндокринной системы различаются в зависимости от географической широты: в
период минимальной продолжительности светового дня у жителей территории
64-65ºс.ш. снижаются
концентрации кортикотропина, тиреотропина,
тестостерона при нарастании содержания тироксина, трийодтиронина,
лютропина и фоллитропина; в период увеличения продолжительности
светового дня у жителей 66º33´–70ºс.ш. увеличивается содержание
кортикотропина, тироксина, трийодтиронина, тестостерона, эстрадиола и
инсулина.
5. Особенностью реактивности эндокринной системы детей и подростков
мужского пола в отличие от мужчин является снижение уровня кортизола в
период уменьшения продолжительности светового дня, что сопровождается
опережающей реакцией увеличения уровней прогестерона, периферических
гормонов щитовидной железы, соматотропного и фолликулостимулирующего
гормона гипофиза, эстрадиола, концентрации которых максимальны в период
минимальной продолжительности светового дня.
6. Сокращение резервных возможностей регуляции эндокринного
гомеостаза, выявляемое путем стимулирующих проб, более выражено у
мужчин по сравнению с женщинами; у мужчин Заполярья регистрируется как
сниженный, так и повышенный секреторный резерв тиреотропина по
сравнению с его снижением у мужчин, проживающих на территории 64º65ºс.ш.; потенциальные резервы коры надпочечников в условиях искусственной
стимуляции препаратом «Синактен – депо» выше в периоды контрастной
продолжительности светового дня и у лиц с уровнем кортизола менее 550
нмоль/л.
7. Компенсаторными реакциями в условиях стимуляции препаратом
«Синактен – депо» или введения дексаметазона являются снижение индекса
лютропин/фоллитропин и увеличение уровня эстрадиола в крови на фоне
снижения уровней гормонов гипоталамо – гипофизарно - тиреоидной системы,
пролактина и тестостерона, что приводит к последующему повышению уровня
тиреотропина, пролактина, тироксина и увеличению индекса периферической
конверсии трийодтиронин/тироксин.
8. У мужчин Заполярья установлены этапы взаимодействия
глюкокортикоидной активности коры надпочечников и гуморального
иммунного ответа в динамике фотопериодов года: активизация их функции в
период увеличения продолжительности светового дня и ингибирование
кортизолом синтеза инициирующих иммунный гуморальный ответ
иммуноглобулинов класса IgM в период увеличения и максимальной
продолжительности светового дня.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. У мужчин Европейского Севера уровень тироксина менее 90 нмоль/л
является критерием сниженных наличных резервов щитовидной железы в
условиях влияния повышенных концентраций кортизола.
32
2. Полученные в работе данные могут служить научной основой для
разработки рекомендаций по охране труда у лиц, работающих на Севере, в
зависимости от фотопериода года, пола и исходного уровня кортизола в
сыворотке крови.
3. Снижение долговременных потенциальных резервных возможностей
коры надпочечников в контрастные световые периоды года у лиц с уровнем
кортизола более 550 нмоль/л является критерием риска срыва адаптационных
механизмов.
4. Критерием риска развития дезадаптационных реакций у мужчин,
работающих на Севере, при повышенном содержании кортизола и снижении
концентрации тиреотропина, трийодтиронина и тироксина в сыворотке крови,
является отсутствие повышения уровня эстрадиола.
5. Обосновано, что наиболее информативным периодом для выявления
резервных возможностей коры надпочечников с использованием препарата
«Синактен-депо» в дозе 0,25 мг у жителей территории 64-65 ºс.ш. является
период увеличения продолжительности светового дня.
6. Высокие концентрации иммуноглобулинов, циркулирующих
иммунных комплексов и кортизола в периферической крови у мужчин
Заполярья в период нарастания длительности светового дня обуславливают
необходимость
разработки
лечебно-профилактических
мероприятий,
обеспечивающих диссоциацию циркулирующих иммунных комплексов,
стимуляцию фагоцитоза и снижение психо - эмоционального напряжения.
СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Иммунологическая реактивность человека на Севере / Л.П. Жилина,
Е.В. Типисова, Е.М. Дюжикова и др. // Физиологические закономерности
гормональных, метаболических, иммунологических изменений человека на
Европейском Севере. – Сыктывкар, 1997. – С. 117 – 139. – (Тр. Коми науч.
центра УрО РАН; № 152).
2. Добродеева Л.К. Экологическая зависимость физиологических
функций человека: монография / Л.К. Добродеева, Ф.А. Бичкаева, Е.В.
Типисова, Л.В. Поскотинова., З.Д. Губкина – Архангельск: Изд-во Арханг.
гос.техн. ун-та, 2006. – 298 с.
3. Пределы содержания гормонов в сыворотке крови у мужчин / Е.В.
Типисова, А.В. Ткачев, Л.В. Поскотинова и др. // Пределы физиологического
колебания в периферической крови метаболитов, гормонов, лимфоцитов,
цитокинов и иммуноглобулинов у жителей Архангельской области / Под ред.
Л.К.Добродеевой. Информационные материалы. – Архангельск, 2005. – С. 1924.
4. Иммунологические особенности у работающих на архипелаге
Шпицберген / Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев, Е.В. Типисова, С.Л. Кашутин //
Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. – 1998. - № 1-2. – С.
119 – 124.
33
5. Иммунологический статус у детей с заболеваниями желудочнокишечного тракта / Л.С. Щеголева, Е.М. Типисова, Л.К. Добродеева и др. //
Российский гастроэнтерологический журнал. – 1999. – № 4. – C. 9–11.
6. Особенности иммунно-гормональных соотношений у человека при
смене климатических факторов / Е.В. Типисова, Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев,
В.В. Лупачев // Медицинская иммунология. – 1999. – № 3-4. – С. 88-89.
7. Типисова Е.В. Кортизол как фактор регуляции иммунного ответа при
адаптации к новым климатическим условиям / Е.В. Типисова, Л.К. Добродеева,
А.В. Ткачев // Медицинская иммунология. – 2000. – № 2 – С. 236 - 237.
8. Состояние иммунной системы у детей, проживающих на Севере в
зонах различной степени дискомфортности / Л.К. Добродеева, Е.М. Дюжикова,
Л.С. Щеголева и др. // Иммунология. – 2004. – № 4. – С. 238–242.
9. Состояние иммунной системы у лиц, проживающих на Севере в зонах
различной степени экстремальности / Л.К. Добродеева, Л.В. Сенькова, Е.В.
Типисова и др. // Иммунология. - 2004. – № 5. - С. 299-301.
10. Компенсаторные иммунно – гормональные реакции у мужчин,
постоянно проживающих на Севере / Е.В. Типисова, Л.С. Щеголева, Л.К.
Добродеева, А.В. Ткачев // Russian Journal of Immunology. - 2004; V.9. - Suppl. 1.
Тезисы докладов Объединенного иммунологического форума. – Екатеринбург,
2004. – C. 360.
11. Гормонально – иммунные реакции при контрастных климато –
географических перемещениях / Е.В. Типисова, Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев,
В.В. Лупачев // Рос. физиол. журн. – 2004. - Т. 90, Ч. 2, № 8. - Прил. Тез. докл.
XIX съезда физиологического общества им. И.П.Павлова. – М., 2004. – С. 241.
12. Гормонально – метаболические особенности у северян с низким и
нормальным содержанием глюкозы в условиях повышенной активности коры
надпочечников / Ф.А. Бичкаева, Е.В. Типисова, Л.В. Поскотинова, А.В. Ткачев
// Рос. физиол. журн. – 2004. - Т. 90, Ч. 2, № 8. - Прил. Тез. докл. XIX съезда
физиологического общества им. И.П.Павлова. – М., 2004. – С. 265.
13. Соотношение гормонов тиреоидного профиля и параметров
вариабельности сердечного ритма у детей и подростков на юге Архангельской
области / Л.В. Поскотинова, Е.В. Типисова, А.В. Ткачев, Л.С. Арасланова //
Рос. физиол. журн. – 2004. - Т. 90, Ч. 2, № 8. - Прил. Тез. докл. XIX съезда
физиологического общества им. И.П.Павлова. – М., 2004. – С. 394.
14. Гормональные реакции при стимуляционной пробе с синактеном у
мужчин Севера / Е.В. Типисова, А.В. Ткачев, Р.В. Кубасов, Л.В. Поскотинова //
Экология человека. – 2004. - Т. 1., № 4. - Прил. Биологические аспекты
экологии человека: материалы Всерос. конф. с междунар. участием. –
Архангельск, 2004. – С. 164-167.
15. Изменение углеводного обмена и гормональных показателей у
жителей Европейского Севера в динамике нагрузочной пробы с рифатироином
/ Ф.А. Бичкаева, А.В. Ткачев, Е.В. Типисова и др. // Экология человека. – 2004.
– Т. 1., № 4. - Прил. Биологические аспекты экологии человека: материалы
Всерос. конф. с междунар. участием. – Архангельск, 2004. С. 64-68.
34
16. Особенности гормональных взаимодействий системы гипофиз-кора
надпочечников - гонады и поджелудочной железы у мальчиков Европейского
Севера / Д.Б. Демин, Р.В. Кубасов, Е.В. Типисова, А.В. Ткачев // Экология
человека. – 2004. - Т. 1., № 4. - Прил. Биологические аспекты экологии
человека: материалы Всерос. конф. с междунар. участием. – Архангельск, 2004.
- С. 155-156.
17. Гормональное обеспечение системой гипофиз-щитовидная железа –
гонады у мальчиков в процессе полового созревания, проживающих в
Коношском районе Архангельской области / Р.В. Кубасов, Д.Б. Демин, Е.В.
Типисова, А.В. Ткачев // Экология человека. – 2004. - Т. 1., № 4. - Прил.
Биологические аспекты экологии человека: материалы Всерос. конф. с
междунар. участием. – Архангельск, 2004. – С. 265-268.
18. Становление системы гипофиз - щитовидная железа – гонады в
пубертатном периоде у мальчиков Архангельской области / Р.В. Кубасов, Д.Б.
Демин, Е.В. Типисова, А.В. Ткачев // Российский физиологический журнал им.
И.М.Сеченова. – 2005. – Т. 91. - № 4. – С. 400-407.
19. Типисова Е.В. Специфика формирования системы гипофиз-гонады у
мужского населения Европейского Севера / Е.В. Типисова // Бюллетень
сибирской медицины. – 2005. - Т.4. – Прил. 1. Тезисы докладов V Сиб. физиол.
съезда. - С. 131-132.
20. Гормонально-метаболические реакции при проведении пробы с
рифатироином у разных групп населения Севера / Ф.А. Бичкаева, Л.П. Жилина,
Е.В. Типисова и др. // Бюллетень сибирской медицины. – 2005. – Т.4. Прил. 1.
Тезисы докладов V Сиб. физиол. съезда. - С. 123.
21. Поскотинова Л.В. / Эндокринное обеспечение вегетативной регуляции
ритма сердца у подростков на Севере / Л.В. Поскотинова, Е.В. Кривоногова,
Е.В. Типисова // Экология человека. – 2006. - № 7. С. 14 -18.
22. Типисова Е.В. Реактивность коры надпочечников у жителей
Европейского Севера в динамике АКТГ – теста в различные световые периоды
года / Е.В. Типисова // Вестн. Помор. ун-та. Сер. «Физиологические и
психолого – педагогические науки». 2006. № 2 (10) С. 32 – 38.
23. Changes in blood insulin level during oral lipid load and ogtt in obese and
non-obese women with polycystic ovary syndrome / T. Zykova, T. Jenson, A.
Strelkova, et all. // Diabetologia. –1999. – Vol. 42, № 1. – A 162 – 602.
24. Hormonal regulation of immune response in the adaptation to North / E.V.
Tipisova, L.S. Shchegoleva, L.K. Dobrodeeva, A.V. Tkachev // Clinical Investigative
Medicine. – 2004. - Suppl. 12th International Congress of immunology and 4th Annual
Conference of FOCIS. – Montreal, Quebec, 2004. – V. 7. - P.183.
25. Соотношение иммуно-гормональных реакций у человека в
экстремальных условиях / Л.С. Щеголева, Е.В. Типисова, С.Л. Кашутин и др. //
Экология образования: актуальные проблемы: сб. науч. ст. – Архангельск, 1999.
– С. 438-440.
26. Влияние приема глюкозы на уровень кортизола крови у мужчин с
различными индексами массы тела / И.А. Рогозина, И.В. Дворяшина, А.А.
Коробицын, Е.В. Типисова // Бюллетень АГМА. – 1999. – № 2. – С. 33-34
35
27. Типисова Е.В. Содержание кортизола и состояние иммунной системы
при проведении нагрузочной пробы с рифатироином в условиях Севера / Е.В.
Типисова, Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев // Проблемы экологии человека: сб.
науч. статей по материалам Всерос. конф. с междунар. участием. –
Архангельск, 2000. – С. 214 - 219
28. Резервные возможности регуляции иммунного гомеостаза у человека
в условиях Севера / Л.С. Щеголева, Л.К. Добродеева, Е.В. Типисова и др. //
Экология северных территорий России. Проблемы. Прогноз ситуации, пути
развития и решения: сб. науч. ст. Междунар. конф. – Архангельск, 2002. – С.
725–730.
29. Scientific research work of the Institute of Physiology of Natural
Adaptations of the Ural Section of the Russian Academy of Sciences / А. Tkachev,
L. Dobrodeeva, E. Tipisova, L. Shchegoleva // Barents Newsletter on Occupational
Heals and Safety. – 2000. – Vol. 3, № 1–2. – P. 5–10.
30. Shchegoleva L.S. Immune and hormonal reactions in test with
Dexamethasone at the man in North / L.S. Shchegoleva, E.V. Tipisova, L.K.
Dobrodeeva // Environment and human health: International ecologic forum. – SPb.,
2003. – P. 814–816.
31. Tipisova E. Hormonal profile forming in boys living in Archangelsk region
/ E.Tipisova, R. Koubassov, A.Tkachev // II International Sumposium «Problems of
adaptation of man to ecological and social conditions of the north» - Syktyvkar,
2004. - P. 170-171.
32. Hormonal – metabolic features of northern people in the conditions of
postprandial hyperlipemia depending on daylight length / F.A. Bichkaeva, E.V.
Tipisova, A.V. Tkachev, L.V. Poskotinova // II International Sumposium «Problems
of adaptation of man to ecological and social conditions of the north» - Syktyvkar,
2004. - P. 130-131.
33. Dynamics of thyroid and pancreatic hormones during oral glucose
tolerance test in inhabitants of European North / L.V. Poskotinova, F.A. Bichkaeva,
E.V. Tipisova, A.V. Tkachev // II International Sumposium «Problems of adaptation
of man to ecological and social conditions of the north» - Syktyvkar, 2004. - P. 160161.
34. Соотношение концентраций кортизола и иммуноглобулинов в
сыворотке крови у шахтеров архипелага Шпицберген и плавсостава СМП / Л.К.
Добродеева, А.В. Ткачев, Е.В. Типисова, В.В. Лупачев // Человек на Севере:
условия и качество жизни. Тр. науч. – аналит. конф.– Сыктывкар, 1999. – С.
241-242.
35. Типисова Е.В. Иммунно – гормональные аспекты адаптации человека
к экстремальным факторам природной среды / Е.В. Типисова, Л.К. Добродеева,
А.В. Ткачев // Физиологические механизмы природных адаптаций. Тез. докл. 3
Всерос. междунар. симп. – Иваново, 1999. – С. 141.
36. Этапы иммунно-гормональной регуляции у человека при адаптации к
экстремальным климатическим факторам / Е.В. Типисова, Л.К. Добродеева,
36
А.В. Ткачев, В.В. Лупачев // Механизмы функционирования висцеральных
систем: тез. докл. Междунар. конф. – СПб., 1999. – С. 364-365.
37. Типисова Е.В. Иммунно-эндокринные аспекты формирования стресса
при контрастной фотопериодике Севера / Е.В. Типисова, Л.К. Добродеева, А.В.
Ткачев // Механизмы формирования здоровья человека на Севере: материалы
Рос. науч. конф. с междунар. участием. – Красноярск, 1999. – С. 326-328.
38. Иммунно-гормональные и метаболические перестройки в организме
человека при адаптации к условиям архипелага Шпицберген / Е.В. Типисова,
И.М. Кляркина, Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев // Медицинская география на
пороге ХХI века: материалы X Всерос. конф. по медицинской географии с
междунар. участием. – СПб., 1999. – С. 230-231.
39. Типисова Е.В. Дизадаптационные реакции у рабочих архипелага
Шпицберген / Е.В. Типисова, Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев // Поморье в
Баренц-регионе на рубеже веков: экология, экономика, культура: материалы
междунар. конф. – Архангельск, 2000. – С. 230-231.
40. Особенности адаптационных реакций у моряков северного флота при
работе в тропических регионах / Е.В. Типисова, Л.К. Добродеева, А.В. Ткачев,
В.В. Лупачев // Организм и окружающая среда: жизнеобеспечение и защита
человека в экстремальных условиях: материалы Рос. конф. – М., 2000. – С. 116118.
41. Иммунно – гормональный ответ у человека в экстремальных условиях
/ Л.С. Щеголева, Л.К. Добродеева, Е.М. Дюжикова, Е.В. Типисова // Материалы
18 съезда физиологов. – Казань, 2001. – С. 601–602.
42. Щеголева Л.С. Иммуно-гормональные реакции на пробу с
дексаметазоном / Л.С. Щеголева, Е.В. Типисова, Е.М. Дюжикова //
Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии:
материалы 5-го Конгресса РААКИ. – М., 2002. – С. 317.
43.
Эколого-физиологические
особенности
межгормональных
взаимоотношений системы гипофиз-поджелудочная железа-надпочечники и
антропометрических показателей у мальчиков Архангельской области / Д.Б.
Демин, Р.В. Кубасов, Е.В. Типисова, А.В. Ткачев // Экология – 2003: тез. докл.
междунар. молодёжной конф. – Архангельск, 2003. – С. 254-255.
44. Использование метода регресссионного анализа для оценки
межгормональных взаимосвязей и определения степени зрелости эндокринной
системы в детском возрасте / Р.В. Кубасов, Д.Б. Демин, Е.В. Типисова, А.В.
Ткачев // Экология – 2003: тез. докл. междунар. молодёжной конф. –
Архангельск, 2003. – С. 264.
45. Щеголева Л.С. Использование пробы с дексаметазоном в оценке
резервных возможностей иммунной регуляции / Л.С. Щеголева, Л.К.
Добродеева, Е.В Типисова // Человек и лекарство: XI Рос. нац. конгресс. – М.,
2004. – С. 159.
46. Типисова Е.В. Иммунодиагностическое исследование резервных
возможностей иммуно-гормональной регуляции у человека в экстремальных
условиях Севера / Е.В. Типисова, Л.С. Щеголева, Л.К. Добродеева //
37
Современные средства иммунодиагностики, иммуно– и экстренной
профилактики актуальных инфекций: материалы конф. с междунар. участием.
– СПб., 2004. – С. 259-260.
47. Типисова Е.В. Формирование гормонального профиля у мальчиков
юга Архангельской области / Е.В. Типисова, Р.В. Кубасов, А.В. Ткачев //
Проблемы адаптации человека к экологическим и социальным условиям
Севера: тез. докл. II симп. с междунар. участием. – Сыктывкар, 2004. – С. 107108.
48. Гормонально – метаболические особенности у северян в условиях
постпрандиальной гиперлипемии в различные периоды года / Ф.А. Бичкаева,
Е.В. Типисова, Л.В. Поскотинова, А.В. Ткачев // Проблемы адаптации человека
к экологическим и социальным условиям Севера: тез. докл. II симп. с
междунар. участием. – Сыктывкар, 2004. – С. 8-9.
49. Динамика гормонов щитовидной и поджелудочной желез в ходе
орального глюкозотолерантного теста у жителей европейского Севера Л.В.
Поскотинова, Ф.А. Бичкаева, Е.В. Типисова, А.В. Ткачев // Проблемы
адаптации человека к экологическим и социальным условиям Севера: тез. докл.
II симп. с междунар. участием. – Сыктывкар, 2004. – С. 88-89.
50. Бичкаева Ф.А. Гормонально-метаболические реакции в условиях
нагрузочного теста с синактеном у жителей Севера / Ф.А. Бичкаева, Е.В.
Типисова, А.В. Ткачев // Прогресс в фундаментальных и прикладных науках
для здоровья человека: тр. Междунар. Междисциплинарного Конгресса. – М.,
2004. – С. 23-25.
51. Типисова Е.В. Этно – экологические и онтогенетические аспекты
резервных возможностей щитовидной железы / Е.В. Типисова // Вопросы
сохранения и развития здоровья населения Севера и Сибири: материалы
Итоговой науч.-практ. конф. ГУ НИИ медицинских проблем Севера СО РАМН
за 2004 год (с междунар. участием). – Красноярск, 2005. – Вып. 4. – С. 105-107.
52. Типисова Е.В. Резервные возможности коры надпочечников у
жителей Архангельской области / Е.В. Типисова // Актуальные вопросы
сохранения здоровья и среды обитания современного человека: материалы 2-ой
Всерос. науч. конф. – Ульяновск, 2005. – С. 118-119.
53. Влияние приема глюкозы на уровни инсулина и С-пептида у
практически здоровых жителей Европейского Севера / Ф.А. Бичкаева, Л.П.
Жилина, Е.В. Типисова и др. // Актуальные вопросы сохранения здоровья и
среды обитания современного человека: материалы 2-ой Всерос. науч. конф. –
Ульяновск, 2005. – С. 11-12.
54. Типисова Е.В. Компенсаторные гормональные реакции при нагрузке с
синактеном у мужчин в неблагоприятных климатических условиях / Е.В.
Типисова // Механизмы стресса в экстремальных условиях: сб. науч. тр. IV
Всерос. симп. по проблемам боевого стресса. – М., 2005. – С. 28-31.
38