ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ
advertisement
Д. Б. Корман ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ злокачественных опухолей Москва 2010 ОГЛАВЛЕНИЕ ОБ АВТОРЕ .................................................................................... 7 СОКРАЩЕНИЯ.............................................................................. 8 ВВЕДЕНИЕ .................................................................................... 9 Глава 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ В ОРГАНИЗМЕ ..................................................14 1.1. Иерархическая схема гормональной регуляции....14 1.2. Рецепторный механизм действия гормонов ........... 22 1.2.1. Рецепторы эстрогенов .......................................................... 24 1.2.2. Рецепторы прогестерона ....................................................... 34 1.2.3. Рецепторы андрогенов ............................................................35 1.3. Основные гормоны и их биологические эффекты ...................................... 39 1.3.1. Гипофизарные гормоны ......................................................... 39 1.3.2. Стероидные половые гормоны ............................................... 42 1.3.2.1. Женские половые гормоны ............................................. 43 1.3.2.1.1. Эстрогены ........................................................ 44 1.3.2.1.2. Прогестерон .................................................... 52 1.3.2.2. Андрогены ..................................................................... 53 3 ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ 1.3.3. Тиреоидные гормоны ..............................................................57 1.3.4. Гормоны коры надпочечников.................................................61 1.3.5. Гормоны поджелудочной железы ........................................... 62 Глава 2 ГОРМОНЫ И РАК (ГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ВОЗНИКНОВЕНИЯ И РАЗВИТИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ) ..................................... 64 2.1. Стероидные половые гормоны ................................... 67 2.1.1. Эстрогены и прогестерон ....................................................... 67 2.1.2. Андрогены ............................................................................. 94 2.2. Гормоны щитовидной железы ....................................106 2.3. Кортикостероиды ........................................................... 107 Глава 3 ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ЭНДОКРИННОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ .................109 Глава 4 АБЛАТИВНЫЕ МЕТОДЫ ЭНДОКРИННОЙ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ................. 112 4.1. Овариэктомия .................................................................. 112 4.2. Адреналэктомия и гипофизэктомия ........................ 117 4.3. Орхэктомия ..................................................................... 119 4.4. Гормональная аблация с помощью химических соединений ........................120 Глава 5 ПРЕПАРАТЫ ЭНДОКРИННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ .................................................................................126 5.1. Эстрогены ......................................................................... 127 5.1.1. Эстрогены в терапии рака молочной железы ........................ 131 4 ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ 5.1.2. Эстрогены в терапии рака предстательной железы ..............134 5.2. Антиэстрогены ............................................................... 142 5.2.1. Строение, фармакологические эффекты и механизмы действия антиэстрогенов ................................ 145 5.2.1.1. Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов (нестероидные антиэстрогены) .......................................146 5.2.1.2. Стероидные антиэстрогены ............................................. 156 5.2.2. Антиэстрогены в терапии 5.2.3. 5.2.4. 5.2.5. 5.2.6. 5.2.7. 5.2.8. распространенного рака молочной железы .......................... 163 Антиэстрогены в адъювантной терапии рака молочной железы ......................................................... 171 Эффективность антиэстрогенов при разных опухолях ......... 175 Антиэстрогены в профилактике рака молочной железы ....... 178 Эффекты антиэстрогенов, не связанные с опухолевым ростом ......................................184 Резистентность к антиэстрогенам.........................................185 Побочные явления при применении антиэстрогенов ............ 193 5.3. Ингибиторы ароматазы ................................................ 196 5.3.1. Строение и механизмы действия ингибиторов ароматазы .... 199 5.3.1.1. Нестероидные ингибиторы ароматазы ............................. 199 5.3.1.2. Стероидные ингибиторы ароматазы .................................205 5.3.2. Ингибиторы ароматазы при лечении рака молочной железы .........................................................208 5.3.2.1. Ингибиторы ароматазы при распространенном раке молочной железы ...................................................209 5.3.2.2. Ингибиторы ароматазы в адъювантной терапии рака молочной железы ................................................... 221 5.3.3. Ингибиторы ароматазы в лечении рака предстательной железы................................................ 243 5.3.4. Эффекты ингибиторов ароматазы, не связанные с опухолевым ростом ......................................244 5.3.5. Резистентность к ингибиторам ароматазы ............................246 5.3.6. Побочные эффекты при лечении ингибиторами ароматазы ......................................................246 5.4. Прогестины и антипрогестины ................................. 247 5 ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ 5.4.1. Прогестины в терапии рака молочной железы ...................... 249 5.4.2. Прогестины в терапии рака эндометрия ...............................254 5.4.3. Прогестины в терапии кахексии у онкологических больных .................................................... 257 5.4.4. Антипрогестины ....................................................................258 5.5. Андрогены ........................................................................266 5.6. Антиандрогены .............................................................. 271 5.6.1. Резистентность к антиандрогенам ........................................287 5.7. Агонисты и антагонисты гонадотропного рилизинг-гормона..........................................................290 5.8. Соматостатин и его аналоги .......................................309 5.9. Разные гормоны ..............................................................320 5.9.1. Кортикостероиды.................................................................. 320 5.9.2. Гормоны щитовидной железы ............................................... 327 Глава 6 КОМБИНИРОВАННАЯ ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ......................................329 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..........................................................................347 ЛИТЕРАТУРА ............................................................................. 351 6 1 ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ ГОРМОНАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ В ОРГАНИЗМЕ Гипоталамус ↓ рилизинг-гормоны Гипофиз ↓ тропные гормоны Периферические железы внутренней секреции (гормоны исполнители) ____________________________↓____________________________ ↓ ↓ ↓ ↓ Щитовидная железа Надпочечники ↓ ↓ Тироксин Поджелудочная железа Глюкокортикоиды ↓ Минералокортикоиды Инсулин и др. Трийодтиронин и др. Яичники Яички ↓ Эстрогены Андрогены Прогестерон Рис. 1. Схема иерархической регуляции эндокринной системы систем; нейросекреторные клетки ядер гипоталамуса трансформируют импульсы нервной активности в гуморальные факторы. Деятельность гипоталамуса находится под контролем других отделов ЦНС и особенно коры головного мозга. В гипоталамусе синтезируются рилизинг-гормоны, представляющие собой секреты нейронов гипоталамических ядер. Рилизинг-гормоны имеются для всех тропных гормонов гипофиза, их секреция регулируется моноаминами (дофамин, норадреналин, серотонин), которые продуцируются нервными клетками, расположенными в медиально-базальной части гипоталамуса. С точки зрения лекарственной терапии опухолей наибольшее значение имеет гонадотропный рилизинг-гормон, регулирующий секрецию лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза и, следовательно, образование эстрогенов и андрогенов. Установлено, что в секреции гонадотропного рилизинггормона участвует около 1500–2000 специфических нейронов, диффузно локализованных в базальном гипоталамусе. Пульси- 17 2 ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ Некоторые сведения о полученных в то время экспериментальных данных дает табл. 1. Таблица 1 Опухоли, вызываемые у экспериментальных животных с помощью гормонов [17] Орган Гормон или операция, вызывающие возникновение опухоли Эстрогены (мыши, крысы, хомячки) Прогестерон (крысы) Тиреоидэктомия (мыши) Щитовидная железа Тиреотропный гормон (мыши) Надпочечники АКТГ, кастрация в очень молодом возрасте (мыши) Гонадотропные гормоны (мыши, крысы), пересадка Яичники яичника в селезенку кастрированным животным (мыши) Гонадотропные гормоны, эстрогены (мыши), пересадка Семенники семенника в селезенку кастрированным животным (крысы) Матка Эстрогены (мыши, кролики) Эстрогены (мыши, крысы) Молочная железа Гонадотропные гормоны (мыши) Почки Эстрогены (хомячки) Печень Половые гормоны (мыши) Кости Половые гормоны (мыши) Лимфоидная ткань Эстрогены (мыши) Гипофиз О характере представлений о канцерогенной роли гормонов, сложившихся к 1960 гг, можно судить по высказыванию О. Мюльброка и Л. Боота, сформулированному в 1958 г. на симпозиуме, посвященном проблемам канцерогенеза, проходившем в рамках Международного противоракового конгресса в Лондоне: «Если мы называем канцерогенами вещества, вызывающие при соответствующем введении животным развитие опухолей, которые без этого не возникли бы, то некоторые гормоны также можно назвать канцерогенами». При этом уже в то время было ясно, что механизмы канцерогенного действия химических канцерогенов и гормонов должны быть различными. В качестве одного из аргументов приводились данные о том, что если для возникновения опухоли под действи- 66 3 ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ метрия сосудов, концентрация фактора роста эндотелия сосудов в крови и тканях и др. [1]. Обычно различают три типа эндокринных воздействий с терапевтической целью при лечении гормонозависимых опухолей. Исторически первыми являются аблативные воздействия, направленные на исключение выработки в организме соответствующих гормонов. Этот эффект может быть достигнут с помощью соответствующего хирургического вмешательства (орхи-, овари-, адренал-, гипофиз- и тиреоэктомии), облучения (щитовидной железы, гипофиза, яичников). Такой же результат может быть достигнут с помощью веществ, вызывающих деструкцию ткани железы. В качестве примера можно назвать хлодитан (митотан), разрушающий клетки коры надпочечников. Этот же подход реализуется путем применения фармакологических средств, направленных на подавление экстрагонадной выработки гормона без удаления (разрушения) соответствующей железы внутренней секреции. Характерным примером являются ингибиторы ароматазы Другой тип эндокринных воздействий, обозначаемый как аддитивный, подразумевает применение гормонов, которые имеют значение для развития данной опухоли, но в дозах превышающих физиологические. По существу, этот подход близок к аблативному, поскольку эффект аддитивного введения экзогенного гормона (или его аналогов) в высоких концентрациях в большей части связан с подавлением выработки (или выделения) этого же или другого эндогенного гормона. Характерными примерами является применение эстрогенов при раке молочной железы, ведущее к подавлению выработки фолликулостимулирующего гормона гипофиза и эндогенного эстрадиола, или применение тех же эстрогенов при раке предстательной железы, направленное на подавление выработки тестостерона. Последний тип воздействия — антагонистический, под которым подразумевают блокирование действия гормона на уровне опухолевой клетки с помощью разнообразных веществ, обладающих или не обладающих собственной гормональной активностью. При таком подходе возможны три пути терапевтического влияния. Прежде всего, это блокирование гормональных рецепторов, что долж- 110 4 ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ фект был получен после предшествующих овариэктомии и адреналэктомии [453]. Адреналэктомия и гипофизэктомия в течение достаточно длительного времени входили в число лечебных мероприятий, применяемых для лечения диссеминированного рака молочной железы, как у менструирующих больных при прогрессировании процесса после овариэктомии, так и у больных в постменопаузе. В 1991 г. были обобщены опубликованные результаты 3739 адреналэктомий: объективный эффект отмечался, по данным разных исследователей, у 23–46 % больных, средняя эффективность составила 32 %. При анализе суммированных результатов 1174 гипофизэктомий, выполненных у больных диссеминированным раком молочной железы, установлено, что объективный эффект колебался от 22 до 58 %, в среднем он был достигнут у 36 % больных [16]. Тем не менее постепенно эти операции стали выполняться реже, ввиду большого числа послеоперационных осложнений и высокой летальности, достигавшей, по некоторым данным, 25 % [16]. Кроме того, результатом этих методов аблативной гормонотерапии были тяжелые гормональные нарушения: кризы Аддисоновой болезни после удаления надпочечников, транзиторный несахарный диабет и нарушение обоняния после гипофизэктомии. Тяжесть этих осложнений не компенсировалась сравнительно низкой терапевтической эффективностью этих мероприятий, в первую очередь отсутствием влияния как на продолжительность жизни больных, так и на улучшение качества их жизни. В настоящее время эти операции практически не выполняются, их заменили современные высокоэффективные препараты (ингибиторы ароматазы, аналоги гонадотропного релизинг-гормона). К числу аблативных воздействий при раке молочной железы следует отнести облучение гипофиза протонным пучком или имплантацией иттрия-90. В ряде сообщений отмечалась достаточно высокая эффективность этого метода лечения рака молочной железы. Однако широкого распространения облучение протонным пучком не получило, т. к. оно требует специального оборудования, недоступного медицинским учреждениям. 118 ПРЕПАРАТЫ ЭНДОКРИННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ 5.1.1. 5 Эстрогены в терапии рака молочной железы Вскоре после появления первого сообщения о клиническом применении эстрадиола для лечения больных раком молочной железы эстрогены стали широко использоваться в большинстве стран. В 1956 г. были обобщены опубликованные данные о результатах применения диэтилстильбэстрола при лечении 647 больных генерализованным раком молочной железы в 1944–1956 гг. Объективное улучшение, по данным разных исследователей, наблюдалось у 14–43 % больных, в среднем в 38 % случаев, в том числе регистрировались и случаи полных ремиссий. Медиана продолжительности ремиссий составила 4,5 месяца. В этих исследованиях впервые было четко зафиксировано одно из основных положений гормонотерапии рака молочной железы: эффективность лечения прямо коррелирует с менструальным статусом больных. Наилучшие результаты отмечались у женщин, находившихся в менопаузе 5 лет и более. Эффективность лечения эстрогенами менструирующих женщин и пациенток, находящихся в климаксе, была существенно меньше, при этом замечено, что у некоторых больных из этой группы в период лечения наступало ускорение роста опухоли [7]. В этих исследованиях впервые было сформулировано положение, согласно которому метастазы рака молочной железы в разные органы и ткани по-разному реагируют на гормонотерапию. Было установлено, что лечебный эффект от применения эстрогенов наблюдался преимущественно со стороны метастазов в мягкие ткани, лимфатические узлы (регрессия опухоли наблюдалась в 48 – 53 % случаев). Чувствительными к эстрогенотерапии оказались также метастазы в легкие и другую молочную железу (регрессия примерно у 30 % больных), меньшая эффективность отмечена при метастазах в кости. Очень редко наблюдалась регрессия метастазов в печени, брюшной полости, головном мозге [7]. Интересно отметить, что такая же вероятность получения эффекта при поражении разных органов и тканей наблюдается и при назначении современных препаратов эндокринной терапии рака молочной железы. 131 ПРЕПАРАТЫ ЭНДОКРИННОЙ ТЕРАПИИ ОПУХОЛЕЙ 5.2.8. 5 Побочные явления при применении антиэстрогенов Антиэстрогены являются сравнительно малотоксичными препаратами (во всяком случае, по сравнению с химиотерапевтическими средствами), но их применение нередко сопровождается развитием достаточно серьезных побочных явлений. Наиболее полно изучены побочные явления, отмечаемые при примении тамоксифена. Возможные побочные явления при применении тамоксифена [435] ● ● ● ● ● ● ● ● ● Приливы. Атрофический вагинит. Нерегулярные менструации. Тромбоэмболии. Тромбоцитопения или лейкопения. Рак эндометрия . Гиперплазия эндометрия и полипы. Кисты яичников. Поражения глаз. Как неоднократно отмечалось выше, несмотря на то, что антиэстрогены создавались как соединения, предотвращающие действие эстрогенов на ткани-мишени, тем не менее они сами обладают эстрогеноподобными свойствами разной степени выраженности. В экспериментальных исследованиях показано, что они могут способствовать ороговению слизистой оболочки влагалища, стимулировать рост матки и гипертрофию эндометрия, приводить к появлению небольших эстрогеноподобных изменений в ткани молочных желез. В то же время эстрогенное действие антиэстрогенов может существенно варьировать у животных разных видов. Так, тамоксифен у цыплят ведет себя как «чистый» антиэстроген, у крыс, наряду с антиэстрогенным эффектом, он оказывает умеренное эстрогенное действие, а у мышей действует как полный эстроген без антагонизма с эстрадиолом. Тем не менее конкурентное применение антиэстрогенов и эстрадиола ведет к устранению действия гормона, вследствие чего эти соединения все же рассматривались как антагонисты эстрадиола [27]. 193 6 ЭНДОКРИННАЯ ТЕРАПИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ Эффективность сочетания тамоксифена с пролонгированной формой октреотида оценена при лечении 109 больных гепатоцеллюлярным раком. Медиана выживаемости в группе комбинированной терапии оказалась в 2 раза меньше, чем в контрольной группе (получали только тамоксифен), — 3 и 6 месяцев, хотя статистически эти различия были недостоверны. Сравниваемые группы не различались также по частоте и глубине снижения уровня -фетопротеина, по достижению объективного эффекта, изменению качества жизни [580]. Предлагается использовать комбинацию SERM совместно с антиандрогенной терапией при раке предстательной железы [188]. Однако результатов клинических исследований такого рода пока не опубликовано. Изучалась также возможность усиления действия антиандрогена при раке предстательной железы путем сочетания его с эстрогеном. S.Goldenberg с соавт. применили у 51 больного раком предстательной железы стадии D2 комбинацию ципротерона ацетата с маленькими (0,1 мг/день) дозами диэтилстильбэстрола. Спустя 1 неделю после начала лечения отмечено резкое снижение уровня тестостерона в крови (с 360 ± 23 нг/дл до 56 ± 5 нг/дл) с выходом на плато (30 нг/дл) после 2-месячного приема препаратов. У 7 больных (13 %) зарегистрирована полная ремиссия, у 35 (69 %) — частичная. По мнению авторов, эти данные свидетельствуют о синергетическом эффекте комбинации, которую рекомендуют использовать при лечении больных распространенным раком предстательной железы [218]. Для комбинированной терапии рака предстательной железы предлагалось использовать сочетание антиандрогенов с эстрамустином, т. е. фактически комбинацию эстрогенов и антиандрогенов, учитывая метаболизм эстрамустина с образованием эстрадиола и эстрона. Результаты этих исследований достаточно противоречивы. В некоторых сравнительных исследованиях отмечалось отсутствие преимуществ комбинированной терапии, тогда как в других исследованиях при использовании комбинированной терапии в качестве 1-й линии терапии распространенного рака предстательной железы отмечалось достоверное увеличение об- 338