А.М. Мкртумян, С.В. Подачина, Н.А. Петунина Руководство для врачей Москва 2012
advertisement
А.М. Мкртумян, С.В. Подачина, Н.А. Петунина «ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ» Руководство для врачей Москва 2012 ОГЛАВЛЕНИЕ ОГЛАВЛЕНИЕ ................................................................................................................................................ 2 АНАТОМИЯ И ТОПОГРАФИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ .................................................................... 4 КРОВОСНАБЖЕНИЕ И ИННЕРВАЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ..................................................... 4 РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ............................................................................... 6 ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ .................. 8 Тиреотропный гормон (ТТГ)................................................................................................................ 8 Свободный тироксин ............................................................................................................................ 9 Общий тироксин.................................................................................................................................... 9 Общий трийодтиронинн ....................................................................................................................... 9 Антитиреоидные антитела ................................................................................................................... 9 ВИЗУАЛИЗАЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ........................................................................................... 9 Сцинтиграфия щитовидной железы .................................................................................................... 9 Ультразвуковое исследовние ............................................................................................................. 10 Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) ................................................................................ 11 УЗЛОВОЙ ЗОБ .............................................................................................................................................. 11 Лечение узлового зоба ........................................................................................................................ 12 Показания к операимвному лечению при узловом зобе:................................................................. 13 Альтернативные методы лечения узлового зоба.............................................................................. 14 АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (АЗЩЖ)........................................ 15 Патогенез аутоиммунных заболеваний............................................................................................. 16 СИНДРОМ ГИПОТИРЕОЗА........................................................................................................................ 17 Наиболее часто используемая классификация синдрома гипотиреоза .......................................... 17 ПЕРВИЧНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ. .................................................................................................................... 18 Классификация первичного гипотиреоза.......................................................................................... 18 Этиология............................................................................................................................................. 18 Патогенез. ............................................................................................................................................ 19 Патогенез задержки умственного развития при гипотиреозе ......................................................... 19 Клинические признаки и симптомы гипотиреоза ............................................................................ 19 Диагноз гипотиреоза и рекомендуемые клинические исследования ............................................. 21 Общие принципы фармакотерапии при первичном гипотиреозе .................................................. 21 СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ ........................................................................................................ 22 Эпидемиология .................................................................................................................................... 22 Этиология............................................................................................................................................. 23 Клиническая картина субклинического гипотиреоза ...................................................................... 23 Диагностика субклинического гипотиреоза ..................................................................................... 23 Лечение субклинического гипотиреоза ............................................................................................ 23 ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ ................................................................................................................ 23 Эпидемиология .................................................................................................................................... 24 2 Этиология............................................................................................................................................. 24 Клиническая картина .......................................................................................................................... 24 Диагностика ......................................................................................................................................... 24 Лечение ................................................................................................................................................ 24 ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ ......................................................................................................... 25 Клиника ................................................................................................................................................ 25 Диагностика ......................................................................................................................................... 25 ТРАНЗИТОРНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ .............................................................................................................. 25 Этиология............................................................................................................................................. 25 Эпидемиология транзиторного гипотиреоза .................................................................................... 25 Патогенез транзиторного гипотиреоза .............................................................................................. 25 Клиническая картина транзиторного гипотиреоза .......................................................................... 26 Диагностика транзиторного гипотиреоза ......................................................................................... 26 Лечение транзиторного гипотиреоза ................................................................................................. 26 СИНДРОМ ЭУТИРЕОИДНОЙ ПАТОЛОГИИ .......................................................................................... 26 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ГИПОТИРЕОЗА ........................................... 27 Ошибки и не обоснованные назначения ........................................................................................... 27 Гипотиреоидная (микседематозная) кома......................................................................................... 27 СИНДРОМ ГИПЕРТИРЕОЗА (ТИРЕОТОКСИКОЗА) ............................................................................. 28 ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ. ....................................................................................................... 29 Клиническая картина ДТЗ .................................................................................................................. 29 Особенности клинических проявлений тиреотоксикоза в пожилом возрасте .............................. 32 ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ ................................................................................. 33 ЛЕЧЕНИЕ ТИРЕОТОКСИКОЗА ................................................................................................................. 34 ТИРЕОТОКСИЧЕСКИЙ КРИЗ .................................................................................................................... 36 Профилактика и лечение тиреотоксического криза ........................................................................ 37 ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И БЕРЕМЕННОСТЬ. ....................................................... 38 ТИРЕОИДИТЫ (КЛАССИФИКАЦИЯ) ...................................................................................................... 43 ЛИТЕРАТУРА ............................................................................................................................................... 45 3 АНАТОМИЯ И ТОПОГРАФИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Щитовидная железа (ЩЖ) расположена на передней поверхности шеи и по форме напоминает бабочку. Она расположена ниже щитовидного хряща. Щитовидная железа состоит из двух долей, соединенных перешейком. В 30% случаев встречается пирамидальная долька, которая отходит от перешейка. Перешеек железы задней своей поверхностью прилегает к 2-3-4-му кольцам трахеи, но может спускаться до 5-6, что необходимо учитывать при проведении трахеотомии. Размеры щитовидной железы зависят от возраста, пола и в настоящее время объективные данные о размерах ЩЖ можно полуРис.1. Расположение щитовидной железы чить, используя ультразвуковой метод диагностики. Щитовидная железа имеет наружную и внутреннюю капсулы. Наружная капсула охватывает железу вместе с гортанью и трахеей, внутренняя капсула плотно прилегает к железе, от нее отходят фиброзные тяжи внутрь железы и делят железу на дольки. За счет утолщения наружной капсулы образуется связочный аппарат, соединяющий железу с гортанью и трахеей, поэтому железа следует за движением этих органов. Между капсулами железы имеется щелевидное пространство, в котором проходят многочисленные кровеносные сосуды. Позади щитовидной железы в паратрахеальной клетчатке, по ходу следования возвратного нерва, а также в передне-верхнем средостении располагаются верхние и нижние группы околощитовидных желез. Количество околощитовидных желез может быть от 4 и более. Околощитовидные железы могут располагаться как экстракапсулярно, так и межкапсулярно. КРОВОСНАБЖЕНИЕ И ИННЕРВАЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Щитовидная железа кровоснабжается двумя парными верхними и нижними щитовидными артериями. Верхняя щитовидная артерия берет свое начало от наружной сонной артерии и, спускаясь к верхнему полюсу щитовидной железы, делится на переднюю и заднюю ветви. В толще железы они анастомозируют с веточками нижней щитовидной артерии, которая справа является ветвью щито-шейного ствола отходящего от подключичной артерии, а левая нижняя щитовидная артерия берет свое начало от подключичной артерии. Щитовидные вены начинаются от перитиреоидной венозной сети и, сливаясь, образуют верхнюю, среднюю и нижнюю щитовидные вены. Щитовидные вены впадают в яремную вену одноименной стороны. Щитовидная железа получает нервные волокна от шейных узов симпатических стволов, которые образуют сплетения вокруг сосудов. Парасимпатическая иннервация осуществляется нервными волокнами блуждающего нерва. Важную значимость имеет возвратный нерв, который является ветвью блуждающего нерва. Он проходит справа от подключичной артерии и слева от дуги аорты, описывает петлю вокруг этих сосудов, а затем направляется вверх и ложится сбоку между пищеводом и трахеей. Возвратный нерв перекрещивает верхнюю щитовидную артерию в месте ее деления на переднюю и заднюю ветви. Он лежит примерно в трети случаев впереди артерии, в трети случаев между ветвями, а в трети случаев - кзади от верхней щитовидной артерии. Нерв может быть окружен паренхимой железы в случае ее увеличения. Лимфатические сосуды большей своей частю следуют по ходу артерий и впадают в трахеальные, глубокие шейные и средостенные лимфатические узлы. 4 Основной морфофункциональной единицей щитовидной железы является фолликул (рис.2), диаметр которого составляет примерно 200 мкм. Изнутри стенка фолликула выстлана одним слоем эпителиальных клеток – тиреоцитов, а полость заполнена коллоидом, состоящим в основном из тиреоглобулина – белка, синтезируемого тиреоцитами. Тиреоциты активно захватывают анион йода из крови против градиента концентрации. Синтез гормонов щитовидной железы (йодтиронинов) происходит внутри фолликула на молекуле тиреоглобулина. Захват неорганического йода клетками эпителия и Рис.2. Фолликулы щитовидной железы превращение его в атомарный йод происходит в I фазу синтеза гормонов щитовидной железы. В результате присоединения одного или двух атомов йода к аминокислоте тирозину, которая входит в состав молекулы тиреоглобулина, образуется монойодтирозин (МИТ) и дийодтирозин (ДИТ). Эта фаза называется органификацией и является II фазой синтеза гормонов. Третья фаза синтеза тиреоидных гормонов называется фазой конденсации. В эту фазу соединяются МИТ с ДИТ или ДИТ с ДИТ, в результате чего образуются трийодтиронин (Т3) и тетрайодтиронин или тироксин (Т4). В IV фазе – фазе пиноцитоза происходит захват капли коллоида тиреоцитом и “протаскивание” ее от апикальной поверхности мембраны к базальной поверхности. В V фазе происходит выделение гормонов в кровеносное русло. В VI фазе происходит связывание йодтиронинов со специфическими (тироксинсвязывающим глобулином - ТСГ) и неспецифическими (альбумином и преальбумином) белками. Ежедневно ЩЖ выделяет в кровь около 100 мкг Т4 и примерно 10 мкг Т3. Связанная с белком фракция гормонов является не активной. Свободная фракция гормонов составляет примерно 0,3% Т4 и около 0,03%Т3. Рис.3. Периферическая конверсия тироксина Активной фракцией гормона считается Т3, а Т4 под влиянием фермента (дейодиназы) теряет атом йода и превращается в Т3. Современные данные свидетельствуют о наличии в клетках рецепторов и к Т4. Кроме активного Т3 из Т4 образуется реверсивный Т3 (рТ3). Природа такого превращения до конца неизвестна, вероятно, этот процесс, также как и связывание гормонов с белками, обеспечивает стабильность тиреоидной функции и защиту организма от чрезмерного действия тиреоидных гормонов, которые обладают мощными метаболическими эффектами. Йодтиронины являются универсальными гормонами, влияющими практически на все ткани организма. Начиная с 10-ой недели внутриутробного периода развития, а затем на протяжении всей жизни человека, йодтиронины участвуют в процессах клеточной дифференцировки, органогенеза, репарации, контролируют функциональную активность клеток, энергетический обмен (термогенез), влияют на тонус симпатической нервной системы. Рецепторы к йодтиронинам расположены на различных клеточных структурах, в частно5 сти на нуклеарных мембранах, на митохондриальных мембранах и на цитоплазматических мембранах. Их стимуляция обуславливает соответствующие метаболические эффекты: анаболический, энерготропный и системный. Основной функцией гормонов ЩЖ в период внутриутробного развития плода является дифференцировка тканей, прежде всего, нервной, сердечно-сосудистой и опорно-двигательной системы. Йодтиронины влияют на развитие мозговых структур, умственную деятельность на протяжении всей жизни. РЕГУЛЯЦИЯ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Функция ЩЖ контролируется тремя механизмами. Основной контроль осуществляет гипоталамо-гипофизарная система с помощью тиреолиберина (ТРГ) и тиреотропого гормона (ТТГ). Этот механизм регуляции основан на принципе обратной связи или механизма “плюсминус” взаимодействия гормонов, открытый выдающимся русским ученым М.М. Завадовским. (рис.4). Клетки передней доли гипофиза (тиреотрофы) чувствительны к уровню Т3 в крови и, при снижении функции щитовидной железы повышается уровень ТТГ. Другим механизмом регуляции функции ЩЖ является центральная регуляция, осуществляющая свое влияние через ЦНС. Примером центральной регуляции может служить эмоциональный стресс. Эмоциональный стресс, вызвав повышение тиреодных гормонов, не нарушает обратную связь и контроль гипоталамо-гипофизарной системы. И, наконец, третий вид регуляции функции ЩЖ – это метаболическая регуляция. Функция ЩЖ связана с очень лабильным геохимическим показателем - содержанием в окружающей среде неорганического йода. Йод поступает в организм человека с пищей и водой, суточная потребность в йоде в зависимости от возраста составляет 100-200 мкг (1мкг – это одна миллионная часть грамма), а за всю жизнь человек употребляет около 3-5 грамм йода (примерно одна чайная ложка). Йод поступает в организм в виде солей - йодидов, полностью всасывается в тонком кишечнике и вместе с пулом йода, образующимся в результате метаболизма йодтиронинов, составляет примерно 250 мкг. Из организма йод выводится с мочой. Рис.4. Механизм обратной связи в регуляции Недостаток йода в пище и в воде функции щитовидной железы встречается во многих регионах мира. При недостаточном поступлении йода развиваются йододефицитные заболевания (ЙДЗ). Спектр ЙДЗ представлен в таблице 1. Недостаток поступления йода в организм приводит к активизации адаптационных механизмов, направленных на поддержание нормального уровня тиреоидных гормонов в крови. Если дефицит йода, пусть небольшой, сохраняется достаточно долго, то происходит “истощение” механизмов адаптации и развитие ЙДЗ. В массовом сознании йододефицит ассоциируется только с увеличением щитовидной железы – зобом. Механизм увеличения щитовидной железы при йододефицитном состоянии обусловлен повышенной секрецией ТТГ на пониженное образование гормонов щитовидной железой (рис.6). Но наука не стоит на месте и в свете современных данных, кроме влияния ТТГ на увеличение размеров щитовидной железы обнаружены и другие факторы. Доказано, что снижение содержания йода в ткани щитовидной железы приводит к усиленной продукции местных тканевых факторов роста. Наиболее значимыми из них, являются инсулиноподобный фактор роста 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальный ростовой фактор (ЭРФ), основной фактор роста фибробластов (ФБФ) и трансформирующий ростовой фактор – (бетта ТРФ). Согласно данной теории йод в тиреоците соединяется с липидами, образуя йодлактны. Йодированные ли6 пиды являются мощными ингибиторами продукции ростовых факторов (рис.5). При недостатке йода запускаются пролиферативные процессы, железа гипертрофируется, т.е. увеличивается в размерах, а затем гиперплазируется. Основной причиной диффузного увеличения щитовидной железы является именно дифецит йода. Морфологически это проявляется уменьшением высоты фоликулярных клеток, увеличением диаметра фоликулов и накоплением в их просвете коллоида. Такой зоб можно назвать коллоидным. Массовая йодная профилактика эффективно снижает распространенность диффузного и узлового зоба в популяции. Наиболее значительным последствием недостаточности йода является нарушение развития нервной системы плода и новорожденного. Увеличение размеров ЩЖ является маркером ЙДЗ. Современной классификацией для оценки размеров щитовидной железы методом пальпации является классификация ВОЗ 2001 года (табл.2). Таблица 1. Спектр йододефицитной патологии (ВОЗ, 2001) Внутриутробный период • • • • • • Новорожденные Дети и подростки Взрослые Все возраста • • • • • • • • • Аборты, мертворождение Врожденные аномалии Перинатальная смертность Детская смертность Неврологический кретинизм: - умственная отсталость - глухонемота - косоглазие Микседематозный кретинизм: - умственная отсталость - низкорослость - гипотиреоз Психомоторные нарушения Неонатальный гипотиреоз Нарушение умственного и физического развития Зоб и его осложнения Индуцированный тиреотоксикоз Зоб Гипотиреоз Нарушение когнитивной функции Повышение поглощения радиоактивного йода при ядерных катастрофах Рис.5. Сенсибилизация тиреоцитов к действию ростовых факторов Рис.6. Механизм развития зоба. 7 Таблица 2. КЛАССИФИКАЦИЯ ЗОБА (ВОЗ, 2001) Степень 0 I II Характеристика Зоба нет (объем долец не превыщает объема дистальной фаланги большого пальца обследуемого Зоб пальпируется, но не виден (отсутствует видимое увеличение ЩЖ). Сюда же относятся узловые образования в ЩЖ без ее увеличения Видимое увеличение ЩЖ Данная классификация позволяет выделить две основные формы зоба: пальпируемый зоб (размеры долей щитовидной железы по данным пальпации увеличены, однако сама железа не видна на глаз) и видимый зоб (увеличение щитовидной железы видно на глаз и подтверждается пальпаторным исследованием). Достоинством данной классификации является ее простота. Метод пальпации позволяет, так же, оценить структуру щитовидной железы, ее плотность, наличие или отсутствие образований и только затем направлять пациентов для исследования другими методами. Пальпация щитовидной железы является субъективным методом обследования и дает большой процент ошибки, так как связан с опытом врача, толщиной подкожно-жирового слоя на шее у пациента, расположением щитовидной железы и т.д. В настоящее время, для оценки размеров щитовидной железы, широко используется метод УЗИ. УЗИ является не инвазивным методом исследования, доступным, не дорогим. Благодоря УЗИ удается объективно оценить объем щитовидной железы и ее структуру. Для расчета объема щитовидной железы при УЗИ пользуются следующей формулой: ОБЪЕМ ЖЕЛЕЗЫ (V) = (Дп х Шп х Тп) + (Дл х Шл х Тл) х 0,479 Где: (Д – длина, Ш – ширина, Т - толщина, п – правая, л - левая) В норме объем щитовидной железы у женщин до 18 мл (см3), у мужчин до 25 мл (см3). Эти нормативы объема щитовидной железы применимы только у взрослых. Для оценки объема щитовидной железы у детей разного возраста используется расчетный коэффициент. Кроме того маркером йоддефицитного состояния является оценка количества выделяемого с мочой йода (йодурия). Метод чаще используется при оценке йодного дефицита в группах риска (беременные женщины, новорожденные дети, подростки и др.). Определяется медиана йодурии, т.е. средняя величина в восходящем или в нисходящем ряду показателей. Если величина йодурии составляет 100 мкг/л и более, значит в данной группе нет йодного дефицита. ЛАБОРАТОРНЫЕ МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ФУНКЦИИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Тиреотропный гормон (ТТГ) Современные методы определения ТТГ человека основаны на различных иммунометрических принципах и являются высокочувствительными и высокоспецифичными. Один из таких высокоспецифичных методов, так называемый сендвич-анализ, с применением двух видов антител к ТТГ. Один вид антител связывает практически все молекулы ТТГ в пробе сыворотки крови, а другой вид меченых антител определяет количество связаного ТТГ. Уровень ТТГ важен при следующих состояниях: • диагностика ранних стадий первичного гипотиреоза, тиреотоксикоза и при контроле за гипотиреозом; • при определении тиреоидной функции у лиц с семейным анамнезом тиреоидной патологии, с аутоиммунными заболеваниями другой локализации, с гиперхолестеринемией, у лиц пожилого возраста. 8 Не желательно ориентироваться на уровень ТТГ и делать выводы о тиреоидном статусе при: • острых психических заболеваниях, • заболеваниях гипофиза или гипоталамуса. Свободный тироксин Для определения чаще всего используются методы диализа и ультрафильтрации. Эти методы основаны на взаимодействии I125 с Т4 и сродства антител в диализате. Определение свободного Т4 в сочетании с определением ТТГ в сыворотке обычно показано при подозрении на гипер- или гипотиреоз. Вместо свободного Т4 иногда достаточно определить содержание общего Т4, но при этом следует иметь в виду возможное влияние изменений в системе Т4-связывающих белков. Общий тироксин Определяется с помощью радиоиммунного анализа (РИА), при этом определяется и свободный и связанный Т4. В крови Т4 связывается Т4-связывающим глобулином, альбумином и преальбумином. И соответственно, количественные изменения этих белков в плазме должны влиять на уровень Т4. Уровень Т4 повышается при гипертиреозе и снижается при гипотиреозе. Уровень Т4 с возрастом не меняется. Этот показатель не отражает истинный тиреоидный статус, так как может меняться при изменении в системе связывающих белков. Общий трийодтиронинн Обычно определяют с помощью РИА. Может быть полезным при Т3-токсикозе (состояние, при котором повышен Т3). Т3 может быть повышен при усилении периферической конверсии Т4 в Т3. Уровень Т3 может меняться так же от изменений в системе связывающих белков. Антитиреоидные антитела При некоторых заболеваниях щитовидной железы образуются антитела к различным тиреоидным антигенам. Наибольшее клиническое значение имеют антитела к тиреоглобулину (Tr), к рецептору ТТГ (рТТГ), которые так же называются тиреостимулирующими иммуноглобулинами (ТСИ) и антитела к тиреоидной пироксидазе (АТ/ТПО). АТ/ТПО раньше называли антителами к микросомальному антигену. Для определения антител используют методику гемагглютинации. Антитела к ТПО и антитела к Тr присутствуют более чем у 90% больных с аутоиммунным тиреоидитом и их определение помогает найти причину первичного гипотиреоза. Однако эти антитела могут определяться и при другой тиреоидной патологии (узловом зобе, подостром тиреоидите, послеродовом тиреоидите и др.). Повышение титра антител к рТТГ характерно для диффузного токсического зоба, эутиреоидной офтальмопатии. Определение ТСИ бывает необходимо для решения вопроса прогнозирования течения диффузного токсического зоба, так как высокий титр антител свидетельствует о рецидивирующем течении заболевания, по титру антител можно судить о снижении дозы тиреостатической терапии, а так же об осложнениях в послеоперационном периоде. ВИЗУАЛИЗАЦИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ Сцинтиграфия щитовидной железы Для проведения радионуклидного исследования применяют технеций-пертехнитат (Тс ) или радиоактивный йод (I125). На рис. 7 представлена сцинтиграмма нормальной щитовидной железы. 99 9 Рис.7. Сцинтиграмма щитовидной железы в норме Рис.8. «Холодный узел» щитовидной железы Сканирование щитовидной железы позволяет оценить функциональную активность щитовидной железы и что очень важно, определить функцию узловых образований, выявленных методом пальпации или эхографическим методом. С помощью радиоизотопного исследования узловые образования подразделяются на гипофункционирующие («холодные» рис.8), изофункционирующие («теплые»), и гиперфункционирующие («горячие» рис.9). Холодные узлы в 10-20% случаев оказываются злокачественными, тогда как среди горячих узлов менее 4%. Радионуклидное исследование необходимый метод для дифференциальной диагностики диффузного токсического зоба и многоузлового токсического зоба и токсической аденомы (рис.10). Рис.9. «Горячий и холодный узлы» щитовидной железы Рис.10. Аденома правой доли щитовидной железы Ультразвуковое исследовние Ультразвуковое исследования (ультрасонография, УЗИ) – это высокоинформативный, не инвазивный и доступный метод для оценки анатомии, точных размеров и структуры щитовидной железы (рис.11). С помощью УЗИ можно выявить узловые образования, которые недоступны пальпации. УЗИ позволяет дифференцировать кистозные образования (рис.13), аденоматозные узловые образования и предположить малигнизацию узлового образования по специфическим эхографическим признакам. Большенство авторов убеждены в отсутствии 10 надежных ультразвуковых признаков отличия доброкачественных и злокачественных образований. Рис.11. Нормальная щитовидная железа при УЗИ Рис.12. Диффузное увеличение щитовидной железы при УЗИ Рис.13. Киста на УЗИ щитовидной железы Тонкоигольная аспирационная биопсия (ТАБ) Данное исследование имеет своей целью отличить доброкачественные узловые образования от злокачественных образований. Метод основан на получении клеточного материала тонкими специально заточенными иглами из образования в щитовидной железе. Пункция проводится под пальпаторным контролем или УЗ контролем. Исследование должен проводить опытный клиницист и тогда метод приобретает высокую диагностическую значимость. Диагностическая точность ТАБ достигает 95%. УЗЛОВОЙ ЗОБ «Узловой зоб» – собирательное понятие, которое включает все очаговые образования в щитовидной железе. Эти образования могут быть разнообразной морфологической структуры, оценка которых позволит сформулировать окончательный диагноз. Под термином “узел” подразумевается образование в щитовидной железе любого размера, определяемое пальпаторно или с помощью визуализирующего метода исследования. Обязательным для узлового образования является наличие капсулы. Капсула выявляется при УЗИ щитовидной железы в виде гиперэхогенной границы между узлом и тканью железы Таким образом, узловые образования можно разделить на: • узловой коллоидный пролиферирующий зоб • опухоли щитовидной железы (доброкачественные и злокачественные). Клиническое значение имеют узловые образования, которые доступны пальпации или в диаметре превышают 1 см по данным УЗИ. Одной из причин возникновения узловых образований в щитовидной железе является недостаток поступления йода в организм – коллоид11 ные узлы. Согласно современным данным клетки щитовидной железы (тиреоциты) имеют различную функциональную активность (микрогетерогенны) и по-разному отвечают на стимуляцию. В условиях йодного дефицита железа стимулируется ТТГ, по принципу обратной связи. Отдельные участки железы активно пролиферируют, что способствует узлообразованию. Подтверждением того, что механизм образования узлов продолжителен по времени определяется высокой частотой узловых образований у взрослого населения. У детей чаще встречается диффузное увеличение щитовидной железы. Структуру узлового образования можно оценить только после цитологического или гистологического исследования. Коллоидные узловые образования составляют примерно 60-70% всех узловых образований в щитовидной железе. Диагноз коллоидного узла может быть поставлен только после цитологического (гистологического) исследования. Морфологическая картина характеризуется скоплением расширенных фоликулов, наполненных коллоидом и окруженных соединительнотканной капсулой. Полость этих фолликулов заполненна густым коллоидом, а тиреоциты, выстилающие стенки фоликулов – резко уплощены. Узловые коллоидные образования могут формироваться в относительно неизмененной ткани железы (узловой зоб) или же развиваться в диффузно измененной паренхиме железы (диффузно-узловой зоб). Узловой коллоидный зоб может быть в разной степени пролиферирующим, это зависит от количества тиреоцитов в пунктате при проведении цитологического исследования. При наличии большого количества тиреоцитов в пунктате говорят о пролиферирующем коллоидном зобе. Причиной развития узлового эутиреоидного зоба (кроме йодного дефицита) может быть так же нарушение всасывания йода в кишечнике, употребление продуктов с зобогенным эффектом, генетические ферментопатии с нарушением синтеза и метаболизма тиреоидных гормонов и др. В структуре всех узловых образований выделяют так же опухолевые образования, которые делятся на доброкачественные и злокачественные опухоли, эпителиального и не эпителиального происхождения. К доброкачественной опухоли эпителиального происхождения относится фолликулярная аденома. Фолликулярная аденома развивается в результате локальной гиперплазии тиреоцитов. Под влиянием различных внешних и внутренних патологических стимулов происходит активизация эндогенных факторов роста и резкое увеличение скорости деления отдельных групп клеток и формирование аденоматозного узла. Аденомы чаще встречаются в виде единичных узловых образований, но возможны и множественные аденоматозные узлы. Морфологически различают макро- и микрофолликулярные аденомы, папиллярные аденомы, аденомы из клеток Ашкенази-Гюртля и из С-клеток. Для всех доброкачественных опухолей, независимо от их гистологического строения, характерно наличие соединительнотканной капсулы, расположенной вокруг образования. При пальпации железы определяются плотные узлы большого размера (более 1 см, образования меньших размеров пальпаторно не определяются). Пальпаторно аденома характеризуется, как плотное, эластическое образование, подвижное, гладкое, с четким контуром, не спаянное с окружающими тканями. Однако пальпаторно эту опухоль трудно дифференцироватть с коллоидным узловым зобом, с кистой, заполненной большим количеством жидкости, а так же с узловым образованием раковой опухоли. Точную информацию можно получить только после цитологического (гистологического) исследования. Лечение узлового зоба Существует три основных подхода к лечению узлового коллоидного зоба: • Консервативное лечение • Оперативное лечение • Динамическое наблюдение Консервативное лечение предполагает использование супрессивной терапии тиреоидными гормонами. Смысл супрессивной терапии тиреоидными гормонами заключается в том, что на фоне подавления секреции ТТГ снижается рост и функциональная активность аномальной ткани щитовидной железы, поскольку ТТГ является одним из важнейших стимуля12 торов пролиферации ткани щитовидной железы. До настоящего времени неизвестно, нужно ли достигать одинакового уровня подавления секреции ТТГ при доброкачественных и злокачественных заболеваниях щитовидной железы. В мировой медицинской практике по многим вопросам, касающимся узлового зоба, отсутствует единое мнение, в связи с чем, в 2004 году были представлены клинические рекомендации Российской Ассоциации Эндокринологов (РАЭ) по диагностике и лечению узлового зоба, являющиеся консенсусом и одновременно представляющие разные взгляды на проблему. Во многом, принятие решения о ведении больного (динамическое наблюдение или супрессивная терапия) возложено на врача. В случае принятия решения о назначении супрессивной терапии следует иметь в виду следующие ограничения (Консенсус РАЭ по узловому зобу, 2004): • Целесообразность назначения дозы левотироксина, которая не приводит к подавлению продукции ТТГ, сомнительна; • Супрессивная терапия небезопасна как минимум для отельных групп пациентов в плане развития остеопении и кардиомиопати; • Целесообразность и безопасность постоянного приёма супрессивных доз препаратов тиреоидных гормонов сомнительна. В февральском номере журнала THYROID (2006) вышла новая редакция клинических рекомендаций Американской Тиреоидологической Ассоциации (АТА) по диагностике и лечению узлового зоба и высокодифференцированного рака щитовидной железы. В представленном документе, с анализом уровня доказательности, опубликовано современное отношение к обсуждаемым выше методам обследования у больных с узловым зобом и подходам к лечению данного заболевания. Отвечая на вопрос «Какова роль консервативной терапии при доброкачественных узловых образованиях ЩЖ?», в Рекомендациях ATA представлено следующее мнение: «По результатам многочисленных рандомизированных исследований и трех мета-анализов, можно сделать вывод, что терапия левотироксином в дозах, приводящих к подавлению уровня ТТГ ниже нормы, может вести к уменьшению в размерах узловых образований у пациентов, проживающих в регионах пограничного лёгкого йодного дефицита. Результаты исследований, проведенных в регионах с нормальным потреблением йода, разнятся. Экспертная комиссия не рекомендует использование супрессивной терапии при узловом эутиреоидном, коллоидном, пролиферирующем зобе (рекомендация уровня F). Если узловое образование увеличилось в размерах и при этом при повторной ТАБ вновь была подтверждена его доброкачественная природа, исходя из данных клинической картины необходимо обсуждать вопрос о целесообразности дальнейшего динамического наблюдения или оперативного лечения (рекомендация уровня С). Данные о целесообразности использования супрессивной терапии леватироксином у этой группы пациентов отсутствуют (рекомендация уровня I). Показания к операимвному лечению при узловом зобе: Опухоли щитовидной железы (фолликулярная аденома, рак щитовидной железы, подозрение на рак) • Узловой коллоидный зоб, превышающий в ∅3 см • Узловой коллоидный зоб, увеличивающийся в размерах на фоне консервативной супрессивной терапии • Крупные (более 3 см) кисты щитовидной железы с фиброзной капсулой, стабильно накапливающие жидкость после повторных пункций • Загрудинный узловой зоб (в связи с невозможностью верификации диагноза). У большинства больных, которым была проведена двухсторонняя резекция долей щитовидной железы, развивается гипотиреоз и они в дальнейшем нуждаются в заместительной терапии. У больных с односторонней резекцией доли щитовидной железы назначение тирок• 13 сина обосновывается необходимостью предотвращения рецидива роста узлов в оставшейся ткани. Ряд ретроспективных исследований, в которые было включено 659 больных после операции по поводу узлового зоба с длительностью наблюдения от 5 до 8 лет, показали, что назначение тироксина не снижает частоту рецидивов зоба (частота рецидивов составляла 10% за 8 лет). Однако имеются и данные в пользу профилактического приёма тироксина, который уменьшает частоту рецидивов узлового зоба после операции. После односторонней резекции приём тироксина рекомендован тем больным, у которых уровень ТТГ через 2 месяца после операции превышает верхнюю границу нормы – 5 мЕ/мл. Остальным больным рекомендовано регулярное (1 раз в 6 месяцев в течение первого года после операции, затем ежегодно) клиническое и/или ультразвуковое определение объёма щитовидной железы и уровня ТТГ в крови. При тенденции к росту этих показателей целесообразно назначение тироксина в супрессивных дозах. Терапия радиоактивным йодом (131I) является альтернативой оперативному лечению и может назначаться по тем же показаниям. Даже однократное назначение 131I в течение нескольких месяцев сопровождается редукцией зоба на 30–80% от его исходного объема. При функциональной автономии ЩЖ (компенсированной и декомпенсированной) терапию 131I следует признать методом выбора. Альтернативные методы лечения узлового зоба Такие методы лечения как алкогольная аблация и другие виды малоинвазивной деструкции узловых образований ЩЖ ещё не получили исчерпывающей оценки в многолетних проспективных исследованиях. Эти методы являются предметом дальнейшего изучения и в перспективе, в отдельных случаях, могут рассматриваться как альтернатива хирургическому лечению. Если диагностируется истинная киста, процент которой колеблется в пределах 35% всех узловых эутиреоидных поражений, то тактика лечения указанной категории больных заключается в повторных пункциях и аспирации жидкости. Одномоментно производится склерозирование полости 96% этанолом, который вводится в полость кисты в соотношении 1:10 аспирированной жидкости, на фоне терапии препаратами тиреоидных гормонов (предпочтение отдают препаратам тироксина). Процедура производится под контролем УЗИ. Показанием к оперативному лечению кисты являются большие размеры (более 3 см), наличие плотной фиброзной капсулы, стабильное накопление жидкости после 2-3 кратной аспирации и попытки склерозирования на фоне терапии препаратами тиреоидных гормонов. Объём оперативного вмешательства – резекция поражённой доли ЩЖ. Необходимо помнить, что может встречаться полость в узле (цистоаденома). При дифференциальном диагнозе кисты от цистоаденомы необходимо провести ТАБ под контролем УЗИ (после аспирации жидкости при наличии цистоаденомы останется узловое образование, чётко определяющееся при УЗИ; в случае кисты после аспирации жидкости патологические образования определяться не будут). Объём оперативного вмешательства, по мнению большинства авторов – гемитиреоидэктомия (удаление поражённой доли и перешейка). Резекция только пораженной доли ЩЖ неприемлема. Этот подход обусловлен тем, чтобы при получении положительного гистологического заключения о злокачественном перерождении опухоли не проводить повторного вмешательства на оперированной стороне (с целью расширения объёма операции). Благодаря этому, количество осложнений (повреждение гортанных нервов, трахеи, крупных сосудов) сводится к минимуму. При наличии подозрения на рак (по клиническим, анамнестическим данным, результатам дополнительных методов обследования), независимо от результатов цитологического исследования, необходимо добиваться гистологического уточнения диагноза путём профилактической резекции узлового новообразования. Это обусловлено тем, что если папиллярный, медуллярный и анапластический раки могут быть диагностированы с помощью цитологического исследования с большой степенью достоверности, то отличить фолликулярные доброкачественные новообразования от злокачественных очень трудно. Как уже было сказано выше, при цитологическом исследовании пунктатов невозможно отдифференцировать 14 фолликулярную аденому от высокодифференцированной аденокарциномы. Поэтому все пациенты с указанными клинико-морфологическими формами должны быть оперированы в ближайшие сроки. Дифференцировка возможна при гистологическом исследовании, при наличии информации о стромальной, капсулярной и/или сосудистой инвазии опухолью. Эту информацию порой бывает сложно получить при срочном гистологическом исследовании, когда изучаются свежезамороженные срезы. Более адекватным являются плановые гистологические исследования с хорошей фиксацией удалённого материала. Тактика лечения и наблюдения для больных УЗ и АТ аналогична правилам ведения больных с УЗ. Если результат пункции АТ, то по правилам ведения больных с АТ. Тактика обследования больных многоузловым токсическим зобом и аденомой аналогична той, которая используется при эутиреоидном узловом зобе и включает в себя осмотр, пальпацию ЩЖ, УЗИ, пункционную биопсию, определение ТТГ и, по показаниям, - радиоизотопные исследования. Методы лечения – хирургический или радиойодтерапия (в нашей стране применяется крайне редко). Динамическое наблюдение показано больным с не пальпируемыми узловыми образованиями, обнаруженными случайно при УЗИ, имеющими размеры до 10 мм в диаметре. Проведение пункционной биопсии у них обычно трудно выполнимо. У лиц пожилого возраста с узловым зобом, доброкачественной цитологической картиной, имеющих выраженную патологию сердечно-сосудистой системы, затрудняющую использование левотироксина в супрессивных дозах, также показано динамическое наблюдение. Динамическое наблюдение включает ультразвуковой контроль не реже одного раза в 6 месяцев, тонкоигольную аспирационную биопсию. АУТОИММУННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (АЗЩЖ) Это - заболевания щитовидной железы с различными лабораторными и клиническими проявлениями, но имеющие общую черту – аутоиммунное происхождение. Иммунологические нарушения характерны и для других заболеваний щитовидной железы, таких как подострый тиреоидит, узловой зоб, папиллярный рак, но при этих заболеваниях иммунологические нарушения носят вторичный характер и поэтому они не относятся к аутоиммунным заболеваниям. К АИЗЩЖ относится болезнь Грейвса (болезнь Пэрри, Базедова болезнь, аутоиммунный гипертиреоз). Это заболевание характеризуется диффузным гиперпластическим зобом, который является результатом стимуляции рецепторов ТТГ тиреостимулирующими антителами (ТСат); данный вид антител способен взоимодействовать и с другими тканями организма, в результате чего развивается экзофтальм (офтальмопатия Грейвса), реже встречается претибиальная мекседема (дермопатия Грейвса) и утолщение пальцевых фаланг кистей рук (акропатия Грейвса). Еще одно АИЗЩЖ – аутоиммунный тиреоидит. Это заболевание впервые описал Хасимото в 1912 году. Хасимото описал изменение щитовидной железы, характеризующееся атрофией паренхиматозных клеток, диффузной лимфоцитарной инфильтрацией, фиброзом и увеличением числа оксифильных клеток (клеток Гюртле). Помимо классического тиреоидита Хасимото выделяют так же «хронический фиброзный тиреоидит, который характеризуется преобладанием фиброза и меньшей выраженностью лимфоцитарной инфильтрации. Послеродовый тиреоидит (немой, безболевой) – это транзиторное состояние развивается вскоре после родов, имеет волнообразное течение, при котором фаза гипертиреоза сменяется фазой гипотиреоза. В исходе состояния часто наблюдается полное выздоровление, реже – гипотиреоз. При «немом» безболевом тиреоидите (развивается вне связи с беременностью), щитовидная железа инфильтрирована лимфоцитами, а клетки Гюртле в железе не определяются. К аутоиммунным тиреоидитам относится так же лимфоцитарный тиреоидит детско15 го и юношеского возраста, при котором менее выражен фиброз, имеется незначительное количество клеток Гюртле, антитериоидные антитела в небольшом титре. Кроме того, атрофический тиреоидит, который характеризуется атрофией железы вследствие полного разрушения ткани железы. Атрофия железы может развиться в результате действия антител, блокирующих эффекты ТТГ (тиреоблокирующие антитела). Все вышеперечисленные варианты тиреоидитов имеют разнообразное клиническое течение, различные патогенетические механизмы, но единую аутоиммунную природу. Заболеваемость аутоиммунным тиреоидитом достаточно высокая и составляет в популяции примерно 4%, а в старшей возрастной группе достигает 16%. Болезнью Грейвса (БГ) страдает примерно 1% населения. Между болезнью Грейвса и аутоиммунным тиреоидитом имеется сходство: заболеваемость среди членов одной семьи; однояйцовые близнецы могут болеть один БГ, другой – аутоиммунным тиреоидитом; оба заболевания могут присутствовать в одной железе. Патогенез аутоиммунных заболеваний В настоящее время патогенез аутоиммунных заболеваний щитовидной железы рассматривается как нарушение в системе иммунорегуляции, сочетание гинетических и средовых факторов. АИЗЩЖ часто сочетаются с другими аутоиммунными заболеваниями, такими как надпочечниковая недостаточность, пернициозная анемия, сахарный диабет тип 1 и др. Заболевания могут присутствовать у одного больного или у членов одной семьи. Проявление аутоиммунных заболеваний зависит от «внешних» факторов, таких, как инфекция, травма, лекарственные препараты, курение, облучение, питание, в том числе потребление йода. Определенную роль играют беременность и старение. Все эти факторы стимулируют аутоиммунные, патологические процессы. АИЗЩЖ чаще встречаются среди женщин, что может быть связано, как с генетическими факторами, так и с гормональными. В развитии АИЗЩЖ основное значение имеют гены главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex, MHC), другое название – лейкоцитарные антигены человека (humen leukocyte antigens, HLA). Ассоциация АИЗЩЖ с антигенами системы HLA изучается уже на протяжении 20 лет. Локусы МНС расположены на 6 аутосомной хромосоме, ее коротком плече и подразделяются на 3 класса (I, II, III). АИЗЩЖ кодируются на локусах I и II классов и обозначены как гаплотипы B8, DR3, DR5 и DQ. Этот класс антигенов представлен в норме на поверхности некоторых клеток иммунной системы (макрофаги, В-лимфоциты, Т-лимфоциты) и играют основную роль в регуляции иммунного ответа. В организме конкретного человека все клетки имеют единую и неповторимую HLA систему. У больных болезнью Грейвса значительно чаще встречается HLA-DQ, для больных тиреоидитом Хасимото обнаружена повышенная частота HLA-DR4, HLA-DR5, как гомозиготные, так и гетерозиготные варианты. Презентация этих генов на клетках-мишенях инициирует каскад реакций взаимодействия Т-хелперов, Т-супрессоров с последующей продукцией интерферона-гамма, цитокинов, молекул межклеточной адгезии и продукции специфических антител В-лимфоцитами. Подробное изучение клеточных антигенов и кодирующих их генных структур показало, что для развития аутоиммунных заболеваний недостаточно наличия аутоантигенов, необходимо наличие нарушений и в самой иммунной системе. С начала 70-х годов прошлого столетия роль Т-лимфоцитов стали рассматривать, как ведущую в развитии АИЗЩЖ. Удаление или подавление Т-лимфоцитов нормализовало патологические и серологические сдвиги. При АИЗЩЖ Т-лимфоциты сенсибилизированы к интактным тиреоцитам или к отдельным тиреоидным антигенам (тиреоглобулину (Tr), тиреоидной пероксидазе (ТПО) или к РТТГ). Современные исследования направлены на изучение эпитопов этих антигенных молекул с которыми взаимодействуют тиреоидные Тлимфоциты (супрессоры, CD8) и тиреоидные аутоантитела. Имеются данные, что у разных лиц эти эпитопы неодинаковы. Тиреоидные антигены (Tr, и ТПО) активируют CD8-клетки 16 больных АИЗЩЖ значительно слабее, чем соответствующие клетки здоровых доноров, что свидетельствует о дефекте антигенспецифических супрессорных Т-лимфоцитов у больных АИЗЩЖ. Относительно Т-клеточной активности периферической крови для больных с АИЗЩЖ, рассматриваются влияния отдельно Т-хелперов(CD4) и Т-супрессоров (CD8), так как функции этих клеток различны. Т-супрессорная функция рассматривается, как предотвращающая аутоиммунные заболевания, а нарушение их функции и количества приводит к развитию таких заболеваний. Например, при болезни Грейвса имеется снижение количества супрессорных Т-лимфоцитов в активной фазе болезни и нормализация их по мере выздоровления. Рассматривать периферическую Т-клеточную активность у больных АИЗЩЖ можно только в сочетании с нарушением функции антигенспецифических Т-супрессоров. Так как убедительные данные об изменениях тиреоидных антигенов при АИЗЩЖ отсутствуют, эти заболевания можно считать результатом нарушения иммунорегуляции. Нельзя исключить и влияние факторов внешней среды, активность генов, продукцию различных цитокинов и их действие на клетки-мишени и иммунную систему. СИНДРОМ ГИПОТИРЕОЗА Под гипотиреозом понимают клинический синдром, обусловленный стойким снижением действия тиреоидных гормонов на ткани-мишени. Гипотиреоз является одним из самых частых заболеваний эндокринной системы, что делает эту клиническую проблему крайне актуальной для врачей различных специальностей. Распространенность манифестного первичного гипотиреоза в популяции составляет 0,2-2,0%, субклинического – до 10% у женщин и до 3% у мужчин. Наибольшей частоты гипотиреоз достигает среди женщин старшей возрастной группы, где показатель распространённости достигает 12%. Гипотиреоз классифицируют по уровню поражения системы гипоталамус - гипофиз - щитовидная железа – ткани мишени, по этиопатогенезу, по выраженности клинических проявлений заболевания. Отдельно выделяют врожденные формы гипотиреоза, уровень поражения при котором также может быть любым (первичный, центральный, периферический). В подавляющем большинстве случаев гипотиреоз является перманентным, однако, при ряде заболеваний щитовидной железы он может быть и транзиторным. Наиболее часто используемая классификация синдрома гипотиреоза Патогенетически гипотиреоз подразделяют на: • Первичный • Вторичный • Третичный • Тканевой (транспортный, периферический) По степени тяжести гипотиреоз делят на: • Субклинический • Манифестный (компенсированный,декомпенсированный) • Осложнённый (полисерозит, сердечная недостаточность, вторичная аденома гипофиза, кретинизм, микседематозная кома). Основными клиническими задачами являются своевременная диагностика гипотиреоза и адекватная терапевтическая тактика. Высокая распространённость гипотиреоза, неспецифическая симптоматика, а также моно- или асимптоматическое течение среди наиболее многочисленной группы – пожилых больных, приводит к тому, что ряд крупных эндокринологических ассоциаций предлагают проведение скрининговых исследований функции щитовидной железы не только у новорожденных, но и у взрослых. 17 Лечение синдрома гипотиреоза с использованием препаратов тиреоидных гормонов в течение длительного времени носило чисто эмпирический характер, основываясь в основном на клинических признаках. В настоящее время существуют объективные методы контроля дозы тироксина – это, прежде всего высокочувствительные методы определения ТТГ. Новые диагностические возможности привели с одной стороны к оптимизации заместительной терапии, и в то же время, способствовали развитию дискуссии в отношении многих вопросов супрессивной терапии, в частности, при эутиреоидном диффузном и узловом зобе. ПЕРВИЧНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ. В подавляющем большинстве случаев гипотиреоз обусловлен поражением щитовидной железы (≈ в 95% случаев), то есть является первичным. Классификация первичного гипотиреоза. А. Разрушение или недостаток функциональной активности ткани щитовидной железы. • Хронический аутоиммунный тиреоидит. • Оперативное удаление щитовидной железы. • Терапия радиоактивным I131. • Преходящий гипотиреоз при подостром, послеродовом и безболевом (молчащем) тиреоидите. • Инфильтративные и инфекционные заболевания. • Агенезия и дисгенезия щитовидной железы. Б. Нарушение синтеза тиреоидных гормонов. • Врождённые дефекты биосинтеза тиреоидных гормонов. • Тяжёлый дефицит и избыток йода. • Медикаментозные и токсические воздействия (тиреостатики, лития перхлорат и др.) Этиология Наиболее часто первичный гипотиреоз является исходом аутоиммунного тиреоидита, реже – результатом лечения синдрома тиреотоксикоза, хотя возможен и спонтанный исход диффузного токсического зоба в гипотиреоз. Можно выделить врождённые и приобретённые формы гипотиреоза. Наиболее частыми причинами врождённого гипотиреоза (встречающегося с частотой 1 случай на 4-5 тыс. новорожденных) являются аплазия и дисплазия щитовидной железы, а также врождённые энзимопатии, сопровождающиеся нарушением биосинтеза тиреоидных гормонов. При крайне тяжёлом дефиците йода (потребление йода менее 25 мкг в сутки, Orgiazzi J., 1996), существующем на протяжении длительного времени может развиваться йоддефиицтный гипотиреоз. Нарушать функцию щитовидной железы могут многие препараты и химические вещества (тиамазол, пропилтиоурацил, перхлорат калия, карбонат лития). Большое число веществ, которые относят к группе зобогенов, в том числе и тиоцинаты, могут нарушать функцию щитовидной железы. В последнем случае, в подавляющем большинстве, речь идёт о компенсаторном формировании зоба и реже – о развитии гипотиреоза. В редких случаях первичный гипотиреоз является следствием замещения патологическим процессом большей части функционирующей ткани щитовидной железы. Это происходит при саркоидозе, цистинозе, амилоидозе, тиреоидите Риделя. Бессимптомные цитокининдуциро-ванные тиреоидиты, а также амиодарониндуцированные тиреопатии нарушают функциональное состояние щитовидной железы и часто приводят к развитию транзиторного гипотиреоза. Врождённый гипотиреоз также может быть транзиторным, причины его различны: внутриутроб18 ные инфекции, трансплацентарный перенос антител к тиреоглобулину и тиреопероксидазе, прием тиреостатиков матерью, у недоношенных детей. Патогенез. Дефицит тиреоидных гормонов влияет на многие физиологические функции и метаболические процессы в организме. Для гипотиреоза характерно снижение обменных процессов, показателем этого является значительное уменьшение потребности в кислороде, замедление окислительно-восстановительных реакций и показателей основного обмена. Происходит торможение процессов синтеза и катаболизма. Проявление клинических симптомов связано с описанными выше метаболическими эффектами йодтиронинов. Недостаток гормонов щитовидной железы замедляет синтетические процессы в клетке, образование макроэргов и снижение функциональной активности систем (Сердечно-сосудистая система, желудочнокишечная система, Симпатическая нервная система). Универсальным признаком, который проявляется при тяжёлом гипотиреозе, является муцинозный отёк (микседема), наиболее выраженный в соединительнотканных структурах. Развитие отека является результатом накопления в тканях гликозаминогликанов (мукополисахаридов) – полимерных углеводов. К ним относятся гиалуроновая кислота, хондроитинсульфат, гепарансульфат и др. Эти вещества обладают анионным зарядом (карбоксильные и сульфатные группы), которые позволяют захватывать воду, так что полимеры набухают, образуя очень вязкие растворы. Например, 1 гр гиалуроновой кислоты растворяется в объеме жидкости, примерно в 1 л, препятствуя растворению других макромолекул. Таким образом, гликозаминогликаны занимают объем в 1000 – 10000 раз больший , чем например растворы моносахаридов. Накопление этих веществ связано со снижением активности лизосомальной гидролазы (на фоне снижения йодтиронинов), принимающей участие в последовательном расщеплении гликозаминогликанов. Нерасщепленный материал откладывается в лизосомах почти всех клеток. В условиях дефицита йодтиронинов отмечено так же повышение антидиуретического гормона и снижение уровня предсердного натрий уретического гормона, с чем, вероятно, связано повышение уровня Nа в тканях. Дефицит тиреоидных гормонов в детском возрасте тормозит физическое и умственное развитие вплоть до гипотиреоидного нанизма и кретинизма. Патогенез задержки умственного развития при гипотиреозе При нормальных условиях гликозаминогликаны входят в состав перикариона нейронов, миелинизированных аксонов и глиальных элементов мозга человека. На их долю приходится 0,3% обезжиренной сухой массы мозга. При врожденном гипотиреозе доля гликозамингликанов составляет до 1,5%. Глубокие умственные растройства могут быть связаны с нарушением роста и ветвления аксонов нейронов. Нарушают геометрию нейронов и синаптические взаимодействия, в частности путем изменения электрических свойств этих возбудимых невральных компонентов. Для взрослых больных гипотиреозом одним из ведущих клинических проявлений являются нарушения когнитивных функций мозга, депрессивные состояния и брадифренические проявления. Патогенетические механизмы этих состояний связаны, опять же с накоплением в мозговой ткани гликозаминогликанов и связанные с ними нарушения. Клинические признаки и симптомы гипотиреоза Клинические проявления гипотиреоза весьма разнообразны. Следует помнить о том, что необходим тщательный целенаправленный расспрос больных для выявления симптомов, связанных с гипотиреозом, так как обычно жалобы пациентов скудны и неспецифичны, и тяжесть их состояния не соответствует субъективным ощущениям. При гипотиреозе поражаются практически все органы и системы. Условно при гипотиреозе выделяют следующие синдромы: 19 Гипотермический-обменный синдром: ожирение, понижение температуры тела. Важно помнить, что хотя больные с гипотиреозом нередко имеют умеренный избыток массы тела, аппетит у них снижен, что в сочетании с депрессией препятствует существенной прибавке массы тела, и значительное ожирение никогда не может быть вызвано собственно гипотиреозом. Нарушение обмена липидов сопровождается изменением, как синтеза, так и деградации липидов, а поскольку преобладает нарушение деградации, то в конечном итоге повышается уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, то есть создаются предпосылки к развитию и прогрессированию атеросклероза. Гипотиреоидная дермопатия и синдром эктодермальных нарушений: микседематозный отёк (лицо, конечности) и периорбитальный отёк, желтушность кожных покровов, вызванная гиперкаротинемией, ломкость и выпадение волос на латеральных частях бровей, голове, вплоть до гнездной плешивости и аллопеции. Изменения внешности, вызванные гипотиреозом, иногда напоминают ту степень огрубения черт лица, которая возникает при акромегалии. При сопутствующей анемии цвет кожи приближается к восковому. Синдром нарушений органов чувств: затруднение носового дыхания (из-за набухания слизистой оболочки носа), нарушение слуха (связано с отёком слуховой трубы и органов среднего уха), охрипший голос (вследствие отёка и утолщения голосовых связок). Выявляется ухудшение ночного зрения. Синдром поражения центральной и периферической нервной системы: сонливость, заторможенность, снижение памяти, боли в мышцах, парестезии, снижение сухожильных рефлексов, полинейропатия. Возможно развитие депрессий, делириозных состояний (микседематозный делирий), типичная повышенная сонливость, брадифрения. Менее известно, но чрезвычайно важно для практики, что при гипотиреозе наблюдаются также типичные пароксизмы панических атак с периодически возникающими приступами тахикардии. Синдром поражения сердечно-сосудистой системы: микседематозное сердце (брадикардия, низкий вольтаж, отрицательный зубец Т на ЭКГ, недостаточность кровообращения), гипотония, полисерозит; не типичные варианты (с гипертонией, без брадикардии; с тахикардией при недостаточности кровообращения). Важно помнить, что для микседематозного сердца типично повышение уровня креатининфосфокиназы, а также аспартатаминотрансферазы и лактатдегидрогена-зы. Синдром поражения пищеварительной системы: гепатомегалия, дискинезия желчевыводящих путей, дискинезия толстой кишки, склонность к запорам, снижение аппетита, атрофия слизистой желудка. Анемический синдром: нормохромная нормоцитарная, гипохромная железодефицитная, макроцитарная, В-12 дефицитная анемия. Характерные для гипотиреоза нарушения тромбоцитарного ростка ведут к снижению агрегации тромбоцитов, что в сочетании со снижением уровня в плазме факторов свертывания крови VIII и IX, а также повышенной ломкостью капилляров усугубляет кровоточивость. Синдром гиперпролактинемического гипогонадизма: гиперпродукция тиролиберина (ТРГ) гипоталамусом при гипотироксинемии увеличивает выброс аденогипофизом не только ТТГ, но и пролактина. Клинический синдром гиперпролактинемического гипогонадизма при первичном гипотиреозе проявляется олигоопсоменореей или аменореей, галактореей, вторичным поликистозом яичников. Обструктивно-гипоксемический синдром: синдром апноэ во сне, развивающийся вследствие микседематозной инфильтрации слизистых и нарушения хемочувствительности дыхательного центра. Микседематозное поражение дыхательной мускулатуры с уменьшением дыхательных объёмов и альвеолярной гиповентиляцией является одной из причин накопления СО2, ведущего к микседематозной коме. 20 Диагноз гипотиреоза и рекомендуемые клинические исследования Современная диагностика синдрома гипотиреоза чётко разработана. Она базируется на определении уровня ТТГ и свободного Т4 высокочувствительными методами гормонального анализа. Эти же методы позволяют контролировать эффективность лечения больных с гипотиреозом. Для первичного гипотиреоза характерно повышение уровня ТТГ и снижение свободного Т4. Определение уровня общего Т4 (связанный с белками + свободный биологически активный гормон) имеет значительно меньшее диагностическое значение. Это связано с тем, что на уровне общего Т4 также будут отражаться любые колебания уровня связывающих активность белков-транспортёров. Определение уровня Т3 также не является целесообразным в диагностике гипотиреоза. У пациентов с гипотиреозом наряду с повышением уровня ТТГ и снижением Т4 может определяться нормальный, а в некоторых случаях несколько повышенный уровень Т3. Это является следствием компенсаторной реакции интенсивной периферической конверсии Т4 в более активный гормон Т3. Помимо диагностики самого первичного гипотиреоза, нужно установить причину, вызвавшую его развитие. Хотя, необходимо отметить, что в настоящее время установление причины гипотиреоза существенно не изменяет алгоритма его лечения, за исключением синдрома Шмидта (сочетание гипотиреоза аутоиммунного генеза с надпочечниковой недостаточностью) и вторичного гипотиреоза (в этих случаях тактика лечения требует первоочередной компенсации надпочечниковой недостаточности). Поскольку первичный гипотиреоз в большинстве случаев развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита, может оказаться полезным определение серологических маркёров (антитела к тиреопероксидазе). Общие принципы фармакотерапии при первичном гипотиреозе Цель фармакотерапии гипотиреоза – полная нормализация состояния: исчезновение клинических симптомов заболевания и стойкое сохранение уровня ТТГ в пределах границ нормы (0,4-4,0 мЕД/л). У большинства больных первичным гипотиреозом эффективную компенсацию заболевания можно достичь назначением тироксина в дозе 1,6-1,8 мкг на килограмм массы тела. Потребность в тироксине у новорожденных и детей вследствие повышенного метаболизма тиреоидных гормонов заметно больше. Заместительная терапия при первичном гипотиреозе проводится, как правило, пожизненно. У больных моложе 55 лет при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний, как уже говорилось, тироксин назначают в дозе 1,6-1,8 мкг на кг массы тела. При значительном ожирении расчёт следует делать на «идеальный вес». Всю суточную дозу препарата можно принимать однократно, желательно утром, натощак. При лечении больных гипотиреозом с кардиальной патологией и пациентов старше 55 лет, которые могут иметь нераспознанное сердечно-сосудистое заболевание, следует проявлять большую осторожность. У этой группы наиболее вероятны побочные эффекты. Известно, что тиреоидные гормоны увеличивают как частоту сердечных сокращений, так и сократимость миокарда. При этом повышается потребность мышцы сердца в кислороде, что может ухудшить её кровоснабжение. В этом случае ориентировочный расчёт суточной дозы тироксина – 0,9 мкг на 1 кг веса тела больного. В таблице №2 суммированы подходы к начальному этапу заместительной терапии тироксином. Таблица 2 Начальный этап заместительной терапии при гипотиреозе Больные без кардиальной патологии моложе 55 лет Больные с кардиальной патологией или старше 55 лет Новорожденные Дозу тироксина назначают из расчёта 1,6-1,8 мкг на 1 кг идеального веса Ориентировочная начальная доза: женщины – 75-100 мкг/сут, мужчины – 100-150 мкг/сут Дозу тироксина назначают из расчёта 0,9 мкг на 1 кг идеального веса Начальная доза – 25 мкг в день Увеличивать по 25 мкг с интервалом 2 месяца до нормализации уровня ТТГ в крови При появлении или ухудшении кардиальных симптомов провести коррекцию кардиальной терапии 10-15 мкг на 1 кг веса 21 Дети более 2 мкг на 1 кг веса (в зависимости от возраста) Особое внимание следует уделять компенсации гипотиреоза во время беременности. В этот период потребность в тироксине в среднем возрастает на 45%, что требует адекватной коррекции дозы препарата. Сразу после родов дозу уменьшают. Принимая во внимание высокую чувствительность мозга новорождённого к недостаточности тиреоидных гормонов, приводящей впоследствии к не обратимому снижению интеллекта, необходимо приложить все возможные усилия для того, чтобы начать лечение тироксином с первых дней жизни (табл.3). В большинстве регионов России новорождённым проводится скрининг, позволяющий выявить врождённый гипотиреоз. Таблица 3. Рекомендуемые дозы тироксина для лечения врождённого гипотиреоза Возраст 0-6 месяцев 6-12 месяцев 1-5 лет 6-12 лет > 12 лет Суточная доза тироксина (мкг) 25-50 50-75 75-100 100-150 100-200 Доза тироксина в расчёте на вес (мкг/кг) 10-15 6-8 5-6 4-5 2-3 В подавляющем большинстве случаев монотерапия L-тироксином оказывается эффективной. Основное показание для применения комбинированной терапии трийодтиронином в сочетании с тироксином – нарушение периферической конверсии Т4 в Т3. В этом случае может быть показанным также использование комбинированных препаратов, таких как тиреокомб (Т4 – 70 мкг, Т3 – 10 мкг, KI –150 мкг), тиреотом (Т4 – 40 мкг, Т3 – 10 мкг). В последнее время вновь возрастает интерес к использованию при гипотиреозе комбинированных препаратов, предпосылкой чему явились некоторые клинические и экспериментальные исследования. Так, у тиреоидэктомированных крыс достижение нормального уровня Т4 и Т3 как в сыворотке, так и в периферических тканях, а также нормального уровня ТТГ, достигалось только при назначении комбинированной терапии Т4 и Т3. В случаях монотерапии Т4 нормализация тканевого содержания Т3 достигалась лишь при назначении супрафизиологических доз препарата. Комбинация Т4 с физиологическими дозами Т3 приводила к значимому улучшению общего тонуса и нейрофизиологических функций по сравнению с пациентами, получавшими монотерапию Т4. Если в дальнейшем преимущества комбинированной терапии будут доказаны, актуальным станет создание комбинированных препаратов с соотношением Т4 и Т3 около 10:1 с относительно замедленным высвобождением Т3-компонента, что предотвратит неблагоприятное воздействие на сердечно-сосудистую систему. В настоящее время в большинстве комбинированных препаратах соотношение Т4 и Т3 равно 4:1 или 7:1. СУБКЛИНИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ Под субклиническим гипотиреозом понимают синдром, при котором имеет место повышение концентрации ТТГ в крови на фоне нормального уровня свободных Т4 и Т3. Известно, что между уровнями ТТГ и свободного Т4 имеется логарифмическая зависимость, в связи с чем, даже небольшое снижение концентрации свободного Т4 трансформируется в значительно большее увеличение уровня ТТГ. Эпидемиология Субклинический гипотиреоз встречается в популяции значительно чаще манифестного гипотиреоза (от 1,2 до 15% населения). Распространённость субклинического гипотиреоза зависит от пола и возраста пациентов, чаще он встречается у пожилых женщин. 22 Этиология Этиология субклинического гипотиреоза достаточно разнообразна и совпадает с таковой для манифестного гипотиреоза. В большинстве случаев субклинический гипотиреоз развивается в исходе аутоиммунного тиреоидита, другими причинами могут быть ранее перенесённые операции или лечение радиоактивным йодом по поводу синдрома тиреотоксикоза. Клиническая картина субклинического гипотиреоза Хотя по определению субклинический гипотиреоз асимптоматичен, у 25-50% пациентов наблюдаются умеренные, но характерные для гипотиреоза признаки, демонстрирующие нарушения со стороны многих органов и систем. В подавляющем большинстве случаев клинические симптомы оцениваются ретроспективно, после обнаружения характерных для субклинического гипотиреоза лабораторных изменений. Диагностика субклинического гипотиреоза Критерием субклинического гипотиреоза является умеренное повышение уровня ТТГ (от 4,01 мЕД/л и выше, при норме 0,4-4,0 мЕД/л), при нормальном уровне Т4. Лечение субклинического гипотиреоза Подходы к лечению субклинического гипотиреоза дискутабельны. Одни авторы считают оправданным назначение левотироксина во всех случаях субклинического гипотиреоза, другие придерживаются мнения о назначении левотироксина только при уровне ТТГ≥10 мЕД/л. По мнению большинства, наиболее оправданным является назначение левотироксина в случаях стойкого характера изменений уровня ТТГ. Рекомендуемый алгоритм действий при этом следующий: Повторное гормональное исследование через 3-6 месяцев после впервые обнаруженных лабораторных признаков субклинического гипотиреоза. Заместительная терапия левотироксином показана при стойком субклиническом гипотиреозе, при уровне ТТГ≥10 мЕД/л или как минимум двукратном выявлении уровня ТТГ между 5 и 10 мЕД/л. Критерием эффективности заместительной терапии при субклиническом гипотиреозе является стойкое поддержание нормального уровня ТТГ в крови. Обычно для этого требуется назначение левотироксина в дозе до1 мкг/кг массы тела. Если субклинический гипотиреоз выявлен во время беременности, терапия левотироксином в полной заместительной дозе назначается немедленно. У женщин с повышенным уровнем ТТГ и наличием антител к тиреопероксидазе риск развития манифестного гипотиреоза заметно возрастает. В возрасте старше 65 лет гипотиреоз развивается у 80% больных в течение 4 лет наблюдения. В связи с этим многие авторы рекомендуют при наличии 2-х факторов риска (повышение уровня антител к тиреопероксидазе при субклиническом гипотиреозе) назначать левотироксин вне зависимости от степени повышения ТТГ сверх нормативных показателей. ЦЕНТРАЛЬНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ Эта форма гипотиреоза возникает при поражении гипофиза (вторичный гипотиреоз) и/или гипоталамуса (третичный гипотиреоз). Дифференциальная диагностика вторичного и третичного гипотиреоза в клинической практике представляет значительную сложность, в связи с чем, их часто объединяют термином центральный (гипоталамо-гипофизарный) гипотиреоз. 23 Эпидемиология Эта форма гипотиреоза встречается достаточно редко. На её долю приходится не более 1% всех случаев гипотиреоза у взрослых. Этиология Вторичный и третичный гипотиреоз развиваются вследствие дефицита соответственно ТТГ и тиролиберина. Центральный гипотиреоз может быть врождённым и приобретённым. Причинами врождённого вторичного гипотиреоза являются: • Гипоплазия гипофиза • Опухоли мозга (краниофарингиомы) и кисты • Дефекты биосинтеза и секреции ТТГ Приобретённый вторичный гипотиреоз возникает при: • Микроаденомах гипофиза • Операции и облучении гипоталамо-гипофизарной области • Ишемическом и геморрагическом некрозе гипофиза (синдром ШиенаСиммондса) • Инфильтративных заболеваниях гипоталамо-гипофизарной области Клиническая картина Существуют некоторые особенности течения центрального гипотиреоза по сравнению с первичным гипотиреозом: обычно обменно-гипотермический синдром может протекать без ожирения, иногда больные истощены. Менее выражены отёчность, дермопатия, не характерны недостаточность кровообращения, гипотиреоидный полисерозит, анемический синдром. Диагностика Для центрального гипотиреоза характерен сниженный уровень ТТГ и свободного Т4. Однако, у некоторых больных с вторичным гипотиреозом уровень ТТГ в крови либо находится в пределах нормы, либо парадоксально повышен, что связывают с секрецией иммунореактивного, но биологически неактивного ТТГ. В этом случае в целях диагностики проводят пробу с тиролиберином (ТРГ). Уровень ТТГ исследуют исходно и через 30 минут после внутривенного введения 200 мкг ТРГ. При первичном гипотиреозе после введения тиролиберина уровень ТТГ в крови поднимается выше 25 мИЕ/л; при вторичном гипотиреозе – не меняется. В подавляющем большинстве случаев центральный гипотиреоз сочетается с недостаточностью других тропных функций аденогипофиза, то есть встречается при гипопитуитаризме. В этой ситуации особенные усилия необходимо направить на исключение наличия надпочечниковой недостаточности. Вторичный гипотиреоз в рамках гипофизарной недостаточности необходимо дифференцировать от аутоиммунных полигландулярных синдромов, при которых также имеется недостаточность сразу нескольких эндокринных желёз (щитовидная железа, кора надпочечников, гонады). Наиболее часто встречается аутоиммунный полигландулярный синдром 2-го типа, представленный сочетанием надпочечниковой недостаточности аутоиммунного типа с аутоиммунным тиреоидитом (синдром Шмидта) и/или сахарным диабетом типа 1 (синдром Карпентера). Дифференциальный диагноз в этом случае основывается на определении уровня тропных гормонов гипофиза. Лечение Заместительная терапия при центральном гипотиреозе также проводится левотироксином по изложенным выше правилам. Контроль эффективности лечения следует проводить, основываясь на уровне свободного тироксина в крови. При существовании надпочечниковой недостаточности следует в первую очередь назначать заместительную терапию глюкокортикоидами, а только затем – левотироксин. 24 ПЕРИФЕРИЧЕСКИЙ ГИПОТИРЕОЗ Периферический гипотиреоз – резистентность тканей к тиреоидным гормонам - наблюдается чрезвычайно редко и выявляется преимущественно в виде семейных форм. Клиника В подавляющем большинстве случаев клинически у больных наблюдается эутиреоз, который является результатом повышенного уровня тиреоидных гормонов в крови. Диагностика На фоне эутиреоза в лабораторных исследованиях определяется повышение уровня ТТГ, Т4 и Т3 в крови. ТРАНЗИТОРНЫЙ ГИПОТИРЕОЗ Этиология Транзиторный гипотиреоз может развиваться вследствие подострого, безболевого и послеродового тиреоидитов, а так же амиодарониндуцированных тиреопатий (чаще у больных с предшествующими заболеваниями щитовидной железы). Послеродовый и безболевой тиреоидиты патогенетически настолько близки, что многие специалисты объединяют их под общим названием «бессимптомный» тиреоидит. Как следует из названия, послеродовый тиреоидит этиологически связан с родами. Временный гипотиреоз может возникать и у больных с хроническими воспалительными заболеваниями или у онкологических пациентов, получающих цитокины: интерферон-α и интерлейкин-2. В качестве казуистических случаев транзиторный характер гипотиреоза описан на фоне аутоиммунного тиреоидита, причем, чаще в клинической практике подобное течение заболевания характерно для детей и подростков, являющееся следствием исчезновения блокирующих антител к рецептору ТТГ. Подобное явление отмечено у жителей Японии с аутоиммунным тиреоидитом, которые значительно снизили исходно высокий уровень потребления йода. Транзиторный гипотиреоз может наблюдаться в течение 3-4 месяцев после оперативного вмешательства или лечения радиоактивным йодом по поводу диффузного токсического зоба. Эпидемиология транзиторного гипотиреоза По данным ряда эпидемиологических исследований, послеродовый тиреоидит встречается в 4-6% всех беременностей. Назначение амиодарона у больных с аутоиммунным тиреоидитом приводит к транзиторному гипотиреозу в 75% случаев. В целом, говорить о частоте транзиторного гипотиреоза сложно, так как диагноз бессимптомного тиреоидита ставится не всегда, а подострый тиреоидит не во всех случаях приводит к развитию гипотиреоза. Патогенез транзиторного гипотиреоза В патогенезе послеродового тиреоидита по-видимому, имеет значение гиперактивность иммунной системы после естественной иммуносупрессии в период беременности. Аутоиммунная агрессия приводит к обратимой Т-клеточной дисфункции тиреоцитов. Деструкция тиреоцитов воспалительного характера на фоне вирусной инфекции лежит в основе сходной смены фаз функционального состояния щитовидной железы (тиреотоксикоз – гипотиреоз – эутиреоз) при подостром тиреоидите Де Кервена. Причиной гипотиреоза при поступлении йода в фармакологических дозах является нарушение нормального механизма защиты – эффекта Вольфа-Чайкова у лиц с предшествующей тиреоидной патологией, чаще с аутоиммунным тиреоидитом. Дефект органификации, диагностируемый по положительному тесту с перхлоратом калия, может указывать на подобный риск. Избыточное поступление йода мо25 жет способствовать прогрессированию аутоиммунной деструкции тиреоцитов у больных с аутоиммунным тиреоидитом. Отмена препаратов йода в подавляющем большинстве случаев восстанавливает функцию щитовидной железы. Клиническая картина транзиторного гипотиреоза При послеродовом, бессимптомном и подостром тиреоидитах характерна смена фаз функционального состояния щитовидной железы: манифестация заболеваний нередко сопровождается клиникой деструктивного тиреотоксикоза, сменяющегося симптомами гипотиреоза. В последующем через 6-8 месяцев в большинстве случаев восстанавливается эутиреоз. Классическая смена фаз функционального состояния щитовидной железы не является обязательной. Иногда заболевания проявляют себя только синдромом тиреотоксикоза, либо сразу манифестируют гипотиреозом. Диагностика транзиторного гипотиреоза Во всех перечисленных ситуациях при появлении клиники гипотиреоза подтвердить диагноз возможно путём определения ТТГ и свободного Т4. Транзиторность гипотиреоза может быть диагностирована при динамическом наблюдении за пациентом. Спонтанная нормализация функциональных показателей щитовидной железы, а также снижение потребности в тиреоидных гормонах на протяжении наблюдения подтвердят диагноз. Лечение транзиторного гипотиреоза При проявлениях гипотиреоза рекомендован левотироксин в дозе 50-100 мкг/сутки с попыткой отмены через 3-6 месяцев. В случае транзиторного гипотиреоза повторного повышения ТТГ не произойдёт. Гипотиреоз, сохраняющийся на фоне терапии больше 6 месяцев, скорее всего, является перманентным. У 20-30% женщин через 5 лет после перенесенного послеродового тиреоидита диагностируется стойкий гипотиреоз. При амиодарониндуцированном гипотиреозе, после отмены амиодарона эутиреоз обычно восстанавливается, но на это могут понадобиться месяцы в связи с длительным периодом полувыведения препарата. В случае необходимости лечение амиодароном может быть продолжено, однако пациентам необходимо назначать препараты тироксина. Заместительную терапию тироксином рекомендуется начинать с минимальной дозы (25 мкг/сутки) под контролем уровня ТТГ, с постепенным повышением её до эффективной. При этом необходимо учитывать риск декомпенсации кардиальной патологии или развития нарушений сердечного ритма и не допускать этого. Необходимо помнить, что компенсация гипотиреоза может потребовать более высокой дозы левотироксина, поскольку амиодарон нарушает периферическую конверсию Т4 в более активный Т3. СИНДРОМ ЭУТИРЕОИДНОЙ ПАТОЛОГИИ При тяжёлых соматических заболеваниях нередко выявляются лабораторные изменения, такие как снижение уровня Т3, а иногда Т4 и ТТГ. Эти изменения обычно трактуются как адаптивные, направленные на сохранение энергии и предотвращение катаболизма белка в организме. Несмотря на то, что в настоящее время общепринята позиция, в соответствии, с которой назначение тиреоидных гормонов при синдроме эутиреоидной патологии не показано, эти проблемы продолжают оспариваться. Спор касается определённых групп больных, в частности с хронической сердечной недостаточностью, у которых на фоне внутривенного введения Т3 происходило улучшение показателей сердечного выброса и снижение периферической сосудистой резистентности. 26 ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ СИНДРОМА ГИПОТИРЕОЗА Оценка эффективности лечения производится посредством контроля уровня ТТГ, который должен находиться в нормальном диапазоне (от 0,4 до 4,0 мЕД/л). В последнее время появились сообщения, что наиболее оптимальным является следующий диапазон ТТГ – от 0,5 до 1,5 мЕД/л, что соответствует нормальному уровню ТТГ у большинства здоровых людей. После назначения полной заместительной дозы оценка адекватности терапии осуществляется через 2-3 месяца. При нормальном показателе ТТГ повторный контроль рекомендуется провести через 4-6 месяцев, поскольку после достижения эутиреоидного состояния клиренс левотироксина может возрасти, что потребует увеличения его дозы. В дальнейшем оценка адекватности терапии проводится ежегодно. При субклиническом гипотиреозе, если принято решение не назначать левотироксин, необходим ежегодный контроль уровня ТТГ. Ошибки и не обоснованные назначения Поздняя диагностика гипотиреоза и неадекватная терапия чреваты серьёзными осложнениями. Недостаточность дозы левотироксина приводит к увеличению риска развития и прогрессирования ишемической болезни сердца за счёт дислипидемии, нарушению репродуктивной функции у молодых женщин, депрессиям. Передозировка левотироксина, приводя к развитию субклинического тиреотоксикоза, опасна в основном двумя осложнениями – это миокардиодистрофия с развитием мерцательной аритмии и синдром остеопении. В подобных случаях рекомендовано изменять дозу левотироксина на 25 мкг в ту или иную сторону в зависимости от ситуации до оптимизации уровня ТТГ. Примером необоснованного назначения левотироксина может быть так называемый синдром Уилсона – наличие клинических признаков «гипотиреоза» при нормальных лабораторных показателях функции щитовидной железы. Подобный подход вряд ли оправдан. Симптомы гипотиреоза не специфичны и нередко могут быть следствием других причин, в частности снижения деятельности половых желёз у женщин климактерического периода. У подавляющего большинства пациентов в этом случае терапия левотироксином не даёт эффекта, а иногда встречающееся улучшение состояния является кратковременным и объясняется «эффектом плацебо». Гипотиреоидная (микседематозная) кома Гипотиреоидная кома опасное осложнение гипотиреоза. Коматозное состояние провоцируют недостаточная заместительная терапия, охлаждение, инфекции, интоксикации, применение сильнодействующих препаратов, угнетающих центральную нервную систему. Клиническая картина характеризуется: гипотермией с температурой тела 30,5о – 32,5о С. На фоне гиповентиляции повышается РСО2 в крови с признаками аноксемии. При длительном некомпенсированном гипотиреозе развивается тяжелой степени гипонатриемия, связаная с повышенной выработкой антидиуретического гормона и соправождается развитием судорожного синдрома. Тяжелый гипотиреоз может осложняться желудочно-кишечными кровотечениями и шоком и отвлечь внимание от гипотиреоза, как причины комы. Необходимо так же помнить о развитии надпочечниковой недостаточности на фоне длительного некомпенсированного гипотиреоза. Правильно диагностировать состояние помогут анамнез, внешние проявления заболевания и гипотермия, наиболее яркий признак, который может навести на мысль о гипотиреозе. Но необходимо помнить, что гипотермией сопровождаются такие состояния, как гипогликемия, отравление депрессантами и инфаркт ствола головного мозга. Успех лечения гипотиреоидной комы зависит, прежде всего, от его своевременности. Больного следует немедленно госпитализировать. Комплекс лечения включает: • Введение адекватной дозы тиреоидных гормонов 27 • Применение глюкокортикостероидов • Борьбу с гиповентиляцией и гиперкапнией, оксигенацию • Лечение сопутствующих заболеваний, которые привели к развитию комы Начинают с внутривенного введения гидрокортизона до 200 мг/сут. Эффективное лечение гипотиреоидной комы возможно только на фоне коррекции надпочечниковой недостаточности, кроме того, у больного в коме трудно отвергнуть наличие синдрома Шмидта, а также провести дифференциальную диагностику между первичным и вторичным гипотиреозом. При сочетании гипотиреоза с надпочечниковой недостаточностью одни только тиреоидные гормоны могут спровоцировать развитие криза надпочечниковой недостаточности. Рекомендуемая доза тироксина – 400-500 мкг. Вводят его внутривенно, путём медленной инфузии. Поддерживающая доза – 50-100 мкг/сут. При отсутствии инъекционных препаратов таблетки тироксина можно вводить в размельчённом виде через желудочный зонд. Инфузионная терапия проводится из расчёта не более 1 л жидкости в сутки. Выбор растворов зависит от степени выраженности гипогликемии, гипопротеинемии, анемиии, нарушений водно-электролитного баланса. Это могут быть 5% раствор глюкозы, гемодез, физиологический и другие растворы. Для подавления сопутствующей инфекции обязательна адекватная антибактериальная терапия. Даже при своевременно начатом лечении летальность при гипотиреоидной коме составляет 50%, что убедительно свидетельствует о жизненной необходимости её предупреждения. Очень важно добиться эутиреоидного состояния у больных с гипотиреозом и поддерживать его адекватной терапией, которая не должна прерываться. Актуальная задача – своевременное выявление гипотиреоза. СИНДРОМ ГИПЕРТИРЕОЗА (ТИРЕОТОКСИКОЗА) Синдром гипертиреоза состояние, характеризующееся нарушением функции щитовидной железы с повышением уровня тиреоидных гормонов в крови и соответствующей клиничесой симптоматикой. Синдром гипертиреоза классифицируется как первичный, при патологии щитовидной железы, а при патологии гипофиза и гипоталамуса – вторичный и третичный соответственно. Первичный гипертиреоз наблюдается при следующих заболеваниях щитовидной железы: • Диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, Базедова болезнь, иммунногенный зоб) • Многоузловой токсический зоб • Тиреотоксическая аденома (болезнь Пламмера) • Подострый тиреоидит (острая стадия) • Послеродовый и безболевой тиреоидит • Аутоиммунный тиреоидит (гипертиреоидная стадия) • Йод-индуцированный гипертиреоз – йод-базедов (развивается на фоне приема препаратов, содержащих йод или макродоз йода) • Фолликулярный рак щитовидной железы Вторичный гипертиреоз: • тиреотропинома Кроме этого, клиническая картина гипертиреоза может быть обусловлена не тиреоидной продукцией тиреоидных гормонов: метастазы фолликулярного рака щитовидной железы, эктопированный зоб (при раке яичников - струма яичников), ятрогенный тиреотоксикоз на фоне передозировки тиреоидных гормонов. 28 ДИФФУЗНЫЙ ТОКСИЧЕСКИЙ ЗОБ. В международной врачебной практике носит название болезни Грейвса (БГ) – это наиболее часто встречающееся аутоиммунное заболевание щитовидной железы с клинической картиной гипертиреоза, примерно 1 больной на 100 человек взрослого населения. Этиопатогенетические механизмы БГ были описаны в разделе «Патогенез АИЗЩЖ». В результате иммуннологических нарушений В-лимфоциты продуцируют патологический класс иммунноглобулинов, которые взоимодействуют с рецепторами на тиреоцитах (рТТГ) и стимулируют их активность. Эти иммунноглобулины называют тиреостимулирующими антителами (ТСат). ТСат действуют подобно ТТГ, так как участки, взаимодействующие с рецептором на тиреоцитах, имеют единую аминокислотную структуру. Распространенность болезни Грейвса достаточно велика, как показывают популяционные исследования, этой болезнью страдает один из каждых 100 взрослых. Болезнь Грейвса не единственное заболевание, с клинической картиной гипертиреоза, но наиболее частое. Болезнь может развиться в любом возрасте, но чаще развивается у женщин среднего возраста. Объяснить высокую распространенность заболевания среди женщин (как и других заболеваний щитовидной железы), на сегодняшний день не возможно. Клиническая картина ДТЗ Клиническая картина при диффузном токсическом зобе полиморфна и обусловлена влиянием повышенного уровня тиреоидных гормонов на все органы и системы. Кроме того, клиническая картина характеризуется иммунологическими влияниями. Таким образом, все клинические симптомы ДТЗ можно разделить на 3 группы: • Симптомы, связанные с избытком тиреоидных гормонов; • Симптомы, связанные с активностью симпатической нервной системы; • Внетиреоидные иммунологические проявления. Ранее были подробно описаны метаболические эффекты действия тиреоидных гормонов. В данном разделе мы остановимся лишь на клинических проявлениях, связанных с избыточным количеством йодтиронинов и попытаемся патогенетически обосновать их. Клинические проявления избытка тиреоидных гормонов могут быть незначительными и проявляться небольшим похудением, повышенной чувствительностью к теплу. В более тяжелых случаях заболевание характеризуется значительным снижением массы тела (больные теряют до 20 кг в месяц) при повышенном аппетите, сильной мышечной слабостью, больные постоянно испытывают чувство жара, спят под легкой простыней в холодном помещении. Эти симптомы обусловлены гиперметаболическим эффектом избытка тиреоидных гормонов. Анаболизм смещается в сторону катаболизма в отношении всех видов обмена (белкового, углеводного и жирового). Активизируется липолиз, что проявляется в основном снижением массы тела, катаболизм полисахаридов приводит к снижению запасов энергии в органах и, наконец, катаболизм белков, в том числе собственных, который приводит к уменьшению мышечной массы и невозможности гипертрофии миокарда на фоне его усиленной работы. Образование АТФ на метохондриальных мембранах клеток контролируется тиреоидными гормонами, при их избыточном количестве происходит разобщение процессов окислительного фосфорилирования и энергия выделяется клеткой в виде тепла, при этом повышается теплообразование и снижается энергетическая емкость клеток необходимая для функционирования органа. Тепло выделяется из организма через расширенные периферические артериолы и капилляры, защищая организм от избыточной теплопродукции. Кожные покровы больных всегда теплые и это является дифференциально-диагностическим критерием с таким распространенным заболеванием и схожим по симптомам, как нейроциркуляторная дистония. Следующая группа клинических симптомов связана с повышением активности симпатической нервной системы. Уровень катехоламинов при болезни Грейвса остается 29 нормальным или даже снижается. Это связано со снижением синтеза катехоламинов (и катехоламины и йодтиронины синтезируются из аминокислоты тирозина) и повышением их деградации. При болезни Грейвса роль катехоламинов выполняют йодтиронины и потенцируют яркую бета-адренергическую симптоматику. Растройства со стороны психической сферы характеризуются эмоциональной лабильностью, повышенной возбудимостью, беспокойством, переменчивостью настроения. Вегетативные проявления ДТЗ: тремор пальцев вытянутых рук, век, языка, всего тела, потливость, тахикардия, повышение моторики желудочно-кишечного тракта (диарея), экзофтальм в результате напряжения параокулярных мышц, без признаков воспаления. Глазные симптомы при диффузном токсическом зобе могут иметь различные патогенетические механизмы: экзофтальм в результате повышения тонуса параорбитальных мышц в результате действия избытка тиреоидных гормонов и офтальмопатия в результате аутоиммунного воспаления параорбитальных тканей. И третья группа симптомов – это симптомы, связанные с иммуннологическими нарушениями. В разделе этиопатогенетических механизмов развития болезни Грейвса был описан тип тиреостимулирующих антител (тсАТ). Влияние этих антител на щитовидную железу приводит к ее гипертрофии. Функционально активная железа при болезни Грейвса увеличена в размерах (хотя встречаются больные с небольшой щитовидной железой), напряженная, плотная. При аускультации можно слышать шум тока крови через железу. Наиболее частым иммунологическим проявлением при болезни Грейвса является эндокринная офтальмопатия (офтальмопатия Грейвса). Причины развития офтальмопатии все еще неизвестны. Она может развиться и без тиреотоксикоза или после его излечения. Примерно 5% больных с офтальмопатией не страдают патологией щитовидной железы. Точно так же, как и у некоторой части больных с болезнью Грейвса не находят никаких признаков поражения глаз. Исследования последних лет убедительно свидетельствуют, что клетками-мишенями в орбите являются ретроорбитальные фибробласты, которые при взоимодействии с антителами активно продуцируют гликозоаминогликаны. Антигеном на фибробластах этой области является рецептор ТТГ, присутствующий на всех клетках орбитальных тканей. У больных болезнью Грейвса чаще, чем у здоровых, имеется точечная мутация гена рецептора ТТГ. Клинически изменения характеризуются признаками воспаления, отеком, гиперемией век, слезотечением и т.д. Процессы аутоиммунного воспаления захватывают все ткани параи ретробульбарной области. Длительно не леченный воспалительный процесс, приводит к необратимым фиброзным изменениям параокуллярной области. Более редким симптомом, чем эндокринная офтальмопатия, является дермопатия Грейвса. Термин «претибиальная микседема», хотя и отражает локализацию, но не отражает объем воспаления, которое распространяется на все подкожные ткани. Патогенетические механизмы те же, что и при офтальмопатии. ТСат, активация фибробластов, синтез и накопление гликозаминогликанов в тканях претибиальной области. Дермопатия Грейвса характеризуется утолщением кожи голеней, тыльной поверхности стоп. Крайне редко встречается на других участках тела: спина, грудь. Кожа при этом сухая, шелушиться, выраженный гиперкератоз, при котором разрастающаяся кожа «роговой плотности» «наползает» на фаланги пальцев, ногти. В межпальРис.1. Внешний вид больного тиреотоксикозом цевых промежутках утолщения кожи никогда не наблюдается. Еще более редко встречается такое аутоиммунное осложнение, как акропатия Грейвса. Процесс лоркализуется в области концевых фаланг пальцев кистей. Степень тяжести тиреотоксикоза определяется поражением органов и систем. Тяжелую форму тиреотоксикоза определяют выраженные изменения со стороны сердечно-сосудистой 30 (развитие тиреотоксического сердца) и других систем (нервной, мышечной, желудочнокишечной). СИНДРОМ ТИРЕОТОКСИКОЗА ЭНДОКРИННАЯ ОФТАЛЬМОПАТИЯ Оценка тяжести и активности ЭО I.ГИПЕРТИРЕОЗ: •Болезнь ГрейвсаБазедова •Многоузловой токсический зоб I.ДЕСТРУКТИВНЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ: •Тиреоидит Де Кервена •Послеродовый тиреоидит •Цитокининдуцированные тиреоидиты I.МЕДИКАМЕНТОЗНЫЙ ТИРЕОТОКСИКОЗ: •Передозировка тиреоидных гормонов I.СИНОНИМЫ Тиреотоксикоз – клинический синдром, обусловленный негативным влиянием избытка тиреоидных гормонов на организм I.ГЛАЗНЫЕ СИМПТОМЫ: •КОХЕРА •ГРЕФЕ •МЕБИУСА •ЖОФФРУА Рис.2. Глазные стмптомы при тиреотоксикоз •ОФТАЛЬМОПАТИЯ ГРЕЙВСА •АУТОИММУННАЯ ОФТАЛЬМОПАТИЯ •ЭУТИРЕОИДНЯ ОФТАЛЬМОПАТИЯ •СИНДРОМ ОТЕЧНОГО ЭКЗОФТАЛЬМА..... Эндокринная офтальмопатия-аутоиммунное заболевание тканей и мышц глазницы, приводящее к развитию экзофтальма и комплексу глазных симптомов Рис.3. Эндокринная офтальмопатия Отечный экзофтальм Рис.4.Тяжелая степень эндокринной офтальмопатии «Никогда не следует забывать, что больной тиреотоксикозом – это, прежде всего, больной с заболеванием сердца, и забота о его сердце является основной задачей», - замечал известный клиницист Н.А. Шерешевский. Термин «тиреотоксическое сердце» введен в клиническую практику в 1899 г и указывает на комплекс нарушений деятельности сердца и сосудов в результате токсического действия избытка йодтиронинов. Эти изменения характеризуются гиперфункцией, гипертрофией, дистрофией и сердечной недостаточностью. Гиперфункция сердца (положительный хронотропный, инотропный и дромотропный эффекты), обусловлена повышением активности симпатической нервной системы, непосредственным влиянием избытка тиреоидных гормонов с их адренергическим эффектом. При этом увеличивается минутный объем сердца, повышается систолическое давление, а диастолическое давление снижается (расширение мелких периферических сосудов), возрастает пульсовое давление и нагрузка на сердце в диастолу. Синдром высокого сердечного выброса – так можно охарактеризовать артериальную гипертензию при тиреотоксикозе. СИМПТОМЫ Ложный экзофтальм (симптом Дельримпля) –широкое раскрытие глазной щели вследствие ретракции верхнего века Истинный экзофтальм (протрузия глазного яблока вперед с увеличением экзофтальмического индекса) Редкое мигание (симптом Штельвага) Блеск глаз (с-м Краусса) Появление полоски склеры между верхним веком и радужкой при движении глаз вниз (с-м Грефе) и/или вверх (симптом Кохера) Кратковременное расширение глазной щели у больного при длительной фиксации взора перед собой (симптом Боткина) Мелкое дрожание сомкнутых век (ресниц) (симптом Розенбаха) Ослабленная конвергенция глаз (симптом Мебиуса) Усиленное слезотечение Фотофобия (резь в глазах при взгляде на свет) Офтальмоплегия (парез взора кверху и кнаружи) Диплопия Чувство песка в глазах Отек век Гиперемия и отек коньюнктивы век Иньекция сосудов в склеру ДТЗ ++ ЭО -/+ - ++ + + + -/+ + ++ - -/+ + - ++ ++ + + + + + ++ ++ ++ 31 Другим «невыгодным» для сердца моментом у больных тиреотоксикозом является недостаток макроэргов на фоне разобщения окислительного фосфорилирования, и катаболизм белков, так необходимых для компесаторной гипертрофии миокарда. При легких формах тиреотоксикоза возможно газвитие компенсаторной гипертрофии миокарда, но при длительном тяжелом течении превалируют процессы катаболизма и развивается дистрофия миокарда и сердечная недостаточность. Основными клиническими проявлениями тиреотоксического сердца является синусовая тахикардия, мерцание предсердий, сердечная недостаточность и метаболическая форма стенокардии. Тахикардия при тиреотоксикозе не зависит от эмоциональной или физической нагрузки и не уменьшается во время сна. При тяжелом течении тиреотоксикоза возникает тахисистолическая форма мерцательной аритмии. Экстрасистолия для тиреотоксикоза не характерна и обычно связана с другим каким-либо заболеванием сердца. Крайне редко может наблюдаться и синусовая брадикардия, что связывают с поражением или врожденной слабостью синусового узла. Мерцательная аритмия при тиреотоксикозе встречается в 10,5% случаев. Нарушение ритма может развиться у больных с ИБС, стенозом митрального клапана, гипертонической болезнью. Тиреотоксикоз на фоне этих заболеваний ускоряет развитие тиреотоксического сердца. Атеросклероз коронарных артерий у больных с тиреотоксикозом встречается реже, чем в общей популяции. Это связано с активным разрушением и выведением липидов из кровотока в результате усиления процессов катаболизма. Больных, иногда, беспокоят типичные приступы стенокардии, но они возникают не на фоне атеросклеротического поражения коронарных сосудов, а в результате метаболического поражения миокарда. Инфаркт миокарда встречается крайне редко. В результате поражения миокарда может развиться сердечная недостаточность с одышкой, отечным синдромом, увеличением печени. Тяжелое течение тиреотоксикоза характеризуется поражением печени, отсутствием аппетита, слабостью, головными болями. Склеры и кожа преобретают желтушный оттенок, в крови повышается уровень АСТ, АЛТ, щелочной фосфотазы, билирубина. В результате токсического действия йодтиронинов на гепатоциты нарушается детоксикационная, гликогенобразующая и белково-синтетическая функции печени, что проявляется соответствующей клинической картиной. При длительном плохо компенсированном тиреотоксикозе возможно развитие остеопороза. В результате катаболизма белковой матрицы костной ткани, кость теряет Са с развитием гиперкальциемии, гиперкальциурии. При тяжелых формах тиреотоксикоза нарушается функция почек, функция половых желез, развивается анемический синдром, страдает функция желез внутренней секреции. Все перечисленные осложнения могут быть результатом действия избытка тиреоидных гормонов, или же влияния иммуноглобулинов на соответствующие органы и системы. Особенности клинических проявлений тиреотоксикоза в пожилом возрасте У пожилых больных с болезнью Грейвса на первый план выступает нарушение функции сердечно-сосудистой системы. На фоне стабильного самочувствия, небольшого снижения массы тела, иногда, пониженного настроения развивается тахисистолическая форма мерцательной аритмии с недостаточностью кровообращения: одышкой, отеками вплоть до анасарки и асцита. У больных старшей возрастной группы обычно отсутствует эмоциональная лабильность, кожные покровы сухие, тремор пальцев рук крупный, не характерный для тиреотоксикоза, глазные симптомы слабо выражены, либо отсутствуют. Увеличение щитовидной железы встречается редко, чаще имеют место автономно функционирующие узловые образования в щитовидной железе. Нетипичные проявления тиреотоксикоза у пожилых больных нередко приводят к ошибочной диагностике первичной сердечной патологии и неэффективности лечения в кардиологическом отделении. 32 ДИАГНОЗ И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ Диагноз тиреотоксикоза основывается на оценке клинических проявлений, повышении уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови (Т3 и Т4) и снижении ТТГ. При оценке лабораторных показателей необходимо ориентироваться на уровни свободной фракции гормонов. Повышение общего Т4 может наблюдаться при беременности, у женщин принимающих лечение половыми гормонами или контрацептивные препараты, у пациентов с патологией печени. При этих состояниях повышается уровень в крови тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) и соответственно уровень общего Т4. Радиоизотопное сканирование щитовидной железы применяется для диагностики тиреотоксической аденомы или автономно функционирующих узловых образований, выявленных при пальпации щитовидной железы или при УЗИ (рис. 9 и 10). На сканограмме в области проекции узла (нескольких узлов) очаги, активно захватывающие радиофармпрепарат, окружающие ткани при этом менее активно или не накапливают препарат. При диффузном токсическом зобе радиоизотопное исследование с диагностической целью не проводится. УЗИ щитовидной железы является информативным методом для подтверждения диагноза диффузного токсического зоба. Железа увеличена в размерах и имеет характерные УЗ признаки: равномерное снижение эхогенности и усиление кровотока при доплеровском сканировании. УЗ метод обследования помогает врачу объективно оценить объем железы и контролировать его на фоне лечения. Легкие формы гипертиреоза довольно часто приходится дифференцировать с невротическими состояниями и, действительно, такие симптомы, как эмоциональная лабильность, снижение массы тела, «ком в горле», потливость и др. присущи неврозам. В данной ситуации помогает осмотр больного (чаще это женщины). При неврозах больные мерзнут, с холодными кистями рук, щитовидная железа не увеличена, а дополнительные методы исследования (УЗИ и определение в крови св. Т4) помогают исключить патологию щитовидной железы. Синдром гипертиреоза (тиреотоксикоза), как было показано в классификации, является проявлением многих заболеваний щитовидной железы. И врач, в первую строку диагноза обязан вынести именно то заболевание, при котором развился синдром. Чтобы поставить диагноз диффузного токсического зоба (болезнь Грейвса) необходимо внимательно прочитать предыдущий раздел. Часто приходится дифференцировать БГ с тиреотоксической аденомой или с автономно функционирующими узловыми образованиями в щитовидной железе. Узловые образования определяются методом пальпации, хорошо визуализируются при УЗ исследовании, а их функциональную активность определяет метод радиоизотопного сканирования. Довольно часто приходится дифференцировать БГ с подострым тиреоидитом. Клинически заболевание характеризуется признаками гипертиреоза, в крови повышен уровень йодтиронинов и снижен уровень ТТГ. Но при сборе анамнеза выясняется, что заболевание имеет острое начало (больные помнят час начала заболевания), повышение температуры тела до 38 градусов, резкая болезненность в области шеи с иррадиацией в ухо, затылок. Начало заболевания часто связывают с перенесенной риновирусной инфекцией, фарингитом, ангиной. При подостром тиреоидите имеется значительное повышение СОЭ крови. Характерна и УЗ картина с гипоэхогенными очагами в толще железы, имеющими неровные, нечеткие контуры. Если заболевание носит не типичный характер, например, при отсутствии болевого синдрома, то основным диагностическим критерием является снижение или полное отсутствие включения радиофармпрепарата в щитовидную железу при подостром тиреоидите. Сниженный захват радиофармпрепарата возможен так же при приёме лекарственных препаратов, содержащих йод (амиадорон, при проведении холецистографии, ангиографии и др.), приеме тиреоидных препаратов, эктопированной опухоли щитовидной железы. Для «центрального» гипертиреоза (встречается редко), когда патогенез болезни обусловлен развитием опухоли гипофиза или гипоталамуса с повышенным образованием ТТГ 33 или тиреолиберина соответственно, в крови больных определяются повышенные уровни ТТГ, Т3 и Т4. Наиболее трудно провести дифференциальную диагностику между БГ и гипертиреоидной стадией аутоиммунного тиреоидита. Тиреотоксикоз на фоне аутоиммунного тиреоидита имеет волнообразное течение: симптомы тиреотоксикоза быстро сменяются эутиреоидным состоянием; достигается эутиреоз, на фоне лечения тиреостатическими препаратами, гораздо быстрее, чем при БГ; в крови определяются иммунноглобулины к тиреоидной пероксидазе и к ТГ в высоком титре и при УЗИ имеются изменения ткани железы, характерные для аутоиммунного тиреоидита: сниженная эхогенность ткани железы, неоднородность структуры с множеством мелких или более крупных гипоэхогенных включений (это очаги лимфоидной инфильтрации и аутоиммунного воспаления). Субклинический гипертиреоз характеризуется отсут-ствием клинических симптомов, нормальным уровнем тиреоидных гормонов в крови и снижением уровня ТТГ в крови. ЛЕЧЕНИЕ ТИРЕОТОКСИКОЗА Современные подходы к лечению тиреотоксикоза включают два направления. Это консервативное лечение и радикальное лечение, которое делится на хирургическое и радиоактивное. Узловой токсический зоб или тиреотоксическую аденому (болезнь Пламмера) лечат хирургическим методом, но только, после достижения эутиреоза. Как было описано выше, синдром тиреотоксикоза развивается при различных заболеваниях щитовидной железы. Описанная ниже схема лечения наиболее правомочна для лечения диффузного токсического зоба. Для лечения других заболеваний используются те же лекарственные препараты, но схемы лечения могут отличаться. Первая группа лекарственных препаратов имеет общее название - тиреостатики, препараты блокирующие функцию щитовидной железы. Тиреостатики являются прооизводными тионамидов. Эти вещества активно поступают в щитовидную железу, где блокируют процессы органификации и конденсации в цепи синтеза тиреоидных гормонов. К тионамидам относятся пропилтиоурацил (ПТУ) (пропицил) и метимазол (тирозол, метизол, мерказолил). Препараты метимазола принимают внутрь, доза одной таблетки 5 мг, после приема внутрь максимальная концентрация достигается через 1-2 часа, период полужизни 4-6 часов, концентрация в щитовидной железе превышает концентрацию в плазме в 100 раз. В одной таблетке ПТУ содержится 50 мг, период полужизни составляет 75 мин. Поэтому рекомендован дробный прием препарата в течение суток. В отличие от метимазола ПТУ блокирует 5- монодейодиназу – фермент, превращающий Т4 в Т3. ПТУ хуже, чем метимазол проникает через плаценту и меньше концентрируется в грудном молоке. Поэтому пропицил рекомендуется для лечения тиреотоксикоза у беременных и кормящих женщин. Начинают лечение тионамидами с высоких доз – это 30-40 мг метимазола и 300 мг ПТУ. Нормализация ЧСС, АД, эмоционального статуса, прибавка массы тела, являются показанием для постепенного снижения дозы до 5-10 мг метимазола и 50 мг ПТУ. Начальная доза препарата, активность снижения дозы и поддерживающая доза зависят от выраженности клинических симптомов и размеров железы. При ухудшении самочувствия на фоне снижения дозы препарата необходимо вернуться к предыдущей дозе. При лечении тионамидами возможны аллергические реакции – крапивница, артралгии. Повышение температуры тела, тошнота. Реже встречается такое тяжелое осложнение, как агранулоцитоз. Рекомендуется каждые 2 недели проводить исследование крови больных тиреотоксикозом. Нельзя забывать и о возможном развитии агранулоцитоза (лейкопении) на фоне болезни Грейвса, из-за присутствия антител к клеткам крови. Первыми симптомами агранулоцитоза (лейкопении) могут быть повышение температуры тела и боль в горле. На фоне приема тионамидов может развиться гепатит с повышением уровня трансаминаз. Зуд кожи, желтуха являются клиническими признаками данного осложнения. 34 Одновременно с тиреостатическими препаратами назначаются бета-адреноблокаторы (при легких формах единственный вид терапии), которые ослабляют симптомы тиреотоксикоза. Высокая бета-адренергическая активность у больных тиреотоксикозом, определяет такие симптомы, как тахикардия, тремор, потливость и др. При выборе препарата предпочтение отдается не селективным бета-адреноблокаторам (пропранололу), учитывается их способность блокировать переход Т4 в Т3 и уменьшать концентрацию Т3 в плазме крови. Используют большие дозы пропранолола - более 160 мг в сутки. При не переносимости не селективных бета-блокаторов назначают селективные бета-адреноблокаторы (атенолол, метапролол). Атенолол в дозах 25, 50 и более мг в сутки. Эта группа превосходит пропранолол по длительности действия. Бета-блокаторы являются основным средством при подготовке больных с тиреотоксикозом к операции и ведении больного в послеоперационном периоде. Не рекомендуется применять бета-блокаторы у больных с тиреотоксикозом при беременности!!! Важным лечебным мероприятием является назначение больным с гипертиреозом седативной (от sedatio – успокоение) терапии. Препараты этой группы могут оказывать регулирующее влияние на функцию ЦНС, усиливая процесс торможения и понижая процесс возбуждения. Эти препараты могут усиливать действие снотворных и других нейротропных успокаивающих средств. К седативным препаратам относятся, прежде всего, вещества растительного происхождения (из пустырника, корня валерианы, других растений). Выбор лекарстенного средства основывается на выраженности психоэмоциональных нарушений, данных неврологического анамнеза и переносимости лекарств. Используются так же транквилизаторы и снотворные средства. Контроль за лечением тиреотоксикоза лучше осуществлять по клиническим симптомам и размерам щитовидной железы, кроме того можно периодически проверять Т3 и Т4 в сыворотке крови. Уровень ТТГ на фоне тиреотоксикоза угнетен и долгое время остается сниженным, несмотря на нормализацию Т3 и Т4 и не может быть критерием для оценки эффективности терапии. Ориентироваться на уровень ТТГ можно при достижении стойкой ремиссии тиреотоксикоза и для контроля тиреоидного статуса у больных с тиреотоксикозом в анамнезе. Говорить о стойкой ремиссии тиреотоксикоза правомочно только в отношении болезни Грейвса, ремиссия наступает после длительной терапии тионамидами. Частота ремиссии по данным разных авторов колеблется от 20 до 50%. Учитывая патогенетические механизмы данного заболевания можно предполажить, что к ремиссии при- водит снижение титра антител к рецепторам ТТГ. Высокие титры антител к рТТГ в дебюте заболевания, могут свидетельствовать о рецидивирующем течении тиреотоксикоза. Рецидив тиреотоксикоза характеризуется так же повышением уровня Т3 или снижением ТТГ в плазме крови. Хирургическое лечение болезни Грейвса рекомендуют больным с большим зобом и больным с рецидивирующим течением болезни. Оперативное лечение заключается в резекции ткани щитовидной железы. Объем операции определяет профессионализм хирурга, но даже грамотно сделанная операция часто осложняется либо гипотиреозом при тиреоидном остатке менее 4 г и необходимостью приема левотироксина, либо рецидивом гипертиреоза, (явного и часто субклинического), при тиреоидном остатке 7 – 8 г, что чревато снижением плотности костной ткани и патологией сердечной мышцы. Радиойодтерапия широко используется для лечения гипертиреоза в США и не является популярным методом лечения в странах Европы и в России. Для лечения используют натриевую соль йода 131 в растворе или в капсулах. Тиреоидная ткань захватывает радиоактивный йод и бета-излучение разрушает её. Срок лечения от 0,5 до 1,5 лет. Частым осложнением данного метода лечения является развитие гипотиреоза, с последующим назначением адекватной дозы тироксина. 35 ТИРЕОТОКСИЧЕСКИЙ КРИЗ Тиреотоксический криз – опасное для жизни состояние, является исходом тяжелого течения тиреотоксикоза. Причиной развития криза является поздняя диагностика заболевания, не правильное лечение, оперативное лечение узлового токсического зоба без достижения эутиреоза или другое оперативное лечение на фоне тиреотоксикоза. Провоцируют развитие тиреотоксического криза также сопутствующие инфекционные заболевания, травмы, беременность, гипертермия. Все перечисленные состояния «предъявляют повышенные требования» к коре надпочечников, функция которых значительно истощена длительным тиреотоксикозом. В ряде случаев причина криза остается не известной. Частота тиреотоксического криза колеблется от 0,5% до 19%. Патогенез тиреотоксического криза до конца не ясен. Существует гипотеза эндотоксического шока продуктами катаболизма, вследствие резкого выброса большого количества йодтиронинов; растройство нейрогуморальной регуляции гомеостаза в результате бетаадренергической активности и, очень важный фактор патогенеза - это недостаточность коры надпочечников. При тиреотоксикозе усилен распад, ускорено выведение и нарушен биосинтез кортикостероидных гормонов. В момент развития криза надпочечники «не могут» адаптировать организм и развивается опасное для жизни состояние. Клиническая картина тиреотоксического криза характеризуется острым началом, стремительным нарастанием симптомов тиреотоксикоза: психическое и двигательное беспокойство, тахикардия, одышка. Кожные покровы горячие и влажные, температура тела и А/Д повышены. Очень часто при тиреотоксическом кризе развивается тошнота, рвота, диарея, боли в животе – «абдоминальный синдром». Причиной развития абдоминального синдрома может быть раздражение всех симпатоадреналовых структур брюшной полости, но может быть и обострение сопутствующих хронических заболеваний – язвенной болезни, панкреатита и др. Недостаточность кровообращения развивается очень быстро, укорачивается диастола, уменьшается сердечный выброс с увеличением минутного объема, связанного с тахикардией. Метаболические и микроциркуляторные нарушения приводят к гипоксии периферических тканей и миокарда, уменьшается ОЦК (потоотделение, одышка. диаррея). Развивается острая сердечно-сосудистая недостаточность, которая служит причиной смерти больных в 50% случаев тиреотоксического криза. Тиреотоксический криз может протекать под маской обострения любого хронического заболевания: сахарного диабета, холецистопанкреатита, сердечно-сосудистой патологии. В клинической картине, в связи с этим, может преобладать определенный синдром и формировать клинический вариант криза: кардиоваскулярный, нервно-психический, абдоминальный, вегетативно-метаболический. Такое разнообразие клинических проявлений криза затрудняет диагностику и нередко становится причиной врачебных диагностических ошибок. Любой клинический вариант криза сопровождается нарушением со стороны центральной, вегетативной и соматической нервной системы. Возможны бредовые состояния с гиперкинезами подобно эпилептическим припадкам. Желтуха и рост диастолического давления являются плохим прогностическим признаком. Прогрессирующая заторможенность, спутанность сознания, дезориентация – это предвестники тиреотоксической комы, которая всегда заканчивается летально. Наиболее опасными из вегето-невротических проявлений, являются гипертермия и профузный пот, которые могут быстро привести к коме или отеку легких. Метаболические нарушения могут привести к развитию гипергликемии и кетогенезу при отсутствии сахарного диабета. Предвестником тиреотоксического криза служит «симптомокомплекс Бейли» – беспокойство, эмоциональная лабильность, бессонница, анорексия, рвота, усиленное потоотделение. 36 Диагностика тиреотоксического криза основывается на анамнезе и клинических симптомах. Лабораторные и инструментальные методы помогают в оценке динамики состояния на фоне лечения. Профилактика и лечение тиреотоксического криза Профилактические мероприятия сводятся к ранней диагностике и адекватному лечению тиреотоксикоза. Нельзя проводить плановые операции на фоне лечения тиреотоксикоза. Операции на щитовидной железе должны проводиться на фоне длительной стойкой компенсации тиреотоксикоза. Нельзя резко отменять терапию тиреостатиками, а так же бетаадреноблокаторами. Больным с тиреотоксикозом нельзя назначать адреналин и другие симпатомиметики, не желательна активная пальпация значительно увеличенной щитовидной железы. Остро возникшее сопутствующее заболевание, особенно инфекционное, нуждается в быстром назначении антибактериальных препаратов. Лечение начинают с назначения блокаторов синтеза тиреоидных гормонов (тиреостатиков). Пропилтиоуроцил (ПТУ) ингибирует синтез тиреоидных гормонов и тормозит интратиреоидную и периферическую конверсию Т4 в Т3. Через назогастральный зонд вводят одномоментно 600 – 1000 мг ПТУ, затем каждые 4 часа по 200 –250 мг. Так же можно вводить тиреостатик другой группы – мерказолил (тиамазол, метизол, тирозол) в дозе по 40 – 60 мг через каждые 4 – 6 часов. Блокировать функцию щитовидной железы можно назначением больших доз йода, поэтому при тиреотоксическом кризе применяют раствор Люголя по 8 – 10 капель каждые 6 часов или в/в каждые 8 часов 1 мл. Обязательным является назначение бета-адреноблокаторов. Предпочтение отдается не селективным бета-адреноблокаторам (пропранолол), которые помимо купирования ярких адренергических симптомов и психомоторного возбуждения, блокируют периферическую конверсию Т4 в Т3. Доза 20 –80 мг вводится перорально каждые 4–6 часов или в/в 2,5% раствор анаприлина разводят в 20 мл 0,9% раствора NаCI. Введение бета-блокаторов необходимо проводить под кардиомониторированием для избежания развития сердечной недостаточности. Противопоказанием для назначения бета-блокаторов является бронхиальная астма, мерцательная аритмия, сердечная недостаточность. Одновременно с вышеперечисленными препаратами болным вводят кортикостероиды. Водорастворимые кортикостероидные препараты (ацетат кортизола, сукцинат гидрокартизона) вводят в/в: 300 мг одномоментно и далее по 100 мг каждые 6–8 часов. При стойкой гипотонии подкожно вводят 5–10 мг дезоксикортикостерона ацетата (ДОКА). Симптоматическая терапия сводится к снижению температуры (не использовать салицилаты, лучше применять физические методы: обтирание 40% раствором спирта, обкладывание пузырями со льдом и др.), устранению гипоксии, компенсации водно-электролитных нарушений, детоксикационной терапии и лечению сопутствующих заболеваний. Обязательным является назначение витаминов, особенно тиамина, калийсодержащие препараты. При тиреотоксикозе снижается хроно- и иннотропный эффект на введение сердечных гликозидов, в связи с чем требуются большие дозы. Возрастает опасность передозировки. При выраженном возбуждении больного назначают седативные препараты, но подавление психоневрологического состояния больных затрудняет оценку положительной динамики на фоне выведения больного из криза. Улучшение клинического состояния больных коррелирует со снижением уровня тиреоидных гормонов в крови. Мониторирование показателей сердечно-сосудистой системы (контрль гемодинамики, ЭКГ) и оценка биохимических показателей крови (ферменты, Т3,Т4) является основанием для снижения дозы лекарственных препаратов. В тех редких случаях, когда имеются противопоказания или не переносимость тиреостатических препаратов или же лечение не дает улучшения состояния больного, необходимо использовать экстракорпоральные методы лечения: гемасорбция, плазмаферез. 37 ЗАБОЛЕВАНИЯ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И БЕРЕМЕННОСТЬ. Тиреоидная патология встречается в 10-15 раз чаще у женщин, чем у мужчин. В последнее время особенно настораживает тот факт, что распространенность заболеваний щитовидной железы в период беременности резко возросла. В основе этого феномена лежит несколько причин. Среди них, такие, как ухудшение экологической и радиационной обстановки, изменение характера питания населения. Определенную роль в увеличении тиреоидной патологии имеет также совершенствование методов диагностики. Что касается беременности, то нередко именно этот период в жизни женщины выступает в роли провоцирующего фактора для развития целого ряда заболеваний щитовидной железы, прежде всего для формирования эутиреоидного зоба. Во время беременности функция щитовидной железы (ЩЖ) подвергается следующим адаптационным изменениям: Под влиянием эстрогенов активируется синтез тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ) в печени, в связи с чем повышается общая концентрация тиреоидных гормонов в крови, а свободных (биологически активных) – остается неизменной. Развивается относительная гормональная и йодная недостаточность вследствие усиленного связывания тиреоидных гормонов с белком, конверсии (и инактивации) Т4 в плаценте, переходом йода в плод и потерей его с мочой, в связи с чем, возникает тенденция к формированию зоба и развитию гипотиреоза. Хорионический гонадотропин (ХГ) является фактором, воздействующим преимущественно в I триместре беременности и приводящим к временной стимуляции щитовидной железы. Это объясняется тем, что структуры ХГ и ТТГ близки, поэтому ХГ может подобно ТТГ стимулировать функцию ЩЖ. Важно отметить, что умеренное повышение уровня Т4 и понижение ТТГ в первом триместре беременности – явление физиологическое и его не следует путать с тиреотоксикозом. Ниже представлена схема стимуляции щитовидной железы в период беременности (Thyroid today 1995, N3). Для женщин, проживающих в странах с достаточным уровнем потребления йода, например Японии, США, потери йода во время беременности не имеют существенного значения, поскольку суточное потребление йода составляет больше 150-200 мкг/сутки и остается удовлетворительным в течение всей беременности. В то же время, в регионах с умеренной и тяжелой степенью йодного дефицита в биосфере, к которым относится подавляющая часть территории России, пониженное потребление йода (менее 100 мкг/сутки) является достаточно жестким фактором стимуляции ЩЖ во время беременности. При отягощенном анамнезе по заболеваниям ЩЖ риск их прогрессирования в период беременности возрастает. Так, например, в Росси, в зонах йодного дефицита частота узлового зоба у женщин репродуктивного возраста достигает 10%, причём количество и размеры узлов увеличиваются в значительном проценте случаев во время беременности. Предполагается, что ЩЖ матери и плода регулируются автономно, однако доказан, по крайней мере, частичный перенос через плаценту гормонов материнской ЩЖ. Гормоны ЩЖ матери играют важную роль на протяжении всего гестационного периода (так, например, они стимулируют функцию желтого тела, что важно для поддержания беременности на ранних сроках). Однако, особенно важен нормальный уровень тиреоидных гормонов материи и фетоплацентарный их перенос на ранних стадиях эмбриогенеза. Именно дисбалансу тиреоидных гормонов матери во время беременности отводится ведущая роль в нарушении психоневрологического развития детей. Таким образом, плацентарный барьер трудно проходим для тиреоидных гормонов и ТТГ, однако он без труда пропускает йодиды, тиреостимулирующие иммуноглобулины и тиреостатические препараты. Щитовидная железа развивается из щитовидно-язычного протока, остатком которого является пирамидальная доля. Как отдельный орган ЩЖ у плода начинает функционировать 38 с 12 недели внутриутробного развития. Гормоны ЩЖ оказывают влияние на рост и дифференцировку тканей, процессы оссификации, на формирование центральной нервной системы плода. Стимулирующие ЩЖ факторы в период беременности Высокие уровни эстрогенов Тиреотропная регуляция хорионическим гонадотропином человека (ХЧГ) Периферический метаболизм тиреоидных гормонов (повышение плацентарного дейодирования Т4) Повышение ТСГ транзиторное снижение свободных гормонов повышение ТТГ в пределах нормы стимуляция щитовидной железы • • • • • обеспечение йодом • суточное потребление йода предшествовавшие интратиреоидные запасы йода • почечные потери (усиление клиренса) отвлечение в пользу фетоплацентарного комплекса при йодной недостаточности «патологические изменения»: относительная гипотироксинемия • • формирование зоба (у матери и плода) при нормальном йодобеспечении «физиологическая адаптация» нет гипотироксинемии нет формирования зоба явные патологические сдвиги На уровне тканей-мишеней тиреоидные гормоны стимулируют синтез белка, регулируют термогенез и энергетический баланс, влияют на половое развитие, менструальную функцию и овуляцию, на различные метаболические процессы. Как отмечает Г.А. Мельниченко (1999), беременность и роды у женщин с патологией ЩЖ характеризуются высокой частотой осложнений в виде ранних токсикозов, гестоза (54,5%), хронической внутриутробной гипоксией плода (22,7%), угрозой прерывания беременности, увеличением риска преждевременных родов (10,2%). Отмечено, что при заболеваниях ЩЖ у матери, 68,2% новорожденных имеют перинатальную энцефалопатию; наиболее часто отмечали также поражения центральной нервной и эндокринной систем (18-25%). Рис.14.Механизм развития йоддефицитного нетоксического зоба Экзогенный недостаток йода Повышение уровня ТТГ в крови Снижение уровня интратиреоид-ного йода Гипертрофия клеток ЩЖ Гипертрофия клеток ЩЖ Зоб Как уже было отмечено выше, усиленная тиреоидная стимуляция в период беременности может привести как к развитию, так и прогрессированию диффузного нетоксического 39 зоба, который является одним из наиболее распространенных заболеваний в Европе. Крайняя степень дефицита йода лежит в основе развития эндемического кретинизма. Дефицит йода приводит к чрезмерной тиреоидной стимуляции, на фоне которой происходят гиперплазия и гипертрофия клеток ЩЖ. Схема патогенеза йод-дефицитного диффузного и узлового нетоксического зоба представлена на рисунке 14. В регионах с недостаточным потреблением йода, к которым относится подавляющее большинство областей России, всем беременным женщинам с целями индивидуальной профилактики, а также для лечения диффузного нетоксического зоба целесообразно рекомендовать прием йода из расчёта 150-200 мкг/сутки. С этими целями можно рекомендовать ежедневный прием «Калия йодида» – 200 мкг или «Йодид-200». Альтернативой может служить прием поливитаминых препаратов, содержащих микроэлементы, в том числе и суточную дозу йода (150 мкг). В труднодоступных регионах малоразвитых стран чаще всего используют инъекции йодированного масла, 1 мл которого содержит около 0,5 мг йода. Однако назначение йода в столь высокой дозе может приводить к развитию следующих осложнений: • Транзиторный гипотиреоз новорожденных по эффекту Вольфа-Чайкова, путем ингибирования секреции тиреоидных гормонов плода. • При невыявленной ранее тиреоидной автономии возможно развитие йодиндуцированного тиреотоксикоза. • При генетической предрасположенности возможна манифестация аутоиммунных заболеваний ЩЖ. При наличии зоба больших размеров показана комбинированная терапия препаратами йода в комплексе с тиреоидными гормонами. 100 мкг левотироксина +100 мкг калия йодида, либо 1 таблетка тиреокомба в сутки, содержащая 70 мкг левотироксина+10мкг трийодтиронина+150 мкг калия йодида. Многочисленные исследования показали, что йодная профилактика в период беременности предотвращает развитие зоба и способствует нормализации функции ЩЖ. Наличие первичного гипотиреоза у женщин является одной из причин нарушения репродуктивной функции и при нелеченном гипотиреозе вероятность наступления беременности крайне мала. Однако, при гипотиреозе легкой степени или при его медикаментозной компенсации наступление беременности возможно и, за исключением регионов с явной нехваткой йода, дети при этом рождаются здоровыми. Самыми частыми причинами первичного гипотиреоза у беременных являются его послеоперационные формы, либо исход аутоиммунного тиреоидита (АТ). У женщин с АТ, даже при нормальной функции ЩЖ, возможен трансплацентарный перенос антитиреоидных антител и связанный с этим риск задержки умственного развития. Перенос ТТГ-блокирующих антител может вызвать фетальный и неонатальный гипотиреоз. Фетальный гипотиреоз сопровождается внутриутробным замедлением роста, брадикардией, запоздалым развитием ядер окостенения. Длительность неонатального гипотиреоза обусловлена периодом выведения материнских антител из крови ребенка и обычно составляет 1-3 месяца. Его наиболее значительными клиническими признаками являются: переношенная беременность, длительно не проходящая желтуха новорожденных, большой вес при рождении. Неонатальный скрининг всех новорожденных на врожденный гипотиреоз по уровню ТТГ позволяет своевременно поставить диагноз. Для диагностики гипотиреоза у женщин в период беременности наиболее информативными являются определение в сыворотке крови уровня свободного Т4 и ТТГ. При подозрении на АТ целесообразно определение титра антител к тиреоглобулину и тиреодной пероксидазе, а также выявление ультразвуковых изменений в ткани ЩЖ (пониженная эхогенность ткани ЩЖ). Так как даже легкие формы гипотиреоза могут представлять угрозу для беременной (аборт, токсикоз, преэклампсия, отслойка плаценты, анемия, слабость родовой деятельности, послеродовые кровотечения) и ребенка (нарушение развития мозга и скелета) необходимость безотлагательного начала терапии при его диагностике не вызывает сомнений. Подбор адекватной дозы тироксина (обычно 100-200 мкг/сутки) проводится под контролем 40 уровня свободного Т4 и ТТГ. Женщинам, болеющим гипотиреозом и получающим заместительную терапию, дозу тироксина в период беременности необходимо увеличить на ≈ 30%. Тиреотоксикоз встречается при беременности в 0,1% случаев. Поскольку способность больных с тиреотоксикозом к зачатию снижена, то и встречается он относительно редко. Самой частой причиной тиреотоксикоза у беременных является ДТЗ. Токсическая аденома и многоузловой токсический зоб встречаются реже. Легкий тиреотоксикоз во время беременности зачастую спонтанно улучшается, что частично связано с увеличением степени связывания тиреоидных гормонов с ТСГ за счёт гиперэстрогенемии, а также с известным благоприятным влиянием гестации на аутоиммунные заболевания. В то же время нередко после родов возникают рецидивы заболевания. Диагностика заболевания при беременности имеет свои особенности. Определение уровня общего Т4 не информативно, так как его повышение выявляется и при физиологически протекающей беременности, колебания уровня ТТГ при беременности также нередко затрудняют интерпретацию полученных результатов, использование сцинтиграфии противопоказано. Таким образом, наиболее информативными тестами являются определение свободного Т4 и использование сонографии ЩЖ. Поскольку не леченный тиреотоксикоз – фактор повышенного риска аборта, преждевременных родов, мертворождения, аномалий развития, его ликвидация является обязательной. Терапия тиреотоксикоза в период беременности имеет ряд особенностей. Антитиреоидное лечение следует проводить низкими дозами препаратов без обычной комбинации с гормонами щитовидной железы, поскольку тионамиды и пропилтиоурацил переходят в фетальное кровообращение, в то время как гормоны ЩЖ не проходят через плацентарный барьер. При не эффективности консервативной терапии показано хирургическое лечение ДТЗ, предпочтительно во втором триместре беременности. Лечение радиоактивным йодом абсолютно противопоказано. Тератогенные поражения, вызванные тиреостатическими препаратами не известны. Врожденные уродства встречаются несколько чаще в случаях не леченного тиреотоксикоза у беременной и являются, таким образом, следствием самого тиреотоксикоза. В настоящее время для консервативного лечения тиреотоксикоза используются препараты из группы тионамидов: мерказолил в дозе 20 мг/сутки (поддерживающая доза – 2,5-10 мг) либо пропилтиоурацил 300-450 мг/сутки (поддерживающая доза – 50-60 мг/сутки). Препаратом выбора является пропилтиоурацил, так как, он менее растворим в жирах и, в большей степени связывается с белками. Кроме того, он меньше подвержен трансплацентарному переносу. Применение малых доз тиреостатических препаратов не является препятствием к грудному вскармливанию. Женщинам в детородном возрасте с установленным диагнозом ДТЗ, следует до наступления спонтанной ремиссии проводить какую-либо форму предупреждения беременности, чтобы избежать тиреостатического или оперативного лечения в период беременности. Некоторые авторы полагают, что после лечения антитиреоидными препаратами при поддержании их минимальными дозами эутиреоидного статуса можно разрешить женщинам забеременеть. Другие настаивают на показаниях к радикальным методам лечения тиреотоксикоза у молодых женщин до наступления беременности (операция, либо лечение 131Ι). Беременность разрешается пациентке через 1 год после лечения радиоактивным йодом. При использовании тиреостатиков в период беременности возможны осложнения: развитие зоба и гипотиреоза у плода при их слишком высокой дозе, либо развитие тиреотоксикоза новорожденных при плохой компенсации тиреотоксикоза у матери, часто за счёт трансплацентарного переноса антител к рецепторам ТТГ. Тиреотоксикоз плода можно заподозрить уже на сроке больше 22 недель по числу сердечных сокращений плода более 160 в 1 минуту. Вопрос о возможности наступления и сохранения беременности при раке ЩЖ должен решаться индивидуально. Разрешить наступление и сохранение беременности можно после радикальной операции по поводу дифференцированных карцином ЩЖ при длительности послеоперационного периода 41 более 1 года (Г.А.Мельниченко, 1995). При не дифференцированных карциномах наступление беременности и её сохранение противопоказаны. Особая форма аутоиммунного тиреоидита (скрытый, безболевой) развивается после родов. Первое описание послеродового тиреоидита (ПТ) относится к 1948 году и принадлежит терапевту из Новой Зеландии H.E.W. Roberton. Сообщение оставалось не замеченным до 70-х годов прошлого столетия, когда вновь появились публикации о наличии послеродовой тиреоидной дисфункции. К этому же периоду относятся наблюдения, доказывающие аутоиммунную природу заболевания. ПТ развивается у 5-10% всех беременных не зависимо от величины потребления йода, характера питания и генетической предрасположенности. Вместе с тем имеются сведения об ассоциации ПТ с антигенами HLA DR3, DR4, DR5 и DQ7 и отрицательной связи с HLA DR2. Нарушения тиреоидной функции при ПТ носят фазовый характер: как правило, через 8-12 недель после родов выявляется транзиторный умеренно выраженный гипертиреоз, который затем обычно сменяется гипотиреоидной фазой. Эта фаза продолжается 6-8 месяцев, после чего вновь восстанавливается эутиреоидное состояние. Переход в стойкий гипотиреоз наблюдается крайне редко. Функциональные нарушения ЩЖ у больных ПТ не всегда являются клинически выраженными. Лабораторно они могут проявляться лишь в незначительном изменении показателей уровней гормонов ЩЖ внутри границ нормы. Клиническое течение ПТ имеет свои особенности. Установлено, что примерно у 30% больных с ПТ развивается только транзиторная гипертиреоидная фаза (без последующего гипотиреоза), у 45% отмечается только транзиторная гипотиреоидная фаза и лишь 20% пациенток ПТ имеет классический фазовый характер течения заболевания (гипертиреоз сменяющийся гипотиреозом). Повышенный риск развития гипотиреоза отмечен у женщин с предшествовавшими эпизодами ПТ и на фоне приема высоких фармакологических доз йода. Длительное (более 9 лет) наблюдение за женщинами, у которых в период беременности отмечалось повышение титра антител к ТПО (с 16 недели беременности), показало высокий риск развития стойкого гипотиреоза у 48%, по сравнению с 8% у женщин без нарушения тиреоидного статуса в период беременности. Послеродовый тиреоидит развивается у 30% беременных, в крови которых были определены антитела к ткани ЩЖ. В этой связи, рядом специалистов ставился вопрос о необходимости скрининга всех беременных женщин на антитиреоидные антитела для выявления группы риска развития ПТ. По данным литературы у 40-70% женщин, перенесших ПТ, имеется риск его рецидива на фоне последующих беременностей. Более высокий риск развития ПТ имеют женщины, страдающие сахарным диабетом типа 1 по сравнению с больными диабетом типа 2. Критерии диагностики ПТ представлены в таблице 3: Таблица №3 КРИТЕРИИ ДИАГНОСТИКИ ПОСЛЕРОДОВОГО ТИРЕОИДИТА Анамнез Клинические критерии Лабораторные критерии Инструментальные критерии Связь заболевания с родами • ЩЖ умеренно увеличена в размерах • При пальпации имеет плотную консистенцию, безболезненна • Симптоматика транзиторного легкой степени гипертиреоза при манифестации заболевания и последующее развитие гипотиреоза • Повышение, а затем снижение уровней сТ4 и сТ3 в сыворотке крови. Наличие высокого титра антител к ТПО. Отсутствие тиреостимулирующих антител. • Повышение уровня ТГ в крови. • Возрастание экскреции йода с мочой • Низкий уровень поглощения радиоактивного йода. • Диффузное или очаговое снижение эхогенности ткани ЩЖ при УЗИ. • Лимфоидная инфильтрация ткани, полученной при биопсии ЩЖ. 42 Как правило, клинические проявления гиперфункции ЩЖ у пациенток выражены умеренно. Наиболее частой жалобой является утомляемость, потеря (или прибавка) веса, увеличение ЩЖ. При проявлении указанных симптомов в послеродовом периоде необходимо провести гормональное обследование (ТТГ, сТ4). При подтверждении гиперфункции ЩЖ необходимо провести дифференциальную диагностику с ДТЗ. В отличие от ДТЗ при ПТ снижено поглощение радиоактивного йода или технеция ЩЖ, отсутствуют тиреоидстимулирующие антитела, повышена экскреция йода с мочой. ПТ не сочетается с офтальмопатией. Лечение ПТ направлено на коррекцию функциональных нарушений ЩЖ. Поскольку гипертиреоз при ПТ связан с деструкцией ткани ЩЖ и пассивным выходом коллоида в кровь, назначение тиреостатиков является не целесообразным, несущим потенциальный риск развития гипотиреоза. Однако, при не возможности провести дифференциальную диагностику ПТ и ДТЗ, при выраженной картине тиреотоксикоза, высоком уровне сТ4 в крови, возможно назначение небольших (до 20 мг в день) доз мерказолила (тирозола, тиамазола) при тщательном лабораторном контроле тиреоидной функции. Как правило, транзиторный гипертиреоз при ПТ проходит самостоятельно в течение 3-5 недель. Лечение гипотиреоза проводится по обычным канонам. Через 6 месяцев после назначения тироксина следует сделать попытку его отмены и проверить функцию ЩЖ (не менее чем через 4-6 недель после отмены лечения). Если функция ЩЖ восстановилась, в дальнейшей терапии тироксином нет необходимости. При наличии гипотиреоза лечение тироксином следует продолжить, а через 3-6 месяцев сделать еще одну попытку отменить препарат. У ряда пациенток возможно развитие стойкого гипотиреоза после перенесенного ПТ. Заслуживают внимания сообщения о связи послеродовой депрессии с тиреоидной дисфункцией. Было показано, что у женщин с повышением титра антител к ТГ и ТПО в период беременности риск развития послеродовой депрессии значительно выше, чем у женщин без наличия указанных антител в крови. Убедительного объяснения этих наблюдений пока не существует. Возможно, что антитела модулируют нейротрансмиттерную функцию в головном мозге; также не исключается, что эти антитела являются маркерами специфического генотипа, связанного с депрессией. Лечение тироксином не влияет на частоту и тяжесть депрессивной симптоматики в послеродовом периоде. В заключение следует упомянуть об исследовании, посвященном длительному наблюдению за детьми, родившимися от матерей с наличием антител к ТПО, обнаруженных после 32 недели беременности. Контролем служили дети, рожденные от матерей без указанных антител. У детей, родившихся от матерей с аутоиммунным нарушением обнаружено достоверное снижение IQ (коэффициент интеллекта) на 10 пунктов, по сравнению с детьми, рожденными от антителонегативных матерей. Механизм, посредством которого антитела влияют на умственное развитие детей, не ясен. Возможно, имеет место понижение концентрации материнского Т4 в крови на ранних стадиях беременности. Это сообщение служит дополнительным аргументом в пользу необходимости проведения скрининга всех беременных женщин на тиреоидные антитела на ранних стадиях беременности. ТИРЕОИДИТЫ (КЛАССИФИКАЦИЯ) 1) Острый тиреоидит: a) гнойный b) не гнойный 2) Подострый тиреоидит (вирусный, де Кервена) 3) Хронический тиреоидит: a) аутоиммунный (АИТ) b) фиброзный (Риделя) c) специфический 43 Острый гнойный тиреоидит является редкой патологией щитовидной железы. Причиной является бактериальная инфекция (стрептококк, стафилококк и др.), которая вызывает гнойное воспаление щитовидной железы. Заболевание развивается остро. Клиническая картина характеризуется болью, повышением температуры до 38о – 40о, с ознобами. Щитовидная железа плотная, болезненная с покраснением кожи и очагом флюктуации в месте абсцедирования. В анализе крови повышение уровня лейкоцитов и СОЭ. Уровень тиреоидных гормонов в пределах нормы. Диагностику заболевания подтверждают УЗИ и пункционная биопсия. Лечение гнойного тиреоидита проводят антибиотиками широкого спектра действия или, при необходимости, проводят оперативное лечение. Острый не гнойный тиреоидит (радиационный) – развивается после лечения больных большими дозами радиоактивного йода. Щитовидная железа при этом заболевании напряженная, болезненная. Больные жалуются на потливость, тахикардию, повышение температуры тела. В крови повышается уровень тиреоидных гормонов. Лечение проводят глюкокортикоидами, бета-адреноблокаторами. Последние годы радиоционный тиреоидит встречается редко, что связано с лечением заболеваний щитовидной железы малыми дозами радиоактивного йода. Подострый тиреоидит де Кервена (вирусный). Причиной заболевания яляется вирусная инфекция. Заболевание развивается остро, характеризуется выраженной болезненностью в области щитовидной железы с иррадиацией в челюсть, затылок, уши, повышением температуры тела до 38о и СОЭ. Лейкоцитоз для подострого тиреоидита не характерен. В ткани щитовидной железы развивается воспаление и деструкция, с чем связано повышение уровня Т3 и Т4 в крови и снижение ТТГ. Повышение уровня тиреоидных гормонов характеризуется тахикардией, потливостью, тремором. Лечебный эффект достигается исключительно с помощью глюкокортикодных гормонов. Начальная доза преднизолона 25 – 30 мг в день, в течение 10 дней с последующим постепенным снижением дозы. На фоне назначения глюкокортикоидов улучшение наступает в течение первых суток (тест Крайля). Прогноз заболевания благоприятный, выздоровление наступает через 2 – 2,5 месяца. Рецидивирование заболевания встречается редко. Аутоиммунный тиреоидит - см. раздел «Аутоиммунные заболевания щитовидной железы». Фиброзный тиреоидит Риделя. Является редким заболеванием щитовидной железы (0,005%). Этиология и патогенез не известны. Морфологические изменения характеризуются замещением ткани щитовидной железы фиброзной тканью. Клиническая картина характеризуется гипотиреозом. При пальпации железа имеет каменистую плотность и спаяна с окружающими тканями. Диагноз подтверждается цитологическим (гистологическим) исследованием. Лечение оперативное с последующей заместительной терапией тиреоидными гормонами. Хронические специфические тиреоидиты. Причинами специфических тиреоидитов являются такие заболевания, как туберкулез, сифилис, актиномикоз, саркоидоз, и др. Поражение щитовидной железы специфическим восполительным процессом, приводит к ее деструкции и, в итоге, к гипотиреозу. Диагноз устанавливается с помощью пункционной биопсии. Лечение направлено на компенсацию гипотиреоза и лечение основного заболевания. 44 ЛИТЕРАТУРА 1. Гипотиреоз, руководство для врачей, В.В.Фадеев, Г.А.Мельниченко, Москва, 2002. 2. Болезни щитовидной железы. Под ред. Л.И.Бравермана, Москва, Медицина, 2000г. 3. Заболевания щитовидной железы. Г.С.Зефирова, Москва, 1999. 4. Аутоиммунный тиреоидит. Первый шаг к консенсусу. «Проблемы эндокринологии», 2001, Т.47, №4, стр. 7-13. 5. Thyroid hormone treatment, how and when ? // Thyroid international., 2001., №4. 6. Treatment guidelines for patients with hyperthyroidism and hypothyroidism. Singer P.A., Cooper D.S. et al., J. Am. Med. Assoc., 1995, 273: 808-812. 7. The Thyroid. L.E.Braverman, R.D.Utiger 45
