1

1
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего
профессионального образования «Ставропольская государственная
медицинская академия» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Г.К.Боровкова
СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
(гормональные и витаминные препараты)
Методическое пособие для студентов 3 курса
педиатрического факультета
СТАВРОПОЛЬ,
2012
2
УДК 615. 357. 356 (07.07)
ББК 52. 817. 17 я 73
Б 83
Боровкова Г.К. СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ: методическое пособие для студентов / Ставрополь: Изд. СтГМА, 2012 – 63 с.
Методическое пособие предназначено для самостоятельной работы
студентов 3 курса педиатрического факультета при подготовке к практическим занятиям по фармакологии. Методическое пособие содержит основные
современные сведения о механизмах действия гормональных и витаминных
препаратов, показания к клиническому применения, указаны особенности
действия на детский организм и применение в педиатрии. Приведены дозы
гормональных и витаминных препаратов для детей в зависимости от возраста ребенка и формы выпуска лекарственных препаратов. Рассмотрены
осложнения при применении гормональных и витаминных препаратов у детей.
Рецензенты:
Щетинин Е.В., заведующий кафедрой патологической физиологии
СтГМА, профессор, доктор медицинских наук
Манвелян Э.А., профессор кафедры биохимии, клинической лабораторной диагностики и фармации СГУ, доктор фармацевтических наук
Рекомендовано к печати редакционно-издательским Советом СтГМА
СтГМА, 2012
3
СОДЕРЖАНИЕ
_________________________________________________________________
СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
I. Гормональные препараты, их аналоги и
антигормональные препараты
1. Гормоны гипофиза и гипоталамуса…………………………………
а) Гормоны и гормональные препараты аденогипофиза……………
СТГ (соматотропный гормон)……………………………………………...
Пролактин……………………………………………………………………
Гонадотропные гормоны…………………………………………………….
ТТГ (тиреотропный гормон)………………………………………………...
АКТГ (адренокортикотропный гормон)……………………………………
б) Гормоны и гормональные препараты нейрогипофиза
АДГ (антидиуретический гормон, вазопрессин)………………………
Окситоцин………………………………………………………………….
2.Тиреоидные гормоны и средства, применяемые при
заболеванииях щитовидной железы………………………………
Йодсодержащие тиреоидные гормоны и их препараты………………..
Средства, подавляющие функцию щитовидной железы
3. Гормоны и гормональные препараты, регулирующие
фосфорно-кальциевый обмен……………………………………
Гормональный препарат щитовидной железы, регулирующий
фосфорно-кальциевый обмен……………………………………………..
4
Гормоны и гормональные препараты паращитовидных желез……..
4. Инсулин и пероральные сахаропонижающие средства…………
Гормональные препараты поджелудочной железы………………...
Синтетические противодиабетические средства……………………
Производные сульфанилмочевины………………………………...
Производные бигуанидов……………………………………………
5. Гормональные препараты коры надпочечников………………..
Минералокортикоидные препараты………………………………….
Глюкокортикоидные препараты………………………………………
6. Гормональные препараты женских половых желез…………….
Эстрогенные препараты стероидного и нестероидного строения…
Антиэстрогенные препараты…………………………………………...
Гестагены………………………………………………………………….
7. Гормональные препараты мужских половых желез……………
Андрогены и их синтетические аналоги………………………………
Антиандрогены…………………………………………………………...
8. Анаболические стероиды ……………………………………………
II. ВИТАМИНЫ И ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
1. Жирорастворимые витамины……………………………………..
Ретинол. Витамин А………………………………………………………
Эргокальциферол (витамин D2) и холекальциферол (витамин D3)..
Токоферол. Витамин Е …………………………………………………...
2. Водорастворимые витамины………………………………….
Аскорбиновая кислота. Витамин С……………………………………
Витамин Р…………………………………………………………………
5
Тиамин. Витамин В1……………………………………………………..
Рибофлавин. Витамин В2……………………………………………….
Пиридоксин. Витамин В6………………………………………………
Цианокобаламин. Витамин В12 ……………………………………….
Фолиевая кислота. Витамин Вс……………………………………….
Никотиновая кислота. Витамин РР…………………………………..
Рекомандуемая литература ……………………………………………
6
СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ
МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ
I. Гормональные препараты, их аналоги и
антигормональные препараты
Регуляция всех функций организма, поддержание гомеостаза, дифференциация клеток и тканей, рост и созревание организма, процессы воспроизводства и старения регулируются эндокринной и нервной системами.
Взаимодействие эндокринной и нервной систем осуществляется преимущественно на уровне гипоталамуса, нейросекреторные клетки которого имеют
рецепторы, чувствительные к нейромедиаторам. Нейромедиаторы, возбуждая соответствующие рецепторы, приводят к освобождению гипоталамических нейропептидов, которые регулируют освобождение тропных гормонов
из передней доли гипофиза. Тропные гормоны, в свою очередь, регулируют
секрецию гормонов периферических эндокринных желез.
Гормоны и соответствующие им гормональные препараты, в зависимости от химической структуры, подразделяются на 4 группы:
1. Пептидные гормонопрепараты:
а) олигопептиды - окситоцин, АДГ (антидиуретический гормон),
гонадолиберин, тиролиберин, кортиколиберин, соматостатин;
б) белки – глюкогон, инсулин, соматотропин, пролактин, паратгормон, кальцитонин, адренокортикотропный гормон;
в) гликопротеины - фолликулостимулирующий гормон, лютеинизирующий гормон, тиреотропный гормон.
2. Производные аминокислот: адреналин, тироксин, трийодтиронин.
3. Стероиды: эстрогены, прогестерон, тестостерон, глюкокортикоиды, альдостерон.
Используют гормонопрепараты для замещения недостатка гормона в
организме (специфическая терапия) и для получения фармакодинамических
эффектов при неиндокринных заболеваниях (неспецифическая терапия),
кроме того, для подавления гиперфункции соответствующих желез.
7
1. Гормоны гипофиза и гипоталамуса
Гормоны аденогипофиза (передней доли) регулируют рост и развитие, репродуктивную функцию, метаболические процессы и реакции на
стресс. Синтез их контролируется гормонами гипоталамуса и периферических эндокринных желез. Взаимодействие гипоталамуса, гипофиза и периферических эндокринных желез осуществляется системой с обратной связью, знание которой необходимо для понимания как терапевтического действия гормональных препаратов, так и их побочных эффектов.
К гормонам аденогипофиза относятся СТГ (соматотропный гормон –
гормон роста), пролактин, ЛГ (лютеинизирующий гормон), ФСГ (фолликулостимулирующий гормон), ТТГ (тиреотропный гормон), АКТГ (адренокортикотропный гормон). Секрецию этих гормонов стимулируют либерины
и подавляют статины – гормоны гипоталамуса. К либеринам относятся соматолиберин, гонадолиберин, тиролиберин и кортиколиберин. К статинам
относится соматостатин.
Нейрогипофиз (задняя доля гипофиза) содержит аксоны супраоптического и паравентрикулярных ядер гипоталамуса, которые секретируют
АДГ (антидиуретический гормон) и окситоцин.
а) Гормоны и гормональные препараты аденогипофиза
СТГ (соматотропный гормон)
СТГ – основной гормон гипофиза, синтезируемый соматотропными клетками. Суточная секреция высока у детей, достигает максимума в подростковом возрасте, а затем в течении жизни постепенно снижается. Максимальная секреция отмечается ночью вскоре после начала глубокого сна. Соматолиберин (рисунок 1) стимулирует высвобождение СТГ за счет связывания с
рецептором, сопряженным с G-белком, при этом повышается концентрация
цАМФ и кальция. Соматостатин подавляет секрецию СТГ, действуя через
соматостатиновые рецепторы, сопряженные с G-белками, что приводит к
снижению концентрации цАМФ , открытию калиевых каналов и активации
фосфотирозинфосфатазы.
8
Гипоталамус
Соматолиберин
-
Соматостатин
+
Аденогипофиз
СТГ
+
Ткани-мишени
Факторы,
секретируемые
тканями-мишенями
Вторичные
ткани-мишени
Другие
ткани
Печень
ИФР-1
Кости
Другие
ткани
Рисунок 1. Секреция и действие СТГ. Два гипоталамических гормона - соматолиберин и соматостатин соответственно стимулируют и подавляют
секрецию СТГ аденогипофизом. ИФР-1 синтезируется в периферических
тканях под влиянием СТГ, действует на гипофиз и гипоталамус, подавляя
секрецию СТГ по принципу отрицательной обратной связи.
Действие СТГ обусловлено его связыванием с соответствующими
рецепторами в органах-мишенях (активация липолиза в липоцитах, активация глюконеогенеза в гепатоцитах, анаболическое действие и влияние на
рост опосредуется усилением секреции ИФР-1 (инсулиноподобный фактор
роста) ( соматомедин в печени).
Дефицит СТГ у детей проявляется низкорослостью, у взрослых увеличением смертности при сердечно-сосудистых заболеваниях, снижением мышечной массы и переносимости физической нагрузки.
Препарат СТГ - соматотропин
Гормон обладает высокой видовой специфичностью, раньше СТГ для заместительной терапии получали из гипофизов человека (трупный материал) в
ограниченном количестве, в настоящее время применяют рекомбинантный
9
СТГ, идентичный человеческому гормону. Препарат вводят подкожно или
внутримышечно 2 – 3 раза в неделю: при гипофизарном нанизме 0,4 – 0,8
МЕ/кг, при дисгинезии гонад 0,6 – 1 МЕ/кг, при недостаточности гормона
роста 0,125 МЕ/кг в неделю.
Форма выпуска соматотропина: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по 4; 4,86; 8 МЕ в комплекте с 0,25% раствором новокаина.
Применение соматотропина
1. При врожденном и приобретенном дефиците СТГ у детей.
2. При синдроме Шерешевского - Тернера и хронической почечной недостаточности для увеличения окончательного роста.
Наибольшее увеличение скорости роста происходит в первые два года лечения, но вводить препарат продолжают до полного прекращения роста.
Избыток СТГ проявляется в зависимости от возраста. До закрытия эпифизарных зон роста развиваются высокорослость и гигантизм. У взрослых избыток вызывает акромегалию. Лечение акромегалии хирургическое и медикаментозное (введение аналога соматостатина октреотида).
Пролактин
Пролактин синтезируется лактотропными клетками аденогипофиза. Тиролиберин усиливает секрецию пролактина. Основной регулятор секреции
пролактина – дофамин, который связывается с D2-рецепторами на лактотропных клетках, подавляя секрецию пролактина (рисунок 2).
Секреция пролактина не регулируется путем обратной связи какимилибо периферическими факторами.
Пролактин связывается с рецепторами, присутствующими во многих тканях
(гипоталамусе, печени, почках, яичках, яичниках, предстательной железе и
клетках иммунной системы).
Пролактин способствует развитию молочных желез и подготовке их к лактации, участвует в регуляции репродуктивных функций.
Высокий уровень пролактина у матери во время грудного вскармливания
ведет к аменорее, а патологическая гиперпролактинемия – нередко причина
бесплодия у женщин.
10
Гипоталамус
Тиролиберин
Дофамин
+
Аденогипофиз
Пролактин
+
Ткани-мишени
Молочные
железы
Другие
ткани
Рисунок 2. Регуляция секреции пролактина.
Пролактин в клинике не применяют, но гиперпролактинемия встречается
часто при поражениях гипоталамуса и гипофиза, почечной недостаточности,
первичном гипотиреозе, лечении блокаторами дофаминовых рецепторов,
пролактиноме. Клинически проявляется у женщин галактореей, аменореей,
бесплодием, у мужчин - импотенцией и бесплодием. Для лечения гиперпролактинемии применяют бромокриптин - стимулятор дофаминовых рецепторов, взрослому в начальных дозах 0,001 – 0,00125 г (1 – 1,25 мг) на ночь с
постепенным увеличением суточной дозы до 0,0075 г (7,5 мг). Форма выпуска: таблетки по 0,0025 г, 0,004 г и 0,01 г.
Гонадотропные гормоны
К гонадотропным гормонам относятся ФСГ (фолликулостимулирующий
гормон) и ЛГ (лютеинизирующий гормон). Хорионический гонадотропин,
синтезируемый плацентой, тоже влияет на половые железы. Синтез ФСГ и
ЛГ стимулируется гонадолиберином и по принципу обратной связи регулируется половыми гормонами (рисунок 3). Гонадолиберин воздействует на
рецепторы, сопряженные с G-белками, гонадотропных клеток аденогипофиза. В результате происходит активация белков Gq и G11, которые в свою
очередь активируют фосфолипазу С, что приводит к увеличению внутри-
11
клеточной концентрации кальция. Это стимулирует синтез и секрецию ЛГ и
ФСГ.
Гипоталамус
Гонадолиберин
-
+
+
ЛГ
Аденогипофиз
ФСГ
+
+
Половые
железы
Ткани-мишени
Половые
гормоны
Факторы,
секретируемые
тканями-мишенями
Вторичные
ткани-мишени
Половые
органы
Другие
ткани
Рисунок 3. Гипоталамо-гипофизарно-гонадная система. Гонадолиберин регулирует синтез и секрецию как ЛГ, так и ФСГ. Половые гормоны (андрогены, эстрогены и прогестерон) действуют на гипоталамус и гипофиз, подавляя секрецию гонадотропных гормонов по принципу отрицательной обратной связи. Предовуляторный выброс эстрогенов оказывает стимулирующее
влияние на уровне гипоталамуса и гипофиза.
Механизм действия гонадотропных гормонов. ФСГ и ЛГ связываются со
своим рецептором, сопряженным с Gs-белком, в результате активируется
аденилатциклаза, повышается концентрация цАМФ, через Gq-белок активируется протеинкиназа С и увеличивается концентрация кальция за счет активации фосфолипазы С.
Функция ЛГ и ФСГ в женском и мужском организме различна.
У мужчин ЛГ действует на клетки Лейдига, стимулируя синтез андрогенов
(тестостерона). Тестостерон обеспечивает половое влечение, развитие вто-
12
ричных половых признаков, сперматогенез. ФСГ действует на клетки Сертоли, обеспечивая созревание сперматозоидов.
У женщин ЛГ стимулирует синтез эстрадиола в яичниках, способствует
овуляции, усиливает синтез прогестерона желтым телом, усиливает действие ФСГ.
ФСГ стимулирует рост и развитие фолликула, кроме того, стимулирует
синтез эстрадиола.
При недостатке гонадотропных гормонов (связанных с мутацией генов
самих гормонов или их рецепторов) у женщин наблюдаются первичная аменорея и бесплодие, не созревают фолликулы, отсутствуют желтые тела и не
развиваются молочные железы. У мужчин уменьшен размер яичек и олигоспермия.
Препараты гонадотропных гормонов получают из мочи женщин.
В медицинской практике применяют препарат из мочи беременных
женщин, аналогичный действию лютеинизирующего гормона – гонадотропин хорионический.
Из мочи женщин в менопаузе получают гонадотропин менопаузный (менотропины), содержащий фолликулостимулирующий и лютеинизирующий гормоны. Применяют фоллитропин - препарат фолликулостимулирующего гормона.
Применение препаратов гонадотропных гормонов
1. У женщин при ослаблении функции половых желез гипоталамогипофизарного происхождения, при бесплодии, при угрожающем и
привычном выкидыше, дисфункциональных маточных кровотечениях, при искусственном оплодотворении.
2. У мужчин при ослаблении функции половых желез гипоталамогипофизарного происхождения, при гипогонадотропном гипогонадизме, крипторхизме, задержке полового развития, нарушении
сперматогенеза.
Гонадотропин хорионический вводят внутримышечно при гипофизарном
нанизме у детей по 500 – 1000 ЕД 1 – 2 раза в неделю в течение 1 – 2 месяцев повторными курсами; при крипторхизме в возрасте до 10 лет – по 500 –
1000 ЕД, от 10 до 14 лет – по 1500 ЕД 2 раза в неделю в течение 4 – 6 недель
повторными курсами. Форма выпуска гонадотропина хорионического:
лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах и
ампулах по 500, 1500 ЕД в комплекте с растворителем.
Менотропины ( синоним - гонадотропин менопаузный) содержат ФСГ и
ЛГ в соотношении 1:1, вводят внутримышечно женщинам при бесплодии,
13
обусловленном гипоталамо-гипофизарными нарушениями, мужчинам – для
стимуляции сперматогенеза по 75 – 150 МЕ в сутки. Форма выпуска:
лиофилизированный порошок для инъекционных растворов во флаконах по
75 ЕД (гонадотропин менопаузный) и в ампулах по 75 и 150 МЕ фолликулостимулирующего гормона и по 35, 70, 75 и 150 МЕ лютеинизирующего гормона.
Фоллитропин вводят внутривенно и подкожно женщинам при бесплодии
по 75 – 150 МЕ в день. Форма выпуска: лиофилизированный порошок для
инъекционных растворов в ампулах по 75 и 150 МЕ в комплекте с растворителем.
ТТГ (тиреотропный гормон) – гликопротеид
ТТГ секретируется тиреотропными клетками аденогипофиза. Тиролиберин
стимулирует как синтез, так и высвобождение ТТГ из секреторных гранул.
Соматостатин, дофамин и экзогенные глюкокортикоиды подавляют секрецию ТТГ, стимулированную тиролиберином.
При участии ТТГ гипофиза стимулируются все стадии синтеза и секреции
тиреоидных гормонов Т4 и Т3 щитовидной железой.
1. Поглощение иодида щитовидной железой за счет стимуляции переноса иодида.
2. Окисление иодида.
3. Иодирование тирозина и синтез иодтиронинов.
4. Эндоцитоз и протеолиз тиреоглобулина, освобождение гормонов за
счет активации лизосомальных эндопептидаз.
5. Увеличивается васкуляризация железы, наблюдаются гипертрофия и
гиперплазия эпителия фолликулов.
Эти изменения опосредованы рецептором ТТГ на мембране тироцитов.
Рецептор ТТГ относится к рецепторам, сопряженным G-белками. При связывании ТТГ с рецептором происходит активация аденилатциклазы и возрастает уровень внутриклеточного цАМФ, активируется фосфолипаза С,
возрастает внутриклеточная концентрация кальция и активируется протеинкиназа С. При недостатке йода синтез тиреоидных гормонов снижается, в
ответ возрастает секреция ТТГ и происходит гиперплазия щитовидной железы. Увеличение размеров и активности щитовидной железы ведет к более
эффективному извлечению йодида из крови, что обеспечивает синтез достаточного количества гормонов при легком и умеренном дефиците йода. При
более тяжелом дефиците у взрослых развивается гопотиреоз, а у детей –
кретинизм.
14
В медицинской практике применяют рифатироин (тиролиберин - один из
основных рилизинг-факторов гипоталамуса, который способствует высвобождению тиреотропного гормона гипофиза) как средство диагностики гипофизарной недостаточности у больных с гипотиреоидными состояниями.
Вводят внутривенно струйно однократно взрослым в дозе 0,2 мг, детям – 1 мкг\кг. До и через 15, 30 и 120 мин после введения определяют содержание тиреотропного гормона в крови.
Форма выпуска: лиофилизированный порошок для инъекционных
растворов в ампулах по 0,0002 и 0,0005 г (0,2 и 0,5 мг). Перед применением
разводят из расчета 0,5 мг в 2 мл стерильной воды для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида.
АКТГ (адренокортикотропный гормон)
АКТГ секретируется кортикотропными клетками аденогипофиза, на которые, в свою очередь, действует кортиколиберин, вырабатываемый нейронами гипоталамуса. Кортиколиберин, воздействуя на гипофиз, связывается с
мембранными рецепторами кортикотропных клеток, это приводит к активации аденилатциклазы и повышению внутриклеточного уровня цАМФ, что
сопровождается активацией синтеза и секреции АКТГ. АКТГ действует на
кору надпочечников, стимулируя секрецию глюкокортикоидов, минералокортикоидов и слабых андрогенов. Наиболее выраженное влияние АКТГ
оказывает не секрецию глюкокортикоидов и слабых андрогенов, секреция
минералокортикоидов регулируется в основном ангиотензином II и внеклеточным калием. Гипоталамус, гипофиз и кора надпочечников составляют
так называемую гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, обеспечивающую поддержание нужного уровня глюкокортикоидов. Секреция
этих гормонов зависит от трех факторов: 1) циркадианного ритма, 2) действия глюкокортикоидов по механизму отрицательной обратной связи, 3)
стресса. Циркадианный ритм задается соответствующими нервными центрами и синхронизируется с циклом сон – бодрствование: наибольшая концентрация АКТГ достигается в ранние утренние часы, и концентрация глюкокортикоидов также наиболее высокая утром. Регуляция по принципу отрицательной обратной связи осуществляется за счет торможения глюкокортикоидами нейронов, секретирующих кортиколиберин, а также непосредственного действия на кортикотропные клетки гипофиза.
В медицинской практике применяют препарат кортикотропин (синонимы:
адренокортикотропный гормон, АКТГ), полученный из гипофизов крупного
рогатого скоты, свиней и овец. Кортикотропин оказывает антиаллергиче-
15
ское, противовоспалительное и иммунодепрессивное действие. Ранее широко применялся для лечения ревматизма, полиартрита, бронхиальной астмы,
лимфобластного лейкоза и других заболеваний. В настоящее время при данных заболеваниях используют глюкокортикоидные препараты. Кортикотропин в основном применяют как диагностическое средство, для профилактики «синдрома отмены» при длительном лечении глюкокортикоидами, для
лечения рассеянного склероза.
Кортикотропин вводят внутримышечно с лечебной целью по 2 – 5 ЕД детям в зависимости от возраста 3 – 4 раза в сутки. Выпускается кортикотропин по 10, 20, 30 и 40 ЕД лиофилизированного стерильного порошка в герметически укупоренных флаконах. Растворяют перед употреблением в изотоническом растворе натрия хлорида.
б) Гормоны и гормональные препараты нейрогипофиза
АДГ (антидиуретический гормон, вазопрессин)
АДГ (нонапептид) секретируется нейрогипофизом при повышении осмоляльности плазмы, при нарушениях гемодинамики (гиповолемии, выраженной артериальной гипотонии). Поддержание постоянства осмоляльности
плазмы очень важно для организма и осуществляется тонкими механизмами, регулирующими потребление воды и ее выделение почками, то есть
водный баланс. АДГ играет ведущую роль в поддержании осмоляльности
плазмы. Основной мишенью АДГ являются собирательные трубочки почек.
Он повышает проницаемость мембран для воды, облегчая ее пассивный
транспорт по осмотическому градиенту.
АДГ синтезируется в нейронах, тела которых локализованы в супраоптическом и паравентрикулярном ядрах гипоталамуса. Аксоны этих клеток заканчиваются в нейрогипофизе.
Механизм действия и физиологические эффекты АДГ
АДГ действует через два типа рецепторов V1 и V2, сопряженных с G - белками (рисунок 4).
Стимуляция V1 рецепторов приводит к активации фосфолипазы D, фосфолипазы А2 , образованию арахидоновой кислоты, простагландинов. Стимуляция V1 рецепторов вызывает сужение сосудов, усиливает гликогенолиз,
агрегацию тромбоцитов и секрецию АКТГ.
Стимуляция V2 рецепторов, расположенных на базальной мембране собирательных трубочек почек, сопряженных с Gs-белками, приводит к увеличе-
16
нию внутриклеточного уровня цАМФ, что активирует протеинкиназу А.
АДГ
V2
Gs
Базолатеральная мембрана
Аденилатциклаза
Главная клетка
собирательной трубочки
АТФ
цАМФ
Неактивированная
протеинкиназа А
Активированная
протеинкиназа А
Белки
Аквапарин -2 – белок
водных каналов
ВВА – внутриклеточные
везикулы, содержащие
аквапарин -2
ВВА
Фосфорилированные
белки
+
Апикальная мембрана
H2O
Рисунок 4. V2 – рецептор и его системы вторых посредников.
Протеинкиназа А фосфорилирует белок водных каналов - аквапорин-2,
посредством которого вода проходит через клеточную мембрану. Это приводит к повышению содержания аквапорина-2 в апикальной мембране, что
многократно увеличивает проницаемость апикальной мембраны для воды.
При нарушении функции АДГ возникает несахарный диабет - заболевание
при котором снижается реабсорбция воды. Это может быть следствием
нарушения секреции АДГ нейрогипофизом (центральный несахарный диабет) или нарушением чувствительности почек к АДГ (нефрогенный несахарный диабет). Причиной центрального несахарного диабета могут быть
черепно-мозговые травмы, нейрохирургические операции, опухоли гипоталамуса и гипофиза, ишемия ЦНС, нейроинфекции. Существует также
наследственная форма центрального несахарного диабета. Нефрогенный
несахарный диабет бывает наследственным и приобретенным (при гиперкальциемии, гипокалиемии, после устранения обструкции мочевых путей,
при приеме лития).
17
Препараты АДГ
Десмопрессин - синтетический аналог АДГ. Оказывает антидиуретическое
действие, увеличивает уровень фактора VIII свертывания крови. Применяется препарат внутрь, интраназально, внутримышечно или подкожно. При
несахарном диабете детям назначают интраназально по 0,005 – 0,02 мг;
внутримышечно или подкожно по 0,0004 мг. При ночном энурезе применяют внутрь по 0,2 мг или интраназально 0,02 – 0,04 мг на ночь. Выпускается
десмопрессин в следующих лекарственных формах: 0,01% раствор для интраназального введения во флаконах по 5 мл с пробками-капельницами;
таблетки по 0,1 и 0,2 мг; 0,0004% раствор для инъекций в ампулах по 1 мл.
Применение десмопрессина:
1. При несахарном диабете
2. При детском ночном энурезе
3. Гемофилии А
4. Болезни фон Виллебранда (кроме типов IIa, IIb, III)
5. При кровотечениях
Возможны побочные эффекты: головная боль, тошнота, рвота, задержка
жидкости, повышение артериального давления, аллергические реакции.
Окситоцин
Окситоцин (пептидный гормон) образуется в нейронах паравентрикулярного и супраоптического ядер и секретируется из нервных окончаний в нейрогипофизе. Увеличение секреции отмечается в период родов. Эстрадиол стимулирует секрецию окситоцина. Прогестерон подавляет действие окситоцина.
Механизм действия и физиологические эффекты окситоцина
Окситоцин связывается с рецептором, сопряженным с G-белком, активируется фосфолипаза С, что ведет к высвобождению кальция из внутриклеточного депо, деполяризации мембраны и открытию потенциалзависимых
кальциевых каналов.
Окситоцин стимулирует силу и частоту сокращений матки. Наибольшая
чувствительность матки к окситоцину наблюдается в последние 9 недель
беременности и, особенно, к началу родов (плотность окситоциновых рецепторов на клетках миометрия к началу родов в 30 раз выше, чем на ранних сроках беременности). Введением окситоцина можно вызвать начало и
18
усиление регулярных схваток, но в начале беременности для этого требуются намного большие дозы.
Окситоцин усиливает секрецию молока.
Несколько повышает артериальное давление, оказывает слабое антидиуретическое действие.
Применение окситоцина
1. Для родовозбуждения и стимуляции родовой деятельности.
2. В послеродовый период для сокращения матки.
3. Для остановки послеродовых кровотечений.
4. Для стимуляции лактации.
Окситоцин получают синтетическим путем, раствор вводят внутривенно,
внутривенно капельно, внутримышечно. Форма выпуска: раствор для инъекций в ампулах по 1 мл (5 и 10 МЕ) и 2 мл (2 МЕ).
2.Тиреоидные гормоны и средства, применяемые
при заболеваниях щитовидной железы
Йодсодержащие тиреоидные гормоны и их препараты
Щитовидная железа секретирует два типа совершенно разных гормонов. Вопервых, тиреоидные гормоны, содержащие йод - Т4 (тетрайодтиронин, тироксин) и Т3 (трийодтиронин). Во-вторых – это кальцитонин, секретируемый
парафолликулярными клетками.
Тиреоидные гормоны, содержащие йод, выполняют две важные функции:
- в растущем организме необходимы для нормального развития, особенно
ЦНС,
- у взрослых регулируют метаболизм, действуя почти на все органы и ткани.
Уровень тиреоидных гормонов в плазме крови регулируется аденогипофизом при помощи ТТГ с участием механизмов отрицательной обратной связи.
Заболевания щитовидной железы достаточно распространены. Они могут
проявляться в виде изменения размеров и формы железы (нетоксический
зоб, доброкачественные и злокачественные опухоли) или нарушения ее секреторной функции (тиреотоксикоз, гипотиреоз).
Синтез тиреоидных гормонов. Синтез достаточно сложен, тиреоидные
гормоны синтезируются и хранятся в виде аминокислотных остатков в составе тиреоглобулина – белка, составляющего основу коллоида фолликулов
щитовидной железы.
Синтез, хранение, секрецию и взаимопревращение тиреоидных гормонов можно разделить на 5 этапов:
19
1) поглощение йодида щитовидной железой,
2) окисление йодида и йодирование тирозиновых остатков тиреоглобулина,
3) конденсация остатков йодтирозина с образование йодтиронинов,
4) расщепление тиреоглобулина и освобождение в кровь Т4 и Т3,
5) превращение Т4 в Т3.
1.Поглощение йодида. Йод, поступающий с пищей, попадает в кровь в виде
йодида, щитовидная железа активно захватывает его с помощью специфического мембранного белка - переносчика Na+ - I-. В результате концентрация
йодида в железе в 20-50 раз выше, чем в плазме. ТТГ стимулирует перенос
йодида, кроме того, этот механизм контролируется саморегуляцией - низкие
запасы йода в железе увеличивают его захват, а введение йодида оказывает
противоположное действие.
2.Окисление и йодирование. Окисление йодида до его активной формы катализируется гемсодержащим ферментом йодидпероксидазой, использующей перекись водорода в качестве окислителя. Указанный фермент йодирует остатки тирозина (с образованием монойодтирозина и дийодтирозина) в
молекуле тиреоглобулина. ТТГ стимулирует йодирование тиреоглобулина
за счет увеличения продукции перекиси водорода.
3.Образование Т4 и Т3 из йодтирозинов. Следующий этап синтеза – конденсация двух дийодтирозинов с образованием Т4, или конденсация дийодтирозина и монойодтирозина с образованием Т3 . Скорость синтеза зависит
от уровня ТТГ.
4.Секреция тиреоидных гормонов. Поскольку Т4 и Т3 образуются и запасаются в составе тиреоглобулина, то протеолиз - важная часть секреции
этих гормонов. Лизосомальные протеазы вызывают распад тиреоглобулина
до составляющих его аминокислот, высвобождающиеся гормоны покидают
клетку через базальную мембрану и попадают в кровоток. ТТГ усиливает
распад тиреоглобулина за счет активации некоторых лизосомальных цистеиновых эндопептидаз.
5.Превращение Т4 в Т3 в периферических тканях. Более 80% Т3 образуется
в результате дейодирования Т4 в периферических тканях, главным образом,
в печени при участии фермента 5 – дейодиназы. От Т4 отщепляется атом
йода и образуется более активный Т3.
Действие тиреоидных гормонов. По современным представлениям, Т3 связывается с внутриклеточными рецепторами, влияет на экспрессию генов и
синтез белков.
Влияние на рост и развитие организма. Тиреоидные гормоны играют
очень важную роль в развитии головного мозга. В период наиболее активно-
20
го развития нервной системы (от рождения до полугода) отсутствие тиреоидных гормонов приводит к необратимой умственной отсталости (кретинизму), сопровождающейся множественными морфологическими отклонениями в строении головного мозга. Введение тиреоидных гормонов в первые две недели жизни позволяет предотвратить эти нарушения. Тиреоидные
гормоны необходимы также для нормального роста и развития других тканей. Хотя врожденный гипотиреоз можно выявить уже при рождении, диагноз часто устанавливается только в возрасте 3 – 5 месяцев. При отсутствии
лечения это дети маленького роста, с короткими конечностями, умственно
отсталые, пассивные, апатичные. Кожа желтоватая, сухая, холодная, пульс
редкий, роднички закрываются поздно, задерживается прорезывание зубов,
аппетит снижен, нередко страдают запорами.
Основной обмен. Тиреоидные гормоны увеличивают потребление кислорода. Обмен повышается в сердечной и скелетных мышцах, печени и почках.
Одно время ошибочно полагали, что повышение теплопродукции связано с
разобщением окисления и фосфорилирования в митохондриях. Тиреоидные
гормоны вызывают сложный ответ, активируя липогенез, за счет чего увеличивается потребление энергии, одновременно с этим стимулируется липолиз, в результате чего возрастает теплопродукция.
Сердечно-сосудистая система. Нарушение функции сердечно-сосудистой
системы – характерный симптом заболеваний щитовидной железы. При тиреотоксикозе появляется тахикардия, увеличивается ударный объем, возрастает сердечный индекс, развивается гипертрофия миокарда, повышается
пульсовое давление. При гипотиреозе характерны брадикардия, снижение
сердечного индекса, перикардиальный выпот, снижение пульсового давления и увеличение среднего АД. Тиреоидные гормоны непосредственно влияют на экспрессию генов тяжелых цепей миозина (повышают синтез αцепей и снижают синтез β-цепей) в кардиомиоцитах. Кроме того, тиреоидные гормоны активируют транскрипцию гена, кодирующего Ca 2+ -АТФазу
саркоплазматического ретикулума, которая играет важную роль в регуляции
сокращения и расслабления сердечной мышцы.
Метаболизм. Тиреоидные гормоны стимулируют преобразование холестерина в жирные кислоты, поэтому гиперхолестеринемия – характерный
симптом гипотиреоза. Тиреоидные гормоны увеличивают захват ЛПНП гепатоцитами, а при гипотиреозе снижается плотность рецепторов ЛПНП на
гепатоцитах, что служит важным фактором , определяющим концентрацию
холестерина в плазме. Тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность
жировой ткани к катехоламинам, стимулирующим липолиз. При тиреотоксикозе отмечается повышение уровня свободных жирных кислот в плазме.
21
Тиреотоксикоз сопровождается инсулинорезистентностью, что проявляется
истощением запасов гликогена и усилением глюконеогенеза.
Гипотиреоз - наиболее распространенное нарушение функции щитовидной
железы. Тяжелая форма гипотиреоза называется микседемой. Причина гипотиреоза – дефицит йода, а в районах с достаточным содержанием йода в
воде и пище – хронический лимфоцитарный тиреоидит. В этом случае в
крови в большом количестве циркулируют аутоантитела к йодидпероксидазе. Недостаток гормона в раннем возрасте ведет к задержке роста, соматическим нарушениям и олигофрении (кретинизму).
Препараты тиреоидных гормонов. Основные показания к применению
препаратов тиреоидных гормонов – это заместительная терапия при гипотиреозе (в том числе при кретинизме) и подавление секреции ТТГ при нетоксическом зобе или после лечения рака щитовидной железы. Для заместительной терапии используют натриевые соли синтетических тиреоидных
гормонов.
Применение препаратов тиреоидных гормонов:
1. При гипотиреозе
2. Гипотиреоидной коме
3. Аутоиммунном тиреоидите
4. Микседеме
5. Кретинизме
Левотироксин натрия(натриевая соль L-тироксина) и трийодтиронин
(лиотиронин – натривая соль L-трийодтиронина). Трийодтиронин более
эффективен, чем L-тироксин, и действует быстрее (через 4 – 5 часов). Его
чаще применяют в тех случаях, когда необходим быстрый эффект (гипотиреоидная кома). Для длительной заместительной терапии используют левотироксин.
Левотироксин натрия применяют детям по 0,0125 – 0,15 мг в сутки. Препарат выпускается в таблетках по 0,025; 0,05; 0,1 и 0,15 мг.
Трийодтиронин применяют детям с гипотиреозом и микседемой по 5 –10
мкг в сутки. Препарат выпускается в таблетках по 20 и 50 мкг.
Средства, подавляющие функцию щитовидной железы
Тиреотоксикоз. Синдром, вызванный повышением уровня свободных тиреоидных гормонов в крови. Диффузный токсический зоб – самая частая
причина тиреотоксикоза. В основе клинических проявлений тиреотоксикоза
лежат повышение теплопродукции, психомоторное возбуждение и повышение активности симпатической нервной системы. Кожа влажная, теплая,
22
мышечная сила снижена, характерна дрожь; сердечные сокращения частые,
сильные; основной обмен ускорен, аппетит повышен, похудание, бессонница. У пожилых - стенокардия, аритмии, остеопороз. При тиреотоксикозе используют средства, подавляющие функцию щитовидной железы.
Лекарственные средства, подавляющие функцию щитовидной железы, делятся на 4 группы: 1) антитиреоидные средства, непосредственно
нарушающие синтез тиреоидных гормонов (мерказолил), 2) ионные ингибиторы, блокирующие котранспорт Na+ и I ˉ(перхлорат калия) , 3) йодит, в высоких концентрациях подавляющий секрецию тиреоидных гормонов и способный подавлять их синтез (йодистый калий), 4)¹³¹I,повреждающий железу
за счет ионизирующего излучения.
Мерказолил – синтетический антитиреоидный препарат. Нарушает синтез
гормонов тироксина и трийодтиронина, блокируя йодирование тирозиновых
остатков тиреоглобулина и препятствуя конденсации йодтирозинов с образованием йодтиронинов. Предполагается, что препарат ингибирует йодидпероксидазу. Применяют при диффузном токсическом зобе (при легкой,
средней и тяжелой формах). Детям назначают по 0,01 – 0,15 г в сутки (в 3
приема); после наступления ремиссии суточную дозу уменьшают до минимальной поддерживающей дозы (0,2 мг/кг 1 раз в день, через день, 1 раз в 3
дня) до наступления стойкого терапевтического эффекта. Применяют также
для подготовки к операции. Выпускается мерказолил в таблетках 0,005 г.
При применении мерказолила возможны осложнения: лейкопения, тромбоцитопения, диспептические явления (тошнота, рвота), кожные аллергические реакции, нарушение функции печени, зобогенный эффект.
Перхлорат калия. Перхлорат (ClO4ˉ ) конкурирует с йодидом за переносчик Na+ - I ˉ , нарушая поглощение йодида щитовидной железой. Применяется преимущественно при легких и средних формах токсического зоба. Лечебная доза составляет 0,5 – 1 г в сутки. Форма выпуска перхлората калия –
порошок. При применении возможны лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз, апластическая анемия.
Йодистый калий. Подавляет синтез и высвобождение тиреотропного гормона гипофиза (через механизм обратной связи), что приводит к остановке
роста зоба. Применяют при эндемическом зобе. Для профилактики эндемического зоба назначают детям до 12 лет в дозе 0,05 – 0,1 мг в сутки, подросткам – по 0,1 – 0,2 мг в день в течение нескольких лет. Для лечения зоба
назначают детям до 12 лет в дозе 0,1 – 0,2 мг в сутки, подросткам – до 0,3 –
0,5 мг в сутки в течение 6 – 12 и более месяцев. Форма выпуска: таблетки
по 0,04 мг; 0,1мг, 0,2 мг и 0,5 мг.
23
Способен препятствовать накоплению радиоактивного йода в щитовидной
железе и обеспечивать ее защиту от действия радиации.
Радиоактивный йод. Применяют радиоактивный изотоп йода - ¹³¹I, при
распаде которого образуются β-частицы, повреждающие клетки паренхимы
щитовидной железы, не влияя при этом на окружающие ткани. Применяют
для лечения тиреотоксикоза и диагностики заболеваний щитовидной железы. ¹³¹I почти не применяют у детей. Основным противопоказанием к применению ¹³¹I является беременность, так как щитовидная железа плода поглощает ¹³¹I, и ионизирующее излучение повреждает ткани плода.
В. Гормоны и гормональные препараты, регулирующие
фосфорно-кальциевый обмен
Гормональный препарат щитовидной железы, регулирующий
фосфорно-кальциевый обмен
Кальцитонин вырабатывается парафолликулярными клетками щитовидной, вилочковой и паращитовидной желез. Кальцитонин участвует в
регуляции обмена кальция и фосфатов в организме совместно с паратгормоном и холекальциферолом (витамин D3). В медицинской практике используется в виде препарата кальцитрина, получаемого из щитовидной железы
свиней.
Механизм действия кальцитрина
- Снижает выход кальция из костей и усиливает фиксацию кальция и фосфора в костях
- Подавляет активность остеокластов и стимулирует образование и активность остеобластов
- Угнетает остеолиз, снижая повышенное содержание кальция в сыворотке
крови (до нормы)
- Снижает реабсорбцию кальция, фосфора и натрия в почечных канальцах.
Применяют кальцитрин
- при несовершенном остеогенезе
- климактерическом, стероидном, паратиреоидном остеопорозе
- замедленном сращении переломов
- травматическом и лучевом остеомиелите
- при гипервитаминозе витамина D.
24
Вводят препарат внутримышечно или подкожно 1 раз в день по 1 ЕД в течение месяца с перерывом каждый 7-й день. При системных поражениях скелета средней тяжести назначают по 1 - 2 – 3 ЕД в день. Выпускается кальцитрин в виде стерильного лиофилизированного порошка по 10 и 15 ЕД в
герметически укупоренных флаконах.
Гормоны и гормональные препараты паращитовидных желез
Паратгормон. Препарат паратиреоидин
Механизм действия паратиреоидина
Участвует в регуляции кальциевого и фосфорного обмена.
- Повышает содержание Са++ в крови за счет усиления всасывания в желудочно-кишечном тракте, выхода Са++ из костей, усиления реабсорбции Са++
в почечных канальцах.
- Уменьшает содержание фосфора в крови за счет уменьшения реабсорбции
форфора в почечных канальцах.
Применение паратиреоидина
1.При гипокальциемии, связанной с недостаточностью паращитовидных
желез.
2.При тетании и спазмофилии.
Паратиреоидин для инъекций получают из околощитовидных желез
крупного рогатого скота.
Вводят подкожно или внутримышечно через каждые 2 – 3 часа до полного
прекращения судорог. Детям до 1 года по 0,25 – 0,5 мл, 2 – 5 лет по 0,5 – 1,5
мл, 6 – 12 лет по 1,5 – 2 мл. Одновременно внутрь дают по 1 столовой или
десертной ложке 5 – 6 раз в день 5% раствор кальция хлорида и внутривенно вводят 5 – 10 мл 10% раствора кальция хлорида. Выпускается паратиреоидин в ампулах по 1 мл.
При передозировке развиваются гиперкальциноз, слабость, понос, рвота.
В последнее время для профилактики и лечения заболеваний, связанных с
гипопаратиреозом, пользуются более эффективными, избирательно действующими препаратами - дигидротахистеролом и др.
4. Инсулин и пероральные сахаропонижающие средства
Гормональные препараты поджелудочной железы
Инсулин, белок, синтезируемый β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Открытие инсулина в 1921 году дало средство для лече-
25
ния инсулинозависимого сахарного диабета (сахарный диабет типа I), сопровождающегося гипергликемией, гликозурией, нарушением метаболизма
липидов, углеводов и белков и высоким риском осложнений, связанных с
поражением сосудов.
Препараты инсулина представляют собой экстракты из поджелудочной железы крупного рогатого скота и свиней. Используют препараты короткого
действия: инсулин для инъекций, суинсулин, моносуинсулин. Действие
начинается через 15-20 мин после инъекции и продолжается 6 – 8 часов.
Вводят подкожно, внутримышечно, внутривенно. Кроме препаратов короткого действия, применяют препараты пролонгированного действия, которые
включают препараты средней продолжительности действия (действие начинается через 1,5 – 2 часа после инъекции и продолжается 18 – 20 часов) и
препараты продолжительного действия (действие начинается через 4 – 8
часов после инъекции и продолжается 20 – 30 часов): суспензия цинк- инсулина для инъекций, суспензия инсулин-протамина для инъекций, инсулин - семилонг суспензия, инсулин - ультралонг суспензия. Вводят
препараты пролонгированного действия только подкожно или внутримышечно.
В настоящее время в нашей стране применяют ряд зарубежных препаратов
инсулина, большинство из которых генно-инженерные, полностью соответствующие инсулину человека.
Дозы препаратов подбираются индивидуально с учетом уровня глюкозы в
крови, гликозурии, ацетонурии и уровня триглицеридов.
Формы выпуска
Инсулин для инъекций - флаконы по 5 мл с активностью 40 ЕД в 1 мл
Астрапид МК - флаконы по 10 мл с активностью 40 ЕД в 1 мл
Моносуинсулин - флаконы по 5 мл с активностью 40 ЕД инсулина в 1 мл
(содержит кристаллический свиной инсулин)
Суспензия цинк - инсулина для инъекций - флаконы по 5 мл с активностью 40 ЕД инсулина в 1 мл и 80 – 100 мкг цинка
Суспензия инсулин - протамина для инъекций - флаконы по 5 мл с активностью 40 ЕД инсулина в 1 мл суспензии (состоит из кристаллического
инсулина, протамина сульфата и натрия фосфата двузамещенного)
Инсулин - семилонг суспензия - флаконы по 5 мл с активностью 40 ЕД в 1
мл
Инсулин - ультралонг суспензия - флаконы по 5 мл с активностью 40 ЕД в
1 мл (содержит кристаллический инсулин крупного рогатого скота в комплексе с цинком).
Механизм действия инсулина
26
Инсулин обладает целым спектром биологических эффектов. Его главными
мишенями служат печень, мышцы и жировая ткань, играющие ведущую
роль в обмене глюкозы, но он также влияет на многие другие ткани (рисунок 5). Инсулин ответственен за транспорт, метаболизм и накопление клетками питательных веществ: он стимулирует анаболические процессы (утилизацию и накопление глюкозы, аминокислот и жирных кислот) и тормозит
катаболические процессы ( распад гликогена, белков и жиров).
Регуляция транспорта глюкозы
Важнейший физиологический эффект инсулина - стимуляция транспорта глюкозы в мышцах и жировой ткани. Глюкоза проникает в клетки путем облегченной диффузии, которая опосредуется специальными белками –
переносчиками глюкозы. Инсулин обеспечивает энергозависимое перемещение внутриклеточных везикул, содержащих белки, к клеточной мембране.
Регуляция метаболизма глюкозы
Облегченная диффузия глюкозы в клетки по градиенту концентрации завершается фосфорилированием глюкозы с образованием глюкозо-6фосфата, при участии фермента гексокиназы. Инсулин активирует гексокиназу.
Глюкозо-6-фосфат является общим субстратом для двух метаболических путей. Во-первых, он включается в гликолиз, в результате которого
образуется АТФ. Во-вторых, глюкозо-6-фосфат может превращаться в глюкозо-1-фосфат, из которого синтезируется гликоген. Инсулин стимулирует
накопление гликогена, активируя гликогенсинтетазу (увеличение гликогенеза) и ингибируя фосфорилазу (уменьшение гликогенолиза).
Влияние на белковый обмен
Инсулин способствует синтезу белка из аминокислот в мышцах.
Инсулин подавляет распад белка, а также превращение аминокислот в глюкозу (глюконеогенез).
Влияние на обмен жиров
Инсулин увеличивает превращение глюкозы в триглицериды и накопление
их в жировой ткани.
Инсулин подавляет распад триглицеридов.
Уменьшает образование кетоновых и ацетоновых тел.
27
ИНСУЛИН
Жирные
кислоты
Глюкоза
Аминокислоты
Триглицериды
Гликоген
Белок
Жировая
ткань
Печень
Мышцы
Жирные
кислоты
Стимуляция инсулином
Усиление после еды
Подавление инсулином
Усиление при голодании
и сахарном диабете
Рис.5 Действие инсулина. Инсулин способствует превращению глюкозы в
гликоген и отложению его в печени. Инсулин увеличивает превращение
глюкозы в триглицериды и накопление их в жировой ткани. Инсулин способствует синтезу белка из аминокислот в мышцах. Инсулин стимулирует
утилизацию глюкозы в мышцах, что приводит к высвобождению энергии.
Инсулин подавляет распад триглицеридов, гликогена и белка, а также превращение аминокислот в глюкозу (глюконеогенез).
Применение препаратов инсулина
1. При инсулинозависимом сахарном диабете
2.При диабетической коме (препараты короткого действия)
3. При гипотрофиях.
При передозировке инсулина может возникнуть гипогликемическая кома с
потерей сознания судорогами и падением сердечной деятельности. При
начальных симптомах гипогликемии (потливости, чувстве голода, бледности, дрожи) больному нужно дать сахар через рот, а при более тяжелых проявлениях ввести глюкозу внутривенно.
Синтетические противодиабетические средства
28
Синтетическим путем получены препараты, оказывающие сахаропонижающее действие при пероральном приеме. Эти препараты в основном используются при лечении диабета II типа (инсулинонезависимого). По химической структуре пероральные противодиабетические средства делят на две
группы: производные сульфанилмочевины и бигуаниды.
Производные сульфанилмочевины.
Глибенкламид (препарат второго поколения), перепараты первого поколения бутамид, цикламид, хлорцикламид исключены из Государственного реестра лекарственных средств Минздрава России.
Механизм действия глибенкламида
- Активирует β-клетки поджелудочной железы (блокирует АТФ зависимые
К+ каналы, возникает деполяризация, открываются Са++ каналы, Са++ входит в клетку и способствует выходу инсулина).
- Понижает активность инсулиназы.
Применение
Для лечения сахарного диабета II типа. Обычно назначают больным диабетом в возрасте старше 35 лет без кетоацидоза, упадка питания, осложнений
или сопутствующих заболеваний. Лечение больных моложе 35 лет, в том
числе детей и юношей, только при легких формах сахарного диабета, контролируемых диетой.
Форма выпуска: таблетки по 0,005 г
Осложнения. Диспептические явления. Нарушение функции печени. Аллергические реакции. Гипогликемия. Редко - тромбоцитопения.
Производные бигуанидов
Метформин
Механизм действия
Влияние метформина на углеводный обмен обусловлено несколькими механизмами.
Первый механизм – повышение чувствительности периферических
тканей к инсулину (поперечнополосатая мускулатура, жировая ткань), это
связано с потенцирующим влиянием препарата на рецепторные звенья
транспорта инсулина внутрь клетки (нормализуется активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и улучшается транспорт глюкозы белкамипереносчиками).
29
Второй механизм – снижение гиперпродукции глюкозы печенью за
счет торможения глюконеогенеза, уменьшения окисления свободных жирных кислот и липидов. Это связано с повышением чувствительности гепатоцитов к инсулину и подавлением ключевых ферментов глюконеогенеза
(пируват карбоксилазы и фосфоенолпируват карбоксикиназы).
Третий механизм – замедление всасывания глюкозы в кишечнике и
повышение ее утилизации клетками слизистой оболочки кишечника, в результате сглаживаются пики гипергликемии после приема пищи.
Применение. Для лечения сахарного диабета II типа.
Форма выпуска: таблетки по 0,25; 0,5 г
Осложнения. Тромбоцитопения. Диспептические явления. Лактоацидоз.
Метформин не стимулирует секрецию инсулина, поэтому его прием не повышает риск гипогликемии.
5. Гормональные препараты коры надпочечников
Кора надпочечников продуцирует три группы гормонов: минералокортикоиды (в большей степени влияющие на водно-солевой обмен), глюкокортикоиды (преимущественно влияют на углеводный и белковый обмен и в значительно меньшей степени - на минеральный) и половые гормоны (андрогены, эстрогены).
Минералокортикоидные препараты
Основной минералокортикоидный гормон коры надпочечников - альдостерон. В медицинской практике применяются его синтетические заменители:
дезоксикортикостерон ацетат и дезоксикортикостерон триметилацетат.
Синтетические препараты обладают свойствами естественного гормона.
Механизм действия синтетических препаратов
Влияют на водно-солевой обмен, участвуют в синтезе белка-переносчика
Na+ в дистальных канальцах и собирательных трубочках почек. Na+ реабсорбируется , поступает в сосудистое русло, вместе с ним - эквивалентное
количество воды. Масса циркулирующей крови увеличивается. Повышение
содержания натрия во внеклеточной жидкости, способствует поляризации
мембран клеток гладкой мускулатуры сосудов и повышает их реакцию на
сосудосуживающие средства. Увеличивается секреция К + в почечных канальцах.
Применение минералокортикоидов
30
1. Основным показанием для применения минералокортикоидов является возмещающая терапия при первичной надпочечниковой недостаточности (болезнь Аддиссона, которая характеризуется сгущением крови, понижением АД, угнетением деятельности сердца, гипонатриемией, гиперкалиемией, мышечной слабостью)
2. Сольтеряющая форма адреногенитального синдрома у новорожденных и грудных детей
3. Первичная гипотония с ортостатическими нарушениями
4. Миастения, общая мышечная слабость, адинамия
Дезоксикортикостерон ацетат применяют внутримышечно и сублингвально. Внутримышечно назначают при остром кризе сольтеряющей формы адреногенитального синдрома у новорожденных и грудных детей по 0,5 – 1 мл
0,5% масляного раствора 2 раза в сутки, в последующем переходят на поддерживающие дозы. При гипокортицизме применяют в виде сублингвальных таблеток ежедневно или через день.
Выпускается в следующих лекарственных формах:
Дезоксикортикостерон ацетат – ампулы по 1 мл 0,5% масляного раствора,
таблетки по 0,005 г под язык.
Дезоксикортикостерон триметилацетат вводится внутримышечно по 0,5 –
1 мл 2,5% водной суспензии 1 раз в 2 – 3 недели.
Выпускается в следующих лекарственных формах:
Дезоксикортикостерон триметилацетат - ампулы по 1 мл 2,5% суспензии.
При передозировке возникают отеки, повышение артериального давления,
остеопороз, гипокалиемия, нарушения сердечной деятельности.
Меры помощи: спиронолактон.
Глюкокортикоидные препараты
Препараты глюкокортикоидов подразделяют на естественные – гидрокортизон, кортизон и синтетические – преднизолон, дексаметазон, триамцинолон, беклометазон, флутиказон, флуметазон, синафлан. Синтетические
препараты отличаются от естественных по структуре, в связи с введением в
молекулу различных радикалов, что проявляется в особенностях фармакокинетики и эффектов. Большинство препаратов хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте и легко проникает через слизистые оболочки и кожу. Исключение составляют препараты для местного применения в виде
мази или аэрозоля. Синтетические препараты медленнее метаболизируются
31
в печени и обладают более продолжительным действием, кроме того, у них
менее выражено минералокортикоидное действие и более сильный противовоспалительный эффект.
Глюкокортикоиды влияют на углеводный, белковый и липидный обмен,
поддерживают водно-электролитный баланс и функции сердечнососудистой, иммунной, эндокринной и нервной систем, почек и скелетных
мышц. Они помогают организму противостоять стрессу. Их основные фармакологические эффекты – противовоспалительное и иммунодепрессивное
действие проявляются и в физиологических условиях.
Углеводный и белковый обмен. Глюкокортикоиды оказывают выраженное
влияние на углеводный и белковый обмен, защищая глюкозозависимые ткани (такие как головной мозг и сердце) от голодания. В печени глюкокортикоиды стимулируют глюконеогенез и накопление гликогена. В периферических тканях подавляют утилизацию глюкозы, усиливают распад белка и активируют липолиз, что дает аминокислоты и глицерин, используемые для
глюконеогенеза. В результате повышается концентрация глюкозы в крови
(гипергликемия). Уменьшение поглощения глюкозы периферическими тканями сопровождается усилением катаболизма, что приводит к атрофии
лимфоидной ткани, снижению мышечной массы, отрицательному азотистому балансу.
Липидный обмен. Два основных эффекта характерны для глюкокортикоидов – резкое перераспределение жира, наблюдаемое при гиперкортицизме, и
усиление липолитического действия других факторов (СТГ и β - адреностимуляторов) на липоциты, что приводит к повышению уровня свободных
жирных кислот. Перераспределение жира проявляется увеличением жировых отложений на шее, лице одновременно с потерей жира в конечностях.
Водно-электролитный баланс. Глюкокортикоиды также влияют на водноэлектролитный баланс за счет минералокортикоидных свойств. Помимо
действия на транспорт одновалентных ионов и воды, глюкокортикоиды
снижают содержание кальция в организме.
Сердечно-сосудистая система. Глюкокортикоиды повышают артериальное
давление, также увеличивают чувствительность сосудов к другим вазоактивным веществам.
Скелетные мышцы. Пермиссивное действие кортикостероидов необходимо для нормальной
работы скелетных мышц. Мышечная слабость и
утомляемость, возникающие при надпочечниковой недостаточности, связаны с нарушением кровообращения. Однако работа мышц страдает и при избытке глюкокортикоидов. В основе атрофии скелетных мышц при хроническом избытке глюкокортикоидов (вследствие глюкокортикоидной терапии
32
или эндогенного гиперкортицизма) лежат неизвестные механизмы. Этот
эффект получил название стероидной миопатии.
Система крови. Глюкокортикоиды снижают общее число лимфоцитов,
эозинофилов, моноцитов и базофилов в крови, тогда как число нейтрофилов
и эритроцитов возрастает.
Фармакологические эффекты глюкокортикоидных препаратов
1. Противовоспалительное действие
2. Иммунодепрессивное действие
3. Противоревматическое действие
4. Противоаллергическое действие
5. Противошоковое действие
6. Стимулируют синтез сурфактанта.
Противовоспалительная активность складывается из антиэкссудативного
и антипролиферативного действия.
Антиэкссудативное действие
1. Стабилизация мембран лизосом (ограничение выхода протеолитических
ферментов)
2. Нарушение синтеза простагландинов и лейкотриенов
3. Стабилизация мембран тучных клеток и ограничение выхода гистамина
и лейкотриенов
4. Снижение активности гиалуронидазы – накопление гиалуроновой кислоты.
Антипролиферативное действие
Угнетение фибробластов и уменьшение синтеза коллагена.
Иммунодепрессивное действие
1. Угнетение образования лимфоцитов
2. Лимфолитический эффект
3. Нарушение выработки цитокинов ( ИЛ1, ИЛ6, интерферона)
4. Антикооперативное действие – нарушение кооперации Т- и Влимфоцитов
5. Подавление фагоцитоза.
Противоаллергическое действие
Сочетание противовоспалительного и иммунодепрессивного действия.
Противошоковое действие
Усиливают работу сердца, повышают чувствительность к катехоламинам,
увеличивают МЦК, стабилизируют мембраны, уменьшают потерю жидкости.
33
Стимулируют синтез сурфактанта
Действуют на пневмоциты II типа и усиливают синтез сурфактанта.
Показания к применению глюкокортикоидов
Как средства заместительной терапии
(при адреналэктомии, болезни Аддиссона)
Как средства неспецифической терапии
1. Заболевания соединительной ткани (коллагенозы)
2. Аллергические реакции (немедленного и замедленного действия)
3. Заболевания внутренних органов (сердца, почек, печени)
4. Болезни крови (лимфолейкоз, лимфогрануломатоз и др.)
5. Трансплантационная хирургия (для предотвращения отторжения трансплантата)
6. В акушерстве (при резус-конфликте)
7. Как противошоковые средства
(травматический, кардиогенный, ожоговый, интоксикационный и др.)
8. Для детоксикации (при отравлениях и интоксикациях).
Применение глюкокортикоидов у детей
Для заместительной терапии при адреногенитальном синдроме
Интенсивная кратковременная терапия
1. Острые обструкции дыхательных путей (астматические состояния, отек
голосовых связок, круп)
2. Отек легких, мозга, шок
3. Гипертермия центрального происхождения
4. Острая гиперкальциемия
5. Острая токсикоинфекция, токсическая пневмония, тяжелый коклюш
6. При синдроме дыхательных расстройств у недоношенных (при недостатке сурфактанта).
Длительное применение глюкокортикоидов
1. При аутоиммунной гемолитической анемии, остром лейкозе
2. Ревматизм
3. Язвенный колит, нефриты, гепатит (с комой и прекоматозных состояниях), тяжелая бронхиальная астма, дерматиты
4. При гиперплазии коры надпочечников у девочек-подростков с нарушением менструаций.
Препараты глюкокортикоидов
В медицинской практике использует как естественные гормоны коры
надпочечников, так и их синтетические аналоги.
34
Гидрокортизон – является гормоном коры надпочечников, метаболит кортизона (кортизон в настоящее время используется ограниченно так как появились более эффективные, легче переносимые синтетические глюкокортикостероиды). Гидрокортизон по активности превосходит кортизон. В медицинской практике применяют гидрокортизон (свободный спирт), гидрокортизона ацетат, гидрокортизона сукцинат (гемисукцинат).
Гидрокортизона ацетат применяют внутримышечно, в полость сустава, в
конъюнктивальный мешок, на кожу мазь наносят тонким слоем. При внутрисуставном введении доза в зависимости от тяжести состояния и возраста
ребенка составляет 5 – 25 мг(0,2 – 1 мл суспензии) 1 раз в неделю.
Выпускается в следующих лекарственных формах:
Гидрокортизона ацетат – 2,5% суспензия для инъекций в ампулах по 1, 2
и 5 мл; 1% мазь в тубах; 0,5% - 1% глазная мазь в тюбиках.
Гидрокортизона гемисукцинат применяют внутримышечно или внутривенно (струйно медленно или капельно). Доза при внутривенном введении
детям до 1 года – 0,025 г, 1-5 лет – 0,05г и 6 – 12 лет – 0,1 г.
Форма выпуска гидрокортизона гемисукцината: лиофилизированный порошок для инъекционных растворов в ампулах по 0,025 и 0,1 г (25 и 100 мг).
Содержимое ампулы растворяют перед применением в 5 или 10 мл воды для
инъекций, подогретой до 35 - 37°С. Для капельного введения этот раствор
разводят в 250 – 500 мл изотонического раствора натрия хлорида.
Преднизолон - синтетический аналог гидрокортизона. Применяют внутрь и
местно. Детям назначают внутрь по 1 – 2 мг/кг в сутки. Выпускается преднизолон в таблетках по 0,001 и 0,005 г; 0,5% мазь в тубах.
Дексаметазон - синтетический аналог гидрокортизона. По активности превосходит преднизолон и кортизон, оказывает сильное противовоспалительное и антиаллергическое действие. В терапевтических дозах меньше выражены минералокортикоидные свойства. Назначают внутрь, парентерально и
местно. Детям внутрь назначают в зависимости от возраста в дозах: до 6 месяцев – 0,05 – 0,1 мг, 7 - 12 месяцев – 0,1 – 0,2 мг, 1 – 3 года – 0,3 – 0,6 мг, 4
– 6 лет – 0,7 – 0,9 мг, 7 – 14 лет – 1 – 2 мг в сутки. Выпускается дексаметазон в таблетках по 0,0005 г; 0,4% раствор для инъекций в ампулах по 1, 2 и 5
мл; 0,1% раствор (глазные капли) во флаконах капельницах; 0,1% глазная
суспензия во флаконах.
Триамцинолон по химическому строению, действию и применению близок
к дексаметазону, в некоторых случаях лучше переносится. Назначают
внутрь, внутримышечно и местно. Детям при недостаточности коры надпочечников вводят внутрь 0,117 мг/кг в день, в других случаях - 0,416 мг/кг;
внутримышечно – 0,04 г (40 мг), при необходимости повторно через 4 неде-
35
ли. Выпускается триамцинолон в таблетках по 0,002, 0,004 и 0,008 г; 1% и
4% водная суспензия для инъекций в ампулах по 1, 2 мл и флаконах по 5
мл.
Беклометазон применяют в виде ингаляций при бронхиальной астме, когда
неэффективны обычные бронходилятаторы и кромогликат натрия, используют для лечения тяжелого аллергического ринита. При бронхиальной астме
детям назначают ингаляции аэрозоля по 0,05 – 0,1 мг 2 – 4 раза в день, при
ингаляции порошка 0,1 мг 2 – 4 раза в день или 0,2 мг 2 раза в день . Максимальная суточная доза для детей до 12 лет – 0,5 мг. Препарат не оказывает
купирующего действия, эффект развивается постепенно в течение первой
недели. При применении следует учитывать вероятность системных побочных эффектов, свойственных глюкокортикостероидам.
В медицинской практике используют следующие лекарственные формы
беклометазона: дозируемый аэрозоль для ингаляций (0,05; 0,1 мг/доза), порошок для ингаляций в капсулах по 0,1 и 0,2 мг.
Синафлан оказывает выраженное местное противовоспалительное, антиаллергическое, противозудное действие. Выпускается в виде 0,025% мази и
0,025% линимента в тубах. За рубежом выпускается под названиями «Синалар», «Флуцинар», «Синодерм».
Флуметазон - препарат для местного применения. Выпускается в виде
0,02% мази и крема в тубах. Синонимы: Локакортен, Лоринден.
Флутиказон - препарат для местного применения. Назначают наружно –
при воспалитнльных и аллергических заболеваниях кожи, интраназально –
при ринитах, ингаляционно – при бронхиальной астме. Ингаляционно
назначают детям старше 4 лет по 0,05 – 0,1 мг 2 раза в день, детям старше 16
лет - по 0,1 – 1 мг. Спрей для интраназального введения применяют детям
младше 12 лет по 0,05 мг в каждый носовой ход, старше 12 лет – по 1 мг 1
раз в день. В медицинской практике используют следующие лекарственные
формы флутиказона: дозируемый аэрозоль для ингаляций (0,025; 0,05;
0,125 мг/доза); порошок для ингаляций в ротадисках (0,05; 0,1 и 0,25
мг/доза); дозируемый спрей для интраназального введения (0,05 мг/доза);
0,005% мазь и 0,05% крем в тубах.
Осложнения при применении глюкокортикоидов
1. Выпадение специфической функции коры надпочечников (адреналовая недостаточность)
2. Синдром Иценко-Кушинга
3. Поражения ЖКТ (гастрит и язва желудка)
4. Развитие стероидного диабета
36
5. Повышение свертываемости крови (тромбозы и тромбоэмболии).
6. Остеопороз
7. Нарушения со стороны ЦНС (раздражительность, нарушения сна).
Осложнения при применении у детей
1. Выпадение специфической функции коры надпочечников (адреналовая недостаточность)
2. Задержка роста
3. Стероидная миопатия
4. Остеопороз длинных трубчатых костей, позвонков, ребер
5. Повышение артериального давления
При введении в ранние сроки беременности глюкокортикоиды оказывают
тератогенное действие на плод.
6. Гормональные препараты женских половых желез
Эстрогенные препараты стероидного и нестероидного строения
Эстрогены вырабатываются в фолликулах яичников. Препараты эстрогенов
подразделяются на естественные – эстрон, эстрадиола дипропионат, этинилэстрадиол и синтетические – синэстрол и диэтилстильбэстрол.
Механизм действия эстрогенных препаратов
- Контролируют фазу пролиферации овариально-менструального цикла
- Усиливают поляризацию мембран клеток миометрия
- Повышают содержание Са++ и способствуют образованию сократительного белка (актомиозина) в миометрии
- Повышают чувствительность матки к окситоцину
- Вызывают ритмические сокращения матки.
Кроме влияния на матку, эстрогены усиливают синтез белка, фиксацию
кальция в костях, обладают антиатеросклеротическим действием.
Применение эстрогенных препаратов
- Используют в основном для возмещающей терапии при эстрогенной
недостаточности – при нарушениях менструального цикла, аменорее, функциональных маточных кровотечениях в климактерическом периоде, функциональном бесплодии
- Для стимуляции родовой деятельности при атонии матки и слабости
родовой деятельности
- При маточных кровотечениях (в больших дозах)
37
- При раке простаты у мужчин (подавление секреции гонадотропинов
аденогипофизом и антагонизм между эстрогенами и андрогенами во влиянии на предстательную железу).
Препараты естественных эстрогенов:
Эстрадиола дипропионат применяют внутримышечно. Выпускается в ампулах по 1 мл 0,1% раствор в масле. Эстрадиол входит в состав комбинированных эстроген-гестагенных препаратов.
Этинилэстрадиол применяют внутрь. Выпускается в таблетках по 0,01 и
0,05 мг.
Препараты синтетических эстрогенов:
Синэстрол вводят внутримышечно, под кожу и внутрь. Выпускается в ампулах по 1 мл 0,1% раствор в масле, в ампулах по 1 мл 2% раствор в масле
применяют только для лечения больных со злокачественными новообразованиями, в таблетках по 0,001 г.
Диэтилстильбэстрол применяют внутрь и внутримышечно. Выпускается в
таблетках по 0,025 г; 3% масляный раствор в ампулах по 1 мл применяют
только для лечения больных со злокачественными новообразованиями.
Антиэстрогенные препараты
К препаратам, обладающим антиэстрогенной активностью, относятся кломифена цитрат и тамоксифен. Они специфически связываются с эстрогеновыми рецепторами в гипоталамусе и яичниках.
Кломифена цитрат в небольших дозах усиливает секрецию гонадотропинов (фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов) и стимулирует овуляцию.
Применяют как средство, стимулирующее овуляцию при ановуляторной
дисфункции яичников, бесплодии, дисфункциональных маточных кровотечениях, дисгонадотропных формах аменореи.
У мужчин применяют при андрогенной недостаточности, олигоспермии.
Назначают подросткам мужского пола при задержке полового и физического развития.
Применяют внутрь. Форма выпуска: таблетки по 0,05 г.
Побочные эффекты: наиболее опасное осложнение – гиперстимуляция яичников, возможны тошнота, понос, головокружение, аллергические дерматозы, судороги.
Тамоксифен обладает способностью конкурентно связываться с эстрогеновыми рецепторами в органах-мишенях, препятствуя тем самым образованию
эстрогенрецепторного комплекса с эндогенным лигандом 17-β-эстрадиолом.
38
Применяют при раке молочной железы (в постменструальном периоде), раке эндометрия.
Применяют внутрь. Форма выпуска: таблетки по 0,01 и 0,02 г.
Возможны побочные эффекты: нарушения со стороны желудочнокишечного тракта, анорексия, головокружение, кожная сыпь, тромбоцитопения.
Гестагены
Гестагенами называют гормон желтого тела и его синтетические заменители. В качестве препаратов используют естественный гормон прогестерон и
синтетические препараты - оксипрогестерон и аллилэстренол.
Механизм действия гестагенных препаратов
- Вызывают гиперполяризацию мембран клеток миометрия, в результате
понижают возбудимость и сократимость миометрия, создают покой матки
- Контролируют фазу секреции овариально-менструального цикла
- Способствуют образованию желтого тела и имплантации оплодотворенной яйцеклетки
- Подавляют образование гипофизом гонадотропных гормонов и тормозят
овуляцию.
Применение гестагенных препаратов
- Назначают при аменорее, бесплодии, связанном с нарушением функции желтого тела
- При привычном и угрожающем выкидыше
- При дисфункциональных маточных кровотечениях
- При менопаузальном и предменструальном синдромах
- Используют для контрацепции.
Прогестерон применяют внутрь, внутримышечно и местно. Выпускается в
ампулах по 1 мл 0,5%; 1% и 2% масляные растворы для внутримышечных
инъекций; капсулы по 0,1 г; 1% гель в тубах.
Оксипрогестерон вводится внутримышечно 1 раз в неделю. Форма выпуска: 12,5% и 25% растворы в масле в ампулах по 1 мл.
Аллилэстренол применяют внутрь. Форма выпуска: таблетки по 0,005 г.
При применении гестагенных препаратов возможны побочные эффекты:
при внутримышечном введении – тромбоэмболия, тромбофлебит, холестатический гепатит, отеки; при приеме внутрь – диспептические явления, головокружение, головная боль, дерматит, алопеция.
Комбинацию эстрогенов и гестагенов используют в качестве гормональных противозачаточных средств. Основным механизмом их контрацеп-
39
тивного действия является способность блокировать высвобождение релизинг-факторов гипоталамуса, угнетать секрецию гипофизом гонадотропных
гормонов и тормозить овуляцию. Гормональные контрацептивы необходимо
индивидуально подбирать для каждой женщины, учитывая ее собственный
гормональный фон.
7. Гормональные препараты мужских половых желез
Андрогены и их синтетические аналоги
Препаратами мужских половых гормонов, получаемыми синтетическим путем, являются тестостерона пропионат, метилтестостерон, тестенат.
Оказывают андрогенное и анаболическое действие.
Андрогенное действие способствует:
- Половому созреванию, формированию первичных и вторичных мужских половых признаков
- Контролирует сперматогенез
- Формирует мужскую психику и сексуальность
- Поддерживает половую потенцию.
Кроме того, за счет анаболических свойств андрогены активируют синтез
белка в мышечной и костной ткани, способствуют отложению кальция в костях.
Применяются препараты андрогенов, главным образом, в качестве возмещающей терапии при половом недоразвитии у мальчиков (инфантилизме),
при функциональных нарушениях половой системы у мужчин. Используют
также при раке молочной железы и яичников у женщин (механизм связан с
торможением гонадотропной функции гипофиза).
Тестостерона пропионат вводят внутримышечно или подкожно. Форма
выпуска: 1% и 5% растворы в масле в ампулах по 1 мл.
Тестенат – комбинированный препарат, содержащий смесь раствора в масле тестостерона энантата и тестостерона пропионата, вводят внутримышечно. Форма выпуска: 10% раствор в персиковом масле в ампулах по 1 мл.
Метилтестостерон не разрушается ферментами ЖКТ, но для большего эффекта рекомендуется таблетку не проглатывать, а задерживать в полости рта
(под язык) до полного рассасывания. Детям с задержкой полового развития
и отставанием в росте назначают по 0,005 – 0,01 г в день. Форма выпуска:
таблетки по 0,005 г.
40
Антиандрогены
Ципротерон, флутамид
Конкурентно блокируют рецепторы андрогенов в тканях-мишенях и препятствуют образованию комплекса дигидротестостерона с андрогеновыми рецепторами.
Применяют при раке предстательной железы у мужчин.
Ципротерон применяют внутрь и внутримышечно, выпускается в таблетках
по 0,01 и 0,05 г; 10% раствор в масле в ампулах по 3 мл.
Флутамид применяют внутрь, выпускается в таблетках по 0,05 и 0,1 г.
8. Анаболические стероиды
Использованию андрогенов в качестве анаболических веществ препятствует
их сильное андрогенное действие. На основе мужского полового гормона
тестостерона были синтезированы анаболические стероиды, которые преимущественно стимулируют синтез белка, то есть обладают анаболическими свойствами и почти полностью лишены андрогенных свойств. Препараты анаболических стероидов подразделяются на вещества короткого действия метандростенолон, метиландростендиол и вещества длительного
действия феноболин, ретаболил.
Механизм действия препаратов анаболических стероидов
Усиливают синтез нуклеиновых кислот и белка, стимулируют всасывание
аминокислот в тонком кишечнике.
Оказывают положительное влияние на азотистый обмен: вызывают задержку азота в организме; тормозят выведение необходимых для синтеза белков
калия, серы и фосфора; усиливают реабсорбцию натрия и воды.
Активируют выработку эритропоэтина и анаболические процессы в костном
мозге.
Повышают массу скелетных мышц и внутренних органов.
Повышают активность остеобластов, увеличивают отложение кальция в костях.
Усиливают процессы регенерации.
Применение анаболических стероидов
1. Нарушения белкового обмена
- истощение
- после тяжелых инфекционных заболеваний
- лучевая болезнь
41
2. Патология костно-мышечной системы
- мышечная дистрофия
- переломы
- остеопороз, остеомаляция
- остеомиелит
3. Заболевания внутренних органов
- миокардит
- кардиосклероз
- цирроз печени
- нефросклероз.
При применении анаболических стероидов возможны побочные эффекты:
диспепсические расстройства, нарушение функций печени, отеки, аллергические реакции. У женщин при длительном применении возможно нарушение менструального цикла, огрубение голоса, усиление роста волос по мужскому типу.
В педиатрической практике препараты данной группы следует использовать
с осторожностью, поскольку они по принципу обратной связи могут нарушать продукцию и выделение гонадотропных гормонов аденогипофизом.
Показания для назначения у детей
1.При задержке роста (мальчики)
2. Гипотрофия у детей
3. Миопатия, остеопорозы
4. Для улучшения деятельности сердца при ревматизме
5. Острая и хроническая почечная недостаточность
6. Для ускорения заживления переломов
7. Гипопластическая анемия.
Метандростенолон обладает выраженной анаболической и андрогенной
активностью (хотя последняя в 100 раз ниже, чем у тестостерона пропионата). Назначают внутрь в следующих суточных дозах: детям до 2 лет назначают 0,05 – 0,1 мг\кг, от 2 до 5 лет – 0,001 – 0,002 г, от 6 до 14 лет – 0,003 –
0,005 г . Суточную дозу дают в 1 – 2 приема. Курс лечения не должен превышать 4 недели; перерывы между курсами 6 – 8 недель. Форма выпуска:
таблетки по 0,001 и 0,005.
Метиландростендиол обладает высокой анаболической и, в отличие от метандростенолона, малой андрогенной активностью. Применяется сублингвально из расчета 1 – 1,5 мг\кг, не более 50 мг в сутки. Форма выпуска: таблетки по 0,01 и 0,025 г.
Феноболин – активное анаболическое и антикатаболическое действие, слабый андрогенный эффект. Продолжительность действия до 7 – 15 дней.
42
Вводят внутримышечно 1 раз в 10 дней из расчета 1 -1,5 мг\кг в месяц. Курс
лечения 1 – 2 месяца. Форма выпуска: ампулы по 1 мл 1% масляного раствора.
Ретаболил – длительное анаболическое действие, слабый андрогенный и
вирилизирующий эффект. Вводят внутримышечно 1 раз в 3 – 4 недели в дозе 0,5 мг\кг. Форма выпуска: ампулы по 1 мл 1% масляного раствора.
Осложнения у детей
1.Вирилизм у девочек
2. Задержка роста у детей, раннее закрытие зон роста костей
3. Задержка воды в организме: отеки, повышение артериального давления
4. У новорожденных – билирубиновая энцефалопатия
5. Холестаз, желчные тромбы.
II. ВИТАМИНЫ И ВИТАМИННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Витамины - органические вещества, которые не синтезируются в организме,
а поступают с пищей и образуются микрофлорой кишечника.
Большинство входят в состав коферментов, после сочетания с апоферментами образуют энзимы и участвуют в обменных процессах.
В детской практике назначают преимущественно для профилактики и
лечения гиповитаминозов, которые часто встречаются у детей первых месяцев жизни, особенно у недоношенных, так как у них малы запасы витаминов
А , Д , Е в печени, потому что депонирование витаминов происходит в последние месяцы внутриутробной жизни.
Причины гиповитаминозов у детей
1. Недостаточное поступление витаминов к плоду (нерациональное питание
матери).
2. Недостаточное содержание в молоке матери ( Д и Е ), в коровьем молоке (
Д , Е , С , А ), особенно после термической обработки.
43
3. Отсутствие в кишечнике нормальной микрофлоры, синтезирующей витамины (К, Вс, В 2, В 6, В 12), исчезновение бифидобактерий ( у недоношенных, у новорожденных от матерей с токсикозом беременности, у детей, получавших антибактериальные препараты).
4. Недостаточное поступление желчи в кишечник, заболевания желудочнокишечного тракта (повышение и понижение кислотности желудочного сока,
запоры - витамины используются микроорганизмами, поносы - нарушение
всасывания витаминов).
5. Заболевания печени, почек (нарушение образования коферментов и активных метаболитов).
6. Повышение потребности (инфекционные заболевания, спорт, период интенсивного роста).
1. Жирорастворимые витамины
Витамин А - 3 ретиноида: ретинол, ретиналь, ретиноевая кислота
Поступает с пищей - сливочное масло, яичный желток, печень и в
виде провитамина каротина - морковь, шпинат, черная смородина, абрикосы, персики, облепиха. Из каротина витамин А образуется в стенке кишечника при участии каротиназы. У детей первых месяцев жизни активность
каротиназы недостаточна, и при приеме большого количества морковного
сока наблюдается псевдожелтуха (отложение каротина в коже). Для усвоения ретинола необходима гидролаза поджелудочной железы, которая у детей до 6 месяцев не продуцируется, и всасывание происходит только при
участии ферментов кишечника. Всосавшийся витамин депонируется в печени и по мере надобности поступает в органы-мишени. С молоком матери
поступает достаточное количество витамина.
При недостатке витамина А возникают гипо- и авитаминозы: ксерофтальмия, кератомаляция; гемералопия; нарушение эпителизации, открываются
ворота для инфекции; образование камней; ороговение эндометрия.
Препараты витамина А. В медицинской практике применяют препараты,
содержащие витамин А, природного происхождения и синтетические: ретинола ацетат, ретинола пропионат и ретинола пальмитат.
Механизм действия препаратов витамина А
Участвуют в регуляции синтеза белка
- усиливают пластические процессы, синтез хондроитинсерной и гиалуроновой кислот, развитие хрящевой и костной ткани (проявляют синергизм с
соматомедином - посредником в активности СТГ),
44
-усиливают синтез антител и факторов неспецифической защиты: интерферона , лизоцима, Ig A, повышает фагоцитоз.
Стимулируют регенерацию и дифференцировку клеток слизистых оболочек и кожи. Препятствуют ороговению - образованию многослойного плоского эпителия.
Стимулируют синтез гонадотропинов, эстрогенов, кортикостероидов.
Участвуют в синтезе зрительного пурпура - родопсина.
Препараты витамина А применяют в профилактических и лечебных целях.
Основными показаниями к лечебному применению препаратов витамина
А являются гипо- и авитаминоз А.
Применяют при острых инфекционных заболеваниях (грипп, корь, пневмония, сепсис) и при хронических инфекциях (туберкулез). Стимулируют
иммунитет, предотвращают повторное инфицирование.
Используют также при нарушении развития костной ткани (усиливают
синтез белковой стромы кости). Применяют совместно с витамином Д при
рахите. При гипервитаминозе Д уменьшают остеопороз и кальцификацию
мягких тканей.
При недостаточной массе тела у детей препараты витамина А оказывают
анаболическое действие - ускоряют рост и развитие.
Для заживления язв желудка и 12-перстной кишки. регенерации слизистой желудка, кишечника, мочевыводящих и желчевыводящих путей, при
заболеваниях печени.
Применяют при поражениях и заболеваниях кожи.
При некоторых заболеваниях глаз (гемералопии, кератомаляции, конъюнктивитах, экзематозных поражениях век).
Препараты витамина А применяют внутрь, внутримышечно и наружно
(местно). В профилактических целях применяют обычно внутрь. Для лечения назначают внутрь, а при необходимости - внутримышечно (в виде масляных растворов). Лечебные дозы витамина А детям при авитаминозе легкой и средней тяжести составляют от 1000 до 5000 МЕ в сутки в зависимости от возраста. Разовые дозы не должны превышать для детей 5000 МЕ, а
суточные 20000 МЕ.
Выпускаются следующие лекарственные формы ретинола ацетата: драже
ретинола ацетата по 3300 МЕ, раствор ретинола ацетата в масле для
приема внутрь 3,44% (около 5000 МЕ в 1 капле). Детям до 7 лет назначают
по 1 драже, старше 7 лет по 1 капле.
Рыбий жир. Получают из печени тресковых рыб. В 1 мл содержится от 350
до 1000 МЕ ретинола, а также эргокальциферол.
45
Внутрь назначают детям с 4-недельного возраста по 3-5 капель 2 раза в
день, постепенно повышая дозу до 1\2 – 1 чайной ложки в день, детям одного года – по 1 чайной ложке в день, 2 лет – по 1-2 чайные ложки, 3 – 6 лет –
по десертной ложке, с 7 лет – по 1 столовой ложке 2 – 3 раза в день.
Синтетические ретиноиды – ацитретин (неотигазон). Применяют при
тяжелых формах псориаза, врожденном ихтиозе, лишае. Выделяется с мочой
и желчью в течение от 1 месяца до 2 лет.
При длительном приеме больших доз препаратов ватамина А развивается
гипервитаминоз.
При гипервитаминозе нарушаются структура и функция клеточных и
субклеточных мембран (митохондрий, лизосом), активируются свободнорадикальные реакции, перекисное окисление липидов, что ведет к повреждению различных органов.
Увеличивается секреция спинномозговой жидкости, повышается внутричерепное давление, у детей грудного возраста возраста возможно развитие
гидроцефалии и выпячивание родничка, появляются головная боль, головокружение, нарушение зрения, явления менингизма, тошнота, рвота.
Нарушается функция печени - вплоть до острой недостаточности. Повышается уровень остаточного азота, билирубина. Понижается уровень протромбина - возможны опасные геморрагии.
Развивается остеопороз, мобилизация кальция из костей, боли в костях.
Гипервитаминоз у беременных может привести к тератогенному эффекту.
Длительный прием терапевтических доз синтетических ретиноидов тоже
может привести к тератогенному действию. Беременность следует планировать не раньше чем через 2 года после лечения ими кожных заболеваний.
Меры помощи при гипервитаминозе
Маннит (понижает внутричерепное давление).
Глюкокортикоиды (ускоряют метаболизм в печени, стабилизируют мембраны).
Токоферол (стабилизирует мембраны, подавляет перекисное окисление).
Тироксин (тормозит свободно-радикальные реакции).
Витамин D . Эргокальциферол – D2, холекальциферол – D3
Эргокальциферол и холекальциферол содержатся в рыбе, сливочном масле,
яичном желтке, морских водорослях. Всасываются в тонком кишечнике в
присутствии жиров и желчи. Холекальциферол синтезируется в коже под
влиянием ультрофиолетовых лучей. В печени и почках образуются активные метаболиты (в печени 25 оксихолекальциферол - кальцидиол, в почках
46
1,25 диоксихолекальциферол - кальцитриол). Образовавшийся активный
метаболит проникает в клетки органов-мишеней: кишечник, кость, почки взаимодействует с рецепторами, проникает в ядро и дерепрессирует специальные гены.
Недостаточность витамина D - у детей развивается рахит, у взрослых - остеомаляция, остеопороз.
Препараты витамина D – эргокальциферол и холекальциферол.
Механизм действия препаратов витамина D
Эргокальциферол и холекальциферол в кишечнике усиливают всасывание кальция (стимулируют синтез белка, связывающего кальций), фосфатов
и магния.
В костях способствуют отложению кальция. Активируют синтез белковой стромы, нормализуют качество коллагена и способствуют минерализации костей (образующаяся щелочная фосфатаза и белок, связывающий
кальций, способствуют отложению кальция). В диафизах в умеренной степени способствуют рассасыванию костной ткани, образуются растворимые
цитраты кальция (необходимые для нормального роста кости).
В почках усиливают обратное всасывание кальция.
Препараты витамина D применяют в профилактических и лечебных целях.
Для профилактических целей назначают:
Недоношенным детям со второй недели жизни, доношенным детям,
находящимся на искусственном вскармливании - через 2 - 3 недели, доношенным детям на естественном вскармливании - со 2 - 3 месяца.
Детям, длительно находящимся на грудном и, особенно, искусственном вскармливании.
При нарушении секреции желчи.
При хронической почечной недостаточности.
С лечебной целью применяют:
При рахите и рахитоподобных заболеваниях, требующих коррекции
фосфорно-кальциевого обмена.
При тетании (расстройства функции паращитовидных желез)
При несовершенном костеобразовании, переломах костей, остеопорозе и остеомаляции.
При длительном приеме фенобарбитала и дифенина (у детей при лечении эпилепсии фенобарбиталом и дифенином возникает дефицит витамина D, вследствие ускорения его метаболизма в печени).
Эргокальциферол и холекальциферол применяют внутрь в виде масляных и спиртовых растворов. В профилактических целях назначают по 500 -
47
1000 МЕ в течении всего первого года жизни. Для лечения рахита I степени
доношенным детям назначают ежедневно 5000 – 15000 МЕ в течение 30 – 45
дней.
Препараты витамина D выпускаются следующих лекарственных формах:
Драже эргокальциферола по 500 МЕ. Применяют профилактически.
Раствор эргокальциферола в масле в капсулах по 500 – 1000 МЕ.
Применяют профилактически.
Раствор эргокальциферола в масле 0,0625%; 0,125%; 0,5% (в 1
капле соответственно 625, 1250 и 5000 МЕ). Применяют в профилактических и лечебных целях.
Раствор эргокальциферола в спирте 0,5% (в 1 капле около 4000
МЕ). Применяют в лечебных целях.
Раствор холекальциферола в масле (200 000 МЕ\мл).
В последнее время разработана водорастворимая лекарственная форма холекальциферола, удобная для перорального применения. При приеме внутрь
быстро всасывается (в 5 раз быстрее масляных растворов) и оказывает длительное действие.
При превышении профилактических доз, при ударном назначении терапевтических дозах эргокальциферола и холекальциферола может развиться
гипервитаминоз, особенно у детей, находящихся на искусственном
вскармливании, перенесших родовую травму, при одновременном УФО,
если матери во время беременности получали высокие дозы витамина Д.
Для гипервитаминоза Д характерно интенсивное всасывание кальция из
кишечника и рассасывание костей, что приводит к гиперкальциемии.
Кальций откладывается в крупных сосудах (аорте, сосудах почек, сердца, мозга), клапанах сердца, мягких тканях.
Активируются свободно-радикальные реакции, повреждение клеточных
мембран, освобождение лизосомальных ферментов. Повреждаются клетки
паренхиматозных органов. Потеря калия и магния.
Три степени гипервитаминоза у детей:
- легкая - у ребенка снижается аппетит, потливость, нарушение сна, задержка нарастания массы тела, увеличение экскреции кальция
- средняя - периодически возникает рвота, уменьшение массы тела,
гиперкальциемия, гипофосфатемия
- тяжелая - упорная рвота, значительная потеря массы тела, присоединение пневмонии, пиэлонефрита, миокардита, аритмии (потеря калия), оча-
48
ги микронекроза в миокарде, нарушение функции печени, ацидоз, накопление продуктов распада, летальный исход.
Меры помощи при гипервитаминозе
Прекращение приема витамина Д не сразу приводит к ликвидации гипервитаминоза, так как метаболиты еще до 2 месяцев остаются в организме. После ликвидации острых симптомов еще остаются нарушения почек и сердечно-сосудистой системы.
Применяют:
- Глюкокортикоиды (уменьшают всасывание препаратов витамина D , образование активных метаболитов, ускоряют выведение, стабилизируют мембраны лизосом, препятствуют кальцификации стенок сосудов)
- Кальцитрин (препятствует рассасыванию кости )
- Витамин А - ретинол (уменьшает потерю кальция костной тканью и кальцификацию мягких тканей)
- Витамин Е - токоферол (уменьшает повреждение мембран, защищает от
свободных радикалов)
- Фуросемид - способствует выведению кальция
- Верапамил - уменьшает кальцификацию тканей
- Натрия гидрокарбонат (для ликвидации ацидоза)
- Панангин ( содержит К и Мg )
- Слабительные - вазелиновое масло.
Витамин Е - токоферол ( а-токоферол)
Содержится в зеленых частях растений, в молодых ростках злаков, растительных маслах, молоке, яйцах, мясных продуктах.
Причины гиповитаминоза:
- у новорожденных, особенно недоношенных, за счет ограничения поступления через плаценту,
- плохое всасывание у недоношенных (особенно с массой меньше 1,5
кг ), так как для всасывания необходимы желчь и жиры,
- у доношенных за счет патологии в родах (асфиксии, травмы, инфекции).
Препараты витамина Е – альфа-токоферола ацетат
Механизм действия альфа-токоферола ацетата
Стимулирует синтез белков: коллагена в костях, сократительных
белков в скелетных мышцах и миокарде, белков слизистых оболочек, плаценты.
49
Стимулирует синтез гема и гемсодержащих ферментов (гемоглобин, миоглобин, каталазы, цитохромы), активирует эритропоэз и тканевое дыхание.
Стимулирует синтез гонадотропинов гипофизом, развитие плаценты,
образование в ней хорионического гонадотропина.
Антиоксидантные свойства - тормозит свободно-радикальные реакции, перекисное окисление липидов.
Стабилизирует клеточные мембраны, уменьшает образование проста
гландинов, нарушает агрегацию тромбоцитов.
Способствует синтезу сурфактанта.
Применение альфа-токоферола ацетата:
Недоношенным и находящимся на искусственном вскармливании.
При желтухе новорожденных (уменьшает содержание билирубина,
уменьшает гемолиз, препятствует возникновению билирубиновой энцефалопатии).
При склередеме (нарушении структуры коллагена).
При синдроме дыхательных расстройств (способствует синтезу сурфактанта. защищает от токсического действия кислорода).
При гипохромных анемиях.
При гипервитаминозе витаминов D и А.
Альфа-токоферола ацетат применяют внутрь и внутримышечно.
Суточная доза в период новорожденности и в возрасте до 1 года составляет
5 – 10 мг. При тяжелых заболеваниях новорожденных и недоношенных детей (синдроме дыхательных расстройств, гемолитической анемии, склеродермии) суточная доза парентерально может быть повышена до 10-20 мг\кг.
Выпускаются следующие лекарственные формы токоферола ацетата: драже
по 0,15 г, капсулы по 0,1; 0,2; 0,4 г; 5%, 10% и 30% масляные растворы
для приема внутрь (в 1 капле соответственно 1 мг, 2 мг и 6,5 мг препарата)
во флаконах и для внутримышечного введения в ампулах по 1мл (в 1 мл соответственно 50 мг, 100 мг и 300 мг).
Гипервитаминоза при применении альфа-токоферола не описано, но применять следует осторожно, не превышая дозы, так как возможно повреждение
печени, почек и других органов, аллергические реакции.
2. Водорастворимые витамины
Витамин С - аскорбиновая кислота
50
Содержится во многих продуктах растительного происхождения (ягоды,
фрукты, овощи, плоды шиповника, капуста, лимоны, апельсины и др.). Организм человека не синтезирует витамин С, потребность удовлетворяется за
счет содержания в пище. Всасывается в тонком кишечнике и депонируется
почти во всех тканях (но запасы малы). Образует окислительновосстановительную систему, превращаясь в дигидроаскорбиновую кислоту,
обладает антиоксидантными свойствами. Участвует в переносе Н, в тканевом дыхании.
При недостатке витамина С возникает развитие гипо- и авитаминоза (цинга - бледность, петехиальные высыпания, гематурия, гипохромная анемия,
нарушения соединительной ткани и др.).
Препараты витамина С. В медицинской практике применяют препараты,
содержащие витамин С, - аскорбиновую кислоту (получаемую синтетически), сироп из плодов шиповника, галаскорбин, аскорутин.
Механизм действия препаратов аскорбиновой кислоты
Образуют окислительно-восстановительную систему. Участвуют в
переносе Н˙, в тканевом дыхании.
Участвуют в синтезе белков, синтезе коллагена, гиалуроновой и
хондроитинсерной кислот, в формировании хрящевой, костной ткани,
уплотняют сосудистую стенку.
Способствуют всасыванию железа в кишечнике, включению его в
гем, переводу фолиевой кислоты в ТГФК.
Активируют синтез антител, интерферона, функцию фагоцитов.
Стимулируют синтез глюкокортикоидов (уменьшают экссудацию,
уменьшают выход гистамина) и половых стероидов.
Стимулируют синтез и препятствуют окислению катехоламинов.
Усиливают активность в печени цР-450, повышают антитоксическую
функцию печени.
Применение аскорбиновой кислоты:
Профилактически применяют
- Грудным детям, так как в молоке содержание витамина невелико (зимой и весной),
- Детям, находящимся на искусственном вскармливании (так как витамин С инактивируется при нагревании).
- Детям с дисфункцией желудочно-кишечного тракта, при которой
нарушено всасывание витаминов.
51
С лечебной целью применяют:
- При гипоксии и метаболическом ацидозе (отек легких, шок, обезвоживание, острая пневмония). Способствует метаболизму пировиноградной и молочной кислот.
- При заболеваниях, сопровождающихся геморрагическим диатезом:
скарлатине, кори.
- При гипо- и гиперхромных анемиях.
- Детям с ОРВИ, бактериальной инфекцией, гриппом.
- При аллергических заболеваниях.
- При отравлениях.
- Вяло заживающих ранах и переломах.
- Лечение рахита вместе с витамином D.
- При заболеваниях печени, сердца, ЖКТ.
Аскорбиновую кислоту применяют внутрь, внутримышечно и внутривенно. В профилактических целях назначают детям по 0,025 г в день. Женщинам во время беременности, в послеродовом периоде и в случае низкого содержания витамина С в молоке кормящих женщин – по 0,3 г в сутки в течение 10 – 15 дней, по 0,1 г в течение всего периода лактации. Лечебные дозы
для детей при приеме внутрь составляют 0,05 – 0,1 г в день; парентерально 1-2 мл 5% раствора.
Препараты аскорбиновой кислоты выпускаются в следующих лекарственных формах:
Таблетки (драже) аскорбиновой кислоты по 0,025 г. Применяют
внутрь профилактически.
Таблетки (драже) аскорбиновой кислоты по 0,05; 0,075 и 0,1 г Применяют внутрь в лечебных целях.
Раствор аскорбиновой кислоты для инъекций 5% в ампулах по
1, 2 и 5 мл. Применяют в лечебных целях.
Аскорбиновая кислота выпускается вместе с рутином (Аскорутин)
и с фолиевой кислотой. Входит в состав большинства поливитаминных препаратов (Аснитин, Аэровит, Гексавит, Ундевит). Выпускается с некоторыми
противовоспалительными средствами (Аспирин плюс С, АСС+С и др.).
Сироп из плодов шиповника. Готовят из сока плодов шиповника и
экстракта
ягод (рябины красной, рябины черноплодной, калины, боярышника, клюквы и т.д.) с добавлением сахара и аскорбиновой кислоты. В 1мл содержится
около 4 мг аскорбиновой кислоты. Назначают детям (в профилактических
целях) по 1\2 чайной ложки или 1 десертной ложке 2-3 раза в день (в зависимости от возраста).
52
Аскорбиновая кислота обычно хорошо переносится, но при высоких дозах возникает гипервитаминоз витамина С.
1. Повышение возбудимости ЦНС, нарушение сна у ребенка.
2. Нарушение углеводного обмена: повышенное содержание ДГАК
конкурирует с глюкозой за транспортные системы и нарушает поступление глюкозы в ткани, а в крови повышается содержание глюкозы. Понижается активность В-клеток поджелудочной железы.
3. Повышается выведение аскорбиновой кислоты почками, рН мочи
снижается, увеличивается образование щавелевой кислоты и образование конкрементов в мочевыводящих путях.
4. У недоношенных новорожденных возможен гемолиз и образование
в эритроцитах метгемоглобина.
5. Раздражение ЖКТ, тошнота, рвота.
6. Большие дозы могут привести к прерыванию беременности (повышается эстрогенный фон).
Витамин Р
К группе витамина Р относится ряд веществ – флавоноидов, способных в сочетании с аскорбиновой кислотой участвовать в окислительновосстановительных процессах, уменьшать проницаемость и ломкость
капилляров. Содержится витамин Р в цитрусовых, плодах шиповника,
черной смородине, черноплодной рябине.
В качестве лекарственных препаратов используют рутин, кверцетин, аскорутин, новые витамеры - троксевазин.
Механизм действия препаратов витамина Р
Способствуют превращению аскорбиновой кислоты в ДГАК и депонированию ее в тканях.
Понижают проницаемость и ломкость сосудов.
Понижают активность гиалуронидазы.
Применение рутина
1. С аскорбиновой кислотой для понижения проницаемости сосудов
при скарлатине, кори, гриппе, экссудативных явлениях, геморрагическом диатезе.
2. При воспалительных заболеваниях.
3. При лучевой болезни.
Препараты витамина Р применяются внутрь и выпускаются в следующих лекарственных формах:
53
Таблетки рутина по 0,02 г. Назначают 2 – 3 раза в день детям до 6 месяцев в разовой дозе 0,002 – 0,0025 г; 7 – 12 месяцев – 0,003г; 1 – 3 года
– 0,005г; 4 - 6 лет – 0,007-0,01 г; 7 – 14 лет – 0,01-0,02 г
Таблетки кверцетина по 0,02 г. Назначают 2 – 3 раза в день детям до 6
месяцев в разовой дозе 0,002 г; 7 – 12 месяцев – 0,003-0,004 г; 1 – 3 года
– 0,005-0,0075 г; 4 - 6 лет – 0,008-0,01 г; 7 – 14 лет – 0,01-0,015 г
Таблетки аскорутина, содержащие по 0,05 г рутина и аскорбиновой
кислоты
Новые витамеры: троксевазин (полусинтетическое производное рутина).
Форма выпуска: 2% гель для местного применения при ушибах.
Витамин В1 - тиамин
Содержится в растительной и животной пище (хлеб, молоко, злаки, отруби, рис, бобовые, дрожжи и т.д.) В грудном молоке достаточное количество для доношенных и недоношенных детей. Но в коровьем недостаточно, при кормлении смесями на коровьем молоке необходимо добавлять препараты витамина В1. Синтезируется микрофлорой кишечника.
В печени превращается в моно-, ди-, и трифосфат и в качестве кофермента кокарбоксилазы входит в состав дегидрогеназ (пировиноградной
и альфа-кетоглутаровой кистот) и транскетолазы.
При недостатке тиамина:
- Накапливаются пировиноградная и молочная кислоты, понижается
уровень ацетилхолина, что приводит к нарушениям в центральной
(страдает память) и периферической нервной системе (параличи,
парезы).
- Повышается
содержание
гамма-оксимасляной,
альфакетоглутаровой кислот, снижается количество АТФ, К˙, развивается
ацидоз, что приводит к кардиотоксическому действию (тахикардия,
сердечная слабость). При тяжелой недостаточности тиамина у кормящей матери, у ребенка возникает кардиотоксичечское действие,
так как указанные кислоты выделяются с молоком матери.
- Понижается образование НС1, пепсина, атония кишечника, парез кишечника
Препараты витамина В1. В медицинской практике применяют: тиамина бромид, тиамина хлорид, кокарбоксилазу (коферментная
фарма).
54
Механизм действия препаратов витамина В1
1. Декарбоксилирование пировиноградной и альфа-кетоглутаровой
кислот.
2. Участвуют в реакциях цикла Кребса.
3. Участвуют в регуляции углеводного обмена – утилизация глюкозы,
молочной кислоты, сгорание кетоновых тел, ликвидация ацидоза.
4. Повышают активность ГАМК.
5. Повышают содержание ацетилхолина (стимулирует холинацетилазу
и понижает активность холинэстеразы).
6. Усиливают синтез белков.
Применение препаратов витамина В1
1. Основным показанием к профилактическому и лечебному применению репаратов витамина В1 у детей являются гипо- и авитаминоз В1.
2. При метаболическом ацидозе, при острых гипоксических состояниях (пневмония, диабетическая кома, обезвоживание, шок, ишемия
мозга)
3. При хронической сердечной недостаточности.
4. Детям с нарушением эвакуаторной функции кишечника - запоры,
парезы кишечника (усиливают синтез белков, увеличивают секрецию НCI, трипсина, амилаз).
5. При полиневритах.
6. При гипотрофиях.
7. При заболеваниях, связанных с врожденными нарушениями в обмене тиамина: подстрая некротизирующая энцефалопатия, перемежающаяся атаксия.
Препараты тиамина применяют внутрь, внутримышечно и внутривенно.
Тиамина хлорид в лечебных дозах детям до 1 года назначают 0,002 – 0,005
г на прием через день, в 1 – 8 лет - 0,005 – 0,008 г, старше 8 лет - 0,01 г 1 –
3 раза в день. Тиамина бромид применяют в несколько больших дозах, так
как 0,001 г тиамина хлорида соответствует по активности 0,00129 г тиамина
бромида. Внутримышечно применяют по 0,5 мл 2,5% раствора тиамина
хлорида или 0,5 мл 3% раствора тиамина бромида.
Препараты тиамина выпускаются в следующих лекарственных формах:
Таблетки тиамина хлорида по 0,002; 0,005; 0,01 г
Раствор тиамина хлорида 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл
Таблетки тиамина бромида по 0,00258; 0,00645; 0,0129 г
Раствор тиамина хлорида 3% в ампулах по 1 мл
Кокарбоксилаза. Лиофилизированный порошок для инъекционных растворов в ампулах по 0,025 и 0,05 г в комплекте с растворителем. Вводят внут-
55
римышечно или внутривенно в дозе по 0,025 и 0,05 г 1 раз в день. Применяют в комплексе с другими препаратами при острых гипоксических состояниях.
Тиамин входит в состав большинства поливитаминных препаратов (Декамевит, Аэровит, Пангексавит, Ревит, Ундевит).
При применении препаратов тиамина могут наблюдаться:
1. Аллергические реакции: зуд, крапивница, ангионевротический отек.
2. Быстрое внутривенное введение может вызвать падение АД, нарушение нервно-мышечной проводимости (нарушение дыхания),
угнетение ЦНС (тиаминовый шок), мышечную слабость (образуют
комплексные соединения с медиатором, вызывая синаптоплегию).
Витамин В2 --- рибофлавин
Cодержится в молоке, печени, почках, яицах, дрожжах, зерновых и других
продуктах. Синтезируется микрофлорой кишечника.
Входит в состав флавинмононуклеотида (ФМН) и флавинадениндинуклеотида (ФАД).
Недостаток рибофлавина сопровождается:
- поражением слизистых оболочек (хейлоз, ангулярный стоматит,
глоссит),
- нарушением функции ЦНС (возбуждение, в младшем возрасте возможны судороги, так как особенно чувствительны к тканевой гипоксии).
- гипохромными анемиями,
- светобоязнью, васкуляризацией роговицы, помутнением хрусталика,
- нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта (уменьшение образования НСl, пепсина, жидкий стул).
Препараты витамина В2. В медицинской практике применяют: рибофлавин, рибофлавин-мононуклеотид, получаемые синтетическим путем.
Механизм действия препаратов рибофлавина
1. Обеспечивают перенос электронов и Н˙ в дыхательной цепи, образование АТФ.
2. Участвуют в окислении аминокислот, жиров, углеводов.
3. Вместе с тиамином участвуют в окислении пировиноградной кислоты.
4.
В сетчатке обеспечивают распад родопсина на свету, улучшают темновую адаптацию.
5. Стимулируют кроветворение (участвуют в синтезе гемоглобина)
56
Применение препаратов рибофлавина
Основное применение рибофлавина профилактически и с лечебной целью
при гипо- и арибофлавинозе.
Профилактически назначают беременным и кормящим матерям. Детям, длительно получающим антибиотики и сульфаниламиды.
С лечебной целью:
1. При гипотрофиях, задержке физического развития.
2. При воспалительных заболеваниях ротовой полости (хейлоз, стоматит,
глоссит)
3. Заболеваниях ЖКТ (поносы).
4. При гипохромной анемии (повышает образование в почках эритропоэтина, повышает синтез глобина, сохраняет фолиевую кислоту).
5. Новорожденным с гипербилирубинемией.
6. При гипоксии, сердечной недостаточности.
Препараты рибофлавина применяют внутрь, внутримышечно и подкожно.
Рибофлавин назначают внутрь 2 – 3 раза в день детям до 6 месяцев – по
0,002 г, от 7 до 12 месяцев 0,003 г, от 1 – 3 лет – 0,003-0,005 г, в 4 – 6 лет –
0,005-0,007 г, в 7 – 14 лет – 0,008-0,01 г . Рибофлавин-мононуклеотид
назначают внутримышечно по 0,5 – 1 мл 1% раствора 1 раз в день в течение
3 – 5 дней, затем 2 – 3 раза в неделю.
Препараты рибофлавина выпускаются в следующих лекарственных формах:
Таблетки рибофлавина по 0,002 г ( для профилактических целей); 0,005 и
0,01 г (для лечебных целей).
Раствор рибофлавина-мононуклеотида 1% в ампулах по 1 мл.
Рибофлавин входит в состав поливитаминных препаратов (Гендевит, Аэровит, Глутамевит, Компливит).
При применении препаратов рибофлавина возможны побочные эффекты:
нарушение функции почек, аллергические реакции.
Витамин В6– пиридоксин
Содержится в дрожжах, злаках, бобовых, мясе, рыбе, печени и синтезируется микрофлорой кишечника.
Пиридоксин - общее название для производных пиримидина, обладающих
активностью витамина В6: пиридоксин, пиридоксаль, пиридоксамин. В
организме фосфорилируется и в печени превращается в пиридоксаль-5фосфат, являющийся кофактором многих ферментов. Пиридоксин интенсивно транспортируется к плоду через плаценту и выводится с молоком ма-
57
тери. В женском и коровьем молоке витамина В6 достаточно, но при нагревании или стоянии на свету пиридоксаль и пиридоксамин превращаются в
неактивное вещество. Витамин В6 участвует прежде всего в регуляции белкового обмена, под его влиянием происходит синтез пуриновых и пиримидиновых оснований, гемма, простагландинов, коэнзима А.
При недостаточности повышается возбудимость ЦНС, появляются периферические невриты, дерматиты, гипохромная анемия, дефицит может привести к судорожным состояниям.
Препараты витамина В6. В медицинской практике применяют: пиридоксин (в виде пиридоксина гидрохлорида), пиридоксальфосфат.
Механизм действия препаратов витамина В6
1. Участвуют в переаминировании, дезаминировании и декарбоксилировании аминокислот.
2. Усиливают синтез белков.
3. Способствуют декарбоксилированию глутаминовой кислоты и образованию ГАМК.
Применение препаратов витамина В6 - профилактически для предупреждения гиповитаминоза В6 , детям, находящимся на исскуственном
вскармливании, и с лечебной целью:
1. Токсикозы беременности.
2. Поражения нерной системы (паркинсонизм, эпилепсия, кинетозы, полиневриты, использование в комплексной терапии судорог).
3. Нарушения белкового обмена (в связи с выраженным анаболическим
действием используются при лечении гипотрофий, рахите, дистрофических измененииях в миокарде, при тяжелых инфекционных заболеваниях).
4. Для стимуляции эритропоэза (при гипохромных анемиях).
5. При заболеваниях печени.
6. В дерматологии применяют при дерматитах, псориазе, экссудативных
диатезах.
7. При лечении туберкулеза изониазидом и другими производными гидразида изоникотиновой кислоты (для предупреждения невритов, так как
изониазид выступает как антагонист пиридоксаля).
Препараты пиридоксина применяют внутрь, внутримышечно.
Пиридоксин с профилактической целью назначают по 0,002 г в день. Для
лечениия дают внутрь 2 – 3 раза в день детям до 6 месяцев – по 0,001 г, от 7
до 12 месяцев 0,002 г, от 1 – 3 лет – 0,0025-0,003 г, в 4 – 6 лет – 0,004-0,005
г, в 7 – 14 лет – 0,005-0,01 г. В более тяжелых случаях вводят внутримышечно по 0,1 – 0,5 мл 5% раствора 1 раз в день.
58
Препараты пиридоксина выпускаются в следующих лекарственных формах:
Таблетки пиридоксина по 0,002 г; 0,005 и 0,01 г
Раствор пиридоксина 1%, 2,5% и 5% в ампулах по 1 и 2 мл.
Пиридоксин входит в состав поливитаминных препаратов.
Пиридоксин обычно хорошо переносится, но в отдельных случаях возможны аллергические реакции в виде кожных высыпаний. С осторожностью
применять при тяжелых поражениях печени.
Витамин В12 – цианокобаламин
Содержится в молоке, мясе, печени, но основным источником является микрофлора кишечника. Для всасывания необходим мукопротеин слизистой
оболочки желудка, с которым цианокобаламин образует комплекс и в тонком кишечнике всасывается с помощью специального белкового рецептора.
В крови связывается с транскобаламинами, транспортирующими его в ткани. Цианокобаламин легко проникает через плаценту и накапливается в печени плода, его запасов у здорового доношенного ребенка хватает на год
жизни. С молоком матери поступает достаточное количество витамина для
нормального развития ребенка.
Недостаточность витамина В12 проявляется в виде мегалобластической
анемии, гипотрофии, нарушения развития функций центральной и периферической нервной системы, ахилии. Дефицит витамина В12 может развиться
при нарушении структуры и функции слизистой оболочки кишечника (спру,
дефицит фолиевой кислоты), некоторых глистных инвазиях, при длительных кишечных инфекциях, после резекции части желудка.
Препараты витамина В12. В медицинской практике применяют: цианокобаламин (получают методом микробиологического синтеза), оксикобаламин, кобамамид.
Механизм действия препаратов витамина В12:
- Активируют редуктазу ТГФК, стимулируют синтез пуриновых и пиримидиновых оснований
- Участвуют в синтезе дезоксирибозы, синтезе ДНК
- Способствуют синтезу миелина
- Необходимы для синтеза метионина, холина, ацетилхолина.
Применение препаратов витамина В12
1. При мегалобластической анемии (восстанавливается нормобластическое
кроветворение), гипохромных (вместе с препаратами железа, фолиевой кислоты) и гипопластических анемиях
59
2. Для лечения гипотрофий недоношенных
3. При заболеваниях печени
4. Заболевания нервной системы (центральной и периферической)
5. Гипоацидные состояния
Препараты цианокобаламин и оксикобаламин применяют внутримышечно, подкожно, внутривенно; кобамамид применяют внутрь внутримышечно, подкожно, внутривенно
Цианокобаламин детям грудного возраста назначают по 15-30 мкг, в 1 – 3
года – 30-50 мкг, в 4 года и старше – 50-100 мкг 1 раз в день или через день.
Кобамамид детям назначают внутрь по 0,2-0,5 мг 2 – 5 раз в день; парентерально 1 раз в сутки по 0,5 мг.
Препараты витамина В12 выпускаются в следующих лекарственных формах:
Раствор цианокобаламина 0,003%; 0,01%; 0,02%; 0,05%; 0,1% в ампулах
по 1 мл.
Раствор оксикобаламина 0,01%; 0,05%; 0,1% в ампулах по 1 мл.
Таблетки кобамамида 0,1 и 0,5 мг.
Кобамамид - лиофилизированный порошок для инъекционных растворов в
ампулах по 0,1 и 0,5мг в комплекте с растворителем.
При применении цианакобаламина возможны аллергические реакции.
Витамин Вс – фолиевая кислота
Поступает в организм с пищей (салат, шпинат, злаки, овощи, бобы, сыр, печень, яица) и синтезируется микрофлорой кишечника. Фолиевая кислота
состоит из трех структурных единиц: птерина, парааминобензойной кислоты и глутаминовой кислоты. Всасывание в кишечнике происходит только в
виде моноглутамата.
С молоком матери ребенок получает достаточное количество фолиевой кислоты. В материнском молоке фолиевая кислота содержится в виде моноглутамата и потому хорошо всасывается. В кишечнике фолиевая кислота синтезируется в виде полиглутамата, который под влиянием конъюгазы превращается в моноглутамат и всасывается. При спру, воспалительных заболеваниях слизистой кишечника активность конъюгазы резко снижена. Прием
антибиотиков нарушает синтез фолиевой кислоты. Дети, находящиеся на
искусственном вскармливании, получают недостаточное количество фолиевой кислоты.
Недостаточность фолиевой кислоты проявляется в виде макроцитарной
анемии, нарушении роста ребенка, гипотрофии, нарушении развития функ-
60
ций центральной и периферической нервной системы, наругается слизистая
оболочка кишечника, нарушается всасывание железа, цианокобаламина.
Препараты фолиевой кислоты. В медицинской практике применяют: фолиевую кислоту (получают синтетически в виде моноглутамата).
Механизм действия фолиевой кислоты
- Под влиянием редуктаз (активируемых цианокобаламином и аскорбиновой кислотой) превращается в тетрагидрофолиевую кислоту, которая необходима для синтеза пуриновых и пиримидиновых оснований, синтеза нуклеиновых кислот и белка
- Стимулирует эритро- и лейкопоэз
- Стимулирует рост ребенка
- Участвует в трофических и регенераторных процессах.
Применение препаратов фолиевой кислоты у детей
1. Макроцитарная, мегалобластическая (вместе с цианокобаламином), гипохромная, гипопластическая анемия, спру, лейкопения, агранулоцитоз
2. Алиментарная анемия новорожденных
3. Недоношенным новорожденным - с первых дней жизни
4. Лечение гипотрофий
6. Лучевая болезнь
7. После применения антибиотиков и сульфаниламидных препаратов.
Фолиевая кислота применяется внутрь. Профилактически назначают детям
до 6 месяцев – 40-50 мкг; от 7 до 12 месяцев – 120 мкг; от 1 года до 12 лет –
200 мкг; старше 13 лет – 400 мкг. Лечебная доза для детей – 0,001 – 0,005 г 3
раза в день.
Фолиевая кислота выпускаются в следующих лекарственных формах:
Таблетки по 0,001 г;
Таблетки, содержащие 0,0008 г фолиевой кислоты и 0,1 г аскорбиновой
кислоты.
Фолиевая кислота входит в состав поливитаминных преператов.
При приеме фолиевой кислоты могут возникнуть диспепсия, повышение
возбудимости ЦНС, бессонница, аллергические реакции.
Никотиновая кислота ( витамин РР )
Никотиновая кислота содержится в молоке, мясе, печени, почках, рыбе,
дрожжах, овощах, фруктах, гречневой крупе.
61
Входит в состав коферментов НАД (кодегидраза I) и НАДФ (кодегидраза II)
и осуществляет перенос водорода, окислительно-восстановительные процессы, углеводный и жировой обмен.
При недостатке никотиновой кислоты наблюдаются нарушение функции
желудочно-кишечного тракта (диарея), психики (деменция), дерматиты,
дистрофия, то есть симптомы пеллагры. Гиповитаминоз может возникнуть
из-за стерильности кишечника у новорожденных, при назначении антибиотиков, нарушениях всасывания никотиновой кислоты, превращения ее в коферменты.
Препараты никотиновой кислоты. В медицинской практике применяют:
никотиновую кислоту, никотинамид .
Механизм действия препаратов никотиновой кислоты
- Контролируют начальный этап дыхательной цепи (перенос Н˙ и электронов), осуществляют тканевое дыхание, образование АТФ
- Участвуют в детоксикации (в микросомах печени совместно с ц Р450)
- Никотиновая кислота оказывает сосудорасширяющее действие (увеличивает освобождение гистамина и брадикинина), улучшает микроциркуляцию.
Никотинамид таким действием не обладает.
Применение никотиновой кислоты:
- гипо- и авитаминоз РР,
- поражения печени,
- гастриты, энтериты, энтероколиты,
- кожные заболевания,
- заболевания сердечно-сосудистой системы (спазм периферических
сосудов),
- при интоксикациях.
Применение никотинамида:
- гипо- и авитаминоз РР,
- поражения печени,
- гастриты, энтериты, энтероколиты.
Никотиновая кислота применяется внутрь, подкожно, внутримышечно
или внутривенно. С профилактической целью внутрь по 0,005 – 0,02 г в
день. Для лечениия дают внутрь 2 – 3 раза в день детям до 6 месяцев – по
0,003 – 0,005 г, от 7 до 12 месяцев 0,006 – 0,007 г, от 1 – 3 лет – 0,008-0,01 г,
в 4 – 6 лет – 0,01-0,015 г, в 7 – 14 лет – 0,015-0,02 г. Внутримышечно и внутривенно вводят детям до 6 месяцев – 0,1 – 0,2 мл, от 7 до 12 месяцев 0,2 –
0,3 мл, от 1 – 3 лет – 0,3 – 0,4 мл, в 4 – 6 лет – 0,5 – 0,6 мл, в 7 – 14 лет –0,7 –
1 мл 1% раствора.
62
Никотинамид применяется внутрь, подкожно, внутримышечно или внутривенно. Внутрь по 0,005 – 0,01 г 2-3 раза в день; подкожно, внутримышечно
или внутривенно – по 1 – 1,5 мг\кг 1 раз в день.
Выпускаются в следующих лекарственных формах:
Никотиновая кислота
Таблетки по 0,025 ; 0,05 г
Раствор никотиновой кислоты 1% в ампулах по 1 мл.
Никотинамид
Таблетки по 0,005, 0,015 и 0,025 ; г
Раствор никотинамида 1% в ампулах по 1 мл.
Побочные реакции при применении никотиновой кислоты за счет сосудорасширяющего действия – покраснение, чувство жара, понижение АД, головокружение, головная боль.
63
Рекомандуемая литература
Машковский М.Д. Лекарственные средства. Москва, «Новая волна».
2006, 1206 с.
Колосова Н.Г., Геппе Н.А. Современная стратегия лечения детей с бронхиальной астмой. Пульмонология.-2006.-№ 3.- С.113-118.
Чебуркин А.А., Смолкин Ю.С., Воронина В.Р. К вопросу о применении
топических глюкокортикоидных препаратов при атопическом дерматите у
детей. Современные вопросы педиатрии. – 2002.- N 2.- С 88-89
Балаболкин И.И., Лекманов А.У., Дорошенко А.Н. Интетсивная терапия
астматического статуса у детей. Вестник интенсивной терапии. – 1998.N 2.- С. 40-42
Струков В.И. Рахит у недоношенных детей. Пенза, 1999.
Усов И.Н., Фурсевич В.М., Кевра М.К. Фармакорецептурный справочник педиатра. Санкт-Петербург, «Гиппократ». 1992, 303 с.
Гудман Л, Гилман А. Клиническая фармакология. Москва, «Практика». 2006, 1601 с.
Педиатрическая фармакология. 2010
Вопросы современной педиатрии. 2000
Справочник педиатра. 2010