Лекция 2 Щитовидная железа Тироксин
advertisement
Лекция 2 Щитовидная железа ТИРЕОГЛОБУЛИНЫ ТИРОКСИН Тироксин ТРИЙОДТИРОНИН Структура гормонов щитовидной железы Йодтиронины синтезируются в составе белка тиреоглобулина (Тг) в фолликулах, которые представляют собой морфологическую и функциональную единицу щитовидной железы. Тиреоглобулин — гликопротеин с молекулярной массой 660 кД, содержащий 115 остатков тирозина. 8—10% массы тиреоглобулина представлено углеводами. Содержание йодида в организме составляет 0,2—1%. Тиреоглобулин синтезируется на рибосомах шероховатого ЭР в виде претиреоглобулина, затем переносится в цистерны ЭР, где происходит формирование вторичной и третичной структуры, включая процессы гликозилирования. Из цистерн ЭР Тиреоглобулин поступает в аппарат Гольджи, включается в состав секреторных гранул и секретируется во внеклеточный коллоид, где происходит йодирование остатков тирозина и образование йодтиронинов. Йодирование тиреоглобулина и образование йодтиронинов осуществляется в несколько этапов. Схема синтеза йодтиронинов Регуляция синтеза и секреции йодтиронинов Кретинизм Норма Удалена щитовидная железа ГОРМОНЫ ПАРАЩИТОВИДНЫХ ЖЕЛЕЗ (ПАРАТГОРМОНЫ) – 84 АК (ММ=9500) Паратгормон синтезируется в виде предшественника (115 аминокислотных остатков) пропоратгормона. Полной активностью обладают аминокислоты.1-34 Биологической активностью обладает ионизированный кальций, концентрация его колеблется в пределах 1,1 – 1,3 ммоль/л. Усиление синтеза паратгормона: 1. Способствует вымыванию солей кальция (в виде цитратов и фосфатов) из костной ткани и соответственно к деструкции минеральных и органических компонентов костей. 2. Увеличивает реабсорбцию кальция, уменьшает десорбцию фосфата в почках.. В регуляции концентрации кальция во внеклеточной жидкости основную роль играют три гормона: паратгормон, кальцитонин и кальцийтриол. Менее изучена роль кальцитонина в регуляции гомеостаза. Биологическое действие паратгормона Инсулин. Строение, синтез и секреция Инсулин — полипептид, состоящий из двух полипептидных цепей: цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь В — 30 аминокислотных остатков. Обе цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулин может существовать в нескольких формах: мономера, димера и гексамера. Гексамерная структура инсулина стабилизируется ионами цинка, который связывается остатками Гис в положении 10 В-цепи всех 6 субъединиц Структура инсулина человека Схема биосинтеза инсулина в βклетках островков Лангерханса Влияние инсулина на ключевые ферменты метаболизма Глюкагон — одноцепочечный полипептид, состоящий из 29 аминокислотных остатков. Биосинтез глюкагона происходит в α-клетках островков Лангерханса, в нейроэндокринных клетках кишечника и в некоторых отделах ЦНС. Неактивный предшественник проглюкагон в результате частичного протеолиза превращается в несколько пептидов. В клетках поджелудочной железы главный пептид — глюкагон; в клетках кишечника образуются глюкагоноподобные пептиды (от англ. GLP — glucagon like peptide): GLP-1, GLP-2, глицентин и другие. Сахарный диабет — заболевание, возникающее вследствие абсолютного или относительного дефицита инсулина. Согласно данным Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет классифицируют с учѐтом различия генетических факторов и клинического течения на две основные формы: диабет I типа — инсулинзависимый (ИЗСД), и диабет II типа — инсулиннезависимый (ИНСД). Инсулин-зависимый сахарный диабет — заболевание, вызываемое разрушением β-клєток островков Лангерханса поджелудочной железы. Деструкция β-клеток — результат аутоиммунных реакций. В аутоиммунной реакции принимают участие лимфоциты и макрофаги (моноциты). Эти клетки продуцируют цитокины, которые либо непосредственно повреждают βклетки, либо опосредуют клеточные реакции против βклеток. Инсулин-независимый сахарный диабет — общее название нескольких заболеваний, развивающихся в результате относительного дефицита инсулина, возникающего вследствие нарушения секреции инсулина, нарушения превращения проинсулина в инсулин, повышения скорости катаболизма инсулина, а также повреждения механизмов передачи инсулинового сигнала в клеткимишени (например, дефекта рецептора инсулина, повреждения внутриклеточных посредников инсулинового сигнала и др.). ИНСД поражает людей, как правило, старше 40 лет. Катехоламины — физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул (медиаторов и нейрогормонов) в межклеточных взаимодействиях у животных и человека, в том числе в их мозге; производные пирокатехина. К катехоламинам относятся, в частности, такие нейромедиаторы, как адреналин, норадреналин, дофамин (допамин). Адреналин часто, особенно в западной литературе, называют «эпинефрин» (то есть «вещество надпочечников»). Соответственно, норадреналин часто называют «норэпинефрин». Адреналин Норадреналин Дофамин Альдостерон — наиболее активный минералокортикостероид, синтезирующийся в коре надпочечников из холестерола. Синтез и секреция альдостерона клетками клубочковой зоны непосредственно стимулируются низкой концентрацией Na+ и высокой концентрацией К+ в плазме крови. На секрецию альдостерона влияют также простагландины, AKTT. Однако наиболее важное влияние на секрецию альдостерона оказывает ренинангиотензиновая система. Альдостерон не имеет специфических транспортных белков, но за счѐт слабых взаимодействий может образовывать комплексы с альбумином. Гормон очень быстро захватывается печенью, где превращается в тетрагидроальдостерон-3-глюкуронид и экскретируется с мочой. Механизм действия альдостерона Строение и основные этапы синтеза кортикостероидов В коре надпочечников синтезируется более 40 различных стероидов, различающихся по структуре и биологической активности. Биологически активные кортикостероиды объединяют в 3 основные класса в зависимости от их преобладающего действия. Глюкокортикоиды, С21 -стероиды, играют важную роль в адаптации к стрессу. Они оказывают разнообразные эффекты, но наиболее важный — стимуляция глюконеогенеза. Основной глюкокортикоид человека — кортизол. Минералокортикоиды, С21-стероиды, необходимы для поддержания уровня Na+ и К+. Самый активный гормон этого класса — альдостерон. Андрогены — С19-стероиды. В коре надпочечников образуются предшественники андрогенов, из которых наиболее активный — дегидроэпиандростерон (ДЭА) и слабый — андростендион. Самый мощный андроген надпочечников тестостерон синтезируется в надпочечниках в небольшом количестве. Эти стероиды превращаются в более активные андрогены вне надпочечников. Синтез и секреция катехоламинов Предсердный натрийуретический фактор (ПНФ) Это пептид, содержащий 28 аминокислот с единственным дисульфидным мостиком. ПНФ синтезируется, главным образом, в кардиомиоцитах предсердий, и хранится в виде препрогормона, состоящего из 126 аминокислотных остатков. Основным фактором, регулирующим секрецию предсердного натрийуретического фактора, является увеличение АД. Другие стимулы секреции — увеличение осмолярности плазмы, повышение частоты сердцебиений, повышенный уровень катехоламинов и глюкокортикоидов в крови. Основные клетки-мишени ПНФ — почки, периферические артерии. Схема строения рецептора ацетилхолина Пептидные гормоны, образующиеся из ПОМК Биологическое действие ПНФ Биологическое действие паратгормона Все циклины делят на 2 подсемейства: G1-циклины (D, Е) и митотические циклины (А и В). Любой из циклинов представлен группой полиморфных белков, например циклин D представлен формами Dl, D2, D3. У каждого типа циклинов есть гомологичный участок из 100 аминокислотных остатков — «циклиновый бокс», отвечающий за связывание с циклинзависимой киназой (от англ. CDK — cyclindependent kinases). В клетках эукариотов существует примерно восемь различных CDK (CDK1-8), активирующихся различными циклинами. Циклинзависимые киназы, связывая циклин, переходят в активную форму и могут фосфорилировать специфические белки, например факторы транскрипции, белки-ингибиторы факторов транскрипции, которые регулируют синтез ферментов, обеспечивающих репликацию. Син­тез каждого циклина начинается при подготовке к соответствующей фазе клеточного цикла, его концентрация в клетке повышается, а после окончания фазы резко падает до нуля. Завершившие свою работу комплексы циклинов и CDK связываются специфическими белками, ингибирующими их активность, и затем под­вергаются разрушению. Эйкозаноиды Эйкозаноиды — биологически активные вещества, синтезируемые большинством клеток из полиеновых жирных кислот, содержащих 20 углеродных атомов (слово «эйкоза» по-гречески означает 20). Эйкозаноиды, включающие в себя простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и ряд других веществ, — высокоактивные регуляторы клеточных функций. Они имеют очень короткий Т1/2, поэтому оказывают эффекты как «гормоны местного действия», влияя на метаболизм продуцирующей их клетки по аутокринному механизму, и на окружающие клетки — по паракринному механизму. Эйкозаноиды участвуют во многих процессах: регулируют тонус ГМК и вследствие этого влияют на АД, состояние бронхов, кишечника, матки. Эйкозаноиды регулируют секрецию воды и натрия почками, влияют на образование тромбов. Разные типы эйкозаноидов участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции. Такие признаки воспаления, как боль, отѐк, лихорадка, в значительной мере обусловлены действием эйкозаноидов. Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям. Субстраты для синтеза эйкозаноидов Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека — арахидоновая кислота (20:4,ω-6), так как еѐ содержание в организме человека значительно больше остальных полиеновых кислот-предшественников эйкозаноидов. В меньшем количестве для синтеза эйкозаноидов используются эйкозапентаеновая (20:5, ω-3) и эйкозатриеновая (20:3, ω-6) жирные кислоты. Полиеновые кислоты с 20 атомами углерода поступают в организм человека с пищей или образуются из незаменимых (эссенциальных) жирных кислот с 18 атомами углерода, также поступающими с пищей. Простагландины обозначают символами, например PG А, где PG обозначает слово «простагландин», а буква А обозначает заместитель в пятичленном кольце в молекуле эйкозаноида. Каждая из указанных групп простагландинов состоит из 3 типов молекул, отличающихся по числу двойных связей в боковых цепях. Число двойных связей обозначают нижним цифровым индексом, например, PG Е2. Тромбоксаны. В отличие от простагландинов, тромбоксаны синтезируются только в тромбоцитах, откуда и происходит их название, и стимулируют их агрегацию при образовании тромба. Тромбоксаны имеют шестичленное кольцо, включающее атом кислорода. Так же, как и другие эйкозаноиды, тромбоксаны могут содержать различное число двойных связей в боковых цепях, образуя ТХ А2 или ТХ А3, отличающиеся по активности. ТХ В2 — продукт катаболизма ТХ А2 и активностью не обладает. Лейкотриены также образуются из эйкозаноевых кислот, однако в их структуре отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжѐнные двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше. Лейкотриены С4, D4 и Е4 имеют заместители в виде трипептида глутатиона, дипептида глицил-цистеина или цистеина, соответственно. Эйкозаноиды - гормоны местного действия по ряду признаков: • образуются в различных тканях и органах, а не только в эндокринных железах; • действуют по аутокринному или паракринному механизмам; • концентрация эйкозаноидов в крови мень­ше, чем необходимо, чтобы вызвать ответ в клетках-мишенях. Только при некоторых патологических состояниях эйкозаноиды могут оказывать системное действие, если их концентрация в крови увеличивается до количеств, когда они могут оказать действие на ГМК всего органа, например ки­шечника, лѐгких, кровеносных сосудов. Эйкозаноиды действуют на клетки через специальные рецепторы. Некоторые рецепторы эйкозаноидов связаны с аденилатциклазной системой и протеинкиназой А — это рецепторы PGE, PG D, PC I. PG F2α, ТХ А2, эндоперекиси (ГПЭТЕ) и лейкотриены действуют через механизмы, увеличивающие уровень кальция в цитозоле клетокмишеней. Во многих клетках эйкозаноиды влияют на степень активации аденилатциклазной системы в ответ на действие других факторов, например гормонов. В этих случаях эйкозаноиды влияют на конформацию G-белков в плазматической мембране клеток. Если эйкозаноид связывается со стимулирующими Gs-белками, то эффект основного стимулирующего агента увеличивается; если с Сі-ингибирующими — эффект снижается. Эйкозаноиды действуют на клетки почти всех тканей организма. Избыточная продукция эйкозаноидов наблюдается при многих заболеваниях. Роль эйкозаноидов в развитии воспаления Воспаление — реакция организма на повреждение или инфекцию, направленная на уничтожение инфекционного агента и восстановление повреждѐнных тканей. Продукция медиаторов воспаления — эйкозаноидов, гистамина, кининов (пептидных гормонов местного действия) — активируется каскадами реакций, запускающи­мися при внедрении инфекционных агентов или повреждении тканей. Многие эйкозаноиды выполняют функцию медиаторов воспаления и действуют на всех этапах воспаления. В результате увеличивается проницаемость капилляров, транссудат и лейкоциты проходят через сосудистую стенку. Лейкотриен В4 и липоксин А4 являются мощными факторами хемотаксиса; взаимодействуя с рецепторами, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и секрецию ими лизосомальных ферментов и фагоцитоз чужеродных частиц. Аспирин — препарат, подавляющий основные признаки воспаления. Механизм противовоспалительного действия аспирина стал понятен, когда обнаружили, что он ингибирует циклооксигеназу. Следовательно, он уменьшает синтез медиаторов воспаления и, таким образом, уменьшает воспалительную реакцию. Циклооксигеназа необратимо ингибируется путѐм ацетилирования серина в положении 530 в активном центре. Однако эффект действия аспирина не очень продолжителен, так как экспрессия гена этого фермента не нарушается и продуцируются новые молекулы фермента. Другие нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен и ацетаминофен) действуют по конкурентному механизму, связываясь в активном центре фермента, и также снижают синтез простагландинов. АТФ цАМФ Семейства простагландинов Структура тромбоксанов Синтез эйкозаноидов из арахидоновой кислоты Характеристика биологического действия основных типов эйкозаноидов Механизм инактивации циклооксигеназы аспирином