009384 - 1 - Родственные заявки Данная заявка является

009384
Родственные заявки
Данная заявка является частичным продолжением совместно рассматриваемой заявки № 09/947617,
зарегистрированной 6 сентября 2001г., содержание которой целиком включено в настоящий документе в
качестве ссылки.
Техническая область изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения эректильной дисфункции, и
более конкретно к способам и фармацевтическим композициям для интранавикулярного введения сосудорасширяющих лекарственных средств в ладьевидную ямку (fossa navicularis) пациента.
Предпосылки к созданию изобретения
Термин "импотенция" используется для обозначения неспособности мужской особи к возникновению
и поддержанию эрекции полового члена, достаточной для осуществления удовлетворительного полового
акта. Термин "эректильная дисфункция" был предложен как более точный термин "для обозначения неспособности мужской особи к достижению эрекции полового члена как части всего многокомпонентного
процесса мужской половой функции". Droller, M.J. et al. Impotence. Consensus Development Conference
Statement, National Institutes of Health (1993).
Эректильную дисфункцию могут вызывать психологические причины (психогенная эректильная
дисфункция), или органические причины, или сочетание и тех, и других. Органические причины включают в себя физиологическую, нервную, сосудистую и гормональную патологию или их комбинации.
В нормальной физиологии эрекции принимают участие нервные импульсы, которые определенным
мышцам подают сигнал к расслаблению. Указанные мышцы, будучи в сокращенном состоянии, ограничивают кровоток через артерии полового члена. Будучи расслабленными, указанные мышцы позволяют
кровотоку значительно увеличиться. Повышенный кровоток переполняет три группы эректильной ткани
внутри полового члена кровью, и половой член становится менее мягким. Переполненная кровью эректильная ткань и мышечная структура полового члена сдавливают близлежащие вены, ограничивая отток
крови из полового члена. Ограничение оттока крови из полового члена усиливает и поддерживает эрекцию.
Дефицит некоторых гормонов, таких как тестостерон, или повышение уровней других гормонов,
таких как пролактин, может вызывать эректильную дисфункцию. Многие лекарственные средства, такие
как диуретики, антигипертензивные средства, противосудорожные средства, наркотики, алкоголь и психотропные лекарственные средства, могут вызывать эректильную дисфункцию как побочный эффект.
Murray, F.T. et al. Amer. J. Medical Sci. 309: 99-109 (1995).
Повреждение нервов и кровеносных сосудов также может являться органической причиной эректильной дисфункции. Болезненные процессы могут включать в себя несколько аспектов. Например, диабет, который вызывает повреждение как нервов, так и кровеносных сосудов, может вызывать эректильную дисфункцию. Значительная часть всех мужчин, страдающих диабетом, может страдать эректильной
дисфункцией.
Способы, предложенные для лечения эректильной дисфункции, включают в себя наружные устройства, сексуальную терапию, хирургическую имплантацию внутренних протезов, инъекцию лекарственных средств непосредственно в половой член и местное нанесение лекарственных средств. Ни один из
указанных подходов не является полностью эффективным.
Под наружными устройствами подразумеваются турникеты (см. патент США № 2818855) и применяемые наружно вакуумные средства, способствующие эрекции. В то время, как некоторые клиницисты
считают применяемые наружно вакуумные средства, способствующие эрекции, средством для лечения
первого выбора, некоторые пациенты не хотят использовать подобные устройства. O'Keefe, М., et al.
Medical Clinics of North America 79: 415-434 (1995).
Как было установлено сначала Masters и Johnson, сексуальная терапия являлась эффективной, но
более поздние исследования не обнаружили впечатляющих результатов. Фрейдистская терапия не оказалась привлекательной альтернативой для пациентов. Vickers, M.A., et al. J. Urology 149: 1258-1261 (1993).
Некоторое время применялись хирургически имплантируемые механические устройства, такие как
шарнирные или твердые стержни, пружинные или гидравлические протезы.
Введение влияющих на эрекцию и усиливающих эрекцию лекарственных средств описано LaTorre в
патенте США № 4127118. В указанном патенте описан способ лечения мужской импотенции путем инъецирования в половой член подходящего сосудорасширяющего средства, в частности адреноблокатора,
или средства, расслабляющего гладкую мускулатуру, для влияния на эрекцию и усиления эрекции.
Позднее Voss et al. в патенте США № 4801587 описывают нанесение мази для лечения импотенции.
Мазь состоит из сосудорасширяющих лекарственных средств папаверина, гидралазина, нитропруссида
натрия, феноксибензамина или фентоламина и носителя, способствующего всасыванию главного агента
через кожу. В патенте США № 5256652, выданном El-Rashidy, описано применение водной местной
композиции сосудорасширяющего лекарственного средства, такого как папаверин, совместно с гидроксипропил-β-циклодекстрином.
Простагландин E1 представляет собой производное простаноевой кислоты, жирной кислоты из 20
атомов углерода, представленное формулой
-1-
009384
и его можно приобрести, например, у Chinoin Pharmaceutical and Chemical Works Ltd. (Будапешт, Венгрия) под названием "Alprostadil USP".
Простагландин E1 представляет собой сосудорасширяющий агент, пригодный для поддержания
кровеносных сосудов в открытом состоянии и, следовательно, для лечения, среди прочих заболеваний,
заболевания периферических сосудов. Несмотря на то, что потенциальные преимущества от чрескожной
доставки простагландина E1 давно признаны, ранее предпринимавшиеся усилия по разработке местной
композиции для доставки простагландина не были полностью успешными.
В одной коммерчески доступной форме (MUSE®, Vivus, Menlo Park CA) альпростадил вводят в виде гранулы, осаждающейся в уретре, с использованием аппликатора с полым стержнем длиной 3,2 см и
диаметром 3,5 мм (Padma-Nathan, H., et al., N. Engl. J. Med., 336: 1-7 (1997), см. фиг. 1). В проведенной на
базе своей страны части исследования Padma-Nathan et al., касающейся лечения, было обнаружено, что
32,7% пациентов (10,8% введений), получавших MUSE®, жаловались на боль в половом члене, а у 5,1%
наблюдались незначительные травмы уретры по сравнению с 3,3 и 1,0%, соответственно, пациентов, получавших плацебо. Частота указанных побочных эффектов в последующих испытаниях варьировала:
боль в половом члене, вызванная MUSE®, в 17-23,6% введений по сравнению с 1,7% в группе плацебо и
незначительные кровотечения из уретры у 4,8% пациентов (Peterson, С.A., et al., J. Urol., 159: 1523-1528
(1998)). В исследовании на европейской популяции 31% пациентов, получавших MUSE®, сообщали о
болях в половом члене или ощущении жжения, 4,8% сообщали о кровотечении из уретры и 2,9% сообщали о сильных болях в семенниках (Porst, H., Int. J. Impot. Res., 9: 187-192 (1997)). Процент пациентов,
которые отреагировали на лечение MUSE®, что определялось наличием по меньшей мере одной эрекции,
достаточной для полового акта, как сообщалось, составил 43% (Porst, 1997), 65,9% (Padma-Nathan et al.,
1997) и 70,5% ((Peterson et al., 1998), хотя в опубликованном комментарии издателей было высказано
предположение, что процент пациентов, отреагировавших на лечение в последних двух исследованиях,
более точно составлял 30-40% (Benson, G., J. Urol., 159: 1527-1528 (1998)).
В частности, в настоящее время не существует коммерческого источника местной полутвердой
композиции, которая является пригодной без поддерживающего устройства, такого как пластырь, липкая
полоска и т.п. Например, в патенте США № 5380760, выданном Wendel et al., описана местная композиция
простагландина, которая включает в себя чувствительный к давлению липкий листок полиизобутилена.
При индивидуальном воздействии большинства лекарственных средств, включая композиции простагландина, они не проникают в кожу в достаточной степени, чтобы обеспечить уровни концентрации
лекарственного средства, сравнимые с теми, которые получают при других путях введения лекарственного средства. Для того, чтобы преодолеть данную проблему, в местные композиции лекарственного
средства обычно включают усилитель проникновения в кожу. Усилители проникновения в кожу также
называют усилителями всасывания, акселерантами, адъювантами, солюбилизаторами, промоторами всасывания и т.п. Как бы они ни назывались, указанные агенты служат улучшению всасывания лекарственного средства через кожу. Идеальные усилители проникновения не только увеличивают поток лекарственного средства через кожу, но и осуществляют это без раздражения, сенсибилизации или повреждения
кожи. Помимо этого, идеальные усилители проникновения не должны неблагоприятным образом влиять
на физические свойства доступных лекарственных форм (например, крема или геля) или на косметическое качество местной композиции.
Большое количество соединений оценивалось на предмет их эффективности для повышения скорости проникновения лекарственных средств через кожу. См., например, работу Percutaneous Penetration
Enhancers, Maibach H.I. and Smith H.E. (изд.), CRC Press, Inc., Boca Raton, FL. (1995), в которой прослеживаются применение и испытания различных усилителей проникновения через кожу, и Büyüktimkin et
al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement в Transdermal and Topical Drug Delivery
Systems, Gosh T.K., Pfister W.R., Yum S.I. (изд.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, IL. (1997).
До сих пор не идентифицировано и не предложено для продажи в достаточной мере удачной композиции простагландина E1 для местного или чресслизистого введения. К сожалению, простагландин E1
легко трансформируется перегруппировкой и другими реакциями. Указанная относительная нестабильность осложняет попытки создания композиции для интранавикулярной доставки.
В настоящем изобретении, относящемся к указанным проблемам, созданы способ и композиции для
интранавикулярной доставки полутвердой, устойчивой к разделению и химически стабильной композиции для относительно быстрой, непрерывной доставки сосудорасширяющего лекарственного средства,
предпочтительно простагландина E1.
Краткое описание существа изобретения
Настоящее изобретение относится к композициям и способам лечения эректильной дисфункции пу-2-
009384
тем интранавикулярного нанесения фармацевтической композиции на половой член млекопитающего. В
другом аспекте настоящее изобретение относится к композициям для изготовления фармацевтической
композиции для лечения эректильной дисфункции, при котором фармацевтическую композицию наносят
в fossa navicularis полового члена.
Настоящее изобретение относится к способам лечения эректильной дисфункции, подразумевающим
стадию помещения в fossa navicularis пациента эффективного индуцирующего эрекцию количества композиции простагландина E1 полутвердой консистенции. Композиция включает в себя сосудорасширяющий агент, предпочтительно простагландин E1, усилитель проникновения, полисахарид, вязкость которого снижается при сдвиге, липофильное соединение и систему кислотного буфера. Усилитель проникновения представляет собой алкил-2-(N-замещенный амин)алканоатный сложный эфир, (N-замещенный
амин)алканолалканоат или их смесь. Липофильное соединение может представлять собой C1-C8-алифатический спирт, С8-С30-алифатический сложный эфир или их смесь. Композиция включает в себя буферную систему, обеспечивающую буферную величину рН указанной композиции в пределах приблизительно от 3 до 7,4. Предпочтительная величина рН составляет приблизительно от 3,0 до 7,4, более предпочтительно приблизительно от 3,0 до 6.4, наиболее предпочтительно приблизительно от 3,5 до 6,0.
Интранавикулярное внесение сосудорасширяющей композиции согласно настоящему изобретению,
т.е. внутрь fossa navicularis, создает ряд преимуществ по сравнению с нанесением подобной композиции
на поверхность кожи полового члена или нанесением композиции в пределах более проксимальной части
"pars spongiosa" уретры. Fossa navicularis представляет собой естественную расширенную камеру, удобно
адаптированную для приема и удержания полутвердых лекарственных средств. Полутвердое лекарственное средство, такое как композиция согласно настоящему изобретению, будучи помещенным в ямку,
встречает более высокое сопротивление к протеканию через суженные выходы из данного пространства,
наружное отверстие и уретру. Сопротивление потоку пропорционально произведению площади поперечного сечения пути и длины пути.
Выстилка fossa navicularis представляет собой некератинизированный многослойный плоский эпителий, что обеспечивает увеличение проницаемости по сравнению с кератинизированным эпителием
поверхности кожи снаружи полового члена.
Применение короткого аппликатора с наконечником, который заканчивается в анатомических пределах fossa navicularis, является менее инвазивным, чем проведение более длинного аппликатора на несколько сантиметров вверх (или проксимальнее) в собственно губчатую часть уретры. Подходящий аппликатор описан в патенте США № 6224573, выданном Yeager et al., включенном в настоящий документ
в качестве ссылки, в том, что касается рассматриваемой темы. Предпочтительно аппликатор включает в
себя резервуар, содержащий индуцирующее эрекцию количество полутвердой композиции простагландина E1. Более предпочтительно аппликатор представляет собой одноразовое устройство и содержит однократную дозу полутвердой композиции простагландина E1.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения количество композиции согласно изобретению, не содержащее активный ингредиент, занимает положение в аппликаторе между однократной
дозой полутвердой композиции простагландина E1 и наконечником аппликатора. В подобном варианте
осуществления настоящего изобретения применение аппликатора приводит к размещению композиции,
не содержащей активный ингредиент, в проксимальной fossa navicularis и дистальной части собственно
губчатой части уретры, физически ограничивая однократную дозу полутвердой композиции простагландина E1 указанной fossa navicularis.
К аппликатору обычно прилагается инструкция по применению, помещенная во всех или некоторых из указанных мест: на упаковке, содержащей аппликатор, на вставке упаковки и на наружной поверхности самого аппликатора.
Относительно высокое содержание гликогена и бактериальной флоры в fossa navicularis создает естественно более низкое значение рН в данном пространстве, таким образом, что композиции с относительно более низкими значениями рН в таких пределах кислотности, которые обеспечивают повышение
растворимости простагландина E1, могут легко переноситься пациентами без избыточного раздражения
тканей.
Fossa navicularis также представляет собой наиболее иммунологически защищенный участок по
сравнению с прилегающей областью pars spongiosa собственно губчатой части уретры. Помещение наконечника аппликатора в анатомических пределах fossa navicularis, таким образом, представляет меньше
риска преодоления естественных барьеров до заболевания искусственно переносимыми контаминантами,
например, с поверхности полового члена, непосредственно в собственно губчатую часть уретры.
Фармацевтическая композиция, подходящая для интранавикулярного нанесения, включает в себя
простагландин E1, усилитель проникновения, модифицированную полисахаридную смолу, липофильное
соединение и систему кислотного буфера. Усилитель проникновения представляет собой алкил-2-(Nзамещенный амин)алканоатный сложный эфир, (N-замещенный амин)алканолалканоат или их смесь.
Липофильное соединение может представлять собой C1-C8-алифатический спирт, С8-С30-алифатический
сложный эфир или их смесь. Композиция включает в себя буферную систему, обеспечивающую величину рН буфера указанной композиции в пределах приблизительно от 3 до 7,4. Если желательно, можно
-3-
009384
включать в композицию стабилизаторы, консерванты и эмульгаторы.
Композиции согласно изобретению могут принимать форму полутвердого агента, подходящего для
интранавикулярного нанесения. При применении в качестве интранавикулярного агента данные композиции отличаются относительно высоким проникновением в glans penis и биодоступностью простагландина без ненужной передозировки простагландина. Композиция также вызывает меньше раздражения,
сенсибилизации и повреждения местных тканей. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиции доставляют в fossa navicularis с помощью подходящего аппликатора, содержащего однократную дозу.
Другие и дополнительные цели, задачи, признаки, преимущественные варианты осуществления и
т.п. будут очевидны для специалистов из настоящего описания и прилагаемой формулы изобретения.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 представляет собой схему анатомического строения полового члена человека в продольном
сечении;
фиг. 2 представляет собой схему анатомических деталей дистальной части полового члена человека
в продольном сечении;
фиг. 3 представляет собой график кумулятивного проникновения простагландина E1 через сброшенную кожу змеи семи композиций простагландина E1, изготовленных в соответствии с настоящим
изобретением; и
фиг. 4 представляет собой сравнительный график кумулятивного проникновения простагландина E1
через сброшенную кожу змеи двух композиций простагландина E1, изготовленных в соответствии с настоящим изобретением, и двух сравнительных композиций.
Подробное описание предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения
Неожиданно было установлено, что полутвердую композицию простагландина E1, подходящую для
лечения эректильной дисфункции, можно выгодно помещать в естественно увеличенное пространство,
непосредственно проксимальное по отношению к наружному отверстию уретры, fossa navicularis.
Fossa navicularis представляет собой ограниченную область, идеально подходящую для нанесения
фармацевтических композиций. Указанное пространство выстлано некератинизированным многослойным плоским эпителием и, таким образом, отличается от поверхности кожи, покрывающей головку и
остальную часть полового члена, а также от многослойного цилиндрического эпителия выстилки собственно уретры. Было установлено, что введение композиции согласно изобретению в fossa navicularis обладает неожиданно высокой эффективностью и низкой частотой местных побочных эффектов.
Fossa navicularis представляет собой естественное пространство, которое можно адаптировать для
нанесения и удержания фармацевтических композиций. Полутвердое лекарственное средство, такое как
композиция согласно изобретению, будучи помещенным в ямку, встречает более высокое сопротивление
к протеканию через суженные выходы из данного пространства, наружное отверстие и уретру. Так, полутвердое лекарственное средство, имеющее должным образом подобранную вязкость, естественным
путем удерживается внутри ямки, облегчая всасывание активных агентов, таких как сосудорасширяющие средства и т.п.
Fossa navicularis представляет собой часть естественной защитной системы, которая защищает организм от инфекции. Fossa navicularis представляет собой наиболее иммунологически защищенный участок по сравнению с прилегающей областью pars spongiosa собственно губчатой части уретры. Помещение полутвердого лекарственного средства в анатомических пределах fossa navicularis, таким образом, не
нарушает естественных барьеров для заболевания искусственно переносимыми контаминантами, например, с поверхности полового члена непосредственно в собственно губчатую часть уретры. Как отмечалось выше, fossa navicularis естественным образом сохраняет бактериальную флору, которая поддерживает кислое значение рН.
На фиг. 1 изображены основные черты строения полового члена человека. Fossa navicularis 110 в
головке полового члена 130 представляет собой естественное расширение просвета мужской уретры,
которое простирается дистально до наружного отверстия уретры 128 и проксимально до висячего участка уретры 112 (также называемого областью "pars spongiosa" уретры), части уретры, которая проходит
через corpus spongiosum 134. Бульбарная уретра 114 расположена проксимально по отношению к висячему участку уретры и проходит через мышцу bulbospongiosus 140. Более проксимально можно видеть
отверстие бульбоуретральных желез (куперовых желез) 148 в стенке уретры. Более проксимально уретра
проходит через предстательную железу 160, где в стенке уретры видны отверстия семявыбрасывающего
протока 156 и предстательной маточки 158.
На фиг. 2 изображено подробное строение fossa navicularis 110. Наружное отверстие уретры 128 является дистальной границей fossa navicularis. Снаружи кожа головки полового члена покрыта кератинизированным многослойным плоским эпителием 186 (Pudney, J., and Anderson, D.J., (1995) Immunobiology
of the human penile urethra, Amer. J. Path., 147: 155-165) и проксимально отграничивается резким переходом (пунктирная линия) к некератинизированному многослойному плоскому эпителию без гликогена
184, который характерен для выстилки дистальной fossa navicularis.
Fossa navicularis проксимально расширяется, и выстилка изменяется на некератинизированный мно-4-
009384
гослойный плоский эпителий с гликогеном 182. Как полагают, гликоген на данном участке поддерживает бактериальную флору, которая понижает рН в данной области и вносит свой вклад в естественную
защиту от инфекции. Holstein, A.F., et al., (1991). Different epithelia in the distal human male urethra, Cell
Tiss. Res. 264: 23-32. Указанный некератинизированный многослойный плоский эпителий с гликогеном
контролируется гормонами, и его площадь увеличивается при повышении уровней эстрогенов (Holstein,
et al., 1991). Проксимальная fossa navicularis сужается и выстилается многослойным цилиндрическим
эпителием 180.
Полутвердая композиция согласно изобретению имеет должным образом подобранную вязкость,
так что композиция естественно удерживается внутри fossa navicularis. Полутвердая композиция проявляет ньютоновские и неньютоновские реологические характеристики, т.е. такие, при которых кажущаяся
вязкость зависит от скорости сдвига, приложенного к композиции. Предпочтительно композиция имеет
реологические свойства "снижения вязкости при сдвиге". Используемый в настоящем документе термин
"снижение вязкости при сдвиге" относится к уменьшению кажущейся вязкости (соотношения касательного напряжения и скорости сдвига) по мере возрастания скорости сдвига, независимо от того, является
ли уменьшение кажущейся вязкости не зависящим от времени (псевдопластичным), зависящим от времени (тиксотропным) или связанным пределом текучести, определяемым как усилие, которое должно
быть превышено, прежде чем начнется течение (пластичность Bingham и генерализованная пластичность
Bingham). См. Harris, J., & Wilkinson, W.L., "Non-newtonian Fluid", стр. 856-858, в работе Parker, S.P., изд.,
McGraw-Hill Encyclopedia of Physics, второе издание, McGraw-Hill, Нью-Йорк, 1993г. Подходящая вязкость находится в пределах приблизительно от 5000 до 20000 сП, предпочтительно приблизительно от
7000 до 13000 сП.
Способ согласно изобретению также обеспечивает относительно неинвазивный аппликатор. Когда он
используется для внесения эффективного, индуцирующего эрекцию количества композиции простагландина E1 в fossa navicularis, наконечник аппликатора не выходит за анатомические границы fossa navicularis.
Предпочтительно наконечник аппликатора не входит в половой член более чем приблизительно на 2 см
от наружного отверстия, более предпочтительно не более чем приблизительно на 1 см, наиболее предпочтительно не более чем приблизительно на 0,5 см. Предпочтительно аппликатор включает в себя резервуар, содержащий индуцирующее эрекцию количество полутвердой композиции, содержащей по
меньшей мере одно сосудорасширяющее лекарственное средство, предпочтительно композицию простагландина E1. Более предпочтительно аппликатор представляет собой одноразовое устройство и содержит однократную дозу полутвердой композиции сосудорасширяющего лекарственного средства. К
аппликатору обычно прилагается инструкция по применению, помещенная во всех или некоторых из
указанных мест: на упаковке, содержащей аппликатор, на вставке упаковки и на наружной поверхности
самого аппликатора.
Фармацевтическая композиция согласно изобретению включает в себя по меньшей мере одно сосудорасширяющее лекарственное средство, предпочтительно простагландин E1, алкил(N-замещенный
амин) сложный эфир, полисахарид, вязкость которого снижается при сдвиге, липофильное соединение и
систему кислотного буфера.
Подходящие вазоактивные агенты включают в себя, без ограничения ими, нитраты, такие как нитроглицерин, изосорбиддинитрат, эритритилтетранитрат, амилнитрат, нитропруссид натрия, молсидомин,
линсидоминхлоргидрат ("SIN-1") и S-нитрозо-N-ацетил-d, 1-пеницилламин ("SNAP"); аминокислоты,
такие как L-аргинин; α-блокаторы продолжительного и короткого действия, такие как феноксибензамин,
дибенамин, доксазозин, теразозин, фентоламин, толазозин, празозин, тримазозин, альфузозин, тамзулозин и индорамин; сосудорасширяющие натуральные растительные композиции и их биологические экстракты, такие как gosyajinki-gan, Satureja obovata, bai-hua qian-hu, lipotab, saiboku-to, винпоцетин, Gingko
biloba, bacopa, Gynostemma pentaphyllum, gypenosides, Evodia rutaecarpa, рутекарпин, дегидроэводиамин,
dan-shen, корень salviae miltiorrhizae, shosaikoto, плод Zizyphi, ginseng и их смеси (патент США № 6007824);
алкалоиды спорыньи, такие как эрготамин и аналоги эрготамина, например ацетергамин, бразерголин,
бромэргурид, цианерголин, делорготрил, дисулергин, эргоновина малеат, эрготамина тартрат, этисулергин, лерготрил, лизергид, мезулергин, метерголин, метерготамин, ницерголин, перголид, пропизергид,
протергурид и тергурид; антигипертензивные агенты, такие как диазоксид, гидралазин и миноксидил;
сосудорасширяющие лекарственные средства, такие как нимодепин, пинацидил, цикланделат, дипиридамол
и изоксуприн; хлорпромазин; галоперидол; йохимбин; тразодон; натуральные простагландины, такие как
PGE1, PGA1, PGB1, PGF1α, 19-гидрокси-PGA1, 19-гидрокси-PGB1, PGE2, PGA2, PGB2, 19-гидрокси-PGA2,
19-гидрокси-PGB2, PGE3, PGF3α; полусинтетические или синтетические производные натуральных простагландинов, включая карбопрост трометамин, динопрост трометамин, динопростон, липопрост, гемепрост, метенопрост, сульпростон и тиапрост; и вазоактивные интестинальные пептиды. Празозин, простагландин E1 и простагландин E2 являются особенно предпочтительными вазоактивными агентами для
применения в связи с настоящим способом.
Помимо этого, может быть желательным одновременное введение двух или более вазоактивных
агентов, и в некоторых случаях может быть получен синергический эффект. Как было установлено, ком-5-
009384
бинация празозина и простагландина E1 является особенно выгодной в этом отношении; последнее лекарственное средство, как оказалось, действует по отношению к празозину как усилитель проникновения, т.е. оно увеличивает скорость, с которой празозин проникает через кожу или слизистую оболочку в
кровоток.
Простагландин E1 хорошо известен специалистам. В литературных источниках можно найти сведения о его фармакологических свойствах, побочных эффектах и нормальных пределах доз. См., например,
Physician's Desk Reference, 51-e изд. (1997), The Merck Index, 12-е изд., Merck & Co., N.J. (1996) и Martindale
The Extra Pharmacopoeia, 28-е изд., Лондон, The Pharmaceutical Press (1982). Простагландин E1, а также
другие соединения, упомянутые в настоящем документе, включают в себя и фармацевтически приемлемые производные, включая физиологически совместимые соли и их сложноэфирные производные.
Количество простагландина E1 в фармацевтических композициях согласно изобретению представляет собой терапевтически эффективное количество и при необходимости изменяется в соответствии с
желательной дозой, лекарственной формой (например, суппозиторий или местный препарат) и конкретной используемой формой простагландина E1. Термин "простагландин", используемый в настоящем документе, относится к свободной кислоте простагландина и ее фармацевтически приемлемым производным, включая простагландин E1 (PGE1), его фармацевтически приемлемые соли и эфиры с низшими алкилами (термин "низший алкил", используемый в настоящем документе, означает прямой или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода). Композиция обычно содержит приблизительно от
0,001 до 1% простагландина E1, обычно содержит приблизительно от 0,05 до 1% простагландина E1,
предпочтительно приблизительно от 0,1 до 0,5%, от общей массы композиции.
Важным компонентом согласно изобретению является усилитель проникновения. Усилитель проникновения представляет собой алкил-2-(N-замещенный амин)алканоат, (N-замещенный амин)алканолалканоат или их смесь. Для удобства описания алкил-2-(N-замещенный амин)алканоаты и (N-замещенный амин)алканолалканоаты можно упоминать под общим названием алкил(N-замещенный амин)сложные эфиры.
Алкил-2-(N-замещенный амин)алканоаты, подходящие для настоящего изобретения, можно представить следующим образом:
где n представляет собой целое число приблизительно от 4 до 18; R представляет собой член группы,
состоящей из водорода, С1-С7-алкила, бензила и фенила; R1 и R2 представляют собой члены группы, состоящей из водорода и С-1С7-алкила; и R3 и R4 представляют собой члены группы, состоящей из водорода, метила и этила.
Предпочтительными являются алкил(N,N-двузамещенный амин)алканоаты, такие как С4-С18-алкил
(N,N-двузамещенный амин)ацетаты и С4-С18-алкил(N,N-двузамещенный амин)пропионаты и их фармацевтически приемлемые соли и производные. Примеры конкретных алкил-2-(N,N-двузамещенный амин)
алканоатов включают в себя додецил-2-(N,N-диметиламин)пропионат (DDAIP)
и додецил-2-(N,N-диметиламин)ацетат (DDAA)
Алкил-2-(N,N-двузамещенный амин)алканоаты известны.
Например, додецил-2-(N,N-диметиламин)пропионат (DDAIP) можно приобрести у компании Steroids,
Ltd. (Чикаго, IL). Помимо этого, алкил-2-(N,N-двузамещенный амин)алканоаты можно синтезировать из
более легко доступных соединений, как описано в патенте США № 4980378, выданном Wong et al., который включен в настоящий документ в качестве ссылки в том, что относится к рассматриваемому вопросу. Как описано в указанном патенте, алкил-2-(N,N-двузамещенный амин)алканоаты можно легко получить с помощью двухстадийного синтеза. На первой стадии получают хлорацетаты длинноцепочечных
-6-
009384
алкилов реакцией соответствующих длинноцепочечных алканолов с хлорметилхлорформиатом или подобным соединением в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, обычно в подходящем растворителе, таком как хлороформ. Реакцию можно изобразить следующим образом:
где R, R3, R4 и n определены выше. Температуру реакции можно выбрать из температуры приблизительно от 10 до 200°C или кипения с обратным холодильником; предпочтительной является комнатная температура. Использование растворителя не является обязательным. Если растворитель используется, можно выбрать целый ряд органических растворителей. Подобно этому, выбор основания не является принципиальным. Предпочтительные основания включают в себя третичные амины, такие как триэтиламин,
пиридин и т. п. Время реакции обычно составляет приблизительно от 1 ч до 3 дней.
На второй стадии хлорацетат длинноцепочечного алкила конденсируют с подходящим амином согласно схеме
где n, R, R1, R2, R3 и R4 и определены выше. В качестве основания обычно используется избыток аминового реагента, а реакцию удобно проводить в подходящем растворителе, таком как эфир. Данная вторая
стадия предпочтительно протекает при комнатной температуре, хотя температуру можно изменять. Время реакции обычно составляет приблизительно от 1 ч до нескольких дней. Для подготовки полученного
эфира для использования в фармацевтическом соединении можно применять обычные методики очистки.
Подходящие (N-двузамещенный амин)алканолалканоаты можно представить следующей формулой:
где n представляет собой целое число в пределах приблизительно от 5 до 18; у представляет собой целое
число в пределах приблизительно от 0 до 5; и R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 представляют собой члены группы, состоящей из водорода, C1-C8-алкила и C1-C8-арила; и R8 представляет собой член группы, состоящей из водорода, гидроксила, C1-C8-алкила и C1-C8-арила.
Предпочтительными являются (N-двузамещенный амин)алканолалканоаты, такие как сложные
эфиры С5-С18-карбоновых кислот и их фармацевтически приемлемые соли. Примеры конкретных (N,Nдвузамещенный амин)алканолалканоатов включают в себя 1-(N,N-диметиламин)-2-пропанолдодеканоат
(DAIPD)
-7-
009384
1-(N,N-диметиламин)-2-пропанолмиристат (DAIPM)
1-(N,N-диметиламин)-2-пропанололеат (DAIPO)
(N,N-Двузамещенный амин)алканолалканоаты легко получают путем взаимодействия соответствующего аминоалканола с лауроилхлоридом в присутствии триэтиламина. Растворитель, такой как хлороформ, является необязательным, но предпочтительным. Например, 1-(N,N-диметиламин)-2-пропанол
может взаимодействовать с лауроилхлоридом в хлороформе и в присутствии триэтиламина с образованием 1-(N,N-диметиламин)-2-пропанолдодеканоата (DAIPD).
Среди подходящих усилителей проникновения для настоящего изобретения обычно предпочтительным является DDAIP.
Усилитель проникновения присутствует в количестве, достаточном для усиления проникновения
простагландина E1 в ткань. Конкретное количество при необходимости изменяют в соответствии с желательной скоростью высвобождения и конкретной используемой формой простагландина E1. Обычно указанное количество находится в пределах приблизительно от 0,5 до 10% от общей массы композиции.
Предпочтительно усилитель проникновения составляет приблизительно от 2 до 5% от общей массы композиции.
Натуральные и модифицированные полисахаридные смолы также являются важным ингредиентом
настоящей композиции. Примерами подходящих смол являются смолы, входящие в категорию модифицированных галактоманнановых смол. Галактоманнановая смола представляет собой углеводный полимер, содержащий единицы D-галактозу и D-маннозу или другие производные указанного полимера. Существует относительно большое количество галактоманнанов, которые различаются по составу, в зависимости от своего происхождения. Галактоманнановая смола характеризуется линейной структурой единиц β-D-маннопиранозила, связанных (1→4). Одночленные α-D-манопиранозильные единицы, связанные (1→6) с главной цепью, присутствуют в виде боковых ветвей. Галактоманнановые смолы включают
в себя гуаровую камедь, которая представляет собой распыленный эндосперм семени одного из двух бобовых растений (Cyamposis tetragonalobus и psoraloids) и камедь бобов локусты, которую находят в эндосперме семян рожкового дерева (Ceratonia siliqua).
Подходящие модифицированные полисахаридные смолы включают в себя эфиры натуральных или
замещенных полисахаридных смол, такие как карбоксиметиловые эфиры, гидроксипропиловые эфиры,
этиленгликолевые эфиры и пропиленгликолевые эфиры. Примером замещенной полисахаридной смолы
является метилцеллюлоза. Предпочтительной модифицированной полисахаридной смолой является модифицированная гуаровая камедь.
Подходящие полисахариды, вязкость которых снижается при сдвиге, включают в себя, не ограничиваясь ими, гуаровые камеди, модифицированные гуаровые камеди, камеди бобов локусты, ксанатановые камеди, карбоксиметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу и гидроксипропилцеллюлозу. Предпочтительные полисахариды, вязкость которых снижается при сдвиге, представляют собой натуральные и модифицированные галактоманнановые смолы,
включая модифицированные гуаровые камеди.
Другие примеры подходящих смол включают в себя агаровую камедь, карагеновую камедь, камедь
гатти, камедь карайи, рамзановую камедь и ксантановую камедь. Композиции согласно изобретению
могут содержать смесь различных смол или смесь смол и кислотных полимеров.
Смолы и галактоманнановые смолы, в частности, представляют собой хорошо известные материалы. См., например, Industrial Gums: Polysaccharides & Their Derivatives, Whistler R.L. and BeMiller J.N.
(изд.), 3-е изд., Academic Press (1992) и Davidson R.L., Handbook of Water-Soluble Gums & Resins,
McGraw-Hill, Inc., N.Y. (1980). Большинство смол являются коммерчески доступными в различных формах, обычно в виде порошка, и готовыми для использования в пищевых продуктах и местных компози-8-
009384
циях. Например, камедь бобов локусты в порошкообразной форме имеется в продаже от компании Tic
Gums Inc. (Belcam, MD).
Если полисахаридные смолы присутствуют в композиции, их количество составляет приблизительно от 0,1 до 5% от общей массы композиции, предпочтительно приблизительно от 0,5 до 3%. В одном
предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения полисахаридная смола присутствует в количестве 2,5 мас.%. Показательные композиции представлены в примерах ниже.
Необязательной альтернативой полисахаридной смоле является полиакриловый кислотный полимер.
Общая совокупность полиакриловых кислотных полимеров известна под общим названием "карбомер".
Карбомер представляет собой полиакриловый кислотный полимер, в малой степени сшитый с полиалкениловым полиэфиром. Его можно приобрести у компании B.F. Goodrich Company (Akron, Ohio) под названием "CARBOPOL™". Особенно предпочтительным рядом карбомера является "CARBOPOL 940".
Другие полиакриловые кислотные полимеры, подходящие для применения в практике настоящего
изобретения, являются коммерчески доступными под названиями "Pemulen™" (B.F. Gcodrich Company) и
"POLYCARBOPHIL™" (A.H. Robbins, Richmond, VA).
Полимеры Pemulen™ представляют собой сополимеры С10-С30алкилакрилатов и одного или более
мономеров акриловой кислоты, метакриловой кислоты или одного из их простых эфиров, сшитых с аллиловым эфиром сахарозы или аллиловым эфиром пентаэритритола. Полимер POLYCARBOPHIL™
представляет собой полиакриловую кислоту, сшитую с дивинилгликолем.
При наличии полимеров полиакриловой кислоты они составляют приблизительно от 0,5 до 5% от
общей массы композиции. Подходящие полимеры полиакриловой кислоты, вязкость которых снижается
при сдвиге, включают в себя псевдопластичные полимеры и сополимеры полиакриловой кислоты.
Другим важным компонентом настоящего изобретения является липофильное соединение. В одном
варианте осуществления настоящего изобретения термин "липофильное соединение", используемый в настоящем документе, относится к агенту, который является одновременно липофильным и гидрофильным.
C1-C8Алифатические спирты, С2-С30алифатические сложные эфиры и их смеси могут служить липофильным соединением. Примерами подходящих спиртов являются этанол, н-пропанол и изопропанол,
в то время, как подходящими сложными эфирами являются этилацетат, бутилацетат, этиллаурат, метилпропионат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат. Используемый в настоящем документе термин
"алифатический спирт" включает в себя полиолы, такие как глицерин, пропиленгликоль и полиэтиленгликоли. Смесь спирта и сложного эфира является предпочтительной, и в частности смесь этанола и
этиллаурата является предпочтительной.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения С2-С30алифатические сложные эфиры и
их смеси, содержащие липофильное соединение, включают в себя С8-С30алифатические сложные эфиры
глицерина, выбранные из группы, состоящей из моноглицеридов, диглицеридов, триглицеридов и их
смесей. Подходящие алифатические сложные эфиры включают в себя эфиры глицерина и насыщенных
жирных кислот, ненасыщенных жирных кислот и их смесей. Подходящие насыщенные жирные кислоты
включают в себя капроновую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту,
миристиновую кислоту, пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахиновую кислоту, бегеновую
кислоту и лигноцериновую кислоту. Подходящие ненасыщенные жирные кислоты включают в себя
олеиновую кислоту, линолевую кислоту и линоленовую кислоту. Подходящие сложные эфиры глицерина включают в себя глицерилмоноолеат, триолеан, тримиристин и тристеарин, предпочтительно тримиристин.
Необходимая концентрация липофильного соединения изменяется в соответствии с другими факторами, такими как желательная полутвердая консистенция и желательные эффекты, ускоряющие проникновение через кожу. Удобно, если концентрация липофильного соединения составляет приблизительно
от 0,5 до 40% от общей массы композиции. Предпочтительная местная композиция содержит липофильное соединение в пределах от 7 до 40% от общей массы композиции.
В случае, когда используют смесь алифатического спирта и алифатического сложного эфира, подходящее количество спирта составляет приблизительно от 0,5 до 10%. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения количество спирта составляет приблизительно от 5 до 15%,
в то время как алифатический сложный эфир составляет приблизительно от 2 до 15% (также от общей
массы композиции). В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения количество спирта составляет приблизительно от 5 до 10%, в то время как алифатический сложный эфир
составляет приблизительно от 0 до 10% (также от общей массы композиции).
Необязательным, но предпочтительным компонентом настоящего изобретения является эмульгатор.
Несмотря на то, что он не является принципиальным фактором, число гидрофильно-липофильного баланса подходящего эмульгатора будет составлять более 10. Сложные эфиры сахарозы, и в частности
стеарат сахарозы, могут служить эмульгаторами для местной композиции согласно изобретению. Стеарат сахарозы является хорошо известным эмульгатором, и его можно приобрести из различных коммерческих источников. В случае, когда используется эмульгатор, стеарат сахарозы предпочтительно присутствует в количестве приблизительно до 2% от общей массы композиции. Предпочтительное количество
-9-
009384
эмульгатора стеарата сахарозы также можно выразить как массовое соотношение эмульгатора и полисахаридной смолы. Соотношение эмульгатора и смолы 1 к 6 является предпочтительным, а соотношение 1
к 4 является наиболее предпочтительным для получения желательной полутвердой консистенции и устойчивости к разделению.
Другие эмульгаторы также являются подходящими и включают в себя эфиры полиоксиэтиленсорбитана, длинноцепочечные спирты, предпочтительно цетостеариловый спирт, и глицериды жирных кислот. Подходящие эфиры полиоксиэтиленсорбитана включают в себя монолаурат (Tween 20, Span 20),
монопальмитат (Tween 40), моностеарат (Tween 60) и моноолеат (Tween 80), а также их смеси. Предпочтительные глицериды жирных кислот включают в себя глицерилмоноолеат, триолеан, тримиристин и
тристеарин.
Настоящее изобретение дополнительно включает в себя систему кислотного буфера. Системы кислотного буфера служат для поддержания или создания рН композиций в пределах желательных величин. Термин "буферная система" или "буфер", используемый в настоящем документе, означает растворяющийся в воде агент или агенты, которые, когда они находятся в водном растворе, стабилизируют указанный раствор от больших изменений рН (или концентрации или активности ионов водорода), когда к
нему добавляют кислоты или основания. Растворяющийся в воде агент или агенты, которые, таким образом, ответственны за устойчивость к изменениям рН от исходного буферного значения рН в пределах,
указанных выше, хорошо известны специалистам. В то время, как существуют многочисленные другие
подходящие буферы, такие как ацетатные буферы, моногидрат фосфата калия доказал свою эффективность в композициях согласно изобретению. Подходящие концентрации буфера находятся в пределах
приблизительно от 0,005 до 1,0М. Предпочтительные концентрации буфера находятся в пределах приблизительно от 0,05 до 0,2М. В некоторых предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения концентрация буфера составляет 0,1М.
Конечная величина рН фармацевтической композиции согласно изобретению может варьировать в
пределах физиологически совместимых значений. Необходимо, чтобы конечная величина рН не раздражала кожу. Не выходя за пределы указанных ограничений, можно подобрать величину рН для улучшения стабильности простагландина E1 и подбора консистенции, если это требуется. В одном варианте
осуществления настоящего изобретения предпочтительная величина рН составляет приблизительно от
3,0 до 7,4, более предпочтительно приблизительно от 3,0 до 6,5, наиболее предпочтительно приблизительно от 3,5 до 6,0.
Оставшимся компонентом композиции является вода, которую необходимо очистить. Композиция
содержит воду в пределах приблизительно от 50 до 90% от общей массы композиции. Конкретное количество присутствующей воды не является принципиальным, однако, необходимо подбирать его таким
образом, чтобы получить желательную консистенцию и/или концентрацию других компонентов.
Кроме того, можно добавлять известные усилители чрескожного проникновения, если это желательно. Примерами являются диметилсульфоксид (DMSO), диметилацетамид (DMA), 2-пирролидон,
N,N-диэтил-м-толуамид (DEET), 1-додецилазациклогептан-2-он (Azone™, зарегистрированный товарный
знак компании Nelson Research), N,N-диметилформамид, N-метил-2-пирролидон, тиогликолят кальция,
оксазолидинон, производные диоксолана, производные лаурокапрама и макроциклические усилители,
такие как макроциклические кетоны.
Стабилизаторы простагландина E1, окрашивающие агенты, реологические агенты и консерванты
можно добавлять до такой степени, чтобы они не ограничивали чрезмерно проникновение простагландина E1 через кожу и не влияли неблагоприятным образом на желательную полутвердую консистенцию.
Предполагаемыми лекарственными формами полутвердой фармацевтической композиции согласно
изобретению являются кремы, гели, мази, коллоидные суспензии и т.п., включая также, без ограничения,
композиции, подходящие для применения с чрескожными пластырями и подобными устройствами.
Ингредиенты, перечисленные выше, можно комбинировать в любом порядке и любым способом, в
результате чего получается стабильная композиция, включающая в себя простагландин E1, равномерно
диспергированный в полутвердой композиции. Один доступный подход к изготовлению указанных композиций подразумевает равномерное диспергирование полисахаридной смолы (или полиакриловой кислоты) в предварительно смешанном растворе вода/буфер, а затем тщательную гомогенизацию (т.е. перемешивание) полученной смеси ("часть А"). Если в композиции присутствует эмульгатор, его добавляют к раствору вода/буфер до диспергирования полисахаридной смолы. Для доведения величины рН части А до желательного уровня можно использовать любой подходящий способ, например добавление
концентрированных фосфорной кислоты или гидроксида натрия.
Отдельно простагландин E1 растворяют при перемешивании в липофильном соединении, которое
само по себе может являться смесью спиртов, сложных эфиров или спирта и сложного эфира. Затем добавляют усилитель проникновения. Альтернативно, когда липофильное соединение содержит и спирт, и
сложный эфир, простагландин E1 можно растворять в спирте перед добавлением усилителя проникновения, после чего добавляют сложный эфир. В любом случае полученная смесь представляет собой смесь,
которая содержит простагландин E1 ("часть В"). Конечная стадия включает в себя относительно медленное добавление (например, по каплям) части В в часть А при постоянном перемешивании.
- 10 -
009384
Полученная местная композиция при сравнении демонстрирует преимущества, описанные выше,
включая улучшенное проникновение и биодоступность простагландина E1 без передозировки лекарственного средства, меньшее повреждение кожи и связанного с ним воспаления и повышенную гибкость в
доступных лекарственных формах. Указанные композиции можно применять для пролонгированного
лечения заболевания периферических сосудов, мужской импотенции и других нарушений, которые лечатся простагландином E1, в то же время избегая низкой биодоступности и быстрого химического разложения, связанных с другими способами доставки. Нанесение простагландина E1 в местной композиции
по настоящему изобретению на кожу пациента позволяет непрерывно вводить заранее определенное количество простагландина E1 и избегать нежелательных эффектов, возникающих после однократного или
многократных введений более высоких доз путем инъекции. Путем обеспечения замедленной скорости
дозирования уровень простагландина E1 в ткани-мишени пациента можно лучше поддерживать в оптимальных терапевтических пределах.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей
приблизительно от 0,01 до 5% модифицированной полисахаридной смолы; 0,001-1% простагландина,
выбранного из группы, состоящей из PGE1, его фармацевтически приемлемых солей, его эфиров с низшими алкилами и их смесей; приблизительно от 0,5 до 10% DDAIP или его солей; приблизительно от 0,5
до 10% низшего спирта, выбранного из группы, состоящей из этанола, пропанола, изопропанола и их
смесей; приблизительно от 0,5 до 10% сложного эфира, выбранного из группы, состоящей из этиллаурата, изопропилмиристата, изопропиллаурата и их смесей; от массы композиции, и кислотный буфер.
Предпочтительно композиция включает в себя также около 2% стеарата сахарозы.
Необязательно, композиция также содержит приблизительно до 5% эмульгатора, предпочтительно
приблизительно до 2% эмульгатора. Подходящие эмульгаторы включают в себя глицерилмоноолеат,
триолеан, тримиристин и тристеарин. Предпочтительным эмульгатором является тримиристин.
Практическое осуществление настоящего изобретения показано на следующих примерах. Указанные
примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но не ограничивают его объем. Вариации терапевтических композиций, которые не оказывают неблагоприятного воздействия на эффективность простагландина E1, будут очевидны для специалиста и входят в объем настоящего изобретения. Например, дополнительные ингредиенты, такие как окрашивающие агенты, антимикробные консерванты, эмульгаторы,
отдушки, стабилизаторы простагландина E1 и т.п., могут быть включены в композиции, если получающиеся композиции будут сохранять желательные свойства, как описано выше. В случае своего присутствия консерванты обычно добавляют в количествах приблизительно от 0,05 до 0,30%. Подходящие консерванты включают в себя метилпарабены (метил РАВА), пропилпарабены (пропил РАВА) и бутилгидрокситолуол (ВНТ). Подходящие отдушки и ароматические агенты известны специалистам; подходящий
ароматический агент представляет собой приблизительно до 5% миртенола, предпочтительно примерно
2% миртенола от общей массы композиции. Композиции согласно изобретению могут также содержать
малое количество, приблизительно от 0,01 до 4 мас.% местного анестетика, если это желательно. Типичные местные анестетики содержат лидокаин, диклонин, дибукаин, их фармацевтически приемлемые соли
и смеси. В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения местный анестетик представляет собой приблизительно 0,5% диклонина от общей массы композиции.
Если не указано иное, каждую композицию изготавливают обычным смешиванием соответственно
обозначенных компонентов.
Пример 1. Местная композиция А простагландина E1.
Композицию А изготавливали следующим образом. Часть А композиции изготавливали растворением 0,4 мас.ч. простагландина E1 (Alprostadil USP) в 5 мас.ч. этилового спирта. Затем 5 мас.ч. додецил2-(N,N-диметиламин)пропионата примешивали в раствор спирт-простагландин E1 с последующим добавлением 5 мас.ч. этиллаурата.
Часть В изготавливали, начиная с раствора вода/буфер, рН 5,5. Раствор вода/буфер получали добавлением к очищенной воде моногидрата фосфата калия в количестве, достаточном для получения 0,1М
раствора. рН раствора вода/буфер доводили до 5,5 раствором сильного основания (1Н гидроксидом натрия) и сильной кислоты (1Н фосфорной кислотой). Буферный раствор составлял приблизительно 80 частей всей композиции. Все части, перечисленные в настоящем описании, представляют собой массовые
части.
К буферному раствору добавляли 0,5 мас.ч. этиллаурата. Затем камедь бобов локусты (в виде порошка) диспергировали в буферном растворе и гомогенизировали с использованием гомогенизатора. В
табл. 1 ниже представлен перечень ингредиентов.
Полученная композиция представляла собой легко распределяемый, полутвердый препарат, пригодный для нанесения на кожу, не требующий использования поддерживающих устройств, таких как
пластыри и липкие полоски. Композиция была гомогенной по внешнему виду и устойчивой к разделению.
Примеры дополнительных композиций В-Н изготавливали таким же способом с использованием
компонентов, перечисленных в табл. 1. Как отмечалось выше, в других вариантах осуществления настоящего изобретения, таких как композиция Н, композиция может включать в себя модифицированную
полисахаридную смолу, если удобно, модифицированную галактоманнановую смолу, такую как гуаровая
- 11 -
009384
камедь. Альтернативно, вместо полисахаридной смолы можно использовать полиакриловый полимер.
Композицию А оценивали на предмет проникновения в кожу с использованием сброшенной кожи
змеи в качестве модельного барьера. Сброшенную кожу змеи получали из вивария Канзасского университета. Головную и хвостовую части удаляли, кожу разделяли случайным способом на экспериментальные части, а затем гидратировали путем пропитывания.
Образцы затем оценивали с использованием диффузионных ячеек типа Franz (площадь поверхности
1,8 см2). Конкретно, кусочки кожи закрепляли на верхней части рецепторной ячейки вертикального узла
диффузионных ячеек, в который был встроен маленький магнитный стержень и который был наполнен
изотоническим буфером. Поверх кусочка кожи помещали герметичное покрытие, а затем донорскую
ячейку. Обе ячейки плотно скрепляли друг с другом. Известные количества композиций наносили на дно
маленького флакона с крышкой (масса 0,5 г), который точно соответствовал донорской ячейке, чтобы
гарантировать однородное распределение. Флаконы помещали на кожу в донорской ячейке. Для того,
чтобы уменьшить испарение ингредиентов, донорскую ячейку и флакон прикрепляли друг к другу водонепроницаемой клейкой лентой. Ячейки переносили на перемешиваемую водяную баню (32°C). Образцы
извлекали из ячеек каждый час в течение 4 ч и анализировали на концентрацию простагландина E1; изменения концентрации отражали проникающее количество. Тесты со множеством образцов кожи дали
результаты, которые были усреднены.
Обсуждение использования сброшенной кожи змеи для оценки проникновения лекарственных
средств см. в патенте США № 4771004, выданном Higuchi, который включен в настоящий документ в
качестве ссылки, в том, что касается рассматриваемого вопроса.
Простагландин E1 проникал быстро, с относительно поддерживаемой скоростью, в течение 4 ч. Результаты изучения проникновения представлены в табл. 2 ниже и на фиг. 3.
Пример 2. Местная композиция В простагландина E1.
Композицию В изготавливали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 1 ниже.
Композиция В содержала больше простагландина E1, чем композиция А. Несмотря на большее содержание лекарственного средства, композиция В имела сходную полутвердую консистенцию и однородный
внешний вид. Проникновение простагландина E1 измеряли, как описано в примере 1. Композиция В
обеспечивала относительно быструю, поддерживаемую доставку простагландина E1. Результаты представлены в табл. 2 ниже и на фиг. 3.
Пример 3. Местная композиция С простагландина E1.
Композицию С изготавливали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 1 ниже.
Композиция С содержала больше простагландина E1, чем композиция А или B. Повышенное содержание
лекарственного средства оказывало незначительное влияние или не оказывало влияния на консистенцию
или внешний вид, которые в значительной степени совпадали с указанными параметрами композиций А
и В. Проникновение простагландина E1 также измеряли, как описано в примере 1. Композиция С также
обеспечивала относительно быструю, поддерживаемую доставку простагландина E1. Результаты представлены в табл. 2 ниже и на фиг. 3.
Пример 4. Местная композиция D простагландина E1.
Композицию D изготавливали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 1 ниже. Уровень простагландина E1 вновь был повышен без существенного влияния на благоприятную консистенцию и устойчивость к разделению. Проникновение простагландина E1 также измеряли, как описано в
примере 1. Результаты представлены в табл. 2 ниже и на фиг. 3.
Пример 5. Местная композиция Е простагландина E1.
Композицию Е изготавливали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 1 ниже. Для
оценки воспроизводимости композиций согласно изобретению рецептуру для композиции D вновь применяли для композиции Е. Воспроизводимость была практически подтверждена благоприятной консистенцией и устойчивостью к разделению композиции Е. Проникновение простагландина E1 также измеряли, как описано в примере 1. Композиция Е также обеспечивала относительно быструю и поддерживаемую доставку простагландина E1. Результаты представлены в табл. 2 ниже и на фиг. 3.
Пример 6. Местная композиция F простагландина E1.
В композиции F уровень простагландина E1 вновь был повышен. Конкретные ингредиенты перечислены в табл. 1. Благоприятная консистенция и устойчивость к разделению не уменьшились. Результаты анализа проникновения представлены в табл. 2 ниже и на фиг. 3.
Пример 7. Местная композиция G простагландина E1.
Композицию G изготавливали с использованием ингредиентов, перечисленных в табл. 1. Для композиции G повторяли процедуру композиции F, за исключением того, что сложноэфирный компонент
(этиллаурат) был опущен, а уровень этанола был увеличен на соответствующее количество. Полученная
композиция также легко распределялась, имела полутвердую консистенцию, однородный внешний вид и
устойчивость к разделению. Результаты анализа проникновения представлены в табл. 2 ниже и на фиг. 3.
Будучи все еще благоприятными, данные результаты отражают относительное преимущество композиций согласно изобретению, в которых имеется липофильное соединение, содержащее как сложноэфирный компонент, так и спиртовой компонент.
- 12 -
009384
Таблица 1
Местные композиции простагландина E1
Пример 8. Сравнение свойств проникновения.
В табл. 2 показано суммарное количество простагландина E1, проникающего каждый час в течение
4 ч для каждого примера композиции согласно изобретению. Указанные данные демонстрируют способность настоящего изобретения доставлять лекарственное средство простагландина E1 через кожу.
Фиг. 3 представляет собой график, построенный по данным, представленным в табл. 1. Достоверно,
и как представлено в графической форме, композиции согласно изобретению обеспечивают эффективное
проникновение через кожу относительно быстро и с поддерживаемой скоростью. Суммарное проникновение повышалось с повышением содержания простагландина E1 в композиции, служившей его источником.
Таблица 2
Суммарное проникновение простагландина E1, мкг/см2
Для дальнейшей оценки эффективности композиций согласно изобретению были изготовлены сравнительные композиции. Первый сравнительный пример (сравнительный пример 1) изготавливали так же,
как композиции D и Е, за исключением того, что усилитель проникновения DDAIP был опущен. Для второго сравнительного примера (сравнительный пример 2) DDAIP также был опущен, но уровень этанола
был увеличен на соответствующее количество. Конкретные ингредиенты представлены в табл. 3 ниже.
Таблица 3
Сравнительные примеры
- 13 -
009384
Проникновение простагландина E1 измеряли, как описано в примере 1. Результаты представлены в
табл. 4 ниже.
Таблица 4
Сравнительные примеры
Данные табл. 4 графически сравниваются с примерами композиций, имеющих одно и то же содержание простагландина E1, композициями D и Е на фиг. 4. Данные по проникновению показывают, что
композиции согласно изобретению сильно выигрывают от присутствия усилителя проникновения DDAIP.
Пример 9. Двойное слепое с однократным применением и открытое клинические испытания.
Безопасность и эффективность местной композиции (композиция D примера 4 и табл. 1 выше), содержащей 0,4 мас.% простагландина E1 (простагландин E1 или альпростадил), оценивали в общей сложности на 143 мужчинах в трех учреждениях. Данное исследование состояло из двойной слепой, с контролем плацебо, перекрестной части и открытой части.
В двойную слепую, с контролем плацебо часть исследования вошло 64 мужчины (табл. 5 ниже). 79
мужчин вошло в открытую часть исследования (табл. 5 ниже). Ниже суммировано обсуждение результатов клинических испытаний.
Критерии включения
1. Мужчины, возраст 21-70 лет.
2. Документально подтвержденный анамнез эректильной дисфункции, определяемой как неспособность достигать и поддерживать эрекцию достаточной для полового акта ригидности, в силу психогенных, неврогенных или васкулогенных причин, в течение предыдущих 6 месяцев. В данную группу могли
входить пациенты, которые могли еще иметь некоторое количество эрекций, достаточных для полового
акта, но не постоянно, что является типичной жалобой в возрасте возникновения импотенции от легкой
до умеренной у мужчин. Диагноз эректильной дисфункции основывался на анамнезе и физикальном обследовании.
Критерии исключения
1. Анамнез стриктуры или обструкции уретры.
2. Любое сочетание фактов из анамнеза, физикального обследования или скрининговых исследований, которые указывали на имевшиеся ранее нарушения функции сердца, печени и/или почек (такие, как
застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или недавний острый инфаркт миокарда, неконтролируемый диабет, эректильная дисфункция гормонального происхождения), которые, с точки зрения исследователя, могли повлиять на результаты испытаний.
3. Анамнез оперативного вмешательства на половом члене, включая имплантаты полового члена,
простатэктомию или рак предстательной железы, травмы полового члена, включая параплегию или тетраплегию.
4. Любое состояние, которое могло предрасполагать к приапизму, такое как серповидноклеточная
анемия, множественная миелома или лейкоз.
5. Гипертензия (в положении сидя диастолическое давление >90 или систолическое давление >150),
требующая лечения препаратами, не являющимися ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента
(ингибиторами АПФ).
6. Наличие заболевания, передающегося половым путем, по результатам физикального обследования.
7. Применение инъекции в кавернозные тела или наружного эректильного устройства в течение
4 недель до вхождения в данное испытание.
8. Болезни Пейрони или любой пальпируемый фиброзный шрам или бляшка на половом члене, признаки изгиба при набухании и стимуляции ригидности или аномалия кожи или слизистой оболочки головки полового члена.
9. Любое сопутствующее медикаментозное лечение, о котором известно, что оно препятствует сексуальной активности, такое как прием антидепрессантов, некоторых антигипертензивных агентов, седативных средств, гормонов и некоторых лекарственных средств для лечения аллергии.
10. Получение любого экспериментального лечения в течение 30 дней от момента вхождения в дан- 14 -
009384
ное испытание.
11. Неспособность или нежелание дать информированное согласие.
Популяция пациентов в данном исследовании состояла из мужчин в возрасте 49-70 лет.
Таблица 5
Внесение в списки пациентов по месту проведения исследования
Клиническую эффективность оценивали по истории болезни пациента и оценочным анкетам для
пациента до и после медикаментозного лечения, с использованием шестибалльной шкалы классификации (табл. 6). Каждому пациенту давали одно (1) плацебо и одну (1) активную дозу перекрестно с периодом, свободным от испытаний от 5 до 7 дней, в двойной слепой части исследования. В открытой части
пациентам давали только одну (1) активную дозу. Клинический набор был упакован в контейнеры, содержащие 1 дозу, состоящую из 250 мг (масса нетто) крема и 1,0 мг простагландина E1.
Коэффициент эффективности ответа определяли как количество мужчин, которые имели эрекцию,
достаточную для полового акта, из общего количества мужчин. Для того, чтобы результат расценивался
как успешный, после введения дозы необходимо было набрать от 8 до 10 баллов, или пациент должен
был иметь половой акт.
При статистическом анализе сравнивали набранные баллы до и после с использованием парного tкритерия. Статистически достоверная разница (Р<0,001) между всеми набранными баллами до и после
введения дозы была выявлена для каждой группы пациентов, получавших активное лекарственное средство, как в двойной слепой части исследования, так и в открытой части исследования. Также была установлена статистическая достоверность между активной группой и группой плацебо в каждом месте исследования.
Таблица 6
Шестибалльная шкала классификации для оценки тяжести мужской эректильной дисфункции
(импотенции)
Таблица 7
Регистрация пациентов по классификации импотенции
Как было установлено, местная композиция простагландина E1 была безопасной и эффективной для
мужчин, страдающих импотенцией от умеренной до тяжелой. Коэффициент эффективности составлял
64,7% (66/102 пациентов) у мужчин с тяжелой импотенцией и 100% (41/41 пациента) у мужчин с импотенцией от легкой до умеренной. Суммарный коэффициент клинической эффективности в данном исследовании составил 74,8% (107/143 пациентов), как показано в табл. 8 ниже.
- 15 -
009384
Таблица 8
Суммарные коэффициенты клинической эффективности
Местная композиция простагландина E1 была крайне эффективной (100%) в популяции пациентов с
импотенцией от легкой до умеренной. Класс импотенции от легкой до умеренной является наиболее преобладающим классом и оценивается как 70% всех жалоб на эректильную дисфункцию. Продукт также
был весьма эффективным (64,7%) в популяции пациентов с тяжелой импотенцией.
Эффективность плацебо наблюдалась только у 3 из 64 (4,7%) пациентов, участвовавших в двойной
слепой части исследования. Это значительно ниже ожидавшейся частоты приблизительно в 10%, по сообщениям из других клинических испытаний. Данная низкая частота наблюдалась, возможно, в силу того факта, что у основной части (63%) пациентов, участвовавших в двойной слепой части исследования,
классифицировалась тяжелая импотенция. В то время, как 17 из 64 (26,6%) пациентов показали улучшение с плацебо, только трое (3) указанных пациентов имели достаточное улучшение, чтобы его можно
было оценить как эффективное (8 или 10 по шкале классификации).
Таблица 9
Коэффициенты клинической эффективности по классификации импотенции
Коэффициент эффективности в открытом испытании был ниже коэффициента эффективности в
двойном слепом испытании (табл. 9). Это происходило, прежде всего, благодаря участию относительно
большого количества мужчин с тяжелой импотенцией в открытой части испытания по сравнению с
двойной слепой частью (табл. 8). Из мужчин, участвовавших в открытой части исследования, 79,7%
(63/79) оценивались как имеющие тяжелую импотенцию, в то время, как только 60,9% (39/64) оценивались как имеющие тяжелую импотенцию при включении в двойную слепую часть. Ожидалось, что коэффициент эффективности среди популяции пациентов с тяжелой импотенцией будет ниже, поскольку,
по определению, указанные мужчины имели низкую функцию или не имели ее вовсе. Практически ожидается, что будет труднее сдвинуть классификацию импотенции с 0, 2 или 4 до 8 или 10. В то время, как
у мужчин с наиболее тяжелой импотенцией наблюдалось достоверное улучшение, 36 мужчин (36/102
или 35,3%) не имели достоверного улучшения, которое можно было классифицировать как эффективное.
Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся в данном исследовании, представляли собой легкое,
преходящее жжение или пощипывание в области введения. Системных токсических побочных эффектов
не наблюдалось. Также ни одна из супругов участников данных испытаний не сообщала о неблагоприятных побочных эффектах. Ни один из пациентов не прекратил участия в испытаниях и не выпадал из последующего наблюдения.
Пример 10. Открытое клиническое испытание многократного применения.
Безопасность и эффективность местной композиции 0,4% простагландина E1 (композиции D примера 4 и табл. 1 выше) оценивали в дополнительном исследовании, которое проводилось в трех местах, с
- 16 -
009384
участием всего 56 мужчин. 56 пациентов-мужчин с органической эректильной дисфункцией были включены в исследование и прошли его полностью. Пациентов классифицировали на группы на основе их
ответов на вопросник в системе "Международный показатель эректильной дисфункции" (International
Index of Erectile Dysfunction) (IIEF) и на домедикаментозный учет "Профиля сексуальных контактов"
(Sexual Encounter Profile) (SEP). 49 пациентов классифицировали как имеющих эректильную дисфункцию от легкой до умеренной и 7 пациентов классифицировали как имеющих тяжелую эректильную дисфункцию. Каждого пациента просили использовать от 3 до 10 доз лекарственного средства в течение
периода времени 4 недели в домашнем исследовании. Общий коэффициент эффективности для группы
импотенции от легкой до умеренной составил 75%. Результаты данного исследования соответствовали
объединенному общему коэффициенту эффективности, представленному выше, в примере 9. Ни один из
пациентов не прекратил участия в испытаниях многократного применения, и тяжелых неблагоприятных
эффектов не отмечалось.
Критерии включения
1. Мужчины, возраст 21-70 лет.
2. Документально подтвержденный анамнез эректильной дисфункции, определяемой как неспособность достигать и поддерживать эрекцию достаточной для полового акта ригидности, в силу психогенных, неврогенных или васкулогенных причин, в течение предыдущих 6 месяцев. В данную группу могли
входить пациенты, которые могли еще иметь некоторое количество эрекций, достаточных для полового
акта, но не постоянно, что является типичной жалобой в возрасте возникновения импотенции от легкой
до умеренной у мужчин. Диагноз эректильной дисфункции основывался на анамнезе и физикальном обследовании.
Критерии исключения
1. Анамнез стриктуры или обструкции уретры.
2. Любое сочетание фактов из анамнеза, физикального обследования или скрининговых исследований, которые указывали на имевшиеся ранее нарушения функции сердца, печени и/или почек (такие, как
застойная сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия или недавний острый инфаркт миокарда, неконтролируемый диабет, эректильная дисфункция гормонального происхождения), которые, с точки зрения исследователя, могли повлиять на результаты испытаний.
3. Анамнез оперативного вмешательства на половом члене, включая имплантаты полового члена,
простатэктомию или рак предстательной железы, травмы полового члена, включая параплегию или тетраплегию.
4. Любое состояние, которое могло предрасполагать к приапизму, такое как серповидноклеточная
анемия, множественная миелома или лейкоз.
5. Гипертензия (в положении сидя диастолическое давление >90 или систолическое давление >150),
требующая лечения препаратами, не являющимися ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (ингибиторами АПФ).
6. Наличие заболевания, передающегося половым путем, по результатам физикального обследования.
7. Применение инъекции в кавернозные тела или наружного эректильного устройства в течение
4 недель до вхождения в данное испытание.
8. Болезни Пейрони или любой пальпируемый фиброзный шрам или бляшка на половом члене, признаки изгиба при набухании и стимуляции ригидности или аномалия кожи или слизистой оболочки головки полового члена.
9. Любое сопутствующее медикаментозное лечение, о котором известно, что оно препятствует сексуальной активности, такое как прием антидепрессантов, некоторых антигипертензивных агентов, седативных средств, гормонов и некоторых лекарственных средств для лечения аллергии.
10. Получение любого экспериментального лечения в течение 30 дней от момента вхождения в данное испытание.
11. Неспособность или нежелание дать информированное согласие.
Популяция пациентов в данном исследовании состояла из мужчин в возрасте 49-70 лет.
Таблица 10
Внесение в списки пациентов по месту проведения исследования
Клиническую эффективность оценивали по истории болезни пациента и оценочным анкетам для
пациента до и после медикаментозного лечения, с использованием системы Международного показателя
эректильной функции (International Index of Erectile Function) (табл. 11) и системы "Профиль сексуальных
контактов" (Sexual Encounter Profile) (SEP) шестибалльной шкалы классификации (табл. 12). Каждому
- 17 -
009384
пациенту давали 10 активных доз и просили принимать лекарственное средство дома, а также предпринимать настолько много попыток полового акта, насколько это возможно, в течение периода времени
4 недели. Лекарственное средство было упаковано в специально обозначенном аппликаторе, содержавшем 1 дозу.
Таблица 11
Международный показатель эректильной функции
Коэффициент эффективности ответа определяли как количество успешных половых актов из общего количества попыток полового акта. Для того, чтобы результат расценивался как успешный, после введения дозы необходимо было набрать от 8 до 10 баллов по шкале SEP или пациент должен был иметь
удовлетворительный половой акт. Статистический анализ сравнивал набранные баллы до и после с использованием статистики квадратов Chi. Статистически достоверная разница (Р<0,001) между набранными баллами до и после введения дозы была выявлена для каждой группы пациентов, получавших активное лекарственное средство.
Таблица 12
Профиль сексуальных контактов (SEP): шестибалльная шкала классификации для оценки тяжести
мужской эректильной дисфункции (импотенции)
Коэффициент эффективности ответа определяли как количество успешных половых актов из общего количества попыток полового акта. Для того, чтобы результат расценивался как успешный, после введения дозы необходимо было набрать от 8 до 10 баллов по шкале SEP или пациент должен был иметь
удовлетворительный половой акт. При статистическом анализе сравнивали набранные баллы до и после
с использованием статистики квадратов Chi. Была выявлена статистически достоверная разница
(Р<0,001) между набранными баллами до и после введения дозы.
Таблица 13
Регистрация пациентов по классификации импотенции
Таблица 14
Эффективность по группам пациентов
Как обсуждалось ранее, местная композиция простагландина E1 была крайне эффективной (75%) в
- 18 -
009384
популяции пациентов с импотенцией от легкой до умеренной. Класс импотенции от легкой до умеренной
является наиболее преобладающим классом и оценивается как 70% всех жалоб на эректильную дисфункцию. Продукт был менее эффективным (44%) в популяции пациентов с тяжелой импотенцией; однако, была отмечена статистически достоверная разница между набранными баллами до и после лечения
в данной группе. Хотя все мужчины в группе тяжелой импотенции до исследования абсолютно не имели
никакой эректильной функции, 4 из 7 мужчин (57%) имели успешный половой акт после по меньшей
мере 3 из 10 доз.
Неблагоприятные эффекты, наблюдавшиеся в данном исследовании, представляли собой легкое, преходящее жжение или пощипывание в области введения. Системных токсических побочных эффектов не наблюдалось. Также ни одна из супругов участников данных испытаний не сообщала о неблагоприятных эффектах.
Ни один из пациентов не прекратил участия в испытаниях и не выпадал из последующего наблюдения.
Результаты данного клинического испытания показывают, что применение местной композиции
0,4% простагландина E1 согласно изобретению для лечения легкой, умеренной до тяжелой импотенции
является безопасным и эффективным.
Приведенное выше описание является иллюстративным и не должно приниматься как ограничение.
Возможны другие вариации в пределах идеи и объема настоящего изобретения, которые легко поймут
специалисты в данной области.
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Полутвердая композиция для лечения эректильной дисфункции, подходящая для введения в fossa
navicularis, содержащая
от 0,001 до 1% от общей массы композиции вазоактивного простагландина, выбранного из группы,
состоящей из PGE1, его фармацевтически приемлемых солей, его сложных эфиров с C1-4алкилами и их
смесей;
от 0,5 до 10% от общей массы композиции усилителя проникновения через кожу, который является
членом группы, состоящей из алкил-2-(N-замещенного амин)алканоата, (N-замещенного)алканолалканоата, их фармацевтически приемлемой соли и их смеси;
от 0,1 до 5% от общей массы композиции модифицированной полисахаридной смолы, вязкость которой снижается при сдвиге, выбранной из группы, состоящей из карбоксиметилового эфира полисахаридной смолы, гидроксипропилового эфира полисахаридной смолы, этиленгликолевого эфира полисахаридной смолы и пропиленгликолевого эфира полисахаридной смолы;
от 7 до 40% от общей массы композиции липофильного соединения, выбранного из группы, состоящей из C1-C8алифатического спирта, С8-С30алифатического сложного эфира и их смеси;
от 50 до 90% от общей массы композиции воды; и
систему кислотного буфера, которая обеспечивает pH 3-6,5,
причем полутвердая композиция имеет вязкость от 5 Па⋅с (5000 сП) до 20 Па⋅с (20000 сП).
2. Полутвердая композиция по п.1, которая имеет вязкость от 7 Па⋅с (7000 сП) до 13 Па⋅с (13000 сП).
3. Полутвердая композиция по п.1, в которой модифицированная полисахаридная смола представляет собой модифицированную галактоманнановую смолу.
4. Полутвердая композиция по п.3, в которой модифицированная галактоманнановая смола представляет собой модифицированную гуаровую камедь.
5. Полутвердая композиция по п.1, в которой липофильное соединение представляет собой по
меньшей мере один С8-С30алифатический сложный эфир.
6. Полутвердая композиция по п.1, в которой липофильное соединение представляет собой по
меньшей мере один сложный эфир глицерила, выбранный из группы, состоящей из моноглицеридов,
диглицеридов, триглицеридов и их смесей.
7. Полутвердая композиция по п.1, в которой липофильное соединение представляет собой по
меньшей мере один сложный эфир глицерила, выбранный из группы, состоящей из глицерилмоноолеата,
триолеина, тримиристина, тристеарина и их смесей.
8. Полутвердая композиция по п.1, которая дополнительно содержит эмульгатор, выбранный из
группы, состоящей из сложных эфиров сахарозы, сложных эфиров полиоксиэтиленсорбитана, длинноцепочечных спиртов и сложных эфиров глицерила.
9. Полутвердая композиция по п.8, в которой эмульгатор представляет собой по меньшей мере один
сложный эфир глицерила, выбранный из группы, состоящей из глицерилмоноолеата, триолеина, тримиристина, тристеарина и их смесей.
10. Полутвердая композиция по п.1, в которой усилитель проникновения через кожу представляет
собой додецил-2-(N,N-диметиламино)пропионат или его фармацевтически приемлемая соль.
11. Полутвердая композиция по п.1, которая дополнительно содержит отдушку.
12. Полутвердая композиция по п.1, которая дополнительно содержит до 5% миртенола от общей
массы композиции.
13. Полутвердая композиция по п.1, которая дополнительно содержит консервант.
- 19 -
009384
14. Полутвердая композиция по п.1, которая дополнительно содержит местный анестетик.
15. Применение полутвердой композиции простагландина по любому из пп.1-14 для получения
фармацевтической композиции для лечения эректильной дисфункции у пациента, нуждающегося в таком
лечении, при котором фармацевтическую композицию вводят в fossa navicularis пациента.
Фиг. 1
Фиг. 2
Фиг. 3
- 20 -
009384
Фиг. 4
Евразийская патентная организация, ЕАПВ
Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2/6
- 21 -