Этногеномика: история с географией
advertisement
БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ НАУКА Этногеномика: история с географией Э Й ЕЙ С ГГЕ ИЕ ФИ АФ РА ОГГР ЕО А:: И ИККА МИ ОМ ЯС НО ИЯ ЕН РИ ОР ОГГЕ СТТО ЭТТННО ИС С.А. Боринская, Э.К. Хуснутдинова Светлана Александровна Боринская, кандидат биологических наук, научный сотрудник Института общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН. Эльза Камилевна Хуснутдинова, доктор биологических наук, профессор, руководитель лаборатории Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН. Руководитель проектов 99-04-63051 и 01-04-48487. Первую публикацию статьи см.: Человек. 2002. №1. С.19-30. В основе развития человека, как и любого другого живого существа, лежит наследственная информация, записанная в молекуле ДНК. Ее можно представить как созданный природой текст, в котором буквами служат молекулы-нуклеотиды (А - аденин, Г - гуанин, Ц - цитозин и Т - тимин). Последовательность этих букв определяет множество биологических признаков человека — цвет глаз и кожи, группу крови, предрасположенность или устойчивость к болезням, некоторые особенности интеллекта и поведения. Совокупность всей наследственной информации организма называется геномом. Сформировалась новая междисциплинарная область науки — геномика, направленная на понимание того, как структура и функции генома связаны с нормальным развитием или отклонениями от него. Геномика уже многое дала медицине — ведь здоровье человека связано с особенностями его генетического текста. Есть и другой аспект этих исследований: они позволяют на новом уровне описать генетические особенности народов и восстановить историю их формирования и происхождения человека как биологического вида в целом. Эти области науки называются этногеномикой и палеогеномикой. Изучение генома человека потребовало совместных усилий тысяч ученых десятков стран и проводилось в рамках самого крупного за всю историю науки международного биологического проекта - программы «Геном человека». В настоящее время определена последовательность генома человека, составляющая 3 млрд нуклеотидов. Такую протяженность имеет комплект молекул ДНК, который человек получает в наследство от своих родителей. В нем содержится около 30 тыс. генов - участков генетического текста, влияющих на ту или иную функцию организма. Размер генома и набор генов у всех людей практически одинаковы. Однако многие гены могут находиться в альтернативных состояниях — они называются аллелями. Ясно, что из всего многообразия аллелей данного гена человек получает от своих родителей всего два: один — от матери, другой — от отца. ДНК хранится в клетке в виде 23 пар хромосом, каждая из которых содержит отдельный фрагмент генетического текста. Одна пара хромосом определяет пол ее обладателя: у женщин это две Х-хромосомы, а у мужчин — ХY. В генетическом смысле быть мужчиной означает иметь Y-хромосому. ДНК двух людей отличается в среднем одним нуклеотидом на тысячу, что и обусловливает наследственные индивидуальные особенности каждого человека. Различия между ДНК человека и шимпанзе — его ближайшего сородича в животном мире - на порядок больше. Многообразие геномов представителей биологического вида зависит от разнообразия геномов группы прародителей этого вида, от скорости накопления мутаций — «ошибок», 1 БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ НАУКА Этногеномика: история с географией возникающих при переписывании клеткой генетических текстов, и от того, как долго существует вид. Для того чтобы показать, как различия геномов представителей разных рас и народов позволяют восстановить историю происхождения человека и расселения его по Земле, используем сравнение ДНК с текстом. Некоторые закономерности воспроизводства генетических и рукотворных текстов оказались весьма сходными. Восстановление истории текстов Один из старейших древнерусских летописных сводов — «Повесть временных лет», датируемый предположительно 1112 г., дошел до нашего времени в нескольких десятках вариантов. Среди них Ипатьевский список (начало XIV в.), Лаврентьевский (1377 г.) и др. Выдающийся русский языковед А.А. Шахматов сопоставил все доступные ему списки летописей, выявил в них разночтения и выделил списки с совпадающими разночтениями. Полагали, что последние имеют общее происхождение, т.е. восходят к общему источнику. При сравнении летописей, имеющих сходные тексты, удалось восстановить протографы — не дошедшие до наших дней общие источники, такие как «Начальный свод» (1096—1099) и владимирские своды XII—XIII вв. Изучение «Начального свода» и сопоставление его с другими гипотетическими протографами показало, что он имел в своей основе какой-то более древний летописный текст, названный Шахматовым «Древнейшим сводом» и датированный 1036—1039 гг. Выводы Шахматова подтвердились, когда нашли Московский свод 1408 г., существование которого предсказал Шахматов (рис.1)[1]. Аналогичные принципы положены в основу сравнения генетических текстов. Предполагается, что одинаковые мутации (изменения генетического текста), имеющиеся в геномах разных людей, восходят к мутации в геноме их общего предка. В отличие от рукописей, которые могут быть составлены на основе нескольких источников, в генетических текстах всегда только два источника — мать и отец. Но и этого достаточно, чтобы анализ «составного» текста стал достаточно сложным. Однако в геноме человека есть две особые части, наследование которых происходит иным образом. Рис.1. Схема соотношения основных летописных сводов (по М.Д. Приселкову). 2 БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ НАУКА Этногеномика: история с географией Кроме 23 пар хромосом, у человека имеется небольшая молекула ДНК, расположенная внутри энергообеспечивающего аппарата клетки — в митохондриях. Митохондриальную ДНК (мтДНК) каждый человек получает только от матери, так как при оплодотворении яйцеклетки спермии не вносят свои митохондрии. Мутации, появившиеся в мтДНК женщины, передадутся всем ее детям. Но к следующему поколению они попадут только от дочери. Мутация в мтДНК будет присутствовать в популяции до тех пор, пока существуют прямые потомки по женской линии той праматери, у которой эта мутация возникла. Аналогичным образом по мужской линии только от отца к сыну передается Yхромосома. Все сыновья одного отца имеют одинаковые Y-хромосомы. Вновь появившись, мутация маркирует Y-хромосомы всех прямых потомков по мужской линии. При ее появлении предковая линия разделяется на две. Сравнивая генетические тексты Y-хромосом (или мтДНК) разных людей, можно определить общего предка аналогично восстановлению протографа летописей. Но в отличие от летописей, где изменения зависят от внимательности и целей переписчика, скорость накопления мутаций в ДНК относительно постоянна. Лишь небольшая часть этих мутаций вредна, большинство же, по современным представлениям, нейтральны, т.е. не затрагивают смысловые участки генома. Они не отсеиваются отбором и, раз появившись, передаются из поколения в поколение (рис.2). Это позволяет датировать время появления предковой мутации при сравнении двух родственных генетических текстов по количеству различий между ними и, соответственно, установить время существования общего предка по мужской или женской линии. За последнее десятилетие генетики собрали и проанализировали коллекции мтДНК и Y-хромосом представителей народов всего мира и восстановили последовательность и время появления мутаций. Эволюционные истории мтДНК и Y-хромосомы отличаются, так как связаны с разными брачными традициями, а также с поведением мужчин и женщин при переселениях, завоеваниях или колонизации [2]. Рис.2. Филогенетическое древо человечества по мтДНК. 3 БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ НАУКА Этногеномика: история с географией По данным геномных исследований, ныне живущие люди имеют общую праматерь, к которой восходят линии всех мтДНК. Эта женщина, названная «митохондриальной Евой», жила около 130 тыс. лет назад предположительно на юге Африки — именно туда уходят корни филогенетического древа мтДНК. У африканских народов найдены и самые древние мутации в Y-хромосоме. Значит, «Адам» жил там же, где и «Ева», хотя датировки времени существования общего предка по Y-хромосоме несколько ниже, чем по мтДНК. Однако статистически точность этих методов не очень высока — ошибка в молекулярных датировках может составлять 20—30%. Место проживания предков человека (субсахарская Африка) указывают по территориям, занимаемым сейчас бушменами и готтентотами - народами, у которых найдены самые древние мутации. Африканские корни Различия между генетическими текстами разных людей позволяют не только оценить время существования наших прародителей, но и численность предковых популяций. «Ева» и «Адам» были не одиноки, но мтДНК и Y-хромосомы их современников не дошли до нас. Ведь линия мтДНК обрывается, если у женщины родились только сыновья или вообще нет детей. Аналогично обрывается линия Y-хромосомы мужчины, не имеющего сыновей. Различные группы генетиков, исходя из оценок генетического разнообразия современных популяций человека, пришли к выводу, что на протяжении последнего миллиона лет численность прямых предков человека колебалась от 40 до 100 тыс. одновременно живущих индивидов. Резкое падение численности произошло 150—130 тыс. лет назад: она сократилась до 10 тыс. индивидов, т.е. на 75—90%, что привело к утрате значительной части генетического разнообразия. Именно этот период прохождения через «бутылочное горлышко» считается временем появления Homo sapiens как биологического вида. Сравнительное исследование мтДНК разных популяций современных людей позволило предположить, что еще до выхода из Африки, около 70—60 тыс. лет назад (тогда падение численности было не столь значительно), предковая популяция разделилась по крайней мере на три группы, давшие начало африканской, монголоидной и европеоидной расам. На основе распределения у разных народов частот мутаций в Y-хромосоме и мтДНК составлена карта расселения людей с африканской прародины (рис.3). Первые волны расселения человека современного типа прошли из Африки через Азию в Австралию и в Европу. Позже, под натиском ледника, палеолитические европейцы несколько раз отступали на юг и юговосток, заходя, возможно, обратно в Африку. Исследование мтДНК живших в Европе неандертальцев (удалось получить несколько образцов из найденных костных останков) показало, что материнские линии человека и неандертальца разошлись около 500 тыс. лет назад. Хотя 50-30 тыс. лет назад они обитали вместе в Европе, генетических следов их смешения (если таковое и происходило) не обнаружено. Следы крупнейших миграций остались в генах современных народов. Сравнивая спектр мутаций в ДНК современных европейцев и их азиатских соседей, удалось установить, что 10—20% генов привнесли в Европу неолитические переселенцы с Ближнего Востока около 10 тыс. лет назад. Вместе с ними в Европе появилось земледелие. Ранее считали, что столь существенное изменение культуры, традиций и технологий произошло одновременно со сменой населения, т.е. палеолитических европейцев вытеснили неолитические пришельцы, потомки которых составляют основную часть жителей современной Европы. Геномные данные подтверждают другую гипотезу: появление относительно небольшого числа земледельцев привело к смене типа хозяйства и культуры на всей территории Европы. 4 БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ НАУКА Этногеномика: история с географией Рис.3. Карта расселения человечества, построенная на основе генетических данных. Встреча на Урале После разделения предковых популяций возникали разные расы и народы, эволюция которых происходила независимо. В каждой новой группе накапливались свои мутации, увеличивалась генетическая дистанция между ними. Популяции адаптировались к своим климатогеографическим условиям, типу питания и ландшафта. В изолированных группах независимо шла также и эволюция культуры, изменение языка. Но не только процессы разделения популяций повлияли на формирование современных народов. Народы могут образовываться и при смешении нескольких исходных популяций с разной расовой и языковой принадлежностью. При этом возникает генетически разнородная этническая общность с единым типом культуры и общим языком. Рис.4. Относительные частоты (%) европеоидных (белый сектор) и монголоидных материнских линий у народов Волго-Уральского региона. 5 БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ НАУКА Этногеномика: история с географией С этой точки зрения особый интерес представляет Волго-Уральский регион в силу особенностей этнической истории населяющих его народов (рис.4). Здесь столкнулись две волны расселения — европеоидная и монголоидная. Следы этого столкновения хранят гены проживающих здесь народов. Их языки относятся к трем языковым семьям — финно-угорской ветви уральской языковой семьи (марийцы, коми, удмурты и мордва), тюркской ветви алтайской языковой семьи (башкиры, татары, чуваши) и славянской группе индо-европейских языков (русские). Заметим, что не наблюдается корреляция языков и генетического состава этнических групп. На языках тюркской группы, принесенных из Азии, говорят не только башкиры (65% монголоидных материнских линий), но и татары, и чуваши, у которых преобладает европеоидный генетический компонент (85% европеоидных материнских линий у татар и 90% у чувашей). У остальных популяций региона монголоидный компонент составляет: от 2% — у русских, до 20% — у удмуртов. Интересно, что некоторые материнские линии у разных народов оказались общие — например, у русских, татар и марийцев. Это показывает глубокое родство народов, говорящих сейчас на разных языках, придерживающихся разных религий и имеющих в большей или меньшей мере отличающиеся традиции [3]. Генетика и здоровье нации Каждая популяция или этническая группа отличается своим набором аллелей каждого гена и частотами их встречаемости. Изучение генетической структуры популяций важно для медицинских целей. Выявление мутаций, связанных с наследственными заболеваниями, позволяет понять молекулярные механизмы их развития и разработать новые подходы к лечению. Большинство таких мутаций на протяжении десятков тысяч лет передается из поколения в поколение, сохраняясь в популяции. Если известно, какие именно мутации приводят к заболеванию, их можно тестировать на любой стадии развития организма еще до появления первых признаков заболевания и даже еще до рождения ребенка. Ранняя диагностика позволяет провести профилактическое лечение и не дать болезни проявиться. Так, в случае фенилкетонурии — наследственного нарушения обмена веществ, приводящего к слабоумию, — поврежден ген, отвечающий за один из этапов метаболизма аминокислот. Болезнь проявляется, когда ребенок получает поврежденный ген (мутантный аллель) от обоих родителей. Если мутация присутствует только в одном гене, а второй аллель нормален, человек остается здоровым. Частота заболевания составляет 1 на 10—17 тыс. рождений, а частота скрытого носительства болезнетворного аллеля — 1 на 62. Так как болезнь встречается достаточно часто, и рано назначаемая специальная диета предотвращает ее развитие, всех новорожденных тестируют на наличие этого заболевания. Среди народов Волго-Уральского региона фенилкетонурия особенно часто встречается у русских. Молекулярно-генетический анализ показал, что в русских семьях большинство случаев заболевания вызывается одной и той же мутацией, принесенной сюда переселенцами из Северной Европы [4]. Ее распространенность связана с так называемым эффектом основателя — присутствием мутантного гена у одного или нескольких членов небольшой предковой группы, давшей начало современной популяции. В семьях других национальностей фенилкетонурия вызывалась другими мутациями. На основе полученных данных разработана схема дородовой диагностики фенилкетонурии. Это заболевание относится к так называемым моногенным заболеваниям, т.е. обусловлено мутацией в одном-единственном гене. Более сложны для изучения заболевания, связанные с несколькими генами, на развитие которых оказывают значительное влияние средовые факторы. К ним относится и алкоголизм. Генетические факторы риска развития алкоголизма и других химических зависимостей составляют около 40—60% [5]. Установлено, что с развитием алкоголизма связаны две группы генов. Одна контролирует обмен алкоголя на первом этапе: под действием ферментов печени алкогольдегидрогеназ 6 БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ НАУКА Этногеномика: история с географией этиловый спирт превращается в ацетальдегид. На втором этапе другой фермент, ацетальдегиддегидрогеназа, окисляет альдегид с образованием продуктов, которые выводятся из организма. Скорость работы ферментов задается генетически. У человека, имеющего «быстрые» ферменты первого этапа и «медленные» ферменты второго этапа, в крови образуются высокие концентрации ацетальдегида. Это вызывает неприятные ощущения, связанные с действием алкоголя. Такое сочетание почти не встречается у алкоголиков — очень уж плохо чувствует себя носитель этих аллелей, «перебравши» спиртного. Значительная распространенность этого сочетания аллелей у некоторых восточноазиатских народов обусловливает их высокую чувствительность к алкоголю — быстрое опьянение и тяжелые побочные эффекты [6]. Наиболее высок риск развития алкоголизма у лиц, имеющих гены, которые определяют обратное сочетание — «медленный» первый этап и «быстрый» второй. Концентрация ацетальдегида в их крови гораздо ниже, чем в первом варианте, а риск развития алкоголизма — в 100 раз выше [7]. Вторая группа генов связана не только с развитием алкоголизма, но и с наркоманией и поведенческими зависимостями. Продукты этих генов, участвуют в обмене дофамина — необходимого звена в передаче нервного импульса в различных отделах мозга. Дофамин появляется в мозгу в ответ на выполнение биологически полезных действий (еда, секс, умеренные физические нагрузки) или социально одобряемое поведение и вызывает чувство удовольствия и удовлетворения. Такое положительное подкрепление «правильного» с точки зрения биологического вида поведения существенно для его выживания. Но такое же освобождение дофамина и ощущение удовольствия может быть вызвано неестественным путем: при потреблении алкоголя, кокаина, метамфетамина, героина, никотина, марихуаны или при азартных играх. Особую роль в этих процессах играет ген белкарецептора DRD2, восприни мающего сигналы дофамина. Показано, что один из вариантов гена — аллель DRD2 А1 — снижает число дофаминовых рецепторов и эффективность системы положительного подкрепления правильного поведения. В результате носители такого аллеля стремятся найти способ увеличить уровень дофамина в мозгу. Обладатели двух аллелей А1 еще больше подвержены риску развития алкоголизма, наркоманий, курения, ожирения, зависимости от азартных игр, секса и т.д.; у них больше посттравматических стрессовых нарушений, выше склонность к антисоциальному поведению [8]. Результаты недавнего исследования показали, что при генотипе А1А1 стрессы в подростковом возрасте значительно увеличивают риск развития алкоголизма [9]. Сотрудники Института биохимии и генетики Уфимского научного центра РАН вместе с другими российскими и зарубежными коллегами обнаружили генетические факторы риска развития ранней алкогольной зависимости у представителей разных этнических групп ВолгоУральского региона [10]. Это позволит выявлять индивидов с повышенным риском до развития заболевания и проводить раннюю профилактическую коррекцию их поведения. Но эти меры относятся уже к компетенции психологов и социальных работников. Гены и культурная среда Наследственность человека влияет не только на его здоровье и внешние признаки, но и на психологические особенности и поведение. Понимание работы генов, влияющих на психологические (как патологические, так и нормальные) черты, сталкивается с определенными сложностями. Мозг — это такой же орган, как печень, сердце или почки, и его работа может быть нарушена под влиянием наследственных или средовых факторов. Однако для многих людей мозг не просто орган: он — центр мудрости, поэзии и других отличающих человека качеств. Представление работы мозга как серии химических реакций, детерминированных генами, снимает с человека ответственность за его действия. Проведение границы между ответственностью и плохой комбинацией генов не относится к компетенции науки, но она влияет на представления о формировании биологических и психологических особенностей человека. 7 БИОЛОГИЯ И МЕДИЦИНСКАЯ НАУКА Этногеномика: история с географией Например, показано, что разные варианты гена рецептора дофамина (не того, о котором шла речь выше, а родственного ему рецептора DRD4) отражаются на стремлении человека к получению новых впечатлений и склонности к риску. Такой «авантюрный» вариант гена чаще всего встречается у коренного населения Америки (78%), а реже всего — у жителей Южной и Восточной Азии и некоторых народов Африки (менее 2%) [11]. И хотя гены не определяют набор ценностей, установок, верований, норм и моделей поведения, которыми различаются культуры, некоторые генетические особенности, вероятно, могут сказываться при формировании национального характера. Благодаря успехам геномики уже созданы новые лекарства, появились новые методы диагностики наследственных заболеваний и выявлены факторы риска развития ряда сердечно-сосудистых, эндокринных, психических, инфекционных и других заболеваний. При том что каждый человек генетически уникален, знание генетических особенностей этнических групп позволяет разрабатывать эффективные методы ранней диагностики и меры профилактики заболеваний, в развитии которых имеется генетический компонент (а к таким относится большинство заболеваний — от диабета до неспособности к чтению). Для большинства признаков (особенно поведения) природой «предусмотрено» влияние среды. И это может быть использовано обществом — на уровне семьи, социальных институтов, законодательства, развития предиктивной медицины и школьных программ. ЛИТЕРАТУРА 1 Приселков М.Д. История русского летописания XI—XV вв. СПб., 1996. 2 Lahr M.M., Foley R.A. // Yearbook of physical anthropology. 1998. V.41. P.137—176. 3 Orekhov V., Ivanov P., Zhivotovsky L. et al. Mt DNA sequence diversity in three neighbouring ethnic group from European part of Russia. // Archaeogenetics: DNA and the population prehistory of Europe / Eds C.Renfrew and K.Boyle. Cambridge, 2000. P.245—248. 4 Викторова Т.В., Мурзабаева С.Ш., Карунас А.С. и др. // Генетика. 1997. Т.33. №7. С.992—995. 5 Nastler E. // Nature genetics. 2000. V.26. P.277—281. 6 Wall T.L., Thomasson H.R., Schuckit M.A. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1992. V.16(5). P.991—995. 7 Chen Y.C., Lu R.B., Peng G.S. et al. // Alcohol. Clin. Exp. Res. 1999. V.23(12). P.1853—1860. 8 Heath A.C., Madden P.A.F., Bucholz K.K. et al. // Br. J. Psychiatry. 2001. V.178. P.33—40. 9 Madrid G.A., MacMurray J., Lee J.W. et al. // Alcohol. 2001. V.23(2). P.117—223. 10 Галеева А.Р., Р.Г. Валинуров, Е.Б. Юрьев, Э.К. Хуснутдинова // Журн. невропатологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1999. №9. С. 45—347. 11 Chang F.M., Kidd J.R., Livak K.J. et al. // Genet. 1996. V.98. P.91—101. 8
