журнал в формате
advertisement
ШАГИ № 1/2012 профессионал «Сегодня в здравоохранении необходима система управления качеством услуг». Стр. 4 Алина Максимовская ГОРЯЧАЯ ЛИНИЯ «ШАГИ» 8 800 200 5555 НА ЛИНИИ ДЕЖУРЯТ ВИЧПОЛОЖИТЕЛЬНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ ВСЕ ЗВОНКИ БЕСПЛАТНЫ МЫ ЗНАЕМ, КАК С ЭТИМ ЖИТЬ www.stepsfund.ru Фонд «Шаги» www.hivrus.ru ВОО ЛЖВ Основываясь на принципах открытости, широко освещая нашу деятельность, используя собственный потенциал и привлекая новых партнеров для решения важнейших проблем, связанных с ВИЧинфекцией в России, повышать тем самым качество жизни каждого человека, затронутого эпидемией ШАГИ профессионал № 1/2012 Журнал для специалистов, работающих в области ВИЧ/СПИДа и ассоциированных заболеваний СОДЕРЖАНИЕ Лица Алина Максимовская: «Сегодня в здравоохранении необходима система управления качеством услуг» . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 В помощь лечащему врачу Лечение ВИЧинфекции К. Хоффман, Ю.К. Рокштро . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Обзоры Лечение хронической инфекции, вызванной вирусом гепатита В, в условиях ограниченных ресурсов: консенсус, достигнутый группой экспертов S.T. Wiersma, B. McMahon, J.M. Pawlotsky, C.L. Thio, M. Thursz, S.G. Lim, P. Ocama, G. Esmat, M. Maimuna, D. Bell, M. Vitoria, I. Eramova, D. Lavanchy, G. Dusheiko . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Исследования Многообразие интегразагидролизующих IgG и IgM антител из крови ВИЧинфицированных больных С.В. Баранова, В.Н. Бунева, М.А. Харитонова, Л.П. Сизякина, О.Д. Захарова, Г.А. Невинский . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41 В помощь психологу Гендерная психология Шон Меган Берн . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Социальное здоровье современной молодежи М.В. Миляева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69 Наркология Уличная социальная работа в наркологии А.А. Максимовская, П.А. Никитенко . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73 Социальная работа в наркологии Е.И. Добрынина . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 Мотивация при наркомании. Мнение психолога Ю.А. Зверева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79 Рекомендации Обследование и антиретровирусная терапия у взрослых и подростков. Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия 2012) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 «ШАГИ профессионал» № 1 (36) 2012 г. Издается Общественным благотворительным фондом борьбы со СПИДом «Шаги» Главный редактор: В.А. Пчелин. Сотрудники редакции: И.В. Пчелин, Е.А. Шуманский, А.Д. Дени сов, Г.В. Ляшенко. Адрес редакции: 105062 Москва, а/я 302, «ШАГИ профессионал». Телефон: (495)9178068. Электронная почта: editor@hivaids.ru Интернет&версия: www.stepsfund.ru; www.hivaids.ru Издание зарегистрировано в Федеральной службе по надзору за соблюдением законодательства в сфере массовых коммуникаций и охране культурного наследия РФ. Регистрационное удостоверение ПИ № ФС7724534, ISSN 19904606. Верстка и компьютерное обеспечение: РОФ «Шаги». Тираж 1000 экз. Распространяется бесплатно. Редакция приветствует перепечатку материалов журнала. При перепечатке ссылка на «ШАГИ профессионал» обязательна. © Все права защищены. Лица Алина Максимовская: «Сегодня в здравоохранении необходима система управления качеством услуг» Она нашла свое предназначение и любит дело, которым занимается. Ее жизнь необычайно яркая и интересная. Все прожитое имеет для нее особую ценность. Пройдя путь от рядового социального ра) ботника до высококлассного специалиста в этой сфере, став психологом и тренером в области профи) лактики социально значимых заболеваний, вдруг поняла, что ей катастрофически не хватает знаний по управлению командой. Как более рационально организовать рабочий процесс, гарантировать качест) во работы команды, не нарушив при этом один из основных принципов этики – «не навреди»? И только после получения высшего образование в области психологии государственного и муниципального управле) ния, она почувствовала в себе силы для решения этих проблем. С этого момента начался новый этап в ее жизни – надо идти дальше... Сегодня гость нашего журнала – Алина Максимовская – специалист по социальной работе, психо) лог, эксперт по профилактике социально значимых заболеваний. Семейные ценности. Смысл моей жизни и центр моего мироздания – моя доченька Милена. Когда я начинаю корить себя за то, что уделяю ей мало внимания постоянно работая, то утешаю себя тем, что дети обычно воспринимают для се бя как образец образ жизни своих родителей. По крайней мере, так я могу сказать о себе. Родите ли и сестра – это моя референтная группа. Они для меня стандарт, моя система отсчета во всем. В моей семье все профессионально заняты умственным трудом. Несколько поколений жен щин в моей семье учились в МГУ. Моя мама – филолог, старшая сестра – журналист. А папа – математик, эксперт в области управления и ло гистики. Кредо моей семьи – активная умствен ная работа и непрерывное самообразование. О себе. Люблю учиться, люблю все новое, люблю интересных и думающих людей. В девят надцатилетнем возрасте мне посчастливилось встретить человека, который стал моим первым учителем и определил мой путь в жизни – это Яков Иммануэлевич Маршак. Так я стала кон сультантом по химической зависимости. Очень большое влияние на меня также ока зал мой любимый преподаватель психологии Владимир Иванович Воронецкий. В 2004 году на встрече с друзьями, тоже кон сультантами и психологами, я впервые познако 4 милась с человеком, готовым идти ночью в мо роз и жару на уличную работу к наркоманам, – с Петром Никитенко. Спустя какоето время Петя позвонил мне и пригласил пройти стажировку по работе с людьми, затронутыми эпидемией ВИЧ, в амбулаторном подразделении одного из наркологических диспансеров Москвы. Я согла силась. С тех пор и до сегодняшнего дня мы так и работаем вместе. Моим руководителем в течение семи лет был Сергей Анатольевич Полятыкин. Многие годы моя команда и я даже называли его нашим «па пой». Еще одним и очень важным человеком для меня все эти годы была и есть Елена Викторов на Соколова. То, как она работает сама и учит других, иллюстрирует один из постулатов реаль ной социальной работы в наркологии: «В нашей сфере случайных людей не бывает. Они быстро уходят, а остаются только те, для кого социаль ная работа – это необходимость души». О профессии. Вот так, достаточно случайно, я оказалась в государственной наркологии. Очень скоро я четко поняла, что социальная ра бота в наркологии – это не просто работа, а об раз жизни. Тогда же пришло осознание, что со циальные работники не соизмеряют и не подстраивают работу под заработную плату, они «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 работают ровно столько, сколько необходимо, чтобы работа была выполнена. Еще одним важным моментом в нашей про фессии является осознание того, что мы, выходя в свой выходной на работу, не проклинаем все на свете, потому что понимаем: мы идем к лю дям, которым зачастую больше не к кому обра титься. С годами я начала понимать и осознавать всю остроту проблем, стоящих перед медицин ским сервисом. Для меня стало ясно, что каче ство выполняемых медицинских услуг надо под нимать на новый уровень. Необходимы органи зации (или команды), которые были бы легко управляемы, которые работали как слаженный механизм, где каждый человек был бы на своем месте, а каждое место служило для выполнения определенных задач. Где все процессы протека ли бы безостановочно, и где не было бы места глупым ошибкам с большими неприятными последствиями. А применительно к нашей об ласти деятельности – это не просто неприятные последствия, а жизнь человека! Исходя из вышесказанного, мне представля ется, что сейчас как никогда назрела необходи мость создать эффективный инструмент модер низации медицинских организаций или, други ми словами, систему управления качеством ус луг в здравоохранении. Вот об этом я и хотела поделиться своими мыслями сегодня с вами. Создание системы управления качеством услуг в здравоохранении – эффективный инструмент модернизации медицинских организаций На сегодняшний день в учреждениях здраво охранения проходят организационноуправлен ческие перемены и как никогда остро встает вопрос об использовании современных эффек тивных технологий управления. По мнению многих экспертов, успешность учреждений здра воохранения в значительной степени определя ется комплексным использованием нескольких направлений деятельности: маркетинговых ис следований рынка услуг, внедрением системы управления качеством, принципов стратегичес кого управления и инновационного менедж мента. Как показывает практика, в жизни любой организации после пережитых сложностей, ре организаций, реформ и пертурбаций, наступает «период спячки», когда учреждение постепенно превращается в теплое и уютное болото, где ра бота делается почти автоматически, а персонал прекрасно себя чувствует, занимаясь своими те кущими проблемами, не отвлекаясь на какие бы то ни было инновации. Работоспособность сот рудников начинает стремительно падать: новые за дачи не ставятся, старые постепенно теряют ка чество их исполнения. В такой ситуации начи «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 нает работать известный принцип Парето, когда 20% сотрудников делают 80% работы, остальные 80% сотрудников делают оставшиеся 20% рабо ты. И одним из способов предотвратить это яв ляется внедрение систем управления качеством процессов и услуг с использованием системы KPI (Key Performance Indicators – ключевые по казатели эффективности) для стимулирования сотрудников и контроля их деятельности. Но прежде давайте посмотрим, как форму лируются основные задачи систем управления качеством в нашей сфере. Основной принцип системы всеобщего управ& ления качеством в здравоохранении заключается в следующем: • нужды пациентов формируют систему здравоохранения и ее работу; • обеспечение качества является приоритет ной целью деятельности системы здравоохране ния; • высокое качество медицинской помощи является следствием хорошо подготовленной системы организации помощи, технологичес ких процессов и ресурсов; • достижение высокого качества невозмож но без принципиального изменения системы организации и руководства в здравоохранении, того, что сегодня называется менеджментом. Для пациентов обеспечение качества оцени вается не только с точки зрения получения ими квалифицированной медицинской помощи, но и с точки зрения оценки взаимосвязанных про цессов обслуживания, что в комплексе и состав ляет понятие «медицинская услуга». Качество медицинской услуги может быть определено как выполнение профессиональных стандартов ме дицинской помощи и соответствие оказанной медицинской помощи ожиданиям пациента. Все сотрудники должны понимать зависи мость качества не только от деятельности от дельного человека, но и от их совместной дея тельности, так как пациент оценивает качество как комплекс услуг. Фактически мы имеем дело со сложными процессами, относящимися к междисциплинарным комплексам видов дея тельности, при выполнении которых достигается определенный результат. Применяя данное пред ставление к оказанию медицинской помощи, можно связать изменения в процессе с улучше нием результатов, а также с ролями участников работы по оказанию медицинской услуги в этом изменении. По мнению экспертов менеджмента здраво охранения, на сегодняшний день «почти любой процесс в медицинской деятельности является намного более сложным, чем это необходимо. Из этого следует, что ненужные его этапы и из быточные виды деятельности являются причи нами неудовлетворительных результатов и боль ших затрат. Множество серьезных проблем ка чества возникает в «промежутках» между этапа 5 ми процесса, различными его функциями или во взаимоотношениях между разными подраз делениями, принимающими в нем участие. Что бы увидеть и оценить возможные проблемы, не обходимо постоянно контролировать все про цессы деятельности и анализировать потенци альные риски с целью их ликвидации или сок ращения». Следовательно, качество результата во мно гом зависит от качества процесса, который пре допределяет данный результат. И чтобы достиг нуть нового уровня в качестве деятельности, не обходимо рассматривать процесс с нескольких различных точек зрения. Таким образом все процессы, протекающие в организации, при проведении работы по улуч шению качества должны быть постоянно в центре внимания, т.е. должна быть выстроена комплексная система управления качеством всех взаимосвязанных процессов. Любая система показателей качества может успешно функционировать только при условии выполнения двух требований: создания инфор мационной модели управляемой системы, кото рая должна содержать все необходимые ее ха рактеристики, и разработки единой базы данных для хранения и обработки этой информации (к примеру, эта база данных может учитывать то пологию подразделений наркологической служ бы России, их организационную структуру и обеспечивать автоматизированный сбор инфор мации на местах). Такие базы данных обеспечат работу системы практически в реальном време ни и создадут так называемые «обратные связи» в системе, что является одним из основных ус ловий эффективной и устойчивой работы всей системы управления процессами. Кроме того, внедрение такой базы данных даст возможность оперативно реализовать функционирование системы оценки и мониторинга (например сис темы KPI и др.). Как же, собственно, можно управлять такой категорией, как качество, и нужно ли это? Представим себе для примера школу (на самом деле это реальный венгерский пример). Основ ной вид деятельности такого предприятия – ока зание услуг по обучению и воспитанию детей. На входе – дети 6–7 лет, на выходе – подростки 16–17 лет со знанием школьной программы. Используемые в процессе материалы и средства производства – парты, доски, учебники и т.п. Сотрудники предприятия – учителя и обслужи вающий персонал. Директор производства, т.е. в данном случае школы, отвечает за то, чтобы качество предоставляемой услуги (обучение) было высокого уровня, т.е. чтобы конечный продукт – выпускник – был действительно об разованным человеком. И что как не система управления качеством может помочь управлять процессом с максимальной эффективностью? Система управления качеством, внедренная в школе, поможет эффективно управлять основ 6 ными процессами – составлением учебной прог раммы, проведением уроков, работой с клиента ми (родителями), закупками оборудования и ма териалов, обеспечением финансирования, про ведением различных мероприятий и т.д. и т.п. И то, что такой подход к управлению школой (а также любой другой организацией, работающей в сфере услуг) может давать очень хорошие ре зультаты, подтверждается практикой. В той же Венгрии, с примера которой мы начали, уже на протяжении нескольких лет действует государ ственная программа внедрения систем управле ния качеством процесса обучения в школах. Как добиться того, чтобы система качества учитывала пожелания пациентов и была эффек& тивным механизмом обеспечения высокого каче& ства медицинской услуги? Стандартизация поз воляет существенно упростить внедрение новых услуг, поскольку процесс планирования того или иного действия детально разъясняется во внутренних требованиях. Для того чтобы в ко нечном итоге получить качественное исполне ние, в требованиях имеются четкие рекоменда ции относительно ресурсов, которые нужно за действовать, значительно упрощается с админи стративной точки зрения процесс обучения пер сонала, и, что немаловажно, сотрудники знают, как правильно взаимодействовать и конструк тивно решать возможные проблемы. Внедрение стандартов и сертификация сис темы качества дают возможность выявить неэф фективные звенья в деятельности медицинской организации, повысить эффективность исполь зования ресурсов, избежать как дублирования работ, так и оголения отдельных участков, доку ментировать все производственные операции, установить ответственность за каждую из них, провести структуризацию производственных процессов и выстроить четкие технологические схемы, а самое главное – существенно повысить качество медицинских услуг. Одной из предлагаемых стратегий на сегод няшний день является решение вопроса повы шения качества медицинских услуг при помощи внедрения в медицинские учреждения совре менных систем управления, в частности систе мы управления качеством на базе международ ных стандартов качества ИСО 9000 (в данном случае имеются в виду три международных стан дарта – ИСО 9000: 2008 «Системы управления качеством, основы и терминология»; ИСО 9001: 2008 «Системы управления качеством, требова ния»; ИСО 9004: 2008 «Системы управления ка чеством. Руководство по улучшению и повыше нию эффективности»). Функционирование такой системы управле ния ориентировано на удовлетворение потреб ностей пациентов, эффективность работы и постоянное улучшение качества медицинских услуг. Одним из основных инструментов по реа лизации таких систем является система KPI. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Так что же такое KPI? Это показатели, по ко торым оценивается результативность, качество и эффективность организации работ. Руководи тели от введения KPI ждут многого – повыше ния эффективности работы всех подразделений организации, оптимизации задач, появления новых идей и конкретных программ, иницииро ванных «снизу». Но было бы наивным считать KPI универсальным средством решения проб лем организации процесса. Самый первый этап конструирования дан ной системы – формулирование минимально возможного набора глобальных целей, стоящих перед организацией. Неприятности, как прави ло, начинаются как раз на этом этапе. Не зря са мая популярная фраза из тренингов по KPI зву чит так: «Управление по целям работает, если вы знаете цели. В 90% случаев вы их не знаете». Если цель не конкретна (к примеру, на бли жайший квартал она заявляется как «повыше ние дисциплины и уровня ответственности»), то можно смело утверждать, что ничего не прои зойдет (кроме появления десятка новых форм отчетности, осложнений рабочего климата в ор ганизации и т.д.). То же самое происходит, когда задача слиш ком мелкая и попадает в категорию «текучки». То есть объявлять мозговой штурм ради «ввода расчета месячной зарплаты сотрудникам орга низации» бессмысленно, поскольку это и так делается в соответствии с существующими пра вилами. Для того чтобы внедрить систему KPI в ка койлибо организации, требуется как минимум разработать свод показателей эффективности. Есть два пути – использовать стандартные атласы KPI (они составляются по отраслям дея тельности) или создать собственные ключевые показатели, своеобразную «шкалу ценностей». В первом случае вы экономите время, но стал киваетесь с тем, что в импортную систему цен ностей наша реальность не вписывается. Во вто ром случае организация получает систему KPI, полностью соответствующую ее стратегическим целям и специфике, но тратит гораздо больше времени на подготовительную работу по вычле нению и разработке KPI. По отзывам специа листов, второй путь эффективнее. Система эта строится «сверху вниз». Менед жеры среднего звена разрабатывают KPI для своих подразделений и создают рабочие группы с целью разработки KPI более низкого уровня (помимо этого, обычно в бизнесе привлекают к процессу специалистов HR и финансистов). Как считать? Цель в данном случае – итог ка коголибо проекта или программы, поскольку призывы «работать эффективнее» или «выле чить всех» – на самом деле не итог, а только кра сивые слова. Цели формируются по ставшему уже класси кой менеджмента принципу СМАРТ (SMART): «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 specific (конкретная), measurable (измеряемая количественно или качественно), achievable (достижимая), relevant (приносящая результат), timebound (ограниченные по времени). То есть достойной целью будет, например, «обучить Х сотрудников в регионе Y к концу Zгода». В целом же схема выглядит так: определение конечной цели (для организации), разделение ее на задачи (для каждого сотрудника), разра ботка персональных KPI (показателей, поддаю щихся подсчету). Рядовым сотрудникам принято ставить 2–4 задачи. Чем выше должность, тем больше задач, но их количество обычно не превышает 6–8, поскольку психологам давно известно, что чело век не способен контролировать выполнение более 7 процессов (±2) одновременно. Человеческий фактор. Итак, цели каждого подразделения и каждого отдельно взятого со трудника должны четко вписываться в общие цели и миссию организации. Но необходимо от метить, что рядовой персонал воспринимает введение KPI всегда плохо – в диапазоне от «мягко выражаясь без энтузиазма» до упорного саботажа. Это объясняется тем, что персонал не понимает принципов работы по такой схеме или отсутствует обратная связь, то есть сотрудник никак не может влиять на определение парамет ров, по которым оценивается его дополнитель ные обязанности. Единственное правильное решение в такой ситуации – детальное объяснение целей и мето дов системы KPI. Причем сама система оценки должна быть максимально объективной и до ступной для понимания. На практике, особенно в период введения и «отладки» KPI, это означа ет частые и подробные персональные консуль тации. Важно не забывать, что во время таких «кон сультаций» не только начальство объясняет под чиненным, что и как, но и сами сотрудники имеют возможность корректировать параметры KPI, по которым будет оцениваться их деятель ность, зарплата, премиальные. При такой мето дике ввода системы возможно минимизировать использование KPI в качестве демотиватора (как раз то, чего больше всего боятся люди – на казание, снижение оплаты и т.д.). Оклад и KPI – как совместить на первый взгляд несовместимое? В государственной орга низации оплата работы рассчитывается по Тру довому Кодексу РФ, так как по ТК мы платим зарплату за соблюдение трудовой дисциплины (выполнение функциональных обязанностей (ФО) в соответствии с должностной инструкцией и присутствие на рабочем месте в соответствии с графиком работы, указанным в трудовом дого воре). Оклад – это гарантируемый минимум до хода сотрудника, который защищается государ ством. 7 Следовательно, в нашем случае помимо фи нансовых перспектив (окладом мы можем моти вировать сотрудника к карьерному росту, повы шая ставку оклада на каждой последующей сту пени), можно с большой продуктивностью ис пользовать так называемые факторы нематери альной мотивации: возможность влиять на ре шения по вопросам, входящим в круг обязан ностей и профессиональных интересов сотруд ника, карьерный рост, абсолютное выполнение функциональных обязанностей и т.д. Безусловно, необходимо разграничить поня тия и различать «Функциональные обязанности», «СМАРТзадачи» и «Ключевые показатели». Функциональные обязанности – это регу лярно повторяющиеся задачи/операции/про цессы (ежемесячные, еженедельные, ежеднев ные). Кроме регулярности, дополнительным критерием отличия от СМАРТзадач может слу жить величина задачи: обычно в качестве СМАРТ устанавливаются «крупные» задачи, состоящие из некоторого количества шагов, операций, действий. Такая задача может выпол няться в течение нескольких дней или даже не дель. Но всетаки главный критерий СМАРТ – это завершенность. СМАРТзадача в отличие от функциональной обязанности регулярности не имеет. Критерием выполнения СМАРТзадачи яв ляется какойлибо однократный результат. Это либо завершенный проект, либо созданный до кумент, либо проведенная встреча с зафиксиро ванными результатами. В матрице СМАРТза дачи измеряются в бинарной шкале («+» или «–») . Есть должности, где работа специалиста со стоит большей частью из СМАРТзадач: твор ческие работники, организаторы проектов, уп равленцы. Есть должности, где работа состоит из регулярных постоянных операций (функцио нальных обязанностей): бухгалтеры, операторы и т.д. Критерием ключевого показателя является его количественная измеримость. Это результат, величину которого можно измерять. Все показа тели можно классифицировать в 4 группы (фи нансовые, маркетинговые, процессные и кадро вые). Показатели четко отражают цели органи зации, в которой трудится сотрудник и отвечают его функциональным обязанностям. Связь KPI и функциональных обязанностей заключается в том, что KPI – это измерение ка чества выполнения функциональных обязан ностей. Например, если сотруднику необходи мо мотивировать на госпитализацию как можно большее число пациентов, то функциональной обязанностью будет мотивирование пациентов (регулярно повторяющаяся СМАРТзадача), при этом KPI для этой функции – количество госпитализаций за плановый период. Чем боль 8 ше госпитализаций, тем качественнее человек работал, тем больше у него должна быть пре мия. Руководитель (менеджер), который управля ет организацией, должен сам выбирать, какие ФО он будет вменять сотруднику как процесс через должностную инструкцию, а какие допол нительно контролировать через показатель (ес тественно, в полном соответвствии с ТК РФ ). Таким образом, функциональные обязан ности отражаются в матрице в виде KPI, в долж ностной инструкции они прописываются в про цессной формулировке. Часть особо важных для организации функций, подлежащая более прис тальному контролю руководителя, связывается с KPI. Как же на практике реализуется система KPI? Существует некий «Цикл Деминга PDCA» («PlanDoCheckAct») – циклически повторя ющийся процесс принятия решения, используе мый в управлении качеством (также известен как «Deming Cycle, Shewhart cycle, Deming Wheel»). Методология PDCA представляет со бой простейший алгоритм действий руководи теля по управлению процессом и достижению его целей. Цикл управления начинается с пла нирования. Планирование: • установление целей и процессов, необхо димых для достижения целей; • планирование работ по достижению целей процесса и удовлетворения потребителя; • планирование выделения и распределения необходимых ресурсов. Выполнение: • выполнение запланированных работ. Проверка: • сбор информации и контроль результата на основе ключевых показателей эффективнос ти (KPI), получившегося в ходе выполнения процесса; • выявление и анализ отклонений; • установление причин отклонений. Воздействие (управление, корректировка): • принятие мер по устранению причин от клонений от запланированного результата; • изменения в планировании и распределе нии ресурсов. Применение. В практической деятельности цикл PDCA применяется многократно с различ ной периодичностью. При выполнении основ ной деятельности цикл PDCA применяется с периодичностью циклов отчетности и планиро вания. При выполнении корректирующих действий длительность PDCA может быть мень «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 ше или больше длительности циклов отчетности и планирования и устанавливается в зависимос ти от характера, объема, длительности и содер жания мероприятий по устранению причин от клонения. Выявление проблемы: • определите область проблемы; • определите стандарт; • определите текущую ситуацию; • определите несоответствие; • выберите измеримую цель; • сформулируйте проблему для того, чтобы провести коллективное обсуждение потенци альной причины. Исследование причины: • проведите коллективное обсуждение по тенциальных причин по проблеме; • соберите и проанализируйте данные, свя занные с проблемой; • отберите факты; • выберите наиболее вероятные способы взаимодействия группы; • установите причину/эффективность взаи модействия; • определите корень/причину движения. Выберите контрмеры: • мозговой штурм для контрмер, для опреде ления первопричин; • выберите надлежащую контрмеру, осно ванную на критериях; • скоординируйте одобрение руководства осуществить контрмеру. Реализация контрмер: • разработайте план осуществления выбран ных контрмер; • назначьте задачи; • сообщите план; • выполните планирование времени и уста новите методы контроля. Изучите результаты: • контролируйте продвижение/выполнение плана; • собирайте/анализируйте дополнительные данные в случае необходимости; • измените план реализации, основанный на результатах, в случае необходимости; • в результате проверки определите контрмеры, для решения первопричин. Стандартизируйте и запланируйте непрерыв ное усовершенствование: • оцените результаты; • стандартизируйте эффективные контрме ры, чтобы предотвратить повторение; «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 • разделите свой успех с другими затронуты ми областями; • запланируйте продолжающийся контроль решения; • запустите процесс PDCA снова, чтобы усо вершенствовать ваши контрмеры или если ре зультаты недостигнуты; • продолжайте другие возможные усовершен ствования. В завершение хочу сказать, что при внедре нии системы управления качеством в организа ции вы имеете шанс получить в свое распоряже ние эффективный инструмент, выгоды от ис пользования которого для организации можно структурировать следующим образом: • глубокое понимание происходящего в ор ганизации, во всех взаимосвязях внутренних и внешних процессов; • стратегическая направленность активнос ти всех подразделений и сотрудников; • увеличение темпов достижения стратеги ческих целей; • целенаправленное сосредоточенное расп ределение всех ресурсов; • оценка эффективности управленческих решений в рамках стратегии организации; • понимание сотрудниками стратегических целей организации и своих персональных задач по их достижению; • улучшение взаимодействия сотрудников и подразделений; • получение ключевой информации в обоб щенном систематизированном виде, доступном для понимания; • персональная ответственность руководя щего состава и рядовых сотрудников за выпол нение закрепленных за ними показателей; • повышение мотивации сотрудников за счет ясности персональных целей и задач. Таким образом, подводя итог всему вышес казанному, можно с уверенностью утверждать, что для государства и для общества внедрение системы управления качеством в здравоохране нии, безусловно, даст: • повышение ответственности медицинских работников за результаты своей деятельности; • формирование системы непрерывного улучшения качества работы; • обеспечение законных прав потребителей медицинских услуг и интересов медицинского сообщества. 9 В помощь лечащему врачу ЛЕЧЕНИЕ ВИЧ&ИНФЕКЦИИ Область медицины, посвященная ВИЧинфекции, постоянно развивается. Авторы и редакторы этой книги сделали все возможное, чтобы к моменту публикации* в ней была представлена наиболее точная и полная информация. Тем не менее, в книге могут содержаться фактические ошибки, опечатки и другие погрешности, поскольку со временем появляются новые результаты научных исследований в этой области, что приводит к внесению изменений в стандарты диагностики, лечения и профилактики ВИЧинфекции, а также нельзя исключить возможность ошибок при составлении текста. Читателю надлежит перед назначением любого препарата прочитать инструкцию по применению (в последней редакции), предоставляемую фармацевтической компаниейизготовителем, чтобы уточнить дозы, способы введения, продолжительность применения препарата, а также противопоказания к его применению. Ответственность за лечение конкретного пациента полностью несет лечащий врач, который должен подбирать оптимальные дозы и методы лечения, опираясь на собранную медицинскую информацию о пациенте и собственный опыт. В этой книге изложены только факты, они не гарантируют успеха и не защищают от ошибок. Никто из работавших над этой книгой, включая редакторов, не несет никакой ответственности за любые ошибки и упущения, а также за последствия использования содержащейся в книге информации. РЕЗЕРВНАЯ ТЕРАПИЯ Для термина «резервная терапия» нет четко го определения. В этот термин вкладывают раз ный смысл, причем не только в лечении ВИЧ инфекции, но и в онкологии. Одни специалис ты в области ВИЧинфекции под резервной те рапией понимают схемы лечения, назначаемые пациентам, у которых ранее были неэффектив ны несколько схем АРТ, включавшие препараты всех основных групп, другие называют резерв ной терапией схемы второго ряда. Иными сло вами, единого мнения о том, что же такое «резерв ная терапия», пока нет. Сегодня многие клини цисты говорят о резервной терапии при назна чении лечения пациентам, у которых вирус при обрел резистентность к антиретровирусным препаратам из не менее чем двух или трех раз ных групп. Под резистентностью к препаратам трех групп (РПТГ) понимают наличие у вируса мутаций резистентности к трем основным груп пам препаратов: НИОТ, ННИОТ и ИП. Неэф фективность препаратов трех групп (НПТГ) оз начает, что вирусная нагрузка остается выше по рога определения несмотря на применение схем АРТ, включающих препараты основных трех групп. По аналогии с МЛУ/туберкулезом (ту беркулезом с множественной лекарственной ус тойчивостью), вирусы, резистентные к препара там трех групп, с дополнительными мутациями резистентности также иногда называют «МЛУ/ ВИЧ» – «ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью». Однако и для этих терминов нет общепринятых определений. За последние годы был достигнут сущест венный прогресс, открывающий новые возмож ности лечения пациентов с РПТГвирусами, что * Из книги К. Хоффман, Ю.К. Рокштро «Лечение ВИЧ инфекции 2009». М., Р. Валент, 2010, 648 с. Продолжение. Начало см. «Шаги профессионал» № 6, 2010; № 1–6, 2011. 10 привело к существенным изменениям в практи ке резервной терапии. В течение нескольких лет LPV/r, энфувиртид и TPV/r были единственны ми препаратами для лечения пациентов с РПТГ вирусами. Ситуация резко изменилась в 2007– 2008 годах, когда в течение довольно короткого промежутка времени были одобрены к приме нению четыре новых препарата: дарунавир, ма равирок, ралтегравир и этравирин. Все эти пре параты обладают хорошей антиретровирусной активностью в присутствии штаммов с множе ственными мутациями резистентности. Это позволяет с надеждой смотреть в будущее и ста вить более высокие цели. Теперь даже у пациен тов с обширным анамнезом антиретровирусной терапии необходимо стремиться снизить вирус ную нагрузку до уровня ниже порога определе ния (Youle, 2006). Число пациентов с РПТГвирусами снижа ется, а не увеличивается, вопреки распростра ненному мнению (Lohse, 2005; Lohse, 2006; Napravnik, 2007). По данным анализа, включав шего 30 000 пациентов из Северной Америки, доля пациентов, у которых была вирусологичес ки неэффективна вторая схема АРТ, снизилась с 95 случаев на 100 пациентолет (1996–1997 гг.) до всего лишь 13 случаев на 100 пациентолет (в 2004–2005 гг.) (Deeks, 2008). Большинство паци ентов с НПТГ получали однокомпонентные и двухкомпонентные схемы АРТ в прошлом (Lederberger, 2004). Вследствие уменьшения числа пациентов, нуждающихся в резервной терапии, становится все более сложно отобрать однородную группу пациентов для проведения проспективных ис следований резервной терапии. В крупных центрах по лечению ВИЧинфекции часто при меняется более 50 различных комбинаций анти ретровирусных препаратов. Это затрудняет про ведение исследований II/III фазы для новых ре зервных препаратов. Также крайне важно вы «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 брать подходящий дизайн исследования. По скольку простое добавление экспериментально го препарата к неэффективной схеме АРТ эти чески недопустимо, схема АРТ всегда должна быть оптимизирована (ОПК, оптимально подоб ранная комбинация антиретровирусных препа ратов). Если ОПК окажется эффективной, то она не позволит выявить эффект эксперимен тального препарата, поскольку у многих паци ентов будет достигнут хороший вирусологичес кий ответ только на ОПК. Если ОПК окажется неэффективной, то эффект нового препарата может быть либо кратковременным, либо слиш ком слабым, и промежуток времени, в течение которого можно будет наблюдать эффектив ность нового резервного препарата, будет не большим. Сначала необходимо сказать несколько слов о повседневной клинической практике: не сле дует забывать, что пациентам с НПТГ, у которых позади длительное лечение и которые снова оказались на краю пропасти, требуется в первую очередь психологическая поддержка. Очень важно сохранить у таких пациентов надежду. Обычно прогрессирование заболевания от виру сологической неэффективности до иммуноло гической неэффективности и, наконец, до кли нической неэффективности, происходит в тече ние нескольких лет. К счастью, эти пациенты, у которых есть огромный опыт амбулаторного ле чения и посещения разных специалистов, кото рые получают терапию уже 10–15 лет и которые уже много повидали и пережили, обычно не так бурно переживают по поводу очередной неэф фективности лечения, как их лечащий врач – зачастую новоиспеченный специалист по ВИЧ инфекции. Они научены жизненным опытом – почти всегда на подходе новые возможности ле чения. Сейчас многое стало возможным. В табл. 1 приведен пример успеха резервной терапии у пациента с НПТГ. Спустя более чем десять лет, в течение которых, несмотря на проводимую АРТ, вирусная нагрузка была очень высокой, наконец удалось добиться ее снижения до неопредели мого уровня, и он сохраняется вот уже несколь ко месяцев. У пациентов с НПТГ, возможно, прогноз ху же, чем у пациентов без НПТГ (Lohse, 2007). В популяционном исследовании, проведенном в рамках датского когортного исследования СПИДа (Danish HIV Cohort Study), в которое были включены все пациенты, у которых НПТГ была зарегистрирована в промежутке времени с января 1995 года по ноябрь 2004 года, было уста новлено, что общее количество мутаций геноти пической резистентности, а также наличие не которых конкретных одиночных мутаций явля ются прогностическими факторами смертности. В регрессионной модели, скорректированной по количеству лимфоцитов CD4, уровню РНК ВИЧ, количеству лет НПТГ, возрасту, полу и предыдущей схеме АРТ, было показано, что на личие в популяции вируса не менее 9 мутаций резистентности сопровождается повышенным риском смерти (по сравнению с меньшим коли чеством мутаций). Однако в других исследова ниях не было выявлено зависимости между ко Таблица 1. Клинический случай, иллюстрирующий современные возможности АРТ Дата (ВА)АРТ Колво лимфоцитовCD4 Вирусная нагрузка нет данных Июнь 1995 г. AZT (позже ddC, ddI) 0 Июнь 1996 г. AZT + ddC + RTV 25 62 000 Октябрь 1996 г. d4T + 3TC + IDV 10 167 000 Июль 1997 г. d4T + ddI + 3TC + NVP + IDV 173 69 000 Январь 1999 г. d4T + ddI + ABC + 3TC + SQV/r 212 106 000 Сентябрь 1999 г. d4T + ABC + 3TC + DLV + LPV/r 231 74 000 Декабрь 2001 г. TDF + dd I + DLV + гидроксимочевина 174 84 000 Июнь 2003 г. TDF + 3TC + FPV/r 143 145 000 Октябрь 2003 г. TDF + 3TC + ddI + TPV/r 77 733 000 Май 2004 г. AZT + 3TC + TDF + LPV/r + T20 + DLV 43 123 000 Декабрь 2004 г. AZT + 3TC + TDF 32 204 000 Декабрь 2007 г. AZT + 3TC + TDF + DRV/r + RAL + T20 7 >1 000 000 Январь 2008 г. 54 <50 Февраль 2009 г. 83 <50 Примечание. Перечислены не все применявшиеся схемы терапии. Терапия энфувиртидом была возобновлена, когда по результатам исследования вируса на резистентность возникли сомнения в сохранении эффективности дарунавира. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 11 личеством мутаций резистентности и смерт ностью больных (Lucas, 2004). При достаточно высоком содержании лимфоцитов CD4, даже при наличии РПТГвирусов, риск наступления стадии СПИДа относительно мал (Ledergerber, 2004). У РПТГвирусов снижена способность к репликации и, возможно, они менее агрессивны (Prado, 2005). Кроме того, на подходе новые группы препаратов. Поэтому при лечении паци ентов с РПТГвирусами или МЛУ/ВИЧинфек цией, необходимо в первую очередь терпение. Однако очень важно, чтобы пациенты с МЛУ/ВИЧинфекцией находились под тщатель ным медицинским наблюдением и регулярно (ежемесячно) проходили полный врачебный ос мотр (т.е. осмотр всего тела). На сегодняшний день врачи часто пренебрегают врачебным ос мотром, ограничиваясь обсуждениями показате лей крови, результатов тестов на резистентность и т.д. Потеря веса, симптомы стадии В, кандидоз ный стоматит, волосатая лейкоплакия слизистой рта и когнитивные нарушения служат ранними признаками прогрессирования заболевания, ко торые необходимо отслеживать. По возможности такие пациенты должны лечиться и наблюдаться в крупных центрах, которые участвуют в прове дении клинических исследований. Резервная терапия новыми препаратами. За последние несколько лет в клинической прак тике появилось много новых препаратов разных групп, которые подходят для пациентов с огра ниченными возможностями лечения. Это новые ингибиторы протеазы TPV/r и DRV/r (которые сейчас также одобрены для применения у паци ентов, ранее не получавших АРТ), ННИОТ эт равирин, блокатор рецепторов CCR5 маравирок и ингибитор интегразы ралтегравир. Они совер шили переворот в резервной терапии и возгла вили борьбу с резистентными штаммами ВИЧ. Другие стратегии оказались менее эффективны ми. Наиболее важные результаты крупных ис следований резервной терапии, проведенных за последние годы, приведены в табл. 2 и 3. Необходимо отметить, что критерии вклю чения в эти исследования были совершенно раз ными. Для включения в исследования требова лись разные мутации резистентности; в каждом исследовании было свое определение неэффек тивности препаратов трех групп (НПТГ). Вы борки пациентов были совершенно различны ми. Доля пациентов, дополнительно получав ших T20, колебалась в пределах 20–44%. Для определения количества активных препаратов в исходной схеме АРТ использовались разные шкалы мутаций резистентности. Показатели частоты вирусологического от вета существенно различались даже в группах, получавших плацебо. Частота вирусологическо го ответа (вирусная нагрузка ниже 50 копий/мл) через 48 недель среди всех пациентов колебалась в пределах от 10 до 40%. Частота вирусологичес кого ответа у пациентов в группах плацебо, ко торым к ОПК добавляли энфувиртид, варьиро вала в диапазоне 11–62%. Еще более широкий диапазон частоты вирусологического ответа наблюдался у пациентов, у которых в схеме АРТ, которую они принимали до включения в иссле дование, был всего один активный препарат (1–24%). Поэтому сравнивать результаты исследова ний неправомочно. Согласно результатам этих Таблица 2. Крупные рандомизированные исследования резервной терапии Источник Исследование (препарат) Основные критерии включения Lalezari, 2003; Lazzarin, 2003; Nelson, 2005 TORO 1 + 2 (энфувиртид) НПТГ или РПТГ или оба критерия, ВН > 5000 копий/мл Hicks, 2006 RESIST 1 + 2 (TPV/r) НПТГ и 1–2 основные мутации резистентности к ИП, ВН > 1000 копий/мл Clotet, 2007 POWER 1 + 2 (DRV/r) НПТГ и 1 основных мутаций резистентности к ИП, ВН >1000 копий/мл Lazzarin, 2007; Madruga, 2007 DUET 1 + 2 (этравирин) 1 мутаций резистентности к ННИОТ и 3 основных мутаций резистентности к ИП, ВН >5000 копий/мл Gulick, 2008; Fatkenheuer, 2008 MOTIVATE 1 + 2 (маравирок) НПТГ или РПТГ или оба критерия, ВН > 5000 копий/мл (в исследование допускались пациенты, которые прервали АРТ и на момент включения в исследование не получали антиретровирусные препараты), только R5тропные штаммы Cooper, 2008; Steigbigl, 2008 BENCHMRK 1 + 2 (ралтегравир) РПТГ, ВН > 1000 копий/мл РПТГ – резистентность вируса к препаратам трех групп, НПТГ – неэффективность препаратов трех групп, ВН – вирус ная нагрузка. 12 «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Таблица 3. Крупные рандомизированные исследования резервной терапии, основные результаты POWER RESIST MOTIVATE BENCHMRK DUET DRV TPV MVC RAL ETV 245 1509 1049 701 612 Медиана ВН, lg РНК/мл 4,5–4,6 4,7 4,9 4,5–4,7 4,8 Медиана колва лимфоцитов CD4, мкл–1 153–163 195–196 187–195 102–140 99–109 0–1 активных препаратов, %* 49–55 43–45 38–44 48–51 54 29–33 18–23 4044 20 25 100 0 0 25–50 100 0 100 14–16 19–23 0 Всего, % 45 против 10 23 против 10 44 против 17 64 против 34 61 против 40 С энфувиртидом de novo, % 58 против 11 28 против 14 61 против 27 84 против 62 71 против 59 0–1 активных препаратов, % 37 против 1 нет данных 37 против 6*** 48 против 12 57 против 24 Исследуемый препарат Всего пациентов, n Исходные показатели Базовая схема АРТ С энфувиртидом de novo, % С дарунавиром, % С типранавиром, % Ответ через 48 недель* * Критерии «активного препарата» существенно различались (применялись разные шкалы мутаций резистентности). ** Критерием вирусологического ответа через 48 недель была вирусная нагрузка ниже 50 копий/мл. *** Данные через 24 недели. исследований, DRV/r не лучше TPV/r. Ралтегра вир не превышает по эффективности марави рок. Большое значение имеет изучение конк ретного клинического случая. Тактика ведения пациентов с МЛУ/ВИЧ&ин& фекцией. Прежде всего необходим результат теста на резистентность вируса, сделанного не в периоде прерывания терапии. Также необходи мо просмотреть результаты более ранних тестов на резистентность вируса. Выявленные в про шлом мутации резистентности, возможно, сох раняются в популяции вируса, даже если они не определялись более поздними тестами. Кроме того, важно выяснить, какие побочные эффек ты вызывали в прошлом антиретровирусные препараты, чтобы не допустить возникновения нежелательных побочных эффектов или возоб новления приема препарата, который в про шлом вызывал опасную реакцию. Следующий этап – последовательное применение препара тов разных групп, в зависимости от конкретно го профиля резистентности. В табл. 4 приведен краткий обзор основных стратегий резервной терапии применительно к каждой группе пре паратов. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Даже если результаты теста на резистент ность указывают на неэффективность препара тов группы НИОТ, во многих случаях представ ляется целесообразным продолжать прием 3TC или FTC для селективного отбора штаммов с мутацией M184V, которая уменьшает способ ность ВИЧ к репликации (Eron, 2004; Campbell, 2005; Castagna, 2006). Возможно применение зи довудина и тенофовира по причине того, что у этих препаратов разные профили резистентнос ти. Возможно также возобновление приема ди данозина. В исследовании Jaguar 168 пациентов с исходной вирусной нагрузкой более 1000 ко пий/мл и четырьмя (медиана) мутациями резис тентности к НИОТ, стабильно получающих АРТ, были рандомизированы в две группы: одна группа получала дополнительно диданозин, а вторая группа получала плацебо (Molina, 2005). Снижение вирусной нагрузки через 4 недели составило 0,6 lg (в 4 раза), хотя 68% пациентов раньше получали диданозин. Даже в подгруппе пациентов, получавших диданозин в прошлом, наблюдалось снижение вирусной нагрузки на 0,48 lg (в 3 раза). При резистентности к ННИОТ (но при на личии менее трех мутаций резистентности к 13 Таблица 4. Резервная терапия у пациентов с РПТГвирусами (резистентными к НИОТ, ННИОТ и ИП) Препараты Возможные решения НИОТ попытаться сохранить мутации, снижающие способность ВИЧ к репликации, например, M184V, с помощью 3TC или FTC. Возможно одновременное назначение AZT и TDF изза разных профилей резистентности ННИОТ при <3 мутациях резистентности к ННИОТ предпочтителен этравирин (одобрен к применению только в комбинации с усиленным ритонавиром ИП), в ином случае отменить ННИОТ ИП DRV/r (хорошие результаты при совместном применении с этравирином) или TPV/r Маравирок Тропизм вируса? По причине возможности наличия неопределимых вирусов с двойным (смешанным) тропизмом применяйте два заведомо активных препарата, например ралтегравир и энфувиртид (если остальные препараты неэффективны). Помните о необходимости коррекции доз при одновременном применении с ИП Ралтегравир Необходимо добавить в схему не менее 1–2 активных препаратов; помните о возможности быстрого развития резистентности Энфувиртид В сомнительной ситуации схема АРТ должна включать еще по крайней мере один активный препарат помимо ралтегравира и маравирока ННИОТ), повидимому, одной из предпочти тельных комбинаций является этравирин с уси ленным ритонавиром ИП (наиболее эффектив на комбинация с DRV/r). В иных случаях реко мендуется отменить ННИОТ. Практически нет сомнений в том, что возникшие мутации резис тентности сохраняются. Тем не менее, одно кратный прием невирапина в родах для профи лактики передачи ВИЧ от матери ребенку не приводил к повышению частоты вирусологи ческой неэффективности схем АРТ с невирапи ном, если они назначались спустя более чем 6 месяцев после родов. По крайней мере теорети чески исчезновение мутаций резистентности к ННИОТ со временем представляется возмож ным. Также можно предположить, что мутации резистентности к NVP не снижают эффектив ность cхем с NVP, назначенных некоторое время спустя (Lockman, 2007). О возобновлении прие ма других ННИОТ данных нет; данные по неви рапину собраны только благодаря его примене нию для профилактики передачи ВИЧ от мате ри ребенку. При резистентности к ИП настоятельно ре комендуется назначать усиленные ритонавиром ИП дарунавир и типранавир, у которых, воз можно, профили резистентности отличаются от профилей резистентности остальных ИП. В слу чае неясных результатов теста на резистентность их следует обсудить с лечащим врачом или виру сологом. Если нет возможности назначить па циенту DRV/r или TPV/r по причине недоступ ности или непереносимости, можно попробо вать схему с LPV/r; другие ИП, повидимому, неэффективны. Если по крайней мере один препарат преж ней схемы сохраняет активность, для снижения вирусной нагрузки ниже порога определения 14 представляется достаточным назначение только одного нового препарата – либо маравирока, либо ралтегравира, чтобы сохранить возмож ность назначения другого препарата в комбина ции с энфувиртидом на будущее. Практические советы по резервной терапии • Первый вопрос: какие схемы лечения и в течение какого времени применялись, и насколь ко они были эффективны? Определите резис тентные свойства вируса (только не в периоде прерывания АРТ). • Меняя терапию, назначайте как можно больше новых активных препаратов. • Не добавляйте один новый препарат к не эффективной схеме АРТ. Если позволяют кли ническое состояние и состояние иммунной сис темы, подождите появления второго активного препарата. • Не тяните с заменой схемы АРТ, посколь ку промедление дает вирусу возможность при обрести новые мутации резистентности – чем выше вирусная нагрузка на момент замены АРТ, тем меньше шансов на успех. • Не требуйте от пациента слишком много го! Не все способны выдержать мегаАРТ. • Пациентов с резистентными штаммами ВИЧ необходимо лечить в крупных центрах, где они смогут получать новые препараты и наблю даться у опытных специалистов. • Вселяйте надежду. Скоро появятся новые препараты. Возможна тактика «наблюдать и вы жидать». • Не допускайте возвращения ВИЧ к дикому штамму. При отсутствии других возможностей необходимо продолжать прием неэффективной схемы АРТ. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 В случае применения маравирока необходи мы свежие результаты анализа на тропизм виру са. Если по результатам теста на резистентность маравирок и ралтегравир являются единствен ными активными препаратами, их можно и нужно назначать вместе. Если тропизм вируса не позволяет назначить маравирок, следует поду мать о возможности применения энфувиртида. Кроме того, важно мыслить стратегически. На какую схему можно заменить текущую схему терапии? А что можно будет сделать, если она окажется неэффективной? В какой степени со хранна иммунная система? Насколько высок риск прогрессирования до стадии СПИДа? Чем меньше количество лимфоцитов CD4 и чем вы ше вирусная нагрузка, тем больше активных препаратов должно быть в схеме АРТ для успеш ного подавления репликации вируса. Если лабораторные показатели очень пло хие, зачастую лучше вложить все силы в один удар, т.е. включить в новую схему АРТ макси мально возможное число активных препаратов (2+), а не сберегать их на будущее. Такие слож ные решения следует принимать коллегиально, после обсуждения с опытными специалистами по ВИЧинфекции и вирусологом, от которого можно получить более точную информацию о резистентности вируса. В консилиуме должен обязательно участвовать лечащий врач, который знает этого пациента, его способности к соблю дению режима лечения и понимает, что можно ожидать от этого пациента. Далее приведены некоторые стратегии ре зервной терапии, применявшиеся с переменным успехом до 2007 года. На сегодняшний день они устарели. Резервная терапия комбинацией из двух ИП. После появления в клинической практике DRV/r и TPV/r комбинации из двух ИП утрати ли свои позиции в резервной терапии. Мы при водим их краткое описание, поскольку некото рые пациенты продолжают принимать такие комбинации. В табл. 5 приведен краткий обзор комбинаций из двух ИП. Очевидно, что такие комбинации не для повседневной клинической практики. У пациентов, ранее не получавших АРТ, результаты их применения были неудов летворительными (Ulbricht, 2008; Landman, 2008). Сейчас нет оснований для назначения комбинации двух ИП новому пациенту. Лопинавир/r + саквинавир/r: в экспериментах in vitro эти лекарственные препараты проявляют синергизм (Molla, 2002). В исследовании Lop Saq, самом крупном клиническом исследовании в этой области, 128 пациентов с обширным анамнезом АРТ по разным причинам (резис тентность, токсичность) получали АРТ без НИОТ – комбинацию LPV/r (400/100 мг два ра за в сутки) и саквинавира (1000 мг два раза в сут ки). Через 48 недель у 61% пациентов вирусная нагрузка опустилась ниже порога определения. Однако вирусологический ответ у пациентов с множественными мутациями резистентности к ИП и низким количеством лимфоцитов CD4 был недостаточным (Staszewski, 2006; von Hen tig, 2007). Атазанавир/r + саквинавир/r: фармакокине тика саквинавира при одновременном приеме с атазанавиром существенно улучшается. Наблю дался хороший вирусологический ответ у паци ентов, ранее получавших АРТ (von Hentig, 2007; Winston, 2007; Manosuthi, 2008). Несмотря на то, Таблица 5. Данные исследований, в которых изучались комбинации двух ИП Комбинация Суточная доза (мг), примечания Источник Более предпочтительные LPV/r + SQV ATV/r + SQV SQV/r + FPV LPV/r + IDV 800/200/2000 300/200/2000 2000/200/1400 800/200/1600 Staszewski, 2006 von Hentig, 2007 Boffito, 2004 Staszewski, 2003 Менее предпочтительные LPV/r + FPV LPV/r + ATV LPV/r + NFV ATV+ IDV ATV + FPV ATV + SQV без ритонавира TPV + LPV/APV/SQV IDV + NFV «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 неблагоприятные показатели фармакокинетики низкая эффективность неблагоприятные показатели фармакокинетики, диарея повышение уровня билирубина низкая эффективность низкая эффективность неблагоприятные показатели фармакокинетики относительно низкая эффективность Kashuba, 2005 Ulbricht, 2008 Klein, 2003 ChisolmBurns, 2007 Landman, 2008 Johnson, 2005 Walmsley, 2004 Riddler, 2002 15 что атазанавир повышает уровни саквинавира, без ритонавира эта комбинация неэффективна (Haas, 2003; Johnson, 2005; Ford, 2006). В новом исследовании эффективность этой комбинации у ранее не получавших АРТ пациентов была весьма умеренной (Landman, 2008). Мега&АРТ с энфувиртидом, прерывания тера& пии. Усиленные схемы АРТ, включающие боль ше трех или четырех препаратов – часто называ емые «мегаАРТ» или «гигаАРТ» – могут быть эффективными. Схемы мегаАРТ подходят только хорошо информированным и дисципли нированным пациентам, и применять их в обычной практике зачастую не представляется возможным. В небольшом исследовании INTENSE были получены некоторые доказа тельства пользы от усиления схемы АРТ энфу виртидом (Clotet, 2008). Можно ли еще больше повысить эффектив ность схем мегаАРТ, если перед ее началом пла ново прервать лечение? Ответ: определенно, нет. С тех пор, как в раннем исследовании GIGHAART были получены вселяющие надеж ду результаты (Katlama, 2004), появилось огром ное количество данных, свидетельствующих об отсутствии положительного эффекта планового прерывания терапии у пациентов с обширным анамнезом АРТ. В исследовании CPRC064, в ко тором пациентам отменяли все антиретровирус ные препараты на 4 месяца перед назначением резервной схемы терапии, не было выявлено су щественной разницы между пациентами, пре рывавшими и не прерывавшими терапию (Lawrence, 2003). Однако в дальнейшем оказа лось, что у пациентов, прерывавших терапию, не только были более низкие показатели коли чества лимфоцитов CD4, но также значительно чаще развивались тяжелые осложнения в перио де наблюдения. В других рандомизированных исследованиях не было обнаружено улучшения вирусологического ответа у пациентов, преры вавших прием антиретровирусных препаратов перед началом усиленной резервной терапии (Ruiz, 2003; Beatty, 2006; Benson, 2006; Walmsley, 2007). Этот подход больше не применяется. Использование гиперчувствительности вирус& ных штаммов к ННИОТ. Штамм вируса считается гиперчувствительным к препарату, если в тесте на фенотипическую устойчивость 50% подавля ющая концентрация (IC50) данного препарата для этого штамма ниже, чем для дикого штамма. Впервые феномен гиперчувствительности ВИЧ к ННИОТ был описан в январе 2000 года (Whitcomb, 2000). Гиперчувствительность ВИЧ к НИОТ возникает очень редко, а к ННИОТ – достаточно часто, причем в основном на фоне устойчивости к НИОТ (Albrecht, 2001; Haubrich, 2002). Анализ 17 000 образцов крови показал, что у не получавших НИОТ пациентов гипер чувствительность вируса к эфавиренцу и невира 16 пину встречается в 9% и 11% случаев соответ ственно, а у получавших ранее НИОТ – в 26 и 21% случаев соответственно (Whitcomb, 2002). В исследованиях была обнаружена независимая связь между мутациями резистентности к НИОТ, в первую очередь в кодонах 215, 208 и 118, и ги перчувствительностью ВИЧ к ННИОТ (Shulman, 2004; Clark, 2006). По некоторым данным, при гиперчувстви тельности ВИЧ к ННИОТ повышается вирусо логическая эффективность лечения. Так, у 177 больных с обширным анамнезом антиретрови русной терапии (но не получавших ННИОТ) IC50 одного или нескольких ННИОТ оказалась сниженной в 29% случаев (Haubrich, 2002). Эф фективность лечения новой схемой с ННИОТ была выше у тех из 109 получавших ее пациен тов, у которых штаммы ВИЧ были гиперчув ствительны к ННИОТ. У них даже спустя 12 ме сяцев вирусная нагрузка была значимо меньше, а количество лимфоцитов CD4 значимо больше, чем у пациентов, у которых не было выявлено гиперчувствительных к ННИОТ штаммов ВИЧ. Однако в этой ситуации, повидимому, уровень жизнеспособности вируса не играл существен ной роли (Clark, 2006). Хотя истинная значи мость и биохимическая природа гиперчувстви тельности ВИЧ к ННИОТ остаются неясными, вывод очевиден: при наличии мутаций резистент ности к НИОТ и в отсутствие мутаций резистент ности к ННИОТ новая схема лечения по воз можности должна включать ННИОТ. Выжидательная тактика или упрощение схемы лечения. Порой даже самая мощная (усиленная) резервная схема неэффективна. Вирусную на грузку не удается снизить до неопределимой. Что же делать в таких случаях? Ответ таков: про должать лечение, пока пациент его переносит! Штаммы ВИЧ с множественными мутациями резистентности обычно менее агрессивны, чем дикие штаммы – по крайней мере, некоторое время. Ламивудин оказывает положительный эффект на вирусную нагрузку даже при наличии мутации резистентности M184V. В небольшом исследовании, в котором участвовали 6 пациен тов с МЛУ/ВИЧ, прекращение приема только ламивудина привело к увеличению вирусной нагрузки на 0,6 lg (в 4 раза) (Campbell, 2005). В одно итальянское исследование было включено 50 получавших схему АРТ с ламивудином паци ентов с исходной вирусной нагрузкой не менее 1000 копий/мл и количеством лимфоцитов CD4 не менее 500 мкл–1, с выявленной у вируса мута цией резистентности M184V (Castagna, 2006; Gianotti, 2008). После рандомизации больные либо полностью прерывали лечение, либо продол жали принимать только ламивудин (300 мг/сут ки), поскольку мутация резистентности M184V снижает способность ВИЧ к репликации. Так и случилось: у получавших ламивудин пациентов и прирост вирусной нагрузки был гораздо мень «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 шим (0,6 lg в отличие от 1,2 lg), количество лим фоцитов CD4 уменьшилось далеко не так зна чительно (на 73 мкл–1 в отличие от 153 мкл–1). У всех пациентов, получавших ламивудин, мута ция резистентности M184V у вируса сохрани лась, а других мутаций устойчивости не появи лось. У тех же, кто полностью прервал лечение, напротив, наблюдался рост численности дикого штамма ВИЧ. Преимущество показателей груп пы, получавшей ламивудин, сохранялось вплоть до 144 недели наблюдения (Castagna, 2007). Однако АРТ нельзя полностью прекращать у пациентов с тяжелым иммунодефицитом, у ко торых в отсутствие АРТ повышается риск разви тия оппортунистических инфекций. В таких случаях необходимо любыми способами стре миться сдерживать репликацию ВИЧ хотя бы частично. Выжидательная тактика, даже при применении недостаточно эффективной схемы терапии, позволяет выиграть время и дождаться появления новых, более эффективных препара тов. В подобных случаях попытки лечения вовсе не тщетны: не вполне эффективная АРТ лучше, чем ее отсутствие, а небольшое подавление ви русной нагрузки лучше никакого. Пользу при носит даже незначительное уменьшение вирус ной нагрузки (Deeks, 2000). В одном исследова нии, в котором участвовали получавшие АРТ пациенты с исходной вирусной нагрузкой не менее 2500 копий/мл, рандомизированные в группы прерывания АРТ на 12 недель и продол жения АРТ, было показано благоприятное влия ние продолжения АРТ на иммунологические показатели. Количество лимфоцитов CD4 в этой группе снизилось только на 15 мкл–1, а в группе прерывания терапии – на 128 мкл–1 (Deeks, 2001). В одном крупном когортном ис следовании количество лимфоцитов CD4 не уменьшалось, пока вирусная нагрузка остава лась ниже 10 000 копий/мл или пока она была ниже индивидуальной установочной точки не менее чем на 1,5 lg (Lederberger, 2004). Насколько интенсивным должно быть лече ние в периоде выжидания? Какие препараты не обходимо точно отменить? Повидимому, схемы из четырех НИОТ достаточно безопасны, как показали результаты ретроспективного исследо вания (Libre, 2008). ННИОТ (невирапин или эфавиренц) необходимо отменить, если у вируса обнаружены мутации резистентности к ННИОТ, поскольку эти мутации не влияют на реплика тивную способность вируса (Piketty, 2004). Более того, не следует допускать дальнейшего накоп ления мутаций резистентности, поскольку при этом возрастает риск неэффективности новых препаратов этой группы, например, этравирина. Вероятно, то же самое относится и к ингибито рам интегразы (Wirden, 2009). А ингибиторы протеазы? По данным не большого пилотного исследования ингибиторы протеазы можно безопасно отменить (Deeks, 2005). 18 пациентов, у которых вирусная нагруз ка сохранялась высокой более 6 месяцев на фо не ИПсодержащей АРТ (достаточное соблюде Таблица 6. Пример успешной выжидательной тактики на протяжении почти трех лет: случай из практики Дата (ВА)АРТ Колво лимфоцитовCD4, мкл–1 Вирусная нагрузка, копий/мл 40 (наименьшее значение) 107 000 До 1997 г. AZT, AZT+ddC, AZT + ddI Март 1997 г. AZT + 3TC + SQVТЖК 84 259 000 Октябрь 1997 г. d4T + 3TC + SQV + NFV 211 67 000 Июнь 1998 г. d4T + 3TC + NVP + IDV/r 406 1200 Январь 2000 г. AZT + 3TC + ABC + NVP + IDV/r 370 1030 Март 2002 г. AZT + 3TC + ABC + TDF + NVP + IDV/r 429 3350 Сентябрь 2002 г. d4T + ddI + 3TC + NVP + LPV/r 283 5000 Ноябрь 2002 г.* 348 7600 Январь 2003 г. 315 16 400 Февраль 2003 г. AZT + 3TC + ABC Май 2003 г. Декабрь 2004 г. AZT + 3TC + ABC + TDF** Январь 2006 г. 379 6640 241 2400 298 4200 323 5800 Примечание: с апреля 2006 года вирусная нагрузка у пациента ниже порога определения, после начала приема схемы AZT + 3TC + TDF + TPV/r + RAL. * Исследование вируса на резистентность выявило наличие 20 мутаций, обеспечивающих генотипическую резистент ность ко всем исследованным препаратам. Пациент всегда строго соблюдал режим лечения, и сывороточные концентра ции лекарственных средств всегда были достаточными. ** TDF был добавлен изза сопутствующего хронического гепатита В. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 17 ние режима лечения, достаточная эффектив ность), прекратили принимать ИП и продолжи ли прием только НИОТ. В первые две недели максимальный прирост вирусной нагрузки со ставил не более 0,5 lg, и даже через 16 недель у большинства пациентов не было прироста ви русной нагрузки (только у 5 из 18 пациентов наблюдалось увеличение вирусной нагрузки на 0,5–1,0 lg; у остальных вирусная нагрузка не по высилась, а, возможно, даже чуть снизилась). У нескольких пациентов наблюдалось снижение количества лимфоцитов CD4, но умеренное. Повторные тесты на резистентность показали, что все мутации резистентности к ИП сохраня лись в течение первых 12 недель, несмотря на отсутствие приема ИП. В основу одного ретро спективного исследования с участием ВИЧин фицированных детей, которым отменили ИП, легли те же предположения, что составляли ос нову исследования, проведенного Deeks. В этом исследовании было также выявлено, что на фо не продолжающегося приема НИОТ происхо дит рост вирусной нагрузки в течение длитель ного периода времени (LeGrand, 2005). В табл. 6 представлены результаты успешно го применения выжидательной тактики на про тяжении почти трех лет у одного из наших паци ентов. Тесты на резистентность, проведенные через два года, выявили все тот же штамм с мно жественной устойчивостью к лекарственным препаратам. Таким образом, в некоторых случа ях выжидательная тактика с использованием уп рощенной схемы АРТ из НИОТ представляется приемлемой, по крайней мере, в течение неко торого времени. Почему это так до сих пор не понятно; возможно, это объясняется тем, что МЛУштаммам вируса сложно избавиться от накопившихся мутаций резистентности. Прием только ИП, повидимому, неэффективен – у 5 из 5 пациентов, которые прекратили принимать только один из двух НИОТ, вирусная нагрузка существенно выросла (Deeks, 2005). Поскольку все имеющиеся на сегодня данные получены в исследованиях с небольшим числом участни ков, вполне понятно, что многие специалисты относятся к выжидательной тактике весьма скептически. Основной вопрос состоит в том, каким категориям пациентов эта стратегия мо жет принести пользу и насколько долгим может быть период выжидания? Поэтому рекоменду ется часто определять количество лимфоцитов CD4. КОГДА ПРЕРЫВАТЬ АРТ (Краткий обзор, посвященный перерывам в АРТ) В когортном исследовании CASCADE (8300 пациентов из Европы) вероятность перерывов в лечении по крайней мере на несколько недель составила 16% (Touloumi, 2006). Во многих слу 18 чаях перерывы в лечении происходят без ведома лечащего врача. Поэтому следует признать, что перерывы в терапии – важная сторона антирет ровирусной терапии независимо от того, назна чены они врачом или нет. В этом разделе пред ставлен краткий обзор современных данных в этой области. Как перерывы в лечении влияют на вирусную нагрузку и количество лимфоцитов CD4? Через несколько недель после прекращения приема антиретровирусных препаратов вирусная нагруз ка почти всегда возрастает, даже если несколько лет до этого она была ниже порога определения. Обычно она начинает определяться уже через 10–20 дней (Chun, 2000; Davey, 1999; Harrigan, 1999; Garcia, 1999). Одновременно с ростом ви ремии увеличивается концентрация вирусных частиц в других органах и тканях, в том числе в ЦНС, а также в сперме и влагалищном секрете (Garcia, 1999; Neumann, 1999), поэтому пациен тов следует предупреждать о повышении риска передачи ВИЧ (Burman, 2008). Часто резкий скачок вирусной нагрузки от мечается сразу после прекращения приема АРТ (De Jong, 1997; Birk, 2001), и всего через несколь ко недель вирусная нагрузка возвращается к ис ходному уровню, определявшемуся до начала АРТ (Hatano, 2000). Очевидно, что столь стре мительное увеличение численности ВИЧ за счет латентных резервуаров невозможно, поэтому должны существовать некие другие популяции зараженных клеток, в которых вирус размножа ется очень быстро (Chun, 2000; Ho, 2000; Ima michi, 2001). Иммунологические последствия перерывов в лечении тоже бывают весьма неблагоприятны ми. Как правило, вскоре после прекращения АРТ количество лимфоцитов CD4 становится таким же, каким было до начала лечения. При рост, достигнутый на фоне АРТ, быстро теряет ся. Кривая снижения лимфоцитов CD4 носит двухфазный характер; в первые несколько меся цев скорость снижения выше (Fagard, 2005; Wit, 2005; Skiest, 2006). Темп снижения количества лимфоцитов CD4 варьирует в широких преде лах, но за первые несколько недель после отме ны АРТ потеря лимфоцитов CD4 может соста вить 200–300 мкл–1. Чем быстрее этот показа тель рос на фоне АРТ и чем выше он стал, тем быстрее он падает после прекращения приема препаратов (Tebas, 2002). Важную роль играет также минимальное количество лимфоцитов CD4 (надир), когдалибо зарегистрированное у данного пациента – чем меньше был этот пока затель и чем старше пациент, тем быстрее уменьшается количество лимфоцитов CD4 (Maggiolo, 2004; Molina, 2006; Skiest, 2006; Touloumi, 2006). Столь же быстро восполнить потерю лимфо цитов CD4, произошедшую во время перерыва в лечении, обычно не удается. В проспективном «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 контролируемом исследовании были обнаруже ны существенные неблагоприятные послед ствия перерывов в лечении. Через 18 месяцев наблюдения у пациентов, прерывавших лече ние, количество лимфоцитов CD4 было меньше в среднем на 120 мкл–1, чем у пациентов с анало гичными данными, но лечившихся непрерывно (Wolf, 2005). Неблагоприятные последствия пе рерывов в лечении также наблюдались в иссле довании SMART. Неблагоприятные последствия: резистент& ность вируса к лекарственным препаратам, ухуд& шение состояния, СПИД. Появление у вируса резистентности к лекарственным препаратам следует ожидать во всех случаях, когда происхо дит репликация вируса на фоне недостаточно высоких концентраций антиретровирусных препаратов. В этой ситуации происходит селек тивный отбор штаммов с мутациями резистент ности к применяемым препаратам, которые имеют преимущество над диким штаммом. Следовательно, риск формирования резис тентности особенно велик в периоде выведения препаратов из организма после их отмены (сы вороточная концентрация препаратов падает, репликация вируса усиливается) и при возоб новлении лечения (сывороточная концентра ция препаратов растет, но репликация вируса еще не подавлена). В то же время вероятность возникновения лекарственной резистентности после однократ ного перерыва в лечении, повидимому, невели ка. Это предположение подтвердили получен ные в 1999 году результаты небольшого француз ского исследования COMET – одного из первых исследований, посвященных изучению переры вов в лечении (Neumann, 1999). Однако нельзя с уверенностью утверждать, что такие перерывы не всегда приводят к появлению резистентных мутантных штаммов. Вполне возможно, что та кие штаммы появляются, но им просто требует ся время, чтобы получить численное преимуще ство перед диким штаммом. Математические модели показывают, что, по крайней мере тео ретически, этот риск достаточно высок, особен но если вирусная нагрузка за время перерыва успела существенно увеличиться (Dorman, 2000; Bonhoeffer, 2000). Повторные перерывы в лечении представля ются гораздо более опасными. В нескольких ис следованиях было показано, что они прежде всего приводят к возникновению резистентнос ти к ННИОТ и ламивудину (MartinezPicado, 2002; Schweighardt, 2002; Ruiz, 2007). Риск фор мирования резистентности вируса к препара там, повидимому, особенно высок при приме нении стратегии плановых прерываний терапии через регулярные промежутки времени (см. ни же). В табл. 7 представлен случай из практики: пациент, который хорошо себя чувствовал, пе риодически прерывал лечение. Повидимому, именно периодические перерывы в АРТ стали причиной формирования резистентности виру са к препаратам. Часто наблюдаемый резкий подъем вирус ной нагрузки может сопровождаться клиникой острого ретровирусного синдрома. Его проявле ния напоминают острую стадию ВИЧинфек ции: увеличение лимфоузлов, лихорадка, асте нический синдром и общее недомогание (Colven, 2000; Zeller, 2001). Кроме того, описаны случаи тромбоцитопении, развивающейся во время периодов отмены АРТ (Ananworanich, Таблица 7. Формирование лекарственной резистентности вируса в результате повторных перерывов в антиретровирусном лечении: случай из практики* Дата АРТ, примечания Колво лимфоцитов CD4, мкл–1 Вирусная нагрузка, копий/мл Июнь 1997 г. AZT + 3TC + SQV 288 67 000 Октябрь 1999 г. АРТ прервана, самочувствие хорошее 540 <50 Декабрь 1999 г. Выявлен тиреотоксикоз (диффузный токсичес кий зоб) 400 63 000 Январь 2000 г. AZT + 3TC + NVP (+ карбимазол) 260 74 000 Февраль 2000 г. Анемия (уровень гемоглобина 73 г/л) АРТ вновь прервана 347 1500 Март 2000 г. d4T + 3TC + NVP (+ карбимазол) Апрель 2000 г. Мутации резистентности: K103N и M184V 360 2400 * Во время первого перерыва АРТ у пациента развилось аутоиммунное заболевание щитовидной железы – диффузный токсический зоб. Было назначено лечение, в результате которого при возобновлении АРТ развилась тяжелая анемия, и АРТ вновь пришлось отменить. В итоге появились штаммы с мутациями резистентности к ННИОТ и ламивудину. Ауто иммунные нарушения на фоне отмены АРТ ранее не описывались. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 19 2003). Поэтому необходимо регулярно опреде лять показатели клинического анализа крови, особенно у пациентов, у которых уже раньше развивалась тромбоцитопения. Наконец, особого внимания заслуживают ВИЧинфицированные пациенты с сопутству ющим гепатитом В. Отмена препаратов, облада ющих активностью против вируса гепатита В (3TC, FTC или тенофовира), может вызвать рез кий подъем вирусной нагрузки ВГВ с клиникой фульминантного, угрожающего жизни гепатита (Sellier, 2004). Поэтому рекомендуется устано вить тщательное наблюдение за такими пациен тами и определять у них активность печеночных ферментов не реже чем каждые две недели. При условии умеренного повреждения им мунной системы риск наступления стадии СПИДа после однократного перерыва в лече нии невелик. По данным швейцарского когорт ного исследования, риск прогрессирования ВИЧинфекции при однократном перерыве АРТ не возрастает (Taffe, 2002). Под нашим наб людением находились 133 пациента, прерывав ших лечение; через 24 месяца риск СПИДа у них был таким же, как в контрольной группе из 262 участников с аналогичными данными (Wolf, 2005). Однако почти у всех включенных в это исследование пациентов количество лимфоци тов CD4 было достаточно высоким и стабиль ным. Повидимому, на фоне глубокого иммуно дефицита риск развития СПИДа в результате перерыва АРТ выше (Deeks, 2001; Lawrence 2003). К такому неутешительному выводу при вели результаты исследования CPRC064. В нем участвовало 270 пациентов с явным иммуноде фицитом (медиана количества лимфоцитов CD4 составила 144 мкл–1), у которых ВИЧ обла дал множественной лекарственной устойчи востью. Путем рандомизации было создано две группы: в экспериментальной пациенты преры вали лечение на четыре месяца перед переходом на резервную терапию, а в контрольной сразу начали получать резервную терапию. В экспери ментальной группе число случаев СПИДинди каторных заболеваний было гораздо выше, чем в контрольной (17 и 5 соответственно). Много факторный анализ выявил два фактора, облада ющие прогностической значимостью в отноше нии наступления стадии СПИДа и смерти – пе рерыв в лечении и количество лимфоцитов CD4 на момент отмены АРТ. Уменьшение количества лимфоцитов CD4 на каждые 50 мкл–1 сопровож далось повышением риска в 1,4 раза. В этом ис следовании было показано, что риск наступле ния стадии СПИДа во время длительных, про должительностью в несколько месяцев, переры вов в лечении наиболее высок у пациентов с глу боким иммунодефицитом. У таких пациентов нельзя допускать перерывов в лечении. Соглас но новым данным, полученным в исследовании SMART, перерывы АРТ могут привести к наступ лению стадии СПИДа даже у пациентов с доста 20 точно высокими показателями количества лим фоцитов CD4. Плановый перерыв в лечении по иммунологи& ческим показаниям: неэффективен. Пожалуй, нет больного, который был бы столь же знаменит, как пациент с острой ВИЧинфекцией, лечив шийся несколько лет назад в одной частной клинике Берлина. Он начал получать АРТ (ди данозин + индинавир + гидроксимочевину), когда вирусная нагрузка у него составляла около 80 000 копий/мл. Очень скоро она стала неопре делимой. Через 176 дней по ряду причин и пос ле двух кратковременных перерывов АРТ была прекращена. Поразительно, но даже без анти ретровирусных препаратов вирусная нагрузка у этого пациента оставалась неопределимой более пяти лет. Вирус попрежнему обнаруживался в лимфатических узлах, так что о полном излече нии речи не шло, однако иммунная система это го больного, известного в кругу специалистов как «берлинский пациент» (Lisziewicz, 1999), оказалась способна длительно сдерживать (контролировать) ВИЧинфекцию. Что же это му способствовало? Раннее начало лечения? Применение гидроксимочевины? Перерывы в лечении? Даже сегодня ответа не знает никто. Возможно, объяснение совсем иное: вполне ве роятно, что на течение болезни повлияли некие, пока неизвестные факторы, присущие организ му данного пациента, а АРТ, перерывы в лече нии и гидроксимочевина никакой роли не игра ли (Bloch, 2006). Плановые перерывы в лечении активно изу чались применительно к пациентам с острой ВИЧинфекцией. Достаточно убедительной представляется те ория «эндогенной вакцинации»: кратковремен ные повышения вирусной нагрузки могут уси ливать специфический иммунный ответ, кото рый ослабляется при снижении вирусной нагруз ки на фоне АРТ. Результаты прошедших в 2000–2001 годах нескольких пилотных исследований показали, что успешные перерывы в лечении действитель но могут приносить пользу: время до нового по вышения вирусной нагрузки продлевалось или скорость повышения вирусной нагрузки умень шалась, а количественные показатели специфи ческого иммунного ответа, опосредованного лимфоцитами CD4 и CD8, при этом улучшались (Haslett, 2000; Garcia, 2001; Lori, 2000; Ortiz, 1999; Papasavvas, 2000; Ruiz, 2003). Однако почти во всех этих исследованиях участвовали 2–6 больных, а контрольная группа отсутствовала. Наконец, полноценной проверке стратегия плановых перерывов в лечении была подвергну та в испаношвейцарском исследовании SSITT (Oxenius, 2002; Fagard, 2003). В исследовании участвовали 133 пациента, которые получали лечение 10недельными циклами: 8 недель при ема АРТ, 2 недели перерыва. Всего было прове «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 дено четыре таких цикла. После этого АРТ от меняли окончательно. В качестве критерия ус пеха лечения была принята вирусная нагрузка ниже 5000 копий/мл через 52 недели. Этот ре зультат был зарегистрирован у 21 из 99 пациен тов. Однако у пяти из этих пациентов вирусная нагрузка была низкой и до начала АРТ. Важнее другое: ни у одного из 32 больных с исходной вирусной нагрузкой выше 60 000 копий/мл она не снизилась до уровня 5000 копий/мл. «Устано вочная» точка вирусной нагрузки снизилась только у нескольких пациентов, у которых наб людалась низкая вирусная нагрузка несмотря на периодические перерывы в лечении. Итак, при хронической ВИЧинфекции, в отличие от ост рой стадии, положительное влияние плановых перерывов в лечении на специфический имму нитет маловероятно. Таким образом, исследова ние SSITT окончательно подтвердило: преры вать лечение только по иммунологическим со ображениям неоправданно и опасно. Для увеличения продолжительности плано вого (или контролируемого) перерыва в лечении пытались применять иммуномодуляторы, в том числе гидроксимочевину (Foli, 2004), микофе нолат (Garcia, 2004), глюкокортикостероиды (Ulmer, 2005), а также интерлейкин2 (Henry, 2006; Kilby 2006; Goujard, 2007; Angus, 2008). Эти подходы, польза от которых автору этого разде ла кажется сомнительной, относятся к экспери ментальным и не допускаются к применению вне клинических исследований. В равной степе ни это относится и к применению вакцин (Harrer, 2005; Jacobson, 2006; Goujard, 2007; Harrer, 2008). Плановый перерыв в лечении при множествен& ной лекарственной устойчивости вируса в рамках резервной терапии: неэффективен. При множест венной лекарственной устойчивости перерыв в лечении, в большинстве случаев, способствует постепенному росту популяции дикого штамма ВИЧ и восстановлению чувствительности к ле карственным препаратам. В связи с этим опре делять резистентность вируса на фоне перерыва в лечении бесполезно, поскольку уже через 2 не дели после отмены препаратов мутантные штаммы в крови не определяются (Devereux, 1999). Дикий штамм ВИЧ особенно быстро ста новится доминирующим при легком иммуноде фиците. На более поздних стадиях болезни и после длительного лечения это происходит мед леннее (Miller, 2000; Izopet, 2000), а иногда пере ход к дикому штамму ВИЧ не происходит даже спустя долгое время после отмены АРТ (Halfon, 2005). В процессе перехода к дикому штамму первыми исчезают штаммы, резистентные к ИП, а вот штаммы с мутациями резистентности к ННИОТ сохраняются дольше всего. Повиди мому, мутации резистентности к ННИОТ в наи меньшей степени влияют на жизнеспособность ВИЧ (его способность к репликации) (Deeks, 2001; Birk, 2001). Перерыв в лечении, вероятно, «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 просто позволяет диким штаммам размножать ся быстрее мутантных. Во время плановых пере рывов в лечении с помощью специальных мето дов ПЦР в крови обнаруживаются небольшие количества мутантных штаммов (Izopet, 2000), а при возобновлении терапии мутантные резистент ные штаммы вновь получают преимущество и быстро отвоевывают прежние позиции (Delau gerre, 2001). Описано всего несколько случаев явного и полного устранения штаммов ВИЧ с мутациями резистентности к лекарственным препаратам. Например, сообщалось о прервав шем лечение пациенте (Walter, 2002), у которого, несмотря на усиленную схему АРТ, вирусная нагрузка не снижалась в должной мере. В тече ние 7месячного перерыва в лечении наблюда лось постепенное увеличение численности ди кого штамма ВИЧ. После возобновления АРТ (которая, судя по ранее проведенным тестам на резистентность вируса, должна была быть неэф фективной) вирусная нагрузка у него не опреде ляется уже несколько лет. Улучшится ли вирусологический ответ на ре зервную терапию у пациентов с МЛУ/ВИЧ, ес ли перед началом резервной терапии сделать пе рерыв в АРТ? На сегодняшний день по крайней мере в двух исследованиях было показано, что сдвиг в сторону дикого штамма на фоне переры ва в терапии может благоприятно сказаться на эффективности резервной терапии (Miller, 2000; Katlama, 2004). Однако эти результаты идут вразрез с результатами многих других исследо ваний, указывающих на повышение риска прог рессирования болезни до стадии СПИДа во время перерывов в лечении (Lawrence, 2003; Lawrence, 2006; Ruiz, 2003; Ghosn, 2005; Beatty, 2006; Benson, 2006; Walmsley, 2007). Учитывая риск СПИДа и отсутствие четких доказательств поль зы от данной стратегии, плановые (или контро лируемые) перерывы в лечении у пациентов с МЛУ/ВИЧинфекцией в настоящее время не рекомендуются. Плановый перерыв в лечении по причине ток& сичности АРТ. Все схемы АРТ вызывают побоч ные эффекты. Возможно ли уменьшить токсич ность с помощью перерывов в лечении? Повы шенные уровни активности трансаминаз или липидов после отмены антиретровирусных пре паратов быстро возвращаются к норме (Hatano, 2000; Wolf, 2005). Однако до сих пор неясно, произойдет ли при этом снижение риска сердеч нососудистых осложнений. В исследовании SMART риск сердечнососудистых и метаболи ческих осложнений на фоне перерывов в лече нии даже повышался (см. ниже). Сейчас пред положение о том, что с помощью однократных или повторных прерываний АРТ можно снизить риск сердечнососудистых осложнений, пред ставляется крайне сомнительным. А что можно сказать о липодистрофии и ток сическом действии на митохондрии? По край 21 ней мере в двух исследованиях было показано, что через несколько месяцев после отмены ан тиретровирусных препаратов митохондриальная ДНК восстанавливается (Cote, 2002; Mussini, 2005; Kim, 2007). В то же время в другом иссле довании такой эффект выявить не удалось (Negredo, 2006). Способствуют ли перерывы в АРТ улучшению внешнего вида пациентов с ли подистрофией, еще предстоит выяснить. По крайней мере, после коротких перерывов в ле чении морфологические изменения не обнару живаются (Hatano, 2000). После шестимесячного перерыва в лечении наблюдалось существенное улучшение функции жировой ткани, но без ви димых улучшений в распределении жировой клетчатки (Kim, 2007). Дополнительный анализ данных, полученных в исследовании SMART (см. ниже), выявил умеренные положительные изменения периферической жировой клетчат ки, уровней липидов крови и минеральную плотность костей на фоне перерывов в лечении под контролем количества лимфоцитов CD4 (Visnegarwala, 2007; Grund, 2008). Проявления липодистрофии могут сохраняться даже спустя длительное время после прекращения приема антиретровирусных препаратов. У одного из на ших пациентов, начавшего получать АРТ во время сероконверсии, через полтора года от на чала лечения появился «горб буйвола» (отложе ние жира в области задней поверхности шеи), который сохраняется по сей день – спустя поч ти пять лет после отмены АРТ. Хотя прерывание лечения теоретически способствует уменьше нию выраженности отдаленных токсических эффектов АРТ, пока не получено достаточно данных в поддержку этой стратегии. Тем не ме нее, мы попытались сделать краткий обзор по лученных на сегодняшний день данных по стра тегиям прерывания АРТ. Очень важно различать две стратегии прерывания АРТ: плановые пре рывания АРТ по жесткому графику и контроли руемые прерывания АРТ, продолжительность которых определяется индивидуально в зависи мости от количества лимфоцитов CD4. Плановые (регулярные) прерывания АРТ с фиксированными интервалами (плановые преры& вания терапии, ППТ). В первое время после от мены АРТ вирусная нагрузка обычно остается очень низкой. К исходному уровню она возвра щается примерно через 4, а иногда и через 6 не дель. Пока скорость репликации вируса неболь шая, риск формирования резистентности, пред положительно, невелик (Bonhoeffer, 2000). Оз начает ли это, что сверхкороткие перерывы в ле чении позволят уменьшить количество приме няемых доз препаратов, стоимость лечения и от даленные побочные эффекты? Пилотные клинические испытания ППТ были проведены Национальным институтом здоровья (NIH). Пациенты с хронической ВИЧ инфекцией получали АРТ в режиме «неделя че 22 рез неделю». Через 44–84 недели не произошло увеличения ни вирусной нагрузки, ни концент рации провирусной ДНК (Dybul, 2001; Dybul, 2004). Количество лимфоцитов CD4 и показате ли ВИЧспецифического иммунного ответа не изменились – это позволяет предположить, что на иммунную систему сверхкороткие перерывы в лечении не влияют. В то же время уровни ли пидов крови значительно снизились. У некото рых пациентов отмечалось несколько «всплес ков» (кратковременных повышений) вирусной нагрузки выше 100 копий/мл. Однако пока воп рос о том, не сопровождается ли такой режим лечения отдаленным риском формирования ре зистентности вируса к лекарственным препара там, остается без ответа. Крупных исследова ний, посвященных этому вопросу, до сих пор не проводилось, и, повидимому, не предвидится. Кроме того, в пилотные исследования NIH участников тщательно отбирали: у всех состоя ние иммунной системы было достаточно хоро шим, а вирусная нагрузка не определялась на протяжении нескольких лет. Возможно, эта стратегия подходит только определенной кате гории пациентов. В Таиланде уже получены не благоприятные результаты приема АРТ в режиме «неделя через неделю» в рамках исследования в трех группах пациентов (Cardiello, 2005). В груп пе из 36 пациентов, получавших АРТ в этом ре жиме, у 19 пациентов вскоре была зарегистри рована вирусологическая неэффективность ле чения, и эта группа пациентов была выведена из исследования досрочно. По мнению исследова телей, основной причиной столь плачевного ре зультата является прием НИОТ в прошлом. Это означает, что при недостаточной эффективнос ти НИОТ применение ППТ может привести к неблагоприятным последствиям. А что если принимать АРТ только в будние дни? Этот подход изучался в исследовании FOTO («Five On, Two Off» – «пять дней приема, два дня перерыв»), в котором пациенты прини мали АРТ с понедельника по пятницу и не при нимали на выходных (общее количество доз снижалось на 28%). В исследование включали получающих АРТ пациентов, у которых в тече ние не менее трех месяцев, предшествующих от бору в исследование, вирусная нагрузка была ниже порога определения. Через 48 недель ви русная нагрузка оставалась неопределимой у 26 из 29 (90%) пациентов. Ни одного случая повы шения вирусной нагрузки не было зарегистри ровано у пациентов, получающих эфавиренц. По мнению исследователей, это объясняется более продолжительным периодом полувыведе ния эфавиренца. И наоборот, более длительные регулярные прерывания терапии, например, на несколько недель, повидимому, оказывают неблагоприят ный эффект. Результаты рандомизированного клинического исследования Национального института здоровья (NIH), в котором лечение «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 регулярно прерывалось на один или два месяца, были крайне удручающими (Dybul, 2003). В группе плановых перерывов в терапии частота вирусологической неэффективности лечения была намного выше. Мутации резистентности развивались прежде всего к ННИОТ и ламиву дину. Исследование было прекращено раньше срока. Возникновение некоторых мутаций ре зистентности отмечалось и в исследовании SSITT (2 недели перерыва, 2 месяца АРТ) (Yerli, 2003), а также в итальянском исследовании (Palmisano, 2007), но не во французском иссле довании WINDOW (два месяца перерыв, 2 меся ца АРТ) (Marchou, 2006). В исследовании DART риск развития СПИДа увеличивался в течение трех месяцев после прекращения приема анти ретровирусных препаратов (DART 2008). Контролируемые прерывания АРТ в зависи& мости от количества лимфоцитов CD4. Помимо перерывов в лечении заданной продолжитель ности (коротких или длинных), существует дру гой подход, при котором продолжительность перерывов определяется индивидуально, в зави симости от количества лимфоцитов CD4. Ины ми словами, пациенты с высоким количеством лимфоцитов CD4 прекращают принимать анти ретровирусные препараты и возобновляют лече ние только после уменьшения количества лим фоцитов до уровня ниже заданной пороговой величины. За последние несколько лет было проведено множество исследований, в которых участвовали разные категории пациентов и ис пользовались разные пороговые величины ко личества лимфоцитов CD4. Полученные резуль таты позволили сделать вывод о безопасности этой стратегии, которая позволяет существенно сократить количество принимаемых доз препа ратов, а, следовательно, уменьшить неблагопри ятное воздействие антиретровирусных препара тов на организм (Maggiolo, 2004; Skiest, 2004; Fernandez, 2005; Mussini, 2005). Тем временем были получены результаты нескольких рандо мизированных исследований сравнения конт ролируемых прерываний терапии в зависимости от количества лимфоцитов CD4 и непрерывной АРТ. Исходные данные и результаты этих иссле дований представлены в табл. 8. Очевидно, что результаты этих рандомизи рованных исследований существенно различа ются. В то время как результаты исследований TIBET, Staccato и ACTG 5170 позволили сделать вывод о безопасности прерывания терапии под контролем лимфоцитов CD4, результаты двух других исследований, Trivacan и SMART, приве ли к прямо противоположным выводам. Таблица 8. Рандомизированные исследования прерываний терапии под контролем количества лимфоцитов CD4 Источник n Исходное колво лимфоцитов CD4, мкл–1 Пороговое колво лимфоцитов CD4 для возобновления АРТ Последствия прерывания терапии (клинические) TIBET (Ruiz, 2005) 201 >500 >6 мес <350 или ВН >100 000 копий/мл Несколько случаев развития острого ретро вирусного синдрома, несколько случаев фор мирования резистентности к ННИОТ de novo, в остальном клинически безопасно. SMART (El Sadr, 2006) 5472 >350 <250 Показатели заболеваемости и смертности низкие, но существенно возросли. Trivacan (Danel 2006) 326 >350 <250 Существенный рост заболеваемости (вдвое), в основном инвазивными бактериальными инфекциями. Staccato(Anan woranich, 2006) 430 >350 <350 Клинически безопасно (несколько больше побочных эффектов в группе, получавшей АРТ непрерывно; больше случаев кандидоз ной инфекции в группе, где терапия преры валась). Доказательств формирования резис тентности не выявлено. ACTG 5170 (Skiest, 2006) 167 >350 <250 В целом безопасно; увеличение риска только у пациентов с низкой величиной надира (ми нимального зарегистрированного количест ва) лимфоцитов CD4. LOTT (Maggiolo, 2009) 329 >700 <350 Клинически безопасно. Больше случаев пневмонии, но меньше сердечнососудистых осложнений. Доказательств формирования резистентности не выявлено. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 23 В частности, результаты исследования SMART, которое началось в 2002 году, вызвали сенсацию. В этом самом крупном рандомизиро ванном исследовании (за все время изучения стратегии прерывания терапии) АРТ прекраща ли при количестве лимфоцитов CD4 350 мкл–1 и возобновляли при количестве лимфоцитов CD4 250 мкл–1. Это исследование имело успех по всему миру. К концу исследования в него бы ло включено в общей сложности 5472 пациента; в исследовании участвовали 318 медицинских центров из 53 стран. В январе 2006 года незави симый комитет по мониторингу данных вынес вердикт о том, что прерывания терапии приво дят к повышению риска наступления СПИДа – в группе прерывания терапии в течение периода наблюдения, продолжавшегося в среднем 18 ме сяцев, частота СПИДиндикаторных заболева ний была выше примерно в два раза. Эти забо левания включали как тяжелые оппортунисти ческие инфекции, так и злокачественные опухо ли. Абсолютный конечный показатель риска развития СПИДа в группе прерывания терапии был низким, но его резкое увеличение послужи ло основанием для принятия нестандартного и дальновидного решения о досрочном прекра щении исследования. Кроме того, в этом исследовании было обна ружено, что частота сердечнососудистых ос ложнений в группе прерывания терапии не только не уменьшилась, но фактически увели чилась. Клинические события, отмечавшиеся в исследовании SMART (http:/www.smart trial.org/news.htm), приведены в табл. 9. Качество жизни у пациентов, которым пре рывали АРТ, не улучшалось, а даже снижалось (Burman, 2008). В проведенных позже исследо ваниях было показано, что неблагоприятные клинические и иммунологические последствия прерывания терапии сохранялись даже после возобновления АРТ (El Sadr, 2008). Однако даже после исследования SMART еще остались неотвеченные вопросы. Вызывает удивление высокая частота клинических ослож нений в исследовании SMART по сравнению с исследованием Staccato, в котором участвовали 430 пациентов. Согласно показателям частоты прогрессирования ВИЧинфекции и (или) смер ти в контрольной группе исследования SMART, в исследовании Staccato таких случаев должно было быть зарегистрировано не менее 17 – но не было зарегистрировано даже одного. Более того, существенное увеличение риска СПИДинди каторных злокачественных опухолей во время прерывания терапии (Silverberg, 2007) вызывает сомнения, поскольку у большинства пациентов, у которых развивалась саркома Капоши или лимфома во время участия в исследовании SMART, уже были СПИДиндикаторные забо левания в прошлом. А почему тогда эти пациен ты были допущены к участию в исследовании SMART? Большинство случаев смерти в группе пре рывания терапии не были вызваны СПИДом (только 4 случая по сравнению с 3 случаями в контрольной группе). Пациенты умерли от зло качественных опухолей, не относящихся к СПИДиндикаторным (11 случаев и 5 случаев в контрольной группе), и от сердечнососудистых осложнений (7 случаев и 4 случая в контрольной группе). Количество случаев смерти от неизвест ных причин также было больше в группе преры вания терапии (15 случаев и 3 случая в контроль ной группе). Можно только строить предполо жения о причинах повышения осложнений со стороны сердечнососудистой системы, почек и печени в группе прерывания терапии. Как много пациентов прерывали терапию, хотя им нельзя было этого делать? У какого количества пациен тов с хроническим гепатитом В развилось обост рение гепатита после отмены антиретровирус ных препаратов? У какого количества пациентов с ВИЧассоциированной нефропатией на фоне перерыва в лечении возникли нарушения функ ции почек? Сколько пациентов решили прекра тить прием сопутствующих препаратов (стати нов), и у какого количества из них это привело к сердечнососудистым осложнениям? Несмотря на эти вопросы, общий вывод ос тается прежним: сейчас практически не оста Таблица 9. Клинические события в исследовании SMART, на каждые 100 пациентолет (El Sadr, 2006) Группа ППТ (n) Контрольная группа (n) Отношение шансов (доверительный интервал) Прогрессирование заболевания или смерть 3,7 (120) 1,3 (47) 2,6 (1,9–3,7)* Смерть 1,5 (55) 0,8 (30) 1,8 (1,2–2,9) * Осложнения со стороны сердечнососудистой системы, печени, почек 1,8 (65) 1,1 (39) 1,7 (1,1–2,5)* Токсические эффекты IV степени тяжести 5,0 (173) 4,2 (148) 1,2 (1,0–1,5)* Примечание. ППТ – плановое прерывание терапии. * Статистически значимая разница. 24 «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 лось доводов в пользу применения стратегии прерывания терапии. Тем более что гипотеза об улучшении качества жизни пациентов на фоне прерывающейся терапии не подтвердилась. Можно обсуждать повышение пороговых вели чин количества лимфоцитов CD4 для прерыва ния терапии и ее возобновления, однако можно с уверенностью утверждать, что в ближайшее вре мя второго исследования, подобного SMART, но с другими пороговыми величинами, проведе но не будет. Пациентов следует убеждать продолжать АРТ. Благодаря появлению новых групп анти ретровирусных препаратов возможности тера пии расширились, позволяя устранять многие побочные эффекты. Если пациент, после обсто ятельного обсуждения, всетаки решает прервать терапию, его желание следует исполнить. Паци ент все равно прекратит прием антиретровирус ных препаратов, независимо от разрешения вра ча. А прерывание терапии под медицинским наблюдением однозначно лучше прекращения АРТ у врача за спиной. Если пациент будет на ходиться под тщательным медицинским наблю дением, риск осложнений будет ниже. • Во время перерыва в лечении необходимо ежемесячно определять количественные пока затели лимфоцитов CD4 (включая процентное содержание), вирусную нагрузку и показатели клинического анализа крови (в том числе тром боциты). • Риск развития резистентности, возможно, выше при наличии в схеме ННИОТ (выбирайте наиболее надежные схемы терапии и, по воз можности, отменяйте ННИОТ на несколько дней раньше, чем остальные препараты, учитывая длительный период полувыведения ННИОТ). • Возможно, пациенты, которым, с точки зрения современных рекомендаций, лечение было назначено преждевременно, могут прервать лечение без неблагоприятных последствий. • Проводить тесты на резистентность вируса во время перерыва в лечении бессмысленно – будут определены свойства только дикого штам ма вируса. • Не затягивайте с возобновлением АРТ. Практические советы по прерыванию АРТ Какие лабораторные показатели следует ре гулярно определять при ВИЧинфекции? Каких результатов следует ожидать? Этот раздел посвя щен лабораторному контролю вирусной нагруз ки и количества лимфоцитов CD4, регулярным осмотрам и определению сывороточной концент рации препаратов. • При отсутствии проблем с АРТ (эффек тивна и хорошо переносится) нет причин ее прерывать. • Плановые перерывы в терапии для умень шения резистентности или по иммунологичес ким показаниям (т.е. с определенной целью) не эффективны. • Благоприятный эффект в отношении сер дечнососудистых осложнений или липодист рофии не подтвержден результатами исследова ний. После получения результатов исследова ния SMART он представляется крайне малове роятным. • Уважайте желание пациента прервать ле чение. Пациент все равно прекратит прием ан тиретровирусных препаратов, независимо от разрешения врача. А прерывание терапии под медицинским наблюдением однозначно лучше прекращения АРТ без ведома врача. • Пациенту, желающему прервать лечение, обязательно расскажите о возможных послед ствиях этого шага – клинических (острый рет ровирусный синдром, СПИД), иммунологичес ких (уменьшение количества лимфоцитов CD4), вирусологических (появление мутаций резистентности). • Обязательно предупредите пациента о по вышении риска передачи ВИЧ во время пере рыва в лечении. Даже если вирусная нагрузка длительно не определялась, без АРТ через 4–6 недель она вернется к исходному уровню. • Особое внимание требуется ВИЧинфи цированным пациентам с гепатитом В (опас ность обострения гепатита). «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 ЛАБОРАТОРНЫЙ КОНТРОЛЬ ЗА ТЕЧЕНИЕМ ВИЧ&ИНФЕКЦИИ Вирусная нагрузка. Вирусная нагрузка – это количество вирусных частиц в крови. Наряду с количеством лимфоцитов CD4, вирусная нагруз ка является важнейшим косвенным показателем (суррогатным маркером) активности ВИЧин фекции (Hughes, 1997; Mellors, 1997; Lyles, 2000; Ghani, 2001; Phillips, 2004). Она позволяет оце нивать риск прогрессирования болезни и опре делять показания к началу антиретровирусной терапии. Кроме того, вирусная нагрузка служит важнейшим критерием эффективности лече ния. Раньше с этой целью использовали другие косвенные показатели – p24, неоптерин или бета2микроглобулин. В настоящее время их не определяют, поскольку они не дают никакой дополнительной полезной информации. Методы контроля вирусной нагрузки опре деляют концентрацию РНК ВИЧ (генетическо го материала ВИЧ), которая напрямую коррели рует с количеством вирионов. Вирусная нагруз ка измеряется числом копий РНК ВИЧ (геном ных эквивалентов) в 1 миллилитре (табл. 10). Ре зультат сообщают либо в виде количества ко пий/мл, либо в виде значения десятичного лога рифма (lg). Изменение вирусной нагрузки на какуюлибо величину десятичного логарифма означает, что она изменилась в количество раз, равное десяти в степени, равной этой величине. 25 Таблица 10. Измерение вирусной нагрузки Вирусная нагрузка, копий/мл 10 50 100 500 1000 10 000 50 000 100 000 1 000 000 даже при относительно невысокой вирусной нагрузке. Даже у так называемых «элитных контроллеров», у которых вирусная нагрузка ос тается ниже порога определения в отсутствие АРТ, наблюдается медленное, но стабильное снижение количества лимфоцитов CD4 (Stell brink, 2008). Повидимому, вирусная нагрузка у женщин в целом ниже, чем у мужчин. По данным метаана лиза, различие между мужчинами и женщинами составило 41% или 0,23 lg (95% доверительный интервал 0,16–0,31 lg) (Napravnik, 2002). Причи на такого различия пока не установлена. Кроме того, до сих пор специалисты не пришли к еди ному мнению о том, следует ли учитывать это различие при определении показаний к лечению. Log10(lg) 1,0 1,7 2,0 2,7 3,0 4,0 4,7 5,0 6,0 Многие лаборатории предоставляют результаты как в копиях/мл, так и в десятичных логариф мах копий/мл. Вирусная нагрузка ВИЧ не изме ряется в стандартизованных международных единицах в 1 мл, как вирусная нагрузка при ге патитах В или С. Интерпретация. Чем больше вирусная нагруз ка, тем выше риск снижения количества лимфо цитов CD4 и, следовательно, прогрессирования ВИЧинфекции и возникновения СПИДинди каторных заболеваний (Mellors, 1997; Lyles, 2000, Phillips, 2004). Высокой считается вирус ная нагрузка, превышающая 100 000 копий/мл или 5,0 lg (иногда даже выше 50 000 копий/мл), низкой – ниже 10 000 копий/мл (иногда меньше 5000 копий/мл). Однако это только ориентиро вочные значения. Вирусная нагрузка может поразному влиять на состояние иммунной системы: у одних паци ентов количество лимфоцитов CD4 достаточно долго не меняется, несмотря на высокую вирус ную нагрузку, а у других оно быстро снижается Методы определения. На сегодняшний день применяются три метода определения вирусной нагрузки: полимеразная цепная реакция с об ратной транскриптазой (ОТПЦР), метод развет вленной ДНК (рДНК) и, реже, метод изотерми ческой амплификации нуклеиновых кислот (NASBA). У этих методов разные пороги чув ствительности и линейные диапазоны, в преде лах которых результаты надежны и воспроизво димы (см. табл. 11). В реакциях ОТПЦР и NASBA вирусная РНК сначала проходит несколь ко этапов обработки ферментами, а затем амп лифицируется до измеримого количества. Де тектирование конечных продуктов осуществля ется путем связывания меченых фрагментов ДНК. Метод разветвленной ДНК не требует предварительного расщепления вирусной РНК ферментами; амплификация сигнала происхо дит путем связывания разветвленных фрагмен тов ДНК с вирусной РНК. Рынок лабораторных технологий не стоит на месте. Появляются новые тестсистемы, посто янно совершенствуются уже существующие. Таблица 11. Методы измерения вирусной нагрузки Компания Тестсистема Технология Порог обнаружения (копий/мл) Линейный диапазон (копий/мл) Roche Diagnostics COBAS TaqMan HIV1 Test; v2.0 ОТПЦР 20 20–10 000 000 Siemens Healthcare Diagnostics Versant HIV1 RNA 1.0 Assay (кПЦР) ОТПЦР 37 37–11 000 000 Abbott Molecular Abbott RealTime HIV1 ОТПЦР 40 40–10 000 000 Siemens Healthcare Diagnostics Versant HIV1 RNA 3.0 Assay (рДНК) рДНК 65 50–500 000 Biomerieux NucliSENS EasyQ HIV v. 1.2* NASBA 250 25–3 000 000 Примечание. кПЦР – кинетическая ПЦР или «ПЦР в реальном времени». * В мае 2009 ожидалось появление версии 2.0 с порогом обнаружения 35 копий/мл (линейный диапазон 15–3 000 000 ко пий/мл). 26 «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Например, компания «Siemens» предлагает про водить ОТПЦР в дополнение к методу рДНК. Компания «Roche» сосредоточилась на усовер шенствовании технологии ОТПЦР, в том числе на разработке модификации «обнаружения двой ной цели» (dualtarget detection) для получения бо лее точных результатов. Это означает, что теперь одновременно будут амплифицироваться два участка вирусной РНК, а не один, как раньше. Если один участок РНК не удастся амплифици ровать по причине высокой вариабельности ге нома ВИЧ (результат в этом случае будет ложно отрицательный), то будет амплифицирован вто рой участок. Помимо уже известных производи телей лабораторного оборудования, рынок пыта ются завоевать и пока неизвестные компании, например «Qiagen». Опыт покажет, насколько на дежны тестсистемы их производства. Вариабельность результатов в пределах каж дого из трех методов невелика, поэтому в целом ожидаются воспроизводимые результаты, но при интерпретации результатов помнить о ней все таки следует. Изменение вирусной нагрузки ме нее чем на 0,5 lg не считают значимым. К приме ру, уменьшение вирусной нагрузки с 4,3 до 3,9 lg (т.е. с 20 000 до 8000 копий/мл) необязательно свидетельствует об истинном снижении вирус ной нагрузки. То же самое справедливо и для увеличения этого показателя. Таким образом, изменения вирусной нагрузки в 3 раза несущест венны. Это очень важно объяснять пациентам. Вариабельность результатов, полученных тремя разными методами определения вирусной нагрузки, очень велика (Coste, 1996), поэтому пользоваться то одним методом, то другим не рекомендуется. Обычно данные, полученные методом разветвленной ДНК, в 2 раза меньше, чем результаты ПЦР. Кроме того, методы отли чаются чувствительностью к разным подтипам вируса (Parekh, 1999). Особого внимания требу ет обследование пациентов из Африки и Азии, где часто встречается ВИЧ неBподтипа – у них при первом обращении вирусная нагрузка часто оказывается неожиданно низкой. В таких случаях сменить метод определения вирусной нагрузки как раз необходимо. Новые диагности ческие наборы с усовершенствованными прай мерами, вероятно, более чувствительны к ред ким подтипам ВИЧ. У всех методов есть линейный динамичес кий диапазон, за пределами которого результа ты не так точны. Важно следовать правилу: оп ределять вирусную нагрузку всегда одним и тем же методом в одной и той же лаборатории, кото рая должна иметь опыт в проведении этих ис следований и постоянно выполнять их в доста точном количестве. Анализ должен проводиться как можно скорее после забора крови; также важно соблюдать правила забора крови и транс портировки центрифугированной плазмы в ла бораторию (все это следует предварительно вы яснить в самой лаборатории). «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Факторы, влияющие на величину вирусной нагрузки. На величину вирусной нагрузки влия ют не только особенности метода определения, но и множество других факторов. В частности, она меняется после вакцинации и на фоне сопут ствующих инфекций. Особенно высокой она бывает при острой оппортунистической инфек ции. По данным одного исследования, при ак тивном туберкулезе вирусная нагрузка повыша ется в 5–160 раз (Goletti, 1996). Кроме того, она значительно повышается при сифилисе и уменьшается после успешного лечения (Buchacz, 2004; Kofoed, 2006; Palacios, 2007). В одном крупном ретроспективном исследовании было обнаружено, что в 26% случаев транзиторная виремия у пациентов, получающих АРТ, наблю далась на фоне интеркуррентных инфекций (Easterbrook, 2002). В такое время определять вирусную нагрузку нет смысла. После вакцинаций, например, против грип па (O’Brien, 1995) или пневмококка, (Farber, 1996) наблюдается преходящее повышение ви русной нагрузки (Kolber, 2002). Наиболее высо кой она становится через 1–3 недели после вак цинации, поэтому контрольное исследование не обходимо назначать не раньше, чем через 4 не дели после введения вакцины. Необходимо от метить, что повышение вирусной нагрузки не всегда свидетельствует о вирусологической не эффективности лечения и резистентности виру са к препаратам. Кратковременные повышения вирусной нагрузки («всплески») обычно без вредны для пациента, что подтверждено резуль татами многочисленных исследований послед них лет. Кроме того, всегда следует допускать возможность перепутывания проб. При получе нии неправдоподобно высоких или низких ре зультатов необходимо обратиться в лаборато рию за разъяснениями. Если лаборатория под тверждает эти результаты, необходимо повторить анализы крови – людям свойственно ошибать ся. При наличии сомнений в правильности конкретного результата можно попросить лабо раторию повторить анализ с тем же образцом крови. Динамика вирусной нагрузки на фоне АРТ. Определение вирусной нагрузки, введенное в клиническую практику в 1996–1997 годах, пол ностью изменило подходы к лечению ВИЧин фекции. Передовые исследования группы под руководством Дэвида Хо (David Ho) показали, как развивается ВИЧинфекция in vivo (Ho, 1995; Perelson, 1996). Изменение вирусной на грузки на фоне антиретровирусной терапии от ражает соотношение процессов репликации и элиминации вируса. Уже через две недели после начала АРТ концентрация ВИЧ1 в плазме кро ви уменьшается на 99% (Perelson, 1997). По дан ным одного крупного когортного исследования, через 4 недели лечения у 84% больных вирусная нагрузка стала ниже 1000 копий/мл. Кривая 27 снижения вирусной нагрузки носит двухфазный характер: в первые 3–6 недель после начала ле чения вирусная нагрузка падает очень резко, а затем – на протяжении долгого времени – мед ленно снижается (Wu, 1999). Чем выше была вирусная нагрузка перед на чалом терапии, тем дольше она остается опреде лимой. По данным одного исследования, вирус ная нагрузка 1000 копий/мл падает до неопреде лимого уровня через 15 дней, а 1 000 000 ко пий/мл – через 113 дней (Rizzardi, 2000). На рис. 1 показана типичная двухфазная кривая сниже ния исходно высокой вирусной нагрузки. Возможность прогнозирования успеха лече ния в самом его начале изучалась во многих ис следованиях (Demeter, 2001; Kitchen, 2001; Lepri, 2001; Thiabut, 2000). По данным исследования с участием 124 пациентов, снижение вирусной нагрузки менее чем на 0,72 lg за первую неделю терапии послужило прогностическим фактором неэффективности лечения у более 99% пациен тов (Polis, 2001). В другом проспективном иссле довании была доказана возможность предска зывать вирусологическую эффективность лече ния через 48 недель по результатам, полученным через 7 дней терапии (Haubrich, 2007). Для кли нической практики, однако, это вряд ли имеет значение – по нашему опыту, определять вирус ную нагрузку в первые две недели после начала лечения бессмысленно. Практические советы по оценке вирусной нагрузки • По возможности измеряйте вирусную на грузку одним и тем же методом. • Старайтесь пользоваться услугами одной и той же надежной лаборатории, имеющей опыт 10 000 000 1 000 000 100 000 10 000 1000 100 10 0 6 10 14 18 24 28 32 Первые несколько месяцев рекомендуется определять вирусную нагрузку каждые четыре недели до тех пор, пока она не станет неопреде лимой (целевой уровень вирусной нагрузки). Неопределимый уровень вирусной нагрузки должен быть достигнут не более чем через 6 ме сяцев. Затем вирусную нагрузку достаточно оп ределять один раз в 3 месяца. При повторном повышении вирусной нагрузки исследования вновь необходимо проводить чаще. В случае подъема вирусной нагрузки необходимы более частые измерения. Через месяц после начала АРТ вирусная нагрузка должна стать меньше 5000 копий/мл. Если этого не произошло, высо ка вероятность вирусологической неэффектив ности лечения (Maggiolo, 2000). Кроме того, можно определять вирусную нагрузку не в крови и плазме, а в других биоло гических жидкостях (спинномозговой жидкос ти, влагалищном секрете, семенной жидкости) с получением достаточно точных и надежных ре зультатов. Тем не менее, такие исследования ча ще проводят в научных целях, а в повседневной клинической практике используют редко. 36 Неделя Рис. 1. Типичная двухфазная кривая снижения вирусной нагрузки на фоне АРТ. Исходно вирусная нагрузка была чрезвычайно высокой; снижение до уровня ниже 50 мл–1 произошло только на 32й неделе лечения. Обратите вни мание на временный подъем вирусной нагрузки на 24й неделе. Возможно, он обусловлен вариабельностью резуль татов в пределах одного метода. Схема АРТ не менялась 28 выполнения таких анализов. Желательно не пользоваться услугами лаборатории, которая определяет вирусную нагрузку с помощью реак тивов собственного изготовления. • Помните о допустимых колебаниях пока зателя вирусной нагрузки, измеряемой одним и тем же методом (до 0,5 lg), и расскажите о них пациенту. • После назначения новой схемы АРТ опре деляйте вирусную нагрузку каждые 4 недели, пока она не опустится ниже порога определения (менее 50 мл–1). • В дальнейшем определяйте вирусную на грузку реже; при эффективной АРТ достаточно одного раза в три месяца. • Если пациент не получает АРТ, вирусную нагрузку достаточно определять один раз в 3 ме сяца. • Не определяйте вирусную нагрузку вскоре после вакцинации и на фоне сопутствующей инфекции. • Неправдоподобный результат исследова ния необходимо проверить через 2–4 недели. • Помните о разной чувствительности мето дов к разным подтипам ВИЧ (в некоторых слу чаях целесообразно сменить методику опреде ления вирусной нагрузки). Количество лимфоцитов CD4. Лимфоциты CD4 – это Tлимфоциты, несущие на своей по верхности рецептор CD4. Эту субпопуляцию Tлимфоцитов называют также Tхелперами. Количество лимфоцитов CD4, как и вирусная нагрузка, служит важнейшим косвенным пока зателем тяжести ВИЧинфекции. Оно позволя ет достоверно оценивать индивидуальный риск наступления стадии СПИДа. Количество лим «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 щит пациенту недостаточно хорошие (с точки зрения пациента) результаты анализов, это мо жет привести к ухудшению состояния пациента. Именно поэтому всем пациентам с самого нача ла важно рассказать о вариабельности результа тов анализов, обусловленных особенностями применяемого метода или физиологическими колебаниями. В случае получения неожиданно хороших результатов необходимо приложить все усилия, чтобы предотвратить преждевременную эйфорию. Это убережет врача от последующих ненужных объяснений и потерь времени, а па циента – от неоправданных надежд и разочаро ваний. На наш взгляд, сообщать пациентам ре зультаты анализов должен только врач, если же это поручено другому медицинскому работнику, то у него должен быть богатый опыт работы с ВИЧинфицированными пациентами (см. рис. 2). По нашему мнению, после нормализации количества лимфоцитов CD4 и снижения ви русной нагрузки до неопределимой контроль ные исследования достаточно проводить раз в полгода. В таких случаях вероятность падения числа лимфоцитов CD4 ниже 350 мкл–1 очень мала (Phillips, 2003). Пациентов, настаивающих на более частых анализах, следует заверить в том, что на фоне неопределимой вирусной на грузки резкое снижение количества лимфоци тов CD4 крайне маловероятно. Факторы, влияющие на количество лимфоци& тов CD4. Показатели количества лимфоцитов CD4 зависят не только от вариабельности при меняемой лабораторной методики, но и от не которых других факторов. Количество лимфо цитов CD4 снижается при сопутствующих ин фекциях, лейкопении любой этиологии, на фо не приема глюкокортикостероидов и других им мунодепрессантов. Кроме того, уменьшение ко личества лимфоцитов CD4 могут вызвать чрез мерные физические нагрузки, хирургические вмешательства и беременность. Наконец, коли чество лимфоцитов CD4 подвержено суточным колебаниям: их меньше всего в полдень, а боль 600 500 CD4 фоцитов CD4 у каждого ВИЧинфицированно го следует определять каждые 6 месяцев. В каче стве основных ориентиров приняты следующие значения этого показателя: если количество лимфоцитов CD4 больше 400–500 мкл–1, риск тяжелых СПИДиндикаторных заболеваний край не мал, если меньше 200 мкл–1, риск СПИДин дикаторных заболеваний высок и возрастает пропорционально длительности иммунодефи цита. Однако в большинстве случаев СПИДин дикаторные заболевания развиваются при коли честве лимфоцитов CD4 менее 100 мкл–1. При определении количества лимфоцитов CD4 (обычно методом проточной цитометрии) важно соблюдать ряд правил. Образец крови должен быть обработан в течение 18 часов после забора. В зависимости от лаборатории, нижней границей нормы считается количество лимфо цитов CD4 400–500 мкл–1. Исследования необ ходимо проводить всегда в одной и той же (на дежной и опытной) лаборатории. Правило «чем больше показатель, тем выше его вариабель ность» применимо не только к показателю ви русной нагрузки, но и к показателю количества лимфоцитов CD4. Достаточно часто он колеб лется на 50–100 мкл–1. По данным одного ис следования, 95% доверительный интервал для количества лимфоцитов CD4 500 мкл–1 составил 297–841 мкл–1, а для 200 мкл–1 – 118–337 мкл–1 (Hoover, 1993). Повторять измерение количества лимфоци тов CD4 необходимо только в случаях получе ния совсем неправдоподобных результатов. По ка вирусная нагрузка остается неопределимой, не нужно беспокоиться по поводу уменьшения количества лимфоцитов CD4. В таких случаях следует ориентироваться на относительные по казатели: процентное содержание лимфоцитов CD4 и отношение лимфоцитов CD4/CD8. От носительные показатели менее подвержены случайным колебаниям и более надежны. Ос новной ориентир: при количестве лимфоцитов CD4 более 500 мкл–1 их процентное содержание составляет больше 29%, а при количестве менее 200 мкл–1 – меньше 14%. Лаборатории могут ус танавливать собственные нормы для относи тельных показателей и отношения CD4/CD8. Если абсолютные и относительные показатели содержания лимфоцитов CD4 существенно рас ходятся, любое решение, касающееся антирет ровирусной терапии, следует тщательно взве сить, а в сомнительных случаях эти показатели определить еще раз. Важно также обращать вни мание на показатели клинического анализа кро ви – у пациента может быть лейкопения или лейкоцитоз. Иногда врачи забывают, что для пациентов результаты определения количества лимфоци тов CD4 имеют колоссальное значение. Многие пациенты очень волнуются, когда идут на прием к врачу, чтобы узнать результаты анализов. Если врач равнодушно, безразличным тоном сооб 400 300 200 01.1999 01.2000 07.1999 07.2000 01.2001 07.2001 01.2002 07.2002 Рис. 2. Случай из практики: динамика количества лимфо цитов CD4 в течение 4 лет. Вирусная нагрузка все время была ниже 50 мл–1; схема АРТ не менялась 29 ше всего – примерно в 8 часов вечера (Malone, 1990). Психоэмоциональные нагрузки почти не влияют на этот показатель, хотя пациенты часто уверены в обратном. Динамика количества лимфоцитов CD4 на фо& не АРТ. После начала АРТ динамика повыше ния количества лимфоцитов CD4, также как и снижения вирусной нагрузки, носит двухфаз ный характер (Renaud, 1999; Le Moing, 2002): быстрый рост в первые 3–4 месяца с последую щим медленным плавным увеличением. В ис следовании, в котором участвовало почти 1000 пациентов, на протяжении первых 3 месяцев те рапии количество лимфоцитов CD4 увеличива лось на 21 мкл–1 в месяц, а затем, в течение 21 месяца – только на 5,5 мкл–1 в месяц (Le Moing, 2002). Первоначальный быстрый рост количест ва лимфоцитов CD4, повидимому, обусловлен перераспределением лимфоцитов, а последую щий медленный – появлением новых, «наив ных» или «девственных» лимфоцитов (Pakker, 1998). Кроме того, возможно, определенную роль играет подавление апоптоза (Roger, 2002). Специалисты до сих пор не пришли к едино му мнению о потенциале восстановления им мунной системы на фоне подавления вирусной нагрузки. Одни считают, что иммунная система непрерывно восстанавливается на фоне супрес сии вируса, даже длительной, а другие считают, что через 3–4 года достигается стабилизация состояния иммунной системы, после чего ника ких существенных улучшений не происходит (Smith, 2004; Viard, 2004). Степень восстановления иммунной системы на фоне АРТ зависит от нескольких факторов. Наиболее важный из них – вирусная нагрузка: чем она ниже, тем лучше иммунологический ре зультат лечения (Le Moing, 2002). Абсолютный прирост количества лимфоцитов CD4 тем боль ше, чем выше исходное количество лимфоцитов CD4 (Kaufmann, 2000). Для отдаленного имму нологического эффекта АРТ особенно важно наличие наивных или девственных Tлимфоци тов в ее начале (Notermans, 1999). Существенную роль играет возраст (Grabar, 2004). Чем крупнее тимус и чем активнее в нем происходит процесс тимопоэза, тем более выра женного прироста количества лимфоцитов CD4 следует ожидать (Kolte, 2002). Изза возрастной дегенерации тимуса у пожилых пациентов коли чество лимфоцитов CD4 восстанавливается в меньшей степени, чем у молодых (Viard, 2001). Однако в нашей практике встречались как 20лет ние пациенты с очень слабым приростом коли чества лимфоцитов CD4, так и 60летние паци енты, у которых прирост количества лимфоци тов CD4 был гораздо выше среднего. Способ ность иммунной системы человека к восстанов лению может быть очень разной, и пока ни один метод исследования не позволяет оценить ее с достаточной точностью. 30 Возможно, на фоне применения определен ных комбинаций антиретровирусных препара тов (например, ddI + TDF) иммунная система восстанавливается хуже. Сейчас проводятся ис следования, в которых оценивается восстанов ление иммунной системы на фоне лечения бло каторами рецепторов CCR5; предполагается, что препараты этой группы должны благотвор но влиять на восстановление иммунной систе мы. Кроме того, следует учитывать воздействие иммунодепрессантов. Практические советы по оценке количества лимфоцитов CD4 • Всегда пользуйтесь услугами одной и той же надежной (и имеющей опыт выполнения та ких анализов) лаборатории (как и при наблюде нии за вирусной нагрузкой). • Чем больше количество лимфоцитов CD4, тем выше вариабельность результатов измере ния (помните также о других факторах, влияю щих на динамику этого показателя). В таких случаях следите за изменениями процентного содержания лимфоцитов CD4 и отношения CD4/CD8. • Если нет сомнений в том, что количество лимфоцитов CD4 действительно уменьшилось, не спешите расстраивать пациента – на фоне достаточного вирусологического ответа отрица тельная динамика количества лимфоцитов CD4 обычно не связана с ВИЧинфекцией. Повто рять анализ следует только при получении со вершенно неправдоподобного результата иссле дования. • При неопределимой вирусной нагрузке определять количество лимфоцитов CD4 доста точно один раз в 3 месяца. • Если вирусная нагрузка не определяется и количество лимфоцитов CD4 в пределах нормы, определять количество лимфоцитов CD4 (но не вирусную нагрузку!) можно еще реже. • Врач должен обязательно обсуждать с па циентом результаты анализов на вирусную на грузку и количество лимфоцитов CD4. Нельзя, чтобы пациент просто получал свои результаты анализов и оставался с ними в одиночестве. Помимо измерения количества лимфоцитов CD4 и субпопуляций лимфоцитов существуют и другие исследования для оценки состояния и функциональных возможностей иммунной сис темы, например, исследование иммунного отве та на специфические антигены (Telenti, 2002). На сегодняшний день эти исследования, зачас тую очень сложные и трудоемкие, в стандартной диагностике не нужны, и целесообразность их применения сомнительна. Тем не менее, когда нибудь, возможно, именно с их помощью спе циалисты будут получать подробные сведения о состоянии иммунной системы у своих пациен тов и, к примеру, выявлять пациентов с повы шенным риском развития оппортунистических «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 инфекций несмотря на большое количество лимфоцитов CD4. Какие еще показатели необходимо контроли& ровать при регулярных осмотрах? Диспансерное наблюдение за ВИЧинфицированным пациен том включает отслеживание не только количе ства лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки, но и ряда других показателей. Ниже даны рекомен дации по наблюдению за пациентами без кли нических проявлений заболевания с нормаль ными результатами лабораторных показателей, которые либо получают АРТ по одной и той же схеме в течение нескольких месяцев, либо не получают АРТ. Безусловно, после начала или из менения схемы терапии, равно как и при появ лении симптомов, контролировать основные показатели следует чаще. В зависимости от кли нических проявлений могут потребоваться до полнительные исследования. Полный врачебный (физикальный) осмотр должен проводиться регулярно. Именно он поз воляет выявить важные проявления ВИЧин фекции, например, элементы саркомы Капоши и грибковые поражения (кандидозный стома тит). Чем меньше количество лимфоцитов CD4, тем чаще и тщательнее необходимо осматривать больного (см. табл. 12). У пациентов с количеством лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл–1 важно не пропустить ци томегаловирусный ретинит. С этой целью мы обычно назначаем осмотр глазного дна (фун доскопию) раз в 3–6 месяцев. Необходимо, что бы это исследование проводил опытный оф тальмолог, имеющий опыт работы с ВИЧинфи цированными. Чем больше количество лимфо цитов CD4, тем реже необходимы осмотры глаз ного дна. По нашему мнению, после возвраще ния количества лимфоцитов CD4 к нормальным значениям это исследование не требуется. И на оборот, регулярные гинекологические осмотры с цитологическим исследованием мазка с шей ки матки по Папаниколау рекомендуется прово дить независимо от количества лимфоцитов CD4. Сегодня многие специалисты рекоменду ют также регулярно осматривать прямую кишку (с ректороманоскопией) с целью ранней диаг ностики предраковых состояний и рака аналь ного канала. Однако подобные рекомендации можно ин терпретировать поразному. Опираясь на собственный опыт, мы считаем, что при хоро шем состоянии иммунной системы нет необхо димости регулярно проводить рентгенологичес кие исследования, УЗИ (за исключением паци ентов с сопутствующим хроническим вирусным гепатитом, у которых нередко развивается пече ночноклеточный рак), множественные сероло гические пробы и определения уровня лактата. Ежегодная съемка ЭКГ, на наш взгляд, требует ся только пациентам с повышенным риском сердечнососудистых осложнений. Ежегодная туберкулиновая проба (проба Манту с 5 ед. очи щенного туберкулина) показана только пациен там, у которых при первом обследовании она была отрицательной. Учитывая процесс старения популяции ВИЧинфицированных, не следует забывать о необходимости скрининговых обследований на злокачественные новообразования. Например, во многих странах рекомендуется выполнять ко лоноскопию для раннего выявления колорек тального рака всем жителям старше 50–55 лет (с частотой один раз в 10 лет). Мониторинг терапевтических концентраций (МТК). Сывороточные концентрации любого антиретровирусного препарата могут сущест венно различаться у разных пациентов по ряду причин (соблюдение режима терапии, особен ности метаболизма или всасывания и т.д.). Од нако вирусологический эффект терапии возмо Таблица 12. Минимальный ежегодный объем обследования при бессимптомном течении ВИЧинфекции Сколько раз в год пациент получает ВААРТ Сколько раз в год пациент не получает ВААРТ 4–6 2–4 4 2–4 Количество лимфоцитов CD4 2–4 2–4 Липиды крови 1–2 1 Врачебный осмотр, анализ мочи 2–4 1–2 1 1 2–4 4 Клинический анализ крови, ЛДГ, АЛТ, АСТ, креатинин, билирубин, щелочная фосфатаза, липаза, ГГТ, глюкоза Вирусная нагрузка Гинекологический осмотр Осмотр глазного дна, если колво лимфоцитов CD4 < 200 мкл–1 «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 31 жен только при достаточной сывороточной кон центрации препаратов (Acosta, 2000). По дан ным исследования VIRADAPT, обеспечение адекватных сывороточных концентраций ИП для вирусологического успеха терапии даже бо лее важно, чем получение сведений о мутациях резистентности к ИП (Durant, 2000). Важность поддержания достаточной сывороточной кон центрации показана также для ННИОТ (Marzo lini, 2001; Veldkamp, 2001). Таким образом, регу лярные измерения концентраций антиретрови русных препаратов в сыворотке или плазме кро ви (мониторинг терапевтических концентра ций, МТК) стали важной частью наблюдения за лечением (Clevenbergh, 2004). Тем не менее, в недавно опубликованном Кокрановском систематическом обзоре не под держивается включение МТК в стандарт дис пансерного наблюдения за пациентами, ранее не получавшими или получавшими АРТ, кото рые в настоящее время получают АРТ с ННИОТ или усиленным ИП. Согласно этому обзору, МТК способен улучшить вирусологический от вет только у ранее не получавших АРТ пациен тов, которые начали получать АРТ с ИП, осо бенно если ИП не усилен ритонавиром. Вклю ченные в обзор исследования обладали недоста точной мощностью вследствие небольших вы борок, коротких периодов наблюдения и зачас тую недостаточного выполнения рекомендаций по проведению МТК. Поскольку все эти иссле дования проводились в странах с высокими до ходами, их результаты, скорее всего, неправо мочно распространять на страны с ограничен ными ресурсами (Kredo, 2009). С другой стороны, чрезмерная сывороточная концентрация антиретровирусных препаратов приводит к увеличению частоты побочных эф фектов. Установлено, что в высокой сывороточ ной концентрации индинавир чаще вызывает нарушения функции почек (Dielemann, 1999), ритонавир – желудочнокишечные расстрой ства (Gatti, 1999), невирапин – нарушения функции печени (Gonzalez, 2002), а эфавиренц – расстройства ЦНС (Marzolini, 2001). Определять сывороточные концентрации препаратов рекомендуется (в соответствии с гер маноавстрийскими рекомендациями по АРТ) в следующих случаях: • прием сложной комбинации антиретрови русных препаратов, включая усиленные ритона виром ИП; • очень большая или очень маленькая масса тела; • побочные эффекты; • неэффективность лечения; • прием сопутствующих лекарственных пре паратов, с которыми антиретровирусные препа раты могут вступать в лекарственные взаимо действия со снижением эффективности АРТ; • нарушения всасывания или недостаточное соблюдение режима терапии; • тяжелые заболевания печени или почек; • беременность; • применение новых препаратов (с неизве стными лекарственными взаимодействиями). Широкому применению МТК лекарствен ных препаратов мешает ряд проблем. В частнос ти, определять сывороточную концентрацию НИОТ бессмысленно, поскольку они превра щаются в активные метаболиты только внутри клеток. Определять же внутриклеточную кон центрацию препаратов сложно, а в обычной практике и вовсе невозможно. Для новых анти ретровирусных препаратов, таких как энфувир тид, ралтегравир и маравирок, пока нет соответ ствующих фармакокинетических данных. Таким образом, сегодня зачастую удается оп ределять сывороточную концентрацию только одного компонента неэффективной схемы АРТ – ИП или ННИОТ. Результаты МТК сложно ин терпретировать изза наличия штаммов ВИЧ с разной степенью лекарственной резистентнос ти, разных подавляющих концентраций препа ратов, разной способности препаратов связы ваться с белками и зависимости концентрации препаратов от времени. Дополнительные труд ности создают методологические особенности, а также отсутствие четких норм. Таким образом, в интерпретации результатов МТК много белых пятен. Пока клиническая польза от проведения МТК не будет доказана рандомизированными исследованиями, его следует проводить только в специализированных центрах. Продолжение следует http://ecuo.org/teen Дорогие коллеги! С радостью представляем вашему вниманию новый раздел «Для подростков» на сайте ВЦО ЛЖВ, созданный специально для подростков, затронутых эпидемией ВИЧ/СПИДа, региона ВЕЦА и для всех кто интересуется жизнью подростков. Этот раздел разработан для поддержки подростков, ко торым, к сожалению, сегодня не всегда есть куда обратиться со своими вопросами, переживания ми и тревогами. С помощью подраздела «обратная связь» каждый подросток сможет получить от вет на волнующий его вопрос. 32 «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Обзоры ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ ИНФЕКЦИИ, ВЫЗВАННОЙ ВИРУСОМ ГЕПАТИТА В, В УСЛОВИЯХ ОГРАНИЧЕННЫХ РЕСУРСОВ: КОНСЕНСУС, ДОСТИГНУТЫЙ , ГРУППОЙ ЭКСПЕРТОВ* *** S.T. Wiersma1**, B. McMahon2, J.&M. Pawlotsky3, C.L. Thio4, M. Thursz5, S.G. Lim6, P. Ocama7, G. Esmat8, M. Maimuna9, D. Bell10, M. Vitoria11, I. Eramova12, D. Lavanchy13, G. Dusheiko14 1 Всемирная организация здравоохранения, FCH/IVB, Женева (Швейцария); факс: (+ 4122)7914193, электронная почта: wiermas@who.int 2 Медицинский центр коренных народов Аляски, Арктическая программа исследований CDC, Анкоридж (США) 3 4 5 6 7 Отдел вирусологии, госпиталь Анри Мондора, Париж (Франция) Медицинский отдел Университета Джона Хопкинса, Балтимор (США) Отдел академической медицины, кампус больницы Святой Марии, Имперский колледж, Лондон (Великобритания) Медицинский отдел, Национальный университетский госпиталь, Сингапур Медицинский отдел, Университет Макерере, больница Мулаго, Кампала (Уганда) 8 Медицинский факультет, Каирский университет, Каир (Египет) 9 Совет по медиколабораторным исследованиям, Банжул (Гамбия) 10 11 12 Центры по контролю и профилактике заболеваний США, Отдел вирусных гепатитов, Атланта (США) Всемирная организация здравоохранения, Департамент по ВИЧ/СПИДу, Женева (Швейцария) Всемирная организация здравоохранения, Европейское бюро, Копенгаген (Дания) 13 Всемирная организация здравоохранения, HSE, Женева (Швейцария) 14 Королевский свободный госпиталь, Школа медицины, Лондон (Великобритания) Расчетное число людей с хронической инфекцией, вызванной вирусом гепатита В (ВГВ), составляет 350 млн, и большинство из них проживает в странах с ограниченными ресурсами. До 25% из них умрут преждевре менно от гепатоклеточной карциномы (ГКК) или цирроза. Программы всеобщей иммунизации против ге патита В, которые охватывают детей грудного возраста, скажутся на показателях смертности, обусловлен ной ВГВинфекцией, через несколько десятилетий после их внедрения. Существуют противовирусные пре параты, активные в отношении ВГВ; показано, что лечение ВГВинфекции тех, кто в нем нуждается, сни жает риск ГКК и смерти. По существующим оценкам, лечение показано 20–30% лиц с ВГВинфекцией и его назначение принесет им пользу. Однако лекарственные препараты, активные против ВГВ, не являются широкодоступными или не используются у лиц, инфицированных ВГВ. Противовирусные препараты, ре комендованные в настоящее время для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), в недостаточной степени подавляют репликацию ВГВ; это вызывает серьезную озабоченность в от ношении примерно 10% ВИЧинфицированных в Африке, у которых диагностирована коинфекция ВГВ. Обнаружено, что у лиц с коинфекцией, которые не принимают препараты для подавления ВГВ, наблюда ется прогрессирующее заболевание печени. В свете этих проблем Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) организовала неформальную консультацию экспертов, которые пришли к следующим выводам: хро ническая ВГВинфекция представляет собой серьезную проблему общественного здравоохранения в разви вающихся странах; все ВИЧинфицированные должны проходить скрининг на ВГВ; лица с коинфекцией ВИЧ/ВГВ должны получать лечение, эффективное против обоих вирусов и снижающее вероятность разви тия устойчивости; стандарты ведения пациентов с хронической ВГВинфекцией необходимо адаптировать к условиям стран с ограниченными ресурсами. Кроме того, был разработан план научных исследований, в * Treatment of chronic hepatitis B virus infection in resourceconstrained settings: expert panel consensus (2011) Liver International, Vol. 31, Issue 6, рр. 755–761. ** Для корреспонденции. *** Настоящий материал предназначен для использования в местах проведения медицинских или фармацевтических выс тавок, семинаров, конференций и иных подобных мероприятий. Статья публикуется при поддержке компании Bristol Myers Squibb. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 33 основном в области профилактики и лечения хронической ВГВинфекции в условиях ограниченных ресур сов. ВОЗ разрабатывает руководство по лечению лиц с хронической инфекцией, вызванной ВГВ, в услови ях ограниченных ресурсов. С целью получения экспертных данных для осуществления последующих шагов, направленных на решение серьезной проблемы общественного здравоохранения, связанной с ВГВинфек цией и бременем ассоциированных с этой инфекцией заболеваний, ВОЗ организовала неофициальную тех ническую консультацию. В ней приняли участие представители профессиональных медицинских ассоциа ций, занимающихся изучением болезней печени, которые хорошо знакомы с рекомендациями по их лече нию в условиях достаточных ресурсов, а также клиницисты из стран с ограниченными ресурсами и пред ставители партнерских организаций. Выводы и рекомендации, полученные в результате этой консультации, не являются отражением официальной политики ВОЗ и ее официальными рекомендациями; однако они будут важны для удовлетворения потребностей миллионов инфицированных ВГВ людей во всем мире. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: гепатит B, ограниченные ресурсы, лечение. Глобальное расчетное число лиц, инфициро ванных ВГВ, составляет 2 млрд человек, и более 350 млн страдают хронической (многолетней) ВГВинфекцией. По оценкам ВОЗ, 500–700 тыс. человек в мире умирают ежегодно от гепатита В [1]. Проведенный недавно анализ показал, что ВГВинфекция станет причиной преждевре менной смерти 1,4 млн человек, родившихся в 2000 г. [2]. По глобальным оценкам, ВГВ является при чиной 53% всех случаев гепатоклеточной карци номы (ГКК) – наиболее часто встречающейся разновидности рака печени [3]. Не менее чем у 25% лиц с хроническим гепатитом В в течение жизни существует риск развития цирроза, по следующего декомпенсированного цирроза, пе ченочной недостаточности и/или ГКК [4]. В не которых странах Азии ГКК (в большинстве слу чаев обусловленная ВГВ), является одной из трех основных причин смерти среди мужчин [3]. В развитых странах большинство тех, кто стра дает хроническим гепатитом В, – это лица, эмигрировавшие из эндемичных по этому забо леванию стран, где они родились. ВГВинфек ция представляет собой серьезную угрозу обще ственному здравоохранению, сравнимую по масштабу с инфекцией, вызванной вирусом им мунодефицита человека (ВИЧ), малярией и ту беркулезом [5]. Перинатальная передача ВГВ – фактор наи большего риска приобретения хронической ВГВинфекции (90%); за ней следует горизон тальная передача ВГВ в первые 5 лет жизни (30%) [6, 7]. Вакцины против ВГВ доступны с 1982 г. Вакцинация детей грудного возраста эф фективна для профилактики ВГВинфекции в 90–95% случаев. Для снижения уровня передачи ВГВ ВОЗ рекомендовала проводить вакцина цию всех младенцев против гепатита В [8]. В тех регионах мира, где были осуществлены прог раммы всеобщей вакцинации младенцев, ре зультатом этой стратегии стало значительное снижение числа детей младшего возраста, у ко торых выявляется HBsAg – серологический маркер хронической ВГВинфекции. Однако поскольку самое большое число серьезных ос ложнений ВГВинфекции наблюдается на более позднем этапе жизни (обычно у людей старше 40 лет), остается большая группа людей с хрони ческой ВГВинфекцией [2]. Потребуется не 34 сколько десятилетий после начала внедрения программ вакцинации против гепатита В, чтобы достигнуть снижения заболеваемости ГКК, циррозом и другими болезнями, ассоциирован ными с ВГВ, в эндемичных регионах. Хроническая ВГВинфекция – это динами ческое состояние, при котором человек может проходить через несколько фаз заболевания. В итоге у многих людей будет развиваться неак тивная форма хронического гепатита В, и они могут не нуждаться в лечении. Стадии хрони ческого гепатита В перечислены в табл. 1. Одна ко у 20–30% людей в печени развивается актив ный воспалительный процесс, который может прогрессировать в цирроз и ГКК. Лечение хро нического гепатита В у пациентов, принадлежа щих к этой группе высокого риска, является средством снижения заболеваемости этими за болеваниями в следующие 30–40 лет, пока не проявится эффект от всеобщей вакцинации де тей грудного возраста. На сегодняшний день в промышленно раз витых странах для лечения хронического гепа тита В одобрено семь противовирусных препа ратов, которые, как показано, замедляют прог рессирование цирроза, снижают частоту ГКК и улучшают показатели отдаленной выживаемос ти [9]. Несколько профессиональных междуна родных организаций, занимающихся проблема ми гепатологии, разработали руководства по ле чению хронической ВГВинфекции [9–11]. Од нако во многих странах с ограниченными ресур сами, где проживает большинство людей, инфи цированных ВГВ, лечение не является легко доступным. В опубликованных рекомендациях часто содержится требование использовать для определения соответствия критериям назначе ния лечения такие диагностические методы, как биопсия печени. Кроме того, некоторые из про тивовирусных препаратов не могут широко при меняться в ряде стран изза их недоступности и отсутствия четких рекомендаций по их исполь зованию. В этой концептуальной статье обсуждаются вопросы осуществимости мероприятий по пре доставлению противовирусного лечения лицам с хронической ВГВинфекцией в условиях огра ниченных ресурсов (включая отбор пациентов, выбор лекарственных препаратов и наблюдение «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Таблица 1. Фазы хронической ВГВинфекции Результат тестирования на HBeAg Уровень АЛТ Фаза ВГВинфекции Уровень ДНК ВГВ Биопсия печени: степень воспаления и фиброза Лечение показано Иммунная толерантность положительный нормальный очень высокий: 10 млн МЕ/мл от отсутствия до минимальной нет Иммунная активность положительный или отрицательный повышенный высокий: > 20 000 МЕ/мл от умеренной до выраженной да (некото рым паци ентам) Неактивная фаза отрицательный нормальный низкий: <2000 МЕ/мл от отсутствия до умеренной нет Клиренс HBsAg отрицательный нормальный низкий: <2000 МЕ/мл от отсутствия до умеренной нет Примечание. АЛТ – аланинаминотрансфераза, ВГВ – вирус гепатита В. за пациентами в процессе лечения) и кратко из ложена глобальная стратегия по повышению доступности лечения для снижения связанной с гепатитом В заболеваемости и смертности. Терапевтические методы борьбы с гепатитом В. Некоторые лекарственные препараты, доступ ные для лечения гепатита В, включая тенофо вир, ламивудин и эмтрицитабин, эффективны также в отношении ВИЧ; энтекавир обладает слабой активностью против ВИЧ [12]. В табл. 2 показана активность этих препаратов в отноше нии ВГВ и ВИЧ. В недавно проведенном двой ном слепом контролируемом испытании иссле довали эффективность ламивудина, который использовался для лечения людей с хроничес кой ВГВинфекцией и компенсированным цир розом. За трехлетний период среди тех, кто по лучал ламивудин, наблюдалось значительное снижение числа новых случаев декомпенсиро ванного цирроза, случаев смерти, связанных с заболеванием печени, и ГКК по сравнению с группой получавших плацебо [13]. Результаты были менее благоприятными с момента разви тия устойчивости к ламивудину. В этом исследо вании получены четкие доказательства, что риск серьезных осложнений ВГВинфекции мо жет быть снижен с помощью эффективного ле чения на продвинутой стадии заболевания пече ни. Однако стоимость, лицензирование и суще ствующие соглашения о распространении неко торых препаратов все еще препятствуют их ис пользованию или оптимальному использова нию во многих эндемичных регионах. Таблица 2. Активность противовирусных препаратов в отношении ВГВ Противовирусный препарат Активность против ВГВ Генетический барьер к развитию устойчивости Активность против ВИЧ Стоимость* Интерфероны умеренная неприменимо умеренная высокая Ламивудин от умеренной до высокой низкий высокая низкая Тенофовир высокая высокий высокая низкая умеренная низкий высокая низкая** высокая низкий окончательно не установлено высокая Адефовир низкая умеренный отсутствует (при дозе 10 мг) высокая Энтекавир высокая высокий слабая высокая Эмтрицитабин Телбивудин Примечание. ВГВ – вирус гепатита В, ВИЧ – вирус иммунодефицита человека. * Для стран с ограниченными ресурсами. ** Эмтрицитабин недоступен в виде монопрепарата. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 35 Уроки, извлеченные из программ по борьбе с ВИЧ&инфекцией. За последние несколько лет различные организации разработали всесторон ние программы, которые были направлены на снижение высоких показателей смертности от ВИЧинфекции (главным образом в африкан ских странах) [14]. Кроме профилактических мер, для снижения смертности от ВИЧинфек ции использовались четыре основных стратегии: • выявление инфицированных лиц с по мощью скрининговых и подтверждающих тес тов на ВИЧ; • отбор кандидатов на получение антиретро вирусной терапии (АРТ) на основе концентра ции РНК ВИЧ и числа клеток CD4; • выбор соответствующих эффективных ком бинаций антиретровирусных (АРВ) препаратов с учетом характера устойчивости к ним, их эф фективности и стоимости; • мониторинг устойчивости к АРВпрепара там у пациентов. В регионах, где были внедрены эти програм мы, они оказали огромное влияние на предуп реждение случаев смерти от хронической ВИЧ инфекции и на восстановление здоровья боль ных СПИДом до такого состояния, которое поз волило им вновь заботиться о своих семьях, по сещать школу или вернуться на работу [14]. Обоснование программ по лечению моноин& фекции ВГВ и коинфекции ВГВ/ВИЧ в условиях ограниченных ресурсов. Подсчитано, что около 10% из 40 млн людей, инфицированных ВИЧ во всем мире, коинфицированы ВГВ; большинство этих людей проживает в странах с ограниченны ми ресурсами. Не менее 3х млн людей, коин фицированных ВИЧ/ВГВ, живут в Африке [15]. Хотя влияние ВГВинфекции на прогрессиро вание ВИЧинфекции, повидимому, минималь но, ВИЧинфекция заметно влияет на прогрес сирование фиброза печени и, следовательно, мо жет увеличивать риск развития ГКК и цирроза, ускоряя развитие этих серьезных осложнений у многих коинфицированных лиц [16–18]. Кроме того, все более широкое использование АРТ мо жет приводить к развитию синдрома восстанов ления иммунитета и ухудшать течение хрони ческого гепатита, протекающего с нарушением функции иммунной системы. Недавно прове денный метаанализ результатов работ, в которых исследовались общие показатели смертности, продемонстрировал увеличение смертности среди ВИЧинфицированных пациентов, кото рые были коинфицированы ВГВ как до, так и после начала высокоактивной АРТ (ВААРТ) [19]. Кроме того, мультицентровое проспектив ное исследование показало, что у лиц с коин фекцией ВГВ/ВИЧ вероятность смерти от забо левания печени была в 8 и в 19 раз выше, чем у тех, кто был инфицирован только ВИЧ или только ВГВ соответственно [20]. Таким образом, гепатит В будет значительно влиять на уровень 36 заболеваемости среди пациентов, коинфициро ванных ВИЧ/ВГВ, если они не будут получать надлежащего лечения. В странах с ограниченными ресурсами схема лечения ВИЧинфекции обычно включает два нуклеозидных ингибитора обратной транскрип тазы (один из них ламивудин) и один ненуклео зидный ингибитор обратной транскриптазы (та кой, как невирапин) или ингибитор протеазы. До начала АРТ у ВИЧинфицированных лиц тестирование на ВГВ в обычном порядке не проводится. Это может приводить к серьезным неблагоприятным последствиям. Подобное «сле пое» в отношении ВГВ лечение может приво дить к развитию у ВГВ устойчивости к использу емым препаратам. Фактически, до 90% пациен тов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ, получающих ла мивудин, становятся устойчивыми к этому пре парату через 4 года лечения, что создает вероят ность прогрессирования гепатита В. Следова тельно, для оптимизации лечения обеих инфек ций крайне необходимо выявлять коинфекцию ВИЧ/ВГВ. На момент проведения этой консуль тации рекомендованная ВААРТ была неэффек тивной у 10% ВИЧинфицированных пациен тов с коинфекцией ВГВ. В соответствии с руко водством ВОЗ 2010 г., следует включать в схему ВААРТ для лиц, коинфицированных ВИЧ/ВГВ, тенофовир с ламивудином или эмтрицитаби ном. Однако никаких рекомендаций по поводу скрининга ВИЧинфицированных лиц на ВГВ сделано не было. Таким образом, в соответствии с новыми рекомендациями ВОЗ 2010 г., необхо димо разрабатывать стратегии по выявлению коинфекции ВИЧ/ВГВ. Использование в программах по лечению ВГВ& инфекции уже существующей инфраструктуры, созданной для программ по борьбе с ВИЧ&инфек& цией. Существующую для программ по борьбе с ВИЧинфекцией инфраструктуру можно адап тировать для программ скрининга и лечения обе их инфекций. Важные составляющие успешных программ по лечению ВГВинфекции включают: • возможность выявления лиц, инфициро ванных ВГВ, с помощью теста на HBsAg; • наличие тестов для определения высокого уровня вирусной репликации, HBeAg и низкого уровня вирусной репликации, антител к HBeAg; • возможность исследования активности ами нотрансфераз (в первую очередь, аланинами нотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансфе разы (АСТ)); • в идеале, определение концентрации ДНК ВГВ с помощью полимеразной цепной реакции, которая также используется для определения уровней РНК ВИЧ; • обеспечение наличия и доступности наи более активных противовирусных препаратов с высоким барьером к развитию устойчивости, ко торые подавляют ВГВ у пациентов как с моно, так и с коинфекцией; «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 • способность проводить тестирование ус тойчивости к противовирусным препаратам у па циентов, получающих лечение ВГВинфекции. Возможна реализация всех этих компонен тов при минимальных последствиях для сущест вующих программ по борьбе с ВИЧинфекцией (там, где они проводятся). Для тестирования на HBsAg можно использовать те же диагностичес кие методы, которые используются для диагнос тики ВИЧинфекции, обычно иммунофермент ный анализ (ELISA). Кроме того, в странах с ог раниченными ресурсами разработаны и уже ис пользуются для скрининга доноров крови быст рые, относительно недорогие тесты определе ния HBsAg, не требующие сложного оборудова ния. Измерение уровня активности аминотранс фераз – обычная процедура в большинстве больничных лабораторий. Лабораторное обору дование, если оно имеется и уже используется для определения уровней РНК ВИЧ, можно ис пользовать для определения концентрации ДНК ВГВ с применением соответствующих праймеров. Технологии, которые используются для определения лекарственной устойчивости ВИЧ, можно также использовать для определе ния устойчивости ВГВ. Как проводить отбор пациентов для лечения гепатита В в условиях ограниченных ресурсов. Во многих регионах мира в условиях ограниченных ресурсов биопсия печени или вообще не являет ся широкодоступной процедурой или может быть недоступна финансово. Следовательно, критерии для назначения лечения, которые не требуют обязательного использования таких ин вазивных методик, как биопсия печени, в боль шей степени осуществимы на практике для от бора пациентов, нуждающихся в лечении. Отбор кандидатов для лечения моноинфекции, вызванной ВГВ, в условиях ограниченных ресур& сов. В идеале лечение должны получать лица, у которых подтверждено прогрессирование забо левания. Однако в большинстве развивающихся стран исследование на ДНК ВГВ или биопсия печени не всегда доступны и выявление таких пациентов затруднено. Лечение необходимо назначать пациентам с диагнозом цирроза (по ставленным с использованием всех доступных методов, включая медицинский осмотр, опреде ление соотношения АСТ/АЛТ, числа тромбоци тов, ультразвуковое и гистологическое исследо вание, физические методы визуализации или определение маркеров фиброза). Пациенты с декомпенсированным циррозом (асцит, крово течение, варикозное расширение вен пищевода, спленомегалия, энцефалопатия или коагулопа тия) должны получать лечение, поскольку про тивовирусное лечение может спасти жизнь, хотя и менее эффективно на этой стадии. Лечение также необходимо предложить сле дующим категориям пациентов: «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 • HBeAgположительным лицам в возрасте старше 40 лет с повышенными уровнями АЛТ, у которых, как было показано, риск развития ГКК крайне высок; • HBsAg и HBeAgположительным лицам, у которых повышенные более чем вдвое уровни АЛТ (по сравнению с верхней границей нормы) определяются, по крайней мере, в течение одно го года; • HBeAgотрицательным лицам в возрасте старше 40 лет, у которых повышенные более чем вдвое уровни АЛТ (по сравнению с верхней гра ницей нормы) определяются, по крайней мере, в течение одного года; • HBsAgположительным лицам с уровнями АЛТ, более чем в 10 раз превышающими верхнюю границу нормы, независимо от HBeAgстатуса. Рекомендации. Необходимо следовать руко водствам, разработанным континентальными обществами по изучению заболеваний печени, когда это возможно. Рекомендации для стран с ограниченными ресурсами перечислены ниже. Общие рекомендации 1. Вирусные гепатиты (В и С) необходимо рассматривать как такую же масштабную угрозу общественному здоровью, как ВИЧинфекция, малярия и туберкулез. 2. Необходимо получить более точные дан ные о бремени заболеваемости вирусными гепа титами (В и С), используя все имеющиеся методы. 3. ВОЗ должна способствовать мобилизации адекватных финансовых ресурсов, полученных от правительств государствчленов ВОЗ и раз личных неправительственных донорских орга низаций, для осуществления программ по борь бе с вирусными гепатитами (В и С). 4. Всесторонние программы по борьбе с ге патитом В необходимо разработать во всех стра нах; особенно это касается высокоэндемичных регионов, так как эффективные программы им мунизации против гепатита В не приведут к зна чительному уменьшению глобального бремени ВГВассоциированных заболеваний в течение четырех–семи десятилетий. 5. Программы по борьбе с ВГВинфекцией должны быть скоординированы с другими, хо рошо разработанными программами в области здравоохранения (например, с программами по борьбе с ВИЧинфекцией); это касается тех стран, где подобные программы существуют. Стратегия, направленная на повышение досту& па к лечению ВГВ&инфекции. Цель: уменьшить заболеваемость и смертность от ВГВассоци ированных заболеваний. Скрининг и диагностика ВГВинфекции 1. Необходимо разработать руководства по скринингу и диагностике инфекции, вызванной ВГВ, в условиях ограниченных ресурсов для вы явления и предоставления помощи лицам с хро нической инфекцией. 37 • Исследование на HBsAg является основ ным инструментом скрининга и диагностики; необходимо, чтобы этот метод стал доступным во всех странах. • Положительные результаты исследования на HBsAg (показатель хронизации процесса) должны быть подтверждены с помощью второго теста, проведенного в другое время. • Целевые группы населения для проведе ния скрининга должны определяться в соответ ствии с местными эпидемиологическими харак теристиками и программными целями. • Программы скрининга на ВГВинфекцию должны быть объединены, когда это возможно, с другими имеющимися скрининговыми прог раммами. • Все доноры крови должны проходить скрининг на HBsAg, ВИЧ, ВГС и сифилис. 2. Все ВИЧинфицированные должны про ходить скрининг на HBsAg, который является маркером ВГВинфекции. 3. Все HBsAgположительные лица должны проходить скрининг на ВИЧ. 4. Необходимо, чтобы все, у кого обнаружен HBsAg, получали направление для получения дальнейшей помощи, которая должна включать: • просвещение пациентов (как минимум); • наблюдение за контактами, в том числе вакцинация восприимчивых лиц; • консультирование по вопросам потребле ния алкоголя; • дальнейшие диагностические мероприя тия и/или лечение; • отсутствие какойлибо из этих возможнос тей не должно быть основанием для отказа в направлении. 5. Необходимо развернуть мероприятия по защите прав пациентов и их санитарному про свещению во всех странах с целью предупрежде ния всего населения и медикосанитарных ра ботников о существующем риске ВГВинфек ции, необходимости скрининга на ВГВ и пре доставления дальнейшей помощи. Приоритетность в отношении лечения в усло& виях ограниченных ресурсов Пациенты с компенсированным циррозом. Па циенты, у которых компенсированный цирроз диагностирован с использованием клиничес ких, лабораторных, визуальных и гистологичес ких методов (в зависимости от их доступности), должны пройти тестирование на HBsAg. • Лечить всех, у кого подтверждено наличие HBsAg. • Наблюдение и активное выявления ГКК и декомпенсации. Пациенты с декомпенсированным циррозом. У всех пациентов с клиническим диагнозом де компенсированного цирроза проводить иссле дование на HBsAg с использованием клиничес ких, лабораторных, визуальных и гистологичес ких данных (в зависимости от их доступности). 38 • Лечить всех пациентов, у которых подтверж дено наличие HBsAg, и проводить соответству ющее наблюдение для выявления признаков дальнейшей декомпенсации. • Наблюдение на предмет выявления ГКК. Пациенты с коинфекцией ВИЧ/ВГВ. Все па циенты с ВИЧинфекцией должны проходить тестирование на HBsAg. Все пациенты с коинфекцией ВГВ/ВИЧ (с признаками цирроза или без них) должны про ходить оценку с целью выявления показаний к назначению лечения ВИЧинфекции, ВГВин фекции или обеих инфекций, либо отсутствия показаний к лечению этих инфекций (табл. 3). Обследование пациентов с использованием тестов, которые в настоящее время недоступны в странах с ограниченными ресурсами • Для регионов с ограниченными ресурсами необходимо разработать количественные тесты определения ДНК ВГВ, обладающие следую щими характеристиками: точность, надежность, чувствительность, стандартизованность, доступ ность, возможность контроля качества и про верки достоверности в полевых условиях или в референслабораториях; эти тесты необходимы для определения лечебной тактики. • Если биопсия печени доступна, она полез на при обеспечении ее безопасного выполнения и надлежащей интерпретации результатов. • Использование альтернативных неинва зивных методов выявления фиброза печени можно рассмотреть там, где они доступны. Выбор препаратов для лечения в условиях огра) ниченных ресурсов 1. Выбор противовирусных препаратов пер вого ряда для лечения ВГВмоноинфекции: • тенофовир для лечения ВГВинфекции должен стать доступным во всех странах; • для монотерапии у пациентов с моноин фекцией в качестве препарата первого ряда сле дует использовать энтекавир или тенофовир (ес ли доступны); • необходимо избегать монотерапии лами вудином, эмтрицитабином и телбивудином (ес ли возможно) изза риска развития лекарствен ной устойчивости и трудностей ее мониторинга; • когда энтекавир и тенофовир недоступны, следует рекомендовать комбинацию адефовир + ламивудин или адефовир + телбивудин; • интерферональфа можно использовать у конкретных подгрупп пациентов, как рекомен дуется в практических руководствах континен тальных обществ по борьбе с заболеваниями пе чени, при условии, что возможно проведение соответствующего мониторинга. 2. Выбор противовирусных препаратов пер вого ряда для лечения коинфекции ВГВ/ВИЧ: • пациенты с коинфекцией, которым пока зано лечение ВГВинфекции и/или ВИЧинфек «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Таблица 3. Принятие решения о лечении лиц с коинфекцией ВИЧ/ВГВ Показания к лечению* Показания к лечению ВИЧинфекции Нет показаний к лечению ВИЧинфекции Нет показаний к лечению ВГВинфекции лечить обе инфекции не лечить Показания к лечению ВГВинфекции лечить обе инфекции рассмотреть раннее начало АРТ и лечить обе инфекции Примечания. АРТ – антиретровирусная терапия, ВГВ – вирус гепатита В, ВИЧ – вирус иммунодефицита человека. * Показания к лечению соответствуют существующим рекомендациям по лечению, разработанным континентальным об ществом по борьбе с заболеваниями печени (для ВГВинфекции) или Всемирной организацией здравоохранения (для ВИЧинфекции). ции, должны получать комбинацию из трех про тивовирусных препаратов, в том числе два из них должны быть активны против ВГВ (эмтри цитабин + тенофовир или ламивудин + тенофо вир, предпочтительно в фиксированной дозиров ке), как указано в «Рекомендациях ВОЗ 2010 г.»; • у пациентов, которые уже получают лече ние ламивудином без тенофовира и у которых впоследствии обнаруживается HBsAg, схема ле чения должна быть изменена для включения в нее двух препаратов против ВГВ, один из кото рых должен быть тенофовир (эмтрицитабин + тенофовир или ламивудин + тенофовир); • ожидаемые результаты лечения описаны в существующих практических руководствах кон тинентальных обществ по борьбе с заболевани ями печени. Мониторинг, модифицированный для исполь) зования в условиях ограниченных ресурсов 1. Необходимы следующие действия при наблюдении пациентов с моноинфекцией ВГВ, получающих лечение, когда исследование кон центрации ДНК ВГВ недоступно: • проводить мониторинг приверженности лечению у всех пациентов; • при лечении энтекавиром измерять уро вень АЛТ каждые 6 месяцев; • при лечении тенофовиром измерять ис ходный уровень сывороточного креатинина, со отношение белка и креатинина в разовой пробе мочи (если возможно), а также уровень АЛТ и сывороточного креатинина каждые 6 месяцев. 2. При наблюдении пациентов с коинфекцией, получающих тенофовир с ламивудином или те нофовир с эмтрицитабином, измерять исход ный уровень АЛТ и креатинина и/или исходное соотношение концентраций белок/креатинин в разовой пробе мочи: • при нормальных показателях, затем изме рять каждые 6 месяцев; • если почечные пробы с отклонениями от нормы, использовать тенофовир с осторож ностью и уменьшить дозировку; • лечить все сопутствующие заболевания, особенно диабет и гипертонию, для снижения риска нефротоксичности. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 3. У детей, инфицированных ВГВ, болезнь прогрессирует редко; лечение им необходимо назначать только при наличии продвинутой ста дии фиброза или цирроза. 4. Для мониторинга на предмет развития ГКК следует использовать существующие прак тические руководства континентальных об ществ по борьбе с заболеваниями печени. Обсуждение вопросов, связанных с научными исследованиями. В целом стратегии научных ис следований необходимо рассматривать с пози ции того, насколько они могут помочь усовер шенствовать рекомендации, разработанные в процессе консультации ВОЗ по гепатиту В, и обеспечить технические ресурсы для включения в программы лечения большего числа пациен тов, подвергающихся риску развития осложне ний. В процессе консультации обсуждался ряд возможных проектов: 1. Для повышения точности определения бремени болезни в качестве источника данных необходимо использовать существующие реест ры регистрации смерти в тех странах, где сбор данных хорошо организован и где больше изве стно о распространенности ВГВинфекции. В этих странах число случаев ГКК и смерти от за болевания печени можно оценить на основании данных регистрации и свидетельств о смерти. 2. Уровень распространенности коинфекции ВГВ у пациентов с ВИЧинфекцией отличается в разных регионах. Исследования должны по мочь установить бремя коинфекции в рамках су ществующих программ по борьбе с ВИЧ. Подоб ные исследования легко провести в некоторых странах путем тестирования на HBsAg репрезен тативных выборок ВИЧинфицированных лиц. 3. Было бы важно знать уровень распростра ненности коинфекции ВГС. 4. Один из участников предложил обсудить возможность проведения 5летней программы по изучению распространенности, лечения и исходов гепатита В в одной из африканских стран. Эта программа могла бы стать пилотным проектом, в рамках которого консультативная группа ВОЗ могла бы предоставить информа цию и получить данные для ответа на вопросы о 39 том, как наилучшим образом осуществлять ле чение и мониторинг при коинфекции ВИЧ/ВГВ и моноинфекции ВГВ. Помимо этого, можно было бы запланировать проект в Азии с исполь зованием той же методологии исследования. В подобных проектах необходимо изучить бремя болезни путем оценки эффективности прог рамм скрининга и создания инфраструктуры по сбору данных о смертности, связанной с заболе ваниями печени, включая ГКК. Для улучшения исходов, наряду с обеспечением эффективности лечения необходимо создать инфраструктуру для тестирования, мониторинга и оценки. 5. Участники консультации достигли кон сенсуса по вопросу о том, что тщательной мето дологической оценке должен предшествовать систематический обзор лучших практик по над зору за исходами гепатита В. 6. Популяционный мониторинг устойчивос ти ВГВ необходимо провести там же, где прово дится мониторинг устойчивости ВИЧ. 7. Другие предложения по тестированию на ДНК ВГВ состояли в следующем: • поощрять разработку недорогих тестов для определения ДНК ВГВ, которые можно легко выполнить в больничных лабораториях и в по левых условиях; это может быть, например, ме тод ДНКгибридизации с точкой отсечения >2000 МЕ/мл (10 000 копий генома/мл) для по вышения точности определения, кто из пациен тов с моноинфекцией может быть кандидатом на проведение противовирусной терапии; • настоятельно рекомендовать использова ние сухого пятна крови для тестирования на HBsAg и ДНК ВГВ в исследованиях, посвящен ных вопросам распространенности и диагнос тики; • поддерживать создание контрольных па нелей сывороток для контроля качества измере ния концентраций ДНК ВГВ; • поддерживать разработку недорогих сур рогатных тестов для определения фиброза, ко торые могли бы заменить биопсию печени при отборе кандидатов для проведения лечения. Работа выполнена при поддержке Департа мента иммунизации, вакцин и биологических препаратов ВОЗ и Центров по контролю и про филактике заболеваний США. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. ВОЗ. Основные факты. Информационный бюллетень № 204. http://www.who.int/ mediacentre/factsheets/ fs204/ru/ (последнее обращение 5 июля 2011 г.). 2. Goldstein S.T., Zhou F.J., Hadler S.C., et al. A mathemat ical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact (2005) Int. J. Epidemiol., 34, 1329–1339. 3. Perz J.F., Armstrong G.L., Farrington L.A., Hutin Y.J.F., Bell B.P. The contributions of hepatitis B virus and hepati tis C virus infections to cirrhosis and primary liver cancer worldwide (2006) J. Hepatol., 45, 529–538. 4. McMahon B.J. The natural history of chronic hepatitis B virus infection (2009) Hepatology, 49, S45–S55. 5. Weiss R.A., McMichael A.J. Social and environmental risk factors in the emergence of infectious diseases (2004) Nat. Med., 10, S70–S76. 6. Beasley R.P., Hwang L.Y., Lee G.C., et al. Prevention of perinatally transmitted hepatitis B virus infections with hepatitis B virus infections with hepatitis B immuneglobu lin and hepatitis B vaccine (1983) Lancet, 2, 1099–1102. 7. McMahon B.J., Alward W.L., Hall D.B., et al. Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state (1985) J. Infect. Dis., 151, 599–603. 8. WHO Hepatitis B Position Statement (2009) WER, 84, 405–420. 9. Lok A.S.F., McMahon B.J. Chronic Hepatitis B: update 2009 (2009) Hepatology, 50, 661–662. 10. Liaw Y.F., Leung N., Kao J.H., et al. AsianPacific con sensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2008 update (2008) Hepatol Int., 2, 263–283. 11. European Association for the Study of the Liver. EASL clinical practice guidelines: management of chronic hepatitis B (2009) J. Hepatol., 51, 227–242. 40 12. Lin P.F., NowickaSans B., Terry B., et al. Entecavir exhibits inhibitory activity against human immunodefi ciency virus under conditions of reduced viral challenge. Antimicrob (2008) Agents Chemother., 52, 1759–1767. 13. Liaw Y.F., Sung J.J., Chow W.C., et al. Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease (2004) N. Engl. J. Med., 351, 1521–1531. 14. Bendavid E., Bhattacharya J. The President’s emergency plan for AIDS relief in Africa: an evaluation of outcomes (2009) Ann. Intern. Med., 150, 688–695. 15. Modi A.A., Feld J.J. Viral hepatitis and HIV in Africa (2007) AIDS Rev., 9, 25–39. 16. Soriano V., Puoti M., Bonacini M., et al. Care of patients with chronic hepatitis B and HIV coinfection: recommen dations from an HIVHBV international panel (2005) AIDS, 19, 221–240. 17. Alberti A., Clumeck N., Collins S., et al. Short statement of the first European consensus conference on the treat ment of chronic hepatitis B and C in HIV coinfected patients (2005) J. Hepatol., 42, 615–624. 18. Housset C., Pol S., Carnot F., et al. Interactions between human immunodeficiency virus1, hepatitis delta virus and hepatitis B virus infections in 260 chronic carriers of hepatitis B virus (1992) Hepatology, 15, 578–583. 19. Nikolopoulos G.K., Paraskevis D., Hatzitheodorou E., et al. Impact of hepatitis B virus infection on the Progression of AIDS and mortality in HIVinfected individuals: a cohort study and metaanalysis (2009) Clin. Infect. Dis., 48, 1763–1771. 20. Thio C.L., Seaberg E.C., Skolasky R., et al. HIV1, hepati tis B virus, and risk of liverrelated mortality in the multi center cohort study (MACS) (2002) Lancet, 360, 1921–1926. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Исследования МНОГООБРАЗИЕ ИНТЕГРАЗА&ГИДРОЛИЗУЮЩИХ IgG И IgM АНТИТЕЛ ИЗ КРОВИ ВИЧ&ИНФИЦИРОВАННЫХ БОЛЬНЫХ* С.В. Баранова1, В.Н. Бунева1,2, М.А. Харитонова3, Л.П. Сизякина3, О.Д. Захарова1, Г.А. Невинский1,2 1 Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, 630090 Новосибирск, пр. Лаврентьева, 8; факс: (383)3333677, электронная почта: nevinsky@niboch.nsc.ru 2 Новосибирский государственный университет, 630090 Новосибирск, ул. Пирогова, 2 3 НИИ клинической иммунологии Ростовского государственного медицинского университета, 344022 РостовнаДону, пер. Нахичеванский, 29 Поступила в редакцию 26.05.11 После доработки 15.07.11 Ранее было показано, что небольшие фракции IgG и IgM, выделенные из сыворотки крови ВИЧинфици рованных больных, специфически гидролизуют только интегразу ВИЧ (ИН), но не другие белки. В настоя щей работе представлены доказательства каталитической гетерогенности IgG и IgM антител. Аффинная хроматография на сефарозе с иммобилизованной ИН при элюции IgG (или IgM) различными концентра циями NaCl и кислым буфером позволила разделить каталитически активные антитела (АТ) на большое число субфракций, характеризующихся различными величинами Km для ИН и kcat. Нефракционированные IgG и IgM обладали серин, тиол, кислотоподобной и металлозависимой протеолитическими активностя ми. Последняя активируется ионами различных металлов. В отличие от канонических протеаз, обладающих одним рНоптимумом, исходные нефракционированные IgG и IgM имели несколько рНоптимумов в пре делах от 3 до 10. Полученные данные свидетельствуют о том, что ИНгидролизующие поликлональные IgG и IgM крови ВИЧинфицированных больных являются коктейлем антиИН АТ с различной структурой ак тивных центров, обладающих различными сродством к ИН, рНоптимумами и относительными скоростя ми специфического гидролиза субстрата. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: абзимы ВИЧинфицированных больных, гидролиз ВИЧинтегразы. Природные абзимы с различными каталити ческими активностями являются характерной особенностью различных аутоиммунных забо леваний (АИЗ) [1–5]. В настоящее время уже очевидно, что ауто АТ из крови больных АИЗ могут обладать раз личными ферментативными активностями [1–5]. Показано, что природные IgG и/или IgM, IgA из крови пациентов с различными АИЗ и некоторыми вирусными заболеваниями гидро лизуют ДНК, РНК и полисахариды [2–7]. При аутоиммунных (АИ) и ряде других заболеваний обнаружены абзимы, которые гидролизуют раз личные пептиды и белки, например, вазоактив ный интестинальный пептид (ВИП) при астме [8], тиреоглобулин при тиреоидите Хашимото и ревматоидном артрите [9], протромбин при множественной миеломе [10], белковый фактор VIII при гемофилии [11], основный белок мие лина (ОБМ) при рассеянном склерозе (РС) [12–15]. Кроме того, IgG и sIgA молока женщин гидролизуют казеин человека [16]. У некоторых здоровых доноров обнаружены абзимы с низкой ВИП, тиреоглобулин [8, 9] и полисахарид гидролизующей [7] активностями, но, как пра вило, кровь здоровых доноров и пациентов с большинством заболеваний, которые не сопро вождаются сильными аутоиммунными реакция ми, не содержит абзимов [2–5]. Интересно, что суммарные препараты гомо генных рIgG с различными каталитическими активностями характеризуются меньшими зна * Биохимия, 2011, т. 76, вып. 12, с. 1615–1628. П р и н я т ы е с о к р а щ е н и я : АИ – аутоиммунный; АИЗ – аутоиммунные заболевания; АТ – антитела; АТнанес, АТсол, АТ кисл – фракции антител, элюированные с ИНсефарозы при нанесении, градиентом концентрации NaCl и кислым буфе ром соответственно; ВИП – вазоактивный интестинальный пептид; ВИЧ – вирус иммунодефицита человека; ГЛАП – ге нерализованная лимфоаденопатия; ИН – интеграза ВИЧ; ОА – относительная активность; ОБМ – основной белок мие лина; ОТ – обратная транскриптаза; РС – рассеянный склероз; СКВ – системная красная волчанка; СПИД – синдром приобретенного иммунодефицита; ЧСА – человеческий сывороточный альбумин; Ig – иммуноглобулины, pIgG, pIgM, pIgA – поликлональные IgG, IgM, IgA. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 41 чениями относительных каталитических актив ностей, чем рIgM и sIgA абзимы [1–5, 14, 17–21], но данные об исследованиях последних ограничены. Так, показано, что рIgM из крови больных системной красной волчанкой (СКВ) более активны в гидролизе ДНК и РНК, чем IgG крови этих же пациентов [17]. Протеолитичес кая активность рIgM и рIgA, специфически гид ролизующих ОБМ [14], и амилолитическая ак тивность IgM [18] из крови больных РС были также значительно выше, чем таковые для IgG. Значения кинетических параметров реакции гидролиза белка оболочки ВИЧ gp120, катали зируемого IgM, варьировали в широких преде лах, в то время как IgG не проявляли заметной активности в гидролизе этого белка [19, 20]. IgM, выделенные из крови пациентов с бо лезнью Альцгеймера, и моноклональные IgM гидролизуют амилоидный бетапептид [21]. Подобно искусственным абзимам к анало гам переходных состояний каталитических ре акций [1], изучаемые природные абзимы могут быть АТ, которые нарабатываются непосред ственно к субстратам ферментов, выступающих в качестве гаптенов и имитирующих переходное состояние химической реакции [2–5]. Так, абзи мы, гидролизующие ВИП [8], тиреоглобулин [9] и ОБМ [12–15], выделенные из крови больных астмой, тиреоидитом Хашимото и РС соответ ственно, являются АТ против этих белков, так же как и казеингидролизующие абзимы молока человека АТ против казеина [16]. С другой сто роны, антиидиотипические АТ могут индуциро ваться при АИЗ первичным антигеном и могут обладать его свойствами, включая и каталити ческую активность [21, 22]. Если активный центр фермента играет роль первичного антиге на антиидиотипической цепи, то вторичные – антиидиотипические АТ могут обладать струк турой, часть которой является «внутренним об разом» («шаблоном») активного центра фермен та, и, следовательно, АТ могут обладать катали тическими свойствами этого фермента [21, 22]. Согласно современным представлениям, аб зимы могут играть как положительную, так и от рицательную роль в формировании специфи ческих патогенетических процессов и клини ческого течения заболевания, определяемого различными АИреакциями. АнтиВИП абзи мы у больных астмой имеют отрицательное зна чение, так как они уменьшают концентрацию ВИП [23]. Протеазная активность высокоспе цифичных абзимов, гидролизующих ОБМ мие лин фосфолипидной оболочки аксонов, играет важную роль в патогенезе РС [12–15]. Абзимы с ДНКазной активностью цитотоксичны, они фрагментируют ДНК хроматина и индуцируют апоптоз раковых клеток [24, 25]. Снижение от носительной ДНКазной активности абзимов у больных тиреоидитом Хашимото коррелирова ло с нормализацией концентрации тиреоидных гормонов и улучшением клинического состоя 42 ния пациентов [26]. Тиреоглобулингидролизу ющие IgG пациентов с тиреоидитом Хашимото [27] и протеолитические IgG больных сепсисом [28] могут играть положительную роль в процес се выздоровления этих больных. ВИЧ1 является этиологическим агентом чрезвычайно опасного заболевания человека – СПИДа [29]. Репликационный цикл ВИЧ вклю чает обратную транскрипцию геномной РНК в ДНК и интеграцию последней в геном клетки хозяина. Обратная транскрипция катализирует ся обратной транскриптазой ВИЧ (ОТ) [30–32]. Интеграза ВИЧ1 интегрирует ДНКкопию ви русного генома в геном человека [33]. ИН и ОТ являются самыми важными мишенями для ле карственных средств, направленных на подав ление репродукции ВИЧ. ВИЧзависимая активация Влимфоцитов ведет к продукции АТ против ОТ, ИН, нуклео капсидных белков и др. Кроме того, ВИЧин фекция стимулирует развитие АИ реакций. У ВИЧинфицированных больных были найдены аутоАТ к компонентам клеток человека и раз личным иммунным комплексам, включая АТ к кардиолипину, бета2 GPI, ДНК, небольшим ядерным рибонуклеопротеинам, тиреоглобули ну, тироидной пероксидазе, миозину и эритро поэтину [34]. Аналогично некоторым больным АИЗ при ВИЧинфекции у 89 и 96% больных на стадии ГЛАП и преСПИД соответственно наблюдает ся наработка абзимов, гидролизующих ДНК [35]. Первыми протеолитическими абзимами при ВИЧинфекции были открыты рIgG, гид ролизующие ОТ ВИЧ [36]. Показано также, что параллельно с образованием абзимов против вирусной ОТ происходит наработка IgG, специ фически гидролизующих человеческий сыворо точный альбумин (ЧСА) и казеин человека [36]. Недавно было обнаружено, что антиИН IgG и IgM, выделенные из крови 90–92% ВИЧинфи цированных больных, обладают ИНгидролизу ющей активностью и специфически гидролизу ют только ИН, но не другие тестируемые белки [37, 38]. В большинстве случаев протеолитичес кие абзимы при АИЗ являются ферментами, по добными сериновым протеазам, активность ко торых подавляется специфическими ингибито рами PMSF и AEBSF [1–5, 8–12, 15, 16, 27]. В то же время некоторые препараты АТ (из крови больных с РС), гидролизующие ОБМ могут про являть свойства металлозависимых протеаз [13, 14, 16]. Только 20% препаратов ИНгидролизу ющих IgG и IgM ВИЧинфицированных боль ных снижали активность при действии ингиби торов сериновых протеаз и 50–56% – при действии ингибиторов металлопротеаз [37, 38]. Впервые было обнаружено значительное инги бирование протеолитической активности IgG и IgM специфическими ингибиторами кислых (20%) и тиоловых (100%) протеаз. Эти данные подтверждают предположение о том, что пул «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 IgG и IgM ВИЧинфицированных больных со держит ИНгидролизующие абзимы четырех ти пов, подобных тиоловым, сериновым, кислым и металлозависимым протеазам, а их соотноше ние может быть индивидуальным для каждого ВИЧинфицированного пациента. Известно, что теоретически иммунная сис тема может продуцировать до 106 различных ва риантов АТ в ответ на единичный антиген. Од нако очевидно, что в большинстве случаев реа лизуется лишь небольшая часть из этих теорети чески возможных вариантов ответа. Известно, что иммунизация АИмышей приводит к резко му расширению разнообразия абзимов с самым разным сродством к используемым антигенам и каталитическими характеристиками по сравне нию с линиями нормальных мышей [39, 40]. Следовательно, репертуар абзимов при АИпа тологиях, включая ВИЧинфекцию, может быть также сильно расширен. Кроме того, если в слу чае белков может быть несколько антигенных детерминант, то соответственно и возможное число АТ к одному белку может быть сущест венно больше. Например, сайты гидролиза ОБМ IgGабзимами больных РС локализованы в четырех различных иммунодоминантных об ластях ОБМ [15]. Исследование IgG и/или IgM с ДНК и РНКазной активностями из крови пациентов с РС и СКВ, или склонных к АИ заболеваниям мышей линии MRLlpr/lpr, показало их чрезвы чайную гетерогенность относительно сродства к субстрату и кинетическим характеристикам [17, 41–43]. Обнаружено, что у различных пациен тов может быть относительно небольшой или очень большой пул поликлональных абзимов, содержащих легкие цепи κ и λтипа, демон стрирующих максимальную активность при различных рНоптимумах, активируемых или неактивируемых ионами различных металлов и характеризующихся различной субстратной специфичностью. Недавно показано, что IgG всех четырех подклассов (IgG1–IgG4) крови па циентов с РС гидролизуют ДНК [44] и ОБМ [45]. В настоящей работе показано, что IgG и IgM из крови ВИЧинфицированных пациентов, специфически гидролизующие ИН ВИЧ, разли чаются по структуре активных центров, срод ству к ИН, кинетическим и ряду других характе ристик. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Очистка антител. Ранее нами с учетом лите ратурных данных [6, 8, 9] был разработан метод [12–14, 17, 18, 26] получения электрофоретичес ки и иммунологически гомогенных препаратов IgG и IgM, выделенных из крови АИ больных, включающий аффинную хроматографию бел ков плазмы крови на протеин Асефарозе и за «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 тем высокоэффективную гельфильтрацию на колонке Superdex200 HR 10/30. АТ из крови ВИЧинфицированных получали с использова нием этого метода согласно [37, 38]. Плазму крови смешивали с 4%ным цитра том натрия в соотношении цитрат/кровь 1 : 4, смесь выдерживали 3–5 ч, затем клетки удаляли центрифугированием при 2000 об/мин 10 мин. Супернатант наносили на колонку с протеин Aсефарозой (5 мл), уравновешенную ТБСбу фером (20 мМ ТrisHCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl). Белки, не взаимодействующие с сорбентом, элюировали тем же буфером до полного исчез новения поглощения при 280 нм. Неспецифи чески адсорбированные белки и липиды элюи ровали тем же буфером, содержащим 1%ный Triton X100 и 0,3 М NaCl, колонку промывали 50 мМ ТrisHCl, pH 7,5, содержащим 0,3 М NaCl. Суммарную фракцию АТ, содержащую IgG, IgA и IgM, элюировали с помощью 40 мМ глицинHCl, pH 2,6, и сразу после выхода с ко лонки фракции АТ нейтрализовали 1,5 М Тris HCl, рН 8,0. АТ диализовали против 10 мМ Тris HCl, pH 7,5, содержащего 0,1 М NaCl. IgM были отделены от IgG и IgA с помощью высокоэффективной гельфильтрации на ко лонке с Superdex200 HR 10/30 (100 × 300 мм) («GE Healthcare», США), уравновешенной 50 мМ ТrisHCl, pH 7,5, содержащим 0,3 М NaCl [37, 38]. Предварительно для диссоциации возмож ных комплексов препарат АТ растворяли в ТБС буфере, содержащем 2,5 М MgCl2, выдерживали 30 мин при 20°. Сначала на колонку наносили 3 мл буфера ТБС, содержащего 3 М MgCl2, в ка честве «солевой подушки», а затем раствор АТ. Элюцию проводили ТБСбуфером. Иммуно логическую гомогенность IgG, IgA и IgM под тверждали с помощью вестернблот анализа [37, 38]. Фракции белков центральной части пиков IgG и IgM концентрировали, проводили даль нейшую очистку и исследовали каталитическую активность. Для защиты от бактериальных загрязнений препараты АТ были пропущены через фильтры Millex (размер пор 0,2 мкм). После недели хра нения препаратов АТ при 4° для восстановления нативной конформации белка проводили иссле дования активности как описано [37, 38]. Хроматография на ИН&сефарозе. Гомогенные препараты ИН ВИЧ получали согласно [46]. ИНсефароза была приготовлена из BrCNак тивированной сефарозы в соответствии со стан дартным протоколом производителя. Препараты IgG и IgM (после протеин Асе фарозы и высокоэффективной гельфильтра ции) были подвергнуты хроматографии на ИН сефарозе (1 мл), уравновешенной 50 мМ Тris HCl, pH 7,5, содержащим 100 мМ NaCl, колон ку отмывали до отсутствия оптического погло щения. IgG и IgM элюировали с ИНсефарозы градиентом NaCl (0,1–3 М), затем 3 M MgCl2 в 43 этом же буфере и, наконец, 0,1 М глицинHCl, pH 2,6. Отобранные фракции нейтрализовали 1,5 М ТrisНСl, рН 9,0, а затем диализовали про тив 100кратного избытка буфера 50 мМ Тris HCl, pH 7,5, после чего оценивали их относи тельную активность в реакции гидролиза интег разы. Диализованные фракции АТ (5 мкл) были добавлены к стандартной реакционной смеси (конечный объем 10 мкл), содержащей 0,3 мг/мл ИН, смесь инкубировали в течение 16 ч как опи сано ниже. Определение протеолитической активности АТ. Реакционную смесь (10–60 мкл), содержащую 20 мМ ТrisHCl, рН 7,5, 30 мМ NaCl, 0,3 мг/мл интегразы (32 кДа) или одного из контрольных белков и 0,01–0,2 мг/мл IgG (или IgM), инкуби ровали в течение 2–24 ч при 37°. Для количест венной оценки протеазной активности была найдена концентрация препаратов IgG (IgM), соответствующая условиям реакции псевдопер вого порядка (линейная зависимость скорости реакции от концентрации АТ, [AT]<<[S]). Ис пользовали условия, в которых ИН расщепля лась до фрагментов не более, чем на 30–40%. Продукты расщепления ИН (и других белков) анализировали с помощью DsNaэлектрофоре за в градиентном 5–18%ном ПААГ (0,1%ный DsNa). Полипептиды окрашивали AgNO3 либо кумасси G250 [37, 38]. Гели сканировали и об считывали с помощью компьютерной програм мы GelPro Analyzer (версия 3.1). Относитель ную активность определяли по уменьшению ко личества белка в исходной полосе ИН (или дру гого анализируемого белка) по сравнению с контролем (ИН инкубировали в отсутствие АТ). В некоторых случаях IgG (IgM) (0,5–1,0 мг/мл) предварительно инкубировали в течение 30 мин при 25° со специфическими ингибиторами раз личных протеаз: йодацетамид (4 мМ), пепстатин А (1,0 мМ), лейпептин (50 мкМ), AEBSF (0,15 мМ) и ЭДТА (0,1 М); ингибиторы добавляли к стан дартной реакционной смеси аналогично [37, 38]. Определение оптимального значения рН ре акции гидролиза ИН иммуноглобулинами про водили с использованием различных буферов (50 мМ): цитратNa2HPO4 (pH 3,0–5,0), MES NaOH (pH 5,4–6,6), MOPSKOH (pH 7,0–7,8), ТrisHCl (рН 8,2–8,8), глицинNaOH (pH 9,0–10,0) и Na2HPO4NaOH (рН 11,0–12,0). Для анализа влияния ионов различных ме таллов использовали MgCl2, MnCl2, CuCl2, CoCl2 (20 мМ) и препараты АТ до и после диализа про тив 20 мМ ТrisHCl (рН 7,5), содержащего 0,1 М ЭДТА, и затем трех смен воды (вода и буферные растворы перед использованием были пропуще ны через колонку с Chelex100). Определение кинетических параметров. Вели чины Kм и Vmax были рассчитаны из кинетичес ких данных методом нелинейной регрессии с использованием программ Microcal Origin v5.0 и данные представлены в виде линейного графика 44 двойных обратных координат Лайнуивера–Бер ка [47]. Ошибка определения величин не превы шала 15–20%. Реактивы, препараты, пациенты. Все реактивы приобретены у фирм «Sigma» (США) и «Pharmacia» (Швеция). Группа из 10ти ВИЧинфицирован ных пациентов (18–40 лет, женщины и мужчи ны) включала пять человек в стадии генерализо ванной лимфоаденопатии и пять человек с пре СПИДстадией в соответствии с классифика цией Center of Disease Control and Prevention (США). РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Очистка антител. Для исследования сродства и каталитической гетерогенности ИНгидроли зующих абзимов, выделенных из крови ВИЧин фицированных больных, использовали электро форетически и иммунологически гомогенные препараты рIgG и рIgM, которые были получе ны с помощью хроматографии белков сыворот ки на протеин Асефарозе в условиях удаления неспецифически связанных белков и последую щей высокоэффективной гельфильтрацией в условиях разрушения иммунных комплексов как описано ранее [37, 38]. По аналогии с [37, 38], гомогенность рIgG и рIgM была подтверж дена окраской белков после DsNaэлектрофо реза серебром, а также проверкой ряда стандарт ных жестких критериев, которые демонстриру ют отсутствие в препаратах АТ следов какихли бо канонических протеаз. Показано, что фрак ция рIgG (рIgM) после хроматографии на ИН сефарозе специфически гидролизует только ИН ВИЧ, но не другие белки. Хроматография АТ на ИН&сефарозе. Ранее бы ло показано, что АТ, выделенные из крови боль ных АИЗ и АИмышей и имеющие нуклеазную и протеазную активности, гетерогенны по срод ству к специфическим субстратам, и поэтому могут быть разделены аффинной хроматогра фией на сорбентах с иммобилизованными суб стратами на множество фракций [2–5, 17, 41–43]. Анализ сродства рIgG и рIgM ВИЧинфициро ванных больных к ИН проводили с помощью хроматографии на ИНсефарозе эквимолярной смеси препаратов рIgG (и рIgM) от пяти боль ных (рис. 1); ~15 ± 3% от общего количества IgG (рис. 1, а) и 17 ± 3% от общего количества IgM (рис. 1, б) связывались с ИНсефарозой. Препараты АТ, очищенные на ИНсефарозе, в отличие от канонических протеаз, гидролизо вали только ИН (см. ниже). Фракции рIgG (и рIgM), соответствующие первому пику (~83–85% от белка, нанесенного на ИНсефарозу) с низким сродством к ИН, об ладали высокой ИНгидролизующей актив ностью (пик 1, рис. 1). Как показано ранее, рIgG и рIgM, выделенные из крови ВИЧинфициро ванных пациентов, до разделения на специфи «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 ческих аффинных сорбентах содержат АТ, спе цифически гидролизующие не только ИН [37, 38], но и ОТ ВИЧ, а также ЧСА и казеин челове ка [36]. Фракции рIgG и рIgM, соответствующие первому пику (рис. 1), также гидролизовали ОТ, ЧСА и казеин. Полученные результаты свидетельствуют о том, что фракции рIgG и рIgM, обладающие вы соким сродством к ИНсефарозе и элюируемые с нее различными концентрациями NaCl, MgCl2, а также кислым буфером (белковые пики 2–4, пики активности II–V, рис. 1), гидролизуют только ИН ВИЧ. Отсюда следует, что IgG и IgM, способные гидролизовать какието другие бел ки, не обладают сродством к ИНсефарозе, но все же некоторые иммуноглобулины, скорее всего, могут связываться с иммобилизованной ИН неспецифически. ИНгидролизующая активность рIgG или рIgM была распределена по всему профилю аф финной хроматографии (рис. 1). Следует подчерк нуть, что даже фракции рIgG или рIgM с низкой оптической плотностью (например, фракции 11–16) обладают относительно высокой относи тельной активностью в гидролизе ИН (рис. 1). По лученные данные демонстрируют экстремаль ную гетерогенность ИНгидролизующих рIgG и рIgM по их сродству к ИН. Сродство и каталитическая активность АТ. Различие в каталитических свойствах отдельных фракций общего пула поликлональных АТ (и их вариаций для различных пациентов) можно продемонстрировать с помощью кинетических параметров, характеризующих эти фракции. Когда поликлональные АТ содержат только один тип моноклональных абзимов зависимость начальной скорости реакции от концентрации субстрата описывается уравнением Михаэлиса– Ментен; таким АТ соответствует только одна па ра величин Km и Vmax [2–5, 47]. Если поликло нальные АТ содержат несколько моноклональ ных абзимов, то такие зависимости могут не описываться кинетическим уравнением Михаэ лиса–Ментен, а будут представлены суммой нескольких гиперболических кривых. При этом вклад некоторых из них в общую зависимость может быть большим, а других – маленьким: несколько пар величин Km и Vmax могут быть вы явлены только при сопоставимых значениях kcat и существенных отличиях абзимов в сродстве к субстрату. В связи с этим, в некоторых случаях удается оценить только те значения величин Km и Vmax, которые характеризуют мажорные суб фракции абзимов с высокой активностью [2–5, 47]. На первом этапе были оценены величины Km и Vmax, характеризующие гидролиз ИН двумя индивидуальными препаратами рIgG и рIgM, нефракционированными на ИНсефарозе. По лученные зависимости начальной скорости гид ролиза ИН этими АТ от концентрации ИН не описывались уравнением Михаэлиса–Ментен, «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 а представляли собой суперпозицию, по мень шей мере, трех–четырех гиперболических кри вых, соответствующих нескольким величинам Km, которые лежат в пределах 5–10, 15–20, 30–50 и выше 70–100 мкМ (рис. 2). Эти резуль таты, с одной стороны, согласуются, но в то же время занижают оценку чрезвычайно высокой гетерогенности IgG и IgM, выявленную с по мощью аффинной хроматографии АТ на ИН сефарозе (рис. 1). Для детального анализа величин Km и kcat, ха рактеризующих различные фракции АТ в общем пуле АТ, исследовали несколько фракций АТ, элюируемых с ИНсефарозы (рис. 1). Сначала были определены величины Km и kcat в реакции гидролиза ИН, катализируемой антителами IgG (IgGнанес) и IgM (IgMнанес), соответствующими второй фракции, элюируемой при нанесении АТ на ИНсефарозу (рис. 1). Зависимости V/[S] а А280 1,0 Нанесение 2М MgCl2 3М MgCl2 0,2М NaCl GlyHCl, pH 2,6 ОА, % 80 3М NaCl 0,8 60 Градиент 0,6 IV I 40 0,4 III II 1 V 20 0,2 5 0 4 3 2 10 0 15 20 25 б А280 0,2М NaCl 1,2 Нанесение 1,0 3М MgCl2 ОА, % GlyHCl, pH 2,6 80 V Градиент 60 0,6 40 III 1 0,4 100 3М NaCl II I 0,8 2М MgCl2 IV 20 0,2 0 5 2 3 10 15 4 20 0 25 Номера фракций Рис. 1. Аффинная хроматография эквимолярной смеси пя ти препаратов pIgG (а) и pIgM (б) на ИНсефарозе. Сплошные и прерывистые линии отражают поглощение препаратов при 280 нм; относительная активность (ОА) IgG и IgM. За 100% ОА принят полный гидролиз 0,3 мг/мл ИН после 16 ч инкубации. Номера пиков белковой плот ности обозначены римскими, а номера пиков активности – арабскими цифрами. Средняя ошибка оценки начальной скорости не превышала 10% 45 46 тельную активность на ~65–98% трех из четырех препаратов IgM, а препарат IgM1 проявлял ме таллонезависимую активность (табл. 2). Инку бация pIgG и pIgM с йодацетамидом (специфи ческий ингибитор тиоловых протеаз) обычно заметно не влияет на протеолитическую актив ность описанных в литературе АТ при АИЗ [1–5, 8–12, 15, 16, 27]. Однако недавно впервые пока зано, что ИНгидролизующая активность всех 10 препаратов IgG и 9 препаратов IgM, выделен ных из крови ВИЧинфицированных пациен тов, ингибировалась йодацетамидом на 12–99% [37, 38]. Аналогичный результат был получен в настоящей работе: йодацетамид ингибировал все препараты IgG и IgM на 10–93% (табл. 2). а 30–50 мкМ 6 V, мкМ ИН/8 ч IgM32 4 IgM12 15–20 мкМ 5–10 мкМ 2 0 5 10 15 20 30 25 б 35 35 80–100 мкМ 30 V, мкМ ИН/17 ч (гиперболические кривые, рис. 3, а) и 1/V от 1/[S] (рис. 3, б) для этих фракций абзимов демон стрируют почти полное соответствие уравнению Михаэлиса–Ментен. В табл. 1 представлены рассчитанные величины Km и kcat для IgG (156 ± 40 мкM; 0,3 ± 0,1 мин–1) и IgM (130 ± 30 мкM; 2,0 ± 0,4 мин–1). Зависимости V/[S] и 1/V от 1/[S] для каждой из фракций рIgG и рIgM, элю ируемых с ИНсефарозы градиентом концент раций NaCl (IgGсол и IgMсол) и кислым буфером (IgGкисл и IgMкисл) также имеют классический характер кинетики Михаэлиса–Ментен (рис. 3, в и г). Сродство рIgG к ИН (в терминах величин Km) увеличивается с увеличением их сродства к ИНсефарозе. Так, сродство фракций IgGсол (фракция 8, рис. 1, а) (Km = 44 мкM) и IgGкисл (фракция 24, рис. 1, а) (Km = 14 мкM) было в 3,5 и 11 раз соответственно выше, чем сродство фракции нанесения IgGнанес (табл. 1). Аналогич ная ситуация наблюдалась для разделенных фракций рIgM (рис. 1, б). Сродство фракций IgMсол (фракция 10) и IgMкисл (фракция 24) было в 3 и 10 раз соответственно выше, чем сродство IgMнанес (табл. 1). Следует отметить, что величи ны Km для фракций IgGнанес (IgMнанес), IgGсол (IgMсол) и IgGкисл (IgMкисл) согласуются с тако выми для нефракционированных препаратов рIgG и рIgM (Km = 15–20, 30–50 и выше 80–100 мкM) (рис. 2). В целом, полученные данные демон стрируют чрезвычайно широкий диапазон как сродства IgG и IgM к интегразе при ВИЧин фекции, так и относительных величин kcat, ха рактеризующих специфический гидролиз белка антиИН абзимами (рис. 1–3, табл. 1). Разнообразие активных центров абзимов. Как правило, абзимыпротеазы при АИЗ являются сериноподобными протеазами [1–5, 8–12, 15, 16, 27]. В данной работе был проведен анализ типа ИНгидролизующей активности и рНзависи мостей для трех индивидуальных препаратов IgG и четырех IgM. Влияние специфических ин гибиторов различных протеаз на относительную активность АТ определяли по степени гидроли за ИН (рис. 4). Полный переход интактной ИН в ее гидролизованные формы в отсутствие инги биторов принят за 100%. Полученные данные по ингибированию гидролиза ИН для всех АТ сум мированы в табл. 2. Лейпептин, ингибитор различных протеаз, значительно ингибировал (70–76%) протеоли тическую активность только IgG3 и IgM3 (табл. 2). Специфический ингибитор кислых протеаз, пепстатин А, существенно ингибировал ИН гидролизующую активность IgG2 и IgG3 (34–48%), а также IgM3 и IgM4 (56–89%). Зна чительное ингибирование сериноподобной ак тивности с помощью AEBSF было обнаружено только для IgG1, IgG3 и IgM4 (45–54%). ЭДТА ингибировал протеолитическую активность только одного из трех IgG, в то время как этот хелатирующий реагент ингибировал относи IgG15 25 IgG32 20 30–50 мкМ 15 10 12–18 мкМ 5 0 10 20 30 40 50 60 70 [ИН], мкМ Рис. 2. Зависимость начальных скоростей реакции гидро лиза ИН, катализируемой неразделенными с помощью аф финной хроматографии индивидуальными препаратами IgM12 и IgM32 (0,2 мкM) (а), IgG15 и IgG32 (0,7 мкM) (б) в координатах V от [S]. Стрелками показаны участки, соот ветствующие различным гиперболическим зависимостям, входящим в состав этих сложных кривых. По данным трех независимых экспериментов ошибка определения относи тельных скоростей при каждой использованной концент рации ИН не превышала 5–10% «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Поскольку некоторые индивидуальные пре параты абзимов содержали металлозависимые фракции абзимов, было интересно, какие ионы металлов могут стимулировать АТзависимый гидролиз ИН. Для получения усредненной кар тины по возможной зависимости протеолити ческой активности от ионов различных метал лов мы использовали эквимолярные смеси пре паратов рIgG (и рIgM) от пяти больных (см. вы ше). Как видно из рис. 5, интенсивный диализ АТ против буфера, содержащего ЭДТА, приво дил к сильному уменьшению относительной протеолитической активности исходных препа ратов абзимов, содержащих эндогенносвязан ные ионы металлов, которые не полностью уда ляются при их выделении. Интересно, что соли всех четырех ионов металлов, Mg2+, Mn2+, Cu2+ и Ni2+, являются эффективными активаторами протеолитической активности абзимов. Однако оптимальным кофактором для рIgG являются ионы Mn2+, а для рIgM – ионы Cu2+. рН&зависимость гидролиза ИН. Известно, что классические протеазы млекопитающих, бакте рий и растений в зависимости от их биологичес ких функций могут иметь оптимум в диапазоне от кислых (2,0) до нейтральных и щелочных (8–10) значений рН [50, 51]. Гетерогенность протеолитической активности ИНгидролизую щих pIgG и pIgM может указывать на возмож ность гидролиза при различных оптимумах рН: особенно в случае абзимов с различной структу рой активных центров. а 35 б 30 IgG IgM 1/V, мин/мкМ ИН V, мкМ ИН/мин 0,12 0,09 IgG 0,06 IgM 25 20 15 10 0,03 5 0 20 40 60 80 100 120 140 –0,02 –0,01 0,00 0,01 0,02 0,03 0,04 0,05 [ИН], мкМ в г 180 100 IgMкисл 150 1/V (мин/мкМ IN) 1/V, мин/мкМ ИН IgGсол 120 90 60 80 IgMсол 60 40 IgGкисл 20 30 –0,1 0,0 0,1 –1 [ИН] , мкМ –1 0,2 –0,1 –0,2 0,0 0,1 0,2 [IN]–1, мкМ–1 Рис. 3. Зависимость начальных скоростей реакции гидролиза ИН, катализируемой индивидуальными фракциями IgG и IgM, элюируемыми с ИНсефарозы при нанесении (IgGнанес и IgMнанес, рис. 1, а и б, фракции 1) в координатах V от [S] (а) и Лайнуивера–Берка (б). Данные для фракций IgGсол (16,7 нM) и IgGкисл (32,5 нM) (в) (фракции 8 и 23 на рис. 1, а), а так же фракций IgMсол (15 нM) и IgMкисл (5 нM) (г) (фракции 10 и 24 на рис. 1, б), элюируемых с сорбента солью и кислым бу фером соответственно, приведены в координатах Лайнуивера–Берка «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 47 Мы оценили относительную протеолитичес кую активность препаратов pIgG и pIgM при значениях рН от 3,0 до 11,0. Профили рНзави симостей оказались уникальными для каждого препарата IgG (рис. 6, а). В отличие от класси ческих протеаз человека, имеющих один четкий рНоптимум, каталитически активные IgG де монстрируют высокую специфическую ИН гидролизующую активность в широком диапа зоне значений рН, от 3 до 11. Следует отметить, что препарат IgG, обладающий только серино подобной активностью (табл. 2), демонстрирует минимум четыре заметных оптимума рН: 3,9, 5,0, 7,8 и 10,6 (рис. 6, а), при которых субстрат гидролизуется с различными скоростями. В то же время, в случае IgG3, обладающего серино подобной, кислой и тиоловой протеолитичес кой активностями, было обнаружено только три четко выраженных рНоптимума: 3,0, 7,0 и 8,7. Препарат IgG2, обладающий кислой, тиоловой и металлозависимой протеазными активностя ми (табл. 2), демонстрировал несколько пиков оптимумов активности при значениях рН от 3 до 11, наиболее выражены пики при рН 3,0, 5,0, 8,2 и 9,8 (рис. 6, а). Полученные результаты четко демонстрируют, что суммарные препараты pIgG от каждого из ВИЧинфицированных пациен тов могут сильно отличаться по ферментатив Таблица 1. Величины Km и kcat, характеризующие взаимодействие ИН с различными субфракциями pIgG и pIgM, получен ными при хроматографии на ИНсефарозе (рис. 1) Препарат Km, мкM Номер фракции kcat, мин–1 Фракции pIgG, разделенные хроматографией на ИНсефарозе* IgGнанес 2 156,0 ± 40,0** IgGсол 8 44,0 ± 9,0 2,6 ± 0,5 IgGкисл 23 14,0 ± 3,0 2,9 ± 0,6 0,3 ± 0,1 Фракции pIgM, разделенные хроматографией на ИНсефарозе* IgMнанес 2 130,0 ± 30,0 2,0 ± 0,4 IgMсол 10 43,0 ± 8,0 6,4 ± 1,0 IgMкисл 24 12,8 ± 2,5 5,4 ± 1,0 * IgG (IgM)нанес, IgG (IgM)сол и IgG (IgM)кисл – фракции Ig, элюированные при нанесении, градиентом концентрации соли и кислым буфером, соответственно. ** Среднее трех независимых определений. Таблица 2. Ингибирование протеолитической активности индивидуальных препаратов IgG и IgM из крови различных ВИЧинфицированных пациентов специфическими ингибиторами канонических протеаз различных типов Ингибирование, %* Препарат AEBSF Лейпептин Пепстатин A Йодацетамид 100 мM ЭДТА Суммарный эффект*** 54 ± 5 0 0 10 ± 4 0 64 IgG2 0 0 48 ± 5 75 ± 7 94 ± 9 217 IgG3 45 ± 5 76 ± 8 34 ± 4 93 ± 9 0 248 IgM1 0 0 0 85 ± 6 0 85 IgM2 0 7±2 0 56 ± 5 98 ± 8 161 IgM3 0 70 ± 6 56 ± 6 71 ± 8 97 ± 8 294 IgM4 47 ± 5 0 89 ± 9 90 ± 10 65 ± 4 291 IgG1** * Полный гидролиз ИН в отсутствие ингибитора принят за 100%. Отклонения рассчитаны по данным трех измерений. ** Номера препаратов IgG и IgM соответствуют номерам пациентов. *** Суммарный эффект действия всех пяти специфических ингибиторов протеолитической активности. 48 «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 4 5 6 ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ 7 IgG2 IgG3 IgМ1 IgМ3 Рис. 4. Электрофоретический анализ гидролиза ИН препа ратами рIgG (а) и рIgM (б) из крови ВИЧинфицирован ных больных в присутствии специфических ингибиторов различных протеаз. ИН (0,3 мг/мл) инкубировали в отсут ствие АТ (дорожка 1); в присутствии индивидуальных пре паратов рIgG (0,1–0,2 мг/мл) или рIgM (0,05–0,1 мг/мл) без ингибиторов (дорожка 2), а также c различными инги биторами: AEBSF (дорожка 3), лейпептина (дорожка 4), пепстатина А (дорожка 5), йодацетамида (дорожка 6) и ЭДТА (дорожка 7). Эффективность гидролиза оценивали по убыли интактной ИН ным свойствам, катализировать протеолиз ИН при разных значениях рН. Принимая во внима ние эффективный гидролиз ИН при рН 3, нель зя исключить возможность того, что иммунная система человека может продуцировать IgG с протеолитической активностью, подобной кис лым желудочным протеазам. Относительную протеолитическую актив ность четырех препаратов IgM ВИЧинфициро ванных больных исследовали при физиологи ческих значениях рН от 4,6 до 10,0 (рис. 6, б). Подобно препаратам IgG, все препараты IgM демонстрировали высокую или заметную актив ность в широком диапазоне величин рН от 4,5 до 10,0 с четко выраженными пиками активнос ти при рН: 4,6, 6,8, 8,4 и 9,7 (IgM1); 5,0, 7,3, 8,0, 9,0 и 9,9 (IgM2); 4,6, 5,3, 6,8, 8,4 и 9,7 (IgM3); 5,0, 6,0, 7,3, 8,7 и 10,0 (IgM4) (рис. 6, б). Следует отметить, что как препарат IgM1, обладающий только тиоловой протеолитической актив ностью, так и препараты IgM2–IgM4, обладаю щие двумя, тремя и четырьмя типами активнос тей, продемонстрировали несколько рНопти мумов. Относительные протеолитические ак тивности и их соотношение при различных рНоптимумах были индивидуальными для каждого препарата IgM. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Как показано ранее, pIgG, sIgA и IgM, выде ленные из крови пациентов с различными АИ и вирусными заболеваниями, а также из женского молока, и гидролизующие различные пептиды и белки, являются сериноподобными протеазами, и их активность существенно уменьшается при инкубации со специфическими ингибиторами сериновых протеаз – PMSF и/или AEBSF [1–5, 8–12, 15, 16, 27]. Небольшие фракции рIgG и рIgM при рассеянном склерозе и sIgA молока кормящих матерей обладают Me2+зависимой протеазной активностью [13, 14, 16]. В настоящей работе показано, что ИНгид ролизующие IgG и IgM крови ВИЧинфициро ванных больных обладают не только серинопо добной и металлопротеазной, но также кислой и тиолоподобной активностями, соотношение которых в случае каждого больного существен но отличается (табл. 2). Интересно, что все пре параты IgG и IgM с разным соотношением че тырех указанных протеолитических активнос тей, демонстрируют индивидуальные профили зависимостей от рН реакционной среды (рис. 6). Возникает вопрос, почему иммунизация ин тегразой ВИЧинфицированных больных мо жет приводить к наработке IgG и IgMабзимов с самым разным сродством к ИН и различными типами протеолитической активности. Следует отметить, что ИН ВИЧ известна как гидрофоб ный и плохо растворимый белок. В растворе ИН ВИЧ находится в динамическом равновесии в виде мономеров, димеров, тетрамеров, а также олигомеров более высокого порядка, которые могут быть образованы благодаря специфичес 100 75 50 25 0 Диализованные АТ 3 АТ до диализа 2 Относительная активность, % 1 Mg2+ Mn2+ Cu2+ Co2+ Рис. 5. Влияние ионов различных металлов на относитель ную скорость гидролиза ИН препаратами эквимолярных смесей pIgM (белые столбцы) и IgG (серые столбцы) от пя ти ВИЧинфицированных больных после диализа этих препаратов против буфера, содержащего ЭДТА. Также по казано уменьшение активности АТ после удаления связан ных с АТ ионов металлов с помощью диализа препаратов против ЭДТА 49 а ОА, % 100 IgG1 80 60 IgG2 40 20 IgG3 0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 б ОА, % 100 IgM2 80 60 IgM4 IgM1 40 20 IgM3 0 4,8 6,0 7,2 8,4 9,6 рН Рис. 6. рНзависимость относительной ИНгидролизую щей активности (ОА) трех препаратов рIgG (а) и четырех препаратов рIgM (б). За 100% ОА принят полный переход 0,3 мг/мл ИН в более короткие продукты гидролиза за 8–10 ч инкубации в присутствии 0,03–0,1 мг/мл pIgG или IgM ким взаимодействиям и неспецифической ассо циации различных олигомерных форм ИН [52, 53]. Конформации мономерных и олигомерных форм ИН высокочувствительны к последова тельностям ДНК [53]. Неспецифические ДНК стимулируют образование каталитически неак тивных димеров и тетрамеров первого типа, в то время как в присутствии специфических ДНК образуются каталитически активные димеры и неактивные тетрамеры с более компактной структурой второго типа [53]. Каталитически активные тетрамеры ИН образуются при взаи модействии димеров первого и второго типов [53]. Известно, что иммунная система человека может продуцировать до 106 различных вариан тов АТ на один антиген. В организме человека 50 ИН может быть в свободном виде или в комп лексах со специфическими и неспецифически ми ДНК, индуцирующими образование различ ных олигомерных форм фермента. Интересно, что конформация мономеров и олигомеров ИН зависит от присутствия ионов Mg2+ и Mn2+, а также от наличия в ферменте цинкового пальца [29, 53]. Кроме того, на различных стадиях ВИЧинфекции и развития СПИДа интеграза может взаимодействовать в цитозоле и ядре с большим числом вирусных (обратная тран скриптаза, NCp7, Vpr, NLS2 , NLS1) и хозяй ских клеточных белков (HSP60, BAF, LAP, MAN, LEDGF/p75 и т.д.) [54–57], которые могут изме нять состояние антигенных детерминант и, как следствие, влиять на иммунный ответ на имму ногенные детерминанты ИН. Чрезвычайное многообразие форм ИН ВИЧ предполагает принципиальную возможность множества вариантов иммунного ответа на ан тигенные детерминанты в различных комплек сах ИН с ДНК, РНК и самыми разными белка ми. Следовательно, количество структурно раз личающихся антигенных детерминант ИН мо жет быть большим. Нельзя исключить, что это является основной причиной существования необычных ИНгидролизующих абзимов, обла дающих сериноподобной, кислой, тиоловой и металлозависимой протеолитическими актив ностями с различными каталитическими харак теристиками. Так как ранее было показано, что содержа ние специфических фракций абзимов с различ ными каталитическими активностями при АИЗ обычно не превышает 0,1–5% от общего коли чества Ig [2–5], оказалось неожиданным, что ИНсефароза связывает 15–17% общего коли чества рIgG или рIgM. В то же время известно, что ИН является гидрофобным белком, кото рый может как специфически, так и неспеци фически взаимодействовать с различными гид рофобными соединениями, включая указанные выше белки. Учитывая это, можно предполо жить, что иммобилизованная ИН не только спе цифически связывает антиИН IgG и IgM, а также неспецифически взаимодействует IgG и IgM к другим антигенам. В случае комплексов ИН с другими белками нельзя исключить нара ботку АТ против новых антигенных детерми нант, включающих как структурные элементы этих белков, так и ИН. Это может привести к повышению количества АТ, взаимодействую щих с ИН. С одной стороны, можно предположить, что пул поликлональных IgG и IgM ВИЧинфици рованных больных является «коктейлем» моле кул абзимов, каждая из которых обладает только одним из четырех типов (сериноподобной, кис лой, тиоловой и металлозависимой) протеоли тических активностей. Но суммарный эффект двух, трех и четырех ингибиторов на протеазную активность различных типов не всегда меньше «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 или равен 100%. Только для препаратов IgG1 и IgM1 эта сумма меньше или близка к 100% (64–85%), в то время как для других пяти препа ратов АТ, протеолитическая активность которых подавлялась специфическими ингибиторами сериновых, кислых, тиоловых и металлозависи мых протеаз, это значение изменяется от 161 до 294% (табл. 2). То есть, можно предположить, что иммунная система ВИЧинфицированных пациентов продуцирует антиИН АТ с комби нированной структурой активных центров, ко торые включают аминокислотные остатки, ха рактерные для активных центров различных про теаз. Например, пул IgG2, IgG3, IgM2–IgM4, для которых ингибирование достигает 161–294%, может содержать молекулы АТ с химерной структурой активного центра, содержащего эле менты тиоловых и металлопротеаз, а также до полнительно могут быть включены структурные элементы кислых и сериновых протеаз. Эти дан ные демонстрируют возможность чрезвычайной структурной разнородности IgG и IgMабзи мов, гидролизующих интегразу при ВИЧин фекции. Гидролиз ИН препаратами IgG и IgM проте кает с различными скоростями при величинах рН от 3–4 до 9–10 для каждого препарата АТ (рис. 6). Эти результаты ясно показывают, что рIgG и рIgM ВИЧинфицированных больных могут отличаться по содержанию субфракций АТ, обладающих совершенно различными фер ментативными свойствами. Известно, что аб зимзависимый гидролиз белков, ДНК и РНК изолированными легкими цепями протекает бо лее эффективно, чем интактными Ig [2–5, 58]. Однако каталитический центр рекомбинантно го вариабельного фрагмента (scFv) IgG с ДНКазной активностью из крови мышей ауто иммунной линии MRLlpr/lpr может быть рас положен в области контакта легкой и тяжелой цепей, поскольку после разделения этих цепей они обе способны гидролизовать ДНК [59]. Кроме того, изолированные тяжелая и легкая цепи pIgG из мышей линии MRLlpr/lpr гидро лизуют различные NTP, NDP, AMP и dAMP [60]. Ранее показано, что отдельные Н и Lцепь IgG и IgM при ВИЧинфекции также активны в гид ролизе ИН [37, 38]. Поэтому нельзя исключить, что активные центры с различными типами протеолитической активности, демонстрирую щие различные оптимумы рН, могут находиться как на тяжелых, так и на легкой цепях различ ных молекул IgG и IgM. Зависимость начальной скорости реакции от концентрации ИН при гидролизе, катализируе мом фракциями IgG и IgM, элюируемыми с ИНсефарозы при нанесении с помощью NaCl и кислым буфером, описывается уравнением Михаэлиса–Ментен (рис. 3). Сродство очищен ных на ИНсефарозе IgG и IgM ВИЧинфици рованных пациентов к ИН (Km = 12,8–156 мкМ, табл. 1) сравнимо с таковым (Km = 0,038–7,3 мкM) «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 для других абзимов, гидролизующих различные белки [2–5, 8–9, 16]. Катализ, осуществляемый искусственными абзимами против аналогов переходного состоя ния, обычно характеризуется относительно низ кими скоростями реакции: величины kcat в 102–106 раз ниже по сравнению с канонически ми ферментами [1]. Известно, что величины kcat для природных абзимов при АИЗ варьируют в пределах 0,0001–40 мин–1 [1–5, 16, 17, 35, 42, 61]. Кажущиеся величины kcat (0,3–6,4 мин–1) для IgG и IgM ВИЧинфицированных пациен тов, очищенных на ИНсефарозе, в реакции гидролиза ИН (табл. 1) сопоставимы с таковыми для известных абзимов. Даже частичная очистка IgG и IgM на ИН сефарозе ведет к значительному увеличению ве личин kcat в реакции гидролиза ИН. Поскольку величины kcat были рассчитаны с учетом общей концентрации очищенных IgG и IgM, а аффин ная хроматография на ИНсефарозе не позволя ет отделить каталитически активные от неак тивных антиИН АТ и некоторых примесных Ig, удельная активность индивидуальных монокло нальных субфракций в пуле IgG и IgM может быть существенно выше по сравнению с не фракционированными или частично фракцио нированными АТ. Таким образом, ИНгидролизующие IgG и IgM, выделенные из крови ВИЧинфицирован ных пациентов, являются чрезвычайно гетеро генными по сродству к ИН, демонстрируют раз личные величины Km и kcat и могут гидролизо вать субстрат в широком диапазоне значений рН, от 3,0 до 10,0. Кроме того, в отличие от дру гих абзимов с протеолитической активностью, они могут обладать сериноподобной, кислой, тиоловой и металлозависимой протеолитичес кой активностями. Иммунный ответ на компоненты вируса яв ляется важным фактором, обеспечивающим за медление развития ВИЧинфекции до стадии СПИДа [62]. Следовательно, ОТ и ИНгидро лизующие IgG и IgM могут кооперативно защи щать ВИЧинфицированных от развития СПИДа. Поскольку каждый ВИЧинфицированный боль ной характеризуется собственным специфичес ким набором абзимов, нельзя исключать, что за щитные функции этих абзимов могут быть ин дивидуальными. Работа выполнена при финансовой поддержке грантом Аналитической ведомственной целевой программы «Развитие научного потенциала высшей школы» (2.1.1/5580), программами фун даментальных исследований Президиума РАН «Молекулярная и клеточная биология» (6.7) и «Фундаментальные науки – медицине» (5.13), а также РФФИ (гранты 090400804, 100400281) и интеграционным грантом Сибирского отделе ния РАН (98). 51 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 52 Catalytic antibodies (2005) (Keinan, E., ed.) WileyVCH Verlag GmbH and Co. KgaA, pp. 1–586. Nevinsky, G.A., and Buneva, V.N. (2002) J. Immunol. Methods, 269, 235–249. Nevinsky, G.A., Favorova, O.O., and Buneva, V.N. (2002) in Proteinprotein interactions. A molecular cloning manual (Golemis, E., ed.), Cold Spring Harbor Lab. Press, N.Y., pp. 523–534. Nevinsky, G.A., and Buneva, V.N. (2003) J. Cell Mol. Med., 7, 265–276. Nevinsky, G.A., and Buneva, V.N. (2005) in Catalytic antibodies (Keinan, E., ed.), WileyVCH Verlag GmbH and Co. KgaA, pp. 503–567. Shuster, A.M., Gololobov, G.V., Kvashuk, O.A., Bogomolova, I.V., Smirnov, I.V., and Gabibov, A.G. (1992) Science, 256, 665–667. Savel’ev, A.N., Eneyskaya, E.V., Shabalin, K.A., Filatov, M.V., and Neustroev, K.N. (1999) Protein Peptide Lett., 6, 179–184. Paul, S., Volle, D.J., Beach, C.M., Johnson, D.R., Powell, M.J., and Massey, R.J. (1989) Science, 244, 1158–1162. Kalaga, R., Li, L., O’Dell, J.R., and Paul, S. (1995) J. Immunol., 155, 2695–2702. Thiagarajan, P., Dannenbring, R., Matsuura, K., Tramontano, A., Gololobov, G., and Paul, S. (2000) Biochemistry, 39, 6459–6465. LacroixDesmazes, S., Moreau, A., Sooryanarayana, K., Bonnemain, C., Stieltjes, N., Pashov, A., Sultan, Y., Hoebeke, J., Kazatchkine, M.D., and Kaveri, S.V. (1999) Nat. Med., 5, 1044–1047. Polosukhina, D.I., Kanyshkova, T.G., Doronin, B.M., Tyshkevich, O.B., Buneva, V.N., Boiko, A.N., Gusev, E.I., Favorova, O.O., and Nevinsky, G.A. (2004) J. Cell. Mol. Med., 8, 359–368. Polosukhina, D.I., Buneva, V.N., Doronin, B.M., Tyshkevich, O.B., Boiko, A.N., Gusev, E.I., Favorova, O.O., and Nevinsky, G.A. (2006) Immunol. Lett., 103, 75–81. Polosukhina, D.I., Buneva, V.N., Doronin, B.M., Tyshkevich, O.B., Boiko, A.N., Gusev, E.I., Favorova, O.O., and Nevinsky, G.A. (2005) Med. Sci. Monit., 11, BR266–BR272. Ponomarenko, N.A., Durova, O.M., Vorobiev, I.I., Belogurov, A.A., Kurkova, I.N. et al. (2006) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103, 281–286. Odintsova E.S., Buneva V.N., and Nevinsky G.A. (2005) J. Mol. Recognit., 18, 413–421. Andrievskaya, O.A., Buneva, V.N., Naumov, V.A., and Nevinsky, G.A. (2000) Med. Sci. Monit., 6, 460–470. Savel’iev, A.N., Ivanen, D.R., Kulminskaya, A.A., Ershova, N.A., Kanyshkova, T.G., Buneva, V.N., Mogelnitskii, A.S. et al. (2003) Immunol. Lett., 86, 291–297. Paul, S., Karle, S., Planque, S., Taguchi, H., Salas, M., Nishiyama, Y. et al. (2004) J. Biol. Chem., 279, 39611–39619. Taguchi, H., Planque, S., Nishiyama, Y., Symersky, J., Boivin, S., Szabo, P. et al. (2008) J. Biol. Chem., 283, 4714–4722. Izadyar, L.A., Friboulet, M.H., Remy, A., Roseto, A., and Thomas, D. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90, 8876–8880. Kolesnikov, A.V., Kozyr, A.V., Alexandrova, E.S., Koralewski, F., Demin, A.V., Titov, M.I. et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97, 13526–13531. Paul, S. (1998) Appl. Biochem. Biotechnol., 75, 13–23. Kozyr, A.V., Kolesnikov, A.V., Aleksandrova, E.S., Sashchenko, L.P., Gnuchev, N.V., Favorov, P.V. et al. (1998) Appl. Biochem. Biotechnol., 75, 45–61. Sinohara, H., and Matsuura, K. (2000) Appl. Biochem. Biotechnol., 83, 85–94. Nevinsky, G.A., Breusov, A.A., Baranovskii, A.G., Prints, A.V., Kanyshkova, T.G., Galvita, A.V. et al. (2001) Med. Sci. Monit., 7, 201–211. Li, L., Paul, S., Tyutyulkova, S., Kazatchkine, M.D., and Kaveri, S. (1995) J. Immunol., 154, 3328–3332. LacroixDesmazes, S., Bayry, J., Kaveri, S.V., Hayon Sonsino, D., Thorenoor, N., Charpentier, J. et al. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102, 4109–4113. Katz, A.R., and Skalka, A.M. (1994) Ann. Rev. Biochem., 63, 133–173. Skalka, A.M., and Goff, S.P., eds. (1993) in Reverse transcrip tase. Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y. Litvak, S. (1996) in Molecular Biology Intelligency Unit Series (Landes, R., ed., Austin, Texas), Chapman & Hall, New York/Springer Verlag, Heidelberg, pp. 1–206. 32. 33. 34. 35. 36. 37. 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. 50. 51. 52. 53. 54. 55. 56. 57. 58. 59. 60. 61. 62. Arts, E.J., and Wainberg, M.A. (1996) Adv. Virus Res. 46, 97–163. AsanteAppiah, E., and Skalka, A.M. (1999) Adv. Virus Res., 52, 351–369. ZandmanGoddard, G., and Shoenfeld, Y. (2002) Autoimmun. Rev., 1, 329–337. Одинцова Е.С., Харитонова М.А., Барановский А.Г., Сизякина Л.П., Бунева В.Н., Невинский Г.А. (2006) Молекулярная биология, 40, 857–864. Одинцова Е.С., Харитонова М.А., Барановский А.Г., Сизякина Л.П., Бунева В.Н., Невинский Г.А. (2006) Биохимия, 71, 320–332. Baranova, S.V., Buneva, V.N., Kharitonova, M.A., Sizyakina, L.P., Calmels, C., Andreola, M.L. et al. (2009) Biochimie, 91, 1081–1086. Baranova, S.V., Odintsova, E.S., Buneva, V.N., Kharitonova, M.A., Sizyakina, L.P., Calmels, C. et al. (2010) Int. Immunol., 22, 671–680. Nishi, Y. (2002) J. Immunol. Methods, 269, 213–233. Tawfik, D.S., Chap, R., Green, B.S., Sela, M., and Eshhar, Z. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 2145–2149. Baranovskii, A.G., Ershova, N.A., Buneva, V.N., Kanyshkova, T.G., Mogelnitskii, A.S., Doronin, B.M., Boiko, A.N. et al. (2001) Immunol. Lett., 76, 163–167. Andrievskaya, O.A., Buneva, V.N., Baranovskii, A.G., Gal’vita, A.V., Benzo, E.S., Naumov, V.A., and Nevinsky, G.A. (2002) Immunol. Lett., 81, 191–198. Kuznetsova, I., Orlovskaya, I.A., Buneva, V.N., and Nevinsky, G.A. (2007) Biochim. Biophys. Acta., 1774, 884–896. Parkhomenko, T.A., Legostaeva, G.A., Doronin, B.M., Buneva, V.N., and Nevinsky, G.A. (2010) J. Mol. Recognit., 23, 486–494. Legostaeva, G.A., Polosukhina, D.I., Bezuglova, A.M., Doronin, B.M., Buneva, V.N., and Nevinsky, G.A. (2010) J. Cell Mol. Med., 14, 699–709. Caumont, A., Jamieson, G., de Soultrait, V., Parissi, V., Fournier, M., Zakharova, O.D., Bayandin, R. et al. (1999) FEBS Lett., 455, 154–158. Fersht, A. (1985) Enzyme Structure and Mechanism, W.H. Freeman, Co, N.Y. Balint, J.R., Ikeda, Jr.Y. (1981) Immun. Commun., 10, 533–540. Hakoda, M., Hayashimoto, S., Yamanaka, H., Terai, C., Kamatani, N., and Kashiwazaki, S. (1994) Clin. Immunol. Immunopathol., 72, 394–401. Horl, W.H., Wanner, C., Schollmer, P.J. (1987) Parenter Enteral Nutr., 11, 98S–103S. Rao, M.B., Tanksale, A.M., Ghatge, M.S., and Deshhange V.V. (1998) Microbiol. Mol. Biol. Rev., 62, 597–635. Deprez, E., Tauc, P., Leh, H., Mouscadet, J.F., Auclair, C., and Brochon, J.C. (2000) Biochemistry, 39, 9275–9284. Baranova, S., Tuzikov, F.V., Zakharova, O.D., Tuzikova, N.A., Calmels, C., Litvak, S. et al. (2007) Nucleic Acids Res., 35, 975–987. Van Maele, B., Busschots, K., Vandekerckhove, L., Christ, F., and Debyser, Z. (2006) Trends Biochem. Sci., 31, 98–105. Engelman, A., and Cherepanov, P. (2008) PLoS Pathog., 4, e1000046. Thomas, J.A., and Gorelick, R.J. (2008) Virus Res., 134, 39–63. Piller, S.C., Caly, L., and Jans, D.A. (2003) Curr. Drug Targets, 4, 409–429. Mei, S., Mody, B., Eklund, S.H., and Paul, S. (1991) J. Biol. Chem., 266, 15571–15574. Kim, J.S., Lee, S.Y., Lee, W.R., Sohn, J.N., Chung, Y.C., Shim, H.K., Lee, S.C. et al. (2006) J. Biol. Chem., 281, 15287–15295. Andryushkova, A.A., Kuznetsova, I.A., Orlovskaya, I.A., Buneva, V.N., and Nevinsky, G.A. (2009) Int. Immunol., 21, 935–945. Gololobov, G.V., Chernova, E.A., Schourov, D.V., Smirnov, I.V., Kudelina, I.A., and Gabibov, A.G. (1995) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 92, 254–257. Fauci, A.S., Braunwald, E., Kasper, D.L., Hauser, S.L., Longo, D.L., Jameson, J.L., and Loscalzo, J. (2008) Harrison’s Principles of Internal Medicine, McGrawHill Professional. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 В помощь психологу Шон Меган Берн* ГЕНДЕРНАЯ ПСИХОЛОГИЯ Гендерный подход в социальной психологии делает акцент на изучении именно социальных (а не био) логических) аспектов пола и ролевой дифференциации по половому признаку, имеющей место в различ) ных социокультурных общественных системах. В настоящее время гендерные исследования достаточно широко проводятся во всем мире, в том числе (с девяностых годов) и в России. В определенном смысле внимание к вопросам гендерной социали) зации является порождением интенсивно распространяющихся во всем мире феминистских идей. Ре) зультаты исследований в области гендерной социализации с очевидностью приводят к выводу, что осо) бенности мужской и женской поло)ролевой идентификации специфически отражаются на положении человека в обществе, его личной и профессиональной судьбе. В этом смысле они очень важны в отраже) нии процессов, происходящих в современном мире, основным направлением развития которого являет) ся все большая гуманизация и повышение актуальности духовного становления личности. Шон Меган Берн пытается найти путь, который поможет человеку избавиться от тех ограниче) ний, которые традиционный стереотип мышления накладывает на поведение и психологию мужчины и женщины и которые представляют собой, по сути, лишь условную принадлежность к тому или иному полу. Свобода от подобных предрассудков даст человеку возможность обрести душевное и физическое здоровье и способность наслаждаться всей полнотой жизни. Гендер (Gender) – в психологии социально биологическая характеристика, с помощью ко торой люди дают определение понятиям «муж чина» и «женщина». Поскольку пол (sex) явля ется биологической категорией, социальные психологи часто ссылаются на те гендерные раз личия, которые обоснованы биологически, как на «половые». Изучение психологии мужчины и женщины и их отличий друг от друга имеет непосредствен ное отношение не только к человеку как таково му, но также ко всему обществу в целом. Сколько должна зарабатывать женщина и сколько – мужчина? Кто должен нянчить детей, а кто – продвигаться по служебной лестнице? Как следует разделить домашние обязанности? И не является ли постановка подобных вопро сов свидетельством неразрешимости данных проблем прежде всего для тех людей, которые ими обеспокоены? Вопросы, связанные с особенностями пола человека и его психологическими различиями, в последнее время входят в число наиболее актив но обсуждаемых в обществе. Ведь согласитесь, роль мужчины и женщины в общественной сре де сегодня претерпевает значительные измене ния. Но насколько глобальными должны быть эти перемены? Данная проблема волнует умы многих совре менных социальных психологов, которые пред видят переоценку «гендерных» ценностей. Дис путы, споры, полемика разгораются среди уче ных в самых разных направлениях гендерной психологии. Насколько значимы, закономерны и оправ данны различия мнений, суждений, действий «мужских» и «женских» групп на социально психологическом уровне? Являются ли эти раз личия в большинстве своем следствием фунда ментальной биологической разницы между * Шон Меган Берн (Shawn Meghan Burn) – aдъюнктпрофессор психологии Калифорнийского политехнического инсти тута, где она преподает социальную психологию, психологию окружающей среды, исследовательскую методологию и групповую динамику. Она является специалистом в сфере прикладной социальной психологии, занимаясь вопросами со циальнопсихологических принципов разрешения социальных проблем, частных проблем окружающей среды, межгруп повых конфликтов (http://www.klex.ru/12b). «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 53 мужчиной и женщиной или же они обусловлены в большей степени культурой, господствующей в обществе, определяющей его взгляды и дикту ющей соответственно свои законы и правила? Авторы многочисленных популярных изда ний преподносят нам свои взгляды на проблему различий психологии мужчины и женщины, од нако подавляющее большинство этих книг бази руется в основном только на личных впечатле ниях автора и ни на чем более. Данный материал опирается на тщательный анализ многочислен ных научных исследований. Более того, его мож но рассматривать как путеводитель по сложной и запутанной «местности» многочисленных ген дерных экспериментов, гипотез и теорий. Социальная психология гендера. Социальная психология – это наука, изучающая, как обще ство влияет на мысли, чувства и поведение от дельного человека. А ее подраздел – социальная психология гендера – занимается исследовани ем социальных норм, обусловливающих то, как реагируют на половые различия отдельный че ловек, группа или целое культурное сообщество. Пожалуй, ни в одной области социальной пси хологии не найдется столь ярких примеров па рализующей силы конформности, невозмож ности отойти от навязанных обществом ролей и присущих человеческому сознанию принципов обработки информации. Социальная психология гендера – это широ чайшее поле для изучения установок, предрас судков, дискриминации, социального восприя тия и самовосприятия, самоуважения, возник новения социальных ролей и норм. Сегодня ситуация сложилась так, что прак тически любое социальнопсихологическое ис следование гендера очень политизировано, роль науки скорее состоит здесь не в изучении мира, а в продвижении принципа равноправия полов. Впрочем, это закономерно, ведь социальная психология гендера во многом совпадает с целя ми феминистского движения, хотя последнее занимается скорее политическим, экономичес ким и социальным равноправием мужчин и женщин (Hyde, 1991). Лотт отметил, что социальная психология в любом случае пересекается с гендерными иссле дованиями, поскольку «изучать условия, кото рые формируют и поддерживают социальное поведение, означает изучать то, как культура выстраивает гендер» (Lott, 1991, р. 506). Однако, изучая стереотипы, предрассудки и дискриминацию, социальная психология вплоть до конца 60–70х годов практически иг норировала гендерные отношения и даже не рассматривала женщин как дискриминируемую социальную группу. Гендерные исследования сдвинулись с мерт вой точки лишь когда в науку пришло новое по коление – целая плеяда вдохновленных феми нистским движением женщин, которые работа ли в научных программах по социальной психо 54 логии для выпускников вузов. Они на собствен ном опыте прочувствовали, что значит нахо диться на правах меньшинства: даже просто по лучить возможность участия в этих программах и то стоило огромного труда – ведь они не были мужчинами. Есть несколько подходов к описанию соци альной психологии гендера. Здесь, чтобы соз дать связную социальнопсихологическую кар тину гендера, я использовала концепции как со циальной психологии, так и других областей на уки, например психологии развития. Проблемы однообразия. До 1970х годов большинство экспериментов, проводимых со циальными психологами, были объединены тем, что в роли испытуемых выступали только студенты старших курсов, белые мужчины. Ко нечно, они численно преобладали в колледжах и соответственно были более доступны для иссле дования. Кроме того, изучать поведение белых мужчин было важно, поскольку именно из них формировалась общественная элита. Белые мужчины составляли в то время и большинство социальных психологов, и возможно, те просто подбирали для исследований людей, с которы ми наиболее комфортно себя чувствовали, та ких же, как они сами. В экспериментальном методе, который ис пользовали социальные психологи, чрезвычай но важную роль играл контроль: все факторы, кроме интересующего в данном исследовании (независимой переменной), должны были иметь постоянную величину. Когда группы, отличавшиеся друг от друга только по независимой переменной, обнаружи вали различие в какомлибо типе социального поведения (зависимая переменная), экспери ментатор делал вывод, что это следствие изме нения независимой переменной. Гендер и этни ческая принадлежность рассматривались как побочные или «зашумляющие» переменные. Чтобы их влияние не искажало результаты, во всех экспериментальных группах задействованы только белые мужчины (McHugh, Koeske & Frieze, 1986). Сегодня контроль такого типа все еще применяется достаточно широко, но в каче стве испытуемых берут и мужчин, и женщин, а гендер обычно анализируют как дополнитель ную независимую переменную. К сожалению, основную массу испытуемых продолжают составлять студенты и учащиеся колледжей, которые мало отличаются друг от друга по возрасту, культуре, социальному стату су, этнической принадлежности. Это ограничение области исследований ос тается нерешенной проблемой для социальной психологии, и в частности, для социальной пси хологии гендера. Несмотря на то, что в последние несколько лет психологами был опубликован целый ряд работ, посвященных пересечению культур, ни одна из них, насколько я помню, не содержит «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 раздела, посвященного кросскультурной ген дерной психологии. Критические размышления о гендере. Данные социальной психологии всегда более надежны, чем обывательские представления о человечес ком обществе, которые основаны на одном лишь здравом смысле и нередко искажены на шими ожиданиями и существующими убежде ниями. Утверждения, которые вы найдете здесь, основаны на результатах многочисленных ис следований человеческого поведения, а подав ляющее большинство фактического материала ранее опубликовано в специальной литературе. Опыт показывает, что мы склонны непра вильно интерпретировать статистические дан ные (Nisbett & Ross, 1980). Надо помнить: не смотря на то, что у большинства «правил», каса ющихся человеческого поведения, есть исклю чения, в целом эти правила остаются верными. Когда психологи говорят, что, по результатам исследования, женщины делают почти всю ра боту по дому, даже если заняты на службе пол ный рабочий день, надо отдавать себе отчет, что есть исключения. Но если вы даже знаете что то, противоречащее выводу, сделанному в ис следовании, это еще не означает, что в целом вы вод неверен. Важно также понимать, что когда психологи говорят о значимо различающихся группах, то для определения этого они исполь зуют статистические методы, а не просто прихо дят к такому выводу, внимательно рассмотрев каждую группу. Десять лет назад, когда мое знакомство с психологией гендера только начиналось, я не слишком много размышляла об этих вопросах. С тех пор я изучила сотни отчетов о гендер ных исследованиях. Теперь, на основе всего это го, я убеждена, что гендерные различия созда ются в рамках социума, традиционные гендер ные роли ограничивают и мужчин, и женщин, а изза присущих нам стратегий обработки ин формации мы воспринимаем гендерные разли чия куда более обширными, чем они есть на са мом деле. Но остерегайтесь верить мне на слово, как, впрочем, и немедленно отвергать мои сло ва, если вы считаете, что я не права. Перед тем как отбросить мои аргументы, серьезно обду майте собственную позицию. Попробуйте представить ваши возражения в виде четких ар гументов, а лучше всего – найдите хорошее экс периментальное подтверждение своего мнения. Пол versus гендер. При чтении материала, вы конечно заметите, что я постоянно использую слово «гендер» вместо слова «пол». Психологи предпочитают употреблять термин «гендер», подчеркивая тем самым, что многие различия между мужчинами и женщинами создаются культурой, тогда как слово «пол» подразумевает, что все различия являются прямым следствием биологического пола (Gentile, 1993; Unger & Crawford, 1993). Кроме того, слово «гендер» поз воляет в некоторых случаях добиться большей «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 ясности; однако бывают случаи, когда более подходящим оказывается слово «пол». До (Deaux, 1985, 1993) указывала, что слово «пол» следует использовать для описания демо графических категорий (например, в опросном листе приемлем пункт: «Ваш пол?»). Однако когда делаются умозаключения о природе муже ственности или женственности, она рекоменду ет применять слово «гендер». Унгер (Unger, 1988) отметила, что определе ние пола обычно включает в себя черты, непо средственно обусловленные биологическим по лом, тогда как гендер подразумевает те аспекты мужского и женского, причины возникновения которых еще не известны. Проблема в том, го ворит она, что причинноследственная связь не всегда очевидна и может быть вызвана как био логическими, так и социальными факторами. Вопрос терминологии еще не разрешен учены ми, поэтому у авторов принято с самого начала определять свой выбор. Здесь я следую рекомен дациям До и использую понятие «пол» только как демографическую категорию, основанную на биологическом поле. В остальных случаях я применяла термин «гендер», отражающий соци ально обусловленную природу мужского и женского. ГЕНДЕРНЫЕ РАЗЛИЧИЯ И СОЦИАЛИЗАЦИЯ Почему женщины рождены ходить по магази& нам, а в мужчинах биологически заложена вера в фею из прачечной? Юмористические эстрадные монологи часто строятся на различиях между мужчинами и женщинами. Например, Элайн Бузлер однажды сказала: «Я знаю, как можно поднять женщин в атаку. Просто сообщите им, что парни на той стороне говорят, будто они в своей униформе выглядят толстыми». Другой юморист, Дэйв Барри, заметил: «Современный мужчина знает, что должен быть для женщины чутким и заботливым партнером, поэтому ради кально меняет стиль жизни. Например, не забы вает вынимать из карманов грязные носовые платки, перед тем как оставить свои брюки на полу – для феи из прачечной» (Barry, 1991). Ес ли мы задумаем поменять пол действующих лиц в этих шутках, они вообще потеряют смысл: шутки работают, потому что отражают обще принятые в нашей культуре представления о различиях между мужчинами и женщинами. Большинство людей считают, что гендерные различия в поведении и социальных ролях выз ваны биологическими отличиями между полами. Для среднего человека гендерные различия представляются результатом работы природных сил, а не воспитания. Социальные психологи до пускают существование ряда биологических от личий между мужчинами и женщинами, но уве рены в том, что ими нельзя объяснять гендерные 55 различия, и в том, что биологические отличия полов довольно слабо влияют на поведение. Возьмем для начала моего сына Кена. У него короткая челка, а сзади – длинный «хвост», ко торый достает мальчику до середины спины. По поводу прически Кен непреклонен и порой го ворит: «Без моего хвоста я бы на себя не был по хож». Между тем хвост Кена создал ему целый букет социальных проблем. Все время, пока он ходил в детский сад, потом в первый и второй класс (во время написания этих строк он уже во втором), Кен время от времени возвращался до мой расстроенный и сообщал: «Тотто и тотто говорит, что я похож на девчонку». Вдобавок Кен играет с девчонкамисорванцами и многие мальчики критикуют его за то, что он «слишком хорошо относится к девчонкам». Из того, как эти вещи говорились, ему стало ясно, что и его прическа, и поведение в отношении девочек неприемлемы для большинства других детей. Такого социального неодобрения часто бывает достаточно, чтобы заставить ребенка изменить свое поведение так, чтобы оно удовлетворяло социальным ожиданиям для его пола. Когда Кен в первый раз столкнулся с этим в детском саду, он спросил меня, почему мальчи ки и девочки должны носить разную одежду и играть в разные игры. Представьте себе, что Кен спрашивает об этом вас. Возможно, вы ответите: «Ну, так уж заведено, и если ты не хочешь, что бы над тобой смеялись или считали тебя стран ным, то, наверное, придется делать как все». Другими словами, вы сообщите Кену, что действительно для женщин и мужчин существу ют разные нормы и, чтобы получить одобрение общества, человеку лучше им следовать. Социальные нормы и гендерные различия. Со циальные нормы – это основные правила, которые определяют поведение человека в обществе. По мнению социальных психологов, объяснение многих гендерных различий следует искать не в гормонах и хромосомах, а в социальных нормах, приписывающих нам различные типы поведе ния, аттитюды (от англ. attitude – отношение к чемулибо) и интересы в соответствии с биологи ческим полом. Наборы норм, содержащие обоб щенную информацию о качествах, свойственных каждому из полов, называются половыми или ген дерными ролями. Часть этих социальных норм внедряется в сознание через телевидение и попу лярную литературу, ряд других мы получаем не посредственно, например испытывая неодобре ние со стороны общества, когда отклоняемся от ожидаемого гендерноролевого поведения. Представление о том, что значительная часть нашего поведения напрямую зависит от соци альных норм и социального контекста, давно принято наукой. Я даже думаю, что это величай шее достижение социальной психологии. Игли (Eagly, 1987) выдвинула предположе ние, что гендерные стереотипы, в сущности, яв ляются социальными нормами. Это означает, 56 что у всех нас есть представления о том, что муж чинам и женщинам свойственны определенные наборы конкретных качеств и моделей поведе ния, что подавляющее большинство людей при держивается этой же точки зрения и что обычно мы отдаем себе отчет, какое именно поведение считается правильным для представителей того или иного пола. Социальные психологи считают, что две основные причины, изза которых мы стараемся соответствовать гендерным ожидани ям, – это нормативное и информационное давле ние (эти термины ввели Дойч и Жерар в 1955 г.). Роль нормативного давления. Термин «норма тивное давление» описывает механизм того, как человек вынужден подстраиваться под общест венные или групповые ожидания (социальные нормы), чтобы общество его не отвергло. Нор мативное давление очень важно в нашей при верженности гендерным ролям. Ряд исследований показали, что несоответ ствующее гендерной роли поведение особенно сильно вредит популярности среди мальчиков (Berndt & Heller, 1986; Huston, 1983; Martin, 1990) и что родители негативно реагируют на игры сво их детей, характерные для противоположного по ла (Fagot, 1978; Langlois & Downs, 1980). К сожалению, роль нормативного давления в желании соответствовать гендерным ролям пока мало изучена у взрослых людей. В одном исследовании (O’Leary & Donoghue, 1978) было обнаружено, что учащиеся колледжа находят допустимым, когда человек ведет себя как лицо противоположного пола, но результаты двух других исследований показали, что несоответ ствующее гендерным ролям поведение приво дило к снижению популярности (Berndt & Heller, 1986; Tilby & Kalin, 1980). Размышляя о роли нормативного давления в стремлении людей соответствовать гендерным ролям, я неизменно вспоминаю своего знако мого по имени Клифф. Учась в колледже, я под рабатывала официанткой, и мы с Клиффом ока зались в одной смене. В то время он с головой погрузился в изучение гендерных ролей и решил в качестве эксперимента нарушить однудве гендерные нормы. Начал пользоваться розовым лаком для ногтей и губной помадой, а впослед ствии иногда обслуживал клиентов, надев юбку. Мы отслеживали, как отражался его внешний вид на чаевых. Как только Клифф нарушал ген дерные нормы в отношении одежды, то тут же получал в наказание меньше чаевых. Порой да же вмешивалась администрация, которая требо вала, чтобы он носил брюки и использовал меньше косметики. Верите ли вы, что за отклонение от гендер ной роли вам грозят социальные наказания? Случались ли у вас трудности при попытке нару шить свою гендерную роль? Многие женщины опасаются, что их могут посчитать слишком аг рессивными (и назвать «стервой»), а мужчины боятся, что если они будут слишком вниматель «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 ны к своей партнерше, то друзья начнут считать их «слюнтяями». Вспомните, сколько существу ет пренебрежительных слов, которые использу ются применительно к одному из гендеров и от ражают разницу в нормах для мужчин и женщин. Наказание за отказ следовать гендерным ро лям может быть жестоким. Аятолла Хомейни, правитель Ирана с 1979 до середины 1980х годов, отменил все законы, дающие женщинам хоть какието права, и приговорил к смертной казни в общей сложности 20 тысяч женщин, которые не соблюдали четкие правила, регламентирую щие их одежду и поведение (French, 1992). В рамках ультраортодоксального иудаизма (кото рый не исповедуют большинство евреев) с жен щинами, которые отказывают в сексе своим мужьям или пренебрегают исполнением работы по дому, можно развестись без их согласия и ли шить всех прав на детей. Хасидские мужчины напали на группу паломниц во главе с женщи нойраввином, несущей Тору, которые хотели совершить поклонение перед Стеной Плача в Иерусалиме, – хасиды полагают, что женщинам не дозволено надевать шали, предназначенные для религиозных церемоний, и даже прикасать ся к Торе. Более чем у 20 миллионов женщин во всем мире половые органы изувечены в резуль тате клитородэктомии (хирургическая опера ция, состоящая в удалении клитора и малых по ловых губ) и других операций, направленных на то, чтобы навсегда уничтожить возможность ор газма или сохранить девственность (чтобы га рантировать отсутствие добрачных сексуальных связей, малые половые губы сшиваются еще в детском возрасте, а вырезаются непосредствен но перед свадебным обрядом ). Несмотря на жуткую боль и длительные фи зиологические проблемы, сопровождающие по добные манипуляции, эта практика продолжает существовать, потому что мужчина не возьмет в жены не изувеченную девушку, а девушка, что бы выжить, должна выйти замуж (French, 1992). Если женщина хочет получить поддержку в сво ем обществе, то должна пройти этот уродующий обряд. В таких религиозных общинах на терри тории Соединенных Штатов, как РимскоКато лическая церковь и Церковь Святых Последне го Дня, женщин принуждают следовать тради ционным гендерным ролям под угрозой отлуче ния. А в некоторых протестантских общинах женщин, усомнившихся в необходимости сле пого подчинения мужчинам, навещает катего рично настроенный пастор, который разубежда ет их, показывая в Библии отрывки, подтверж дающие подчиненное положение женщины. Гомосексуальность как нарушение гендерных норм. Важность гендерных норм в современном американском обществе и последствия непод чинения им хорошо иллюстрируются присущей множеству людей реакцией на проявления го мосексуальности. Например, организаторы тра диционного парада в честь Дня св. Патрика в «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Бостоне в 1994 г. предпочли совсем отменить па рад, нежели подчиниться решению суда, по ко торому геи могли принимать в нем участие. С самого раннего возраста социум учит, что мы должны вступить в брак с представителем про тивоположного пола, иметь с ним детей и усво ить ролевые взаимоотношения особого рода, касающиеся другого гендера. Люди, которые не заводят детей, не вступают в брак, равно как и те, кто имеет романтические и/или сексуальные отношения с человеком своего гендера, часто рассматриваются как нарушители гендерных ролей и подвергаются серьезному социальному принуждению. Для многих гомосексуальность представля ется максимально возможным нарушением ген дерных норм. Кайт и До (Kite & Deaux, 1987), а также Тэйлор (Taylor, 1983) обнаружили, что сте реотипы гетеросексуалов в отношении гомосек суалов отражают «теорию сексуальной инвер сии», которая допускает, что гомосексуалы по добны гетеросексуалам противоположного пола. Однако исследования показывают, что такие взгляды далеки от реального положения дел (Peplau & Gordon, 1983; Taylor, 1983; Viss & Burn, 1992). Например, один из общепринятых стерео типов, касающихся гомосексуальных взаимоот ношений, состоит в том, что один партнер ис полняет традиционную мужскую роль, а другой – женскую. Но результаты исследований указыва ют на то, что в большинстве пар геев и лесбия нок оба партнера и зарабатывают деньги и рав ноценно распределяют между собой домашние дела (Blumstein & Schwartz, 1983; Kurdek, 1993; Peplau & Gordon, 1983). Люди с традиционными полоролевыми аттитюдами, как правило, хуже относятся к гомосексуалам (Black & Stevenson, 1984; Dew, 1985; Herek, 1984; Holtzen & Agresti, 1990; Krulevitz & Nash, 1980). Предположитель но, те, кто высоко ценит традиционные гендер ные роли, плохо относятся к гомосексуалам, от того что видят в них людей, уклоняющихся от соответствующей биологическому полу роли (Taylor, 1983). За нарушение социальных норм приходится дорого платить. Для гомосексуалов это может принимать форму физического насилия, диск риминации при приеме на работу, разрыва лич ных отношений, унизительных прозвищ и на смешек. На протяжении почти всей истории США гомосексуальное поведение было законо дательно наказуемо, и в рамках закона до сих пор нет равноправия между гомо и гетеросек суалами. Так, в решении по процессу «Бауэре против Хардвика» (1986) Верховный суд поста новил, что фундаментальное право на непри косновенность частной жизни не распространя ется на такую область частной жизни, как гомо сексуальное поведение по обоюдному согласию. Леонард (Leonard, 1991) описывает множество судебных процессов, на которых гомосексуаль ность рассматривалась как преступление. 57 Американская психиатрическая ассоциация исключила гомосексуальность из списка психи ческих расстройств лишь в 1974 г. Теперь психо логи считают, что если у гомосексуалов возни кают проблемы с душевным здоровьем, то не редко причиной этого следует считать скрытное существование, которое они вынуждены вести изза неодобрительного отношения общества (Cain, 1991). (Это не означает, что у гомосексуа лов хуже обстоят дела с душевным здоровьем, чем у остальной части населения, – результаты исследований не дают повода для подобного заключения; речь идет только об утверждении, что некоторая часть проблем, с которыми стал киваются гомосексуалы, коренится в неодобре нии общества.) Исследователи отмечают, что когда человек, осознающий себя геем, понимает, в каком конфликте он оказался с идеалами общества, то это приводит к серьезной фрустрации (Hellwege et al., 1988; Thompson, 1992). Знание о том, что гомосексуальность неприемлема, ставит такого человека перед очень тяжелым выбором: приз наваться перед людьми в своей инакости или скрывать ее? Признание может повлечь за собой стрессы, напряженность в отношениях с близ кими, разрыв с ними, потерю работы (Cain, 1991), расставание с детьми. Утаивание собственной гомосексуальности связано с неменьшими усилиями и стрессом. Обстановка секретности вызывает ощущение, что ты бесчестен, а то, что скрывается важная часть собственной идентичности, не дает воз можности налаживать с людьми доверительные личные отношения (Cain, 1991). Потенциальная опасность общественной травли – важнейшее условие того, «выйдет» ли гей к остальным людям или будет жить тайной жизнью. В нескольких исследованиях обнару жилось, что озабоченность возможным оттор жением со стороны общества – это основной фактор, побуждающий скрываться (Franke & Leary, 1991). Быть гомосексуалом в радикально ориентированном на гетеросексуальность об ществе настолько трудно, что в ответ на заявле ние, что гомосексуальность – это их собствен ный выбор, некоторые геи возражают, что они ни за что не стали бы гомосексуалами, если бы действительно имели возможность выбирать: это слишком сложно в обществе, которое их не поддерживает (Fairchild & Hayward, 1989). Отклонения от гендерной роли часто рас сматриваются людьми как доказательство гомо сексуальности. А ведь мальчики в Соединенных Штатах уже в четвертом классе используют сло ва вроде «педик» и «гомик», когда хотят оскор бить сверстников с низким статусом (Thorne & Luria, 1986). В ряде исследований (Deaux & Lewis, 1984; Storms et al., 1981) выяснилось, что люди склонны с большей вероятностью воспри нимать тех, кто обладает чертами противопо ложного гендера, как гомосексуалов. Желание 58 избежать этого позорного ярлыка частично объ ясняет пассивное подчинение гендерным ролям. Исследователи доказали, что устойчивая ас социация между неповиновением гендерным нормам и гомосексуальностью стала серьезным препятствием на пути какихлибо перемен в от ношении общества к гендерным ролям (Phelan, 1993; Silber, 1990). Особенно негативно могут быть настроены к геям гетеросексуальные муж чины, потому что они глубже впитали традици онные роли и отклонение от мужской роли для них скорее ассоциируется с гомосексуаль ностью, чем отклонение от женской роли (Morin & Garfinkle, 1978; Whitely, 1990). Конечно, геям стоит «выходить из подполья» просто для того, чтобы уменьшить в обществе количество стереотипов, касающихся гомосек суалов (Viss & Burn, 1992). Но бесспорно, таким людям следует тщательно выбирать, признавать ся ли вообще в своей гомосексуальности и если признаваться, то кому. Наше общество все еще изобилует значимыми антигомосексуальными предрассудками, и геи очень часто испытывают на себе негативные социальные последствия отклонения от своих гендерных ролей. Роль информационного давления. Информа ционное давление вызвано тем, что, расширяя наши знания о себе и о мире, стремясь понять, какой позиции следует придерживаться в тех или иных социальных вопросах, мы в большой сте пени опираемся не на собственный опыт, а на информацию, предоставляемую окружающими (Smith, 1982). Другими словами, иногда мы под чиняемся не просто изза того, что боимся осуж дения общества, а потому, что без направляюще го воздействия других мы действительно не зна ем, что думать, чувствовать и делать. При этом мы обращаемся за подсказкой к окружающим и следуем их примеру. Мы живем в цивилизации, которая создана людьми и без них не поддается пониманию. Исходя из этого, можно сказать, что полагаться на окружающих, чтобы расши рить наши познания в социальных вопросах и о мире, в котором мы существуем, в целом способ ствует адаптации. Чалдини (Cialdini, 1993) отме тил следующую особенность: чтобы определить, что именно является правильным, мы стараемся разузнать, что считают правильным другие, а свое поведение мы считаем правильным только до тех пор, пока наблюдаем его у окружающих (он назвал это социальной проверкой). Те же самые механизмы действуют примени тельно к гендерным ролям: когда мы смотрим вокруг и видим, как мужчины и женщины дела ют разные вещи, и слышим, как окружающие нас люди и средства массовой информации под черкивают, насколько велика пропасть между мужчинами и женщинами, мы приходим к вы воду, что так и есть на самом деле, и соответству ем этим ожиданиям. Мысль о том, что гендеры должны обладать и обладают массой отличий, настолько повсеместно укрепилась в нашей «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 культуре, что неудивительно, если мы считаем ее верной. Информационное давление в сочетании с нормативным принуждением частично объяс няет силу влияния гендерных норм на наше по ведение. Аронсон (Aronson, 1992) предположил, что подчинение нормативному давлению вызвано нашим желанием нравиться окружающим, а подчинение информационному давлению – же ланием быть правыми. Конформность – экономия мысли. Человечес кой психике свойственно экономить время и си лы. Так и тенденция подчиняться социальным нормам фактически экономит мышление: все, что от нас требуется в определенной социальной ситуации, – это бездумно демонстрировать со циально ожидаемое поведение. Роберт Чалдини в своей книге «Влияние» (Robert Cialdini, 1993) увлекательно аргументирует мысль о том, как ве лика роль социальных норм в упрощении нашей жизни и сокращении объема необходимых мыс лительных операций. Подобная тенденция, от метил он, обычно работает в нашу пользу. Воз можно, в раннем возрасте мы обнаруживаем, насколько проще жить, следуя социальным нор мам, и научаемся делать это, практически не за думываясь. Часто так происходит и с гендерны ми нормами. Большинство людей принимают их бессознательно, даже не ставя под сомнение. Подчинение гендерным нормам: уступчивость, одобрение или идентификация? Хотя в подавляю щем большинстве случаев нашей реакцией бу дет почти автоматическое подчинение социаль ным нормам, бесспорно, существуют ситуации, когда мы этого не желаем. Социальные психо логи признают, что, если люди подчиняются, это совсем необязательно означает, что они со гласны с социальным договором. Иногда мы из меняем свое поведение, чтобы привести его в соответствие с социальными нормами, даже ес ли в действительности их не приемлем. Этот тип подчинения получил название уступчивость (желание избежать социального наказания и за воевать социальное одобрение), а основу его составляет нормативное давление. Когда Диана посещает свою бабушку, то сталкивается с некоторыми неудобствами. На пример, в этом доме принято, что женщины во время обеда подают мужчинам блюда, уносят их грязную посуду, занимаются уборкой. Диана не считает это правильным, но в доме своей бабуш ки делает – ведь если она откажется, то обидит родственников. За столом Диана обслуживает своего мужа, который соответственно ей подыг рывает. Обычно муж Дианы не ждет, пока жен щины обслужат его, но дома у бабушки подчи няется норме, оставаясь сидеть, вместо того что бы помочь. Этот пример иллюстрирует важный признак уступчивости: если угроза наказания за неподчинение отсутствует, то поведение стано вится другим. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Нередко бывает, что внутренне мы пол ностью соглашаемся с нормами, которым под чиняемся. Такой тип подчинения называется одобрением или интернализацией. Когда я была еще совсем ребенком, мать практически пол ностью обслуживала моего отца и выполняла все его приказы, говоря, что так и должно быть, по тому что «мужчины главнее женщин». При этом она не просто внешне подчинялась этой норме, но и внутренне принимала ее. Часто именно влиянию информации мы обязаны тем, что при нимаем социальные нормы и модели поведения, не поддающиеся трансформации изза того, что человек в них безоговорочно верит. Однако ког да ситуация социального контекста меняется (например, если женщина начинает зарабаты вать деньги), то человек тоже может измениться. Моя мать тоже изменилась и с тех пор больше не верит, что «мужчины главнее женщин» и что женщины должны делать всю работу по дому. Третий тип подчинения, называемый иден тификацией, имеет место, когда мы повторяем действия ролевых моделей просто потому, что хотим быть похожими на них. В качестве приме ра можно привести мальчика, который восхи щается своим традиционно мужественным от цом и постепенно впитывает большую часть его взглядов. Одна из моих студенток описала, как в детстве идентифицировалась с героиней телеви зионного сериала «Маленький дом в прерии», которую звали Мэри: «До того как я начала смотреть «Маленький дом в прерии», меня, без сомнения, можно бы ло назвать сорванцом. Положение дел измени лось, как только я начала смотреть «Маленький дом». Я стала все менять, лишь бы быть похожей на Мэри. Я никогда не видела Мэри в шортах или штанах, она всегда носила чистое платье. Тогда я тоже начала носить платья и стремилась быть аккуратной, чтобы не запачкаться. Мэри старательно училась в школе, учитель любил ее, и, глядя на нее, я тоже стала усердно заниматься. Я с большей заинтересованностью начала относиться к работе по дому. Я видела, как Мэри помогает матери, и под влиянием Мэ ри тоже начала готовить и накрывать на стол, да же когда меня об этом не просили. Я помогала маме сортировать белье и взяла за привычку зап равлять постель, поскольку заметила, что у Мэри постель всегда была аккуратно заправлена». Как отметил Аронсон (Aronson, 1992), пред ставления, связанные с идентификацией, могут измениться, если новая идентификация сменит предыдущую (например, вы можете начать идентифицироваться с группой сверстников больше, чем с отцом). Кстати, девушка, которая в детстве настолько идентифицировалась с пер сонажем героини «Маленького дома в прерии», некоторое время спустя стала идентифициро ваться со своей матерью, деловой женщиной. Ученые еще не знают, какой из процессов чаще заставляет людей подчиняться гендерным 59 ролям: уступчивость, одобрение или идентифи кация. К сожалению, эта тема пока мало разра ботана, но, по данным нескольких исследова ний, и мужчины и женщины сильнее выражают свою приверженность гендерным стереотипам на публике, чем среди близких людей (Eagly & Crawley, 1986; Eagly et al., 1981; Eisenberg & Lennon, 1983). Это скорее указывает на уступчи вость, чем на одобрение или идентификацию. Исследование мужской роли, в котором выяс нилось, что традиционная мужественность на ходит слабое одобрение и поддержку (Burn & Laver, 1994; Thompson & Pleck, 1986), также ука зывает на важнейшую роль уступчивости в под чинении гендерной роли. Нормативное и информационное давление отнюдь не исключают друг друга. Как утвержда ют Плеки с соавт. (Pleck et al., 1993 b), именно те, кто одобряет и принимает традиционные гендерные роли (чаще в результате воздействия информационного давления), с большей веро ятностью подвергаются социальному порица нию за их нарушение (нормативному давле нию). И наоборот, со всех сторон обрушиваю щаяся на человека информация о том, как хоро шо подчиниться гендерной роли, может повлечь за собой это подчинение даже при отсутствии одобрения. Прежде всего человек хочет, чтобы общество его принимало. Люди в разной степени привержены тради ционным половым ролям. Каган (Kagan, 1964) и Колберг (Kohlberg, 1966) отметили, что некото рые люди в высшей степени соответствуют фи зиологическим нормам для соответствующего пола – полотипизированы (например, предельно женственные женщины и крайне мужественные мужчины). У них особенно сильна мотивация выдерживать все свое поведение в рамках ген дерноролевых стандартов. Они подавляют в се бе любое поведение, которое может быть расце нено окружающими как несвойственное генде ру. Фрейбл (Frable, 1989) обнаружил, что такие люди с большей готовностью воспринимали ген дерные правила, диктующие надлежащее пове дение мужчинам и женщинам в данной культуре. Разные подгруппы в структуре общества, так же как отдельные люди, могут различаться по сте пени приверженности традиционным гендер ным ролям. В некоторых религиозных общинах подчинение традиционным гендерным ролям щедро поощряется, тогда как в других предо ставляется больше свободы. Джонс и Макнамара (Jones & McNamara, 1991) обнаружили, что у искренне верующих людей (в отличие от тех, для кого религия в первую очередь представляла со бой источник комфорта) были более традицион ные ценности в отношении женщин. Личност ные отличия и разные способности не меньше влияют на приверженность к традиционным гендерным ролям. Так, математически одарен ная женщина может продолжить свое обучение в области точных наук, хотя это и не приветствует 60 ся обществом, а маленький, тонкокостный муж чина вряд ли станет заниматься таким типично мужским видом спорта, как футбол. Наконец, некоторые люди побывали в ситу ациях, когда их отклонение от гендерных ролей вызвало сильный стресс – либо изза того, что последовавшее наказание было действительно суровым, либо изза того, что оно показалось таким, потому что произошло в период лично стного дискомфорта. Люди с такими критичес кими переживаниями гендерной социализации мо гут хотеть подчиниться традиционным гендер ным ролям, поскольку негативные переживания особенно ярко запечатлелись в их памяти. (По ка это не более чем гипотеза; я не встречала ни одного исследования, которое проверяло бы ее.) Например, одна из моих студенток рассказыва ла, что ее отцу при рождении дали имя Мишель, а дядю назвали Николь. Когда они выросли, это вылилось в забавную ситуацию. По ее словам, это два самых больших мачо из всех, кого она видела в жизни (между прочим, они сменили имена на «Майкл» и «Ник»). Не исключено, что такая приверженность традиционной мужской роли частично была реакцией на насмешки, ко торым они подвергались в детстве. Некоторые из моих студенток описали, как, сделав себе ко роткую стрижку, они через некоторое время прикладывали все усилия, чтобы соответство вать женской роли. Вот рассказ одной из них: «Мне было восемь лет. В школе намечался карнавал, я одновременно и очень хотела пойти, и волновалась, а мама сказала, что отпустит ме ня, только если я сделаю прическу. Отец не по жалел денег и отвел меня к своему собственному парикмахеру сделать модную стрижку. Но когда я пришла на карнавал и встретила там маму, она заплакала и страшно накричала на отца за то, что тот «позволил парикмахеру обкорнать ре бенка». И еще четыре недели меня как минимум раз в день принимали на улице за мальчика. Именно тогда я и решила, что никогда больше не буду похожей на мальчишку, отрастила длин ные волосы и стала носить только платья. Меня потрясло, когда в выпускном классе все сошлись во мнении, что у меня «скорее всего, будет де сять детей». Дифференциальная социализация. С точки зрения социальной психологии, гендер нахо дится под сильным влиянием как культурных норм, устанавливающих, что должны делать мужчины, а что – женщины, так и социальной информации, внушающей людям, насколько велика разница между мужчинами и женщина ми. Теория нормативного и информационного давления частично объясняет, каким образом мы учимся этим нормам и что заставляет нас придерживаться их. Здесь мы обсудим гендерно ролевую социализацию, процесс, в ходе которого мы учимся тому, что социально приемлемо для мужчин и для женщин. Несмотря на то, что многие из представленных здесь идей присущи «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 скорее психологии развития, чем социальной психологии, они с полным правом заняли свое место в социальной психологии гендера. Специалисты, занимающиеся психологией развития, обозначают термином дифференциаль ная социализация процесс, в ходе которого мы учим мужчин и женщин, что есть вещи, которые свойственны одним и несвойственны другим, в зависимости от пола обучаемого. С позиций сформулированной Колбергом (Kohlberg, 1966) теории когнитивного развития гендера, вся информация, касающаяся гендер ного поведения, отражается у нас в сознании в виде гендерных схем. В них содержится все, что данный человек знает о гендере. Акцентируя на ше внимание на отдельных вещах, гендерные схемы влияют на переработку информации и, кроме того, оказывают воздействие на память, так как легче запоминается та информация, ко торая вписывается в рамки уже имеющихся представлений. Психология развития рассмат ривает гендерные схемы у детей, тогда как сфе ру интересов социальных психологов составля ют гендерные схемы и их роль в создании ген дерных стереотипов у взрослых. Зачатки дифференциальной социализации можно увидеть еще до рождения ребенка. Как вы думаете, почему будущие родители хотят знать, кто у них будет – мальчик или девочка? Почему окружающие тоже хотят быть в курсе? (Отчего беременную женщину все постоянно спрашивают, кто у нее будет и кого она хочет – мальчика или девочку?) Эти пытливые умы ин тересуются полом ребенка только потому, что в зависимости от гендера представляют себе де тей поразному. Родители хотят знать пол ре бенка, поскольку от этого будет зависеть, как они его назовут, какую одежду, игрушки и укра шения будут покупать, чем будут с ним зани маться. Исследование (Shakin et al., 1985), про веденное в пригородных универмагах, показало, что одежда 90% детей была типична для их пола по стилю или цвету. В Мексике родители прока лывают уши и вешают серьги своим маленьким дочерям, чтобы окружающие не ошибались от носительно пола ребенка. В американской куль туре наших дней для новорожденных девочек очень популярны эластичные ленты с бантами. Как вам станет ясно по ходу чтения, гендер – это чрезвычайно важная социальная перемен ная. И родителям очень не хочется, чтобы окру жающие допускали ошибку в отношении пола их детей. Дифференциальное усиление и дифференци& альное подражание. Два основных механизма, осуществляющие дифференциальную социали зацию, – это дифференциальное усиление и дифференциальное подражание (Mischel, 1970). О дифференциальном усилении мы говорим, когда приемлемое гендерноролевое поведение воз награждается, а неприемлемое – наказывается, при условии, что поощрение или наказание че «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 ловека за определенные модели поведения, ин тересы и т.д. зависят от его биологического пола. Вознаграждение часто выступает в форме об щественного одобрения. И наоборот, всякое отклонение от модели поведения, которая в на шей культуре считается соответствующей ген дерной роли, в большинстве случаев наказывает ся социальным неодобрением. Например, в ряде исследований было показано, что мальчики, ко торые, вопреки нормам, играют не только с деть ми одного с собой пола больше подвергаются насмешкам со стороны сверстников и менее по пулярны в их среде, чем те, кто подчиняется по лоролевым стереотипам (Berndt & Heller, 1986; Steriker & Kurdek, 1982). Перри и его коллеги (Perry et al., 1989), наблюдая за школьниками с 4го по 7й класс, обнаружили, что мальчики ожидают меньшего порицания от родителей за агрессивное поведение, чем девочки. Литтон и Ромни (Lytton & Romney, 1991) сопоставили при помощи статистических методов результаты ис следований родительской дифференциальной социализации, проведенных с 1966 по 1986 гг., и пришли к выводу, что родители поощряют у сво их детей типичные для гендера занятия. Уже в 3 года дети с уверенностью относят се бя к мужскому или женскому полу (это называ ется гендерной идентификацией). В это время де ти начинают замечать, что мужчины и женщины стараются поразному выглядеть, заниматься разной деятельностью и интересоваться разны ми вещами. Часто взрослые непреднамеренно стимулируют гендерную идентификацию, регу лярно упоминая гендер ребенка («какой(ая) хо роший(ая) мальчик/девочка») или говоря детям: «мальчик/девочка так делать не должен(а)». К 7 годам, а часто даже в 3–4 года, дети достигают гендерной константности – понимания, что гендер постоянен и изменить его невозможно (Bem, 1989; Emmerich et al., 1977; Martin & Halverson, 1983 b). Еще до того, как пойти в на чальную школу, дети проявляют достаточно серьезные знания о гендерных различиях в иг рушках, одежде, действиях, объектах и занятиях (Serbin et al., 1993). Как только завершается гендерная иденти фикация и ребенок начинает замечать различия, существующие между мужчинами и женщина ми, у него обычно проявляется повышенное внимание к ролевым моделям, обладающим тем же полом, что и он сам, обусловленное желани ем быть самым лучшим мальчиком или девоч кой. В ходе этого процесса, который Колберг в 1966 г. обозначил термином социализация Я, мальчики обычно подражают поведению муж чин, а девочки – поведению женщин. Описан ное явление называется дифференциальным под ражанием, и оно согласуется с теорией социаль ного научения (Bandura, 1977), которая постули рует, что мы можем научиться различным типам поведения путем наблюдения за людьми и за тем, наказываются или поощряются их действия. 61 Большинство мальчиков в возрасте от двух до трех лет пробуют надевать мамины туфли, иг рать с ее косметическими принадлежностями, красить ногти лаком. Однако когда завершается процесс гендерной идентификации и мальчики достигают константности, то понимают, что все эти занятия предназначены для девочек, и начи нают подражать поведению мужчин. Дифференциальным подражанием объясня ется, почему женщинам, как правило, нравится ходить по магазинам и заниматься подготовкой к праздникам, а мужчины этого избегают. Пока ребенок растет, он видит, что именно женщина занимается такими делами, и если ребенок – де вочка, то это будет интересовать ее гораздо больше, чем если бы на ее месте был мальчик. То же самое относится и к остальной работе по до му, например к стирке. При помощи дифферен циального подражания можно объяснить и тот факт, что мужчины чаще женщин смотрят по те левизору спортивные передачи. Согласно Сметане и Летурно (Smetana & Letourneau, 1984), есть все основания предпола гать, что гендерная константность побуждает детей искать социальные контакты, чтобы почерп нуть информацию о поведении, соответствую щем их полу. Басси и Бандура (Bussey & Bandura, 1992) обнаружили, что полоролевое поведение маленьких детей контролируется извне, соци альным давлением, но затем ребенок выстраи вает свою собственную систему стандартов по ведения. После того как это произошло, ребе нок начинает контролировать поведение, ис пользуя санкции, которые он применяет к само му себе. Такая схема поведения описывается со циальнокогнитивной теорией гендерной само регуляции. Несмотря на то, что дети получают информа цию от представителей обоих гендеров (Maccoby & Jacklin, 1974), исследование показало, что они склонны воспроизводить в поведении именно те модели, которые соответствуют их гендеру (Martin & Halverson, 1981, 1983 а). Перри и Бас си (Perry & Bussey, 1979) обнаружили, что дети наблюдают, насколько часто в поведении муж чин и женщин встречаются те или иные виды деятельности, а затем используют полученные знания для того, чтобы выстроить собственное поведение. Было выявлено, что ребенок вероят нее станет имитировать поведение взрослого, если считает, что эта модель точно отражает пра вильное гендерноролевое поведение. Именно поэтому дети тех, кто демонстрирует выходящее за рамки гендерноролевых стереотипов поведе ние, могут все же воспринять модели поведе ния, типичные для их гендерных ролей; наблю дая за другими взрослыми, они заключают, что поведение их родителей нестандартно, поэтому не имитируют его. Многие рассказывали мне о людях, которые мечтали вырастить своего ребенка свободным от гендерных стереотипов, но в результате полу 62 чали полную противоположность. По всей ви димости, дело в том, заключали они, что биоло гические гендерные отличия оказались сильнее попыток родительской социализации. Однако необходимо помнить, что родители – это не единственные для ребенка социализирующие фигуры и не единственные его ролевые модели. Нельзя забывать и то, что гендерноролевая со циализация – это процесс, продолжающийся в течение всей человеческой жизни, он отражает меняющиеся обстоятельства и новый опыт. На протяжении жизненного пути материалом для построения гендера служит вся система того, что в данной культуре связывается с мужествен ностью и женственностью (Lott & Maluso, 1993). Наша культура мириадами способов доносит до каждого человека утверждение, гласящее, что мужчины и женщины – разные существа и должны таковыми оставаться. А ведь без помо щи социальной информации предельно сложно разобраться в окружающем нас запутанном ми ре и существовать в нем. Иногда упомянутая ин формация поступает к нам непосредственно от окружающих, но в культуре есть для этой цели и специальные средства. Представления о психологическом типе мужчин и женщин впитались в мифы и рели гию, сказания и письменную литературу. Герои и героини, реальные или вымышленные, несут в себе целый набор стереотипов, что делает их по тенциальными поставщиками характеристик, присущих мужскому или женскому полу (Williams & Best, 1990 а, р. 240). ВНЕСЕМЕЙНЫЕ ИСТОЧНИКИ ГЕНДЕРНО&РОЛЕВОЙ СОЦИАЛИЗАЦИИ Детская литература. Учителя, другие дети, родители других детей, книги, родственники, игрушки и телевидение – из всех этих источни ков ребенок узнает о поведении, которое расце нивается обществом как соответствующее тому или другому гендеру. В большинстве исследова ний, касающихся сексизма в детской литерату ре, основное внимание уделялось анализу со держания текстов, а о его влиянии на поведение умалчивалось. Однако эксперименты показыва ют, что чтение книг, в содержании которых прослеживается половая стереотипизация, при водит к увеличению доли полотипичного пове дения в детских играх (Ashton, 1983). Сексизм – индивидуальные предвзятые уста новки и дискриминирующее поведение по от ношению к представителям того или иного по ла; институциональная практика (даже если она не мотивирована предрассудком), выражающа яся в том, что представителям того или иного пола навязывается подчиненное положение. Хотя исследования (см., например, Purcell & Stewart, 1990) показали, что описания гендера в книгах, изданных после 1980 г., в достаточной «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 степени изменились, но библиотеки все еще полны книгами, созданными до этого периода. А в них обычно преобладают персонажи муж ского пола и женщины изображаются исключи тельно в роли хранительниц домашнего очага, тогда как мужчинам предоставлены все возмож ности (McDonald, 1989). Эти истории могут вну шить детям, что мир, за исключением воспита ния детей, принадлежит мужчинам, а женщины играют в нем подчиненную роль. Крабб и Билавски (Crabb & Bielawski, 1994) провели анализ иллюстраций в детских книгах серии Caldecott Medal and honors, опубликован ных в период с 1937 по 1989 гг., с целью выявить изменения в гендерном маркировании предметов. Эти издания в большом количестве стоят и на полках книжных магазинов, и в библиотеках, поэтому авторы сочли, что они достаточно пол но отражают литературу, которую в настоящее время читают американские дети. Гендерное маркирование того или иного объекта дает нам представление о том, кто его чаще использует – мужчины или женщины. Важность гендерного маркирования объясняется тем, что дети наблю дают, с какой частотой определенные действия производятся мужчинами и женщинами, и с большей вероятностью будут имитировать то поведение, которое сочтут присущим людям од ного с ними гендера. По результатам исследования, среди персо нажей женского пола значительный количест венный перевес был на стороне тех, кого изоб разили с предметами, относящимися к домаш нему хозяйству (кухонная утварь, метлы и т.п.), и это соотношение не менялось на протяжении 53 лет. Мужчин чаще предпочитали рисовать с орудиями труда (т.е. предметами, используемы ми для работы вне дома). И в то же время доля мужчин, нарисованных с предметами домашней утвари в руках, заметно возросла. Результаты этого исследования недвусмысленно дают по нять, что, за исключением возросшего числа мальчиков, нарисованных с предметами домаш ней утвари в руках, изображение в детских кни гах различных видов труда, соотнесенных с тем или иным гендером, претерпело минимальные изменения. Телевидение. Гербнер и Гросс (Gerbner & Gross, 1976) приписывали телевидению уни кальную способность изменять фундаменталь ные представления о природе социальной ре альности. Оно обладает этим даром благодаря тому, что не только отражает status quo, но и многократно преувеличивает существующие тенденции, телевизионные образы кажутся ре альными, а людям доступно широкое использо вание телевидения и возможность выбора. Аль берт Бандура (Bandura, 1969) высказал идею, что телевидение вполне способно соперничать с ро дителями и учителями в качестве источника ро левых моделей для подражания. Исследования показали, что средства массовой информации «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 очень важны в гендерноролевой социализации, а анализ информации, поступающей к нам по телевизионным каналам, продемонстрировал, что телевидение создает стереотипные, тради ционные образы мужчин и женщин. Одна из моих студенток написала о том, какое влияние оказал телевизионный сериал «Брэди и их друзья» на ее гендерноролевую социализацию. В первый раз этот сериал демонстрировался на телеканале ABC с 1969 по 1974 гг., и время от времени его повторяют на других каналах. «Когда я была ребенком, моим любимым за нятием было раз за разом смотреть повторы мыльной оперы «Брэди». В то время я точно знала, что моя цель в жизни – стать совершен ной женой, как Кэрол Брэди, иметь шесть или семь детей и позволить мужу обо мне заботить ся. Когда я начала учиться в колледже, это все еще было моей целью. Собственно, только в прошлом году я всерьез задумалась о карьере и сменила специализацию с домоводства на пси хологию». Синьорелли (Signorielli, 1989) провел анализ недельных выборок телевизионных программ, которые занимали в эфире лучшее время в пери од с 1969 по 1985 гг., и обнаружил, что 71% появ лявшихся на экранах людей и 69% главных геро ев – были мужчинами. Анализ тенденций вы явил лишь незначительные изменения в этих пропорциях за 16летний период. Женщины на телевидении были в среднем моложе, чем муж чины; обладали более привлекательной внеш ностью и мягким характером; их показывали в контексте романтических интересов, дома, семьи; они же чаще оказывались в роли жертвы. Из 10 замужних героинь только три имели ка куюлибо работу за пределами дома (в реальной жизни работают более половины замужних жен щин), и даже если женщины работали, то им, как правило, отводились традиционные женские занятия. Мужчины же не только значительно чаще появлялись на экране, но и имели уважае мую в обществе профессию (адвокат, врач) либо подвизались в специфически мужской области деятельности, например полицейскими. Аткин и его коллеги исчерпывающим образом проана лизировали и описали 555 телевизионных пер сонажей. По поводу женских ролей в их отчете говорится следующее: «Подавляющее большин ство отражает мужские фантазии о полуодетой глупышке, которую необходимо спасти» (Atkin et al., 1991, p. 679). Вандеберг и Штрекфусс (VandeBerg & Streck fuss, 1992) провели анализ 116 телевизионных программ, которые за две недели транслирова лись в лучшее эфирное время по одному из трех крупнейших американских телеканалов. По их подсчетам, ни в одной из этих программ соотно шение мужских и женских ролей не превысило 2 : 1 (т.е. 65% мужчин и 35% женщин). При этом работающих женщин стараются значительно реже изображать принимающими решения, ут 63 верждающими рыночную политику корпора ции, выполняющими социально и экономичес ки результативную работу. Более того, исследо ватели отметили, что телевизионные героини, занимающие руководящие посты высокого уров ня, как правило, унаследовали их от своих му жей или родственников. Несмотря на то что мужчины гораздо чаще появляются на телеэкра нах и при этом их показывают более сильными личностями по сравнению с женщинами, образы мужчин также оставляют желать лучшего. Ван деберг и Штрекфусс заметили, что мужчин часто изображают жесткими, эгоцентричными, наст роенными на агрессию и соперничество. Нако нец, отрицательными персонажами предпочи тают делать мужчин, тогда как женщин стремят ся показать чуткими и добросердечными. Дэвис (Davis, 1991) провел анализ всех теле визионных программ, вышедших в эфир весной 1987 г. Он насчитал значительно больше муж ских персонажей, чем женских (65 против 35%). Кроме того, он обнаружил, что взрослые жен щины в целом значительно моложе, чем взрос лые мужчины (примерно на 10 лет), что женщи на имеет в четыре раза больше шансов оказаться блондинкой, чем мужчина – блондином, и на конец, женщины в четыре раза чаще оказыва ются провокационно одетыми, чем персонажи мужского пола. Согласно Таврис (Tavris, 1992), анализ теле передач, проведенный Бреттом Силверстайном (Silverstein) в конце 80х годов, показал, что ху дых женщин на телевидении 69%, тогда как муж чин – всего 17,5%. Дэвис (Davis, 1991) высказал мнение, что из всего этого складывается портрет молодой, сексуально привлекательной женщи ны, которая во многих программах служит ско рее украшением, чем действующим лицом. Дэ вис приходит к выводу, что такой телевизион ный образ внушает нам, что женщина ценится, пока она молода и удовлетворяет принятым в данной культуре понятиям о красоте и жен ственности. Спросите знакомых женщин, что они думают по этому поводу. Стоит также остановиться на том, как изоб ражают мужчин и женщин спортивные прог раммы. Анализируя результаты исследования мужского образа в спортивных программах, Са бо и Янсен (Sabo & Jansen, 1992) пришли к вы воду, что в спорте мужчины показаны доминант ными, мужественными, значимыми, тогда как женщин показывают управляемыми, женствен ными и заурядными. В частности, они сообща ют, что спортивные СМИ нередко низводят женщину до уровня сексуального объекта (яр ким примером может быть печально известный выпуск Sports Illustrated о купальниках) и что от 85 до 95% времени, которое СМИ уделяют спор ту, занимает информация о мужском спорте. Из видов спорта, в которых участвуют женщины, полнее освещаются в СМИ те, что более жен ственны, как, например, фигурное катание. Если 64 анализировать содержание репортажей, то ре зультаты весьма показательны. В репортажах о мужских видах спорта преобладают описания физической силы и доминирования. Когда речь идет о женском спорте, описание часто развора чивается вокруг внешнего вида, привлекатель ности, грации, а о силе практически не упоми нается (Sabo & Jansen, 1992). Контентанализ рекламных роликов на теле видении показал, что их создатели, изображая мужчин и женщин, также широко используют половые стереотипы. В исследованиях подобно го рода (Bretl & Cantor, 1988; Lovdal, 1989) обна ружилось, что властный голос в рекламе всегда принадлежит мужчине, подавляющее большин ство роликов с участием женщин рекламируют товары для дома, а диапазон занятий для муж чин в рекламных роликах в три раза шире, чем для женщин. Бретл и Кантор подсчитали, что средний американец в неделю успевает просмот реть примерно 714 рекламных роликов. Стрейт (Strate, 1992), проведя всеобъемлющий анализ рекламы пива, пришел к выводу, что подобные ролики эксплуатируют традиционный образ му жественности, указывая, что именно надо делать (в том числе и пить пиво), чтобы стать настоя щим мужчиной. Что говорят исследования об изменениях, которые претерпело изображение гендеров на телевидении? Аткин и его коллега (Atkin et al., 1991) выявили, что за 80е годы среди телевизи онных ведущих возросло количество женщин. Более того, они указали на тот факт, что продю серами большинства программ, где участвовали женщины, отклоняющиеся от стереотипов, бы ли также женщины. Мур (Moore, 1992) провел анализ того, каким образом показывалась семья в программах, занимающих в эфирной сетке лучшее время. По его данным, в 1950 г. из всех показываемых матерей семейств было лишь 3% работающих; к 1980 г. эта цифра возросла до 30%. Проведя анализ семейных телешоу с 1950 по 1990 гг., Мур пришел к выводу, что реальные изменения мужской роли сильно преувеличены телевидением, которое в большом количестве показывает отцоводиночек и мужчин, ставя щих семейные обязанности выше работы. Действительно ли телевидение влияет на лю дей? Принимая во внимание, в каких объемах американцы его поглощают, этого, бесспорно, следует ожидать. В расчете на одну семью время, ежедневно проводимое перед экраном телевизо ра, достигает более 7 часов, а студенты, к тому времени как их обучение подходит к концу, про водят перед телевизором больше времени, чем на лекциях (Davis, 1991). По данным Кимбалл (Kimball, 1986), у детей, которые смотрят телевизор, проявляется гораздо больше аттитюдов, типичных для гендерных норм, чем у их сверстников, которые не смотрят телевизор. В ряде других исследований (см., на пример, Cobb et al., 1982; McGhee & Frueh, 1980; «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Sleeves, 1987) обнаружилась положительная кор реляция между тем, что человек подвергается воздействию средств массовой информации, насквозь пронизанных гендерными стереотипа ми, и появлением у него стереотипного воспри ятия, аттитюдов и моделей поведения. Речь, ес тественно, идет только о наличии взаимосвязи между двумя явлениями, и не исключено, что следствие в данном случае является причиной. Другими словами, люди со стереотипными атти тюдами могут отдавать предпочтение програм мам, пропагандирующим те же гендерные стерео типы. Возможно, впрочем, что дети, которым родители позволяют смотреть подобные переда чи, оказываются во власти гендерных стереоти пов более, чем те, чьи родители запрещают про смотр, отнюдь не изза влияния телевидения, а вследствие отношения родителей (исследовате ли называют это проблемой третьей переменной). Экспериментальные исследования (где «третьи» переменные и проблема направлен ности были под контролем) показали, что теле визионные модели могут влиять на восприятие ребенком гендера. В эксперименте Рабл и кол лег (Ruble et al., 1981) ребенок меньше играл с нейтральной игрушкой после просмотра теле визионного ролика, где с нею играл ребенок противоположного пола. В экспериментах Гейс и коллег (Geis et al., 1984), Дженнингс и соавт. (Jennings et al., 1980) обнаружилось, что просмотр рекламных роли ков с выраженными гендерными стереотипами оказывает определенное влияние на стремление участниц эксперимента к карьерному росту, их отношение к существующему порядку вещей и уверенность в себе. В частности, Дженнингс и его коллеги начали свой эксперимент с того, что случайным образом отобрали две группы жен щин. Роль независимой переменной играл просмотр записанных на видеопленку четырех телевизионных рекламных роликов. Первая группа увидела эти ролики в первоначальном виде, в котором они демонстрировались по те левидению, т.е. изображающими женщин по от ношению к мужчинам в традиционных ролях (домохозяйки или сексуального объекта). На пример, одним из показанных в эксперименте роликов была реклама замороженных обедов Hungry Man, где многократно уменьшенная женщина подает на стол своему гигантскому му жу не менее огромное блюдо. В другой группе демонстрировались те же самые рекламные ро лики, только все роли в них исполняли актеры противоположного пола. В качестве исходной гипотезы исследовате ли предположили, что женщины, просмотрев шие традиционные ролики, проявят меньшую независимость в суждениях и меньшую уверен ность в себе (зависимые переменные), чем жен щины, которые видели ролики с переменой ро лей. Чтобы измерить уровень независимости суждений, исследователи предложили половине «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 испытуемых принять участие в фиктивном экс перименте, в котором якобы изучалось, какие мультфильмы люди считают смешными. Участ ницы должны были оценить «веселость» 16 мультфильмов. Объясняя условия, эксперимен татор попутно указывал на большую доску с на черченной на ней таблицей, которая якобы от ражала оценки предыдущих испытуемых, и го ворил каждой участнице, что ее ответы тоже бу дут внесены в соответствующую колонку. Жен щины, смотревшие традиционные ролики, ока зались под гораздо более сильным влиянием этих фальшивых оценок. Другая половина испытуемых приняла учас тие в исследовании мнений относительно СМИ (тоже, естественно, фиктивном), которое было предпринято с целью измерить воздействие просмотренных рекламных роликов на уровень уверенности в себе. Участницам предлагалось произнести 4минутную импровизированную речь на одну из двух тем (по выбору): «опасная и вводящая в заблуждение телевизионная рекла ма» или «демонстрация насилия в телевизион ных программах». Экспериментатор, ничего не зная о том, какие ролики смотрел испытуемый, определял уровень уверенности говорящего, оценивая семь невербальных показателей в по ведении (движения глаз, нервозность и т.д.). Те из женщин, кто смотрел традиционные ролики, были значительно менее уверены в себе, чем ос тальные участницы эксперимента. Фэйсизм. Целый ряд исследований показы вает, что мужчины и женщины изображаются в разных социальных ролях и занятыми разной деятельностью, но вместе с тем существуют еще более искусные способы, при помощи которых культура усиливает различия в восприятии по лов. Арчер и его коллеги (Archer et al., 1983) об наружили, что в изображениях мужчин и жен щин лицо выделяется в разной степени, и назва ли это явление фэйсизм. В частности, они указа ли на тот факт, что фотографии в прессе подчер кивают у мужчины лицо, а у женщины – тело, так как мужчины на них обычно изображаются от шеи и выше, а женщины – во весь рост. Во всех двадцати странах, где было проведено ис следование, дело в печатных изданиях обстояло именно так. Нигро и его коллеги (Nigro et al., 1988) также подсчитали, что в 70–80х годы в журналах Time, Newsweek, Good Housekeeping и Ms лицо больше подчеркивалось у мужчин, чем у женщин. На первый взгляд может показаться, что этот факт не имеет большого значения. Однако, как справедливо замечает Арчер, голова и лицо яв ляются «центром душевной жизни – там лока лизуется интеллект, личность, идентичность и характер» (Archer et al., 1983, p. 726), и, таким образом, становится ясно, что средства массо вой информации ассоциируют эти понятия ско рее с мужчинами, чем с женщинами. Более того, эксперименты показали, что акцентирование 65 лица индивида приводит к тому, что испытуе мые более высоко оценивают его ум, амбиции и внешность. Язык, на котором мы говорим, также может внести свой вклад в стереотипное восприятие мужчин и женщин. Хенли (Henley, 1989) указы вает, что в английском языке есть обширный ди апазон средств, которые позволяют поразному описывать мужчин и женщин, а если точнее, изображать женщин мелкими, заурядными или вовсе их игнорировать. Отчего, к примеру, для замужней женщины существует специальное название (миссис), а для женатого мужчины аналогичного названия нет? О чем это говорит? Уж не о том ли, что семейное положение жен щины, в отличие от мужчины, влияет на то, ка кой нам следует ее воспринимать и как с ней об щаться? Хенли также упоминает об исследова нии, показавшем, что слов, описывающих жен щин с плохой стороны, в 6–10 раз больше, чем слов, при помощи которых можно сказать плохо о мужчине (вспомните, сколько существует спо собов, чтобы сказать о женщине, что она рас путна). В этих словах содержится информация о том соответствующем гендеру поведении, кото рое принято в нашей культуре. Игрушки. Есть все основания полагать, что в процессе дифференциальной социализации очень велика роль детских игрушек. Согласно проведенным исследованиям, игрушки и игры помогают девочкам практиковаться в тех видах деятельности, которые касаются подготовки к материнству и ведению домашнего хозяйства, развивают умение общаться и навыки сотрудни чества. Совсем иначе дело обстоит у мальчиков: игрушки и игры побуждают их к изобретатель ству, преобразованию окружающего мира, по могают развить навыки, которые позже лягут в основу пространственных и математических способностей, поощряют независимое, сорев новательное и лидерское поведение (Block, 1979; Connor et al., 1978; Emmot, 1985; Miller, 1987; Peretti & Sydney, 1985; Pitcher & Schultz, 1983). Пойдите в магазин и посмотрите, какие иг рушки там продаются. Вы сразу же увидите, что большинство из них конкретно предназначены либо для мальчиков, либо для девочек. Игрушки для девочек видны сразу. Их упаковка выполне на обычно в розовых или пастельных тонах, на коробке – изображение девочки, а по смыслу они связаны либо с уходом за собой (например, игрушечная косметика), либо с заботой о ребен ке (куклымалышки), либо с домашними дела ми (игрушечные пылесосы, маленькие кухон ные плиты, посуда и т.п.). Игрушки для мальчи ков находятся в ярко раскрашенных коробках с изображением играющего мальчика, бывают часто связаны со строительством (различные конструкторы, кубики) или активной деятель ностью (спортивный инвентарь, оружие и т.п.). Миллер (Miller, 1987) показала, что детские иг рушки все еще разделяются по гендерному 66 признаку: из 50 игрушек, использованных в ее исследовании, 41 были определены участника ми как предназначенные исключительно для мальчиков или для девочек. Игрушки, которые испытуемые стереотипно классифицировали как девчоночьи, характеризовались тем, что они относились к дому, как например чайные при боры, куклы и мягкие игрушки. В то же время в число мальчишечьих игрушек испытуемые включили транспортные средства, мячи, оружие и строительные игры. Гендерную принадлежность игрушки часто содержит в себе ее название или упаковка. Дос таточно вспомнить о карманной электронной игре, которая приобрела популярность под наз ванием GameBoy (одной из смысловых частей названия является слово «мальчик», можно пе ревести как «Игра для мальчиков»). Когда мое му сыну было пять лет, он заинтересовался наз ванием: «Девочкам ведь можно в нее играть, правда?» – «Конечно»,– ответила я. «Ну, тогда надо было назвать ее GameChild (заменил в наз вании игры слово «мальчик» на слово «ребе нок»), чтобы девочки знали, что им тоже можно играть», – сказал он. Проблема не только в том, что в процессе игры с гендерносоответствую щими игрушками ребенок впитывает традици онные половые роли, но еще и в том, как это влияет на навыки, которые приобретают девоч ки и мальчики (Eccles, 1990). Например, по дан ным Спрафкин (Sprafkin et al., 1983), такие иг рушки, как кубики и паззлы, которым традици онно отдают предпочтение мальчики, хорошо развивают визуальнопространственные навы ки ребенка. Этоу и Лисс (Etaugh & Liss, 1992) об наружили, что дети, получившие в подарок «мужскую» игрушку, отказывались от традици онно женских занятий, а те, кому подарили «женскую» игрушку, не хотели заниматься мужскими делами. Макклэрг и Чейл (McClurg & Chaille, 1987) обнаружили, что мальчики и де вочки в пятом, седьмом и девятом классах пока зывали значительные успехи в пространствен ных навыках, поиграв в компьютерные игры пространственного типа. Кроме того, Линн (Linn, 1985) приходит к выводу, что мальчики охотнее, чем девочки, играют в компьютерные игры. По статистике, взрослые покупают малень ким детям больше игрушек, типичных для пола ребенка (Pomerleau et al., 1990; Thompson et al., 1988). Например, Брэдбард (Bradbard, 1985) об наружил, что среди детей в возрасте 9–16 меся цев большая часть мальчиков получала в пода рок на Рождество машинки и пространственные игры, тогда как девочки – предметы домашнего обихода. Совершенно естественно с вашей сто роны будет предположить, что это является следствием того, что мальчики и девочки пред почитают различные игрушки и поэтому просят подарить именно их. Действительно, исследова ние Этоу и Лисc показало, что девочки хотят и «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 просят «женские» игрушки, а мальчики – «мужские». К примеру, мой сын Кен признается, что очень не любит кукол Барби, а вот его по дружка Саманта их просто обожает. Кен никогда не просил купить ему Барби, тогда как Саманта при каждой удобной возможности выпрашивает Барби или аксессуары для нее. Другими слова ми, мальчики и девочки, по всей видимости, действительно предпочитают разные игрушки. Но является ли это предпочтение «естествен ным» или создается социальным окружением? Целый ряд исследований (Bell & Carver, 1980; Culp et al., 1983; Seavey et al., 1975; Sidorovicz & Lunney, 1980) показали, что детские предпочте ния в области игрушек начинают формироваться взрослыми. Например, в исследовании Сидоро вич и Ланни (1980) испытуемые общались с 10 месячным ребенком. Участников случайным об разом поделили на три группы. Одной группе сказали, что ребенок – девочка, другой группе – что мальчик, а третьей вообще ничего не сказали о гендере ребенка. Общаясь с ребенком, взрос лый имел в распоряжении три игрушки: резино вый мяч, куклу и кольцо для жевания. Если бы мы давали мальчикам и девочкам разные игруш ки, исходя из разницы в их поведении, то следо вало бы ожидать, что испытуемые будут выби рать игрушки, опираясь на реальное предпочте ние младенца, а не на гендерную метку, которой их снабдили. Однако этого не произошло. В ре зультате реальный пол ребенка практически не влиял на выбор испытуемых, чего нельзя сказать о гендерной метке. Из той группы, которая счи тала, что перед ними мальчик, 50% мужчин и 80% женщин выбрали футбольный мяч (20% из всех, кто так считал, выбрали для «мальчика» же вательное кольцо). В группе, которой ребенок был представлен как девочка, 72% женщин и 89% мужчин выбрали куклу. Лишь 28% женщин из этой группы предложили «девочке» мяч, а из мужчин этого не сделал никто. Случалось ли вам испытывать негативную реакцию со стороны своих родителей, когда вы играли в игры, считающиеся присущими друго му гендеру? Когда я была маленькой, брат моей подруги однажды решил поиграть с нами и предложил наряжаться в разные костюмы. Реак ция его родителей была такая, будто бы мы со вершили тяжкое преступление. И действитель но, по данным исследователей, родители обыч но более позитивно реагируют, когда их дети, особенно мальчики, играют в игрушки, соответ ствующие их полу (Fagot, 1978; Fagot & Leinbach, 1989; Langlois & Downs, 1980; Martin, 1990). Да же в дошкольный период дети, которые не игра ют в игрушки, соответствующие их полу, чаще подвергаются игнорированию или критике со стороны других детей (Carter & McCloskey, 1984; Fagot, 1978). Этоу и Лисс (1992) обнаружили, что девочки и мальчики обычно получали в подарок те гендернотрадиционные игрушки, которые хотели, но если просили гендернонетрадици «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 онную игрушку, то не получали ее. Исследова ния японских психологов также показали, что родители выбирают игрушки, основываясь на гендере ребенка, и что на выбор, который дела ет сам ребенок, возможно влиять, манипулируя гендерной меткой игрушки (подробное описа ние исследования см. Shirakawa et al., 1992). Даже если родители и родственники не пред лагают мальчикам и девочкам различные иг рушки умышленно, предпочтения у детей могут сформироваться в процессе социализации Я и без их участия. Посмотрите какнибудь вечером или воскресным утром детские программы по телевидению, и вы обнаружите, что почти все игрушки подаются в рекламе как игрушки для мальчиков или игрушки для девочек (средний американский ребенок смотрит телевизор 4 часа в день). Не забывайте, что как только ребенок окончательно относит себя к мужскому или женскому полу и замечает, что мужчины и жен щины отдают предпочтение разным вещам и за нятиям, он начинает подражать моделям одного с ним гендера. Мой сын достаточно рано заме тил, что мальчики не играют в куклы, хотя мы сознательно не говорили ему этого. Однажды, смотря телевизор, он даже сказал мне: «Я бы хо тел себе такую игрушку, но раз с ней в рекламе играют только девочки, значит, она только для девочек». Он сразу же осознал, что никто не мо жет запретить ему купить ее, но сказал, что ему будет «не по себе», так как игрушка считается предназначенной только для девочек. Очень умело проведенное исследование (Cobb et al., 1982) предоставило доказательства в поддержку гипотезы о том, что телевизионные модели могут оказывать влияние на предпочте ние маленькими детьми тех или иных игрушек. В нем участвовали дети от 4 до 6 лет, каждому из которых показывали одну из трех видеозаписей, где героями были куклы из мультсериала «Улица Сезам», выбранную случайным образом. Все три фильма начинались с фрагмента, где демон стрировался набор игрушек, с которым играли на телеэкране и мальчики и девочки. Далее по сюжету кукламальчик и кукладевочка обсуж дали, какому же полу больше подходят эти иг рушки. В первой версии фильма куклы приво дили доказательства того, что эти игрушки – «для мальчиков», во второй версии куклы схо дились во мнении, что игрушки больше подхо дят девочкам, а в третьей – что они могут при надлежать и мальчикам и девочкам в равной степени. После просмотра 20минутного филь ма ребенка оставляли в комнате, где находились два набора игрушек: один – фигурировавший в фильме, другой – менее популярный у детей, чем первый, и оцененный в другом исследова нии как гендернонейтральный. Как мальчики, так и девочки большую часть времени играли с тестовыми игрушками, а не с проверочными, в том случае, если в фильме они были определены как соответствующие их полу. И наоборот, если 67 тестовые игрушки были представлены в фильме как соответствующие другому полу, дети прово дили большую часть времени, играя с провероч ными игрушками, хотя они были, как мы пом ним, менее популярны. В двух словах, получен ные данные говорят о том, что предпочтения иг рушек, основанные на гендере, могут создавать ся телевизионными моделями, указывающими на принадлежность игрушки тому или иному гендеру. Так как исследователи пользовались только наборами игрушек, гендерная нейтраль ность которых была заранее доказана экспери ментальным путем, и употребляли одни и те же игрушки во всех трех случаях, у нас есть основа ния верить, что появившиеся вслед за просмот ром видеофильма предпочтения являются цели ком заслугой телевизионных моделей. Производители игрушек демонстрируют все большую осведомленность в этом вопросе. «Го ворящая Барби» фирмы Mattel произносит: «Компьютеры – это весело», а еще раньше она умела говорить: «Урок математики – это слож но», но Ассоциация женщин американских уни верситетов убедила фирму Mattel, что девочкам дают неправильную установку. Существуют иг рушки, считающиеся подходящими и для маль чиков и для девочек, с изображениями мальчи ка и девочки на упаковке. Совсем недавно я ви дела рекламу, в которой мальчик и девочка увле ченно занимались с игрушечной стиральной ма шиной и сушилкой. Есть даже специальные ку бики для девочек – отличающиеся тем, что они розовые или бледнолиловые, а на коробке изо бражены маленькие девочки, строящие гости ные и кухни. Скарр и Маккартни (Scarr & McCartney, 1983) предположили, что мальчики и девочки изначально обладают различной врожденной предрасположенностью, благодаря чему и начи нают со временем отдавать предпочтение раз личным игрушкам, а действия взрослых, кото рые мы относим к дифференциальной социали зации, являются не более чем реакцией на эти «естественные» различия. Они назвали этот те зис вызывающий генотип → реакция среды. Есть несколько исследований, результаты которых на первый взгляд подтверждают данную гипоте зу. Так, Сноу и его коллеги (Snow et al., 1983) об наружили, что отцы менее охотно дарят кукол своим годовалым сыновьям, чем дочерям того же возраста, но даже если мальчик и получает от отца куклу, то играет с ней меньше, чем девочки. В другом исследовании дети проявляли боль шую заинтересованность в игре с типичными для их гендера игрушками, хотя со стороны ро дителей и не наблюдалось открытых попыток приобщить их к таким играм (Caldera et al., 1989). К сожалению, мы не можем исключить возможности, что дифференциальная социали зация в какойто мере уже произошла раньше и что ее результаты повлияли на предпочтения ре бенка. Целый ряд исследований показывает, что 68 процесс дифференциальной социализации на чинается в самом раннем детстве (Bell & Carver, 1980; Culp et al., 1983; Shakin et al., 1975; Sidorowicz & Lunney, 1980). Другая, не менее правдоподобная гипотеза состоит в том, что фи зиология создает индивидуальные различия в предпочтениях, и если последние соответствуют половой роли ребенка, то они получают подде ржку, а если не соответствуют, то поддержки не получают (особенно это касается мальчиков). Например, в одном исследовании выяснилось, что мальчики, которые по своему темпераменту были предрасположены к играм, менее типич ным для их пола, чаще подвергались наказани ям и осуждению (Berndt & Heller, 1986; Fagot, 1978; Fagot & Leinbach, 1989; Langlois & Downs, 1980; Martin, 1990; Steriker & Kurdek, 1982). Боль шой процент сорванцов среди девочек нашего времени также заставляет усомниться в том, что различия в предпочтениях игр у мальчиков и де вочек носят естественный характер. Сорванец в данном контексте – это девочка с мальчишечь ими ухватками, которая предпочитает зани маться традиционно мужскими видами деятель ности и играть в традиционно «мужские» иг рушки, хотя это не мешает некоторым из них также играть с девочками и принимать участие в традиционно женских играх. В одном исследо вании 63% учениц 9х классов заявили, что они – сорванцы, а во взрослой выборке 51% женщин сообщили, что они были сорванцами (Hyde et al., 1977). В более позднем исследовании свыше 50% девочек из 4, 6, 8 и 10х классов назвали се бя сорванцами (Plumb & Cowan, 1984). Подоб ным же образом, 50% из 193 женщин, обследо ванных Бурн (Burn et al., 1994) в университетах и общественных колледжах, сказали, что в детстве они были сорванцами. Еще один интересный факт, обнаруженный в нескольких исследовани ях (Burn et al., 1994; Plumb & Cowan, 1984), зак лючается в том, что в пубертатном периоде по ведение, не соответствующее гендеру, у девочек значительно сглаживается. Хайд (Hyde, 1991) предполагает, что это явление основано на том, что в период юности повышается интенсив ность гендерноролевого давления. В своем ис следовании Бурн и ее коллеги спрашивали жен щин, которые утверждали, что в детстве были сорванцами: «Почему вы перестали быть сор ванцом?» Большинство полученных ответов от носились к следующим четырем категориям: со циальное давление со стороны сверстников или старших школьников, социальное давление со стороны родителей или других взрослых, жела ние быть привлекательной для мальчиков, фи зическое развитие. Возможно, появление мен струаций и телесное развитие делают «женствен ность» девочкисорванца более заметной, что побуждает ее саму и окружающих все больше применять женские гендерные нормы к ее пове дению. Продолжение следует «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 СОЦИАЛЬНОЕ ЗДОРОВЬЕ СОВРЕМЕННОЙ МОЛОДЕЖИ © 2012 г. М.В. Миляева ГОУ ВПО «Московский государственный университет технологии и управления им. К.Г. Разумовского», Москва; электронная почта: fem_traum@mail.ru В условиях нестабильности современного российского общества происходит значимое ухудшение состоя ния социального здоровья подрастающих поколений. Молодежь является ключевым ресурсом конкурен тоспособности страны, поэтому явное снижение социальной активности, низкий уровень социальнопси хологической адаптации молодых людей могут привести к серьезным негативным последствиям для буду щего нашего общества. Особенности социокультурных и социальнопсихологических условий, в которых социализируется молодежь, опосредует состояние их социального здоровья. КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: социальное здоровье, молодежь, психологические детерминанты, социальные и личностные ценности, социальная активность, межличностные отношения. Достаточно длительный период социальной нестабильности в нашем обществе обусловил существенное ухудшение состояния физическо го, психического, социального здоровья населе ния. В современном российском обществе наи более уязвимой социальной группой в этом от ношении является молодежь. Так, по данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, только 30% российских школьни ков остаются относительно здоровыми. При этом десять лет назад здоровых школьников бы ло 50%. В школьные годы увеличивается на 20% число учащихся, имеющих хронические заболе вания, а частота хронической патологии возрас тает в 1,6 раза. Резко возросло число подростков состоящих на диспансерном учете по поводу со циально опосредованных заболеваний: СПИДа, нарко и токсикомании, туберкулеза, сущест венно сократилось количество юношей призыв ного возраста не пригодных по состоянию здо ровья к военной службы [3]. Итак, можно констатировать смещения ак центов с соматических причин нездоровья мо лодежи в сферу социальных и социальнопсихо логических причин. Кроме того, доказано, что длительное пре бывание человека в состоянии социального и психоэмоционального стресса, истощает адап тационные и компенсаторные механизмы, под держивающие здоровье людей, и ведет к увели чению различного вида отклонений в психичес ком и социальном здоровье человека. Согласно социологическим и медицинским исследовани ям, здоровье нации на 55% определяется соци альноэкономическими условиями и образом жизни человека [4]. Крайне важным по своим последствиям для личности и общества является еще одна мощная результирующая низкого уровня социального здоровья молодежи – отклоняющиеся от соци «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 альных норм формы поведения (девиантность и делинквентность поведения). В отечественной психологии (М.А. Алемас кин, Л.М. Зюбин, К.Е. Игошев, М.Ю. Конд ратьев, А.Е. Личко, Д.И. Фельдштейн) убеди тельно показано, что отклоняющееся поведение не определяется «прирожденными механизма ми», а опосредуются, в первую очередь, соци альнопсихологическими факторами, в том чис ле характером микросреды, межгрупповых и межличностных взаимоотношений и т.п. Откло няющееся поведение может быть детерминиро вано полным или частичным несовпадением системы моральных норм поведения, личност ных ценностей молодых людей с существующи ми в обществе социальными ценностями и нор мативными образцами поведения. Индивиду альные социальнонормативные представления каждого человека формируются под влиянием культуры или субкультуры. В группах подрост ков с делинквентным поведением доминирую щей является интериоризированная контрнор мативная шкала ценностей (Г.К. Валицкас, Ю.Б. Гиппенрейтер и др.), что обусловливает особенности «специфического психологическо го гомеостаза делинквентного подростка, спо собствующего нервнопсихическим срывам и длительным нарушениям функционального состояния» [1]. Проблема социального здоровья в наши дни приобретает особую остроту. В условиях соци альноэкономических и социокультурных транс формаций, изменившейся системы социальных базовых ценностей, в совокупности с низкой эф фективностью социальной политики государ ства в области сохранения здоровья нации, прежде всего молодого поколения, усиливается опасность дальнейшего снижения показателей социального здоровья российского общества и сокращение его человеческого ресурса. 69 В подобном контексте, безусловно, актуаль ными будут психологические исследования, посвященные различным аспектам социального здоровья молодых людей и взаимосвязи показа телей их социального здоровья с жизненными стратегиями, личностными достижениями, ус тановками на профессиональную и личностную самореализацию молодых людей. Следует отметить малочисленность психоло гических исследований, посвященных непосред ственно феномену социального здоровья, хотя существует много работ, изучающих те или иные аспекты социального здоровья личности. В настоящее время проблемами социального здоровья в целом и молодежного, в частности, занимаются такие ученые, как О.Ф. Волочаева, C.И. Григорьев, А.С. Москвич, Е.Н. Приступа, Т.Б. Сергеева, А.И. Субетто, А.Н.Тесленко, И.В. Цветкова. В философскометодологических исследо ваниях К.А. АбульхановойСлавской, Г.М. Анд реевой, Л.П. Буевой, А.Г. Здравомыслова, А.Н. Леонтьева, С.Л. Рубинштейна, А.А. Реана, А.Л. Свенцицкого рассматриваются концептуальные вопросы образа жизни, жизненных стратегий, взаимодействия личности и социальной группы и т.п. Изучению проблем психического здоровья личности посвящены работы таких отечествен ных исследователей, как Е.Л. Богомолова, Н. Гаранян, Е.Д. Красик, Е.А. Крюкова, Б.Д. Пет ракова, О.Н. Соколова, А.Б. Холмогорова и дру гих авторов. В работах отечественных ученых С.А. Бели чевой, В.Г. Белова, А.Д. Гонеевой, Р.Ф. Овчаро вой и других исследователей рассматривалась делинквентность в поведении в зависимости от состояния общества, социальной дезорганиза ции, негативных социальных реакций и пр. Вопросы отношения человека к своему здо ровью, психологических установок, моделей са моохранительного поведения, взаимосвязи за болеваемости, образа жизни и факторов риска отражена в научных трудах Л.Л. Антоновой, Ю.П. Лисицына, В.А. Ядова. По мнению большинства исследователей, социальное здоровье связано с влиянием на лич ность микро и макроокружения, зависит от места и роли человека в межличностных отно шениях, от нравственного здоровья социума и может быть рассмотрено как мера социальной ак тивности и форма деятельного отношения к ми ру. Социальное нездоровье – значительное от клонение от норм социального здоровья по од ному или нескольким показателям. Согласно ряду эмпирических исследований (Н.Л. Баталова, 2009, Ф.И. Григорец, 2010, Э.Н. Гайнуллина, 2010), на состояние социального здоровья молодежи влияют объективные и субъ ективные детерминанты, определяемые образом ее жизни, влиянием факторов риска и практика ми самоохранительного поведения как индика 70 торов качества ее жизни и уровня благополучия (физического, психического, социального). Предполагают, что социальное здоровье лишь частично связано с биологическими фак торами [4]. В большей степени на него влияют разнообразные причины социального и соци альнопсихологического характера: социально экономические трудности современного перио да развития страны (низкий уровень заработной платы, относительно высокий показатель безра ботицы, потенциальная угроза утраты рабочего места и социального статуса, неудовлетвори тельные жилищные условия, недостаточная обеспеченность качественными продуктами пи тания и т.п.); уровень развития культуры и вос питания человека и семьи; качество и доступ ность медицинской помощи и социальных ус луг; уровень загрязнения окружающей среды (радиационного, химического, микроэлемент ного); особенности образа жизни, в том числе наличие вредных привычек (табакокурение, ал коголизм, наркомания); ослабление механиз мов самосохраняющего поведения и др. [2]. Также доказано (Л.В. Булыгина, 2009), что социальное здоровье молодежи обусловлено ее ценностными ориентациями, психологически ми установками и моральными мотивами пове дения в процессе возрастной дифференциации. С нашей точки зрения, личностными детер минантами социального здоровья личности бу дут выступать: характер самоотношения; коппинг стратегии; локус контроль; уровень эмоцио нальноволевой саморегуляции, моральные мо тивы поведения, система ценностей и ценност ных ориентаций, интерпретационные конструк ты социальных репрезентаций; виды защитных механизмов и уровень рефлексивных способ ностей. В качестве значимых социальнопсихологичес ких детерминант социального здоровья личнос ти можно назвать: характер межличностных от ношений в референтных социальных группах, социальный статус личности, статусность соци альной группы, к которой принадлежит моло дой человек. Следует отметить, что, с одной стороны, со циальная группа «молодежь» не является одно родной, а с другой стороны, выделяют некото рые специфические черты, присущие современ ным молодым людям. Одной из таких характе ристик является определенная «парадоксаль ность молодых людей», когда в сознании совре менного молодого человека закрепляются со вершенно противоречивые установки и ценнос ти. Ж.Т. Тощенко отмечает, что «в обществен ном сознании зреют и продолжают существо вать взаимоисключающие ориентации, которые противостоят друг другу, исключают друг друга, несовместимы между собой» [2]. В отношении социального здоровья эта чер та проявляется в том, что современная россий ская молодежь достаточно высоко оценивает «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 роль здорового образа жизни, но при этом, как правило, отказывается приобщаться к нему, зна чительная часть молодых людей имеют девиант ные формы поведения, ведущие к физическому, психическому и нравственному нездоровью. Проведенная нами диагностика некоторых параметров социального здоровья молодых лю дей в возрасте 18–25 лет свидетельствует о весь ма низкой фактической (а не декларированной) ценности здоровья (особенно это характерно для молодежи из низкостатусных социальных групп), имеющей инструментальный (ценности здоровья как средство), а не терминальный (ценности здоровья как цель) характер. Был так же выявлен низкий уровень культуры самоохра нения и ответственности за собственное здо ровье и здоровье близких людей, так как само охранительное поведение характеризует регу лярность питания, занятий физкультурой и спортом, отказ от алкоголя и курения и т.п. Содержание системы представлений моло дежи о состоянии своего здоровья, факторах риска и особенностях самоохранительного по ведения в разные возрастные периоды отражают ее ограниченные способности решать многие острые социальные проблемы (зависимость от табакокурения, чрезмерное потребление алко голя, рост наркомании, заболеваний, передаю щихся половым путем). По мнению Л.В. Булыгиной, сохранение и повышение уровня социального здоровья моло дых людей в значительной степени детермини ровано, с одной стороны, низким уровнем пот ребности вести здоровый образ жизни, с другой – высокой интенсивностью протекания процесса социализации. Как следствие, достаточно сжа тый период взросления влечет за собой значи тельные психофизические нагрузки и появле ние серьезных проблем со здоровьем [2]. Одним из ведущих факторов риска для соци ального здоровья молодежи выступает распро страненность социально значимых заболева ний, вредных привычек, низкий уровень эколо гической безопасности. Исследования показы вают, что делать упор только на уменьшение риска недостаточно для сокращения факторов риска и большинство таких стратегий оказались неэффективными. По нашему мнению, эффек тивными стратегиями в подобном контексте мо гут выступать специализированная психологи ческая поддержка, ориентированная на разви тие рефлексивных навыков, позитивного само отношения, навыков межэтнической и межлич ностной толерантности, адекватных коппинг стратегий, интернального локуса контроля, на выков саморегуляции и т.п. По нашему мнению, исследование особен ностей социального здоровья современной мо лодежи как особой социальной группы общест ва внесет существенный вклад в обеспечение стабильности и конкурентоспособности нашего государства. Литература 1. Белов В.Г. Психологоакмеологическое сопровождение подростков с делинквентным поведением: концепция, модель, технология. Автореф. дис., СПб., 2010, 72 с. 2. Булыгина Л.В. Социальное здоровье город ских подростков. Автореф. дис., Ставрополь, 2009, 23 с. 3. Дмитриева Т.Б. О здоровье населения Рос сии. Анал. вести. федер. собр., Парламент РФ Госдума, М., 1997, Вып. 12, с. 44. 4. Журавлева И.В. Отношение к здоровью индивида и общества. М., Наука, 2006, 238 с. www.medportaldv.ru Сайт Хабаровского СПИДцентра Зайдя на сайт, Вы можете записаться к врачу «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 71 © «ШАГИ» «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Наркология УЛИЧНАЯ СОЦИАЛЬНАЯ РАБОТА В НАРКОЛОГИИ © 2012 г. А.А. Максимовская, П.А. Никитенко В медицине, особенно в наркологии, в по следнее время очень часто используется термин «внутрикомандное взаимодействие». Этот тер мин определяет необходимость сближения по зиций наркологов и социальных работников для совместной работы. Но на практике словосоче тание «социальная служба, наркология, улица» нередко вызывает удивление и вопрос: «Что же это такое и чем вы там занимаетесь?» Причем часто задается он и самими сотрудниками нар кологии. Конечно, подробный ответ можно по лучить только в рамках тренинга продолжитель ностью в несколько дней, поэтому в этой статье мы рассмотрим только самые популярные, базо вые вопросы. Социальный работник в наркологии. Кто он и чем занимается? Первое, что приходит на ум, – это безусловно необходимая деятельность по оказанию бытовой помощи и проведению дру гих различных действий, направленных на по вышение качества жизни получателя этих услуг. Но в нашей работе первоочередной задачей яв ляется мотивирование наркоманов на обраще ние за медикосоциальной помощью, а осново полагающей целью является установление кон такта с теми наркоманами, которые или ранее никогда не обращались за медикосоциальной помощью и в большинстве случаев вообще не знают, что есть такая помощь, или не хотят об ращаться. «Если Магомет не идет к горе, то гора придет к Магомету», или Уличная социальная работа в нар& кологии. Для того чтобы оценить работу ано нимной социальной службы в наркологии, вна чале представим себе нашего клиента и что он чувствует. Ведь чтобы помочь, надо «понять и принять». Представьте ситуацию, что вы один в чужом городе, нет документов, нет родственников, нет денег, жилья, возможности работать по специ альности, нет еды, вам некуда пойти. Как вы поступите? Что будете делать, чтобы выжить? Попробуйте ответить себе честно. Вот именно в такой ситуации находится большинство наших клиентов. К тому же в этот перечень можно добавить еще несколько пунк тов: ломка, на теле в местах инъекций – абсцес сы, человек в белом халате – «враг», вы есть, но одновременно вас нет, не существуете. Все вокруг считают, что наркоман – «слабак и преступник». Вас давно никто действительно серьезно не спрашивал: «Как дела? Как ты?», «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 большинство дверей перед вами закрыты. И хо чется чтото изменить (ведь когдато все было хорошо), но утром опять приходится ломать го лову – «где достать?» и суета снова занимает все время. И так изо дня в день, из года в год, непонятно где начало и где конец, если все – по кругу... Таким образом, только поняв что в действи тельности происходит с клиентом и приняв его таким, какой он есть, можно надеяться на ус пешную работу, особенно когда речь идет об ее уличном варианте. Уличная социальная работа (международный термин – «аутрич», от англ. оutreach – внешний контакт) заключается в установлении довери тельных отношений с клиентом, для оказания ему помощи: информировании о рисках нарко мании и сопутствующих заболеваниях, консуль тировании по вопросам их диагностики и лече ния, мотивировании и направлении в лечебные учреждения и социальном сопровождении. В рамках профилактической работы в облас ти противодействия ВИЧинфекции и других социально значимых заболеваний исторически сложилась стандартная картина: во время улич ной работы работники чтото раздают и кудато зовут, чутьчуть консультируют и все. На самом деле, в условиях многолетней работы в мегапо лисе, мы пришли к немного другой модели ока зания помощи на улице: в 95% случаев мы ис пользуем различные технологии мотивационно го консультирования и психологической подде ржки, которые стандартно предназначены для «кабинетной работы», т.е. на территории учреж дения. Такой подход при правильном его примене нии дает возможность создать у собеседника (клиента) ощущение безопасности, понимания и поддержки. Это необходимо для того, чтобы помочь клиенту: 1) начать размышлять о своем рискованном поведении; 2) определиться в готовности чтото изме нить в своем поведении здесь и сейчас; 3) осознать, каким образом можно и нужно действовать, осуществляя запланированные из менения и что возможно сделать уже сегодня. Стадийная модель изменения поведения. Для того чтобы понять, когда в уличной работе мож но и нужно применять технику мотивационного консультирования, и для того чтобы лучше по нимать тот путь, который человек проходит, ме 73 няя свое поведение, используется стадийная мо дель изменения поведения, разработанная двумя ученымипрактиками – Джеймсом Прочаской и Карлом ДиКлементе. Согласно этой модели, из менение поведения рассматривается не как ра зовое событие, а как процесс, занимающий не которое время и разделяющийся на несколько стадий. Важно отметить, что данная модель отображает процесс осознанного изменения по ведения, когда человек размышляет по этому по воду и контролирует то, что происходит с его по ведением. Таким образом, эта модель определяет и описывает стадии, которые человек проходит в процессе осознанного изменения поведения. Описание стадий изменения поведения. Ста дия преднамерения (предварительная, допроблем ная стадия). Среди людей, находящихся на этой стадии, на улице можно встретить «солнечных потребителей», которые вообще не задумывают ся о своем употреблении алкоголя или наркоти ков. Для человека на этой стадии выгоды от употребления значительно перевешивают ущерб, и поэтому он будет с недоверием отно ситься к заявлениям со стороны других о том, что такое поведение наносит ему вред, или даже будет игнорировать такие заявления вообще. На данном этапе, безусловно, рано вести речь об осознанных изменениях в поведении. Стадия намерения (первые мысли, размышле ния о проблемах, связанных с употреблением веще ства). Можно сказать, что люди переходят на данную стадию, когда начинают испытывать двойственные чувства, колебания или сомнения по отношению к употреблению ими наркоти ков. То есть, с одной стороны, употребление наркотиков приносит удовлетворение, а с дру гой – уже вызывает проблемы и заставляет о них всерьез задуматься. Для человека на этой ста дии, с одной стороны, характерно стремление избавиться от проблем, вызванных употребле нием, но с другой – он все еще стремится про должать употреблять наркотики. Таким обра зом, он находится в нерешительности. Призна ком нахождения на стадии намерения является то, что человек не включает изменения в свои планы на ближайшее время. Тем не менее, уже такого понимания вполне достаточно, чтобы начать предпринимать первые шаги к измене нию поведения. На этой стадии мы уже можем предложить обратиться за консультациями к со циальным работникам, пройти тестирование на ВИЧ, гепатиты, а также озвучить меры инфек ционной безопасности. Стадия принятия решения и подготовка к действиям. На данную стадию человек перехо дит, когда он решил пересмотреть свое поведе ние и готов начать действовать. При этом для нас не столь важно, решил ли он только умень шить дозу или полностью отказаться от употреб ления, важно то, что человек принял решение и твердо уверен, что необходимо пересмотреть свои привычки. 74 Стадия активных действий. Данная стадия начинается и продолжается пока человек реали зует действия – конкретные шаги, направлен ные на изменения, шаги, которые были намече ны на предыдущем этапе. Следуя намеченному плану, человек реализует изменения, опробует новые модели поведения, обращается за под держкой, сталкивается с препятствиями и пре одолевает их как самостоятельно, так и при под держке социальных работников. Стадия поддержания изменений. Люди, ус пешно изменившие свое поведение и поддержи вающие новый образ жизни продолжительное время (например, не употребляют наркотики свыше 12–18 месяцев) и чувствующие себя как имевшие проблемы в прошлом, оставившие их позади, по определению находятся на данной стадии. Такие люди зачастую становятся добро вольцами и начинают оказывать посильную по мощь на улице. Наиболее ценное в их помощи – это включение так называемого «сарафанного радио», т.е. они, вопервых, сами своими дости жениями иллюстрируют, что изменения воз можны и, вовторых, рассказывают о том, что нам можно доверять и мы (социальные работ ники) действительно можем помочь. Срыв (необязательная стадия изменений). Не которые люди, решившие однажды измениться, в ходе этого по разным причинам меняют свои намерения и возвращаются к привычному для них поведению. Во время срыва они возвраща ются на одну из предыдущих стадий, чаще всего на стадию преднамерения или намерения. В этом случае мы используем принцип бес перебойной, постоянной работы: в одни и те же дни, в одних и тех же местах, в одно и то же вре мя консультируем на улице, что приравнивает наши шансы снова встретить такого клиента примерно к 95%. А при встрече самое важное напомнить ему, что люди могут перемещаться со стадии на стадию как в прямом, так и в обрат ном направлении, и что мы принимаем клиента таким, какой он есть, и готовы снова пройти весь этот путь рядом. Что же помогает человеку перемещаться от стадии к стадии, преследуя цель изменения? Раз мышления об этом помогают продвигаться впе ред на ранних стадиях изменения. Собственно изменение поведения продвигает человека на последующих стадиях. Применение мотиваци онного консультирования особенно полезно на ранних стадиях. Полезно, когда человек рас сматривает изменения как процесс, а не как сию минутное исполнение желания. К сожалению, волшебной палочки у нас нет. Кроме того, очень важны тщательное обдумывание последующих шагов и принятие решения на основе взвешива ния всех «за» и «против», а также уверенность в собственных силах по поводу изменения. Если социальный работник не очень помог клиенту в его продвижении вперед или даже ес ли клиент так и не принял решение измениться, «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 тем не менее это также рассматривается нами как вполне приемлемый результат, т.к. он уже считается «охваченным клиентом», а значит, уже владеет определенной информацией, спо собной повлиять на его поведение при употреб лении, и он знает, куда обратиться, если сфор мируется намерение к отказу от употребления. Рано или поздно человек захочет вернуться к обсуждению вопроса об изменении поведения, поэтому социальному работнику важно сохра нять контакт с ним. Что влияет на отношения социального работ& ника и клиента. Для социального работника, за нимающегося консультированием потребите лей наркотиков, очень важно осознавать, что влияет на их взаимоотношения, поскольку именно отношения между консультантом и кли ентом лежат в основе консультирования. Каче ство взаимоотношений, взаимное понимание социального работника и клиента – вот что час то определяет успешность консультирования. Итак, попробуем определить, от чего именно зависят отношения «социальный работ ник–клиент». Это, прежде всего, определенная система взглядов социального работника и сис тема этических принципов работы. Социальные работники выделяют своими основными цен ностями – ответственность, беспристраст ность и уважение. Этические принципы и пра вила работы формируют условия, при которых сохраняются и укрепляются профессионализм, гуманность действий, уважение людей, с кото рыми работает социальный работник. Полное и беспрекословное соблюдение Этического ко декса – один из основополагающих «китов» уличной социальной работы . Личный жизненный опыт. Каждый из нас об ладает собственной личной историей, индивиду альным жизненным опытом. Даже похожие со бытия в жизни разных людей часто переживают ся ими поразному, что уж говорить о тех случа ях из жизни, которые один из участников беседы не испытывал никогда. Различие в жизненном опыте социального работника и клиента могут приводить к взаимному непониманию, но эта проблема разрешима. Часто приводят пример: «мужчине акушеру не обязательно рожать ребен ка, чтобы достаточно понимать, чем именно он может помочь женщине, хотя опыт принятия ро дов он все же должен иметь». Поэтому социаль ному работнику крайне необходимо помнить: то, что ему самому кажется «само собой разуме ющимся», часто не является таковым для клиен та. И это происходит не потому, что он глупее или хуже вас, а потому, что вы и он – разные, и ваши различия в огромной степени обусловлены именно различием в жизненном опыте – воспи тании, условиях жизни, семейными и личными взаимоотношениями, определенными события ми из социальной жизни, уровнем благосостоя ния, интересами и проч. Мы признаем за своим клиентом право на собственный жизненный «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 опыт и не делаем попыток понять его, исходя только лишь из событий и переживаний, кото рыми была наполнена наша жизнь. Часто на улице бывает, что человек явно употребляющий наркотики, еле стоит на ногах, но при этом утверждает, что он трезвый и вооб ще никакого отношения к наркоманам не имеет. Тогда мы говорим: «Может, кто из друзей или знакомых есть, кто употребляет?» – «Есть» – «Ну, тогда передай им нашу визитку и расскажи о том, что у нас можно…». Контакт установлен, человек выслушал, взял визитку и в конце раз говора, поняв, что нет опасности, уже перестает «шифроваться». Либо при следующей встрече он уже более открыт к разговору. Главное, уста новить дружественный контакт с человеком и не важно, какая там у него будет легенда. Любую версию можно поддержать и в то же время до нести до него то, что необходимо. Как социальный работник воспринимается клиентами: стили работы социального работника в процессе консультирования. Не секрет, что нас часто воспринимают именно так, как мы себя ведем. Это утверждение верно и для взаимодей ствия «социальный работник–наркоман» во время консультирования. Стили поведения со циального работника в современной психоло гии определяют следующим образом: Авторитарный – когда социальный работ ник, консультирующий наркомана, в катего ричной форме требует от клиента определенно го поведения или действия, принимая решения за него («Слушайте и запоминайте мои советы! Тогда все будет хорошо…»). На уличной работе этот стиль самый небезопасный для социально го работника. Директивный – социальный работник актив но дает советы, предлагая клиенту им следовать («Вам лучше слушать меня… Уж ято знаю, что посоветовать. Мои советы могут помочь Вам…»). Используя такой метод, можно быть уверен ным, что в 99% случаев наркоман больше не бу дет Вас слушать и не подойдет. Скрытый директивный – социальный работ ник, проявляя себя достаточно гибким и мягким человеком внешне, «между строк» пытается подвести своего клиента к решениям, которые определяет он сам («Я Вас понимаю… Но мне кажется, что Ваша проблема не в этом… Лучше будет, если Вы…»). Уступчивый – социальный работник нахо дится в некоторой степени под влиянием клиен та, не давая себе права в достаточной степени выражать свое мнение («Я готов пойти на мно гое, лишь бы мой клиент остался доволен»). Соглашательский – социальный работник принимает сторону клиента, его мнения и убеж дения и находится под полным влиянием своего клиента (податливость, непонимание, что про исходит, отсутствие целей и задач). На улице мы шутим, что если делать так, как в последних двух вариантах, можно сразу ска 75 сультирования не играет большой роли для из менений, так же как и само консультирование не имеет решающего значения, но безусловно, отражает этот естественный процесс и помогает клиенту разобраться в нем. Очень важно, чтобы люди из окружения нар комана, которые верят в возможность его «воз вращения» в нормальную жизнь, умели сопере живать и поддерживать. Эта миссия и консуль тантов, и сослуживцев, друзей и членов семьи. Но самая большая ответственность лежит на профессионально обученных социальных ра ботниках, умеющих целенаправленно прояв лять сопереживание и поддерживать человека на его труднейшем пути к самому себе, обнов ленному. зать: «..а еще я готов отдать Вам свое имущество и оплатить Ваше употребление…» Наиболее эффективными признаны такие стили консультирования, как партнерский и ориентированный на клиента. Партнерский – социальный работник и кли ент совместно пытаются разобраться в проблеме и найти выход, объединив свои усилия и знания («Кажется, я догадываюсь, в чем суть Вашей проблемы, но хотел бы лучше понять, как Вы это видите…»; или «Давайте вместе попробуем разобраться, в чем тут дело. Что Вы об этом ду маете? Я вижу это так…»). Ориентированный на клиента – консультант поддерживает и поощряет клиента разбираться в собственных проблемах («Вы лучше меня зна ете свои проблемы...»). Консультирование или другая посторонняя помощь могут запустить, облегчить, направить процесс изменений, но далеко не всегда явля ются его причинами. Продолжительность кон * Именно социальные работники, работаю щие с наркоманами непосредственно на улице, и открывают перед ним последнюю дверь в но вую трезвую жизнь. * * СОЦИАЛЬНАЯ РАБОТА В НАРКОЛОГИИ* Е.И. Добрынина Наркологический диспансер № 14 УЗ ЦАО, Москва Общество, в котором мы живем, характери зуется крайней степенью социальнопсихологи ческой и политической нестабильности. В таких условиях везде и всегда возникала и возникает почва для социальнонегативных явлений – па дения нравов, наркомании, алкоголизма, прес тупности. Стремительный рост алкоголизма и наркомании за последние несколько лет свиде тельствует не только о социальном неблагополу чии, но и о неспособности общества и государ ства противостоять этому явлению. Большое число людей нуждается в социаль ной помощи и защите, а особенно – социально незащищенные слои населения. Практика по казывает, что часто люди сталкиваются с проб лемами, которые не могут решить ни они сами, ни члены их семей, ни друзья, ни соседи. Для этого требуются специалисты социальной служ бы. Социальная работа представляет собой одну из профессиональных сфер человеческой дея тельности. Одна из важнейших задач социаль ной работы – разработка оптимальных методов и технологий разрешения социальных проблем. Социальная служба в наркологии ориенти рована на решение семейных проблем, укрепле ние, развитие и восстановление внутреннего по * «Независимость личности», 2011, т. 3, № 1(5). 76 тенциала семьи для выполнения многочислен ных общественно значимых функций. Социальная служба наркологического дис пансера осуществляет деятельность по различ ным направлениям. 1. Консультативная деятельность. Ее основ ная цель – оказание психологической помощи, т.е. разговор со специалистом по социальной ра боте должен помочь человеку решить его проб лемы и восстановить, а иногда и поновому построить взаимоотношения с окружающими. Применительно к этой цели выдвигаются следующие задачи: • выслушивание пациента, в результате чего должно расшириться его представление о себе и собственной ситуации, уменьшиться эмоцио нальное напряжение; • принятие ответственности за происходя щее с ним самим пациентом. В ходе консульта ции фокус жалобы пациента должен быть пере веден на него самого, человек должен ощутить свою ответственность за происходящее, только в этом случае он будет действительно стараться измениться сам и изменить ситуацию, в против ном случае – лишь ожидать помощи и измене ний со стороны окружающих; программамини «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 мум – показать человеку, что он сам хотя бы от части способствует тому, что его проблемы и от ношения с людьми носят такой сложный и иногда негативный характер; • оказание помощи специалистом по соци альной работе в определении того, что именно и как можно изменить вообще и в конкретной си туации. 2. Диагностическая деятельность является приемом активного вовлечения и играет важ ную роль в реабилитационной работе. Специа лист изучает проблемы семьи или отдельных людей с использованием специальных методик выявления проблем пациента, связанных с на рушением внутрисемейных отношений, отсут ствием работы, семейными проблемами несколь ких поколений, ближайшим окружением. Для полного анализа применяют методики «Семейный климат», «Генограмма», «Линия жизни», «Карта социальных связей» и др. Согласно методике «Семейный климат» семья понимается как система, которая являет ся основополагающим фактором самочувствия каждого из ее членов. Преимущества методики: • заполнение и анализ не занимают много времени; • содержание понятно даже младшим чле нам семьи; • анкета может быть заполнена многократно одним и тем же человеком, и количество преды дущих попыток никак не сказывается на резуль татах. «Генограмма» – графическое изображение семейной истории в нескольких поколениях. С ее помощью можно выявить многие стереотипы поведения и закономерности взаимодействия, воспроизводящиеся из поколения в поколение. Методика «Линия жизни» позволяет предо ставить трудносопоставимую информацию о се мейной истории в более удобной графической форме. Можно использовать эту методику в не скольких вариантах сбора анамнестических дан ных о жизни ребенка, для получения и система тизации информации о семейной истории, для составления индивидуальной линии жизни ро дителя (негативные или позитивные события). «Рисунок семьи» – это технология, объеди няющая целую группу проективных методик для оценки внутрисемейных отношений, осно ванная на анализе и интерпретации рисунков. Как правило, применяется при обследовании детей. «Карта социальных связей». У каждого чело века есть ближайшее окружение, которое назы вается «сетью социальных контактов». Эта сеть не статична, она находится в постоянном движе нии и изменении – одни значимые люди сменя «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 ют других, ктото из них становится ближе чело веку или отдаляется от него. Данная карта позво ляет вспомнить всех людей, которые имеют от ношение к жизни и проблеме тестируемого. 3. Организационно&методическая деятель& ность специалиста по социальной работе вклю чает: • планирование работы – составление еже месячного и годового планов работы с пациен том; • планирование и подготовку диагностичес ких мероприятий; • анализ диагностических мероприятий; • планирование и подготовку коррекцион норазвивающих мероприятий (программы ин дивидуальной реабилитации пациента и его близких); • подготовку материалов к консультирова нию; • ведение документации (пополнение нор мативноправовой базы, заполнение журнала консультаций и ежедневной работы, пополне ние базы диагностических методик, коррекци онных программ, материалов для пациентов); • оформление тематических стендов; • посещение семинаров, круглых столов, конференций; • самообразование и профессиональный рост. 4. Семейное консультирование представляет собой оказание социальнопедагогической кон сультативной помощи при социальных пробле мах, конфликтах между взрослыми и детьми в семье. При семейном консультировании специ алист проводит работу с семьей в целом (члена ми семьи), выстраивает консультационный про цесс от индивидуального консультирования от дельных членов семьи до проведения совмест ной встречи. 5. Разработка программ индивидуальной реа& билитации, включающих комплекс мероприя тий, направленных на решение конкретных за дач по достижению изменений, сформирован ных в терминах, связанных с поведением и пре дусматривающих реально достижимые результа ты. Формулированию целей при составлении программы индивидуальной реабилитации мо гут помочь две техники: • волшебные вопросы – «Представь себе, что ночью случилось чудо и все проблемы реши лись сами собой. С тобой и твоей семьей случи лось именно то, чего ты хотел. Но, поскольку ты спишь, ты не знаешь, что это случилось. Как ты это определишь? Кто что делает? Что ты дела ешь? Что ты чувствуешь?»; • циркулярные вопросы – это вопросы па циенту о действиях и чувствах членов семьи, ко торые происходят или возникают в ответ на действия пациента, и наоборот. 77 6. Профессиональная ориентация (ознаком ление с миром профессий, помощь в професси ональном самоопределении, помощь в трудо устройстве). Проблема безработицы имеет место во всех странах мира, является одной из острей ших социальных проблем, так как за ней стоят бедность и духовное обнищание людей. Безработный – это трудоспособный гражда нин, который не имеет работы и заработка, за регистрированный в службах занятости населе ния в целях поиска подходящей работы с учетом уровня его профессиональной подготовки и го товый приступить к ней. К одной из основных групп населения, со ставляющих безработных, можно отнести граж дан, страдающих алкоголизмом, наркоманией. Большинство представителей наркологичес ких диспансеров Москвы подписали типовое соглашение о сотрудничестве с Центром заня тости населения. На основании этого соглаше ния на базе, например, нашего диспансера № 14 проводятся консультативноинформационные занятия с гражданами на тему: «Информирова ние о профессиональном обучении безработ ных», «Профессиональная ориентация с целью выбора сферы деятельности, трудоустройства, профессионального обучения», «Технология по иска работы». Безработных направляют на ок ружные ярмарки вакансий Москвы, в ресурсные центры и информационноконсультативные от делы структуры Департамента труда и занятости населения города Москвы. К основным мероприятиям службы занятос ти населения относятся: • трудоустройство и подбор персонала, включая организацию ярмарок вакансий; • регистрация граждан в качестве безработ ных с выплатой пособия по безработице, пре доставление материальной помощи и направле ние на досрочную трудовую пенсию; • профессиональная ориентация и психоло гическая помощь при поиске работы; • профессиональное обучение безработных с выплатой стипендии; • организация общественных работ и вре менного трудоустройства граждан, ищущих ра боту; • временная занятость учащейся молодежи в свободное от учебы время и в период каникул; • организация самозанятости граждан. Благодаря описанным направлениям дея тельности социальной службы наркологическо го диспансера мы можем своевременно и каче 78 ственно оказать помощь зависимым и созависи мым. Каждый день мы подаем руку помощи зави симым и созависимым, помогаем им идти даль ше по непростой жизненной дороге не только потому, что это наша работа, но и потому, что мы не умеем подругому! Случай из практики. Больная, 38 лет. Состоит на учете в наркологическом диспансере в связи с употреблением наркотических веществ. Про живает с семьей. Члены семьи – мать, дочь, гражданский муж, брат, гражданская жена бра та, племянники. Не работает. Нарушены внут рисемейные отношения. Больная нуждается в медикопсихологосоциальном сопровожде нии. Проводилась индивидуальная работа, т.к. больная отказалась от комплексной работы с семьей. Муж больной употреблял наркотические ве щества, алкогольные напитки, имел судимость, умер в 2009 г. Дочь учится в школе, проблем с успевае мостью в школе нет. Занимается танцами, пени ем, посещает театральный кружок, воскресную школу. Гражданский муж приехал в Москву из дру гого региона, занимается ремонтом квартир. Брат, образование среднее (9 классов), не ра ботает, употребляет алкоголь и наркотики. Гражданская жена брата приехала в Москву из другого региона. Не работает. Занимается воспитанием несовершеннолетних детей. Стар шая дочь – от первого брака. Мать работает помощницей по хозяйству два раза в неделю. Была проведена диагностика, составлена программа индивидуальной реабилитации. В программе были поставлены следующие задачи: пройти курс лечения, трудоустроиться, стабилизировать эмоциональное состояние, структурировать жизненные планы на ближай шее будущее, сформировать устойчивую уста новку на трезвость. В результате работы по программе индиви дуальной реабилитации проведен курс медика ментозного лечения. Больная поставлена на учет в Центр занятос ти населения ЦАО Москвы. Получен статус без работной. Прошла обучение от Центра занятос ти населения ЦАО Москвы по специальности продавецконсультант, продавецкассир. Полу чила сертификат о прохождении обучения. Тру доустроена в один из крупных торговых центров продавцомконсультантом. От посещения психолога отказалась. Планы на ближайшее будущее – смена мес та работы в связи с улучшением условий труда и повышением заработной платы, налаживание внутрисемейных отношений. Работа с пациенткой продолжается. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 МОТИВАЦИЯ ПРИ НАРКОМАНИИ. МНЕНИЕ ПСИХОЛОГА* Ю.А. Зверева Московский научнопрактический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы «Осознание своей болезни и готовность лечиться есть уже начало излечения». М. Сервантес Статья посвящена вопросу мотивации в рам ках проблемы химической зависимости. Почему же он для нас является столь актуальным и по чему в настоящее время огромное внимание уделяется этой проблеме? Говоря, что человек болен наркологическим заболеванием, мы понимаем, что страдает не только его тело, но и его «душа». Другими слова ми, страдает личность, которая вынуждена приспосабливаться, а следовательно, и изме няться под воздействием болезни. Эти измене ния находят отражение в эмоциональной и ин теллектуальной сферах и, как следствие, меняют поведение человека. Отсюда вполне естествен но, что мотивационнопотребностная сфера, в свою очередь, также претерпевает определен ные изменения. Как же меняется мотивационная сфера зави симого человека, какие сложности возникают в работе с данной сферой? Сначала поговорим о мотивации к употреблению психоактивных ве ществ (ПАВ). Чем же употребление ПАВ так заманчиво и привлекательно? Что приносит оно человеку? Часто лиц, страдающих зависимостью от ПАВ, данный вопрос ставит в тупик. Это проис ходит в силу того, что им просто никогда не при ходилось задумываться об этом. Многие из них говорят об удовольствии, стремлении испытать приятные ощущения как на телесном, так и на эмоциональном уровне. При этом одни являют ся людьми, активно ищущими новых, острых ощущений в жизни, другие же, напротив, не проявляющими инициативы в поиске подходя щего занятия, страдающие от безделья и отсут ствия интереса к жизни. И те, и другие отмеча ют, что употребление ПАВ помогает справлять ся со своими чувствами, выдерживать напряже ние, испытывать чувство превосходства. Вот, пожалуй, самые распространенные мотивы, связанные с употреблением ПАВ. Однако по мере развития болезни побудительная сила вы шеперечисленных мотивов начинает угасать и * «Независимость личности», 2010, т. 2, № 2(4). «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 набирает силу так называемая «патологическая мотивация», которая связана со стремлением избегать неприятных ощущений в абстинент ном состоянии. Как говорила Эдит Пиаф: «Мо мент, когда колешься не для того, чтобы тебе стало хорошо, а чтобы не было плохо, наступает очень быстро». С этого момента ПАВ субъек тивно начинает восприниматься как универ сальное лекарство, без которого существование не представляется возможным. На лечение человек соглашается, уже имея некий «стаж» наркотизации, в связи с чем лич ность его определенным образом деформирова на. Он достаточно замкнут, недоверчив, лжив, эмоционально неустойчив, склонен к импуль сивным действиям. У него снижена волевая ре гуляция произвольной деятельности, отмечает ся изменение круга интересов, а именно: его су жение, изменение ценностей, жизненных ори ентиров, ощущение бессмысленности жизни. Как правило, мотивация обращения за лече нием крайне низка и связана с желанием избе жать физических страданий в абстинентном состоянии. Другими словами, человек обраща ется за помощью к специалистам с низким уров нем осознания своей болезни и готовности ле читься. При этом в лечении больного с зависи мостью от ПАВ мотивация является необходи мой предпосылкой, своеобразным «ключом к изменениям». Мотивация – это нечто динамич ное и изменчивое. Она способна меняться в процессе взаимодействия с социальным окру жением, в процессе лечения. Но ее особен ностью является то, что она не может быть привнесена извне. Существует понятие внешней и внутренней мотивации. Внешняя мотивация рассматривается как побуждение к деятельности, идущее из социаль ной среды и реализуемое путем ободрения, по ощрения конкретной деятельности, с одной стороны, либо путем наказания, угрозы наказа ния при отказе от этой деятельности, с другой. Внутренняя мотивация возникает тогда, ког да выполняемая деятельность приносит челове ку удовольствие. 79 Уровни внешней мотивации: • Уровень внешней регуляции. На этом уровне регуляция осуществляется с использованием обещанных наград или наказания (часто со сто роны ближайшего окружения). Человек должен действовать в ожидании поощрения или наказа ния, которые регулируются извне. Потребность в самостоятельности, компетентности подавля ется, что способствует его пассивной позиции. Межличностные отношения могут ухудшиться. Результативность низкая. • Уровень интроецированной регуляции. Здесь поведение человека уже частично регулируется усвоенными требованиями, правилами, кото рые побуждают его действовать так, а не иначе. Деятельность выполняется под влиянием внут ренних причин, которые, тем не менее, имеют в своей основе межличностную природу. Проис ходит усвоение требуемого внешней средой по ведения как поведения, необходимого ему само му. Появляется ответственность за определен ный результат деятельности. Зависимый от ПАВ соглашается на лечение под давлением среды, но при этом собственные установки, устранение соматического неблагополучия, уход на время из конфликтной ситуации, временное прекра щение употребления ПАВ частично совпадают с необходимостью прохождения лечения. Однако цель прекращения употребления не ставится. • Идентификационная регуляция: человек ис пытывает ощущение собственного выбора дан ной деятельности, принятия ранее внешних це лей и ценностей. Человек начинает сам считать важным поведение, которое он прежде совер шал под влиянием внешней регуляции. Напри мер, он самостоятельно принимает решение о начале лечения, однако внешние факторы име ют значение в принятии данного решения. Но, несмотря на то, что внутренний компонент мо тивации может сохраняться довольно длитель ное время, в любой момент может последовать отказ от выполнения поставленной цели. • Собственно внутренняя мотивация. Дан ный уровень мотивации у лиц, зависимых от ПАВ, как правило, не встречается. Это связано с наличием системы отрицания и двойственного отношения к употреблению, а также обусловле но спецификой самого заболевания. Существует ряд факторов, которые влияют на формирование мотивации на лечение: • Уровень испытываемого дистресса от упо требления наркотических средств. Продолжитель ность периода употребления ПАВ без послед ствий невелика. По мере прогрессирования бо лезни начинает формироваться амбивалентное, т.е. двойственное отношение к употреблению и его последствиям. Речь идет о борьбе мотивов. С одной стороны, сохраняется мотивация на упо требление, с другой – ощущается тяжесть нега тивных последствий. Чем больше человек пост радал от своей болезни, чем больше осознал данные последствия, тем быстрее он приходит к пониманию необходимости изменений. • Критические жизненные события, связан ные с употреблением ПАВ (кризис семейной жиз ни, отсутствие личностного роста и развития, потерянное время и утраченные возможности, смерть в ближайшем наркотическом окружении и т.д.). Нередко эти события в значительной ме ре определяют мотивацию на лечение. • Когнитивная оценка происходящего предпо лагает повышение уровня самосознания челове ка, увеличение количества доступной информа ции о нем самом, об окружающей его среде и о природе его проблем. В работе с мотивацией на лечение важно стремиться к осознанию, пони манию, принятию своего состояния в качестве болезненного, к актуализации личностных ре сурсов, к обучению новым навыкам и поведен ческим стратегиям. • Позитивные и негативные внешние стимулы (наличие/отсутствие социальной поддержки). Социальная поддержка является некой внеш ней силой, которую человек, страдающий зави симостью, способен воспринимать различно, исходя из того, на какой стадии изменений он находится. Социальная поддержка делает ус пешными предпринимаемые действия, повы шает самоуважение, веру в собственные силы, в возможность измениться. Поддержка может ис ходить не только от профессионалов, но и от друзей или родственников в том случае, если че ловек информирует их о происходящем, о своих чувствах. Таким образом, основная цель лечения – принятие на себя ответственности за происхо дящее, за необходимые изменения в жизни, за свою трезвость, психологическое взросление. Вести отовсюду Легендарный британский певец Элтон Джон заключил эксклюзивный контракт с издатель ством «Hodder & Stoughton». Певец напишет книгу о СПИДе, с помощью которой будет просвещать массы и попытается изменить отношение людей к этой проблеме. Его творение будет называться «Любовь – это лекарство: прекращая глобальную эпидемию СПИДа».В книге сэр Элтон Джон опишет свой личный опыт, связанный с этой болезнью и потерей близких друзей, включая Фредди Меркьюри. «Этот недуг должен лечиться не с помощью чудесной вакцины, а через изменения в сердцах и умах, через коллективные усилия, кото рые сломают все барьеры», – говорит певец. Книга появится в продаже в июле 2012 года. Daily Mail 80 «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 СТОП НАРКОТИКАМ! © «ШАГИ» ЭТО ГОВОРИМ МЫ – ВАШИ ДЕТИ «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Рекомендации ОБСЛЕДОВАНИЕ И АНТИРЕТРОВИРУСНАЯ ТЕРАПИЯ У ВЗРОСЛЫХ И ПОДРОСТКОВ Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная версия 2012)* Всемирная организация здравоохранения Европейское региональное бюро ВИЧинфекция – это хроническое заболева ние [1, 2], излечить которое пока не удается, по этому люди, живущие с ВИЧ (ЛЖВ), нуждаются в медицинской помощи до конца своей жизни. Основу лечения ВИЧинфекции и СПИДа со ставляет антиретровирусная терапия (АРТ) [3, 4]. Правильно подобранная АРТ продлевает жизнь ЛЖВ, повышает ее качество [5] и снижает риск передачи вируса другим людям [6, 7]. ВОЗ высту пает за подход к АРТ с позиций общественного здравоохранения, что подразумевает разумный выбор и чередование препаратов разных клас сов в схемах АРТ первого и второго ряда с сохра нением резервных схем, упрощение и стандар тизацию тактики ведения пациентов, а также стандартизированное ведение документации, с тем чтобы сохранить возможности для дальней шего медикаментозного лечения, свести к ми нимуму побочные эффекты препаратов, добить ся максимального следования врачебным пред писаниям и, таким образом, способствовать достижению целей предоставления АРТ [8]. Основные цели АРТ: • Клинические: продление жизни и улучше ние ее качества [9, 10]. • Иммунологические: сохранение и, при не обходимости, восстановление иммунитета для предупреждения оппортунистических инфек ций и СПИДассоциированных онкологичес ких заболеваний. • Эпидемиологические: сокращение риска передачи ВИЧ. Для этого необходимо обеспечить достиже ние вирусологической цели – максимально воз можное подавление вирусной нагрузки на мак симально долгий срок с целью предупреждения (либо отсрочки) развития лекарственной устой чивости возбудителя [11]. ВОЗ выпустила серию руководств по органи зации и проведению АРТ, которые доступны на ее сайте [12]. В данном протоколе акцент сделан на рекомендациях по определению клинической и иммунологической стадии ВИЧинфекции и проведению АРТ у подростков и взрослых. * http://www.euro.who.int/en/whatwedo/healthtopics/com municablediseases/hivaids/activities/treatmentand care/whoguidanceontreatmentandcare/clinicalproto colsforthewhoeuropeanregion 82 На протяжении всего лечения, которое может длиться мгного лет и даже несколько десятков лет, нужно записывать все данные анамнеза и ос мотра, сведения о проводившейся АРТ, результа тах лабораторных и других исследований, а так же социальных условиях. Эти записи важны не только для пациента, но и для ретроспективных исследований. Для сбора и хранения информа ции рекомендуется использовать компьютери зированные системы, особенно на уровне лечеб ных учреждений. Необходимо обеспечить кон фиденциальность медицинской информации. Лучше всего, если помощь ЛЖВ оказывает комплексная медицинская бригада. Ядро такой бригады составляют врач (зачастую инфекцио нист) и медицинская сестра, которые занима ются координацией и оказанием медицинской помощи пациенту, а также социальный или дру гой работник, занимающийся решением неме дицинских вопросов. Каждый из членов брига ды выполняет определенные функции, которые дополняют друг друга. Кроме того, ЛЖВ долж ны иметь доступ к другим специалистам и груп пам само и взаимопомощи [13]. Используемые определения настоятельности и качества рекомендаций Настоятельность рекомендаций в пользу того или иного вмешательства: Сильная – вмешательство настоятельно ре комендуется. Умеренная – вмешательство рекомендуется. Условная – выбор остается за врачом. Нет рекомендации – нет научных данных для обоснованного использования вмешательства. Обоснованность рекомендаций (качество на) учных данных, на которых они основаны): A – данные получены в рандомизированных контролируемых исследованиях, имевших доста точную мощность и релевантные конечные кри терии. B – данные получены в хорошо спланиро ванных проспективных обсервационных иссле дованиях, имевших только клинические конеч ные критерии. C – только данные клинических наблюде ний и (или) мнение эксперта. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 В рекомендациях по выбору схем АРТ использо) ваны следующие термины: Предпочтительные – схемы, обладающие оптимальной и длительной противовирусной активностью и хорошей переносимостью. Альтернативные – схемы, обладающие про тивовирусной активностью, но в отличие от предпочтительных схем имеющие недостатки. Приемлемые – менее изученные схемы либо схемы, обладающие худшей переносимостью или более низкой эффективностью по сравне нию с предпочтительными и альтернативными схемами. ОБСЛЕДОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ЛЖВ Оказание медицинской помощи ЛЖВ – сложный пожизненный процесс, сконцентриро ванный на их потребностях. Он должен включать: • первичное тестирование на ВИЧ и подтверж дение его результатов; • клиническое обследование для установле ния стадии ВИЧинфекции и выявления сопут ствующих заболеваний и состояний, которые могут требовать соответствующей помощи или лечения; • постоянное обеспечение необходимыми консультациями; • начало (при наличии показаний) и прове дение АРТ, включая поддержание в пациенте приверженности лечению и постоянное клини ческое наблюдение за эффективностью АРТ и побочными эффектами препаратов; • предупреждение и лечение оппортунисти ческих инфекций (ОИ), инфекций, сочетанных с ВИЧ, в том числе туберкулеза и вирусных гепа титов, инфекций, передаваемых половым путем (ИППП), и иных сопутствующих заболеваний; • психологическую и социальную поддерж ку по мере необходимости; • заместительную терапию опиоидами, если она необходима и разрешена местным законо дательством; • обеспечение стерильными иглами и шпри цами в рамках программ обмена по мере необ ходимости; • направление в соответствующие службы для обеспечения непрерывности помощи и ле чения, если медицинское учреждение само не способно оказать необходимые услуги. Первичное обследование Цель первичного обследования – всесторон не оценить состояние здоровья и стадию ВИЧ инфекции, чтобы определить тактику ведения пациента и необходимость направления его во вспомогательные немедицинские службы. Первичное обследование должно включать: • подтверждение диагноза ВИЧинфекции и по возможности установление времени заражения; «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 • подробный личный, семейный и медицин ский анамнез; • физикальное исследование; • лабораторные и другие исследования; • осмотр специалистами по мере необходи мости; • определение клинической и иммунологи ческой стадии ВИЧинфекции. Личный, семейный и медицинский анамнез. Обследование любого ВИЧинфицированного нужно начинать с подробного сбора анамнеза. Это касается и пациентов, у которых ВИЧин фекция только что выявлена, и пациентов, ко торые уже наблюдались и лечились у других вра чей (сильная рекомендация, C). Анамнез, который необходимо собрать при первичном обследовании Общая информация • Дата опроса. • ФИО пациента. • Дата рождения. • Место рождения. • Пол. Информация о тестировании на ВИЧ • Дата первого положительного теста на ВИЧ. • Причина проведения тестирования. • Последний отрицательный тест на ВИЧ (если известно). Риск заражения ВИЧ и путь заражения (если известно) • Потребление инъекционных наркотиков. • Половые контакты (гетеро или гомосек суальные; тип контактов: оральный, вагиналь ный, анальный). • Переливание крови или ее продуктов; трансплантация органов и тканей. • Передача от матери ребенку. • Контакт на рабочем месте (описать). • Неизвестно. • ВИЧстатус половых партнеров и проведе ние им АРТ (если известно). • Факторы риска у половых партнеров (если известно). Время и место (страна), где произошло зара& жение ВИЧ (наиболее вероятное или известное)* История лечения ВИЧинфекции (если имеется) (см. Приложение 1) • Время и место предшествующего лечения ВИЧинфекции и сопутствующих заболеваний и состояний. • Схемы АРТ с датами любых изменений в схемах (если были) и причинами этих измене ний. * Эти данные полезны с эпидемиологической точки зре ния, для определения подтипа вируса и профиля возмож ной лекарственной устойчивости. 83 • Побочные эффекты (если имелись). • Приверженность и перерывы в лечении. • Лабораторные данные: число лимфоцитов CD4, вирусная нагрузка, биохимические пока затели функции печени и почек (креатинин сы воротки и рассчитанная на его основе скорость клубочковой фильтрации [рСКФ] + протеину рия), гемоглобин, число лейкоцитов, лимфоци тов и нейтрофилов – в хронологическом поряд ке с начала получения медицинской помощи. • Результаты любых исследований лекар ственной устойчивости возбудителя. Анамнез заболевания и сопутствующие забо левания • Туберкулез (в анамнезе или активный про цесс в настоящее время). • Другие легочные инфекции. • Вирусные, бактериальные, протозойные и грибковые инфекции. • Гепатиты B и C (в анамнезе или хроничес кий процесс в настоящее время). • Злокачественные новообразования (в анамнезе или в настоящее время). • Остроконечные кондиломы заднепроход ного канала, полового члена или влагалища. • Прочее. Другие заболевания и состояния • Госпитализации. • Операции. • Заболевания печени и почек. • Психические расстройства (депрессия, де менция, маниакальнодепрессивный психоз и др.). • Эндокринные нарушения. • ИППП, включая герпес, сифилис, гонорею и хламидиоз. • Вакцинация (против гриппа, стрептокок ковой инфекции). • Аллергия, в том числе к лекарственным средствам (сульфаниламидам, пенициллинам). • Изменения веса, телосложения. Семейный анамнез (сахарный диабет, артери альная гипертония, атеросклероз, онкологичес кие заболевания, туберкулез и др.). Сердечнососудистые заболевания и их факто ры риска (курение, артериальная гипертония, сахарный диабет и др.). Контакты с больными туберкулезом (у паци ента и членов семьи; результаты последней ту беркулиновой пробы или, что предпочтительно, теста на продукцию γинтерферона).* Посещение эндемических очагов протозойных (лейшманиоз, болезнь Чагаса) и грибковых ин фекций (гистоплазмоз, кокцидиоидоз). * Порядок обследования на туберкулез см. пересмотрен ный Протокол 4 (в печати) «Туберкулез и ВИЧинфекция: тактика ведения пациентов с коинфекцией». 84 Получаемое медикаментозное лечение, вклю чая АРТ, заместительную терапию опиоидами, профилактику и лечение сопутствующих забо леваний и др. Употребление психоактивных веществ • Наркотики – в прошлом или в настоящее время, вид наркотика (героин, кокаин, метам фетамин), способ употребления (инъекции, ку рение и др.). • Алкоголь (злоупотребление в прошлом и количество алкоголя, употребленного за послед нюю неделю). Сексуальное и репродуктивное здоровье • Методы контрацепции в настоящее время (у женщин). • Данные о беременностях (прошлые, теку щая, планируемая). • Типы половых контактов (оральные, анальные, вагинальные). • Эректильная дисфункция. Социальный анамнез • Состав семьи (партнеры, супруг/супруга, дети, другие члены семьи). • Трудовая занятость и профессия. • Жилищные условия. • Социальная поддержка (социальная и ме дицинская страховка, поддержка со стороны об щественных организаций и близких, которым известен ВИЧстатус пациента, и др.). Физикальное исследование При физикальном исследовании нужно оце нить симптомы и объективные показатели, по которым другие врачи в дальнейшем смогут за метить изменения в состоянии пациента (силь ная рекомендация, C). Результаты лучше запи сывать по единому образцу: Первичное физикальное исследование Общее состояние • Рост и вес (обычный и в настоящее время). • Телосложение (липодистрофия). • Оценка функционального состояния по стандартизованной шкале (например, по шкале Карновского). Основные физиологические показатели • Артериальное давление. • Температура тела. • Пульс. • Частота дыхания. Лимфоузлы (указать локализацию увеличенных) Кожа (все тело), в частности признаки следу ющих заболеваний • Опоясывающий лишай (в прошлом или в настоящее время). «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Приложение 1. Персональные данные о предшествующей помощи и лечении ВИЧ&инфекции. Ниже приводится минимальный перечень данных, которые каждое лечебное учреждение должно регистрировать в ходе оказания помощи каждому пациенту (таб лица). Эти данные могут лечь в основу отчетности. Рекомендуется использовать компьютеризированные системы регист рации, используя стандартный метод, например такой, как «Коллективный протокол обмена данными по ВИЧинфек ции» (HICDEP). Это упрощает обобщение данных и способствует своевременности отчетов. Данные, подлежащие обязательной регистрации в ходе оказания помощи ЛЖВ* Дата Число лимфоци тов CD4 % Вирусная нагрузка, копий/мл Текущая схема АРТ1 Дата перерыва в лечении2 Несоблюде ние режима лечения (да/нет)3 Причина пересмотра схемы АРТ4 Другие препараты5 Важные изме нения лабора торных показа телей и клини ческой карти ны со времени последнего посещения6 * Кроме того, лечебное учреждение при постановке пациента на учет должно собрать и записать данные анамнеза. 1 Если пациент еще не начинал АРТ, указать «нет»; для АРВпрепаратов можно использовать общепринятые сокращения. 2 Указать дату перерыва в АРТ для тех пациентов, которые ранее ее получали. 3 См. способы оценки приверженности лечению и меры по ее укреплению. 4 Указать причину, по которой в схеме АРТ заменяют один или несколько АРВпрепаратов (если пересмотр схемы прово дится во время настоящего посещения). 5 Указать препараты, которые пациент получает постоянно для лечения зависимости (например, заместительная терапия опиоидами) и профилактики инфекций (антимикробные препараты) или сопутствующих заболеваний (гипотензивные, сахаропонижающие, гиполипидемические и другие средства). 6 Указать следующие события (если они произошли со времени последнего посещения): ВИЧ/СПИДассоциированное за болевание, новое сопутствующее заболевание, лабораторные признаки органной недостаточности, исследование устойчи вости возбудителя, определение ДНК вируса гепатита B или РНК вируса гепатита C (если приложимо), беременность. • Симптомы заболеваний печени. • Саркома Капоши (число и консистенция элементов сыпи, поражение лимфоузлов). • Себорейный дерматит. • Следы инъекций у потребителей инъекци онных наркотиков. Глаза • Снижение остроты зрения. • Парез глазодвигательных мышц. Носоглотка • Состояние ротовой полости и зубов. • Признаки: кандидозного стоматита; волосистой лейкоплакии рта; первичного сифилиса. Грудная клетка и легкие • Частота дыхания, экскурсия грудной клет ки, перкуссия, аускультация, кашель, одышка. • Форма грудной клетки. • Отложения жира между лопатками («бы чий горб»). Молочные железы (у женщин и мужчин) для выявления рака молочной железы. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Сердце – признаки ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности и эн докардита (особенно у ПИН). Живот • Форма. • Размеры, консистенция и форма печени и селезенки (увеличение?). • Другие пальпируемые образования. • Перистальтика. • Болезненность. • Напряжение мышц передней брюшной стенки. • Асцит. Половые органы и перианальная область, признаки следующих заболеваний • Герпес. • Сифилис. • Инфекция, вызванная вирусом папилло мы человека (остроконечные кондиломы, рак шейки матки и заднепроходного канала). • Другие ИППП. Ноги (объем движений в суставах, венозная недостаточность, артериальная недостаточ ность, липоатрофия). 85 Неврологический статус (когнитивные функ ции, парезы, симптомы нейропатии). Психический статус (ясность сознания, адекватность ответов на вопросы, наличие бре довых идей, заторможенность). Лабораторные и другие исследования Рекомендуется стандартный набор лабора торных исследований. Однако могут потребо ваться дополнительные исследования и привле чение иных специалистов (см. ниже) (сильная рекомендация, C). Лабораторные исследования Выявление и оценка течения ВИЧинфекции • Серологический тест на ВИЧ (иммуно ферментный анализ [ИФА] или экспресстест с кровью) с последующим подтверждающим ис следованием (иммуноблоттинг или иной надеж ный метод), повторное подтверждающее иссле дование с другой пробой крови. • Число лимфоцитов CD4 (абсолютное и процентное содержание) для оценки степени иммунодефицита [14]. • Определение концентрации РНК ВИЧ (ко пий/мл) в плазме (вирусная нагрузка – ВН) для оценки активности репликации вируса* [15, 16]. Исследования на другие инфекции Обязательные: • Тест на сифилис: реакция преципитации инактивированной сыворотки с кардиолипино вым антигеном (VDRL) или выявление антител к Treponema pallidum с помощью ИФА. • Серологические тесты на гепатиты A, В и С: антитела к вирусу гепатита A, поверхностный антиген вируса гепатита B (HBsAg; если резуль тат положительный, определяют ДНК вируса гепатита B с помощью ПЦР, по мере возмож ности, или eантиген вируса гепатита B [HBeAg], показан также скрининг на антитела к вирусу гепатита D; если результат теста на HBsAg отрицательный, определяют антитела к вирусу гепатита B, в случае их отсутствия прово дят вакцинацию) и антитела к вирусу гепатита C (при положительном результате определяют РНК вируса гепатита C, по мере возможности). • Серологическое исследование на IgGан титела к Toxoplasma gondii: при отрицательном результате – консультация о том, как избежать заражения, при положительном результате и признаках поражения ЦНС – исключение ток соплазменного энцефалита. • Серологическое исследование на IgGан титела к цитомегаловирусу: при отрицательном * Желательно проводить измерения в одной и той же лабо ратории, имеющей сертификат о надлежащем качестве ис следований. 86 результате – консультация о том, как избежать заражения, при положительном результате и низком числе лимфоцитов CD4 – исключение цитомегаловирусного ретинита и гастроэнтерита. • Ежегодное цитологическое исследование мазка с шейки матки, окрашенного по Папани колау, у женщин; показано также ежегодное обследование на рак заднепроходного канала у пациентов, практикующих анальные половые сношения. • Если имеются признаки ИППП: мазок на гонорею и Сhlатуdiа trachomatis из влагалища, мочеиспускательного канала или заднепроход ного канала. • Если имеются признаки менингита или энцефалита и число лимфоцитов CD4 < 200 кле ток/мкл: определение криптококкового антиге на в сыворотке и спинномозговой жидкости. Общие лабораторные исследования • Общий анализ крови (лейкоцитарная фор мула, подсчет тромбоцитов и эритроцитов, ге моглобин). • Биохимические показатели функции пече ни: аланинаминотрансфераза (АлАТ), аспарта таминотрансфераза (АсАТ), щелочная фосфата за (увеличение активности этих ферментов ука зывает на поражение печени, однако при хрони ческом гепатите C тяжелое нарушение функции печени возможно при нормальной активности печеночных ферментов). • Билирубин: уровень бывает повышен при поражении печени, однако некоторые АРВпре параты (индинавир, атазанавир) приводят к подъему уровня билирубина без изменения ак тивности печеночных ферментов, и это не озна чает поражения печени. • Функция почек: креатинин сыворотки и рСКФ (http://www.cphiv.dk/TOOLS/tabid/282/ Default.aspx); протеинурия. • Лактатдегидрогеназа (маркер распада кле ток, активность фермента повышена при лим фомах, тяжелых легочных инфекциях, инфаркте миокарда, повреждении мышц и др.). • Глюкоза – если уровень превышает верх нюю границу нормы, повторяют измерение глюкозы в пробе крови, взятой натощак. • Амилаза – для выявления панкреатита; при хроническом панкреатите может быть в пре делах нормы. • Тест на беременность (у женщин репро дуктивного возраста). Дополнительные исследования • Холестерин – общий, липопротеидов вы сокой плотности (ЛПВП) и липопротеидов низ кой плотности (ЛПНП); триглицериды; если уровни превышают верхние границы нормы, проводят исследование натощак; повышенные уровни могут быть наследственными, обуслов ленными диетой (низкий холестерин ЛПВП и «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 высокий уровень триглицеридов) или медика ментозным лечением – рассчитывают 10лет ний риск сердечнососудистых осложнений по уравнению (http://www.cphiv.dk/TOOLS/tabid/ 282/Default.aspx). • Исследование на наличие мутаций лекар ственной устойчивости ВИЧ (генотипическое исследование устойчивости) [17–22]. • Исследование на HLA B*5701 у пациентов, которым показано назначение абакавира [23]. • Рентгенография грудной клетки. • Тест с кровью на продукцию γинтерферо на, специфичный для M. tuberculosis (предпочти телен), или кожная туберкулиновая проба у па циентов без симптомов туберкулеза, не имею щих туберкулеза в анамнезе (положительный результат может означать перенесенный тубер кулез, латентное инфицирование или вакцина цию против туберкулеза; при низком числе лим фоцитов CD4 вероятны ложноотрицательные результаты [24]. • Микроскопия мазка мокроты при наличии признаков активного туберкулеза. • Исследование глазного дна, особенно при низком числе лимфоцитов CD4 (с целью выяв ления ритинита [25]. • ЭКГ – аритмии с удлинением интервалов QT (метадон?) и PQ, подъем или депрессия сег мента ST (ИБС), признаки перенесенного ин фаркта миокарда; ЭКГ дает исходные данные для последующего сравнения в случае возник новения сердечнососудистых осложнений в хо де оказания помощи [26]. В зависимости от имеющихся и подозревае мых сопутствующих заболеваний пациенту мо гут потребоваться дополнительные исследова ния (см. ниже). Например, при сочетании ВИЧ инфекции с гепатитом C или B проводят ульт развуковое исследование и биопсию печени, при желудочнокишечных заболеваниях – эн доскопию верхних и нижних отделов ЖКТ (ре зультаты исследования следует сопровождать фотографиями), при диарее – микроскопичес кое исследование кала, при поражении ЦНС – люмбальную пункцию, компьютерная или маг нитнорезонансная томография головного моз га, при заболеваниях легких – исследование ас пирата из трахеи и бронхоскопию, а при кожных болезнях – биопсию кожи. Полезно в таких слу чаях консультироваться со специалистами. Про водят вакцинацию против гепатитов A и/или B, если она показана по результатам серологичес кого исследования на вирусные гепатиты. Консультации специалистов (по необходимости) Показания для консультаций специалистов • Гепатолог – при признаках дисфункции печени у ВИЧинфицированного с гепатитом C или B. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 • Невропатолог – при признаках поражения ЦНС или периферической нейропатии. • Психиатр – при признаках психического расстройства. • Офтальмолог – при снижении остроты зрения (исследование сетчатки). • Эндоскопист или бронхоскопист – при признаках желудочнокишечных и легочных за болеваний соответственно. • Гинеколог (ежегодное гинекологическое исследование, включающее цитологическое ис следование мазка с шейки матки, окрашенного по Папаниколау, рекомендуется всем ВИЧин фицированным женщинам). • Эндокринолог – при признаках сахарного диабета, заболеваний щитовидной железы и т.п. • Кардиолог – при признаках ИБС. • Нефролог – если рСКФ < 60 мл/мин, осо бенно при наличии протеинурии. • Проктолог – для выявления остроконеч ных кондилом и рака заднепроходного канала. • Онколог и гематолог – при выявлении злокачественного новообразования или подо зрении на него. • Другие специалисты (по показаниям). Консультирование по вопросам, связанным с ВИЧ&инфекцией Консультирование – важнейший компонент стратегии ведения ВИЧинфицированных и подходящий момент для установления довери тельных отношений между пациентом и работ ником здравоохранения (сильная рекоменда ция, C). Консультирование нужно начинать с выяс нения и обсуждения психологических и соци альных условий жизни пациента. Это может по мочь в налаживании сотрудничества с ним в процессе лечения. Необходимо выяснить следу ющее: • наличие полового партнера и отношения с ним; • трудовая занятость, вид и условия работы; • лица, которые знают или которых нужно проинформировать о том, что у пациента ВИЧ инфекция; • лица, с которыми медицинские работники могут обсуждать состояние здоровья пациента; • отношения с родственниками; • наличие зависимости от психоактивных веществ и особенности образа жизни, которые могут отрицательно сказаться на лечении [27–29]. Работники здравоохранения, которые кон сультируют ЛЖВ, должны в обязательном по рядке обсудить с пациентом ряд вопросов и убе диться, что он все понял. В роли консультантов могут выступать врачи, медицинские сестры и другие специалисты; если в консультировании принимают участие не один, а несколько членов 87 команды, их усилия должны быть скоординиро ваны, а советы последовательны и предельно понятны. Ключевые вопросы в консультировании: • Нужно разъяснить пациенту необходи мость мер по снижению риска передачи ВИЧ (безопасный секс, стерильные принадлежности для инъекций и т.п.) [30–33]. • Следует объяснить пациенту, почему важ но рассказать о своем ВИЧстатусе сексуальным партнерам, а возможно, также друзьям и членам семьи: это даст пациенту психологическую под держку и поддержку при проведении лечения со стороны близких, послужит стимулом для тес тирования их на ВИЧ и позволит предупредить передачу инфекции. Раскрытие ВИЧстатуса кому бы то ни было, за исключением работни ков здравоохранения, проводится исключитель но по инициативе самого ВИЧинфицирован ного (если иного не требует законодательство). Работники здравоохранения должны разъяс нить пациенту, что возможные негативные по следствия раскрытия ВИЧстатуса (предвзятое, враждебное отношение со стороны окружаю щих, дискриминация, социальная изоляция, ог раничения на поездки и получение социальной помощи и страховок) будут по мере возможнос ти сведены к минимуму. • Основываясь на оценке социальных усло вий жизни пациента, следует поощрять его вес ти здоровый образ жизни – наладить сон, пита ние, заниматься физкультурой. • Перед началом АРТ консультирование должно включать следующие вопросы: соблюдение режима лечения; побочные эффекты АРВпрепаратов; лекарственные взаимодействия; необходимость надежной контрацепции, если схема АРТ будет содержать эфавиренц; порядок предоставления помощи и лече ния в данном лечебном учреждении, включая обязанности пациента (график визитов к врачу, обещание снабжать назначенными препарата ми, вопросы медицинской страховки и др.). • Пациентов нужно проинформировать об их ответственности перед законом и об их пра вах и при необходимости направить в соответ ствующие службы. • Пациентам следует рассказать о риске, ко торый несет для них вакцинация (в том числе вакцинация перед поездками), и риске, обус ловленном профессиональной деятельностью. В некоторых обстоятельствах разумнее посо ветовать пациенту ограничить раскрытие ВИЧ статуса очень узкому кругу лиц. • Обсуждение доступности лечения, его преимуществ, подготовки к нему, отдаленных последствий и важности соблюдения режима лечения. • Пациента следует ознакомить с признака ми возможных оппортунистических инфекций (ОИ), предупредить о необходимости обратить ся к врачу в случае их появления и снабдить ко ординатами врача. • Пациентам, употребляющим наркотики, необходимо объяснить, как важно отказаться от этой привычки. Если ВИЧинфицированный не хочет или не может отказаться от наркотиков, нужно рассказать ему о мерах по снижению вре да, в том числе о сокращении потребления нар котиков, отказе от инъекционных наркотиков, о недопустимости совместного использования шприцев, игл и других принадлежностей, а так же о наркологическом лечении, включая замес тительную терапию опиоидами. Известно, что беспорядочный образ жизни, часто связанный с длительным употреблением наркотиков, препят ствует соблюдению режима АРТ [34, 35], поэто му и сам пациент, и работники здравоохранения должны делать все возможное, чтобы свести к минимуму негативное влияние употребления наркотиков на лечение ВИЧинфекции. • Необходимо обсудить меры профилактики других инфекций, в том числе ИППП и вирус ных гепатитов. • Меры по предупреждению активного ту беркулеза имеют первостепенную важность для ЛЖВ, проживающих в местностях с высокой за болеваемостью туберкулезом, и выходцам из та ких местностей. • Поскольку ВИЧинфекция часто сочета ется с гепатитами В и С, что создает дополни тельные медицинские проблемы, профилактика этих инфекций чрезвычайно важна. • ЛЖВ должны быть вакцинированы против гепатитов A и B, гриппа и инфекции, вызванной S. рneumoniaе, если они ранее не болели этими заболеваниями и не получали прививки против них. • Все пациенты с числом лимфоцитов CD4 <200 клеток/мкл нуждаются в медикаментозной профилактике некоторых ОИ, в частности пнев моцистной пневмонии (возбудитель Рnеumo cys tis jirovecii) и токсоплазмоза. Профилактику от меняют только в том случае, если после начала АРТ число лимфоцитов CD4 увеличилось и дольше 3 месяцев превышает 200 клеток/мкл. 88 Профилактика оппортунистических и других инфекций Антиретровирусная терапия Начало АРТ. Оптимальное время для начала АРТ все еще остается предметом дискуссии [36–40]. Анализ результатов рандомизирован ных контролируемых исследований, когортных исследований, а также имеющихся рекоменда ций показывает, что большинство специалистов считают наилучшими критериями для начала «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 АРТ клиническую стадию ВИЧинфекции (3 или 4 по классификации ВОЗ) и число лимфо цитов CD4 [37, 39–50]. Перед началом АРТ с па циентом нужно начать работу, направленную на обеспечение его приверженности лечению. Клинические и иммунологические критерии Решение о начале АРТ должно основываться на результатах двух измерений числа лимфоци тов CD4, сделанных желательно с интервалом не менее 7 дней, поскольку этот показатель сам по себе подвержен колебаниям и поскольку двойной подсчет позволяет исключить лабора торную ошибку и другие причины погрешности (например, интеркуррентное заболевание). При наличии у пациента острого интеркуррентного заболевания повторный подсчет лимфоцитов CD4 проводят только после его излечения. Од нако, если пациент себя плохо чувствует или быстрое повторное измерение числа лимфоци тов CD4 невозможно, задержки с назначением АРТ быть не должно. Если вообще нет возмож ности провести подсчет лимфоцитов CD4, ре шение о начале АРТ можно принять на основа нии одной клинической картины (клинические признаки стадии 3 или 4). Исходное число лимфоцитов CD4 (измерен ное перед назначением АРТ, желательно в отсут ствие у пациента какойлибо ОИ) – важнейший показатель для определения прогноза, оценки последующего иммунологического ответа на АРТ и целесообразности использовать невира пин в схеме первого ряда. Рекомендации по началу АРТ Рекомендация2 Группа ЛЖВ Клиническая стадия по классификации ВОЗ1 Число лимфоцитов CD4 Лица без клинической симптоматики3 1 350 клеток/мкл4 1 4 > 350 клеток/мкл отложить начало АРТ4 (умеренная, B) 2 350 клеток/мкл4 начинать АРТ (сильная, A) 2 > 350 клеток/мкл4 отложить начало АРТ4 (умеренная, B) 3 независимо от числа лим фоцитов CD4 Лица с клинической симптоматикой3 4 то же 5 Хронический гепатит B, требующий лечения 6 Активный туберкулез Гепатит C, требующий лечения 7 Беременные начинать АРТ (сильная, A) начинать АРТ (сильная, A) то же то же начинать АРТ (умеренная, B) то же начинать АРТ (сильная, C) < 500 клеток/мкл начинать АРТ (умеренная, B) 500 клеток/мкл можно начать АРТ (условная, C) независимо от числа лим фоцитов CD4 начинать АРТ (сильная, A) – если об щее состояние здоровья неплохое и число лимфоцитов CD4 > 350 клеток/ мкл, начало АРТ можно отложить до второго триместра беременности 1 См. описание клинических стадий в Приложении 2. Чем сильнее снижено число лимфоцитов CD4 ниже уровня 350 клеток/мкл, тем выше риск тяжелых ВИЧассоцииро ванных заболеваний и смерти в случае отсутствия лечения: если ресурсы для проведения АРТ ограничены, в первую оче редь ее нужно назначать лицам с самым низким числом лимфоцитов CD4. 3 Термин «симптоматика» относится исключительно к заболеваниям, соответствующим клиническим стадиям инфекции по классификации ВОЗ, и не относится к симптомам других сопутствующих заболеваний. 4 Когда число лимфоцитов CD4 снизится до 400–450 клеток/мкл, пациента начинают постепенно готовить к началу АРТ, объясняя ему надвигающуюся потребность в лечении. Нужно обеспечить регулярность визитов к врачу и подсчета числа лимфоцитов CD4. 5 См. пересмотренный Протокол 7 (2011 г.) «Гепатит B и ВИЧинфекция: тактика ведения пациентов с коинфекцией». 6 См. пересмотренный Протокол 4 (в печати) «Туберкулез и ВИЧинфекция: тактика ведения пациентов с коинфекцией». 7 Беременность у ВИЧинфицированной женщины служит абсолютным показанием к АРТ независимо от числа лимфо цитов CD4, поскольку АРТ снижает риск передачи ВИЧ от матери ребенку. АРТ можно отложить до начала второго три местра, если у женщины клиническая стадия 1 или 2 по классификации ВОЗ и число лимфоцитов CD4 превышает 350 клеток/мкл. Вопрос о том, нужно ли после окончания беременности отменять АРТ женщинам без клинической симпто матики и c числом лимфоцитов CD4 > 350 клеток/мкл, которые начали ее во время беременности, остается открытым – см. «Антиретровирусные препараты для лечения беременных и профилактики ВИЧинфекции у новорожденных: Реко мендации с позиций общественного здравоохранения» [51]. 2 «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 89 Приложение 2. Пересмотренная классификация ВОЗ клинических стадий ВИЧ&инфекции у взрослых и подростков (Временная версия для Европейского региона для лиц 15 лет с лабораторным подтверждением ВИЧинфекции) Острая ВИЧ&инфекция • Бессимптомное течение. • Острая лихорадочная фаза (острый ретро вирусный синдром). Клиническая стадия 1 • Бессимптомное течение. • Персистирующая генерализованная лимфаденопатия. Клиническая стадия 2 • Ангулярный хейлит. • Опоясывающий лишай. • Грибковые поражения ногтей. • Похудание – умеренное (потеря 5–10% веса) и необъяснимое. • Папулезная зудящая сыпь. • Язвы слизистой рта – рецидивирующие (два или более раз за последние 6 месяцев). • Инфекции дыхательных путей – рецидивирующие (два или более случаев синусита, среднего отита, бронхита, фарингита или трахеита за любые 6 месяцев). • Себорейный дерматит. • Волосистая лейкоплакия рта. Клиническая стадия 3 • Острый язвеннонекротический стоматит, гингивит или пародонтит. • Кандидоз рта и (или) глотки, рецидивирующий (два или более раз за последние 6 месяцев) или постоянный (дольше месяца). • Хроническая диарея (дольше месяца) – необъяснимая. • Гематологические нарушения – необъяснимые [анемия (гемоглобин < 8 г%), нейтропения (число нейтрофилов < 0,5 × 109 л–1), тромбоцитопения (число тромбоцитов < 50 × 109 л–1)]. • Постоянная лихорадка (дольше месяца) – необъяснимая. • Туберкулез легких. • Тяжелые бактериальные инфекции (на пример, бактериемия, инфекции костей и суставов, эмпиема плевры, менингит, тяжелые воспалительные заболевания матки и придатков, пневмония, пиомиозит). • Похудание – сильное (потеря более 10% веса) и необъяснимое. Клиническая стадия 4 • Кандидоз пищевода или нижних дыхательных путей. • Рак шейки матки (инвазивный, а не только дисплазия). • Хроническая инфекция, вызванная вирусом простого герпеса (ВПГ) с изъязвлениями длительностью более месяца. • Хронический криптоспоридиоз (понос длительностью более месяца). • Хронический изоспориаз (лихорадка длительностью более месяца). • Криптококкоз – внелегочный (включая менингит). • Цитомегаловирусная инфекция – ретинит, колит или эзофагит. • Внелегочный туберкулез (кроме лимфаденита). • ВИЧнефропатия. • ВИЧэнцефалопатия. • ВИЧкахексия. • Саркома Капоши и другие обусловленные ВИЧинфекцией злокачественные опухоли. • Лейшманиоз – висцеральный (диссеминированный). • Злокачественная лимфома – первичная лимфома ЦНС или Bклеточная неходжкинская лимфома. • Инфекции, вызванные атипичными (нетуберкулезными) микобактериями, – диссеминированные. • Грибковые инфекции (например, кандидоз, кокцидиоидоз, гистоплазмоз) – диссеминированные. • Пневмоцистная пневмония (пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii). • Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия. • Токсоплaзмоз – поражение ЦНС, ретинит. • Септицемия, вызванная нетифоидными Salmonella spp., рецидивирующая. • Тяжелая пневмония (предположительно бактериальная) возвратная (два или более раз в течение года). • ВИЧкардиомиопатия. Источник: http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_fle/0007/78559/E87956.pdf, с изменениями. Роль вирусной нагрузки (концентрации РНК ВИЧ) У ВИЧинфицированных, еще не получаю щих АРТ, высокая вирусная нагрузка сочетается с более быстрой утратой лимфоцитов CD4 [14, 52, 53]. Для ЛЖВ без клинической симптомати 90 ки, имеющих высокую вирусную нагрузку (а именно, превышающую 100 000 копий/мл), осо бенно важны регулярные визиты к врачу и регу лярный подсчет лимфоцитов CD4 (не реже чем один раз в 3 месяца), когда их число приближа ется к 350 клеток/мкл – уровню, при котором показано начало АРТ. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 Высокая вирусная нагрузка сама по себе не является критерием для начала АРТ. Исходное значение этого показателя (измеренное перед назначением АРТ) помогает в дальнейшем сле дить за эффективностью терапии. Измерение вирусной нагрузки обходится до роже и менее доступно, чем подсчет числа лим фоцитов CD4. Отсутствие данных о вирусной нагрузке не должно быть поводом для отклады вания начала АРТ или причиной отказа пациен ту в лечении. Если ресурсы для определения ви русной нагрузки ограничены, это исследование в первую очередь используют для оценки эф фективности АРТ, а не для наблюдения за состо янием лиц, которым АРТ еще не назначена. Исследование лекарственной устойчивости Распространенность устойчивости ВИЧ к АРВпрепаратам среди пациентов, еще не на чавших АРТ (первичная, или передаваемая ус тойчивость), неодинакова в разных странах и за висит от нескольких факторов, в том числе от времени, прошедшего с тех пор, как АРТ стала доступной в той стране, от жителей которой произошло заражение, от вида применявшейся там АРТ и от того, насколько эффективно она подавляла репликацию ВИЧ [17–19, 54]. В За падной Европе, где АРТ доступна уже более двух десятилетий, у многих ЛЖВ возбудитель приоб рел лекарственную устойчивость в ходе терапии (вторичная, или приобретенная устойчивость). Однако у еще большего числа ЛЖВ вследствие последних достижений АРТ ВН снижена до не определяемого уровня, поэтому роль передачи устойчивых штаммов ВИЧ неясна [55]. Если 10 лет назад частота первичной устойчивости ВИЧ превышала здесь 10%, то сейчас в большинстве регионов она упала и стала значительно ниже 10%. Тем не менее в подобной ситуации реко мендация как можно быстрее после постановки диагноза ВИЧинфекции оценить лекарствен ную устойчивость возбудителя сохраняет свою силу. В Восточной Европе риск передачи устой чивых штаммов ВИЧ изучен хуже [56], но, по видимому, невысокий, поэтому рекомендуемые схемы АРТ первого ряда вероятно будут эффек тивны у ранее нелеченных пациентов [32]. Очень важно использовать стратегии, осно ванные на результатах популяционных исследо ваний лекарственной устойчивости ВИЧ на местах. Это позволит наблюдать за появлением и распространением устойчивых штаммов виру са и реагировать на ранние настораживающие показатели, чтобы свести к минимуму частоту появления устойчивых штаммов и их дальней шее распространение [57, 58]. ВОЗ не рекомен дует определять лекарственную чувствитель ность возбудителя у пациентов перед назначе «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 нием им терапии в тех странах, где обществен ное здравоохранение предоставляет АРТ лишь по одной схеме первого ряда, поскольку резуль таты исследования здесь не смогут повлиять на выбор АРВпрепаратов. В то же время необхо димо принимать во внимание результаты дозор ного эпидемиологического надзора, показыва ющие, что на популяционном уровне устойчи вость превышает 5%, и если есть такая возмож ность, соответствующим образом адаптировать национальные рекомендации, касающиеся АРТ первого ряда. Там, где ресурсов достаточно и об щественное здравоохранение предоставляет АРТ более чем по одной схеме первого ряда, оп ределение лекарственной чувствительности воз будителя перед назначением пациенту терапии может помочь в выборе оптимальной схемы АРТ; однако высокая стоимость и ограниченная доступность исследования будут препятствием для широкого использования этого метода. Для исследования лекарственной устойчи вости ВИЧ вирусная нагрузка должна быть как минимум 500–1000 копий/мл. Генотипическое исследование устойчивости основано на анализе мутаций вирусной РНК. После амплификации вирусного генома рас шифровывают нуклеотидную последователь ность. По выявленным мутациям можно судить об изменениях чувствительности вируса к пре паратам. Это косвенный способ оценки лекар ственной устойчивости. Чтобы выявить устой чивый штамм, на его долю должно приходиться более 20% от общей численности вирусов в ор ганизме; малочисленные штаммы, несущие му тации лекарственной устойчивости, обнаружить невозможно, но они и не приводят к вирусоло гической неудаче лечения. Для интерпретации результатов генотипи ческих исследований (консенсусных последова тельностей) применяются компьютерные алго ритмы (см., в частности, http://hivdb.stanford. edu/; http://www.hivfrenchresistance.org/ или http://regaweb.med.kuleuven.be/software/rega_ algorithm/). Эти алгоритмы предоставляются бесплатно; доказано, что они позволяют выб рать подходящие препараты для составления эффективных в вирусологическом отношении схем АРТ. Фенотипическое исследование устойчивости, подобно микробиологическому определению чувствительности к антибиотикам, оценивает способность вируса к репликации в культуре клеток в присутствии различных препаратов. Результат сравнивают с репликацией дикого штамма вируса. Показателем чувствительности вируса служит концентрация препарата, подав ляющая его репликацию на 50% (IC50). По ре зультатам исследования можно оценить степень устойчивости. Какое исследование проводить. Все исследо вания стоят дорого. От взятия образца крови до получения результатов исследования может 91 пройти несколько недель. Стандартное геноти пическое исследование дает достаточно данных для планирования терапии. При выборе схем первого и второго ряда проведение более доро гого фенотипического исследования не требует ся. Все вирусологические лаборатории, прово дящие исследования устойчивости ВИЧ для обеспечения лечебного процесса, должны про ходить процедуры контроля качества, чтобы до биться более точных результатов, и усовершен ствовать свои методики так, чтобы результаты поступали лечащим врачам не позднее, чем че рез 4 недели после взятия крови на анализ. Когда проводить исследование устойчивости. Образцы крови отправляют на исследование ус тойчивости, когда ЛЖВ впервые обращаются за медицинской помощью, чтобы выявить первич ную устойчивость. При некоторых условиях ис следование проводится перед началом АРТ, что бы исключить суперинфекцию более устойчи вым штаммом. Оно также проводится при каж дой вирусологической неудаче лечения, чтобы узнать, вызвана она возникновением мутаций устойчивости (в этом случае исследование даст информацию по выбору препаратов для следую щей схемы АРТ) или нет (в этом случае вирусо логическая неудача может быть обусловлена пе рерывом в лечении, в котором пациент не при знался врачу). При вирусологической неудаче критически важно взять кровь на анализ до того, как будут произведены какиелибо изменения в схеме АРТ: это повышает вероятность обнару жения мутаций лекарственной устойчивости. Что делать, если в рамках обычного лечебного процесса исследования устойчивости не проводятся. Лечебным учреждениям следует брать образцы крови в указанные сроки и хранить их в заморо женном состоянии. Это позволит провести ис следование устойчивости впоследствии, если возникнет клиническая ситуация, в которой оно абсолютно необходимо (например, остался ог раниченный выбор АРВпрепаратов). В реко мендациях по проведению АРТ, которые даны в настоящем документе, учтена возможность пе рекрестной устойчивости, поэтому, следуя им, большинство пациентов можно эффективно ле чить без проведения исследований устойчивости. Мутации протеазы и обратной транскриптазы ВИЧ&1 для эпидемиологического надзора за лекар& ственной устойчивостью. Местные, националь ные и региональные программы наблюдения за первичной (передаваемой) лекарственной ус тойчивостью ВИЧ1 поставляют информацию для разработки рекомендаций по лечению и обеспечивают обратную связь при оценке эф фективности программ лечения и профилакти ки инфекции, вызванной ВИЧ1. Для того что бы можно было сравнивать географическую и временную распространенность первичной ус тойчивости, ВОЗ предложила принять единое генотипическое определение первичной лекар ственной устойчивости ВИЧ1. Перечень мута ций лекарственной устойчивости, подлежащих эпидемиологическому надзору (см. таблицу), задуман как простой, однозначный и стабиль ный инструмент оценки первичной лекарствен ной устойчивости ВИЧ1. При анализе набора последовательностей РНК ВИЧ1, полученных от группы нелеченных ЛЖВ, этот перечень поз воляет оценить распространенность первичной лекарственной устойчивости в соответствии с рекомендациями ВОЗ. Мутации, включенные в Перечень мутаций для эпидемиологического надзора за первичной (передаваемой) лекарственной устойчивостью ВИЧ (ВОЗ, 2009) НИОТ M41 K65 D67 T69 K70 L74 V75 F77 Y115 F116 Q151 M184 L210 T215 K219 92 L R N, G, E D, Ins R, E V, I M, T, A, S L F Y M V, I W Y, F, I, S, C, D, V, E Q ИП ННИОТ L100 K101 K103 V106 V179 Y181 Y188 G190 P225 M230 I E, P N, S M, A F C, I, V L, H, C A, S, E H L L23 L24 D30 V32 M46 I47 G48 I50 F53 I54 G73 L76 V82 N83 I84 I85 N88 L90 I I N I I, L V, A V, M V, L L, Y V, L, M, A, T, S S, T, C, A V A, T, F, S, C, M, L D V, A, C V D, S М «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 перечень, могут служить индикаторами первич ной устойчивости и отвечают следующим требо ваниям: они часто бывают единственной причи ной или одной из причин развития устойчивос ти, они не полиморфны у нелеченных ЛЖВ, они свойственны всем подтипам ВИЧ1. Продолжение следует СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Finzi D et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV1, even in patients on effective combination therapy. Nature Medicine, 1999, 5(5):512–517. 2. Chun TW et al. Early establishment of a pool of latently infected, resting CD4(+) T cells during primary HIV1 infection. Proceedings of the National Academy of Sciences, 1998, 95(15):8869– 8873. 3. Mocroft A et al. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV1. EuroSIDA Study Group. Lancet, 1998, 352(9142):1725–1730. 4. Palella FJ, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodefciency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. New England Journal of Medicine, 1998, 338(13):85360., 5. Hogg R. Life expectancy of individuals on combination antiretroviral therapy in highincome countries: a collabo rative analysis of 14 cohort studies. Lancet, 2008, 372(9635):293–299. 6. Mofenson LM et al. Risk factors for perinatal transmission of human immunodefciency virus type 1 in women treated with zidovudine. Pediatric AIDS Clinical Trials Group Study 185 Team. New England Journal of Medicine, 1999, 341(6):385–393. 7. Donnell D et al. Heterosexual HIV1 transmission after initiation of antiretroviral therapy: a prospective cohort analysis. Lancet, 2010, 375(9731):2092–2098. 8. Gilks CF et al. The WHO publichealth approach to anti retroviral treatment against HIV in resourcelimited set tings. Lancet, 2006, 368(9534):505–510. 9. Lohse N et al. Survival of persons with and without HIV infection in Denmark, 1995–2005. Annals of Internal Medicine, 2007, 146(2):87–95. 10. Bhaskaran K et al. Changes in the risk of death after HIV seroconversion compared with mortality in the general population. JAMA, 2008, 300(1):51–59. 11. Gupta RK et al. Virological monitoring and resistance to frstline highly active antiretroviral therapy in adults infect ed with HIV1 treated under WHO guidelines: a systemat ic review and metaanalysis. Lancet Infectious Diseases 2009 Jul;9(7):40917. 12. WHO HIV/AIDS Publications, guidelines portal. World Health Organisation, 2011 (http://www. who.int/hiv/pub/ guidelines/en/index.html, accessed 30 May 2011). 13. Wilson IB et al. Quality of HIV care provided by nurse practitioners, physician assistants, and physicians. Annals of Internal Medicine, 2005, 143(10):729–736. 14. Mellors JW et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV1 infection. Annals of Internal Medicine, 1997,126(12):946–954. 15. Murray JS et al. The use of plasma HIV RNA as a study endpoint in effcacy trials of antiretroviral drugs. AIDS, 1999, 13(7):797–804. 16. Marschner IC et al. Use of changes in plasma levels of human immunodefciency virus type 1 RNA to assess the clinical beneft of antiretroviral therapy. Journal of Infectious Diseases, 1998,177(1):40– 47. 17. Weinstock HS et al. The epidemiology of antiretroviral drug resistance among drugnaive HIV1infected persons in 10 US cities. Journal of Infectious Diseases, 2004,189(12):2174–2180. 18. Wheeler WH et al. Prevalence of transmitted drug resis tance associated mutations and HIV1 subtypes in new HIV1 diagnoses, U.S.2006. AIDS, 2010, (8):1203–1212. 19. Vercauteren J et al. Transmission of drugresistant HIV1 is stabilizing in Europe. Journal of Infectious Diseases, 2009, 200(10):1503–1508. «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 20. Bannister WP et al. Transmitted drug resistant HIV1 and association with virologic and CD4 cell count response to combination antiretroviral therapy in the EuroSIDA Study. Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2008, 48(3):324–333. 21. Bansi L et al. Impact of transmitted drugresistance on treatment selection and outcome of frstline Highly Active Antiretroviral Therapy (HAART). Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2010, 53(5):633–639. 22. Poggensee G et al. Impact of transmission of drugresistant HIV on the course of infection and the treatment success. Data from the German HIV1 Seroconverter Study. HIV Medicineicine, 2007, 8(8):511–519. 23. Mallal S et al. HLAB*5701 screening for hypersensitivity to abacavir. New England Journal of Medicine, 2008, 358(6):568–579. 24. Mazurek GH et al. Updated guidelines for using Interferon Gamma Release Assays to detect Mycobacterium tubercu losis infection United States, 2010. Morbidity and Mortality Weekly Report Recommendations and Reports, 2010, 59(RR5):1–25. 25. Sandy CJ et al. Screening for cytomegalovirus retinitis in HIVpositive and AIDS patients. QJM, 1995, 88(12):899–903. 26. Soliman EZ et al. Prevalence and prognostic signifcance of ECG abnormalities in HIVinfected patients: results from the Strategies for Management of Antiretroviral Therapy study. Journal of Electrocardiology, 2010, Dec 7. 27. Markowitz M et al. Infection with multidrug resistant, dualtropic HIV1 and rapid progression to AIDS: a case report. Lancet, 2005, 365(9464):1031–1018. 28. Urbina A, Jones K. Crystal methamphetamine, its ana logues, and HIV infection: medical and psychiatric aspects of a new epidemic. Clinical Infectious Diseases, 2004, 38(6):890–899. 29. Lucas GM et al. Illicit drug use and HIV1 disease pro gression: a longitudinal study in the era of highly active antiretroviral therapy. American Journal of Epidemiology, 2006, 163(5):412–420. 30. Degenhardt L et al. Prevention of HIV infection for people who inject drugs: why individual, structural, and combina tion approaches are needed. Lancet, 2010, 376(9737): 285–301. 31. Coates TJ, Richter L, Caceres C. Behavioural strategies to reduce HIV transmission: how to make them work better. Lancet, 2008, 372(9639):669–684. 32. Aceijas C et al. Access and coverage of needle and syringe programmes (NSP) in central and eastern Europe and cen tral Asia. Addiction, 2007, 102(8):1244–1250. 33. Montaner JS et al. Expanded highly active antiretroviral therapy coverage among HIVpositive drug users to improve individual and public health outcomes. Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2010, 55 (Suppl 1): S5–S9. 34. Mathers BM et al. HIV prevention, treatment, and care services for people who inject drugs: a systematic review of global, regional, and national coverage. Lancet, 2010, 375(9719):1014–1028. 35. Wolfe D, Carrieri MP, Shepard D. Treatment and care for injecting drug users with HIV infection: a review of barriers and ways forward. Lancet, 2010, 376(9738):355–366. 36. Phillips AN et al. When should antiretroviral therapy for HIV be started? BMJ, 2007, 334(7584):76– 78. 37. Sterne JA et al. Timing of initiation of antiretroviral thera py in AIDSfree HIV1infected patients: a collaborative analysis of 18 HIV cohort studies. Lancet, 2009, 373(9672):1352–1363. 93 38. Kitahata MM et al. Effect of early versus deferred anti retroviral therapy for HIV on survival. New England Journal of Medicine, 2009, 360(18):1815–1826. 39. Ray M et al. The effect of combined antiretroviral therapy on the overall mortality of HIVinfected individuals. AIDS, 2010, 24(1):123–137. 40. Siegfried N, Uthman OA, Rutherford GW. Optimal time for initiation of antiretroviral therapy in asymptomatic, HIVinfected, treatmentnaive adults. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010, (3):CD008272. 41. Gazzard BG. British HIV Association guidelines for the treatment of HIV1infected adults with antiretroviral therapy 2008. HIV Medicineicine, 2008, (8):563–608. 42. Panel on Antiretroviral Guidelines for Adults and Adolescents. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV1infected adults and adolescents. Washington, Department of Health and Human Services, 2011 (http://www.aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/AdultandAdol escentGL.pdf, accessed 1 June 2011). 43. Salzberger B et al. GermanAustrian recommendations for the antiretroviral therapy of HIVinfection (status May 2004). Eur. J. Medical Research, 2004, 9(11):491–504. 44. Egger M et al. Prognosis of HIV1infected patients start ing highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis of prospective studies. Lancet, 2002, 360(9327):119–129. 45. Phillips AN et al. Viral load outcome of nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor regimens for 2203 mainly antiretroviralexperienced patients. AIDS, 2001, 15(18):2385–2395. 46. Sterling TR et al. Improved outcomes with earlier initiation of highly active antiretroviral therapy among human immunodefciency virusinfected patients who achieve durable virologic suppression: longer followup of an observational cohort study. Journal of Infectious Diseases, 2003, 188(11):1659– 1665. 47. Opravil M et al. Clinical effcacy of early initiation of HAART in patients with asymptomatic HIV infection and CD4 cell count > 350 x 10(6) /l. AIDS, 2002, 16(10):1371–1381. 48. Palella FJ et al. Survival beneft of initiating antiretroviral therapy in HIVinfected persons in different CD4+ cell strata. Annals of Internal Medicine, 2003, 138(8):620–626. 49. Severe P et al. Early versus standard antiretroviral therapy for HIVinfected adults in Haiti. New England Journal of Medicine, 2010, 363(3):257–265. 50. Clumeck N, Pozniak A, Raff F. European AIDS Clinical Society (EACS) guidelines for the clinical management and treatment of HIVinfected adults. HIV Medicineicine, 2008, (2):65–71. 51. Antiretroviral drugs for treating pregnant women and prevent ing HIV infection in infants. Recommendations for a public health approach (2010 version). Geneva, World Health Organization, 2010. 52. Rodriguez B et al. Predictive value of plasma HIV RNA level on rate of CD4 Tcell decline in untreated HIV infec tion. JAMA, 2006, 296(12):1498–1506. 53. Phillips AN et al. Ongoing changes in HIV RNA levels dur ing untreated HIV infection: implications for CD4 cell count depletion. AIDS, 2010, 24(10):1561–1567. 54. Jain V et al. Transmitted drug resistance in persons with acute/early HIV1 in San Francisco, 20022009. Public Library of Science One, 2010, 5(12):e15510. 55. Bansi L et al. Trends over calendar time in antiretroviral treatment success and failure in HIV clinic populations. HIV Medicine, 2010, (7):432–438. 56. Balode D et al. Low prevalence of transmitted drug resis tance among newly diagnosed HIV1 patients in Latvia. Journal of Medical Virology, 2010, 2(12):2013–2018. 57. Bennett DE et al. Recommendations for surveillance of transmitted HIV drug resistance in countries scaling up antiretroviral treatment. Antiviral Therapy, 2008, 13(Suppl 2):25–36. 58. Bennett DE et al. The World Health Organization’s global strategy for prevention and assessment of HIV drug resis tance. Antiviral Therapy, 2008, 13(Suppl 2):1–13. 94 59. Bennett DE et al. Drug resistance mutations for surveil lance of transmitted HIV1 drugresistance: 2009 update. Public Library of Science One, 2009, 4(3):e4724. 60. Thio CL et al. HIV1, hepatitis B virus, and risk of liver related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet, 2002, 360(9349):1921–1926. 61. Weber R et al. Liverrelated deaths in persons infected with the human immunodefciency virus: the D:A:D study. Archives of Internal Medicine, 2006, 166(15):1632–1641. 62. Smith C. Factors associated with specifc causes of death amongst HIVpositive individuals in the D:A:D Study. AIDS, 2010, 24(10):1537–1548. 63. Mocroft A et al. Serious fatal and nonfatal nonAIDS defning illnesses in Europe. Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2010, 55(2):262–270. 64. Baker JV et al. Untreated HIV infection and large and small artery elasticity. Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2009, 52(1):25–31. 65. Marin B et al. NonAIDSdefning deaths and immunode fciency in the era of combination antiretroviral therapy. AIDS, 2009, 23(13):1743–1753. 66. Grulich AE et al. Incidence of cancers in people with HIV/AIDS compared with immunosuppressed transplant recipients: a metaanalysis. Lancet, 2007, 370(9581):59–67. 67. Guiguet M et al. Effect of immunodefciency, HIV viral load, and antiretroviral therapy on the risk of individual malignancies (FHDHANRS CO4): a prospective cohort study. Lancet Oncology, 2009, 10(12):1152–1159. 68. Schwartz EJ et al. Highly active antiretroviral therapy and the epidemic of HIV+ endstage renal disease. Journal of the American Society of Nephrology, 2005, 16(8):2412–2420. 69. FriisMoller N et al. Class of antiretroviral drugs and the risk of myocardial infarction. New England Journal of Medicine, 2007, 356(17):1723–1735. 70. Phillips AN, Neaton J, Lundgren JD. The role of HIV in serious diseases other than AIDS. AIDS, 2008, 22(18):2409–2418. 71. Stein JH. Managing cardiovascular risk in patients with HIV infection. Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2005, 38(2):115–123. 72. Obel N et al. Ischemic heart disease in HIVinfected and HIVuninfected individuals: a populationbased cohort study. Clinical Infectious Diseases, 2007, 44(12):1625–1631. 73. Phillips AN et al. Interruption of antiretroviral therapy and risk of cardiovascular disease in persons with HIV1 infec tion: exploratory analyses from the SMART trial. Antiviral Therapy, 2008,13(2):177187. 74. Diaz PT et al. Respiratory symptoms among HIVseropos itive individuals. Chest, 2003, 123(6):1977– 1982. 75. Crothers K et al. Increased COPD among HIVpositive compared to HIVnegative veterans. Chest, 2006, 130(5):1326–1333. 76. Atta MG et al. Antiretroviral therapy in the treatment of HIVassociated nephropathy. Nephrology, Dialysis, Trasplantation, 2006, 21(10):2809–2813. 77. Kalayjian RC et al. Suppression of HIV1 replication by antiretroviral therapy improves renal function in persons with low CD4 cell counts and chronic kidney disease. AIDS, 2008, 22(4):481–487. 78. Estrella M et al. HIV type 1 RNA level as a clinical indica tor of renal pathology in HIVinfected patients. Clinical Infectious Diseases, 2006,43(3):377–380. 79. Marras D et al. Replication and compartmentalization of HIV1 in kidney epithelium of patients with HIVassociat ed nephropathy. Nature Medicine, 2002, 8(5):522–526. 80. Post FA, Holt SG. Recent developments in HIV and the kidney. Current Opinion in Infectious Diseases, 2009, 22(1):43–48. 81. Shaw GM et al. HTLVIII infection in brains of children and adults with AIDS encephalopathy. Science, 1985, 227(4683):177–182. 82. Schmitt FA et al. Neuropsychological outcome of zidovu dine (AZT) treatment of patients with AIDS and AIDS «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 83. 84. 85. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. 94. 95. 96. 97. 98. 99. 100. 101. 102. related complex. New England Journal of Medicine, 1988, 319(24):1573–1578. Robertson KR et al. No gender differences in the progres sion of nervous system disease in HIV infection. Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2004, 36(3):817–822. Robertson KR et al. Highly active antiretroviral therapy improves neurocognitive functioning. Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2004, 36(1):562–566. Bhaskaran K et al. Changes in the incidence and predictors of human immunodefciency virusassociated dementia in the era of highly active antiretroviral therapy. Annals of Neurology, 2008, 63(2):213–221. Monforte A et al. HIVinduced immunodefciency and mortality from AIDSdefning and nonAIDSdefning malignancies. AIDS, 2008, 22(16):2143–2153. Reekie J et al. Relationship between current level of immunodefciency and nonacquired immunodefciency syndromedefning malignancies. Cancer, 2010, 116(22):5306–5315. Cohen MS, Gay CL. Treatment to prevent transmission of HIV1. Clinical Infectious Diseases, 2010, 50(Suppl 3):S85–S95. Treating HIVinfected people with antiretrovirals protects partners from infection. Findings result from NIHfunded international study (press release). Washington, National Institutes of Health, 30 May 2011 (http://www.niaid.nih.gov/news/newsreleases/2011/Pages /HPTN052.aspx, accessed 29 August 2011). Vernazza PL et al. Potent antiretroviral treatment of HIV infection results in suppression of the seminal shedding of HIV. The Swiss HIV Cohort Study. AIDS, 2000, 14(2):117–121. Quinn TC et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodefciency virus type 1. Rakai Project Study Group. New England Journal of Medicine, 2000, 342(13):921–929. Castilla J et al. Effectiveness of highly active antiretroviral therapy in reducing heterosexual transmission of HIV. Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2005, 40(1):96–101. Attia S et al. Sexual transmission of HIV according to viral load and antiretroviral therapy: systematic review and metaanalysis. AIDS, 2009, 23(11):1397–1404. Granich RM et al. Universal voluntary HIV testing with immediate antiretroviral therapy as a strategy for elimina tion of HIV transmission: a mathematical model. Lancet, 2009, 373(9657):48–57. Wilson DP et al. Relation between HIV viral load and infectiousness: a modelbased analysis. Lancet, 2008 372(9635):314–320. Piscitelli SC, Gallicano KD. Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections. New England Journal of Medicine, 2001, 344(13):984–996. French MA. Disorders of immune reconstitution in patients with HIV infection responding to antiretroviral therapy. Current HIV/AIDS Reports, 2007, 4(1):16–21. Drake A, Mijch A, Sasadeusz J. Immune reconstitution hepatitis in HIV and hepatitis B coinfection, despite lamivudine therapy as part of HAART. Clinical Infectious Diseases, 2004, 39(1):129–132. Piggott DA, Karakousis PC. Timing of antiretroviral thera py for HIV in the setting of TB treatment. Clinical and Developmental Immunology, 2011:103917. Zolopa A et al. Early antiretroviral therapy reduces AIDS progression/death in individuals with acute opportunistic infections: a multicenter randomized strategy trial. Public Library of Science One, 2009, 4(5):e5575. Abdool Karim SS et al. Timing of initiation of antiretrovi ral drugs during tuberculosis therapy. New England Journal of Medicine, 2010, 362(8):697–706. Blanc F et al. CAMELIA: Survival Beneft Associated With Earlier HAART Initiation in Cambodian HIVInfected Patients Receiving Tuberculosis Therapy. XVIII International AIDS Conference (AIDS 2010) , 26 July 2010 (Abstract). «ШАГИ профессионал» № 1, 2012 103. Koczor CA, Lewis W. Nucleoside reverse transcriptase inhibitor toxicity and mitochondrial DNA. Expert Opinion on Drug Metabolism and Toxicology, 2010, 6(12):1493–1504. 104. Perry CM, Faulds D. Lamivudine. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic effca cy in the management of HIV infection. Drugs, 1997, 53(4):657–680. 105. Masho SW, Wang CL, Nixon DE. Review of tenofovir emtricitabine. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2007, 3(6):1097–1104. 106. Spaulding A, Rutherford GW, Siegfried N. Tenofovir or zidovudine in threedrug combination therapy with one nucleoside reverse transcriptase inhibitor and one non nucleoside reverse transcriptase inhibitor for initial treat ment of HIV infection in antiretroviralnaive individuals. Cochrane Database of Systematic Reviews, 2010, 10:CD008740. 107. Arribas JR et al. Tenofovir disoproxil fumarate, emtric itabine, and efavirenz compared with zidovudine/lamivu dine and efavirenz in treatmentnaive patients: 144week analysis. Journal of Acquired Immune Defciency Syndromes, 2008, 47(1):74–78. 108. Zimmermann AE et al. Tenofovirassociated acute and chronic kidney disease: a case of multiple drug interac tions. Clinical Infectious Diseases, 2006, 42(2):283–290. 109. Karras A et al. Tenofovirrelated nephrotoxicity in human immunodefciency virusinfected patients: three cases of renal failure, Fanconi syndrome and nephrogenic diabetes insipidus. Clinical Infectious Diseases, 2003, 36(8):1070–1073. 110. Goicoechea M et al. Greater tenofovirassociated renal function decline with protease inhibitorbased versus non nucleoside reversetranscriptase inhibitorbased therapy. Journal of Infectious Diseases, 2008, 197(1):102–108. 111. Mocroft A et al. Estimated glomerular fltration rate, chronic kidney disease and antiretroviral drug use in HIV positive patients. AIDS, 2010, 24(11):1667–1678. 112. Stellbrink HJ et al. Comparison of changes in bone density and turnover with abacavirlamivudine versus tenofovir emtricitabine in HIVinfected adults: 48week results from the ASSERT study. Clinical Infectious Diseases, 2010, 51(8):963–972. 113. Sax PE et al. Abacavirlamivudine versus tenofoviremtric itabine for initial HIV1 therapy. New England Journal of Medicine, 2009, 361(23):2230–2240. 114. Smith KY et al. Randomized, doubleblind, placebo matched, multicenter trial of abacavir/ lamivudine or tenofovir/emtricitabine with lopinavir/ritonavir for initial HIV treatment. AIDS, 2009, 23(12):1547–1556. 115. Dejesus E et al. Abacavir versus zidovudine combined with lamivudine and efavirenz, for the treatment of antiretrovi ralnaive HIVinfected adults. Clinical Infectious Diseases, 2004, 39(7):1038–1046. 116. Saag M et al. High sensitivity of human leukocyte antigen b*5701 as a marker for immunologically confrmed abacavir hypersensitivity in white and black patients. Clinical Infectious Diseases, 2008, 46(7):1111–1118. 117. Sabin CA et al. Use of nucleoside reverse transcriptase inhibitors and risk of myocardial infarction in HIVinfect ed patients enrolled in the D:A:D study: a multicohort collaboration. Lancet, 2008, 371(9622):1417–1426. 118. Saag MS et al. Effcacy and safety of emtricitabine vs stavudine in combination therapy in antiretroviralnaive patients: a randomized trial. JAMA, 2004, 292(2):180–189. 119. Berenguer J et al. Didanosine, lamivudine, and efavirenz versus zidovudine, lamivudine, and efavirenz for the ini tial treatment of HIV type 1 infection: fnal analysis (48 weeks) of a prospective, randomized, noninferiority clini cal trial, GESIDA 3903. Clinical Infectious Diseases, 2008, 47(8):1083–1092. 120. Moreno S, Hernandez B, Dronda F. Didanosine enteric coated capsule: current role in patients with HIV1 infec tion. Drugs, 2007, 67(10):1441–1462. 95 СОЦИАЛЬНЫЙ ИНТЕРНЕТПОРТАЛ «МОСТ» WWW.PORTALMOST.RU 1 декабря 2011 г. Челябинский благотворительный фонд «Береги себя» при сотрудничестве с ВОО «Объединение людей, живущих с ВИЧ», запус кает в тестовом режиме СОЦИАЛЬНЫЙ ИНТЕРНЕТПОРТАЛ «МОСТ». Миссия Портала – создать дополнительные условия доступа для получе ния помощи и информации тем, кто в этом нуждается. Мы, прежде всего, будем открыты для: • представителей уязвимых групп и их близких • людей, затронутых эпидемией ВИЧинфекции • специалистов, работающих в области ВИЧинфекции, а также в смеж ных с данной темой областях • для государственных и негосударственных организаций, работающих в сфере профилактики и лечения ВИЧинфекции. Портал «МОСТ» предоставит всем зарегистрированным посетителям следующие возможности: • Получить консультацию у различных специалистов (врачи, психологи, юристы, социальные работники, равные консультанты). Каждая встреча с консультантом будет проходить в видеоформате, в режиме реального времени и один на один. Посетитель будет видеть и слышать консультанта так, как если бы он находился с ним рядом в одной комнате, но сам, при желании, может оставаться анонимным, скрыв свое лицо и изменив голос с по мощью специальной программы Портала. Вся информация о встрече остается абсолютно конфиденциальной. • С помощью «виртуального зала» участвовать во встречах по актуальным темам и/или общаться и дискутировать с профессионалами в различных областях. «Виртуальный зал» дает возможность одновременного общения для группы до 200 человек, при этом у каждого участника будет возмож ность активно включаться в онлайнрежим, видеть и общаться с ведущими, задавать вопросы, самому выступать перед участниками. Если пользователю не удалось принять участие в живом эфире, можно будет посмотреть видеотрансляцию в записи, сохраненной в архиве. • Пройти обучение по различным темам (организация вебинаров и вебтренингов). • Провести свой вебинар/тренинг/совещание, заранее согласовав тему с администрацией Портала. • Отдельные видеотрансляции/конференции для специалистов НКО и государственных учреждений, которые работают в области ВИЧ/СПИДа и дру гих социально обусловленных заболеваний. Мы открыты к сотрудничеству и будем рады новым идеям! Мы будем рады любым видеоматериалам, которые могут представлять интерес для наших посетителей. Контакт: admin@portalmost.ru С уважением, администрация ИНТЕРНЕТПОРТАЛА «МОСТ» Директор Фонда «Береги себя» Председатель правления ВОО ОЛЖВ М.В. Гришин В.А. Маяновский
