1 На правах рукописи БАДЬЯН АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА

На правах рукописи
БАДЬЯН АЛЕКСАНДРА СЕРГЕЕВНА
СОВРЕМЕННЫЕ ПОДХОДЫ К ДИАГНОСТИКЕ
И ПРОГНОЗИРОВАНИЮ ТЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКИХ
ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ВЕРХНЕГО ОТДЕЛА
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У ДЕТЕЙ
14.01.08– педиатрия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Ставрополь - 2015
1
Работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор
Дудникова Элеонора Васильевна
Официальные оппоненты:
Эрдес Светлана Ильинична, доктор медицинских наук, профессор государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова» Министерства здравоохранения
Российской Федерации, заведующая кафедрой пропедевтики детских болезней.
Малюжинская Наталья Владимировна, доктор медицинских наук
государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский
университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой детских болезней педиатрического факультета.
Ведущая организация: государственное бюджетное образовательное
учреждение высшего профессионального образования «Северо-Осетинская
государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения
Российской Федерации
Защита состоится «15 » декабря 2015 г. в 11.30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ставропольский государственный медицинский университет» Министерства
здравоохранения Российской Федерации (355017, г. Ставрополь, ул. Мира,
310).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольского государственного медицинского университета и на сайте www.stgmu.ru
Автореферат разослан «______»_____________________2015 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
д.м.н., профессор
Калмыкова Ангелина Станиславовна
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Изучение болезней органов пищеварения у детей
занимает одно из ведущих мест в общем ряду важнейших медицинских
проблем XXI века. Несмотря на значительное количество работ, посвященных изучению хронических воспалительных заболеваний верхнего отдела пищеварительного тракта (ВОПТ) у детей, остается множество дискутабельных вопросов, требующих дальнейшего научного поиска. Стоит
подчеркнуть, актуальность изучения этиопатогенетических механизмов
развития, вопросов скрининговой и дифференциальной диагностики хронического гастродуоденита (ХГД), проблемы естественного течения хеликобактериоза и его исходов (Torres J., 2009).
Одним из перспективных направлений медицины является изучение катионных антимикробных пептидов (АМП), в частности, дефензинов. АМП
- наиболее древняя система противоинфекционной защиты человека, играющая значительную роль в качестве регуляторного механизма, гармонизирующего между собой отношения макро- и микроорганизмов и максимально эффективно реализующей себя на эпителиальных поверхностях
слизистых и кожи человека (Steinstraesseretal L., 2010).
Обладая множеством биологических эффектов, таких как антибактериальное, противовирусное, противогрибковое, про- и противовоспалительное, ранозаживляющее, противоопухолевое действия, дефензины тем самым играют одну из ключевых ролей в генезе различных патологий (Абатуров А.Е., 2013), в том числе, и хеликобактериозе человека. Однако, нами
не было обнаружено исследований комплексного характера, изучающих
роль АМП в развитии гастродуоденальной патологии у детей. Выявление
подобных связей даст возможность глубже понять механизмы заболеваний,
использовать пептиды в качестве молекулярных биомаркеров степени воспаления слизистой, прогнозировать результат взаимодействия макроорганизма с НР.
Цель исследования. оптимизация методов неинвазивной диагностики и
прогнозирования течения хронического гастродуоденита у детей, а также
исхода Helicobater pylori – инфекции с учетом уровня -1-3-и β-2дефензина.
Задачи исследования:
1. Изучить роль наследственности, анте- и интранатальных факторов в
развитии хронических воспалительных заболеваний верхнего отдела
желудочно-кишечного тракта у детей.
2. Сопоставить особенности клинического течения хронического
гастродуоденита в зависимости от степени морфологических изменений в
слизистой оболочке желудка, наличия моторно-эвакуаторных нарушений,
Нelicobacter pylori, а также пола и стадии полового развития ребенка.
3
3. Оценить роль Нelicobacter pylori, -1-3- и β-2- дефензинов в
формировании хронической гастродуоденальной патологии у детей.
4. Разработать метод прогнозирования исхода Нelicobacter pylori инфекции у детей.
5. Создать модель прогнозирования тяжелого течения хронического
гастродуоденита у детей и выявить группы риска по развитию тяжелых
форм заболевания.
6. Разработать способ неинвазивной диагностики хронического
гастродуоденита с целью первичной диагностики, а также диагностики
степени тяжести поражения слизистой оболочки желудка.
Научная новизна исследования. Впервые исследован уровень -1-3- и
β-2-дефензина у детей I группы здоровья, а также с гастроэзофагеальной
рефлюксной болезнью
(ГЭРБ), ХГД. Значительно расширены
представления о механизмах развития воспалительных изменений в СОЖ
при ХГД, особенностях иммунного ответа организма на воздействие НР.
Впервые показана роль дефензинов в генезе ХГД. Разработан способ
диагностики ХГД у детей, который не имеет аналогов, неинвазивен и
может использоваться в качестве скринингового метода, а также с целью
диагностики тяжести поражения СОЖ (заявка на изобретение
№2014151801 «Способ неинвазивной диагностики ХГД у детей»,
положительное решение о выдаче патента от 09.09.2015). Разработан
способ прогнозирования исхода НР-инфекции у детей, который может
использоваться в качестве прогноза тяжести поражения СОЖ при
хеликобактериозе. Впервые разработана модель антиципации тяжести
течения ХГД у детей.
Практическая значимость. Анализ уровня HBD-2 в кале методом
иммуноферментного анализа (ИФА) позволяет точно, просто и быстро
оценивать состояние СОЖ и может быть использован для скрининговой
диагностики ХГД, а также диагностики степени воспаления СОЖ при заболевании для определения тактики лечения и выбора профилактических
мероприятий. При этом, при достижении концентрации β-2-дефензина в
интервале величин от 31,2 нг/г до 87 нг/г, диагностируют наличие активного ХГД, а при достижении концентрации катионного АМП β-2дефензина величины, равной и более 87 нг/г, - диагностируют наличие ХГД
высокой степени активности. Изучение уровня HNP1-3 может быть использован в качестве прогнозирования исхода НР-инфекции. При этом, концентрация -1-3-дефензина в сыворотке менее 87,7 нг/мл говорит о низком
иммунном ответе организма в ответ на воздействие НР, и позволяет прогнозировать минимальную реализацию факторов патогенности микроба и
низкую степень поражения СОЖ. Достижение концентрации HNP1-3 величины равной или более 87,7 нг/мл свидетельствует о высокой степени им4
мунного ответа, а вместе с тем, системной воспалительной реакции и позволяет прогнозировать более тяжелые изменения СОЖ. Предложена прогностическая модель тяжести течения ХГД, с целью выделения детей в
группу риска по развитию тяжелых форм заболевания с целью оптимизации лечебной, диспансерной и реабилитационной тактик. Материалы диссертации используются в работе детского соматического отделения
МЛПУЗ «Городская больница №20 г. Ростова-на-Дону», ГБУ РО «ОДБ»,
детских поликлиник г. Ростова-на-Дону и области.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. У детей с ХГД отмечается значительное изменение фона катионных
антимикробных пептидов в сравнении с уровнем -1-3- и β-2-дефензина у
детей I группы здоровья. При этом активность морфологических
изменений в СОЖ при ХГД находится в прямой зависимости от степени
повышения уровня АМП.
2. Клиническая картина ХГД у детей не зависит от степени
морфологических изменений в СОЖ, наличия ДГР, а также половой
принадлежности ребенка и СПР.
3. Уровень HNP1-3 является маркером активности системного
воспалительного ответа на внедрение НР. Высокие показатели HNP1-3 в
сыворотке крови соответствуют наиболее тяжелым изменениям СОЖ в
сочетании с обсемененностью НР. Данный показатель может быть
использован в качестве прогнозирования исхода НР-инфекции и тяжести
воспалительных изменений в СОЖ у детей Hp-ассоциированном ХГД.
4. Высокий уровень HNP1-3 в сыворотке крови, отягощенная
наследственность
по материнской линии, перенесенная хроническая
внутриутробная гипоксия, а также характер питания предопределяют
выраженные изменения в СОЖ при ХГД и могут быть использованы для
прогноза развития тяжелых форм заболевания и выделения групп риска с
целью определения тактики лечения и ведения пациентов.
5. HBD2 является молекулярным биомаркером степени активности
гастрита, что позволяет использовать уровень β-2-дефензина для
скрининговой диагностики ХГД, а также дифференциальной диагностики
степени воспаления СОЖ при заболевании.
Практическое использование полученных результатов. Материалы
диссертации используются в работе педиатрических отделений МБУЗ
«Городская больница № 20 г. Ростова-на-Дону», ГБУ РО «ОДБ». Основные
положения диссертационной работы широко используются в учебном
процессе на кафедрах детских болезней №1, педиатрии с курсом
неонатологии ФПК и ППС ГБОУ ВПО «Ростовский государственный
медицинский университет» Минздрава России.
5
Публикации и апробация работы. По теме диссертации опубликовано
8 работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ. Зарегистрирована одна заявка на изобретение № 2014151801 «Способ неинвазивной диагностики хронического гастродуоденита у детей». Основные результаты исследования были доложены на итоговой научной сессии РостГМУ (Ростов-на-Дону, 2014), научно-практической конференции студентов, ординаторов, интернов и молодых ученых «Актуальные вопросы педиатрии» ( Ростов-на-Дону, 2014), международной научно-практической конференции «Проблемы медицины в современных условиях» ( Казань, 2014),
научно-практической конференции педиатров Юга России «Актуальные
вопросы педиатрии», посвященной 85-летию д.м.н., профессора, Заслуженного врача Российской Федерации Г.В.Хорунжего (г. Ростов-на-Дону,
2014).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 184 страницах компьютерного текста, содержит 45 таблиц, иллюстрирована 26 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материала и
методов исследования, собственных результатов, описанных в 7 главах,
заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы,
включающего в себя 271 работу, из них 108 отечественных и 163 зарубежных авторов.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Материал и методы исследования. Для решения поставленных задач в
условиях педиатрического соматического отделения МБУЗ «Городская
больница» № 20» г. Ростова-на-Дону за период с 2012-2014 гг. нами было
обследовано 102 ребенка в возрасте от 8 до 14 лет, находящихся в I-III
СПР по J. Tanner (1962). Среди обследованных детей основную клиническую группу составили 70 пациентов с хроническим гастродуоденитом, из
которых - 37 девочек и 33 мальчика. При этом для 100% детей основной
клинической группы было характерно сочетанное поражение желудка в
виде пангастрита и луковицы ДПК (бульбита). У 96% - диагностирована
ГЭРБ. В группу контроля вошли 32 ребенка I группы здоровья (15 девочек и 17 мальчиков), находившихся на наблюдении в МБУЗ «Городская
поликлиника № 4». Критерии включения в исследование: 1. Дети 8-14 лет,
находящиеся в I – III СПР, самостоятельно и родители которых подписали
информированное согласие на участие в исследовании. 2. Наличие хронических воспалительных заболеваний ВОПТ (ХГД, ГЭРБ) в стадии клиникоморфологического обострения. Критерии исключения: 1. Нежелание дать
информированное согласие на участие в исследовании. 2. Наличие у пациента клинически значимых сопутствующих заболеваний, требующих активного лечения. 3. Наличие противопоказаний для проведения процедур,
входящих в обследование.
6
Постановка предварительного диагноза осуществлялась на основании
жалоб, данных анамнеза заболевания, результатов объективного обследования больных детей. Окончательный диагноз был поставлен согласно
классификации ХГ, ХГД, принятой на IV Съезде Союза педиатров России в
2002 г., и подтверждался данными ЭГДС (оценка эндоскопической картины согласно MST 3.0) с прицельной биопсией СО фундального и антрального отделов желудка, с последующим гистологическим исследованием
биоптатов согласно визуально-аналоговой шкале (ВАШ) Модифицированной Сиднейской системы, а также результатами исследования на НР. Для
постановки диагноза ГЭРБ применялась классификация Savary-Miller
(1978) в модификации Carisson и соавт. (1996)) и клинико-эндоскопическая
классификация, принятая на IX Европейской гастроэнтерологической неделе в Амстердаме.
Диагностика НР осуществлялась с помощью бактериоскопии, ПЦР, быстрого уреазного теста, определения суммарных антител методом ИФА.
Количественное определение содержания -1-3- и β-2- дефензинов в сыворотке крови и кале соответственно проводили методом ИФА на анализаторе Tecan Sunrise (Швейцария) с помощью стандартного набора реагентов
для определения уровня -1-3-дефензина (HBT, Нидерланды) и β-2 дефензина (ВСМ DIAGNOSTICS, Германия). Для изучения особенности клинических проявлений использовали метод оценки симптомов болезни, разработанный Л.К. Андрищевой, С.М. Макеевым, – расчет интегрального показателя патологии (ИПП).
1
2
3
4
ИПП=  i БСi   i ДСi   i CВД i   i ОД i ,
где  i - относительная частота встречаемости показателя болевого синдрома
(БС), диспепсического синдрома (ДС), синдрома вегетативной дисфункции (СВД),
объективных данных.
k
Статистическую обработку полученных результатов проводили с помощью компьютерных программ «STATISTICA 6.0», «MedCalc». Характер
распределения показателей -1-3- и β-2-дефензинов оценивался по критерию Колмогорова-Смирнова. Для изучения достоверности различий показателей между группами использовали непараметрический критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, критерий χ2, точный тест Фишера для таблиц сопряжённости. Корреляционный анализ проводился с помощью критерия
Пирсона, коэффициентов ранговой корреляции. Критический уровень статистической значимости - p<0,05. Оценка диагностической значимости
исследуемых показателей проводился с помощью ROC-анализа.
Для создания антиципационной модели риска развития тяжелых форм
ХГД использовался метод множественной регрессии. С целью изучения
прогностической значимости всех показателей, входящих в модель, был
7
предпринят многомерный пошаговый регрессионный анализ. Для оценки
тесноты связей между совокупностью детерминант определяли коэффициент множественной корреляции, множественный коэффициент детерминации. Надежность связи между факторами оценивали с помощью Fкритерия Фишера.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ
При анализе предъявляемых детьми жалоб основной клинической группы, нами были выделены три синдрома, характерных для большинства обследованных: синдром абдоминальных болей, симптомокомплекс верхней
диспепсии и проявления астено-вегетативных нарушений. Боли в животе,
выявленные у 100% пациентов, чаще возникали сразу после еды – у 33 человек (47%) или вообще не были связаны с приемом пищи (34%) и носили
приступообразный характер (81%). У 100% детей боли локализовались в
эпигастральной области, при этом сочетанную локализацию отмечали 24
ребенка (чаще в эпигастральной и пилородуоденальной областях). Согласно шкале гримас боли Вон-Бейкера интенсивность болевого синдрома в
большинстве случаев была умеренной как среди мальчиков (76%), так и
среди девочек (65%).
На втором месте по частоте возникновения были жалобы диспепсического характера, наблюдаемые у 97 % обследованных детей и проявляющиеся чаще всего в виде тошноты (77%) и отрыжки (47% обследованных).
Патогномоничный скрининговый симптом ГЭРБ, согласно опроснику
GARDQ, – изжога, в ходе нашего исследования была зарегистрирована
лишь у 30% больных, при этом ГЭРБ по результатам ЭГДС выявлялась у
96% детей. Данный факт, возможно, связан с отсутствием четкого понимания ребенком проявления вышеуказанного симптома, что, в свою очередь,
требует настороженности врача в отношении диагностики болезни. Астеновегетативный синдром среди больных наблюдался у 100% детей. В
структуре проявлений данного синдрома у пациентов наиболее часто регистрировались головные боли – у 67%, головокружение – у 33%, гипергидроз ладоней и стоп – у 36%.
При анализе анамнестических данных установлено, что длительность
заболевания у большинства обследованных детей (60%) составляла свыше
двух лет. Комплексное лечение основной патологии до поступления в стационар согласно протоколам ведения больных с ХГД получали около 30%
больных, что указывает на необходимость более тщательного контроля за
пациентами, а также на введение скрининговых методов исследования.
В ходе изучения анамнеза жизни пациентов было выявлено, что 65% детей основной клинической группы имели патологию перинатального периода. При этом наиболее часто среди особенностей течения беременности
наблюдались токсикозы I триместра (в 70% случаев), а также хроническая
8
фетоплацентарная недостаточность (в 67% случаев). Одновременно, нами
был выявлен высокий процент детей, рожденных путем кесарева сечения –
32%, а также детей, перенесших острую интранатальную гипоксию (40%).
Вышеперечисленные факторы могут приводить к хронической внутриутробной гипоксии головного мозга плода, в особенности, его гипоталамогипофизарной системы, которая, в свою очередь, инициирует развитие вегетативной дисрегуляции всего организма, в том числе и ЖКТ, а также недозреванию пищеварительного тракта.
В развитии хронических воспалительных заболеваний ВОПТ одну из
ключевых ролей играет характер питания. В основной клинической группе
большинство детей находилось на естественном вскармливании до года
(60%). В настоящее время для большинства обследованных больных основной клинической группы было характерно неправильное алиментарное
поведение в виде употребления таких продуктов, как чипсы, газированные
напитки, фаст-фуд т.д., более одного раза в неделю (91%), а также значительного нарушения режима питания (у 80% детей большие промежутки
между приемами пищи, еда в сухомятку). Полученные результаты были
достоверно выше в сравнении с группой контроля (р=0,03).
Отягощенная наследственность по патологии ЖКТ выявлена у 81%
больных, при этом по материнской линии достоверно выше, чем по отцовской (p 0,05). Среди здоровых детей отягощенная наследственность по
патологии ЖКТ встречалась реже, чем в основной группе (53%, p 0,05),
при этом статистически значимой разницы в отношении линии наследования получено не было (р> 0,05).
Согласно полученным результатам ЭГДС, нами были выделены следующие нозологические формы патологии пищевода, желудка и ДПК: у
96% пациентов основной клинической группы выявлена ГЭРБ, при этом
рефлюкс-эзофагит I степени в - 91%, рефлюкс-эзофагит II степени – в 9 %
случаев. Для 100% детей было характерно сочетанное поражение желудка
и луковицы 12-перстной кишки. Полученные нами результаты еще раз
подчеркивают общую тенденцию роста ГЭРБ среди детей и подростков на
фоне снижения эрозивных и язвенных поражений желудка и ДПК (И.В.
Маев, 2004). Кроме того, наши данные также свидетельствуют о феномене
«синтропии» болезней органов пищеварения у детей, наблюдающимся в
настоящее время, что можно попытаться объяснить, с одной стороны, анатомо-топографическими особенностями, общностью крово- и лимфообращения, единством эмбрионального развития органов пищеварения, с другой стороны часто встречающимися у детей вегетативной дисрегуляцией и
связанной с ней моторно-эвакуаторными нарушениями и патологическими
рефлюксами, а также повышенной кислотопродукцией. Вышеперечислен9
ные факторы и приводят к формированию характерных морфологических
изменений не только в желудке, но и в пищеводе, ДПК.
При изучении морфологической картины изменений в СОЖ низкая степень активности гастрита наблюдалась у 57%, высокая - у 43% больных.
Важно отметить, что склеротические изменения, являющиеся одним из
предикторов атрофического процесса слизистой, выявленные у 53% детей,
достоверно чаще наблюдались в группе пациентов с длительностью заболевания более 2 лет (р0,05). Не менее значительным представляется факт
частого выявления дистрофических изменений в слизистой у 52% больных.
Анализ данных бактериоскопического исследования биоптатов СОЖ,
экспресс-уреазного теста, ПЦР на НР в гастробиоптате позволил нам разделить обследованных больных на 2 группы: НР-позитивные пациенты
(53%), НР-негативные пациенты (47%). При этом согласно результатам
бактериоскопии слабая степень обсемененности HР была обнаружена у 18
(26%) детей, а умеренная у 19 (27%) детей. Следует отметить: умеренная
степень обсемененности НР (++) достоверно выше среди детей, находящихся во II СПР (40%), в сравнении с I и III стадиями, что позволяет выделить II СПР как фактор риска выраженной контаминации микробом СОЖ
(p0,05).
Для более глубокого понимания особенностей клинической картины
КЗЗ, мы рассчитали ИПП, являющийся качественным и количественным
индексом оценки основных симптомов болезни. Нами была проведена
оценка ИПП в зависимости от пола, СПР пациентов, особенностей морфологических изменений СОЖ и наличия НР. При этом статистически значимых отличий обнаружено не было, как для общего ИПП, так и для ИПП
отдельных синдромов (p>0,05). Полученные результаты совпадают с литературными данными, согласно которым ключевая роль в генезе симптоматики отводится социально-психологической структуре личности, а также
вегетативным нарушениям (M. Sarikaya, 2013).
При анализе результатов морфологического обследования гастробиоптатов с учетом наличия и степени обсемененности НР нами были получены
следующие результаты: среди НР-негативных пациентов превалировали
поверхностные процессы и слабая степень воспалительных изменений
СОЖ (87,9%). В группе НР-позитивных детей чаще регистрировалась выраженная активность гастрита (70,3%) и эрозивные процессы, при этом
наибольший удельный вес тяжелых поражений СОЖ определялся в группе
с умеренной обсемененностью патогеном в сравнении с низкой степенью
контаминации. При корреляционном анализе нами была выявлена сильная
прямая связь между степенью активности гастрита и наличием HР (τ = 0,6,
p < 0,0001). В ходе нашего исследования в группе НР-позитивных пациентов достоверно чаще (p < 0,0001) выявлялись дистрофические и склероти10
ческие изменения СОЖ в сравнении с НР-негативными пациентами. Наличие лимфоидных фолликулов при гистологическом обследовании было
характерно лишь для НР-позитивных больных (p < 0,0001), как проявление
реакции иммунной системы на инвазию патогена (Л.И. Аруин, 2011). Таким образом, НР являлся предиктором более тяжелых поражений органов
при ХГД.
В соответствии с задачами исследования нами был проведен анализ
уровня -1-3- и β-2-дефензинов в сыворотке крови и кале соответственно
методом ИФА у детей основной и контрольной групп, в том числе с учетом
половой принадлежности, а также в зависимости от СПР. В виду того, что
релевантные значения нормы для уровня как -1-3-, так и для β-2дефензина определены в широком диапазоне (от 0 до 150 нг/мл и от 15-46,4
нг/г соответственно) по результатам различных исследований (T. Ganz,
2003), данные интервалы нельзя использовать в качестве нормы-контроля в
нашей работе, что являет собой необходимость определить значения АМП
в условиях конкретной выборки. Мы оценили уровень -1-3- и β-2- дефензина у 32 детей I группы здоровья, при этом все дети были сопоставимы
по возрасту и полу с основной клинической группой.
Средний уровень -1-3-дефензина у детей из группы контроля составил
11,2±0,96 нг/мл, β-2-дефензина - 17,1±3,0 нг/г. Распределение как HNP1-3 ,
так и HBD2 были нормальными (критерий Колмогорова-Смирнова составил 0,19509, p>0,20 и 0,14208, p>0,20 соответственно). В ходе проведенной
работы не было выявлено зависимости между концентрацией АМП и полом ребенка, а также его СПР: средние величины дефензинов в сравниваемых группах практически совпадали (p>0,05). Полученные статистические
данные позволили нам использовать результаты обследования здоровых
детей в качестве сравнительных величин нормы АМП для основной клинической группы. В ходе проведенного анализа уровня дефензинов у детей с
ХГД были получены следующие результаты: средний уровень HNP1-3
составил 96,34±16,5 нг/мл, что в 8,6 раза выше средней величины данного
АМП у детей контрольной группы (11,2±0,96 нг/мл) (p=0,006). Средняя
концентрация HBD2 у больных детей определялась на уровне 65±5,84 нг/г,
что в 3,8 раза (17,08±3,001 нг/г) (р=0,000027) выше нормы (табл. 1).
В связи с тем, что АМП обладают плейотропностью биологических эффектов, нами был проведен анализ зависимости клинической картины ХГД
от уровня дефензинов, путем оценки ИПП. Корреляционный анализ по коэффициенту Пирсона не выявил статистически значимой зависимости между уровнем α-1-3- и β-2- дефензинов и выраженностью клинической симптоматики (р>0,05 для всех групп сравнения).
Выявленная нами достоверная разница в уровнях α-1-3- и β-2-дефензина
в двух группах обследования предопределила важность дальнейшего изу11
чения особенностей катионного антимикробного профиля у детей в зависимости от нозологических форм заболеваний.
Таблица 1
Уровень -1-3-дефензина (нг/мл) в сыворотке крови и β-2-дефензина
(нг/г) в кале у детей
Показатель
HNP 1-3
HBD2
Основная клиническая группа N=70
m
Me
Q75
X
96,34*
16,54
60,19
112,3
65,02** 5,84
57,12
98
Контрольная группа N=32
m
Me
Q75
X
11,2 0,96 12,5 13,5
17,1 3,01 15,5 20,4
Примечание: *- различия статистически значимы в сравнении с контрольной группой
(p=0,006), **- различия статистически значимы в сравнении с контрольной группой
(p=0,000027)
Статистически значимой связи между концентрацией как HNP1-3, так и
HBD2 и тяжестью поражения пищевода выявлено не было (р>0,05). Являясь высокоактивным пептидом, α-1-3-дефензин, прежде всего, отражает
ответную реакцию иммунной системы организма на воздействие патогена,
в том числе и НР, и является маркером системной активации нейтрофилов.
При этом сам микроб не играет ключевой патогенетической роли в развитии ГЭРБ и, по данным
J. Watari, 2013, в определенной степени осуществляет протективную миссию в процессах канцерогенеза пищевода. С
другой стороны, подобный факт можно объяснить ключевой ролью в реализации патогенеза ГЭРБ других АМП, например, по данным S. Schroeder,
2013, HBD-1 и HBD-3.
В ходе проведенных исследований нами была получена статистически
значимая разница в уровнях концентрации α-1-3-дефензина в зависимости
от степени активности гастрита (p=0,001). Средний уровень HNP1-3 среди
детей с низкой степенью воспалительных изменений в СОЖ составил
56,27±8,8 нг/мл, тогда как с высокой активностью определялся в диапазоне
149,77±34,76 нг/мл (табл. 2). Кроме того, концентрация HNP1-3 у детей с
дистрофическими изменениями в СОЖ, а также наличием лимфоидных
фолликулов была достоверно выше уровня среди пациентов без вышеуказанных признаков (р=0,002 и р=0,005 соответственно) (табл. 3).
При распределении детей основной клинической группы в зависимости
от наличия и степени обсемененности НР было получено статистически
значимое повышение уровня АМП у больных НР-инфекцией (р=0,004), что
отражает реакцию врожденного неспецифического иммунитета на внедрение патогенного микроорганизма. Однако, концентрация α-1-3-дефензина
в сыворотке крови у детей из группы контроля достоверно ниже соответствующих показателей пациентов, страдающих ХГ, неассоциированным с НР
(p= 0,006).
В связи с этим нельзя рассматривать роль дефензинов в генезе хронических воспалительных заболеваний ВОПТ с позиции только лишь их анти12
микробного действия. Актуальным является и вопрос о значении необходимого уровня АМП для реализации его бактерицидного действия в отношении различных микроорганизмов, в том числе и НР.
Таблица 2
Уровень α-дефензина 1-3 (нг/мл) в сыворотке крови детей в зависимости от степени морфологических изменений слизистой оболочки желудка
Показатель
Низкая степень активности гастрита
N=40
Высокая степень активности гастрита
N=30
HNP 1-3
56,27
8,8
42,14
20,17-65,86
149,77*
34,76
90,58
41,52-143,4
X
m
Me
Q25-75
X
m
Me
Q25-75
Примечание: *- различия статистически значимы в сравнении с группой детей с низкой
степенью активности гастрита (p= 0,000487)
Таблица 3
Уровень α-дефензина 1-3 (нг/мл) в сыворотке крови детей в зависимости морфологических изменений в слизистой оболочке желудка
Показатель
Дистрофические изменения N=36
Без дистрофич. изменений N= 34
Лимфоидные фолликулы N=17
Без лимфоидных фолликулов N= 53
Склеротические изменения N=37
Без склеротических изменений N=33
HNP 1-3
m
Me
143,98* 29,44 84,91
45,9 7,4
33,3
176,49** 58,36 64,07
70,63
9,5
50,3
95,01
18,99 63,7
97,8
28,2
59,9
X
Q75
145,6
64,15
161,15
89,3
143,4
84,6
Примечание: *- различия статистически значимы в сравнении с группой детей без дистрофических изменений в слизистой оболочке желудка (p= 0,002439), **- различия статистически значимы в сравнении с группой пациентов без лимфоидных фолликулов в слизистой оболочке желудка (p= 0,002)
В своей работе S. Lee, C. Josenhans (2012) указывают на недостаточную локальную концентрацию дефензинов в СОЖ для антибактериальной
активности против патогена, тогда как исследования A. Grubman (2010)
свидетельствуют о противоположных результатах. Именно поэтому, можно
осуществить попытку определить роль АМП в развитии ХГД, рассматривая
дефензины в качестве про- и противовоспалительных факторов (рис. 1).
С целью изучения динамики уровня -1-3-дефензина у детей с HPассоциированным гастритом, нами была исследована концентрация HNP 13 у пациентов с хеликобактериозом после проведенной стандартной эрадикационной терапии в течение 10 дней. Эффективность лечения определялась с помощью ультра-экспресс уреазного дыхательного теста (Хелик13
тест, Россия), выполненного через 8 недель поле окончания курса терапии,
при этом у всех детей определялся отрицательный результат на наличие
НР.
Рис. 3. Роль HNP1-3 в развитии иммунного ответа против Helicobacter
pylori и изменений в слизистой оболочке желудка при хроническом гастродуодените
Средний уровень HNP1-3 у детей с НР-ассоциированным ХГД после
лечения составил 45,41±3,42 нг/мл и был достоверно ниже соответствующих показателей до проведения эрадикационной терапии (147,8 ± 35,86
нг/мл, р=0,001), однако не достигал концентрации -1-3-дефензина у детей
контрольной группы (11,2 ± 0,96 нг/мл, p= 0,001).
При этом, уровень HNP1-3 у детей с высокоактивным НРассоциированным ХГД согласно морфологическому исследованию гастробиоптатов (49,7 ±4,55нг/мл) после проведенной терапии был также достоверно выше концентрации -1-3-дефензина детей с НР-ассоциированным
ХГД низкой степени активности (35,33± 2,3 нг/мл, р=0,017).
Как уже было отмечено, HNP1-3 - маркер активности системного воспалительного ответа при внедрении НР, и является ключевым звеном, который выполняет функцию регулятора, гармонизирующего отношения
макро- и микроорганизмов. Кроме того, экспрессия -1-3-дефензина носит
преимущественно конституциональный характер. Все вышеуказанное позволяет нам использовать уровень HNP1-3 в качестве прогноза исхода хеликобактериоза у детей. В соответствии с поставленной задачей мы разделили всех детей с наличием НР на две группы: с низкой и высокой степенью активности гастрита. Средний уровень HNP1-3 у пациентов второй
группы достоверно выше концентрации у детей первой группы (р=0,02).
Интерпретация результатов ROC-кривой уровня -1-3-дефензина у НР14
позитивных детей с различной степенью воспалительных изменений в
СОЖ показала хорошую значимость модели с чувствительностью 73% и
специфичностью 75% (AUC=0,764, p=0,005) и точкой отсечения более 87,7
нг/мл.
Данная модель позволяет использовать исследование уровня HNP1-3 в
целях оценки активации иммунной системы организма в ответ на воздействие НР и прогнозирования степени тяжести воспаления в СОЖ. При этом,
концентрация катионного АМП -1-3-дефензина в сыворотке менее 87,7
нг/мл говорит о низком иммунном ответе организма в ответ на воздействие
НР, что позволяет прогнозировать минимальную реализацию факторов патогенности микроба и низкую степень поражения СОЖ. Достижение концентрации катионного HNP1-3 величины равной или более 87,7 нг/мл свидетельствует о высокой степени иммунного ответа, а вместе с тем, системной воспалительной реакции и позволяет прогнозировать более тяжелые
изменения СОЖ. Разработанный нами способ прогнозирования исхода инфекции НР у детей не имеет аналогов, прост в исполнении и может использоваться в качестве прогноза тяжести поражения СОЖ при НР-инфекции.
С другой стороны, изучение уровня HNP1-3 может стать хорошим подспорьем в реализации задачи антиципации тяжести течения ХГД у детей.
Для создания подобной прогностической модели мы включили в нее дополнительные критерии с целью повышения ее качества.
Такими показателями стали: уровень HNP1-3 в сыворотке крови, отягощенная наследственность по патологии ЖКТ по материнской линии (Н),
наличие перенесенной хронической внутриутробной гипоксии (Г), которые
могут приводить к нарушению нейро-вегетативной регуляции моторносекреторной функций ЖКТ, а также факт неправильного алиментарного
поведения в виде употребления таких продуктов, как чипсы, газированные
напитки, фаст-фуд т.д., более одного раза в неделю, а также значительного
нарушения режима питания (П). Все факторы имели тесную прямую корреляционную связь со степенью воспаления в желудке. При этом наиболее
высокой значимостью обладали факт неправильного алиментарного поведения (0,48), а также отягощенная наследственность по патологии ЖКТ по
материнской линии (0,38). Проведенная нами оценка значимости всех факторов позволила нам методом множественной регрессии построить модель
прогнозирования риска тяжелого течения ХГД у детей. Полученное значение множественного коэффициента детерминации модели (R2 = 0,52) свидетельствует о детерминационной значимости совокупности всех изучаемых показателей для определения величины риска развития выраженных
изменений в СОЖ. Коэффициент множественной корреляции составил
0,72, что говорит о сильном взаимном влиянии факторов, включенных в
данную модель. Величина критерия Фишера F, равная 17,5, позволяет счи15
таться с высокой статистической значимостью регрессионной модели
(p<0,001).
Для составления математического выражения антиципационной модели
риска развития тяжелого течения ХГД у детей нами были рассчитаны
математические коэффициенты, при этом свободный член уравнения
составил 0,4. Для HNP1-3 коэффициент в модели равен 0,0004, для
наследственности – 0,33, для наличия внутриутробной гипоксии – 0,18,
факта неправильного алиментарного поведения – 0,43:
АГ=0,4+0,0004HNP+0,43П+0,18Г+0,33Н
Искомый коэффициент предлагается интерпретировать следующим образом (с учетом того, что критический уровень коэффициента прогноза
равен 1,45): КАГ ≥ 1,45- высокий прогноз развития выраженных воспалительных изменений в СОЖ, КАГ < 1,45 – низкий прогноз развития выраженных воспалительных изменений в СОЖ. Предложенная нами модель
позволяет оценить риск развития выраженных изменений в СОЖ при ХГД
для определения дальнейшей лечебной, реабилитационной и диспансерной
тактик.
Согласно основным задачам исследования, мы определили уровень β-2дефензина в кале у детей с ХГД. HBD-2 представляет собой ключевой компонент неспецифической врожденной защитной системы эпителиального
дифферона желудка, имеющий высокую тканеспецифичность. Средний
уровень HBD2 у детей основной клинической группы составил 65,02±5,84
нг/г, тогда как концентрация АМП в контрольной группе детей определялась в диапазоне от 2,3 до 60,0 нг/г, со средним значением 17,08±3,0 нг/г,
что в 4 раза ниже соответствующей величины у детей с ХГД (р=0,001).
При анализе уровня HBD2 в зависимости от выраженности морфологических изменений в СОЖ, нами была получена тесная прямая коррелятивная
связь между содержанием β-2-дефензина в кале и степенью выраженности
воспаления в СОЖ (р<0,001) (табл. 4).
По мнению Л.И. Аруина (2009) оценка выраженности атрофических
изменений в антральном отделе желудка представляет собой крайне сложную задачу в связи с отсутствием четких представлений о нормальном количестве желез в этом отделе, как основного показателя атрофии. В связи с
чем, мы попытались выявить зависимость между концентрацией β-2дефензина и выраженностью дистрофических изменений в СОЖ. Нами
получена прямая тесная корреляционная зависимость между концентрацией АМП и наличием дистрофии в желудке (τ=0,53, р=0,002) (средний уровень HBD2 у детей с дистрофическими изменениями в СОЖ - 89,827,19
нг/г, тогда как в группе без дистрофии- 38,776,93 нг/г) (табл. 5).
Таблица 4
16
Уровень β-2-дефензина в копрофильтрате детей в зависимости от степени морфологических изменений слизистой оболочки желудка
Показатель
Низкая степень активности гастрита
N=40
Высокая
гастрита
степень
N=30
активности
X
m
Me
Q25-75
X
m
Me
Q25-75
HBD2 (нг/г)
41,77
7,12
19,35
12,0-59,38
96,02*
6,35
98,3
87,5-120,25
Примечание:*-различия статистически значимы в сравнении с группой с низкой степенью
активности гастрита (R=0,505, р<0,001)
Таблица 5
Уровень β-2-дефензина в копрофильтрате у детей в зависимости морфологических изменений в слизистой оболочке желудка
HBD2, нг/г
Показатель
m
Me
Q75
X
Дистрофические изменения N=36
89,82*
7,19
95,88
118,36
Без дисрофич. изменений N=34
38,8
6,9
19,35
56,0
Лимфоидные фолликулы N=17
101,64*
12,15
97,0
116,5
Без лимф. фолликулов N=53
53,3
5,9
38,8
91,24
Склеротические изменения N=37
74,47
8,75
60,5
115,75
Без склеротич. изменений N=33
54,4
7,26
56,0
93,6
Примечание: *- различия статистически значимы в сравнении с группой детей без дистрофических изменений в СОЖ (τ=0,53, р=0,002).**- различия статистически значимы в сравнении с группой пациентов без лимфоидных фолликулов в СОЖ (p= 0,0002).
Также мы выявили прямую тесную корреляционную связь между концентрацией HBD2 и наличием НР в СОЖ (τ=0,67, р=0,00001). Необходимо
отметить статистически значимое повышение уровня HBD2 у пациентов с
НР-негативным ХГД по сравнению с детьми из группы контроля (р=0,003).
что позволяет рассматривать HBD2, в качестве неспецифического проектора ответной реакции СОЖ при ХГД на экзо- так и эндогенные факторы
агрессии (рис. 2).
Также нами была изучена динамика показателей уровня β-2-дефензина
у детей с хроническим гастродуоденитом: средний уровень HBD2 у детей
основной клинической группы после лечения составил 38,32±2,97 нг/г и
был достоверно ниже соответствующих показателей до проведения терапии ( 65,02 ± 5,84 нг/г, р=0,0014).
При этом как и в случае -1-3-дефензина, уровень HBD2 у детей с гастродуоденитом высокой степени активности ( 57,87±3,7 нг/г) был достоверно выше соответствующих показателей при низкой степени воспалитель17
ных изменений в желудке ( 23,65± 2,6 нг/г, р= 0,01), однако в обоих случаях
не достигал концентрации β-2-дефензина детей контрольной группы (11,2
± 0,96 нг/мл, p= 0,001).
Рис. 2. Роль HBD2 в развитии хронического гастродуоденита
Примечание: NLRC1 – NOD- подобный рецептор С1, , JNK- с- JunN-терминальная киназа,
AP-1- фактор транскрипции активатор протеин-1, CCR – С-хемокиновый GPS рецептор 6,
VEGF – фактор роста эндотелиоцитов сосудов, Th17 – Т-хелпер 17
Таким образом, полученные нами результаты, свидетельствуют об исключительной роли HBD2 в развитии хронических воспалительных заболеваниях ВОПТ.
Выявленные прямые тесные коррелятивные связи между уровнем β-2дефензина и степенью выраженности воспалительных, а также дистрофических изменений в СОЖ, позволяют использовать данный АМП в качестве молекулярного биомаркера для диагностики ХГД и определения его активности. Задачей предложенного нами изобретения является разработка
способа неинвазивной диагностики ХГД у детей с помощью определения
уровня β-2-дефензина в кале методом ИФА, позволяющего точно и просто
оценивать состояние СОЖ, что необходимо для определения дальнейшей
тактики лечения и ведения пациентов. Как уже отмечалось, экспрессия β-2дефензина эпителиоцитами желудка усиливается лишь индуцибельно под
действием различных экзогенных и эндогенных факторов, в том числе и
НР, что позволяет прогнозировать рост концентрации HBD2 при развитии
воспаления в СОЖ по сравнению с невысоким фоном уровня АМП у здоровых детей. Кроме того, в связи с тем, что β-2-дефензин (кроме эпителия
желудка) синтезируется клетками толстого кишечника, а также альвеоцитами 2 типа в легких, отсутствие у ребенка заболеваний вышеперечисленных органов дает возможность использовать β-2-дефензин для диагностики ХГД.
Для реализации поставленной задачи мы провели анализ ROC-кривых
18
концентрации HBD2 у здоровых и больных детей. В первую очередь, интерпретация результатов ROC-анализа уровня β-2-дефензина у здоровых
детей и больных ХГД с минимальной степенью активностью воспалительных изменений в СОЖ показала значимость диагностической модели с
чувствительностью 50% и специфичностью 90% (AUC=0,676, p=0,01) и
точкой отсечения 31,2 нг/г. Диагностическая модель, полученная при анализе ROC-кривой уровня HBD2 детей с ХГД различной степени активности, показала высокое качество с чувствительностью 77% и специфичностью 95% (AUC=0,89, p<0,0001) и точкой отсечения 87 нг/г.
Данные результаты позволяет не только поставить диагноз ХГД у ребенка, но и с высокой точностью выявить тяжелые поражения СОЖ. Необходимо сделать вывод: при достижении концентрации HBD2 в интервале
величин от 31,2 нг/г до 87 нг/г, диагностируют наличие активного ХГД, а
при достижении концентрации HBD2 величины, равной и более 87 нг/г, диагностируют наличие ХГД высокой степени активности.
Таким образом, нами впервые проведено комплексное исследование,
посвященное изучению фона катионных АМП у здоровых детей, а также
детей с ХГД. Полученные результаты свидетельствуют об исключительной
роли дефензинов в развитии хронических воспалительных заболеваний
ВОПТ. HBD2, также как и HNP1-3, обладая плюральностью биологических
эффектов, выступают в качестве регуляторного механизма, гармонизирующего отношения макро- и микроорганизма, обеспечивая выраженность
иммунного ответа против НР. С другой стороны, АМП, являясь важнейшим фактором неспецифической защиты эпителиального дифферона желудка, играют большую роль в развитии воспалительных, дистрофических
изменений в СОЖ при ХГД, реализуя свое про- и противовоспалительное
действие.
ВЫВОДЫ
1. Отягощенная наследственность по патологии желудочно-кишечного
тракта, преимущественно по материнской линии, а также неблагоприятное
течение анте- и интранатального периодов являются факторами риска развития хронического гастродуоденита.
2. Отсутствие корреляционной зависимости между тяжестью морфологических изменений в слизистой оболочке желудка, наличием Helicobacter
pylori и выраженностью клинических проявлений хронического гастродуоденита, не позволяет изолированно использовать оценку симптомов болезни с целью диагностики, прогноза заболевания, а также дальнейшего выбора тактики лечения и наблюдения за пациентом.
3. Активность хронического гастродуоденита находилась в прямой зависимости от наличия Helicobacter pylori и уровня -1-3- и β-2-дефензинов.
В группе Helicobacter pylori -позитивных пациентов превалировали эрозив19
ные процессы, а также высокая степень активности гастрита и высокая
встречаемость дистрофических и склеротических изменений в слизистой
оболочке желудка, в группе Helicobacter pylori – негативных пациентов –
катаральные изменения и низкая степень воспаления в слизистой оболочке
желудка.
4. Уровень -1-3-дефензина является маркером активности иммунного
ответа организма в ответ на внедрение Helicobacter pylori и может быть
использован в качестве показателя прогноза исхода хеликобактериоза у
детей. При этом, концентрация -1-3-дефензина в сыворотке менее 87,7
нг/мл говорит о низком иммунном ответе организма в ответ на воздействие
Helicobacter pylori, и позволяет прогнозировать минимальную реализацию
факторов патогенности микроба и низкую степень поражения слизистой
оболочки желудка. Достижение концентрации катионного -1-3-дефензина
величины равной или более 87,7 нг/мл свидетельствует о высокой степени
иммунного ответа, а вместе с тем, локальной и системной воспалительной
реакции и позволяет прогнозировать более тяжелые изменения слизистой
оболочки желудка.
5. Предложенная нами математическая модель, основанная на таких
показателях, как уровень -1-3-дефензина в сыворотке крови, наличие отягощенной наследственности по патологии желудочно-кишечного тракта по
материнской линии, перенесенной внутриутробной гипоксии, а также характер питания в настоящее время, позволяет прогнозировать тяжесть течения хронического гастродуоденита у детей с целью определения тактики
лечения и ведения пациентов.
6. Установлена прямая корреляционная зависимость между содержанием β-2-дефензина и степенью выраженности воспалительных изменений в слизистой оболочке желудка при хроническом гастродуодените, что
позволяет использовать β-2-дефензин для скрининговой диагностики хронического гастродуоденита, а также дифференциальной диагностики степени воспаления слизистой оболочки желудка. При этом, при достижении
концентрации β-2-дефензина в интервале величин от 31,2 нг/г до 87 нг/г,
диагностируют наличие активного хронического гастродуоденита, а при
достижении концентрации катионного антимикробного пептида β-2дефензинавеличины, равной и более 87 нг/г, - диагностируют наличие хронического гастродуоденита умеренной и высокой степени активности.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Определение уровня β-2-дефензина в кале методом ИФА может
быть использовано для быстрой, точной и простой оценки состояния слизистой оболочки желудка, и, следовательно, для скрининговой диагностики
хронического гастродуоденита, а также определения степени воспаления
20
слизистой оболочки желудка для выбора тактики лечения и профилактических мероприятий.
2. Исследование уровня -1-3-дефензина может быть использовано в
качестве критерия прогнозирования исхода Helicobacter pylori -инфекции у
детей.
3. Прогностическая модель оценки тяжести течения хронического гастродуоденита делает целесообразным выделение детей в группу риска по
развитию тяжелых форм заболевания с целью оптимизации лечебной, диспансерной и реабилитационной тактики больных с хроническим гастродуоденитом.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ
ДИССЕРТАЦИИ
1. Роль CATT-полиморфизма фактора торможения миграции макрофагов и β-2-дефензина в формировании заболеваний верхнего отдела желудочно-кишечного тракта у детей / Э.В. Дудникова, М.С. Чернова, А.С.
Бадьян и [др.]// Известия Сочинского государственного университета. 2014. - № 3 (31). - С.236-239.
2. Дудникова Э.В. Роль дефензинов в развитии патологического процесса: новые подходы к диагностике и лечению/ Э.В. Дудникова, А.С.
Бадьян // Медицинский вестник Юга России.- 2015. -№ 2.- С. 9-14.
3. Роль альфа-1-3-дефензина в развитии хронических воспалительных
заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей. / Бадьян
А.С., Дудникова Э.В., Чернова М.С. и [др.]// Современные проблемы науки
и образования. – 2015. – № 2; URL: http://www.science-education.ru/11914590.
4. Особенности феноменологии воспалительных заболеваний верхнего
отдела желудочно-кишечного тракта у детей в современных условиях /
Н.У. Азиева, А.С. Бадьян, М.С. Чернова [др.]// Актуальные вопросы педиатрии: материалы научно-практической конференции студентов, ординаторов, интернов и молодых ученых. - Ростов-на-Дону, 2014.- С. 8-12.
5. Helicobacter pylori в практике врача-педиатра: мифы и реальность /
Н.У. Азиева, М.С. Чернова, А.С. Бадьян [др.]// Сборник материалов I Итоговой научной сессии. - г. Ростов-на-Дону, 2014.- С.86-87.
6. Роль β-2-дефензина в развитии хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта. / Э.В. Дудникова, В.Г.
Зазьян, А.С. Бадьян [др.]// Актуальные вопросы педиатрии: сборник материалов научно-практической конференции педиатров Юга России, посвященной 85-летию д.м.н., профессора, Заслуженного врача Российской Федерации Г.В.Хорунжего.- Ростов-на-Дону, 2014.- С. 66-68.
7. Роль α1-3-дефензина в развитии хронических воспалительных заболеваний верхних отделов пищеварительного тракта у детей и прогнозиро21
вании исхода helicobacter pylori – инфекции у детей / А.С. Бадьян, М.С.
Чернова, Э.В. Зазьян [др.]// Актуальные вопросы педиатрии: материалы
научно-практической конференции студентов, ординаторов, интернов и
молодых ученых. - Ростов-на-Дону, 2015.- С. 72-77.
8. Катионные антимикробные пептиды у здоровых детей и детей,
страдающих хроническим гастродуоденитом / А.С. Бадьян, М.С. Чернова,
Э.В. Зазьян [др.]// Сборник материалов II Итоговой научной сессии. - Ростов-на-Дону, 2015.- С. 145-146.
HBD
HNP
HР
NF-κB
PAMP
TLR
АМП
ВАШ
ГЭРБ
ДГР
ЖКТ
ИЛ, Il
ИПП
ИФА
КЗЗ
ПЦР
СОЖ
СПР
ХГД
СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ
β-дефензин
-дефензин
helicobacter pylori
нуклеарный фактор каппа-β
pathogen-associated molecular patterns
Toll-подобный рецептор
антимикробные пептиды
визуально-аналоговая шкала
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
дуоденогастральный рефлюкс
желудочно-кишечный тракт
Интерлейкин
интегральный показатель патологии
иммуноферментный анализ
кислотозависимые заболевания
полимеразная цепная реакция
слизистая оболочка желудка
стадия полового развития
хронический гастродуоденит
22