Получение новых форм лекарственных веществ

Долгий путь от молекулы к лекарству, или что такое физическая
фармация
В последнее время много говорят и пишут о необходимости возрождения
отечественной фармацевтической промышленности. Но многие не знают,
что синтез лекарственного вещества еще не означает рождение
лекарства. Путь от вещества к лекарству очень долог и непрост. На этом
пути требуются согласованные совместные усилия ученых и инженеров
самых разных специальностей. Одной из таких специальностей является
физическая фармация, опирающаяся, в значительной степени, на
достижения химии твердого тела, физической химии, кристаллографии.
В этой презентации мы попытаемся популярно рассказать о том, что
такое физическая формация и какой путь надо преодолеть, чтобы от
молекулы лекарственного вещества прийти к лекарственной форме,
лекарству.
1
В конце 2011 года журнал Американского химического общества
"Chemistry and Engineering News" вопрос: "Вам нужны вещества или
лекарства?". Вопрос этот очень закономерный. Лекарство и
лекарственное вещество - далеко не одно и то же. Лекарственные
вещества - синтезированные искусственно или извлеченные из
природного сырья - это "просто" порошки или жидкости, но, за редким
исключением, выделение вещества еще не позволяет использовать его
как лекарство.
2
Лекарственные формы – это растворы для инъекций, мази, спреи, порошки
для вдыхания, сиропы, пластыри, различные виды таблеток («простые»,
«шипучие», «композитные») и даже жевательные резинки или конфеты.
В состав каждой лекарственной формы входят лекарственные вещества
(обычно – очень малая доля от общей массы) и вспомогательные вещества,
наполнители, или, как их еще называют, эксипиенты. Вспомогательные
вещества добавляют для того, чтобы упростить приготовление лекарственной
формы (технологические характеристики), увеличить срок их хранения,
повысить удобство использования (потребительские характеристики), или же
повысить биологическую доступность или биологическую активность
(биологические характеристики). Примерами улучшаемых свойств могут быть
прессуемость и механическая прочность таблеток, их гигроскопичность
(чувствительность к влаге воздуха), скорость растворения (иногда необходимо
очень быстрое растворение, иногда, напротив, медленное контролируемое
поступление лекарственного вещества в организм на протяжении суток,
недель и даже месяцев), адресная доставка в нужные органы или даже клетки
(например, раковые), вкус, запах. Разные лекарственные формы могут
содержать лекарственные вещества одного и того же химического состава, но
с различной кристаллической структурой (полиморфные модификации), или
вообще аморфные, различаться размером и формой частиц, представлять
собой соли, многокомпонентные кристаллы (со-кристаллы, сольваты),
механические смеси или композитные материалы.
Путь от молекулы к лекарственной форме занимает десятилетия. Можно
привести пример введения в медицинскую практику нового препарата для
лечения
рассеянного
склероза,
4-аминопиридина,
маленькой
органической молекулы. Фармакологические исследования начались в
1980е годы, и только спустя четверть века стало возможно говорить о
первых медицинских применениях. Этот пример достаточно типичен.
Основные затраты времени и ресурсов занимают доклинические и
клинические испытания, в том числе – проверка токсичности, подбор
оптимальной и предельной доз, а также отработка устойчивой
технологии, выбор оптимальной формы, патентование.
4
Очень важной проблемой является проблема всесторонней проверки
безопасности лекарственных веществ, изучение побочных эффектов их
применения, многие из которых проявляются лишь через много лет, даже
в следующих поколениях. «Современные лекарства подобны ядерной
энергии: они могут приносить огромную пользу и огромный вред», - в
свое время сказал первый председатель комиссии по безопасности
лекарств Великобритании. Сегодня эти слова не утратили своей
актуальности. В этом отношении старые, проверенные годами,
десятилетиями, иногда – веками лекарственные вещества обладают
рядом преимуществ, в частности, не требуют столь длительных
фармакологических и токсикологических испытаний, как новые.
Приготовление новых, более эффективных лекарственных форм на
основе давно известных лекарственных веществ, способно дать отдачу
вложенных на исследования средств намного быстрее. В то же время,
старые лекарственные вещества не всегда так эффективны, как хотелось
бы, нередко защищены чужими патентами. Поэтому задача разработки
новых лекарственных форм на основе известных лекарственных
веществ, очень актуальна.
5
Огромную часть общего рынка лекарственных препаратов занимают
препараты – дженерики. Это препараты, которые содержат то же
лекарственное вещество, что и оригинальный препарат (брэнд),
запатентованный какой-то фирмой, но выпускаются в виде другой
формы, что позволяет выйти из поля, защищенного патентом. Особенно
распространено производство дженериков в Индии, Китае, Африке.
Дженерики намного дешевле исходно запатентованных лекарственных
форм. Производство дженериков резко возрастает после того, как
истекает срок действия патентов на бренд. Интерес к дженерикам велик
не только у мелких компаний в странах с низкими доходами населения,
но и у крупных транснациональных фармацевтических корпораций.
Затраты на разработку стремительно дженериков растут. Так, если в 2005
году на эти цели в мире выделялось около 20% средств, вкладываемых в
развитие лекарственных форм, то к 2015 году предполагается вложить
уже половину, 50%. Для того чтобы дженерик, оставаясь более дешевым
аналогом, не уступал по терапевтическому эффекту патентованному
средству, надо уметь не только синтезировать или закупать субстанции,
контролируя их химическую и стереохимическую чистоту, но и делать
лекарственные формы и понимать, что именно определяет их свойства.
6
Даже маленькие компании могут быть конкурентоспособны относительно
крупных, если налаживают производство дженериков. Они могут сами
патентовать свои новые продукты и способы их получения, защищаясь от
крупных фирм. Для того чтобы создать свой собственный оригинальный и
патентуемый продукт на основе лекарственного вещества – дженерика,
разработчики могут изменить состав эксипиентов, изменить средства и
путь доставки лекарственного вещества в организм, ввести в состав
препарата дополнительные активные фармацевтические ингредиенты,
приготовить на их основе соли, смешанные кристаллы или композиты,
приготовить новые полиморфные модификации, аморфные формы.
7
Независимо от того, является ли лекарственное вещество абсолютно
новым или давно известным, при разработке лекарственных форм
приходится решать один и тот же комплекс проблем: проблему
солюбилизации, проблему проницаемости биологических барьеров
(трансдермального,
гематоэнцефалического),
проблему
адресной
доставки лекарственного вещества, проблему контролирования скорости
поступления в организм и выведения из него продуктов распада и
избытка лекарственного вещества, проблему снижения токсичности
(например, за счет снижения дозы лекарственного вещества или за счет
предотвращения осаждения неусвоенного лекарственного вещества в
виде кристаллов в печени, почках, мышечной ткани), проблемы поиска
разных способов администрирования
лекарственного вещества
(введения его через рот, нос, кожу, внутривенно или внутримышечно и
т.д.). Отдельный блок проблем касается производства, транспортировки,
хранения лекарственных препаратов – оптимизация фильтруемости,
таблетируемости, механической прочности таблеток, снижение их
гигроскопичности, повышение срока хранения. Наконец, важное значение
имеет создание своей или преодоление чужой патентной защиты.
8
Для того чтобы обозначить масштабы проблем повышения
растворимости и проницаемости лекарственных веществ, достаточно
привести такие цифры. Около 80 % лекарств продается в виде таблеток.
Не менее 40% лекарственных веществ на рынке плохо растворимы в
биологических жидкостях. Около 80 % новых веществ, предлагаемых для
применения в качестве лекарств, плохо растворимы в биологических
жидкостях. Это не позволяет не только рекомендовать их для
использования в качестве лекарственных препаратов, но даже провести
доклинические
испытания,
например,
токсикологические
тесты.
Проблема усугубляется тем, что растворимость и проницаемость нередко
находятся в конфликте, то есть вещества, которые хорошо проходят
сквозь клеточные мембраны, как правило, плохо растворимы.
9
Общепринятая классификация лекарственных веществ делит их все на
четыре класса. Вещества первого класса, которые хорошо растворимы и
при этом хорошо проницаемы, очень редки. Вещества, которые и плохо
растворимы, и плохо проницаемы, считаются бесперспективными как
лекарства. Вовремя выявить такие среди новых синтезированных
лекарственных веществ крайне важно для того, чтобы сохранить время и
средства разработчиков. С веществами второй и третьей группы можно и
должно работать, используя при этом знание физической химии, химии
твердого тела, физической фармации.
10
Существует много способов влияния на свойства лекарственных форм
(без изменения химического состава лекарственного вещества):
варьирование размера частиц (масштаб – микрометры или нанометры),
варьирование формы частиц, изменение способа организации частиц в
ансамбль, варьирование структуры (полиморфизм, полиаморфизм),
приготовление солей, сольватов, молекулярных комплексов, сокристаллов,
приготовление
полифазных
систем,
варьирование
пространственного распределения фаз в полифазной системе.
11
При изменении размера частиц от милиметров до нанометров
растворимость может увеличиваться в несколько раз. При этом важно
помнить, что увеличение кажущейся растворимости в несколько раз с
точки зрения фармации лучше, чем повышение в сотни раз. Слишком
большие пересыщения, которые сохраняются не очень долго, могут
вызвать осаждение кристаллов в почках, печени, мышцах, а слишкомм
большая концентрация в биологических жидкостях (крови, лимфе,
желудочном соке) может превысить порог токсичности. Введение же
слишком малых доз в таблетку может быть связано с очень большими
чисто технологическими проблемами.
12
Мелкие частицы не только лучше растворяются. Они нередко обладают
более высокой антибактериальной активностью в отношении патагенных
микроорганизмов. Для того чтобы наночастицы не слипались вместе и не
теряли своих уникальных свойств, они должны быть введены в какую-то
матрицу или нанесены на какой-то носитель (фторополимер, силикагель).
Нередко получение наночастиц и распределение их в инертной
стабилизирующей матрице производят в одном и том же процессе. Здесь
тоже очень помогают приемы и методы химии твердого тела.
13
Дисперсные частицы, приготовленные особым образом, например в виде
пористых микрошариков, состоящих из наночастиц, могут гораздо лучше
прессоваться в таблетки, лучше растворяться, а также использоваться в
качестве порошков для вдыхания, не требуя применения фреонов.
14
При использовании дисперсных частиц лекарственных веществ для
введения через нос очень важно уметь контролировать размер частиц и
получать
фракции
строго
определенного
размера,
с
узким
распределением частиц по размерам. В зависимости от размера частиц,
вдыхаемые частицы попадают в центральные или периферические
дыхательные пути, легкие, бронхи, носоглотку, а также прямо в мозг.
15
Еще одна возможность, которая открывается за счет уменьшения
размера частиц – повышение их устойчивости в отношении структурных
превращений, например, при транспортировке или хранении. В качестве
примера
можно
привести
аминокислоту
DL-цистеин,
которая
претерпевает фазовый переход при понижении температуры до -15 С
(вполне реальные температуры, например для России, Норвегии или
Канады зимой), если частицы имеют размер более десятка микрон, но
становится устойчивой, если частицы более мелкие, 1-10 микрон.
16
Существует
много
различных
способов
получения
частиц
контролируемого размера и формы: очень быстрая кристаллизация из
раствора (высаливание, распылительная сушка при высоких и
криогенных температурах), механическая / ультразвуковая обработка,
дегидратация / десольватация более крупных частиц, проведение
полиморфных превращений в более крупных частицах, в результате
которых образец разрушается на мелкие разориентированные
фрагменты, и, наконец, проведение твердофазных реакций, например,
разложения или обмена, сопровождающихся диспергированием
образцов.
17
Даже если внешний вид кристалла после фазового перехода
сохраняется, не считая появления нескольких крупных, видимых трещин,
удельная поверхность может быть высокой, как у высокодисперсного
порошка, в согласии с дифракционной картиной. В этом случае говорят
об образовании «псевдоморфозы» продукта. Интересно, что раздробить
образец так тонко и однородно, как делает это структурное превращение
в кристалле, путем механического воздействия не удается.
18
Для получения дисперсных форм может использоваться также резкое
замораживание растворов лекарственных веществ в смешанных водноорганических растворителях и последующая вакуумная сушка. При
резком понижении температуры раствора образуются твердые клатраты –
соединения включения молекул органического растворителя и воды,
такие «смешанные льды». Лекарственное вещество при этом
«выдавливается» за пределы клатрата, образуя шарики, состоящие из
мельчайших частиц. Если подобрать условия сушки таким образом,
чтобы клатрат испарялся, не образуя промежуточных жидких фаз, то
мелкие частицы лекарственного вещества удается сохранить и в
дальнейшем
использовать.
В
противном
случае
они
перекристаллизуются из появившейся жидкости и укрупняются, а их
потребительские свойства заметно ухудшаются.
19
Размер частиц – не единственный параметр, который может влиять на их
свойства. Еще одна важная характеристика – форма частиц (иголки,
пластинки, объемные частицы с различным соотношением разных
граней). Форма частиц влияет на технологические процессы
(фильтрацию, таблетирование), а также на проникновение в мозг через
дыхательные пути, растворение, проникновение через биологические
мембраны. Возможно также изменение гигроскопичности и даже
химической стабильности, так как удельная доля поверхностей граней, с
которых начинается разложение или взаимодействие с газами в
окружающей среде, изменяется.
20
Так например, при изменение формы кристалла гептагидрата сульфата
магния
наблюдается
закономерное
изменение
скорости
его
дегидратации. Форма кристаллов существенно влияет на скорость
растворения ибупрофена, триметоприма, и ряда других соединений.
К числу основных методов изменения формы частиц относятся
варьирование пересыщения раствора, скорости охлаждения, скорости
перемешивания, кристаллизация из разных растворителей, введение в
кристаллизационный
раствор
или
расплав
примесей,
ПАВов
(поверхностно-активных веществ, например, мыла), использование
подложек, проведение кристаллизации в порах матрицы (например, в
нанопористой керамике, стесненная кристаллизация), а также
измельчение.
21
Важнейшая характеристика твердого вещества, наряду с его химическим составом, его структура. Одно и то же вещество может образовывать различные кристаллические
структуры (например, алмаз и графит). В этом случае говорят об явлении
полиморфизма и существовании нескольких полиморфных модификаций одного и того
же вещества. Среди молекулярных кристаллов полиморфизм распространен очень
широко. В лекарственной промышленности умение предсказывать существование всех
возможных полиморфных модификаций для какого-то вещества и разработка методов
надежного и воспроизводимого получения желаемых полиморфных модификаций и
предотвращения их неконтролируемого превращения в другие формы.
Существует много видов полиморфизма молекулярных кристаллов. Если молекулы
жесткие, то кристаллические структуры могут различаться их упаковкой. Примером
являются полиморфные модификации простейшей аминокислоты, глицина, или
противовоспалительного препарата - парацетамола. Более крупные молекулы могут
различаться не только упаковкой, но и своей конформацией в разных кристаллических
структурах, порождая конформационный полиморфизм. Примерами являются
антидиабетические препараты хлорпропамид, толбутамид, аминокислоты серин и
цистеин, многие противовоспалительные препараты. Наконец, полиморфизм может
сопровождаться очень заметным перераспределением электронной плотности и
заряда, приводя к таутомерным переходам (атом водорода переходит от одной группы к
другой внутри молекулы), цвиттерионной изомеризации (молекула нейтральна в целом,
но ее концы несут, соответственно, отрицательный и положительный заряды).
Примерами могут служить противовоспалительные препараты пироксикам,
индометацин.
22
Значение полиморфизма лекарственных веществ и эксипиентов для
фармацевтической
промышленности
невозможно
переоценить.
Различные полиморфы имеют разные свойства, что оказывает влияние
на производство, биологическое действие, хранение и может быть
использовано для улучшения лекарственных форм. С другой стороны,
различные
полиморфные
модификации
могут
образовываться
неподконтрольно в ходе производства или при хранении, что создает
проблемы качества и патентной защиты. Не случайно проблеме
полиморфизма молекулярных кристаллов, вообще, и лекарственных
веществ, в частности, посвящено не просто много статей, но несколько
монографий.
23
Интересный пример того, как разные полиморфные модификации могут
различаться по своей биологической активности, дает глицин. На рынке
имеется множество фирм, торгующих глицином, но все препараты
готовятся из одной и той же полиморфной модификации - альфа-формы.
Нами получено несколько патентов на способы надежного и
воспроизводимого получения другой полиморфной модификации –
гамма-формы – и исследована ее биологическая активность in vivo и in
vitro. Было показано, что активность гамма-глицина в несколько раз
выше, чем активность альфа-глицина. При использовании гамма-глицина
в несколько раз снижается время каталептического застывания,
повышается активность и исследовательская мотивация. Кроме того, на
изолированных in vitro срезах гипокампа показано, что влияние гаммаглицина на электрическую активность нейронов выше, чем альфаглицина. Различным образом гамма- и альфа- полиморфные
модификации глицина влияют и на проникновение в мозг наночастиц
оксидов металлов при их вдыхании.
24
Проблемы неконтролируемого появления полиморфных модификаций
обходятся убытками в миллионы долларов из-за вынужденного снятия
препарата с производства. Ярким примером может служить препарат для
лечения ВИЧ-заболевания, Ритонавир (производившийся фирмой Abbott).
Через несколько лет успешного производства вместо растворимой
метастабильной формы при тех же технологических условиях начала
образовываться
стабильная
и
неактивная
кристаллическая
модификация. Решить проблему фирма не смогла, так как действовала
крайне неграмотно: сместо того, чтобы локализовать проблему и отрезать
«инфицированный» цех от любых контактов с внешним миром, фирма
проводила многочисленные инспекции и совещания по всему миру, так
что в конце концов затравки нежелательной более устойчивой формы
оказались занесенными повсюду, и образование менее стабильной
формы в их присутствии стало невозможным. Вынужденная остановка
производства и замена препарата на другую форму заняла длительное
время и принесла компании убытки в размере 500 млн долларов США.
25
После этой нашумевшей истории были введены новые правила
аттестации лекарственных веществ. В соответствии с новыми правилами,
регулирующими требования к производству и использованию пищевых и
лекарственных веществ США (Food and Drug Administration Standards,
FDA standards), для каждого лекарственного вещества должна быть в
обязательном порядке указана информация обо всех имеющихся
полиморфных модификациях и сольватах. Это делает очень
востребованным
все
исследования
по
поиску
полиморфных
модификаций, расшифровке их структуры, изучению термической
устойчивости, а также возможных превращений при хранении и на разных
этапах технологической цепочки (в том числе, при измельчении и
таблетировании).
26
Новые полиморфные модификации могут быть получены различными
способами: за счет варьирования условий кристаллизации или хранения,
за счет варьирования температуры и давления, за счет различных
твердофазных превращений – фазовых переходов и химических реакций,
а также в результате механического воздействия.
27
Полиморфные переходы при механическом воздействии особенно
интересны, так как в процессе производства твердые лекарственные
вещества неоднократно подвергаются различным сдвиговым и ударным
воздействиям, а также одноосному или даже гидростатическому сжатию.
В сульфатиазоле полиморфный переход инициируется уколом кристалла,
и может быть вызван также механической обработкой в мельнице. Новая
метастабильная форма лучше растворимо, однако не может сохраняться
длительное время, если сульфатиазол используется как индивидуальное
вещество. В присутствии эксипиентов полиморфный переход при
механическом воздействии протекает более полно, а метастабильная
форма «живет дольше», год и более, так что может быть использована в
составе лекарственных препаратов.
28
Нередко для достижения желаемого эффекта необходимо сочетание
нескольких воздействий. Например, механическая обработка при
комнатной температуре не приводит к сколько-нибудь заметным
изменениям эпсилон-формы хлорпропамида. Охлаждение эпсилон
хлорпропамида и затем снова нагрев до комнатной температуры также не
дают заметного результата – эпсилон-форма сохраняется. Однако, если
эпсилон-хорпропамид охлаждать в момент механического воздействия на
него, наблюдается полиморфное превращение с образованием эпсилонштрих формы. При охлаждении происходит изменение конформации
молекул, которое, обратимо в отсутствие механического воздействия, но
может привести к смене упаковке молекул в кристалле, если охлаждение
сопровождается обработкой в мельнице.
29
Впервые высокое давление было использовано для того, чтобы получить
новые полиморфные модификации парацетамола, в конце 1990 годов
прошлого века. Стабильная моноклинная модификация при повышении
давления превращается в ромбическую форму, которая при нормальных
условиях метастабильна, а при повышении давления становится
термодинамически равновесной фазой. Интересно, что при обработке в
мельнице или ручном растирании в ступке идет обратный процесс –
ромбическая модификация превращается в моноклинную.
30
Превращение моноклинного парацетамола в ромбический в твердой
фазе идет неполно, несмотря на то, что оно отвечает требованиям
термодинамики. Из-за того, что все молекулы кристалле моноклинной
формы связаны сеткам водородных связей в двумерные слои, их
реорганизация, необходимая для перестройки структуры в ромбическую
форму, очень затруднена. Если же приготовить раствор парацетамола и
затем вырастить из него кристаллы при высоком давлении, то образуется
ромбическая форма, которая сохраняется и при разгрузке образца до
нормального давления, хотя уже как метастабильная для нормальных
условий.
Таким же методом удается
получать и закаливать до
нормальных условий кристаллы многих других лекарственных веществ,
включая антибиотики.
31
Воспроизводимое получение даже небольших количеств метастабильных
при нормальных условиях полиморфных модификаций позволяет
использовать их как затравки уже для массовой кристаллизации.
32
Полиморфизм может проявиться и тогда, когда его совсем не ждут.
Например, образец может превращаться необратимо или с очень
большим гистерезисом (различием температур прямого и обратого
перехода) в другую форму при переносе из одного здания в другое
(зимой), пересылке авиа-почтой, или при хранении в холодильнике или
морозильнике. А протекание полиморфного перехода могут влиять, среди
множества иных факторов, размер частиц, предыстория образца,
наличие в нем остаточных включений маточного раствора, из которого он
вырос. Нередко полиморфный переход может быть спровоцирован
циклическим изменением температуры от комнатной до низкой и
обратно. Вопреки расхожему мнению, не все лекарства можно и полезно
хранить в холодильнике!
33
DL-цистеин имеет слоистую структуру с прочными водородными связями
N-H…O внутри слоя и слабыми S-H…S связями между слоями. При
охлаждении происходит обратимый фазовый переход с разрушением
кристалла. Разрушение происходит как раз между слабо связанными
слоями. Фазовый переход также был подтвержден методом КРспектроскопии, о чем свидетельствует резкое изменение частот КРсдвига для высокочастотной области в спектре DL-цистеина – в области
колебаний СН и SH групп. Прямой и обратный фазовый переход
происходят с большим гистерезисом, причем величина гистерезиса
зависит от режима охлаждения или нагревания. Принимая во внимание
данный факт из затравки низкотемпературной фазы был получен ее
монокристалл и расшифрована структура.
35
Комплексом методов было показано, что для частиц с характерным
размером от 10 микрон прямой и обратный фазовый переход происходят
в диапазоне 200-300 К. Тогда как для более мелких частиц с характерным
размером ~1 микрон фазового перехода не наблюдается. Интересно
отметить, что в ходе многочисленных фазовых переходов с разрушением
кристаллов, размер частиц составлял ~10 микрон. При этом при 200 К
существовала исключительно низкотемпературная фаза, а при 330 К –
исключительно высокотемпературная фаза.
36
Если кристаллическая структура нарушается таким образом, что исчезает
дальний порядок, говорят об аморфизации образца. При этом размер
частиц может уменьшаться, или же сохраняться. Охлаждением расплава,
например, можно получать аморфные образцы в виде сплошного стекла,
а распылительная сушка или диспергирование дают мелкие аморфные
частицы.
37
Аморфизация – один из самых распространенных способов получения
растворимых форм лекарственных веществ. Образованию и сохранению
аморфных состояний способствует механическая обработка совместно
со вспомогательными веществами.
38
Аморфный глюконат кальция обладает совершенно уникальными
свойствами в сравнении с кристаллической формой того же соединения.
Будучи введенным в организм, он способен встраиваться в костную
ткань, способствуя залечиванию повреждений костей и хрящей,
излечению остеопороза, устранению тяжелейших повреждений.
39
Новый подход к получению улучшенных лекарственных форм –
получение многокомпонентных кристаллов, смешанных кристаллов, или,
как их называют в современной англоязычной литературе – сокристаллов. В этих структурах молекулы разных типов закономерно
чередуются, так что общая структура описывается элементарной
ячейкой, в которой строго определенные позиции заняты молекулами
определенного сорта. Нередко такие структуры можно рассматривать
также как нанокомпозиты, в которых нанометровые слои и цепи
компонентов чередуются закономерным образом.
40
Смешанные кристаллы - кристаллы, в которых присутствуют молекулы
нескольких (двух и более) сортов, и расположение молекул разного сорта
строго определено периодической структурой (в отличие от растворов
замещения).
За
счет
образования
со-кристаллов
возможно
модифицировать такие практически важные свойства лекарственных
форм как
растворимость, скорость растворения, гигроскопичность,
устойчивость при хранении.
Существующие направления исследований смешанных кристаллов
включают разработку методов их синтеза, которые включают
кристаллизацию из раствора, расплава, а также совместное растирание
(co-grinding)
сухих компонентов или в компонентов в присутствии
растворителя, а также анализ кристаллической структуры –
комплементарности функциональных групп, упаковки молекул.
41
Образование со-кристаллов может повышать растворимость в несколько
раз, а также снижать гигроскопичность лекарственных форм на основе
определенного лекарственного вещества.
42
Для одного из важных и очень плохо растворимых лекарственных
препаратов – мелоксикама - проблему солюбилизации удалось успешно
решить за счет разработки методов получения его со-кристаллов с
дикарбоновыми кислотами и анализа корреляций их структуры со
свойствами. Было показано, что введение второго компонента в кристалл
позволяет
разрушить
центросимметричные
димеры
молекул
мелоксикама, что облегчает атаку на мелоксикам со стороны молекул
растворителя при контакте мелоксикама с растворителем и, тем самым,
облегчает переход молекул мелоксикама в раствор. В результате удается
достигать значительно более высоких концентраций мелоксикама в его
растворах, причем это пересыщение сохраняется длительное время
(сутки и более), что достаточно для фармацевтических приложений.
43
Таким образом, способы влияния на свойства лекарственных форм
(без изменения химического состава лекарственного вещества!) включают
варьирование размера частиц (масштаб – микрометры или нанометры),
варьирование формы частиц, изменение способа организации частиц в ансамбль,
варьирование структуры (полиморфизм, полиаморфизм), приготовление солей,
сольватов, молекулярных комплексов, со-кристаллов, приготовление полифазных
систем, варьирование пространственного распределения фаз в полифазной
системе. Все эти методы значительно расширяют арсенал приемов, которыми
располагают химики для совершенствования лекарственных форм. В то же время,
неумение контролировать и учитывать данные факторы приводит к
невоспроизводимости производства и снижению качества продукции.
Различия подлинной и контрафактной продукции также состоят, обычно, не только и
не столько в различии химического состава лекарственных веществ в составе
лекарственных препаратов, сколько в различиях их кристаллического строения,
размера частиц, степени аморфизации, размера и формы частиц, состава и
характеристик вспомогательных веществ, а также распределения лекарственных
веществ в матрице вспомогательного. Методы неразрушающего контроля этих
параметров сегодня позволяют даже не вскрывать блистер с лекарством и широко
используются для выявления как поддельных препаратов, так и целых сетей их
производства и распространения в мире.
44
В заключение подчеркну, что «рецептурные способы» получения
лекарственных
форм
себя
изжили.
Получить
качественную
лекарственную форму можно лишь опираясь на достижения
фундаментальных исследований. Дизайн, скрининг, оптимизация
лекарственных форм не менее важны, чем скрининг и синтез
лекарственных субстанций. Работы в этом направлении успешно ведутся
во всем мире, и наш научно-образовательный центр «Молекулярный
дизайн и экологически-безопасные технологии» при Новосибирском
государственном университете занимает в этой области очень достойное
место. Свидетельством тому – приезжающие к нам учиться и работать
магистранты, аспиранты и профессора из многих стран мира, включая
Великобританию, Италию, Австрию, США, Швейцарию, Германию, Канаду
и многие другие.
45
Для обеспечения лекарственной безопасности России необходимо
уделять данной проблеме большее внимание. Наш центр мог бы быть
очень полезен в этом отношении. В качестве задач, которые мы способны
и готовы решать: 1) просвещение персонала отечественных
фармацевтических компаний, медиков, повышение их квалификации; 2)
проведение исследований реальных лекарственных форм, выяснение
того, чем различаются продукты разных производителей, контроль
качества;
3)
определение
кристаллической
структуры
при
международном патентовании твердых лекарственных веществ; 4)
скрининг, дизайн новых форм; 5) повышение биодоступности, улучшение
технологических характеристик и устойчивости при хранении; 6)
разработка новых методов получения твердых лекарственных веществ и
форм, в том числе из природного сырья и отходов.
46
В данной таблице показан весь арсенал экспериментальных методов,
которыми мы владеем.
47
Не меньше и перечень приемов, благодаря которым мы можем
модифицировать молекулярные кристаллы лекарственных веществ.
48
У на есть опыт преподавания на международных курсах повышения
квалификации для персонала ведущих фармацевтических компаний
Европы и мира. Мы готовы проводить такие же курсы на базе
Новосибирского государственного университета.
49