Plasdone K povidones and Plasdone S-630 copovidone
advertisement
Повидоны Plasdone™ К и Коповидон Plasdone™ S-630 Свойства в дисперсиях твердых частиц, высушенных распылением и экструдированных из расплава Полимерные повидоны Plasdone K и коповидон S-630, используемые в дисперсиях твер-дых частиц Повидоны Plasdone K и коповидон Plasdone S-630 являются полимерами, широко используе-мыми для составления дисперсий твердых частиц. Дисперсии твердых частиц представляют собой молекулярные (термодинамически стабильные растворы твердых частиц) и/или коллоидные (кинетически стабильные суспензии) дисперсии аморфного активного фармацевтического ингредиента (АФИ), диспергированного в полимерной матрице, что повышает растворимость АФИ. Аморфные дисперсии твердых частиц особенно привлекательны для многих плохо рас-творимых потенциальных лекарств благодаря тому факту, что они увеличивают растворимость и скорость растворения АФИ.1,2 В результате можно значительно повысить биологическую до-ступность слаборастворимых АФИ. Исследования, проводившиеся в последнее десятилетие в области составов и технологических процессов дисперсий твердых частиц, показали, что можно получать в промышленных масштабах стабильные аморфные дисперсии твердых частиц с высокой биологической доступностью с применением сушки распылением или экструзии из расплава. Например, исследования показали, что можно получить стабильные системы дисперсий твердых частиц с повышенной биологической доступностью с применением повидона Plasdone K.3,4 Приложение Экструзия горячего расплава Продукты Провидон Plasdone K и коповидон Plasdone S-630 Кросповидон Polyplasdone™ Гипромеллоза Benecel™ Гидроксипропилцеллюлоза Klucel™ Дисперсии, высушенные распылением Повидон Plasdone K и коповидон Plasdone S-630 Гипромеллоза Benecel Photo courtesy of Leistritz. Преимущества Носители дисперсий твердых частиц, пригодные для процессов как сушки распылением, так и экструзии горячего расплава Превосходная растворимость и низкая вязкость в широком диапазоне растворителей, что обеспечивает гибкость в подготовке дисперсий, высушенных распылением Коповидон Plasdone S-630 обеспечивает более широкое технологическое окно для экстру-зии расплава, исходя из его термостабильности и благоприятных термореологических свойств Большой опыт применения и возможность безопасного использования при высоких уров-нях применения Преимущества Требующиеся термальные / реологические свойства. Сильный акцептор водородных связей. Повышенная термодинамическая и кинетическая стабильность дисперсий твердых частиц. Химически инертен. Растворение, независимое от pH. Превосходный профиль безопасности с клиническим приоритетом. Экструдат имеет форму частиц, которые можно использовать для непосредственного уплотнения для упрощения изготовления таблеток. Акцептор и донор водородных связей. Превосходный стабилизатор и ингибитор перенасыщения. Химически инертен. Растворение, независимое от pH. Превосходный профиль безопасности с клиническим приоритетом. Превосходная термическая пластичность. Повышает способность к обработке и может использоваться в качестве технологической добавки при экструзии горячего расплава. Превосходная растворимость, стабильность и низкая вязкость в широком диапазоне растворителей. Сильный акцептор водородных связей. Повышает термодинамическую и кинетическую стабильность дисперсий твердых частиц. Химически инертен. Растворение, независимое от pH. Превосходный профиль безопасности с клиническим приоритетом. Акцептор и донор водородных связей. Превосходный стабилизатор и ингибитор перенасыщения. Химически инертен. Растворение, независимое от pH. Превосходный профиль безопасности с клиническим приоритетом. With good chemistry great things happen.™ Диапазон полимеров, доступных для гибкости составов Полимеры повидона Plasdone K являются гомополимерами поливинилпирролидона (PVP), которые отличаются по молекулярному весу и температуре стеклования, Tg (Таблица 1). Тормозящее воздействие PVP на кристаллизацию фармацевтических препаратов известно на протяжении ряда лет.5,6 Кольцо пирролидона усиливает растворимость в воде и придает свойства типа растворителя / сурфактанта для активности на границе раздела (Рисунок 1). Для приложений дисперсий твердых частиц группа 2-пирролидона способна принимать водородные связи, которые стабилизируются посредством карбонильных групп пирролидона. Коповидон Plasdone S-630 представляет собой случайный кополимер 60:40 винилпирролидона и винилацетата. Добавление винилацетатных групп в цепочку полимера винилпирролидона снижает Tg кополимера относительно гомополимеров повидона Plasdone K. Винилацетатные группы в коповидоне Plasdone S-630 также усиливают гидрофобность и снижают гигроскопичность в сравнении с гомополимерами PVP. Для приложений дисперсий твердых частиц единицы мономеров винилацетата и винилпирролидона способны присоединять водородные связи, стабилизированные посредством ацетатных групп и карбониловых групп пирролидона. Типовая темпера-тура стеклования, Tg (°C) Значение K Типовая средневзвешенная моле-кулярная масса Полимер Тип полимера Таблица 1 Диапазон полимеров повидона и коповидона Plasdone для составления дисперсий твердых частиц Plasdone K-12 10.2 – 13.8 Гомополимер 4,000 120 Plasdone K-17 15.5 – 17.5 Гомополимер 10,000 140 Plasdone K-25 24 – 26 Гомополимер 34,000 160 Plasdone K-29/32 29 – 32 Гомополимер 58,000 164 Plasdone S-630 26 – 29 Кополимер 47,000 109 Рисунок 1 Химическая структура полимеров повидона Plasdone K и коповидона Plasdone S-630 n CH2 CH N n CH2 O CH O n:m = 60:40 a. Повидон m C CH3 O b. Коповидон Соображения относительно выбора полимера Полимеры являются критическими компонентами дисперсий твердых частиц, поскольку они выступают в качестве носителей лекарственных препаратов и замедляют кристаллизацию в готовой лекарственной форме и in vivo (в организме).7 Помимо образования стабильной системы с повышенной биологической доступностью, полимер должен иметь соответствующий профиль безопасности, подкрепляющий данные по токсичности и историю использования. Не является чемто необычным уровень применения полимеров, в 3-9 раз выше, чем у АФИ, в готовой лекарственной форме для перорального применения. Наконец, избранный полимер должен быть совместим с предпочтительной технологией процесса. При подготовке дисперсии твердых частиц методом сушки распылением необходимо выбрать подходящий растворитель как для полимера, так и для АФИ. Таким образом, полимеры, растворимые в широком диапазоне растворителей, обеспечивают большую гибкость состава. Кроме того, необходимо также учитывать вязкость раствора полимера в растворителе. Сочетание вязкости раствора полимера и растворителя играет важную роль при подаче питательного раствора, капельном распылении и капельной сушке. В целом, сложно получать порошковые полимеры, высушенные распылением, из органических растворителей с вязкостью питательного раствора выше примерно 13-18 сП (или мПа-с), в зависимости от конструкции и размеров распылительной сушилки и конфигурации форсунок. Вязкость раствора определяется главным образом уровнем содержания полимера в растворе, молекулярной массой полимера и силой взаимодействия между полимером и растворителем. В технологии экструзии расплава двумя важными моментами являются Tg и реологические свойства полимера, формула АФИ и вспомогательного лекарственного вещества (при его наличии). Tg состава имеет важное значение, поскольку она определяет нижний порог температурного окна переработки. Обычной практикой является экструзия при температурах на 20°C - 40°C выше Tg системы, для достижения приемлемых реологических свойств для переработки. Хотя для стабильности составов предпочтительны полимеры с высокой Tg, полимеры с меньшей Tg легче подвергаются экструзии из расплава без дополнительной пластификации помимо той, что уже обеспечивается с помощью АФИ. Реологические свойства расплава состава определяют энергию (крутящий момент двигателя), необходимую для начала процесса и стабильной переработки. В зависимости от мощности двигателя экструдера, желательными являются значения вязкости расплава ниже 100,000 Па-с и предпочтительно ниже 10,000 Па-с. Вязкость рас-плава определяется главным образом разницей между T состава и температурой переработки, молекулярной массой полимера и уровнем содержания АФИ и вспомогательных лекарственных веществ, выступающих в расплаве в качестве разжижителей с низкой вязкостью. Безопасность при высоких уровнях использования Полимеры повидона и коповидона Plasdone имеют долгую историю безопасного применения в различных фармацевтических продуктах, включая готовые лекарственные формы для перорального, локального и парентерального применения и глазные лекарственные формы. Полимеры повидона и коповидона Plasdone широко изучались, многочисленные токсикологические исследования подтверждают безопасность применения этих полимеров в фармацевтике. В Базе данных инертных ингредиентов (IID) Управления по продовольствию и лекарствам (FDA) США указываются максимальные уровни дозировки, использовавшиеся в утвержденных Заявках на регистрацию нового препарата (NDA). Продукт Утвержденная дозировка в IID FDA Повидон Plasdone K 80 мг* Коповидон Plasdone S-630 854 мг *Это самый высокий уровень содержания из указанных на настоящий момент в IID, однако доступные данные по безопасности подтверждают уровни применения, аналогичные коповидону Plasdone S-630. Свойства растворов полимеров повидона Plasdone и коповидона Растворимость полимеров, наиболее часто используемых в дисперсиях твердых частиц, в диапазоне растворителей представлена в Таблице 2. Полимеры коповидона Plasdone S-630 и повидона Plasdone K растворимы в самом широком диапазоне растворителей, что обеспечивает максимальную гибкость в сравнении с другими полимерами при составлении дисперсий твердых частиц методом сушки распылением. Вязкость растворов полимеров коповидона Plasdone S-630, повидона Plasdone K-12 и повидона Plasdone K-29/32 в ряде растворителей и комбинациях растворителей при увеличении концентрации полимера до 15 % масс. полимера представлена на Рисунках с 2 по 4. Вязкость измерялась с помощью реометра с контролируемым возмущением, оснащенного ловушкой потока Куэтта. Показания вязкости были усреднены между скоростями сдвига 10 с-1 и 100 с-1. Результаты показывают, что коповидон Plasdone S-630 можно подвергать сушке распылением из большинства растворителей при концентрации полимера как минимум до 15%, за исключением дихлорметана (DCM) или смесей дихлорметана и метанола при наибольшей концентрации (15%). DCM является исключительно хорошим растворителем для данного полимера. В сравнении с другими растворителями, используемыми при такой же (15%) концентрации, достигается более высокая вязкость раствора. Результаты по повидону Plasdone K-29/32 аналогичны результатам по коповидону Plasdone S-630. Вязкость растворов полимера повидона Plasdone K-29/32 чуть выше, чем для растворов коповидона Plasdone S-630, благодаря более высокой молекулярной массе повидона Plasdone K-29/32. Наконец, низкая молекулярная масса полимера повидона Plasdone K-12 дает очень низкую вязкость раствора во всех растворителях, даже при концентрации до 15%, он легко подвергается сушке распылением из всех растворителей при этих и даже более высоких концентрациях. Таблица 2 Полимеры коповидона Plasdone S-630 и повидона Plasdone K растворимы в широком диапазоне растворителей, что обеспечивает максимальную гибкость при составлении широкого спектра АФИ Коповидон Plasdone S-630 Повидон Plasdone K Гипромел-лоза (HPMC) Фталат HPMC Ацетат сук-цинат ги-промеллозы (HPMC-AS) Акрилаты Дихлорметан (DCM) S S I I I I Тетрагидрофуран (THF) PS I I S S S Ацетон S I PS S S I-S Этилацетат I I I I S I Изопропанол S S I I I I Этанол S S I I I PS-S Метанол (MeOH) S S I S S S 2:1 DCM:MeOH S S PS S S S 2:1 Ацетон:MeOH S S PS S S S 2:1 MeOH:THF S S I S S S S = Растворим (> 5 масс. %) PS = Частично растворим (1 - 5 масс. %) I = Нерастворим (< 1 масс. %) Рисунок 2 Рисунок 4 Растворы растворителей с содержанием до 15% коповидона Plasdone S-630 легко подвергаются сушке распылением Все растворы повидона Plasdone K-12 пригодны для сушки распылением 45 45 40 40 DCM Метанол Этанол 2:1 DCM:MeOH 2:1 Ацетон:MeOH 2:1 MeOH:THF Ацетон Вязкость, мПа 30 25 30 20 15 25 20 15 10 10 5 5 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 % твердых частиц DCM Метанол Этанол 2:1 DCM:MeOH 2:1 Ацетон:MeOH 2:1 MeOH:THF 30 25 20 15 10 5 0 0 2 4 6 8 % твердых частиц 10 2 4 6 8 10 12 14 16 При подготовке дисперсии твердых частиц методом экструзии из расплава верхний предел технологической температуры в экструдере определяется термальной стабильностью полимера, а также АФИ и любых вспомогательных лекарственных веществ вспомогательных лекарственных веществ. Термальное разложение полимеров повидона и коповидона Plasdone характеризовалось с использованием термогравиметрического анализа (TGA). TGA измеряет количество и скорость изменения в массе образца как функцию температуры или времени в контролируемой атмосфере. Анализ TGA полимеров повидона и коповидона Plasdone выполнялся при увеличении температуры от комнатной до 600°C со скоростью нагревания 10°C/мин и 20°C/мин с про-дувкой воздухом и азотом. В отдельных экспериментах образцы полимеров выдерживались при фиксированной температуре от 140°C до 230°C в течение 30 минут. 45 35 0 Термальная стабильность полимеров повидона Plasdone и коповидона Повидон Plasdone K-29/32 дает растворы с большей вязкостью в различных растворителях, в сравнении с коповидоном Plasdone S-630 при такой же концентрации 40 0 % твердых частиц Рисунок 3 Вязкость, мПа DCM Метанол Этанол 2:1 DCM:MeOH 2:1 Ацетон:MeOH 2:1 MeOH:THF 35 Вязкость, мПа 35 12 14 16 При быстром нагреве за короткий отрезок времени коповидон Plasdone S-630 оставался стабильным, демонстрируя отсутствие существенных изменений массы (за исключением испаряемой влаги) до 300°C (Рисунок 5). При выдерживании коповидона Plasdone S-630 при 160°C в течение 30 минут наблюдалась минимальная потеря массы и отсутствовало изменение цвета; однако при выдерживании образца коповидона Plasdone S-630 при 200°C в течение 30 минут наблюдалось незначительное уменьшение массы и некоторое пожелтение (Рисунки 6 и 7). Рисунок 5 Все полимеры повидона и коповидона Plasdone демонстрировали поведение при разложении, аналогичное коповидону Plasdone S-630. При быстром увеличении температуры от комнатной до 600°C наблюдалось разложение в интервале между 270°C и 300°C. При выдерживании образцов полимеров в течение 30 минут при данной температуре наблюдались изменения массы и цвета между 190°C и 200°C. Исходя из данных результатов, рекомендованная максимальная температура экструзии для всех полимеров повидона и коповидона Plasdone составляет 180°C. Коповидон Plasdone S-630 пригоден до 300°C при быстром увеличении температуры Потеря воды 4.608 % (0.7944 мг) Продувка воздухом, 10°C/мин Продувка воздухом, 20°C/мин Продувка азотом, 10°C/мин Продувка азотом, 20°C/мин Масса (%) Начинается разложение Температура Универсальный инструмент V4.5A TA Рисунок 6 Коповидон Plasdone S-630 демонстрировал отсутствие разложения при 160°C в течение 30 минут Дополнительные данные по стабильности полимеров были получены с помощью плоскопараллельного осциллирующего реометра для измерения реологических свойств как функции времени при различных температурах. В качестве примера на Рисунках 8 и 9, соответственно, представлены реологические свойства по времени коповидона Plasdone S-630 при 180°C и 200°C. Данные показывают, что кополимер Plasdone S-630 не испытывает изменений реологических свойств при 180°C, однако при 200°C полимер демонстрирует признаки поперечного связывания, на что указывают увеличение вязкости и динамического модуля упругости (G’). Эта информация также подтверждает рекомендованный максимум технологической температуры для полимеров повидона и коповидона Plasdone в 180°C. Рисунок 8 100 Коповидон Plasdone S-630 не испытывает изменений реологических свойств по времени при 180°C 5.186% (0.3514mg) Масса (%) 98 10000 1750 10000 1500 96 0.1857% (0.01259mg) 1250 92 750.0 0 5 10 15 20 25 30 35 1000 40 Универсальный инструмент V4.5A TA Time (min) Рисунок 7 500.0 Коповидон Plasdone S-630 демонстрировал незначительное разложение при 200°C в течение 30 минут 250.0 100 100.0 0 0 50.000 100.00 150.00 200.00 время (с) Time sweep t=180°C S630 8mm pp-0009o, Time sweep step Масса (%) 98 5.569% (0.4678mg) 96 0.4426% (0.03719mg) 94 92 0 5 10 15 20 Time (min) 25 30 35 40 Universal V4.5A TA Instruments 250.00 100.0 300.00 G’’ (Pa) G’ (Pa) 1000 1000 |n*| (Pa.s) 94 Рисунок 9 Реология расплава полимеров Plasdone Коповидон Plasdone S-630 демонстрирует признаки поперечного связывания при 200°C 200.0 Реология расплава полимеров повидона и коповидона Plasdone характеризовалась сначала измерением вязкости как функции скорости сдвига при постоянной температуре. Во втором эксперименте измерялась вязкость полимеров при разных температурах и постоянной скорости сдвига. В качестве примера на Рисунке 11 представлена вязкость коповидона Plasdone S-630 как функция скорости сдвига при 150°C. Данные показывают зависимость скорости сдвига материала при определенной температуре. Вязкость коповидона Plasdone S-630 в диапазоне температур от 150°C до 200°C показана на Рисунке 12. Как ожидалось, вязкость коповидона Plasdone S-630 уменьшается как функция увеличения скорости сдвига и температуры. 150.0 Рисунок 11 500.0 1000 450.0 400.0 350.0 250.0 |n * | (P a s ) 100.0 100.0 G'' (Pa) G' (Pa) 300.0 Коповидон Plasdone S-630 демонстрирует уменьшение вязкости как функцию увеличения угловой частоты (скорости сдвига) при 150°C 100.0 50.00 10.00 0 0 50.000 100.00 150.00 время (с) 200.00 250.00 1.000E6 10.00 300.00 Time sweep t=200°C S630 8mm pp-0008o, Time sweep step Рисунок 10 1.000E6 G' (Pa) 1.000E5 1.000E5 10000 10000 10000 1000 G'' (Pa) Поскольку Tg полимера определяет нижний предел технологического температурного окна, а термальное разложение определяет верхнюю технологическую температуру, рекомендованные технологические окна для чистых полимеров повидона и коповидона Plasdone представлены на Рисунке 10. Коповидон Plasdone S-630 с его низкой Tg обеспечивает самое широкое технологическое окно в сравнении с гомополимерами повидона и коповидона Plasdone. Технологическое окно для всех полимеров Plasdone расширяется посредством пластификации с применением АФИ и/или пластификаторов. В результате все эти полимеры успешно применялись для подго-товки дисперсий твердых частиц посредством экструзии расплава.Melt rheology of Plasdone polymers 1.000E5 |n*| (Pas) 1000 1000 100.0 1000 0.1000 1.000 100.0 100.0 10.00 Угловая частота (рад/с) Freq sweep t=150°C S630 8mm pp-0003o, Frequency sweep step Рисунок 12 Расплавы коповидона Plasdone S-630 имеют технологичную вязкость в диапазоне температур Лишь коповидон Plasdone S-630 имеет самое широкое технологическое окно для экстру-зии расплава в сравнении с гомополимерами Plasdone. 10,000 1,000 Вязкость, Па 200 180 100 Реометр сдвигового напряжения с контролируемым возмущением, угловая частота: = 16 рад/с 160 10 Температура °C 140 0 120 120 100 Tmax 140 160 Коповидон Plasdone™ S-630 180 200 220 240 Температура °C Tg 80 60 40 20 0 Plasdone™ S-630 copovidone Plasdone K -12 povidone Plasdone K -17 povidone Plasdone K -25 povidone Plasdone K -29/32 povidone Примечание: Технологическое окно дополнительно расширится при использовании пластификации с применением АФИ и/или пластификаторов Таким образом, вязкость различных полимеров повидона и коповидона Plasdone в диапазоне температур представлена на Рисунке 13. Чистый коповидон Plasdone S-630 обеспечивает техно-логичные значения вязкости в диапазоне температур. За исключением повидона Plasdone K-12, гомополимеры повидона Plasdone K не могут перерабатываться в чистом виде, поскольку вяз-кость выходит за пределы технологичного диапазона ниже рекомендованной максимальной температуры экструзии полимера (180°C), однако они могут и успешно подвергаются обработке посредством пластификации с применением только АФИ или с добавлением пластификаторов. Рисунок 13 Технологические условия экструзии горячего расплава Вязкость расплава полимеров повидона и коповидона Plasdone увеличивается при увеличении молекулярной массы и Tg Экструзия горячего расплава выполнялась с применением экструдера Coperion ZSK-18 в конфигурации, представленной на Рисунке 14. Основываясь на предшествующих исследованиях Чокши и др.9, был избран следующий температурный профиль: 10,000,000 1,000,000 Вязкость, Па 100,000 1,000 Коповидон Plasdone™ S-630 Реометр сдвигового напряжения с контролируемым возмущением, угловая часто-та: = 16 рад/с Повидон Plasdone K-25 Повидон Plasdone K-29/32 1 120 2 3 4 5 6 7 Темп. (°C) 40 85 100 110 125 130 140 Образцы были подготовлены при следующих условиях Повидон Plasdone K-12 Повидон Plasdone K-17 10 1 Более высокие технологические температуры приводили к заметному обесцвечиванию экструдатов, что свидетельствует о возможном разложении. 10,000 100 Зона 140 160 180 200 220 240 Temperature °C Скорость подачи 2 кг/ч Скорость вращения 500 или 700 с-1 Соотношение лекарственный препарат : полимер 3:7 или 4:6 Число пластикаторных элементов 2 или 4 Подготовка дисперсии твердых частиц: на примере лоратадина Выбор растворителя для сушки распылением и технологические условия Дисперсии твердых частиц были подготовлены методами сушки распылением и экструзии горячего расплава с применением лоратадина в качестве эталонного соединения и коповидона Plasdone S-630 в качестве полимерного носителя. Свойства лоратадина обобщены в Таблице 3. Лоратадин и коповидон Plasdone S-630 растворимы в ацетоне, DCM, метаноле и этаноле. В данном случае осуществлялась сушка распылением при соотношении лекарственного препарата и полимера 3:7 и 4:6 из раствора DCM:метанол 2:1 (по массе) с 3% содержанием твёрдой фазы. Таблица 3 Сушка распылением осуществлялась на распылительной сушилке GEA SD Micro*. Подаваемый материал подвергался пульверизации с применением двухлоточной форсунки Schlick 0.5 мм. Образцы подвергались сушке распылением в таких же условиях: во всех циклах поддерживалась температура на входе 85°C, а перистальтический насос, подающий питательный раствор, был отрегулирован на достижение температуры на выходе 55°C. Давление газа распыливания поддерживалось постоянным на уровне 0.5 бар при скорости потока распыливания 1.5 кг/ч; во всех циклах применялась норма расхода технологического газа 25 кг/ч. После завершения сушки распылением образцы помещались в вакуумную печь при 40°C как минимум на 48 часов для удаления остатков растворителя. Свойства лоратадина Структура COOCH2CH3 N N Cl Молекулярная масса 382.89 Точка плавления 135.26°C Температура стеклования, Tg 38°C Температура разложения 300°C8 Рисунок 14 Конфигурация шнека экструдера горячего расплава с 4 пластикаторными элементами Результаты Аморфные дисперсии твердых частиц являются физически стабильными по истечении 6 месяцев при условиях температуры и влажности окружающей среды. Все экструдаты и материалы, полученные сушкой распылением, характеризовались дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) и порошковой рентгеновской дифракцией (XRPD) как аморфные дисперсии твердых частиц, независимо от загрузки АФИ, технологических методов и технологических условий. Головной офис Опыт использования более чем 100 АФИ Ashland Inc. 50 East RiverCenter Blvd. Почтовый ящик 391 Ковингтон, KY 41012-0391 США Тел.: +1 859 815 3333 Ученые компании «Ashland» разработали составы дисперсий сушкой распылением для более чем 100 АФИ, используемых более чем 50 фармацевтическими и биофармацевтическими компаниями по всему миру. При фундаментальных знаниях в области материала и науки о полимерах, а также фармацевтических составов, компания «Ashland» может оказать содействие в разработке ваших слаборастворимых АФИ с применением технологии дисперсии твердых частиц. Ashland Specialty Ingredients 8145 Blazer Drive Уилмингтон, DE 19808 США Тел.: +1 877 546 2782 Литература Региональные центры Европа – Швейцария Тел.: +41 52 560 55 00 Факс: +41 52 560 55 99 1. C. Leuner, J. Dressman, “Improving Drug Solubility for Oral Delivery Using Solid Dispersions,” Eur. J. Pharm. и Biopharm 50, 47 - 60 (2000). 2. D.Q.M. Craig, “The Mechanisms of Drug Release from Solid Dispersions in Water-Soluble Poly-mers,” Int. J. of Pharmaceutics 231, 131 - 144 (2002). 3. Индия – Махараштра Тел.: +91 22 61489696 Факс: +91 22 61712514 J. Yang, K. Grey, J. Doney, “An Improved Kinetics Approach to Describe the Physical Stability of Amorphous Solid Dispersions,” Int. J. of Pharmaceutics 384, 24 - 31 (2010). 4. Азия, Тихоокеанский регион – Сингапур Тел.: +65 6775 5366 Факс: +65 6776 9690 J. Doney, M. Keshtmand, C. Shores, “Amorphous Spray-dried Formulations to Improve Bioavail-ability of CoQ10,” poster presented at 2008 AAPS Annual Meeting и Exposition, Atlanta, GA, Nov. 2008. 5. H. Sekikawa, M. Nakano and T. Arita, “Inhibitory Effect of Polyvinylpyrrolidone on the Crystalli-zation of Drugs,” Chem. Pharm. Bull. 26 (1), 118 - 126 (1978). 6. T. Matsumoto and G. Zografi, “Physical Properties of Solid Molecular Dispersions of Indometha-cin with Poly(vinylpyrrolidone) и Poly(vinylpyrrolidone-co-vinyl-acetate) in Relation to Indo-methacin Crystallization,” Pharm. Research 16 (11), 1722 - 1728 (1999). 7. B.E. Padden, J.M. Miller, T. Robbins, P. Zocharski, L. Prasad, J.K. Spence and J. La Fountaine, “Amorphous Solid Dispersions as Enabling Formulations for Discovery and Early Development,” Am. Pharm. Review 66 - 72 (Jan/Feb 2011). 8. L. A. Ramos, E.T.G. Cavalheiro, “Thermal Behavior of Loratadine,” Journal of Thermal Analysis and Calorimetry 87(3), 831 - 834 (2007). 9. R.J. Chokshi, H.K. Sandhu, R.M. Iyer, N.H. Shah, A.W. Malick, and H. Zia, “Characterization of Physico-mechanical properties of Indomethacin and Polymers to Assess their Suitability for Hot-melt Extrusion Processes as a Means to Manufacture Solid Dispersion/Solution,” J. Pharm. Sci., 94(11), 2463 - 2474 (2005). Латинская Америка – Мексика Тел.: +5255 5211 0111 Факс: +5255 5212 0883 pharmaceutical@ashland.com ashland.com/plasdone ® Зарегистрированная торговая марка, компания «Ashland» или ее дочерние предприятия, зарегистрированные в разных странах ™ Торговая марка, компания «Ashland» или ее дочерние предприятия, зарегистрированные в разных странах © 2012, 2013, Ashland PC-11644-RU.1 Все утверждения, информация и данные, представленные в настоящей брошюре, полагаются точными и надежными, однако они не должны восприниматься в качестве гарантии, явно выраженной гарантии или подразумеваемой гарантии коммерческой пригодности или соответствия конкретным целям, или ручательства, явного или подразумеваемого, по которым компания «Ashland Inc.» и ее дочерние предприятия несут юридическую ответственность.
