Достоверность различий в сравнении с контролем (P&lt

Опубликовано в Сборнике аннотированных докладов III Всероссийской научнопрактической конференции «Инфекционные аспекты соматической патологии у
детей», - Москва, 2010.
«Атопическая болезнь» у детей: возрастная эволюция, роль неинфекционных и
инфекционных факторов в ее формировании
Л.М.Беляева, Н.И.Панулина, Н.В.Микульчик
УО «Белорусская медицинская академия последипломного образования»
Кафедра педиатрии, зав кафедрой профессор Беляева Л. М.
г. Минск
Аллергические болезни в настоящее время являются наиболее распространенными
заболеваниями. По данным ВОЗ они выявляются более чем у 30% людей на земле [2, 3,6].
В связи, с чем проблема аллергических заболеваний давно превратилась в глобальную
проблему человечества. Наиболее часто встречаются аллергические болезни кожи (около
20%) и респираторного тракта (около 10-15%), среди них особую значимость имеет
жизнеугрожающее заболевание – астма [1,2, 4, 9].
Среди аллергических заболеваний выделяют группу классических атопических
болезней. В нее входят атопическая бронхиальная астма (БА), аллергический ринит (АР) и
атопический дерматит (АтД), развивающиеся на фоне выраженной наследственной
предрасположенности и нарушения равновесия симпатической и парасимпатической
регуляции соответствующего органа или системы [1, 3,8, 10].
Причиной атопических болезней
являются экзогенные аллергены: бытовые
(например. домашняя и библиотечная пыль), пыльцевые (пыльца трав, деревьев),
эпидермальные (перхоть и шерсть животных), пищевые, лекарственные, биологические
(насекомые,
гельминты,
микроорганизмы),
химические
(все
виды
макро-
и
микромолекулярных веществ)[1,2, 5].
Современное понимание иммунологических механизмов атопии открывает новые
возможности для ее терапии [2, 4, 6, 7]. Атопия - это способность организма к
повышенной выработке иммуноглобулина Е (IgE) в ответ на воздействие антигенов
окружающей среды. Природа атопии комплексна, в ее развитии участвуют как
генетические, так и внешнесредовые факторы. В основе атопии лежат нарушения
иммунитета, при которых наблюдается дисбаланс между Т-хелпер-1(Тh1) и Т-хелпер-2
(Тh2)-клетками в сторону повышения активности последних. Th2-клетки синтезируют
интерлейкины (ИЛ-4, ИЛ-13, ИЛ-5), которые стимулируют В-клеточную продукцию IgЕ,
индуцируют активность и пролиферацию эозинофилов, увеличивают экспрессию
антигенов гистосовместимости II класса, служат фактором роста тучных клеток.
Особенностью IgЕ является избирательная способность фиксироваться с помощью
высокоаффинного рецептора (Fc RI) с тучными клетками. При взаимодействии аллергена
с IgЕ, фиксированными на поверхности тучных клеток, возникает их активация с
последующим
высвобождением
медиаторов
аллергии
(гистамина,
триптазы,
лейкотриенов, простагландинов и фактора активации тромбоцитов), которые вызывают
отек,
повышение
сосудистой
проницаемости,
гиперсекрецию
слизистых
желез,
сокращение гладкой мускулатуры, раздражение периферических нервных окончаний, а
также стимулируют миграцию эозинофилов и Тh2-клеток в покровные ткани (слизистые
оболочки, кожа). Это приводит к развитию в них аллергического воспаления,
составляющего
основу
клинических
проявлений
аллергических
(атопических)
заболеваний [2, 5]. Хорошо известно, что тучные клетки опосредуют раннюю фазу
аллергического ответа путем выброса ряда биологически активных веществ и триптазы,
которая активирует специфические рецепторы
на эндотелиальных и эпителиальных
клетках. Активация этих рецепторов запускает каскад реакций, повышающих экспрессию
молекул адгезии, вызывающих хемотаксис эозинофилов, которые в свою очередь
запускают
позднюю фазу аллергического ответа и
участвуют
в поддержании
воспалительной реакции в тканях [2, 5]. Первая манифестация атопии в детском возрасте
часто проявляется «аллергическими» симптомами, такими как диарея, бронхоспазм и
кожные высыпания, и только позднее могут определяться ответственные IgE антитела.
Установлено, что при наличии атопической предрасположенности в течение первых 3-4
лет с момента старта атопии – у половины формируются сочетанные хронические
аллергические болезни – дерматит + астма + ринит, то есть - по существу стартует
«атопическая болезнь» [1, 2 ,4, 5, 9].
Цель исследования: определить характер клинических и иммунологических
показателей на разных этапах возрастной эволюции атопических болезней, то есть при
различных их сочетаниях (астма, дерматит, ринит) у детей и подростков.
Материалы и методы исследования:
Исследования проводились на базе Республиканского детского аллергологического
центра (4-я детская городская клиническая больница г.Минска). Нами обследовано 123
ребенка в возрасте от 7 до 17 лет (средний возраст детей - 11,3  0,23 лет), страдающих
сочетанными формами атопических заболеваний (дерматит, ринит, астма). Контрольную
группу составили 50 здоровых детей аналогичного возраста и пола. Среди обследованных
– 69 девочек (средний возраст - 11,6 + 0,33 года) и 54 мальчика (средний возраст – 11,03 
2
0,32 года). Обследованные дети были разделены на две группы: 1-ю группу составили
дети с изолированным атопическим дерматитом – 71 ребенок (25 - мальчики, 46
-
девочки) (группа сравнения); 2-я группа – дети с различными сочетаниями аллергических
заболеваний - 52 ребенка (29 – мальчики, 23 – девочки): с сочетанием астмы, дерматита и
ринита - 20 детей (14 – мальчики, 6 – девочки); с сочетанием дерматита и ринита - 18
детей (9 - мальчики, 9 - девочки); с сочетанием астмы и дерматита - 14 детей (6 мальчики, 8 - девочки).
Всем детям проведено общеклиническое и аллергологическое обследование,
включающее кожные скарификационные пробы с бытовыми, пищевыми, пыльцевыми и
эпидермальными аллергенами. Изучен генеалогический анамнез, анамнез жизни, анамнез
болезни, характер питания на первом году жизни. В рамках лабораторно-диагностического
раздела иммунологическими методами проведены: определение экспрессии CD-антигенов
лимфоцитами и мононуклеарами периферической крови (CD3 –общая субпопуляция Тлимфоцитов, CD4 – Т-хелперы, CD8 – Т-супрессоры, CD20 – В-лимфоциты, CD25, HLADR, HLA-ABC - клетки экспрессирующие маркеры ранней и поздней активации
лимфоцитов), определение фагоцитарной активности нейтрофилов (ФП –фагоцитарный
показатель, ФЧ – фагоцитарное число), концентрации иммуноглобулинов (IgG, IgA и IgM)
в сыворотке крови, количественное определение общего IgE в сыворотке крови, а также
определение концентрации IgG, IgA, IgAs и IgM в слюне.
Статистическую обработку
данных, полученных в результате исследований, проводили традиционными методами
вариационной статистики с использованием программ Statsoft Statistica 6.0, «Primer of
Biostatistics» (Version 4.03 by Stanton A. Glantz). Достоверность различий между группами
оценивали с помощью критерия t Стьюдента.
Полученные результаты.
К высоким факторам риска возникновения аллергической патологии у детей
относят отягощение наследственности по аллергическими реакциями и заболеваниями.
Получены доказательства участия генов иммунного ответа в продукции специфических
IgE-антител, генетической детерминированности противовоспалительных цитокинов,
гиперреактивности бронхов и кожи [2].
В результате проведенного нами исследования установлено, что в группе детей с
изолированным АтД - 56% пациентов имели наследственную отягощенность по
атопическим заболеваниям (чаще по линии матери - 55%).
В группе детей с сочетанием атопических заболеваний (астма, дерматит, ринит) у
65 % отмечалась наследственная отягощенность по атопическим болезням, причем
3
одинаково часто и по линии матери (38 %), и по линии обоих родителей (38%), по линии
отца – у 24%.
При сочетании двух заболеваний (астма - дерматит или дерматит – ринит) у 42%
выявлена отягощенная наследственность (по линии матери – у 46% , по линии отца – у
46%, а по линии обоих родителей только у 8%).
К «атопическим заболеваниям» в основном относят типичные аллергические
заболевания: астму, ринит, желудочно-кишечные симптомы и характерные поражения
кожи. В типичных случаях у пациента с атопией с возрастом развивается спектр
«атопических заболеваний», определяемый как «атопический марш». В первые годы
жизни преобладают желудочно-кишечные и экзематозные кожные симптомы, чаще
вызываемые пищевыми аллергенами. Астма и ринит (на ингаляционные аллергены)
развиваются позже [2, 5].
По нашим данным установлено, что на первом году жизни у 81% детей развивалась
пищевая аллергия и у 62% - АтД, формирование этих заболеваний к 3-х летнему возрасту
отмечалось только у 5% и 11% детей соответственно. Развитие симптомов ринита и астмы
чаще отмечалось у детей в возрасте старше 5 лет (81% и 73% соответственно) (рисунок 1).
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
91%
81%
73%
62%
пищевая аллергия
атопический дерматит
бронхиальная астма
аллергический ринит
25%
3%
до 1 года
8%
11%
1%
старше года
18%
16%
10%
1%
старше 3 лет
2%
старше 5 лет
Рисунок 1 - Возрастной аспект «аллергического марша» у детей
В антенатальном периоде основным фактором, способствующим сенсибилизации
организма, являлась значительная аллергенная нагрузка на плод в результате приема
медикаментов матерью, избыточного употребления ею пищевых продуктов, обладающих
высокой сенсибилизирующей активностью, высокого уровня экспозиции к пыльцевым
аллергенам и аэроаллергенам жилищ, воздействия профессиональных химических
вредностей, курения. Сенсибилизацию плода помогла также инициировать перенесенная
матерью во время беременности вирусная инфекция [3, 4, 7].
4
В постнатальном периоде риск возникновения аллергических реакций и заболеваний у
детей могли повышать излишнее употребление высоко аллергенных продуктов, а также
ранний перевод детей на искусственное вскармливание. По результатам наших
исследований установлено, что 30% детей, страдающих сочетанными формами
атопических заболеваний (астма+ дерматит+ринит или астма+дерматит, ринит+дерматит),
с рождения находились на искусственном вскармливании, с 3-х месяцев – 28%, с 6-и
месяцев – 24%.
В развитии аллергических заболеваний у детей важную роль играла пищевая
аллергия. Проблема пищевой аллергии у детей - это прежде всего развитие кожной и
гастроинтестинальной аллергии к белкам коровьего молока, яиц, злаков, преобладающей
среди манифестных форм аллергии у детей раннего возраста. У 64% детей с
изолированным АтД пищевая аллергия являлась ведущим факторов в развитии симптомов
заболевания. У детей, имевщих сочетанные формы аллергических заболеваний – пищевая
аллергия имела значительно меньший вклад (17% при сочетании астмы, дерматита,
ринита; 18% - при сочетаниях ринит+дерматит или астма+дерматит) (рисунок 2).
27%
пыльцевая
18%
5%
14%
эпидермальная
26%
12%
41%
39%
бытовая
19%
18%
пищевая
17%
0%
дети с АД
10%
64%
20%
30%
дети с АЗ (АД+БА+АР)
40%
50%
60%
70%
дети с АЗ (АР+АД и АД+БА)
Рисунок 2 - Характер сенсибилизации у детей с сочетанием аллергических болезней
По данным литературы [1, 2], существуют определенная последовательность
развития сенсибилизации и возрастные особенности развития аллергических болезней
у детей. С возрастом сенсибилизация к пищевым аллергенам у детей уменьшается. По
результатам нашего исследования, приблизительно у половины детей с пищевой
аллергией в анамнезе к 3-5 годам появлялась повышенная чувствительность к
ингаляционным, бытовым, пыльцевым аллергенам. У одной трети детей к этому
возрасту развивались поллинозы (рисунок 3).
5
Аэроаллергены
pteronyssinus,
жилищ
(аллергены
Dermatophagoides
farinaе)
домашней
пыли,
выступали
как
Dermatophagoides
ведущая
причина
возникновения аллергических болезней органов дыхания у детей (атмы,
ринита).
Существенное значение сенсибилизации к микроклещам домашней пыли в развитии
обострений АтД и сочетанных проявлений АтД и астмы у детей. Возникновение
аллергических
заболеваний
органов
дыхания
у
ряда
детей
обусловлено
сенсибилизацией к аллергенам домашних животных (чаще кошки, собаки) (рисунок 2).
Сенсибилизация к пыльцевым аллергенам являлась причинно значимой в развитии
аллергического процесса в среднем у 20% детей с аллергическими заболеваниями, при
этом отмечалось возрастание роли пыльцевой сенсибилизации в формировании
аллергической патологии с увеличением возраста детей (рисунки 2,3).
100%
100%
90%
90%
80%
80%
70%
70%
60%
60%
50%
50%
40%
40%
30%
30%
20%
20%
10%
10%
0%
0%
до 11 года
года
до
старше 33лет
лет
старше
пищеваясенсибилизация
сенсибилизация
пищевая
старше55лет
лет
старше
страше12
12лет
лет
страше
поливалентнаясенсибилизация
сенсибилизация
поливалентная
Рисунок 3 - Возрастной аспект характера сенсибилизации
В развитии аллергических заболеваний определяющее значение имели изменения в
функционировании иммунной системы. Возникновение атопических болезней связано с
IgE-опосредуемыми аллергическими реакциями. При аллергологическом обследовании
детей, страдающих АтД, аллергическим ринитом, атопической астмой выявлялось
увеличение уровня общего IgE и обнаруживались специфические IgE-антитела к
различным группам экзогенных аллергенов. Не исключается также участие IgG4 в
патогенезе атопических болезней у детей. В развитии атопических заболеваний у детей
установлена роль увеличения продукции общего IgE. Нарушение координации Т- и Влимфоцитов. Гиперпродукция IgE обусловливается активацией Th2-лимфоцитов и
связанным с ней повышенным синтезом маркеров хронического аллергического
воспаления - ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-13 [7, 9].
По результатам исследований иммунологических показателей у детей, страдающих
сочетанными формами атопических заболеваний,
нами выявлен ряд особенностей. При
сравнении с аналогичными показателями у детей контрольной группы для пациентов с
6
различными сочетаниями атопических болезней установлено достоверное повышение
количества Т-лимфоцитов (CD3+-клеток) (в группе АД+АР и у детей с изолированным
АД)
(Р<0,05)
и
достоверное
снижение
содержания
CD8+-клеток,
обладающих
супрессорной активностью (Р<0,01) у детей всех групп. Это обуславливает значительное
повышение иммунорегуляторного индекса (соотношение CD4+/CD8+) (Р<0,01) (табл. 1).
Таблица 1 - Иммунологические показатели у обследованных детей (M±m)
Параметры
Средний
возраст (лет)
CD3 (%)
CD3
(кл/л х106)
CD4 (%)
CD4
(кл/л х106)
CD8 (%)
CD8
(кл/л х106)
CD4/CD8
CD25 (%)
HLA-DR (%)
HLA-ABC( %)
CD20 (%)
CD20
(кл/л х106)
IgG (г/л)
IgA (г/л)
IgM (г/л)
IgE (IU/ml)
Эозинофилы (%)
Эозинофилы
(кл/л х106)
ФП, %
ФЧ, ед.
Ig G, мг/мл
(слюны)
Ig A, мг/мл
(слюны)
Ig As, мг/мл
(слюны)
Ig M, мг/мл
(слюны)
Дети с
сочетанием
БА+АД, n=14
Дети с
сочетанием
АД+АР,
n=18
11,40,51
Дети с АД,
n=41
Контрольная
группа,
n=50
11,5  0,5
Дети с
сочетанием
БА+АД +АР
n=20
10,60,7
11,00.4
11,6  0,37
61,1  1,7
1118,3  57,5
60,64,34
1383,878,6*
65,51,8*
1241,2 65,1
63,71,4*
1259,197,5
59,6  0,7
1068,9  36,9
43,4  1,1
475,6  35,7
42,73,2
578,6,175,4
44,61,5
544,8 41,1
45,91,6
583,157,1
43,4  0,4
464,5  17,1
22,91,3
255,1 26,6
21,92,0**
294,443,3
23,30,9**
287,526,9
22,31,3**
288,432,7
30,5  0,5
322,2  10,7
2,0  0,1
2,00,17**
1,90,1**
2,280,2**
1,4  0,05
8,2  1,3
13,6  3,4
86,2  2,6
13,70,8
259,1  20,3
6,71,15*
10,21,7*
68,78,
13,71,75*
308,643,1
7,30,9*
11,32,4
80,74,0
14,41,02**
278,632,2
7,91,1*
16,25,7*
70,95,4
15,21,36
277.828,8
5,4  0,5
6,4  0,4
91,3  0,8
17,9  0,3
321,2  11,8
9,6  0,4
1,20,05
1,07  0,05
424,762,5
2,9  0,3
132,5  29,3
9,50,9
1,070,06**
0,880,04
881,6167,4**
3,21,15
198,930,8*
9,80,4
1,180,05**
1,010,04*
332,8 85,2**
3,1  0,3*
154,4 33,5
9,90,3
1,370,07
1,090,04*
406,534,1*
2,90,44*
139,226,0
10,6  0,3
1,4  0,05
0,9  0,04
104,5  12,2
1,9  0,1
88,1  6,9
45,1  1,6
4,10,1
0,1  0,01
41,42,3
3,50,21**
0,120,03
45,11,6
3,90,1**
0,090,01
43,81,2
3,60,1**
0,090,01
44,1  0,5
5,1  0, 1
0,08  0,02
0,1 0,02*
0,070,01**
0,070,01*
0,080,01**
0,2  0,04
0,67 0,1
0,630,1
0,550,09
0,720,1
0,7  0,05
0,030,004
0,020,005*
0,020,007
0,030,006
0,04  0,004
Примечание - * Достоверность различий в сравнении с контролем (P<0,05)
**Достоверность различий в сравнении с контролем (P<0,01)
7
Установлено повышение относительного содержания клеток экспрессирующих
маркеры ранней и поздней активации лимфоцитов (CD25+-клеток и HLA-DR+-клеток)
(Р<0,05), а также значительное увеличение процентного и абсолютного содержания
эозинофилов в периферической крови у детей всех групп (таблица 1).
При изучении показателей гуморального звена иммунитета у детей, страдающих
атопическими заболеваниями (различные их сочетания), выявлен ряд отличий (сравнение
с данными контрольной группы) (табл. 1). Отмечено значительное снижение процентного
содержания В-лимфоцитов (CD20+-клеток) и повышение концентрации IgЕ в сыворотке
крови. Дисгаммаглобулинемия у детей с различным сочетанием атопических болезней
характеризовалась повышением концентрации IgМ (в группах детей с АД, АД+АР и
БА+АД) и снижением концентрации IgA в сыворотке крови (во всех группах). У детей с
атопическими болезнями установлена отрицательная корреляционная взаимосвязь между
концентрацией IgE сыворотки крови и процентным содержанием CD8+-клеток (r=-0,67,
Р<0,05).
Показатель фагоцитарного числа у обследованных пациентов был достоверно
сниженным по сравнению с данными контроля (Р<0,01). Для всех детей с атопическими
заболеваниями установлено достоверное снижение концентрации IgA в слюне (Р<0,05)
(таблица 1). При сравнении иммунологических показателей у пациентов различных групп
(АД; АД+АР; БА+ДА; БА+АР+АД) достоверных различий не установлено.
Выводы:
1. Атопические заболевания чаще возникают у детей, имеющих генетическую
предрасположенность к аллергическим болезням, особенно по материнской линии. Их
формированию способствует сенсибилизация пищевыми продуктами матерей в период
беременности, ранний перевод детей на искусственное вскармливание и рано (на
первом году жизни) проявляющаяся пищевая сенсибилизация у детей.
2. Клинические проявления атопических болезней
у детей характеризуются
последовательностью развития симптомов аллергии и сенсибилизации с дебютом АтД
на первом году жизни. С возрастом ребенка расширяется спектр аллергенов и у детей
старше 6 лет уже преобладает поливалентная сенсибилизация, формируется
респираторный синдром, что по мере прогрессирования приводит к развитию
сочетанных форм атопических болезней (дерматит, астма, ринит).
3. Для детей, страдающих атопическими болезнями, причем независимо от вариантов их
сочетания, характерны значительные нарушения со стороны показателей иммунитета:
клеточного, гуморального и местного, которые в целом характеризуются повышением
CD3+- (Р<0,05), иммунорегуляторного индекса (Р<0,01), содержания эозинофилов в
8
периферической крови, снижением количества CD8+, CD20+-клеток (Р<0,01) и
фагоцитарного числа (Р<0,01), а также повышением концентрации IgE в сыворотке
крови и снижением концентрации IgA (Р<0,05) в крови и в слюне.
4. Полученные
данные
свидетельствуют
о
патогенетической
иммунологической
общности всех этих заболеваний (БА, АтД, АР) и трактовать различные варианты их
сочетаний как единую «атопическую болезнь».
Литература:
1. Аллергические риниты у детей (этиология, патогенез, клиника, диагностика,
лечение / Л.М.Беляева, В.Ф.Жерносек, С.М.Король и др.//Метод. рекомендации. –
Минск, 2002. – 22с.
2. Беляева Л.М. Атопический дерматит и аллергический ринит у детей и подростков /
Л.М. Беляева – Минск: ООО «В.И.З.А.ГРУПП», 2006. – С. 8 – 135.
3. Беляева
Л.М.
Дифференциально-диагностический
комплекс
клинических,
иммунологических и гормональных признаков у детей школьного возраста,
страдающих атопическим дерматитом / Л.М. Беляева, Н.В. Микульчик // Мед.
панорама. – 2006. – №1. – С. 16–20.
4. Ревякина В. А. Атопия и атопические заболевания у детей // Consillium medicum.
2001. - Том 3. - N 4.
5. Edwards A. Mechanism of allergic disease / The Year in Allergy 2003 / eds. S.Holgate,
S.Arshad. – Oxford, 2003. – P. 83 – 100.
6. Gustafsson D., Sjoberg O., Foucard T. et al. Development of allergies and asthma in
infants and young children with atopic dermatitis: a prospective tollow-up to 7 years of
age //Allergy. 2000; 55: 240-245.
7. Holgate S. T., Arshad S. H. The year in allergy 2003//Oxford. 2003; 320.
8. Hugg T. T., Jaakkola M. S., Ruotsalainen R. et al. Exposure to animals and the risk of
allergic asthma: a population-based cross-sectional study in Finnish and Russian children
// Environ Health. 2008, Jun 6; 7: 28.
9. Spergel J., Paller A. Atopic dermatitis and the atopic march//J. Allergy. Clin. Immunol.
2003; 112: 128–139.
10. Wahn U. Der allergischen March//Allergologic. 2002; 2: 60-73.
9