современная патогенетическая концепция глаукомной
advertisement
ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ моделированием ткани и изменением кровотока. М. Фламмер, M. Моцаффари Университетская глазная клиника, Базель, Швейцария 1.1 Потеря нервной ткани ГОН включает потерю ретинальных ганглиозных клеток и их аксонов, а также и потерю нервных клеток в латеральном коленчатом теле и в некоторой степени даже в зрительной коре [49]. Пока еще неизвестно, связана ли потеря ганг- включает, с одной стороны, изменения в экспрессии генов наподобие нарушения синтеза нитрооксидсинтетазы-2 (NOS-2), циклооксигеназы2 (COX-2) и фактора некроза опухолей-α (TNF-α) [7] и, с другой стороны, изменения в морфологии и в некоторой степени даже в клеточном делении и миграции. В головке зрительного нерва наиболее важными глиальными клетками являются ас- СОВРЕМЕННАЯ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ КОНЦЕПЦИЯ ГЛАУКОМНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ НЕЙРОПАТИИ Введение В этом обзоре обобщены современные знания о патогенезе глаукоматозного повреждения и сделана попытка выстроить разные представления в единую концепцию. Зачем нам необходима патогенетическая концепция? Патогенетическая концепция связывает известную феноменологию болезни с ее факторами риска с целью понимания того, как эти различные аспекты могут работать вместе. Существует диалектическая взаимосвязь между фактами и концепцией: с одной стороны, концепция должна объединить все различного рода опубликованные факты, а с другой стороны, она служит основой для формулирования новой гипотезы, которая впоследствии будет признана или отклонена. Помимо этого патогенетическая концепция также является дидактическим приемом, способствующим запоминанию различных аспектов болезни. лиозных клеток сетчатки с первичным повреждением клеточного тела или аксонов. Тот факт, что глаукоматозное повреждение часто соответствует топографии нервных волокон, указывает на то, что первичное повреждение должно быть в головке зрительного нерва. К тому же, дисбаланс транспортируемых в нервной ткани белков в лимфоцитах у глаукомных больных [38] указывает на то, что аксональное повреждение первично по природе [12]. Однако также возможно, что, по крайней мере, на ранней стадии различные части клетки могут быть повреждены независимо. Экспериментальные исследования указывают на более редкое дендритическое ветвление перед тем как клетки умирают [120]. Подобного рода повреждение также происходит в центральной нервной системе [50], в том числе как результат процесса старения [129]. 1. Глаукоматозная оптическая нейропатия (ГОН) ГОН представлена следующими взаимозависимыми основными компонентами: потерей нервной ткани, активацией глиальных клеток, ре- 1.2 Активация глиальных клеток Активация глиальных клеток — неспецифический ответ на стресс. Это может произойти как вследствие механического, так и ишемического стресса, или любого иного рода повреждения. Подобная активация ГЛАУКОМА 4/2007 троциты. У экспериментальных животных, также как и у человека, астроциты головки зрительного нерва активируются при глаукоме [57, 118, 125, 126]. В сетчатке важными глиальными клетками являются астроциты, лежащие во внутреннем ее слое, и Мюллеровские клетки, идущие от внутренней поверхности сетчатки (внутренней пограничной мембраны) до фоторецепторного слоя. Гистологические и гистохимические исследования выявили активацию как астроцитов, так и Мюллеровских клеток в сетчатке глаукомных больных (рис. 1). Результатом активации астроцитов является менее регулярная их протяженность и снижение плотности их скопления, увеличение рассеивания света [110]. Недавно мы продемонстрировали, что это может наблюдаться клинически [41] (рис. 2). 1.3 Ремоделирование ткани Потеря нервной ткани, например, связанная с окклюзией центральной ретинальной артерии, сама по себе приводит к побледнению и атрофии диска зрительного нерва (ДЗН), но не к какой-либо значимой экскавации ДЗН. Если же мы видим экскавацию ДЗН, характерную для 3 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ а б Рис. 1а, б. Активированные астроциты и мюллеровские клетки в сетчатке глаукомных больных (GFAP-технология окраски). С любезного разрешения Peter Meyer, MD Рис. 2. Активированные астроциты приводят к увеличению светорассеивания, как это продемонстрировано в бескрасном свете на фундус-снимке (см. [38]) глаукомы, мы соответственно называем эту болезнь «глаукомой». Экскавация включает в себя, с одной стороны, потерю таких тканевых элементов как аксоны, глиальные клетки и кровеносные сосуды [98, 119] и, с другой стороны, ремоделирование ткани, приводящее к прогибанию и сдавлению решетчатой пластинки. Ферменты, играющие важную роль в ремоделировании 4 ткани, такие как металлопротеиназы (MMP`s), по-видимому, находятся в дисбалансе как локально в головке зрительного нерва [2], так и на системном уровне в циркулирующих лимфоцитах [37]. Экскавация, таким образом, не только просто результат действия механических сил, но и также следствие воздействия активного биологического процесса. 1.4 Изменение глазного кровотока Нет сомнения в том, что глазной кровоток (ГК) снижен в глаукоматозном глазу [25]. Однако есть некоторые споры насчет причины его уменьшения и является ли это характерным для ГОН. Если атрофируется ткань, то кровеносные сосуды дегенерируют вторично [29]. Вторичное уменьшение глазного кровотока также может наблюдаться при глаукоме. К тому же, кровоток уменьшается, если падение перфузионного давления (ПД) превышает возможность ауторегуляции. Если ауторегуляция уже нарушена, умеренная редукция ПД уменьшает ГК. Интересно, однако, что есть компонент уменьшения ГК независимо от повреждения (часто предшествует повреждению) [84], и не зависящий от ВГД (он даже более выражен при глаукоме нормального давления (ГНД), чем при глаукоме высокого давления) [61], он не ограничен пределами глаза (наблюдается в капиллярах ногтевого ложа) [31]. Другими словами, изменения ГК могут иметь структурный компонент, связанный с низким ПД и, дополнительно, с первично умеренно генерализованным компонентом. Несколько независимых исследований показали, что уменьшение ГК является предвестником будущего прогрессирования повреждения [30, 4/2007 ГЛАУКОМА ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 73, 102] и, таким образом, важным клиническим показателем. Вдобавок, признаки ишемии, такие, как дисбаланс вызываемого гипоксией фактора 1-α, могут наблюдаться в сетчатке и ДЗН глаукомных пациентов [113]. Таким образом, уменьшение ГК при глаукоме приводит к признакам умеренной ишемии. Уменьшение ГК, с одной стороны, вторично по природе, как связанное с низким ПД, так и со структурным повреждением, и, с другой стороны, первично по природе. Этот первичный компонент будет обсуждаться ниже. 2. Факторы риска при глаукоме Факторы, связанные с увеличением ВГД, не являются подобными тем факторам, которые связаны с развитием ГОН. Более того, факторы, способствующие повышению ВГД или повреждению, не могут автоматически рассматриваться как причинные. 2.1 Факторы риска, способствующие повышению ВГД Все известные факторы риска атеросклероза являются также факторами риска повышения ВГД (возраст, курение, дислипидемия, сахарный диабет, системная гипертензия, мужской пол, ожирение и т.п.) [25]. Связь между этими факторами и увеличением ВГД слабая, но, по крайней мере, достоверная [86, 128]. Более того, лечение этих факторов риска (такое, как физические упражнения, снижение массы тела, лечение дислипидемии и т.п.) умеренно снижает ВГД [68]. До сих пор идут споры о том, почему эти факторы риска связаны с увеличением ВГД. С одной стороны, ишемия может повредить систему оттока, в частности трабекулярную сеть (ТС), и таким образом увеличить ВГД [81]. С другой стороны, изменения, возникающие на молекулярном уровне в ТС у глаукомных больных, имеют сходство с изменениями в стенках сосудов пациентов, страдающих атеросклерозом, как, например, экспрессия эндотелиолейкоцитарных ГЛАУКОМА 4/2007 адгезивных молекул-1 (ELAM-1) [117]. Это указывает на то, что две патологии (трабекулярной сети и артериальной стенки) могут иметь общие причины и сходные патологические механизмы. 2.2 Факторы риска, способствующие ГОН Наиболее хорошо известный фактор риска, способствующий ГОН, это увеличение ВГД. Но впоследствии не все субъекты с увеличенным ВГД будут испытывать его повреждающее действие и достаточное число глаукомных больных никогда не обнаруживают повышения ВГД. Связь между уровнем ВГД и прогрессированием ГОН очень слабая [121]. К сведению, некоторые пациенты страдают от глаукоматозного повреждения прежде, чем подвергаются пагубному действию увеличенного ВГД [104]. Гипотензивная терапия в среднем улучшает прогноз у пациентов с различными видами глаукомы. Эффективность гипотензивной терапии, однако, отличается у разных групп. В то время, как она дает отличные результаты у пациентов с закрытоугольной глаукомой [17], она хороша у пациентов с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ) [68] и достоверно незначительна у пациентов с нормотензивной глаукомой [4]. Более того, существует убедительное доказательство того, что системная артериальная гипотензия — это существенный фактор риска ГОН [58, 60]. Это известно уже несколько десятков лет [11, 13, 16, 28, 114]. Подобно увеличенному ВГД, низкое кровяное давление не приводит к развитию ГОН у всех пациентов. Это может объясняться большей или меньшей способностью к ауторегуляции ГК (см. ниже). Когда мы определяем факторы риска, мы должны понимать, с какого рода пациентами имеем дело. Пациенты с ГНД, страдающие от ГОН, несмотря на нормальное ВГД, достоверно имеют другие факторы риска, чем так называемые «глазные гипертоники», у которых при первичном обследовании еще не выявляет- ся повреждающего действия высокого глазного давления. Факторами риска при ГНД являются женский пол [89], раса (ГНД чаще встречается у японцев, чем в Европейских или Американских странах) [108], первичная сосудистая дисрегуляция (ПСД) [23] и низкое кровяное давление [58, 60]. Вопрос о том, играет ли роль толщина роговицы, в данный момент остается открытым [100, 122]. Факторами риска при переходе от глазной гипертензии к ПОУГ, кроме повышенного ВГД, являются: тонкая роговица [9], возраст и предшествующее повреждение ДЗН или нарушение полей зрения, например, вследствие диабета; с другой стороны, по-видимому, имеют значение защитные факторы [39]. 3. Глазной кровоток и глаукоматозная оптическая нейропатия Вопрос о том, играет ли роль глазной кровоток в патогенезе ГОН, часто обсуждался в прошлом. Десятилетия литературные данные оставались противоречивыми. 3.1 Связан ли ГК с ГОН? Сейчас мы уже знаем, что у глаукомных больных, в среднем, ГК уменьшается во всех частях глаза, включая радужку, сетчатку, хороидею, ДЗН и ретробульбарные сосуды [25]. Из нескольких исследований также очевидно, что ГК имеет вполне прогностические значения (рис. 3). Но приводит ли все-таки уменьшенный ГК к ГОН? Редукция ГК у экспериментальных животных, к примеру, путем локальной аппликации эндотелина, приводит к атрофии головки зрительного нерва, но только к незначительной экскавации. ГК также бывает уменьшенным при состояниях, отличных от глаукомы. При рассеянном склерозе, например, высокий уровень циркулирующего эндотелина [55] приводит к заметному снижению ГК [91]. Эти пациенты, однако, могут иметь как нормальный, так и бледный ДЗН, но у них патологическая экскавация встречается не ча5 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Рис. 3. Чем выше ВГД, тем выше шанс прогрессирования ГОН, а также чем ниже глазной кровоток, тем выше шанс прогрессирования ГОН (с изменениями из [86]). Progression of visual field defects — прогрессия дефектов полей зрения, дБ; IOP — ВГД; OBF — глазной кровоток, ГК ще, чем у здоровых людей. Даже у пациентов с окклюзией сонной артерии ГНД не развивается достоверно более часто, чем у здоровой контрольной группы [95]. Таким образом, мы по-видимому, сталкиваемся с противоречивой ситуацией, в которой, хотя при глаукоме кровоток снижен и это снижение имеет достоверно большой предшествующий потенциал, уменьшение ГК (как показано в экспериментальных исследованиях и в других клинических случаях), хотя и приводит к некоторой атрофии, но не ведет к глаукоматозному повреждению. Для объяснения этого парадокса мы сформулировали рабочую гипотезу, в которой связь между глаукомой и ГК выражается в том, что именно нестабильность ГК, а не снижение кровотока, приводит к повторяющейся умеренной реперфузионной травме (РТ) [20]. 3.2 Нестабильность ГК Перед обсуждением того, почему действие нестабильных форм кислорода может способствовать развитию ГОН, мы обсудим клинические 6 состояния, приводящие к нестабильному ГК. ГК становится нестабильным как при изменении ВГД, так и кровяного давления, с такой высокой амплитудой, что она превышает возможности нормальной ауторегуляции. Подобная нестабильность ГК случается, если ВГД или кровяное давление меняется в нормальном или умеренно увеличенном диапазоне, в случае, когда нарушена ауторегуляция. По-видимому, и колебания ВГД, и спады кровяного давления, и нарушенная ауторегуляция — все это однозначно связано с прогрессированием ГОН. Кстати, уже несколько десятков лет известно, что меняющееся ВГД более сильный фактор риска, чем стабильно повышенное ВГД, как для прогрессирования скотом [85], так и в той же мере для смешанной редукции световой чувствительности у пациентов с глаукомой высокого давления [22]. Это было подтверждено в недавних исследованиях [6]. Подобно этому, колебания кровяного давления (к примеру, ночные спады) это более существенный фактор риска, чем стабиль- но низкое кровяное давление [40]. Снова, в свете циркуляции, эффект колеблющегося ВГД с высокой амплитудой у субъектов с нормальной ауторегуляцией подобен действию меняющегося ВГД в нормальном диапазоне у пациентов с нарушенной ауторегуляцией. В различных исследованиях также было продемонстрировано, что большинство пациентов, у которых ГОН прогрессирует, несмотря на нормальное или нормализованное ВГД, имеют ауторегуляцию, которая, в среднем, слабее, чем у здоровых людей или у глаукомных пациентов, стабилизированных после снижения ВГД [35]. Основной причиной для нарушенной ауторегуляции ГК является синдром первичной сосудистой дисрегуляции (ПСД) [34]. В данном контексте мы обсудим этот синдром кратко, его детальное описание дано Grieshaber M.C. и др. в этом обзоре. 3.3 Регуляция ГК Кровоток в нашем организме интенсивно регулируется в связи с необходимостью адаптироваться к локальным нуждам. Общее перфузионное давление определяется сердечным выбросом. Влияние сердечного выброса на различные органы и части органов регулируется сопротивлением кровотоку, другими словами регуляцией размера сосудов. Размер сосудов, в свою очередь, регулируется множеством различных систем, таких, как: автономная иннервация, циркулирующие гормоны и вазоактивные факторы, выделяющиеся эндотелиальными клетками. Различные сосудистые сплетения в глазу регулируются по-разному. Ретинальные сосуды регулируются сходно мозговым сосудам, за исключением того, что не имеют автономной иннервации [76]. Размер ретинальных сосудов регулируется эндотелиальными клетками с целью компенсации, например, изменений в перфузионном давлении (ауторегуляция) и для обеспечения адаптации нервной ткани сетчатки к ретинальной активности (так называемая нейроваскулярная коопе4/2007 ГЛАУКОМА ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ рация). В отличие от них хороидальные сосуды регулируются плотной автономной иннервацией [3, 71]. Кроме доставки кислорода к глубжележащим слоям сетчатки, одной из дополнительных задач регуляции хороидального кровотока является сохранение температуры заднего полюса глаза постоянной. Кровообращение в ДЗН — это нечто сходное с циркуляцией в сетчатке с некоторыми анатомическими и физиологическими особенностями: в то время как артериальная часть идет через цилиарную сеть, венозный отток — через ретинальные вены. Преламинарное пространство имеет только несколько артериол и венул, но множество длинных капилляров. Размер сосудов в ДЗН, и, в некоторой степени, также вокруг ДЗН, сильно подвержен влиянию циркулирующих гормонов, диффундирующих через фенестрированные хориокапилляры в ДЗН и его окружение [105, 106]. Не удивительно, что при некоторых состояниях эта очень объемная и умозрительная регуляция может быть нарушена. Чтобы описать подобную ситуацию мы ввели термин «сосудистая дисрегуляция» [23]. Как обсуждалось ранее, кровоток регулируется для адаптации к входящему току крови в соответствии с локальными нуждами. Эти потребности включают приток кислорода, детоксикацию продуктов метаболизма, а также адаптацию температуры и давления и т.п. Циркуляторные проблемы возникают, если сосуды сами по себе подвержены патологическому процессу, например, воспалению, атеросклерозу или тромбозу. Но даже анатомически здоровые сосуды работают неправильно, если получают неверную информацию (например, от эндотелиальных клеток). Это и известно как сосудистая дисрегуляция. 3.4 Синдром сосудистой дисрегуляции Мы различаем между собой первичную сосудистую дисрегуляцию (ПСД) и вторичную сосудистую дисрегуляцию (ВСД) [26]. В то время ГЛАУКОМА 4/2007 как ПСД — это врожденная предрасположенность отвечать различно на разные стимулы, ВСД — это локальная или системная дисрегуляция как результат соответствующего заболевания. Большое количество болезней, включая аутоиммунные заболевания подобные рассеянному склерозу [55, 91] или ревматоидному артриту [93], приводят к достоверному увеличению циркулирующего эндотелина. Возросший уровень эндотелина, в свою очередь, уменьшает ГК, но не влияет на ауторегуляцию. Таким образом, ВСД уменьшает уровень ГК без выраженного действия на ауторегуляцию [34]. В то же самое время, в отличие от него, ПСД только умеренно влияет на уровень ГК и имеет большое воздействие на ауторегуляцию. Таким образом, меняющееся перфузионное давление приводит к колебаниям ГК у пациентов с ПСД, в меньшей степени это характерно для ВСД. Это объясняет, почему ПСД в большей степени является фактором риска для ГОН, в то время как ВСД является незначительным фактором риска [26]. ПСД имеет наследственный компонент. Пациенты часто указывают на то, что их родители, в частности их матери, также страдали от похолодания рук и других симптомов. Впервые это обычно проявляется во время пубертатного периода и уменьшается с возрастом. У женщин эти симптомы смягчаются после менопаузы, но могут увеличиваться снова, когда пациенты получают эстрогензамещающую терапию [21]. Не существует золотого стандарта для диагностики ПСД, хотя холодовая провокация при капилляромикроскопии ногтевого ложа является наиболее частым диагностическим тестом [101]. Существует, однако, много клинических признаков, указывающих в пользу ПСД: эти пациенты часто имеют холодные конечности, к примеру, ладони и стопы [52]; для них свойственно иметь нормальный или низкий индекс массы тела [33]: чувство жажды часто притуплено (они не испытывают жажды, пьют немного толь- ко потому что знают, что должны пить) [111], им свойственно иметь низкое кровяное давление, особенно в молодом возрасте [88], они более часто страдают от мигрени, чем субъекты, не имеющие ПСД [32] (хотя ПСД и мигрень — это два различных понятия). Пациенты с ПСД часто имеют нарушенную лекарственную чувствительность, связанную с различной экспрессией ABC-транспортных белков [124]. Чувствительность к отдельным группам препаратов, таким, как блокаторы кальциевых каналов, системным β-блокаторам — увеличена. Это означает, что для достижения лечебного эффекта и избежания побочных действий препарата им требуются более низкие дозы лекарств, чем пациентам, у которых нет этого синдрома. Для некоторых других лекарств, например, анальгетиков, чувствительность нормальная или даже сниженная. Субъекты с ПСД имеют хорошее обоняние. Они имеют, в среднем, продолжительное время сна, особенно в условиях холода [92]. Это лица, часто имеющие скрупулезную личность и успешные в своей профессии [21]. Особенностями их кровообращения является более сильная вазоконстрикция на механический стресс (например, при скарификационной травме), психологический стресс или ощущение холода [26]. В отличие от других, у пациентов с ПСД ГК взаимосвязан с периферической циркуляцией (например, в пальцах) [54]. В плане ретинальной циркуляции, субъекты с ПСД отвечают хуже на часто мелькающий свет (нейрососудистая взаимосвязь) [46], они имеют нарушенное восприятие пространства [65] и быстрые пульсовые волны, указывающие на большую ригидность сосудов [45]. Обращает на себя внимание тот факт, что у здоровых людей, имеющих ПСД, ауторегуляция нарушена [34], как и в случае с глаукомными больными, у которых ГОН прогрессирует, несмотря на нормализованное ВГД [35]. Тем не менее, нам приятно сообщить, что большинство людей с ПСД 7 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ здоровы. Однако они имеют большую вероятность риска развития определенных болезней, к которым относятся передняя ишемическая нейропатия [59], венозные окклюзии [75], центральная серозная хориоретинопатия [24, 97] и, наконец, глаукома [27, 31]. Почему ПСД чаще встречается у женщин? На роль в этом процессе гормонов, в частности эстрогенов, указывает тот факт, что синдром проявляется в пубертатном периоде и уменьшается с возрастом. Это объясняет, почему синдром может усиливаться при проведении эстрогензамещающей терапии после менопаузы [21]. Мужчины с ПСД более часто страдают от серозной хориоретинопатии. Скорее всего, в этом играет свою роль тестостерон [43]. 3.5 Связь между ПСД и другими факторами риска ГОН Утверждение ПСД как фактора риска при ГОН объясняет, почему женщины страдают более часто от ГНД, чем мужчины (женщины более предрасположены к развитию ПСД); почему мигрень является фактором риска для ГОН [94] (пациенты, страдающие от ПСД, также более часто страдают от мигрени [32]); почему японцы и корейцы более часто страдают от ГНД [108] (японцы и корейцы достоверно более часто страдают от ПСД [7, 77]). Установлено, что ПСД является также основной причиной единичных геморрагий [44] на краю ДЗН. Это объясняет, почему геморрагии ДЗН более часто происходят у пациентов с ГНД, чем с глаукомой высокого давления, [64] и чаще у женщин, чем у мужчин. Влиянием ПСД объясняется, почему у определенных пациентов с низким артериальным давлением развивается ГОН, тогда как у других — нет [19]. Если системная гипотензия связана с недостаточностью автономной нервной системы (например, у пациентов с синдромом Shy-Drager или с диабетической полинейропатией), ауторегуляция по-прежнему функционирует и, таким образом, компенсирует низкое перфузионное да8 вление. Если, однако, низкое кровяное давление связано с ПСД, то эти пациенты уже страдают от нарушенной ауторегуляции, делающей их чувствительными к спаду перфузионного давления. Основной причиной низкого кровяного давления у пациентов, страдающих ПСД, является увеличенная потеря соли в проксимальных канальцах почек, связанная с умеренной стимуляцией эндотелин-B-рецепторов [87]. Определяя ПСД как фактор риска при ГОН, мы можем также объяснить, почему глаукомные больные, в частности, пациенты с ГНД, более часто страдают от скрытой ишемии миокарда, чем пациенты без этих патологических состояний [115]. ПСД также называют причиной скрытой ишемии миокарда. Подводя итоги, можно сказать, что предположение о том, что ПСД — это фактор риска для ГОН, объясняет, почему и как остальные факторы риска играют свою роль. 3.6 Реперфузионное повреждение Значительное снижение тока крови, происходящее в каком-либо органе, приводит к инфаркту. Как и в любом другом органе, это может также происходить и в глазу (включая ДЗН). Это может быть связано с воспалением кровеносных сосудов или с атеросклерозом. Если снижение кровотока менее выраженное и обратимое, то возникает так называемая реперфузионная травма (РТ). Когда кровоснабжение возвращается в ткани после периода ишемии, РТ приводит к обусловленному таким состоянием повреждению тканей. Восстановление циркуляции при отсутствии кислорода и нутриентов в тканях приводит к асептическому воспалению и оксидативному повреждению вместо восстановления нормальной функции. В большинстве случаев РТ (как это может происходить, например, при трансплантации органов) доминирует воспалительный ответ и повреждение ткани. Лейкоциты, приносимые в область ишемии с новой порцией возвращающейся крови, в ответ на повреждение ткани выделяют мно- жество факторов воспаления, включая интерлейкины или свободные радикалы. Восстановленный кровоток привносит кислород и, таким образом, повреждает белки, жиры и плазматическую мембрану. Повреждение клеток, в свою очередь, обуславливает образование еще большего количества свободных радикалов. При длительной ишемии гипоксантин, формируемый как результат поломки АТФ, и фермент ксантин дегидрогеназа при взаимодействии образуют ксантиноксидазу. Это также приводит к преобразованию молекулярного кислорода в высоко реактивный супероксид и гидроксильные радикалы [51, 62]. В отличие от основных событий, описанных выше, РТ при глаукоме, особенно в отношении ДЗН, достаточно умеренная, но периодически повторяется [20]. К тому же, центральная нервная система испытывает недостаток в ксантиноксидазе. Таким образом, основным источником оксидативного стресса при реперфузии является выброс веществ из митохондрий, которые плотно сконцентрированы в ДЗН в связи с высоким энергопотреблением в данных нервных волокнах, испытывающих нехватку миелиновых оболочек [5]. Принятие РТ как звена в развитии патогенеза также объясняет, почему остановка дыхания во сне [79] или периодически повторяющееся шокоподобные состояния [15] могут приводить к ГОН. В итоге, нестабильность ГК приводит к умеренной, но повторяющейся РТ, увеличивающей оксидативный стресс, в частности, в ДЗН с сопутствующей патологией, описанной выше. 4. Роль оксидативного стресса Превышение продукции активных форм кислорода над способностью нейтрализовать их приводит к так называемому оксидативному стрессу (ОС). ОС развивается как при воспалительных, так и при дистрофических болезнях, включая глаукому. Соответствующие сведения по этому вопросу [112] в той же мере, 4/2007 ГЛАУКОМА ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ как и возможные лечебные мероприятия [80], недавно уже публиковались. Мы в таком случае сконцентрируемся на вопросе, может ли действие ОС быть продемонстрировано и измерено у глаукомных пациентов. Мы не можем изучить физиологию и патофизиологию такого органа как глаз отдельно от всего организма [90]. Глаукома, таким образом, может быть определена как «больной глаз в более или менее больном теле». Так или иначе, это взаимоотношение можно наблюдать в виде изменений показателей крови глаукомных больных [36, 127], которые в конечном итоге могут быть использованы как биомаркеры (см. данные Golubnitschaja О. в этом обзоре). 4.1 Лимфоциты как биомаркеры Чтобы проверить нашу гипотезу оксидативного стресса, связанную с РТ, мы проанализировали экспрессию генов лимфоцитов глаукомных пациентов. Почему лимфоциты? Ранее было показано, что у лимфоцитов меняется генная экспрессия при травме мозга [12] или при таких нейродегенеративных болезнях, как болезнь Альцгеймера [67]. Вдобавок, астроциты глаукомных больных экспрессируют комплексы MHC-II, указывающие на то, что здесь должна быть связь между астроцитами и иммунной системой [125]. Во время реперфузии также усиливается связь между лимфоцитами и эндотелиальными клетками в зоне ишемии [56]. Для доказательства этого принципа мы проанализировали экспрессию генов нейрогенно транспортируемых белков (НТБ). НТБ продуцируются во время эмбрионального развития для поддержки роста аксонов. Эти белки в минимальном количестве экспрессируются у взрослых. Если, однако, у экспериментальных животных аксоны в центральной нервной системе перерезаны, то лимфоциты продуцируют НТБ. Любопытно, что это также происходит у глаукомных больных [38]. Основываясь на этом ГЛАУКОМА 4/2007 наблюдении, мы использовали лимфоциты для того, чтобы протестировать, есть ли измененный участок генной экспрессии, который подтверждает наличие ОС. Если ОС имеет место (связанный с РТ), мы будем ожидать увеличенное количество поломок ДНК, нарушенное образование эндотелина-1 (ET-1), металлопротеиназ (MMP-9) и увеличенную активность протеосом. Это действительно наблюдается. Поломки ДНК могут быть определены с помощью качественного экспресс анализа. Этот анализ выявляет возрастание поломок ДНК у глаукомных больных [78]. ОС также приводит к неспецифическому увеличению ET-1. В подтверждение этому некоторые (но не все) [66] исследования продемонстрировали возрастание ET-1, особенно у пациентов с прогрессированием ГОН несмотря на нормализованное ВГД [18]. Образование металлопротеиназ MMP-2 и MMP-9 нарушено в ДЗН глаукомных пациентов [2]. Мы продемонстрировали это нарушение относительно MMP-9 даже в циркулирующих лимфоцитах [37]. Нарушение образования MMP-9 не только укрепляет гипотезу РТ, но также объясняет важные части патогенетического процесса. При ОС все виды макромолекул атакуются, включая белки. В отличие от повреждения ДНК, поврежденные белки не могут быть восстановлены. Природа разработала софистические методы для элиминации поврежденных внутриклеточных белков. Эти белки сначала маркируются с помощью убиквитина, а затем перемещаются с помощью электростатических сил в протеосомы, где они разрезаются на части, которые затем элиминируются. Активность протеосом дает возможность непрямого определения поврежденных белков. По-видимому, экспрессия альфа субъединиц 20S протеосом при глаукоме нарушена [123], что в итоге подтверждает гипотезу ОС. В заключение нужно отметить, что изменения, наблюдаемые в лимфоцитах у глаукомных больных, в большей степени говорят в пользу гипотезы увеличенного ОС, наиболее связанного с умеренно повторяющейся РТ. 4.2 Роль металлопротеиназ Металлопротеиназы (MMP`s) — это ферменты, которые перерабатывают внеклеточный матрикс. Так как они содержат в своем составе в активном центре атом металла, преимущественно цинк, их называют MMP`s. Внеклеточный матрикс постоянно обновляется. Подобное обновление значительно увеличивается во время эмбрионального развития, но также при многих физиологических и патофизиологических состояниях. Образование MMP-2 и MMP-9 нарушено в ДЗН у глаукомных больных и, как описано выше, MMP-9 у этих пациентов продуцируется лимфоцитами. MMP`s, в частности MMP-9, вовлекаются во множество процессов, относящихся к глаукоме. MMP-9 — это вещество, нарушенное образование которого выявляется перед началом апоптоза ганглиозных клеток [48]. У мышей с удаленным геном, кодирующим образование MMP-9 [10], в той же степени, как и у животных, у которых MMP-9 фармакологически ингибирована, ретинальные ганглиозные клетки не умирают от апоптоза [72]. Более того, MMP-9 вовлекается в процесс ремоделирования ткани ДЗН и таким образом вызывает изменение формы решетчатой пластинки [63]. MMP-9 также участвует в нарушении гематоцеребрального барьера ДЗН, что в экстремальных случаях может приводить к единичным геморрагиям [44]. Как описывалось выше, причиной нарушения образования MMP-9 наиболее вероятно является ОС, связанный с РТ [10]. Тот факт, что содержание MMP-9 увеличено у пациентов с апноэ во сне [110] (которое тоже может быть фактором риска при ГОН), подтверждает гипотезу. К сведению, MMP-9 также увеличивается у пациентов с синдромом атоничного верхнего века, который, в свою очередь, может сопутство9 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Рис. 4. Упрощенная схема патогенетической концепции ГОН. Нестабильная глазная перфузия приводит к реперфузионному повреждению в аксонах. Одновременно с этим глиальные клетки активируются, приводя к повреждению микроокружения. BP — артериальное давление; IOP — ВГД вать апноэ во сне [74, 103]. Синдром атоничного верхнего века был описан как фактор риска при ГНД и наблюдается более часто у пациентов с апноэ во сне [1]. Интенсивное лечение апноэ во сне уменьшает содержание MMP-9 и приводит к некоторой обратимости синдрома атоничного верхнего века. MMP`s потенциально также могут влиять на толщину роговицы. Тонкая роговица, по-видимому, является фактором риска при ГОН [8]. Также сообщалось, что у глаукомных пациентов с тонкой роговицей достоверно больше сосудистый фактор риска, чем у пациентов с толстой роговицей [14]. 5. Патогенетическая концепция ГОН Среди прочих, существуют два основных патогенетических компонента: а) повреждение аксонов и б) активация астроцитов (рис. 4). 10 Механический стресс (например, путем увеличения ВГД) активирует астроциты путем стимуляции рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) [69]. Астроциты, однако, также активируются эндотелином [44], образование которого нарушено в результате клеточного стресса при воздействии РТ. Основное повреждение аксонов происходит путем РТ, которая возникает как последствие нестабильного притока кислорода (связанного с нестабильной глазной перфузией). Глазная перфузия становится нестабильной, когда ВГД колеблется с высокой амплитудой (глаукома высокого давления) или даже когда оно колеблется в нормальном диапазоне в случаях нарушенной ауторегуляции. Основной причиной нарушенной ауторегуляции является системный ПСД. Изменение артериального давления может также приводить к нестабильной глазной перфузии, особенно когда сочетается с нарушенной ауторегуляцией. Это случай, когда низкое артериальное давление связано с ПСД. Активация астроцитов повреждает локальную микросреду ДЗН. Это включает также высокий уровень эндотелина, который не только может в дальнейшем уменьшать циркуляцию, но также влияет на аксональный транспорт [109]. Повышающая регуляция нитрооксидсинтетазы NOS-2 приводит к увеличению концентрации NO, это малоактивный свободный радикал, который может легко диффундировать в соседние клетки. Несмотря на это, его действие ограничивается соседними клетками в связи с очень коротким периодом жизни. NO сам по себе не является повреждающим. Если, однако, NO достигает аксонов, в которых наблюдается высокая концентрация супероксид радикала (O2-) как результат РТ, это приводит к формированию пероксинитрита (ONOO-) [53, 83]. Как супероксид, 4/2007 ГЛАУКОМА ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ Понимание этих различных патофизиологических компонентов может привести к новым дополнительным терапевтическим возможностям, которые обсуждались Mozaffarieh М. и др. в этом обзоре. Литература Рис. 5. Одновременное увеличение концентрации NO и O2- приводит к формированию пероксинитрита [82]. Он может диффундировать как в направлении сетчатки, так и латерального коленчатого тела. Пероксинитрит (ONOO-) диффундирует по аксонам. так и пероксинитрит накапливаются внутри аксонов, но могут, однако, диффундировать вдоль аксонов, как в направлении сетчатки, так и в направлении латерального коленчатого тела, индуцируя апоптоз нервных клеток (рис. 5). Обнаружение SH-группы в латеральном коленчатом теле, по-видимому, указывает на то, что пероксинитрит играет роль в его повреждении [70]. Параллельно с потерей ретинальных ганглиозных клеток и их аксонов имеет место ремоделирование ткани, которое является не только последствием механических сил, но и биологического процесса, включая действие MMP`s. Диффузия эндотелина и ММР-9, каждый из которых выявляется в увеличенной концентрации в циркулирующей крови, из хороидеи в окружение ДЗН приводит как к вазоконстрикции [99[, так и к ослаблению гематоцеребрального барьера, которое в экстремальных ситуациях даже приводит к единичным геморрагиям [44]. Перипапиллярная атрофия облегчает диффузию ЕТ и ММР, объясняя корреляцию с частыми геморрагиями [107]. ГЛАУКОМА 4/2007 Механический стресс [130], а в большей степени даже РТ [96], приводят к активации астроцитов и Мюллеровских клеток сетчатки, этот феномен может наблюдаться клинически [42]. Факторы риска, такие, как, например, ПСД, часто существуют десятилетиями, прежде чем разовьется ГОН. Как это может быть объяснено? Нестабильный ГК приводит к увеличению продукции активных форм кислорода. У молодых людей, однако, это может купироваться хорошо. Если продукция активных форм кислорода превышает эту возможность, то ОС повреждает различные молекулы. Пока природа способна восстанавливать поврежденные молекулы (например, ДНК) или элиминировать их (белки через протеосомы), никаких значительных структурных повреждений не происходит. Но если ОС превышает возможность механизмов восстановления, структурные повреждения накапливаются и приводят, в конечном итоге, к клинически выраженному повреждению, которое мы называем болезнью глаукома. 1. Abdal H., Pizzimenti J.J., Purvis C.C. The eye in sleep apnea syndrome // Sleep Med.– 2006.– Vol. 7.– P. 107-115. 2. Agapova O.A., Ricard C.S., Salvador-Silva M. et al. Expression of matrix metalloproteinases and tissue inhibitors of metalloproteinases in human optic nerve head astrocytes // Glia.– 2001.– Vol. 33.– P. 205-216. 3. Albrecht M.C., Kaufman P.L., LutjenDrecoll E. et al. Choroidal innervation and optic neuropathy in macacque monkeys with laser-or anterior chamber perfusion-induced short-term elevation of intraocular pressure // Exp. Eye Res.– 2006.– Vol. 82.– P. 1060-1067. 4. Anderson D.R., Drance S.M., Schulzer M. Factors that predict the benefit of lowering intraocular pressure in normal tension glaucoma // Am. J. Ophthalmol.– 2003.– Vol. 136.– P. 820-829. 5. Andrews R.M., Griffiths P.G., Johnson M.A. et al. Histochemical localisation of mitochondrial enzyme activity in human optic nerve and retina // Br. J. Ophthalmol.– 1999.– Vol. 83.– P. 231235. 6. Asrani S., Zeimer R., Wilensky J. et al. Large diurnal fluctuations in intraocular pressure are an independent risk factor in patients with glaucoma // J. Glaucoma.– 2000.– Vol. 9.– P. 134-142. 7. Beltrame J.F., Sasayama S., Maseri A. Racial heterogeneity in coronary artery vasomotor reactivity: differences between japanese and caucasian patients // J. Am. Coll. Cardiol.– 1999.– Vol. 33.– P. 1442-1452. 8. Brandt J.D. Corneal thickness in glaucoma screening, diagnosis, and management // Curr. Opin. Ophthalmol.– 2004.– Vol. 15.– P. 85-89. 9. Brandt J.D., Beiser J.A., Gordon M.O. et al. Central corneal thickness and measured IOP response to topical ocular hypotensive medication in the ocular hypertension treatment study // Am. J. Ophthalmol.– 2004.– Vol. 138.– P. 717722. 10. Chintala S.K., Zhang X., Austin J.S. et al. Deficiency in matrix metalloproteinase gelatinase B (MMP-9) protects against retinal ganglion cell death after optic nerve ligation // J. Biol. Chem.– 2002.– Vol. 277.– P. 47461-47468. 11 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 11. Collignon N., Dewe W., Guillaume S. et al. Ambulatory blood pressure monitoring in glaucoma patients. The nocturnal systolic dip and its relationship with disease progression // Int. Ophthalmol.– 1998.– Vol. 22.– P. 19-25. 12. De la Monte S.M., Garner W., Wands J.R. Neuronal thread protein gene modulation with cerebral infarction // J. Cereb. Blood Flow Metab.– 1997.– Vol. 17.– P. 623-635. 13. Demailly P., Cambien F., Plouin P.F. et al. Do patients with low tension glaucoma have particular cardiovascular characteristics? // Ophthalmologica.– 1984.– Vol. 188.– P. 65-75. 14. Doyle A., Bensaid A., Lachkar Y. Central corneal thickness and vascular risk factors in normal tension glaucoma // Acta Ophthalmol. Scand.– 2005.– Vol. 83.– P. 191-195. 15. Drance S.M. The visual field of low tension glaucoma and shock-induced optic neuropathy // Arch. Ophthalmol.– 1977.– Vol. 95.– P. 1359-1361. 16. Drance S.M., Morgan R.W., Sweeney V.P. Shock-induced optic neuropathy: a cause of nonprogressive glaucoma // N. Engl. J. Med.– 1973.– Vol. 288.– P. 392-395. 17. Duan X.M., Zou Y.H., Liu X.L. et al. [Visual fields changes in chronic angle closure glaucoma patients after their intraocular pressures were well controlled] // Zhongguo Yi. Xue. Ke. Xue. Yuan Xue. Bao.– 2004.– Vol. 26.– P. 410-414. 18. Emre M., Orgul S., Haufschild T. et al. Increased plasma endothelin-1 levels in patients with progressive open angle glaucoma // Br. J. Ophthalmol.– 2005.– Vol. 89.– P. 6063. 19. Flammer J. The vascular concept of glaucoma // Surv. Ophthalmol.– 1994.– Vol. 38.– Suppl.– S. 3-6. 20. Flammer J. [Glaucomatous optic neuropathy: a reperfusion injury] // Klin. Monatsbl. Augenheilkd.– 2001.– Bd. 218.– S. 290-291. 21. Flammer J. Glaucoma. A guide for patients. An introduction for care-providers. A quick reference: 3rd revised edition.– Bern: Hofgrefe and Huber Publishers, 2006. 22. Flammer J., Eppler E., Niesel P. [Quantitative perimetry in the glaucoma patient without local visual field defects] // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.– 1982.– Vol. 219.– P. 92-94. 23. Flammer J., Haefliger I.O., Orgul S. et al. Vascular dysregulation: a principal risk factor for glaucomatous damage? // J. Glaucoma.– 1999.– Vol. 8.– P. 212219. 24. Flammer J., Kaiser H., Haufschild T. Susac syndrome: a vasospastic disorder? 12 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. 33. 34. 35. 36. 37. // Eur. J. Ophthalmol.– 2001.– Vol. 11.– P. 175-179. Flammer J., Orgul S., Costa V.P. et al. The impact of ocular blood flow in glaucoma // Prog. Retin. Eye Res.– 2002.– Vol. 21.– P. 359-393. Flammer J., Pache M., Resink T. Vasospasm, its role in the pathogenesis of diseases with particular reference to the eye // Prog. Retin. Eye Res.– 2001.– Vol. 20.– P. 319-349. Flammer J., Guthauser U., Mahler F. Do ocular vasospasms help cause normal tension glaucoma? // Doc. Ophthalmol. Proc. Series.– 1987.– Vol. 49.– P. 397399. Freyler H., Novack G.D., Menapace R. et al. [Comparison of the effectiveness and safety of levobunolol and timolol in ocular hypertension and chronic openangle glaucoma] // Klin. Monatsbl. Augenheilkd.– 1988.– Bd. 193.– S. 257260. Fujino H., Kohzuki H., Takeda I. et al. Regression of capillary network in atrophied soleus muscle induced by hindlimb unweighting // J. Appl. Physiol.– 2005.– Vol. 98.– P. 1407-1413. Galassi F., Sodi A., Ucci F. et al. Ocular hemodynamics and glaucoma prognosis: a color doppler imaging study // Arch. Ophthalmol.– 2003.– Vol. 121.– P. 1711-1715. Gasser P., Flammer J. Blood-cell velocity in the nailfold capillaries of patients with normal-tension and high-tension glaucoma // Am. J. Ophthalmol.– 1991.– Vol. 111.– P. 585-588. Gasser P., Meienberg O. Finger microcirculation in classical migraine. A videomicroscopic study of nailfold capillaries // Eur. Neurol.– 1991.– Vol. 31.– P. 168171. Gasser P., Stumpfig D., Schotzau A. et al. Body mass index in glaucoma // J. Glaucoma.– 1999.– Vol. 8.– P. 8-11. Gherghel D., Orgul S., Dubler B. et al. Is vascular regulation in the central retinal artery altered in persons with vasospasm? // Arch. Ophthalmol.– 1999.– Vol. 117.– P. 1359-1362. Gherghel D., Orgul S., Gugleta K. et al. Relationship between ocular perfusion pressure and retrobulbar blood flow in patients with glaucoma with progressive damage // Am. J. Ophthalmol.– 2000.– Vol. 130.– P. 597-605. Golubnitschaja O., Wunderlich K., Decker C. et al. Molecular imaging of perfusion disturbances in glaucoma // Amino. Acids.– 2002.– Vol. 23.– P. 293299. Golubnitschaja O., Yeghiazaryan K., Liu R. et al. Increased expression of matrix metalloproteinases in mononuclear 38. 39. 40. 41. 42. 43. 44. 45. 46. 47. 48. 49. blood cells of normal-tension glaucoma patients // J. Glaucoma.– 2004.– Vol. 13.– P. 66-72. Golubnitschaja-Labudova O., Liu R., Decker C. et al. Altered gene expression in lymphocytes of patients with normaltension glaucoma // Curr. Eye Res.– 2000.– Vol. 21.– P. 867-876. Gordon M.O., Beiser J.A., Brandt J.D. et al. The ocular hypertension treatment study: baseline factors that predict the onset of primary open-angle glaucoma // Arch. Ophthalmol.– 2002.– Vol. 120.– P. 714-720. Graham S.L., Drance S.M., Wijsman K. et al. Ambulatory blood pressure monitoring in glaucoma // The Nocturnal Dip. Ophthalmology.– 1995.– Vol. 102.– P. 6169. Grieshaber M.C., Flammer J. Blood flow in glaucoma // Curr. Opin. Ophthalmol.– 2005.– Vol. 16.– P. 79-83. Grieshaber M.C., Orgul S., Schoetzau A. et al. Relationship between retinal glial cell activation in glaucoma and vascular dysregulation // J. Glaucoma.– 2007.– Vol. 16.– P. 215-219. Grieshaber M.C., Staub J.J., Flammer J. The potential role of testosterone in central serous chorioretinopathy // Br. J. Ophthalmol.– 2007.– Vol. 91.– P. 118119. Grieshaber M.C., Terhorst T., Flammer J. The pathogenesis of optic disc splinter haemorrhages: a new hypothesis // Acta Ophthalmol. Scand.– 2006.– Vol. 84.– P. 6268. Gugleta K., Kochkorov A., Katamay R. et al. On pulse-wave propagation in the ocular circulation // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2006.– Vol. 47.– P. 4019-4025. Gugleta K., Zawinka C., Rickenbacher I. et al. Analysis of retinal vasodilation after flicker light stimulation in relation to vasospastic propensity // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2006.– Vol. 47.– P. 4034-4041. Guo G., Bhat N.R. Hypoxia/reoxygenation differentially modulates NF-KappaB activation and INOS expression in astrocytes and microglia // Antioxid. Redox. Signal.– 2006.– Vol. 8.– P. 911918. Guo L., Moss S.E., Alexander R.A. et al. Retinal ganglion cell apoptosis in glaucoma is related to intraocular pressure and IOP-induced effects on extracellular matrix // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2005.– Vol. 46.– P. 175-182. Gupta N., Ang L.C., Noel de T.L. et al. Human glaucoma and neural degeneration in intracranial optic nerve, lateral geniculate nucleus, and visual cortex // Br. J. Ophthalmol.– 2006.– Vol. 90.– P. 674-678. 4/2007 ГЛАУКОМА ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 50. Gupta N., Ly T., Zhang Q. et al. Chronic ocular hypertension induces dendrite pathology in the lateral geniculate nucleus of the brain // Exp. Eye Res.– 2007.– Vol. 84.– P. 176-184. 51. Gute D.C., Ishida T., Yarimizu K. et al. Inflammatory responses to ischemia and reperfusion in skeletal muscle // Mol. Cell Biochem.– 1998.– Vol. 179.– P. 169-187. 52. Guthauser U., Flammer J., Mahler F. The relationship between digital and ocular vasospasm // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.– 1988.– Vol. 226.– P. 224226. 53. Haefliger I.O., Dettmann E., Liu R. et al. Potential role of nitric oxide and endothelin in the pathogenesis of glaucoma // Surv. Ophthalmol.– 1999.– Vol. 43.– Suppl. 1.– S. 51-58. 54. Hafez A.S., Bizzarro R., Descovich D. et al. Correlation between finger blood flow and changes in optic nerve head blood flow following therapeutic intraocular pressure reduction // J. Glaucoma.– 2005.– Vol. 14.– P. 448454. 55. Haufschild T., Shaw S.G., Kesselring J. et al. Increased Endothelin-1 plasma levels in patients with multiple sclerosis // J. Neuroophthalmol.– 2001.– Vol. 21.– P. 3738. 56. He P., Zhang H., Zhu L. et al. Leukocyteplatelet aggregate adhesion and vascular permeability in intact microvessels: role of activated endothelial cells // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol.– 2006.– Vol. 291.– H. 591-599. 57. Hernandez M.R., Agapova O.A., Yang P. et al. Differential gene expression in astrocytes from human normal and glaucomatous optic nerve head analyzed by CDNA microarray // Glia.– 2002.– Vol. 38.– P. 45-64. 58. Kaiser H.J., Flammer J. Systemic hypotension: a risk factor for glaucomatous damage? // Ophthalmologica.– 1991.– Vol. 203.– P. 105-108. 59. Kaiser H.J., Flammer J., Messerli J. Vasospasm — a risk factor for nonarteric anterior ischaemic optic neuropathy? // Neuro Ophthalmol.– 1996.– Vol. 16.– P. 5-10. 60. Kaiser H.J., Flammer J., Graf T. et al. Systemic blood pressure in glaucoma patients // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.– 1993.– Vol. 231.– P. 677-680. 61. Kaiser H.J., Schoetzau A., Stumpfig D. et al. Blood-flow velocities of the extraocular vessels in patients with high-tension and normal-tension primary open-angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol.– 1997.– Vol. 123.– P. 320-327. 62. Karageuzyan K.G. Oxidative stress in the molecular mechanism of pathogene- ГЛАУКОМА 4/2007 63. 64. 65. 66. 67. 68. 69. 70. 71. 72. 73. sis at different diseased states of organism in clinics and experiment // Curr. Drug Targets. Inflamm. Allergy.– 2005.– Vol. 4.– P. 85-98. Kirwan R.P., Crean J.K., Fenerty C.H. et al. Effect of cyclical mechanical stretch and exogenous transforming growth factor-beta1 on matrix metalloproteinase-2 activity in lamina cribrosa cells from the human optic nerve head // J. Glaucoma.– 2004.– Vol. 13.– P. 327334. Kitazawa Y., Shirato S., Yamamoto T. Optic disc hemorrhage in low-tension glaucoma // Ophthalmology.– 1986.– Vol. 93.– P. 853-857. Kochkorov A., Gugleta K., Zawinka C. et al. Short-term retinal vessel diameter variability in relation to the history of cold extremities // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2006.– Vol. 47.– P. 4026-4033. Kunimatsu S., Mayama C., Tomidokoro A. et al. Plasma endothelin-1 level in japanese normal tension glaucoma patients // Curr. Eye Res.– 2006.– Vol. 31.– P. 727731. Kvetnoy I.M., Hernandez-Yago J., Kvetnaia T.V. et al. Tau-protein expression in human blood lymphocytes: a promising marker and suitable sample for life-time diagnosis of Alzheimer's disease // Neuroendocrinol. Lett.– 2000.– Vol. 21.– P. 313-318. Lichter P.R., Musch D.C., Gillespie B.W. et al. Interim clinical outcomes in the collaborative initial glaucoma treatment study comparing initial treatment randomized to medications or surgery // Ophthalmology.– 2001.– Vol. 108.– P. 1943-1953. Liu B., Chen H., Johns T.G. et al. Epidermal growth factor receptor activation: an upstream signal for transition of quiescent astrocytes into reactive astrocytes after neural injury // J. Neurosci.– 2006.– Vol. 26.– P. 7532-7540. Luthra A., Gupta N., Kaufman P.L. et al. Oxidative injury by peroxynitrite in neural and vascular tissue of the lateral geniculate nucleus in experimental glaucoma // Exp. Eye Res.– 2005.– Vol. 80.– P. 43-49. Lutjen-Drecoll E. Choroidal innervation in primate eyes // Exp. Eye Res.– 2006.– Vol. 82.– P. 357-361. Manabe S., Gu Z., Lipton S.A. Activation of matrix metalloproteinase-9 via neuronal nitric oxide synthase contributes to NMDA-induced retinal ganglion cell death // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2005.– Vol. 46.– P. 4747-4753. Martinez A., Sanchez M. Predictive value of colour doppler imaging in a prospective study of visual field progression in primary open-angle glaucoma // Acta 74. 75. 76. 77. 78. 79. 80. 81. 82. 83. 84. 85. 86. Ophthalmol. Scand.– 2005.– Vol. 83.– P. 716-722. McNab A.A. Floppy eyelid syndrome and obstructive sleep apnea // Ophthal. Plast. Reconstr. Surg.– 1997.– Vol. 13.– P. 98-114. Messerli J., Flammer J. [Central vein thrombosis in younger patients] // Klin. Monatsbl. Augenheilkd.– 1996.– Bd. 208.– S. 303-305. Metea M.R., Newman E.A. Signaling within the neurovascular unit in the retina // Exp. Physiol.– 2007. Mocco J., Ransom E.R., Komotar R.J. et al. Racial differences in cerebral vasospasm: a systematic review of the literature // Neurosurgery.– 2006.– Vol. 58.– P. 305-314. Moenkemann H., Flammer J., Wunderlich K. et al. Increased DNA breaks and up-regulation of both G(1) and G(2) checkpoint genes P21(WAF1/CIP1) and 14-3-3 sigma in circulating leukocytes of glaucoma patients and vasospastic individuals // Amino. Acids.– 2005.– Vol. 28.– P. 199-205. Mojon D.S., Hess C.W., Goldblum D. et al. High prevalence of glaucoma in patients with sleep apnea syndrome // Ophthalmology.– 1999.– Vol. 106.– P. 10091012. Mozaffarieh M., Grieshaber M.C., Orgul S., Flammer J. The potential value of natural antioxidative treatment in glaucoma // Surv. Ophthalmol. [submitted]. Nakabayashi M. Review of the ischemia hypothesis for ocular hypertension other than congenital glaucoma and closed-angle glaucoma // Ophthalmologica.– 2004.– Vol. 218.– P. 344-349. Neufeld A.H., Hernandez M.R, Gonzalez M. Nitric oxide synthase in the human glaucomatous optic nerve head // Arch. Ophthalmol.– 1997.– Vol. 115.– P. 497-503. Neufeld A.H., Liu B. Glaucomatous optic neuropathy: when glia misbehave // Neuroscientist.– 2003.– Vol. 9.– P. 485495. Nicolela M.T., Drance S.M., Rankin S.J. et al. Color doppler imaging in patients with asymmetric glaucoma and unilateral visual field loss // Am. J. Ophthalmol.– 1996.– Vol. 121.– P. 502-510. Niesel P., Flammer J. Correlations between intraocular pressure, visual field and visual acuity, based on 11 years of observations of treated chronic glaucomas // Int. Ophthalmol.– 1980.– Vol. 3.– P. 31-35. Oh S.W., Lee S., Park C. et al. Elevated intraocular pressure is associated with insulin resistance and metabolic syndrome // Diabetes Metab. Res. Rev.– 2005.– Vol. 21.– P. 434-440. 13 ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ 87. Ohuchi T., Yanagisawa M., Gariepy C.E. Renal tubular effects of endothelin-B receptor signaling: its role in cardiovascular homeostasis and extracellular volume regulation // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens.– 2000.– Vol. 9.– P. 435-439. 88. Orgul S., Kaiser H.J., Flammer J. et al. Systemic blood pressure and capillary blood-cell velocity in glaucoma patients: a preliminary study // Eur. J. Ophthalmol.– 1995.– Vol. 5.– P. 88-91. 89. Orgul S., Flammer J., Gasser P. Female preponderance in normal tension glaucoma // Annals of Ophthalmol.– 1995.– Vol. 27.– P. 355-359. 90. Pache M., Flammer J. A sick eye in a sick body? Systemic findings in patients with primary open-angle glaucoma // Surv. Ophthalmol.– 2006.– Vol. 51.– P. 179212. 91. Pache M., Kaiser H.J., Akhalbedashvili N. et al. Extraocular blood flow and endothelin-1 plasma levels in patients with multiple sclerosis // Eur. Neurol. 2003.– Vol. 49.– P. 164-168. 92. Pache M., Krauchi K., Cajochen C. et al. Cold feet and prolonged sleep-onset latency in vasospastic syndrome // Lancet.– 2001.– Vol. 358.– P. 125-126. 93. Pache M., Schwarz H.A., Kaiser H.J. et al. Elevated plasma endothelin-1 levels and vascular dysregulation in patients with rheumatoid arthritis // Med. Sci. Monit.– 2002.– Vol. 8.– P. CR616CR619. 94. Phelps C.D., Corbett J.J. Migraine and low-tension glaucoma. A case-control study // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1985.– Vol. 26.– P. 1105-1108. 95. Pillunat L.E., Stodtmeister R. Inzidenz des Niederdruckglaukoms bei haemodynamisch relevanter karotisstenose // Spektrum Augenheilkd.– 1987.– Bd. 2.– S. 24-27. 96. Prasanna G., Krishnamoorthy R., Clark A.F. et al. Human optic nerve head astrocytes as a target for endothelin-1 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2002.– Vol. 43.– P. 2704-2713. 97. Prunte C., Flammer J. Choroidal capillary and venous congestion in central serous chorioretinopathy // Am. J. Ophthalmol.– 1996.– Vol. 121.– P. 2634. 98. Quigley H.A., Green W.R. The histology of human glaucoma cupping and optic nerve damage: clinicopathologic correlation in 21 eyes // Ophthalmology.– 1979.– Vol. 86.– P. 1803-1830. 99. Rader J., Feuer W.J., Anderson D.R. Peripapillary vasoconstriction in the glaucomas and the anterior ischemic optic neuropathies // Am. J. Ophthalmol.– 1994.– Vol. 117.– P. 72-80. 100. Rogers D.L., Cantor R.N, Catoira Y. et al. 14 Central corneal thickness and visual field loss in fellow eyes of patients with open-angle glaucoma // Am. J. Ophthalmol.– 2007.– Vol. 143.– P. 159161. 101. Saner H., Wurbel H., Mahler F., et al. Microvasculatory evaluation of vasospastic syndromes // Adv. Exp. Med. Biol.– 1987.– Vol. 220.– P. 215-218. 102. Satilmis M., Orgul S., Doubler B. et al. Rate of progression of glaucoma correlates with retrobulbar circulation and intraocular pressure // Am. J. Ophthalmol.– 2003.– Vol. 135.– P. 664669. 103. Schlotzer-Schrehardt U., Stojkovic M. Hofmann-Rummelt C. et al. The pathogenesis of floppy eyelid syndrome: involvement of matrix metalloproteinases in elastic fiber degradation // Ophthalmology.– 2005.– Vol. 112.– P. 694-704. 104. Schwartz B., Tomita G., Takamoto T. Glaucoma-like discs with subsequent increased ocular pressures // Ophthalmology.– 1991.– Vol. 98.– P. 41-49. 105. Sossi N., Anderson D.R. Blockage of axonal transport in optic nerve induced by elevation of intraocular pressure. Effect of arterial hypertension induced by angiotensin I // Arch. Ophthalmol.– 1983.– Vol. 101.– P. 9497. 106. Sossi N., Anderson D.R. Effect of elevated intraocular pressure on blood flow. Occurrence in cat optic nerve head studied with iodoantipyrine I 125 // Arch. Ophthalmol.– 1983.– Vol. 101.– P. 98-101. 107. Sugiyama K., Tomita G., Kitazawa Y. et al. The associations of optic disc hemorrhage with retinal nerve fiber layer defect and peripapillary atrophy in normal-tension glaucoma // Ophthalmology.– 1997.– Vol. 104.– P. 1926-1933. 108. Suzuki Y., Iwase A., Araie M. et al. Risk factors for open-angle glaucoma in a japanese population: the tajimi study // Ophthalmology.– 2006.– Vol. 113.– P. 1613-1617. 109. Taniguchi T., Shimazawa M., Sasaoka M. et al. Endothelin-1 impairs retrograde axonal transport and leads to axonal injury in rat optic nerve // Curr. Neurovasc. Res.– 2006.– Vol. 3.– P. 8188. 110. Tazaki T., Minoguchi K., Yokoe T., et al. Increased levels and activity of matrix metalloproteinase-9 in obstructive sleep apnea syndrome // Am. J. Respir. Crit. Care Med.– 2004.– Vol. 170.– P. 1354-1359. 111. Teuchner B., Orgul S., Ulmer H. et al. Reduced thirst in patients with a vasospastic syndrome // Acta Oph- thalmol. Scand.– 2004.– Vol. 82.– P. 738-740. 112. Tezel G. Oxidative stress in glaucomatous neurodegeneration: mechanisms and consequences // Prog. Retin. Eye Res.– 2006.– Vol. 25.– P. 490-513. 113. Tezel G., Wax M.B. Hypoxia-inducible factor 1 alpha in the glaucomatous retina and optic nerve head // Arch. Ophthalmol.– 2004.– Vol. 122.– P. 1348 -1356. 114. Von Worch A., Kaestner R. Das Glaukom ohne Hochdruck // Folia Ophthalmol.– 1985.– Vol. 10.– P. 221224. 115. Waldmann E., Gasser P., Dubler B. et al. Silent myocardial ischemia in glaucoma and cataract patients // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.– 1996.– Vol. 234.– P. 595-598. 116. Wang L., Cioffi G.A., Cull G. et al. Immunohistologic evidence for retinal glial cell changes in human glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2002.– Vol. 43.– P. 1088-1094. 117. Wang N., Chintala S.K., Fini M.E. et al. Activation of a tissue-specific stress response in the aqueous outflow pathway of the eye defines the glaucoma disease phenotype // Nat. Med.– 2001.– Vol. 7.– P. 304-309. 118. Wax M.B., Tezel G. Neurobiology of glaucomatous optic neuropathy: diverse cellular events in neurodegeneration and neuroprotection // Mol. Neurobiol.– 2002.– Vol. 26.– P. 45-55. 119. Wax M.B., Tezel G., Edward P.D. Clinical and ocular histopathological findings in a patient with normal-pressure glaucoma // Arch. Ophthalmol.– 1998.– Vol. 116.– P. 993-1001. 120. Weber A.J., Kaufman P.L., Hubbard W.C. Morphology of single ganglion cells in the glaucomatous primate retina // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 1998.– Vol. 39.– P. 2304-2320. 121. Weber J., Koll W., Krieglstein G.K. Intraocular pressure and visual field decay in chronic glaucoma // Ger. J. Ophthalmol.– 1993.– Vol. 2.– P. 165169. 122. Wu L.L., Suzuki Y., Ideta R. et al. Central corneal thickness of normal tension glaucoma patients in Japan // Jpn. J. Ophthalmol.– 2000.– Vol. 44.– P. 643647. 123. Wunderlich K., Golubnitschaja O., Pache M. et al. Increased plasma levels of 20S proteasome alpha-subunit in glaucoma patients: an observational pilot study // Mol. Vis.– 2002.– Vol. 8.– P. 431-435. 124. Wunderlich K., Zimmerman C., Gutmann H. et al. Vasospastic persons exhibit differential expression of 4/2007 ГЛАУКОМА ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ ABC-transport proteins // Mol. Vis.– 2003.– Vol. 9.– P. 756-761. 125. Yang J., Yang P., Tezel G. et al. Induction of HLA-DR expression in human lamina cribrosa astrocytes by cytokines and simulated ischemia // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2001.– Vol. 42.– P. 365-371. 126. Yang P., Agapova O., Parker A. et al. DNA microarray analysis of gene expression in human optic nerve head astrocytes in response to hydrostatic pressure // Physiol Genomics.– 2004.– Vol. 17.– P. 157-169. 127. Yeghiazaryan K., Flammer J., Wunderlich K. et al. An enhanced expression of ABC 1 transporter in circulating leukocytes as a potential molecular marker for the diagnostics of glaucoma // Amino. Acids.– 2005.– Vol. 28.– P. 207211. 128. Yoshida M., Ishikawa M., Kokaze A. et al. Association of life-style with intraocular pressure in middle-aged and older japanese residents // Jpn. J. Ophthalmol.– 2003.– Vol. 47.– P. 191-198. 129. Zhang C., Hua T., Zhu Z. et al. Age-related changes of structures in cerebellar cortex of cat // J. Biosci.– 2006.– Vol. 31.– P. 55-60. 130. Zhang X., Neufeld A.H. Activation of the epidermal growth factor receptor in optic nerve astrocytes leads to early and transient induction of cyclooxygenase-2 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.– 2005.– Vol. 46.– P. 20352041. Abstract J. Flammer, M. Mozaffarieh What is the present pathogenetic concept of glaucomatous optic neuropathy? GON implies loss of neural tissue, activation of glial cells, tissue remodelling, and change of blood flow. The blood flow reduction is not only secondary but has a primary component. Activation of astrocytes leads to an altered microenvironment. An unstable ocular perfusion, either due IOP fluctuation or a disturbed autoregulation (due to primary vascular dysregulation syndrome, PVD) leads to a mild reperfusion injury. The superoxide (O 2- ) anion produced in the mitochondria of the axons, fuse with the nitric oxide (NO) diffusing from the astrocytes, leading to the damaging peroxynitrite (ONOO-). It is possible that the diffusion of Endothelin and MMP’s to the surrounding of the optic nerve head, leads to a local vasoconstriction and thereby increases the risk for venous occlusion and weakens the blood brain barrier (BBB) which in extreme situations results in splinter haemorrhages. Activated retinal astrocytes can be visualized clinically. The involvement of PVD in the pathogenesis of GON may explain why females as well as Japanese, suffer more often from NTG. Поступила в печать 12.07.2007 ВНИМАНИЕ ! Журнал «Глаукома» входит в «Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций на соискание ученой степени доктора и кандидата наук». Редакция (июль 2007 года) Сайт ВАК: http : // vak.ed.gov.ru ГЛАУКОМА 4/2007 15
