Головной мозг как орган мишень артериальной гипертензии

ZU_2011_03.qxd
17.02.2011
18:41
Page 12
МІЖДИСЦИПЛІНАРНІ ПРОБЛЕМИ • ОГЛЯД
О.Д. Остроумова, д.м.н., профессор, Е.А. Смолярчук, к.м.н., кафедра клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней ГОУ ВПО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова»; О.А. Поликарпова,
Городская клиническая больница № 23 им. Медсантруд, г. Москва
Головной мозг как орган6мишень
артериальной гипертензии
есмотря на усилия ученых, практических врачей и органов управления
здравоохранением, артериальная гипертензия (АГ) остается одной из наиболее
значимых медико7социальных проблем. Это обусловлено как широким
распространением данного заболевания – около 40% взрослого населения РФ имеет
повышенный уровень артериального давления (АД), – так и тем, что АГ является
важнейшим фактором риска основных сердечно7сосудистых заболеваний
(инфаркта миокарда и мозгового инсульта), определяющих высокую смертность.
Н
По материалам обследования, прове
денного в рамках целевой федеральной
программы «Профилактика и лечение
АГ в Российской Федерации», рас
пространенность АГ среди населения в
2009 г. составила 40,8% (у мужчин –
36,6%, у женщин – 42,9%). Осведом
ленность больных АГ о наличии у них
этого заболевания составляет 83,9
87,1%. Принимают антигипертензив
ные препараты (АГП) 69,5% больных
АГ, из них эффективно лечатся 27,3%,
а контролируют АД на целевом уровне
23,2% пациентов.
!
АГ является причиной ряда гроз
ных осложнений, в т. ч. терминаль
ной почечной недостаточности, требую
щей проведения гемодиализа; инфаркта
миокарда, хронической сердечной недо
статочности; внезапной смерти; инсульта
(ишемического или геморрагического),
а также сосудистой деменции.
Развитию этих осложнений пред
шествует бессимптомное поражение
соответствующих органовмишеней –
почек (микроальбуминурия), сердца
(гипертрофия миокарда левого желу
дочка) и головного мозга. К сожале
нию, стандартный план обследования
больного АГ не включает исследоване
головного мозга как органамишени
АГ, поэтому в клинической практике
врач констатирует его поражение уже
на этапе развития осложнений.
Субклинические поражения голов
ного мозга (как органамишени) отме
чены у 44% больных АГ, что примерно в
2 раза превышает распространенность
поражения сердца и почек как органов
мишеней АГ. Одним из проявлений по
ражения головного мозга считают ког
нитивные расстройства (КР) и фено
мен лейкоареоза (по данным магнит
норезонансной томографии – МРТ).
В рекомендациях по диагностике и ле
чению АГ впервые о необходимости
выявления субклинических поражений
головного мозга как органамишени
АГ начали говорить лишь в 2009 г. в так
называемом согласительном документе
Европейского общества гипертензии.
Для выявления поражения головного
мозга при АГ требуются специальные
методы диагностики.
Наиболее полное и точное представ
ление о наличии и выраженности пора
жения головного мозга можно получить
с помощью нейровизуализации – ком
пьютерной томографии (КТ) и МРТ го
ловного мозга. Лейкоареоз визуализи
руется в виде двусторонних очаговых
или диффузных областей пониженной
плотности в белом веществе при КТ и
на Т1взвешенных изображениях
при МРТ или в виде областей повы
шенной плотности на Т2взвешенных
12
изображениях при МРТ. При МРТис
следовании в Т2режиме могут вы
являться мелкие очаги измененного
MPсигнала, чаще локализующиеся
в базальных ядрах или в глубоких отде
лах белого вещества полушарий и со
ответствующие гипертоническим ма
лым глубинным (лакунарным) инфарк
там. Кроме того, выявляются признаки
атрофии коры больших полушарий.
На ранних этапах (I стадия дисцир
куляторной энцефалопатии – ДЭ) при
МРТисследовании в Т2режиме выяв
ляются лишь единичные мелкие оча
ги – чаще в базальных ядрах и глубоких
отделах белого вещества. В ряде случа
ев они сочетаются с умеренно
выраженными признаками перивен
трикулярного лейкоареоза, имеющего
ограниченный характер. При КТис
следовании подобные изменения, как
правило, отсутствуют или выявляются
значительно реже. В дальнейшем отме
чается увеличение распространенности
мелкоочаговых и диффузных измене
ний головного мозга, выявляемых ме
тодами нейровизуализации. При этом
в отличие от ранних стадий установле
на довольно тесная корреляция между
МРТ и КТпризнаками поражения го
ловного мозга. Так, при КТисследова
нии у больных ДЭ II стадии выявляют
от одного до нескольких гиподенсив
ных очагов, располагающихся в глубо
ких отделах полушарий мозга и соот
ветствующих гипертоническим малым
глубинным инфарктам с формирова
нием лакун. Они сочетаются с доволь
но выраженным лейкоареозом, пред
ставленным в виде перивентрикуляр
ных областей снижения плотности бе
лого вещества, окружающих все отделы
боковых желудочков или локализую
щихся преимущественно вокруг перед
них и задних рогов в виде «шапочек»,
а также с признаками расширения лик
вороносных пространств: желудочков
и борозд полушарий большого мозга.
Вся триада структурных изменений
мозга еще более отчетливо выявляется
при МРТисследовании. Нарастающее
число лакунарных инфарктов и очагов
периваскулярного энцефалолизиса на
ходит отражение в наличии множест
венных мелких гиперинтенсивных
очагов диаметром от 0,1 до 1,0 см в бе
лом веществе и других подкорковых
структурах мозга, которые лучше визу
ализируются на Т2взвешенных томо
граммах. Наиболее крупные и органи
зованные очаги определяются и на
Т1взвешенных изображениях – им со
ответствуют области со сниженной ин
тенсивностью сигнала. На Т2взвешен
ных изображениях отчетливо визуали
зируются перивентрикулярные зоны
гиперинтенсивности сигнала, кото
рые преимущественно локализуются
в области рогов боковых желудочков и
распространяются вдоль тел желудоч
ков в виде полосы шириной 35 мм.
Выявляется также расширение желу
дочков мозга и субарахноидальных
пространств. У больных ДЭ III стадии
еще в большей степени нарастает число
выявляемых при КТ и МРТ гипертони
ческих малых глубинных (лакунарных)
инфарктов в различных отделах полу
шарий, стволе и мозжечке, что харак
терно для т. н. лакунарного состояния,
а также значительно увеличивается
распространенность и выраженность
лейкоареоза. Эти изменения сочетают
ся с резко выраженными признаками
гидроцефалии.
Установлена четкая прямая связь
между уровнем систолического АД и
степенью поражения белого вещества
головного мозга. Следует отметить, что
из клинических симптомов наиболее
тесную взаимосвязь со степенью пора
жения белого вещества головного моз
га (МРТ) имеют нарушения когнитив
ных функций. Когнитивные (син.:
высшие мозговые, высшие психичес
кие, высшие корковые, познаватель
ные) функции – это наиболее сложные
функции головного мозга, с помощью
которых осуществляется процесс рацио
нального познания мира и обеспечива
ется целенаправленное взаимодей
ствие с ним.
К основным 5 когнитивным функ
циям относят гнозис, праксис, речь,
память и интеллект. Гнозис – восприя
тие информации, способность соеди
нять элементарные ощущения в це
лостные образы. Пациент с тяжелыми
нарушениями гнозиса (агнозией) ви
дит предмет, может его описать, но не
узнает его. Память – способность запе
чатлевать, сохранять и многократно
воспроизводить полученную информа
цию. Необходимо подчеркнуть, что
субъективные жалобы больных на па
мять не соответствуют истинным ее на
рушениям, выявляемым с помощью
специальных методов исследования.
Интеллект – способность к анализу
информации, выявлению сходств и
различий, общего и частного, главного
и второстепенного; способность к аб
страгированию, решению задач, по
строению логических умозаключений.
Речь – способность понимать обра
щенную речь и выражать свои мысли
вербальным способом (словами).
Праксис – произвольное, целенаправ
ленное двигательное действие, способ
ное усваивать и удерживать разнообраз
ные двигательные навыки, в основе ко
торых лежат автоматические серии дви
жений. Лица с тяжелыми нарушениями
праксиса (апраксией) не могут выпол
нять то или иное действие вследствие
утраты навыка, несмотря на отсутствие
пареза (например, имеются навыки
ходьбы).
Согласно классификации Н.Ш. Яхно
(2005), выделяют легкие, умеренные и
тяжелые когнитивные расстройства
(КР). Легкие КР проявляются в сниже
нии одной или нескольких когнитив
ных функций по сравнению с исходно
более высоким уровнем (индивидуаль
ной нормой), что не влияет на бытовую,
профессиональную и социальную
деятельность, в т. ч. на наиболее слож
ные ее формы. Умеренные когнитивные
нарушения – это расстройства одной
или нескольких когнитивных функций,
которые выходят за рамки среднеста
тистической возрастной нормы, но не
вызывают дезадаптации, хотя могут
приводить к трудностям в сложных и не
привычных для пациента ситуациях.
Необходимо понимать, что KP –
это прогрессирующие состояния,
!
которые со временем трансформируются
в деменцию. Так, через год у 515% паци
ентов с умеренными КР разовьется де
менция (для сравнения: в общей популя
ции вероятность ее развития составляет
15%), а через 4 года таких больных бу
дет 70%; соответственно, через 5 лет де
менции будут подвержены 100% лиц
с когнитивными нарушениями.
Тяжелые КР – это расстройства ко
гнитивных функций, которые приводят
к полной или частичной утрате незави
симости и самостоятельности пациен
та, т. е. вызывают профессиональную,
социальную и/или бытовую дезадапта
цию. К тяжелым КР относится демен
ция, в т. ч. сосудистая. Деменция (не
возможность coxpaнять профессио
нальную деятельность – социальная,
бытовая дездаптация) принципиально
отличается от легких и умеренных КР.
Сосудистая деменция, также как и
инсульт (ишемический и геморрагиче
ский), является уже осложнением АГ.
Согласно Международной классифи
кации болезней 10го пересмотра де
менцию диагностируют при наруше
нии памяти и по крайней мере одной
из других когнитивных функций (речи,
праксиса, гнозиса, мышления) при
условии, что они затрудняют профес
сиональную деятельность или социаль
ную адаптацию и сохраняются не ме
нее 6 мес. Особенно часто деменция
отмечается в пожилом возрасте. Со
гласно популяционным исследовани
ям, от 5 до 20% пожилых лиц имеют де
менцию. Деменция и преддементные
КР регулярно сочетаются с эмоцио
нальными нарушениями – прежде все
го депрессивными и тревожнодепрес
сивными расстройствами.
Ведущую роль в формировании ког
нитивной недостаточности при АГ иг
рает поражение глубинных отделов бе
лого вещества головного мозга и ба
зальных ганглиев, что приводит к нару
шению связи лобных долей головного
мозга и подкорковых структур (фено
мен корковоподкоркового разобще
ния). Как известно, хроническая не
контролируемая АГ приводит к вторич
ным изменениям сосудистой стенки –
липогиалинозу, который возникает
№ 3 (256) • Лютий 2011 р.
Наш
ZU_2011_03.qxd
17.02.2011
18:41
Page 13
МІЖДИСЦИПЛІНАРНІ ПРОБЛЕМИ • ОГЛЯД
www.healthua.com
Таблица. Влияние Актовегина на когнитивные функции
Исследование,
авторы, год
Количество
пациентов
Результаты
Лечение хронической
Двойное слепое
цереброваскулярной недостаточности
плацебо
с использованием Актовегина
контролируемое
(W. Jansen, G.W. Brueckner, 1982)
исследование
120
Улучшение концентрации внимания,
мышления; снижение повышенной
утомляемости; улучшение качества
жизни и социальной активности
пожилых пациентов
Актовегин в лечении органического
Многоцентровое
поражения мозга (Н. Letzel,
исследование
U. Schlichtiger, 1984)
1549
Улучшение памяти, внимания;
уменьшение расстройств сна,
повышенной утомляемости; головной
боли и чувства беспокойства
Инфузионная терапия Актовегином
Проспективное
у пациентов с первичной
плацебо
дегенеративной деменцией типа
контролируемое
Альцгеймера и мультиинфарктной
двойное слепое
деменцией (W.M. Herman, E. Kinzler,
исследование
1992)
120
Уменьшение выраженности симптомов
деменции и увеличение способности
к самообслуживанию
Эффективность Актовегина в терапии Двойное слепое
пациентов с психоорганическим
плацебо
синдромом (S. Kanowsky, Е. Kinzler, контролируемое
1995)
исследование
40
В группе Актовегина у 70% пациентов
по сравнению с 35% в группе плацебо
улучшились память и внимание;
отмечена аффективная стабилизация.
Увеличение продолжительности
инфузий вдвое улучшило
терапевтический эффект препарата
Эффективность таблеток Актовегина
Двойное слепое
у пациентов с энцефалопатией легкой
плацебо
и средней тяжести (W.D. Oswald et al.,
контролируемое
1991)
128
Повысилась скорость когнитивных
процессов у 67% пациентов,
принявших участие в исследовании
178
По данным ЭЭГкартирования,
нейропсихологического тестирования
и по всем клиническим симптомам
(депрессии, чувству страха,
головокружению, нарушению сна)
доказано достоверное превосходство
Актовегина над плацебо
172
Улучшение памяти, концентрации
внимания, мышления и самочувствия
по сравнению с группой плацебо
Дизайн
Влияние Актовегина на когнитивную
деятельность пациентов
Двойное слепое
с возрастными расстройствами
плацебо
памяти, определяемое с помощью
контролируемое
ЭЭГкартирования головного мозга
(H.V. Semlitsch, 1991)
Электрические источники
компонентов Р300потенциалов,
связанные с событиями в головном
мозге у пациентов с возрастными
нарушениями памяти на фоне
введения Актовегина (Р. Anderer,
R.D. PascuaiMarqui, 1998)
Двойное слепое
плацебо
контролируемое
исследование
Примечание. ЭЭГ – электроэнцефалография.
преимущественно в сосудах микроцир
куляторного русла. Развивающийся
вследствие этого артериолосклероз
приводит к изменению физиологичес
кой реактивности сосудов. В таких
условиях снижение АД в результате
присоединения сердечной недостаточ
ности со снижением сердечного вы
броса или вследствие избыточной ан
тигипертензивной терапии, или в ре
зультате циркадных изменений АД
приводит к возникновению гипопер
фузии в зонах терминального кровооб
ращения, к которым относятся указан
ные выше глубинные церебральные
структуры.
Острые ишемические эпизоды в бас
сейне глубоких пенетрирующих (пер
форантных) артерий приводят к воз
никновению небольших по диаметру
лакунарных инфарктов в глубинных
отделах головного мозга. При неблаго
приятном течении АГ или при неаде
кватном ее лечении повторные острые
эпизоды приводят к возникновению
так называемого лакунарного состоя
ния, которое является одним из вари
антов мультиинфарктной сосудистой
деменции. Помимо повторных острых
нарушений, предполагается наличие
хронической ишемии в зонах терми
нального кровообращения. Маркером
последней является разрежение пери
вентрикулярного или субкортикально
го белого вещества – лейкоареоз, кото
рый патоморфологически представляет
собой зону демиелинизации, глиоз и
расширение периваскулярных про
странств.
Ведущую роль в формировании ко
гнитивных нарушений при сосудистой
мозговой недостаточности на фоне АГ
играет разобщение лобных долей и под
корковых образований, что приводит
к возникновению вторичной дисфунк
ции лобных долей головного мозга, ко
торые играют существенную роль в ког
нитивной деятельности. Согласно тео
рии А.Р. Лурия, которую в настоящее
время разделяет подавляющее боль
шинство нейропсихологов, лобные до
ли отвечают за регуляцию произволь
ной деятельности: формирование мо
тивации, выбор цели деятельности, по
строение программы и контроль над ее
достижениями.
Жалоба пациентов на память (или
отсутствие таковой) не может служить
критерием ее нарушения. Для объекти
визации когнитивных нарушений при
работе с пациентами следует использо
вать психометрические методики (спе
циальные опросники). В качестве
скринингового метода в условиях об
щетерапевтической практики хорошо
зарекомендовала себя методика «Ми
ниКог», которая не требует специаль
ного оборудования, а также занимает
минимум времени.
В настоящее время лишь антигипер
тензивная терапия доказала способ
ность достоверно снижать риск разви
тия новых случаев деменции в ряде
многоцентровых рандомизированных
исследований, в т. ч. SCOPE и
PROGRESS. Антиагреганты, анти
оксиданты, вазоактивные препараты и
ноотропные средства способны улуч
шать когнитивные функции. Так, на
пример, препарат Актовегин обладает
комплексным
нейропротективным
действием:
• антигипоксическим (улучшает транс
порт глюкозы и кислорода, предот
вращает развитие ацидоза внутри
клетки, увеличивает синтез АТФ);
• антиоксидантным (увеличивает ак
тивность супероксиддисмутазы, ней
трализует активные формы кисло
рода);
• комплексным метаболическим (улуч
шает работу внутриклеточных фер
ментных систем, опосредованно спо
собствует увеличению белоксинтези
рующей функции клеток, оказывает
иммуномодулирующее действие).
В зависимости от степени тяжес
ти гипертонической энцефалопатии
Актовегин назначают в дозах от 160 до
1000 мг внутривенно капельно (до 5 мл
возможно внутримышечное введение)
в течение 1015 дней, далее по 12 таб
летке 3 р/сут не менее 46 нед. Курсы
Актовегина рекомендуется повторять
23 раза в год.
Клиническая эффективность
Актовегина доказана в лечении боль
ных с хронической цереброваскуляр
ной недостаточностью, в частности,
в двойных слепых плацебо контроли
руемых исследованиях и ряде открытых
исследований (табл.). Так, В. Saletu и
соавт. (1990) в плацебо контролируе
мом исследовании наблюдали 180 па
циентов с возрастными нарушениями
памяти. Актовегин назначали в виде
20% раствора по 250 мл внутривенно
в течение 15 дней. Авторы отметили
достоверное улучшение памяти, кон
центрации внимания, некоторых пара
метров мышления и самочувствия
у пациентов в группе Актовегина по
сравнению с группой плацебо.
В плацебо контролируемом исследо
вании W.M. Herrmann и соавт. (1992)
наблюдали 120 пациентов с болезнью
Альцгеймера или мультиинфарктной
деменцией (гипертонической энцефа
лопатией). Актовегин назначали в виде
20% раствора по 500 мл 3 р/нед, дли
тельность наблюдения составила 4 нед.
Отмечались уменьшение выраженнос
ти симптомов деменции и увеличение
способности к самообслуживанию,
что достоверно отличало Актовегин
от плацебо.
В плацебо контролируемом исследо
вании W.D. Oswald (1991) участвовали
128 больных с энцефалопатией легкой
и средней степени тяжести. Актовегин
назначали перорально по 400 мг 3 р/сут
в течение 8 нед. В ходе исследования
проведен анализ скорости когнитив
ных функций по шкале SCAG (Sandoz
Clinical Assessment Geriatric). Выявлено
увеличение скорости когнитивных
процессов у 67% пациентов, участво
вавших в исследовании; при этом раз
личия между группами Актовегина и
плацебо были достоверными.
W. Jansen и соавт. (1982) наблюдали
120 больных с хронической церебро
васкулярной недостаточностью, кото
рым назначали либо Актовегин по
600 мг (3 таблетки) 3 р/сут или 400 мг
(2 таблетки) 3 р/сут перорально, либо
плацебо в течение 12 нед. Было отмече
но достоверное улучшение концентра
ции внимания, а также мышления
в группе Актовегина по сравнению
с группой плацебо. Курсовое лечение
препаратом снижало повышенную
утомляемость, улучшало качество жиз
ни и социальную активность пожилых
пациентов. По тесту Паули, мозаично
му тесту (одному из тестов HAW1E) и
по всем клиническим симптомам (де
прессии, чувству страха, головокруже
нию, нарушениям сна и т. д.) было вы
явлено статистически значимое пре
имущество Актовегина перед плацебо
при лечении хронической церебровас
кулярной недостаточности.
Н. Letzel и U. Schlichtiger (1984) опу
бликовали результаты многоцентрово
го исследования, в котором участвова
ли 1549 пациентов с органическим по
ражением мозга, в т. ч. связанным с на
личием начальных стадий ишемии
мозга сосудистого генеза. Актовегин
назначали по 400 мг (10 мл) внутривен
но в течение 2 нед, далее по 400 мг
(2 таблетки) 3 р/сут на протяжении
4 нед. Было обнаружено достоверное
улучшение основных симптомов на
рушения когнитивных функций (памя
ти, внимания) у большинства пациен
тов; также уменьшились явления по
вышенной утомляемости, головная
боль и чувство беспокойства. При этом
отмечались быстрый эффект терапии и
ее хорошая переносимость.
В еще одном плацебо контролируе
мом исследовании (S. Kanowsky et al.,
1995) 60 больных пожилого возраста
с органическим синдромом поражения
головного мозга (сосудистой деменци
ей и болезнью Альцгеймера) были раз
делены на 2 группы. Больные 1й груп
пы (40 человек) получали по 250 мл
20% раствора Актовегина, а 20 пациен
тов 2й группы в качестве плацебо был
назначен 0,9% раствор NaCl 250 мл
в течение 28 дней. Терапевтический
эффект по общему баллу SCAG и об
щей клинической оценке лечащего
врача CGI (Clinical Global Impression)
служил первичным параметром иссле
дования. По результатам CGI было по
казано, что «выраженное улучшение»
или «улучшение» отметили 70% паци
ентов в группе Актовегина по сравне
нию с 35% в группе плацебо. По от
дельным шкалам SCAG и общему бал
лу SKT (Syndrome Kurz Test) также на
блюдался более выраженный эффект
Актовегина по сравнению с плацебо.
Более того, в терапевтической группе,
получавшей Актовегин, продемонст
рировано более выраженное улучше
ние социального поведения и менталь
ных процессов, чем в группе плацебо.
Эффективность Актовегина также
подтвердили данные ЭЭГкартирова
ния: препарат усиливал амплитуду
Р300потенциалов в теменных отделах
головного мозга, которые отвечают за
большинство когнитивных функций.
Хотелось бы отметить данные, полу
ченные российскими учеными из На
учного центра психического здоровья
РАМН (2009). Авторы провели обсле
дование и лечение 30 пациентов с син
дромом мягкого когнитивного рас
стройства церебральнососудистого ге
неза. Актовегин применяли но 5 мл
(200 мг) ежедневно в течение 4 нед. Для
формализованной оценки состояния
пациентов до и после лечения были ис
пользованы шкала общего клиничес
кого впечатления (CGI), минитест для
оценки когнитивного статуса MMSE
(Mini Mental State Examination), тест
«Вербальные ассоциации», шкала лоб
ной дисфункции, тест рисования ча
сов, Бостонский тест называния, тест
деменции Маттиса, тест запоминания
10 слов, шкала депрессии Гамильтона.
Выявлено достоверное улучшение по
показателям всех тестов; отмечен поло
жительный терапевтический эффект:
увеличение скорости психических про
цессов, уменьшение выраженности
брадипсихизма и дисмнестических
расстройств, а также положительное
влияние на астенические и депрессив
ные симптомы. Побочных эффектов и
нежелательных явлений на фоне тера
пии Актовегином не наблюдалось.
Таким образом, к церебральным
осложнениям АГ, помимо инсультов, от
носят и сосудистую деменцию. Однако
повреждение головного мозга при АГ не
обходимо выявлять еще на стадии суб
клинических поражений, т. е. до разви
тия осложнений, с целью их эффектив
ной коррекции. В связи с этим одним из
важных аспектов является выявление
нарушений когнитивных функций и их
лечение. Способность улучшать когни
тивные функции подтвердили некоторые
препараты, в частности антигипертен
зивные средства, Актовегин и др. Их
применение позволит повысить эффек
тивность лечения пациентов с АГ и улуч
шить качество их жизни.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
«Фарматека», 2010, № 20
З
www.healthua.com
У
13
Наш сайт www.healthua.com В среднем более 8000 посещений в день* • Архив «Медичної газети «Здоров’я України» с 2003 года *http://top.bigmir.net/report/58476