Хашаева Т.Х. и соавт. Постменопаузальный остеопороз
advertisement
Министерство здравоохранения РД Дагестанская государственная медицинская академия Т. Х-М.Хашаева, В.Н. Гайдарова, А.Э. Эседова, З.А. Абусуева, С.А. Алиева. «Постменопаузальный остеопороз и остеопения у женщин в йоддефицитном регионе» Методические рекомендации (для врачей и курсантов) Махачкала -2011. 1 Утверждено и рекомендовано к применению в учебном процессе в ДГМА, протокол № 7 от 23.03.2011г. Обсуждено на заседании ЦКМС ДГМА Авторы: зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета ДГМА, д.м.н., профессор Т.Х-М. Хашаева, врач акушер-гинеколог Гайдарова В.Н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, д.м.н. Эседова А.Э., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, д.м.н. Абусуева З.А., ассистент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета к.м.н. Алиева С.А. Рецензент: зав. кафедрой акушерства и гинекологии ФПК ППС с курсом эндоскопии ДГМА, д.м.н., профессор Н.С-М.Омаров. Методическое пособие посвящено клинике, диагностике и лечению остеопороза и остеопении у женщин в постменопаузе в йоддефицитном регионе. В представленных методических рекомендациях на основании собственных результатов исследований, показана высокая частота остеопороза как в позвоночнике, так и в проксимальном отделе бедра в постменопаузе на фоне гипотиреоза в йоддефицитном регионе, установлены дополнительные факторы риска развития остеопороза и остеопении при гипотиреозе в постменопаузе. Определены типы нарушений костного метаболизма и выраженность остеопений при заболеваниях щитовидной железы (ЩЖ), показана зависимость развития остеопороза от длительности постменопаузы, характера гипотиреоза (компенсированный, декомпенсированный), возраста его начала, выраженности, терапии, что позволит практическому врачу целенаправленно проводить профилактику постменопаузального остеопороза при этой патологии. УДК 618.17:616.71:616.441-06 ББК 57.15 Х-28 © Т. Х-М.Хашаева, В.Н. Гайдарова, А.Э. Эседова, З.А. Абусуева, С.А. Алиева. © ДГМА 2 Введение Актуальность проблемы остеопороза определяется его широкой распространённостью, многофакторной природой, частой инвалидизацией, а в ряде случаев смертельными исходами в результате переломов проксимальных отделов бедренной кости. Распространённость остеопороза в женской популяции зависит в первую очередь от возраста больных, а также может варьировать в зависимости от региона проживания. Развитие остеопороза и остеопении особенно характерно для женщин пре- и постменопаузального возраста. Ключевую роль в развитии ПМОП играет дефицит половых гормонов и, прежде всего, эстрогенов. Вместе с тем, механизмы влияния половых гормонов на костную ткань до конца не изучены. В России ежегодная частота переломов дистального отдела предплечья у женщин старше 50 лет составляет 563,8 на 100 000 населения того же возраста, проксимального отдела бедренной кости — 122,5 на 100 000. Предполагают, что увеличение продолжительности жизни женщин до 80 лет приведёт к возрастанию частоты переломов шейки бедренной кости до 6,25 млн в 2050 г. и превысит показатели 1990 г. (1,66/млн) более чем в 3 раза. С каждым годом возрастает число женщин, вступающих в период климактерия с имеющимися экстрагенитальными заболеваниями, в том числе с патологией эндокринной системы. В процессе возрастной перестройки наблюдается постепенное снижение интенсивности обменных процессов в организме, которое в определенной степени связано с изменением состояния щитовидной железы (ЩЖ). По данным некоторых исследователей, у 40% женщин переходного возраста наблюдаются узловые образования ЩЖ и гипотиреоз. В пери- , а затем и постменопаузе инволюция ЩЖ прогрессирует, признаки гипотиреоза усиливаются. В результате исследований, проведенных в последние годы, установлено, что тиреоидные гормоны оказывают различное по силе воздействие на метаболизм костной ткани, тем самым предопределяя возникновение ОП. 3 Наиболее изученным является вопрос о воздействии избыточной продукции гормонов на кость, в то время как проблема профилактики и лечения ПМОП у женщин с гипотиреозом, проживающих в йоддефицитном регионе остается до конца не изученной. Известно, что посвященных проводилось изучению большое клинической количество значимости исследований, маркеров костного ремоделирования и кальций-фосфорного обмена при заболеваниях скелета, обусловленных метаболическим характером, тогда, как исследовании этих показателей при патологии ЩЖ ограничено отдельными наблюдениями. Лишь в ряде работ продемонстрирована гипокальциемия и гипофосфатемия у пациентов с нелеченым первичным гипотиреозом. Большинство работ посвящено особенностям нарушения метаболизма костной ткани при гиперфункции ЩЖ и терапии L-тироксином в супрессивных дозах, тогда как вопрос изучения костного ремоделирования при декомпенсированном и компенсированном в заместительных дозах гипотиреозе в литературе освещен недостаточно и не разработан концептуально. Мало сведений о динамике состояния костной ткани в процессе компенсации гипотиреоза на фоне прогрессирования постменопаузы. Требует уточнения взаимосвязь маркеров костной резорбции и костеобразования с выраженностью остеопении и ОП при гипотиреозе в постменопаузе на фоне терапии тиреоидными гормонами и дефицита йода. Мало изучены взаимосвязи и взаимовлияние костно-метаболических нарушений и изменений со стороны гипоталамо-гипофизарной и иммунной систем. Не определены показания для больных в постменопаузе с заболеваниями тиреоидной системы к применению препаратов, содержащих аналоги половых гормонов, которые признаны наиболее обоснованной и рациональной профилактикой и терапией ПМОП. В связи с этим, очевидна необходимость изучения проблем патогенеза, своевременной диагностики и назначения эффективных средств лечения ОП у женщин в постменопаузе в йоддефицитном регионе. 4 Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у женщин в постменопаузе на фоне гипотиреоза При определении МПКТ, было выявлено, что у женщин с декомпенсированным гипотиреозом (1-я группа) и у женщин контрольной группы (без патологии ЩЖ) частота ОП в проксимальном отделе бедра в 2 раза ниже, чем в поясничных позвонках, остеопения в проксимальном отделе бедра была установлена у 52,4 % и 53,4 % женщин соответственно, ОП – у 8,4 % и 7,3 %. Это соответствует данным литературы, по которым ОП проксимального отдела бедра для женщин данного возраста, не характерен. Реже всего снижение МПКТ в бедре в двух этих группах наблюдалось в области Troch (21,4% и 23,1%), где имеется наибольшее содержание кортикального компонента кости (95%), который чаще страдает после 70 лет. В то время как в области Варда (Ward`s), где основной компонент кости трабекулярный - мишень для половых гормонов, явления остеопении наблюдались чаще всего (65,2% и 67,1%). Во 2-й группе обследуемых (у женщин с компенсированным гипотиреозом) наблюдалось более выраженное снижение МПКТ в костных кортикальных структурах, показатели МПКТ были в 2 раза ниже, чем у пациенток 1-й и 3-й групп. В области трохантера у 73,8% женщин 2-й группы степень снижения МПКТ составила -2,5±0,1, а в дистальном отделе предплечья -1,72±0,17 у 70,4% женщин. Также в этой группе наблюдались наименьшие показатели костной плотности и в других областях: Neck (62,7% женщин), Ward (86,1%), LI-LIV (92,6%). Полученные нами постменопаузальном данные ОП в подтверждают первую очередь тот факт, страдают что при кости с преимущественно трабекулярным строением. А при ПМОП на фоне тиреоидной терапии как с трабекулярным, так и с кортикальным строением. С увеличением продолжительности постменопаузы потеря МПКТ увеличивается как на фоне тиреоидной терапии, так и без неё. Максимальная потеря МПКТ была отмечена в период от 5 до 9 лет. 5 У пациенток 2 группы, получающих тиреоидную терапии в сравнении с пациентками без нее, отмечалась в 2 раза быстрее потеря МПКТ в кортикальных костных структурах (дистальный отдел предплечья и трохантер), которая была установлена уже через 5 лет постменопаузы, что говорит о более раннем поражении кортикальной кости на фоне экзогенно вводимого тироксина в постменопаузе. Анализируя изменения МПКТ у пациенток 2-й группы в зависимости от длительности тиреоидной терапии мы установили самую высокую степень снижения МПКТ у пациенток, принимающих L-тироксин более 10 лет (в среднем – 12,1 ±1,3 года), при этом зона максимального поражения – кортикальная кость (Troch, дистальный отдел предплечья). Подводя итог всего вышеперечисленного, приходим к выводу, что частота выявления остеопении и ОП в постменопаузе в ЙДР в различных сегментах скелета была достоверно выше при патологии ЩЖ, чем без нее: 62,3%; 24,1% и 55,6%; 17% соответственно. Состояние костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена у женщин в постменопаузе в зависимости от патологии щитовидной железы (ЩЖ) При определении показателей костного ремоделирования у пациенток контрольной группы костеобразования. имеет место увеличение КЩФ и ОК - маркеров Согласно данным литературы, ОК помимо того что увеличивается при ПМОП, хорошо коррелирует с гистоморфологическими характеристиками скорости формирования кости и следовательно может являться одним из наиболее достоверных маркеров скорости костного обмена. У пациенток с нормальной функцией ЩЖ так же повышен маркер костной резорбции – экскреция ОПР с мочой. Показатели Са/кр, Р/кр и КТ были в норме по всей группе больных. Все вышеперечисленное говорит об усилении скорости костного оборота и костного обмена у женщин без патологии ЩЖ, что характерно для ПМОП. 6 Общая активность ЩФ сыворотки крови у больных в группах в среднем была повышена на 30% по отношению к активности ЩФ у здоровых женщин, однако, средняя активность ЩФ по группам не превышала верхнюю границу нормы (92 Ед/л). Активность КЩФ у пациенток с декомпенсированным гипотиреозом (1-я группа) снижена, что подтверждает сведения о замедлении скорости костеобразования и, возможно, костного ремоделирования при дефиците тиреоидных гормонов у длительно декомпенсированных пациентов. В сравнении с пациентками с нормальной функцией ЩЖ (контрольная группа) активность КЩФ у них достоверно не различалась, в то время, как у больных с компенсированным гипотиреозом (2-я группа) отмечается увеличение показателя КЩФ в 1,4 раза в сравнении с 1-й группой и в 1,2 раза с группой контроля, что характерно для усиления процессов образования кости. Значения кальция сыворотки крови у всех пациенток в сравнении с группой контроля достоверно не различались. Экскреция Са/кр была достоверно повышена у пацинток 2-й группы, получающих терапию свидетельствовать о тиреоидными повышенной гормонами, скорости костной что может резорбции и отрицательном балансе Са2+ в крови. У больных 1-й группы уровень Са2+ в крови и его экскреция с мочой находятся в переделах нормы, что может быть связано с небольшим временем декомпенсации. Неорганический фосфор (Р) и экскреция Р\кр с мочой были снижены у пациенток 1-й группы, по мнению P.Taelman и соавт. гипофосфатемия может быть обусловлена как замедлением костной резорбции, так и начальными проявлениями вторичного гиперпаратиреоза. Однако, в нашем исследовании ни у одной пациентки с декомпенсированным гипотиреозом изменений ПТГ при наличии гипофосфатемии не было, и, следовательно, основную роль в развитии последней может играть снижение скорости костной резорбции и мобилизации фосфора из кости. 7 Уровни ПТГ и КТ в сыворотке крови были у всех обследованных в пределах нормы, однако наиболее сниженные значения КТ отмечались у женщин с компенсированным гипотиреозом (2-я группа). Его низкий уровень способствует выраженности резорбтивных процессов и предрасполагает к резорбтивному действию паратиреоидного гормона. Нормальный уровень ПТГ у пациенток 2-й группы обусловлен незначительной длительностью приема тиреоидных гормонов и у пациенток 1-й группы – недостаточной длительностью декомпенсации. Уровень ОК был достоверно повышен у пациенток с компенсированным гипотиреозом, получающих терапию тиреоидными гормонами и достоверно снижен у пациенток 1-й группы. Учитывая то, что ОК является самым достоверным маркером скорости костного обмена, необходимо отметить, что у пациенток 2-й группы отмечается самая высокая скорость костного оборота. Экскреция ОПР/кр была повышена у всех пациенток с патологией ЩЖ, однако достоверное повышение отмечалась в группе женщин получающих заместительную терапию, что говорит об усилении костной резорбции у этого контингента больных. В качестве информативного маркера костной резорбции у пациенток с гипотиреозом в постменопаузе нами был исследован С-терминальный телопептид коллагена I типа (СТх, β-CrossLaps). Результаты исследований свидетельствуют о повышении СТх – маркера костной резорбции у пациенток как с декомпенсированным гипотиреозом, причем компенсированным, так и у пациенток принимающих тиреоидные препараты (2-я группа), имеют место более высокие показатели СТх. Важной особенностью показателя СТх является то, что он является более чувствительным в диагностике нарушений костного метаболизма по сравнению с другими показателями костной резорбции и может быть использован для диагностики остеопенического синдрома и ОП у женщин в постменопаузе с гипофункцией ЩЖ. 8 Наибольшая частота повышения уровня СТх и величины отклонения этого показателя от верхней границы нормы наблюдаются у женщин с компенсированным гипотиреозом, затем идут женщины с декомпенсированным гипотиреозом и затем группа контроля. Повышение уровня СТх в моче установлено у 63% женщин 1-й группы, 82% - 2-й группы и 59% - контрольной группы. Отклонения от порогового значения были максимальные во второй группе +46,4±5,3% и минимальные в группе контроля +29,9±5,9%. Похожая ситуация наблюдалась по группам и в показателях СТх в сыворотке крови, где частота повышения этого показателя наблюдалась у 58% пациенток 1-й группы, 73% - 2-й группы и 56% - 3-й группы. Наибольшие отклонения от нормы также наблюдались у женщин с компенсированным гипотиреозом (+56,4±1,28%). У женщин в постменопаузе без патологии ЩЖ также отмечалось некоторое повышение уровня СТх в крови на +30,9±2,4% и в моче – на +29,9±5,9%. Между маркерами костной резорбции СТх в сыворотке крови и СТх в моче установлена тесная положительная корреляция (r=0,79, р<0,01), что говорит об одинаковой информативности для оценки процессов резорбции и СТх в сыворотке крови, и СТх в моче как у здоровых женщин постменопаузе, так и у женщин с гипотиреозом. Между маркерами костеобразования – КЩФ и ОК также установлена умеренная корреляционная зависимость (r =0,35, р<0,01). Причем, увеличение ОК было наиболее часто встречаемым, чем КЩФ. Необходимо отметить, что у 17% пациенток на фоне увеличения ОК, КЩФ оставалась в норме. Также была выше и степень увеличения ОК в сравнении с КЩФ, в среднем на 39,1%. Все вышеизложенное говорит о более высокой информативности ОК, чем КЩФ в диагностике ОП, в частности процессов костеобразования у женщин в постменопаузе. 9 У пациенток 2 и 3 группы имеется достоверная корреляционная зависимость между маркерами резорбции (СТх в сыворотке крови и моче) и маркерами костеобразования (КЩФ и ОК). Наибольшая корреляционная зависимость между маркерами активности остеокластов и маркеров активности остеобластов была выявлена у пациенток, получающих терапию тиреоидными гормонами, что может говорить о дополнительных стимулах усиления резорбтивных процессов в этой группе. Сочетание повышения ОК с одной стороны и СТх с другой стороны, свидетельствует об однонаправленном усилении процессов ремоделирования кости и позволяет говорить об усилении у этих больных костного обмена. У пациенток 1-й группы отмечается изолированное увеличение содержания СТх на фоне снижения маркеров активности остеобластов – КЩФ и ОК, что говорит о разобщении процессов резорбции и костеобразования и объясняется относительным замедлением последнего, что характерно для гипотиреоза. Корреляционной зависимости между маркерами костеобразования - КЩФ и ОК и маркерами резорбции – ОПР/кр и Са/кр нам выявить не удалось. Изучая динамику маркеров костного ремоделирования в зависимости от длительности постменопаузы, нами выявлено, усиление процессов костного ремоделирования во всех группах, особенно на временном отрезке от 5 до 9 лет (р<0,01), что возможно обусловлено первичным усилением процесса резорбции костной ткани остеокластами и вторичной активацией остеобластов и процессов формирования кости. Подобная точка зрения подтверждается тем, что нарастание уровня СТх в сыворотке крови и в моче, как при гипотиреозе так и у здоровых женщин в постменопаузе опережает увеличение концентрации ОК и КЩФ, что характерно для основополагающей роли процессов резорбции костной ткани в патогенезе постменопаузальной гипоэстрогенемии. 10 Необходимо отметить, что в зависимости от длительности постменопаузы, происходит более интенсивное возрастание маркера активности остеобластов – КЩФ в группе контроля и менее интенсивное – у женщин с патологией ЩЖ, что возможно обусловлено хроническим снижением формирования костной ткани при гипотиреозе, которое, повышаясь при вступлении в период постменопаузальной гипоэстрогенемии, в последующем нарастает менее значительно, чем резорбция костной ткани. Обращает на себя внимание тот факт, что после 10 лет менопаузы не происходит значительного снижения интенсивности костного обмена, что говорит о продолжающихся высоких темпах потери костной ткани у обследованных женщин, что наблюдалось и в динамике минеральной плотности костной ткани. Все вышеперечисленное подтверждает современное представление о патогенезе ПМОП как о «высокооборотном» ОП, с высоким уровнем процессов резорбции и костеобразования, что характерно для наших обследованных пациентов, особенно для женщин, получающих заместительную терапию тиреоидными гормонами. При сравнении данных биохимических и денситометрических исследований выявлено, что у всех женщин наибольшее снижение МПКТ наблюдалось в периоды, когда в сыворотке крови определялись высокие значения, как маркеров резорбции, так и маркеров формирования кости, т.е. в периоды значительного напряжения процессов костного метаболизма. Выявлена статистически высоко достоверная обратная корреляция между маркером резорбции кости – СТх и минеральной плотностью LII - LIV (R LII-LIV = -0,68), областью Варда (R ward = -0,59) как у женщин с гипотиреозом, так и у женщин группы контроля (R пациенток LII-LIV = - 0,65; R ward = -0,54; p<0,01). У 2-й группы, принимающих тиреоидные гормоны, установлена менее сильная, но также достоверная корреляционная зависимость между СТх и минеральной плотностью дистального отдела предплечья ( R = -0,45; р<0,5) и минеральной плотностью трохантера (Rtroch= -0,47; р<0,05). 11 Согласно существующим представлениям начало климактерического периода обусловлено инволютивными изменениями во всех звеньях репродуктивной систем, одним из таких является изменение в содержании гормонов. При сопоставлении состояния костной ткани у пациенток в обследуемых группах с показателями гормонального статуса выявлены следующие зависимости. В нашем исследовании мы установили положительную корреляционную зависимость между концентрацией эстрадиола в сыворотке крови и МПКТ позвонков и областью Варда как у пациенток группы контроля (r1 = 0,47; p<0,05), так и у женщин с гипотиреозом (r2 = 0,41; p<0,05). Выявлена также отрицательная корреляция МПКТ позвонков и область Варда с уровнем ФСГ (r1 = -0,36; p<0,05 , r2 = -0,34; p<0,05). Следовательно, ещё раз подтверждается антирезорбтивное влияние женских половых гормонов на минеральное состояние трабекулярного вещества позвонков и области Варда. Установлена также достоверная отрицательная корреляционная зависимость у женщин с компенсированным гипотиреозом между уровнем тироксина крови и МПКТ в области шейки бедренной кости (r1=-0,39; p<0,05), предплечья (r2=-0,44; p<0,05) и области трохантера (r3=-0,50; p<0,50) и положительная корреляция с уровнем ТТГ (r1=0,40; r2=0,42; r3=0,43; p<0,05), что говорит о выраженном резорбтивном влиянии тиреоидного гормона на состояние кортикальных костных структур (у данной группы женщин имеет место экзогенвводимый тиреоидный гормон – заместительная терапия L- тироксином). Необходимо отметить, что также имеется обратная корреляция у всех обследуемых женщин, между маркерами костной резорбции – СТх в сыворотке крови и в моче и концентрацией эстрадиола в сыворотке крови r = -0,49; p<0,05 и прямо пропорциональная корреляция их с уровнем ФСГ r= 0,37; p<0,05 , что говорит о непосредственном воздействии эстрогенов на костный метаболизм. 12 Установлена более слабая, но все же достоверная корреляция показателей СТх с уровнем Т4 (r=0,33; p<0,05) и отрицательная корреляционная зависимость с концентрацией ТТГ (r=-0,29; p<0,05) у женщин с патологией ЩЖ. При проведении исследования мы выявили, что у всех больных с гипотиреозом наблюдается повышение ИЛ-1β, ИЛ-6, ФНО-α в сыворотке крови в сравнении с группой контроля. Достоверных различий этих показателей между группами пациенток с компенсированным и декомпенсированым гипотиреозом не выявлено. Исследуя корреляционные взаимосвязи между цитокинами и основными биохимическими маркерами костного ремоделирования, МПКТ, эстрогенами мы установили, что между показателями ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α имеется отрицательная корреляция с показателям эстрадиола у женщин во всех обследуемых группах и положительная корреляционная зависимость с показателем резорбции костной ткани – СТх (в крови и в моче). Также цитокины обратно пропорционально коррелировали с МПКТ и прямо пропорционально с показателем ОК, однако взаимосвязь здесь была уже менее выраженной. Согласно вышеизложенному, можно полагать, что увеличение синтеза провоспалительных цитокинов и наличие тесных корреляционных взаимоотношений между ними и маркерами костного метаболизма, МПКТ и гипоэстрогенемией у больных с гипотиреозом обусловливают усиление костно-резорбтивного процесса и потерю плотности кости, подчеркивая значительную роль цитокинопосредованных механизмов в патогенезе тиреоидных остеопений в постменопаузе. Следовательно, постменопауза на фоне тиреоидной патологии в ЙДР характеризуется признаками высокого костного метаболизма, что приводит к снижению МПКТ не только в трабекулярных, но и кортикальных костных структурах. Выявленные корреляционные взаимоотношения между МПКТ, маркерами костного метаболизма, гипоэстрогенемией и цитокиновыми 13 показателями свидетельствуют о немаловажной роли этих параметров в развитии остеопенических нарушений у данного контингента больных. Комплексная терапия остеопении и остеопороза у женщин в постменопаузе с гипотиреозом, ее влияние на органы мишени, состояние тиреоидной системы и на выраженность ранних и поздних проявлений климактерического синдрома Целью профилактики и терапии любого ОП является обеспечение базового лечения, предусматривающего первоочередное воздействие на центральное звено патогенеза. В основе ПМОП лежит ослабление костнопротективного эффекта половых стероидов на фоне их недостаточности, в связи с чем, ЗГТ препаратами женских половых стероидов можно считать вполне обоснованной. У многих женщин кровянистые циклические выделения в постменопаузе вызывают отрицательную реакцию. В этом случае назначается непрерывная комбинированная ЗГТ (монофазная), когда в каждой таблетке содержатся и эстрогены, и гестагены. В связи с тем, что эффект на кости прямо пропорционален дозе принимаемого комбинированная непрерывная гормона, гормонотерапия то монофазная оправдана в целях профилактики костных потерь. К препаратам данной группы относится анжелик. На фоне проведения ЗГТ препаратом анжелик + Са Д3 –никомед + Lтироксин + йодомарин во всех трех обследуемых группах отмечается статистически значимый прирост МПКТ в области LI-LIV как у женщин с декомпенсированным гипотиреозом (6,56%), так и у женщин с компенсированным гипотиреозом (7,02%) и группы контроля (6,27%). Во всем скелете в целом, в дистальном отделе предплечья и в проксимальном 14 отделе бедра - на фоне препарата анжелик отмечен примерно одинаковый прирост МПКТ в среднем на 3,24 %. Полученные нами результаты свидетельствуют о выраженном защитном эффекте препарата анжелик на губчатую кость, из которой в основном состоят позвонки и о хорошем защитном эффекте на весь скелет в целом. Уровень фосфора на фоне проводимой терапии увеличивался у всех обследуемых женщин, в том числе и достоверно в I-й группе, где уровень фосфора исходно был снижен (0,7 ммоль/л). Уровень ионизированного кальция также повышался у всех пациенток в обследуемых группах и оставался в пределах нормы. Следовательно, назначение комплексной терапии, в состав которой входили анжелик, СаД3-никомед, L-тироксин и йодомарин способствовало нормализации гомеостаза фосфора и кальция и улучшению его усваиваемости. Под влиянием анжелика в сочетании с СаД3-никомед отмечалось снижение ПТГ у женщин обследуемых групп. Многие исследователи считают, что снижение ПТГ при лечении Са и витамином Д является положительным критерием эффективности лечения ОП, в патогенезе которого определенную роль играет вторичный гиперпаратиреоз. О том, что динамическое определение маркеров костного ремоделирования относится к числу ранних критериев эффективности проводимого лечения, в то время как другие методы исследования (ДЭРА) еще малоинформативны, было отмечено многими исследователями. Однако, аналогичные исследования при костно-метаболических нарушениях в постменопаузе на фоне тиреоидной патологии весьма малочисленны и скудны. В связи с этим, нами ежеквартально измерялись уровни маркеров костного ремоделирования (КЩФ,ОК, СТХ) на фоне комплексной терапии с Анжеликом. В результате проведенного исследования установлено, что на фоне гормонотерапии Анжеликом произошло снижение уровней маркеров костного ремоделирования. Маркеры резорбции кости СТх (в сыворотке 15 крови и в моче) на фоне ЗГТ Анжеликом снизились к 3-му месяцу, что говорит о высоком антирезорбтивном эффекте препарата. Что касается динамики ОК на фоне терапии Анжеликом, то она была параллельна изменениям КЩФ. При изучении зависимости исходных уровней маркеров и степени прироста МПКТ на фоне гормонотерапии была выявлена прямая корреляционная зависимость между маркерами резорбции и степенью прироста МПКТ на фоне лечения по всем группам, а при компенсированном гипотиреозе – и между маркерами формирования и увеличением МПКТ. Из полученных данных можно заключить, что чем выше уровень костного ремоделирования, тем эффективнее «работают» антирезорбтивные препараты и более выражен прирост кости в LI-LIV и проксимальном отделе бедра на фоне гормонотерапии. Таким образом, как при патологии тиреоидной системы, так и без нее, комплексная терапия с Анжеликом оказывает выраженный блокирующий эффект на костную резорбцию у женщин с постменопаузальной остеопнией и ОП. Таким образом, Анжелик может служить препаратом выбора для лечения остеопенических проявлений у больных с ранним поражением не только трабекулярной, но и кортикальной кости. Как известно, боль является характерным клиническим проявлением ОП, особенно его тяжелых форм, сопровождающихся снижением роста, высоты тел позвонков и их компрессионными переломами. Уменьшение болевого синдрома и связанное с этим расширение двигательного режима позволяет улучшить качество жизни пациенток. На фоне приема препарата анжелик, у всех обследуемых женщин отмечено достоверное (р≤0,05) снижение болевого синдрома до 0,89±0,14 балла через 12 месяцев лечения, причем уменьшение болей в позвоночнике начиналось в среднем через 1,5-2 месяца от начала лечения ( с 2,7±0,1 баллов до 1,5±0,15 баллов в среднем по группам) и достигало своего максимума 16 через 6 месяцев лечения, сохраняясь на всем протяжении лечения стабильным. При оценке физической активности по опроснику Cooper и двигательной активности по Leiding отмечалась достоверная положительная динамика всех исследуемых показателей по всем обследуемым группам. Снижение болевого синдрома и увеличение двигательной активности отмечено в среднем у 90% всех женщин, из них 42,8% боли перестали беспокоить совсем. Учитывая вышеизложенное, следует, что пациенткам с патологией ЩЖ в постменопаузе ( пери- и пременопаузе) при выборе режима гормонотерапии если имеет место тяжелый ОП с уже произошедшим переломом, когда необходима более быстрая реакция костного метаболизма на лечение, необходимо отдать предпочтение препарату анжелик, под контролем функции ЩЖ и уровня костной резорбции через 3 месяца. Что касается йодной профилактики, необходимо отметить, что через 12 месяцев от начала приема йодомарина медиана йодурии составила 103 мкг/л у женщин с гипофункцией ЩЖ и 108 мкг/л у здоровых женщин, что соответствовало норме и более чем вдвое превысило первоначальное значение. О высокой эффективности таблетированных препаратов йода в нормализации показателей йодного обмена было отмечено и в ранее проведенных исследованиях Дедова И.И. с соавт. У всех обследуемых нами пациенток при первичном обследовании был выявлен КС различной степени тяжести. При использовании комплексной терапии с препаратом анжелик в составе, наблюдалось выраженное улучшение состояния женщин, улучшение настроения, когнитивных функций, либидо, снижение степени тяжести УГР. Что касается изменений гормонального и иммунного спектра крови, в нашем исследовании установлено, что комплексная терапия с препаратом анжелик в составе оказывает благоприятное влияние на метаболические сдвиги в этих системах. 17 В основном комплексная терапия - L-тироксин+йодомарин+СаД3-никомед +анжелик переносилась хорошо, и после окончания периода наблюдения большинство женщин продолжили лечение, т.е. приемлемость терапии составила 93%. Для женщин в постменопаузе идеальным лечением является то, которое защищает их от климактерических нарушений и ОП, без кровотечений отмены и отрицательного влияния на молочные железы и эндометрий. Анжелик эффективно останавливает потерю костной массы в постменопаузе, купирует климактерические симптомы, обусловленные эстрогендефицитом, нормализует цитокиновый и гормональный статус. Резюмируя вышеизложенное, можно полагать, что анжелик является приемлемым препаратом для лечения климактерических расстройств в постменопаузе. Наряду с наращиванием трабекулярных костных структур, он также способствует наращиванию кортикальных, стимулирует костное формирование наряду с подавлением костной резорбции в силу чего, можно считать его препаратом выбора для женщин в постменопаузе с гипотиреозом проживающих в ЙДР. 18 Алгоритм ведения пациенток с остеопорозом и остеопенией в постменопаузе при первичном гипотиреозе на фоне йоддефицита Постменопауза в ЙДР Стандартное обследование перед назначением ЗГТ, определение концентрации ТТГ, Т4св, УЗИ ЩЖ, консультация эндокринолога Патология ЩЖ ТТГ повышен ЩЖ в норме ТТГ в норме за счет компенсации L-тироксином Костная денситометрия на раннем этапе менопаузы (40-45 лет) Оценка базового уровеня остеокальцина (ОК) и С-концевых телопептидов коллагена I типа (S-CTX) ≤2,5 SD от нормы ± 1 SD от нормы Повторная денситометрия через 1-2 года Выраженные темпы кост- Умеренные темпы костной ной резорбции (СТх↑↑↑) резорбции (СТх↑) Анжелик + L-тироксин + СаД3-никомед + йодомарин Определение ТТГ через 3 мес. комплексной терапии с Анжеликом в составе ТТГ стимулирован ТТГ не стимулирован Коррекция дозы L-тироксина 1.Контроль ТТГ, УЗИ ЩЖ с консультацией эндокринолога каждые 6 месяцев 2.Контроль изменения уровня маркеров (СТх и ОК) через 3, 6 и 12 месяцев терапии 3. ДЭРА через 12 месяцев терапии 19 Задачи Задача 1. Больная P., 50 лет. Жалуется на периодические приступы сердцебиения, потливости, чувство жара, более выраженное в верхней половине туловища, раздражительность, неустойчивость настроения, увеличение массы тела. Болеет около 3 лет. Принимала препараты валерианы, седуксен, беллонд, анаприлин. Заметного эффекта от лечения не отмечает. Приступы сердцебиения, потливости, приливов к лицу, верхней части туловища участились, в последнее время возникают до 15—20 раз в сутки. Аппетит сохранен. Отмечается склонность к запору. Менопауза в течение 2 лет. Объективно. Рост—166 см, масса тела—77 кг. Кожа обычной влажности. Пульс —72 в 1 мин, ритмичный. АД —135/85 мм рт. ст. Границы сердца в норме. Тоны несколько ослаблены. Щитовидная железа увеличена за счет всех отделов (округлая шея). Глазные симптомы отрицательные. Тремора пальцев верхних конечностей нет, Дополнительные исследования. ЭКГ — без отклонений от нормы. Вопросы и задания: 1.1. Поставьте и обоснуйте диагноз. 1.2. Определите степень увеличения щитовидной железы. 1.3. Определите, можно ли назначить больной гормоны в связи с неэффективностью ранее применяемого лечения, если да, какие именно: а) эстрогены; б) андрогены; в) глюкокортикоиды г) тиреоидные гормоны. 1.4. Укажите основные противопоказания к назначению эстрогенов женщинам. 1.5. Определите, какие из перечисленных препаратов предпочтительнее при вегетативных расстройствах: а) беллоид; б) раунатин; в) седуксен; г) анаприлин; д) френолон. Задача 2. Больная О., 55 лет, предъявляет жалобы на сильные боли в спине, нарушающие ее привычную физическую активность, сон. Оперирована 5 лет 20 назад по поводу перелома шейки бедра. При обследовании отмечается кифоз грудного отдела позвоночника. Рентгенологически – выраженный остеопороз грудного и поясничного отдела позвоночника. Данных, свидетельствующих об опухолевом процессе (в том числе о миеломной болезни), нет. Концентрация кальция в крови на нижней границе нормы. Какая из рекомендаций относительно ведения больной является оптимальной ? А. Препараты кальция. Б. Витамин D внутримышечно. В. Кальцитонин. Г. Фториды. Д. Эстрогены. Задача 3. У пациентки 60 лет постменопауза в течение 10 лет. Жалуется на боли в костях, крупных суставах, недержание мочи при напряжении, сухость слизистой влагалища. Гинекологический статус соответствует возрасту. • Поставьте диагноз • Ваша тактика • Ответьте на вопросы (один или несколько правильных ответов): I. Какие расстройства, связанные с гормональным дефицитом, характерны для поздней постменопаузы? 1. Остеопороз. 2. Атрофия слизистой мочевого пузыря. 3. Атрофия слизистой влагалища. 4. Диспепсия. II. Укажите препарат, подходящий для ЗГТ в данном случае: 1. Прогинова. 2. Эстрофем. 3. Премарин. 4. Эстриол. III. Методы современной диагностики остеопороза: 21 1. Ультразвуковой. 2. Рентгенологический. 3. Биохимический (маркёры). 4. Определение гонадотропинов в сыворотке крови. Задача 4. Больная 55 лет обратилась с жалобами на боли в поясничной области. До обращения лечилась у невропатолога – без эффекта. Общий анализ крови – Нв – 117 г/л, эритроциты – 4,0х1012/л, ЦП – 1,0, тромбоциты – 220х109/л, лейкоциты – 4,2х109/л, СОЭ – 78 мм/ч. Общий анализ мочи – плотность 1014 г/л, белок – отсут-т. Общий белок – 95 г/л, глюкоза 5,2 ммоль/л. При проведении остеоденситометрии отмечается снижение минеральной плотности костной ткани в участках L1-L4 (по Т-критерию) на -2,5 SD. Диагноз, дальнейшая тактика ведения больной. Задача 5. Больная С., 50 лет поступила с жалобами на боли в костях, особенно в области пояснично-крестцового отдела позвоночника из-за которых ходит с трудом. Больна в течение полугода, когда появились боли в позвоночноке, обследовалась и лечилась у невропатолога с диагнозом “остеохондроз”, два месяца назад после падения появились резкие боли в области поясничного отдела позвоночника, костей предплечья слева, при обследовании выявлены компрессионные переломы L1-2, локтевой и лучевой костей слева, длительное время находилась на лечении у травматолога. При осмотре: состояние тяжелое, возможность самообслуживания ограничена. Кожные покровы бледные, Печень, чистые. селезенка Периферические – по лимфоузлы краю не пальпируются. реберной дуги. Общий анализ крови : гемоглобин – 90 г/л, тромбоциты – 250, лейкоциты – 4,6, СОЭ – 60 мм/ч Общий анализ мочи : удельный вес –1015, белок 2, %о Диагноз. Тактика. 22 Тесты 1.Факторами риска возникновения первичного остеопороза являются: 1. курение 2. астеническое телосложение и масса тела менее 57кг 3. избыточная масса тела 4. преждевременное снижение функции яичников 5. наследственная предрасположенность 2. Клиническими проявлениями климактерического синдрома являются: 1. приливы жара, повышенная потливость 2. полидипсия 3. сердцебиение, кардиалгия 4. раздражительность, сонливость, депрессия 5. диспареуния 3. Характерные клинические проявления постменопаузального остеопороза: 1. боль в поясничной области и крестце, усиливающаяся при ходьбе и физической нагрузке 2. нарушение походки 3. сутулость 4. деформация тазобедренных и коленных суставов 5. снижение роста 4. Тяжелый вертебральный остеопороз с множественной клиновидной деформацией тел позвонков чаще всего развивается: 1. У женщин в постклимактерическом периоде. 2. У мужчин старше 60 лет. 3. У женщин в возрасте 30-40 лет. 4. У больных сахарным диабетом. 5. Какой из методов является наиболее достоверным в диагностике остеопороза? 23 1. Рентгенография. 2. Ультразвуковая денситометрия. 3. Двухэнергетическая рентгеновская денситометрия. 4. Компьютерная томография. 6. Убыль компактного вещества при системном остеопорозе ранее всего обнаруживается: 1. В бедренных костях. 2. В плюсневых костях. 3. В пястных костях. 4. В большеберцовых костях. 7. Основными маркерами костной резорбции являются: 1. С-терминальный телопептид 2. Костная щелочная фосфатаза 3. Общая щелочная фосфатаза 4. Остеокальцин 8. Постменопаузальный остеопороз – это заболевание: 1. характеризующееся прогрессирующей потерей костной ткани 2. которое начинается после естественной или хирургической менопаузы и приводит к развитию переломов костей через 10-15 лет после прекращения функции яичников 3. характеризующееся снижение минеральной плотности костной ткани на -2,5 SD и более (по Т-критерию) 4. Верно все перечисленное 9. Патогенетическая терапия постменопаузального остеопороза: 1. Витамин Д3 2. Препараты кальция 3. Препараты женских половых гормонов 4. Фитоэстрогены 24 10. Остеопения- это 1. показатели МПКТ находятся в пределах 1-2,5 SD от среднего значения пиковой костной массы у молодых здоровых женщин – по Т-критерию. 2. МПКТ не более 1 SD от среднего значения пиковой костной массы у молодых здоровых женщин. 3. МПКТ ниже среднего значения пиковой костной массы у молодых здоровых женщин более чем на 2,5 SD. 4. МПКТ ниже среднего значения пиковой костной массы у молодых здоровых женщин более чем на 2,5 SD, имеются переломы. 25 Литература 1. Беневоленская Л.И. Общие принципы профилактики и лечения остеопороза / Л.И.Беневоленская// Консилиум. - 2000. - Том 2, № 6. - С. 1-6. 2. Вербовая,М.В. Минеральная плотность костной ткани, показатели её метаболизма и кальций-фосфорного обмена у больных тиреотоксикозом // Остеопороз и остеопатии. -№1. -2002.- С.16-19 3. Дедов,И.И., Свириденко,И.Ю. Стратегия ликвидации йоддефицитных заболеваний в Российской Федерации // Проблемы эндокринологии.- 2001.Т.47. -№6. – С.3-12. 4. Долгов, И.И. Лабораторная диагностика нарушений обмена минералов и заболеваний костей / И.И.Долгов, И.П.Ермакова. – М.: Мысль.-1999.-65с. 5. Калашникова М.Ф., Катхурия Ю.Б., Мельниченко Г.А. особенности перии постменопаузального периода у женщин с эндокринными заболеваниями (клиническая лекция) // Проблемы репродукции. – 2003. - №1. – С.44-52. Эммануэль [и др.]. - СПб.: СОТИС, 1998. - 46 с. 6. Мкртумян,А.М. Особенности минерального обмена и костной системы при некоторых эндокринных заболеваниях: автореф. дис… докт.мед. наук.Москва, 2000. - 44с. 7. Насонов,Е.Л. Дефицит кальция и витамина Д: новые факты и гипотезы (Обзор литературы) // Остеопороз и остеопатии. – 1998. - №3. – С.42-77. 8. Насонов Е.Л. Остеопороз: стандарты диагностики и лечения / Е.Л. Насонов // Консилиум. - 2001. - Том 3, № 9. -C. 1-10. 9. Остеопороз (этиология, диагностика, лечение): пер. с англ. / под ред. Л. Риггз, Л.Д.М. Мелтон. - СПб.: ЗАО «Изд-во БИНОМ», «Невский диалект», 2000. – 560 с. 10. Руководство по климактерию: руководство для врачей / под ред. В.П.Сметник, В.И.Кулаков. – М: Медицинское информационное агенство, 2001. – 685с. 26 11. Сипина, Л.В., Марова,Е.И., Кузнецов, Н.С., Чернова, Т.О. Тиреотоксикоз как фактор риска развития остеопороза // Актуальные проблемы заюолеваний щитовидной железы: мат-ла 2-го Всероссийского конгресса.Москва, 2002.- С.120 12. Шукшина,Л.М., Попова,Г.Н., Илюхина,О.Б. Состояние костного обмена у больных аутоиммунным тиреоидитом // Заболевания щитовидной железы: тез.докл. всесоюзной научной конференции. – Санкт-Петербург, 2001.-С.417 13. Boyle WJ et al. Nature 2003; 423: 337-42 14. Boyden LM et al. N Engl J Med 2002; 346: 1513-21 15. Christiansen,C. Differential progestagenic effects on bone mineral density and fracture risk // Climacteric. – 2002. – V5. - №1. – P.16-04:21. 16. Practical recommendation for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause || Climacteric/-2004-v.7 (suppl 1) –P/17-23 17. Ross,D. Hyrthyroidisnx, thyroid hormone theory and bone // Thyroid. – 1994. -№4. – P.319-324 18. Stevenson,J.C. Long-term effects of HRT on the bone // Climacteric. – 2002. – V5. - №1:05-04. – P.210. 19. Taelman,P., Kaufman,J., Janssens,X., et al. Reduced foream bone, mineral content and biochemical evidence of increased bone turnover in women with euthyroid goiter treated with thyroid hormone // Сlin Endocrinol. – 1990. – V.33. – P.107-117. 20. Zhao,J., Jiang,J., Vedi,S., et al. Longitudinal changes in three- dimentional trabecular microarchitecture of paired iliac crest bone biopsies before and after estrogen replacement therapy in postmenopausal women // J.Bone Miner Res. – 2002. – V.17. - №1. – P.368. 27 Оглавление Введение ...................................................................................................2 Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) у женщин в постменопаузе на фоне гипотиреоза .....................................................5 Состояние костного метаболизма и кальций-фосфорного обмена у женщин в постменопаузе в зависимости от патологии щитовидной железы (ЩЖ) ...........................................................................................6 Комплексная терапия остеопении и остеопороза у женщин в постменопаузе с гипотиреозом, ее влияние на органы мишени, состояние тиреоидной системы и на выраженность ранних и поздних проявлений климактерического синдрома ..........................14 Алгоритм ведения пациенток с остеопорозом и остеопенией в постменопаузе при первичном гипотиреозе на фоне йоддефицита 19 Задачи......................................................................................................20 Тесты .......................................................................................................23 Литература..............................................................................................26 28 Формат 60х84. 1/16. Печать ризографная. Бумага № 1. Гарнитура Таймс. Усл. печ. л. – 1,75 изд. печ. л. – 1,75. Заказ – 984 – 12. Тираж 100 экз. Отпечатано в ООО «Деловой мир» Махачкала, ул. Коркмасова, 35б 29 30 31 32