МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ МЕЖОТРАСЛЕВОЙ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС
advertisement
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ МЕЖОТРАСЛЕВОЙ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИЙ КОМПЛЕКС «МИКРОХИРУРГИЯ ГЛАЗА» ИМ. АКАД. С.Н.ФЕДОРОВА На правах рукописи Севостьянова Мария Константиновна Сравнение спектральной оптической когерентной томографии и конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии в диагностике начальной глаукомы 14.01.07. – глазные болезни Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Шпак А.А. Москва - 2014 Оглавление. Принятые сокращения ........................................................................................ 4 ВВЕДЕНИЕ .......................................................................................................... 5 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Диагностика глаукомы традиционными методами. ......................... 11 1.2. Методы визуализации диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки. ........................................................................................... 16 1.2.1. Конфокальная сканирующая лазерная офтальмоскопия в ранней диагностике и оценке прогрессирования глаукомы ...................................... 19 1.2.2. Оптическая когерентная томография в ранней диагностике и оценке прогрессирования глаукомы ............................................................ 26 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материалы исследования ................................................................ 33 2.1.1 Сравнение ошибок методов HRT3 и ОКТ…………………………34 2.1.2 Определение сравнительной ценности ОКТ и HRT3 в диагностике начальной глаукомы……………………………………………………………35 2.1.3. Оценка прогрессирования глаукомы………………………………36 2.2. Методы исследования. ...................................................................... 37 2.2.1. Методика сравнения ошибок методов HRT3 и ОКТ……………..40 2.2.2. Методика определения сравнительной ценности ОКТ и HRT3 в диагностике начальной глаукомы…………………………………………….41 2.2.3. Методика оценки прогрессирования глаукомы……………..……42 Глава 3. ОШИБКА МЕТОДОВ HRT И OКТ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ СЛОЯ НЕРВНЫХ ВОЛОКОН СЕТЧАТКИ И ДИСКА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА 3.1. Повторяемость измерений и интраиндивидуальные коэффициенты вариации на приборе HRT3 .......................................................................... …46 3.2. Факторы, влияющие на повторяемость измерений на приборе HRT3 . ................................................................................................ .. 54 3.3. Ошибка метода ОКТ при оценке СНВС и ее сравнение с ошибкой метода HRT3 ................................................................... ………….…..62 3.4. Ошибка метода ОКТ при оценке параметров ДЗН и ее сравнение с ошибкой метода HRT3……………………………………………….….68 Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЦЕННОСТЬ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ ТОМОГРАФИИ И ГЕЙДЕЛЬБЕРГСКОЙ РЕТИНОТОМОГРАФИИ В ДИАГНОСТИКЕ НАЧАЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ 4.1. Сравнительная ценность ОКТ (параметры СНВС) и HRT в диагностике начальной глаукомы………………………………………………………....…77 4.2. Сравнительная ценность ОКТ (параметры ДЗН) и HRT в диагностике начальной глаукомы…………………………………………………..……..…86 Глава 5. МЕТОДЫ ОКТ И HRT В КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НАЧАЛЬНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ……………………………………………………………..…92 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………………………………………………………………….101 ВЫВОДЫ………………………………………………………………………117 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ………………………………………119 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……………………………………………………..120 Принятые сокращения ВВПС – высота вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии ВГД – внутриглазное давление дБ – децибел ДЗН – диск зрительного нерва дптр - диоптрия КП – компьютерная периметрия мкм, μм – микрометр, микрон НРП – нейроретинальный поясок ОКТ – оптическая когерентная томография СОКТ – спектральная оптическая когерентная томография СГКВП – слой ганглиозных клеток и внутренний плексиформный слой СНВС – слой нервных волокон сетчатки ФГБУ МНТК МГ – ФГБУ «МНТК «Микрохирургия глаза» им. акад. С.Н. Федорова» Минздрава России AUC - area under the curve – площадь под характеристической ROC-кривой GPS - glaucoma probability score – показатель вероятности глаукомы HRT – гейдельбергская ретинотомография, гейдельбергский ретинальный томограф κ – критерий согласия - каппа Коэна MD – среднее отклонение светочувствительности от нормы MRA - moorfields regression analysis, мурфильдский регрессионный анализ Pо – истинное внутриглазное давление TA - trend analysis – анализ тенденций TCA - topographic change analysis – анализ топографических изменений 4 ВВЕДЕНИЕ В последние годы методы визуализации, обеспечивающие количественные измерения параметров диска зрительного нерва (ДЗН) и слоя нервных волокон сетчатки (СНВС), приобретают все более важную роль в диагностике и оценке прогрессирования глаукомы (Акопян А.И. 2007, Еричев В.П. 2007, Куроедов А.В. 2007, Курышева Н.И. 2006, Мачехин В.А.2005, Badala F. еt al, 2007; Ferreras A. еt al, 2008; Iester M. et al, 2009; Jampel H.D. et al, 2006; Leung C.K. et al 2010; Miglior S. еt al, 2002; Mwanza J.C. et al, 2010; Oddone F. et al, 2009; Park S.B. et al, 2009; Strouthidis N.G. et al, 2005; Verdonck N. еt al, 2002). Первоначально среди приборов, применяемых с этой целью, наибольшее распространение приобрел гейдельбергский ретинотомограф (HRT). Метод конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии, реализованный в приборе, нередко обозначают одноименным термином – гейдельбергская ретинотомография (HRT). За два десятилетия клинического использования прибор хорошо зарекомендовал себя и прошел несколько этапов модификации. В настоящее время выпускается третья версия прибора – HRT3, отличающаяся от предыдущей, в первую очередь, более совершенными программами анализа и базами данных. Все большую конкуренцию HRT как в диагностике первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), особенно начальных стадий, так и в оценке прогрессирования заболевания составляет оптическая когерентная томография (ОКТ). Особенно перспективной следует считать быстро развивающуюся методику спектральной ОКТ (СОКТ), внедрение которой существенно повысило точность и информативность метода. Запросы практики требуют всестороннего объективного сравнения приборов для HRT и ОКТ. Исходным этапом в сравнении этих, как и любых других диагностических приборов, должно быть определение и сравнение ошибки методов, позволяющей количественно 5 оценить точность и воспроизводимость измерений. Наиболее часто в медицинской практике в качестве показателей ошибки метода используют повторяемость (называемую также коэффициентом повторяемости) и вариабельность, выражаемую в виде интраиндивидуального коэффициента вариации. Так, например, выполнен целый ряд работ, изучавших ошибку метода предыдущих версий прибора HRT (Акопян А.И. 2007; Funk et al, 2003; Iester M. et al, 2009; Jampel H.D. et al, 2006; Miglior S. еt al, 2002; Strouthidis N.G. et al, 2005; Verdonck N. еt al, 2002), однако результаты их нередко имели противоречивые результаты. Ошибка метода прибора HRT3 изучена пока недостаточно. В ряде работ (González-García A.O. et al, 2009; Kim J.S. et al, 2009; Vizzeri G. Et al, 2009) изучались показатели ошибки метода СОКТ на различных когерентных томографах. Было установлено, что использование СОКТ позволяет существенно снизить ошибку метода по отношению к так называемой «классической» ОКТ. Однако сравнения с аналогичными показателями HRT не проводилось. Вторым этапом в сравнении HRT и ОКТ, является закономерный вопрос о степени информативности при ПОУГ достаточно большого количества показателей, входящих в программный пакет этих томографов. Этот вопрос изучался рядом авторов (Казарян Э.Э. 2009; Куроедов А.В. 2007; Badala F. еt al, 2007; Ferreras A. еt al, 2008; Leung C.K. et al 2010; Mwanza J.C. et al, 2010; Oddone F. et al, 2009; Park S.B. et al, 2009), однако лишь в единичных работах (Казарян Э.Э. 2009; Куроедов А.В. 2007; Oddone F. et al, 2009; Park S.B. et al, 2009), начальная ПОУГ рассматривалась отдельно. Кроме того, как уже было сказано выше произошла модернизация существующих приборов - выпуск ретинотомографа HRT3 и создание новых приборов для СОКТ (в частности, Cirrus HD-OCT), что требует дальнейшего уточнения их диагностических возможностей. 6 В настоящее время методы визуализации все большее значение приобретают в оценке прогрессирования глаукомной оптической нейропатии. Однако не до конца изучены возможности методов HRT и ОКТ в оценке прогрессирования ПОУГ, особенно начальной стадии, а для HRT не установлены конкретные критерии прогрессирования. В связи с изложенным, были определены цель и задачи настоящего исследования. ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ – изучить информативность методов OКT и HRT в диагностике ранних стадий и в оценке прогрессирования ПОУГ. ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Оценить ошибку метода приборов для проведения спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HD-OCT) и гейдельбергской ретинотомографии (HRT3) у больных с начальной ПОУГ. 2. Выявить факторы, влияющие на повторяемость / вариабельность измерений прибора HRT3 у пациентов с начальной ПОУГ. 3. Определить параметры, измеряемые на приборах HRT3 и Cirrus HDOCT, наиболее информативные в выявлении начальной стадии ПОУГ. 4. Изучить возможности методов ОКТ, HRT и КП для выявления прогрессирования глаукомы. НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ 1. Впервые проведено сравнение ошибок методов приборов для проведения спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HD-OCT) и гейдельбергской ретинотомографии (HRT3) у больных с начальной ПОУГ. 2. Впервые изучены факторы, влияющие на повторяемость / вариабельность измерений прибора HRT3 у пациентов с начальной 7 ПОУГ. 3. Впервые выявлены параметры, измеряемые на приборах HRT3 и Cirrus HD-OCT, наиболее информативные в диагностике начальной стадии ПОУГ. 4. Впервые сформированы критерии прогрессирования начальной первичной открытоугольной глаукомы на базе аппаратных методов – КП, ОКТ, HRT3. ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ 1. Разработанные практические рекомендации по использованию приборов Cirrus-HD OCT и HRT3 для диагностики и оценки прогрессирования начальной ПОУГ предложены к широкому внедрению в практику высокотехнологичных офтальмологических учреждений, оснащенных оборудованием для проведения СОКТ и HRT. 2. Внедрение этих рекомендаций будет способствовать повышению качества диагностики и выявления прогрессирования ПОУГ, особенно в начальной ее стадии. 3. Установленная в работе высокая информативность метода СОКТ в диагностике и оценке прогрессирования ПОУГ, будет служить основанием для оснащения аппаратурой для СОКТ глаукомных центров и офтальмологических отделений. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ 1. Использование метода спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HD-OCT) для оценки параметров ДЗН и СНВС обеспечивает высокую повторяемость результатов и их существенно меньшую вариабельность, особенно в отношении средней толщины СНВС по сравнению с исследованием методом гейдельбергской 8 ретинотомографии (HRT3). 2. Метод спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HDOCT) обладает существенно более высокой информативностью по сравнению с диагностике гейдельбергской начальной ретинотомографией ПОУГ. Наиболее (HRT3) в информативными диагностическим параметрами являются: для ОКТ – толщина СНВС средняя, в верхнем и нижнем квадрантах, для HRT – соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей, а также площадь экскавации. 3. Комплекс не зависящих от оператора аппаратных методов для оценки прогрессирования глаукомы, включающий КП, HRT и исследование СНВС методом ОКТ при динамическом наблюдении позволяет с высокой информативностью выявлять функциональные и структурные изменения, характерные для прогрессирования глаукомы, в частности, в начальной ее стадии. АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ Материалы диссертации доложены на Федоровских чтениях (Москва, 2011, 2012), Российском глаукомном обществе «Глаукома: теории, тенденции, технологии. HRT – клуб» (Москва 2011, 2012, 2013), World Glaucoma Congress (Paris, 2011), The 1-st Asia-Pacific Glaucoma Congress (Bali, Indonesia, 2012), World Glaucoma Congress, 5th (Vancouver, Canada, 2013). Апробация диссертации состоялась на научно-практической конференции ФГБУ МНТК МГ и кафедры глазных болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ (Москва, 2014). ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 14 научных работ, из них 5 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ, и 4 – в зарубежной литературе. 9 СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 15 таблицами и 8 рисунками. Список литературы включает 124 публикаций, из них 19 отечественных и 105 иностранных источников. ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ Теоретические диссертационном и практические исследовании, положения, внедрены в разработанные научно-практическую в и педагогическую деятельность ФГБУ МНТК МГ и кафедры глазных болезней ГБОУ ВПО МГМСУ им. А.И. Евдокимова Минздрава РФ. 10 Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. 1.1. Диагностика глаукомы традиционными методами. В диагностике глаукомы используются следующие основные методы – визометрия, тонометрия, тонография, гониоскопия, периметрия, а также офтальмоскопия и биомикроскопия глазного дна. Глаукоматозные повреждения характеризуются определенными изменениями слоя нервных волокон сетчатки, диска зрительного нерва и перипапиллярной области, вследствие чего возникают функциональные нарушения, в первую очередь, со стороны центрального поля зрения. В диагностике глаукомы перипапиллярной области очень при важна оценка непосредственном состояния осмотре, ДЗН а и также исследование поля зрения – кинетическая и статическая периметрия. Оценка анатомо-морфологических изменений на глазном дне, обусловленных развитием глаукомы, прошла эволюцию от обратной и прямой офтальмоскопии, офтальмобиомикроскопии к стереоскопическому и стереофотографическому методам исследования, и, наконец, к методам ретинальной томографии. Еще А.П.Нестеров (1995) отмечал, что в начальной стадии глаукомы в большинстве случаев по состоянию ДЗН офтальмоскопически невозможно установить правильный диагноз. В этом отношении большое значение имеет сравнение состояния дисков зрительных нервов в парных глазах и динамическое наблюдение за ними в течение продолжительного времени. В.В.Волков (1989) рекомендовал попытаться уловить возможную асимметрию в насыщенности окраски сравниваемых дисков. Бледноватый однотонный диск должен стать объектом более детального обследования. При доминировании серой окраски в центральной зоне диска, по мнению автора, должно возникнуть подозрение на глаукоматозную природу экскавации, интенсивная же бледность на периферии диска, а именно в пределах НРП не свойственна начальной глаукоме. 11 Экскавация ДЗН – деколорированная зона в центре диска зрительного нерва, которая не занята нервной тканью. Размер экскавации зависит в том числе и от размеров ДЗН (B.Bengtsson, 1976; J.Jonas, 1990). Небольшой диск имеет маленькую экскавацию, нервные волокна переполняют ее, покидая глазное яблоко. Большой диск имеет большую экскавацию, нервные волокна располагаются более свободно в зоне решетчатой пластинки. В.В.Волков (1985) предлагал научиться ориентировочно оценивать размеры диска и экскавации по данным биомикроофтальмоскопии - по длине оптического среза, а также по длине изгиба среза, меняющегося по мере передвижения поперек диска. Отличить начальную глаукоматозную атрофию ДЗН от большой физиологической экскавации нелегко. А.П.Нестеров (1995) говорил о том, что отношение Э/Д > 0,6 у здоровых людей встречается крайне редко. Если разница в величине Э/Д на обоих газах превышает 0,2, то можно думать о начинающейся глаукоматозной атрофии в том глазу, в котором экскавация больше. M.F.Armaly (1969) по соотношению диаметра экскавации с диаметром диска показал, что при Э/Д < 0,4 глаукома почти не встречается, а Э/Д > 0,7 редко бывает в здоровом глазу. Однако такой подход не позволял судить о соотношении экскавации с другими структурными деталями диска, особенно при эксцентричном типе ее прогрессирования. А главное, не учитывалась роль индивидуальных вариаций ДЗН по его размеру. Помимо этого для глаукомы характерна вертикально-овальная форма экскавации, локальное сужение НРП. Обычно начальная глаукоматозная экскавация локализуется в нижне- или верхневисочном квадранте ДЗН, пролонгируя таким образом вертикальный размер бывшей физиологической экскавации. Имеется точка зрения, что сначала первичное прогибание ДЗН при глаукоме может быть обратимым (преглаукома), однако со временем из-за начавшейся атрофии аксонов и глии дно расширяющейся экскавации приобретает бледно-серую окраску, свойственную решетчатой мембране. 12 Такая глаукоматозная экскавация не только необратима, но склонна к дальнейшему, хотя и очень медленному расширению. К неспецифическим признакам глаукоматозного повреждения относится обнажение циркумлинеарных («очерчивающих») кровеносных сосудов, что в свою очередь является ранним признаком истончения НРП в верхнем или нижнем сегментах. Симптом характеризуется наличием промежутка между поверхностным кровеносным сосудом, идущим от верхней или нижней области диска к макуле, и краем диска. Симптом обнажения циркумлинеарного сосуда не является строго специфичным для глаукомы (С.Н.Басинский и др.1991). По данным M.Rolando и соавт. (1985), его обнаруживают у 10% здоровых людей, у 40% больных с офтальмогипертензией и у 88% больных глаукомой с дефектами поля зрения. Также к неспецифическим признакам можно отнести штыкообразный ход сосудов, характеризующийся двойным изгибом: сосуд круто поворачивает назад и идет вдоль отвесной стенки экскавации до второго изгиба уже на дне диска. Офтальмоскопически можно обнаружить сероватые зоны на дне глубокой экскавации - отверстия в решетчатой пластинке склеры. Отверстия устроены подобно песочным часам и имеют тонкие соединительно-тканные перемычки, через которые проходят нервные волокна, наиболее уязвимые при глаукоматозных повреждениях. В здоровых глазах глубокая экскавация встречается редко и решетчатую пластинку можно видеть только в центральной ее части. В результате глаукоматозных повреждений в пределах ДЗН появляются выраженностью серые зоны, глаукоматозного площадь процесса. которых Если коррелирует с глаукоматозные повреждения незначительны, зона небольшая и имеет форму овала. При серьезных изменениях серые зоны приближаются к размеру диска. Обнажение решетчатой пластинки сопровождается, как правило, дефектами в парацентральном поле зрения. 13 Большое внимание уделяется нейроретинальному пояску (НРП). НРП занимает область между краем диска и краем экскавации. В норме он имеет оранжевый или розовый цвет и характерную конфигурацию. J.Jonas et al. (1998) подразделяют диск также на 4 зоны, но по «косым» меридианам, для того, чтобы привлечь внимание к «правилу ISNT», согласно которому ширина НРП в норме закономерно убывает в такой последовательности: нижняя (I) его часть самая широкая, затем следует верхняя (S), носовая (N) и височная (T). При глаукоме эта закономерность изменяется. Так, Quigley et al. (1981) отметили, что среди более чем 50% нервных волокон, пораженных глаукомой, наиболее поврежденными оказались участки в верхнем и нижнем полюсах диска. Они связывали это с тем, что в верхнем и нижнем сегментах в норме содержится значительное количество волокон большего диаметра, и определили - несмотря на то, что все волокна зрительного нерва в большей или меньшей степени находились в состоянии атрофии, количество погибших волокон диаметром более среднего было больше, чем волокон меньшего диаметра. Еще один определяющий фактор – строение решетчатой мембраны, наименьшее количество соединительной ткани в которой содержится именно в нижнем и верхнем отделах по сравнению с носовой и темпоральной областями (F.Mikelberg, 1989). По мнению В.В.Волкова (1985), более высокая «гнездная» ранимость при глаукоме верхне- или нижневисочных отделов ДЗН обусловлена меньшей прочностью их из-за более редких перемычек в решетчатой мембране. При глаукоме преимущественная локализация дефектов НРП зависит от стадии заболевания. В начальной стадии глаукомы преимущественно задействованы нижнетемпоральные и верхнетемпоральные отделы, при развитой – височно-горизонтальный отдел. При далеко зашедшей глаукоме НРП наиболее стойким остается в назальном отделе, причем преимущественно в верхненазальном, по сравнению с нижненазальным. Таким образом, при ранней диагностике особое внимание необходимо 14 уделять исследованию нижневисочного и верхневисочного секторов. Последовательность повреждения НРП по секторам (нижневисочный – верхневисочный – горизонтально-височный – нижненосовой – верхненосовой) коррелирует с наличием дефектов в полях зрения (S.Drance, 1969; E.Gramer, 1982). Не менее важным является повреждение нервных волокон сетчатки. Считается, что начальные изменения нервных волокон сетчатки предшествуют изменениям ДЗН и полей зрения. Изменения могут быть диффузными и локальными и иметь разную форму. При прогрессировании процесса дефекты становятся более выраженными; на конечных стадиях глаукомы возникает полная атрофия нервных волокон сетчатки, характеризующаяся обнажением крупных ретинальных сосудов на их истонченном слое. Зона атрофии отличается более темным оттенком и лучше выявляется в бескрасном свете. Экспериментальные исследования показали, что обнаружить дефекты нервных волокон можно, лишь если произошла потеря более половины толщины СНВС (Quigley et.al., 1992). Еще одним признаком глаукомной оптической нейропатии является наличие хориоретинальной атрофии вокруг ДЗН. Область атрофии оценивают в двух зонах: внутренней концентрической бета-зоне, окруженной кнаружи альфа-зоной (J.B.Jonas, 1989). Бета-зона – это зона хориоретинальной атрофии, в пределах которой видны склера и крупные хориоидальные сосуды. Альфа-зона характеризуется гипо- и гиперпигментацией в зависимости от состояния пигментного эпителия сетчатки. Бета-зона более характерна для ПОУГ, так как считается, что альфа-зона может встречаться и у здоровых лиц. В парных глазах с ПОУГ эти зоны сильнее выражены в глазу с большим поражением. Наличие и выраженность перипапиллярных изменений коррелирует с изменениями зрительного нерва и выпадением 15 полей зрения. Увеличение перипапиллярной атрофии коррелирует также с уменьшением временной контрастной чувствительности (A.Dichtl, 1996). Таким образом, продолжительное время использовалась и остается востребованной субъективная оценка соотношения ДЗН и перипапиллярной области. Тем не менее, выявление прогрессирования глаукомной оптической нейропатии затруднено, что связано с плохой воспроизводимостью и большой вариабельностью данных, полученных разными врачами при офтальмоскопии. Кроме этого при офтальмоскопии не учитываются трехмерные показатели формы ДЗН и его составляющих (нейроретинального пояска и экскавации), а также параметры СНВС. Очевидно, что недостаточно использовать классические методы исследования, особенно в диагностике начальной глаукомы, так как они не обеспечивают нужной оценки состояния ДЗН и СНВС, а также не позволяют визуализировать и фиксировать глаукомные изменения для сравнения их в динамике и определения прогрессирования оптической нейропатии. Для ранней диагностики глаукомы необходимы внедрение и адаптация алгоритмов, оценивающих именно количественные параметры ДЗН и СНВС и отслеживающих их изменения со временем. Решить эти задачи позволили методы визуализации диска зрительного нерва. 1.2. Методы визуализации диска зрительного нерва. В начале 70-х годов ХХ века офтальмологи стремятся от субъективного «глазомера» перейти к более точной количественной оценке экскавации. Пришедшая на смену офтальмоскопии методика фотографирования ДЗН длительное время оставалась стандартом в диагностике и документировании изменений ДЗН [21, 22, 47, 104, 106, 107]. Клиническая ценность фотографий ограничена из-за качества проводимой съемки и субъективной интерпретации изображений, при которой изменения ДЗН и СНВС в течение непродолжительного времени едва удается уловить [67]. В этих целях пытались использовать стереосъемку, 16 которая давала возможность визуальной оценки состояния ДЗН с точки зрения его объемных составляющих. Однако эти виды исследований были сложны технически, требовали специальной подготовки врачей и отнимали много времени [25, 98, 101]. В связи с этим необходимо было найти аппаратное решение проблемы. Как полагают, изображения ДЗН впервые была концепция выдвинута вычислительного доктором Бернардом анализа Шварцем, разработавшим прототипы для анализа контура и степени побледнения ДЗН [68, 93-96]. В первых аппаратах был использован основной принцип стереопсиса, при корреспондирующими котором несоответствие точками в стереопарных между двумя изображениях использовалось для созданиях контурных линий и трехмерных контурных карт. Эта методика получила название стереофотограмметрия [82, 88, 89]. Доступными в коммерческой продаже аппаратами этой серии в 90-е годы были Rodenstock Optical Nerve Head Analyzer [3, 102], Topcon ImageNet [114] и Humphrey Retinal Analyzer [39]. Последние два аппарата измеряли несоответствие между существующей структурой ДЗН и полученным ранее стереоизображением, в то время как первый прибор использовал для измерения несоответствия изображений проецирование полосок света на ДЗН и проводил компьютерный анализ стереовидеоизображения [5]. Еще одна методика - стереохроноскопия использовала стереоскопический принцип для выявления едва различимых изменений на фотографиях диска, полученных в разное время [26, 52, 53]. При этом, если наблюдалась тенденция к увеличению экскавации, то несоответствие границ экскавации в наложенных друг на друга фотографиях приводило к появлению стереоскопического эффекта, на основе чего можно было делать вывод о прогрессировании глаукомного процесса [81]. Появлялись работы, использовавшие колориметрическую оценку ДЗН в норме и при глаукоме. Было установлено, что колориметрические измерения 17 способны обнаружить снижение или изменение насыщенности цвета ДЗН [28, 40, 50, 51]. К тому же претерпевала существенные изменения и была усовершенствована фотографическая техника, что позволило проводить количественную оценку относительной яркости освещенности ДЗН и измерения цветового потока с составлением специальных топографических карт. Перечисленные аппараты так и не смогли найти широкого использования в клинической практике из-за своей технической сложности, размера, цены, а также необходимости выраженного мидриаза и прозрачности оптических сред. Неоднократно предпринимались попытки усовершенствовать методики визуализации. Методы визуализации ДЗН и СНВС наиболее динамично и эффективно развиваются в последние годы. За минувшее десятилетие широкое распространение получили несколько аппаратов, использующих разные технологии: 1) Гейдельбергский ретинальный томограф, Heidelberg Retina Tomograph (HRT), использующий принцип конфокальной лазерной сканирующей офтальмоскопии; 2) Лазерный поляриметр GDx VCC, основанный на принципах сканирующей лазерной поляриметрии.; 3) Томографические приборы разных производителей, технология которых базируется на принципах оптической когерентной томографии. Метод сканирующей лазерной поляриметрии основан на свойствах нервных волокон сетчатки к двойному лучепреломлению. Прибор GDx VCC представляет собой софокусный лазерный офтальмоскоп со встроенным эллипсометром для измерения суммарной задержки света, отраженного от сетчатки. При использовании сканирующей лазерной поляриметрии величина задержки определяется детектором и преобразуется в толщину (в 18 микронах), на основе чего формируется схема задержки в перипапиллярной области сетчатки. Основное место в нашей работе уделяется конфокальной лазерной сканирующей офтальмоскопии и оптической когерентной томографии, поэтому эти методы исследования будут далее рассмотрены подробнее. 1.2.1. Гейдельбергский ретинотомограф HRT3 в ранней диагностике и оценке прогрессирования глаукомы. Гейдельбергкий ретинальный томограф (HRT) производства компании Гейдельберг Инжиниринг (Heidelberg Engineering, Германия) использует принцип конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии. За два десятилетия клинического использования прибор прошел несколько этапов модификации. В настоящее время выпускается третья версия прибора – HRT3, имеющая наиболее совершенные технические данные и программное обеспечение. Сканирование и получение изображений происходит неинвазивным способом в режиме реального времени при низком уровне освещенности, как правило, без необходимости медикаментозного мидриаза. Методика базируется на оптическом законе конфокальности: свет, отраженный от заданной плоскости, минует диафрагму, помещенную перед детектором, и учитывается аппаратом, а свет, который отражен плоскостями, находящимися вне заданной, - поглощается ею. HRT использует быстрое сканирование диодным лазером с длиной волны 670 нм по трем осям: X, Y и Z. Количество оптических срезов варьирует от 16 до 64 на общую глубину сканирования до 4 мм, чем достигается уровень разрешения около 10 мкм на пиксель. Конечный результат представляет собой топографическую карту поверхности ДЗН и сетчатки, состоящую из 384х384 (всего 147,456) пикселей, каждый из которых представляет собой указанный выше замер высоты сетчатки в соответствующей точке, исходя из распределения количества света, отраженного вдоль оси Z. 19 Томограмма содержит информацию множества фокальных плоскостей. Первый оптический срез изображения располагается над отражением первого сосуда сетчатки, последний – за дном экскавации. После математического анализа и моделирования из серии двухмерных оптических срезов создается трехмерная топографическая карта поверхности ДЗН. Программа автоматически присваивает полученному профилю высоты соответствующий цветовой код. Именно это цветное изображение становится доступным пользователю на экране компьютера и после соответствующей программной обработки выводится на печать. Таким образом, определяется в целом топография поверхности ДЗН и СНВС, но не происходит проникновения в слои исследуемых структур, так как разрешение прибора в ткани более 300 мкм. Количественный анализ изменений, наблюдаемых при патологических процессах, рассчитывается с помощью специально разработанных и интегрированных математических программ. Большинство морфометрических параметров ДЗН рассчитываются относительно стандартной базовой плоскости (“reference plane”), после нанесения оператором вручную специальной контурной линии вокруг ДЗН. Местонахождение базисной плоскости определяется очерчивающим границы ДЗН сегментом шириной в 6о (между 350о и 356о) на 50 мкм вглубь от поверхности сетчатки, расположенным в соответствии с особенностями локализации папилломакулярного пучка, нервные волокна которого, как принято считать, дольше всего остаются неповрежденными при глаукоме. Расчет всех стереометрических параметров зависит от правильности нанесения контурной линии оператором. Нанесение контурной линии имеет свои особенности, требуя от врача большого опыта, существенных навыков, а в некоторых случаях и перекрестного контроля. Дополнительную помощь в нанесении контурной линии оказывают изображения. 20 черно-белые и трехмерные После нанесения контурной линии автоматически вычисляются 13 стереометрических параметров: площадь НРП (rim area) и его объем (rim volume), площадь экскавации (cup area) и ее объем (cup volume), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН (linear cup/disk ratio) и их площадей (cup/disc area ratio), глубина экскавации средняя (mean cup depth) и максимальная (maximum cup depth), объемный профиль экскавации (cup shape measure), высота вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии (height variation contour), средняя толщина СНВС (mean RNFL thickness), площадь поперечного сечения СНВС по краю диска (RNFL cross sectional area), площадь ДЗН (disc area). Наряду с этим анализируются дискриминантные функции FSM и RB, данные Мурфильдского регрессионного анализа (MRA), а также показатель вероятности глаукомы (Glaucoma Probability Score, GPS) общий и по 6 секторам. Все морфометрические параметры рассчитываются прибором вначале по 6 условным секторам (назальный, верхне-назальный, нижне-назальный, темпоральный, верхне-темпоральный, нижне-темпоральный), а затем либо суммируются, либо приводятся к единому среднему значению. Индивидуальные параметры ДЗН разных пациентов весьма вариабельны. Размер диска может косвенно влиять на оцениваемые параметры экскавации. Выше уже было отмечено, что для небольшого диска характерна небольшая экскавация, тогда как при большом ДЗН экскавация больше и не обязательно указывает на наличие глаукомы [15, 16]. При большом диске отмечается высокая чувствительность метода, но меньшая специфичность, напротив, при ДЗН малых размеров отмечена более высокая специфичность, но меньшая чувствительность. В свою очередь на размер диска при ретинотомографии, по мнению J.Tan et al. [112], могут влиять возрастные изменения преломляющей силы хрусталика, наличие ИОЛ, аксиальная длина глаза. 21 Определение любого ДЗН как находящегося вне границ нормы само по себе еще не является свидетельством наличия глаукомы, но указывает на то, что данный случай статистически не вписывается в границы нормы для глаз нормативной базы данных. Решение о том, означает ли выход за границы нормы наличие заболевания принимается в порядке клинического суждения, т.е. с учетом анализа всей клинической информации. Для выведения алгоритма, в котором учитываются все данные измерений при выявлении различий между здоровыми и глаукомными глазами, применяются математические подходы. Одним из таких подходов является упоминавшийся выше Мурфильдский регрессионный анализ (Moorfields regression analysis, MRA, разработанный в Мурфильдском госпитале в Лондоне), необходимость которого была обусловлена все той же широкой вариабельностью анатомических размеров ДЗН и его составляющих. Этот тип анализа возник на основе имевшихся ранее знаний о физиологических взаимоотношениях площади НРП и размера ДЗН и возможности уменьшения площади пояска с возрастом и/или в результате прогрессирования глаукоматозных повреждений. В основу анализа положена зависимость площади НРП от размера ДЗН. MRA обеспечивает клинически полезную информацию касательно топографии ДЗН в сравнении с нормативной базой данных и помогает классифицировать каждого отдельного пациента. В нормативной базе данных учитывается возраст, расовые различия, размер ДЗН. По данным А.В.Куроедова (2007) у пациентов с начальной стадией болезни чувствительность методики MRA составляет 84,3%, специфичность 96,3%, что в первую очередь распространяется на изменения в темпоральной полусфере ДЗН. Однако он отмечает, что оценка показателя MRA у ДЗН очень маленьких, очень больших размеров или с так называемым «косым» входом малоинформативна. 22 Еще один диагностический алгоритм, предлагаемый только в пакете программного обеспечения версии 3,0, - показатель вероятности глаукомы (glaucoma probability score, GPS), который, в отличие от предыдущих алгоритмов, не зависит от нанесения контурной линии. Эта методика базируется на сравнении данных обследуемого пациента с моделями анатомически сохранного ДЗН здоровых людей и ДЗН пациентов с начальной стадией глаукомы. Классификация GPS обеспечивает объективную структурную оценку состояния ДЗН и основывается на таких параметрах, как ширина и глубина экскавации, угол наклона НРП, горизонтальная и вертикальная кривизна перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки. Результатом исследования является цифровой показатель, указывающий на вероятность, с которой обследуемый может быть отнесен к популяции с начальной глаукомой. В глаукомном глазу по сравнению со здоровым перипапиллярный СНВС более плоский, экскавация ДЗН больше, а НРП представлен с более выраженной крутой краевой зоной. Размер экскавации и степень крутизны краевой зоны НРП моделируется для каждого из шести секторов и для ДЗН в целом (как и при MRA-анализе), а все остальные коэффициенты измеряются только в целом, т.е. для всей головки зрительного нерва. GPS служит критерием классификации обследуемых глаз с отнесением их к одной из трех категорий: 1) “в пределах нормы”; 2) “пограничные” и 3) “ вне границ нормы”. По данным А.В.Куроедова (2007), чувствительность и специфичность методики GPS высока и составляет 88 и 89% соответственно. Анализ GPS показал статистически значимое различие между здоровыми лицами и пациентами с ПОУГ во всех секторах, в большей степени в верхненосовом и верхневисочном. 23 Прибор HRT происходящими дает возможность дегенеративными динамического изменениями ДЗН слежения и за точного позиционирования таких дефектов. Все большее значение методы визуализации принимают в оценке прогрессирования ПОУГ. Для оценки прогрессирования глаукомы в приборе предусмотрены программы: анализ топографических изменений (Topographic Change Analysis – TCA) и анализ тенденций (trend analysis – TA; в отечественной литературе не совсем точно называемый также векторным анализом [77, 117]. ТСА был разработан B.C.Chauhan et al. [35], это статистический метод сравнения в динамике топографических значений микроучастков изображения называемых суперпикселями. Данный тип анализа определяет вероятность различия значений высот поверхности структуры (в данном случае, топографии ДЗН) в динамике наблюдения. Как правило, наибольшая вариабельность измерений отмечается у края экскавации и по ходу сосудов, а наименьшая – на топографически более плоской сетчатке. Области, в которых при динамическом обследовании наблюдается увеличение депрессии, обозначаются красным цветом, в то время как области с отмеченным в динамике подъемом окрашиваются в зеленый цвет. Результаты можно оценить количественно в виде объема и площади изменившихся кластеров; и графически, определяя характер изменений в кластерных зонах в динамике. А.В.Куроедовым (2007) установлено в результате продолжительных наблюдений (средний срок 39,0+17,4 мес.), что изменения ДЗН, характерные для прогрессирования глаукомы, провоцируют рост отрицательных кластерных областей в ДЗН и СНВС более 5 и 10%, что характерно для медленного и быстрого прогрессирования соответственно. TA заключается в построении графиков изменений стереометрических параметров ДЗН (stereometric progression chart) в течение временного 24 промежутка. Абсолютные значения при этом не показываются, вместо этого выводятся относительные и усредненные изменения. В основе таких изменений лежит отношение разницы между последними полученными результатами измерений и значениями, исследованными при первом осмотре пациента. ТА, в отличие от ТСА, требует нанесения контурной линии, и соответственно рассчитывается базисная плоскость. В отличие от компьютерной периметрии (КП) и ОКТ, отсутствуют четкие критерии оценки TCA; для графиков ТА дается условная рекомендация учитывать их снижение в трех последовательных измерениях [12]. Как и все диагностические приборы, HRT3 обладает определенной точностью и воспроизводимостью измерений, обуславливаемыми не только параметрами самого прибора, но и особенностями работающих на нем операторов (врачей). Суммарно указанные свойства определяют как ошибку метода и выражают количественно показателями повторяемости и вариабельности. В литературе имеются некоторые данные о причинах вариабельности [1, 11, 31, 56, 58, 109]. Немаловажное значение придают зависимости ряда параметров от т.н. базисной плоскости (standard reference height) [1, 31, 109]. Другие авторы отмечают необходимость в ручном нанесении контурной линии по наружному краю ДЗН [56, 58] (сугубо субъективная манипуляция, от которой в дальнейшем зависит большинство получаемых результатов). В целом, мнения о причинах вариабельности стереометрических параметров HRT3 остаются весьма неоднозначными. Исследования ошибки метода в отношении предыдущих версий прибора выполнялись неоднократно [1, 48, 58, 59, 70, 109, 115], однако результаты их нередко имели противоречивые результаты. В целом, ошибка метода прибора HRT3 изучена пока недостаточно. Таким образом, конфокальная сканирующая лазерная офтальмоскопия является очень распространенным, хорошо 25 изученным методом исследования. Специалистами накоплено много информации о приборе HRT3, однако ряд аспектов его применения требуют уточнения. Так например, необходимо уточнить ошибку метода и диагностическую ценность HRT3 при начальной стадии ПОУГ, а также сформировать критерии оценки прогрессирования глаукомы на этом приборе. В нашей работе данные проблемы изучались в сравнении с методом ОКТ, который будет обсуждаться в следующем разделе. 1.2.2. Оптическая когерентная томография в ранней диагностике и оценке прогрессирования глаукомы. Оптическая когерентная томография - диагностический метод, внедренный в клиническую практику в 1997 году. Принцип метода аналогичен ультразвуковому В-сканированию, но если при В-сканировании используется ультразвук, то при ОКТ используется световое излучение от суперлюминесцентных светодиодов с длиной волны от 820 до 850 нм. Применение ОКТ в офтальмологии особенно удобно, поскольку эти длины волн легко проникают через прозрачные структуры как переднего, так и заднего отрезка глаза. Упрощенно принцип ОКТ может быть представлен следующим образом. Световой пучок от когерентного источника света разделяют на два пучка, один из которых отражается исследуемым объектом (глазом), в то время как другой проходит по референтному (сравнительному) пути внутри прибора и отражается специальным зеркалом, колеблющимся с постоянной частотой. При наложении отраженных пучков получают интерференционный сигнал, анализ временных сдвигов в котором и дает характеристику тканевых структур глаза. Компьютерная программа анализирует полученные данные и строит цифровое изображение сетчатки, основанное на отражающих способностях структур. При проведении ОКТ на приборе Stratus OCT 3000 (ее можно назвать «классической ОКТ») за 1 секунду выполняется порядка 400 А-сканов, что 26 позволяет получить типичный В-скан, состоящий из 512 А-сканов, за 1,28 сек. Помимо временных, основными количественными характеристиками ОКТ являются осевое (т.е. по глубине, вдоль А-скана) и поперечное (между А-сканами) разрешение. Для классической ОКТ эти величины составляют порядка 10 и 20 мкм соответственно [92]. Длительность процедуры классической ОКТ приводила к некоторым сложностям исследования детей, пациентов с непостоянной фиксацией, тяжелым соматическим состоянием. Совершенствование метода ОКТ позволило исключить этап механического сканирования. Вместо этого спектрометром практически интерференционного сигнала, мгновенно также регистрируется содержащий всю спектр необходимую информацию, которая выделяется с помощью особого математического метода – спектрального анализа Фурье. С этим связано и название данной модификации ОКТ: «спектральная» ОКТ (СОКТ). Существуют спектральные оптические когерентные томографы разных фирм производителей, которые принципиально друг от друга не отличаются и обладают схожими возможностями. Наша работа выполнена на Cirrus HDOCT (Carl Zeiss Meditec Inc., США), в связи с чем этому прибору в литературном обзоре уделено основное внимание. Основным преимуществом СОКТ по сравнению с «классической» ОКТ является увеличенная в десятки раз скорость сканирования и более высокая разрешающая способность. Так например, прибор Cirrus HD-OCT (Carl Zeiss Meditec Inc., США) за 1 секунду выполняет 27000 тыс. А-сканов (увеличение скорости более чем в 60 раз по сравнению с классической ОКТ) при осевом разрешении 5 мкм (улучшение более чем в 1,5 раза), глубина сканирования 2 мм. Как следствие создается возможность очень быстрого исследования больших участков глазного дна, а также представления результатов в виде 27 трехмерных изображений, минимизируется влияние артефактов, связанных с движениями глаз во время исследования [103, 118, 119]. Метод оптической когерентной томографии сетчатки и ДЗН включает качественный анализ, в частности оценку морфологических изменений и изменений рефлективности тканей, и количественный анализ. Количественный анализ позволяет оценить толщину СНВС и стереометрические параметры ДЗН, что необходимо для ранней диагностики глаукомы. В последние годы появилась возможность оценки на ОКТ слоя гангиозных клеток макулярной области, что также имеет диагностическую ценность при ПОУГ. Результатом количественной оценки ДЗН является вычисление стереометрических параметров, список которых на ОКТ разных фирм производителей отличается, из них основными являются площадь диска, площадь нейроретинального пояска, объем экскавации, усредненное отношение экскавации и ДЗН, соотношение экскавации к диску по вертикали. На большинстве приборов оценивают толщину СНВС вдоль кольцевого томографического среза, имеющего диаметр 3,46 мм, расположенного концентрично ДЗН. Определяется средняя толщина СНВС (по всей окружности), толщина в 4 квадрантах – височном, верхнем, носовом и нижнем, а также толщина СНВС в 12 часовых секторах. Это позволяет провести детальный анализ состояния СНВС и оценить степень его повреждения при различных формах патологии. В современных приборах измерения СНВС и стереометрических параметров ДЗН автоматически сравниваются с нормативной базой данных, определенной с учетом пола и возраста, однако, цифровые значения нормы не являются общедоступными данными, поэтому немало исследователей были вынуждены определять собственные нормативные параметры помощью ОКТ на здоровых испытуемых [32, 79, 108, 121]. 28 с Измерению СНВС методом ОКТ посвящено большое количество публикаций [18, 33, 34, 49, 85, 120]. В целом ряде работ отмечено, что изменения СНВС по данным ОКТ [18, 33, 34, 49, 85, 120] часто опережают другую симптоматику у глаукомных больных, включая изменения поля зрения по данным компьютерной периметрии, и нередко являются единственным ранним рассматривать таких глаукомой. Термин используется в признаком пациентов, глаукомы как больных «препериметрическая» зарубежной [105], литературе. поэтому следует «препериметрической» глаукома в основном Доказано, что наиболее чувствительными и специфичными параметрами СНВС при глаукоме являются средняя толщина СНВС и толщина СНВС в нижнем и верхнем квадрантах, что объясняет появление скотом в зоне Бьеррума [33, 57, 69, 83]. В работах морфологов уже давно было отмечено характерное для глаукомы поражение слоя ганглиозных клеток сетчатки, наиболее выраженное в области желтого пятна [2]. Однако в диагностике глаукомы эти данные ранее не могли быть использованы в связи с отсутствием адекватных клинических методов исследования. Только с появлением спектральной оптической когерентной томографии стало возможным детальное измерение отдельных слоев сетчатки, обозначаемое иногда термином «сегментирование». Возможности метода в диагностике глаукомы были впервые реализованы в приборе RTVue-100 (Optovue Inc., США). Прибор обеспечивал измерение в макуле так называемого комплекса ганглиозных клеток (Ganglion Cell Complex), включающего наряду со слоем ганглиозных клеток также слой нервных волокон сетчатки и внутренний плексиформный слой. Несколько иной подход нашел применение в приборе Cirrus HD-OCT (Carl Zeiss Meditec Inc., США), на котором измеряется общая толщина слоев ганглиозных клеток и внутреннего плексиформного (СГКВП), а СНВС не учитывается. 29 Значение исследований комплекса ганглиозных клеток в диагностике глаукомы изучено уже в ряде работ [2, 43, 86, 91, 97, 111]. В то же время в отношении СГКВП имеются лишь единичные подобные исследования [73]. Дополнительное программное обеспечение позволяет оценивать прогрессирование изменений ДЗН и СНВС, что, например, в приборе Cirrus HD-OCT реализовано в виде специальной программы, которая определяет значимое изменение параметров в двух последовательных снимках как «возможную» (possible loss), а в трех тестах как «вероятную потерю» (likely loss). Преимуществом сканирования методом ОКТ по сравнению с HRT является способность ОКТ обеспечить истинный поперечный срез для измерения толщины ретинальных слоев. Тогда как с помощью HRT, как было отмечено ранее, определяется в целом топография поверхности ДЗН и СНВС, и нет проникновения в слои исследуемых структур. Кроме этого, ОКТ и HRT имеют различные принципы определения границ и параметров ДЗН. В отличие от HRT, на котором, как указано выше, граница ДЗН намечается вручную, на приборе OКT происходит полная автоматизация анализа ДЗН. Обозначение границ ДЗН не требует вмешательств оператора, приборы для СОКТ определяют их как края отверстия в мембране Бруха, которые хорошо визуализируются методом спектральной ОКТ. Дополнительным преимуществом алгоритма, используемого Cirrus HD-OCT, является оценка угла наклона зрительного нерва по отношению к глазному яблоку в 3D-режиме и проведение измерений в соответствующей плоскости. Это обеспечивает получение корректных данных при так называемом «косом» ходе канала зрительного нерва, в зарубежной литературе определяемое как «tilted disk» («косой» ДЗН), аномалии, чаще встречающейся у больных с близорукостью и астигматизмом [123]. Подобные измерения не могут быть произведены с 30 использованием методов, основанных на непосредственной (анфас) визуализации глазного дна типа стереофотографии или HRT. Таким образом, ОКТ имеет значительные преимущества в сканировании по сравнению с HRT. Тем не менее, достаточно большое количество показателей, входящих в программный пакет томографа, ставит перед практикующим врачом закономерный вопрос о степени их надежности и информативности в ранней диагностике глаукомы. В ряде работ [19, 54, 63, 116] изучались показатели ошибки метода СОКТ на различных когерентных томографах, однако сравнения с аналогичными показателями HRT не проводилось. Диагностическая ценность этих методов у больных ПОУГ изучалась рядом авторов [8, 10, 24, 44, 65, 74, 78, 80], однако лишь в единичных работах [8, 10, 78, 80], начальная ПОУГ рассматривалась отдельно. Кроме того, модернизация существующих приборов (выпуск ретинотомографа HRT3) и создание новых приборов для СОКТ (в частности, Cirrus HD-OCT) требует дальнейшего уточнения их диагностических возможностей. Актуально использование методов визуализации с целью оценки прогрессирования ПОУГ. Своевременное выявление прогрессирования глаукомы представляет собой весьма сложную проблему особенно в начальной стадии заболевания, в которой изменения развиваются наиболее медленными темпами. Классической методикой выявления структурных изменений при глаукомной оптической нейропатии является стереофотография ДЗН и фотографирование СНВС в бескрасном свете [76, 77, 117]. Однако эти методы достаточно субъективны, требуют большого опыта, а оценки специалистов могут существенно различаться [117]. Субъективной является и методика компьютерной периметрии (КП), используемая обычно в комплексе с фотографированием. В настоящее время все большее значение в оценке прогрессирования глаукомы приобретают ОКТ [65, 76, 77, 117] и HRT [12, 14, 36, 45, 65, 117]. Однако не определено 31 место этих методов в оценке прогрессирования глаукомы, особенно начальной стадии, а для HRT не установлены конкретные критерии прогрессирования. Таким образом, до настоящего времени сравнения ошибки методов приборов HRT3 и Cirrus HD-OCT при измерении СНВС и параметров ДЗН не проводилось. Также не сопоставлялась диагностическая ценность приборов при начальной ПОУГ, и не проводилось сравнение приборов в плане выявления прогрессирования глаукомы. 32 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 2.1. Материалы исследования Всего в работе было обследовано 164 человека, в том числе 64 пациента с начальной ПОУГ, 42 пациента с подозрением на глаукому, а также 58 здоровых добровольцев. Пациенты отбирались последовательно по мере обращения в поликлинику ФГБУ МНТК МГ. Исключали лиц с недостаточно прозрачными фиксации, оптическими медикаментозным средами глаза, миозом, отсутствием миопией высокой устойчивой степени, гиперметропией и астигматизмом более 3,0 дптр. Острота зрения с коррекцией в большинстве случаев была не ниже 0,8, у четырех пациентов 0,5-0,7. Распределение больных по разделам исследования представлено в таблице 2-1. Таблица 2-1 Распределение количества испытуемых (глаз) по разделам работы Пациенты Раздел работы Здоровые Всего ПОУГI Подозрение на глаукому Изучение ошибки методов 29 29 HRT и ОКТ Сравнение ОКТ (параметры 55 47 102 60 58 118 СНВС) и HRT в диагностике начальной глаукомы Сравнение ОКТ (параметры ДЗН) и HRT в диагностике начальной глаукомы 33 Комплексная оценка прогрессирования ПОУГ Всего * 52 40 92 (12)** (2)** (14)** 64 42 58 164 Примечание: у всех пациентов в анализ исследования включали данные одного глаза * многие пациенты и здоровые испытуемые принимали участие в разных разделах работы, поэтому цифры в строке «Всего» меньше, чем суммы соответствующих столбцов. ** в процессе длительного наблюдения 14 пациентов (в том числе 12 с ПОУГ и 2 с подозрением на глаукому) по разным причинам выбыли из исследования (пояснение в тексте). 2.1.1. Сравнение ошибок методов ОКТ и HRT. Первые отобранные 29 пациентов с ПОУГ приняли участие в разделе по выполнению сравнительной оценки показателей повторяемости и вариабельности измерений СНВС на приборе Cirrus HD-OCT с показателями ошибки прибора HRT3. В данном разделе были также изучены факторы, влияющие на повторяемость / вариабельность измерений HRT3. После выполнения части исследования уже в процессе работы была получена новая версия программного обеспечения Cirrus HD-OCT, позволяющая исследовать ДЗН, что дало возможность выполнить ретроспективный анализ снимков тех же 29 пациентов (29 глаз) на Cirrus HD-OCT и провести аналогичное сравнение с показателями повторяемости и вариабельности для параметров ДЗН. Средний возраст испытуемых составил 63,1±7,6 (от 45 до 76) лет (M±σ); мужчин было 11, женщин – 18. Острота зрения исследуемых глаз с коррекцией была не ниже 0,8, у одного пациента со смешанным астигматизмом – 0,5; рефракция (по сфероэквиваленту) варьировала от -4,25 до +2,5 дптр, степень астигматизма не превышала 2,0 дптр. Истинное внутриглазное давление (P0) было от 14 до 25 (в среднем 19,8±2,4) мм рт. ст. 34 Площадь ДЗН (по данным НRT) не превышала 2,5 мм² и только у 4 пациентов была менее 1,6 мм². У двух больных парный глаз был здоров, у 6 – с подозрением на глаукому, у 8 – с другими стадиями заболевания. В 13 случаях с двусторонней начальной ПОУГ в анализ включали данные одного глаза, выбранного случайным методом. 2.1.2. Определение сравнительной ценности ОКТ и HRT3 в диагностике начальной глаукомы. Следующим разделом работы было изучение сравнительной ценности ОКТ и HRT в диагностике начальной глаукомы. Исследование выполняли в два этапа. Первоначально на приборе Cirrus HD-OCT измеряли только параметры СНВС, поскольку, как уже было отмечено выше, использованная версия программного обеспечения (4.5.1.11) не позволяла дать количественную оценку ДЗН. После предоставления производителем новой версии программного обеспечения (5.2.0.210) появилась возможность такой оценки вторым этапом работы с большим количеством пациентов и здоровых лиц. На первом этапе с целью определения сравнительной ценности ОКТ (параметры СНВС) и HRT принимало участие 102 человека (102 глаза), из них 55 пациентов с ПОУГ и 47 практически здоровых испытуемых. Основным обязательным критерием начальной ПОУГ считали наличие характерных для этой стадии изменений центрального поля зрения по классификации [Mills], детально описанных ниже в разделе 2.2. При отборе пациентов сознательно не учитывали наличие изменений слоя СНВС и ДЗН, чтобы не создавать априорных преимуществ одному из сравниваемых в работе методов. Средний возраст пациентов составил 63,5±8,7 (от 35 до 80) лет. Мужчин было 16, женщин – 39. Острота зрения большинства исследуемых глаз с коррекцией была не ниже 0,8, у трех пациентов 0,5-0,7. Истинное внутриглазное давление (P0) было от 14 до 25 (в среднем 19,2±2,9) мм рт. ст. У 1 больного парный глаз был здоров, у 23 – с подозрением на 35 глаукому, у 31 – с различными стадиями ПОУГ. В 20 случаях с двусторонней начальной ПОУГ в анализ включали данные одного глаза, выбранного случайным методом. Как уже было сказано выше, в материал исследования были включены также 47 практически здоровых испытуемых (47 глаз) без офтальмологической патологии в возрасте от 45 до 72 лет (в среднем 56,4±6,1 года), из них 11 мужчин и 36 женщин. Ограничения по рефракции были такими же, как и у больных ПОУГ. Острота зрения с коррекцией была не ниже 0,8. На втором этапе с целью определения сравнительной ценности ОКТ (параметры ДЗН) и HRT был выполнен ретроспективный анализ данных обследования тех же 55 больных с начальной стадией ПОУГ и 47 здоровых испытуемых. Учитывая, что сравниваемые группы существенно различались по возрасту, дополнительно были обследованы 5 пациентов и 11 здоровых лиц. Всего оценивали данные 118 человек – 60 пациентов (60 глаз) с начальной ПОУГ и 58 здоровых испытуемых (58 глаз). Критерии отбора пациентов были указаны выше. На этом этапе средний возраст пациентов с ПОУГ составил 62,7±9,0 лет. Мужчин было 19, женщин – 41. Острота зрения большинства исследуемых глаз с коррекцией была не ниже 0,8, у пяти пациентов 0,5-0,7. Площадь ДЗН (по данным HRT) была менее 1,6 мм² у 13, в пределах от 1,6 до 2,6 мм² – у 44, более 2,6 мм² у 4 пациентов. Средний возраст здоровых испытуемых составил 60,1±9,6 лет. Мужчин было 18, женщин – 40. Острота зрения с коррекцией была не ниже 0,8. Площадь ДЗН (по данным HRT) была менее 1,6 мм² у 13, в пределах от 1,6 до 2,6 мм² – у 44, и у 1 пациента – 3,25 мм². 2.1.3. Оценка прогрессирования глаукомы. Все пациенты с начальной ПОУГ и подозрением на глаукому планировались к длительному наблюдению с определенной периодичностью визитов для изучения возможностей методов ОКТ, HRT и КП в оценке прогрессирования глаукомы. Однако 14 пациентов, взятых под наблюдение и 36 принимавших участие в первых запланированных разделах работы по сравнению ошибки метода и информативности приборов, по разным причинам выбыли из исследования. В связи с этим в итоговой группе по изучению прогрессирования представлены данные 92 пациента: 52 – с начальной глаукомой и 40 пациентов – с подозрением на глаукому. Результаты исследования этих пациентов анализировались с целью формирования критериев прогрессирования начальной ПОУГ на базе инструментальных методов ОКТ, HRT и КП. У всех лиц с подозрением на глаукому в анамнезе имело место неоднократное повышение внутриглазного давления (ВГД); у 18 из них изначально отмечалось истончение перипапиллярного СНВС, что позволяло рассматривать их как больных так называемой «препериметрической» глаукомой. Остальные пациенты при отсутствии прогрессирования, находились под наблюдением с диагнозом гипертензия. Возраст пациентов составлял 62,5±8,0 лет, мужчин было 26, женщин – 66. Рефракция по сфероэквиваленту была в пределах ±3,0 дптр на 82 глазах, -3,25 - -5,5 дптр – на 7 глазах, +3,5 - +5,25 – на 3 глазах. Все пациенты находились под динамическим наблюдением в среднем 25,5±3,3 мес. (от 18 до 39 мес.), из них только 5 больных от 18 до 21 мес. Всем пациентам было выполнено по 6 обследований за исключением 6 больных, у которых было по 5 визитов. ВГД было исходно нормализовано у всех пациентов. За период наблюдения ВГД повышалось на 37 глазах, но было нормализовано сменой медикаментозного режима (26), непроникающим хирургическим (9) или лазерным (2) вмешательством. 2.2. Методы исследования Пациенты с начальной ПОУГ и подозрением на глаукому проходили детальное обследование по общепринятой схеме, которая включала такие традиционные методы обследования как авторефрактометрия, визометрия, 37 тонометрия, тонография, пахиметрия, эхобиометрия, кинетическая периметрия, определение электрической чувствительности и лабильности, биомикроскопия, офтальмоскопия. Наряду с традиционными методами всем пациентам выполнялась компьютерная периметрия (КП). КП проводили на периметре Humphrey Field Analyzer II (Carl Zeiss Meditec Inc.) по программе «30-2 SITA standard», которая включает исследование 76 точек центрального поля зрения, расположенных в пределах 30о от точки фиксации с шагом в 4о. Критерием начальной ПОУГ считали наличие хотя бы одного из следующих трех характерных для этой стадии изменений центрального поля зрения по классификации Mills et al. [71]: тест полуполей вне нормы, и/или стандартное отклонение паттерна (PSD) значимо при р<0,05, и/или наличие группы из трех и более точек (но не более 17 точек) со снижением светочувствительности значимым на уровне 5%, хотя бы одна из которых (но не более 10 точек) со снижением светочувствительности значимым на уровне 1% или менее. Указанные критерии обязательно должны быть подтверждены при повторных исследованиях. Дополнительно учитывается среднее отклонение (MD), которое в начальной стадии находится в диапазоне от 0 до -6 дБ (менее -6 дб – развитая стадия), а также отсутствие в пределах центральной области (5о от точки фиксации) точек с чувствительностью менее 15 дБ (также характерны для более продвинутых стадий). Все здоровые добровольцы для исключения диагноза глаукомы также проходили ряд обследований: авторефрактометрия, визометрия, тонометрия, компьютерная периметрия. При этом у всех здоровых лиц Pо не превышало 21,0 мм рт ст, поле зрение было в пределах нормы по данным КП. Наряду с вышеперечисленными методами, обследование всех пациентов и здоровых добровольцев включало проведение HRT3 и ОКТ. Гейдельбергскую ретинотомографию проводили по общепринятой методике на приборе HRT3 производства компании Heidelberg Engineering, 38 Германия (программное обеспечение 1.5.1.0). Расширения зрачка не требовалось. Обязательно выполняли полную коррекцию астигматизма. Правильность проведения контурной линии тщательно контролировали, используя дополнительно черно-белый и трехмерный режимы визуализации ДЗН. В сомнительных случаях учитывали независимое мнение. На HRT3 оценивали 13 стереометрических показателей: площадь нейроретинального пояска (rim area) и его объем (rim volume), площадь экскавации (cup area) и ее объем (cup volume), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН (linear cup/disk ratio) и их площадей (cup/disc area ratio), глубину экскавации среднюю (mean cup depth) и максимальную (maximum cup depth), объемный профиль экскавации (cup shape measure), высоту вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии (height variation contour), среднюю толщину СНВС (mean RNFL thickness), площадь поперечного сечения СНВС по краю диска (RNFL cross sectional area), площадь ДЗН (disc area). Наряду с этим анализировали дискриминантные функции FSM и RB, показатели вероятности глаукомы (Glaucoma Probability Score, GPS) общий и по 6 секторам, а также данные Мурфильдского регрессионного анализа (MRA). ОКТ выполняли на приборе Cirrus HD-OCT производства компании Carl Zeiss Meditec Inc., США. Расширения зрачка не требовалось. Осуществляли сканирование области ДЗН по протоколу «Optic Disc Cube 200x200» с последующим анализом. На первых этапах анализ проводили по программе «RNFL Thickness Analysis» (программное обеспечение версии 4.5.1.11). Данный анализ позволяет оценить только параметры СНВС: среднюю толщину СНВС (по всей окружности), толщину в 4 квадрантах – височном, верхнем, носовом и нижнем. Определение толщины СНВС происходит по окружности диаметром 3,46 мм. Окружность центрируется относительно ДЗН автоматически; при необходимости ее положение может быть откорректировано в ручном режиме. 39 На последующих этапах анализ выполняли по протоколу «ONH and RNFL OU Analysis» (программное обеспечение версии 5.2.0.210 и 6.0.0.599). Данный анализ дает возможность наряду с вышеназванными показателями СНВС анализировать и параметры ДЗН, в частности, площадь ДЗН (disc area), площадь НРП (rim area), объем экскавации (cup volume), усредненное отношение экскавации и ДЗН (Э/Д) (average C/D ratio), отношение Э/Д по вертикали (vertical C/D ratio). Все параметры, кроме последнего, на приборе HRT3 имеют соответствующий аналог. Названия этих аналогов на обоих приборах совпадают за исключением усредненного отношения Э/Д, которое на приборе HRT3 названо соотношением линейных размеров экскавации и ДЗН (linear cup/disk ratio). В обоих случаях указанный параметр рассчитывается одинаково – как квадратный корень из соотношения площадей экскавации и ДЗН [37, 45]; ниже для простоты изложения обозначен как «отношение Э/Д». В зависимости от разделов методики ОКТ и HRT несколько различались, что подробнее описано ниже. Статистический анализ выполняли с помощью стандартных статистических программ. Параметрические данные (везде приведены в формате М±σ) непараметрические сравнивали - с с использованием помощью критерия χ². t-теста Стьюдента, Различия считали статистически значимыми при P<0,05. 2.2.1. Методика сравнения ошибок методов ОКТ и HRT3. Для определения и сравнения ошибок методов ОКТ и HRT3 исследования на обоих приборах осуществляли два оператора. В течение одного сеанса оба оператора выполняли каждый по два измерения. При сравнении операторов между собой учитывали только первое из двух измерений. Перед каждым последующим сканированием пациента просили убрать, а затем вновь поместить голову в подголовник. На приборе HRT3 контурная линия переносится автоматически 40 на все последующие изображения ДЗН, в связи с чем для каждого пациента создавали 2 записи в базе данных прибора (по одной для каждого оператора). Тем самым моделировалась ситуация, когда второй оператор не согласен с мнением первого и заново проводит контурную линию. Качество записи на ОКТ в 89,7% случаев было не ниже 8 (по шкале от 0 до 10), в 9,5% составляло 7 и только в 1 случае (0,8%) было равно 6. Качество записи на HRT3 было отличным или очень хорошим в 75,0% и хорошим – в 24,1% случаев (среднее стандартное отклонение ≤30 μм). Одно изображение (0,9%) имело среднее стандартное отклонение 38 μм. Субъективно все сканы характеризовались хорошей центрацией ДЗН, хорошей фокусировкой и равномерной освещенностью. С целью определения и сравнения ошибок методов приборов HRT3 и Cirrus HD-OCT использовали статистический анализ по методике J.M. Bland, D.G. Altman [30]. Рассчитывали показатель повторяемости (repeatability), определяющий максимально возможное различие двух измерений с надежностью 95%. Поскольку анализируемые параметры имели разную размерность, для их сравнительной оценки вычисляли не имеющие размерности интраиндивидуальные коэффициенты вариации по методике J.M. Bland [29]. Статистическое сравнение коэффициентов вариации проводили с помощью Z-теста [124]. 2.2.2. Методика определения сравнительной ценности HRT3 и ОКТ в диагностике начальной глаукомы. Сравнительную ценность HRT3 и ОКТ в диагностике начальной глаукомы оценивали на тех же приборах в два этапа. Как уже описано выше, первоначально на приборе Cirrus HD-OCT измеряли только параметры СНВС. После предоставления производителем новой версии программного обеспечения была выполнена также оценка параметров ДЗН. Исследование пациентов с ПОУГ и здоровых лиц на обоих приборах выполнял один оператор. У пациентов 41 с ПОУГ, обследованных неоднократно, в статистический анализ включали данные первого обследования. Статистический анализ проводили с помощью пакета программ R, версия 2.10.1 (The R Foundation for Statistical Computing, http://www.rproject.org). Оценку диагностических показателей выполняли путем построения характеристических (receiver operator characteristic – ROC) кривых. Анализ ROC-кривой позволяет для любой заданной специфичности диагностического показателя определить соответствующий уровень его чувствительности и пороговую величину показателя (точку отсечения), обеспечивающую искомые специфичность и чувствительность. В частности, вычисляли чувствительность и точки отсечения при фиксированных уровнях специфичности 95% [24, 44, 64, 80]. Для оценки ROC-кривой в целом (и, соответственно, любых уровней специфичности и чувствительности) рассчитывали площадь под ROC-кривой (area under the curve – AUC), которая может изменяться в диапазоне от 0,5 (полное отсутствие информативности диагностического показателя) до 1,0 (максимальная информативность). При этом согласно незначительно модифицированной классификации [113] условно выделяли 5 уровней информативности показателя в зависимости от величины AUC: отличная (0,901-1,0), хорошая (0,801-0,9), удовлетворительная (0,701-0,8), слабая (0,601-0,7), отсутствие информативности (0,5-0,6). 2.2.3. Методика оценки прогрессирования глаукомы. Для сравнения возможностей ОКТ и HRT3 в оценке прогрессирования ПОУГ помимо обследования на томографах всем пациентам при каждом визите проводилась компьютерная периметрия. Все пациенты с ПОУГ и подозрением на глаукому находились под динамическим наблюдением в среднем 25,5±3,3 мес. (от 18 до 39 мес.), из них только 5 больных от 18 до 21 мес. Всем пациентам было выполнено на 42 каждом приборе по 6 обследований за исключением 6 больных, у которых было по 5 визитов. Прогрессирование на периметре Humphrey Field Analyzer II оценивали с помощью программы GPA (Glaucoma Progression Analysis). Данная программа определяет значимое снижение светочувствительности в 3 и более точках в двух последовательных тестах как «возможное» (possible progression), а в трех тестах как «вероятное прогрессирование» (likely progression). Кроме того, методом линейной регрессии оценивается скорость снижения средней светочувствительности (MD) с указанием значимости изменений (P). В рамках настоящего исследования для всех методов использовали стандартные (консервативные) и собственные расширенные (либеральные) критерии оценки прогрессирования. Для КП консервативными критериями являлись «вероятное прогрессирование» и/или достоверное (P<0,05) снижение MD (как правило со скоростью не менее 1 дБ/год; при обязательном исключении прогрессирования катаракты). Дополнительным либеральным критерием являлось «возможное прогрессирование» в сочетании со скоростью снижения MD более 0,5 дБ в год. На ОКТ прогрессирование оценивали с помощью программы GPA (Guided Progression Analysis). Подобно КП, данная программа определяет значимое изменение параметров в двух последовательных тестах как «возможную» (possible loss), а в трех тестах как «вероятную потерю» (likely loss). Оценивается СНВС (толщина средняя, в верхнем и нижнем квадрантах) и ДЗН (площадь нейроретинального пояска, объем экскавации, отношение экскавации к ДЗН усредненное и по вертикали). В рамках данной работы прогрессирование изменений СНВС и ДЗН учитывали по отдельности. Консервативным критерием прогрессирования служила «вероятная потеря» по одному параметру, дополнительным либеральным критерием условно считали «возможную потерю» по двум параметрам соответственно СНВС или ДЗН. 43 В приборе HRT3 для оценки прогрессирования предусмотрены программы: анализа топографических изменений (Topographic Change Analysis – TCA) и анализа тенденций (trend analysis – TA; в отечественной литературе не совсем точно называемого также векторным анализом [12, 14] TA заключается в построении графиков изменений стереометрических параметров (sterometric progression chart), предварительно нормализованных, а также усредненных, если параметры оцениваются суммарно, а не по отдельности. Однако, в отличие от КП и ОКТ, отсутствуют четкие критерии оценки TCA; для графиков TA дается условная рекомендация учитывать их снижение в трех последовательных измерениях [45]. Поэтому в рамках настоящей работы оценку данных TCA и TA производили следующим образом. Анализ TCA красным цветом выделяет участки («суперпиксели»), в которых экскавация ДЗН за период наблюдения стала глубже. В процентах к площади ДЗН оценивали площадь участков с увеличением глубины более, чем на 100 μм. Согласно несколько модифицированным критериям [36], «возможным» и «вероятным прогрессированием» по TCA считали наличие суперпикселей общей площадью соответственно более 1% и более 2% от площади ДЗН. Для графиков TA (усредненных по всем параметрам) «возможным» и «вероятным прогрессированием» считали их снижение в двух и трех последовательных измерениях. Консервативными критериями прогрессирования условно считали «вероятное прогрессирование» по данным TCA и/или TA; дополнительным либеральным критерием условно считали «возможное прогрессирование» согласно обоим показателям одновременно. Статистический анализ был выполнен с помощью пакета программ R, версия 2.15.2 (The R Foundation for Statistical Computing, http://www.rproject.org). Достоверность различий чувствительности / специфичности параметров определяли с помощью теста МакНемара. Соответствие 44 бинарных результатов методов оценивали с помощью критерия согласия – каппы Коэна (κ), которая может варьировать от 0 (отсутствие согласия) до 1 (полное соответствие). 45 Глава 3. ОШИБКА МЕТОДОВ HRT И ОКТ ПРИ ИССЛЕДОВАНИИ СЛОЯ НЕРВНЫХ ВОЛОКОН СЕТЧАТКИ И ДИСКА ЗРИТЕЛЬНОГО НЕРВА. Как и все диагностические приборы, Cirrus HD-OCT и HRT3 обладают определенной точностью и воспроизводимостью измерений, обуславливаемыми не только параметрами самого прибора, но и особенностями работающих на нем операторов (врачей). Исходным этапом в сравнении этих, как и любых других диагностических приборов, должно быть определение и сравнение ошибки методов, позволяющей количественно оценить точность и воспроизводимость измерений. Наиболее часто в медицинской практике в качестве показателей ошибки метода применяют повторяемость (называемую также коэффициентом повторяемости) и вариабельность, выражаемую в виде интраиндивидуального коэффициента вариации. Коэффициент повторяемости определяет допустимый (95%-ный) диапазон изменений показателя при повторных измерениях. Интраиндивидуальный коэффициент вариации позволяет сравнивать между собой изменчивость (и, соответственно, надежность) показателей, имеющих разные единицы измерения и/или размерности. Данные о вариабельности параметров имеют важное практическое значение, поскольку позволяют при оценке динамики глаукомного процесса учитывать наиболее стабильные параметры. 3.1. Повторяемость измерений и интраиндивидуальные коэффициенты вариации на приборе HRT3 За два десятилетия клинического использования прибор HRT хорошо зарекомендовал себя и прошел несколько этапов модификации. В настоящее время выпускается третья версия прибора – HRT3, имеющая наиболее совершенные технические данные и программное обеспечение. 46 Как было уже отмечено в литературном обзоре (раздел 1.2.1.) исследования ошибки метода в отношении предыдущих версий прибора выполнялись неоднократно, однако результаты их нередко были противоречивы. В связи с тем, что ошибка метода прибора HRT3 изучена пока недостаточно, целью работы в данном разделе явилась оценка повторяемости и вариабельности измерений стереометрических параметров ДЗН и СНВС на приборе HRT3 у больных с начальной ПОУГ одним оператором и разными операторами в течение одного дня. Обследовано 29 пациентов (29 глаз) с начальной стадией ПОУГ на приборе HRT3. Критерии отбора пациентов, характеристика методов обследования и статистического анализа были даны во 2-й главе. Качество записи было отличным или очень хорошим в 75,0% и хорошим – в 24,1% случаев (среднее стандартное отклонение ≤30 μм). Одно изображение (0,9%) имело среднее стандартное отклонение 38 μм. Субъективно все сканы характеризовались хорошей центрацией ДЗН, хорошей фокусировкой и равномерной освещенностью. Предварительный анализ данных показал наличие наблюдений, в которых разность двух измерений показателя, выполненных одним и тем же оператором, резко (много более чем на 3σ) отличалась по величине от остальных разностей. У каждого из операторов было по одному пациенту, у которого отмечалось не менее 6 таких показателей, несмотря на высокое качество исходных записей. Кроме того, еще 3 пациента имели 1-2 подобных «выпадающих» значения (все эти случаи будут детально рассмотрены в разделе 3.2.). Анализ результатов проведен как с учетом, так и без учета указанных «выпадающих» значений (в последнем случае оба пациента с большим числом выпадающих значений полностью исключались из анализа). Когда операторы сравнивались между собой с исключением «выпадающих» значений, дополнительно удаляли одного пациента, демонстрировавшего 6 47 «выпадающих» значений показателей, и еще у одного больного исключали значения cup shape measure. Оба оператора демонстрировали достаточно близкие показатели ошибки метода, поэтому ниже в столбцах «один оператор» приведены усредненные для обоих операторов данные. Показатели повторяемости для изучаемых параметров приведены в таблице 3-1. Для возможности сопоставления приведены также средние значения параметров у обследованных пациентов (по суммарным данным всех измерений). Таблица 3-1 Показатели повторяемости стереометрических параметров гейдельбергской ретинотомографии на приборе HRT3 (n=29) Параметр Название >3σ исключены Без исключений Среднее Один Между Один Между значе- опера- операторами опера- операторами ние тор * тор * 0,100 0,231 0,162 0,272 0,076 0,126 0,091 0,148 0,102 0,126 0,163 0,227 0,032 0,045 0,054 0,062 0,061 0,083 0,090 0,130 M±σ Rim area (мм²) 1,358 + 0,186 Rim volume (мм³) 0,349 + 0,143 Cup area (мм²) 0,459 + 0,276 Cup volume (мм³) 0,088 + 0,077 Linear cup/disk ratio 0,482 + 0,144 48 Cup/disc area ratio 0,242 + 0,055 0,071 0,088 0,115 0,020 0,031 0,025 0,045 0,073 0,078 0,110 0,185 0,033 0,044 0,042 0,049 0,082 0,102 0,101 0,114 0,047 0,061 0,066 0,080 0,227 0,317 0,314 0,387 0** 0,226 0** 0,234 0,124 Mean cup depth (мм) Maximum cup depth (мм) Cup shape measure 0,193 + 0,078 0,528 + 0,177 -0,176 + 0,066 Height variation 0,368 + contour (мм) 0,107 Mean RNFL 0,237 + thickness (мм) RNFL cross sectional area (мм²) Disc area (мм²) 0,080 1,131 + 0,396 1,816 + 0,263 * С учетом нанесения каждым оператором собственной контурной линии. ** Автоматический перенос контурной линии на последующие изображения обеспечивает равенство первого и второго измерений у каждого оператора. 49 Представленные данные имеют важное практическое значение. Например, при выполнении повторного исследования одним и тем же оператором, уменьшение площади НРП на величину до 0,162 мм² может объясняться ошибкой метода и, само по себе, не должно расцениваться как признак прогрессирования ПОУГ. Следует также иметь в виду, что вышеуказанные показатели ошибки метода получены при проведении измерений во время одного и того же сеанса исследования. При исследованиях в разные дни, ошибка метода может увеличиваться за счет дополнительных факторов, таких как изменение внутриглазного [11] или артериального давления и т.д. Как следует из таблицы, при проведении исследования разными операторами (с нанесение каждым из них собственной контурной линии) указанный допуск на ошибку метода для большинства параметров должен быть еще увеличен в среднем в 1,4 раза (от 1,07 до 2,31). На такие же показатели ошибки метода следует ориентироваться и при выполнении исследований разными операторами на двух разных приборах HRT3. При исключении «выпадающих» значений допуск на ошибку метода может быть существенно снижен – в среднем в 1,4 раза, что демонстрируют показатели столбцов «>3σ исключены». На практике определенное снижение вероятности появления подобных значений осуществимо (см. раздел 3.2.), однако полное их исключение едва ли возможно. Как уже отмечено выше сравнение между собой параметров, имеющих различные единицы сопоставления измерения коэффициентов и размерности, вариации. возможно путем Интраиндивидуальные коэффициенты вариации изученных параметров представлены в таблице 3-2 (параметры расположены в порядке возрастания коэффициентов вариации в четырех столбцах). 50 средней величины Таблица 3-2 Интраиндивидуальные коэффициенты вариации (%) стереометрических параметров гейдельбергской ретинотомографии на приборе HRT3 (n=29) >3σ исключены Один Параметр оператор Без исключений Между Один Между операторами* оператор операторами* Rim area 2,67 6,28 5,35 7,16 Mean cup depth 5,92 7,00 6,25 8,86 Maximum cup depth 7,97 6,57 8,79 10,73 Linear cup/disk ratio 5,28 8,07 9,99 12,72 Height variation 8,38 11,92 11,26 13,48 8,23 10,53 13,04 14,70 8,32 11,12 12,86 14,49 Cup shape measure 8,78 14,07 10,81 17,11 Rim volume 8,63 13,54 12,89 17,02 Cup/disc area ratio 17,44 19,16 17,86 23,28 Cup area 19,72 21,90 19,95 25,80 Cup volume 26,51 18,73 28,82 29,54 0* 4,62 0* 4,84 contour Mean RNFL thickness RNFL cross sectional area Disc area * См. примечания к таблице 3-1. Как следует из таблицы, наименее вариабельными были такие параметры, как площадь НРП, глубина экскавации (средняя и максимальная), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН. Особенно высокую вариабельность демонстрировали площадь и объем экскавации и соотношение площадей экскавации и ДЗН. Оставшиеся параметры занимали 51 промежуточное положение. Как и в случае с показателями повторяемости, для большинства параметров коэффициенты вариации «между операторами» были существенно и достоверно выше по сравнению с коэффициентами для каждого из операторов. Данные о вариабельности параметров также имеют практическое значение, поскольку позволяют при оценке динамики глаукомного процесса учитывать наиболее стабильные параметры, и, в первую очередь, площадь НРП и глубину экскавации. Следует заметить, что исключение «выпадающих» значений обеспечивает существенное, в среднем в 1,4 раза, снижение коэффициентов вариации, однако на практике это достижимо лишь отчасти (см. раздел 3.2.). Площадь ДЗН была внесена в таблицы только для ориентировки, поскольку этот параметр напрямую не учитывается при диагностике и оценке динамики ПОУГ. Кроме того, как уже указывалось, прибор автоматически переносит контурную линию на все последующие измерения, что обеспечивало равенство данных первого и второго измерений у одного оператора. Вместе с тем, интраиндивидуальный коэффициент вариации между операторами составлял около 5%, что, несомненно, служило одной из причин более высокого уровня ошибки метода при проведении исследований разными операторами по сравнению с исследованиями, выполненными одним и тем же оператором. В литературе имеется широкий разброс мнений о повторяемости / вариабельности стереометрических параметров, измеряемых на приборах HRT и HRT2. Имеются данные, близко совпадающие с нашими. Например, в работе [109] показана наименьшая вариабельность площади НРП и средней глубины экскавации, наибольшая – площади и объема экскавации, а сами коэффициенты вариации близки к нашим. В работе [115] при повторных осмотрах у здоровых лиц отмечена наименьшая вариабельность площади НРП и наибольшая – объема экскавации. В работе [59] значимым 52 изменением площади НРП при оценке прогрессирования глаукомы предлагается считать 0,26 мм², что хорошо совпадает с полученным нами показателем повторяемости между операторами. Вместе с тем, имеются и другие мнения. Так, некоторые авторы [58] отмечают наименьшую вариабельность объемного профиля экскавации, ее максимальной глубины и высоты вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии. А в работе [48] наименее вариабельными названы площадь, объем и средняя глубина экскавации. Другие авторы [70] отмечают высокую воспроизводимость всех параметров, за исключением относящихся к СНВС. А в работе [1] у здоровых лиц показана низкая вариабельность площади НРП и соотношения площадей НРП и ДЗН на фоне весьма высокой вариабельности других параметров. Безусловно, подобный разброс мнений может быть обусловлен целым рядом причин, среди которых различия в методике организации эксперимента и выборе контингентов испытуемых (здоровых или больных с различными стадиями глаукомы), особенности органа зрения (сферическая рефракция, астигматизм, площадь ДЗН, состояние сред и пр.) и т.д. Тем не менее, достаточное число работ, демонстрирующих данные, близкие к нашим, подтверждают достоверность результатов, полученных в настоящей работе. Таким образом, наименее вариабельными стереометрическими параметрами ДЗН и СНВС при проведении измерений у больных с начальной ПОУГ на приборе HRT3 одним оператором и разными операторами в течение одного дня являются площадь НРП, глубина экскавации (средняя и максимальная), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН. Избыточную вариабельность демонстрируют площадь и объем экскавации и соотношение площадей экскавации и ДЗН. При проведении исследования разными операторами (с нанесением каждым из них собственной контурной линии) повторяемость измерений ухудшается в среднем в 1,4 раза. 53 3.2. Факторы, влияющие на повторяемость измерений. В предыдущем разделе были изучены показатели ошибки метода гейдельбергской ретинотомографии на приборе HRT3 (показатель повторяемости и интраиндивидуальный коэффициент вариации) для 13 стереометрических параметров ДЗН и СНВС у больных с начальной стадией ПОУГ. Было установлено, что наименее вариабельными параметрами являются площадь НРП, глубина экскавации (средняя и максимальная), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН. В разделе обзора литературы 1.2.1. изложены некоторые данные о причинах вариабельности измерений: немаловажное значение имеют различия высоты базисной плоскости (standard reference height), а также правильность проведения контурной линии, что однако играет роль преимущественно при выполнении исследований на разных приборах, так как на одном и том же приборе происходит автоматический перенос контурной линии, обеспечивающий полное ее соответствие при всех измерениях. В связи с тем, что мнения о причинах вариабельности стереометрических параметров HRT3 остаются весьма неоднозначными, целью работы в данном разделе явилось изучение факторов, влияющих на повторяемость и вариабельность измерений прибора HRT3 у пациентов с начальной ПОУГ. В настоящей работе проанализированы все «выпадающие» значения параметров (в которых разность двух измерений, выполненных одним и тем же оператором или двумя операторами, более чем на 3σ отличалась от остальных разностей) – всего 33 параметра у 7 пациентов. Кроме того, после исключения «выпадающих» значений, методом корреляционного анализа было изучено возможное влияние некоторых факторов на различия парных измерений стереометрических параметров HRT3. Оценивались следующие факторы: возраст, пол, рефракция сферическая и цилиндрическая, внутриглазное давление (P0), длина 54 переднезадней оси глаза, площадь ДЗН (величина и разность между операторами), а также основные параметры сканирования – высота базисной плоскости, среднее стандартное отклонение (mean standard deviation), глубина сканирования (scan depth) (для каждого – величина и разность между повторными замерами). Данные анализа наблюдений с «выпадающими» значениями параметров представлены в таблице 3-3. Таблица 3-3 Вероятные причины появления «выпадающих» значений стереометрических параметров гейдельбергской ретинотомографии на приборе HRT3 Пациент Опера- «Выпадающие» тор параметры Вероятная причина или их обще число Л.П.Ф. 2 Максимальное в группе, резко 9 выраженное различие высоты базисной плоскости в двух измерениях (180 μм; отличие от средней >>3σ). Самый большой в группе астигматизм (3,0 дптр) 1 / 2* Максимальное в группе и резкое 3 различие высоты базисной плоскости в двух измерениях (160 μм; отличие от средней >>3σ). Максимальное в группе различие площади ДЗН (0,24, отклонение от средней >2σ) 55 К.Б.Т. 1 / 2* Максимальное в группе и резкое 6 различие высоты базисной плоскости в двух измерениях (360 μм; отличие от средней >>3σ). Астигматизм 2 дптр – 2-3-й в группе К.Н.В. 1 Вторая по величине в группе 6 разность глубины сканирования в двух измерениях (0,75 мм; отклонение от средней >3σ). Астигматизм 1,75 дптр – 4-й в группе К.В.Д. 1 Максимальная Максимальная в группе высота глубина экскавации базисной плоскости (700/734 µм; отклонение от средней >2σ) 2 Максимальная и То же (636/644 µм) средняя глубина экскавации Р.Н.И. 1 / 2* То же То же (700/636 µм) 1 Объемный профиль ДЗН малого размера экскавации, (предпоследний по величине в соотношение группе – 1,28 мм²; отклонение от линейных размеров средней >2σ) экскавации и ДЗН К.О.И. 2 Объемный профиль ? экскавации Т.Д.М. 1 / 2* То же ? * Сравнение между операторами. 56 Как следует из таблицы, наибольшее влияние на появление «выпадающих» значений параметров оказывает высота базисной плоскости – резко различающаяся в двух измерениях или очень большая (23 из 33 случаев). Другими значимыми факторами являлись существенное различие глубины сканирования в двух измерениях, малые размеры ДЗН, астигматизм, а при сравнении между операторами также различие площади ДЗН (то есть положения контурной линии). Эти факторы нередко сочетались с изменениями высоты базисной плоскости, что могло указывать на вторичный характер последних. Полученные данные были во многом подтверждены и результатами корреляционного анализа. Так, например, различие высоты базисной плоскости в двух измерениях достоверно коррелировало с попарными различиями четырех параметров у оператора 1 (коэффициенты корреляции r от 0,39 до 0,69, P<0,05-0,001) и девяти параметров у оператора 2 (r от 0,44 до 0,90, P<0,05-0,001; рис.3-1). 57 0,12 Различие объема НРП (мм³) 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Различие высоты базисной плоскости (µм) Рис.3-1. Выраженная зависимость различий объема НРП от различий высоты базисной плоскости в двух измерениях у оператора 2 (r=0,90, P<0,001) Цилиндрическая рефракция демонстрировала значимые корреляции с попарными различиями трех параметров только у оператора 2 (r от 0,44 до 0,46, P<0,05). Различие положения контурной линии у двух операторов, оцениваемое по разности площадей ДЗН, оказывало достоверное влияние на попарные различия только одного параметра – площади НРП (коэффициент корреляции r=0,60, P=0,001; рис.3-2). 58 0,35 Различие площади НРП (мм²) 0,30 0,25 0,20 0,15 0,10 0,05 0,00 0 0,05 0,1 0,15 0,2 Различие площади ДЗН (мм²) Рис.3-2. Зависимость различий площади НРП от различий площади ДЗН между операторами (r=0,60, P=0,001) В дополнение к факторам, указанным в таблице, была установлена также роль возрастного фактора. С возрастом увеличивались значения попарных различий для четырех параметров у оператора 1 (r от 0,41 до 0,48, P<0,05) и семи параметров у оператора 2 (r от 0,38 до 0,49, P<0,05). При этом, как правило, различия заметно возрастали у пациентов в возрасте свыше 70 лет и, особенно, 75 лет и старше (рис.3-3). 59 Различие соотношений экскавации и ДЗН 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 40 45 50 55 60 65 70 75 80 -0,02 Возраст Рис.3-3. Зависимость различий соотношений линейных размеров экскавации и ДЗН в двух измерениях от возраста пациентов (оператор 2; r=0,49, P<0,05). Обратите внимание на существенное увеличение попарных различий у пациентов 75 и 76 лет. Очевидно, что при анализе динамики параметров, измеряемых прибором HRT3, указанные факторы необходимо учитывать и по возможности исключать их влияние. В частности, у одного оператора различие высоты базисной плоскости в двух измерениях не должно превышать 58 μм, различие глубины сканирования – 0,5 мм; высота базисной плоскости должна быть не более 634 μм (M+2σ после исключения «выпадающих» значений; для всех трех необходимо показателей). В случае проведение превышения повторных указанных (контрольных) величин исследований. Соблюдение перечисленных ограничений позволяет до некоторой степени 60 хотя и не полностью, снизить вероятность появления выпадающих значений и, тем самым, добиться определенного снижения вариабельности стереометрических параметров HRT3 (то есть несколько приблизиться к показателям повторяемости и вариабельности, указанным в разделе 3.1. в столбцах «>3σ исключены» таблиц 3-1 и 3-2). У пациентов с астигматизмом 1,75 дптр и выше, малыми размерами ДЗН или старческого возраста (75 лет и более) следует ориентироваться на показатели повторяемости, рассчитанные без исключения «выпадающих» значений (см. раздел 3.1.). В двух случаях из трех нам не удалось выявить факторы, влияющие на объемный профиль экскавации. Следует отметить, что объемный профиль экскавации не входил в число «выпадающих» параметров у 3 больных с большим их числом, занимающих верхние строчки в таблице. Необходимо дальнейшее изучение причин вариабельности данного параметра. Полученные результаты во многом находят подтверждение в литературе. Так, высокая вариабельность высоты базисной плоскости при повторных исследованиях (30%) рассматривается как основная причина вариабельности других параметров [1]. По данным [31] различия высоты базисной плоскости на 56% ответственны за вариабельность площади НРП и на 75% - за вариабельность объема НРП и средней толщины СНВС, но не оказывают влияния на объемный профиль экскавации. По мнению этих авторов, изменение высоты базисной плоскости более, чем на 10% от исходной, требует большой осторожности при оценке динамики стереометрических параметров ДЗН и СНВС на HRT3. В работе [109] показано, что изменения высоты базисной плоскости и среднего стандартного отклонения (как критерия качества изображения) совместно на 70% определяют вариабельность площади НРП. При этом среднее стандартное отклонение в свою очередь зависит от цилиндрической рефракции и возраста, а также от степени помутнения хрусталика. 61 В других работах [56, 58] большое значение придается положению контурной линии и, соответственно, площади ДЗН. Согласно полученным результатам этот фактор действительно играет определенную роль, но существенно меньшую по сравнению с высотой базисной плоскости. На практике, наличие в приборе HRT3 алгоритма автоматического переноса контурной линии на последующие изображения еще более уменьшает роль данного фактора, который остается существенным в основном в случаях проведения исследований на разных приборах. Таким образом, при повторных исследованиях на приборе HRT3 основными факторами, влияющими на появление «выпадающих» значений стереометрических параметров ДЗН и СНВС, являются высота базисной плоскости (резко различающаяся в двух измерениях или очень большая), существенное различие глубины сканирования в двух измерениях, малые размеры ДЗН, астигматизм и старческий возраст, а при сравнении между операторами также выраженное различие площади ДЗН (положения контурной линии). Учет указанных факторов позволяет своевременно определить показания к проведению дополнительных (контрольных) исследований и, тем самым, добиться повышения информативности метода гейдельбергской ретинотомографии. 3.3. Ошибка метода ОКТ при оценке СНВС и ее сравнение с ошибкой метода HRT3 В предыдущих разделах были изучены показатели ошибки метода HRT на приборе HRT3 и факторы, влияющие на повторяемость / вариабельность измерений. Была дана всесторонняя оценка показателей повторяемости и интраиндивидуальных коэффициентов вариации 13 стереометрических параметров ДЗН и СНВС у больных с начальной стадией ПОУГ. 62 Как отмечено выше, одним из основных методов, конкурирующих с HRT в диагностике ПОУГ, особенно начальных стадий, является ОКТ. В последние годы в практику была внедрена методика спектральной ОКТ, обеспечившая существенное повышение точности и информативности метода. В связи с тем, что не проводилось сравнения изучаемых на различных томографах ошибок метода СОКТ с аналогичными показателями HRT, целью данного раздела работы явилась оценка у больных с начальной стадией ПОУГ показателей повторяемости и вариабельности измерений СНВС методом СОКТ и сравнение их с показателями ошибки метода HRT, изученными ранее. Было выполнено обследование тех же 29 пациентов (29 глаз) с начальной стадией ПОУГ, которые ранее были осмотрены на приборе HRT3. У каждого пациента и СОКТ, и HRT выполняли в один и тот же день. Критерии отбора пациентов, характеристика методов обследования и статистического анализа были даны во 2-й главе. Так же, как и в случае с HRT3, анализ данных показал наличие наблюдений, в которых разность двух измерений показателя, выполненных одним и тем же оператором, резко (более чем на 3σ) отличалась по величине от остальных разностей. Однако в случае СОКТ, подобные «выпадающие» значения оказывали меньшее влияние по сравнению с HRT. Исключение указанных значений лишь ненамного снижало интраиндивидуальные коэффициенты вариации: для средней толщины СНВС и для толщины в височном и носовом квадрантах в 1,04-1,06 раза, в верхнем и нижнем квадрантах – в 1,19-1,21 раза (для HRT указанное снижение составляло в среднем 1,4 раза). Ниже результаты представлены без исключения «выпадающих» значений. Показатели повторяемости и интраиндивидуальные коэффициенты вариации изученных параметров СОКТ приведены в таблице 3-4. Для 63 возможности сопоставления даны также средние значения параметров у обследованных пациентов (по суммарным данным всех измерений). Оба оператора демонстрировали достаточно близкие показатели ошибки метода, поэтому в таблице в столбцах «один оператор» приведены усредненные для обоих операторов данные. Таблица 3-4 Показатели повторяемости и интраиндивидуальные коэффициенты вариации толщины перипапиллярного СНВС по данным СОКТ (n=29) Параметр Показатель Коэффициент вариации повторяемости (μм) (%) Толщина Среднее Один Между Один Между СНВС значение оператор операторами оператор операторами 4,45 5,12 1,86 2,13 4,73 5,47 2,77 3,36 9,54 9,81 3,35 3,38 8,28 7,68 4,16 3,92 9,97 11,61 3,28 3,62 (M±σ) Средняя 85,17 + 7,84 Височный 61,20 + квадрант 10,83 Верхний 101,75 + квадрант 11,23 Носовой 70,26 + квадрант 9,88 Нижний 107,28 + квадрант 15,39 Как видно из таблицы, наилучшую повторяемость демонстрировала средняя толщина СНВС. Согласно полученным данным только уменьшение ее более, чем на 5,12 μм (т.е. на 6 μм и более), а у одного и того же оператора – более, чем на 4,45 μм (от 5 μм), следует рассматривать как патологическое (с надежностью 95%). Эти результаты близки к результатам, полученным 64 ранее на другом спектральном когерентном томографе «3D OCT-1000» (Topcon, Япония) у здоровых испытуемых [19]. В той же работе было показано, что СОКТ обеспечивает улучшение повторяемости измерений СНВС по сравнению с «классической» ОКТ на приборе «Stratus ОСТ 3000» (Carl Zeiss Meditec Inc.), на котором, например, показатель повторяемости между операторами составил 7,76 μм, что соответствует и данным других авторов [34]. Следует отметить, что выполнение исследований разными операторами обеспечивало почти такие же показатели повторяемости и вариабельности, как и проведение измерений одним и тем же оператором: изменение, обычно в сторону ухудшения, в среднем составляло 1,08 раза (от 0,94 до 1,21). На HRT рассматриваемое изменение (при нанесении каждым оператором собственной контурной линии) было значительно выше, составляя в среднем 1,4 раза. Особый интерес представляло сопоставление данных HRT (см. раздел 3.1.) и СОКТ, полученных в один и тот же день у одного и того же контингента испытуемых. Для такого сравнения более всего подходят не имеющие размерности практический опыт, коэффициенты обследование осуществляется одним оператором. вариации. пациентов в Как показывает динамике чаще Поэтому было выполнено сравнение интраиндивидуальных коэффициентов вариации, представленных в столбцах «один оператор» (без исключения «выпадающих» значений). Для наглядности показатели обоих методов приведены на диаграмме (рис.3-4). 65 28,82 30 25 19,95 20 17,86 15 8,79 2,77 3,28 3,35 4,16 1,86 Нижний квадрант СНВС Верхний квадрант СНВС Носовой квадрант СНВС 5 Височный квадрант СНВС 10 Средняя толщина СНВС 5,35 11,26 9,99 10,81 12,86 12,89 13,04 6,25 Рис.3-4. Интраиндивидуальные коэффициенты вариации Объем экскавации Площадь экскавации Э/Д по площади Средняя толщина СНВС Объем НРП Площадь сечения СНВС ВВПС Объемный профиль экскавации Э/Д линейное Макс. глубина экскавации Средняя глубина экскавации 0 Площадь НРП Интраиндивидуальные коэффициенты вариации (%) 35 при выполнении измерений одним и тем же оператором (усредненные данные для двух операторов, %) Условные обозначения: Э/Д – соотношение экскавации и ДЗН; ВВПС – высота вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии. Показатели ОКТ – зеленого, HRT – синего цвета. Легко видеть, что основной, наиболее часто рассматриваемый показатель ОКТ – средняя толщина СНВС – обладал наименьшей вариабельностью, примерно в 3 раза превосходя наилучший параметр HRT – площадь НРП (отличие высоко достоверно: P<0,001). Вариабельность СНВС по квадрантам, за исключением носового квадранта, была также достоверно ниже (P<0,05). В предыдущем разделе обсуждалась возможность уменьшения вариабельности HRT3 за счет снижения вероятности появления «выпадающих» значений стереометрических параметров ДЗН и СНВС. Однако, даже при полном исключении «выпадающих» значений, что на 66 практике не осуществимо, вариабельность параметров HRT не достигает уровня СОКТ. Особое внимание привлекает выраженное (7-кратное) различие коэффициентов вариации при измерении средней толщины СНВС на двух приборах. В случае HRT3 высокая вариабельность данного параметра у больных с начальной ПОУГ неизбежно должна сопровождаться снижением его информативности. И действительно, низкая информативность оценки СНВС методом HRT в диагностике начальной глаукомы подтверждена в ряде исследований [16, 18]. С другой стороны, учитывая, что именно уменьшение толщины СНВС рассматривается в качестве одного из ведущих критериев раннего выявления ПОУГ, можно предполагать существенно более высокую информативность исследования СНВС методами ОКТ и СОКТ в ранней диагностике глаукомы. Это предположение также подтверждается результатами целого ряда работ [62, 69, 99]. Приведенные данные о разном значении измерений СНВС на сравниваемых приборах в диагностике начальной ПОУГ являются хорошей иллюстрацией зависимости диагностической роли показателя от его повторяемости и вариабельности, что подчеркивает практическую значимость подобных исследований. Таким образом, исследование СНВС методом СОКТ на приборе «Cirrus HD-OCT» обеспечивает высокую повторяемость и малую вариабельность результатов, особенно в отношении средней толщины СНВС. По показателям ошибки метода СОКТ существенно превосходит HRT и обеспечивает наиболее высокую надежность измерений СНВС. 67 3.4. Ошибка метода ОКТ при оценке параметров ДЗН и ее сравнение с ошибкой метода HRT3 В предыдущем разделе у больных с начальной ПОУГ была выполнена сравнительная оценка показателей повторяемости и вариабельности измерений СНВС методом СОКТ с показателями ошибки метода HRT, изученными ранее. Вместе с тем, не было проведено аналогичного сравнения для параметров ДЗН, измеряемых методом СОКТ, поскольку использованная версия программного обеспечения прибора Cirrus HD-OCT (4.5.1.11) не позволяла дать количественную оценку ДЗН. Возможность такой оценки предоставила разработанная производителем прибора новая версия программного обеспечения. В связи с изложенным, целью данного раздела работы явилась оценка у больных с начальной стадией ПОУГ показателей повторяемости и вариабельности измерений ДЗН методом СОКТ и сравнение их с показателями ошибки метода HRT3, изученными ранее. Был выполнен ретроспективный анализ данных обследования тех же 29 пациентов (29 глаз) с начальной стадией ПОУГ, которые составили материал предыдущих разделов. Критерии отбора пациентов, характеристика методов обследования и статистического анализа были даны во 2-й главе. Несмотря на сходный характер параметров ДЗН, определяемых на сравниваемых приборах, средние их величины за исключением площади ДЗН различались весьма значительно и статистически достоверно (Табл.3-5). 68 Таблица 3-5 Средние величины (M±σ) параметров ДЗН, измеряемых Cirrus HD-OCT, и их аналогов на приборе HRT3 (n=29) OКT HRT P Площадь ДЗН (мм²) 1,847±0,263 1,816±0,264 - Площадь НРП (мм²) 1,115±0,219 1,358±0,189 <0,001 Объем экскавации 0,199±0,140 0,088±0,080 <0,001 Отношение Э/Д* 0,600±0,124 0,482±0,143 <0,001 Отношение Э/Д по 0,585±0,130 - вертикали * Average C/D ratio (Cirrus HD-OCT) = Linear C/D ratio (HRT3) Cirrus HD-OCT демонстрировал существенно большую величину экскавации и, соответственно, отношения Э/Д, в то время как HRT3 – большую площадь НРП. Объяснением подобных расхождений могло быть различие принципов определения границ ДЗН и НРП/экскавации в двух приборах. На HRT3 граница ДЗН намечается вручную путем проведения оператором контурной линии. После этого автоматически устанавливается референтная плоскость на 50 μm глубже поверхности сетчатки в месте пересечения контурной линии и папилло-макулярного пучка; указанная плоскость определяет границу между экскавацией и НРП [45]. Преимуществом прибора Cirrus HD-OCT является полная автоматизация анализа ДЗН. Границы ДЗН определяются как края отверстия в мембране Бруха, которые хорошо визуализируются методом СОКТ. Далее с помощью специального алгоритма, детали которого не раскрываются разработчиками, определяются размеры НРП в каждом конкретном сечении ДЗН как толщина 69 нейроретинальной ткани по мере ее разворота на крае указанного отверстия [37, 75, 100]. Еще одним преимуществом алгоритма, используемого Cirrus HD-OCT, является оценка угла наклона зрительного нерва по отношению к глазному яблоку в 3D-режиме и проведение измерений в соответствующей плоскости. Это обеспечивает получение корректных данных при так называемом «косом» ходе канала зрительного нерва, в зарубежной литературе определяемом как «tilted disk» («косой» ДЗН), аномалии, чаще встречающейся у больных с близорукостью и астигматизмом [123]. Подобные измерения не могут быть произведены с использованием методов, основанных на непосредственной (анфас) визуализации глазного дна типа стереофотографии или HRT. На нашем материале такого рода аномалий ДЗН не наблюдалось (вероятно, в силу ограничений по рефракции при отборе пациентов), в связи с чем и не было отличий площади ДЗН на обоих приборах. Показатели повторяемости и интраиндивидуальные коэффициенты вариации изученных параметров СОКТ приведены в таблицах 3-6 и 3-7 (в табл.3-7 в сравнении с коэффициентами вариации соответствующих параметров HRT, определенными ранее (раздел 3.1.). Оба оператора демонстрировали достаточно близкие показатели ошибки метода, поэтому в таблицах в столбцах «один оператор» приведены усредненные для обоих операторов данные. В столбцах «между операторами» представлены данные, получаемые при выполнении исследования разными операторами. Площадь ДЗН внесена в таблицы только для ориентировки, поскольку этот параметр напрямую не учитывается при диагностике и оценке динамики ПОУГ. 70 Таблица 3-6 Показатели повторяемости параметров ДЗН по данным СОКТ (n=29) Один оператор Между операторами Отношение Э/Д 0,021 0,028 Отношение Э/Д по вертикали 0,035 0,035 Площадь НРП (мм²) 0,086 0,103 Объем экскавации (мм³) 0,022 0,024 Площадь ДЗН (мм²) 0,119 0,150 При оценке прогрессирования ПОУГ следует учитывать только различия, превышающие показатели повторяемости. 71 Таблица 3-7 Интраиндивидуальные коэффициенты вариации (%) параметров ДЗН по данным СОКТ и HRT (n=29) Параметр Один оператор Между P P операторами Cirrus HRT3 Cirrus HD- HD- OCT OCT HRT3* Отношение Э/Д 1,57 9,99 Отношение Э/Д по 2,50 - Площадь НРП (мм²) 2,77 5,35 <0,01 3,40 7,16 <0,001 Объем экскавации 28,82 <0,001 6,47 29,54 <0,001 3,38 4,84 <0,001 2,19 12,72 2,81 - <0,001 вертикали 5,35 (мм³) Площадь ДЗН (мм²) 2,29 0** - * С учетом нанесения каждым оператором собственной контурной линии. ** Автоматический перенос контурной линии на последующие изображения обеспечивает равенство первого и второго измерений у каждого оператора. 72 Для наглядности соотношения интраиндивидуальных коэффициентов вариации параметров ДЗН, измеряемых на Cirrus HD-OCT, и их аналогов на HRT3 представлены также на рис.3-5. Показаны коэффициенты вариации из столбцов «один оператор», поскольку на практике повторные исследования обычно выполняет один и тот же оператор. Как уже было отмечено, площадь ДЗН напрямую не учитывается при диагностике и оценке динамики ПОУГ, в 35 28,82 30 25 20 15 5,35 5,35 Объем экскавации 2,77 Площадь НРП 1,57 2,5 Площадь НРП 5 Отношение Э/Д по вертикали 9,99 10 Объем экскавации Отношение Э/Д 0 Отношение Э/Д Интраиндивидуальные коэффициенты вариации (%) связи с чем этот параметр не был включен в диаграмму. Рис.3-5. Интраиндивидуальные коэффициенты вариации параметров ДЗН, измеряемых на Cirrus HD-OCT, и их аналогов на HRT3, при выполнении измерений одним и тем же оператором (усредненные данные для двух операторов, %). Отношение Э/Д – average C/D ratio (Cirrus HD-OCT), linear C/D ratio (HRT3). Показатели СОКТ – зеленого, HRT – синего цвета. 73 Как видно из таблиц 3-6 и 3-7 и рис.3-5, все параметры СОКТ за исключением объема экскавации демонстрировали хорошую повторяемость и весьма низкую вариабельность. При этом вариабельность обоих показателей отношения Э/Д (усредненного и по вертикали) была на уровне, соответствующем наилучшему показателю из числа изученных ранее – средней толщине СНВС, интраиндивидуальные коэффициенты вариации которой составляли 1,86% для одного оператора и 2,13% при выполнении исследования разными операторами. Вариабельность параметров ДЗН, измеряемых методом СОКТ, за исключением площади ДЗН, была примерно в 2-6 раз ниже по сравнению с аналогичными показателями HRT. Для площади ДЗН при исследовании одним и тем же оператором такое сопоставление было некорректно, так как на HRT3 автоматический перенос контурной линии на последующие изображения обеспечивает равенство первого и второго измерений у каждого оператора. При проведении исследования разными операторами вариабельность площади ДЗН на HRT3 демонстрировала недостоверную тенденцию к повышению по сравнению с СОКТ, приближаясь к величине 5%. Это, несомненно, было дополнительной причиной более высокого уровня ошибки метода HRT при проведении исследований разными операторами по сравнению с исследованиями, выполненными одним и тем же оператором. Полученные результаты наглядно демонстрируют очевидные преимущества метода СОКТ, обеспечивающего наименьшую вариабельность параметров не только СНВС, но и ДЗН, кроме площади ДЗН. Приведенные в настоящей работе показатели ошибки метода HRT хорошо соответствуют данным, полученным рядом авторов, оценивавших повторяемость и вариабельность стереометрических параметров, измеряемых на приборах HRT и HRT II. Так, близкие к нашим коэффициенты вариации получены авторами [109], которые также отмечали много меньшую 74 вариабельность площади НРП по сравнению с объемом экскавации. Аналогичные данные (наименьшая вариабельность площади НРП и наибольшая – объема экскавации) получены в работе [115] при повторных осмотрах у здоровых лиц. Вместе с тем, имеются и другие мнения. Так, в работе [48] наименее вариабельными на приборе HRT названы площадь, объем и средняя глубина экскавации. Другие авторы [70] отмечают высокую воспроизводимость всех параметров, за исключением относящихся к СНВС. В работе [1] у здоровых лиц показана низкая вариабельность площади НРП и соотношения площадей НРП и ДЗН на фоне весьма высокой вариабельности других параметров. Безусловно, имеющийся разброс мнений может быть обусловлен целым рядом причин, среди которых различия в методике организации эксперимента и выборе контингентов испытуемых (здоровых или больных с различными стадиями глаукомы), особенности органа зрения (сферическая рефракция, астигматизм, площадь ДЗН, состояние сред и пр.) и т.д. Тем не менее, достаточное число работ, демонстрирующих сходные данные, позволяют считать корректными полученные нами показатели ошибки метода HRT. Наши результаты по СОКТ неплохо соответствовали данным работы [75], где у пациентов с ПОУГ коэффициенты вариации составляли 1,1 и 1,7% для отношения Э/Д усредненного и по вертикали, 5,9% для объема экскавации. Однако вариабельность площадей ДЗН и НРП в указанной работе была выше – 4,4 и 6,6%. Полученные нами показатели повторяемости практически совпадали с данными, полученными у здоровых лиц [90]: 0,024 и 0,048 для отношения Э/Д среднего и по вертикали, 0,121 и 0,087 мм² для площадей ДЗН и НРП, 0,017 мм³ для объема экскавации. При этом коэффициенты вариации у здоровых лиц были несколько ниже, не превышая 4,23%. Близкие к нашим показатели повторяемости площади НРП (0,093) и отношения Э/Д по вертикали (0,042) продемонстрированы и в работе [122], хотя в ней учитывались измерения, выполненные не в один, а в разные дни; для 75 указанных показателей отмечалась также лучшая повторяемость по сравнению с аналогами, измеряемыми методом HRT. Высокая повторяемость измерений ДЗН на Cirrus HD-OCT, особенно выполняемых одним и тем же оператором, отмечена также в работе [100]. Следует отметить, что другие приборы для СОКТ нередко не позволяют добиться столь же низкой вариабельности измерений, как Cirrus HD-OCT. Например в работе [66] интраиндивидуальные коэффициенты вариации для площади НРП и отношения Э/Д по вертикали на приборе RTvue были существенно, в 2-3 раза выше по сравнению с полученными в настоящей работе. Безусловно, нельзя проводить параллель между вариабельностью показателя и его ценностью в отношении диагностики и выявления прогрессирования ПОУГ. Например, площадь ДЗН имеет относительно малую вариабельность, но не может служить ни диагностическим, ни показателем прогрессирования ПОУГ. Тем не менее, при сравнении одинаковых или близких по содержанию параметров более низкая вариабельность, безусловно, будет способствовать лучшему выявлению изменений показателя, что позволяет высказать предположение о потенциально большей ценности исследования динамики параметров ДЗН методом СОКТ по сравнению с HRT для выявления прогрессирования ПОУГ. Это предположение будет подвергнуто проверке в главе 5 настоящей работы. Таким образом, использование наиболее совершенных алгоритмов оценки параметров ДЗН на приборе Cirrus HD-OCT обеспечивает высокую повторяемость результатов и их существенно меньшую вариабельность (за исключением площади ДЗН) по сравнению с исследованием на приборе HRT3. 76 Глава 4. СРАВНИТЕЛЬНАЯ РЕТИНОТОМОГРАФИИ И ЦЕННОСТЬ ГЕЙДЕЛЬБЕРГСКОЙ СПЕКТРАЛЬНОЙ ОПТИЧЕСКОЙ КОГЕРЕНТНОЙ ТОМОГРАФИИ В ДИАГНОСТИКЕ НАЧАЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ. Как уже отмечено в обзоре литературы, диагностическая ценность методов ОКТ и HRT у больных начальной ПОУГ изучена недостаточно. Кроме того произошла модернизация существующих приборов (выпуск ретинотомографа HRT3) и создание новых приборов для СОКТ (в частности, Cirrus HD-OCT), что требует дальнейшего уточнения их диагностических возможностей. Сравнительную ценность HRT3 и ОКТ в диагностике начальной глаукомы оценивали в два этапа. Как уже описано выше, первоначально на приборе Cirrus HD-OCT измеряли только параметры СНВС. После предоставления производителем новой версии программного обеспечения была выполнена также оценка параметров ДЗН. 4.1. Сравнительная ценность ОКТ (параметры СНВС) и HRT в диагностике начальной глаукомы Целью данного раздела работы явилось определение показателей, измеряемых на приборах Cirrus HD-OCT (параметры СНВС) и HRT3, наиболее информативных в выявлении начальной стадии ПОУГ. Диагностические возможности различных параметров HRT3 и СОКТ оценивали в группе больных ПОУГ (55 глаз) и здоровых испытуемых (47 глаз) – всего 102 человека (102 глаза). Критерии отбора пациентов, характеристика методов обследования и статистического анализа были даны во 2-й главе. Во всех случаях на обоих сравниваемых приборах были получены записи достаточно высокого качества, позволившие осуществить их полноценный анализ. Только у 6 испытуемых (5 больных, 1 здоровый) на HRT3 не удалось получить показатели вероятности глаукомы по 6 секторам, 77 определялся только общий показатель вероятности. В 4 случаях это могло быть связано с малым (3) или наоборот большим (1) размером ДЗН. Основные параметры рассчитанных ROC-кривых представлены в таблице 4-1. В таблицу включены по 3 наиболее информативных показателя, определяемых каждым методом (расположены по порядку в соответствии с величиной AUC). 78 Таблица 4-1 Чувствительность и точка отсечения при фиксированных уровнях специфичности 80% и 95%, площадь под ROC-кривой (AUC) для наиболее информативных показателей СОКТ и HRT Для специфичности 80% Показатель Для специфичности 95% Точка Чувствите- Точка Чувствите- отсечения* льность (%) отсечения* льность (%) 95% AUC доверительный интервал AUC СОКТ Средняя толщина ≤90,5 79,5 ≤83,5 48,5 0,892 0,833 - 0,952 ≤110,5 78,9 ≤97,5 52,1 0,881 0,818 - 0,944 ≤114,5 73,5 ≤108,5 58,8 0,871 0,806 - 0,937 СНВС (μм) Толщина СНВС в верхнем квадранте (μм) Толщина СНВС в нижнем квадранте (μм) HRT Соотношение линейных >0,535 55,8 ≥0,575 41,3 0,750 0,656 - 0,843 >0,285 55,8 ≥0,325 44,0 0,749 0,656 - 0,843 размеров экскавации и ДЗН Соотношение размеров 79 экскавации и ДЗН по площади Площадь экскавации ≥0,515 54,5 ≥0,695 40,6 0,737 0,641 - 0,832 (мм²) * Значения показателя (приближенно), при которых устанавливается наличие заболевания. 80 При фиксированной специфичности 95% (когда только 1 из каждых 20 здоровых ошибочно признается больным), наилучшую чувствительность демонстрировала толщина СНВС в нижнем квадранте, позволявшая выявить 59 из каждых 100 больных, далее следовали толщина СНВС в верхнем квадранте (52) и средняя толщина СНВС (48-49). При фиксированной специфичности 80%, когда уже 1 из каждых 5 здоровых ошибочно признается больным, чувствительность была намного выше (для средней толщины СНВС - 79-80 из 100 больных, для толщины СНВС в верхнем квадранте – 79, в нижнем – 73-74). Даже лучшие в диагностическом отношении показатели HRT (соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей, а также площадь экскавации) существенно отставали от указанных показателей СОКТ, обеспечивая выявление 41-44 больных из 100 при специфичности 95% и 54-56 из 100 при специфичности 80%. Интегральный показатель AUC, отражающий чувствительность при любых значениях специфичности, был в пределах 0,87-0,89 для толщины СНВС (средней, в верхнем и нижнем квадрантах) и не превышал 0,75 для лучших показателей HRT3 (соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей) (отличие статистически достоверно P<0,01 – P<0,05) (рис.4-1). Согласно приведенным выше критериям, информативность показателей, включенных в таблицу, следует рассматривать для СОКТ как хорошую (на грани отличной), для HRT3 – как удовлетворительную. Информативность других параметров HRT3 была еще ниже. Удовлетворительную информативность (AUC 0,701-0,722) имели такие параметры как Мурфильдского объем и средняя регрессионного глубина анализа в экскавации, показатель нижне-височном секторе, показатели вероятности глаукомы (общий, в нижне-височном, верхневисочном и верхне-носовом секторах) и дискриминантная функция RB. Показатели вероятности глаукомы в других секторах имели AUC 0,69-0,7. 81 Остальные изученные параметры демонстрировали AUC не выше 0,685. При этом особенно низкие значения (0,54-0,62) показывали высота вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии, площадь поперечного сечения СНВС по краю диска, общий показатель Мурфильдского регрессионного анализа и объемный профиль экскавации. Появление новых диагностических методов и приборов обязательно требует оценки их диагностической ценности, в том числе в сравнении с другими существующими методами/приборами. Так, уже опубликован целый ряд работ, касающихся оценки нового метода СОКТ [64, 74, 80], в том числе на приборе Cirrus HD-OCT [74, 80]. Только в одной из них [80] начальная глаукома рассматривается отдельно. Все эти работы демонстрируют показатели AUC (и, соответственно, информативности) несколько более высокие, чем в настоящей работе. Это объясняется включением более продвинутых стадий ПОУГ, которые, естественно, легче диагностировать [64, 74]. Даже в исследовании [80] больные с начальной глаукомой были отобраны на основании достаточно жестких критериев, включающих, в отличие от нашей работы, обязательное наличие патологии ДЗН, что также облегчало выявление ПОУГ. Точно так же, исследования информативности HRT3 выполняются нередко без разделения пациентов по стадиям ПОУГ [24, 44, 65], что неизбежно дает более высокие показатели информативности. Только в одной работе, обобщающей результаты большого мультицентрового исследования HRT3 [78] начальная стадия ПОУГ анализируется отдельно. При этом получены величины AUC даже существенно более низкие, чем в настоящей работе. Авторы диагностические отметили, алгоритмы что ни диагностические параметры, HRT не обладают ни достаточной информативностью в ранних стадиях ПОУГ. Работ, посвященных прямому сравнению HRT3 и Cirrus HD-OCT до настоящего времени не проводилось. Имеются работы, посвященные 82 сравнению HRT3 с прибором СОКТ Spectralis OCT (Heidelberg Engineering) [65] и с прибором предыдущего поколения Stratus OCT-3000 (Carl Zeiss Meditec Inc.), выполняющем не спектральную ОКТ [24]. Оба этих исследования, так же, как и наше, демонстрировали более высокую информативность параметров ОКТ/СОКТ по сравнению с HRT. Преимущество прибора Stratus OCT-3000 перед HRT3 предполагает еще большее преимущество прибора Cirrus поскольку прямое HD-OCT, сравнение Stratus OCT-3000 и Cirrus HD-OCT показало существенно более высокую информативность последнего [80]. Наши результаты соответствуют данным литературы и указывают на несомненно большую информативность Cirrus HD-OCT по сравнению с HRT3 у больных с начальной глаукомой. В отношении конкретных параметров СОКТ большинство авторов наиболее информативными считают толщину СНВС среднюю и/или в нижнем квадранте [65, 74, 80], что соответствует нашим результатам. Более широк разброс мнений по поводу параметров HRT3. Тем не менее, в числе лучших чаще других упоминаются соотношения размеров экскавации и ДЗН линейные и/или по площади [24, 44, 64, 78], что также соответствует нашим результатам. Однако следует отметить, что здоровые лица в нашем исследовании были отобраны преимущественно из числа медицинских работников, которые периодически проходят офтальмологическое обследование в клинике. Поэтому среди них не было пациентов с подозрением на глаукому, в частности, с расширенной физиологической экскавацией. Соответственно, сравнительная информативность параметров, относящихся к размерам экскавации и нейроретинального пояска, могла быть определена не столь полно, особенно, учитывая, что исследование параметров ДЗН и СНВС выполнялось на разных приборах. Это позволяет трактовать полученные нами результаты как свидетельство преимущества в диагностике начальной ПОУГ именно 83 прибора Cirrus HD-OCT перед HRT3, а не исследований СНВС перед оценкой параметров ДЗН. При оценке данных Мурфильдского регрессионного анализа (MRA) большинство исследователей ограничиваются определением показателей чувствительности и специфичности. В настоящей работе нами использована количественная оценка показателей MRA в баллах, что позволило вычислить AUC и провести сопоставление с другими параметрами. Такая оценка не является общепринятой и не может быть использована для сравнения с данными других авторов. Другой метод расчета AUC описан в работе [38]. Эти авторы получили достаточно близкие показатели AUC для MRA и GPS. В нашей работе также AUC для показателей MRA и GPS в нижневисочном секторе оказалась весьма сходной (0,718 и 0,722), что позволяет считать правомерной предложенную балльную оценку MRA. Таким образом, прибор Cirrus HD-OCT при измерении параметров СНВС обладает существенно более высокой информативностью сравнению с HRT3 в диагностике начальной ПОУГ. по Наиболее информативными диагностическим параметрами являются: для Cirrus HDOCT – толщина СНВС средняя, в верхнем и нижнем квадрантах, для HRT3 – соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей, а также площадь экскавации. 84 Рис.4.1. ROC-кривые средней толщины СНВС (А) и соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН (Б) (сплошные линии – эмпирические кривые, пунктир – сглаженные кривые). AUC - площадь под ROC-кривой (под кривой Б – более темной окраски). Двумя вертикальными штрихпунктирными линиями обозначены уровни специфичности 95% и 80%. Точки их пересечения с эмпирическими кривыми соответствуют значениям чувствительности и точек отсечения, приведенным в таблице 85 4-1. 4.2. Сравнительная ценность ОКТ (параметры ДЗН) и HRT в диагностике начальной глаукомы В предыдущем разделе было выполнено сравнение параметров, измеряемых на HRT3 и Cirrus HD-OCT, в плане диагностики начальной стадии ПОУГ. При этом на приборе Cirrus HD-OCT измерялись только параметры СНВС, поскольку использованная версия программного обеспечения (4.5.1.11) не позволяла дать количественную оценку ДЗН. Возможность такой оценки предоставила разработанная производителем прибора новая версия программного обеспечения (5.2.0.210). В связи с изложенным, целью данного раздела работы явилось определение информативности в отношении диагностики начальной стадии ПОУГ параметров ДЗН, измеряемых на приборе Cirrus HD-OCT, в сравнении с изученными ранее параметрами, измеряемыми на приборах HRT3 и Cirrus HD-OCT. Был выполнен ретроспективный анализ данных обследования 55 больных с начальной стадией ПОУГ и 47 здоровых испытуемых, которые составили материал предыдущего раздела. Учитывая, что сравниваемые группы существенно различались по возрасту, дополнительно были обследованы 5 пациентов и 11 здоровых лиц. Всего оценивали данные 118 человек – 60 пациентов (60 глаз) с начальной ПОУГ и 58 здоровых испытуемых (58 глаз). Критерии отбора пациентов, характеристика методов обследования и статистического анализа были даны во 2-й главе и в предыдущем разделе. Демографические и иные характеристики обследованных пациентов и здоровых лиц представлены в таблице 4-2. По всем сравниваемым показателям различия между группами больных и здоровых не были статистически достоверными. 86 Таблица 4-2 Характеристики обследованных пациентов и здоровых испытуемых Больные с начальной Здоровые испытуемые ПОУГ (n=60) (n=58) 62,7±9,0 60,1±9,6 Пол (мужчин / женщин) 19 / 41 18 / 40 Острота зрения: 55 / 5 58 / - 9 / 47 / 4 13 / 44 / 1 Возраст (лет; M±σ) ≥0,8 / 0,5-0,7 Площадь ДЗН (мм²)*: <1,6 / 1,6-2,6 / >2,6 * По данным HRT Площади под ROC-кривыми для параметров ДЗН, измеряемых на приборе Cirrus HD-OCT (за исключением площади ДЗН, не являющейся дифференциально-диагностическим признаком) и их аналогов на приборе HRT3 представлены в таблице 4-3. Таблица 4-3 Площадь под ROC-кривой (AUC) параметров ДЗН, измеряемых Cirrus HD-OCT, и их аналогов на приборе HRT3 (в скобках 95% доверительный интервал) Площадь НРП (мм²) Отношение Э/Д* Отношение Э/Д по вертикали OКT HRT P 0,837 0,729 <0,02 (0,765-0,909) (0,638-0,820) 0,774 0,763 (0,691-0,856) (0,678-0,848) 0,785 - (0,704-0,866) 87 - -** Объем экскавации 0,734 0,724 (0,645-0,824) (0,633-0,814) - * Average C/D ratio (Cirrus HD-OCT) = Linear C/D ratio (HRT 3) ** Сравнение с отношением Э/Д (Linear C/D ratio) Большинство сравниваемых параметров имело удовлетворительную информативность (0,8≥AUC>0,7) в плане диагностики начальной ПОУГ, не различавшуюся статистически на обоих приборах. Только площадь НРП на Cirrus HD-OCT демонстрировала достоверно лучшие показатели по сравнению с аналогом. Информативность указанного показателя расценивалась как хорошая (0,9≥AUC>0,8). Это приближало его к наилучшим диагностическим параметрам Cirrus HD-OCT (AUC для толщины СНВС средней, в верхнем и нижнем квадрантах 0,867-0,886; различие статистически недостоверно). При этом отмечалась выраженная тенденция (P<0,07) к превышению лучшего показателя HRT3 – отношения Э/Д. Объяснением более высокой информативности площади НРП могла быть определенная корреляция этого параметра с толщиной СНВС. В группе здоровых лиц коэффициент корреляции (r) составлял: со средней толщиной СНВС – 0,32 (P=0,02), с толщиной СНВС в нижнем квадранте – 0,39 (P=0,002). В то же время для остальных показателей обоих приборов коэффициенты корреляции были недостоверными (r от -0,16 до 0,18). Следует также отметить, что у здоровых лиц корреляция между показателями-аналогами была наименьшей именно для площади НРП (r=0,37 по сравнению с 0,80 для отношения Э/Д и 0,75 для объема экскавации). Из всех изученных параметров ДЗН на обоих приборах, площадь НРП имела также достоверно наилучшие показатели чувствительности при фиксированных уровнях специфичности 80% и 95% (таблица 4-4). При уровне специфичности 80% ее чувствительность лишь немного уступала показателям толщины СНВС средней, в верхнем и нижнем квадрантах на 88 Cirrus HD-OCT (0,743-0,800), а при уровне специфичности 95% отставала только от чувствительности толщины СНВС в нижнем квадранте (0,598; все отличия от толщины СНВС статистически недостоверны). Таблица 4-4 Чувствительность при фиксированных уровнях специфичности 80% и 95% параметров ДЗН, измеряемых Cirrus HD-OCT, и их аналогов на HRT 3 OКT HRT P Специфичность 80% Площадь НРП (мм²) 0,733 0,570 <0,01 Отношение Э/Д* 0,567 0,560 - Отношение Э/Д по 0,593 - -* 0,533 0,467 - вертикали Объем экскавации Специфичность 95% Площадь НРП (мм²) 0,547 0,367 <0,01 Отношение Э/Д* 0,393 0,363 - Отношение Э/Д по 0,348 - -* 0,333 0,250 - вертикали Объем экскавации * Сравнение с отношением Э/Д (Linear C/D ratio) Примечание: При специфичности 80% один из каждых 5 здоровых, а при специфичности 95% один из каждых 20 здоровых ошибочно признается больным. Проведенные ранее исследования на различных приборах показали более высокую информативность в плане диагностики начальной ПОУГ измерений толщины СНВС с помощью СОКТ по сравнению с параметрами ДЗН, определяемыми как методом гейдельбергской ретинотомографии, так и 89 самим методом СОКТ [86, 110]. Результаты настоящего исследования в основном подтверждают указанные данные, демонстрируя при этом примерно равные возможности (чувствительность, AUC) для параметрованалогов, измеряемых на приборах HRT3 и Cirrus HD-OCT. Исключением явилась более высокая информативность измерений площади НРП на Cirrus HD-OCT по сравнению с HRT3. Объяснением такого преимущества могло быть различие принципов определения границ и параметров ДЗН в двух приборах. На HRT3 граница ДЗН намечается вручную путем проведения оператором контурной линии. После этого автоматически устанавливается референтная плоскость на 50 μm глубже поверхности сетчатки в месте пересечения контурной линии и папилло-макулярного пучка; указанная плоскость определяет границу между экскавацией и НРП [45]. Преимуществом прибора Cirrus HD-OCT является полная автоматизация анализа ДЗН. Границы ДЗН определяются как края отверстия в мембране Бруха, которые хорошо визуализируются методом спектральной ОКТ. Далее с помощью специального алгоритма, детали которого не раскрываются разработчиками, определяются размеры НРП в каждом конкретном сечении ДЗН как толщина нейроретинальной ткани по мере ее разворота на крае указанного отверстия [37, 75, 100]. Дополнительным преимуществом алгоритма, используемого Cirrus HD-OCT, является оценка угла наклона зрительного нерва по отношению к глазному яблоку в 3D-режиме и проведение измерений в соответствующей плоскости. Как и в наших исследованиях, в работе [46], было отмечено, что корреляция между параметрами-аналогами на двух приборах для площади НРП была самой слабой. С другой стороны, в работе [110] нашли подтверждение наши данные о наиболее высокой (из параметров ДЗН) корреляции площади НРП с толщиной СНВС на приборе Cirrus HD-OCT. Изложенные данные дают основание предполагать, что Cirrus HD-OCT использует принципиально иной, чем HRT3, способ определения площади 90 НРП, результаты которого в определенной степени зависят от толщины СНВС, что, как следствие, способствует повышению его информативности. Таким образом, измерение площади НРП на приборе Cirrus HD-OCT по сравнению с HRT3 обеспечивает более точную диагностику начальной ПОУГ, что, вероятно, связано с принципиальными отличиями алгоритмов оценки ДЗН на приборе Cirrus HD-OCT. Другие параметры ДЗН, определяемые на обоих приборах, имеют сходную информативность в отношении диагностики начальной стадии ПОУГ. 91 Глава 5. МЕТОДЫ ОКТ И HRT В КОМПЛЕКСНОЙ ОЦЕНКЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ НАЧАЛЬНОЙ ОТКРЫТОУГОЛЬНОЙ ГЛАУКОМЫ. Своевременное выявление прогрессирования глаукомы представляет собой весьма сложную проблему особенно в начальной стадии заболевания, в которой изменения развиваются наиболее медленными темпами. В обзоре литературы (раздел 1.2.2.) в качестве используемого с этой целью «золотого стандарта» упоминается стереофотография ДЗН и фотографирование СНВС. Отмечены недостатки этих методов, которые обусловлены их субъективностью и необходимостью большого опыта работы, в связи с чем оценки врачей могут не совпадать. Все большее значение в этой связи приобретают объективные методы визуализации – ОКТ и HRT. Однако не определено место этих методов в оценке прогрессирования глаукомы, особенно начальной стадии, а для HRT не установлены конкретные критерии прогрессирования. Целью настоящего исследования явилось формирование критериев прогрессирования начальной ПОУГ на базе инструментальных методов – КП, ОКТ и HRT. В исследование были последовательно включены 92 пациента (92 глаза), в том числе 52 – с начальной глаукомой и 40 – с подозрением на глаукому. Подробная характеристика пациентов дана во второй главе. КП выполняли на периметре Humphrey Field Analyzer II (Carl Zeiss Meditec Inc.) по программе «30-2 SITA standard». Прогрессирование оценивали с помощью программы GPA (Glaucoma Progression Analysis). Данная программа определяет значимое снижение светочувствительности в 3 и более точках в двух последовательных тестах как «возможное» (possible progression), а в трех тестах как «вероятное прогрессирование» (likely progression). Кроме того, методом линейной регрессии оценивается скорость снижения среднего отклонения светочувствительности от нормы (MD) с 92 указанием значимости изменений (P). В рамках настоящего исследования для всех методов использовали стандартные (консервативные) и собственные расширенные (либеральные) критерии оценки прогрессирования. Для КП консервативными критериями являлись «вероятное прогрессирование» и/или достоверное (P<0,05) снижение MD (как правило со скоростью не менее 1 дБ/год; при обязательном исключении прогрессирования катаракты). Дополнительным либеральным критерием являлось «возможное прогрессирование» в сочетании со скоростью снижения MD более 0,5 дБ в год. ОКТ проводили на спектральном оптическом когерентном томографе Cirrus HD-OCT по протоколу «Optic Disc Cube 200x200» с анализом «ONH and RNFL OU Analysis» (программное обеспечение версии 6.0.0.599). Прогрессирование оценивали с помощью программы GPA (Guided Progression Analysis). Подобно КП, данная программа определяет значимое изменение параметров в двух последовательных тестах как «возможную» (possible loss), а в трех тестах как «вероятную потерю» (likely loss). Оценивается СНВС (толщина средняя, в верхнем и нижнем квадрантах) и ДЗН (площадь нейроретинального пояска, объем экскавации, отношение экскавации к ДЗН усредненное и по вертикали). В рамках данной работы прогрессирование изменений СНВС и ДЗН учитывали по отдельности. Консервативным критерием прогрессирования служила «вероятная потеря» по одному параметру, дополнительным либеральным критерием условно считали «возможную потерю» по двум параметрам соответственно СНВС или ДЗН. HRT проводили по общепринятой методике на приборе HRT3 (программное обеспечение 1.5.1.0). Обязательно выполняли полную коррекцию астигматизма. Правильность проведения контурной линии тщательно контролировали, используя дополнительно черно-белый и трехмерный режимы визуализации ДЗН. Для оценки прогрессирования в 93 приборе предусмотрены программы: анализа топографических изменений (Topographic Change Analysis – TCA) и анализа тенденций (trend analysis – TA). TA заключается в построении графиков изменений стереометрических параметров (sterometric progression chart), предварительно нормализованных, а также усредненных, если параметры оцениваются суммарно, а не по отдельности. Однако, в отличие от КП и ОКТ, отсутствуют четкие критерии оценки TCA; для графиков TA дается условная рекомендация учитывать их снижение в трех последовательных измерениях [45]. Поэтому выработка критериев прогрессирования ПОУГ для HRT явилась одной из задач данного раздела работы. Согласно предложенным либеральным критериям, прогрессирование по данным КП и/или ОКТ (оценка СНВС) имело место на 24 глазах. Следует отметить, что у этих пациентов ОКТ не выявляла признаков прогрессирования по параметрам ДЗН. Изменения ДЗН (только одного параметра – усредненного отношения экскавации к ДЗН) были у 3 других больных. Учитывая отсутствие соответствующих рекомендаций производителя, были проанализированы возможные критерии прогрессирования по данным HRT3. Оценивали следующие варианты: 1. По данным TCA и TA. Анализ TCA красным цветом выделяет участки («суперпиксели»), в которых экскавация ДЗН за период наблюдения стала глубже. В процентах к площади ДЗН оценивали площадь участков с увеличением глубины более, чем на 100 μм. Согласно несколько модифицированным критериям [36], «возможным» и «вероятным прогрессированием» по TCA считали наличие суперпикселей общей площадью соответственно более 1% и более 2% от площади ДЗН. Для графиков TA (усредненных по всем параметрам) «возможным» и «вероятным прогрессированием» считали их снижение в двух и трех последовательных измерениях. Консервативными критериями прогрессирования условно считали «вероятное прогрессирование» по данным TCA и/или TA; 94 дополнительным либеральным критерием условно считали «возможное прогрессирование» согласно обоим показателям одновременно. 2. По данным Мурфильдского анализа. Как прогрессирование рассматривали изменение в процессе наблюдения оценки одного сектора с «нормы» на «патологию» либо двух секторов (или одного сектора и общего (global) показателя) с «нормы» на «пограничные изменения» и/или с «пограничных изменений» на «патологию». 3. По данным общего (global) показателя вероятности глаукомы (GPS – glaucoma probability score). Прогрессированием считали увеличение показателя на 0,19 и более (M±σ в исследуемой группе пациентов). Для GPS и Мурфильдского анализа не выделяли либеральных и консервативных критериев. 4. По данным повторяемости стереометрических параметров (учитывали только параметры, отражающие состояние ДЗН). Прогрессированием считали изменение параметров от исходных значений на величину, превышающую показатель повторяемости, рассчитанный с учетом «выпадающих» значений. Консервативным критерием считали изменение двух и более, либеральным - одного и более параметров. Число выявленных больных, чувствительность и специфичность сравниваемых критериев приведены в таблице 5-1. 95 Таблица 5-1 Число выявленных больных, чувствительность и специфичность возможных критериев прогрессирования ПОУГ по данным HRT Число выявленных больных Критерий TCA+TA: Прогрес- Отсутствие Чувстви- Специ- сирование прогрес- тельность фичность ПОУГ сирования (n=24) ПОУГ (n=68) 10 12 41,7% 82,4% 9 10 37,5% 85,3% 4 8 16,7% 88,2% 3 7 12,5% 89,7% 4 10 16,7% 85,3% 2 5 8,3% 92,6% либеральные критерии TCA+TA: консервативные критерии Мурфильдский анализ (ухудшение) Увеличение показателя GPS≥0,19 Изменение, превышающее повторяемость: ≥1 параметра ≥2 параметров Как видно из таблицы, при сопоставимой специфичности сочетание TCA и TA обеспечивало достоверно более высокую чувствительность для 96 либеральных критериев (P<0,05) и близкую к достоверной для консервативных критериев (P=0,059) по отношению к ближайшему сопернику – Мурфильдскому анализу. Поэтому в дальнейшем мы применяли именно эти критерии. При использовании либеральных критериев прогрессирования ПОУГ данные КП, ОКТ и HRT3 показали весьма слабое совпадение (рис.5-1а); критерий κ составлял в среднем всего 0,188. Подтвержденное 2-3 методами прогрессирование демонстрировали 13 пациентов (только 2 из них – тремя методами), в то время как в 23 случаях (26 с учетом ОКТ ДЗН) прогрессирование, выявленное одним из методов, другими не подтверждалось. Следует отметить, что использование либеральных критериев может способствовать «избыточной» диагностике. Например, для КП такие критерии включают «возможное прогрессирование» (в сочетании с определенным снижением MD). Однако, у 4 пациентов «возможное прогрессирование» по КП не было стабильным: имело место на одном из промежуточных визитов, но отсутствовало при заключительном обследовании. С учетом этого был проведен анализ материала с использованием консервативных критериев прогрессирования (рис.5-1б). И здесь отмечалось лишь слабое соответствие результатов, полученных разными методами: критерий κ в среднем был равен 0,175. Подтвержденное 2-3 методами прогрессирование демонстрировали 8 пациентов, тогда как только одним из методов прогрессирование выявлялось в 23 случаях (26 с учетом ОКТ ДЗН), и не было подтверждено другими методами. Чувствительность сравниваемых методов в плане выявления прогрессирования достоверно не различалась, в то же время специфичность HRT3 имела тенденцию к снижению относительно ОКТ (P=0,08). 97 С учетом либеральных и консервативных критериев, прогрессирование в большинстве случаев имело место у больных с начальной ПОУГ и в двух случаях у пациентов с исходным подозрением на глаукому (в том числе у одного пациента с «препериметрической глаукомой» и у одного с гипертензией). Рис.5-1. Число пациентов с прогрессированием по данным КП, ОКТ и HRT3 при использовании либеральных (а) и консервативных (б) критериев прогрессирования. * Без учета 3 пациентов с изменениями параметров только ДЗН. В настоящей работе для выявления прогрессирования ПОУГ мы использовали комплекс из 3 методов, имеющих, в сущности, различные объекты исследования. Это различие не столь очевидно для ОКТ и HRT3, которые в той или иной мере оценивают и СНВС, и ДЗН. Однако информативность HRT3 при исследовании СНВС у пациентов с начальной глаукомой сравнительно невелика, и основным объектом исследования безусловно являются изменения ДЗН. С другой стороны, ОКТ, отлично зарекомендовавшая себя в исследовании СНВС, по-видимому, не столь информативна при оценке ДЗН. Так, на нашем материале ОКТ ни в одном 98 случае не выявила характерных для прогрессирования ПОУГ изменений ДЗН у пациентов, имевших другие признаки прогрессирования, в том числе по данным HRT3. Поэтому в предложенный комплекс мы включили именно исследование СНВС методом ОКТ. Отметим, что по литературным данным ОКТ достаточно информативна в диагностике прогрессирования начальной глаукомы [76]. В настоящем исследовании было показано весьма слабое совпадение данных КП, ОКТ и HRT3 при использовании как консервативных, так и либеральных критериев (κ<0,2). Это подтверждается данными других работ [76, 65], показавших еще меньшее соответствие результатов этих методов (авторы [65] выполняли ОКТ на приборе Stratus, а с помощью HRT3 оценивали только изменения нейроретинального пояска). С учетом разнонаправленности и слабого соответствия данных КП, ОКТ и HRT, подтверждением прогрессирования ПОУГ, по нашему мнению, должна считаться регистрация характерных изменений не менее, чем двумя из трех указанных методов. Следует, однако, иметь в виду, что КП и ОКТ (на использованном оборудовании) позволяют немедленно получить результаты оценки прогрессирования, в то время, как HRT требует применения нестандартизированных приемов анализа. Возможно, этим объясняется также тот факт, что среди публикаций, касающихся оценки прогрессирования ПОУГ, число работ, посвященных ОКТ, существенно выше по сравнению с HRT3. Кроме того, большинство авторов, использовавших HRT3, ограничивались анализом динамики (трендов) стереометрических параметров или TCA [9, 14] и не ставили задачи выработки конкретных критериев прогрессирования заболевания. На основании имеющихся данных отсутствует возможность объективного сравнения консервативных и предложенных либеральных критериев оценки прогрессирования ПОУГ. Планируется продолжить наблюдение за набранной группой испытуемых еще в течение не менее 3 лет, 99 что позволит более точно провести указанное сравнение. Вместе с тем, можно полагать, что либеральные критерии хотя и являются несколько «избыточными», однако повышают настороженность врачей и обеспечивают более полный контроль состояния пациентов и возможность своевременной корректировки лечебных мероприятий. Отдельного обсуждения заслуживает вопрос об использовании стереофотографии ДЗН в качестве стандарта оценки прогрессирования ПОУГ. Такой подход дает определенные преимущества методам исследования ДЗН. Так, например, в работе [77] оценка ДЗН с помощью ОКТ была не менее информативна в выявлении прогрессирования глаукомы, чем оценка СНВС, что противоречит результатам настоящей работы. Предлагаемый комплекс методик, ввиду использования разнонаправленных методов, не будет создавать подобных преимуществ. Соответственно, использование его в качестве стандарта выявления прогрессирования ПОУГ позволит более точно оценивать различные диагностические методы и приемы. Таким образом, предложенный комплекс методов, включающий КП, HRT и исследование СНВС методом ОКТ, при динамическом наблюдении позволяет выявить функциональные и структурные изменения, характерные для прогрессирования глаукомы, в частности, в начальной ее стадии. Указанный комплекс может повысить информативность и надежность диагностических мероприятий, что в перспективе, возможно, будет полезным для стандартизации методов оценки прогрессирования ПОУГ. 100 ЗАКЛЮЧЕНИЕ В последние годы методы визуализации, обеспечивающие количественные измерения ДЗН и СНВС приобретают все более важную роль в диагностике и оценке прогрессирования глаукомы. Первоначально среди приборов, применяемых с этой целью, наибольшее распространение получил гейдельбергский ретинотомограф. Метод конфокальной сканирующей лазерной офтальмоскопии, реализованный в приборе, нередко обозначают одноименным термином – гейдельбергская ретинотомография. За два десятилетия клинического использования прибор хорошо зарекомендовал себя и прошел несколько этапов модификации. В настоящее время выпускается третья версия прибора – HRT3, отличающаяся от предыдущей, в первую очередь, более совершенными программами анализа и базами данных. Все большую конкуренцию HRT как в диагностике первичной открытоугольной глаукомы, особенно начальных стадий, так и в оценке прогрессирования томография. заболевания Особенно развивающуюся методику составляет перспективной спектральной оптическая следует ОКТ, когерентная считать быстро внедрение которой существенно повысило точность и информативность метода. Запросы практики требуют всестороннего объективного сравнения приборов для HRT и ОКТ. Преимуществом сканирования методом ОКТ в отличие от HRT является способность ОКТ обеспечить истинный поперечный срез (по сути прижизненное гистологическое исследование) структур глазного дна. Тогда как с помощью HRT, определяется только топография поверхности ДЗН и СНВС, и не происходит проникновения вглубь исследуемых структур. Кроме этого, ОКТ и HRT имеют различные принципы определения границ и параметров ДЗН. В отличие от HRT, на котором граница ДЗН намечается вручную, на приборе OКT происходит полная автоматизация анализа ДЗН. Обозначение границ ДЗН не требует вмешательства оператора, 101 приборы для спектральной ОКТ определяют их как края отверстия в мембране Бруха, которые хорошо визуализируются этим методом. Таким образом, ОКТ имеет значительные преимущества в сканировании по сравнению с Тем HRT. не менее, HRT остается широко распространенным, часто используемым методом, что ставит перед практикующим врачом закономерный вопрос о сравнении надежности и информативности обоих методов в ранней диагностике глаукомы. Также не определено место этих методов в оценке прогрессирования глаукомы, особенно начальной стадии. В связи с изложенным, целью настоящей работы явилось изучение информативности методов OКT и HRT в диагностике ранних стадий и оценке прогрессирования ПОУГ. Задачи исследования: 1. Оценить ошибку метода приборов для проведения спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HD-OCT) и гейдельбергской томографии (HRT3) у больных с начальной ПОУГ. 2. Выявить факторы, влияющие на повторяемость / вариабельность измерений прибора HRT3 у пациентов с начальной ПОУГ. 3. Определить параметры, измеряемые на приборах HRT3 и Cirrus HDOCT, наиболее информативные в выявлении начальной стадии ПОУГ. 4. Изучить возможности методов ОКТ, HRT и КП для выявления прогрессирования глаукомы. Всего в работе было обследовано 164 человека, в том числе 64 пациента с начальной ПОУГ, 42 пациента с подозрением на глаукому, а также 58 здоровых добровольцев. У всех пациентов в исследование включали данные одного глаза. Пациенты отбирались последовательно по мере обращения в поликлинику ФГБУ МНТК МГ. Исключали лиц с недостаточно прозрачными оптическими средами глаза, отсутствием 102 устойчивой фиксации, медикаментозным миозом, миопией и гиперметропией высокой степени и астигматизмом более 3,0 дптр. Острота зрения с коррекцией в большинстве случаев была не ниже 0,8, у четырех пациентов 0,5-0,7. Наряду с традиционными методами обследование всех пациентов и здоровых добровольцев включало проведение КП, HRT и ОКТ. КП проводили на периметре Humphrey Field Analyzer II (Carl Zeiss Meditec Inc.) по программе «30-2 SITA standard», которая включает исследование 76 точек центрального поля зрения, расположенных в пределах 30о от точки фиксации с шагом в 4о. Гейдельбергскую ретинотомографию проводили по общепринятой методике на приборе HRT3 производства компании Heidelberg Engineering, Германия (программное обеспечение 1.5.1.0). Оценивали 13 стереометрических показателей: площадь нейроретинального пояска (rim area) и его объем (rim volume), площадь экскавации (cup area) и ее объем (cup volume), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН (linear cup/disk ratio) и их площадей (cup/disc area ratio), глубину экскавации среднюю (mean cup depth) и максимальную (maximum cup depth), объемный профиль экскавации (cup shape measure), высоту вариации поверхности сетчатки вдоль контурной линии (height variation contour), среднюю толщину СНВС (mean RNFL thickness), площадь поперечного сечения СНВС по краю диска (RNFL cross sectional area), площадь ДЗН (disc area). Наряду с этим анализировали дискриминантные функции FSM и RB, показатели вероятности глаукомы (Glaucoma Probability Score, GPS) общий и по 6 секторам, а также данные Мурфильдского регрессионного анализа (MRA). ОКТ выполняли на приборе Cirrus HD-OCT производства компании Carl Zeiss Meditec Inc., США. Осуществляли сканирование области ДЗН по протоколу «Optic Disc Cube 200x200» с последующим анализом. На первых этапах анализ проводили по программе «RNFL Thickness Analysis» (программное обеспечение версии 4.5.1.11). Данный анализ позволяет 103 оценить только параметры СНВС: среднюю толщину СНВС (по всей окружности), толщину в 4 квадрантах – височном, верхнем, носовом и нижнем. На последующих этапах анализ выполняли по протоколу «ONH and RNFL OU Analysis» (программное обеспечение версии 5.2.0.210 и 6.0.0.599). Этот протокол дает возможность наряду с вышеназванными показателями СНВС анализировать и параметры ДЗН, в частности, площадь ДЗН (disc area), площадь нейроретинального пояска – НРП (rim area), объем экскавации (cup volume), усредненное отношение экскавации и ДЗН (Э/Д) (average C/D ratio), отношение Э/Д по вертикали (vertical C/D ratio). Все параметры, кроме последнего, на приборе HRT3 имеют соответствующий аналог. Названия этих аналогов на обоих приборах совпадают за исключением усредненного отношения Э/Д, которое на приборе HRT3 названо соотношением линейных размеров экскавации и ДЗН (linear cup/disk ratio). Как и все диагностические приборы, Cirrus HD-OCT и HRT3 обладают определенной точностью обуславливаемыми не только и воспроизводимостью параметрами самого измерений, прибора, но и особенностями работающих на нем операторов (врачей). Исходным этапом в сравнении этих, как и любых других диагностических приборов, должно быть определение и сравнение ошибки методов, позволяющей количественно оценить точность и воспроизводимость измерений. Наиболее часто в медицинской практике в качестве показателей ошибки метода применяют повторяемость (называемую также коэффициентом повторяемости) и вариабельность, выражаемую в виде интраиндивидуального коэффициента вариации. Коэффициент повторяемости определяет допустимый (95%-ный) диапазон изменений показателя при повторных измерениях. Интраиндивидуальный коэффициент вариации позволяет сравнивать между собой изменчивость (и, соответственно, надежность) показателей, имеющих разные единицы измерения и/или размерности. Данные о вариабельности параметров имеют важное практическое значение, поскольку позволяют при 104 оценке динамики глаукомного процесса учитывать наиболее стабильные параметры. В разделе по выполнению сравнительной оценки показателей повторяемости и вариабельности измерений СНВС и ДЗН на приборах Cirrus HD-OCT и HRT3 принимало участие 29 пациентов с ПОУГ. Первоначально на приборе Cirrus HD-OCT измеряли только параметры СНВС. После предоставления производителем новой версии программного обеспечения ретроспективно было проведено аналогичное сравнение с показателями повторяемости и вариабельности для параметров ДЗН. Дизайн исследования на обоих приборах был одинаковым. Исследование на обоих приборах осуществляли два оператора. В течение одного сеанса оба оператора выполняли каждый по два измерения. При сравнении операторов между собой учитывали только первое из двух измерений. Перед каждым последующим сканированием пациента просили убрать, а затем вновь поместить голову в подголовник. Для HRT3 наименее вариабельными были такие параметры, как площадь НРП, глубина экскавации (средняя и максимальная), соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН. Интраиндивидуальные коэффициенты вариации этих параметров находились в диапазоне 5,35-9,99%. Особенно высокую вариабельность демонстрировали площадь и объем экскавации и соотношение площадей экскавации и ДЗН (17,86-28,82%). Оставшиеся параметры занимали промежуточное положение. В сравнении с HRT лучшие показатели ОКТ были намного менее вариабельными. Так, средняя толщина СНВС, усредненное отношение Э/Д, отношение Э/Д по вертикали имели интраиндивидуальные коэффициенты вариации в пределах 1,86-2,5%; одинаковую вариабельность демонстрировали площадь НРП и толщина СНВС в височном квадранте (2,77%), самая высокая вариабельность была у таких параметров как объем 105 экскавации и толщина СНВС в носовом квадранте (5,35 и 4,15% соответственно). Основной, наиболее часто рассматриваемый показатель ОКТ – средняя толщина СНВС – обладал наименьшей вариабельностью, примерно в 3 раза превосходя наилучший параметр HRT – площадь НРП (отличие высоко достоверно: P<0,001) и в 7 раз аналогичный показатель HRT. Вариабельность СНВС по квадрантам, за исключением носового квадранта, была также достоверно ниже (P<0,05). Полученные результаты наглядно демонстрируют очевидные преимущества метода СОКТ, обеспечивающего наименьшую вариабельность параметров не только СНВС, но и ДЗН (кроме площади ДЗН). Так интраиндивидуальные коэффициенты вариации параметров ДЗН при измерении на Cirrus HD-OCT превосходят аналогичные показатели HRT3 в 6,4 раза для отношения Э/Д, в 5,4 раза для объема экскавации и в 1,9 раза для площади НРП. Вариабельность параметров HRT не достигает уровня ОКТ даже при полном исключении «выпадающих» значений, что на практике не осуществимо. Показатели повторяемости стереометрических параметров также имеют важное практическое значение. Так, например, на HRT3 повторяемость наименее вариабельного параметра площади НРП составляет 0,162 (усредненное для обоих операторов значение). Из чего следует, что при выполнении повторного исследования на приборе HRT3 одним и тем же оператором, уменьшение площади НРП на величину до 0,162 мм² может объясняться ошибкой метода и, само по себе, не должно расцениваться как признак прогрессирования ПОУГ. Из параметров толщины перипапиллярного СНВС на приборе Cirrus HDOCT наилучшую повторяемость демонстрировала средняя толщина СНВС (5,12 μм). Согласно полученным данным только уменьшение ее более, чем на 5,12 μм (т.е. на 6 μм и более), а у одного и того же оператора – более, чем на 106 4,45 μм (от 5 μм), следует рассматривать как патологическое (с надежностью 95%). Аналогичным образом должны учитываться показатели повторяемости, установленные для других параметров, измеряемых на приборах HRT3 и Cirrus HD-OCT. Следует также иметь в виду, что перечисленные величины вариабельности и повторяемости получены при проведении измерений на приборах во время одного и того же сеанса исследования. При обследовании в разные дни, ошибка метода может увеличиваться за счет дополнительных факторов, таких как изменение внутриглазного или артериального давления и т.д. Помимо этого ошибка метода для HRT3 увеличивается при проведении исследования разными операторами, если каждым оператором наносится собственная контурная линия. При этом указанный допуск на ошибку метода для большинства параметров должен быть еще увеличен в среднем в 1,4 раза (от 1,07 до 2,31). На такие же показатели ошибки метода следует ориентироваться и при выполнении исследований операторами на двух разных приборах HRT3. Полученные результаты показывают, что метод ОКТ, реализованный в приборе Cirrus HD-OCT, обеспечивает высокую повторяемость и низкую вариабельность измерений параметров СНВС и ДЗН по сравнению с методом гейдельбергской ретинотомографии на приборе HRT3. Анализ данных двух операторов в первом разделе показал наличие наблюдений, в которых разность двух измерений показателя, выполненных одним и тем же оператором, резко (много более чем на 3σ) отличалась по величине от остальных разностей. Анализ результатов проведен как с учетом, так и без учета указанных «выпадающих» значений (в последнем случае два пациента с большим числом выпадающих значений полностью исключались из анализа). Исключение указанных значений снижало интраиндивидуальные коэффициенты вариации: в случае ОКТ для средней толщины СНВС и для 107 толщины в височном и носовом квадрантах в 1,04-1,06 раза, в верхнем и нижнем квадрантах – в 1,19-1,21 раза, для HRT указанное снижение составляло в среднем 1,4 раза. Таким образом, в случае ОКТ, подобные «выпадающие» значения оказывали меньшее влияние по сравнению с HRT. В связи с наличием «выпадающих» значений, были также изучены факторы, влияющие на повторяемость / вариабельность измерений HRT3. Проанализированы все «выпадающие» значения параметров – всего 33 параметра у 7 пациентов. Оценивались следующие факторы: возраст, пол, рефракция сферическая и цилиндрическая, внутриглазное давление (P0), длина переднезадней оси глаза, площадь ДЗН (величина и разность между операторами), а также основные параметры сканирования – высота базисной плоскости, среднее стандартное отклонение (mean standard deviation), глубина сканирования (scan depth) (для каждого – величина и разность между повторными замерами). Было установлено, что наибольшее влияние на появление «выпадающих» значений параметров оказывает высота базисной плоскости – резко различающаяся в двух измерениях или очень большая (23 из 33 случаев). Другими значимыми факторами являлись существенное различие глубины сканирования в двух измерениях, малые размеры ДЗН, астигматизм, а при сравнении между операторами также различие площади ДЗН (то есть положения контурной линии). Эти факторы нередко сочетались с изменениями высоты базисной плоскости, что могло указывать на вторичный характер последних. Установлена также роль возрастного фактора. С возрастом увеличивались значения попарных различий для четырех параметров у оператора 1 (коэффициенты корреляции r от 0,41 до 0,48, P<0,05) и семи параметров у оператора 2 (r от 0,38 до 0,49, P<0,05). При этом, как правило, различия заметно возрастали у пациентов в возрасте свыше 70 лет и, особенно, 75 лет и старше. 108 Очевидно, что при анализе динамики параметров, измеряемых прибором HRT3, указанные факторы необходимо учитывать и по возможности исключать их влияние. В частности, у одного оператора различие высоты базисной плоскости в двух измерениях не должно превышать 58 μм, различие глубины сканирования – 0,5 мм; высота базисной плоскости должна быть не более 634 μм (M+2σ после исключения «выпадающих» значений; для всех трех показателей). В случае необходимо проведение превышения повторных указанных (контрольных) величин исследований. Соблюдение перечисленных ограничений позволяет до некоторой степени, хотя и не полностью, снизить вероятность появления выпадающих значений и, тем самым, добиться определенного снижения вариабельности стереометрических параметров HRT3. Помимо определения ошибок методов HRT и ОКТ закономерен вопрос о степени информативности при начальной ПОУГ достаточно большого количества показателей, входящих в программный пакет использованных в работе томографов. Сравнительную ценность HRT3 и ОКТ в диагностике начальной глаукомы оценивали в два этапа. Первоначально на приборе Cirrus HD-OCT измеряли только параметры СНВС. После предоставления производителем новой версии программного обеспечения была выполнена также оценка параметров ДЗН. Всего в этом разделе принимало участие 118 человек (118 глаз), в том числе 60 пациентов с начальной ПОУГ и 58 здоровых испытуемых. На первом этапе оценивали данные 55 пациентов с начальной ПОУГ и 47 здоровых испытуемых, на втором этапе дополнительно были обследованы 5 пациентов и 11 здоровых лиц. Исследование пациентов с ПОУГ и здоровых лиц на обоих приборах выполнял один неоднократно, в оператор. У статистический пациентов анализ обследования. 109 с ПОУГ, включали обследованных данные первого Оценку диагностических показателей выполняли путем построения характеристических (receiver operator characteristic – ROC) кривых. Анализ ROC-кривой позволяет для любой заданной специфичности диагностического показателя определить соответствующий уровень его чувствительности и пороговую величину показателя (точку отсечения), обеспечивающую искомые специфичность и чувствительность. В частности, вычисляли чувствительность и точки отсечения при фиксированных уровнях специфичности 95% и 80%. Для оценки ROC-кривой в целом (и, соответственно, любых уровней специфичности и чувствительности) рассчитывали также площадь под ROC-кривой (area under the curve – AUC), которая может изменяться в диапазоне от 0,5 (полное отсутствие информативности диагностического показателя) до 1,0 (максимальная информативность). На первом этапе при определении сравнительной ценности ОКТ (параметры СНВС) и HRT в диагностике начальной глаукомы получены следующие результаты. Площадь под характеристической (ROC) кривой составляет 0,892 для наилучшего диагностического параметра Cirrus HDOCT – средней толщины СНВС, 0,881 для толщины СНВС в верхнем квадранте, и 0,871 для толщины СНВС в нижнем квадранте, что достоверно превышает лучший диагностический параметр HRT3 соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН со значением AUC 0,750. При фиксированной специфичности 95% (когда только 1 из каждых 20 здоровых ошибочно признается больным) чувствительность лучших параметров Cirrus HD-OCT составляет для средней толщины СНВС – 48,5%, для толщины СНВС в верхнем квадранте – 52,1%, в нижнем – 58,8%, что достоверно превосходит чувствительность лучших параметров HRT3 (соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН - 41,3%, соотношение размеров экскавации и ДЗН по площади – 44,0%, площадь экскавации – 40,6%). 110 На втором этапе при определении сравнительной ценности ОКТ (параметры ДЗН) и HRT в диагностике начальной глаукомы у большего количества испытуемых было получены следующие данные. Площадь под характеристической (ROC) кривой для параметров Cirrus HD-OCT составляет 0,837 для площади НРП, 0,774 для усредненного отношения Э/Д и 0,734 для объема экскавации, что незначительно (за исключением НРП) превышало аналогичные параметры HRT3 cо значением AUC 0,729 для площади НРП, 0,763 для линейного соотношения Э/Д и 0,724 для объема экскавации. Отличие показателя AUC в пользу ОКТ только для параметра НРП было статистически достоверно (р<0,02). Информативность указанного показателя приближалась к наилучшим диагностическим параметрам ОКТ - средней толщине СНВС, толщине СНВС в верхнем и нижнем квадрантах. При фиксированной специфичности 95% чувствительность параметров Cirrus HD-OCT составляет для площади НРП 54,7%, для отношения Э/Д 39,3%, для объема экскавации 33,3%, чувствительность аналогичных параметров HRT3 составляет 36,7%, 36,3% и 25% соответственно. Измерение площади НРП на приборе Cirrus HD-OCT по сравнению с HRT3 обеспечивает более точную диагностику начальной ПОУГ, что, вероятно, связано с принципиальными отличиями алгоритмов оценки ДЗН на приборе Cirrus HD-OCT. Другие параметры ДЗН, определяемые на обоих приборах, имеют сходную информативность в отношении диагностики начальной стадии ПОУГ. Таким образом, в данном разделе исследования было установлено, что метод спектральной ОКТ (на приборе Cirrus HD-OCT) обладает существенно более высокой информативностью по сравнению с HRT (на приборе HRT3) в диагностике начальной ПОУГ. Наиболее информативными диагностическим параметрами являются: для Cirrus HD-OCT – толщина СНВС средняя, в верхнем и нижнем квадрантах, для HRT3 – соотношения линейных размеров экскавации и ДЗН и их площадей, а также площадь экскавации. 111 Наконец, последний заключительный этап исследования был посвящен сравнительному анализу информативности приборов для ОКТ и HRT в оценке прогрессирования глаукомы. Своевременное выявление прогрессирования глаукомы наиболее затруднительно в начальной стадии заболевания, в которой изменения развиваются наиболее медленными темпами. В настоящее время «золотым стандартом» в оценке структурных изменений при глаукоме является стереофотография ДЗН и фотографирование СНВС в бескрасном свете. Однако эти методы достаточно субъективны, требуют большого опыта, а оценки специалистов могут существенно различаться. Субъективной является и методика компьютерной периметрии (КП), используемая обычно в комплексе с фотографированием. Все большее значение в оценке прогрессирования глаукомы приобретают объективные методы визуализации – ОКТ и HRT. Однако не определено место этих методов в оценке прогрессирования глаукомы, особенно начальной стадии, а для HRT не установлены конкретные критерии прогрессирования. В связи с этим задачей последнего раздела явилось изучение возможностей методов ОКТ, HRT и КП в выявлении прогрессирования глаукомы. Методы КП и ОКТ, в отличие от HRT3, имеют стандартные («консервативные») критерии прогрессирования. Прогрессирование на периметре Humphrey Field Analyzer II оценивали с помощью программы GPA (Glaucoma Progression Analysis). Данная программа определяет значимое снижение светочувствительности в 3 и более точках в двух последовательных тестах как «возможное» (possible progression), а в трех последовательных тестах как «вероятное прогрессирование» (likely progression). Кроме того, методом линейной регрессии оценивается скорость снижения среднего отклонения светочувствительности от нормы (MD) с указанием значимости изменений (P). Для КП консервативными критериями являлись «вероятное прогрессирование» 112 и/или достоверное (P<0,05) снижение MD (как правило со скоростью не менее 1 дБ/год; при обязательном исключении прогрессирования катаракты). На ОКТ прогрессирование оценивали с помощью программы GPA (Guided Progression Analysis). Подобно КП, данная программа определяет значимое изменение параметров в двух последовательных тестах как «возможную» (possible loss), а в трех тестах как «вероятную потерю» (likely loss). Оценивается СНВС (толщина средняя, в верхнем и нижнем квадрантах) и ДЗН (площадь нейроретинального пояска, объем экскавации, отношение экскавации к ДЗН усредненное и по вертикали). Консервативным критерием прогрессирования служила «вероятная потеря» по одному параметру СНВС или ДЗН. Только в использования рамках данной работы дополнительных была изучена («либеральных») возможность критериев прогрессирования для поиска путей повышения информативности изучаемых методов в оценке динамики глаукомного процесса. Для КП в качестве либеральных критериев рассматривалось «возможное прогрессирование» в сочетании со скоростью снижения MD более 0,5 дБ в год. Для ОКТ либеральным критерием условно считали «возможную потерю» по двум параметрам соответственно СНВС или ДЗН. Для оценки прогрессирования глаукомы методом HRT предусмотрены программы: анализ топографических изменений (Topographic Change Analysis – TCA) и анализ тенденций (trend analysis – TA). Анализ TCA красным цветом выделяет участки («суперпиксели»), в которых экскавация ДЗН за период наблюдения стала глубже. Согласно несколько модифицированным критериям Chauhan (2009), «возможным» и «вероятным прогрессированием» по TCA считали наличие суперпикселей c увеличением глубины более, чем на 100 μм. общей площадью соответственно более 1% и более 2% от площади ДЗН. Для графиков TA (усредненных по всем параметрам) «возможным» и «вероятным прогрессированием» считали 113 их снижение в двух и трех последовательных измерениях. Консервативными критериями прогрессирования прогрессирование» по данным условно TCA и/или считали «вероятное дополнительным TA; либеральным критерием условно считали «возможное прогрессирование» согласно обоим показателям одновременно. При проведении анализа материала с использованием консервативных критериев прогрессирования отмечалось лишь слабое соответствие результатов, полученных разными методами: критерий согласия – каппа Коэна (κ) в среднем был равен 0,175. Подтвержденное 2-3 методами прогрессирование демонстрировали 8 пациентов, тогда как только одним из методов прогрессирование выявлялось в 23 случаях (26 с учетом ОКТ ДЗН), и не было подтверждено другими методами. Чувствительность сравниваемых методов в плане выявления прогрессирования достоверно не различалась, в то же время специфичность HRT имела тенденцию к снижению относительно ОКТ (P=0,08). При использовании либеральных критериев прогрессирования ПОУГ данные КП, ОКТ и HRT также показали весьма слабое совпадение; критерий κ составлял в среднем всего 0,188. Подтвержденное 2-3 методами прогрессирование демонстрировали 13 пациентов (только 2 из них – тремя методами), в то время как в 23 случаях (26 с учетом ОКТ ДЗН) прогрессирование, выявленное одним из методов, другими не подтверждалось. Следует отметить, что использование либеральных критериев может способствовать «избыточной» диагностике. Например, для КП такие критерии включают «возможное прогрессирование» (в сочетании с определенным снижением MD). Однако, у 4 пациентов «возможное прогрессирование» по КП не было стабильным: имело место на одном из промежуточных визитов, но отсутствовало при заключительном обследовании. Вместе с тем, можно полагать, что либеральные критерии хотя 114 и являются несколько «избыточными», однако повышают настороженность врачей и обеспечивают более полный контроль состояния пациентов и возможность своевременной корректировки лечебных мероприятий. В настоящей работе для выявления прогрессирования ПОУГ использовали комплекс из 3 методов, имеющих, в сущности, различные объекты исследования. Это различие не столь очевидно для ОКТ и HRT3, которые в той или иной мере оценивают и СНВС, и ДЗН. Однако информативность HRT3 при исследовании СНВС у пациентов с начальной глаукомой сравнительно невелика, и основным объектом исследования безусловно являются изменения ДЗН. С другой стороны, ОКТ, отлично зарекомендовавшая себя в исследовании СНВС, по-видимому, не столь информативна при оценке ДЗН. Так, на нашем материале ОКТ ни в одном случае не выявила характерных для прогрессирования ПОУГ изменений ДЗН у пациентов, имевших другие признаки прогрессирования, в том числе по данным HRT3. Поэтому в предложенный комплекс мы включили именно исследование СНВС методом ОКТ. В настоящем исследовании было показано весьма слабое совпадение данных КП, ОКТ и HRT3 при использовании как консервативных, так и либеральных критериев (κ<0,2). С учетом разнонаправленности и слабого соответствия данных КП, ОКТ и HRT, подтверждением прогрессирования ПОУГ, по нашему мнению, должна считаться регистрация характерных изменений не менее, чем двумя из трех указанных методов. Следует, однако, иметь в виду, что КП и ОКТ (на использованном оборудовании) позволяют немедленно получить результаты оценки прогрессирования, в то время, как HRT требует применения нестандартизированных приемов анализа. Таким образом, и ОКТ, и HRT имеют несомненную ценность в выявлении прогрессирования, в частности начальной ПОУГ, и наиболее информативны при совместном использовании. Вместе с тем, ОКТ демонстрирует 115 определенные преимущества по отношению к – HRT наличие стандартизированных критериев прогрессирования (на приборе Cirrus HDOCT), а также существенную тенденцию к более высокой специфичности (последнее однако требует подтверждения по мере набора материала). В целом, представленные в работе данные показывают, что метод ОКТ обладает несомненными преимуществами по сравнению с HRT у больных глаукомой. 1. Использование наиболее совершенных алгоритмов оценки параметров ДЗН и СНВС методом спектральной оптической когерентной томографии (Cirrus HD-OCT) обеспечивает высокую повторяемость результатов и их существенно меньшую вариабельность по сравнению с исследованием методом гейдельбергской ретинотомографии (HRT3). 2. Метод спектральной оптической когерентной томографии (на приборе Cirrus HD-OCT) обладает существенно более высокой информативностью по сравнению с гейдельбергской ретинотомографией (на приборе HRT3) в диагностике начальной ПОУГ. 3. В предложенном комплексе аппаратных методов для оценки прогрессирования, включающем КП, HRT и исследование СНВС методом ОКТ оба метода (ОКТ и HRT) являются взаимодополняющими. Однако только ОКТ имеет стандартизованные критерии прогрессирования (на приборе Cirrus HD-OCT), а также демонстрирует существенную тенденцию к более высокой специфичности в выявлении прогрессирования начальной ПОУГ. 116 ВЫВОДЫ 1. Метод СОКТ, реализованный в приборе Cirrus HD-OCT, обеспечивает высокую повторяемость и низкую вариабельность измерений параметров по сравнению с методом гейдельбергской ретинотомографии на приборе HRT3. Интраиндивидуальный коэффициент вариации лучшего параметра Cirrus HD-OCT, средней толщины СНВС, в 7 раз превосходит интраиндивидуальный коэффициент вариации аналогичного параметра на HRT3, и в 3 раза - лучшего параметра HRT3, площади НРП. 2. Основными факторами, влияющими на повторяемость и вариабельность измерений прибора HRT3 у пациентов с начальной ПОУГ, являются очень большая высота базисной плоскости (более 634 μм), резкое отличие высоты базисной плоскости в двух измерениях (более 58 μм), различие глубины сканирования в двух измерениях (более 0,5 мм), малые размеры диска зрительного нерва (площадь менее 1,3 мм2), степень астигматизма (более 1,75 дптр), старческий возраст (свыше 70 лет и, особенно, 75 лет и старше). 3. Прибор Cirrus HD-OCT обладает существенно более высокой информативностью по сравнению с HRT3 в диагностике начальной ПОУГ. Площадь под характеристической (ROC) кривой наилучшего диагностического параметра Cirrus HD-OCT – средней толщины СНВС (0,892; с 95% доверительным интервалом 0,833-0,952) достоверно выше по сравнению с лучшим диагностическим параметром HRT3 - соотношением линейных размеров экскавации и ДЗН (0,750; 0,656-0,843). При сравнении параметров ДЗН – аналогов на сравниваемых приборах только для площади НРП площадь под характеристической (ROC) кривой достоверно выше на Cirrus HD-OCT (0,837; 0,765-0,909) по сравнению с HRT3 (0,729; 0,6380,820). 4. Предложен комплекс не зависящих от оператора аппаратных методов для оценки прогрессирования, включающий КП, HRT3 и исследование СНВС методом ОКТ. Указанный комплекс при динамическом наблюдении 117 позволяет с высокой информативностью выявлять функциональные и структурные изменения, характерные для прогрессирования глаукомы, в частности, в начальной ее стадии. 118 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для диагностики начальной ПОУГ целесообразно выполнять СОКТ, например, на приборе Cirrus HD-OCT. Гейдельбергская ретинотомография менее информативна в выявлении начальных стадий ПОУГ. 2. В диагностике начальной глаукомы наиболее информативными параметрами на Cirrus HD-OCT являются средняя толщина СНВС, толщина СНВС в верхнем и нижнем квадрантах, на HRT3 - соотношение линейных размеров экскавации и ДЗН, соотношение размеров экскавации и ДЗН по площади, площадь экскавации. 3. При оценке динамики данных при повторных исследованиях на HRT3 необходимо учитывать факторы, являющиеся причиной возможных ошибок: большая высота базисной плоскости (более 634 μм), резкое отличие высоты базисной плоскости в двух измерениях (более 58 μм), различие глубины сканирования в двух измерениях (более 0,5 мм), малые размеры диска зрительного нерва (площадь менее 1,3 мм2), степень астигматизма (более 1,75 дптр), старческий возраст (свыше 70 лет и, особенно, 75 лет и старше). При наличии указанных факторов необходимо проводить дополнительные контрольные исследования для повышения информативности метода гейдельбергской ретинотомографии. 4. Комплекс методов, включающий КП, HRT и исследование СНВС методом ОКТ, при динамическом наблюдении позволяет выявить функциональные и структурные изменения, характерные для прогрессирования глаукомы, в частности, в начальной ее стадии. Прогрессирование глаукомы устанавливается при наличии достоверных признаков прогрессирования по данным не менее 2-х методов из 3-х вышеперечисленных. При отсутствии возможности использования всех трех методов приоритетными являются КП и ОКТ. 119 ЛИТЕРАТУРА 1. Акопян А.И., Еричев В.П. Оценка вариабельности ретинотомографических параметров при повторных и первичных исследованиях // VI Всероссийская школа офтальмолога: Сб. науч. тр. М., 2007.- С.21-24. 2. Акопян В.С., Семенова Н.С., Филоненко И.В., Цысарь М.А. Оценка комплекса ганглиозных клеток сетчатки при первичной открытоугольной глаукоме. Офтальмология 2011; 8 (1): 20-26. 3. Алябьева Ж.Ю., Егоров А.Е. Лазерные сканирующие офтальмоскопы: перспективы их применения в офтальмологии // Вестн.офтальмол. – 2000. - №4. – С.36-38. 4. Басинский С.Н., Рябова И.В., Нестеров А.П. Зависимость изменений ДЗН и сетчатки от стадии глаукомы // Вестн. офтальмол. – 1991. - №4. – с.10-14. 5. Волков В.В. Глаукома при псевдонормальном давлении. – М.: Медицина, 2001. – 350 с. 6. Волков В.В. О разных подходах к диагностике начальной открытоугольной глаукомы // Офтальмол. журн. – 1989. - №2. – с.77-80. 7. Волков В.В., Сухинина Л.Б., Устинова Е.И. Глаукома, преглаукома и офтальмогипертензия. – Л.: Медицина, 1985. – 214с. 8. Казарян Э.Э., Галоян Н.С. Сравнительный анализ диагностических алгоритмов лазерного сканирующего ретинотомографа при открытоугольной глаукоме // Глаукома.- 2009.- N 1.- С.32-35. 9. Куроедов А.В. Морфо-функциональное обоснование комплексного лечения больных глаукомой: Автореф. дис.докт. мед. наук. М.; 2010. 10. Куроедов А.В., Городничий В.В. Информативность стереометрических и интегральных показателей топографической структуры диска зрительного нерва у больных глаукомой по данным 120 компьютерной ретинотомографии // Клин. офтальмол.- 2007.- N 3.С.92-97. 11. Куроедов А.В., Городничий В.В. Компьютерная ретинотомография (HRT): диагностика, динамика, достоверность. М., 2007.- 236 с. 12. Куроедов А.В., Городничий В.В., Огородникова В.Ю., Сольнов Н.M., Кушим З.П., Александров А.С., Кузнецов К.В., Макарова А.Ю. Офтальмоскопическая характеристика изменений диска зрительного нерва и слоя нервных волокон при глаукоме (пособие для врачей). М.; 2011. 13. Курышева Н.И. Глаукомная оптическая нейропатия. – М.: МЕДпрессинформ, 2006. 14. Мачехин В.А. Ретинотомографические исследования диска зрительного нерва в норме и при глаукоме. М.; 2011. 15. Мачехин В.А., Манаенкова Г.Е. Морфометрические особенности больших дисков зрительного нерва по данным HRT II // Сб. статей «HRT Клуб Россия – 2005». – М., 2005. – С.220-224. 16. Мачехин В.А., Манаенкова Г.Е. Параметры диска зрительного нерва при различных стадиях открытоугольной глаукомы по данным лазерного сканирующего ретинотомографа HRT II // Глаукома. – 2005. - №4. – С.3-10. 17. Нестеров А.П. Глаукома. – М.: Медицина; 1995.- с.45-68. 18. Шпак А.А. Сравнение методов и приборов для исследования слоя нервных волокон сетчатки // Федоровские чтения – 2006 «Современные методы диагностики в офтальмологии. Анатомо-физиологические основы патологии органа зрения»: Сб.науч.статей. – М., 2006. – С.120122. 19. Шпак А.А., Огородникова С.Н. Ошибки классической и спектральной оптической когерентной томографии при измерении слоя 121 нервных волокон сетчатки у здоровых лиц. // Вестн. Офтальмол.- 2010. №5.- С. 19-21. 20. Abdi H. Coeffcient of variation. In: Salkind N. (ed.). Encyclopedia of research design. Thousand Oaks, CA, USA: Sage, 2010.- P.1-5. 21. Allen L. Ocular fundus photography: suggestion for achieving consistently good pictures and instructions for stereoscopic photography // Am.J.Ophthalmol.- 1964. – Vol.57. – P.13. 22. Allen L. Stereoscopic fundus photography with the new instant positive ptint films // Am.J.Ophtalmol. – 1964. – Vol.57. – P.539. 23. Armaly M.F., Sayergh R.E. The cup disc ratio. The finding of tonometry and tonography in the normal eye // Arch.Ophthalmol. – 1969. – Vol.82. – P.191-196. 24. Badalà F., Nouri-Mahdavi K., Raoof D.A. et al. Optic disk and nerve fiber layer imaging to detect glaucoma // Am. J. Ophthalmol.- 2007.- Vol.144.- N 5.- P.724-732. 25. Bartsch D.U., Weinreb R.N., Zinser G. et al. Confocal scanning infrared laser ophthalmoscopy for indocyanine green angiography // Am.J.Ophthalmol. – 1995. – Vol.120. – P 642. 26. Beger J.W., Patel T.R., Shin D.S. et al. Computerized stereo-chronoscopy and alternation flicker to detect optic nerve head contour change // Ophthalmology. – 2000. – Vol.107. – P1316. 27. Bengtsson B. The variation and covariation of cup and disc diameters // Acta Ophthalmol. – 1976. – Vol. 54. – P.804-818. 28. Berkowitz J.S., Baiter S. Colorimetric measurement of the optic disc // Am.J.Ophthalmol. – 1970. – Vol.69 – P385. 29. Bland J.M. How should I calculate a within-subject coefficient of variation? // http://www-users.york.ac.uk/~mb55/meas/cv.htm 30. Bland J.M., Altman D.G. Statistics Notes: Measurement error // Brit. Med. J. -1996. - Vol. 313. - P. 744 (21 September). 122 31. Breusegem C., Fieuws S., Stalmans I., Zeyen T. Variability of the standard reference height and its influence on the stereometric parameters of the Heidelberg Retina Tomograph 3 // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2008.Vol.49.- N 11.- P.4881-4885. 32. Budenz D.L., Anderson D.R., Varma R. et al. Determinants of normal retinal nerve fiber layer thickness meashured by Stratus OCT // Ophthalmology.– 2007.– Vol.114.– N 6.– P.1046-1052. 33. Budenz D.L., Chang R.T., Huang X. et al. Reproducibility of retinal nerve fiber thickness measurements using the Stratus OCT in normal and glaucomatous eyes // Invest. Ophthalmol.Vis.Sci.– 2005.– Vol.46.– N 7.– P.2440-2443. 34. Budenz D.L., Fredette M.J., Feuer W.J., Anderson D.R. Reproducibility of peripapillary retinal nerve fiber thickness measurements with stratus OCT in glaucomatous eyes // Ophthalmology.– 2008.– Vol. 115.– N 4.– P.661666. 35. Chauhan B.C., Blanchard J.W., Hamilton D.C., LeBlanc R.P. Technique for detecting serial topographic changes in the optic disc and peripapillary retina using scanning laser tomography // Invest. Ophtalmol. Vis. Sci.2000.- Vol.41. P.775-782. 36. Chauhan B.C., Hutchison D.M., Artes P.H., Caprioli J, Jonas J.B., LeBlanc R.P., Nicolela M.T. Optic disc progression in glaucoma: comparison of confocal scanning laser tomography to optic disc photographs in a prospective studym // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2009.- Vol.50.- N 4.- P.1682-1691. 37. Cirrus HD-OCT User Manual. Dublin, Ca, USA: Carl Zeiss Meditec Inc.; 2011; 310 р. 38. Coops A., Henson D.B., Kwartz A.J., Artes P.H. Automated analysis of Heidelberg Retina Tomograph optic disc images by glaucoma probability score. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2006.- Vol.47.- N 12.- P.5348-5355. 123 39. Dandone L., Quigley H.A., Jampel H.D. Reliability of optic nerve head topographic measurements with computerized image analysis // Am.J.Ophthalmol. – 1989. – Vol.108. – P.414. 40. Davies E.W. Quantitative assessment of colour of the optic disc by a photographic method // Exp. Eye Res. – 1970. – Vol.9. – P.106. 41. Dichtl A., Jonas J.B. echographic measurement of the optic nerve thickness correlated with neuroretinal rim area and visual field defect in glaucoma // Am. J. Ophtalmol. – 1996. – Vol.122. – P.514-519. 42. Drance S.M. The early field defects in glaucoma // Invest. Ophthalmol. – 1969. – Vol.8. – P.84-91. 43. Fang Y., Pan Y.Z., Li M., Qiao RH, Cai Y. Diagnostic capability of Fourier-Domain optical coherence tomography in early primary open angle glaucoma // Chin. Med. J. (Engl.).- 2010.- Vol.123.- N 15.- P.2045-2050. 44. Ferreras A., Pablo L.E., Pajarín A.B. et al. Diagnostic ability of the Heidelberg Retina Tomograph 3 for glaucoma // Am. J. Ophthalmol.- 2008.Vol.145.- N 2.- P.354-359. 45. Fingeret M., Flanagan J.G., Liebmann J.M. (editors). The Essential HRT Primer. San Ramon, Ca, USA: Jocoto Advertising Inc.- 2005.- P.127. 46. Foo L.L., Perera S.A., Cheung C.Y. et al. Comparison of scanning laser ophthalmoscopy and high-definition optical coherence tomography measurements of optic disc parameters // Br. J. Ophthalmol.- 2012.- Vol.96.N 4.- P.576-580. 47. Frisen L. Photography of the retinal nerve fiber layer: an optimized procedure // Br.J.Ophthalmol. – 1980. – Vol.64. – P.641. 48. Funk J., Mueller H. Comparison of long-term fluctuations: laser scanning tomography versus automated perimetry // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 2003.- Vol.241.- N 9.- P.721-724. 49. Gabriele M.L., Ishikawa H., Wollstein G. et al. Optical coherence tomography scan circle location and mean retinal nerve fiber layer 124 measurement variability // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. - 2008. – Vol. 49. – N 6. – P.2315-2321. 50. Gloster J. The colour of the optic disc // Doc.Ophthalmol. – 1969. – Vol.26. – P155. 51. Gloster J. Colorimetry of the optic disc // Trans. Ophthalmol. Soc. UK. – 1973. – Vol.93. – P.243. 52. Goldmann H., Lotmar W. Rapid detection of changes in the optic disc: stereo-chronoscopy // Albrecht Von Graefes Arch. Klin. Exp. Ophthalmol. – 1977. – Vol.202. – P.87. 53. Goldmann H., Lotmar W., Zulauf M. Quantitative studies in stereochronoscopy: application to the disc in glaucoma. II. Statistical evaluation // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. – 1984. – Vol.222. – P.82. 54. González-García A.O., Vizzeri G., Bowd C. et al. Reproducibility of RTVue retinal nerve fiber layer thickness and optic disc measurements and agreement with Stratus optical coherence tomography measurements // Amer. J. Ophthalmol.- 2009.- Vol. 147.- N 6.- P.1067-1074. 55. Gramer E., Gerlach R., Krieglstein G.K., Leydhecker W. Zur Topographie fruher glaucomatoser Gesichtsfeldausfalle bei der Computerperimetrie. (Topography of early glaucomatous visual field defects in computerized perimetry) // Klin. Monatsbl. Augenheilkd. – 1982. – Vol. 180. – P.515-523. 56. Hawker M.J., Ainsworth G., Vernon S.A., Dua H.S. Observer agreement using the Heidelberg retina tomograph: the Bridlington Eye Assessment Project // J. Glaucoma.- 2008.- Vol.17.- N 4.- P.280-286. 57. Huang M.L., Chen H.Y. Development and comparison of futomated classifiers for glaucoma diagnosis using Stratus optical coherence tomography // Inv.Ophthalmol. and Visual Science. – 2005. – Vol.46. – N 11. – P.4121-4129. 125 58. Iester M., Mariotti V., Lanza F., Calabria G. The effect of contour line position on optic nerve head analysis by Heidelberg Retina Tomograph // Eur. J. Ophthalmol.- 2009.- Vol.19.- N 6.- P.942-948. 59. Jampel H.D., Vitale S., Ding Y. et al. Test-retest variability in structural and functional parameters of glaucoma damage in the glaucoma imaging longitudinal study // J. Glaucoma.- 2006.- Vol.15.- N 2.- P.152-157. 60. Jonas J.B., Fernandez M.C., Naumann G.O.H. Glaucomatous optic nerve atrophy in small discs with low cup-to-disc rations // Ophthalmology. – 1990а. – Vol.97. – P.1211-1215. 61. Jonas J.B., Nguyen X.N., Gusek G.C., Naumann G.O.H. The parapapillary chorio-retinal atrophy in normal and glaucoma eyes. I. Morphometric data // Invest.Ophtalmol. Vis. Sci. – 1989. – Vol.30. – P.908918. 62. Kanamori A., Nagai-Kusuhara A., Escano M.F. et al. Comparison of confocal scanning laser ophthalmoscopy, scanning laser polarimetry and optical coherence tomography to discriminate ocular hypertension and glaucoma at an early stage // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.- 2006.Vol.244.- N 1.- P.58-68. 63. Kim J.S., Ishikawa H., Sung K.R. et al. Retinal nerve fibre layer thickness measurement reproducibility improved with spectral domain optical coherence tomography // Br. J. Ophthalmol.- 2009.- Vol.93.- N 8.- P.10571063. 64. Leung C.K., Ye C., Weinreb R.N. et al. Retinal nerve fiber layer imaging with spectral-domain optical coherence tomography: a study on diagnostic agreement with Heidelberg Retinal Tomograph // Ophthalmology.- 2010.Vol.117.- N 2.- P.267-274. 65. Leung C.K., Liu S., Weinreb R.N., Ye C., Yu M., Cheung C.Y., Lai G., Lam D.S. Evaluation of retinal nerve fiber layer progression in glaucoma: a 126 prospective analysis with neuroretinal rim and visual field progression // Ophthalmology.- 2011.- Vol.118.- N 8.- P.1551-1557. 66. Li J.P., Wang X.Z., Fu J. et al. Reproducibility of RTVue retinal nerve fiber layer thickness and optic nerve head measurements in normal and glaucoma eyes // Chin Med J (Engl).- 2010.- Vol.123.- N 14. P.1898-1903. 67. Lichter P.R. Variability of expert observes in evaluating the optic disc // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. – 1976. – Vol.74. – P.532. 68. Lim C.S., O,Brien C., Bolton N.M. A simple clinical method to measure the optic disc size in glaucoma // J.Glaucoma. – 1996. – Vol.5. – P.241. 69. Medeiros F.A., Zangwill L.M., Bowd C., Weinreb R.N. Comparison of the GDx VCC scanning laser polarimeter, HRT II confocal scanning laser ophthalmoscope, and Stratus OCT optical coherence tomograph for the detection of glaucoma // Arch. Ophthalmol.- 2004.- Vol.122.- N 6.- P.827837. 70. Miglior S., Albé E., Guareschi M. et al. Intraobserver and interobserver reproducibility in the evaluation of optic disc stereometric parameters by Heidelberg Retina Tomograph // Ophthalmology.- 2002.- Vol.109.- N 6.P.1072-1077. 71. Mills R.P., Budenz D.L., Lee P.P. et al. Categorizing the stage of glaucoma from pre-diagnosis to end-stage disease // Am. J. Ophthalmol.2006.- Vol.141.- N 1.- P.24-30. 72. Mikelberg F.S., Drance S.M., Schulzer M., Yidegiligne H.M., Weis M.M. The normal human optic nerve. Axon count and axon diameter distribution. // Ophthalmology. – 1989. – Vol. 96. – P. 1325-1328. 73. Mwanza J.C., Durbin M.K., Budenz D.L., Sayyad FE, Chang RT, Neelakantan A, Godfrey DG, Carter R, Crandall AS. Glaucoma diagnostic accuracy of ganglion cell-inner plexiform layer thickness: comparison with nerve fiber layer and optic nerve head // Ophthalmology.2012.- Vol.119.- N 6.- P.1151-1158. 127 74. Mwanza J.C., Oakley J.D., Budenz D.L. et al. Ability of Cirrus HD-OCT optic nerve head parameters to discriminate normal from glaucomatous eyes // Ophthalmology.- 2011.- Vol.118.- N 2.- P.241-248. 75. Mwanza J.C., Chang R.T., Budenz D.L. et al. Reproducibility of peripapillary retinal nerve fiber layer thickness and optic nerve head parameters measured with Cirrus HD-OCT in glaucomatous eyes // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2010.- Vol.51.- N 11.- P.5724-5730. 76. Na J.H., Sung K.R., Baek S., Lee J.Y., Kim S. Progression of retinal nerve fiber layer thinning in glaucoma assessed by Cirrus optical coherence tomography-guided progression analysis. Curr. Eye Res. 2013; 38: 3: 386395. 77. Na J.H., Sung K.R., Lee J.R., Lee K.S., Baek S., Kim H.K., Sohn Y.H. Detection of glaucomatous progression by spectral-domain optical coherence tomography // Ophthalmology.- 2013: Epub ahead of print. 78. Oddone F., Centofanti M., Iester M. et al. Sector-based analysis with the Heidelberg Retinal Tomograph 3 across disc sizes and glaucoma stages: a multicenter study // Ophthalmology.- 2009.- Vol.116.- N 6.- P.1106-1111. 79. Parikh R.S., Parikh S.R., Sekhar G.C. et al. Normal age-related decay of retinal nerve fiber layer thickness // Ophthalmol. – 2007. – Vol.114. – N 5. – P.921-926. 80. Park S.B., Sung K.R., Kang S.Y. et al. Comparison of glaucoma diagnostic capabilities of Cirrus HD and Stratus optical coherence tomography // Arch. Ophthalmol.- 2009.- Vol.127.- N 12.- P.1603-1609. 81. Peli E., Hedges T.R. Jr., Mclnnes T., et al. Nerve fiber layer photography: a comparative study // Acta.Ophthalmol. (Copenh). – 1987. – Vol.65. – P.71. 82. Portney G.L. Photogrammetric analysis of the threedimensional geometry of normal and glaucomatous optic cups // Trans. Am. Acad. Ophthalmol. Otolaryngol. – 1976. – Vol.81. – P.239. 128 83. Pueyo V., Polo V., Larossa J.M. et al. Reproducibility of optic nerve head and retinal nerve fiber layer thickness using optical coherence tomography // Arch.Soc.Esp.Oftalmol. – 2006. – Vol.81. – N 4. – P.205-211. 84. Quigley H.A. et al. Optic nerve damage in human glaucoma // Arch.Ophthal. – 1981. –Vol.99. – P. 635-649. 85. Quigley H.A., Katz J., Derick R.J. et al. An evaluation disk and nerve fiber layer examination in monitoring progression of early glaucoma damage // Ophthalmol. – 1992. – Vol.99. – N 1. – P.19-28. 86. Rao H.L., Zangwill L.M., Weinreb R.N. et al. Comparison of different spectral domain optical coherence tomography scanning areas for glaucoma diagnosis // Ophthalmology.- 2010.- Vol.117.- N 9.- P.1692-1699. 87. Rolando M., Pesc G.P., Calabria G.A. Baring of the optic disc circumlinear vessels in ocular hypertension and glaucoma // European Glaucoma Symposium – 2nd/Eds. E.L.Greve, et al. – Dordrect, 1985. – P.311-316. 88. Rosenthal A.R., Kottler M.S., Donaldson D.D. et al. Comparative reproducibility of the digital photogrammetric procedure utilizing three methods of stereophotography // Invest. Ophthalmol. Vis.Sci. – 1977. – Vol.16. – P.54. 89. Saheb N.E., Drance S.M., Nelson A. The use of photogrammetry in evaluating the cup of the optic nerve head for a study in chronic simple glaucoma // Can.J.Ophthalmol. – 1972. – Vol.7. – P.466. 90. Savini G., Carbonelli M., Parisi V., Barboni P. Repeatability of optic nerve head parameters measured by spectral-domain OCT in healthy eyes. Ophthalmic Surg Lasers Imaging.- 2011.- Vol.42.- N 3.- P.209-215. 91. Schulze A., Lamparter J., Pfeiffer N., Berisha F, Schmidtmann I, Hoffmann EM. Diagnostic ability of retinal ganglion cell complex, retinal nerve fiber layer, and optic nerve head measurements by Fourier-domain 129 optical coherence tomography. Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol.2011.- Vol.249.- N 7.- P.1039-1045. 92. Schuman J.S., Puliafito C. A., Fujimoto J.G. Optical Coherence Tomography of Ocular Diseases // Thorofare, USA. – Slack Inc.– 2004.714 p. 93. Schwartz J.T., Reuling F.H., Garrison R.J. Acquired cupping of the optic nerve head in normotensive eyes // Br.J.Ophthalmol.– 1975.– Vol.59.– P.216. 94. Schwartz B. New Techniques for the examination of the optic disc and their clinical application // Trans. Am. Acad. Ophthal. Otolaryngol.– 1976.– Vol.81.– P.227. 95. Schwartz B. Optic disc changes in ocular hypertension // Surv. Opthalmol. – 1980. – Vol.25. – P.148. 96. Schwartz B., Takamoto T., Nagin P. Measurements of reversibility of optic disc cupping and pallor in ocular hypertension and glaucoma // Ophthalmology.– 1985.– Vol.92.– P.1396. 97. Seong M., Sung K.R., Choi E.H., Kang SY, Cho JW, Um TW, Kim YJ, Park SB, Hong HE, Kook MS. Macular and peripapillary retinal nerve fiber layer measurements by spectral domain optical coherence tomography in normal-tension glaucoma // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci.- 2010.- Vol.51.N 3.- P.1446-1452. 98. Shaffer R.N., Ridgway W.L., Brown R., et al. The use of diagrams to record changes in glaucomatous disks // Am.J.Ophthalmol.- 1975. – Vol.80. – P.460. 99. Shah N.N., Bowd C., Medeiros F.A. et al. Combining structural and functional testing for detection of glaucoma // Ophthalmology.- 2006.Vol.113.- N 9.- P.1593-1602. 100. Sharma A., Oakley J.D., Schiffman J.C. et al. Comparison of automated analysis of Cirrus HD OCT spectral-domain optical coherence tomography 130 with stereo photographs of the optic disc // Ophthalmology.- 2011.Vol.118.- N 7.- P.1348-1357. 101. Sharma N.K., Hitchings R.A. A comparison of monocular and stereoscopic photographs of the optic disc in the identification of glaucomatous visual field defects // Br.J.Ophthalmol. – 1983. – Vol.67. – P.677. 102. Shields M.B., Martone J.F., Shelton A.R., et al. Reproducibility of topographic measurements with the optic nerve head analyzer // Am.J.Ophthalmol. – 1987. – Vol.104. – P.581. 103. Snirivasan V.J., Wojtkowski M., Witkin A.J. et al. High definition and 3dimensional imaging of macular pathologies with high-speed ultrahighresolution optical coherence tomography // Ophthalmology.– 2006.– Vol.113.– N11.– P.2054-2065. 104. Sommer A., D,Anna S.A., Kues H.A., et al. High-resolution photography of the retinal nerve fiber layer // Am.J.Ophthalmol.– 1983.– Vol.96.– P.535. 105. Sommer A., Katz J., Quigley H.A. et al. Clinically detectable nerve fiber atrophy precedes the onset of glaucomatous field loss // Arch. Ophthalmol. – 1991.– Vol.109.– N 1.– P.77-83. 106. Sommer A., Kues H.A., D,Anna S.A., et al. Cross-polarization photography of the nerve fiber layer // Arch. Ophtalmol.– 1984.– Vol.102.– P.864. 107. Sommer A., Quigley H.A., Robin A.L., et al. Evaluation of nerve fiber layer assessment // Arch. Ophthalmol.– 1984.– Vol.102 – P.1766. 108. Sony P., Sihota R., Tewari N.K. et al. Quantification of the retinal nerve fibre layer thickness in normal Indian eyes with optical coherence tomography // Indian J.Ophthalmol. – 2004. – Vol.52. – N 4. – P.303-309. 109. Strouthidis N.G., White E.T., Owen V.M. et al. Factors affecting the testretest variability of Heidelberg retina tomograph and Heidelberg retina tomograph II measurements // Br. J. Ophthalmol.- 2005.- Vol.89.- N 11.P.1427-1432. 131 110. Sung K.R., Na J.H, Lee Y. Glaucoma Diagnostic Capabilities of Optic Nerve Head Parameters as Determined by Cirrus HD Optical Coherence Tomography // J. Glaucoma.- 2011.111. Tan O., Chopra V., Lu A.T., Schuman JS, Ishikawa H, Wollstein G, Varma R, Huang D. Detection of macular ganglion cell loss in glaucoma by Fourier-domain optical coherence tomography // Ophthalmology.- 2009.Vol.116.- N 12.- P.2305-2314. 112. Tan J.C., Poinoosawmy D., Hitching R.A. Topographic identification of neuroretinal rim loss in high-pressue, normal-pressure and suspected glaucoma // Invest. Ophthlmol.and Vis. Sci. – 2004.-Vol.45.-P2279-2285. 113. Tape TG. Interpreting diagnostic tests // http://gim.unmc.edu/dxtests/default.htm 114. Varma R., Spaeth G.L., The PARIS 2000: a new system for retinal digital image analysis // Ophthalmic.Surg.– 1988.– Vol.19.– P.183. 115. Verdonck N., Zeyen T., Van Malderen L., Spileers W. Short-term intraindividual variability in Heidelberg Retina Tomograph II // Bull. Soc. Belge Ophtalmol.- 2002.- N 286.- P.51-57. 116. Vizzeri G., Weinreb R.N., Gonzalez-Garcia A.O. et al. Agreement between spectral-domain and time-domain OCT for measuring RNFL thickness // Br J Ophthalmol.- 2009.- Vol.93. N 6.- P.775-781. 117. Weinreb R.N., Garway-Heath D.F., Leung C., Crowston J.G., Medeiros F.A. Progression of glaucoma. The 8th Consensus report of the World Glaucoma Association. Amsterdam, The Netherlands: Kugler Publications. 2011. 118. Wojtkowski M., Leitgeb R., Kowalczyk A. et al. In vivo human retinal imaging by Fourier domain optical coherence tomography // J.Biomed.Opt. – 2002.– Vol.7.– N3.– P.457-463. 132 119. Wojtkowski M., Snirivasan V., Fujimoto J.G. Tree-dimensional retinal imaging with high-speed ultrahigh-resolution optical coherence tomography // Ophthalmology.– 2005.– Vol.112.– N10.– P.1734-1746. 120. Wu Z., Vazeen M., Varma R. et al. Factors associated with variability in retinal nerve fiber layer thickness measurements obtained by optical coherence tomography // Ophthalmology.– 2007.– Vol. 114.– N 8.– P. 15051512. 121. Yamada H., Yamakawa Y., Chiba M., Wakakura M. Evaluation of the effect of aging on retinal nerve fiber thickness of normal Japanese measured by optical coherence tomography // Nippon Ganka Gakkai Zasshi.– 2006. – Vol.110.– N 3.– P.165-170. 122. Yang B., Ye C., Yu M., et al. Optic disc imaging with spectral-domain optical coherence tomography: variability and agreement study with Heidelberg retinal tomograph // Ophthalmology.- 2012.- Vol.119.- N 9.P.1852-1857. 123. You Q.S., Xu L., Jonas J.B. Tilted optic discs: The Beijing Eye Study // Eye (Lond).- 2008.- Vol.22.- N 5.- P.728-729. 124. Zar J.H. Biostatistical analysis. 5th ed. Upper Saddle River, NJ, USA: Pearson Prentice-Hall; р.160-161. 133