Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования
advertisement
Государственное бюджетное образовательное учреждение Высшего профессионального образования Тверская государственная медицинская академия Минздрава России На правах рукописи Доренская Ольга Владимировна КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ, ОСЛОЖНЕННОЙ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ 14.01.05 – кардиология 14.01.11 – неврология Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Научный руководитель: д.м.н. Коричкина Любовь Никитична Научный руководитель: д.м.н. Чичановская Леся Васильевна Тверь 2014 2 ОГЛАВЛЕНИЕ стр. Список сокращений………………………………………………………............4 Введение…………………………………………………………………………..5 ГЛАВА 1. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ СООТНОШЕНИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИИ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)…………………………………...…11 1.1 Феномен эндогенного ауторозеткообразования в периферической крови у больных артериальной гипертонией. ………………………......11 1.2. Артериальная гипертония как главный фактор сосудистого риска в развитии ишемического инсульта……….………………………… ……..15 ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ…………………………………………..24 2.1. Контингент здоровых лиц ……………………………………………24 2.2. Контингент больных артериальной гипертонией…………………...24 2.2.1. Характеристика больных артериальной гипертонией без инсульта……………………………………………………………………..25 2.2.2. Характеристика больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом……………………………………………......... 27 2.3. Методы исследования…………………………………………………37 2.3.1. Клинический анализ крови…………………………………………37 2.3.2. Феномен ауторозеткообразования в периферической крови……..37 2.3.3. Антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте в сыворотке крови………………………………………………………………………...40 2.3.4. Антитела к основному белку миелина в сыворотке крови……….41 2.3.5 Фактор некроза опухоли в сыворотке крови ……………………....42 2.3.6. Антитела к кардиолипину в сыворотке крови……………………..43 2.3.7. Инструментальные методы исследования…………………………44 2.3.8. Методы статистического анализа……………………………….….46 ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ……...........47 3 3.1. Факторы сердечно-сосудистого риска и клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертонией без ишемического инсульта и при его развитии..…………………………………………………………..…..……49 3.2. Феномен ауторозеткообразования в периферической крови у больных артериальной гипертонией без ишемического инсульта..…….57 3.3. Феномен ауторозеткообразования в периферической крови у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом……………………………………………………………..…….62 3.4. Антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте и основному белку миелина в сыворотке крови у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом………………………...…………71 3.5. Фактор некроза опухоли и антитела к фосфолипидам в сыворотке крови у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом...…………………………………………………………………76 ЗАКЛЮЧЕНИЕ………….…………………………………………...………….81 ВЫВОДЫ……………………………………………………………………….102 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ……………………………………….104 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ……….……………………………………………..105 4 СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АГ – артериальная гипертония АД – артериальное давление АРО – ауторозеткообразование анти –ДНК – антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте ВСА – внутренняя сонная артерия ГТ – геморрагическая трансформация ДАД – диастолическое артериальное давление ДНК – дезоксирибонуклеиновая кислота ед.оп. – единицы оптической плотности ИБС – ишемическая болезнь сердца ИМТ – индекс массы тела КГ – контрольная группа кинг-кинг – патологическая извитость внутренней сонной артерии КТ – компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография ОСА – общая сонная артерия PI – пульсаторный индекс RI – индекс периферического сопротивления САД – систолическое артериальное давление УЗДГ – ультразвуковая допплерография ФНО-а – фактор некроза опухоли альфа ЭКГ – электрокардиография ЭХОКГ – эхокардиография 5 ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования Сердечно-сосудистая патология является важной медико-социальной проблемой в России. В структуре общей смертности трудоспособного населения болезни сердечно-сосудистой системы прочно стоят на первом месте [Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я., 2007; Герасименко Н.Ф., 2009; Сон И.М., Леонов С.А., Огрызко Е.В., 2010; Оганов Р.Г., Тимофеева Т.Н., Колтунов И.Е. и др., 2011; Оганов Р.Г., Концевая А.В., Калинина А.М., 2011 и др.]. Известны и хорошо изучены факторы риска развития сердечнососудистых заболеваний, которые подразделяются на две большие группы, модифицируемые и немодифицируемые [Шальнова С.А., Деев А.Д.,Оганов Р.Г., 2005; Шальнова С.А., Деев А.Д., Константинов В.В., 2007; Бойцов С.А., 2012; He L., Ford E.S., Li C., Zhao G et al., 2009;Tang X., Song Y. et al., 2012 и др.]. При этом в группе последних одним из факторов, ведущих к преждевременной смертности, является АГ [Ferrari R., 2005]. По данным ГНИЦ ПМ [Оганов Р.Г., 2010, 2011, Мамедов М.Н., Чепурина Н.А., 2012, и др.] в России распространенность АГ среди взрослого населения достигает 40%, при этом у 50% жителей АГ выявляется после 50 лет, у 60-80% - после 60 лет. Несмотря на хорошую диагностику заболевания, отмечается недостаточная эффективность лечения и низкая приверженность больных к постоянному приему гипотензивных препаратов [Чазова И.Е., Ощепкова Е.В., Чихладзе Н.М., 2005; Чичановская Л.В., 2008, Бритов А.Н., Быстрова М.М., 2007; Кабалава Ж.Д., Склизкова Л.А., Котовская Ю.В. и др., 2008; Chrysant S.G., 2008; Webb A.J.S., Fischer U., Mehta Z., Rothwell P.M., 2010 и др.]. Все это способствует развитию осложнений АГ [Kim A.,2011 и др.].. Исследования последних лет подтверждают частое сочетание АГ и ишемического инсульта [Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2007; Wang T.J., 2007; Webb A.J.S. 2010 и др.]. Высокой частоте острых нарушений мозгового кровообращения способствует не только большая 6 распространенность АГ, но и сочетание этой патологии с другими факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний: курение, стрессы, ожирение, гиподинамия, дислипидемия и др [Phipps M.S.,2011, Boden B.,2008, Clarke J., 2005, и др.]. Можно утверждать, что наличие нескольких факторов риска определяет развитие и прогноз клинических осложнений у больных АГ [Бойцов С.А., Оганов Р.Г., 2012, Vasan R.S., 2006, Vermeli S.E.,2002 и др.]. Патогенез АГ и ишемического инсульта изучены достаточно полно и глубоко [Гусев Е.И., Скворцова В.И., Стаховская Л.В., 2007; Парфенов В.А., Хасанова Д.Р., 2012, Федин А.И., 2007, Donnan G, 2008 и др.]. Однако, при сочетании этих внутрисосудистых заболеваний изменений, остается в не исследованным частности, cдвиги развитие межклеточных соотношений в периферической крови. Последние, как известно [Бельченко Д.И, 2003, 2010; Волкова О.В., 1996; Коричкина Л.Н., 2006, 2009; Рогова З.Ш., 2007; Кузник Б.И. с соавт., 2010; Руденко Е.А., 2010 и др.] присутствуют в циркуляции и, несомненно, требуют изучения. Не до конца выяснено участие в патогенезе заболевания антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину, провоспалительного ФНО-а и их взаимосвязь в развитии и прогрессировании ишемического инсульта у больных АГ. В настоящее время эндогенное АРО рассматривается как иммунологическая реакция [Бельченко Д.И., 2003, 2010 и др.], посредством которой из гемоциркуляции удаляются циркулирующие иммунные комплексы и антитела, адсорбированные на эритроцитах. Можно полагать, что комплексное изучение АРО, антителообразования и провоспалительного цитокина (ФНО-а) даст более цельное представление об иммунологических соотношениях в организме и позволит их считать единым блоком иммунологических реакций, развивающихся у больных АГ при инфаркте мозга. В связи с этим представляется актуальным исследование особенностей феномена АРО в периферической крови у больных АГ с ишемическим инсультом. 7 Цель исследования Изучить особенности эндогенного АРО в периферической крови, содержание антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам, фактора некроза опухоли-а и их взаимосвязь у больных артериальной гипертонией, осложненной ишемическим инсультом и дать им клиническую оценку. Задачи исследования 1. Сравнить факторы сердечно-сосудистого риска у больных неосложненной АГ и осложненной ишемическим инсультом. 2. Исследовать феномен эндогенного АРО у здоровых лиц и у больных неконтролируемой и контролируемой АГ II и III стадии. 3. Выявить особенности эндогенного АРО в периферической крови у больных АГ III стадии осложненной ишемическим инсультом. 4. Оценить содержание антител к ДНК, основному белку миелина в крови у больных АГ при ишемическом инсульте. 5. Изучить содержание ФНО-а и антифосфолипидов в крови у больных АГ с ишемическим инсультом. 6. Исследовать взаимосвязь АРО с иммунологическими показателями у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом. Научная новизна Впервые при сравнении факторов сердечно-сосудистого риска у больных неосложненной АГ и осложненной ишемическим инсультом было выявлено различие их выраженности. Впервые изучен феномен АРО в периферической крови при ишемическом инсульте у больных АГ и представлено его клиническое значение. 8 Впервые дана оценка взаимосвязи феномена АРО, содержания антител к ДНК и антител к основному белку миелина в крови со степенью тяжести ишемического инсульта у больных АГ. Впервые сопоставлено содержание ФНО-а и антифосфолипидов со степенью тяжести ишемического инсульта у больных АГ. Впервые комплексно проанализированы сосудистые и неврологические нарушения у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, выявлен параллелизм между содержанием эндогенных ауторозеток, антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и ФНО-а со степенью тяжести ишемического инсульта, его исходом и степенью неврологического дефекта. Практическая значимость 1. Выявлены факторы суммарного сердечно-сосудистого риска, способствующие развитию ишемического инсульта у больных АГ. 2. У больных АГ с ишемическим инсультом отмечается существенное увеличение частоты феномена АРО в крови за счет тромбоцитарных ауторозеток. 3. У больных АГ содержание антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам и ФНО-а в сыворотке крови отчетливо повышается со степенью тяжести ишемического инсульта. 4. Нарастание в крови частоты АРО, содержания антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и количества ФНО-а больных ишемическим инсультом позволяет прогнозировать исход заболевания и выраженность неврологического дефицита. Основные положения, выносимые на защиту 1. У больных АГ с ишемическим инсультом увеличение частоты АРО в периферической крови обусловлено развития заболевания, лекарственной терапией и связано с повышением количества антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам и содержанием ФНО-а в сыворотке крови. 9 2. По содержанию эндогенных ауторозеток, антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам и количеству ФНО-а в крови можно судить о степени тяжести ишемического инсульта и прогнозировать выраженность неврологического дефицита. 3. Эндогенное АРО и изученные иммунные показатели представляют единый комплекс ишемическом иммунологических инсульте у больных реакций, АГ, и развивающихся являются при отражением иммунологического состояния организма. Практическое внедрение полученных результатов Результаты исследования внедрены в практику лечебно- диагностической деятельности ГБУЗ «Областная клиническая больница», ГБУЗ Городская больница № 7, ГБУЗ Городская клиническая больница № 6. Положения диссертационной работы включены в программу лекционного курса для студентов 4-5 курса лечебного факультета ГБОУ ВПО «Тверская ГМА» Минздрава России. Апробация работы Результаты исследования докладывались на заседании Тверского терапевтического общества (2009, 2011), Тверского общества неврологов (2011), на межрегиональной неврологической научно-практической конференции (Тверь, 2011), на Всероссийском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2012). Публикации По теме диссертации опубликованы 11 научных работ, из них в центральной печати - 11, в том числе 6 в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК. 10 Объем и структура работы Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста и состоит из обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 3 микрофотографиями, 34 таблицами. Библиографический указатель включает 232 источников, из них 150 отечественных и 82 иностранных авторов. 11 ГЛАВА I ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ СООТНОШЕНИЯ ПРИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ И ЕЕ ОСЛОЖНЕНИИ ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ) 1.1. Феномен эндогенного ауторозеткообразования в периферической крови у больных артериальной гипертонией Установлено, что лейкоциты способны к АРО (in vivo) в периферической крови с аутологичными эритроцитами. При этом в качестве розеткообразующей клетки выступают нейтрофилы, моноциты, базофилы и эозинофилы. Помимо этих клеток при определенных условиях ауторозетки образуют тромбоциты [Бельченко Д.И., 2003; Коричкина Л.Н., 2007 и др.]. За ауторозетку принято принимать клеточную ассоциацию, состоящую из розеткообразующей клетки с тремя и более плотно прикрепленными к ее поверхности аутологичными эритроцитами [Бельченко Д.И., 1991; Волкова О.В., 1994; Коричкина Л.Н., 2003 и др.]. В эритроцитах, в местах плотно контактирующих с розеткообразующими лейкоцитами и тромбоцитами обнаружен экзоцитарный лизис. Появление эндогенных ауторозеток в крови и их количество у больных и здоровых лиц характеризует состояние иммунной системы [Бельченко Д.И., 2007, 2012; Кузник Б.И. и соавт., 2010 и др.]. Установлено, осуществляются что при межклеточные помощи взаимодействия рецепторов к в крови Fс-фрагментам иммуноглобулинов. Нейтрофилы, моноциты, базофилы и эозинофилы имеют рецепторы к Fc-фрагментам иммуноглобулинов A и G, а также к C3b, C4b, C3, C3a, C5c - компонентам комплемента, а моноциты – и рецепторы к С5компоненту [Петров Р.В., Атауллаханов Р.И, 1991; Хаитов Р.М., Манько В.М., Ярилин А.А., 1995; Фрейдлин И.С., Кузнецова С.А., 1999, Ярилин А.А., 1999, 2010, Долгих В. Т., 2000 и др.]. Эритроциты фиксируют на своей поверхности плазменные белки, в том числе иммуноглобулины. Через С3- 12 фрагменты комплемента они адсорбируют иммунные комплексы, могут их связывать и переносить. Можно полагать, что объектом розеткообразующих лейкоцитов являются эритроциты, воздействия нагруженные антителами, иммунными комплексами или ксеногенными антигенами. Известно, что эритроциты, имеют сложный рецепторный аппарат на своей поверхности, который позволяет им фиксировать в циркулирующей крови большое количество иммунных комплексов и ксеногенных антигенов [Василенко В. Т., 1983; Каральник Б.В., 1992 и др.]. Благодаря тому, что эритроциты составляют большую часть клеток крови, они способны связывать значительное количество циркулирующих иммунных комплексов и удалять их из циркуляции [Дмитриева Л.А., Кирдей Е.Г., 1995; Кирдей Е.Г., Дмитриева Л.А., 1995 и др.]. Подробное описание эритроцитарных рецепторов (CR1) и их взаимодействие описано В.П Казначеевым и А.А Труновым. (1976). Установлено, что связанный эритроцитами иммунный комплекс возвращается в плазму крови в модифицированном виде и способен непосредственно взаимодействовать с рецепторами на В- лимфоцитах и фагоцитах [Бельченко Д.И., 2006 и др.]. Все это позволяет фиксированным иммунным комплексам в 15-30 раз быстрее фагоцитироваться [Васильева Е.М., 2005] и считать эритроцитарный механизм клиренса более безопасным путем доставки антигенов и иммунных комплексов в макрофагально-моноцитарную систему и удалением их из циркуляции [Бельченко Д.И., 2011 и др.]. По мнению таких авторов, как В. Т Василенко (1983) антигенов и В.Н. Кидалов и соавт. (1990), механизм удаления иммунных комплексов из циркуляции обеспечивается совместным функционированием эритроцитов и макрофагов [Бельченко Д.И., 2007 и др.]. Можно полагать, что образование эндогенных ауторозеток обусловлено удалением лейкоцитами измененных эритроцитов из циркуляции, и считать этот феномен маркером иммунологических реакций. Эндогенный характер образования ауторозеток был подтвержден техникой взятия мазка, а именно, фиксацией крови глютаровым альдегидом 13 до получения мазка крови [Бельченко Д.И., Тебеньков А.М., 1992]. Такая процедура исключает формирование ауторозетки на стекле. Более подробное подтверждение происхождения эндогенных ауторозеток получено при электронно-микроскопическом исследовании периферической крови животных [Бельченко Д.И., 2003; Волкова О.В., 2003; Коричкина Л.Н., 2011 и др.]. При электронной микроскопии полученных препаратов наблюдались плотные контакты между гранулоцитом и прикрепленными к нему эритроцитами. Эти контакты были различными по величине. В области их контактов отчетливо наблюдалось скопление лизосом, возникновение разрыва цитолеммы эритроцита и признаки начинающейся вакуолизации его цитоплазмы [Бельченко Д.И., 1997 и др.], что свидетельствует о возможности лизиса эритроцитов розеткообразующими нелимфоидными клетками [Бельченко Д.И., Волкова О.В., 2000 и др.]. Можно утверждать, что процесс эндогенного АРО комплексов из является важным циркуляции, а способом появление в удаления иммунных периферической крови значительного количества ауторозеток является не только следствием, но и соответственно - косвенным признаком циркуляции в крови существенных количеств ксеногенных антигенов. При этом образование большого количества ауторозеток в крови способно привести к развитию нарушений в микроциркуляторном русле, не взирая на экзоцитарный лизис эритроцитов, входящих в ауторозетки. АРО в крови достаточно хорошо изучено в эксперименте [Бельченко Д.И., Волкова О.В. 1996 и др.], у здоровых людей и при различной патологии [Кривошеина Е.Л., 2002; Коричкина Л.Н., Рогова З.Ш., 2005; Руденко Е.А., 2006; Ермакова И.И., 2010 и др.]. У здоровых людей АРО имеет относительно небольшую интенсивность (0,5-3%), увеличение или уменьшение интенсивности количества ауторозеток в крови связано со степенью тяжести лекарственной заболевания, терапией, его ремиссией осложнениями, заболевания применяемой [Бельченко Д.И., Кривошеина Л.И., 1999; Бельченко Д.И., 2001, 2011; Коричкина Л.Н., 2003 и 14 др.]. Кроме того, обнаружено резкое возрастание числа эндогенных ауторозеток под влиянием токсических веществ [Волков В.С., Коричкина Л.Н., 2006 и др.]. Можно полагать, что при различной патологии в организме наблюдаются иммунологические сдвиги, при этом эндогенное АРО, являясь частью возникающих иммунологических реакций, дает более цельное представление об иммунологическом состоянии организма. Впервые ауторозетки, образованные моноцитами и лимфоцитами in vivo, были обнаружены в крови больных с послеожоговыми рубцами [Сергель О.С., Фёдорова Г.П., Брякина Т.Ф. и соавт., 1981]. Ауторозетки выявлялись в селезёнке и лимфоузлах у больных после аллотрансплантации [Василенко В.Т., 1981]. Их обнаруживали также в просвете капилляров биоптатов слизистой желудка, в периферической крови больных лептоспирозом [Шубина и соавт. 1997 и др.], у людей и экспериментальных животных в условиях гипокинезии [Бельченко Д.И. 1990, 1992 и др.]. У здоровых людей, содержание эндогенных ауторозеток обычно составляет 0,7±0,2% от числа лейкоцитов и колеблется в пределах 1-5%. У здоровых детей ауторозеток в крови больше, чем у взрослых, и равняется 6 8% от числа лейкоцитов. При воспалительных процессах и острых респираторных заболеваниях интенсивность АРО в крови больных существенно возрастает, при этом количество ауторозеток колеблется в пределах 15-20% от числа лейкоцитов, в большинстве ауторозеток наблюдается экзоцитарный лизис эритроцитов розеткообразующими лейкоцитами [Бельченко Д.И. 1992, 1997 и др.]. Установлено [Волков В.С., Коричкина Л.Н., 2003, 2004 и др.], что у больных АГ в периферической крови регистрируются эндогенные ауторозетки. Отмечено, что их количество при впервые выявленной АГ не отличается от их числа у здоровых лиц при резком снижении ауторозеток с лизисом. Под воздействием лекарственной терапии общее содержание ауторозеток и ауторозеток с лизисом в крови резко увеличивается. Выявлено [Волков В.С, Коричкина Л.Н., 2007; Рогова З.Ш., Коричкина Л.Н., 2008 и 15 др.], что у больных АГ II стадии, находящихся на непостоянной гипотензивной регулярном терапии, приеме количество лекарств. ауторозеток Кроме того, меньше, отмечено чем при существенное увеличение общего содержания ауторозеток и ауторозеток с лизисом с повышением стадии заболевания и увеличением количества принимаемых лекарственных препаратов. Наибольшее их число регистрируется при АГ III cтадии. Среди обнаруженных ауторозеток доминируют ауторозетки, образованные нейтрофилами, менее часто – моноцитами. На фоне лекарственной терапии впервые обнаруживаются эозинофильные ауторозетки, и их содержание увеличивается с повышением количества принимаемых лекарственных препаратов [Волков В.С., Коричкина Л.Н., 2009 и др.]. Следствием интенсивного лизиса эритроцитов в образованных ауторозетках является снижение эритроцитов и гемоглобина в крови [Волков В.С., Коричкина Л.Н., Соловьева А.В., 2006 и др.]. Исследований эндогенного АРО у больных АГ при ишемическом инсульте не проводилось. При этом особый интерес вызывает взаимосвязь АРО с другими иммунологическими сдвигами, развивающимися в течение заболевания. Таким образом, процесс АРО в периферической крови различной интенсивности изучен у здоровых людей и при некоторых заболеваниях. Однако нет исследований АРО у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом. Необходимо исследовать межклеточные соотношения в динамике заболевания, сопоставить количество ауторозеток со степенью тяжести заболевания и установить их взаимосвязь с другими иммунологическими показателями. Предполагается дать клиническую оценку полученным результатам. Все это подтверждает актуальность исследования. 1.2. Артериальная гипертония как главный фактор сосудистого риска в развитии ишемического инсульта В настоящее время основными этиологическими факторами, которые могут привести к ишемическому инсульту, является АГ, атеросклероз и их 16 сочетание (Федин А.И., 2005, Скворцова В.И., Гусев В.И., Стаховская Л.В., 2007; Белова Л.А., 2008, 2010; Барш О.Л., Башева Л.И., 2008; Бойцов С.А., Оганов Р.Г., 2012 и Lloyd-Jones D., 2010, Gorelick P.B.,2002, и др.). При этом ведущая роль в развитии ишемического нарушения мозгового кровообращения принадлежит структурным изменениям сосудистого русла, в основе которых лежит атеросклеротический процесс, приводящий к образованию атероматозных бляшек [Hillen T.,2003, Grubb R.L.,1998, и др.]. Это обусловливает стенотическое поражение артерий преимущественно крупного и среднего калибра, в частности, магистральных артерий головы [Акберов Р.Ф., Шарафеев А.З., Михайлов М.К., 2008; Бойцов С.А., Кухарчук В.В., Карпов Ю.А., 2012 и др.]. Анализ нарушений мозгового кровообращения [Чичановская Л.В., 2003, Суслина З.А., 2012; Байдина Т.В., Данилов М.А., Фрейнд Г.Г., 2012; Laurent S., 2006 и др.] показал, что АГ II и III стадии встречается у подавляющего большинства больных с ишемическим инсультом. При геморрагическом инсульте АГ выявлена у 93% пациентов, атеротромботическом подтипе ишемического инсульта – у 89%, кардиоэмболическом - у 78%, гемодинамическом - у 77%, лакунарном инсульте и гемореологическом варианте - у 100% [Скворцова В.И., Гусев В.И., Стаховская Л.В., 2007, Grimaud O.,2011, и др.] Установлено [Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В, 2009; Бриттов А.Н., 2007; Гайсенок О.В., Деев А.Д., Мазаев В.П. и соавт., 2012 и др.], что неконтролируемая АГ приводит к вторичным изменениям сосудистой стенки – липогиалинозу, который развивается преимущественно в сосудах микроциркуляторного русла и приводит к изменению реактивности сосудов [Гулевская Т.С., Моргунов В.А., 2009; Гаврилова Н.Е., Метельская В.А., Петрова Н.В., 2013 и др.]. У больных АГ на фоне гипотензивной терапии, при сердечной недостаточности, резком изменении АД в зонах терминального кровообращения в глубинных церебральных структурах может возникать гипоперфузия [Новикова Н.Б., Балитова Г.Г., 2008; Скворцова В. И., Евзельман М. А., 2006; Бунова С.С., 2013 и Verdecchia P., 17 2007, Fellgiebel A.,2009, Ashfag S.,2012, и др.]. При этом между степенью поражения белого вещества головного мозга и уровнем систолического АД установлена четкая взаимосвязь [Остроумова О.Д., 2012 и др.], и доказано, что увеличение систолического и пульсового АД значительно увеличивает риск развития мозгового инсульта [Рогоза А.Н., Ощепкова Е.В., Цагареишвили Е.В. и соавт., 2007; Тихонов П.П., Соколова Л.А. 2007 и др.]. Выявлено, что значительное уменьшение частоты инсульта наблюдается при снижении диастолического АД на 5-6 мм рт. ст., чем его снижение на 2 мм рт.ст. [Rashid P.,2003 и др.]. Все это доказывает важность постоянной гипотензивной терапии при АГ. Известно, что при АГ в бассейне глубоких пенетрирующих (перфорантных) артерий возникают небольшие по диаметру лакунарные инфаркты. К развитию лакунарного состояния приводят повторные острые нарушения мозгового кровообращения. При этом в зонах терминального кровообращения наблюдается хроническая ишемия. Маркером последней является разрежение перивентрикулярного или субкортикального белого вещества – лейкоареозис, который патоморфологически представляет собой зону демиелинизации, глиоз и расширение периваскулярных пространств [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Федин А.И., 2007, Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2009; Левин О.С. 2010 и др.]. При МРТ-визуализации на Т2-взвешенных изображениях выявляются мелкие очаги измененного МРсигнала, которые чаще локализуются в базальных ядрах или в глубоких отделах белого вещества полушарий и соответствуют гипертоническим малым глубинным (лакунарным) инфарктам [Geoffrey A.,2010, и др.]. В первые дни ишемического инсульта у больных отмечено повышение АД транзиторного характера и в дальнейшем наблюдается его спонтанное или постепенное снижение под влиянием гипотензивной терапии [Новикова Н.Б., Валитова Г.Г., 2008; Standgaard S., 2006 и др.]. При лакунарном инсульте показатели АД значительно выше, чем при других типах нарушений мозгового инфаркта. 18 Установлено, что под воздействием гипотензивной терапии наблюдается более плавное снижение АД, при этом не происходит снижения мозгового кровотока. У больных АГ при развитии ишемического мозгового инсульта выделяют 2 периода при назначении лекарственной терапии. В первые 1-3 дня от гипотензивных препаратов нужно, по возможности, отказаться ввиду осложнений, а в последующие 4-14 дней – необходимо подобрать гипотензивные препараты для профилактики повторного инсульта [Goldstein L.B.,2010, Schrader J., 2005, и др.].. В патогенезе ишемического инсульта выделяют несколько факторов, а именно, морфологические химических свойств изменения крови, сосудов, расстройство изменение общей и физико- церебральной гемодинамики, индивидуальные и возрастные особенности метаболизма мозга. При этом наиболее важным звеном патогенеза ишемического инсульта считается изменение физико-химических свойств крови с гемостатическим дисбалансом, нарушением гемореологических свойств и микроциркуляции [Чичановская Л.В., 2003, Гулевская Т.С., Моргунов В.А., 2010; Вейн А.М., 2010 и др.]. Тромбообразование зависит от повреждения эндотелия интимы вследствие атероматоза, замедления и турбулентности кровотока в области стенозов, агрегации форменных элементов крови на повреждённом участке эндотелия, снижения кислородной емкости эритроцитов, коагуляции фибрина и угнетение локального фибринолиза [Медведев И.Н., Савченко А.П., Завалишина С.Ю., 2009; Голдобин В.В., Клочева Е.Г., Бибулатов Б.В., 2012; Бунова С.С., Фирстова Л.П., Нелидова А.В. и соавт., 2013, Ramos Fernander M., 2011, Hackew, 2008, и др.]. Установлено, что внутрисосудистое АРО принимает участие в нарушении реологии крови и микроциркуляции [Бельченко Д.И., 2004, 2010; Коричкина Л.Н., 2004, 2005 и др.] и не исключено, что у больных АГ при развитии ишемического инсульта частота ауторозеток влияет на течение и исход заболевания. Однако этот вопрос требует специального изучения. Наряду с тромбозом сосуда или эмболией в патогенезе ишемического инсульта значительная роль 19 принадлежит стойкому спазму сосудов и развивающейся сосудистой недостаточности. При этом имеется нарушение или выключение механизмов регуляции мозгового кровообращения. Проведенные исследования [Суслина З.А., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., 2009;. Федин А.И, 2008, Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б. и соавт., 2011; Quinn T.J., 2009, Kunihiro M., 2013, Kerngis D.N., 2012, и др.] углубили представления о метаболических аспектах патогенеза ишемического инсульта, не только уточнили механизмы действия ранее известных патогенетических факторов (дефицит макроэргов, нарушение ионного транспорта, лактоацидоз), но и открыли качественно новые этапы патогенеза, непосредственно связанные с запуском механизмов ишемического повреждения клетки. В экспериментальных исследованиях К. Hossmann (1994) установлен алгоритм метаболических реакций ткани мозга на снижение мозгового кровотока. Установлено, что первый уровень снижения кровотока (до 55 мл на 100 г в 1 мин) приводит к торможению белкового синтеза, на втором уровне снижения кровотока (до 35 мл на 100 г в 1 мин) сопровождается активацией анаэробного гликолиза, а на третьем уровне нарастающая ишемия возникает при снижении кровотока до 20 мл на 100 г в 1 мин и приводит к формированию энергетической недостаточности, дисфункции каналов активного ионного транспорта, дестабилизации клеточных мембран и избыточному выбросу нейротрансмитеров. Было установлено, что при достижении уровня мозгового кровотока 10 – 15 мл на 100 г в 1 мин наступает аноксическая деполяризация мембран и смерть клеток. Гибель клеток идет по пути некротической смерти нейрона или по пути его апоптической (программированной) смерти [Абдашитова А.Г., Балолапоненко И.А., Панова Т.Н., 2010 и др.]. Не исключено, что в резком снижении мозгового кровотока участвует процесс эндогенного АРО, вероятно, возрастание числа ауторозеток резко блокирует микрокровоток и 20 усугубляет ишемию головного мозга. Этот вопрос требует детального изучения. При проведении современных исследований установлено, что с момента развития инсульта «доформирование» инфаркта мозга продолжается 48 – 72 часа [Гулевская Т.С., Моргунов В.А., 2009; de Monye C., Dippel D.W.,Siepman T.A. et al., 2008 и др.]. При этом происходит существенная перестройка регуляторных нейрогуморальных механизмов адаптации и формирования гормонально-метаболической основы обеспечения жизнедеятельности организма в новых стрессорных условиях существования. У 65% больных развивается постинсультная стрессорная гипергликемия, которая в 1,5-2 раза усиливает процесс гликозилирования гемоглобина и способствует нарастанию степени гипоксии. При этом отягощает течение заболевания нарушения гиперкатехоламинемия, деформируемости карбоангидразы эритроцитов, прогрессирующее эритроцитов, стойкая нарастание инверсия активности метаболическая гипокапния, гипергликемия, как вследствие ухудшения газотранспортных свойств гемоглобина и нарастания гипоксии [Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Федин А.И., 2009, Силина Е.В., Румянцева С.А., Болевич С.Б., 2011 и др.], с прогрессированием лактатацидоза, уменьшения потребления О2 тканями и повышения напряжения СО2 в крови. Можно полагать, что ухудшение деформируемости эритроцитов и их свойств приводит к усилению процесса АРО в крови и ухудшению состояния больных, это требует специальных исследований. Установлено, что значительное повышение воспалительной реакции в первые дни неблагоприятным неврологического ишемического инсульта является фактором указывает на дефицита и вследствие прогностически нарастание очагового преобладания влияния провоспалительных процессов в очаге ишемического поражения над механизмами восстановления тканевого гомеостаза. Установлено, что в области очагов сосудистого поражения увеличивается проницаемость 21 гематоэнцефалического барьера и уменьшается интенсивность метаболизма протеинов острой фазы. При этом степень повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера, вероятно, различна для белков крови с разной молекулярной массой и определяется особенностями изменений сосудистой стенки. Ранее отмечено, что отражением воспалительного процесса в периферической крови является не только отчетливое повышение интенсивности внутрисосудистого АРО, но и появление ауторозеток, образованных палочкоядерными нейтрофилами [Коричкина Л.Н., Соловьева А.В., Рогова З.Ш., Лавриненко Л.С., 2004; Коричкина Л.Н., Лавриненко Л.С., 2011 и др.]. У больных ишемическим инсультом в крови определяется большое количество провоспалительного цитокина ФНО-а и его содержание зависит от степени тяжести заболевания. Кроме того, ФНО-а является индуктором апоптоза, в частности, глиальных и нейроглиальных клеток. Провоспалительные цитокины [Герасимова М.М., 2006, Чичановская Л.В., 2008, Гайсенок О.В., Марцевич С.Ю., 2011, Rost N.S.,2012, и др.] воздействуют на эндотелий сосудов и усиливают его агрегационные свойства, запуская тем самым миграцию лейкоцитов из сосудистого русла в ишемизированную ткань мозга, что в свою очередь вызывает локальное воспаление в очаге ишемии и способствует микроциркуляторным нарушениям [Герасимова М.М., 2006, Чичановская Л.В., 2008, Гулевская Т.С., Могунов В.А., 2009 и др.]. Установлено [Гавриленко А.В., Воронов Д.А., Кочетов С.В., 2010 и др.], что именно появление в повышенных количествах ФНО-а в сыворотке крови указывает на функциональную несостоятельность и повышенную проницаемость гематоэнцефалического барьера. Воспаление в сосудистой стенке [Герасимова М.М., 2006, Чичановская Л.В., 2008, Гераскина Л.А., Фонякин А.В, Суслина З.А., 2009; Erkan D., 2010 и др.] отражает повреждение эндотелия и способствует появлению антител к фосфолипидам (кардиолипину). Выявлено, что антитела к фосфолипидам в свою очередь, стимулируют провоспалительный 22 цитокин - ФНО-а, который обладает выраженной прокоагуляционной активностью. Все эти процессы способствуют тромбообразованию отражают вторичное повреждение мозговой ткани при и развитии ишемического инсульта [Гусев Е.И., 2001; Urbanus R.T., 2009, Sastry S.,2006, и др.]. Кроме того, у больных инфарктом мозга в крови появляются антитела к ДНК и основному белку миелина, что связано с разрушением клеток нервной ткани при инфаркте мозга. Установлено [Бельченко Д.И., 2010, 2011 и др.], что процесс АРО обеспечивает клиренс циркулирующих иммунных комплексов и антител из кровотока. При этом вызывает интерес изучение динамики антителообразования при ишемическом инсульте и взаимосвязи с процессом внутрисосудистого АРО в крови, так как эти два процесса могут быть звеньями одной цепи. Таким образом, установлено, что АГ является одним из основных факторов риска развития ишемического инсульта [Nesbitt S., 2005, Brown P., 2005, и др.]. При этом в формировании инфаркта мозга участвуют различные механизмы, а именно, нарушение мозгового кровотока, изменение реологических свойств крови, значительное снижение энергетического метаболизма в клетках мозга, усугубление свободно-радикального окисления, некротическая и апоптическая гибель нейронов[Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001; Чичановская Л.В., 2003 Федин А.И., 2009 и др.]. В развитии церебральной ишемии имеет значение локальное воспаление и аутоиммунная агрессия, что приводит к гибели нервных клеток, отеку мозговой ткани и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Нарушение гематоэнцефалического барьера при ишемическом инсульте приводит к возникновению аутоиммунных процессов, что обусловливает вторичное поражение мозговой ткани и способствует затяжному характеру заболевания. В процессах, возникших при инфаркте мозга, многое не выяснено, предполагается, что при этом все развивающиеся иммунологические реакции взаимосвязаны, составляют иммунологический комплекс и требуют пристального изучения. общий 23 Приведенный обзор литературы свидетельствует, что проблема возникновения ишемического инсульта при АГ достаточно изучена, однако неполно освещены клинико-патогенетические аспекты сочетания этих заболеваний, а именно АГ и, непосредственно, инфаркта мозга. Особый интерес представляет изучение особенностей внутрисосудистого АРО и выявление его взаимосвязи с другими иммунологическими показателями, в частности, с содержанием антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и количеством ФНО-а в сыворотке крови при прогрессировании ишемического инсульта, в зависимости от его исхода тяжести неврологического дефицита. В связи с этим, представляется важным показать, что у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, развивается единый иммунологический процесс и все возникающие иммунологические реакции являются звеньями одной цепи и имеют патогенетическое, клиническое и прогностическое значение. 24 ГЛАВА II МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ 2.1. Контингент здоровых лиц Контрольную группу (таблица 1) составили 44 практически здоровых лица. Условием для включения в исследование было отсутствие у них острых и хронических заболеваний, приема лекарственных препаратов. Таблица 1 Контингент практически здоровых лиц Пол Общее количество Возраст (годы) практически здоровых лиц (n) Мужчины 21 (47,7%) 48,4±3,7 Женщины 23 (52,3%) 46,5±4,1 Всего 44 47,45±3,9 Всем обследованным в контрольной группе проводили общеклиническое обследование, офтальмоскопию, электрокардиографию, эхокардиоскопию, определяли иммунологические показатели крови и изучали частоту эндогенного АРО в гемоциркуляции. Все исследования проводили на базе научно-исследовательского центра ТГМА. 2.2. Контингент больных артериальной гипертонией Для решения поставленных задач обследовано 223 больных АГ II и III стадии, из них 121 пациент без ишемического инсульта и 102 больных АГ III стадии с ишемическим инсультом. Исследование проводилось на базе неврологического отделения для лечения больных с острым нарушением мозгового кровообращения (зав. отделением – к.м.н О.А. Погорельцева), неврологического отделения (зав. отделением – д.м.н. Л.В. Чичановская), кардиологического отделения (зав. отделением – д.м.н. Д.Ю. Платонов) и 25 областной консультативной поликлиники ГБУЗ «Областная клиническая больница» (главный врач – к.м.н. С.Е. Козлов) г. Твери. Критериями включения в исследование явились больные эссенциальной АГ, неосложненной и осложненной ишемическим инсультом тяжелым и средней степени. Критериями исключения были острый коронарный синдром, постинфарктный кардиосклероз, острые воспалительные заболевания, обострение хронических болезней внутренних органов, Вичинфекция, острая и хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет. 2.2.1. Характеристика больных артериальной гипертонией без ишемического инсульта Обследован 121 больной АГ II и III cтадии без ишемического инсульта в период ухудшения заболевания из числа направленных в стационар для дополнительного обследования и коррекции лечения. Давность заболевания АГ в целом составила в среднем 8,0±1,9 года, для больных АГ II стадии – 5,0±1,2 года, АГ III стадии – 10,8±0,9 года. У пациентов среднее САД находилось на уровне 151,4±2,4 мм рт.ст., среднее ДАД – 99,4±3,1 мм рт.ст., отмечались подъемы САД до 189,6±3,5 мм р.т.ст. и ДАД – 109,3±2,7 мм р.т.ст. Диагноз АГ (ВНОК, Российские рекомендации, 4-й пересмотр, 2010) был верифицирован на основании клинических данных, включая ЭКГ, ЭХОКГ, суточное мониторирование АД, УЗДГ брахиоцефальных артерий и биохимических показателей. В день первичного обследования и перед выпиской из стационара у пациентов было проведено изучение феномена АРО в периферической крови. Как видно из представленных результатов в таблице 2, больные АГ с различной стадией заболевания не различались по возрасту и полу. 26 Таблица 2 Распределение больных артериальной гипертонией без инсульта по полу и возрасту (абс., %) Больные Всего Мужчины Женщины артериальной Возраст (годы) гипертонией АГ II стадии 67 (55,4%) 37 (55,2%) 30 (44,8%) 63,5±7,5 АГ III стадии 54 (44,6%) 24 (44,4%) 30 (55, 6%) 65,7±6,7 Всего 121 (100%) 61 (50,4%) 60 (49,6%) 64,6±7,1 Примечание: здесь и далее АГ – артериальная гипертония. При исследовании анамнеза заболевания, жизни и анализа медицинской документации у больных АГ были выявлены основные факторы сосудистого риска. Как видно из представленных результатов (таблица 3), у больных АГ без инсульта среди факторов риска отмечено наличие АГ у близких родственников (45,5%), ИБС (33%), избыточная масса тела и ожирение (32%; ИМТ>25 кг/м2), табакокурение (12,4%), злоупотребление алкоголем (12,4%). Следует отметить, что у больных (100%) наблюдалось наличие нескольких факторов риска. У 67 (50,4%) больных диагностирована АГ II стадии, все они находились на диспансерном наблюдении, однако получали гипотензивные препараты периодически, при улучшении состояния пациенты самостоятельно прекращали прием медикаментозных средств. После обследования в стационаре эти больные постоянно начали принимать 2-3 лекарственных препарата, в основном ингибиторы АПФ, тиазидовые диуретики, бетаадреноблокаторы. У 54 (44,6%) больных верифицирована АГ III стадии. Они постоянно длительно принимали гипотензивную терапию. Этим пациентам в стационаре проводилась коррекция лечения, как правило, в сторону усиления лекарственной терапии. Больные принимали 3-и и более лекарственных 27 препарата, в основном диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов АТ1, антагонисты кальция. Дозы лекарственных препаратов подбирались индивидуально. Таблица 3 Частота основных факторов риска у больных артериальной гипертонией без инсульта (абс., %) Факторы риска Частота встречаемости Количество больных % (n=121) Отягощенная 70 57,6 ИБС 35 29 Избыточная масса тела 32 26,4 Табакокурение 15 12,4 Злоупотребление алкоголем 15 12,4 наследственность Примечание: здесь и далее ИБС – ишемическая болезнь сердца. 2.2.2. Характеристика больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом Обследовано 102 больных (мужчин – 39, женщин – 63, средний возраст 67,1±5,8 года) АГ, осложненной ишемическим инсультом. Давность АГ составила в среднем 12,4±1,4 года. При поступлении в стационар у больных АГ с ишемическим инсультом среднее САД находилось на уровне 156,4±1,2 мм рт.ст., среднее ДАД – 98,4±2,1 мм рт.ст., отмечались подъемы САД до 205,6±2,5 мм р.т.ст. и ДАД – 115,1±2,1 мм р.т.ст. В амбулаторных условиях они постоянно получали показанную гипотензивную терапию в 27 (26,5%) случаях, периодически – в 75 (73,5%), в основном, комбинированную терапию, включающую ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, диуретики, антагонисты кальция, блокаторы ангиотензина II рецепторов АТ1. 28 Диагноз АГ с ишемическим инсультом был верифицирован на основании клинических, лабораторных и инструментальных данных. Больным проводили ЭКГ, ЭХОКГ, УЗДГ брахиоцефальных артерий, суточное мониторирование АД, КТ, МРТ. Кроме того, у них исследовали показатели крови, изучали частоту эндогенного АРО в гемоциркуляции, определяли количество антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и содержание ФНО-а (при поступлении больных в стационар и в динамике заболевания). Как видно из представленных в таблице 4 результатов, среди пациентов преобладали женщины (61,8%). Таблица 4 Распределение больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом (абс., %) Больные Всего Мужчины Женщины артериальной Возраст (годы) гипертонией АГ III стадии 102 (100%) 39 (38,2%) 63 (61,8%) 66,1±8,9 Результаты исследования показали (таблица 5), что в возрасте от 40 до 59 лет ишемический инсульт у больных чаще отмечался у мужчин (в 2,2 раза по отношению к женщинам), а в возрасте от 60 до 89 лет – у женщин (в 3,2 раза по отношению к мужчинам), что не противоречит данным литературы (Гусев Е.И., Скворцова В.И., 2001 и др). Анамнез заболевания собирали как у больных, так и уточняли у родственников. Из-за различной степени тяжести состояния пациентов достоверные анамнестические сведения удалось получить у 80,4% от общего числа обследованных. Соматоневрологическое обследование включало изучение неврологического статуса и состояние сердечно-сосудистой системы и продолжалось в процессе динамического наблюдения на протяжении пребывания больных в неврологическом отделении. Состояние 29 сознания определялось по общепринятой шкале Глазго (Teasdale G., Jennet В, 1974), которая позволяет оценить уровень его расстройства (пределы колебаний от 3 до 15 баллов). Таблица 5 Распределение больных артериальной гипертонией, осложненной ишемическим инсультом по возрасту и полу (абс., %) Возраст (годы) Всего больных Мужчины Женщины 40-49 5 (4,9%) 4 (3,92%) 1 (0,98%) 50-59 14 (13,7%) 9 (8,82%) 5 (4,9%) 60-69 39 (38,4%) 13 (12,75%) 26 (25,49%) 70-79 39 (38,4%) 11 (10,78%) 28 (27,45%) 80-89 5 (4,9%) 2 (1,97%) 3 (2,94%) Всего 102 39 (38,24%) 63 (61,76%) Были выявлены основные факторы риска, предрасполагающие к развитию ишемического инсульта (таблица 6). Как видно из представленных результатов, в структуре выявленных факторов сосудистого риска у больных ишемическим инсультом преобладало количество ближайших родственников, страдающих АГ (72,5%). ИБС отмечена у 57,8% больных, избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>25 кг/м2) - у 35,3%, табакокурение - у 34,3% и злоупотребление алкоголем – у 12 (11,7%) . Больным АГ с ишемическим инсультом при поступлении проводили неврологический осмотр с оценкой выраженности общемозговых, оболочечных и очаговых симптомов, включали дополнительные методы обследования (100%). компьютерную или магнитно-резонансную томографию 30 Таблица 6 Частота основных факторов риска у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом (абс., %) Факторы риска Отягощенная наследственность ИБС Частота встречаемости Количество % больных (n=102) 74 72,5 59 57,8 Избыточная масса тела 36 35,3 Табакокурение 35 34,3 Злоупотребление алкоголем 12 11,7 Формулировка диагноза, определение типа и локализации инсульта осуществлялись в соответствии с требованиями классификации болезней Х пересмотра. Размеры Международной и локализация очага инсульта определялись на основании критериев Oxfordshire Community Stroke Project - OCSP (Bamford J. et al., 1995), патогенетические подтипы ишемического инсульта - на основании критериев TOAST (Adams H. et al., 1999). В оценке выраженности проводниковых двигательных расстройств использовались критерии Л.Г. Столяровой и соавт. (1992) с помощью 5бальной системы. При этом отсутствие нарушений двигательных функций оценивалось – 5 баллами, наиболее грубые нарушения – плегии – 0 баллов. Ишемический инсульт был верифицирован в системе внутренней сонной артерии у 84 (82,35%) больных, в вертебро-базилярной – у 18 (17,65%). Диагноз острого ишемического инсульта в левой средней мозговой артерии был установлен у 61 (59,8%) пациента, у 23 (22,5%) - в правой средней мозговой артерии. Из полученных результатов видно, что наиболее часто острое нарушение мозгового кровообращения в виде ишемического инсульта отмечалось в бассейне левой средней мозговой артерии. Больные с легко выраженным инфарктом мозга в исследование не включались. 31 В течение первых 3–6 часов развивающегося инсульта в неврологическое отделение поступило - 50% больных, в течение 7 – 12 часов – 50%. Сроки поступления больных в зависимости от тяжести инсульта представлены в таблице 7. Как видно из представленных данных, в первые 36 часов чаще поступали больные с ишемическим инсультом тяжелой степени (47,1%), менее часто - с ишемическим инсультом средней степени (2,9%). Таблица 7 Сроки поступления пациентов ишемическим инсультом в зависимости от степени тяжести Сроки Степень тяжести острого ишемического инсульта (n, %). поступления пациентов (часы) средняя степень тяжести тяжелая степень 3–6ч 3 (2,9) 48 (47,1) 7 – 12 ч 15 (14,7) 36 (35,3) Проведенный анализ развития инсульта в зависимости от фазы сон – бодрствование, показал, что у 18,6% больных ишемическим инсультом он развился во время сна, у 48,4% - во время пробуждения и через некоторое время после сна, у 33% пациентов - в дневное время. Для формализованной оценки неврологического дефицита, которая проводилась с целью дальнейшей статистической обработки клинических данных, использовалась общепринятая шкала инсульта Национального института здоровья США (NIHSS) [Brott, 1989]. Оценка неврологического статуса по шкале NIHSS проводилась при поступлении пациента и в динамике при его выписке из стационара. Инсульту средней тяжести (умеренному) соответствовала оценка от 8 баллов до 16 баллов включительно и тяжелому инсульту – свыше 16 баллов. У обследованных пациентов средняя выраженность неврологического дефицита при поступлении составляла 17,4 баллов по NIHSS (8,3 – 21,2 баллов). Умеренно выраженный инсульт (8-16 баллов по NIHSS) наблюдался 32 у 18 (17,6%) человек, тяжелый (>16 баллов по NIHSS) – у 84 (82,4%) человек. Кроме того, у больных одновременно оценивали индекс повседневной активности Бартел [Dorothea Barthel,1995] и индекс мобильности Ривермид [S.Whiting, N. Lincoln, 1980; D. Wade, 1992]. Расчет индекса Бартел производился суммированием баллов, общая сумма указывала на полную утрату способности к баллов, равная 0, самообслуживанию. Максимальное количество баллов, при котором человек не нуждался в посторонней помощи было равно 100. Суммарный балл 45 и меньше соответствовал тяжелой инвалидизации. Частичному регрессу неврологических функций до умеренной инвалидизации соответствовало количество 50 - 70 баллов. Суммарный балл от 75 до 100 определял максимальный или полный уровень восстановления нарушенных функций. У обследованных пациентов средняя сумма баллов повседневной активности Бартел составила 42,5 (от 10,0 до 65,0), что указывает на выраженное снижение способности к самообслуживанию. Причем среди женщин степень утраты способности к самообслуживанию была несколько ниже, чем у мужчин, 44,6 баллов и 39,1 соответственно. Отмечалась закономерная зависимость между тяжестью инсульта и степенью потери повседневной активности, рассчитанная по индексу Бартел. Индекс повседневной активности Бартел при умеренно выраженном инсульте (8-16 баллов по NIHSS) составил 62,8 балла, при тяжелом (>16 баллов по NIHSS) – 38,2 балла. У больных значение индекса мобильности Ривермид составляло от 0 (невозможность самостоятельного выполнения каких-либо произвольных движений) до 15 (возможность пробежать 10 метров) баллов. Значение индекса соответствовало баллу, присвоенному вопросом, на который врач давал положительный ответ в отношении пациента. Индекс мобильности Ривермид у исследуемых пациентов в среднем составлял 4 балла (от 0 до 8 33 баллов), при умеренно выраженном инсульте (8-16 баллов по NIHSS) – 6,2 балла, при тяжелом (>16 баллов по NIHSS) – 3,5 балла. Как видно из представленных результатов в таблице 8, у больных преобладал тромботический вариант (41,2%) ишемического инсульта. У этих пациентов клинические проявления развились остро, с нарастанием очаговых симптомов в течение первых часов. У 31 (30,4%) больного был установлен лакунарный инфаркт мозга и он проявлялся в виде чисто двигательных, сенсорных и речевых расстройств. Таблица 8 Частота клинических вариантов ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией (абс., %) Клинический вариант острого Частота встречаемости (n=102) ишемического инсульта Атеротромботический 42 (41,2%) Лакунарный 31 (30,4%) Эмболический 16 (15,7%) Гемодинамический 9 (8,82%) Гемореологический 4 (3,9%) Эмболический вариант ишемического инсульта выявлен в 15,7% (16) случаев. У этих больных клинические симптомы развились остро с максимально выраженными очаговыми проявлениями и изменениями сознания. Реже встречался гемодинамический (8,82%) и гемореологический (3,9%) вариант ишемического инсульта. При этом у больных отмечалось постепенное нарастание симптомов, и в анамнезе у них был выявлена ИБС. Как видно из представленных в таблице 9 результатов, степень тяжести заболевания зависела от характера патогенетического варианта ишемического инсульта. Больных тяжелым инсультом было в 4,7 раза больше, чем средней степени. Отмечено, что у больных ишемическим инсультом умеренной тяжести преобладали тромботический (55,6%) и 34 эмболический (33,3%) клинический вариант инфаркта мозга, менее часто выявляли гемодинамический (11,1%), и не отмечались лакунарный и гемореологический. Таблица 9 Распределение клинического варианта ишемического инсульта по степени тяжести у больных артериальной гипертонией (абс., %) Патогенетический вариант острого Степень тяжести острого ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией ишемического (n=102) инсульта средней степени тяжелой степени (n=18) (n=84) Тромботический 10 (55,6%) 32 (38,19%) Эмболический 6 (33,3%) 10 (11,9%) Гемодинамический 2 (11,1%) 7 (8,3%) Лакунарный - 31 (36,9%) Гемореологический - 4 (4,8%) Всего 18 (17,6%) 84 (82,4%) При тяжелой степени инсульта чаще выявляли тромботический (40,5%) и лакунарный (36,9%) вариант инсульта и существенно реже эмболический (10%), гемодинамический (8,3%) и крайне редко был диагностирован гемореологический (4,8%). Ишемический инсульт умеренной тяжести наблюдался у 18 больных (17,6%) и тяжелой степени у 84 (82,4%). Кроме того, обнаружена прямая зависимость исхода ишемического инсульта от возраста пациентов. Установлено, что чем старше пациент, тем тяжелее инсульт и более неблагоприятный исход. В результате КТ и МРТ исследования головного мозга у больных выявлены очаги ишемического инсульта, при этом преобладали лакунарный, малый и средний. Представленные в таблице 10 данные характеризуют 35 величину очага ишемического инсульта и его обнаружение при поступлении в стационар и через 7 и 21 день от начала заболевания. Таблица 10 Размер инфаркта мозга (см3) и частота его выявления у больных ишемическим инсультом при артериальной гипертонии (абс., %) Размеры очага При поступлении инфаркта (см3) (абс., %) Через 7 дней Через 21 день (абс., %) (абс., %) Лакунарный (< 7 см³) 25(24,5%) 33(32,4%) 33(32,4%) Малый (7- 39 см³) 33 (32,4%) 35 (35,7%) 35(36,0%) Средний (40 - 64 см³) 24 (27,2%) 22(22,4%) 22 (22,6%) Большой (65 -90 см³) 5(5,7%) 7(7,1%) 7 (7,2%) Обширный (> 90 см³) 1(0,1%) 1(0,1%) - 88 98 Итого 97 При нейровизуальной оценке размеры очага ишемического повреждения головного мозга различались в зависимости от патогенетического варианта инсульта. Результаты представлены в таблице 11. Как видно, у больных при тромботическом варианте ишемического инсульта чаще наблюдались малые 25 (59,5%) и средние размеры 17 (40,5%) инфаркта мозга. При кардиоэмболическом варианте присутствовали различные размеры очагов инфаркта мозга, чаще средние и большие. Лакунарный вариант имел лишь лакунарные (малые) размеры инсульта. Как видно из полученных данных (таблица 12), геморрагическая трансформация встретилась у 16 (18,2%) больных, причем по типу гематомы –5 (5,7%), а по петехиальному – 11 (12,5%). 36 Таблица 11 Зависимость размера инфаркта мозга (см3) от патогенетического варианта ишемического инсульта в первые сутки заболевания у больных артериальной гипертонией (абс., %) Размер инфаркта Патогенетический вариант ишемического инсульта 3 мозга (см ) тромботический кардиолакунарный эмболический Лакунарный (< 7 см³) 1 (6,3%) 24 (100%) Малый (7- 39 см³) 25 (59,5%) 2 (12,5%) - Средний (40 - 64 см³) 17 (40,5%) 7 (43,7%) - Большой (65 -90 см³) 5 (31,2%) - 1 (6,3%) - - Обширный (> 90 см³) Итого 42 16 24 Таблица 12 Частота геморрагической трансформации и сроки ее появления в зависимости от патогенетического варианта ишемического инсульта (абс. %) Патогенетический Тип геморрагической трансформации (n=16) вариант ишемического гематомный (n=5) петехиальный (n=11) инсульта до 7 суток до 7 суток после 7 после 7 суток суток Тромботический 2 (12,5%) - - Кардиоэмболический 2 (12,5%) 1 (6,25%) 5 (31,25%) 3 (18,75%) Лакунарный - - - 3 (18,75%) - Появление геморрагической трансформации у больных ишемическим инсультом происходило в разные сроки заболевания. Она встречалась как в начале «острейшего» периода, так и в конце «острого». При лакунарном инсульте геморрагической трансформации не наблюдалось. Гематомный тип одинаково часто встречался при атеротромботическом и кардиоэмболическом ишемическом инсульте, петехиальные кровоизлияния 37 отмечались лишь при кардиоэмболическом. После семи суток гематомный тип выявлялся лишь при кардиоэмболическом ишемическом инсульте, петехиальный одинаково - часто при тромботическом и кардиоэмболическом. В первые семь суток заболевания геморрагическая трансформация наиболее часто диагностировалась при кардиоэмболическом инфаркте мозга (7; 43,8% от числа обследованных). При этом нейровизуализационный мониторинг выявил нарастающую геморрагическую трансформацию и увеличение размеров кровоизлияния в динамике. После обследования всем больным ишемическим инсультом назначена показанная лекарственная терапия. Они получали показанную терапию, направленную на коррекцию центральной и церебральной гемодинамики, против отека мозга, а также гипотензивную терапию (ингибиторы АПФ, диуретики, бета-блокаторы, антагонисты к рецепторам ангиотензина II). Дозы лекарственных препаратов подбирали индивидуально. Таким образом, у больных АГ с ишемическим инсультом диагностирована АГ III стадии. Выявлено, что среди пациентов преобладают женщины. Основными клиническими вариантами ишемического инсульта являются атеротромботический, лакунарный и эмболический. При этом ишемический инсульт тяжелой степени (84; 82,4%) отмечается в 4,7 раза чаще, чем умеренный (18; 17,6%) и в 2,2 раза чаще у женщин, чем у мужчин. 2.3. Методы исследования 2.3.1. Клинический анализ крови Для подсчета автоматический форменных гематологический элементов анализатор крови «Cobas использовали Micros-18 OT» (Hoffmann– La Roche, ABX). С помощью счетчика «Cobas Micros-18 ОТ» подсчитывали концентрацию общее число гемоглобина лейкоцитов, и другие эритроцитов, стандартные тромбоцитов, показатели. 38 Лейкоцитарную формулу подсчитывали на 100 лейкоцитов с использованием метода световой микроскопии. 2.3.2. Феномен ауторозеткообразования в периферической крови Подсчет эндогенных ауторозеток в крови проводили с помощью световой микроскопии (микроскоп «БИОЛАМ», ув. 90х7). У всех обследованных феномен внутрисосудистого розеткообразования изучался по методике, разработанной Д.И. Бельченко (1990). У здоровых лиц проводили забор капиллярной крови однократно, тогда как у больных, как правило, двукратно: при первом контакте и после проведенного лечения, а также при развитии осложнений. Капиллярная кровь бралась утром натощак из 4–го пальца левой кисти с использованием игл – скарификаторов. Принимая во внимание возможное взаимодействие клеток на стекле при приготовлении мазка крови, у всех обследованных проводили забор периферической крови в одинаковых строго стандартных условиях при комнатной температуре (18-23ºС). Самотеком из безымянного пальца кровь забирали в капилляр, каплю крови наносили на стекло из капилляра сразу, недалеко от его края. Мазок производили шлифованным стеклом быстро под углом в 45º впереди капли крови, не отрывая от стекла, чтобы получился ровный тонкий след, заканчивающийся в виде «усов» на стекле, затем высушивали мазок при комнатной температуре. Мазок не достигал краев стекла и заканчивался в виде следов. Фиксация мазков крови проводилась в смеси Никифорова, состоящей из равных частей абсолютного этилового 96ºспирта и эфира в течение 30 мин. Окраска мазков проводилась по Романовскому – Гимзе. Рабочий раствор краски готовили из расчета 1/2 – 2 капли готовой краски на 1 мл дистиллированной воды. Краску наливали на мазок высоким слоем, длительность окраски составляла 30 – 35 мин. По истечении этого времени мазки хорошо промывали и высушивали на воздухе. 39 Подсчет ауторозеток производили в окрашенных мазках (на 200 лейкоцитов), в самом тонком месте, ближе к концу мазка. Проводили подсчет в одном порядке, не заходя на самый край по зигзагу, под прямым углом параллельно краю стекла. Половину клеток считали в верхней, половину - в нижней части мазка. За ауторозетку принимали клеточную ассоциацию, образованную нейтрофилом (микрофото 1) или моноцитом (микрофото 2) с плотно прилегающими к их поверхности тремя и более эритроцитами. Микрофото. 1. Нейтрофильная ауторозетка, с лизисом эритроцитов (указан стрелкой). Окраска по Романовскому-Гимзе. Ув. Х100. Микрофото. 2. Моноцитарная ауторозетка без лизиса эритроцитов. Окраска по Романовскому-Гимзе. Ув. х100 40 Подсчитывались также ауторозетки (0-1%), образованные эозинофилами и базофилами. Регистрировались палочкоядерными нейтрофилами и ауторозетки, тромбоцитами. образованные Тромбоцитарные ауторозетки также считали на 200 лейкоцитов (Д.И. Бельченко, 2003). Учитывали ауторозетки с экзоцитарным лизисом, который характеризовался деструкцией мембраны эритроцитов и появлением в них участков цитоплазмы, лишенной гемоглобина (микрофото 1). Деструкция эритроцитарной мембраны проходила в местах плотного контакта с розеткообразующей клеткой. Данный феномен описан Д.И. Бельченко (1991). Подсчет ауторозеток проводили в абсолютном количестве (109/ л) и в процентах на 100 лейкоцитов, по методике, разработанной Д.И. Бельченко (1991). Количество розеткообразующих клеток подсчитывали от общего числа лейкоцитов, число розеткообразующих нейтрофилов и моноцитов от их общего числа (109/ л и в процентах). Микрофотографирование мазков крови проводили посредством цифрового компьютерного микрофотографирования через лабораторный микроскоп «БИОЛАМ С-11» с цифровой насадкой (ув. х100). 2.3.3. Антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте в сыворотке крови При ишемическом инсульте в результате массивного разрушения высоко-детерминированной мозговой ткани и функциональной несостоятельности структур гематоэнцефалического барьера, в сыворотке крови появляются свободные внеклеточные олигонуклеосомальные фрагменты ДНК. Фрагменты ДНК является иммунногенным и в ответ на их появление в крови больных ишемическим инсультом появляются антитела. Выяснение роли антител как в развитии так и во вторичном поражении головного мозга при ишемическом инсульте у больных АГ представляет научный интерес. 41 Определение антител к ДНК осуществлялось методом непрямого ИФА. Проводили сенсибилизацию полистириловых планшетов антигеном коммерческим высокополимерным препаратом ДНК из эритроцитов цыплят фирмы Reanal (Венгрия) в фосфатном буфере. Затем испытуемые сыворотки вносили в лунки планшета и последовательно инкубировали с антигеном, растворами конъюгатов моноклональных антител к IgM и IgG, субстратом (ортофенилендиамин с перекисью водорода) с последующим промыванием лунок планшетов фосфатным буфером между фазами реакции. Затем вновь инкубировали и останавливали реакцию с помощью внесения в лунки планшета по 0,05 мл «стоп-реагента»-2М раствора серной кислоты. Приготовление рабочего разведения антигена и испытуемых сывороток проводилось в соответствии с результатами разработок А.В. Резайкиной [1988], дальнейший ход исследования осуществляли в объеме 100 мкл согласно инструкции ИФА-тест-системы "Lues Screen". Показатель оптической плотности определяли с помощью регистрирующего устройства АКИ-Ц-01 при длине волны 492 нм. Реактивность оценивали в сравнении со средними отрицательными значениями - контрольных сывороток (доноров). Значение оптической плотности пробы, превышающее М±1б отрицательной сыворотки, расценивали как положительный результат. 2.3.4. Антитела к основному белку миелина сыворотке крови. В результате разрушения мозговой ткани миелина – белково-липидной мембраны клеток происходит разрушение центральной нервной системы, 1/3 которого составляет основной белок. Основной белок миелина является иммунногенным и в ответ на их появление в крови больных ишемическим инсультом появляются антитела. Выяснение роли антител к основному белку миелина при ишемическом инсульте представляет научный интерес. 42 Антитела к основному белку миелина определяли методом ИФА с применением набора реагентов, разработанного фирмой «Навина» (г. Москва, кардиологический центр; Н.Е. Ястребова и Н.П. Ванеева). Регистрация полученных данных проводилась на спектрофотометре «Multiskan» при длине волны 492 нм. ИФА осуществляли с помощью автоматических микропипеток. Набор тест-системы включал в себя иммуносорбент – планшеты полистироловые, в лунках которых был сорбирован препарат к основному белку миелина, положительный контроль – препарат из сыворотки крови человека, содержащий антитела к основному белку миелина выше диагностического уровня, и отрицательный контроль сыворотки, содержащий антитела к основному белку миелина ниже диагностического уровня, а также конъюгат – антитела диагностические против Ig G человека, меченные пероксидазой, раствором ОФД, ФСБ –Д, ЦФБ, ЦФБ-П, стоп-реагент-2М раствор серной кислоты. Для проведения исследования осуществляли отмывку иммуносорбента раствором (ФСБ-Д) в объеме не менее 0,2 мл, выдерживали планшет при комнатной температуре в течение 2-6 минут. Содержимое лунок удаляли встряхиванием. Отмывку повторяли еще два раза. Затем вносили образец сыворотки и инкубировали при t=36,5-37,5º С в течении 60 минут, с последующей отмывкой избытка антител и вносили конъюгат – 0,1 мл диагностических антител против иммуноглобулинов G человека, меченные пероксидазой. После чего инкубировали в течение 60 мин, отмывали от избытка конъюгата, вносили субстратно-индикаторную смесь. Затем вновь инкубировали и останавливали реакцию с помощью внесения в лунки планшета по 0,05 мл «стоп-реагента»-2М раствора серной кислоты. Для каждой испытуемой сыворотки вычисляли среднее значение оптической плотности. Средняя величина оптической плотности в контроле конъюгата должна была быть не выше 0,15. От этого значения вычитали среднее значение оптической плотности К -, и, чем выше было ее значение, тем активнее проходил патологический процесс. 43 2.3.5. Фактор некроза опухоли-альфа в сыворотке крови Доказано, что в формировании ишемического инсульта большое значение принадлежит локальному воспалению в мозговой ткани и повреждению эндотелия сосудов головного мозга. В связи с этим представлялось важным изучить содержание ФНО-а (Tumor necrosis factor – TNF, ФНО-а) в сыворотке крови у больных АГ с ишемическим инсультом. Ранее установлено, что ФНО–а является провоспалительным цитокином и продуцируется макрофагами и лимфоцитами. В связи с этим ФНО-а были изучены в сыворотке крови у 37 больных ишемическим инсультом при АГ. Содержание ФНО-а определяли с помощью набора реагентов, предназначенного для количественного анализа в исследуемых образцах методом ИФА (фирма «Цитокин» г. С.-Петербург). В состав набора входил комплект из двенадцати восьмилуночных стрипов с рамкой, имеющей на внутренней поверхности лунок иммобилизированные моноклональные антитела к ФНО-а, 7 калибровочных проб аналитического буферного раствора, концентрированного раствора конъюгата стрептавин-пероксидазы, концентрированного буферного раствора для промывания лунок, субстратного буфера, 10% раствора кислоты («стоп-реагент») и гидроперита. Использовали два моноклональных антитела с различной эпитомной специфичностью к ФНО-а. Одно из них было иммобилизовано на твердой фазе (внутренняя поверхность лунок), второе коньюгировано с биотином. На первой стадии анализа ФНО-а, содержащийся в калибровочных и исследуемых пробах, связывался с антителами иммобилизированными на внутренней поверхности лунок. На второй стадии анализа иммобилизированный ФНО-а взаимодействовал со вторыми антителами, меченными биотином. Количество связывающегося коньюгата было прямо пропорционально количеству ФНО-а в исследуемом образце. На последней стадии в лунки вносился коньюгат стрептавидин-пероксидазы. Во время инкубации в субстратной смеси происходило окрашивание раствора в лунках. Степень окраски была прямо пропорциональна количеству 44 связавшихся меченых антител. После измерения оптической плотности раствора в лунках на основании калибровочной кривой рассчитывали концентрацию ФНО-а в определенных образцах. Для анализа брали 0,1 мл сыворотки крови, вносили ее в соответствующие лунки, после инкубации и декантировании во все лунки вводили 0,1 мл раствора антител, затем вносили 0,1 мл раствора коньюгата также во все лунки, тщательно перемешивали и хранили в темном месте. Добавляли 0,1 мл раствора гидроперита, вводили 0,1 мл субстрата смеси и инкубировали в темном месте в течение 15-20 мин в зависимости от степени развития окраски. Измеряли оптическую плотность в лунках при длине волны 492 нм с использованием планшетного фотометра. 2.3.6. Антитела к кардиолипину в сыворотке крови Представлялось важным изучить количество антифосфолипидов (антитела к кардиолипину) в сыворотке крови у больных АГ с ишемическим инсультом. Ранее установлено, что антифосфолипиды являются маркерами эндотелиального повреждения сосудов и их действие направлено против компонентов клеточных мембран. В связи с этим антитела к фосфолипидам были изучены в сыворотке крови у 37 больных ишемическим инсультом при АГ. Содержание антифосфолипидов изучалось по уровню антител к кардиолипину с помощью ИФА в сыворотке крови. Антитела к кардиолипину определяли с помощью тест-системы (фирма «Кардиоцентр» г. Москва). В составе набора находился планшет с иммобилизационным кардиолипином, антитела к отрицательная положительная контрольная кардиолипину, раствор контрольная сыворотка, сыворотка, содержащая для промывания планшетов, не содержащая антител к кардиолипину, раствор для разведения сывороток и конъюгата, цитратнофосфатный буфер, пероксидазный коньюгат, субстрат для окрашивания, гидроперит. Сыворотка для определения антител к кардиолипину 45 использовалась в разведении 1:100. При проведении ИФА производили промывку планшета, а затем вносили сыворотку, инкубировали, вновь промывали, вносили конъюгат, инкубировали и вносили субстрат для окрашивания. Остановку реакции производили добавлением в каждую лунку 50 мкл 5% раствором серной кислоты. Концентрацию антител к кардиолипину определяли в единицах оптической плотности. 2.3.7. Инструментальные методы исследования Электрокардиографию проводили (100%) на аппарате «Schiller» cardiovit AT-5, 2002. У всех больных АГ определяли ЭКГ-критерии гипертофии левого желудочка (индекс Sokolow-Lyon ), исключали острый коронарный синдром и выявляли нарушение сердечного ритма и проводимости. Ультразвуковое исследование сердца (ЭХО-КГ) проводили (100%) на аппарате PHILIPS IU-22 (Голландия). Использовали датчики 2,5 и 5 МГц. Исследование включало одномерное и двухмерное сканирование с применением допплерографии в импульсно-волновом и непрерывноволновом режимах. межжелудочковой Определялись перегородки следующие (МЖП), задней показатели: стенки толщина (ЗС ЛЖ), максимальный размер левого предсердия (ЛП); конечно-диастолический объем (КДО) ЛЖ и конечно-систолический объем (КСО) ЛЖ. Расчет ФВ и УО осуществлялся с использованием апикальной четырехкамерной и двухкамерной позиций по методу дисков (модифицированная формула Симпсона). Суточное мониторирование АД проводилось (100%), на аппарате ТМ2421 фирмы AND в течение 25-26 часов с интервалом 20 мин днем и 40 мин ночью. Анализировали средние значения АД в течение суток, в период бодрствования и во время сна, максимальные и минимальные значения АД в первые сутки поступления в стационар. Суточный индекс (СИ), характеризующий степень ночного снижения показателей САД и ДАД, в 46 норме составляет 10 - 20%. В зависимости от величины СИ обследуемые подразделялись на группы: dippers (СИ 10-20%), non-dippers (СИ < 10%), over-dippers (СИ > 20%) и night-peakers (показатели ночного АД превышают дневные). Оценивали вариабельность (В) АД – стандартное отклонение САД и ДАД от средних значений за сутки, среднее пульсовое АД. Показатели нормального артериального давления представлены в таблице 13. Таблица 13 Показатели нормального артериального давления Показатель Среднее АД, мм рт.ст. В САД, мм рт.ст. В ДАД, мм рт.ст. Среднее пульсовое АД, мм рт.ст. СИ АД День < 130/85 < 15 < 15 Ночь < 120/70 < 14 < 12 < 53 10 - 20 % Примечание: здесь и далее АД – артериальное давление, САД – систолическое артериальное давление, ДАД – диастолическое артериальное давление, СИ – систолический индекс. Ультразвуковая допплерография (УЗДГ) оценивала направление и скорость кровотока по магистральным артериям головы. Исследовались общие и внутренние сонные (100%), позвоночные артерии. Методом транскраниальной ультразвуковой допплерографии определялся кровоток по интракраниальному отделу внутренней сонной артерии, передней, средней и задней мозговым артериям, внутричерепным отделам позвоночных артерий с обеих сторон, а также по основной артерии [Шахнович А.Р. и соавт., 2000]. При выявлении нарушения проходимости экстракраниального артериального магистрального сосуда проводилось дуплексное сканирование (на приборе экспертного класса PHILIPS IU-22), при последнем оценивалась толщина комплекса интима-медиа внутренней сонной артерии, рассматриваемая как критерий оценки выраженности атеросклеротического поражения сосудистой системы в целом (Muellbacher W., 2004). В динамике проанализированы доплерографические показатели мозговой гемодинамики: 47 средняя скорость кровотока (Vmean), индекс Пурселло (RI), индекс Гослинга (PI). Всем больным в процессе исследования проводилась транскраниальная ультразвуковая допплерография магистральных артерий головы при поступлении и в динамике. Компьютерная томография выполнялась с помощью оборудования фирмы Philips Briliance 64". Принцип КТ основан на технике последовательного сканирующего просвечивания тонким рентгеновским лучом объекта исследования (например, головы), последующей регистрации непоглощенной части пучка, проходящего через объект под разными углами, и математическом коэффициентов полученного восстановлении поглощения слоя. двухмерного рентгеновского Восстановленное распределения излучения в пространственное структурах распределение коэффициентов поглощения преобразуется в изображение на экране дисплея, доступное визуальному и количественному анализу. КТ-диагностике подвергались 100% пациентов. Исследование проводилось в первые часы при поступлении, спустя 7 и 21 день стационарного лечения. Магнитно-резонансная томография также проводилась пациентам (100%) с ишемическим инсультом при поступлении в стационар. Использование вышеуказанных инструментальных методов обследования позволило исключить черепно-мозговую травму и наличие объёмного процесса в полости черепа. 2.3.8. Методы статистического анализа Статистическую обработку результатов проводили с помощью пакета программы Miсrosoft Exсel 03, Biostat, Statistica 5 for Windows XP Professional (Реброва О.Ю., 2002, Гринхальх Т., 2004). Данные представляли как среднее (М) ± стандартное отклонение (SD), рассчитывали 95% доверительный интервал (ДИ) для среднего значения. Проверка нормальности распределения данных проводилась с помощью критерия Шапиро-Уилка. При нормальном распределении для сопоставления данных в 48 группах применяли параметрические методы, при ненормальном распределении – непараметрические (табл. 14). Статистически значимые различия считались при p<0,005. Исследование проводилось в соответствии с действующим в настоящее время руководством ICH по Доброкачественной клинической практике, согласно принципам биоэтики. Терапия проводилась на основе информированного согласия больного согласно п. 4.6.1. Приказа № 163 (ОСТ 91500.14.0001-2002) МЗ РФ. Таблица 14 Статистические методы анализа данных Сравнение данных В двух группах Методы параметрический непараметрический критерий Стъюдента критерий χ2 , критерий Фишера, критерий Уилкоксона, В трех группах Дисперсионный анализ критерий χ2 , критерий КрускелаУоллиса, В одной группе до и Парный критерий критерий Уилкоксона, после лечения Стъюдента Анализ взаимосвязи корреляционный анализ критерий χ2 , двух признаков по Пирсону корреляционный анализ по Спирмену Одновременный анализ трех признаков и более регрессионный анализ логистический регрессионный анализ 49 ГЛАВА III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ 3.1. Факторы сердечно-сосудистого риска и клинико-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертонией без ишемического инсульта и при его развитии У больных неосложненной АГ и осложненной ишемическим инсультом изучены немодифицируемые и модифицируемые факторы сосудистого риска. Результаты представленные в таблице 15 показали, у больных неосложненной АГ возраст всех мужчин (61, 50,4%) составил выше 45 лет и возраст всех женщин (60, 49,6%) – выше 55 лет. У близких родственников этих больных в 57,6% случаев наблюдалась АГ. ИБС страдали 35 (29,0%) пациентов, избыточная масса тела и ожирение (ИМТ>25 кг/м2) выявлена у 32 (26,4%) больных, табакокурение и злоупотребление алкоголем отмечены у 15 (12,4%). У больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, количество мужчин (39, 38,2%) было значительно меньше, чем среди больных АГ без ишемического инсульта (р=0,001). У них в 35 (36,1%) случаях ишемический инсульт развился в возрасте выше 45 лет и у 4-х пациентов в возрасте меньше 45 лет. У 62-х (63,9%) женщин ишемический инсульт развился в возрасте старше 55 лет и у 1-й женщины в возрасте младше 55 лет (все р=0,001). АГ у близких родственников (74, 72,5%) этих больных отмечалась чаще, чем у больных АГ без ишемического инсульта (р=0,03). ИБС выявлена у 59 (57,8%; р=0,001) пациентов, число больных с избыточной массой тела не различалось с таковым у больных АГ без инсульта (р>0,05), частота табакокурения была выше, она отмечалась у 35 (34,3%; р=0,001) больных. Злоупотребление алкоголем не различалось. Таким образом, установлено, что указанные факторы сердечнососудистого риска чаще отмечаются у больных АГ с ишемическим инсультом. 50 Таблица 15 Частота основных факторов риска у больных неосложненной артериальной гипертонией и осложненной ишемическим инсультом (абс., %) Категория фактора риска Больные АГ без Больные АГ, ишемического осложненной инсульта (n=121) ишемическим инсультом (n=102) Мужской пол 61; (50,4%) 39; (38,2%) Возраст 45 лет и выше для 61; (100%) 35; (36,1%) мужчин Возраст 55 лет и выше для 60; (100%) 62; (63,9%) женщин Отягощенная 70; (57,6%) 74; (72,5%) наследственность ИБС 35; (29,0%) 59; (57,8%) Избыточная масса тела 32; (26,4%) 36; (35,3%) Табакокурение 15; (12,4%) 35; (34,3%) Злоупотребление алкоголем 15; (12,4%) 12; (11,7%) χ2 р 0,09 0,001 0,001 0,03 0,001 >0,05 0,001 >0,05 Примечание: χ2 – статистически значимое различие между группами больных артериальной гипертонией, здесь и далее АГ – артериальная гипертония, ИБС – ишемическая болезнь сердца. Обследование сердечно-сосудистой системы у больных неосложненной и АГ и с ишемическим инсультом включало ультразвуковое исследование сердца, суточное мониторирование АД, УЗДГ брахиоцефальных артерий. Результаты ЭХОКГ представлены в таблице 16. Выявлено, что у больных неосложненной АГ больше размер левого предсердия в 1,27 раза, корень аорты в 1,45 раза, размер правого желудочка в 1,3 раза, конечнодиастолический размер ЛЖ в 1,2 раза, его конечно-диастолический объем в 1,25 раза, конечно-систолический объем в 1,3 раза, ударный объем в 1,29 раза, ТМЖП в диастолу в 1,5 раза, ТЗСЛЖ в 1,35 раза и фракция выброса ниже в 1,17 раза, по отношению к обследованным в КГ (все р = 0,001). У больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, по отношению к обследованным КГ, размер левого предсердия в 1,34 раза, корень аорты в 1,4 раза, размер правого желудочка в 1,25 раза, конечно-диастолический размер 51 ЛЖ в 1,13 раза, его конечно-диастолический объем в 1,25 раза, конечносистолический объем в 1,25 раза, ударный объем в 1,27 раза, ТМЖП в диастолу в 1,5 раза, ТЗСЛЖ в 1,36 раза и фракция выброса ниже в 1,17 раза (все р = 0,001). Таблица 16 Показатели эхокардиографии в покое у больных неосложненной артериальной гипертонией и осложненной ишемическим инсультом (М± SD) ЛП, см Контрольная Артериальная гипертония (n=223) группа осложненная (n=44) неосложненная ишемическим (n=121) инсультом (n=102) 2,9 ± 1,1 3,7 ± 0,09* 4,0± 0,16*# Корень аорты, см 3,1 ± 1,2 3,5 ± 0,08* 3,4 ± 0,09* ПЖ, см 2,0 ± 0,1 2,6 ± 0,06* 2,5 ± 0,06* КДР, см 3,7 ± 0,3 4,4 ± 0,1* 4,2 ± 0,1*# КСР, см 2,6 ± 0,3 2,8 ± 0,1 2,7 ± 0,2*# КДО, мл 82,4 ± 5,4 102,7 ± 4,3* 102,8 ± 3,5* КСО, мл 28,4 ± 2,3 37,3 ± 1,9* 35,5 ± 1,7*# УО, мл 51,3 ± 1,9 66,5 ± 2,4* 65,5 ± 2,2*# ФВ, % 75,0 ± 0,5 64,0 ± 0,9* 63,7 ± 1,1* ТМЖП в диастолу, см 0,9 ± 0,05 1,36 ± 0,02* 1,35 ± 0,08* ТЗСЛЖ в диастолу, см 0,9 ± 0,03 1,22 ± 0,02* 1,23 ± 0,05* Показатели Индекс массы 104,0±1,3 миокарда ЛЖ г/м2 Примечание:*контрольной группы статистически и больными значимое различие неосложненной между артериальной обследованными гипертонией и осложненной ишемическим инсультом, # - статистически значимое различие между больными неосложненной артериальной гипертонией и осложненной ишемическим инсультом. 52 По данным ЭХОКГ у больных неосложненной АГ определялась диастолическая дисфункция миокарда 1 типа. У больных АГ осложненной ишемическим инсультом – у 66% отмечалась диастолическая дисфункция миокарда I типа, 34% диастолическая дисфункция миокарда II типа. Следовательно у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, по отношению к больным неосложненной АГ был существенно больше размер левого предсердия, а также меньше конечно-диастолический размер левого желудочка, конечно-систолический объем и ударный объем левого желудочка. Можно полагать, что у больных АГ увеличение левого предсердия наблюдается в условиях повышенного артериального давления и является компенсаторной реакцией на гемодинамические нарушения и ремоделирование сердца, в частности, гипертрофию левого желудочка. Объемная перегрузка гиперволемии и при левого предсердия невозможности возникает преодоления в результате диастолического перенапряжения левого желудочка (его жесткости). На что указывает уменьшение конечного диастолического размера сердца, ударного объема и фракции выброса. У больных АГ было проведено суточное мониторирование АД. Результаты представлены в таблице 17, установлено, что у больных неосложненной АГ наиболее часто выявлялись non-dippers (68; 56,3%), менее часто – night-peakears (51; 42,1%), значительно реже – over-dippers (2; 1,6%), Dippers не регистрировались. Среди больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, non-dippers встречались чаще на 7,3%, over-dippers на 4,3%, night-peakears реже на 14,6%, чем при неосложненной АГ. Dippers не регистрировались. Таким образом, установлено, что у пациентов АГ осложненной ишемическим инсультом чаще отмечаются лица с недостаточным ночным снижением АД. 53 Таблица 17 Результаты суточного мониторирования артериального давления у больных неосложненной артериальной гипертонией и осложненной ишемическим инсультом (абс., %) Показатель Больные Больные АГ, χ2 неосложненной АГ осложненной р (n=121) ишемическим инсультом (n=102) non-dippers 68; (56,3%) 77; (63,6%) 0,01 night-peakears 51 (42,1%) 19 (27,5%) 0,001 over-dippers 2 (1,6%) 6 (5,9%) 0,1 dippers - - - Примечание: χ2 – статистически значимое различие между группами больных АГ. Результаты (таблица 18) УЗДГ брахиоцефальных артерий показали, что по сравнению с обследованными КГ у больных неосложненной АГ показатель толщины комплекса интима-медиа ОСА увеличился в 1,31 раза (р=0,001). Этот показатель у мужчин был выше в 1,34 раза, у женщин – в 1,26 раза по отношению к КГ (все р=0,001). При этом отмечено, что при АГ без инсульта у мужчин утолщение интима-медиа было больше, чем у женщин (р=0,005). У больных АГ, осложненной ишемическим инсультом толщина комплекса интима-медиа ВСА была больше в 1,6 раза, чем у обследованных КГ (р=0,001). При этом у мужчин показатель толщины комплекса интимамедиа ВСА увеличивался в 1,68 раза, у женщин - в 1,49 раза по отношению к обследованным КГ (р=0,001). У мужчин показатель толщины интима-медиа ВСА определялся выше в 1,15 раза, чем у женщин (р=0,001). Можно полагать, что увеличение толщины интима-медиа ведет к ремоделированию брахиоцефальных сосудов, в частности общей сонной и внутренней сонной артерии, что в свою очередь приводит к нарушению 54 кровообращения в головном мозге и может по праву считаться фактором сосудистого риска. Выявлено, что этот процесс более выражен у мужчин, чем у женщин. Таблица 18 Толщина комплекса интима-медиа (мм) внутренней сонной артерии у больных артериальной гипертонией неосложненной и осложненной ишемическим инсультом и у обследованных контрольной группы (М±SD) Группы Толщина комплекса внутренней сонной интима-медиа артерии у обследованных Контрольная группа (n=44; м=21, в целом мужчины женщины 0,88±0,17 0,89 ±0,16 0,87±0,19 ж=23) Больные артериальной 1,15±0,19* 1,2±0,17* 1,1±0, 21*# 1,4±0,23*● 1,5±0,24 *● 1,3±0,22*●# гипертензией без ишемического инсульта (n=121; м=61, ж=60) Больные артериальной гипертензией и ишемическим инсультом (n=102; м=39, ж=63) Примечание: * - статистически значимое различие между контрольной группой и больными неосложненной артериальной гипертонией и осложненной ишемическим; ● статистически значимое различие между больными неосложненной артериальной гипертонией и осложненной ишемическим инсультом, # - статистически значимое различие между мужчинами и женщинами. У больных осложненной АГ по отношению к больным неосложненной АГ отмечено увеличение показателя интима-медиа ВСА в среднем в 1,23 раза (р=0,001), при этом у мужчин в 1,25 раза (р=0,001), у женщин – в 1,18 раза (р=0,001). 55 У больных неосложненной АГ по результатам УЗДГ брахиоцефальных артерий определялся гемодинамического незначимый стеноз ОСА и ВСА в 35% случаях, значимый стеноз - 1,2%, окклюзия не выявлялась. Гипоплазия позвоночных артерий и умеренная асимметрия кровотока в вертебробазилярном отделе обнаружена в 5,2% пациентов. У больных отмечалась S-образная извитость ОСА и ВСА: с незначимым перегибом отмечалась у 43,8% больных, незначимая - у 10,1%, кинг-кинг (под острым углом) извитость (микрофото 3) - у 0,7%, признаки венозной гипертензии наблюдались у 39,3% пациентов. По данным УЗДГ брахиоцефальных артерий у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом выявлено увеличение частоты гемодинамического незначимого стеноза ОСА, ВСА в 48,0% случаях, значимого – 3,9%, окклюзии – 2,9%. Гипоплазия артерий, чаще позвоночной, обнаруживалась у 11,7% обследуемых, при этом отмечена умеренная асимметрия кровотока в вертебробазилярном отделе. У больных чаще наблюдалась S-образная извитость ОСА и ВСА с гемодинамически незначимым перегибом (у 62,7% больных), значимым (у 30,4%), кинг-кинг извитость (микрофото 3) встретилась у 2,0%, признаки венозной гипертензии отмечены у 71,6% пациентов. Формированию перегибов сосудов по типу кинг-кинг способствовала артериальная гипертония, прогрессирование атеросклероза во внутренней сонной артерии. Эти изменения сосудов у больных АГ клинически проявлялись преходящими нарушениями мозгового кровообращения. При изменении позвоночной артерии по типу кинг-кинг у больных наблюдалась вертебрально-базилярная недостаточность. 56 Микрофото. 3 Кинг-кинг извитость сосудов (внутренней сонной артерии) головного мозга у больного ишемическим инсультом при артериальной гипертензии. При анализе допплерограмм установлено, что у больных АГ осложненной ишемическим инсультом происходит отчетливое изменение показателей кровообращения в каротидном бассейне. На это указывает увеличение показателя индекса Пурселло в ОСА в острейшем периоде (RI; 1,16 против 0,72 у больных неосложненной АГ, р=0,001) и его уменьшение (0,82; р=0,001) в под влиянием лекарственной терапии. При этом в острейшем периоде ишемического инсульта отмечается резкое повышение не только показателя индекса Пурселло, но более выраженное индекса Гослинга (PI; 2,43 против 1,77 у больных неосложненной АГ, р=0,001). Под воздействием лекарственной терапии также отмечена положительная динамика и уменьшение индекса PI (2,19±0,47; р=0,001), что отражает нарушение венозного оттока с повышением сопротивления кровотоку и ригидность мозговых сосудов. При этом следует отметить, что по сегментам периферии средней мозговой артерии наблюдалась асимметрия кровотока до 30% и рассматривалась как функциональный ангиоспазм. 57 Кроме того, у всех больных АГ (100%) наблюдалась ангиопатия сетчатки глаз, при этом более выраженные нарушения отмечены при АГ осложненной ишемическим инсультом. Таким образом, у больных АГ осложненной ишемическим инсультом, по отношению к обследованным КГ и больным неосложненной АГ, отмечена наибольшая выраженность немодифицируемых и модифицируемых факторов сосудистого риска. У них выявлено более значительное увеличение левого предсердия сердца, чаще отмечены non-dippers и over-dippers и реже - nightpeakears, обнаружено сужение брахиоцефальных артерий с существенным увеличением толщины комплекса интима-медиа ВСА с признаками венозной недостаточности. Вероятно, этому способствует увеличение скорости кровотока и повышение периферического сопротивления. При этом обнаружены гендерные различия, у мужчин увеличение толщины комплекса интима-медии ВСА больше, чем у женщин. Все перечисленные факторы составляют суммарный cердечно-сосудистый риск для больных АГ и отражают ремоделирование сосудов с нарушением микроциркуляции в мозговой ткани у больных АГ, что может считаться важным предиктором сердечно-сосудистых осложнений. 3.2. Феномен ауторозеткообразования в периферической крови у больных артериальной гипертонией без ишемического инсульта Эндогенное АРО в периферической крови было изучено у больных АГ II стадии при периодическом и затем на фоне постоянного приема 2-3 лекарственных препаратов и у больных АГ III стадии. Под влиянием постоянной лекарственной терапии у больных АГ II стадии отмечалось улучшение общего состояния, артериальное давление стабилизировалось на нормальных величинах. При этом у них отсутствовали аллергические реакции на лекарственные препараты. Больные АГ III стадии принимали гипотензивные препараты постоянно длительно в количестве 3-х и более лекарственных средств. 58 Результаты представленные в таблице 19, показали, что у здоровых лиц в периферической крови выявляются единичные ауторозетки, в половине из них наблюдается лизис эритроцитов. Образуют ауторозетки нейтрофилы и моноциты. При этом преобладают нейтрофильные ауторозетки. У больных АГ II стадии под влиянием периодического приема (неконтролируемая АГ) лекарственных препаратов отмечено существенное увеличение числа ауторозеток (в 7,37 раз; р=0,001), чем у обследованных в КГ. Содержание ауторозеток с экзоцитарным лизисом не различалось (р=0,2). Процентное содержание ауторозеток с лизисом было уменьшено на 42,5% (10,5% против 53%, р=0,001). Количество нейтрофильных ауторозеток увеличено в 8 раз, моноцитарных – в 4,4 раза (все р=0,001), впервые регистрировались эозинофильные ауторозетки. При этом процентное содержание нейтрофильных и моноцитарных ауторозеток не различалось. Эозинофильные ауторозетки у больных АГ отмечались в 1,6% от общего числа ауторозеток. У больных АГ II стадии на фоне постоянного лечения гипотензивными препаратами по отношению к обследованным КГ общее число ауторозеток было больше в 19,1 раза, ауторозеток с лизисом - в 5,6 раза, нейтрофильных в 21 раз, моноцитарных - в 9,5 раза (все р=0,001). При этом процентное соотношение нейтрофильных и моноцитарных ауторозеток от их общего числа не различалось. По отношению к больным, находившимся на периодическом приеме гипотензивных средств, под влиянием постоянной лекарственной терапии общее число ауторозеток увеличилось в 2,6 раза, ауторозеток с лизисом – в 3,75 раза, нейтрофильных в 2,6 раза, моноцитарных – в 2,2 раза, эозинофильных – в 3,3 раза (все р=0,001). При этом процентное содержание нейтрофильных, моноцитарных и эозинофильных ауторозеток не различалось. Однако отмечалась тенденция к повышению эозинофильных ауторозеток. Наибольшее общее число ауторозеток отмечено у больных АГ III стадии на фоне длительного приема (контролируемая АГ) лекарственных 59 препаратов (по отношению к КГ в 29,5 раза, к больным АГ II стадии на фоне периодического лечения в 4,0 раза и постоянного лечения гипотензивными препаратами в 1,5 раза, все р=0,001) и ауторозеток с лизисом (соответственно в 16,6 раза, 11,2 раза и 3,0 раза, все р=0,001). Таблица 19 Количество ауторозеток (на 100 лейкоцитов) в периферической крови у больных артериальной гипертонией II и III стадии под влиянием гипотензивной терапии и в контрольной группе (M±SD) Ауторозетки Общее число Контрольная АГ II стадии (n=67) группа (n=44) периодическое постоянное лечение лечение 0,75±0,21 5,53±5,0* 14,33±0,98 * 0,39±0,01 0,58±0,09 2,18±1,5* (53%) (10,5%)* (15,2%)* Ауторозетки с экзоцитарным лизисом Нейтрофильные 0,6±0,1 81% Моноцитарные 0,15±0,09 19% Эозинофильные - 4,78±2,8* 86,4% 0,66±0,39 12% 0,09±0,12 1,6% 12,6±3,9* 87,9% 1,43±1,1* 11% 0,3±0,48* 2,1% АГ III стадии (n=54) постоянное лечение 22,15±2,85*# 6,5±2,73*# (29,4%)* 17,87±2,5* 80,6% 3,6±0,87*# 16,2% 0,67±0,69*# 3,2% Примечание: * - статистически значимое различие между обследованными КГ и больными АГ II и III cтадии, # - статистически значимое различие между больными АГ II и III стадии. Выявлено увеличение нейтрофильных ауторозеток соответственно в 29,8 раза, 3,78 и 1,4 раза (все р=0,001); моноцитарных – в 24 раза, 5,4 раза и 2,51 раза (все р=0,001). Количество эозинофильных ауторозеток было в 7,44 и 2,23 раза больше (все р=0,001), чем у больных АГ II стадии соответственно на фоне периодического и постоянного приема гипотензивных средств. Процентное содержание нейтрофильных, моноцитарных и эозинофильных ауторозеток от их общего числа не различалось. 60 Таким образом, у больных АГ с повышением стадии заболевания и количества принимаемых гипотензивных средств число ауторозеток и ауторозеток с лизисом эритроцитов существенно возрастает. При этом увеличивается число эозинофильных ауторозеток, что, возможно, является реакцией на введение лекарственных препаратов. Наибольшее число ауторозеток выявлено у больных АГ III стадии, принимающих гипотензивные препараты постоянно длительно. Как видно из представленных результатов в таблице 20, у больных АГ II стадии под влиянием периодического лечения гипотензивными препаратами в сравнении с обследованными КГ отмечено увеличение общего числа лейкоцитов в 1,3 раза (р=0,001). Содержание эритроцитов и гемоглобина не различалось. Выявлено снижение тромбоцитов и повышение показателя СОЭ (р=0,001). На фоне постоянной гипотензивной терапии у этих больных наблюдалось еще большее увеличение общего числа лейкоцитов (по отношению к больным АГ на периодическом лечении р=0,04), количество эритроцитов и содержание гемоглобина не различалось. Отмечено уменьшение количества тромбоцитов (р=0,001) и показателя СОЭ (р=0,001). У больных АГ III стадии, по отношению к обследованным КГ, выявлено увеличение общего числа лейкоцитов в 1,3 раза (р=0,001), уменьшение количества эритроцитов в 1,05 раза (р=0,001), содержание гемоглобина не различалось. Отмечалось существенное уменьшение количества тромбоцитов (р=0,001) и увеличение СОЭ (р=0,001). По отношению к больным АГ II стадии при периодическом приеме гипотензивных препаратов, у больных АГ III стадии наблюдалось снижение общего числа лейкоцитов 1,06 раза (р=0,017), количества эритроцитов в 1,07 раза (р=0,001), содержание гемоглобина в 1,06 (р=0,001), количества тромбоцитов в 1,05 раза (р=0,001) и увеличение СОЭ в 1,38 раза (р=0,001). У больных АГ III стадии на фоне длительной терапии по отношению к больным АГ II стадии при постоянном приеме гипотензивных препаратов отмечалось снижение общего числа лейкоцитов (р=0,001), количества 61 эритроцитов (р=0,019). Содержание гемоглобина, количество тромбоцитов и показатель СОЭ не различались. Таблица 20 Содержание лейкоцитов (109/л), количество эритроцитов (1012/л), гемоглобина (г/л), тромбоцитов (109/л) и скорости оседания эритроцитов (мм/час), в периферической крови у больных неосложненной артериальной гипертонией II и III стадии и в контрольной группе (М±SD) Показатель КГ (n=44) (в единицах СИ) АГ II стадия (n=67) постоянное лечение 6,68±0,94* АГ III стадии (n=54) постоянное лечение 5,9±0,68*#● Лейкоциты (абс.) Эритроциты 4,8±0,2 периодическое лечение 6,31±1,09* 4,6±0,04 4,5±0,5 4,34±0,33* 4,19±0,36 *#● Гемоглобин 135,7±6,7 141,9±12,6 138,78±9,6 133,54±8,4 # 237,3±2,1* 8,9±1,7* 228,2±4,3* 11,3±2,5* 225,5±5,7* 12,3±2,3*# Тромбоциты 243,0±1,34 СОЭ 7,2±1,3 Примечание: * - статистически значимое различие между обследованными КГ и больными АГ II и III стадии, # - статистически значимое различие между больными АГ II периодически и постоянно получающих лечение; ● - статистически значимое различие между больными АГ II получающих постоянное лечение и АГ III стадии. Таким образом, у здоровых лиц в периферической крови отмечаются единичные ауторозетки, образованные нейтрофилами и моноцитами, в половине из них выявлен экзоцитарный лизис эритроцитов. У больных АГ регистрируется существенно большее количество ауторозеток и их число возрастает с прогрессированием заболевания и под влиянием гипотензивной терапии. При этом у больных АГ периодически принимающих лекарственную терапию количество ауторозеток и ауторозеток с лизисом в крови выявлено меньше, чем у больных, получающих гипотензивную терапию длительно и постоянно. Наряду с нейтрофильными и моноцитарными ауторозетками, появляются ауторозетки, образованные 62 эозинофилами. При этом у больных АГ II стадии наблюдается отчетливое увеличение общего числа лейкоцитов с уменьшением их количества при АГ III стадии. С прогрессированием заболевания отмечается нерезкое снижение содержания эритроцитов и тромбоцитов в крови при повышении показателя СОЭ. 3.3. Феномен ауторозеткообразования в периферической крови у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом В таблице 21 представлена динамика АРО в крови у больных АГ с ишемическим инсультом и она сопоставлена с их содержанием у больных неосложненной АГ в целом. Ишемический инсульт средней степени тяжести диагностирован у 18 пациентов, тяжелой – у 84. При этом с АГ II стадии заболевания обследовано 24 больных, с III стадией – 78, из них периодически гипотензивные препараты принимали 75 больных, постоянно – 27. Как видно из представленных в таблице 21 результатов, у больных АГ с ишемическим инсультом при поступлении в стационар число ауторозеток превышало таковые у обследованных в КГ (в 24,6 раза, р=0,001) и у больных неосложненной АГ (в 1,32 раза, р=0,001). Количество ауторозеток с лизисом регистрировалось больше в 14,6 раза, чем в КГ и в 1,8 раза, чем у больных без инсульта (все р=0,001). При этом процентное содержание ауторозеток с лизисом было меньше на 18,8% (р=0,052) по отношению к обследованным в КГ и практически не отличалась от больных АГ без инсульта. Нейтрофильных ауторозеток отмечено больше, чем в КГ в 13,5 раза (р=0,001) и меньше, чем у больных АГ без ишемического инсульта в 1,4 раза (р=0,001). Впервые регистрировались ауторозетки, образованные палочкоядерными нейтрофилами (7%). Число моноцитарных ауторозеток увеличилось в 18 раз (р=0,001)по сравнению с КГ и в 1,5 раза (р=0,001) по отношению к больным АГ без инсульта. Базофильные ауторозетки отмечались лишь при ишемическом инсульте. Кроме того, у них в значительном количестве 63 выявлены ауторозетки, образованные тромбоцитами (29,1%). Эозинофильные ауторозетки наблюдались только у больных неосложненной АГ. Таблица 21 Содержание ауторозеток (на 100 лейкоцитов, % от их общего числа) в периферической крови у больных неосложненной артериальной гипертонией и осложненной ишемическим инсультом при поступлении в стационар и в контрольной группе (M±SD) Ауторозетки Контрольная группа (n=44) Общее число ауторозеток С экзоцитарным лизисом Нейтрофильные - % от общ. числа Палочкоядерные - % от общ. числа Моноцитарные - % от общ. числа Эозинофильные - % от общ. числа Базофильные - % от общ. числа Тромбоцитарные - % от общ. числа 0,75±0,21 0,39±0,01 53% 0,6±0,1 81% - 0,15±0,09 19% - АГ неосложненная (n=121) 14,0±4,5* АГ с инсультом при поступлении (n=102) 18,33±3,8*# 3,1±1,43* 22,1%* 11,6±2,8* 83,0% - 5,7±1,3 *# 34,2%* 8,1±3,5*# 44,2%*# 1,3±0,98 7,0% 2,7±1,1*# 14,7% - - 1,8±0,67 12,8% 0,6±009 4,2% - - - 0,9±0,21 5,0% 5,33±2,3 29,1% Примечание: * - статистически значимое различие между КГ и больными АГ, # статистически значимое различие между больными неосложненной АГ и осложненной ишемическим инсультом, общ. – здесь и далее общее. Кроме того, у больных неосложненной АГ (r=0,45, р=0,005) и осложненной ишемическим инсультом (r=0,78, р=0,001) прослеживалась статистически значимая корреляционная связь между частотой АРО и толщиной интима-медиа ВСА. 64 АРО в периферической крови у больных АГ с ишемическим инсультом было изучено на 10-й день пребывания в стационаре и при выписке из стационара (таблица 22). Таблица 22 Содержание ауторозеток (на 100 лейкоцитов, % от их общего числа ) в периферической крови у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом при поступлении в стационар, на 10-й день терапии и при выписке (M±SD) Ауторозетки Общее число ауторозеток С экзоцитарным лизисом Нейтрофильные - % от общ. числа Палочкоядерные - % от общ. числа Моноцитарные - % от общ. числа Эозинофильные - % от общ. числа Базофильные - % от общ. числа Тромбоцитарные - % от общ. числа Больные артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом (n=102) при поступлении на 10-й день при выписке из (n=102) лечения (n=97) стационара (n=97) 18,33±3,8 21,7±7,2* 15,4±2,3*● 5,7±1,3 34,2% 8,1±3,5 44,2% 1,3±0,98 2,5% 2,7±1,1 14,7% 0,9±0,21 2,5,0% 5,33±2,3 29,1% 8,4±5,2* 38,7% 12,8±3,1* 59,4%* 0,3±0,05* 1,4%* 0,3±0,1* 1,4% 0,13±0,1 0,6 % 0,195±0,09* 0,6% 7,8±1,1* 36,3% 10,4±2,4*● 67,5% 12,3±3,2* 80,1%*● 1,54±0,9*● 10% 0,13±0,09* 0,9% 1,4±0,1*● 9%*● Примечание: * - статистически значимое различие между больными АГ с ишемическим инсультом при поступлении, на 10-й день лечения и при выписке из стационара, ● - статистически значимое различие между больными АГ осложненной ишемическим инсультом при выписке и на 10-й день лечения. Как видно из представленных результатов, на 10-й день пребывания в стационаре у больных в периферической крови общее число ауторозеток возрастало в 1,18 раз (р=0,001), ауторозеток с лизисом в 1,47 раза (р=0,001), число нейтрофильных ауторозеток в 1,58 раза (р=0,001), тромбоцитарных в 65 1,46 раза (р=0,001). При этом отмечено уменьшение количества палочкоядерных ауторозеток в 4,3 раза (р=0,001), базофильных в 4,6 раза (р=0,001). При выписке из стационара у больных ишемическим инсультом выявлено уменьшение количества ауторозеток по сравнению с их числом при поступлении в стационар и на 10-й день лечения соответственно в 1,2 раза, 1,4 раза при увеличении числа ауторозеток с лизисом соответственно в 1,8 раза и в 1,23 раза (все р=0,001). Палочкоядерные ауторозетки не регистрировались. Отмечено уменьшение моноцитарных ауторозеток в 1,75 раза, чем при поступлении и больше в 5,13 раза (р=0,001), чем на 10-й день лечения и незначительное увеличение количества эозинофильных ауторозеток (на 0,3%). Базофильные ауторозетки не наблюдались. Выявлено отчетливое снижение числа тромбоцитарных ауторозеток при выписке из стационара, соответственно в 5,57 раза (р=0,001). Как видно из представленных в таблице 23 результатов, при развитии ишемического инсульта у больных АГ отмечено существенное увеличение общего числа лейкоцитов по сравнению с КГ и больными АГ без инсульта (соответственно в 2,1 раза и в 1,6 раза, все р=0,001). Количество эритроцитов было меньше, чем в КГ в 1,1 раза (р=0,001) и не различалось по отношению к больным без инсульта. Содержание гемоглобина не различалось. Количество тромбоцитов отчетливо увеличилось по отношению к КГ в 1,4 раза и по сравнению с больными без инсульта в 1,48 раза (все р=0,001). Показатель СОЭ повышался в 3,39 раза и 2,25 раза соответственно по отношению к КГ и больным АГ без инсульта (все р=0,001). Как видно из представленных в таблице 24 результатов, общее число лейкоцитов у больных АГ при ишемическом инсульте тяжелой степени было в 1,1 раза (р=0,001) больше, чем при средней. У них также выявлено повышение числа палочкоядерных нейтрофилов в 1,4 раза (р=0,001) и показателя СОЭ в 1,43 раза (р=0,001). При этом отмечено существенное увеличение количества ауторозеток (в 1,76 раза, р=0,001) и ауторозеток с 66 лизисом (в 1,66 раза, р=0,001) за счет тромбоцитарных ауторозеток, число последних при инсульте тяжелой степени возросло в 1,78 раза (р=0,001). Таблица 23 Показатели лейкоцитов (1012), эритроцитов (109), гемоглобина (г/л), тромбоцитов (109) и скорости оседания эритроцитов (мм/час) у больных неосложненной артериальной гипертонией и осложненной ишемическим инсультом при поступлении в стационар и в контрольной группе (М±SD) Показатель (в единицах СИ) Лейкоциты Эритроциты Гемоглобин Тромбоциты СОЭ КГ (n=44) АГ без инсульта (n=121) 4,8±0,2 4,6±0,04 135,7±6,7 243,0±1,34 7,2±1,3 6,29±0,87 4,34±0,38 138,0±9,0 230,3±3,9 10,18±1,1 АГ с ишемическим инсультом при поступлении (n=102) 10,18±1,67* # 4,35±0,45*# 138,12±7,3*# 341,5±11,1*# 24,4±4,2* # Примечание: * - статистически значимое различие между КГ и больными АГ, # статистически значимое различие между больными неосложненной АГ и осложненной ишемическим инсультом. После проведенной терапии у больных с ишемическим инсультом уменьшилось общее число лейкоцитов (7,5х109, р=0,001), количество эритроцитов (4,2х1012, р=0,001), содержание гемоглобина (132,9 г/л, р=0,001), тромбоцитов (290,3х109, р=0,001) и показатель СОЭ (16,1 мм/час, р=0,001). Статистически значимая прямая корреляционная связь наблюдалась у больных АГ с ишемическим инсультом при поступлении в стационар между числом ауторозеток и количеством лейкоцитов (r=0,34, р=0,04), числом тромбоцитов (r=0,57, р=0,001). При этом обратная корреляционная связь выявлена между числом ауторозеток и количеством эритроцитов (r=-0,35, р=0,002). У них при выписке из стационара обнаружена отрицательная статистически значимая корреляционная связь между числом ауторозеток и количеством эритроцитов (r=-0,47, р=0,001) и прямая с общим числом лейкоцитов (r=0,77, р=0,001). 67 Таблица 24 Содержание общего числа лейкоцитов (х109/л) и ауторозеток (х109/л, на 100 лейкоцитов) в периферической крови в зависимости от степени тяжести ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией (МSD) Показатель (в СИ) Лейкоциты Палочкоядерные нейтрофилы абс. - % от общего числа лейкоцитов СОЭ Ауторозетки абс. - на 100 лейкоцитов Ауторозетки с лизисом абс. - на 100 лейкоцитов - % от общего числа АР Тромбоцитарные ауторозетки абс. - на 100 лейкоцитов - % от общего числа АР Больные АГ с ишемическим инсультом (n=102) средней степени тяжелой степени (n=18) (n=84) 9,6±1,4 10,7±3,8* 0,883±0,97 1,412±1,2 9,2±4,1 13,2±4,1* 20,2±3,4 28,9±4,9* 1,277±0,8 2,5±1,2* 13,3±4,3 23,4±5,1* 0,422±0,8 0,781±2,1* 4,4±2,7 7,3±3,2* 33,1% 31,2% 0,384±2,3 0,760±3,4* 4,0±1,2 7,1±3,1* 30,1% 30,3% Примечание: * - статистически значимое различие между больными АГ с ишемическим инсультом средней и тяжелой степени, СОЭ – скорость оседания эритроцитов, абс. – абсолютное число. Установлено, что общее количество ауторозеток, ауторозеток с лизисом достоверно различалось при ишемическом инсульте в каротидной (соответственно 22,4±1,7; 6,8±1,1) и вертебро-базилярной системе (14,3±1,5; 4,9±0,9 все p=0,001). При лакунарном ишемическом инсульте общее количество ауторозеток и ауторозеток с лизисом было наименьшим (соответственно 12,7±2,8; 4,0±2,3), при мелкоочаговом их количество увеличилось в 1,5 и 1,35 раза, и составило 18,7±1,9 и 5,4±1,9 (p=0,001). Наибольшее число ауторозеток (23,5±2,1, все p=0,001) и ауторозеток с лизисом (7,4±3,1, все р=0,001) отмечалось у больных крупноочаговым ишемическим инсультом. Следует отметить, что при крупноочаговом инфаркте мозга отмечалось значительное повышение числа тромбоцитарных ауторозеток (8,9±2,4). 68 Как было отмечено ранее, у больных АГ наиболее часто диагностировался атеротромботический и эмболический ишемический инсульт. Представленные в таблице 25 результаты показали, что при тромботическом варианте ишемического инсульта количество ауторозеток регистрировалось больше, чем при эмболическом (в 1,87 раза, р=0,001), наблюдалось увеличение числа ауторозеток с лизисом в 1,78 раза (р=0,001) и количества тромбоцитарных ауторозеток в 1,87 раза (р=0,001). Таблица 25 Содержание ауторозеток (х109/л, на 100 лейкоцитов) в периферической крови при эмболическом и тромботическом ишемическом инсульте у больных артериальной гипертонией (M±SD) Показатель Ауторозетки на 100 лейкоцитов Ауторозетки с лизисом на 100 лейкоцитов Тромбоцитарные ауторозетки на 100 лейкоцитов Патогенетический вариант ишемического инсульта эмболический атеротромботический (n=11) (n=32) 15,4±3,7 28,8±4,9* 5,1±2,1 9,1±3,4* 4,62±2,7 8,64,4±3,2* Примечание: * - статистически значимое различие между больными эмболическим и тромботическим варианте ишемического инсульта. Представленные результаты в таблице 26 показали, что общее число лейкоцитов было существенно больше у больных при поступлении в стационар (в 2,12 раза), при восстановлении с умеренно-выраженным неврологическим дефиците (в 1,56 раза), при тяжелом неврологическом дефиците (2,2 раза), при летальном исходе (в 2,93 раза), чем у здоровых лиц КГ (все р=0,001). Количество ауторозеток (на 100 лейкоцитов) также зависело от исхода заболевания. У больных при выздоровлении с умеренным неврологическим дефектом число ауторозеток уменьшалось в 1,2 раза, при тяжелом неврологическом дефекте в 0,94 раза, при летальном исходе в 3,33 раза, по отношению к их числу у больных при поступлении в стационар. 69 Таблица 26 Содержание общего числа (х109/л) лейкоцитов и числа ауторозеток (х109/л, на 100 лейкоцитов) в периферической крови в зависимости от исхода ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией (M±SD) Показатель КГ (n=44) Лейкоциты 4,8±0,2 АР абс. 0,036±0,01 - 100 Л АР с абс. 0,75±0,21 Больные АГ с ишемическим инсультом (n=102) при восстановл тяжелый летальпоступле- ение с невроло- ный исход нии в неврологический (n=5) стационар гическим дефект (n=102) дефектом (n=30) (n=67) 10,18±1,67 7,53±1,23* 10,5±5,4* 14,1±4,3* * 1,865±1,3 1,159±2,8* 1,806±4,2 0,671±3,3* * 18,33±3,8* 15,4±2,3* 17,2±3,4 9,5±4,3* ЭЛ - 100 Л 0,001±0,001 0,580±2,1* 0,783±4,1* 0,39±0,01 10,4±2,4* 5,7±1,3* 0,556±1,5 * 5,3±2,8* 0,256±3,7* 5,62±3,6* Примечание: * - статистически значимое различие между контрольной группой и больными ишемическим инсультом при поступлении, выздоровлении с неврологическим дефектом, тяжелом неврологическом дефекте и летальном исходе, Л – лейкоциты, АР – ауторозетки, ЭЛ – экзоцитарный лизис. Количество ауторозеток с лизисом было увеличено при выздоровлении с умеренно-выраженным неврологическим дефектом в 1,78 раза и отчетливо уменьшено при летальном исходе (5; 4,9%) в 1,93 раза по сравнению с больными при поступлении в стационар (все р=0,001). Число ауторозеток с лизисом при тяжелом неврологическом дефекте не различалось с таковыми при поступлении больных в стационар. Кроме того, следует отметить, что у больных летальным исходом на фоне существенного увеличения общего числа лейкоцитов и резкого уменьшения общего числа ауторозеток наблюдалось значительное повышение количества тромбоцитарных розеток, число последних, в среднем, составило 5,62±3,6 на 100 лейкоцитов (59,2% от их общего числа). 70 Во всех таких розетках отмечался экзоцитарный лизис прикрепленных эритроцитов. Таким образом, у больных АГ с ишемическим инсультом число ауторозеток регистрируется значительно больше, чем у здоровых лиц и больных АГ без инсульта. Отчетливое увеличение числа ауторозеток наблюдалось на фоне показанной лекарственной терапии и течения заболевания. Нарастание их числа отмечено в основном за счет тромбоцитарных ауторозеток и появления ауторозеток, образованных палочкоядерными нейтрофилами, базофилами и эозинофилами. Более значительное повышение частоты ауторозеток установлено при атеротромботическом варианте ишемического инсульта по сравнению с эмболическим. Интенсивность и характер АРО связаны с тяжестью заболевания. Так при тяжелой степени ишемического инсульта выявлено значительно более интенсивное нарастание количества ауторозеток. Кроме того, у больных с ишемическим инсультом в каротидной зоне регистрировалось число ауторозеток и ауторозеток с лизисом существенно больше, чем при ишемическом инфаркте мозга в вертебробазилярной системе. Частота ауторозеток зависела от размеров очага инфаркта мозга, так наибольшее их количество отмечалось при крупноочаговом инсульте, наименьшее - при лакунарном. Обнаружена зависимость частоты АРО от исхода заболевания, в частности, число эндогенных ауторозеток и ауторозеток с лизисом при грубом неврологическом дефиците больше, чем при умеренно-выраженном. При летальном исходе отмечено резкое уменьшение общего числа ауторозеток при существенном увеличении тромбоцитарных ауторозеток. Кроме того отмечена взаимосвязь АРО с толщиной интима-медиа ВСА. Все это позволяет предполагать, что феномен АРО активно участвует как в патогенезе, так и в клинике инфаркта мозга, повидимому, способствует нарушению микроциркуляции и может иметь диагностическое и прогностическое значение. 71 3.4. Антитела к дезоксирибонуклеиновой кислоте и основному белку миелина в сыворотке крови у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом Представляет научный интерес выяснение роли антител к фрагментам ДНК и основному белку миелина у больных АГ осложненной ишемическим инсультом. При исследовании количества анти-ДНК и антител к основному белку миелина обнаружено значительное изменение их концентрации в динамике ишемического инсульта. Результаты, представленные в таблице 27 показали, что у больных ишемическим инфарктом мозга содержание антител к ДНК и основному белку миелина в сыворотке крови значительно увеличивается, соответственно на 1-е сутки в 2,0 раза и 2,2 раза; на 10-е сутки в 2,34 раза и 2,8 раза; на 21-е сутки в 1,46 раза и в 2 раза, по сравнению с контрольной группой (все р=0,001). Таблица 27 Содержание анти-ДНК (ед. оп.) и антител к основному белку миелина (ед.оп) в динамике у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом и в контрольной группе (MSD) Показатель Контрольная Больные АГ с ишемическим инсультом группа (n=44) (n=45) 1-е сутки 10-е сутки 21-е сутки Анти-ДНК (ед. оп) 0,1960,01 0,40±0,02* 0,46±0,01* 0,288±0,03*# Антитела к 0,077±0,01 0,167±0,01* 0,196±0,2* 0,141±0,32*# основному белку миелина (ед.оп) Примечание:* - статистически значимое различие между обследованными контрольной группы и больными ишемическим инсультом, # - статистически значимое различие между больными ишемическим инсультом на 10-й и 21-й день заболевания. 72 При этом отмечено, что наибольшее количество анти-ДНК и антител к основному белку миелина выявляется на 10-е сутки заболевания и их существенное уменьшение на 21-е сутки (все р=0,001). Статистически значимых различий в содержании анти-ДНК и антител к основному белку миелина в зависимости от пола и возраста не выявлено (р>0,05). При сравнении результатов (таблица 28), полученных у больных при средней и тяжелой степени ишемического инсульта оказалось, что содержание анти-ДНК и антител к основному белку миелина в сыворотке крови в 1-е сутки ишемического инсульта средней степени соответственно в 1,26 раза и 1,4 раза меньше, чем при тяжелой (р=0,001). Содержание антител к ДНК показало статистически значимую корреляцию с тяжестью ишемического инсульта (χ2=45, p=0,001). Можно полагать, что чем тяжелее протекает заболевание, тем выше содержание антител в крови. Таблица 28 Содержание анти-ДНК (ед. оп) и антител к основному белку миелина (ед.оп) в сыворотке крови зависимости от степени тяжести ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией при поступлении в стационар (MSD) Показатель Ишемический инсульт (n=45) средней степени(n=18) Анти-ДНК в сыворотке тяжелой степени (n=27) 0,3530,02 0,4470,02* 0,130±0,02 0,183±0,01* крови (ед. оп) Антитела к основному белку миелина (ед. оп) Примечание: * - статистически значимое различие содержания анти-ДНК и антител к основному белку миелина в сыворотке крови между больными ишемическим инсультом средней и тяжелой степени. Было отмечено (таблица 29), что при тромботическом варианте содержание антител к ДНК в 1,3 раза и антител к основному белку миелина в 1,27 раза больше, чем при эмболическом (все р=0,001). 73 Таблица 29 Содержание анти-ДНК и антител к основному белку миелина (ед.оп) в сыворотке крови в зависимости от патогенетического варианта развития ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией (M±SD) Показатель Патогенетический вариант ишемического инсульта эмболический (n=11) тромботический (n=34) Анти-ДНК (ед. оп) 0,326±0,01 0,419±0,02* Антитела к основному 0,1460,02 0,185±0,01* белку миелина (ед. оп) Примечание: * - статистически значимое различие между эмболическим и тромботическим вариантом ишемического инсульта Изучение содержания анти-ДНК в динамике ишемического инсульта в зависимости от его других патогенетических вариантах не выявило достоверного различия. Напротив, концентрация антител к общему белку миелина нарастала и зависела от патогенетического варианта ишемического инсульта. Так, у пациентов с лакунарными корковыми инфарктами содержание антител к общему белку миелина при поступлении было в норме (0,077±0,01), к третьим суткам заболевания их количество существенно наросло и было в 2,5 раза больше (0,193±0,02; р=0,001). У больных с распространенными корково-подкорковыми очагами более 25 см³ или небольших инфарктах в белом веществе в первые сутки наблюдался нормальный уровень антител к основному белку миелина с последующим резким нарастанием их количества (0,156±0,03, р=0,004). При больших и обширных подкорковых очагах ишемии концентрация антител к основному белку миелина была повышена у больных при поступлении в стационар в 15-20 раз (1,15-1,54±0,06; р=0,001) и продолжала увеличиваться в течение первых 3-х суток (до 2,1±0,05р=0,001). Следует 74 отметить, что у больных при выздоровлении количество антител к основному белку миелина снижается (р=0,001), но не достигает нормальных величин. Установлено, что содержание анти-ДНК и антител к основному белку миелина достоверно различалось при ишемическом инсульте в каротидной (соответственно 0,451±0,02; 0,188±0,02) и вертебро-базилярной системе (0,374±0,03; 0,144±0,03, все p=0,001). При лакунарном ишемическом инсульте содержание анти-ДНК и антител к основному белку миелина было наименьшим (соответственно 0,354±0,02; 0,129±0,02), при мелкоочаговом их количество увеличилось в 1,2 и 1,3 раза, и составило 0,423±0,02 и 0,171±0,02 (p=0,001). Наибольшее количество анти-ДНК и (0,544±0,03, все p=0,001) и антител к основному белку миелина (0,189±0,02, все р=0,001) отмечалось у больных крупноочаговым ишемическим инсультом. Статистически значимая прямая корреляционная связь отмечена между содержанием антител к ДНК и основному белку миелина с частотой АРО при инсульте в каротидной зоне (соответственно r=0,85, р=0,001; r=0,62, р=0,004) и вертебро-базилярной системе (соответственно r=0,528, р=0,006; r=0,69, р=0,001). При анализе динамики (таблица 30) показателя анти-ДНК и основного белка миелина в сыворотке крови в зависимости от исхода ишемического инсульта выявлено, что у больных с хорошим восстановлением неврологических функций количество анти-ДНК и антител к основному белку миелина было больше соответственно в 1,35 раза и 1,61 раза, чем у обследованных контрольной группы (все р=0,001). У пациентов с умеренными и грубыми признаками инвалидизации уровень анти-ДНК и антител к основному белку миелина был больше соответственно в 1,45 раза и 1,62 раза, по сравнению с больными, имеющих минимальные неврологические дефекты (все р=0,001). У больных с грубым неврологическим дефицитом или летальным исходом показатели анти-ДНК и антител к основному белку миелина были выше соответственно в 3,06 раза и 1,76 раза больше, чем у обследованных 75 контрольной группы; и соответственно в 1,56 раза и 1,23 раза, по отношению к пациентам с тяжелым неврологическим дефектом (все р=0,001). Статистически значимая прямая корреляционная связь отмечена между содержанием антител к ДНК и частотой АРО (r=0,56, p=0,007) при тяжелом ишемическом инсульте, обратная взаимосвязь прослеживалась при летальном исходе (r=-0,61, p=0,004). Таблица 30 Содержание анти-ДНК (ед.оп.) и антител к основному белку миелина в сыворотке крови в зависимости от исхода ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией (M±SD) Показатель КГ (n=44) При поступле нии Исход ишемического (n=45) МНД (n=7) ВНД (n=22) (n=45) 0,196±0,01 Анти-ДНК (ед. оп) Антитела к 0,077±0,01 основному белку миелина (ед.оп) 0,4±0,023* 0,265±0,04* 0,157±0,02* 0,113±0,021* инсульта ГД или ЛИ (n=16) 0,383±0,13* 0,60±0,31*# 0,187±0,013* 0,23±0,02*# Примечание: * - статистически значимое различие между контрольной группой и больными с минимальным неврологическим дефицитом; с выраженным неврологическим дефицитом; грубым неврологическим дефицитом или летальным исходом; # статистически значимое различие между больными с выраженным неврологическим дефицитом и летальным исходом; КГ – контрольная группа, МНД – минимальный неврологический дефект, ВНД – выраженный неврологический дефицит, ГД – грубый дефицит, ЛИ – летальный исход Таким образом, с развитием ишемического инсульта отмечается повышение количества антител к ДНК и к основному белку миелина в сыворотке крови, со снижением их количества к периоду восстановления. Концентрация антител в сыворотке крови зависит от размера очага инфаркта 76 мозга и его локализации. Наибольшее их количество выявляется при крупноочаговом ишемическом инсульте и при его расположении в каротидном бассейне. Отмечено, что значительное увеличение антител к ДНК и основному белку миелина отмечается при тяжелом ишемическом инсульте и свидетельствует о неблагоприятном исходе заболевания. Наибольшая концентрация антител к ДНК и основному белку миелина выявляется при грубом неврологическом дефиците или летальном исходе. Можно полагать, что наличие в крови большого количества антител к ДНК и основному белку миелина при ишемическом инсульте у больных АГ является подтверждением их участия в патогенезе инфаркта мозга, способствует развитию вторичных деструктивных изменений в мозговой ткани и имеет прогностическое значение. Можно предположить, что антитела к ДНК и основному белку миелина удаляются через процесс АРО из крови. 3.5. Фактор некроза опухоли и антитела к фосфолипидам в сыворотке крови у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом У больных АГ с ишемическим инсультом была изучена концентрация ФНО-а и антител к фосфолипидам в сыворотке крови. Результаты, представленные в таблице 31, показали, что при поступлении у больных ишемическим инсультом наблюдалось значительное повышение количества провоспалительного цитокина (ФНО-а) и антител к фосфолипидам соответственно в обследованными контрольной 38,3 и 4,0 раза по сравнению с группы (все р=0,001). Статистически значимых различий по возрасту и полу не обнаружено. Содержание ФНО-а и количество антител к фосфолипидам в сыворотке крови было изучено в зависимости от тяжести инсульта. Как видно из данных таблицы фосфолипидам 32, при содержание ФНО-а умеренной тяжести и количество инсульта антител к увеличилось 77 соответственно в 31,8 и 2,6 раза, при тяжелом инсульте – в 46,6 и 5,66 раза, по отношению к контрольной группе (все р=0,001). У больных тяжелым ишемическим инсультом содержание ФНО-а увеличилось соответственно в 1,46 и 2,13 раза по сравнению с больными умеренной тяжести (все р=0,001). Таблица 31 Содержание фактора некроза опухоли (ед.оп.) и антител к фосфолипидам (ед.оп) в сыворотке крови у больных артериальной гипертонией осложненной ишемическим инсультом при поступлении в стационар (МS+D) Показатель (ед.оп) Контрольная группа (n=20) Фактор некроза опухоли Антитела к фосфолипидам 0,05±0,01 0,2720,01 Больные ишемическим инсультом (n=37) 1,913±0,45* 1,0920,06* Примечание: * - статистически значимое различие между обследованными контрольной группы и больными ишемическим инсультом. Таблица 32 Содержание фактора некроза опухоли (ед.оп.) и антител к фосфолипидам (ед.оп) в сыворотке крови у больных артериальной гипертонией в зависимости от тяжести ишемического инсульта при поступлении в стационар (М+SD) Показатель (ед.оп) Фактор некроза Контрольная Ишемический инсульт (n=37) группа средней степени тяжелой степени (n=20) (n=7) (n=30) 0,05±0,01 1,59±0,6* 2,33±0,3* # опухоли Антитела к 0,2720,01 фосфолипидам 0,72±0,03* 1,54±0,06*# Примечание: * - статистически значимое различие между обследованными контрольной группы и больными ишемическим инсультом, # - статистически значимое различие между больными ишемическим инсультом средней и тяжелой степени. 78 Установлено, что концентрация ФНО-а и антител к фосфолипидам достоверно различалось (соответственно при 2,45±0,3; ишемическом 1,61±0,04) и инсульте в каротидной вертебро-базилярной системе (1,79±0,51; 0,93±0,05, все p=0,001). При лакунарном ишемическом инсульте содержание ФНО-а и антител к фосфолипидам было наименьшим (соответственно 1,51±0,5; 0,78±0,05), при мелкоочаговом их количество увеличилось в 1,1 и 1,2 раза, и составило 1,93±0,4 и 0,112±0,06 (p=0,001). Наибольшее количество ФНО-а и (2,49±0,4, все p=0,001) и антител к фосфолипидам (1,69±0,03, все р=0,001) отмечалось у больных крупноочаговым ишемическим инсультом. Статистически значимая прямая корреляционная связь отмечена между содержанием ФНО-а и антител к фосфолипидам с частотой АРО при инсульте в каротидной зоне (соответственно r=0,87, р=0,001; r=0,56, р=0,003) и вертебро-базилярной системе (соответственно r=0,50, р=0,008; r=0,63, р=0,001). Анализ содержания ФНО-а и количества антител к фосфолипидам в сыворотке крови у больных ишемическим инсультом представлен в таблице 33. Как видно из представленных результатов, у больных с умеренным восстановлением неврологических функций концентрация ФНО-а и количество антител к фосфолипидам в сыворотке крови, по сравнению с контрольной группой, были больше соответственно в 27,6 и 2,5 раза (все р=0,001). У пациентов с грубыми неврологическими нарушениями эти показатели были выше соответственно в 44 раза и 3,9 раза (все р=0,001 по отношению к КГ) и соответственно в 1,6 и 1,59 раза (все р=0,001) по отношению к больным с умеренным неврологическим дефицитом. 79 Таблица 33 Содержание ФНО-а (ед.оп.) и количество антител (ед. оп) к фосфолипидам в сыворотке крови в зависимости от исхода ишемического инсульта у больных артериальной гипертонией (M+SD) Показатель Контрольная Больные ишемическим инсультом (n=37) группа умеренный грубый (n=20) неврологический неврологический дефицит (n=7) дефицит (n=30) 1,38±0,3* 2,2±0,23*# 0,678±0,23* 1,08±0,31* # Фактор некроза 0,05±0,01 опухоли (ед. оп) Антитела к 0,272±0,33 кардиолипину (ед. оп) Примечание: * - статистически значимое различие между обследованными контрольной группы и больными минимальным и грубым неврологическим дефицитом, # - статистически значимое различие между больными с минимальным и грубым неврологическим дефицитом. Как видно из данных таблицы 34, у больных тяжелым ишемическим инсультом содержание ФНО-а и количество антител к фосфолипидам (кардиолипину) было соответственно более 1,6 ед.оп и 0,800 ед.оп. При этом отмечена прямая зависимость между концентрацией ФНО-а и степенью тяжести болезнью (χ2 =7,49; р=0,005), уровнем антител к фосфолипидам со степенью тяжести болезни (χ2=11,44; р=0,001). Кроме того, обнаружена положительная корреляция между количеством антител к фосфолипидам и содержанием ФНО-а (r=0,56; р=0,003). Помимо этого, отмечено большее увеличение количества антител к фосфолипидам (2,2±0,03) при атеротромботическом варианте ишемического инсульта по сравнению с их количеством (0,77±0,06) при эмболическом (в 2,9 раза, р=0,001). 80 Таблица 34 Распределение больных ишемическим инсультом средней и тяжелой степени в зависимости от содержания фактора некроза опухоли-а (ед.оп) и концентрации антител к кардиолипину в сыворотке крови (ед.оп.) Степень ФНО-а Антитела к фосфолипидам тяжести <1,6 ед.оп >1,6 ед.оп < 0,800ед.оп >0,800 ед.оп Средней 5 (71%) 2 (29%) 8 (23,3%) 1 (10%) 4 (13%) 26 (87%) 6 (6,7%) 24 (60%) степени(n=7) Тяжелой степени (n=30) χ2 р=0,005 р=0,001 Примечание: р – статистически значимое различие между больными средней и тяжелой степени. Таким образом, приведенные результаты показывают отчетливое повышение в сыворотке крови содержания ФНО-а и количества антител к фосфолипидам (кардиолипину) у больных АГ с ишемическим инсультом при поступлении в стационар с их увеличением в процессе развития заболевания. Концентрация антител и ФНО-а в сыворотке крови зависит от размера очага инфаркта мозга и его локализации. Наибольшее их количество выявляется при крупноочаговом ишемическом инсульте и при его расположении в каротидном бассейне. Отмечена зависимость содержание ФНО-а и антител к фосфолипидам от исхода заболевания, при этом высокий уровень их концентрации свидетельствует о его неблагоприятном исходе, что может служить прогностическим маркером. Можно полагать, что значительное повышение содержания ФНО-а и антител к фосфолипидам указывает на значительное разрушение мозговой ткани и выраженное иммунное воспаление, а также свидетельствует об их участии в патогенезе инфаркта мозга и поддержании вторичного воспаления в мозговой ткани. Не 81 исключено, что ФНО-а и антифосфолипиды удаляются из гемоциркуляции через АРО. Представленные результаты показали, что феномен усиленного АРО в периферической крови фактически постоянно отмечается у больных АГ и с наиболее выраженной интенсивностью при развитии ишемического инсульта. Можно предположить, что при ишемическом инсульте у больных АГ развивается единый комплекс иммунологических реакций, включающий повышение образования внутрисосудистых ауторозеток, антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину, концентрации ФНО-а. При этом, отчетливое нарастание внутрисосудистого АРО вероятнее всего направлено на удаление антител и цитокинов из гемоциркуляции. 82 ЗАКЛЮЧЕНИЕ Исследованиями последних лет подтверждено, что наличие нескольких факторов сердечно-сосудистого риска определяют развитие и прогноз клинических осложнений, в частности, ишемического инсульта у больных АГ. Патогенез АГ и ишемического инсульта изучен достаточно хорошо, однако, при сочетании этих заболеваний не исследованы внутрисосудистые изменения, а именно, феномен АРО в периферической крови и роль антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам и ФНО-а. Основанием для изучения межклеточных соотношений в гемоциркуляции у больных АГ с ишемическим инсультом, стали результаты клинических исследований (Бельченко Д.И., 1993, 2010, 2011; Волкова ОВ., 1996, 1997; Волков В.С., Коричкина Л.Н., 2003, 2004, 2005, 2006, 2009; Коричкина Л.Н. и соавт., 2004, 2005, 2007, 2009, 2010, 2011, 2012 и др.), проведенных при различной патологии. Интерес вызывает изменение не только интенсивности, но и оценка особенностей АРО при ишемическом инфаркте мозга, а также изучение его взаимосвязи с антителообразованием к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам и ФНО-а у больных АГ. Установлено, что выброс в кровь провоспалительных цитокинов, в частности, ФНО-а при церебральном ишемическом инсульте способствует возникновению первичной и вторичной воспалительной реакции, прогрессированию заболевания и может расцениваться как повторный повреждающий фактор мозговой ткани в течение заболевания. При этом характер и взаимосвязь указанных показателей в развитии ишемического инсульта у больных АГ и их связь с тяжестью заболевания патогенетическое и изучена клиническое недостаточно, значение. Все также это неясно их обусловливает актуальность данной работы. Целью настоящего исследования явилось изучение особенностей эндогенного АРО в периферической крови и содержания антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам и ФНО-а и их взаимосвязь у 83 больных АГ осложненной ишемическим инсультом и определение их клинической значимости. Всего было обследовано 223 пациента, из них - 121 больной (61 мужчин, 60 женщин, средний возраст 64,7 год) с верифицированной АГ без ишемического инсульта. У 67 больных диагностирована АГ II стадии, пациенты находились на диспансерном наблюдении, однако получали гипотензивные препараты периодически. После обследования в стационаре эти больные постоянно получали 2-3 лекарственных препарата, в основном ингибиторы АПФ, индапамид, бета-адреноблокаторы. У 54 больных верифицирована АГ III стадии. Они постоянно и длительно принимали гипотензивную терапию. Этим пациентам в стационаре проводилась коррекция лечения, обычно в сторону усиления лекарственной терапии. Больные принимали, как правило, 3-и и более лекарственных препарата, в основном диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, блокаторы рецепторов АТ1, антагонисты кальция. Дозы лекарственных препаратов подбирались индивидуально. Было обследовано 102 пациента (39 мужчин и 63 женщины, средний возраст 66,1 года) с диагнозом АГ III cтадии осложненной ишемическим инсультом. Женщины составили 61,76% от числа всех обследованных, однако в возрасте до 60 лет ишемический инсульт наиболее часто встречался у лиц мужского пола. Все пациенты поступали в течение первых 12 часов от начала сосудистой церебральной катастрофы. Больным проводили общеклиническое, неврологическое, инструментальное и лабораторное обследование кровообращения для в верификации бассейне диагноза. внутренней Нарушение сонной мозгового артерии было диагностировано у 82,3%, а вертебрально-базилярной системе у 17,7% больных. Ишемический инсульт средней степени тяжести наблюдался у 18 (17,6%) больных, тяжелой степени – 84 (82,4%). Следует отметить, до развития ишемического инсульта больные получали гипотензивную терапию периодически в 73,5% случаях. Из исследования исключались лица, в 84 анамнезе которых имелись злокачественные новообразования, острые и обострение хронических заболеваний, Вич-инфекция, острый коронарный синдром, постинфарктный кардиосклероз, сахарный диабет, заболевания почек. Контрольная группа была набрана из числа здоровых лиц (21 мужчина, 23 женщины, средний возраст 47,45 года), которые не подвергались острым и хроническим заболеваниям, токсическим интоксикациям и не принимали лекарственные средства. Проводили исследование АРО в периферической крови на фоне периодического и постоянного приема гипотензивных препаратов у больных неосложненной АГ и при развитии ишемического инсульта. В биохимическом исследовании особое внимание уделялось определению в сыворотке крови антител к ДНК, основному белку миелина, к фосфолипидам (кардиолипину) и провоспалительных цитокинов, в частности, ФНО-а. Исследование проводилось с помощью иммуноферментного анализа с использованием тест-систем фирм «Кардиоцентр» (Москва) и «Цитокин» (С.Петербург). Инструментальные методы исследования включали компьютерную томографию и магнитно-резонансную томографию головного мозга. Состояние сердечно-сосудистой системы оценивали по данным ЭКГ, ЭХОКГ, суточного мониторирования АД. Для обработки материала использовались параметрические и непараметрические статистические методы. При неврологическом осмотре оценивали состояние сознания по общепринятой шкале Глазго, которая позволила оценить уровень его расстройства (предельные колебания от 3 до 15 баллов). Для объективизации тяжести состояния, выраженности неврологического дефекта, способность к самообслуживанию использовали три взаимоисключающие клинические бальные шкалы: общепринятая шкала инсульта Национального института здоровья США (NIHSS) [Brott, 1989], индекс повседневной активности Бартел и индекс мобильности Ривермид. При анализе общепринятой шкалы 85 инсульта Национального института здоровья США (NIHSS) тяжелый ишемический инсульт наблюдался (>16 баллов) – у 84 (82,4%) больных, умеренно выраженный инсульт (8-16 баллов) – у 18 (17,6%) человек. Индекс повседневной активности Бартел составил при тяжелом ишемическом инсульте 38,2 балла, а при умеренно выраженном - 62,8 балла, что указывает на резкое снижение способности к самообслуживанию первых. Изучение индекса Ривермида подтвердило отчетливое уменьшение мобильности у больных тяжелым ишемическим инсультом (3,5 балла), по отношению к больным умеренно выраженным ишемическим инсультом (6,2 балла). В оценке выраженности проводниковых двигательных расстройств использовались критерии Л.Г. Столяровой и соавт. (1992) с помощью 5бальной системы. Размеры и локализация очага инсульта определяли на основании критериев Oxfordshire Community Stroke Project - OCSP (Bamford J. et al., 1995), патогенетические подтипы ишемического инсульта диагностировали на основании критериев TOAST (Adams H. et al., 1999). Исследование факторов сосудистого риска и сравнение их выраженности у больных неосложненной АГ и осложненной ишемическим инсультом показало, что у больных осложненной АГ, по отношению к обследованным КГ и больным АГ без инфаркта мозга наблюдаются более выраженные изменения. Так по результатам ЭХОКГ у них отмечено более выраженное увеличение левого предсердия. Последнее наблюдается в условиях повышенного АД и является следствием гемодинамических нарушений и ремоделирования сердца. По представленным данным ЭХОКГ у больных АГ с ишемическим инсультом отмечалась диастолическая дисфункция I (66%) и II (34%) типа. А у больных АГ без ишемического инсульта выявлялась диастолическая дисфункция I типа (100%). Таким образом, в результате гиперволемии и невозможности преодоления диастолического перенапряжения левого желудочка возникает объемная перегрузка левого предсердия, о чем свидетельствует тенденция 86 уменьшение конечного диастолического размера сердца, ударного объема и фракции выброса. По данным суточного мониторирования АД по степени снижения САД и ДАД у больных неосложненной (68, 56,2%) и осложненной АГ(77, 75,5%) наиболее часто выявлялись non-dippers. Ишемический инсульт тяжелой степени диагностирован у всех over-dippers (2, 1,6% против 6, 5,9%) со степенью ночного снижения АД > 20 мм рт.ст.. Среди больных без ишемического инсульта значительно чаще встречались night-peakears (51, 42,1% против 19, 27,5% при ишемическом инсульте, p=0,05). Dippers не регистрировались у больных как неосложненной, так и осложненной АГ. Можно полагать, что у больных АГ нарушение реакции ночного снижения АД способствует возникновению ишемического инфаркта мозга и чаще тяжелой степени. С помощью УЗДГ брахиоцефальных артерий обнаружено их сужение в 55% случаях от общего числа больных АГ осложненной ишемическим инсультом. При этом выявлен гемодинамически значимый стеноз ОСА и ВСА у 3,9%, незначимый – в 48,0%, окклюзия – у 2,9% пациентов, гипоплазия артерий, чаще позвоночной, обнаруживали у 11,7% обследованных, при этом наблюдалась умеренная асимметрия кровотока в вертебробазилярном отделе. Сосудистые нарушения встречались в виде Sобразной извитости ОСА и ВСА с гемодинамически значимым перегибом у 30,4% больных, гемодинамически незначимая извитость - у 62,7% , кингкинг извитость встречалась у 2,0%, признаки венозной недостаточности у 71,6%. При этом обнаружено существенное увеличение толщины комплекса интима-медиа ВСА. У всех больных ишемическим инсультом выявлена ангиопатия сетчатки глаз различной степени выраженности. Кроме того, обнаружены гендерные различия, так у мужчин толщина комплекса интимамедии ВСА была больше (в 1,15 раза), чем у женщин. Все это позволяет полагать, что развитию ишемического инсульта у больных АГ предшествовали более выраженные изменения сосудистого русла, и, в 87 частности, микроциркуляции. Увеличение толщины интима-медиа ведет к ремоделированию брахиоцефальных сосудов, в частности, ОСА и ВСА, что в свою очередь приводит к нарушению кровообращения в головном мозге и является фактором сосудистого риска. При этом величина этих показателей при осложненной АГ превышает таковые у больных АГ без ишемического инсульта и более значительны у мужчин. Полученные результаты показали, что все модифицируемые и немодифицируемые факторы риска, в том числе сосудистые изменения: повышенное АД с нарушенным его ночным снижением, увеличение толщины интима-медиа общей и внутренней сонной артерии, ангиопатия сосудов микроциркуляторного русла глаз, значительное увеличение левого предсердия составляют суммарный сердечно-сосудистый риск (Мамедов М.Н., Чепурина Н.А., 2012) для больных АГ и подтверждают их прямое участие в развитии ишемического инсульта. Все перечисленные факторы составляют не только суммарный сосудистый риск для больных АГ, но и отражают ремоделирование сосудов с нарушением микроциркуляции в мозговой ткани у больных АГ, что может считаться важным предиктором сосудистых осложнений. Следует отметить, что у всех пациентов АГ, осложненной ишемическим инсультом морфологическим изменениям подверглись сосуды различного калибра. Показано, что у больных инфарктом мозга при АГ сосуды артерий, кровоснабжающих головной мозг, включая сосуды глазного дна, подверглись более существенному ремоделированию, чем у больных АГ без ишемического инсульта. Выявленные гендерные различия указывают, что у мужчин наблюдается большая выраженность указанных факторов сосудистого риска, чем у женщин. Однако при тяжелой степени заболевания частота и выраженность факторов сосудистого риска у мужчин и женщин не имели различий. Можно полагать, что развитие ишемического инсульта у больных АГ при наличии нескольких модифицируемых и 88 немодифицируемых факторов риска служит доказательством очень высокого суммарного сосудистого риска. Клинико-неврологическое обследование позволило выявить у больных АГ с ишемическим инсультом неврологические синдромы средней и тяжелой степени выраженности. Наиболее часто встречался пирамидный синдром (83,3%), синдромы поражения внутренней капсулы (26,2%) и нарушения высших мозговых функций (17,86%). В момент поступления в стационар у 82,4% больных был установлен тяжелый инсульт, а у 17,6% пациентов инсульт средней степени тяжести. Преобладающими по механизму формирования ишемического инсульта явились атеротромботический (у 41,2%) и лакунарный (у 30,4%) варианты ишемического инсульта. При тяжелом инсульте наблюдались общемозговые и очаговые симптомы с изменением сознания. У обследованных пациентов средняя выраженность неврологического дефицита при поступлении составляла 17,4 баллов по NIHSS (8,3 – 21,2 баллов). У них средняя сумма баллов повседневной активности Бартел была 42,5 (10,0 до 65,0), что указывало на выраженное снижение способности к самообслуживанию. Причем среди женщин степень утраты способности к самообслуживанию была несколько ниже, чем у мужчин (соответственно 44,6 баллов и 39,1). В среднем показатель индекса мобильности Ривермид при поступлении составлял 4 балла (от 0 до 8 баллов). Отмечалась закономерная зависимость между тяжестью инсульта и степенью потери повседневной активности, рассчитанная по индексу Бартел и индексу мобильности Ривермид. При поступлении в стационар КТ головного мозга проведено у 102 больных (100%) и у них выявлены инфаркты мозга. Наиболее часто (71,6%) отмечался супратенториальный ишемический инсульт, значительно реже субтенториальный (13,4%). В нескольких случаях множественные очаги инфаркта мозга располагались супра- и субтенториально. У 8 (0,9%) больных ишемический инсульт диагностирован в вертебро-базилярной зоне и не 89 проявлялся очагами инфаркта при исследовании КТ и МРТ. У больных с супратенториальным ишемическим инсультом отмечалась более выраженная клиническая симптоматика, чем при субтенториальном. Геморрагическая трансформация у больных ишемическим инсультом встретилась у 19 (%) пациентов, причем по типу гематомы – у 6 (%), а по петехиальному типу – у 13 (%) больных. Появление геморрагической трансформации у больных ишемическим инсультом происходило в разные сроки заболевания, она встречалась как в начале «острейшего», так и в конце «острого» периода. Все это утяжеляло состояние больных. В 5 (4,9%) случаях инфаркт мозга завершился летальным исходом. Изучение эндогенного АРО показало, что у здоровых лиц в периферической крови выявляются единичные ауторозетки, в половине из них отмечается экзоцитарный лизис эритроцитов. В основном ауторозетки образовывали нейтрофилы (81%) и значительно реже моноциты (19%). Экзоцитарный лизис эритроцитов осуществляли преимущественно нейтрофилы (97-98%). У больных АГ без ишемического инсульта в периферической крови число лейкоцитов было больше в 1,8 раза и показатель СОЭ в 1,4 раза, по отношению к обследованным КГ. У больных АГ с ишемическим инсультом отмечено резкое увеличение их числа (соответственно в 2,1 раза и 1,6 раза; р=0,001) по сравнению с обследованными КГ и больными без ишемического инсульта. При этом у них выявлено отчетливое повышение палочкоядерных нейтрофилов (в 1,79 раза; р=0,001) и показателя СОЭ (в 3,4 раза; р=0,001), что в целом отражало активную острую воспалительную реакцию в мозговой ткани при церебральном инфаркте. Наряду с увеличением общего числа лейкоцитов в периферической крови у больных ишемическим инсультом наблюдается значительное увеличение числа ауторозеток (в 21,7 раза; р=0,001) и ауторозеток с лизисом (в 14,6 раза; р=0,001) по сравнению с обследованными в КГ. При этом установлено, что при АГ с ишемическим инсультом в процессе внутрисосудистого розеткообразования участвуют не 90 только нейтрофилы, моноциты, но и эозинофилы, базофилы и тромбоциты. Лейкоциты и тромбоциты при этом являются розеткообразующими клетками, для них в качестве мишени выступают аутологичные эритроциты. В образованных ауторозетках отмечен экзоцитарный лизис эритроцитов, что доказывает их разрушение в гемоциркуляции. По отношению к обследованным КГ, у больных неосложненной АГ выявлено существенное увеличение числа нейтрофильных и моноцитарных ауторозеток при резком уменьшении количества ауторозеток с лизисом эритроцитов (22,1%, против 53%). Под влиянием лекарственной терапии у них впервые отмечены эозинофильные ауторозетки (4,2%). Напротив, у больных АГ с ишемическим инсультом, по сравнению с больными неосложненной АГ, зарегистрировано уменьшение количества нейтрофильных ауторозеток, незначительное увеличение моноцитарных, при этом впервые выявлены палочкоядерные ауторозетки, базофильные и в большом количестве тромбоцитарные ауторозетки. Эозинофильные ауторозетки отмечались в меньшем количестве. Выявлено отчетливое повышение числа ауторозеток с экзоцитарным лизисом. Интересным является тот факт, что при АГ с ишемическим инсультом тромбоциты, наравне с лейкоцитами, принимали активное участие в АРО и лизисе эритроцитов. Отмечено, что при возникновении инфаркта мозга в крови существенно повышается общее количество тромбоцитов. При мозговом инсульте число тромбоцитарных ауторозеток увеличивается при уменьшении числа розеток, образованных нейтрофилами. При тяжелом ишемическом инсульте в целом интенсивность АРО в периферической крови существенно возрастает и общее количество ауторозеток превышает в 1,86 раза (р=0,001), ауторозеток с лизисом в 1,8 раза (р=0,001), тромбоцитарных ауторозеток в 1,9 раза (р=0,001) их число при умеренно выраженном инфаркте мозга. Все это может свидетельствовать о взаимосвязи частоты АРО с тяжестью заболевания. 91 При этом отмечено нарастание количества ауторозеток с увеличением размера очага инфаркта мозга и/или его локализации в каротидном бассейне. Резкое увеличение числа ауторозеток при мозговом инсульте дает возможность предполагать их активное участие в патогенезе заболевания. При этом повышение содержания ауторозеток параллельно тяжести инфаркта мозга отражает взаимосвязь процесса АРО в крови с клиникой заболевания. Вероятно, столь активное удаление эритроцитов из периферической крови происходит под влиянием нескольких причин. Одной, является способность эритроцитов адсорбировать на своей поверхности различные ксеногенные вещества, антитела и антигены [Бельченко Д.И., 2011 и др], другой причиной может быть изменение их морфологии [Коричкина Л.Н., 2005 и др]. Не исключено, что к усилению интенсивности АРО приводит активация лейкоцитов при возникновении инфаркта мозга. При этом модифицированные эритроциты распознаются лейкоцитами как чужеродные и удаляются из гемоциркуляции через процесс АРО. Все это позволяет полагать, что АРО в крови активно включается в патогенез ишемического инсульта и его интенсивность в целом отражает клинику заболевания. Установлено, что ауторозетки представляют собой крупные агрегаты и их размеры значительно больше размеров единичных клеток. При этом скопление большого количества ауторозеток в мелких сосудах способно блокировать микрокровоток и привести к резкому ухудшению кровоснабжения мозговой ткани. Кроме того, выявлена тесная взаимосвязь частоты внутрисосудистого розеткообразования с толщиной интима-медиа ВСА, что возможно свидетельствует о его участии в ремоделировании сосудов. Все это позволяет полагать, что внутрисосудистое АРО участвует в патогенезе нарушения микроциркуляции у больных АГ и более существенно при развитии у них ишемического инсульта и, возможно, в процессе атерогенеза. 92 Отмечено, что у больных неосложненной АГ под влиянием лекарственной терапии отчетливо повышается общее число ауторозеток, ауторозеток с лизисом и впервые появляются эозинофильные ауторозетки. Существенное нарастание последних наблюдается с увеличением количества принимаемых гипотензивных препаратов и длительности лекарственной терапии. У больных АГ с ишемическим инсультом на 10-й день заболевания под влиянием лекарственной терапии число ауторозеток и ауторозеток с лизисом отчетливо увеличивается (соответственно в 1,33 и 1,4 раза; р=0,001). При этом выявлено повышение нейтрофильных тромбоцитарных (на 7,2%), снижение ауторозеток (на моноцитарных (на 15,2%), 13,3%), базофильных (на 1,9%), палочкоядерных (на 1,1%) по отношению к их поступлению в стационар. Кроме того, обнаружены ауторозетки, образованные эозинофилами (0,6%), что, видимо, отражает влияние лекарственной терапии на процесс АРО. Установлено, что эозинофильные ауторозетки у больных АГ с ишемическим инсультом регистрируются в меньшем количестве, чем при неосложненной АГ. Возможно, их появление возможно отражает не только воздействие лекарственной терапии, но также свидетельствует о развитии побочных эффектов или об изменении гомеостаза под влиянием лекарств. Уменьшение эозинофильных ауторозеток в крови у больных ишемическим инсультом скорее всего свидетельствует о снижении розеткообразующей способности эозинофилов. Возможно, при ишемическим инсульте, в виду тяжести состояния, иммунная система меньше реагирует на любые раздражители, в том числе и лекарственную терапию. Выявлено, что при восстановлении у больных АГ с ишемическим инсультом общее число лейкоцитов и количество ауторозеток в периферической крови отчетливо уменьшается, при нарастании числа нейтрофильных ауторозеток и резком снижении количества тромбоцитарных, что является благоприятным прогностическим признаком. 93 У больных летальным исходом на фоне выраженного лейкоцитоза в периферической крови частота АРО резко уменьшается и преобладают тромбоцитарные ауторозетки, что может служить дополнительным неблагоприятным прогностическим признаком исхода заболевания. В процессе эндогенного АРО [Бельченко Д.И., 2003, 2007, 2010 и др.] происходит цитолиз эритроцитов и деградация ксенобиотиков, находящихся на их поверхности, до безвредных компонентов с удалением их через естественные пути. Это предположение позволяет считать, что эритроциты, помимо транспорта кислорода участвуют в иммунологических реакциях организма и, возможно, кровь в силу своей универсальности является одним из этапов контроля за ксенобиотиками. В процессе АРО лейкоциты удаляют из циркуляции измененные эритроциты. С увеличением числа ауторозеток и ауторозеток с лизисом в крови у больных уменьшается количество эритроцитов (р=0,001) и концентрация гемоглобина (р=0,01). Снижение числа эритроцитов в крови в свою очередь может способствовать гипоксемии и гипоксии мозговой ткани и усугублять течение ишемического инсульта. У больных АГ тромбоцитарные ауторозетки регистрировались только при ишемическом инсульте и стояли на 2-м месте по частоте после нейтрофильных ауторозеток. Возможно, появление и нарастание общего количества ауторозеток за счет тромбоцитарных ауторозеток с повышением тяжести ишемического инсульта, дополнительно свидетельствует о нарушении коагуляционных свойств крови [Бельченко Д.И. 2007 и др.] и имеет клиническое значение в развитии и прогнозировании заболевания. Включение тромбоцитов в процесс АРО доказывает их участие в патогенезе ишемического инсульта, иммунологических реакциях организма и разрушении эритроцитов в гемоциркуляции. Кроме того, предполагается, что резкое увеличение общего числа ауторозеток в микроциркуляторном русле может способствовать блокированию кровотока в микрососудах, приводить к усилению гипоксемии Установлено, что и, следовательно, розеткообразующие гипоксии клетки при мозговой ткани. осуществлении 94 экзоцитарного лизиса эритроцитов выбрасывают ферменты, медиаторы, провоспалительные цитокины [Бельченко Д.И., 2003, 2007, 2010 и др.], что может дополнительно способствовать поддержанию воспаления в мозговой ткани при ишемическом инсульте. Учитывая, что образование ауторозеток и экзоцитарный лизис эритроцитов происходит непосредственно в сосудистом русле и все компоненты осуществляемого лизиса оказывают патогенное воздействие на сосудистую стенку и способствуют не только нарушению микроциркуляции , но и, возможно, тромбообразованию. Следует отметить, что полуразрушенные в результате экзоцитарного лизиса эритроциты, возможно, как и ауторозетки, концентрируются в микрососудах головного мозга и могут способствовать геморрагической трансформации при ишемическом инсульте. В целом, можно полагать, что АРО является еще одним важным критерием в оценке больного с ишемическим инсультом. Выдвинутое предположение [Бельченко Д.И., 2010 и др.] об участии АРО в иммунных реакциях организма подтолкнуло к изучению содержания антител к ДНК, антител к основному белку миелина, антител к фосфолипидам (кардиолипину) и количества ФНО-а у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом. Выявлено, что концентрация антител к ДНК четко коррелирует (χ2=45, p=0,001) с тяжестью ишемического инсульта и отчетливо с исходом заболевания, что может свидетельствовать об их участии в патогенезе, клинике заболевания, и имеет прогностическое значение. Установлено, что при восстановлении с минимальным неврологическим дефектом содержание анти-ДНК, по отношению к обследованным контрольной группы, остается выше в 1,35 раза (р=0,001). У больных с выраженными неврологическими дефектами уровень анти-ДНК в 1,44 раза выше, чем у пациентов с минимальным неврологическим дефектом (р=0,001). Наибольшая концентрация антител обнаружена у больных с грубыми неврологическими дефектами и летальным исходом (1,56 раза, р=0,001) по отношению к выраженным неврологическим дефектам. У них отмечено увеличение содержания анти-ДНК в 3,06 раза, по отношению к 95 обследованным контрольной группы и в 1,56 раза, по отношению к пациентам с тяжелым неврологическим дефектом (все р=0,001). Можно полагать, антитела при инсульте появляются в крови в ответ на измененные собственные антигены, возникшие при разрушении нейрональных клеток. Поэтому выявление антител к ДНК при ишемическом инсульте свидетельствует о реакции иммунной системы, направленной по существу против собственной ткани, что в свою очередь можно рассматривать как повреждающий фактор. При этом не исключено образование иммунных комплексов, которые могут вызывать дальнейшее повреждение мозговой ткани, микрососудов и поддерживать воспаление. Между содержанием антиДНК и частотой АРО (r=0,56, p=0,007) отмечена отчетливая взаимосвязь и у больных с летальным исходом она принимала отрицательный характер (r=0,61, p=0,004). Обнаружено, что в крови больных ишемическим инсультом увеличивается количество антител к основному белку миелина, что указывает на процесс демиелинизации при ишемическом инсульте. Миелин является продуктом активной деятельности олигодендроцитов и содержит 23% белка, около 30% которого составляет миелин. Исследование антител к основному белку миелина показало их существенное повышение у больных при ишемическом инсульте в крови в 2,3 раза по сравнению с обследованными в КГ (р=0,001). При этом, концентрация антител к основному белку миелина отчетливо коррелирует (χ2=45, p=0,001) с утяжелением ишемического инсульта и характером его исхода. Так, у больных с грубым неврологическим дефицитом их количество увеличивается в 1,4 раза (р=0,02), чем при умеренно выраженном. У больных при умеренном неврологическом дефиците уровень антител к основному белку миелина был выше (в 1,46 раза, р=0,001), чем у обследованных в контрольной группе; при грубых неврологических дефицитах в 1,65 раза (р=0,001), по сравнению с умеренными; при грубом дефиците или летальном исходе соответственно в 1,23 раза (р=0,001). Выявление увеличения 96 концентрации антител к основному белку миелина, как и содержание антител к ДНК, в сыворотке крови на 10-е сутки с последующим уменьшением их количества на 21 сутки (р=0,001) было признаком благоприятного прогноза заболевания. Повышенное содержание антител к основному белку миелина в сыворотке крови у больных на 21-й день лечения, возможно, свидетельствовало о недостаточном трофическом обеспечении нейронов. Следует отметить, что наибольшее количество антител к основному белку миелина в сыворотке крови отмечено при грубом неврологическом дефиците или летальном исходе. Вероятно, такая динамика их содержания в крови является отражением иммунных процессов, связанных с морфологической перестройкой мозговой ткани и естественным течением заболевания. Ранее установлено, что длительная персистенция антител к нейроантигенам в крови свидетельствует о прогредиентном развитии деструктивных изменений в головном мозге [Thompson N. 1985, Чехонин В.П., Рябухин И.А. 1995 и др.]. Проникающие в ткань мозга антитела распространяются в межклеточном пространстве и далее транспортируются аксональным током в различные клеточные структуры, инактивируя соответствующие нейроантигены, что в конечном итоге приводит к усилению повреждения нервной ткани. При этом аутоантитела к нейроспецифическим белкам, так же как и сами нейроспецифические антигены, могут служить показателями патологических состояний нервной ткани. Доказано, что антитела к ДНК и основному белку миелина могут индуцировать развитие провоспалительных реакций. В связи с этим изучено в сыворотке крови провоспалительным содержание цитокином. ФНО-а, Полученные который является результаты показали статистически значимое повышение его концентрации (в 38,3 раза; p=0,001) в сыворотке крови у больных ишемическим инсультом, по сравнению с обследованными контрольной группы. Причем при тяжелом инфаркте мозга 97 показатели ФНО-а значительно превышали таковые (в 1,46 раза, р=0,001) у лиц с умеренно выраженным неврологическом дефектом. Определение концентрации ФНО-а в сыворотке крови в первые сутки ишемического инсульта и последующий анализ этого показателя в динамике заболевания и в зависимости от его исхода выявили определенную закономерность. При инсульте, закончившимся концентрация ФНО-а умеренном была неврологическом достоверно ниже, чем дефиците, при грубом неврологическом дефиците (соответственно в 1,6 раза; p=0,001), что может служить прогностическим признаком исхода заболевания. Представленные результаты позволяют предположить, что ФНО-а участвует в патогенезе формирования ишемического очага и повышении проницаемости гематоэнцефалического барьера. Массивное разрушение высокодетерминированной мозговой ткани при ишемическом инсульте приводит к активации микроглии и иммунокомпетентных клеток, которые секретируют ФНО-а. При выявлении повышенного содержания ФНО-а в крови у больных ишемическим инсультом следует думать о наличии локального воспаления в мозговой ткани, степень которого возрастает с тяжестью патологического процесса. Кроме того, ранее установлено, что ФНО-а является индуктором нейроглиальных клеток. апоптоза, в Возможно, частности, глиальных отчетливое и повышение провоспалительного цитокина ФНО-а является пусковым моментом развития патогенетических и иммунных процессов и признаком вторичного поражения мозговой ткани у больных ишемическим инсультом. При инфаркте мозга повреждается мозговая ткань и микрососуды, при этом особенно разрушителен распад фосфолипидов в наружной клеточной мембране и в мембранах внутриклеточных органелл. Антитела к фосфолипидам являются маркерами повреждения эндотелия, отражают наличие воспалительной реакции сосудов, стимулируют провоспалительные реакции и способствуют тромбообразованию. 98 Изучение антител к фосфолипидам и, в частности, антител к кардиолипину, позволило выявить повышение их количества (в 4 раза; р=0,001) по сравнению с обследованными контрольной группой. Установлено, что при тяжелом инсульте содержание антител к кардиолипину достоверно превышает их количество при умеренно выраженном (в 2,1 раза; p=0,001). При этом степень тяжести инсульта коррелирует с содержанием антител к фосфолипидам (χ2; р=0,001). Полученные результаты свидетельствуют, что динамика концентрации антител к кардиолипину может служить маркером прогнозирования течения ишемического инсульта. Анализ динамики клинических проявлений и степени восстановления нарушенных неврологических функций к концу острого периода ишемического инсульта и исходного содержания антител к кардиолипину выявили наиболее значимые прогностические критерии. При инсульте, закончившемся умеренным неврологическим дефицитом, содержание антител к кардиолипину было достоверно ниже (в 1,6 раза; р=0,001), чем при инсульте, закончившемся грубым неврологическим дефицитом. Отмечено, что более высокое содержание антител к кардиолипину наблюдается при атеротромботическом варианте ишемического инсульта, что может иметь клиническое значение. При церебральной ишемии локальное воспаление и антителообразование приводит к гибели нервных клеток, отеку мозговой ткани и повышению проницаемости гематоэнцефалического барьера. Возникшая патологическая проницаемость гематоэнцефалического барьера позволяет нейроспецифическим белкам свободно попадать в гемоциркуляцию. При этом к белковым компонентам мозговой ткани гуморальный иммунитет начинает вырабатывать антитела. Образованные антитела свободно проникают через нарушенный гематоэнцефалический барьер в мозговую ткань и начинают активно участвовать в патогенезе ее вторичного повреждения. 99 Установлено, что существенное повышение антител в крови отмечается у больных длительно страдающих высокой АГ с повторными гипертоническими кризами. Повышенное артериальное давление может влиять на проницаемость гематоэнцефалического барьера, способствовать ишемии мозговой ткани. Кроме того, у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, в сосудах микроциркуляторного русла наблюдается резкое повышение АРО в крови и отмечено, что параллельно с увеличением числа ауторозеток в гемоциркуляции нарастает количество антител и концентрация ФНО-а. Не исключено, феномен АРО участвует в удалении антител и ФНО-а, образовавшихся при развитии ишемического инсульта. Причем выявлена четкая закономерность: чем тяжелее инсульт и хуже прогноз в отношении исхода заболевания, тем выше концентрация антител к фосфолипидам и содержание ФНО-а. Высокий уровень провоспалительного цитокина и количества антител к фосфолипидам позволяет прогнозировать более тяжелое течение ишемического инсульта и неблагоприятный исход. Можно полагать, что их значительное повышение свидетельствует о значительном разрушении мозговой ткани и ее выраженном воспалении. Возможно, указанные показатели не только участвуют в патогенезе ишемического инсульта, но и способствуют поддержанию вторичного воспаления в мозговой ткани и могут служить прогностическими маркерами. Известно, что провоспалительные цитокины воздействуют на эндотелий сосудов мозговой ткани, усиливают его агрегационные свойства и активируют миграцию лейкоцитов из сосудистого русла в ишемизированную ткань мозга. Все это приводит к развитию локального воспаления в очаге ишемии и способствует микроциркуляторным нарушениям, дополнительному повреждению гематоэнцефалического барьера. Косвенно на это, возможно, указывают признаки венозной недостаточности при исследовании УЗДГ брахиоцефальных сосудов. При этом, лейкоциты и тромбоциты активно включаются в процесс АРО. Отмечено, что повышение 100 интенсивности АРО в крови наблюдается параллельно увеличению концентрации антител к ДНК, основному белку миелина, антител к фосфолипидам и содержанию ФНО-а, и не исключено, что удалению из крови подвергаются эритроциты, адсорбировавшие на своей поверхности антитела и цитокины. Существенное нарастание числа тромбоцитарных ауторозеток по сравнению с лейкоцитарными при развитии инсульта, возможно, указывает на значительные коагуляционные нарушения при инфаркте мозга. При этом тромбоциты осуществляют экзоцитарный лизис эритроцитов в гемоциркуляции, что отражает их участие в аутоиммунных процессах [Бельченко Д.И., 2007; Кузник И.Б. и соавт., и др.]. В период восстановления число тромбоцитарных ауторозеток уменьшается и увеличивается количество лейкоцитарных ауторозеток, при этом общее их число не достигает уровня у здоровых людей. Наибольшее общее число ауторозеток и существенное повышение концентрации антител и ФНО-а наблюдается при выраженном неврологическом дефиците. Вызывает интерес резкое снижение числа нейтрофильных ауторозеток у больных летальным исходом на фоне существенного увеличения общего числа лейкоцитов, тромбоцитарных ауторозеток и значительного повышения концентрации антител и ФНО-а. Резкое снижение розеткообразующей способности лейкоцитов при отчетливом повышении розеткообразующей способности тромбоцитов важно учитывать в прогнозировании исхода заболевания. Не исключено, что это связано с резким нарушением микроциркуляции в головном мозге. Установлено, что при ишемическом инсульте содержание антител к ДНК, основному белку миелина, фосфолипилам и ФНО-а зависит от размера очага инфаркта и зоны локализации. Кроме того отмечена статистически значимая прямая корреляционная связь этих показателей с частотой АРО при выявлении инсульта как в каротидной зоне, так и в вертебробазилярной системе. Все это требует дальнейшего изучения. Проведенное исследование показало участие как неспецифичных, так и специфичных звеньев иммунной системы в патогенезе ишемического 101 инсульта и нарушения микрогемоциркуляции при церебральной ишемии у больных АГ. Установлено, что с развитием ишемического инсульта при АГ в периферической крови существенно нарастает общее количество ауторозеток и ауторозеток с лизисом эритроцитов за счет тромбоцитарных ауторозеток, параллельно их повышению в гемоциркуляции значительно увеличивается концентрация антител к ДНК и основному белку миелина, антител к кардиолипину и содержание ФНО-а. Можно высказать предположение, что АРО в крови активно участвует в патогенетической перестройке мозговой ткани, связанной с ишемическим инсультом и нарушении микроциркуляции. Отмечается зависимость частоты АРО и концентрации к ДНК, основному белку миелина, фосфолипидам, ФНО-а с тяжестью заболевания и его исходом. Все это говорит об участии процесса АРО в патогенезе и клинике ишемического инсульта у больных АГ. Можно полагать, что феномен АРО и антителообразование при ишемическом инсульте являются звеньями единого иммунологического процесса, в котором участие АРО непосредственно направлено на удаление антител, иммунных комплексов и других ксенобиотиков из гемоциркуляции. У больных АГ с ишемическим инсультом были получены новые и важные для практики данные. Оказалось, что в случае развития инфаркта мозга в периферической крови наблюдается быстрое увеличение числа ауторозеток в периферической крови. Можно полагать, что при ишемическом инсульте в кровь больных поступает существенное количество веществ, которые резко изменяют межклеточные соотношения и являются причиной резкого нарастания числа ауторозеток в циркуляции. При этом, чем обширнее зона инсульта, и тяжелее он протекает, тем больше в крови появляется ауторозеток и отмечаются ауторозетки, образованные палочкоядерными нейтрофилами и тромбоцитами. Однако, главным итогом работы, имеющим первостепенное значение для практики, является обнаруженный факт, что при развитии ишемического инсульта значительно изменяются межклеточные и иммунологические соотношения в крови, 102 которые дают более полное представление об иммунологическом статусе больного АГ. Изучение характера АРО и, в частности, числа ауторозеток, может быть использовано для суждения о глубине повреждения межклеточных соотношений и иммунологическом ответе организма на повреждение мозговой ткани. Для клинической практики будет важно оценить течение заболевания и его прогноз. Представленные в работе данные свидетельствуют, что АРО фактически всегда присутствует дальнейшего изучения при его развитии ишемического инсульта требует вклада в очищение крови от антител, участвующих в разрушении собственной мозговой ткани и повреждение сосудистой стенки. Следует отметить, что при ранней реабилитации больных АГ с ишемическим инсультом АРО не достигает уровня здоровых людей, что может указывать на более длительный срок восстановления организма при этом заболевании. Особый интерес вызывает резкое уменьшение числа лейкоцитарных ауторозеток при отчетливом увеличении тромбоцитарных и максимальном повышении концентрации антител и ФНО-а у больных летальным исходом, что также указывает на существенные сдвиги в иммунной системе. Можно полагать, что у больных АГ, осложненной ишемическим инсультом, развивается единый иммунологический процесс и все возникающие иммунологические реакции являются звеньями одной цепи и могут иметь патогенетическое, клиническое и прогностическое значение. 103 ВЫВОДЫ 1. У больных артериальной гипертонией с ишемическим инсультом по сравнению со здоровыми лицами и больными неосложненной артериальной гипертонией отмечается более значительное увеличение размера левого предсердия, сужение брахиоцефальных артерий с увеличение толщины комплекса интима-медиа общей и внутренней сонной артерии. 2. В периферической крови у здоровых лиц выявляется сравнительно незначительная интенсивность ауторозеткообразования с преобладанием нейтрофильных ауторозеток и относительным уменьшением количества моноцитарных, в половине числа всех ауторозеток наблюдается экзоцитарный лизис эритроцитов. 3. При АГ без ишемического инсульта общее число ауторозеток, ауторозеток с лизисом существенно возрастает с прогрессированием заболевания. Под влиянием лекарственной терапии появляются эозинофильные ауторозетки, наибольшее их количество выявляется у больных АГ III стадии, длительно и постоянно принимающих гипотензивные препараты. 4. У больных АГ при развитии ишемического инсульта достоверно возрастает общее число ауторозеток, ауторозеток с лизисом, появляются ауторозетки, образованные палочкоядерными нейтрофилами и тромбоцитами. При тяжелом инфаркте мозга выявляется их наибольшее количество. 5. В динамике заболевания интенсивность АРО снижается, исчезают палочкоядерные ауторозетки, уменьшается число тромбоцитарных ауторозеток. При восстановлении с грубым неврологическим дефицитом регистрируется большее число ауторозеток, чем при умеренно выраженном. При летальном исходе наблюдается наименьшее общее число ауторозеток с резким снижением количества нейтрофильных ауторозеток и возрастанием числа ауторозеток, образованных тромбоцитами. 104 6. С развитием ишемического инсульта у больных АГ отмечается существенное увеличение количества антител к дезоксирибонуклеиновой кислоте и основному белку миелина, антифосфолипидов, концентрации ФНО-а сыворотке крови и уменьшение их содержания в динамике заболевания. Наибольшее количество антител и ФНО-а в сыворотке крови наблюдается у больных при восстановлении с грубым неврологическим дефицитом и летальном исходе. 7. Увеличение частоты АРО в периферической крови наблюдается параллельно повышению в сыворотке крови концентрации антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и количеству ФНО-а при средней и тяжелой степени тяжести ишемического инсульта у больных АГ, за исключением пациентов с летальным исходом. 105 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 1. Для уточнения суммарного сердечно-сосудистого риска всем больным артериальной гипертонией при увеличении левого предсердия, а также nondippers, выявленным при суточном мониторировании, включать УЗДГ брахиоцефальных сосудов. 2. Определение количества и характера ауторозеток и ауторозеток с лизисом в периферической крови позволяет оценить активность воспаления в зоне инфаркта мозга и судить о нарушении микрогемоциркуляции при ишемическом инсульте у больных артериальной гипертонией. 3. Определение частоты ауторозеткообразования, концентрации антител к ДНК, основному белку миелина, кардиолипину и количества ФНО-а можно использовать для уточнения тяжести ишемического инсульта у больных АГ и определения прогноза исхода заболевания. 106 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 1. Абдашитова А.Т. Нарушение регуляции апоптоза при старении. [Текст] / А.Т.Абдашитова, И.А.Балолапенко, Т.Н. Панова // Астраханский медицинский журнал. – 2010. – №2. – С.26-31. 2. Авдеева М.В. Комплексная оценка факторов кардиоваскулярного риска с использованием ресурса центром здоровья. [Текст] / М.В. Авдеева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – №3. – С.47-52. 3. Акберов Р.Ф. Прогрессирующий мультифокальный атеросклероз: этиология, клинико-лучевая диагностика, современные аспекты лечения. [Текст] / Р.Ф.Акберов, А.З.Шарафеев, М.К. Михайлов и др. //Казань: Идел-Пресс. – 2008. – С.214 4. Байдина Т.В. Маркеры воспаления крови при атеросклеротическом поражении сонных артерий. [Текст] / Т.В.Байдина, М.А.Данилова, Г.Г. Фрейнд и др. // Неврологический журнал. – 2012. – том 17, №5. – С.2933. 5. Барбаш О.Л. Факторы сердечно-сосудистого риска у врачей различных специальностей. [Текст] / О.Л.Барбаш, Л.И.Башева, С.А. Смакотона и др. // Кардиология. – 2008. – №7. – С.52-55. 6. Белова Л.А. Венозная церебральная дисциркуляция при хронической ишемии головного мозга: клиника, диагностика, лечение [Текст] / Л.А. Белова // Неврологический вестник. – 2010. – Т.XLII, вып. 2. – С.62- 67. 7. Белова Л.А. Гипертоническая энцефалопатия: клинико- патогенетические подтипы, классификация, диагностика. [Текст] / Л.А.Белова, В.В.Машин, Ю.М.Никитин, В.Г. Белов // Ульяновск:УлГУ. – 2010. – С.210. 8. Белова Л.А. Ультразвуковая диагностика гипертонической энцефалопатии с позиции системного подхода (обзор литературы) [Текст] / Л.А. Белова // Клиническая физиология кровообращения. – 2010.- №2. – С.12-15. 107 9. Бельченко Д.И. Цитотоксическая активность клеток тромбоцитарной системы [Текст] / Д.И. Бельченко //Иммунология. – 2001. - № 1. - С. 55 – 57. 10.Бельченко Д.И. Характер участия клеток нелимфоидной системы в иммунопатологических реакциях [Текст] / Д.И. Бельченко //Иммунология. – 2010. - №2. - С. 93 – 97. 11.Бельченко Д.И. Нелимфоидные клетки в поддержании антигенного гомеостаза системы крови [Текст] /Д.И. Бельченко //Гематология и трансфузиология. – 2011.- № 4. - С. 36 – 40. 12.Блинова Е.В. Новые подходы к диагностике гипертрофии левого желудочка методом дипольной электрокардиотопографии (ДЭКАРТО). [Текст] / Е.В. Блинова, Т.А.Сахнова, Л.М. Сергакова и др. // Терапевтический архив. – 2005. – № 4. – С.8-11. 13.Богданов Э.И. Ишемический инсульт в молодом возрасте. [Текст] / Э.И. Богданов // Неврологический вестник. – 2012. – Т.XLIV, вып.2. – С.30-40. 14.Бойцов С.А. Опыт профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в стране [Текст] / С.А.Бойцов, Р.Г. Оганов // Терапевтический архив. – 2012. – №9. – С. 4-10. 15.Бойцов С.А. Структура факторов риска сердечно-сосудистого риска и качетво мер их профилактики в первичном звене здравоохранения в России и в Европейских странах (по результатам исследования EURIKA). [Текст] / С.А. Бойцов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. - том 11, №1. – С. 11-16. 16.Бойцов С.А. Субклинический атеросклероз как фактор риска сердечнососудистых осложнений. [Текст] / С.А.Бойцов, В.В.Кухарчук, Ю.А.Карпов и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – №3. – С.82-86. 17.Болдина Н.В. Влияние мексикора на вариабельность сердечного ритма и суточный профиль артериального давления у больных ишемическим 108 инсультом на фоне артериальной гипертонии. [Текст] / Н.В.Болдина, В.П.Михин, М.А.Чернятина, О.В.Водяник // Курский научно- практический вестник «Человек и его здоровье». – 2008. – №2. – С.3947. 18.Бритов А.Н. Резистентная артериальная гипертония: современные подходы к диагностике и лечению [Текст] / А.Н.Бритов, М.М. Быстрова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2007. – №2. – С.38-42. 19.Бунова С.С. Прогнозирование доклинических тромбогенных изменений у больных гипертонической болезнью. [Текст] / Бунова., Л.П.Фирстова, А.В.Нелидова, Е.В. С.С Усачева // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2013. – №2. – С.4-9. 20.Вейн А.М. Лекции по неврологии неспецифических систем головного мозга. [Текст] / А.М. Вейн // М:МЕДпресс-информ. – 2010. – С.112 21.Волков В.С. Ауторозеткообразование в периферической крови больных артериальной гипертонией на фоне медикаментозного лечения [Текст] / В.С. Волков, Л.Н. Коричкина, А.В. Соловьева, З.Ш. Рогова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - М; 2004, № 3, С. 78-81. 22.Волков В.С. К патогенезу нарушения микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца [Текст] /В.С. Волков, Л.Н. Коричкина, А.В. Соловьева, З.Ш. Рогова, Л.С. Лавриненко// //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – С-П. – 2005. - № 4, (16). - С. 5860 23.Волков В.С. Увеличение АРО в периферической крови – индикатор эндоэкологического неблагополучия человека [Текст] / В.С. Волков, Л.Н. Коричкина, Е.Л. Тофило, З.Ш. Рогова, Виноградова //Сборник материалов экологического конференции состояния «Социально-медицинские Центрального России». – Тверь. – 2007. - С. 282- 284 аспекты экономического района 109 24.Волков В.С. Динамика ауторозеткообразования в периферической крови у больных гипертонической болезнью на фоне лечения [Текст] / В.С. Волков, Л.Н. Коричкина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2007. - № 7. - С. 10-12. 25.Волков В.С., Внутрисосудистое ауторозеткообразование, сорбционная способность эритроцитов и удельное сопротивление крови у больных артериальной гипертонией на фоне лечения [Текст] / В.С. Волков, Л.Н. Коричкина, Т.С. Виноградова, Е.А. Руденко, Л.В. Лавриненко //Сборник материалов Национального конгресса терапевтов – М. – 2007. - С.110. 26.Гайсенок О.В. О роли известных факторов как предикторах выявления атеросклеротического поражения коронарных и сонных артерий. [Текст] / О.В.Гайсенок, А.Д.Деев, В.П. Мазаев и др // Профилактическая медицина. – 2012. – том 15, №2. – С.30. 27.Гайсенок О.В. Толщина интима-медиа – предиктор выявления ишемической болезни сердца и независимый фактор риска развития сердечно-сосудистых событий. [Текст] / О.В.Гайсенок, С.Ю. Марцевич // Клиницист. – 2011. – №4. – С.5-9. 28.Гавриленко А.В. Прогнозирование результатов артериальных реконструкций и вероятности прогрессирования атеросклероза на основании уровня плазменных цитокинов. [Текст] / А.В.Гавриленко, Д.А.Воронов, С.В. Кочетов // Ангиол и сосуд хирургия. – 2010. – №3. – С.16-151. 29.Гаврилова Н.Е. Взаимосвязь между выраженностью коронарного атеросклероза, факторами риска и маркерами атеросклеротического поражения каротидных и периферических артерий. [Текст] / Н.Е.Гаврилова, В.А.Метельская, Н.В.Петрова, Е.Б.Яровая, В.П. Мазаев, С.Ж.Узаралина, С.А.Бойцов // Кардиоваскулярная профилактика. – 2013. – №1. – С. 40-45. терапия и 110 30.Гендлин Г.Е. Тактика антигипертензивной терапии при гипертоническом кризе, осложненном геморрагическим инсультом. [Текст] / Г.Е.Гендлин, А.В.Мелехов, Ю.И.Островская, Г.И. Строжаков и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2013. – №1. – С. 17-23. 31.Герасименко Н.Ф. Сверхсмертность населения – главная демографическая проблема России в контексте европейских тенденций здоровья. [Текст] / Н.Ф. Герасименко// – Здравоохранение Российской Федерации. - 2009.- №3. - С. 10-14. 32.Гераскина Л.А. Эндотелиальная функция и эластические свойства сосудистой стенки цереброваскулярных при гипертонических заболеваниях [Текст] / ишемических Л.А.Гераскина, А.В.Фонякин, З.А. Суслина //Анн. клин. и экспер. неврологии. – 2009. №5. – С.28-32. 33.Голдобин В.В. Клинические данные и показатели тромбоцитарного гемостаза у пациентов с различными вариантами лакунарного инсульта. [Текст] / В.В.Голдобин, Е.Г.Клочева, Б.В. Бибулатов // Неврологический вестник. – 2012. – Т.XLIV, вып.2. – С.25-29 34.Гринштейн Ю.И. Гены-кандидаты резистентности к ацетилсалициловой кислоте и их связь с риском развития сердечнососудистых катастроф. [Текст] / Ю.И.Гринштейн, А.А. Косинова, И.Ю. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2013. – №1. – С. 6772. 35.Гулевская Т.С. Патологическая анатомия нарушений мозгового кровообращения при атеросклерозе и артериальной гипертонии. [Текст] / Т.С.Гулевская, В.А. Моргунов // М.:Медицина. – 2009. – С. 295. 36.Гусев Е.И. Ишемия головного мозга. [Текст] / Е.И.Гусев, В.И. Скворцова // М.:Медицина. – 2001. – С.328. 111 37.Гусев Е.И. Неврология – национальное руководство. [Текст] / Е.И.Гусев, А.Н.Коновалов, В.И.Скворцова, А.Б. Гехт // М.:ГЭОТАРМедиа. – 2009 – С.1040. 38.Гусев Е.И. Проблема инсульта в Российской Федерации: время активных совместных действий. [Текст] / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, Л.В. Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. – 2007. – №8. – С.4-10. 39.Данилов Н.М. Реноваскулярная артериальная гипертензия: диагностика и лечение [Текст] / Н.М.Данилов, И.Е.Чазова, А.П. Савченко // Системные гипертензии. – 2009. – №11. – С.86-92 40.Демографический ежегодник России. Официальное издание 2010. Федеральная служба государственной статистики (Росстат). – ISBN 978-5-89476-295-1. – М. – 2010. – С. 525. 41.Джеймс Ф. Тул. Сосудистые заболевания головного [Текст] / перевод с анг. под ред. акад. РАМН Е.И.Гусева, проф. А.Б.Гехт. Руководство для врачей: 6 изд./ Ф. Тул. Джеймс // М.: ГЭОТАР-Медиа. – 2007. – С.609. 42.Диагностика и рекомендации лечение артериальной (четвертый пересмотр). гипертензии. [Текст] / Российские Системные гипертензии. – 2010. – №3. – С.5-26. 43.Дмитриев В.А. Неспецифическое воспаление и структурные изменения артерий у мужчин с гипертонической болезнью среднего и высокого риска развития сердечно-сосудистых осложнений. [Текст] / В.А. Дмитриев, Е.В. Ошепкова, В.Н. Титов, Т.В. Балахонова // Терапевтический архив. – 2012. – №9. – С. 53-57 44.Дмитриев В.А. С-реактивный белок и интерлейкин – 6 при поражении органов-мишений на ранних стадиях у больных с гипертонической болезнью [Текст] / В.А.Дмитриев, Е.В.Ощепкова, В.Н.Титов и др. // Кардиологический вестник. – 2007. – №2. – С.55-61 112 45.Добрынин Л.А. Ишемический инсульт в молодом возрасте [Текст] / Л.А.Добрынин, Л.А.Калашникова, Л.Н. Павлова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2011. - №3 - С.4-8. 46.Докина Е.Д. Факторы риска и распространенность субклинических форм сердечно-сосудистых заболеваний среди лиц трудоспособного возраста [Текст] / Е.Д.Докина, И.С. Баринова, А.Л. Кукушкин и др. // Клиническая медицина. – 2009. – №1. – С.21-24. 47.Домашенко М.А. Ультразвуковая оценка дисфункции эндотелия у пациентов в остром периоде ишемического инсульта. [Текст] / М.А.Домашенко, А.О.Чечеткин, З.А. Суслина // Ультразвук и функциональная диагностика. – 2007. – №2. – С.73-79 48.Драпкина О.М. Эндотелиальная функция у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска. [Текст] / О.М.Драпкина, О.Н.Дикур, Я.И. Ашихин и др. // Артериальная гипертония. – 2010. – том 16, №2. – С.157-63. 49.Земсков А.М. Нелимфоидная составляющая иммунопатологии [А.М. Земсков, В.М. Земсков, В.А. Ворновский, Л.А. Новикова, М.А. Луцкий] / //Успехи современной биологии. - 2001,том 121, № 5, С. 448 – 463. 50.Калашникова Л.А. Ишемический инсульт в молодим возрасте [Текст] / Калашникова Л.А. // Труды II Национального конгресса «Кардионеврология». – М. – 2008. – С.94-97. 51.Калинина А.М. Долгосрочная экономическая эффективность программы многопрофильной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний в первичной медико-санитарной помощи. [Текст] / А.М.Калинина, А.В.Концевая, А.Д. Деев // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2013. – №1. – С.60-65. 52.Каральник Б.В. Эритроциты, их рецепторы и иммунитет [Текст] /Б.В. Каральник //Успехи современной биологии. - 1992, Т. 112, №.1, С. 52 – 61. 113 53.Кобалава Ж.Д. Артериальная гипертония. Ключи к диагностике и лечению. [Текст] / Ж.Д. Кобалава, Ю.В. Котовская, В.С. Моисеев // М.: ГЕОТАР-Медиа. – 2009. – С.350. 54.Кобалава Ж.Д. Приверженность пациентов антигипертензивной терапии и препятствия к ее улучшению. Результаты Российской научно-практической программы АРГУС-2. [Текст] / Ж.Д.Кабалава, Л.А.Склизкова, Ю.В. Котовская и др. // Терапевтический архив. – 2008. – №3. – С.76-82. 55.Ковригина М.Н. Раннее нарушение углеводного обмена – мишень для первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. [Текст] / М.Н.Ковригина, М.Н. Мамедов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – №2. – С.89-93. 56.Коричкина Л.Н. Особенности розеткообразования в периферической крови у больных острым инфарктом миокарда/ Л.Н. Коричкина, А.В. Соловьева, З.Ш. Рогова, Л.В. Лавриненко// Российский кардиологический журнал. – 2004. - № 6. - С.71-73. 57.Коричкина Л.Н. Проблема эндогенного ауторозеткообразования в микроциркуляции у больных артериальной гипертонией [Текст] / Л.Н. Коричкина // Регионарное кровообращение и микроциркуляция. С-П. – 2007. - № 1(21). - С. 78-80. 58.Коричкина Л.Н. Взаимосвязь интенсивности внутрисосудистых межклеточных соотношений и удельного сопротивления крови у больных гипертонической болезнью [Текст] / Л.Н. Коричкина, З.Ш. Рогова, Т.С. Виноградова //Сборник материалов Российского Национального конгресса кардиологов стран СНГ. - М. – 2008. - с. 188189. 59.Коричкина Л.Н. Изменения межклеточных соотношений периферической крови у кардиологических больных в под влиянием лекарственной терапии [Текст] / Л.Н. Коричкина, В.С. Волков // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. – 2009. - № 1. - С. 69-72. 114 60.Коричкина Л.Н. Особенности эндогенного ауторозеткообразования в периферической крови у больных пневмонией [Текст] / Л.Н. Коричкина, Л.В. Лавриненко // Терапевтический архив. – 2011.- № 3. С.37-40. 61.Коричкина Л.Н. Эндогенное ауторозеткообразование в периферической крови у молодых лиц [Текст] / Л.Н. Коричкина, Е.Л. Тофило //Экология человека. – 2011. - № 9. - С. 31-35. 62.Коричкина Л.Н., Феномен ауторозеткообразования в периферической крови у больных артериальной гипертензией, осложненной острым нарушением мозгового кровообращения [Текст] / Л.Н. Коричкина, О.В. Доренская, Л.В. Чичановская, Е.В. Караева // Сборник материалов Национального конгресса кардиологов. – М. – 2012. - С. 225. 63.Коричкина Л.Н., Оценка ауторозеткообразования, метаболической активности лейкоцитов и осмотической резистентности эритроцитов у больных артериальной гипертонией [Текст] / Л.Н. Коричкина, О.В. Доренская. Л.В. Чичановская// Аллергология и иммунология. – 2012. том 13, № 1. - С. 62. 64.Косачева Н.Б. Особенности течения артериальной гипертензии со стенозом брахиоцефальных артерий атеросклеротического генеза до и после хирургического лечения. [Текст] / Н.Б.Косачева, А.В. Туев //Кардиология. – 2013. – №4. – С. 32-35. 65.Куликов В.П. Ультразвуковая диагностика сосудистых заболеваний. [Текст] / В.П. Куликов // М: СТРОМ. – 2007. – С.512 66.Линчак Р.М. Генетические аспекты артериальной гипертензии. Сообщение первое [Текст] / Р.М. Линчак // Вестник центра им. Н.И. Пирогова. – 2007. – №1. – С.126-132. 67.Логачева И.В. Состояние мозговой гемодинамики и церебральной реактивности у больных с артериальной гипертонией. [Текст] / И.В.Логачева, И.В.Иванова, Л.В.Поцепцова, И.В. //Артериальная гипертензия. – 2005. – №4. – С.245-248 Цыпляшова 115 68.Лоенко В.Б. Структурные особенности окклюзирующего атеросклероза брахиоцефальных артерий и его взаимосвязь с клиническими проявлениями и характером заболевания [Текст] / В.Б.Лоенко, Е.А.Сорокина, В.Э. Смяловский и др. // Сибирский медицинский журнал. – 2010. – Т25, №1. – С.24-30. 69.Мамедов М.Н. Суммарный сердечно-сосудистый риск: от теории к практике [Текст] / М.Н. Мамедов, Н.А. Чепурина, под ред. Р.Г. Оганова. – М. - 2012. – с. 44 70. Мареев В.Ю. Советы практикующему врачу – своевременной оценки факторов риска [Текст] / В.Ю. важность Мареев . – http://www.medikalsite.ru 71.Машин В.В. Факторы риска при гипертонической энцефалопатии и возможные пути их фармакологической коррекции [Текст] / В.В. Машин, Е.А. Пинкова, Л.Н. Винокуров и др. // Медицинский альманах. – 2011. - том 14, №1. – С.195-197 72.Медведев И.Н. Внутрисосудистая активность тромбоцитов у больных артериальной гипертонией с дислипидемией на фоне флувастатина. [Текст] / И.Н.Медведев, И.А.Скорятина // Вестник РУДН серия «Медицина». – 2010. – №1. – С.81-87 73.Медведев И.Н. Методические подходы к исследованию реологических свойств крови при различных состояниях. [Текст] / И.Н.Медведев, А.П.Савченко, С.Ю. Завалишина // Российский кардиологический журнал. – 2009. – №5. – С.42-45 74.Мусихина Н.А. Церебральный кровоток, функциональная активность эндотелия у больных с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией на периндоприлом. фоне терапии ивабрадином в комбинации с [Текст] / Н.А.Мусихина, Л.И.Гапон, А.Б.Утешева, Т.И.Петелина, С.Н. Колесникова // Терапевтический архив. – 2012. – №2. – С.30-34. 116 75.Наполи К. Долгосрочная терапия сульфгидридным ингибитором ангиотензин-превращающего фермента замедляет утолщение комплекса «интима-медиа» сонных артерий, улучшает показатели обмена оксида азота и окислительного стресса у пациентов с впервые диагностированной первичной мягкой артериальной гипертонией. [Текст] / К.Наполи, Дж.Бруцессе, Л.Дж. Ингнарро и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – том 11, №3. – С. 93-101. 76.Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ) Часть 1. Периферические артерии // М: Издательство НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – 2010. – С.176. 77.Национальные рекомендации по ведению пациентов с сосудистой артериальной патологией (Российский согласительный документ) Часть 3. Экстракраниальные (брахиоцефальные артерии) // М: Издательство НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН. – 2010. – С.130. 78.Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. ВНОК 2010г., 4й пересмотр. Доступно на http://www.scardio.ru/recommendations/approved00100/default.asp 79.Негода С.В. Повышение эффективности гипотензивной терапии при использовании фиксированных комбинаций. [Текст] / С.В.Негода, Е.В. Чумачек, А.А.Ледяева и др. // Артериальная гипертензия. – 2011. – №6. – С.514-517. 80.Неласов Н.Ю. Функция эндотелия и нарушение регуляции мозгового кровообращения у больных артериальной гипертензией, осложненной дисциркуляторной энцефалопатией. [Текст] / Н.Ю.Неласов, М.Н.Моргунов, О.Л.Ерошенко, Г.П. Волков // Сборник тезисов IV съездаврачей ультразвуковой диагностики Южного федерального окруна. Ультразвук и функциональная диагностика. – 2008. – №4. – С.109-110. 117 81.Никитин Ю.М. Алгоритм ультразвуковой диагностики поражений функционально-морфологических уровней кровоснабжения головного мозга в неврологической практике [Текст] / Ю.М. Никитин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2007. - №20. – С.46-49. 82.Новикова Н.Б. Особенности лечения пациентов с ишемическим инсультом на фоне артериальной гипертензии. [Текст] / Н.Б.Новикова, Г.Г. Валитова // Участковый терапевт. – 2008. – №4. – С.6-8. 83.Оганов Р.Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения. [Текст] / Р.Г. Оганов, Г.Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. том 11, №1. – С.5-10. 84.Оганов Р.Г. Национальные клинические рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов. [Текст] / Р.Г. Оганов, Н.М. Мамедов // – М.: Меди ЭКСПО. – 2009. – С.392 85.Оганов Р.Г. Экономический ущерб от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации. [Текст] / Р.Г. Оганов, А.В. Концевая, А.М. Калинина // – Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2011. –№4. – С.4-9. 86.Оганов Р.Г. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Эпидемиология артериальной гипертонии в России. Результаты федерального мониторинга 2003-2010 гг. [Текст] / Р.Г.Оганов, Т.Н. Тимофеева, И.Е. Колтунов и др.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2011. - №1. – С.9-13. 87.Осипова И.В. Особенности диагностики и течения «Гипертонии на рабочем месте» у лиц с профессиональным стрессом [Текст] / И.В.Осипова, О.Н.Антропова, А.Г. Зальцман и др. // LAP LAMBERT Academic Publishing GmbH&Co. KG.Gemani. – 2012. – С.204. 88.Осипова И.В. Особенности первичной профилактики сердечнососудистых заболеваний у лиц стрессовых профессий. [Текст] / 118 И.В.Осипова, О.Н.Антропова, А.Г. Зальцман и др. // Профилактическая медицина. – 2011. – том 14, №3. – С.7-10. 89.Остроумова О.Д. Вариабельность артериального давления и риск развития осложнений при артериальной гипертонии [Текст] / О.Д. Остроумова // Терапевтический архив. – 2012. – №10. – С.91-97. 90.Парфенов В.А. Венозные тромбоэмболические осложнения при ишемическом инсульте и их профилактика. [Текст] / В.А. Парфенов // Неврологический журнал. – 2012. – №5. – С.4-9. 91.Парфенов В.А. Ишемический инсульт. [Текст] / В.А.Парфенов, Д.Р Хасанова //– М.: МИА. – 2012. 92.Парфенов В.А. Новые возможности профилактики инсульта при фибрилляции предсердий. [Текст] / В.А. Парфенов, С.В. Вербицкая // Медицинское образование и профессиональное развитие. – 2012. – №1. – С.36-42. 93.Посненкова О.М. Контроль артериального давления у больных гипертонией в первичном звене здравоохранения. Анализ данных регистра артериальной гипертонии. [Текст] / О.М. Посненкова, А.Р. Киселев, В.И. Гриднев и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – № 3. – С.4-11. 94.Потапов А.И. Только здоровая Россия может стать сильной. [Текст] / А.И. Потапов // – Здравоохранение Российской Федерации. – 2010. №2. – С.3-6. 95.Потемкина Р.А. Мониторирование поведенческих факторов риска неинфекционных заболеваний среди населения. [Текст] / Р.А.Потемкина, И.С.Глазунов, Р.Г. Оганов и др. // Руководство. – М:МАКС Пресс. – 2004. – С. 53. 96.Реброва О.Ю. Математический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA [Текст] / О.Ю. Реброва // М. – 2006. – С.305. 119 97.Резайкина А.В. Иммуноферментный метод выявления антиДНК антител при СКВ/А.В. Резайкина, В.Д. Комарова// Лабораторное дело. – 1988. - №1. – С.40-43. 98.Рекомендации по ведению больных с ишемическим инсультом и транзиторными ишемическими атаками. Европейская организации по борьбе с инсультом/ Пер. с анг. Под. Редакцией В.И. Скворцовой, РН.А. Шаманова. – М. – 2008. – С. 104. 99.Рекомендации по лечению пациентов с первичной (эссенциальной) гипертензией. Клинические рекомендации №127. Методы, доказательства и рекомендации. Август 2011г. [Текст] / Артериальная гипертензия. – 2011. – №5. – С.56-68. 100. Рогоза А.Н. Измерение скорости пульсовой волны при пробе с реактивной гиперемией как метод оценки вазомоторной функции эндотелия у больных гипертонической болезнью. [Текст] / А.Н.Рогоза, А.Р.Заирова, Е.В. Ощепкова // Терапевтический архив. – 2008. – №4. – С.29-33 101. Рогоза А.Н. Современные неинвазивные методы измерения артериального давления для диагностики артериальной гипертонии и оценки эффективности антигипотензивной терапии. [Текст] / А.Н. Рогоза, Е.В. Ощепкова, Е.В. Цагареишвили, Ш.Б. Гориева // Пособие для врачей. – М. – 2007. 102. Рогова З.Ш. ауторозеткообразования Клиническое в значение периферической крови эндогенного у больных артериальной гипертонией [Текст] / З.Ш. Рогова, Л.Н. Коричкина, А.В. Соловьева // Верхневолжский медицинский журнал. - Тверь, 2004, № 1, С. 12-15 103. Руденко Е.В. Внутрисосудистое ауторозеткообразование и его влияние на состояние артериального кровотока [Текст] / Е.В. Руденко, Л.Н. Коричкина //Регионарное кровообращение и микроциркуляция. – С-П., 2009, № 1 (29), с. 27-30 120 104. Сапожникова И.Е. Ремоделирование сердца с артериальной гипертензией в зависимости от состояния углеводного обмена [Текст] / И.Е.Сапожникова, Е.И.Тарловская, А.К. Тарловская и др. // Сердце: журнал практикующих врачей. – 2011. – №2. – С.85-88. 105. Сафроненко А.В. Состояние и функциональные резервы эндотелия у больных рефрактерной артериальной гипертензией. [Текст] / А.В.Сафроненко, Ю.С.Макляков, И.А.Демидов, Д.В.Лавник, М.К. Лукьянчиков // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. – 2012. – №6. – С. 44-47. 106. Силина Е.В. Закономерности течения свободнорадикальных процессов и прогноз ишемического и геморрагического инсульта [Текст] / Е.В.Силина, С.А.Румянцева, С.Б. Болевич и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2011. – том 12, №2. – С.36-42. 107. Скворцова В.И. Ишемический инсульт [Текст] / В.И.Скворцова, Л.В.Губский, Л.В. Стаховская и др. // Неврология: Национальное. Руководство/Под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой // – М.Геотар-Медиа. – 2009. 108. Смирнова М.Д. Генетические аспекты гипертрофии миокарда при гипертонической кардиомиопатии и артериальной гипертонии. [Текст] / М.Д.Смирнова, Т.В.Фофонова, А.Ю. Постнов др. // Терапевтический архив. – 2008. – № . – С. 77-84. 109. Старикова Э.А. Гетерогенность мононуклеарных фагоцитов: субпопуляции или проявления пластичности [Текст] / Э.А Старикова, Е.П. Киселева, И.С. Фрейдлин // Успехи современной биологии. - 2005, Т. 125, № 5, С. 466 - 477. 110. Сон И.М. Современные особенности заболеваемости взрослого населения. [Текст] / И.М. Сон, С.А.Леонов, Е.В.Огрызко// Здравоохранение Российской Федерации. – 2010. – №1. – С.3-6. 121 111. Суслина З.А. Инсульт: диагностика, лечение и профилактика. [Текст] / З.А.Суслина, М.А. Пирамидова // М.:МЕДпресс-информ. – 2008. 112. Суслина З.А. Практическая кардионеврология. [Текст] / З.А. Суслина, А.В. Фонякин, Л.А. Гераскина и др. // – М.:ИМА-ПРЕСС. – 2010. – С. 304. 113. Суслина З.А. Современное состояние и перспективы кардионеврологии [Текст] / З.А. Суслина, А.В. Фонякин, М.А. Пирадов // Анн. клин. и экспер. неврол. – 2009. – №1. – С. 51-57. 114. Суслина З.А. Сосудистые заболевания головного мозга. [Текст] / З.А.Суслина, Ю.Я.Варакин, Н.В. Верещагин // М.: МЕДпресс-информ. – 2009. – С. 350. 115. Титов В.Н. Воспаление и патогенез гипертонии. [Текст] / В.Н.Титов, Е.В.Ощепкова, В.А. Дмитриев // Кардиология. – 2006. – №1. – С.16-26. 116. Титов В.Н. Общность атеросклероза и воспаления: специфичность атеросклероза как воспалительного процесса (гипотеза) [Текст] / В.Н. Титов // Биохимия. – 2000. - №4. – С.3-10. 117. Тихонов П.П. Особенности регуляторных механизмов автономной нервной системы у больных с артериальной гипертензией с нарушением суточного профиля артериального давления. [Текст] / П.П.Тихонов, Л.А. Соколова // Кардиология. – 2007. – №1. – С.16-21. 118. Федин А. И. Профилактика инсульта [Текст] / А. И. Федин // Неврологический вестник им. В. М. Бехтерева. — 2005. — Том 37,N 1/2 . — С. 93-104. 119. Федин А. И. Применение цитофлавина у больных с острыми нарушениями мозгового кровообращения [Текст] / А. И. Федин, С. А. Румянцева // Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И. И. Мечникова: научно-практический журнал. — 2005. — N 2 . — С. 119-122. 120. Федин А. И. Влияние сроков госпитализации на исходы различных клинических форм инсульта [Текст] / А. И. Федин, Н. Ю. 122 Ермошкина // Неврологический вестник им. В. М. Бехтерева. — 2006. — Том 38,N 1/2 . — С. 6-10. 121. Федин А. И. Ошибки диагностики инсульта: организационные проблемы и клинические данные [Текст] / А. И. Федин, Н. Ю. Ермошкина, М. А. Солдатов // Неврологический журнал: научнопрактический журнал. — 2007. —Том 12,N 2 . — С. 18-21. 122. Федин А. И. Свободнорадикальные процессы и их коррекция у больных с артериальной гипертензией, перенесших ишемический инсульт [Текст] / С. Б. Болевич, А. И. Федин, П. Ф. Литвицкий, И. С. Алиев // Атмосфера. Нервные болезни. — 2008. — N 2 . — С. 13-16. 123. Федин А. И. Антиоксидантная терапия ишемического инсульта [Текст] / А. И. Федин, В. Н. Евсеев, О. Р. Кузнецов, С. А. Румянцева // Поликлиника: профессиональный журнал для руководителей и врачей всех специальностей ЛПУ России. — 2009. — N 2 . — С. 32-33. 124. Федоришина О.В. Эффективность антигипертензивных препаратов с вазодилатирующим действием в зависимости от статуса курения. [Текст] / О.В.Федоришина, К.В.Протасов, А.А. Дзизинский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2013. – №1. – С. 25-31. 125. Фолков Б. Эмоциональный стресс и его значение для развития сердечно-сосудистых заболеваний. [Текст] / Б.Фолков // Кардиология. – 2007. – №10. – С.4-11. 126. Формен Дж. К. // В кн. Руководство по иммунофармакологии. Под ред. М.М. Дейла, Дж.К.Формена. Перевод с английского. М., 1998, С. 49 – 59. 127. Хаитов Р.М. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ингибирующие функции Сигналпроводящие клеток активирующие иммунной и системы. ингибирующие 2. рецепторы естественных клеток – киллеров [Текст] / Р.М. Хаитов, В.М. Манько, А.А. Ярилин //Успехи современной биологии. - 2005, Т. 125, № 5, С. 435 – 445. 123 128. Хасанов И.А. Особенности инфарктов в бассейне задних мозговых артерий. [Текст] / И.А. Хасанов // Неврологический вестник им. В.М. Бехтерева. – Казань 2012. – Том XLIV, выпуск 3. – С. 9-74. 129. Хенерици М.Дж. Инсульт [Текст] / Пер. с анг. Под ред. В.И. Скворцовой. / М.Дж.Хенерици, Ж.Богуславски, Р.Л.Сакко // М.: МЕДпресс-информ. – 2008. – С.233. 130. Чазова И.Е. Артериальная гипертония. Принципы диагностики и лечения (пособие для врачей). [Текст] / И.Е.Чазова, Е.В.Ощепкова, Н.М. Чихладзе. – М. – 2005. – С.35. 131. Чазова И.Е. Результаты реализации программы по борьбе с артериальной гипертонией в 2002-2012 годах. [Текст] / И.Е. Чазова, Е.В. Ошепкова // – Терапевтический архив. – 2013. – №1. – С.4-9. 132. Чазова И.Е. Роль суточного мониторирования эффективности антигипертензивной терапии. [Текст] / в оценке И.Е.Чазова, Л.Г. Ратова // Системные гипертензии. – 2007. №9 – С.1. 133. Черемушкин С.В. Эффективность и безопасность двух режимов гипотензивной терапии у больных с мягкой и умеренной формой артериальной гипертензии. [Текст] / С.В.Черемушкин, Ю.А.Кучерявый, Т.С. Оганесян // Российский кардиологический журнал. – 2011. – том 3 , №89 – С.40-45. 134. Чичановская Л.В. Основные формы нарушения мозгового кровообращения: этиология, патогенез, классификация, диагностика, лечение: методические рекомендации [Текст] / И. И.Шоломов. — Тверь, 2003. — С. 1–32. 135. Чичановская Л.В. Клинико-иммунологические аспекты влияния фенотропила на последствия церебрального инсульта [Текст] / Л. А. Слезкина // Неврология и психиатрия. — 2005. — № 5. — С. 63– 65. 136. Чичановская Л.В. Клинико-иммунологические аспекты нейропротекции в терапии ишемического инсульта [Текст] / М.М. 124 Герасимова // Нейропротекция при острой недостаточности мозгового кровообращения: подготовленный ко 2 и хронической сб. научных статей, Российскому международному конгрессу «Цереброваскулярная патология и инсульт». — Изд. «Наука», 2007. — С. 76–80. 137. Чичановская Л.В. Эффективность препарата Экватор у больных ишемическим инсультом на фоне артериальной гипертонии [Текст] / А. В. Соловьева, конгресса Т. М. Некрасова, кардиологов Е. А. Бардукова «Повышение качества // и Материалы доступности кардиологической помощи», 7–9 октября 2008 г. — М., 2008. — С. 403–404. 138. Чичановская Л. В. Клинико-иммунологический мониторинг содержания интерлейкина-1б в остром периоде геморрагического инсульта [Текст] / О. А. Погарельцева, Г. С. Джулай // Клиническая неврология. — 2008. — № 3. — С. 43–46. 139. Чичановская, Л. В. Эффективность фенотропила при хронической ишемии головного мозга [Текст] / М. М. Герасимова [и др.] // Материалы научно-практической конференции «Высокие технологии в терапии и реабилитации заболеваний нервной системы», 29–30 мая 2008 г. — М.: НИЦ Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова, 2008. — С. 134. 140. Шальнова С.А. Анализ смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 12 регионах Российской Федерации, участвующих в исследовании «Эпидемиология сердечно-сосудистых заболеваний в разных регионах России» [Текст] / С.А.Шальнова, А.О. Конради, Ю.А. Карпов и др. // Российский кардиологический журнал. – 2012. – №5. – С.6-11. 141. Шальнова С.А. Артериальная гипертония и оценка суммарного сердечно-сосудистого риска: результаты эпидемиологического 125 мониторинга гипертонии [Текст] / С.А.Шальнова, А.Д.Деев, В.В. Константинов // Consilium Medicum. – 2007. – том 9, №11. – С.31-34. 142. Шальнова С.А. Факторы, влияющие на смертность от сердечнососудистых заболеваний в российской популяции. [Текст] / С.А. Шальнова, А.Д. Деев, Р.Г. Оганов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2005. –№1. – С.4-9. 143. Шарипова Г.Х. Особенности поражения органов-мишений у больных артериальной гипертонией в зависимости от наличия и отсутствия метаболического синдрома. //Диссертация докт мед наук. – М. – 2009. 144. Шевелев В.И. Эффективность и безопасность различных способов антитромботической терапии у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий в зависимости от возраста. [Текст] / В.И.Шевелев, С.Г. Канорский// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2013. – №1. – С. 46-53. 145. Шелыгин К.В. Смертность от заболеваний системы кровообращения и потребление алкоголя на европейском севере России. [Текст] / К.В. Шелыгин // Неврологический вестник. – 2012. – Т.XLIV, вып.1 – С.3439. 146. Шестакова М.В. Выбор наиболее эффективной комбинированное антигипертензивной терапии для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. [Текст] / М.В. Шестакова // Consilium medicum. – 2008. – №9. – С.60-64. 147. Шишкина В.С. Морфометрический анализ атеросклеротических бляшек сонных артерий человека. [Текст] / В.С.Шишкина, С.В.Каширина, В.Н. Сироткин и др. // Бюл экспер биол. – 2011. – №11. – С.577-580. 148. Шляхто Е.В. Гипертоническая болезнь. Патогенез и прогрессирование с позиции нейрогенных механизмов [Текст] / Е.В. Шляхто // Кардиология. – 2004. – №3. – С.36-42. 126 149. Шпак Л.В. От психосоматических представлений к пониманию системных нарушений в динамике течения и лечения сердечнососудистых заболеваний. [Текст] / Л.В. Шпак // Верхневолжский медицинский журнал. – 2011. – том 9, №5. – С.62-69. 150. Штегман развития О.А. Распространенность сердечно-сосудистых городского населения, основных заболеваний посещающего факторов среди поликлинику. риска взрослого [Текст] / О.А.Штегман, Л.С.Поликарпов, П.В. Вырва // Кардиология и сердечнососудистая хирургия. – 2013. – №6. – С.47-50. 151. Aguilar M. Antiplatelet Therapy for Preventing Stroke in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation and No Previous History of Stroke or Transient Ischemic Attacks. [Текст]/ Aguilar M., Hart R. G. // Stroke 2006;37;274-275; 152. Arakawa S., Perera N., Donnan G.A. Neuroprotection in stroke // ACNR. — 2005. — 5(5). — 1011. 153. Ashfag Shuaib. Коллатеральный кровоток при остром ишемическом инсульте: возможная терапевтическая мишень [Текст]/ Ashfag Shuaib, Ken Butcher et al. // Lancet Neurology. — 2012. — № 9(42). — С. 722. 154. Baigent C. Aspirin for primary prevention of vascular disease: collaborative meta-analysis of individual participant data from randomized trials. [Текст] / C.Baigent, L.Blackweel, R.Collins et al. // The Lancet. – 2009. – №373.– С.1849-1860. 155. Balci K. Ischemic stroke in young adult: risk factors, subtypes, and prognosis [Текст] / K.Balci, U.Utku, T.Asil, Y.Celik //Nevrologist.- 2011. – Vol. 17(1) – P.1387-1393. 156. Bessis M. L' ilot erythroblastique unite functionelle de la moelle osseuse. //Revue Hematologique, 1958, T. 13, Р. 8 – 11. 157. BodenAlbala B. Metabolic syndrome and ischemic stroke risk: Northern Manhattan Study [Текст]/ BodenAlbala B., Sacco R.L., Lee H.S., 127 GrahameClarke C., Rundek T. et al // Stroke. — 2008 Jan. — 39(1). — 305. — Epub 2007 Dec 6. 158. Bonati L.N. Diffusion-weighted imaging findings differ between stroke attributable to spontaneous cervical artery dissection and patent foramen ovale [Текст] / L.N.Bonati, S.G.Wetzel, A.Kessel-Schaefer //Eur. J. Neurol. – 2010. – vol.17(2). - p.307-313. 159. Breitenstein A. Tissue factor and cardiovascular disease: quo vadis? [Текст] / A.Breitenstein, F.S.Tanner, T.F. // Lucher Circ J. – 2010. – №74. – С.3-12. 160. Brown D. Recurrent Stroke Risk Is Higher Than Cardiac Event Risk After Initial Stroke [Текст]/ Brown D., Lisabeth L., Roychoudhury C. //Transient Ischemic Attack. Stroke 2005;36:676-681. 161. Bussy C. Intrinsic Stiffness of the Carotid Arterial Wall Material in Essential Hypertensives [Текст] / C.Bussy, P.Boutouyrie, P. Locolley et al. // Hypertension. – 2007. – №35. – С.1049. 162. Chen J.M.N. Blood pressure lowering efficacy of diuretics as secondine therapy for primary hypertension. [Текст] / J.M.N.Chen, B.S.Heran, J.M. Wright et al. // Cochrane Database Syst Rev. – 2009. – №4. – CD007187. 163. Chichanovskaya, L. V. The role of citikines in pathogenesis of ischemic stroke [Текст]/ E. Hofman, N. Panenko, D. Afanasjev // 5-th World stroke congress (June 23–26, 2004) Vancouver B.C., Canada р.184 164. Chichanovskaya, L. V. Level of antiphospholipids in acute cerebral ischemia [Текст]/ L. Slezkina, N. Hofman, Y. Antipina // 5-th World stroke congress (June 23–26, 2004) Vancouver B.C., Canada р. 185 165. Сhichanovskaya, L. V. Epidemiology of stroke in Tver region[Текст]/ Е. Hofman, D. Afanasjev //5-th World stroke congress (June 23–26, 2004) Vancouver B.C., Canada р. 198-199 166. Chichanovskaya, L. V. Some pathogenic of chronic brain ischemia in arterial hypertension [Текст]/ P. V. Brukhanova // 14-th European stroke conference, Bolognia, Italy, 2005, р. 322 128 167. Chrysant S.G. Using fixed-dose combination therapies to achieve blood pressure goals. [Текст] / S.G. Chrysant // Clin Drug Investing. – 2008. vol.28(11). – p.713-34. 168. Clarke J.T.R. A Clinical Guide to Inherited Metabolic Diseases (3rd ed.). [Текст]/ Clarke J.T.R. // Cambridge: Cambridge University Press, 2005. — P. 358. 169. Clark W.M. Efficacy of citicoline as an acute stroke treatment [Текст]/ Clark W.M.// Expert Opin. Pharmacother. — 2009. — Vol. 10, № 5. — Р. 83946. 170. Grimaud O. Incidence of stroke and socioeconomic neighborhood characteristics: on ecological analysis of Dijon stroke registry [Текст]/ Grimaud O., Bejot Y. et al. // Stroke. — 2011. — 42. — 12011206. 171. Debette S. Cervical Artery Dissection and Ischemic Stroke Patients Group. Association of vascular risk factors with cervical artery dissection and ischemic stroke in young adults. [Текст] / S. Debette, T.Metso, A.Pezzini et al. // Circulation. – 2011.- Vol.123(14). – P. 1537-1544. 172. de Monye C. Is a fetal origin of the posterior cerebral artery a risk factor for TIA or ischemic stroke? A study with 16-multidetection-row CT angiography [Текст] / C. de Monye, D.W. Dippel, T.A. Siepman et al. //J.Neurol. – 2008. – Vol.255. – P.239-245. 173. De Schryver E. Dipyridamole for preventing stroke and other vascular events in patients with vascular disease. [Текст]/ De Schryver E., Algra A., van Gijn J. //Cochrane Database SystRev. 2006;(2):CD001820. 174. Donnan G.A. Stroke / Geoffrey A. Donnan, Marc Fisher, Malcolm Macleod, Stephen M. Davis // The Lancet. — 2008. — № 371. — P. 16121623. 175. Egan B.M. Shaftman1 S.R. et al. The impact of initial treatment of hypertension on control in the first year: Comparison of initial monoterapy, free-dose combination, and fixe-dose combinations. [Текст] / B.M.Egan, D.Bandyopadhyay // ASH 2011; Abstract PO-142. 129 176. Erkan D. Non-criteria manifestation of antiphospholipid syndrome [Текст] / D.Erkan, M.D. Lockshin //Lupus. – 2010. – Vol.19(4). – P.424-427. 177. Fellgiebel A. Diagnostic utility of different MRI and MR angiography measures in Fabry disease [Текст]/ Fellgiebel A., Keller I., Marin D. et al.// Neurology. — 2009. — 72(1). — 6368. 178. Ferrari R. Angiotensin-converting enzyme inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril [Текст]/ Ferrari R.// Expert Rev Cardiovascular Ther. -2005. Vol. 3, № l.-P. 15-29. 179. Ford E.S. Treands in the prevalence of low risk factor burden for cardiovascular disease among United States adalts. [Текст] / E.S.Ford, C.Li, G. Zhao et al. // Circulation. – 2009. – №120. – С.1181-1188. 180. Geoffrey A. Donann. Диагностика инсульта и визуализация: симбиотическое партнерство [Текст]/ Geoffrey A. Donann. // J. of Stroke. — 2010. — Т. 1, вып. 3. — С. 9. 181. Goldstein L.B. Guidelines for the primary prevention of stroke. A guideline forbhealthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association [Текст]/ Goldstein L.B., Bushnell C.D., Adams R.J., Appel L.J., Braun L.T., Chaturvedi S., Creager M.A., Culebras A., Eckel R.H., Hart R.G., Hinchey J.A., Howard V.J., Jauch E.C., Levine S.R., Meschia J.F., Moore W.S., Nixon J.V., Pearson T.A. // Stroke. — 2010 Dec 6. 182. Goldstein I.B. Guidelines for the primary prevention of stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/ American Stroke Association. [Текст] / I.B.Goldstein, C.D.Bushnell, R.J.Adams, et al. // Stroke. – 2011. – №42. – р.517-84 183. Gorelick, P.B. New horizons for stroke prevention: PROGRESS and HOPE [Текст] / Gorelick, P.B. // Lancet Neurol. 2002. - Vol. 1. - P. 149156. 130 184. Gregory, Y.H. Ambulatory Blood pressure monitoring and stroke. More questions than answers [Текст] / Y.H. Gregory, M.D. Lip, R. Christopher at al. // Stroke. 1998. - Vol. 29. - P. 1495-1497. 185. Grubb, R.L. Impotance of hemodynamic factors in the prognosis of symptomatic carotid occlusion Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al. [Текст] / R.L. Grubb, C.P. Derdeyn, S.M. Fritsch et al. // JAMA. 1998. Vol. 280. - P. 1055-1060. 186. Hacke W. ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke [Текст] / Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. et al.// N. Engl. J. Med. — 2008. — 359(13). — 13171329. 187. Heart disease and Stroke statistics – 2012 update: a report from the American Heart Association. [Текст] //Circulation. – 2012. – №125. – р. 2220. 188. He L. Prevalence of cardiovascular disease and risk factors in a rural distract of Beijing, China: a population-based survey of 58308 residents. [Текст] / L.He, X.Tang, Y. Song et al. // BMC Public Health. – 2012. – №12. – С.34. 189. Hillen, Т. Cause of stroke recurrence is multifactorial: patterns, risk factors, and outcomes of stroke recurrence in the South London Stroke Register [Текст] / T. Hillen, C. Coshall, K. Tilling et al. // Stroke. 2003. Vol. 34, № 6. -P. 1457-63. 190. Janssen A.W. Risk factors for ischemic stroke and transient ischemic attack in patients under age 50 [Текст] / A.W.Janssen, F.E.de Leeuw, M.S. Janssen // J. Thromb.Thrombolysis. – 2011. – vol. 31(1). – p.85-91. 191. Jandle J.H. The destruction of red cells by antiboies in man. 2. Pyrogenic, leucocytic and thermal responses to immune hemolysis. [Текст]/ Jandle J.H., Tomlinson A.S. //Journal of Clinical Investigations, 1958, Vol. 37, # 7, P. 1202 – 1228. 192. JiunnHorng Kang. Increased Risk of Stroke After a Herpes Zoster Attack. A PopulationBased FollowUp Study [Текст] / JiunnHorng Kang, 131 JauDer Ho, YiHua Chen, HerngChing Lin // Stroke. — 2009. — 40. — 34433448. 193. Julius, S. for the Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators. Feasibility of Treating Prehypertension with an AngiotensinReceptor Blocker [Текст] / S. Julius, S. Nesbitt, B. Egan et al. // N Engl J Med. -2006. Vol. 354. - P. 1685-1697. 194. Kaplan N.M. Clinical Hypertension.9th ed. [Текст] / N.M. Kaplan //Lippincott Williams & Wilkins. – 2006. – С.86. 195. Kario, K. Stroke prognosis and abnormal noctural blood pressure falls in older hypertensives [Текст] / K. Kario, T.G. Pickering, T. Matsuo at al. // Hypertension. 2001. - Vol. 38. - P. 852. 196. Kernagis D.N. Evolving role of biomarkers in acute cerebrovascular disease [Текст] / Kernagis D.N., Laskowitz D.T. // Ann. Neurol. — 2012. — № 71(3) — P. 289303. 197. Kim A.S. Global variation in the relative burden of stroke and ischemic heart disease [Текст] / Kim A.S., Johnston S.C. // Circulation. — 2011. — 124. — 314323. 198. Kunihiro Matsushita. The Association of Plasma Lactate With Incident Cardiovascular Outcomes. The ARIC Study [Текст]/ Kunihiro Matsushita, Emma K. Williams, Morgana L. MongrawChaffin, Josef Coresh et al. // Am. J. Epidemiol. — 2013. 199. Laurent S. Arterial stiffness: a new surrogate end point for cardiovasculal diseasis? [Текст] / S.Laurent, P.Boutouyrie // J Nephrol. – 2007. – 20 (Suppl 12). – р. 45-50 200. Laurent S. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical application. [Текст] / S.Laurent, J.Cockroft, L. Van Bortel et al. // Eur Heart J. – 2605 2006. – №27. – р.2588- 132 201. Laurent S. Recent advances in arterial stiffness and wave refletion I human hypertension. [Текст] / S.Laurent, P.Boutouyrie // Hypertension. – 2007. – № 49. – р.1202-1206. 202. Lichtenstein A.N. Diet and lifestyle recommendation revision 2006. A scientific statement from American Heart Association Nutrition Committee [Текст] / A.N.Lichtenstein, L.J. Appel, M. Brands et al. // Circulation. – 2006. – №114. – С.82-96. 203. Lloyd-Jones D. Heart disease and stroke statistics-2010 update: a report from the American Heart Association. [Текст] / D.Lloyd-Jones, R.J.Adams, T.M.Brown et al. //Circulation. – 2010. – № 121. – №7. – р. 46-251. 204. Luepker R.V. WHO MONICA project: what have we learned and where to go from here? [Текст] / R.V. Luepker // Public Health Reviews. — 2011. — № 33. — P. 373396. 205. Medi C. Stroke risk and antithrombotic strategies in atrial fibrillation [Текст] / C.Medi, G.J.Hankey, S.B. Freedman //Stroke. – 2010. – №41. – р.2705-2713. 206. Nesbitt, S. Is low-risk hypertension fact or fiction? Cardiovascular risk profile in the TROPHY study [Текст] / S. Nesbitt, S. Julius, D. Leonard et al. // Am J Hypertens. 2005. - Vol. 18. - P. 980-985. 207. Putaala J. Recurrent ischemic events in young adults after first-ever ischemic stroke [Текст] / J.Putaala, E.Haapaniemi, A.J.Metso et. al. //Ann.Neurol. – 2010. – vol. 68(5). – P.661-671. 208. Phipps M.S. Epidemiology and outcomes of fever burden among patients with acute ischemic stroke [Текст] / Phipps M.S., Desai R.A. // Stroke. — 2011. — 42. — 33573362. 209. Quinn T.J. Functional outcome measures in contemporary stroke trials [Текст] / T.J. Quinn, J.Dawson, M.R.Walters, K.R. Lees // International Journal of Stroke. – 2009. – Vol.1, Issue 3. 210. RamosFernandez M. Matrix metalloproteinase9 as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review [Текст] / RamosFernandez M., Bellolio 133 M.F., Stead L.G. // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. — 2011 JanFeb. — 20(1). — 4754. 211. Rashid, P. Blood pressure reduction and secondary prevention of stroke and other vascular events. A systematic review [Текст] / P. Rashid, J. Leonardi-Bee, Ph. Bath // Stroke. 2003. - Vol. 34, № 11. - P. 2741-2749. 212. stroke Rogalewski A. Toward a multimodal neuroprotective treatment of [Текст] / Rogalewski A.,Schneider A., Ringelstein E.B., Schābitz W.R. // Stroke. — 2006. — 37(4). — 11291136. 213. Rost N.S. Brain natriuretic peptide predicts functional outcome in ischemic stroke [Текст] / Rost N.S., Biffi A., Cloonan L., Chorba J., Kelly P., Greer D., Ellinor P., Furie K.L. // Stroke. — 2012 Feb. — 43(2). — 4415. 214. Rothewell P.M. ASCOT-BPLA and MRC Trial Investigators/ Effects of beta-blockers and calcium-channel on within individual variability in blood pressure and risk of stroke. [Текст] / P.M. Rothewell, S.C. Howard, E. Dolan et al. // Lancet Neurol. – 2010. – №9. – р.469-480. 215. Rothwell P.M. Effect of dose and combination of antihypertensives on interindividual blood pressure variability: A systematic review. [Текст] / P.M. Rothwell, A.J.S. Webb. // Stroke. – 2011. – № 42– р.2860-2865. 216. Rothwell P.M. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. [Текст] / P.M.Rothwell, S.C. Howard, E.Dolan. // Lancet. – 2010. – №375 – р.895905. 217. Sastry S., Young Adult Myocardial Infarction and Ischemic Stroke The Role of Paradoxical Embolism and Thrombophilia (The YAMIS Study). [Текст] / Sastry S., Riding G., Morris J., Taberner D., Cherry N., Heagerty A.// J Am Coll Cardiol, 2006; 48:686-691. 218. Schrader, J. Morbidity and mortality after stroke eprosartan compared with nitrendipine for secondary prevention (MOSES) [Текст] / J. Schrader, S. Lud-ers, A. Kulschewski et al. // Stroke. - 2005. - Vol. 36. - P. 1218-1226. 134 219. Standgaard S. Autoregulation of cerebral blood flow in hypertensive patients. [Текст] / S. Standgaard // Circulation. – 2006. – №53 – р.723727. 220. Tamimi N.A. Resistent hypertension: a methodological approach to diagnosis and treatment. [Текст] / N.A. Tamimi // Saudi J Kidney Dis Transplant. – 2007. – vol.18(3). – р.337-345. 221. Theofilopoulos A.N. Immune Complexes in Human Diseases. А review [Текст] / Theofilopoulos A.N. a. Dixon F.J. /American Journal of Pathology, 1980, Vol.100, # 2, P. 531 - 591. 222. Tobe S.W. Resistant hypertension. [Текст] / S.W. Tobe, R. Levanczuk, J. Can // Cardiol. – 2009. – vol. 25, №5. – С. 315-317. 223. Trabetti E. Homocysteine, MTHFR gene polymorphisms, and cardio– cerebrovascular risk [Текст] / E. Trabetti // Journal of applied genetics. — 2008. — № 49(3). — P. 26282. 224. Urbanus R.T. Antiphospholipid antibodies and risk of myocardial infarction and ischaemic stroke in young women in the RATIO study: a case-control study [Текст] / R.T. Urbanus, B.Siegerink, M. Roest et al. // Lancet Neurol. – 2009. – Vol. 8(11). – p.998-1005. 225. Vasan R.S. Biomarker of cardiovascular disease: molecular basis and practical consideration. [Текст] / R.S. Vasan // Circulation. – 2006. – №113. – С.2335-2362. 226. Verdecchia P. . Impact of Blood Preassure Variability on Cardiac and Cerebrovascular Complication in Hypertnsion. [Текст] / P.Verdecchia, F.Angeli, R.Gattobigio et al // Am J Hypertens. – 2007. – №20. – р.154- 161. 227. Vermeer S.E. Prevalence and risk factors of silent brain infarcts in the populationbased Rotterdam Scan Study[Текст] / Vermeer S.E., Koudstaal P.J., Oudkerk M., Hofman A., Breteler M.M. // Stroke; a journal of cerebral circulation. — 2002. — 33(1). — 215. 135 228. Wang T.J. Multiple biomarkers and the risk of incident hypertension. [Текст] / T.J.Wang, P.Gona, M.G. Larson et al. // Hypertension. – 2007. – том 49, №3. – С. 432-438. 229. Webb A.J.S. Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in BP and risk of stroke: a systematic review and meta-analysis. [Текст] / A.J.S.Webb, U.Fischer, Z.Mehta, P.M. Rothwell // Lancot. – 2010. – № 75. – С. 906-915. 230. Weber R. German Stroke Study Collaboration. Prognosis after cryptogenic cerebral ischemia in patients with coagulopathies [Текст] / R.Weber, M.Goertler, J.Benemann et al. //Cerebrovasc Dis.- 2009. – vol.28(6). – p.611-617. 231. Wolberg A.S. Trombin generation, fibrin clot formation and hemostasis. [Текст] / A.S.Wolberg, R.A. // Campbell Transfus Apher Sci. – 2008. – №38. – р.15-23. 232. Yamavaki H. Methylglyoxal mediates vascular inflammation via JNK 38 in human endothelial cells. [Текст] / H. Yamavaki, K.Saito, M.Okada et al. // Am J Physiol Cell Phisol. – 2008. – № 295 – р.1510-1517.