Краткий отчёт по НИР 2011 СБНЦ

КРАТКИЙ ОТЧЁТ
о научно-исследовательской деятельности
Северского биофизического научного центра ФМБА России
за 2011 г.
1. Краткое изложение результатов НИОКР, выполненных институтом.
В 2011 г. в рамках основных направлений деятельности выполнены следующие работы:
Государственный контракт №56.001.11.0. от 22.02.2011 г.,
шифр "Радиочувствительность-3"
"Оценка генетических аспектов механизма индивидуальной
радиочувствительности"
Цель работы – исследование генетических маркёров и механизмов индивидуальной
радиочувствительности в условиях долговременного радиационного воздействия низкой
интенсивности.
Выход по теме:
При исследовании дозовой зависимости частот полиморфных локусов генов индивидуальной радиочувствительности (ИРЧ) у здоровых работников Сибирского химического комбината (СХК), подвергавшихся хроническому облучению низкой интенсивности, не было установлено дозовой зависимости для полиморфизмов систем репарации
BER, NER и HR. Из 4 изученных SNP генов-супрессоров опухолевого роста, дозовую зависимость имеет только TP53 Ex11+2042T>G rs8073498, при этом носители гетерозиготного и мутантного генотипов являются более устойчивыми к действию ионизирующего
излучения (ИИ), а носители "дикого" генотипа при облучении более 200 мЗв элиминируются из популяции. Из 5 исследованных SNP генов детоксикации дозовая зависимость
установлена для 4 полиморфных локусов, что свидетельствует о важной роли системы детоксикации в защите организма от хронического радиационного воздействия; "дикие" генотип и аллель CYP2C19 681G>A (Pro227Pro) rs4244285 являются протективными, в диапазоне 1-50 мЗв. Для гена GSTM1 (w/null) обнаружена дозовая зависимость – статистически значимое увеличение частоты мутантного (null) генотипа установлена уже при дозе
выше 50 мЗв. Показано достоверное отличие распределения частот генотипов гена
ABCB1(MDR1) Ex27-55T>C I1145I rs1045642 у необлучённых работниковСХК и лиц, получивших дозу облучения более 200 мЗв. Из 2 изученных полиморфизмов системы
апоптоза дозовая зависимость отмечена для ATM VS61+60 G>A rs664143. При облучении
в дозе до 200 мЗв гетерозиготный генотип ATM IVS61+60 G>A rs664143 выполняет протективную функцию, отмечается отчётливая тенденция накопления мутантного аллеля с
увеличением дозы облучения.
При оценке взаимосвязи экспрессии генов репарации с частотой и спектром цитогенетических аномалий у здоровых работников СХК было установлено, что продукт гена
GSTP1 защищает организм от генотоксического воздействия, индуцирующего точечные
фрагменты, транслокации и мультиаберрантные клетки, а снижение экспрессии гена
GSTP1 является одной из важных причин повышенного уровня цитогенетических аномалий у работников СХК, подвергавшихся хроническому радиационному воздействию.
Установлен повышенный уровень экспрессии гена RRM1 у работников СХК с высокой
частотой аберрантных клеток, наличием точечных фрагментов и транслокаций, который
является следствием их индукции. Снижение экспрессии RRM1 обусловливает индукцию
кольцевых хромосом и мультиаберрантных клеток под действием внешнего и внутреннего
облучения, соответственно. Повышенная экспрессия BRCA1 отмечается при высоком
уровне аберрантных клеток, низкой частоте парных фрагментов и при наличии в клетках
крови кольцевых хромосом, что свидетельствует об активации системы HR при воздействии ИИ и её важной роли в репарации радиационно-индуцированных цитогенетических
аномалий.
При исследовании взаимосвязи полиморфных вариантов генов ИРЧ (с помощью
технологии microarray) с частотой и типом цитогенетических нарушений у облучённых
здоровых работников СХК были установлены 23 полиморфных локуса, ассоциированных
с частотой различных типов хромосомных аберраций, из них 11 SNP связаны более чем с
одним типом хромосомных аберраций.
При анализе частоты и спектра стабильных хромосомных аберраций в лимфоцитах
крови работников СХК с помощью метода FISH установлена высокая корреляционная
связь частоты транслокаций с дозой хронического внешнего облучения.
Государственный контракт №56.002.11.0. от 22.02.2011 г.,
шифр "Гипертония-2"
"Оценка механизмов развития артериальной гипертонии
у персонала радиационно-опасных производств
(на примере персонала Сибирского химического комбината)"
Цель работы – оценка механизмов развития артериальной гипертонии (АГ) в условиях долговременного профессионального облучения низкой интенсивности для определения роли ряда систем жизнеобеспечения в патогенезе заболевания с целью разработки
средств коррекции выявляемых нарушений.
Выход по теме:
В результате проведённых исследований установлено, что у работников СХК с
суммарной дозой внешнего облучения (СДВО) > 50 мЗв при нормальной массе тела и не2
сменном характере труда наиболее значимыми факторами раннего формирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) являются гиперхолестеринемия, гиперфибриногенемия,
увеличение уровня С-реактивного белка, а с увеличением массы тела, степени повышения
артериального давления и снижением уровня физической активности – уровня липопротеида (а). Полученные данные демонстрируют факты возможного потенцирующего действия ИИ в содружестве с другими факторами риска (ФР) развития АГ на процессы агрегации и гемокоагуляции, что создаёт предпосылки для ухудшения функции эндотелия.
Полученные данные дают основания утверждать, что патогенез АГ при пролонгированном профессиональном облучении претерпевает значительные изменения. Установлено
наличие положительной взаимосвязи между риском развития АГ и повышенным уровнем
психоэмоционального напряжения. Аналогичные ассоциации обнаружены и для курения,
гиподинамии, ожирения. Обнаруженные связи умеренны и сопоставимы по величине с
оказавшимися значимыми ФР. Сравнение вклада изучаемых ФР формирования АГ выявило преобладание вклада сменного характера труда в становление АГ при длительном воздействии "малых" доз ИИ. У персонала СХК при СДВО > 50 мЗв основными ФР, значимо
увеличивающими риск развития АГ, являются курение, уровень психоэмоционального
напряжения и физической активности, сменный характер труда. Возрастание величины
дозовой нагрузки > 50 мЗв увеличивает вклад сменного характера труда, ожирения, курения, уровня психоэмоционального напряжения и физической активности в риск развития
АГ. Наличие дислипидемии при этом оказывает сопоставимую роль в увеличении риска
развития АГ, а вклад сменного характера труда в увеличение риска развития АГ доказан
только для лиц с большим уровнем профессионального облучения.
При нормальном уровне артериального давления при СДВО >50 мЗв характер
дислипидемии зависит от условий формирования дозовой нагрузки. У персонала данной
группы длительность экспозиции дозы, внутреннее облучение за счёт инкорпорированного
Pu по сравнению с лицами с меньшим уровнем профессионального облучения, при-
239
водят к увеличению агрегации тромбоцитов и активации воспалительного ответа. У лиц с
СДВО > 50 мЗв при АГ связь радиационных характеристик лучевого воздействия на характер дислипидемии становится более тесной. Менее тесной представляется связь между
длительностью экспозиции облучения и уровнем общего холестерина. При анализе суммирующего влияния ФР на показатели липидного спектра крови получено, что при
СДВО > 50 мЗв увеличение длительности экспозиции облучения обнаруживало более тесную, чем в контрольной группе, связь с уровнем общего холестерина.
Таким образом, АГ у работников радиационно-опасных производств развивается
как комплексный результат взаимодействия нарушений обмена липидов и гемокоагуля3
ции, курения, наследственных факторов, инсулинорезистентности, гиподинамии и индивидуальных особенностей. У лиц, длительно контактирующих с источниками ИИ, в патогенезе АГ доминирующими являются такие ФР развития ССЗ, как сменный характер труда, курение, психоэмоциональное напряжение, гиподинамия, дислипидемия и ожирение.
Увеличение дозовой нагрузки определяет сменный характер труда как основной ФР развития АГ у персонала с СДВО > 50 мЗв, тогда как наличие дислипидемии у персонала с
СДВО < 50 мЗв вносит больший вклад в риск развития АГ, что делает особенно актуальным использование образовательных программ для персонала этой группы. Полученные в
результате исследования положительные результаты по достижению целевых уровней липопротеидов путём диетотерапии у работников с умеренной степенью гиперхолестеринемии демонстрируют необходимость и возможность более широкого использования данного терапевтического вмешательства у персонала, длительно подвергающегося облучению
в диапазоне "малых" доз.
Государственный контракт №56.003.11.0. от 18.02.2011 г.,
шифр "Здоровье-3"
"Изучение динамики показателей здоровья работников радиационно-опасных
производств и его определяющих факторов (на примере персонала
Сибирского химического комбината и населения ЗАТО Северск)"
Цель работы – комплексная оценка факторов, определяющих состояние здоровья
персонала ядерно- и радиационно-опасных производств для формирования подходов к
разработке современной стратегии охраны и улучшения здоровья персонала предприятий
атомной индустрии и населения прилегающих территорий (на примере персонала СХК и
населения закрытого административно-территориального образования (ЗАТО) Северск).
Выход по теме:
При оценке структуры и динамики онкологической заболеваемости среди работников СХК было установлено, что у большинства работников СХК (более 70%) возраст на
момент установления диагноза злокачественного новообразования (ЗНО) составлял 50 лет
и старше. В структуре заболеваемости мужчин преобладали ЗНО органов пищеварения
(33,2%), органов дыхания (24,9%), кожи (8,9%), а также мочевых путей и мужских половых органов (суммарно составили 15,3%). У женщин наибольший удельный вес имели
ЗНО органов пищеварения (25,7%), молочной железы (23,6%) и женских половых органов
(15,2%). Суммарный показатель первичной онкозаболеваемости работников СХК в течение изучаемого периода составил 223,3 случая на 100 000 человеко-лет наблюдения
(ЧЛН); для мужчин значение показателя составило 206,5 случаев, для женщин –
265,7 случаев на 100 000 ЧЛН. Первичная заболеваемость ЗНО (как в целом, так и по от4
дельным локализациям) работников СХК, имевших дозовые нагрузки по внешнему облучению и не имевших таковых, достоверно не различалась (р > 0,05). Согласно построенному прогнозу к 2015-2016 гг. заболеваемость ЗНО может достигнуть 525,0 случаев на
100 000 ЧЛН (для представителей обоих полов), 541,4 случая на 100 000 ЧЛН среди мужчин и 499,7 случаев на 100 000 ЧЛН среди женщин; показатель онкологической смертности к 2015-2016 гг. может достигнуть значения 304,4 случая на 100 000 ЧЛН (для мужчин – 417,5 случаев, для женщин – 263,7 случая). Причиной роста показателей онкосмертности и онкозаболеваемости населения Северска может являться неуклонное увеличение
численности лиц пожилого возраста среди его жителей.
В результате проведённого социологического исследования основных факторов,
определяющих уровень здоровья персонала СХК (условий жизни и труда, образа жизни,
самооценки здоровья и личной медицинской активности, удовлетворённости медицинской
помощью) было установлено, что несмотря на достаточно высокий уровень материальной
и жилищной обеспеченности по сравнению с ситуацией по РФ в целом, среди персонала
СХК достаточно распространены такие ФР, как неправильное питание, гиподинамия, низкая приверженность физической культуре и спорту; достаточно широко распространены
вредные привычки (курение, регулярное употребление алкоголя). Воздействие вредных
производственных факторов, в контакте с которыми приходится работать большинству
респондентов, у многих из них усугубляется испытываемым беспокойством о возможном
ухудшении здоровья под воздействием указанных ФР, а в ряде случаев и негативным морально-психологическим климатом в коллективе, и, как возможное следствие, плохим
настроением во время работы. Помимо "традиционных" поведенческих ФР весьма серьёзную угрозу общественному здоровью представляет недостаточная медицинская активность населения, которая, согласно результатам исследования, свойственна 81,5-92,3%
представителей персонала СХК. Среди причин низкой медицинской активности изучаемого контингента граждан особого внимания заслуживают две потенциально устранимые
и, по всей вероятности, взаимосвязанные группы факторов: поведенческие (предпочтение
лечиться самостоятельно или вовсе отказаться от лечения) и организационные, приводящие к неудовлетворённости граждан оказываемой им медицинской помощью.
Исследование деятельности системы медицинской помощи персоналу СХК показало, что обеспеченность населения ЗАТО Северск врачебными кадрами и средними медицинскими работниками на протяжении всего изучаемого периода сохранялась на достаточно высоком уровне. В то же время, количество амбулаторных посещений в расчёте на
1 жителя снизилось на 25,8% от исходного уровня, что на фоне роста распространённости
хронических форм заболеваний и неполного охвата диспансерным наблюдением лиц, в
5
нём нуждающихся, вызывает сомнения в доступности амбулаторно-поликлинической помощи населению и его медицинской активности.
Результаты исследования позволили сформулировать ряд положений разрабатываемой стратегии охраны и улучшения общественного здоровья для персонала предприятий
атомной индустрии и населения, проживающего в зоне их воздействия. Реализация мероприятий данной стратегии позволит позитивно повлиять на показатели смертности и инвалидизации, а впоследствии и заболеваемости в отношении наиболее значимых заболеваний среди трудоспособного населения.
Государственный контракт №56.004.11.0. от 18.02.2011 г.,
шифр "Нуклид-2"
"Оценка доз внутреннего облучения от ограниченно растворимых
соединений плутония персонала Сибирского химического комбината
по данным биофизических исследований"
Цель работы – адаптация биокинетической модели плутония "Доза-2005" к реальным условиям для оценки доз внутреннего облучения персонала СХК, подвергавшегося
воздействию ограниченно растворимых соединений плутония.
Выход по теме:
В ходе исследований были получены следующие результаты:
– составлены и решены системы дифференциальных уравнений с параметрами модели "Дозы-2005", в результате чего были получены временные зависимости содержания
плутония (аэрозоли с транспортабельностью 1,0%) в дыхательном тракте и внелёгочной
системе для следующих случаев:
– хроническое поступление в течение 1-25 000 суток, шаг – 1 сутки для некурящих
и курящих лиц;
– прекращённое поступление, продолжавшееся в течение 5, 15 и 30 лет для некурящих и курящих лиц.
Полученные таблицы используются для расчёта доз внутреннего облучения (ДВО)
в условиях хронического поступления и для лиц, прекративших профессиональную деятельность в контакте с плутонием;
– определён коэффициент усиления экскреции плутония с мочой в дни введения
пентацина – его величина составила 48,3;
– установлено, что величины суточной экскреции плутония с мочой в 1, 2 и 3 дни
введения пентацина находятся в соотношении: 0,866:1,03:1,105. В период действия пентацина, с мочой выводится 9,8 среднесуточного количества плутония, выводимого за первые трое суток. Экскреция с калом происходит с периодом полувыведения 2,05 сут (λ =
6
0,34 сут-1). В период действия пентацина выводится количество нуклида кратное
1,3 суточного содержания плутония, выводимого с мочой. Суммарное выведение плутония с мочой и калом в период действия пентацина характеризуется величиной
11,1 суточного содержания плутония в моче в дни введения комплексона.
Таким образом, в результате проведённых исследований были составлены таблицы
временной зависимости содержания плутония в камерах дыхательного тракта и внелёгочной системы для хронического и прекращённого поступления аэрозоля плутония с транспортабельностью 1,0%. Установлены характеристики динамики выведения плутония в течение первых суток после введения пентацина, в дни введения пентацина (3 дня) и в период его последействия (14 суток). Впервые описана динамика выведения плутония в первые сутки после инъекции пентацина. Полученные результаты исследований были использованы для расчёта ДВО персонала СХК.
2. Итоги выполнения НИР по государственным контрактам,
заключённым с федеральными органами исполнительной власти
В 2011 г. СБН Центр не имел договорных отношений с федеральными органами
исполнительной власти.
3. Итоги выполнения НИР по контрактам, заключённым с другими организациями
Договор №ЯРБ-4-2011 от 20.05.2011 г.
"Расширение регистра основных производств Сибирского химического комбината
путём создания когорты лиц, начавших работать в 1982-2009 гг."
Данную работу СБН Центр выполнял в качестве соисполнителя Южно-Уральского
института биофизики ФМБА России.
Цель работы – расширение регистра персонала CХК с включением информации о
кадровом составе, данных об уровне внешнего облучения, жизненном статусе и онкологических заболеваниях у персонала основных производств СХК (реакторного – РП, радиохимического – РХП, плутониевого – ПП), приступившего к работе в период 01.01.1982 –
31.12.2009 гг.; анализ канцерогенного риска в расширенной когорте СХК по показателям
заболеваемости и смертности; расчёт доз внутреннего облучения персонала СХК.
Выход по теме:
Резюмируя результаты проведённых исследований относительно распространённости ЗНО в когортах персонала РП, РХП и ПП СХК можно сделать заключение, что во всех
когортах доля женщин, заболевших ЗНО, существенно превышает долю мужчин, при
этом наименее выражена эта зависимость в когорте персонала РХП (3,03%), а наиболее –
в когорте ПП (5,38%). Структура ЗНО в отношении безусловно лидирующих локализаций
7
во всех когортах совпадает – ЗНО органов пищеварения. У мужчин и женщин на разных
производствах имеются свои особенности в структуре заболеваний ЗНО. Так, в когорте
персонала РХП у мужчин отмечается высокая частота развития ЗНО органов пищеварения
и органов дыхания и грудной клетки, а у женщин – рака молочной железы. Среди персонала ПП у мужчин, наряду с высокой распространённостью ЗНО органов пищеварения,
отмечается высокая распространённость ЗНО дыхательной системы и гемобластозов. У
женщин регистрируется высокий уровень распространённости рака молочной железы и
ЗНО женских половых органов. Обращает на себя внимание и относительно высокая частота встречаемости достаточно редких ЗНО головного мозга в когортах персонала РП и
ПП. Кроме этого был выявлен факт, требующий дальнейшего изучения – в когортах персонала РП и ПП СХК регистрируется достаточно высокий процент лиц, заболевших ЗНО
в молодом возрасте (до 39 лет). В когорте персонала РП доля лиц, впервые заболевших
ЗНО в указанном возрасте, составляет около 1/4 всех случаев заболевания (25,6%), а в когорте персонала ПП – около 1/5 (20,5%).
При анализе коэффициентов риска заболевания и смерти от солидных раков в когортах персонала СХК, нанятого в период 01.01.1950-31.12.2004 гг., было установлено,
что риск смерти от всех солидных раков достоверно превышает данные стандарта (значения смертности от ЗНО в когорте персонала РП СХК) только у персонала ПП СХК, подвергавшегося воздействию внешнего облучения, за счёт мужского персонала, у которого
риск смерти достоверно превышает стандарт на 50%. При анализе коэффициентов риска
смерти по отдельным локализациям ЗНО достоверных различий со стандартом получено
не было.
При анализе риска заболевания ЗНО в анализируемых когортах персонала СХК
было выявлено статистически значимое превышение более чем в 1,9 раза риска заболевания ЗНО мочевых путей у мужского персонала ПП СХК. По остальным локализациям
ЗНО, а также для всей совокупности солидных раков не было получено достоверных различий со стандартом в когортах персонала РХП и ПП СХК. Для персонала ПП СХК, имеющего дозовые нагрузки по внешнему облучению, было выявлено достоверное увеличение риска заболевания всеми солидными раками на 24%, за счёт превышения данного показателя у мужского персонала. Наряду с этим отмечено значительное увеличение риска
заболевания ЗНО мочевых путей у всего персонала РХП и ПП СХК с дозовыми нагрузками внешнего облучения, соответственно, в 2 и более чем в 3 раза, за счёт повышенного
риска заболевания у мужской части персонала данных производств. В группах работников
РХП и ПП СХК, не имевших дозовых нагрузок по внешнему облучению, только у муж-
8
ского персонала ПП было выявлено статистически значимое превышение риска заболевания ЗНО органов пищеварения на 84%.
4. Итоги внедрения результатов НИР в практику
В 2011 г. для внедрения в практику результатов проведённых исследований в целях
совершенствования системы медицинской помощи персоналу предприятий атомной индустрии и населению, проживающему в зоне их воздействия, разработаны следующие методические документы:
– методические рекомендации "Предиктивное тестирование индивидуальной радиочувствительности, для отбора персонала радиационно-опасных производств";
– методические рекомендации "Оценка механизмов развития артериальной гипертонии у персонала радиационно-опасных производств";
– методические рекомендации "Анализ показателей системы оказания медицинской помощи персоналу предприятий атомной промышленности и населению прилегающих территорий. Методология. Анализ результатов".
5. Участие в международных конференциях, симпозиумах, семинарах и т.д.
В 2011 г. сотрудники СБН Центра принимали участие в 5 международных конференциях, симпозиумах, семинарах.
6. Информация о научных публикациях сотрудников СБН Центра
В 2011 г. было опубликовано и принято к печати 8 статей в центральных рецензируемых российских и зарубежных журналах. В сборниках трудов международных и национальных конференций, симпозиумов и конгрессов опубликовано и принято к публикации
16 тезисов докладов.
9