Эртапенем - Общество фармакоэкономических исследований

Председателю
Формулярного комитета РАМН
Академику РАН и РАМН
А.И. Воробьеву
ПРЕДЛОЖЕНИЕ
о включении лекарственного средства ЭРТАПЕНЕМ
в Перечень жизненно необходимых
лекарственных средств Формулярного комитета РАМН
1. Непатентованное наименование или заменяющее его наименование согласно
государственному информационному стандарту лекарственного средства
Эртапенем
2. Перечень основных синонимов согласно государственному информационному
стандарту лекарственных средств
Инванз
3. Лекарственные формы
Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1
г.
4. Показания к применению с точки зрения жизненной необходимости и важности
лекарственного средства
Показан для лечения пациентов с тяжелыми и средней тяжести инфекциями,
вызванными чувтствительными штаммами микроорганизмов, в том числе для стартовой
эмпирической терапии до определения бактериальных возбудителей при нижеперечисленных
инфекциях:






Интраабдоминальные инфекции
Инфекции кожи и подкожной клечатки, включая инфекции нижних конечностей при
сахарном диабете ("диабетическая стопа")
Внегоспитальная пневмония
Инфекции мочевыделительной сиситемы, включая пиелонефрит
Острые инфекции органов малого таза, включая послеродовой эндометрит, септический
аборт и постхирургические гинекологические инфекции
Бактериальная септецимия
5. Фармакотерапевтическая группа согласно Перечню жизненно необходимых и
важнейших лекарственных средств
Средства для профилактики и лечения инфекций. Антибактериальные средства.
6. Сведения о действенности и эффективности с указанием источника (копии работ
прилагаются)
Эртапенем – 1- β метил-карбапенем, бета – лактамный антибиотик длительного
действия для парентерального введения, обладающий активностью против широкого спектра
грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий.
Эртапенем проявляет выраженную активность in vitro в отношении микроорганизмов
семейства Enterobacteriaceae, в том числе в отношении штаммов, продуцирующих βлактамазы расширенного спектра (БЛРС) и хромосомные β-лактамазы класса AmpC.
Эртапенем активен также в отношении распространенных респираторных патогенов –
Haemophilus influenzae, продуцирующих и не продуцирующих β-лактамазы, и Moraxella
catarrhalis. Эртапенем не обладает достаточной активностью в отношении
неферментирующих грамотрицательных бактерий – Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter
spp. Эртапенем активен в отношении метициллин-чувствительных Staphylococcus aureus,
коагулазонегативных стафилококков, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus agalactiae,
Streptococcus pyogenes, которые чувствительны к нему в 100 % случаев.
Множественнорезистентные пневмококки, включая штаммы, резистентные к тетрациклину,
клиндамицину или фторхинолонам, обычно сохраняют чувствительность к эртапенему, но
активность его в отношении пенициллин-резистентных пневмококков ограничена (МПК90 1–
2 мг/л; 60–69,6 % чувствительных изолятов). Эртапенем малоактивен в отношении
метициллин-резистентных штаммов S. aureus (MRSA), Enterococcus faecalis и Enterococcus
faecium (МПК90 ≥ 16 мг/л). Эртапенем проявляет выраженную in vitro активность против
анаэробов: Bacteroides fragilis, Clostridium clostridioforme, Clostridium perfringens, Eubacterium
lentum, Fusobacterium spp., Peptostreptococcus, Porphyromonas spp. И Prevotella spp. (МПК90 ≤
4 мг/л, 97–100 % чувствительных изолятов)
Антибиотики на основе бета-лактамного кольца высокоэффективны в отношении
чувствительных возбудителей и имеют превосходные профили безопасности и
переносимости. Это относится и к классу карбапенемов, разновидности бета-лактамных
препаратов. Эртапенем является 1-β-метил-карбапенемом.
Возрастание распространения вне- и внутрибольничных грам-положительных и грамотрицательных штаммов со множественной устойчивостью отмечено во многих странах,
включая Европу и Америку. Увеличивающаяся распространенность высоко устойчивых к
пенициллину (минимальная подавляющая концентрация [МПК] >2 мкг/мл) Streptococcus
pneumoniae требует видоизменения режимов лечения, включая применение более токсичных
и более дорогих схем. Устойчивость грамотрицательных бактерий уже не ограничивается
только неферментирующими палочками и отделениями интенсивной терапии, но
распространяется также на мультирезистентные Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae.
Устойчивость этих патогенов к цефалоспорину обеспечивается либо
β-лактамазами
расширенного спектра (БЛРС), либо β-лактамазами AmpC. [12,11]
Были проведены многочисленные клинические исследования эффективности
эртапенема. Представлены отчеты об основных 12 клинических исследованиях фаз II и III, в
ходе которых на 1985 пациентах были изучены эффективность, безопасность и местная
переносимость эртапенема. 5 из них были двойными слепыми рандомизированными
сравнительными исследованиями фазы IIa, в ходе которых пациентам с бактериальными
инфекциями различной выраженности (от легкой до умеренной) вводились разные дозы
эртапенема. Другие 7 исследований относились к крупным, двойным слепым
рандомизированным
сравнительным
опорным/вспомогательным
исследованиям
эквивалентности фаз IIb и III, в ходе которых 1 г эртапенема вводили ежесуточно пациентам
с умеренными/тяжелыми бактериальными инфекциями.
В этих исследованиях изучались показания, которые вошли в инструкцию по
примению эртапенема.
Осложненные внутрибрюшные инфекции
Под осложненной внутрибрюшной инфекцией понимается инфекция брюшной
полости, вызывающая перитонит и/или образование абсцессов и требующая, помимо
антибактериальной терапии, или хирургическое вмешательство, или чреcкожное
дренирование. Это показание к лечению рассматривается в опорном исследовании по
сравнению внутривенного введения эртапенема в дозе 1 г/сут и внутривенного введения
пиперациллина/тазобактама (П/Т) в дозе 3.375 г каждые 6 часов [1]. В исследование было
включено 633 пациентов, из них 323 пацинета были рандомизированы в группу эртапенема и
310 пациенттов – в группу пиперациллина/тазобактама. Пациенты были рандомизированы по
тяжести заболевания по шкале APACHE II (APACHE II ≤15 против APACHE II >15) и по
первичному диагнозу (ограниченный осложненный аппендицит без генерализованного
перитонита против всех других причин). Длительность внутривенной терапии составляла от 5
до 14 дней. Обследование пациентов проводилось в на 3-м, 4-м или 5-м дне лечения и при
последующих контрольных обследованиях с 7-го по 14-й день день после окончания лечения
(раннее контрольное обследование - РКО) и с 4-ю по 6-ю неделю (позднее контрольное
обследование - ПКО). При отсутствии результатов культурального исследования,
микробиологический исход определялся на основании клинического.
Согласно проведенному MITT (modified intent-to-treat) – анализу, выздоровление
отмечалось у 79,3% (245 из 311) пациентов группы эртапенема и у 76,2% (232 из 304)
пациентов группы пиперациллина/тазобактама (p < 0,05). В категории пациентов, в
отношении которых было возможно проведение микробиологического анализа, частота
эрадикации возбудителя была сопоставимой (в 86,7% случаев – в группе эртапенема и 81,2%
случаев – в группе пиперациллина/тазобактама).
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей
Осложненные инфекционные поражения кожи и мягких тканей (КМТ) включают
инфицированные кожные язвы, возникшие в результате давления, сосудистых нарушений
или нейропатий, диабетическое поражение нижних конечностей, инфицирование
послеоперационных или травматических ран, промежностные целлюлиты и абсцессы, и
осложненный целлюлит. Такие инфекции гораздо хуже поддаются лечению, по сравнению с
неосложненными, такими, как поверхностный целлюлит. Причина этому в более глубоком
поражении, большей протяженности и ослабленной регенерации. Лечение обычно
заключается в назначении эмпирической антибактериальной терапии антибиотиками
широкого спектра и дополнительных мерах, включая хирургические вмешательства. Это
показание к лечению рассматривается в опорном исследовании по сравнению внутривенного
введения эртапенема в дозе 1 г/сут и внутривенного введения П/Т в дозе 3.375 г каждые 6
часов [4]. В исследование было вовлечено 540 пациентов, 274 (50,7%) из которых были
рандомизированы в группу эртапенема и 266 (49,3%) – в группу пиперациллина/тазобактама.
Сравниваемые группы были схожи по исходным данным, включающим пол, возраст, расу,
тяжесть заболевания и по исходному возбудителю.
Длительность терапии составляла от 7 до 14 дней. Пациенты были рандомизированы
по исходному заболеванию, приведшему к осложнению. Например, инфицирование
пролежня или инфекционное поражение нижних конечностей у больных диабетом или
нейропатией. Обследование пациентов проводилось на 3-й, 4-й или 5-й дни исследования и в
ходе контрольных визитов с 10 по 21 день после окончания терапии.
Частота положительного ответа на лечение в группе пациентов, получавших
эртапенем не уступала таковой при применении пиперациллина/тазобактама (82,4% и 84,4%
соответственно, p < 0,05). Эффективность эртапенема и пиперациллина/тазобактама была
сопоставимой у пациентов с абсцессами (90% и 95% соответственно), тяжелыми инфекциями
КМТ (80% и 71% соответственно).
Внебольничная превмония
Данное показание к лечению рассмотрено в опорном и вспомогательном
исследованиях [3,4]. Оба исследования, имеющие общий дизайн, проведены для сравнения
лечения эртапенемом (1 г) и цефтриаксоном (ЦТ) (1 г). Оба препарата вводились
парентерально один раз в сутки и после завершения курса допускалось назначение
амоксициллина/клавуланата per os. Длительность антимикробной терапии составляла от 10
до 14 дней. Хотя ВБП чаще вызывается бактериальными возбудителями, возможны и
атипичные патогены. В связи с тем, что β-лактамные антибиотики, включая эртапенем, не
действуют на атипичных возбудителей, для исключения пациентов с «атипичной»
пневмонией были использованы критерии включения. Исходная оценка тяжести пневмонии
проводилась с использованием Индекса Тяжести Пневмонии (ИТП). Пациенты
старатифицировались по тяжести заболевания (ИТП ≤3 против ИТП >3) и по возрасту (≤65
против >65 лет). Обследование пациентов проводилось в на 3-м, 4-м или 5-м дне лечения и
при последующих контрольных обследованиях с 7-го по 14-й день день после окончания
лечения (раннее контрольное обследование - РКО) и с 21-й по 28-й день (позднее
контрольное обследование - ПКО). ПКО позволял выявить рецидивы у пациентов,
считавшихся здоровыми на момент РКО. При отсутствии результатов культурального
исследования, микробиологический исход определялся на основании клинического.
Всего в двух исследованиях участвовало 866 пациентов, 483 из них были
рандомизированы в группу эртапенема и 383 – в группу цефтриксона. Лечебные группы были
схожи по исходным данным, включающим пол, возраст, расу, тяжесть заболевания, спектр
выделенных возбудителей. Результаты, полученные в ходе проведения данных исследований,
отражены в табл. 1.
ТАБЛИЦА 1. Результаты исследований эффективности эртапенема в сравнении с
цефтриаксоном при лечении внебольничной пневмонии.
Критерий
Исследование 1 [3] (n = 502)
Исследование 2 [4] (n = 364)
Эртапенем
(n=244)
Цефтриаскон
(n=258)
Эртапенем
(n=239)
Цефтриаскон
(n=125)
Средняя
длительность
парентеральной
терапии, суток
4
4
5,5
5,6
Общая
длительность
терапии, суток
3-21
3-17
11,5
11,7
Частота
излечения*,%
92,3
91,0
92,2
93,6
* - в вышеуказанных исследованиях статистически значимой разницы по исходу лечения в
сравниваемых группах получено не было (p<0,05).
Таким образом была показана высокая эффективность эртапенема при лечении
внебольничной пневмонии, в этиологии которой исключалась роль «атипичных»
возбудителей.
Осложненные ИМВП
Осложненные ИМВП включают ИМВП, локализующиеся вне мочевого пузыря
(например, пиелонефрит), мужские ИМВП, и ИМВП, возникшие на фоне нарушения оттока,
наличия инородных тел или пороков развития мочеполовой системы, препятствующих
нормальному мочеиспусканию. Данное показание к лечению рассмотрено в опорном и
вспомогательном исследованиях [5,6]. Оба исследования, имеющие общий дизайн,
проведены для сравнения лечения эртапенемом (1 г) и ЦТ (1 г). Оба препарата вводились
парентерально один раз в сутки и после завершения курса обоих допускалось назначение
ципрофлоксацина по 500 мг дважды в день per os. Длительность антимикробной терапии
составляла от 10 до 14 дней. Пациенты были стратифицированы на 2 группы, в одну вошли
пациенты с острым пиелонефритом, в другую - все ИМВП без пиелонефрита. Учитывалось
наличие у пациентов мочевого катетера.
Всего в данные исследования было вовлечено 850 пациентов. Из всех включенных в
исследования пациентов 473 были рандомизированы в группу эртапенема и 377 – в группу
цефтриаксона. Лечебные группы были схожи по исходным данным, включающим пол,
возраст, расу, тяжесть заболевания и по исходному возбудителю. Первичной гипотезой для
этих исследований и для обобщенного анализа было утверждение, что эртапенем по
микробиологическому ответу у микробиологически оцениваемых пациентов не уступает
контрольному препарату. В обоих исследованиях и при обобщенном анализе, частота ответа
на лечение эртапенемом была превосходной, а частота ответа в двух лечебных группах была
эквивалентной. Эффективность эртапенема у пациентов с пиелонефритом была высокой и
сопоставимой с таковой у цетриаксона (как в обоих исследованиях по отдельности, так и при
обобщении данных). Суммарно, у 116/127 (91.3%) микробиологически оцениваемых
пациентов в группе эртапенема и 99/106 (93.4%) в группе цефтриаксона был отмечен
положительный микробиологический ответ. Были выполнены дополнительные анализы по
группам клинически оцениваемых пациентов, включая такие разделения, как по полу,
возрасту, расе, и исходной тяжести заболевания.
Также были проанализированы:
клинический ответ в оцениваемой микробиологически группе, обобщенный клинический и
микробиологический ответ в микробиологически оцениваемой группе. Все эти анализы
согласовывались с результатами основного анализа. Частота микробиологических и
клинических рецидивов в обоих группах была схожей. Основные результаты, полученные в
ходе проведения данных исследований, отражены в табл. 2.
ТАБЛИЦА 2. Результаты исследований эффективности эртапенема в сравнении с
цефтриаксоном при лечении осложненных инфекций МВП.
Критерий
Исследование 1 [5],
Исследование 2 [6],
(n = 258)
(n = 592)
Эртапенем
(n=175)
Цефтриаrсон
(n=83)
Эртапенем
(n=298)
Цефтриаrсон
(n=294)
4
4
4,0
4,1
Общая длительность 13
терапии, суток
13
10,0
10,8
Частота
85,6
микробиологической
эрадикации
возбудителя*,%
84,9
91,8
93,0
Средняя
длительность
парентеральной
терапии, суток
* - в вышеуказанных исследованиях статистически значимой разницы по исходу лечения в
сравниваемых группах получено не было (p<0,05).
Таким образом была показана высокая эффективность эртапенема при лечении
осложненных инфекций МВП, включая пиелонефрит.
Острые инфекции органов малого таза
Острые инфекции органов малого таза включают инфекционные осложнения
гинекологических и акушерских манипуляций, и септические, незавершенные, аборты. В эту
группу входят все инфекционные процессы в полости таза, включая такие диагнозы, как
эндомиометрит, параметрит и тазовые абсцессы. Это показание к лечению рассматривается в
опорном исследовании по сравнению внутривенного введения эртапенема в дозе 1 г/сут и
внутривенного введения П/Т в дозе 3.375 г каждые 6 часов [7]. Передающиеся половым
путем заболевания, приводящие к воспалениям тазовых органов, специально исключались.
Все случаи стратифицировались на акушерские/послеродовые и послеоперационные
инфекции. В исследование было вовлечено 412 пациентов женского пола, 350 (85,0%) из них
стратифицированы в группу акушерских/послеродовых осложнений. 216 больных (52,4%)
были рандомизированы в группу эртапенема и 196 (47,6%) – в группу П/Т. Сравниваемые
группы были схожи по исходным данным, включающим возраст, расу, тяжесть заболевания,
первоначальный диагноз. По результатам исследования частота излечения была
сопоставимой при назначении эртапенема и препарата сравнения (93,9% и 91,5% больных
соответственно; - 4%- 8,8%, ДИ 95%). Эффективность терапии в сравниваемых группах была
сопоставимой независимо от локализации инфекционного процесса и тяжести течения
заболевания.
Таким образом была показана высокая эффективность эртапенема при лечении
инфекций органов малого таза, включая пиелонефрит.
Появление новых возбудителей и приобретение резистентности
Развитию резистентности к антимикробным препаратам является предметом особого
интереса. Профиль чувствительности к препаратам класса карбапенемов in vitro сохраняется
постоянным уже в течение десятков лет. В ходе клинических исследований проводилось
тщательное наблюдение за развитием резистентности. Во всех исследованиях проводился
отбор вновь возникающих видов возбудителей. Обобщенные клинические данные в
совокупности с указанными характеристиками карбапенемов в клинических условиях,
свидетельствуют о том, что развитие резистентности к эртапенему у чувствительных
возбудителей маловероятно.[8]
7. Сведения о безопасности с указанием источника (копии работ прилагаются)
Для тщательного изучения профиля безопасности эртапенема была создана
основательная база данных. Исследователями составлялись отчеты о любых нежелательных
явлениях, отмеченных во время лечения и в течение 14 дней после его окончания. Профили
безопасности составлялись отдельно по результатам исследований фазы I, и фаз II и III.
Данное разделение предпринято из-за различий между субъектами исследований. Для того,
чтобы на показатели безопасности не повлияло применение пероральных препаратов,
профили безопасности строились отдельно для парентерального этапа лечения, и суммарно
для парентерального, возможного перорального, и 14-дневного периода после окончания
лечения.
Сравнительный обзор данных по безопасности подтверждает, что эртапенем в целом
хорошо переносится, а по частоте нежелательных явлений практически не отличается от ЦТ
и П/Т. При тщательном сравнении, профиль безопасности по результатам парентерального
этапа лечения был сопоставим с результатами по всей длительности лечения и 14-дневного
периода после окончания приема препарата.
Из 3949 субъектов/пациентов, включенных в программу разработки, 2182
субъектов/пациентов получили парентерально как минимум 1 дозу эртапенема. Из 220
пациентов, получивших как минимум 1 дозу эртапенема в фазу I, 149 получили дозу,
составляющую как минимум 1 грамм препарата, а общее количество субъектов*дней
составило 589. В фазы II и III, 1962 пациента получили экспозицию эртапенема,
эквивалентную 10,614 дням. В целом, примерно половина пациентов получала монотерапию
эртапенемом, и у половины эртапенем был заменен на пероральный препарат; 1145
пациентов, принимавших эртапенем, входили в исследования, допускавшие переход на
пероральные препараты.
Последующие разделы ограничиваются профилем безопасности эртапенема,
установленным в ходе фаз II и III клинических исследований. На основании доклинических
исследований и профилях безопасности других карбапенемов, к началу опорных и
вспомогательных испытаний были выделены 4 нежелательных явления, имеющих особый
интерес: судороги, кожные высыпания, требующие отмены препарата, повышение
печеночных трансаминаз и нейтропения. [10]
Клинические нежелательные явления
Большая часть нежелательных явлений были легкими. К частым нежелательным
явлениям (частота ≥3%) у пациентов, получающих эртапенем в дозе 1 г ежедневно
парентерально, относились: диарея (6.9%), постинфузионные венозные осложнения (6.1%),
тошнота (5.9%), головная боль (5.1%), запоры (3.1%), рвота (3.0%), и бессонница (3.0%).
Нежелательными явлениями, связанными с препаратом считались те из них, которые
исследователем были оценены как возможно, вероятно, или определенно имеющими
отношение к введению эртапенема. Профиль нежелательных явлений при лечении
эртапенемом в ходе парентерального этапа не отличался от профиля, полученного по всем
этапам, включая 14-дневное наблюдение; отличия от профиля нежелательных явлений при
лечении ЦТ и П/Т были незначительными. Как минимум одно клиническое нежелательное
явление в ходе парентерального лечения было отмечено у 386 (19,7%) пациентов,
получающих эртапенем. К связанным с препаратом нежелательным явлениям (частота ≥1%)
у пациентов, получающих эртапенем в дозе 1 г ежедневно парентерально, относились: диарея
(4,3%), постинфузионные венозные осложнения (3,9%), тошнота (2,9%), головная боль
(2,1%), и рвота (1,0%).
Судороги в ходе парентерального лечения были отмечены только у 6 пациентов;
четверо из них получали эртапенем. У 4 из 6 (66.7%) этих пациентов судороги были
расценены, как связанные с препаратом: трое входили в группу эртапенема и 1 в П/Т группу.
Все связанные с препаратом судороги отмечались в ходе парентерального этапа лечения.
Низкая частота судорог в ходе исследований, включая доклинические, по сравнению с
имипенемом, позволяет заключить, что эртапенем не влияет или лишь незначительно
повышает судорожную активность.
Количественным показателем общего профиля безопасности
является доля
пациентов, прервавших лечение в связи с нежелательными явлениями. Прерывание лечение
отмечалось редко, частота прерывания в группах эртапенема, ЦТ и П/Т была примерно
одинаковой. Как правило, прерывание лечение относилось к неудаче лечения. Частота
кожных высыпаний, как суммарная, так и только связанная с препаратом, была низкой и
схожей с группами ЦТ и П/Т. По способности вызывать кожную сыпь, эртапенем
практически не отличается от других β-лактамов.
Для выявления менее распространенных, но потенциально значимых нежелательных
явлению, был проведен тщательный анализ профиля безопасности. Существенных новых
нежелательных явлений не выявлено. Дозозависимых нежелательных явлений на
ограниченном числе пациентов, получавших эртапенем в дозировкак 1.5-2 г/сутки, не
выявлено. В общем, полученные данные подтверждают выводы о том, что эртапенем в целом
обладает профилем безопасности, схожим с ЦТ и П/Т. [10]
Лабораторный профиль безопасности
Лабораторный профиль безопасности исследовался перед началом лечения, в конце
парентерального этапа и в другие временны́е контрольные точки по клиническим
показаниям.
Лабораторный
профиль
безопасности
включал
биохимические,
гематологические показатели и исследование мочи. Эти лабораторные исследования в ходе
фаз II и III прошли практически все пациенты. Отчеты о лабораторных показателях
составлялись двумя способами: сообщение исследователем о лабораторных нежелательных
явлениях, и сообщение исследователем значений заранее предопределенных показателей,
отличающихся от заданных значений (т.е., оценка клинически значимых лабораторных
отклонений). Второй подход более продуктивен.
Лабораторные нежелательные явления отмечались относительно нечасто. В ходе
парентеральной терапии в фазы II и III, хотя бы одно такое явление (за исключением
исходного обследования) отмечено у 431 (23.2%). Связанные с препаратом нежелательные
явления отмечены только у 200 (10.8) пациентов. В общем, профиль нежелательных явлений
при лечении эртапенемом в ходе парентерального этапа не отличался от профиля,
полученного по всем этапам, включая 14-дневное наблюдение; отличия от профиля
нежелательных явлений при лечении ЦТ и П/Т также были незначительными. Связанные с
препаратом нежелательные явления, возникавшие с частотой ≥1% при парентеральном
введении эртапенема в дозе 1 г/сутки, включали следующие: повышение АЛТ (5.5%),
повышение АСТ (4.8%), повышение щелочной фосфатазы (2.9%), повышение числа
тромбоцитов (2.0%). Прерывание лечения в связи с лабораторными нежелательными
явлениями, производилось редко.
Частота повышения АЛТ и АСТ не отличалась от наблюдаемых в группах ЦТ и П/Т.
Частота повышения ферментов была аналогична наблюдаемой у других карбапенемов;
связанное с препаратом повышение АЛТ отмечено у 3.1% и 4.3%, а АСТ - у 3.2% и 3.4%
пациентов в группах имипенема и меропенема соответственно. Повышение билирубина и
щелочной фосфатазы отмечалось реже. Только у 1 пациента лечение было прервано в по
причине связанного с препаратом повышения трансаминаз. Случаев смерти от печеночной
недостаточности не отмечено. При детальном рассмотрении динамики изменения уровня
трансаминаз было выявлено, что их повышение, как правило, было транзиторным, могло
самостоятельно уменьшиться в ходе лечения, и полностью исчезало после прекращения
лечения. Подобное поведение трансаминаз у пациентов с острыми бактериальными
инфекциями не было неожиданностью, оно типично и наблюдается и при применении других
β-лактамных антибиотиков.[10]
Для выявления менее распространенных, но потенциально значимых нежелательных
явлению, был проведен тщательный анализ лабораторного профиля безопасности.
Нейтропения и псевдомембранозный колит требуют дальнейшего обсуждения. На основании
доклинических исследований на грызунах и профилях безопасности других β-лактамов,
нейтропения была предметом особого интереса. Сообщения о нейтропении как о
нежелательном явлении поступали от исследователей нечасто; в ходе парентерального
лечения в группе эртапенема она отмечалась у 0.9% пациентов; в группе ЦТ её частота
отмечена у 0.2%, в группе П/Т - у 0.3% пациентов. Анализ подтвердил, что связь клинически
значимой нейтропении (<1000/мкл) с приемом эртапенема встречалась редко (0.4%), и была
сравнимой с полученной в группах ЦТ (0.3%) и П/Т (0.2%). На основании данных о
пациентах, прошедших наблюдение после окончания лечения можно заключить, что
нейтропения носила обратимый характер. Случаев отмены лечения или смертельных
исходов, связанных с нейтропенией, не было. Хотя на фоне тяжелого инфекционного
процесса установить, являлась ли нейтропения следствием приема эртапенема или нет,
сложно, нейропения была включена в число возможных редких токсических эффектов. Как и
ожидалось, были отмечены случаи колита, ассоциированного с Clostridium difficile. Частота
его была низкой и аналогичной наблюдаемой в группах ЦТ и П/Т.
В целом, на основании объединенных данных от исследователей и дополнительном
анализе сделан вывод, что эртапенем, как правило, хорошо переносится и имеет профиль
лабораторной безопасности, аналогичный ЦТ и П/Т.
Лечение эртапенемом, как правило, хорошо переносится здоровыми субъектами и
пациентами с различными острыми инфекционными заболеваниями. Клинические и
лабораторные нежелательные явления, потенциально связанные с эртапенемом, подробно
изложены в Инструкции по медицинскому применению препарата,
8. Терапевтическая эквивалентность имеющимся в Перечне лекарственных средств с
указанием источника опубликования (копии работ прилагаются)
Прямое сравнение эртапенема с другими карбапенемами не проводилось.
9. Срок окончания регистрации
Регистрационное удостоверение № __________ от _____________, срок действия
регистрационного удостоверения не ограничен
10. Результаты фармакоэкономических исследований и расчетов с указанием отчета о
них (копии работ прилагаются).
Эртапенем (Инванз) – самый дешевый из всех существующих карбапенемов в России *
Карбапенем
Цена упаковки
Дозирование тяж.
инфекций
1 сутки лечения
1,774
1г\сутки
1,774
Тиенам в\в 500мг №5 2,800
2 г\сутки
2,240
Дорипрекс 0,5 №10
14,010
1,5г\сутки
4,203
Меропенем 1г №10
17,987
3г\сутки
5,369
(в рублях)
Инванз 1г
(в рублях)
*прайс-лист компании Биотек от 01 декабря 2008 года (www.biotec.ru)
11. Дополнительные
сведения,
обосновывающие
необходимость
включения
лекарственного средства в Перечень жизненно необходимых и важнейших
лекарственных средств
Проблема резистентности инфекционных возбудителей к антимикробным препаратам
приобретает в последнее время чрезвычайную остроту. Данные многочисленных
отечественных и международных исследований свидетельствуют о том, что
антибиотикорезистентность является не только микробиологическим феноменом, но, прежде
всего, основной причиной неэффективности терапии инфекционных заболеваний,
увеличения смертности и продолжительности госпитализации, а также роста общих затрат на
лечение. Это имеет особое значение для лечения инфекций в условиях стационара, где
частота встречаемости устойчивых к стандартной терапии патогенных микроорганизмов во
много раз превышает таковую во внебольничной среде. Энтеробактерии, продуцирующие
бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) и синегнойная палочка являются основными
"проблемными" возбудителями в российских стационарах. Рост резистентности среди этих
патогенов связан с широким использованием цефалоспоринов и фторхинолонов.
Эртапенем не действует на возбудителя синегнойной инфекции, одновременно
обладая выраженной активностью в отношении энтеробактерий, продуцирующих БЛРС.
Таким образом ИНВАНЗ не влияет на селекцию "проблемных" штаммов. Более того,
увеличение использования эртапенема способствует росту чувствительности у
микроорганизмов и оказывает положительное воздействие на экологию стационара.
Удобство назначения и дозирования эртапенема, 1 г 1 раз в сутки, один флакон для
в/в или в/м инъекции, помогает соблюдать комплаентность и снижает затраты, связанные с
использованием труда среднего медицинского персонала и расходные материалы.
Клинические и микробиологические исследования ясно продемонстрировали, что
эртапенем в дозе 1 г/сутки является эффективным препаратом для начальной эмпирической
терапии при лечении заболеваний, входящих в показания. Эртапенем, в целом, хорошо
переносился в ходе клинических фармакологических исследований на здоровых субъектах и
в ходе клинических исследований у пациентов с острыми инфекционными заболеваниями.
Эртапенем является первым карбапенемом, вводимым однократно в сутки и
воздействующим на все основные внебольничные грам-положительные и грамотрицательные аэробные и анаэробные патогены.
В настоящее время эртапенем входит в международные стандарты лечения сепсиса,
перитонита и внебольничной пневмонии.
12. Полное наименование организации, вносящей предложение, с указанием почтовых
реквизитов, контактного телефона ответственного лица, представляющего интересы
организации
13. Личная подпись лица, вносящего предложение, и печать организации
ИСТОЧНИКИ ЛИТЕРАТУРЫ:
1. Solomkin JS, Yellin AE, Rotstein OD, et al. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam in the treatment of complicated
intraabdominal infections: results of a double-blind, randomized comparative phase III trial. Ann Surg 2003;237(2):235–
45;
2. Graham DR, Lucasti C, Malafaia O, et al. Ertapenem once daily versus piperacillin-tazobactam 4 times per day for
treatment of complicated skin and skin-structure infections in adults: results of prospective, randomized, double-blind
multicenter study. Clin Infect Dis 2002;34(11):1460–68;
3. Ortiz-Ruiz G, Caballero-Lopez J, Friedland IR, et al. A study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of
ertapenem versus ceftriaxone for the treatment of community acquired pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2002; 34(8):
1076–83;
4. Vetter N, Cambronero-Hernandez E, Rohlf J, et al. A prospective, randomized, double-blind multicenter comparison
of parenteral ertapenem and ceftriaxone for the treatment of hospitalized adults with community-acquired pneumonia.
Clin Ther 2002;24(11):1770–85;
5. Jimenez-Cruz F, Jasovich A, Cajigas J, et al. A prospective, multicenter, randomized, doubleblind study comparing
ertapenem and ceftriaxone followed by appropriate oral therapy for complicated urinary tract infections in adults.
Urology 2002;60(1):16–22;
6. Tomera KM, Burdmann EA, Pamo Reyna OG, et al. Ertapenem versus ceftriaxone followed by appropriate oral
therapy for treatment of complicated urinary tract infections in adults: results of a prospective, randomized, double-blind
multicenter study. Antimicrob Agents Chemother 2002;46(9):2895–900;
7. Roy S, Higareda I, Angel-Muller E, et al. Ertapenem once a day versus piperacillin-tazobactam every 6 hours for
treatment of acute pelvic infections: a prospective, multicenter, randomized, double-blind study. Infect Dis Obstet
Gynecol 2003;11(1):27–37;
8. Keating GM, Perry CM. Ertapenem: a review of its use in the treatment of bacterial infections. Drugs
2005;65(15):2151–78;
9. Инструкция по медицинскому применению ИНВАНЗА (эртапенема) в РФ;
10. PSUR (периодически обновляемый отчет по безопасности за 1 год для эртапенема MSD, период 30 марта
2007 г. и 29 марта 2008 г.