Полный текст автореферата - Южно

На правах рукописи
СТУДНЕВА Наталья Александровна
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БЕРЕМЕННЫХ
14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология
14.01.01 – Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук
Челябинск – 2010
Работа выполнена в Научно-исследовательском институте иммунологии
Государственного образовательного учреждения высшего профессионального
образования
«Челябинская
государственная
медицинская
академия
Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор
Игнатова Галина Львовна
доктор медицинских наук,
профессор
Телешева Лариса Федоровна
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор
Жаков Ярослав Игоревич
доктор медицинских наук,
профессор
Брюхина Елена Владимировна
Ведущая организация: Государственное учреждение «Институт экологии
и генетики микроорганизмов Уральского отделения Российской академии
наук» г. Пермь.
Защита состоится «____» мая 2010г. в ____ часов на заседании
диссертационного совета Д 208.117.03 при Государственном образовательном
учреждении высшего профессионального образования «Челябинская
государственная медицинская академия Федерального агентства по
здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 457092, Челябинск, ул.
Воровского,64.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного
образовательного учреждения высшего профессионального образования
«Челябинская государственная медицинская академия Федерального агентства
по здравоохранению и социальному развитию»
Автореферат разослан « _____» _____________ 2010 г.
Ученый секретарь диссертационного совета,
доктор медицинских наук, профессор
Тишевская Н.В.
2
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Беременность вызывает изменения во всех органах и
системах женского организма, что приводит к сохранению плода и
последующим родам через естественные родовые пути и является
«иммунологическим феноменом», при котором иммунные реакции матери
претерпевают серьезные изменения и обеспечивают не только фетопротекцию,
но и фетостимуляцию, а также уровень иммунореактивности организма самой
матери, достаточной для ее эффективной защиты (Некрасова И.В., 2010;
Mowbray J.F. et al., 1995; Das C. et al., 2001). По мнению ряда авторов,
большинство изменений вентиляции легких во время беременности вызваны
гормональными сдвигами (Архипов В.В. и др., 2002; Федосеев Г.Б. и др., 2006).
Доказано, что эстрогены обладают бронхоконстрикторным эффектом, а
прогестерон – бронходилятирующим (Шехтман М.М. и др., 2002; Schirakawa T.,
2002). Следует отметить, что бронхиальная астма (БА) относится к
заболеваниям, характер которых меняется во время беременности, и, несмотря
на большое количество работ, посвященных изучению бронхиальной астмы,
нет четких представлений о процессах в организме беременной женщины,
определяющих исход заболевания и беременности. Известно, что плохо
контролируемая БА может оказать нежелательное влияние на плод, приводя к
повышению перинатальной смертности, увеличению риска преждевременных
родов и низкому весу ребенка при рождении и другим осложнениям со стороны
матери и плода, и чем тяжелее протекает БА, тем выше риск развития
осложнений не только у матери, но и у плода (Распопина Н.А., 2004; Белевский
А.С. и др., 2008; Schatz M., 2006). В связи с тем, что в клинической практике
довольно сложно предсказать, какую именно женщину ожидает ухудшение
течения БА во время беременности, особый интерес вызывает прогноз течения
заболевания на фоне гестации, профилактика осложнений со стороны матери и
плода, вызванных неконтролируемым течением заболевания, и возможные пути
коррекции, что послужило основанием для проведения настоящего
исследования.
Цель исследования: выявить клинико-иммунологические особенности
течения бронхиальной астмы у женщин в период беременности в зависимости
от уровней прогестерона, свободного эстриола и альфафетопротеина.
Основные задачи исследования:
1. Определить клинические особенности течения бронхиальной астмы у
женщин в первом, втором и третьем триместрах беременности при
измененных уровнях прогестерона, свободного эстриола и АФП.
2. Изучить иммунологические показатели периферической крови у женщин с
контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной астмы в
первом, втором и третьем триместрах беременности.
3. Оценить иммунологические показатели периферической крови у женщин с
бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах беременности
в зависимости от уровней прогестерона, свободного эстриола и
альфафетопротеина.
3
Научная новизна. Впервые проведено комплексное обследование
беременных женщин с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем
триместрах беременности. Установлено, что бронхиальная астма в 35 случаях
из 86 имеет неконтролируемое течение (40%). Впервые установлено, что
неконтролируемое течение бронхиальной астмы в первом триместре
беременности сопровождается снижением уровня прогестерона и повышением
уровня свободного эстриола в сыворотке крови, во втором триместре снижением уровня прогестерона и альфафетопротеина, повышением уровня
свободного эстриола, в третьем - снижением уровня прогестерона и
повышением уровня свободного эстриола. У беременных плодом женского
пола бронхиальная астма в 76% случаев имеет неконтролируемое течение.
Впервые дана оценка иммунологических показателей периферической крови у
женщин с бронхиальной астмой в первом, втором и третьем триместрах
беременности. Впервые установлено влияние измененных уровней
прогестерона, свободного эстриола и альфафетопротеина на иммунологические
показатели периферической крови женщин с бронхиальной астмой в первом,
втором и третьем триместрах беременности.
Теоретическая и практическая значимость работы. Теоретическая
значимость работы заключается в расширении представления о влиянии
меняющегося гормонального фона на клиническое течение бронхиальной
астмы и иммунологические показатели периферической крови беременных
женщин.
В практическом плане значимость работы состоит в выявлении вероятных
факторов неконтролируемого течения БА в первом, втором и третьем
триместрах беременности, что имеет большое значение для прогнозирования и
разработки мероприятий по коррекции лечения бронхиальной астмы и
пролонгированию беременности.
Положения, выносимые на защиту
1. Бронхиальная астма у беременных в 40% случаев имеет неконтролируемое
течение и характеризуется клиническими проявлениями обострения течения
заболевания, подтвержденными данными спирометрии.
2. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы у беременных в первом
триместре сопровождается снижением уровня прогестерона и повышением
уровня свободного эстриола сыворотки крови, во втором триместре снижением уровня прогестерона и альфафетопротеина, повышением уровня
свободного эстриола, в третьем - снижением уровня прогестерона и
повышением уровня свободного эстриола. У беременных плодом женского
пола бронхиальная астма в 76% случаев имеет неконтролируемое течение.
3. Бронхиальная астма у женщин в первом, втором и третьем триместрах
беременности сопровождается изменением иммунологических показателей
периферической крови, более выраженным при неконтролируемом течении.
4. При снижении уровней прогестерона, альфафетопротеина и повышении
уровня свободного эстриола отмечается изменение иммунологических
показателей периферической крови беременных с бронхиальной астмой в
первом, втором и третьем триместрах.
4
Внедрение в практику. Результаты проведенных исследований внедрены в
практику работы отделения аллергологии и иммунологии Клиники и НИИ
иммунологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава, учебный процесс кафедры
терапии, фтизиопульмонологии и профпатологии ГОУ ДПО Уральской
государственной медицинской академии дополнительного образования
Росздрава.
Апробация диссертации. Результаты исследований доложены и
обсуждены на городской конференции по избранным вопросам пульмонологии
(г.Челябинск, 2008г.), городской конференции, посвященной актуальным
вопросам аллергологии и пульмонологии (г.Челябинск, 2010г.). Апробация
работы состоялась на расширенном заседании НИИ иммунологии, кафедры
микробиологии, вирусологии, иммунологии и кафедры иммунологии и
аллергологии ГОУ ВПО ЧелГМА Росздрава.
Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 6 научных работах,
из них 2 – в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 132 страницах
машинописного текста, содержит введение, обзор литературы, материалы и
методы, 4 главы собственных исследований, заключение, выводы,
практические рекомендации, список литературы, включающий 147 источника,
из них 78 отечественных и 69 иностранных. Иллюстрации представлены 46
таблицами, 9 рисунками.
СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Клиническая характеристика обследованных групп, материалы и
методы исследования
В соответствии с целями и задачами данной работы в исследование было
включено 86 случаев наблюдений беременных женщин в возрасте 19-34 года,
страдающих
легкой
персистирующей
БА
с
контролируемым
и
неконтролируемым течением астмы в первом, втором и третьем триместрах
беременности, длительностью заболевания 10,3 ± 0,3 лет. Критерии включения
беременных в группу исследования: легкое персистирующее течение БА у
беременной,
выставленной
аллергологом
или
пульмонологом
и
подтвержденной результатами дополнительного обследования (ФВД с
бронхомоторными тестами, аллергообследование, пикфлуометрия). Критерии
исключения беременных с БА из исследуемой группы: наличие
сопутствующего заболевания сердечно – сосудистой, эндокринной, нервной
систем, клинические проявления вторичной иммунной недостаточности, в том
числе диагностированные генитальные инфекции, женщины, досрочное
прерывание беременности, многоплодная беременность, беременность после
процедуры ЭКО. Со стороны плода критериями исключения послужили
хромосомные аномалии и нарушения в формировании нервной трубки
(диагностированные акушером-гинекологом при проведении первого
ультразвукового скрининга в 12 нед. беременности), наличие признаков
внутриутробного инфицирования. Обследование и наблюдение беременных с
БА, проводилось на базе отделения аллергологии и иммунологии Клиники
5
ЧелГМА, НИИ иммунологии ЧелГМА, в период с 2006г. по 2009г.
Контрольную группу составили беременные с нормальным течением
беременности (без акушерских и перинатальных осложнений), закончившейся
своевременными и неосложненными родами, с рождением практически
здоровых детей, без признаков внутриутробного инфицирования, с оценкой 8 –
9 баллов по шкале Апгар. Контрольная группа сформирована аллергологомиммунологом методом случайной выборки при осмотре беременных в женской
консультации ГКБ№6 и женской консультации Клиники ЧелГМА в течение 4
лет (2006 – 2009г.г.).
На всем протяжении гестационного периода проводилось динамическое
клиническое наблюдение беременных с БА аллергологом-иммунологом
совместно с акушером-гинекологом, с явкой к врачу-аллергологу 1 раз в 3
месяца и дополнительно - при клиническом ухудшении состояния. На приеме у
аллерголога проводилось изучение клинической картины в данный период
беременности, общий осмотр, изучение диспансерной книжки беременных, где
учитывались результаты обследования и коррекция лечения акушеромгинекологом. Всем обследуемым беременным назначалось ФВД с 4 дозами
сальбутамола, иммунологическое и эндокринологическое обследование в
определенные данной работой периоды беременности.
Всем беременным с БА проводились исследование функции внешнего
дыхания на спирографе Диамант (Россия), определение содержания свободного
эстриола, прогестерона и альфафетопротеина в сыворотке крови - методом
ИФА на автоматическом ИФА-анализаторе Personal Lab в определенные
данной работой периоды гестации. Иммунологические показатели
периферической крови оценивались по иммунограмме второго уровня.
Ультразвуковая диагностика плода осуществлялась акушером-гинекологом,
согласно стандартам ведения беременных женщин.
Обработка и анализ данных проводились с использованием
рекомендуемых статистических методик (Гланц С., 1999; Платонов А.Е., 2000)
с помощью прикладных статистических пакетов Statistica 5.5, SPSS 10.5.5. При
обработке результатов исследования для непрерывных величин произведен
расчет выборочной средней, выборочной дисперсии и ошибки выборочной
средней. Для дихотомических и категорийных данных приведены абсолютные
числа больных, выборочная оценка долей в процентах, ошибка оценки долей.
Проверка гипотезы о равенстве средних для 3-х групп производилась с
использованием однофакторного дисперсионного анализа, при обнаружении
различий, группы сравнивались попарно с использование критерия Стьюдента
с поправкой Ньюмена-Кейлса. Для сравнения дихотомических показателей
использован критерий 2, при небольшом числе наблюдений использован
критерий Фишера. Различия считались статистически значимыми при p ≤ 0,05.
6
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При изучении клинической картины заболевания нами было выявлено, что
в 51 из 86 случаев (60%) течение БА оставалось контролируемым, а в 35
случаев (40%) - зафиксировано ухудшение течения заболевания, что
потребовало коррекции базисной терапии БА, назначения гормональной
терапии (совместно с акушером-гинекологом), направленной на сохранение
беременности и улучшение течения заболевания. Анализируя течение астмы
относительно периода гестации, было обнаружено, что в первом триместре
беременности неконтролируемое течение БА регистрировалось в 30% (10
случаев). Все женщины этой группы отмечали появление заложенности в
груди, приступообразного сухого кашля, часто сопровождающегося свистами и
хрипами в груди, учащением приступов удушья 2-3 раз в сутки, что требовало
ежедневного применения бронхолитиков короткого действия. Проведение
спирометрии выявило снижение FEV1 до 65,5%, прирост FEV1 при проведении
бронхомоторного теста составил в среднем 21,3%.
Во втором триместре беременности неконтролируемое течение
заболевания регистрировалось в 45% (17 случаев), сопровождалось усилением
приступообразного сухого кашля, учащением приступов удушья до 2 - 3 раз в
сутки, появлением ночных приступов удушья, что требовало ежедневного
применения
бронхолитиков
короткого
действия.
Спирометрическое
исследование выявило снижение FEV1 до 65%, прирост FEV1 составил 30,3%.
В третьем триместре неконтролируемое течение заболевания
регистрировалось в 42% (11 случаев). В клинической картине преобладали
заложенность в груди и одышка смешанного характера при незначительной
физической нагрузке, сопровождающаяся свистами и хрипами в груди,
усиление приступообразного сухого кашля, приступы удушья до 2 - 3 раз в
сутки, что требовало применения бронхолитиков короткого действия.
Спирометрическое исследование выявило снижение FEV1 до 70,3 %, прирост
FEV1 был в среднем 28,6%. Таким образом, течение БА у беременных не
отличается по частоте и тяжести клинических проявлений в первом, втором и
третьем триместрах.
С целью выявления вероятного вклада меняющегося гормонального фона,
в клиническую картину астмы на протяжении гестационного процесса, всем
беременным с контролируемым и неконтролируемым течением заболевания
проводилось исследование уровней прогестерона, свободного эстриола и АФП
в определенные данной работой сроки. Было обнаружено, что у беременных с
неконтролируемым течением БА в первом триместре уровень прогестерона
снижался в 50%, а уровень свободного эстриола превышал норму в 100%
случаев (рис.1).
7
**
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
**
*
*
Контролируемое течение БА Неконтролируемое течение БА
Сниженный уровень прогестерона
Повышенный уровень свободного эстриола
Рис. 1. Уровни прогестерона, свободного эстриола у женщин с БА в первом
триместре беременности
Во втором триместре у беременных с неконтролируемым течением БА
уровень прогестерона сыворотки крови снижался в 82% случаев, уровень
свободного эстриола превышал норму в 71% случаев, а уровень АФП в 100%
случаев был снижен (рис. 2).
***
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
*
***
*
**
**
Контролируемое течение БА Неконтролируемое течение
БА
Сниженный уровень прогестерона
Повышенный уровень свободного эстриола
Сниженный уровень АФП
Рис. 2. Уровни прогестерона, свободного эстриола и АФП у женщин с БА
во втором триместре беременности
В третьем триместре беременности у женщин с неконтролируемым
течением заболевания уровень прогестерона снижался в 55% случаев, а уровень
свободного эстриола превышал норму в 55% случаев (рис. 3).
8
*
60%
**
50%
40%
30%
20%
10%
*
**
0%
Контролируемое течение БА Неконтролируемое течение БА
Сниженный уровень прогестерона
Повышенный уровень свободного эстриола
Рис. 3. Уровни прогестерона, свободного эстриола у женщин с БА в
третьем триместре беременности
При исследовании частоты встречаемости неконтролируемого течения БА
у женщин, имеющих измененный уровень гормонов во время беременности
нами было обнаружено, что неконтролируемое течение БА характеризуется
низким уровнем прогестерона в 79,3% случаев (в 4,5 раза чаще по сравнению с
беременными, у которых уровень прогестерона оставался в пределах нормы),
повышенным уровнем свободного эстриола в 83,3% случаев (в 3,7 раз чаще по
сравнению с беременными, уровень свободного эстриола которых оставался в
пределах нормы) (табл.1).
Таблица 1. Частота встречаемости неконтролируемого течения БА у
беременных, имеющих измененные уровни гормонов
Факторы
Период
Беременные,
Беременные,
неконтролир беременнос
имеющие
не имеющие
уемого
ти
фактор
фактор
течения БА
неконтролируем неконтролиру
ого течения БА емого течения
БА
Низкий
1 триместр
75% ± 21,6%
21,4 ± 10,9%
уровень
2 триместр
73,7 ± 10,1%
16,7% ± 8,7%
прогестерона
3 триместр
100%
20% ± 8,9%
Все
79,3 ± 7,5%
18,5 ± 5,3%
беременные
Высокий
1 триместр
75 ± 15,3%
0%
уровень
свободного
2 триместр
80,0 ± 12,6%
33,3 ± 9,1%
эстриола
3 триместр
100%
14,8 ± 6,8%
Все
беременные
83,3 ± 7,6%
22,0 ± 5,4%
Относительный
риск (95%
доверительный
интервал для
относительного
риска)
3,5 (1,1… 11,7)
4,4 (1,5…12,8)
р
< 0,05
< 0,001
5 (2,08…12,01)
4,3(2,2…7,7)
< 0,0001
< 0,0001
Не может быть
рассчитан (∞)
2,4 (1,3…4,4)
6,7 (2,7… 16,7)
< 0,001
3,7 (2,3…6,3)
< 0,0001
< 0,05
< 0,005
9
Дополнительно во втором триместре беременности (16 – 18 нед.)
появилась возможность определения уровня АФП. Было обнаружено, что у
100% пациенток со сниженным уровнем АФП, течение БА было
неконтролируемым, у беременных с уровнем АФП в пределах нормы и выше –
ухудшение состояния наблюдалось в 2,5 раза реже (p < 0,05).
Таким образом, проанализировав течение БА при различных уровнях
гормонов и белков беременности, было установлено, что неконтролируемое
течение бронхиальной астмы на всем протяжении гестации сопровождается
снижением уровня прогестерона и повышением свободного эстриола в
сыворотке крови. Во втором триместре беременности снижение уровня
альфафетопротеина в 100% случаев сопровождается неконтролируемым
течением астмы.
В некоторых литературных источниках описаны результаты слепого
проспективного исследования 34 беременных, которое показало, что БА
протекала тяжелее при беременности плодом женского пола, чем при
беременности мальчиком (Шмагель К.В. и др., 2003; Приходько О.Б. и др.,
2005). В проведенном нами исследовании было показано, что женщины,
беременные плодом женского пола, в 76% случаев имели обострение течения
БА в период гестации в отличие от беременных плодом мужского пола, на
долю которых приходится лишь 20% неконтролируемого течения заболевания
(рис.4).
20%
24%
76%
80%
Контролируемое течение БА
А
Неконтролируемое течение БА
Контролируемое течение БА
Неконтролируемое течение БА
Б
Рис. 4. Течение БА у женщин, беременных плодом мужского (А) и женского (Б)
пола
Проанализировав частоту обострений течения БА в гестационном периоде
у женщин при беременности плодом мужского и женского пола, нами было
сделано предположение, что беременность плодом женского пола может
являтся одним из факторов неконтролируемого течения БА в период гестации.
Частота встречаемости неконтролируемого течения БА у женщин, беременных
плодом женского пола, в 3,7 раза выше по сравнению с беременными плодом
мужского пола (табл. № 2)
10
Таблица 2. Частота встречаемости неконтролируемого течения БА у
беременных плодом мужского или женского пола
Частота
встречаемости
неконтролируемого
течения БА у
беременных плодом
мужского пола
20,4% ± 5,5%
Частота встречаемости
неконтролируемого
течения БА у
беременных плодом
женского пола
75,9 ± 7,9%
Относительный риск
(95% доверительный
интервал для
относительного риска)
3,7 (2,1… 6,6)
р
< 0,0001
Многие исследователи связывают такое влияние пола будущего ребенка на
течение БА с выработкой плодом мужского пола прогестерона, уже начиная с
12 нед. беременности (Архипов В.В. и др., 2002; Шмагель К.В., и др., 2003). Во
втором и третьем триместре беременности, когда имеется возможность
установить пол будущего ребенка при помощи ультразвукового исследования,
нами было обнаружено, что беременные плодом женского пола в 3 раза чаще
имели повышенный уровень свободного эстриола и в 2,5 раза чаще сниженный уровень прогестерона по сравнению с беременными плодом
мужского пола (табл. 3 и табл. 4).
Таблица 3. Частота встречаемости повышенного уровня свободного
эстриола у беременных плодом женского и мужского пола
Второй триместр
Третий триместр
Всего
Беременные плодом
женского пола
33,3 ± 12,2%
40 ± 15,5%
36 ± 9,6%
Беременные плодом
мужского пола
16,7 ± 8,8%
7,7 ± 7,4%
12,9 ± 6,0%
p
> 0,05
> 0,05
< 0,05
Таблица 4. Частота встречаемости сниженного уровня прогестерона
у беременных плодом женского и мужского пола
Второй триместр
Третий триместр
Всего
Беременные плодом
женского пола
73,3 ± 11,4%
40 ± 15,5%
60 ± 9,8%
Беременные плодом
мужского пола
33,3 ± 11,1%
15,4 ± 10%
25,8 ± 7,9%
p
< 0,05
> 0,05
< 0,01
На основании полученных нами результатов исследования можно
предположить, что влияние пола будущего ребенка на течение БА реализуется
через изменения в системе свободный эстриол – прогестерон.
По определению GINA и ведущих ученых нашей страны, БА – это
хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором
принимают участие многие клетки и клеточные элементы (Шехтман
М.М.,1999; Черняк Б.А., 2007; GINA, 2009). Учитывая, что в основе
заболевания лежит воспалительная реакция, нами было решено изучить
иммунологические показатели периферической крови беременных с
контролируемым и неконтролируемым течением БА в разные периоды
гестации. Было обнаружено, что иммунологические показатели беременных с
контролируемым течением БА в первом триместре беременности достоверно не
отличались
от
аналогичных
показателей
контрольной
группы.
11
Неконтролируемое течение БА сопровождалось увеличением уровня HLA-DR
клеток – по сравнению с контрольной группой и показателями крови
беременных с контролируемым течением заболевания и повышением
количества ЦИК – относительно группы контроля (табл.5).
Табл.5. Иммунологические показатели периферической крови женщин с
БА в первом триместре беременности
Показатель,
единицы
измерения
CD3, %
CD4,%
CD8,%
CD4/8
CD16,%
CD25,%
CD56,%
CD95,%
HLA-DR, %
ЦИК,
ед.
усл.
Больные бронхиальной астмой
Контролируемое
течение БА, n = 20
Неконтролируемое
течение БА, n = 10
Контрольная
группа,
n = 10
р
p1 – 2 > 0,05
44,09 ± 4,58
36,83 ± 4,32
42,3 ± 12,80
27,00 ± 5,05
28,36 ± 2,57
24,7 ± 4,40
25,00 ± 4,14
21,36 ± 2,20
17,7 ± 3,80
1,05 ± 0,04
1,33 ± 0,12
1,43 ± 0,10
17,36 ± 1,56
12,16 ± 1,60
9,3 ± 1,80
10,20 ± 2,24
13,66 ± 1,40
10,7 ± 1,70
15,27 ± 1,97
12,83 ± 1,37
15,3 ± 1,80
16,00 ± 1,69
17,72 ± 2,84
12,0 ± 5,00
14,72 ± 2,17
17,00 ± 2,25
13,7 ± 1,20
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 < 0,05
p2 -3 < 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 = 0,05
59,46 ± 6,86
111,00 ± 16,59
62,0 ± 5,10
Примечание к таблицам №5 – 7: p1–2 – статистическая достоверность различий между
группами беременных с контролируемым и неконтролируемым течением БА
p2-3 - статистическая достоверность различий между группой беременных с
неконтролируемым течением БА и контрольной группой
p1–3 - статистическая достоверность различий между группой беременных с контролируемым
течением БА и контрольной группой.
Во втором триместре беременности контролируемое течение БА
сопровождалась
уменьшением
абсолютного
количества
моноцитов
периферической крови, повышением активности и индекса индуцированного
НСТ-теста. При неконтролируемом течении БА, относительно контрольной
группы, выявлено увеличение количества лейкоцитов и эозинофилов
периферической крови, которые являются одними из наиболее агрессивных
эффекторных клеток (Захарова И.А., 2009), повышение уровня активационных
клеток (HLA-DR) и уровня ЦИК, увеличение активности нейтрофилов в
спонтанном и индуцированном НСТ-тесте. Иммунологические показатели
беременных с неконтролируемым течением БА отличались от аналогичных
показателей крови беременных с контролируемой астмой увеличением
12
количества лейкоцитов, активационных клеток (HLA-DR) и высоким уровнем
ЦИК (табл.6).
Табл.6. Иммунологические показатели периферической крови женщин с
БА во втором триместре беременности
Показатель, единицы
измерения
Лейкоциты,
х109/л
Эозинофилы, %
Палочкоядерные
нейтрофилы, %
Моноциты, %
Больные бронхиальной астмой
Контролируе Неконтролируе
мое течение
мое течение
БА, n = 21
БА, n = 17
7,4 ± 0,40
9,68 ± 0,77
2,57 ± 0,52
3,50 ± 1,05
3,31 ± 1,19
3,87 ± 0,79
6,87 ± 0,81
7,10 ± 0,92
0,54 ± 0,09
0,66 ± 1,10
19,73 ± 1,78
16,18 ± 1,50
70,70 ± 2,05
73,43 ± 1,87
39,56 ± 3,57
36,35 ± 2,64
26,37 ± 2,49
25,82 ± 2,58
19,41 ± 1,40
19,93 ± 1,53
13,4 ± 1,24
17,35 ± 1,39
56,22 ± 5,80
91,46 ± 10,10
23,94 ± 3,16
29,43 ± 4,19
0,35 ± 0,05
0,43 ± 0,05
40,72 ± 2,32
35,00 ± 3,38
0,53 ± 0,05
0,65 ± 0,05
Лимфоциты, %
Нейтрофилы, %
CD4%
CD8%
HLA-DR %
ЦИК, усл. ед.
НСТ-тест
Активность,
нейтрофилов
%
спонтанный Индекс, усл.
ед.
НСТ-тест
Активность,
нейтрофилов
%
индуцированн Индекс, усл.
ый
ед.
p
p1 – 2 < 0,05
Абсолютное содержание
Моноцитов, х109/л
CD3 %
Контрольная
группа,
n = 10
p2 - 3 = 0,05
p1 – 2 > 0,05
1,80 ± 0,57
p2 -3 < 0,05
p1 – 2 > 0,05
3,90 ± 1,16
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
7,00 ± 0,62
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 < 0,05
p2 -3 < 0,05
0,72 ± 0,10
p1 – 3 < 0,05
p1 – 2 > 0,05
19,20 ± 2,04 p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
68,2 ± 2,90
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
39,2 ± 3,70
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
28,2 ± 4,20
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
20,4 ± 2,40
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 < 0,05
13,00 ± 1,35 p2 - 3< 0,05
p1-2 < 0,05
68,1 ± 11,30 p2-3 < 0,05
p1 – 2 > 0,05
19,5 ± 3,40
p2 -3 < 0,05
p1 – 2 > 0,05
0,28 ± 0,06
p2 -3 > 0,05
p1-3 < 0,005
24,7 ± 3,60
p2-3 < 0,05
p1-3< 0,001
0,35 ± 0,05
p2-3 < 0,05
7,59 ± 0,62
Иммунологические показатели беременных с контролируемым течением
БА в третьем триместре характеризовались увеличением относительного и
абсолютного количества моноцитов периферической крови. Неконтролируемое
течение заболевания относительно группы контроля сопровождалось
повышением количества лейкоцитов, моноцитов периферической крови и
высоким уровнем ЦИК. Относительно иммунологических показателей
периферической крови беременных с контролируемым течением заболевания
обнаружено повышение количества лейкоцитов, CD25+ и снижение CD8+,
13
которое по данным Е.Е.Дворчик (2009) и И.А.Захаровой (2010), является
маркером фазы обострения заболевания, и повышение активности нейтрофилов
в индуцированном НСТ-тесте, увеличение количества ЦИК (табл. 7).
Табл.7. Иммунологические показатели периферической крови женщин с
БА в третьем триместре беременности
Показатель, единицы
измерения
Лейкоциты,
х109/л
Эозинофилы, %
Палочкоядерные нейтрофилы,
%
Сегментоядерные
нейтрофилы, %
Моноциты, %
Абсолютное содержание
Моноцитов, х109/л
Лимфоциты, %
Больные бронхиальной
Контрольная
астмой
группа,
n = 10
Контролируем Неконтролир
ое течение БА,
уемое
n = 16
течение БА,
n = 11
p1 – 2 < 0,05
7,52 ± 0,73
9,52 ± 0,94
7,38 ± 1,02
2,72 ± 0,99
2,93 ±1,09
2,33 ± 0,67
2,53 ± 0,54
3,90 ± 0,75
1,83 ± 1,05
67,8 ± 2,30
69,36 ± 2,02
69,5 ± 3,60
8,64 ± 0,90
8,63 ± 0,94
4,33 ± 0,49
0,64 ± 0,08
0,87 ± 0,15
0,31 ± 0,05
15,36 ± 1,78
18,13 ± 1,50
22,00 ± 2,88
70,46 ± 2,37
73,27 ± 1,64
71,3 ± 3,70
38,06 ± 3,27
38,40 ± 3,33
35,5 ± 2,80
29,40 ± 3,43
26,40 ± 1,47
27,8 ± 3,70
Нейтрофилы, %
CD3,%
CD4,%
CD8,%
27,00 ± 3,98
20,60 ± 1,40
26,0 ± 3,20
12,62 ± 2,32
14,46 ± 1,43
12,17 ± 2,26
25,86 ± 2,73
25,36 ± 4,01
22,3 ± 6,00
0,38 ± 0,06
0,36 ± 0,06
0,29 ± 0,08
41,6 ± 4,59
37,00 ± 3,52
31,8 ± 6,20
0,61 ± 0,07
0,54 ± 0,04
0,41 ± 0,08
CD25,%
НСТ-тест
нейтрофилов
спонтанный
Активность,
%
Индекс,
усл. ед.
НСТ-тест
Активность,
нейтрофилов
%
индуцированный Индекс,
усл. ед.
p
p2 -3 < 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1-3 < 0,05
p2-3 < 0,01
p1-3 = 0,05
p2-3 < 0,01
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 < 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 < 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 < 0,05
p2 -3 > 0,05
p1 – 2 > 0,05
p2 -3 > 0,05
Таким образом, иммунологические показатели периферической крови
беременных с контролируемым и неконтролируемым течением бронхиальной
астмы, характеризуются разной степенью активности воспалительной реакции,
более выраженной при неконтролируемом течении заболевания. Ранее нами
уже было установлено, что гормоны и белки фетоплацентарного комплекса
14
также оказывают влияние на течение заболевания и, учитывая полученные
результаты исследований другими авторами in vitro и на животных (Дворчик
Е.Е., 2009; Некрасова И.В., 2010; Olinescu A., Levenet I., 2001), нам
представляется интересным изучить влияние гормонов и белков беременности
на иммунологические показатели у беременных с БА.
Было обнаружено, что иммунологические показатели периферической
крови беременных с бронхиальной астмой, имеющих низкий уровень
прогестерона в первом триместре, характеризуются снижением уровня CD16+ и
CD56+ лимфоцитов (табл.8).
Табл.8. Иммунологические показатели периферической крови женщин с
БА при пониженном и нормальном уровнях прогестерона в первом триместре
Показатель,
единицы
измерения
CD3,%
CD4,%
Уровень прогестерона ниже
нормы, n = 13
43,8 ± 13,10
23,5 ± 4,60
Уровень прогестерона в
пределах нормы, n = 17
40,8 ± 2,50
29,2 ± 2,70
CD8,%
20,8 ± 1,80
23,2 ± 2,60
CD16,%
CD56,%
CD95,%
HLA-DR,%
CD20,%
11,0 ± 1,90
9,50 ± 0,87
18,5 ± 2,20
16,2 ± 1,90
16,3 ± 5,90
16,9 ± 1,40
15,92 ± 1,55
12,8 ± 3,20
13,3 ± 2,60
16,4 ± 1,80
CD25,%
12,33 ± 1,83
9,00 ± 2,65
р
> 0,05
> 0,05
> 0,05
< 0,05
< 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
Иммунологические показатели периферической крови беременных с
высоким уровнем свободного эстриола в первом триместре сопровождались
повышением уровня активационных клеток (CD25+) и увеличением количества
ЦИК (табл. 9).
Табл.9. Иммунологические показатели периферической крови женщин с
БА при повышенном и нормальном уровнях свободного эстриола в первом
триместре беременности
Показатель,
единицы
измерения
CD3,%
Уровень эстриола выше
нормы, n = 11
Уровень эстриола в пределах
нормы, n = 19
р
> 0,05
39,5 ± 4,10
27,3 ± 3,00
43,3 ± 5,30
28,5 ± 3,90
CD95,%
20,3 ± 2,00
19,75 ± 3,14
25,3 ± 3,60
14,78 ± 2,15
CD20,%
15,63 ± 2,83
17,00 ± 2,62
> 0,05
> 0,05
CD25,%
15,13 ± 1,55
7,88 ± 1,96
< 0,05
HLA-DR,%
ЦИК,усл. ед.
18,13 ± 2,55
13,22 ± 1,77
> 0,05
98,8 ± 15,20
59,0 ± 7,60
< 0,05
CD4,%
CD8,%
> 0,05
> 0,05
15
Иммунологические показатели периферической крови беременных с
низким уровнем прогестерона во втором триместре характеризовались
увеличением количества лейкоцитов, моноцитов и снижением количества
лимфоцитов периферической крови. Исследование гуморального звена
иммунитета выявило высокий уровень ЦИК (табл.10).
Табл.10. Иммунологические показатели периферической крови женщин с БА
при пониженном и нормальном уровнях прогестерона во втором триместре
Показатель,
Уровень прогестерона ниже
единицы измерения
нормы, n = 18
9
Лейкоциты, х10 /л
9,29± 0,70
Эозинофилы, %
3,29 ± 0,82
Палочкоядерные
4,22 ± 1,19
нейтрофилы, %
Сегментоядерные
69,6 ± 2,10
нейтрофилы, %
Моноциты, %
7,83 ± 0,93
9
Моноциты, х10 /л
0,73 ± 0,10
Лимфоциты, %
15,67 ± 1,29
лимфоцитоы, х109/л
1,32 ± 0,11
Нейтрофилы, %
73,8 ± 1,60
ЦИК, усл. ед.
82,3 ± 9,10
Уровень прогестерона в
пределах нормы, n = 20
7,55 ± 0,51
2,72 ± 0,77
2,88 ± 0,86
66,9 ± 2,60
6,12 ± 0,79
0,46 ± 0,09
20,71 ± 1,93
1,53 ± 0,22
69,9 ± 2,40
61,6 ± 8,10
p
= 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
> 0,05
< 0,05
< 0,05
> 0,05
> 0,05
< 0,05
У беременных с высоким уровнем свободного эстриола сыворотки крови
во втором триместре беременности зафиксировано повышение количества
ЦИК. Иммунологические показатели периферической крови беременных с
низким уровнем альфафетопротеина, характеризовались увеличением
количества сегментоядерных нейтрофилов и высоким уровнем клеток адгезии
(CD11b), повышением уровня ЦИК, Ig М и снижением уровня Ig G(табл.11).
Табл.11. Иммунологические показатели периферической крови женщин с
БА при пониженном и нормальном уровнях АФП во втором триместре
Показатель,
единицы измерения
Лейкоциты,х109/л
Эозинофилы, %
Палочкоядерные
нейтрофилы, %
Сегментоядерные
нейтрофилы, %
Моноциты, %
Лимфоциты, %
Нейтрофилы, %
ЦИК, усл. ед.
СН50, усл.ед.
ИГ А, г/л
ИГ М, г/л
ИГ G, г/л
Уровень АФП ниже
нормы, n = 9
9,63 ± 1,02
3,06 ± 0,61
Уровень АФП в пределах
нормы, n = 28
8.34 ± 0,50
2,67 ± 1,67
3,90 ± 0,81
1,33 ± 0,88
77,0 ± 5,51
7,33 ± 3,38
11,67 ± 3,84
67,10 ± 1,69
7,13 ± 0,62
18,58 ± 1,27
78,3 ± 6,20
71,34 ± 1,44
> 0,05
> 0,05
> 0,05
95,5 ± 5,50
68,2 ± 8,30
71,13 ± 6,83
57,98 ± 1,50
< 0,05
> 0,05
2,04 ± 0,59
1,58 ± 0,12
> 0,05
2,32 ± 0,87
6,76 ± 2,32
1,28 ± 0,07
9,84 ± 0,39
< 0,05
< 0,05
p
> 0,05
> 0,05
> 0,05
= 0,05
16
Иммунологические показатели периферической крови беременных с БА,
имеющих
низкий
уровень
прогестерона
в
третьем
триместре,
характеризовались увеличением количества лейкоцитов, палочкоядерных
нейтрофилов, абсолютного содержания моноцитов, лимфоцитов и нейтрофилов
периферической крови. По данным С.В. Ширшева (2009), падение
концентрации прогестерона в сыворотке крови приводит к повышению
секреции нейтрофилами хемокинов, таких как IL-8, который одновременно
активирует дегрануляцию этих клеток с выбросом биологически активных
веществ и повреждением окружающих тканей (Ширшев С.В., 2009). Изучение
субпопуляционного состава лимфоцитов показало снижение уровня CD4+ и
CD8+, что, по мнению многих исследователей, является иммунологическим
признаком обострения бронхиальной астмы (Захарова И.А., 2009; Ширшев
С.В., 2009; Schatz M., 2006). При анализе функциональной активности
нейтрофилов периферической крови выявлено снижение активности и
интенсивности фагоцитоза (табл.12).
Табл. 12. Иммунологические показатели периферической крови женщин с
БА при пониженном и нормальном уровнях прогестерона в третьем триместре
Показатель, единицы измерения
Уровень прогестерона
ниже нормы, n = 9
Лейкоциты, х109/л
Эозинофилы, %
Палочкоядерные нейтрофилы, %
Сегментоядерные нейтрофилы, %
Моноциты, %
Моноцитоы, х109/л
Лимфоциты, %
Лимфоцитоы, х109/л
Нейтрофилы, %
Нейтрофилоы, х109/л
CD3,%
CD4,%
CD8,%
Фагоцитоз
Активность, %
нейтрофилов
Интенсивность,
усл. ед
11,45 ± 1,11
3,17 ± 1,66
5,67 ± 0,61
65,7 ± 1,90
9,00 ± 1,06
1,09 ± 0,22
16,50 ± 1,61
1,86 ± 0,21
71,3 ± 1,40
8,02 ± 0,76
41,2 ± 3,50
25,8 ± 1,60
21,1 ± 1,70
38,5 ± 2,80
0,99 ± 0,11
Уровень
прогестерона в
пределах нормы,
n = 18
7,58 ± 0,59
2,74 ± 0,90
2,32 ± 0,47
68,7 ± 1,90
8,61 ± 0,83
0,65 ± 0,08
17,68 ± 1,39
1,29 ± 0,13
71,1 ± 2,00
5,40 ± 0,51
37,3 ± 2,90
35,0 ± 3,90
32,2 ± 5,10
47,8 ± 2,80
1,30 ± 0,09
p
< 0,05
> 0,05
< 0,05
> 0,05
> 0,05
< 0,05
> 0,05
< 0,05
> 0,05
< 0,05
> 0,05
< 0,05
< 0,05
= 0,05
= 0,05
Изучение иммунологических показателей крови беременных с БА,
имеющих повышенный уровень свободного эстриола крови в третьем
триместре, выявило повышение количества лейкоцитов, палочкоядерных
нейтрофилов, абсолютного содержания моноцитов, достоверно высокий
уровень ЦИК (табл.13).
17
Табл.13. Иммунологические показатели периферической крови женщин с
БА при повышенном и нормальном уровнях свободного эстриола в третьем
триместре беременности
Показатель,
единицы измерения
Лейкоциты, х109/л
Эозинофилы, %
Палочкоядерные
нейтрофилы, %
Сегментоядерные
нейтрофилы, %
Моноциты, %
Моноцитоы, х109/л
Лимфоциты, %
Нейтрофилы, %
ЦИК, усл. ед.
Уровень эстриола выше
нормы,
n=9
11,02 ± 1,38
4,17 ± 1,58
4,83 ± 0,98
Уровень эстриола в
пределах нормы и ниже,
n = 18
7,72 ± 0,59
2,42 ± 0,89
2,58 ± 0,50
68,6 ± 1,90
66,2 ± 2,10
9,17 ± 0,95
1,07 ± 0,23
15,83 ± 1,54
71,0 ± 1,30
86,2 ± 18,20
8,56 ± 0,84
0,66 ± 0,08
17,89 ± 1,38
71,2 ± 2,0
69,4 ± 10,00
p
< 0,05
> 0,05
< 0,05
> 0,05
> 0,05
< 0,05
> 0,05
> 0,05
< 0,05
Таким образом, в каждом триместре беременности были выявлены
изменения иммунологических показателей периферической крови беременных
с бронхиальной астмой, связанных с изменением уровней гормонов и белков
беременности.
ВЫВОДЫ
1. Бронхиальная астма при беременности в 35 случаях из 86 (40%) имеет
неконтролируемое течение и сопровождается одышкой смешанного характера,
ежедневными приступами удушья, появлением ночных приступов (1-2 раза в
нед), при проведении спирометрии – снижением ОФВ1 до 65%.
2. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы в первом триместре
беременности сопровождается снижением уровня прогестерона и повышением
уровня свободного эстриола сыворотки крови, во втором триместре снижением уровня прогестерона и альфафетопротеина, повышением уровня
свободного эстриола, в третьем - снижением уровня прогестерона и
повышением уровня свободного эстриола сыворотки крови. У беременных
плодом женского пола бронхиальная астма в 76% имеет неконтролируемое
течение.
3. В первом триместре беременности при контролируемом течении
бронхиальной астмы не отмечено изменений иммунологических показателей,
при неконтролируемом течении астмы происходит увеличение числа
активационных клеток (HLA-DR), повышение уровня ЦИК.
4. Во втором триместре контролируемое течение бронхиальной астмы у
беременных женщин характеризуется уменьшением абсолютного количества
моноцитов периферической крови, повышением активности нейтрофилов в
индуцированном НСТ-тесте. Неконтролируемое течение астмы дополнительно
сопровождается значимым увеличением количества лейкоцитов и эозинофилов,
HLA-DR клеток периферической крови с повышением уровня ЦИК и
повышением активности нейтрофилов в спонтанном и индуцированном НСТтесте.
18
5. В третьем триместре контролируемое течение бронхиальной астмы у
беременных женщин характеризуется увеличением количества моноцитов
периферической крови. Неконтролируемое течение бронхиальной астмы
сопровождается увеличением числа лейкоцитов, моноцитов, CD25+
лимфоцитов и повышением уровня ЦИК периферической крови, снижением
уровня CD8+лимфоцитов.
6. При снижении уровня прогестерона в сыворотке крови женщин с
бронхиальной астмой в первом триместре беременности происходит
уменьшение числа CD16+ и CD56+ клеток, во втором триместре – повышение
количества лейкоцитов, моноцитов, уровня ЦИК и снижение числа
лимфоцитов, в третьем триместре – увеличение числа лейкоцитов, моноцитов,
лимфоцитов, сегменто- и палочкоядерных нейтрофилов, снижение числа CD4+,
CD8+ лимфоцитов и фагоцитарной активности нейтрофилов.
7. При повышении уровня свободного эстриола в сыворотке крови женщин
с бронхиальной астмой в первом триместре беременности происходит
увеличение количества CD25+ клеток и уровня ЦИК, во втором триместре –
увеличение уровня ЦИК, в третьем триместре – повышение количества
лейкоцитов, моноцитов, палочкоядерных нейтрофилов, уровня ЦИК и
снижение фагоцитарной функции нейтрофилов.
8. Снижение концентрации альфафетопротеина в сыворотке крови женщин
с бронхиальной астмой во втором триместре беременности сопровождается
увеличением содержания CD11b, ЦИК, Ig M и уменьшением уровня Ig G.
1.
2.
3.
4.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Беременные с бронхиальной астмой должны наблюдаться акушером –
гинекологом с консультацией аллергологом-иммунологом (пульмонологом)
один раза в три месяца.
Всем беременным с бронхиальной астмой рекомендовано проведение
дополнительного обследования: в первом триместре – определение уровней
прогестерона и свободного эстриола на сроке 12 нед., во втором триместре –
уровней прогестерона, свободного эстриола и альфафетопротеина на сроке
16 – 18 нед., в третьем триместре – уровней прогестерона и свободного
эстриола на сроке 32 нед.
Беременным с бронхиальной астмой рекомендовано проведение
иммунологического обследования с определением количества CD16+,
CD56+, CD25+, HLA-DR+ клеток и уровня ЦИК – в первом триместре;
количества лейкоцитов, моноцитов, эозинофилов, HLA-DR+ клеток,
иммуноглобулинов M и G, уровня ЦИК, функциональной активности
нейтрофилов по НСТ-тесту – во втором; количества лейкоцитов, моноцитов,
эозинофилов, CD4+, CD8+, CD25+ лимфоцитов, и уровня ЦИК
функциональной активности нейтрофилов по НСТ-тесту – в третьем
триместре.
При выявлении женского пола плода женщине рекомендована
дополнительная консультация аллерголога-иммунолога.
19
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Телешева, Л.Ф Течение бронхиальной астмы во время беременности / Л.Ф.
Телешева, Г.Л. Игнатова, Н.А. Студнева, К.В. Никушкина, Н.Н. Абрамова,
М.Л. Пинелис //Актуальные вопросы практической и теоретической
медицины. сб. науч.-практ. раб. врачей клиники и ученых Челябинской мед.
акад., посвящ. 60-летию клиники Челябинской гос. мед. акад. – Челябинск,
2007. - Выпуск 3. - С. 133-134.
2. Студнева, Н.А. Изменение соотношения половых гормонов у женщин с
бронхиальной астмой в период беременности / Н.А. Студнева, Л.Ф.
Телешева // Вестник Уральской медицинской академической науки.
Екатеринбург. – 2009. - № 2. - 1(24). С. 159-161.
3. Студнева, Н.А. Изменение соотношения уровня свободного эстриола и
прогестерона как фактор риска неконтролируемого течения бронхиальной
астмы у женщин в период беременности / Н.А. Студнева, Л.Ф. Телешева //
Оптимизация высшего медицинского и фармацевтического образования:
менеджмент качества и инновации: материалы первой науч.-практ. конф. –
Челябинск, 2010.- С. 114-117.
4. Студнева, Н.А. Влияние прогестерона, свободного эстриола на
иммунологические показатели у женщин с бронхиальной астмой в
период гестации / Н.А. Студнева, Л.Ф. Телешева // Вестник ЮжноУральского государственного университета. Челябинск. - 2010. №6(182). – Вып. 22. – С 100-104.
5. Игнатова, Г.Л. Контроль течения бронхиальной астмы во время
беременности / Г.Л. Игнатова, Н.А. Студнева // Вестник академии
российских энциклопедий. - Челябинск. - 2010. - № 1(35). – С.48-52.
6. Студнева, Н.А. Особенности течения бронхиальной астмы у беременных /
Н.А. Студнева // Вестник академии российских энциклопедий. - Челябинск. 2010. - № 1(35). – С.64-67.
20
СТУДНЕВА Наталья Александровна
КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ
БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У БЕРЕМЕННЫХ
14.03.09 – Клиническая иммунология, аллергология
14.01.01 – Акушерство и гинекология
Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата
медицинских наук
Челябинск – 2010
21