Монография СИМДАКС левосимендан
advertisement
Simdax_07 9/11/08 10:53 Page 3 Монография СИМДАКС левосимендан Содержание Введение ..................................................................................................................страница 2 Острая сердечная недостаточность: определение и подходы к лечению............страница 3 Особенности действия левосимендана..................................................................страница 5 Фармакокинетика ....................................................................................................страница 9 Клинические исследования ...................................................................................страница 13 Степень безопасности ............................................................................................страница 17 Лекарственное взаимодействие ............................................................................страница 18 Левосимендан: состояние проблемы....................................................................страница 19 Список литературы................................................................................................страница 21 Инструкция по медицинскому применению........................................................страница 24 Список сокращений АД – артериальное давление сАД – систолическое артериальное давление дАД – диастолическое артериальное давление АТФ – аденозинтрифосфат ДЗЛА – давление заклинивания легочной артерии СВ – сердечный выброс УО – ударный объем ХСН – хроническая сердечная недостаточность ДХСН – декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность ЧСС – частота сердечных сокращений ФВ – фракция выброса ФК – функциональный класс цАМФ – циклический аденозинмонофосфат NYHA – классификация Нью-Йоркской ассоциации сердца Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 6 Введение Левосимендан (Simdax) – негликозидное кардиотоническое лекарственное средство, обладающее вазодилятирующими свойствами. К основным механизмам действия левосимендана относят увеличение чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию и способность открывать АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах сосудистой стенки. В рекомендуемом диапазоне доз препарат не вызывает увеличения содержания внутриклеточного кальция. Действие левосимендана обратимо и прекращается при уменьшении концентрации кальция в диастоле. В результате повышение силы сердечных сокращений не сопровождается заметным увеличением потребности миокарда в кислороде и нарушением его расслабления. Происходит также расширение вен и артерий, включая коронарные артерии. Левосимендан обладает линейной фармакокинетикой и доза-зависимым действием. При внутривенном введении рекомендуемых доз (0,05– 0,2 мкг/ кг/мин) побочные реакции достаточно редки и связаны, в основном, с вазодилятирующими свойствами препарата. Превышение рекомендуемых доз позволяет достичь более выраженного гемодинамического эффекта, однако сопряжено с увеличением частоты возникновения синусовой тахикардии, артериальной гипотензии, ишемии миокарда и желудочковых аритмий. Достаточно длительная инфузия левосимендана не приводит к возникновению толерантности, а благодаря наличию активного метаболита, действие сохраняется на протяжении нескольких суток после окончания введения. В клинических исследованиях показана целесообразность применения левосимендана для краткосрочного лечения острой декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности, ишемической и неишемической этиологии, а также острой сердечной недостаточности после недавно перенесенного инфаркта миокарда. При этом, в отличие от введения добутамина, введение левосимендана не сопровождалось тенденцией к неблагоприятному влиянию на прогноз. Экспериментальные данные и результаты клинических исследований указывают на способность левосимендана улучшить сократимость "оглушенного" миокарда у больных с острым инфарктом миокарда. Есть результаты положительного гемодинамического эффекта после операций на сердце. Левосимендан сочетается со всеми препаратами, применяемыми при лечении сердечной недостаточности, и, в отличие от добутамина, его терапевтическая эффективность не уменьшается при одновременном использовании β-адреноблокаторов. Острая сердечная недостаточность: определение и подходы к лечению При наличии симптомов сердечной недостаточности, требующих неотложного дополнительного лечения, говорят о декомпенсированной сердечной недостаточности. Это определение включает случаи существенного ухудшения состояния больных с ХСН (острая декомпенсация ХСН) и сердечную недостаточность, возникшую как первое проявление заболевания (рис. 1). Возникновению острых проявлений сердечной недостаточности способствуют многие факторы, среди которых острая ишемия миокарда с некрозом (инфарктом) миокарда или без него, операции на сердце (особенно с применением искусственного кровообращения), суправентрикулярные аритмии, естественное прогрессирование болезни сердца, неадекватное лечение ХСН. Декомпенсированная сердечная недостаточность имеет широкое распространение и характеризуется большой частотой осложнений и высокой смертностью, несмотря на лечение [1]. Особенности лечения острой сердечной недостаточности зависят от ее причины и клинических проявлений. Важно выявить и, по возможности, устранить провоцирующие факторы. Наряду с оксигенотерапией, стандартный подход включает внутривенное введение мочегонных средств, наркотических анальгетиков (морфина) и вазодилятаторов (чаще нитроглицерина). Целесообразность использования средств, повышающих сократимость миокарда, обычно обсуждается при низком сердечном выбросе, не связанном с гиповолемией, а также при недостаточной эффективности указанных выше вмешательств [1-3]. Вместе с тем, существуют данные, что, наряду с улучшением параметров гемодинамики, применение (β-адреномиметиков и ингибиторов Рис. 1. Этиология и характерные симптомы декомпенсированной сердечной недостаточности. страница 4 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 7 фосфодиэстеразы сопровождается достаточно частым возникновением побочных эффектов и может приводить к увеличению смертности даже при недлительном внутривенном введении [4-9]. Неблагоприятное влияние на смертность больных с тяжелой ХСН отмечено также при приеме этих препаратов внутрь [10,11]. В последние годы связывают надежды с новым классом лекарственных средств, усиливающих сократимость миокарда без увеличения содержания кальция внутри клетки – "сенситизаторами кальция" [12]. Рис. 2. Механизм действия левосимендана. Снижению смертности больных с тяжелой ХСН, а также с выраженной сократительной дисфункцией левого желудочка после перенесенного инфаркта миокарда, способствует назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторов и антагонистов альдостерона [13-22]. Особенности действия левосимендана Основным механизмом действия левосимендана считают увеличение чувствительности сократительных белков кардиомиоцитов к кальцию. Мышечное сокращение начинается с изменения конформации сердечного тропонина С под влиянием ионов кальция. В начале систолы левосимендан избирательно связывается с насыщенным кальцием сердечным тропонинрм С, что приводит к стабилизации конформации этого белка, запускающей сокращение миофибрилл (рис. 2). В результате, как полагают, продлевается связь поперечных миозиновых мостиков с актином, что приводит к увеличению количества связей в единицу времени и усилению силы мышечного сокращения. Доза-зависимое положительное инотропное действие левосимендана продемонстрировано в эксперименте [23-28], у здоровых лиц [29,30], при сократительной дисфункции левого желудочка [31-33], а также после операции коронарного шунтирования [34]. Препарат активен как в нейтральной (рН 7,0), так и в кислой среде (рН 6,7) [35]. Влияние левосимендана обратимо – в диастоле при более низких концентрациях кальция, он диссоциирует с сердечного тропонина С и не нарушает расслабление миокарда [23,34-44]. Левосимендан относится к негликозидным кардиотоническим (инотропным) средствам и является представителем нового класса препаратов, называемых "сенситизаторами кальция". Действие левосимендана проявляется при имеющихся концентрациях кальция в клетке и принципиально отличается от широко использующихся положительных инотроп- ных агентов, приводящих к увеличению содержания цАМФ и кальция внутри клетки за счет стимуляции бета-адренорецепторов (добутамин, допамин) или угнетения фосфодиэстеразы (милринон) [39,45-48] (рис. 3). Поэтому можно ожидать, что многие нежелательные явления, вызванные перегрузкой кардиомиоцитов кальцием, при применении левосимендана не будут выражены. От ряда других "сенситизаторов кальция" (в частности, пимобендана) левосимендан выгодно отличается отсутствием влияния на частоту образования актин-миозиновых связей и потребление миокардом АТФ [23,35,49,50]. Другой, не менее важный механизм действия левосимендана состоит в его способности открывать АТФ-зависимые калиевые каналы в гладких мышцах Рис. 3. Механизм действия бета-адреномиметиков и ингибиторов фосфодиэстеразы. Агонисты бета-адренорецепторов (добутамин, изопротеренол) Бета-адренорецептор Аденилатциклаза Увеличение содержания цАМФ внутри клетки Ингибиторы фосфодиэстеразы (милринон, эноксимон) Увеличение поступления кальция в клетку: аритмогенный эффект, отрицательное влияние на расслабление миокарда Увеличение АТФ-азной активности сократительных белков: повышение потребления миокардом кислорода и потребности в нем страница 5 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 8 сосудистой стенки. В результате происходит расширение вен и артерий, включая коронарные, что является основой снижения пред- и постнагрузки, уменьшения давления в малом круге кровообращения, а также антиишемйческого действия [29, 31-34,51-66]. Поэтому левосимендан можно отнести к так называемым "иновазодилятаторам". Причина вазодилятирующего действия препарата может заключаться и в блокаде высвобождения эндотелина-1 [66]. In vitro обнаружена способность левосимендана и его активного метаболита 0R-1896 высокоселективно блокировать фосфодиэстеразу III (действие левосимендана в 40 раз превосходит 0R-1896). Согласно имеющимся данным, угнетение фосфодиэстеразы сопровождается заметным положительным инотропным эффектом только при одновременном влиянии как минимум на две изоформы этого фермента [37,38]. В настоящее время полагают, что, при введении терапевтических доз, из-за высокой избирательности в отношении фосфодиэстеразы III, одновременное угнетение фосфодиэстеразы IV практически исключается даже при максимальных концентрациях свободного левосимендана и 0R-1896 в плазме крови. В эксперименте, при терапевтических концентрациях лекарственного вещества, влияние на фосфодиэстеразу не играло роли в положительном инотропном действии препарата [63]. Введение левосимендана не оказывало влияния на миозиновую АТФ-азу, не приводило к увеличению содержания цАМФ и поступления кальция в клетку [39,40,45,67,68], а потребность кардиомиоцитов в кислороде практически не увеличивалась [34,55,59]. В этом отношении левосимендан существенно отличается от милринона, угнетающего фосфодиэстеразу III и IV и способствующего поступлению кальция в клетку, независимо от его исходного содержания. Фармакокинетика Левосимендан обладает линейной фармакокинетикой, которая наилучшим образом описывается открытой двухкамерной моделью. Препарат характеризуется быстрым распределением и достаточно быстрой элиминацией. Т1/2 составляет около 1 часа, клиренс у больных с сердечной недостаточностью – 2,6-3,8 мл/мин/кг. При продолжающейся внутривенной инфузии устойчивая концентрация достигается в пределах 4 часов, при предварительном использовании нагрузочных доз - в пределах 2 часов. Стабильная концентрация в крови у больных с ХСН при инфузии со скоростью 0,05 мкг/кг/мин составляет в среднем около 15 нг/мл, 0,1 мкг/кг/мин – около 30 нг/мл, 0,2 мкг/кг/мин – 55-80 нг/мл. Связывание левосимендана с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) составляет около 97-98% [31,60,62,69-76]. Левосимендан практически полностью метаболизируется, незначительное количество неизмененного лекарственного вещества выводится с мочой и калом. Метаболизм осуществляется за счет конъюгации с глутатионом и последующего расщепления аминокислоты с циклизацией или ацетилированием. Основные метаболиты фармакологически не активны и выводятся с мочой и калом [77-87]. Через 2 недели из организма выводится более 98% лекарственного вещества [85]. Согласно имеющихся данных, при умеренной и тяжелой сердечной недостаточности, фармакокинетика левосимендана существенно не меняется. Это касается как достаточно быстрого внутривенного введения, так и инфузии вплоть до 48 часов и даже 7 суток [70,73,88]. Примерно 5% левосимендана превращается в активный метаболит 0R-1896, обладающий сходным терапевтическим действием [87,89-91]. При этом первоначально в нижних отделах кишечника при участии бактерий образуется малоактивный метаболит 0R-1895, который после реабсорбции ацетилируется с помощью фермента N-ацетилтрансферазы 2 в 0R-1896. Происходит также деацетилирование 0R-1896 обратно в 0R-1895, более выраженная у медленных ацетиляторов. Поэтому, хотя параметры фармакокинетики левосимендана не зависят от выраженности процессов ацетилирования, концентрация 0R-1896 у быстрых ацетиляторов в несколько раз выше [33]. Вместе с тем, при использовании препарата в рекомендуемых дозах, влияния фенотипа ацетилирования на выраженность гемодинамического эффекта не выявлено [92,93]. 0R-1895 и 0R-1896 образуются и выводятся медленно. Метаболит 0R-1896 у большинства пациентов появляется через 24 часа после начала непрерывной внутривенной инфузии левосимендана. Его кон-центрация продолжает нарастать после прекращения введения препарата, достигая максимума через 1-4 суток [70,73,88,94]. Степень увеличения концентрации OR-1896 в крови зависит от дозы левосимендана и длительности его введения. Так, после однократного введения препарата выявить активный метаболит в крови не удается. После 24-часового введения левосимендана в дозе 0,02 мкг/кг/мин концентрация OR-1896 составляла около 2,5 нг/мл к окончанию инфузии и примерно 7,5 нг/мл – через сутки [62]. Внутривенное страница 6 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 9 введение левосимендана в дозах 0,05 мкг/кг/мин и 0,1 мкг/кг/мин в течение 7 суток приводило к нарастанию содержания 0R-1896 в крови примерно до 10 и 17 нг/мл [88]. У больных с сердечной недостаточностью степень связывания с белками крови для OR-1895 составляет в среднем 39%, для 0R-1896 – в среднем 42% [70]. Из-за различий в степени связывания с белками, при равном содержании в крови, концентрация свободного 0R-1986 может быть в 12-30 раз выше, чем левосимендана [62]. Т1/2 в плазме крови у обоих циркулирующих метаболитов составляет 75-80 часов [88,93]. Выведение осуществляется в неизмененном виде с мочой (преимущественно) и калом (в значительно меньшей степени). В моче обнаруживается также очень небольшое количество продуктов дальнейшей биотрансформации 0R-1895 и OR-1896. Сердечная недостаточность заметно не влияет на параметры фармакокинетики 0R-1895 и OR-1896 после внутривенной инфузии левосимендана на протяжении 24 часов и 7 суток [70,73,88,93]. При умененной и тяжелой почечной недостаточности выведение 0R-1895 и 0R-1896 немного замедляется [70,73]. Информации о влиянии нарушенной функции печени на образование и выведение активного метаболита при инфузии левосимендана нет. То же относится и к детям [36]. По имеющимся данным, ферментные системы цитохрома Р-450 не участвуют в метаболизме левосимендана и его активного метаболита. Клинические исследования Исследование оптимальной дозировки: Протокол 300105 Рис. 4. Схема исследования 300105 Более 70% больных получали мочегонные, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и нитраты, 56% – сердечные гликозиды, 36% – β-адреноблокаторы. ФВ левого желудочка составляла в среднем 26%. Результаты исследования Частота гемодинамического ответа на левосимендан составила 50% для самой низкой дозы и 88% – для самой высокой (для всех доз в сравнении с плацебо р<0,05), на добутамин – 70% и плацебо – 14% (Рис. 5). Достоверных различий в ответе на добутамин и каждую из доз левосимендана не было. Имелась явная зависимость частоты гемодинамического ответа на левосимендан от дозы, причем эффект оказался почти в три раза выше, при исходно высоком ДЗЛА (>15 мм рт.ст.) в сравнении с его исходно нормальными значениями. Гемодинамический ответ на левосимендан не зависел от возраста, пола, использования сердечных гликозидов или β-адреноблокаторов. Рис. 5. Частота гемодинамического ответа В рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование по поиску оптимальной дозы левосимендана. Схема исследования представлена на рис. 4. В качестве первичной конечной точки учитывали наличие по крайней мере одного из следующих критериев: 1. Снижение ДЗЛА ≥ 25% (но не менее 4 мм рт.ст.) через 23-24 ч; 2. Увеличение УО ≥ 15% через 23-24 ч; 3. Необходимость уменьшения дозы из-за увеличения СВ ≥ 40% или снижения ДЗЛА ≥ 50% во время инфузии. страница 7 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 10 Рис. 6. Изменение сердечного выброса через 24 ч Выводы Увеличение частоты нежелательных явлений (синусовая тахикардия, артериальная гипотония и удлинение интервала QTc) отмечено только при введении высоких доз левосимендана (0,4 и 0,6 мкг/кг/мин). Таким образом, в этом исследовании были продемонстрированы способность левосимендана вызывать благоприятные изменения гемодинамики у больных с ХСН и хорошая переносимость лечения. При введении препарата отмечен отчетливый доза-зависимый эффект, не зависящий от возраста, пола и сопутствующего использования сердечных гликозидов или β-адреноблокаторов. Исследование оптимальной длительности введения: Протокол 3001024 Рис. 7. Изменение давления заклинивания легочной артерии через 24 ч Анализ средних изменений гемодинамических показателей к концу 24-часовой инфузии, в сравнении с исходными, показал, что, в сравнении с плацебо, введение левосимендана сопровождается достоверным доза-зависимым увеличением СВ, УО и ЧСС, а также снижением ДЗЛА, среднего АД, среднего давления в легочной артерии и правом предсердии, общего периферического сопротивления (рис. 6 и 7). По влиянию на ДЗЛА все дозы левосимендана достоверно превосходили добутамин, а инфузия со скоростью 0,4 и 0,6 мкг/кг/мин приводила также к достоверно большему увеличению СВ. При этом отмечена тенденция к увеличению гемодинамических эффектов левосимендана с течением времени (особенно снижения ДЗЛА), в то время как влияние добутамина начинало ослабевать. Сравнение влияния 24- и 48-часовой инфузии левосимендана на параметры гемодинамики и симптомы заболевания было проведено в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 146 больных с коронарной болезнью сердца или дилятационной кардиомиопатией, госпитализированных для лечения декомпенсации ХСН II-IV ФК по NYHA [33,62,95]. Необходимым было наличие ФВ левого желудочка ≤30% в предшествующие 6 мес, а также ДЗЛА ≥15 мм рт.ст. и СИ ≤2,5 л/мин/м2. В исследование не включались больные с тяжелой стенокардией, обострением ИБС в предшествиющие 2 мес, выражненной тахикардией, выраженной артериальной гипотензией или гипертензией, тяжелыми желудочковыми аритмиями в анамнезе, заметным увеличением креатинина или трансаминаз, гипо- или гиперкалиемией. Схема исследования представлена на рис. 8. • Фаза I. Первоначально двойным слепым методом проводилась 6-часовая внутривенная инфузия левосимендана в увеличивающейся дозе (n=98) или Рис. 8. Схема исследования 3001024 страница 8 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 11 плацебо (n=48). При этом, после введения болюса 6 мкг/кг, начиналась постоянная инфузия левосимендана, доза которого увеличивалась на протяжении 4 часов с интервалами в 1 час с 0,1 до 0,4 мкг/кг/мин и в последние 2 часа не менялась. Каждому увеличению дозы предшествовало введение болюса 6 мкг/кг. Рис. 9. Изменение ударного объема • Фаза II. Через 6 часов у 85 больных, получавших левосимендан, продолжалась "открытая" инфузия половинной дозы препарата на протяжении еще 18 ч. Для больных, получавших плацебо, исследование заканчивалось. • Фаза III. Через 24 часа от начала инфузии левосимендана больные вновь рандомизировались к двойному слепому введению левосимендана (n=43) или плацебо (n=42) на протяжении еще 24 ч. Введение левосимендана прекращалось при возникновении выраженной тахикардии, гипотонии, снижении ДЗЛА < 10 мм рт.ст., а также при любом нежелательном событии, по мнению врача требующем изменения дозы препарата. В последующем предусматривалось возобновление инфузии в более низкой дозе. Исходные параметры гемодинамики свидетельствовали о наличии декомпенсированной сердечной недостаточности. ФВ составляла, в среднем, 21%. Более 90% больных получали мочегонные, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и дигоксин, и только 5% - β-адреноблокаторы. Результаты исследования Максимальной скорости инфузии левосимендана (0,4 мкг/кг/мин) удалось достичь у 70% больных, более низкие дозы, в основном, использовались изза достижения заранее оговоренной гемодинамической цели исследования (снижение ДЗЛА ≥ 10 мм рт.ст.) и заметно реже из-за увеличения ЧСС ≥ 15 ударов в минуту. Рис. 10. Изменение давления заклинивания легочной артерии влияние на параметры гемодинамики сопровождалось отчетливым уменьшением выраженности двух важнейших симптомов сердечной недостаточности – одышки и утомляемости. По частоте побочных эффектов группы левосимендана и плацебо не различались. Рис. 11. Частота гемодинамического ответа Через 6 часов после начала инфузии в группе левосимендана произошло достоверное доза-зависимое увеличение УО (на 29%), СВ (на 39%), снижение ДЗЛА (на 24%), среднего давления в легочной артерии и левом предсердии, сопротивления легочных сосудов, среднего АД и общего периферического сопротивления (рис. 9 и 10). Снижение ДЗЛА и/или увеличение УО ≥25% отмечалось примерно у 80% больных, получавших левосимендан, и у 17% получавших плацебо (р<0,001) (рис 11). При введении двух наиболее низких доз ЧСС практически не менялась, максимальное увеличение ЧСС составляло, в среднем, 6 ударов в мин (8%). Положительное страница 9 Simdax_07 9/11/08 А B C D 10:54 Page 12 сравнение групп левосимендана и плацебо через 6 ч после начала инфузии. сравнение 6- и 24-часового введения левосимендана. сравнение групп 24- и 48-часового введения левосимендана через 24 часа. сравнение групп 24- и 48-часового введения левосимендана через 48 часов. При продолжении инфузии левосимендана вплоть до 24 ч имелась тенденция к увеличению положительного влияния на УО без дополнительного увеличения ЧСС; в сравнении с окончанием 6-часового введения отмечено также достоверное дополнительное снижение ДЗЛА, среднего давления в легочной артерии, систолического и диастолического АД и системного сосудистого сопротивления. Однако отсутствие группы плацебо в эти сроки заболевания не позволяет исключить, что дальнейшее улучшение параметров гемодинамики было связано с особенностями сопутствующего лечения. Гемодинамические эффекты, отмеченные в первые 24 ч после начала введения левосимендана, сохранялись до 48-го часа независимо от продолжения введения препарата и в эти сроки не различались у получавших 24- и 48-часовую инфузию. По выраженности одышки и утомляемости через 48 ч после начала исследования группы 24-часового и продленного введения левосимендана не различались. При этом, хотя концентрация левосимендана в крови быстро уменьшилась после прекращения 24-часовой инфузии, содержание активного метаболита OR-1896 было одинаковым в группах 24- и 48-часого введения препарата и нарастало между 24-м и 54-м часами в равной степени (в 3-4 раза). При продлении введения левосимендана чаще выявлялась головная боль, тошнота и рвота, в то время как заметного увеличения частоты артериальной гипотонии не отмечено. Выводы Таким образом, согласно этому исследованию, при декомпенсации тяжелой ХСН гемодинамическое и клиническое улучшения наступают уже в первые часы после начала введения левосимендана. Положительные изменения гемодинамики, достигнутые во время 24-часовой инфузии левосимендана, сохраняются на протяжении как минимум ближайших 24-х часов. По-видимому, это связано с образованием активного метаболита, концентрация которого продолжает нарастать как минимум на протяже- нии 30 ч после прекращения 24-часового введения препарата. Толерантности к гемодинамическому и клиническому действию левосимендана при его введении вплоть до 48 часов не обнаружено. Полученные данные свидетельствуют о нецелесообразности продолжать 24-часовую инфузию левосимендана у больных с декомпенсацией сердечной недостаточности еще на одни сутки. Однако сопоставления влияния этих подходов на отдаленное течение заболевания не проводилось. Исследование LIDO: Протокол 3001021b Инфузия левосимендана против добутамина – Levosimendan Infusion versus Dobutamine[61] В двойном слепом сравнительном исследовании с двойной "маскировкой" LIDO участвовало 26 лечебных учреждениях 11 стран Западной Европы, было рандомизировано 203 больных, госпитализированных с сердечной недостаточностью с низким сердечным выбросом, нуждающихся в инвазивном мониторировании параметров центральной гемодинамики и внутривенном введении положительного инотропного агента. Включались больные с декомпенсацией тяжелой ХСН, развившейся, несмотря на оптимальное лечение вазодилятаторами и мочегонными (в том числе ожидающие трансплантацию сердца), тяжелой сердечной недостаточностью после операций на сердце, а также острой сердечной недостаточностью из-за недавно возникшего сердечного или несердечного заболевания. ФВ левого желудочка должна была составлять ≤35%, СВ ≤2,5 л/мин/м2, а среднее ДЗЛА >15 мм рт.ст. В исследование не включались больные моложе 21 года, с рестриктивной или гипертрофической кардиомиопатией, стенозами клапанов сердца, тампонадой сердца, недавней устойчивой желудочковой тахикардией или фибрилляцией желудочков, систолическим АД ниже 85 мм рт.ст., ЧСС в покое более 120 в мин, высокой степенью атриовентрикулярной блокады, уровнем креатинина более 450 мкмоль/л, печеночной недостаточностью, а также получающие агонисты бета-адренорецепторов или ингибиторы фосфодиэстеразы. Схема исследовани представлени на рис.12. Первичной конечной точкой являлась частота улучшения параметров гемодинамики к окончанию 24-часовой инфузии препаратов (увеличение СВ ≥30%, снижение давления заклинивания легочной артерии ≥25% и как минимум на 4 мм рт.ст.). Случаи неотложного внутривенного введения положительного инотропного агента или вазодилятатора страница 10 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 13 Рис. 12. Схема исследования LIDO Рис. 14. Изменение параметров гемодинамики через 24-часа после начала введения препарата расценивались как отсутствие гемодинамического улучшения. В качестве вторичных конечных точек рассматривали изменение других параметров гемодинамики, симптомов и необходимости неотложного внутривенного введения лекарственных средств для лечения сердечной недостаточности в первые 24 ч после начала введения препаратов, число дней, проведенных больными вне стационара без внутривенного лечения в ближайший месяц, время до утяжеления сердечной недостаточности или смерти. Учитывалась также общая смертность в течение 31 суток после рандомизации. Общая смертность и число дней, проведенных вне стационара, были ретроспективно оценены от 31-х до 180-х суток после рандомизации. Анализ осуществлялся "по намерению лечить". Примерно у половины включенных больных причиной сердечной недостаточности являлась ишемическая болезнь сердца. В подавляющем большинстве случаев имелась острая декомпенсация тяжелой хронической сердечной недостаточности. Около 90% больных получали мочегонные и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, 75% - сердечные гликозиды, до 40% - нитраты и β-адреноблокаторы. Рис. 13. Число больных с клиническим улучшением через 24-часа после начала введения препаратов Результаты исследования К окончанию 24-часовой инфузии левосимендана гемодинамическое улучшение происходило достоверно чаще, чем в группе добутамина (28% против 15%, р=0,022) (рис. 13). Левосимендан оказывал достоверно большее влияние на СВ, ДЗЛА и диастолическое давление в легочной артерии (рис.14). Левосимендан и добутамин незначительно увеличивали ЧСС (в среднем на 5,7 и 4 удара в минуту, соответственно). Хотя частота уменьшения одышки и утомляемости в группах достоверно не различалась, имелась тенденция к преимуществу левосимендана (рис. 15). По числу больных, получавших дополнительные внутривенные препараты для лечения сердечной недостаточности (в основном мочегонные), группы заметно не различались. Одновременное применение β-адреноблокаторов заметно снижало влияние добутамина на СВ и ДЗЛА (рис. 16), в то время как действие левосимендана в присутствии β-адреноблокаторов даже Рис. 15. Число больных с клиническим улучшением через 24-часа после начала введения препаратов страница 11 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 14 Рис. 16. Влияние β-адреноблокаторов на гемодинамическое действие левосимендана и добутамина больные достоверно реже госпитализировались повторно (как в целом, так и из-за утяжеления сердечной недостаточности). Соответственно, они дольше находились вне стационара – 157 дней в группе левосимендана и 133 дня в группе добутамина (указаны медианы, р=0,027). В целом, по частоте побочных эффектов группы практически не различались. У получавших левосимендан достоверно реже возникали нарушения ритма сердца (3,9% против 13%, р=0,023), была ниже сумма случаев стенокардии, боли в грудной клетке и ишемии миокарда (0 случаев против 7, р=0,013). Наряду с этим, в группе левосимендана имелась тенденция к более частому возникновению артериальной гипотонии (преимущественно асимптомной); отмечено незначительное, но достоверно большее снижение содержания в крови гемоглобина, эритроцитов, а также уровня калия и креатинина. усиливалось. Соответственно, преимущество левосимендана перед добутамином было более выраженным у больных, принимающих β-адреноблокаторы (рис. 17). Прекращение инфузии добутамина приводило к быстрому (менее чем за 6 часов) прекращению его гемодинамического действия. Влияние левосимендана сохранялось как минимум до 30-го часа после начала введения (позже измерения не проводились), что связывают с образованием активного метаболита. Общая смертность у получавших левосимендан в течение 31 суток после рандомизации была достоверно ниже, чем в группе плацебо – 8% против 17% (р=0,049), что соответствует снижению риска на 57% (95% границы доверительного интервала от 6 до 82%) (рис. 18). Эффект сохранялся при продлении наблюдения до 180 суток – 26% против 38% (р=0,029), снижение риска на 43% (95% границы доверительного интервала от 5% до 66%). Кроме того, после введения левосимендана Рис. 17. Влияние β-адреноблокаторов на клиническую эффективность левосимендана и добутамина Выводы Таким образом, в исследовании LIDO 24-часовая инфузия левосимендана у больных, госпитализированных с острой декомпенсацией тяжелой хронической сердечной недостаточности, по сравнению с добутамином, приводила к достоверно более выраженному улучшению гемодинамики, обладала преимуществом по влиянию на смертность в ближайшие 6 месяцев и реже вызывала ишемию миокарда и нарушения ритма сердца. Применение β-адреноблокаторов не ослабляло гемодинамическое действие левосимендана и уменьшало эффект добутамина. Исследование RUSSLAN: Протокол 3001030 Рандомизированное исследование безопасности и эффективности левосимендана у больных с левожелудочковой недостаточностью вследствие Рис. 18. Выживаемость на протяжении 180 сут. после рандомизации в исследовании LIDO страница 12 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 15 острого инфаркта миокарда – Randomised study on Safety and effectiveness of Levosimendan in patients with left ventricular failure due to an Acute myocardial infarct [96]. В двойное слепое плацебо-контролируемое исследование RUSSLAN в 21 лечебном учреждении России и Латвии было включено 504 пациента в первые 5 суток после возникновения инфаркта миокарда. Необходимым было наличие рентгенологических признаков отека или застоя в легких, а также клинической необходимости в использовании положительных инотропных агентов из-за сохранения симптомов, несмотря на стандартное лечение нитратами и мочегонными. В исследование не включались больные с инфарктом миокарда правого желудочка, систолическим АД менее 90 мм рт.ст., возобновляющейся вне связи с тромболитической терапией желудочковой тахикардией, мерцательной аритмией с высокой ЧСС, разрывом миокарда или тяжелой митральной недостаточностью, содержанием креатинина в сыворотке крови более 250 мкмоль/л, выраженной печеночной недостаточностью, а также нуждающиеся в немедленном инвазивном вмешательстве или получающие агонисты β-адренорецепторов. Схема исследования представлена на рис. 19. Первичной конечной точкой была доля больных с появившейся клинически значимой артериальной гипотонией и/или ишемией миокарда по оценке независимого комитета по безопасности. Вторичные конечные точки включали оценку выраженности симптомов, сумму случаев смерти или усугубления сердечной недостаточности в первые 24 ч после начала инфузии, а также общую смертность в первые 14 суток. Кроме того, ретроспективно была оценена общая смертность от 14-х до 180-х суток после рандомизации. Анализ осуществлялся "по намерению лечить". Среди больных, включенных в исследование, более чем у 90% сохранялась одышка и примерно у 90% выслушивались хрипы в легких. При этом свыше 95% получали нитраты, около 75% – мочегонные, почти 90% – ацетилсалициловую кислоту, более 45% – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, около 40% - β-адреноблокаторы. Тромболитическая терапия была выполнена у 17% больных. Исходно сахарный диабет достоверно чаще отмечен у рандомизированных к введению левосимендана, цереброваскулярная патология – у получавших плацебо. Результаты исследования В целом, сумма случаев возникновения клинически значимой артериальной гипотонии или ишемии миокарда в группах левосимендана (13,4%) достоверно не отличалась от получавших плацебо (10,8%). Увеличение частоты этих событий отмечено только при использовании наивысшей поддерживающей дозы препарата (19% в сравнении с 11-12% при введении более низких доз левосимендана или плацебо), которая в настоящее время не рекомендуется для клинического применения. Сумма случаев смерти или усугубления сердечной недостаточности у получавших левосимендан в сравнении с плацебо отмечена достоверно реже как через 6 часов (2,0% против 5,9%, соответственно, р=0,033), так и через 24 часа после начала инфузий (4,0% против 8,8%, р=0,044). Общая смертность у получавших левосимендан в первые 14 суток после начала лечения была достоверно ниже в сравнении с плацебо – 11,7 против 19,6%* (р=0,031), что соответствует снижению риска на 44% (95% границы доверительного интервала от 5 до 67%). Эффект сохранялся при продлении наблюдения до 180 суток – 22,6% против 31,4% (р=0,053), снижение риска на 33% (95% границы доверительного интервала от О до 55%). После первых 14 суток кривые накопления неблагоприятных исходов шли параллельно, что свидетельствует об отсутствии дополнительного положительного влияния вмешательства в более поздние сроки заболевания (рис. 20). Рис. 20. Выживаемость на протяжении 180 сут. после начала инфузии левосимендана или плацебо в исследовании RUSSLAN Рис. 19. Схема исследования RUSSLAN с ДСН после осторго ИМ страница 13 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 16 Связи между дозой препарата и смертностью не отмечено. Рис. 21. Частота утяжеления сердечной недостаточности после 6 ч К окончанию инфузии левосимендана утяжеление одышки и утомляемости отмечалось достоверно реже. Меньше больных, получавших левосимендан, нуждалось в дополнительном введении вазодилятатора, мочегонного или положительного инотропного агента (7,2% против 13,7% в группе плацебо, р=0,003). К концу введения левосимендана выявлено доза-зависимое снижение АД и увеличение ЧСС. С учетом изменений в группе плацебо, использование наивысшей дозы левосимендана приводило к уменьшению систолического и диастолического АД в среднем примерно на 6 мм рт.ст., увеличению ЧСС на 11 ударов в минуту. В целом, во время инфузии левосимендана и плацебо, достоверных различий по частоте побочных эффектов не было. В группе плацебо достоверно чаще возникал разрыв миокарда (4 случая против 1, р=0,027) и у несколько большего числа больных, получавших наивысшую дозу левосимендана, выявлялась синусовая тахикардия. Соотношение риска (возникновение клинически значимой артериальной гипотонии или ишемии миокарда) и пользы лечения (уменьшение частоты сумм случаев смерти или утяжеления сердечной недостаточности во время 6-часового введения) было оптимальным при инфузии левосимендана со скоростью 0,2 мкг/кг/мин с предварительным введением нагрузочной дозы 12-24 мкг/кг. Выводы Таким образом, данные исследования RUSSLAN свидетельствуют, что внутривенная инфузия левосимендана в дозах 0,1-0,2 мкг/кг/мин в течение 6 часов достаточно хорошо переносится и эффективна в лечении больных с левожелудочковой недостаточностью, осложнившей недавно перенесенный инфаркт миокарда. В указанных дозах левосимендан не увеличивал частоту появления клинически значимой артериальной гипотонии и/или ишемии миокарда. Его применение сопровождалось достоверным снижением смертности, причем эффект был достигнут в первые 2 недели после начала лечения и сохранялся на протяжении 6 месяцев. Частота утяжеления сердечной недостаточности или смерти достоверно уменьшалось уже в первые 6 часов после начала введения препарата (рис. 20). Результат был достигнут без инвазивного мониторирования параметров гемодинамики. Согласно объединенным данным исследований LIDO и RUSSLAN, введение левосимендана сопровожда- лось достоверным снижением риска смерти за 180 суток на 36% (95% границы доверительного интервала от 12 до 53%, р=0,006) в сравнении с добутамином (LIDO) или плацебо (RUSSLAN) [97]. Смертность отчетливо увеличивалась с нарастанием тяжести почечной недостаточности и составляла при клиренсе креатинина, при включении в исследование, больше 80 мг/мин 18%, 50-80 мг/мин – 23%, 30-49 мг/мин – 43%, меньше 30 мг/мин – 45%. Положительное влияние левосимендана на отдаленный прогноз при тяжелой декомпенсированной сердечной недостаточности не зависело от выраженности дисфункции почек. Вместе с тем следует учитывать, что эти исследования не были специально спланированы для оценки влияния вмешательства на смертность. Исследование CASINO Кальциевый сенситизатор, инотропный агент или их отсутствие при сердечной недостаточности с низким выбросом – Calcium Sensitizer or Inotrope or None on Low Output Heart Failure [8,9] В исследование CASINO планировалось включить 600 больных с фракцией выброса левого желудочка 35% или менее, госпитализированных с декомпенсированной ХСН IV ФК по NYHA. Схема исследования представлена на рис. 22. Первичной конечной точкой являлась смертность на протяжении 1 месяца, 6 месяцев и 1 года. После включения 299 больных, по решению Комитета по безопасности, исследование было прекращено досрочно страница 14 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 17 Рис. 22. Схема исследования CASINO мости в дополнительном внутривенном введении других кардиотонических средств. Среди них оказалось достоверно больше лиц не афро-бразильской расы, с более высоким индексом массы тела, более высоким исходным систолическим и диастолическим АД, теплыми и влажными кожными покровами, без внутривенного введения добутамина за 48 часов до начала введения левосимендана, более высоким диурезом во время инфузии препарата и без артериальной гипотонии после нее. Исследование REVIVE I из-за явного преимущества левосимендана. Без учета 8 исключенных больных, 98 человек получали левосимендан, 96 – добутамин и 97 – плацебо. Данные о смертности за 1 и 6 месяцев представлены на рис. 23. Рис. 23. Сердечная смертность за 1 и 6 месяцев в исследовании CASINO. Рандомизированная многоцентровая оценка эффективности внутривенного левосимендана против плацебо в краткосрочном лечении декомпенсированной хронической сердечной недостаточности – Randomized multicenter Evaluation of Intravenous Levosimendan Efficacy versus placebo in the short term treatment of decompensated chronic heart failure [100] Эффективность 24-часовой инфузии левосимендана в лечении острой декомпенсации ХСН изучалась в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании REVIVE I, включавшем 100 больных с одышкой в покое, сохраняющейся после внутривенного введения мочегонных. Оно является предварительным по отношению к продолжающемуся в настоящее время достаточно крупному исследованию REVIVE II (планируется включение около 600 человек). Выводы Таким образом, в исследовании CASINO получено новое свидетельство положительного влияния краткосрочной инфузии левосимендана на смертность при острой декомпенсации сердечной недостаточности. Заметное увеличение смертности после введения добутамина усилило сомнения в целесообразности его широкого применения у подобных больных. Исследование BERLIEF Бразильская оценка эффективности инфузии левосимендана – Brazilian evaluation of levosimendan infusion efficacy проводился поиск факторов, предсказывающих эффективное лечение левосименданом [99] В проспективное многоцентровое исследование BERLIEF, было включено 115 последовательно госпитализированных больных с декомпенсацией ХСН, нуждающихся в инотропной поддержке. Инфузия препарата осуществлялась в течение 24 часов. 90 (79%) больных были выписаны из стационара без необходи- Критерии включения: Госпитализация из-за утяжеления ХСН, требующей в/в мочегонных; ФВ ≤30% в ближайшие 12 мес.; одышка в покое. Критерии невключения: Возраст ≤18 лет; тяжелая обструкция выносящего тракта левого желудочка; ЧСС в покое >120 уд. в мин.; систолическое АД <90 мм рт.ст.; калий в крови <3,5 ммоль/л; креатинин >450 мкмоль/л; гемоглобин <100 г/л; уровень печеночных ферментов >5 выше ВГН; активная инфекция как причина декомпенсации. Ишемическая этиология ХСН отмечена примерно у половины рандомизированных больных, ФВ левого желудочка составляла в среднем 20%. Схема исследования представлена на рис. 24. Введение левосимендана (n=51) начиналось с нагрузочной дозы 6-12 мкг/кг за 10 мин с последующей инфузией 0,1 мкг/кг/мин в течение 50 мин. Затем, при хорошей переносимости, доза увеличивалась до 0,2 мкг/кг/мин и вводилась на протяжении 23 ч. При плохой переносимости предусматрива- страница 15 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 18 лась возможность снижения дозы вплоть до 0,05 мкг/кг/мин. Основная цель исследования заключалась в оценке числа больных с клиническим улучшением в первые 24 часа, а также клиническим улучшением или ухудшением в первые 5 суток после начала инфузии. Побочные эффекты учитывались в течение 31 суток. Инвазивное мониторирование параметров гемодинамики не было обязательным и в большинстве случаев не проводилось. Рис. 24. Схема исследования REVIVE I Клиническое улучшение в группе левосимендана наступало раньше и достоверно чаще, чем при использовании плацебо. Преимущество левосимендана выявлялось уже через 6 ч после начала инфузии и сохранялось как минимум 5 суток. Во время введения левосимендана чаще возникали тошнота и головокружение, в последующие 4 суток -головная боль. По частоте побочных эффектов, зарегистрированных на протяжении 31 суток, группы практически не различались. В группе левосимендана ЧСС увеличилась в среднем на 4 удара в минуту; влияние стало заметным после 4-го часа от начала введения и сохранялось около 5-ти суток. Достоверное различие с группой плацебо сохранялось и на 5-е сутки, поскольку в эти сроки средняя ЧСС у получавших плацебо заметно уменьшилась (примерно на 6 ударов в минуту), а в группе левосимендана только вернулась к исходной. Исследование эффективности левосимендана после операций на сердце В двойном слепом исследовании N. Nijhawan и соавт. [101] 18 больных с исходно нормальной функцией левого желудочка были рандомизированы к введению плацебо или двух доз левосимендана (8 мкг/кг с последующей инфузией 0,2 мкг/кг/мин и 36 мкг/кг с инфузией 0,3 мкг/кг/мин), которое начиналось за 15 минут до применения искусственного кровообращения и продолжалось в течение 6 часов после него. Уже в первые 15 минут после прекращения искусственного кровообращения в группах левосимендана отмечено достоверное увеличение СВ и УО, а также снижение периферического сосудистого сопротивления. Препарат отличался хорошей переносимостью, не влиял на оксигенацию артериальной крови и не вызывал аритмий. В сравнении с плацебо ЧСС оказалась достоверно выше только при использовании высокой дозы левосимендана. Аналогичные результаты получены в двух небольших исследованиях с использованием нагрузочных доз левосимендана сразу после операции на сердце с применением искусственного кровообращения. В них отмечены также снижение сопротивления легочных и коронарных сосудов, отсутствие влияния на изоволемическую релаксацию левого желудочка, потребность миокарда в кислороде, утилизацию свободных жирных кислот, лактата, пирувата и глюкозы, увеличение коронарного кровотока и кровотока по шунту коронарной артерии [34,102]. Исследование влияния на сократимость "оглушенного" миокарда Выводы Экспериментальные данные свидетельствуют об улучшении сократимости "оглушенного" миокарда под влиянием левосимендана в модели реперфузии после глубокой ишемии [103,104]. В одном из исследований препарат через катетер в коронарной артерии вводился непосредственно в область с нарушенной сократимостью и не вызывал изменений системной и коронарной гемодинамики [103]. Поэтому ведущим механизмом воздействия левосимендана на "оглушенный" миокард представляется увеличение чувствительности миофибрилл к кальцию. Таким образом, в этом небольшом исследовании продемонстрировано клиническое преимущество левосимендана перед плацебо у больных с острой декомпенсацией сердечной недостаточности, сохраняющееся как минимум 5 суток после 24-часовой инфузии препарата. Свидетельств увеличения частоты побочных эффектов из-за наличия длительно действующего активного метаболита получено не было. В небольшом рандомизированном двойном слепом исследовании у больных с острым инфарктом миокарда после успешной ангиопластики в течение 10 мин в вену вводились левосимедан в дозе 24 мкг/кг (16 человек) или плацебо (8 человек). После введения левосимендана число гипокинетичных сегментов оказалось достоверно меньшим (-2,4 против +0,8 в группе страница 16 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 19 плацебо, р=0,016) [105]. В группе левосимендана отмечено также увеличение сократимости левого желудочка в целом, не сопровождавшееся повышением потребности миокарда в кислороде. Отрицательного влияния на диастолическую функцию не выявлено. В открытом исследовании у 20 больных с острым инфарктом миокарда различные нагрузочные дозы левосимендана достоверно улучшали сократимость левого желудочка, как в целом, так и в зоне некроза с нарушенной локальной сократимостью [106]. Исследование антиишемического действия В эксперименте с наложением лигатуры на коронарную артерию инфузия левосимендана сопровождалась заметным уменьшением размеров инфаркта миокарда [107-109]. Предполагают, что это связано в основном с открытием АТФ-зависимых калиевых каналов, поскольку средство, блокирующее эти каналы, противодействовало эффекту [26,107]. Хотя антиишемическое действие левосимендана в клинических исследованиях у людей специально не изучалось, накопленные факты свидетельствуют об отсутствии неблагоприятного воздействия лечения на миокард. У 147 больных со стабильной ХСН 24-часовая инфузия левосимендана в дозе 0,05-0,6 мкг/кг/мин не оказывала влияние на уровень сердечного тропонина Т и MB фракции креатинфосфокиназы в крови [32]. Введение болюсов препарата вплоть до 24 мкг/кг при остром инфаркте миокарда не сопровождалось повышением этих маркеров некроза миокарда или ишемическими смещениями сегмента ST [106]. 6-часовая инфузия различных доз левосимендана у 504 больных с острой сердечной недостаточностью после недавнего инфаркта миокарда в целом сопровождалась небольшим снижением уровня MB КФК [36,96]. Не исключено, что отсутствие усугубления ишемии миокарда во время инфузии левосимендана у больных с коронарной болезнью сердца частично связано с антиишемическим действием препарата. Исследование нейрогормонального ответа и активности автономной нервной системы В трех исследованиях с внутривенной инфузией левосимендана у больных с тяжелой сердечной недостаточностью отмечено достоверное снижение уровня мозгового натрийуретического пептида и эндотелина-1 [100,110,111]. 24-часовое введение левосимендана 151 больному без выраженной сердечной недостаточности (стабильная ХСН преимущественно III ФК по NYHA, среднее ДЗЛА около 15 мм рт.ст.) сопровождалось достоверным доза-зависимым увеличением уровня норадреналина в крови, что объясняют увеличением симпатической активности в ответ на выраженную вазодилятацию [32]. При этом уровень адреналина заметно не менялся и имелась тенденция к снижению содержания предсердного натрийуретического пептида. Уровень ренина в крови снижался при использовании низких доз левосимендана и увеличивался при введении препарата со скоростью 0,4-0,6 мкг/кг/мин. В плацебо-контролируемом исследовании J.M. Nicklas и соавт. у 62 больных с тяжелой сердечной недостаточностью (NYHA III-IV ФК, среднее ДЗЛА около 27 мм рт.ст.) 24-часовое введение левосимендана в дозе 0,1-0,4 мкг/кг/мин не приводило к изменению уровня норадреналина в крови [111]. В другом исследовании у 85 подобных больных 24-часовая инфузия левосимендана в дозе 0,1–0,2 мкг/кг/мин сопровождалась снижением уровней норадреналина и особенно адреналина [36]. В исследовании P. Binkley и соавт. 6-часовая инфузия левосимендана у 6 больных с тяжелой сердечной недостаточностью приводила к заметному увеличению СВ и снижению ДЗЛА, но не сопровождалась изменениями вариабельности ритма сердца, свидетельствующими об увеличении симпатической активности [112]. В целом представляется, что использование левосимендана в рекомендуемом диапазоне доз у больных с тяжелой сердечной недостаточностью не приводит к дополнительной адренергической стимуляции и повышению уровня катехоламинов в крови. Не исключено, что при менее выраженных проявлениях заболевания вмешательство способно привести к активации симпатического отдела вегетативной нервной системы с повышением уровня норадреналина. Исследование электрофизиологического действия В плацебо-контролируемых исследованиях влияние 6-24-часовой инфузии рекомендуемых доз левосимендана (0,05-0,2 мкг/кг/мин) на длительность интервала QTc, рассчитанного по формуле Bazett, не отмечалось [112]. При использовании дозы 0,4 мкг/кг/мин, наряду с увеличением ЧСС на 10 ударов в минуту, QTc удлинялся на 15 мс [32]. Для дозы 0,6 мкг/кг/мин увеличение ЧСС и QTc составило 20 ударов в минуту и 45 мс, соответственно. Однако не исключено, что при использовании страница 17 Simdax_07 9/11/08 10:54 Page 20 формулы Bazett длительность интервала QTc при высокой ЧСС переоценивается. Чтобы исключить влияние этого фактора, 10-ти больным с нормальной функцией сердца внутривенное введение левосимендана (нагрузочная доза 18 мг/кг с последующей инфузией 0,6 мкг/кг/мин в течение 30-40 минут) осуществлялось при значениях ЧСС в диапазоне 75-120 в минуту, навязанной с помощью электрической стимуляции предсердий [113]. В результате, при всех ЧСС величина интервала QT во время введения левосимендана не менялась, что свидетельствует об отсутствии влияния препарата на длительность реполяризации желудочков сердца. В том же электрофизиологическом исследовании другие показатели электрической активности желудочков менялись незначительно. Эти факты свидетельствуют о низкой вероятности серьезных аритмий при использовании рекомендуемых доз левосимендана. Исследование времени возникновения и длительности эффекта Влияние левосимендана на СВ, УО, ДЗЛА и ЧСС было отчетливым уже в конце 5-минутного внутривенного введения [34,75]. Обычно эффект достигал максимума через 10-30 мин, и значения показателей возвращались к исходным в течение 2 часов. После 6часовой инфузии препарата в дозе 0,2 мкг/кг/мин у подвергшихся коронарному шунтированию гемодинамическое действие исчезало в течение 2 часов [101]. При внутривенном введении левосимендана вплоть до 48 ч признаков толерантности к его гемодинамическому действию отмечено не было, положительное влияние на УО и ДЗЛА сохранялось как минимум 48 часов после прекращения суточной инфузии препарата [36]. Изменения АД и ЧСС были оценены в течение 2 недель после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана в дозе 0,2 мкг/кг/мин у 34 больных с сердечной недостаточностью [73,93]. Пик действия наблюдался через 1-2 сут. после инфузии, АД вернулось к исходному примерно через 3-4 сут, ЧСС - примерно через 7-9 сут. При этом кривые изменений концентрации активного метаболита в крови и ЧСС шли параллельно. В открытом исследовании у 24 больных с тяжелой сердечной недостаточностью (III-IV ФК по NYHA) внутривенное введение левосимендана в дозах 0,05 мкг/кг/мин и 0,1 мкг/кг/мин осуществлялось в течение 7 сут [88]. К концу инфузии отмечено максимальное увеличение ЧСС на 18 и 26 ударов в минуту для низкой и более высокой дозы, соответственно. В последующие 2 недели ЧСС постепенно уменьшалась, но в итоге все равно превышала исходную. Максимальное снижение систолического АД также отмечено во время введения препарата и составляло 7 и 11 мм рт.ст. для низкой и высокой дозы, соответственно. Систолическое АД вернулось к исходному в пределах 2 сут. после прекращения введения левосимендана. Диастолическое АД изменялось аналогично. Феномена отмены на протяжении 24 часов и вплоть до 14 суток после резкого прекращения введения левосимендана не отмечено (напротив, речь идет о длительном сохранении эффекта) [62,73,88]. Степень безопасности Из побочных проявлений во время внутривенной инфузии левосимендана у больных с сердечной недостаточностью наиболее часто встречались головная боль (около 6% случаев), артериальная гипотензия (примерно 5,5%), головокружение и тошнота (менее 2%). О нарушениях ритма сердца (выраженная синусовая тахикардия, мерцательная аритмия, желудочковые экстрасистолы, желудочковая тахикардия) сообщалось примерно в 1% случаев для каждого. Вместе с тем, эти аритмии - не редкость при выраженной сердечной недостаточности и вклад левосимендана в их возникновение оценить достаточно трудно. При мета-анализе 792 ЭКГ по Холтеру у 386 больных в 10 исследованиях не выявлено достоверных различий между левосименданом и плацебо в частоте возникновения брадиаритмий, атриовентрикулярной блокады, суправентрикулярных и желудочковых аритмий [114]. В исследовании по поиску оптимальной дозы левосимендана заметное увеличение частоты желудочковых аритмий отмечено только при использовании дозы, в три раза превышавшей рекомендованную к клиническому применению (0,6 мкг/кг/мин) [32]. В наиболее крупных сравнительных исследованиях введение рекомендуемых доз левосимендана (0,05– 0,2 мкг/кг/мин) на протяжении 6-24 часов в среднем сопровождалось увеличением ЧСС не более, чем на 10 ударов в минуту, снижением АД не более, чем на 10 мм рт.ст. [33,61,96]. Заметного увеличения числа случаев выраженной тахикардии, артериальной гипотонии, ишемии миокарда и желудочковых аритмий не отмечено. Однако следует учитывать, что в них не включали больных с выраженной артериальной гипотонией (менее 85-90 мм рт.ст.), тахикардией (более 120-130 ударов в минуту), а также с серьезными желудочковыми аритмиями в анамнезе. Кроме того, не исключены и противоположные изменения АД и ЧСС, по-видимому, в связи с достигнутой клинической стабилизацией. Так, в небольшом страница 18 Simdax_07 9/11/08 10:55 Page 21 несравнительном исследовании F. Franco и соавт., после внутривенной инфузии левосимендана (нагрузочная доза 3-12 мкг/кг за 10 минуте инфузией 0,1-0,2 мкг/кг/мин) в течение 24 ч у 32 больных с острой декомпенсацией ХСН (IV ФК по NYHA) и фракцией выброса левого желудочка менее 35%, наряду с клиническим улучшением, отмечено достоверное повышение систолического АД и уменьшение ЧСС [115]. По данным 4-х двойных слепых контролируемых исследований в группах левосимендана отмечалось немного большее снижение концентрации калия, эритроцитов и гемоглобина в крови. Согласно клиническим данным, наиболее вероятной причиной последних двух эффектов считают гемодилюцию, возникающую из-за вазодилятации [61]; угнетения костного мозга, кровотечений и гемолиза не отмечено. Ожидаемая величина уменьшения уровня калия незначительна (менее 0,2 ммоль/л), что вряд ли опасно для больного. Однако, поскольку препараты, применяемые при лечении сердечной недостаточности, тоже способствуют возникновению гипокалиемии, до начала введения левосимендана рекомендуют оценить и нормализовать содержание калия в крови. Из-за малой изученности, применение препарата при выраженной печеночной и почечной недостаточности (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) не рекомендуется. Левосимендан не отличался от плацебо по воздействию на уровень сахара в крови, не влиял на эффективность диеты, производных сульфонилмочевины и инсулина при сахарном диабете. Лекарственные взаимодействия В исследованиях на здоровых не было найдено клинически значимых взаимодействий левосимендана с этанолом, варфарином и изосорбида-5-мононитратом в дозе 20 мг (за исключением более выраженного увеличения ЧСС при переходе в вертикальное положение) [116-118]. У 24-х человек с коронарной болезнью сердца и нормальной сократительной функцией левого желудочка фармакокинетических и гемодинамических взаимодействий левосимендана и фелодипина (5 мг 1 раз в сутки) не найдено [119]. Применение карведилола у здоровых лиц на протяжении 7-9 сут. не влияло на выраженность инотропного, хронотропного и вазодилятирующего действия внутривенного болюса 2 мг левосимендана [120]. У больных с тяжелой декомпенсацией сердечной недостаточности гемодинамическое действие левосимендана не уменьшалось при сочетании с β-адреноблокаторами [32,61]. У 24 больных с ХСН 11-111 ФК по NYHA, получавших каптоприл в дозе до 50 мг 2 раза в сутки, однократное внутривенное введение 1-2 мг левосимендана сопровождалось лишь незначительным дополнительным снижением диастолического АД (на 1-3 мм рт.ст.) [121]. Представленные выше данные, свидетельствующие об эффективности и достаточной безопасности левосимендана при острой декомпенсации сердечной недостаточности, получены в клинических исследованиях, где большинство больных получало мочегонные, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, дигоксин и многие - нитраты. О наличии существенных лекарственных взаимодействий не сообщалось. Опыт сочетания левосимендана с другими кардиотоническими лекарственными средствами, кроме дигоксина, ограничен. В эсперименте над собаками внутривенное введение левосимендана не влияло на ЧСС, но способствовало дополнительному ее увеличению при добавлении к милринону и особенно к добутамину. Аналогичным, но менее выраженным действием обладал активный метаболит левосимендана ОR-1896 [122,123]. Левосимендан: состояние проблемы Левосимендан – единственный представитель "сенситизаторов кальция", дошедший до повседневной врачебной практики. Он был впервые одобрен для клинического использования в Швеции в 2000 г. и в настоящее время рекомендован в 30 странах для недлительного лечения острой декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности. Несомненным достоинством препарата является двойной механизм действия, обеспечивающий как усиление сократительной способности миокарда, так и его гемодинамическую разгрузку. Отсутствие заметного повышения потребности миокарда в кислороде и антиишемическое действие - дополнительные положительные свойства левосимендана. Кроме того, уникальность этого лекарственного средства заключается в образовании активного метаболита, обеспечивающего поддержание эффекта в течение нескольких дней после прекращения инфузии. Благоприятное действие внутривенной инфузии левосимендана в течение 6-24 ч на параметры гемодинамики и клинические симптомы при тяжелой декомпенсации сердечной недостаточности, а также достаточно хорошая переносимость такого лечения сомнений не вызывают. Есть свидетельства его преимущества перед добутамином и плацебо по влиянию на смертность (исследования CASINO, LIDO, RUSSLAN). В настоящее время левосимендан рекомендуют использовать только в случаях, когда стандартное лечение мочегонными и вазодилятаторами оказалось недостаточно эффективным. страница 19 Simdax_07 9/11/08 10:55 Page 22 Литература 1. Моисеев B.C. Острая сердечная недостаточность. Новые возможности лечения с применением сенситизатора кальция левосимендана. Фарма Пресс, 2004. 2. Cotter G., Moshkovitz Y., Milovanov О. et al. Acute heart failure: a novel approach to its pathogenesis and treatment. Eur J Heart F 2002; 4: 227-234. 3. Cotter G., Metzkor E., Kaluski E. et al. Randomised trial of high-dose isosorbide dinitrate plus low-dose furosemide versus high-dose furosemide plus low-dose isosorbide dinitrate in severe pulmonary oedema. Lancet 1998; 351: 389-393. 4. Thackray S., Easthaugh J., Freemantle N., Cleland J.G.F. The effectiveness and relative effectiveness of intravenous inotropic drugs acting through theadrenergic pathway in patients with heart failure-a metaregression analysis. Eur Journal of Heart Fail 2002; 4:515-529. 5. Holmes C.L., Walley K.R. Low-Dose Dopamine in the ICU. Chest 2003; 123:1266-1275. 6. Stevenson L.W. Clinical Use of Inotropic Therapy for Heart Failure: Looking Backward or Forward? Part I: Inotropic Infusions During Hospitalization. Circulation 2003; 108: 367-372. 7. Cuffe M.S., Califf R.M., Adams K.F. Jr. et al. Short-term intravenous milrinone for acute exacerbation of chronic heart failure: a randomized controlled trial. JAMA 2002; 287:1541-1547. 8. Nainggolan L. CASINO results: Should docs gamble on levosimendan? www.theHeart.org. 9. Peck P. Levosimendan Shows Significant Survival Benefit in Decompensated Heart Failure, www.cardiology.medscape.com. 10. Hampton J.R., van Veldhuisen D.J., Kleber F.X. et al. Randomised study of effect of ibopamine on survival in patients with advanced severe heart failure: Second Prospective Randomised Study of Ibopamine on Mortality and Efficacy (PRIME II). Lancet 1997; 349:971-977. 11. Packer M., Carver J.R., Rodeheffer R.J. etal. Effect of oral milrinone on mortality in severe chronic heart failure: the PROMISE Study Research Group. N Engl J Med 1991; 325:1468-1475. 12. Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure, European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001; 22:1527-1560. 13. Flather M., Yusuf S., Kober L. et al. Long-term ACE inhibitor therapy in patients with heart failure or left ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. ACE-lnhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Lancet 2000; 355:1575-1581. 14. CIBIS-II Investigators and Committees. The cardiac insufficiency bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999; 353: 9-13. 15. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Lancet 1999; 353: 2001-2007. 16. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the Carvedilol Prospective Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. N Engl J Med 2001; 344:16511658. 17. Pitt В., Zannad F., Remme W.J. et al. The effect of spironolactone on morbidity and morality in patients with severe heart failure. Randomized Aldac-tone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-717. 18. Freemantle N., Cleland J., Young P. et al. Beta-blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis. BMJ 1999; 318:1730-1737. 19. The CAPRICORN Investigators. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial. Lancet 2001; 357:1385-1390. 20. ACE Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Indications for ACE Inhibitors in the Early Treatment of Acute Myocardial Infarction Systematic Overview of Individual Data From 100 000 Patients in Randomized Trials. Circulation 1998; 97: 2202-2212. 21. Flather M.D., Yusuf S., Kober L. et al., for the ACE-lnhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. Long-term ACE-inhibitor therapy in patients with heart failure or left-ventricular dysfunction: a systematic overview of data from individual patients. Lancet 2000; 355:1575-1581. 22. Pitt В., Remme W., Zannad F. et al., for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a Selective Aldosterone Blocker, in Patients with Left Ventricular Dysfunction after Myocardial Infarction. N Engl J Med 2003; 348:1309-1321. 23. Pagel P.S., Harkin СР., Hettrick D.A., Warltier D.C.. Levosimendan (OR1259), a myofilament calcium sensitizer, enhances myocardial contractility but does not alter isovolumic relaxation in conscious and anesthetized dogs. Anesthesiology 1994; 81: 974-987. 24. Pagel P.S., McGough M.F., Hettrick D.A. et al. Levosimendan enhances left ventricular systolic and diastolic function in conscious dogs with pacing-induced cardiomyopathy. J Cardiovasc Pharmacol 1997; 29: 563573. 25. Udvary E., Papp J.G., Vegh A. Cardiovascular effects of the calcium sensitiser, levosimendan, in heart failure induced by rapid pacing in the presence of aortic constriction. Br J Pharmacol 1995; 114: 656-661. 26. Du Toit E.F., Muller C.A., McCarthy J. et al. Levosimendan: effects of a calcium sensitizer on function and arrhythmias and cyclic nucleotide levels during ischemia-reperfusion in-the Langendorff-perfused guinea pig heart. J Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 505-514. 27. Lochner A., Colesky F., Genade S. Effect of a calcium-sensitizing agent, levosimendan, on the postcardioplegic inotropic response of the myocardium. Cardiovasc Drugs Ther 2000; 14: 271-281. 28. Janssen P.M.L., Datz N., Zeitz 0. et al. Levosimendan improves diastolic and systolic function in failing human myocardium. Eur J Pharmacol 2000; 404:191-199. 29. SundbergS., LillebergJ., Nieminen M.S. etal. Hemodynamicand neurohumoral effects of levosimendan, a new calcium sensitizer, at rest and during exercise in healthy men. Am J Cardiol 1995; 75:1061-1066. 30. Lilleberg J., Sundberg S., Hiiyhii M. et al. Haemodynamic dose efficacy of levosimendan in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1994; 47: 267-274. 31. LillebergJ., SundbergS., Nieminen M.S. Dose-range study of a new calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 Suppl. 1: 63-69. 32. Nieminen M., Akkila J., Hasenfuss G. et al. Hemodynamic and neurohumoral effects of continuous infusion of levosimendan in patients with congestive heart failure. JACC 2000; 36:1903-1912. 33. Slawsky M.T., Colucci W.S., Gottlieb S.S. et al. Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Curculation 2000; 102: 2222-2227. 34. LillebergJ., Nieminen M.S., Akkila J. et al. Effects of a new calcium sensitizer, levosimendan, on haemodynamics, coronary blood flow and myocardial substrate utilization early after coronary artery bypass grafting. Eur Heart J1998; 19: 660-668. 35. Haikala H., Nissinen E., Etemadzadeh E. et al. Troponin C-mediated calcium sensitization induced by levosimendan does not impair relaxation. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25: 794-801. 36. Figgitt D.P., Gillies P.S., Goa K.L Levosimendan. Drugs 2001; 61: 613-627. 37. Pollesello P., Ovaska M., Kaivola J. et al. Binding of a new Ca2+ sensitizer, levosimendan, to recombinant human cardiac troponin C: a molecular modelling, fluorescence probe, and proton nuclear magnetic resonance study. J Biol Chem 1994; 269: 28584-28590. 38. Haikala H., Kaivola J., Nissinen E. et al. Cardiac troponin С as a target protein for a novel calcium sensitizing drug, levosimendan. J Mol Cell Cardiol 1995; 27:1859-1866. 39. Hasenfuss G., Pieske В., Castell M. etal. Influence of the novel inotropic agent levosimendan on isometric tension and calcium cycling in failing human myocardium. Circulation 1998; 98: 2141-2147. 40. Edes I., Kiss E., Kitada Y. et al.. Effects of levosimendan, a cardiotonic agent targeted to troponin C, on cardiac function and on phosphorylation and Ca2+ sensitivity of cardiac myoflbrils and sarcoplasmic reticulum in guinea pig heart. Circ Res 1995; 77:107-113. 41. Levijoki J., Pollesello P., Kaivola J. et al. Further evidence for the cardiac troponin С mediated calcium sensitization by levosimendan: structureresponse and binding analysis with analogs of levosimendan. J Mol Cell Cardiol 2000; 32: 479-491. страница 20 Simdax_07 9/11/08 10:55 Page 23 42. Sorsa Т., Heikkinen S., Abbott M.B. et al. Binding of levosimendan, a calcium sensitizer, to cardiac troponin С J Biol Chem 2001; 276: 9337-9343. 43. Sonntag S., Opitz C, Wellnhofer E. et al. Effects of the calcium sensitizer levosimendan on stunned myocardium after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Eur Heart J 2000; 21 (Suppl.): 40. 44. Givertz M.M., Andreou C., Conrad C.H. Direct myocardial effects of levosimendan, a novel calcium sensitizing agent, in humans with left ventricular dysfunction. Circulation 1998; 98 (Suppl.): 1-579. 45. Sato S, Talukder MAH, Sugawara H, Sawada H, Endoh M. Effects of levosimendan on myocardial contractility and Ca2+ transients in aequorinloaded right-ventricular papillary muscles and indo-1-loaded single ventricular cardiomyocytes of the rabbit. J Mol Cell Cardiol 1998 ; 30:1115-1128. 46. Haikala H., Levijoki J., Linden I-B. Effect of levosimendan via troponin С is controlled by intracellular calcium load and calcium influx. J Mol Cell Cardiol 1995; 27: A109. 47. Varro A., Papp J.G. Classification of positive inotropic actions based on electrophysiologic characteristics: where should calcium sensitizers be placed? J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl. 1): 32-44. 48. Hasenfuss G., Holubarsch H., Blanchard E. et al. Energetic aspects of inotropic interventions in rat myocardium. Basic Res Cardiol 1987; 82: 251-259. 49. Haikala H., Linden I-B. Mechanisms of action of calciumsensitizing drugs. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl. 1): 10-9. 50. Hasenfuss G., Pieske В., Kretschmann B. etal. Effects of calcium sensitizers on intracellular calcium handling and myocardial energetics. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (Suppl. 1): 45-51. 51. Bowman P., Haikala H., Paul R.J. Levosimendan, a calcium sensitizer in cardiac muscle, induces relaxation in coronary smooth muscle through calcium desensitization. J Pharmacol Exp Ther 1999; 288: 316-325. 52. Kaheinen P., Haikala H. Levosimendan and milrinone increase diastolic coronary flow through opening of the ATP-sensitive potassium channels by different mechanism of action. JACC 1998; 31 (Suppl. С): 31С. 53. Kaheinen P., Pollesello P., Levijoki J., Haikala H. Levosimendan increases diastolic coronary flow in isolated guinea-pig heart by opening ATPsensitive potassium channels. Journal of Cardiovascular Pharmacology 2001; 37: 367-374. 54. PatariczaJ., HohnJ., Petri A. etal. Comparison of the vasorelaxing effect of cromakalim and the new inodilator, levosimendan, in human isolated portal vein. J Pharm Pharmacol 2000; 52: 213-217. 55. Ukkonen H., Saraste M., Akkila J. et al. Myocardial efficiency during levosimendan infusion in congestive heart failure. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2000; 68: 522-531. 56. Haikala H., Kaheinen P., Levijoki J., Linden I-B. The role of cAMP-and cGMP-dependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan. Cardio vase Res 1997; 34: 536-546. 57. Pataricza J., Hohn J., Petri A. et al. Comparison of the vasorelaxing effect of cromakalim and the new inodilator, levosimendan, in human isolated portal vein. J Pharm Pharmacol 1997; 52: 213-217. 58. Ukkonen H., Saraste M., Akkila J. et al. Myocardial efficiency during calcium sensitization with levosimendan: a noninvasive study with positron emission tomography and echocardiography in healthy volunteers. J Clin Pharmacol Ther 1997; 61: 596-607. 59. Yokoshiki H., Katsube Y, Sunagawa M., Sperelakis N. The novel calcium sensitizer levosimendan activates the ATPsensitive K+ channel in rat ventricular cells. J Pharmacol ExptTher 1997; 283: 375-383. 60. Nieminen M.S., Sandell E-R, Vuorinen J., Lehtonen L. A multicenter dose-finding study on the effects of continuous infusion of levosimendan on cardiac output in patients with congestive heart failure. Internal report: Orion Pharma; 1998 October 26. Report №.: 300105. 61. Follath F., Cleland J.G., Just H., et al. Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial. Lancet 2002; 360:196-202. 62. Kivikko M., Lehtonen L., Colucci W.S., on Behalf of Study Investigators. Sustained hemodynamic affects of intravenous levosimendan. Circulation 2003; 107: 81-86. 63. Yokoshiki H., KatsubeY, Sunagawa M. etal. Levosimendan, a novel Ca2+ sensitizer, activates the glibenclamide-sensitive K+ channel in rat arterial myocytes. EurJ Pharmacol 1997; 333: 249-259. 64. Kaheinen P., Haikala H. Increases in diastolic coronary flow by levosimendan and pinacidil are differently mediated through opening of the ATP-sensitive potassium channels. JACC1998; 31 (Suppl. С): 154С. 65. Kaheinen P., Haikala H. Levosimendan and milrinone increase diastolic coronary flow through opening of the ATP-sensitive potassium channels by different mechanisms of action. JACC 1998; 31 (Suppl. С): 154с. 66. Gruhn N., Nielsen-KudskJ.E.,Theilgaard S. etal. Coronary vasorelaxant effect of levosimendan, a new i nod ilator with calcium-sensitizing properties. J Cardiovasc Pharmacol 1998; 31: 741-749. 67. Haikala H., Kaheinen P., Levijoki J., Linden IB. The role of cAMP- and cGMP-dependent protein kinases in the cardiac actions of the new calcium sensitizer, levosimendan. Cardiovasc Res 1997; 34: 536-546. 68. Brixius K., Reicke S., Schwinger R.H.G. Beneficial effects of the Ca2+ sensitizer levosimendan in human myocardium. Am Journal of Physiology Heart and Circulatory Physiology 2002; 282: H131-H137. 69. Nieminen M.S., LillebergJ., SundbergS. etal. Dose response study of acute i.v. levosimendan in healthy volunteers. Internal report: Orion Pharmaceutica; 1993 February. Report №.: 300101. 70. Antila S., Kivikko M. Pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites during and after a one week continuous infusion of levosimendan to patients with heart failure. Groups 1 and 2. Internal report: Orion Pharma; 2000. Report №.: 3001058. 71. Pentikainen P., Antila S., Hayaha M. et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and in patients with stable congestive heart failure. Internal report: Orion Pharmaceutica; 1994February. Report №.: 300103. 72. Sandell E.P., Aalto Т., Antila S. et al. The effects of severe congestive heart failure on the pharmacokinetics of levosimendan. Eur J Clin Pharmacol 1997; 52 (Suppl.): 55. 73. Antila S., Kivikko M. Pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites during and after a one week continuous infusion of levosimendan to patients with heart failure. Group 4 (24 hour infusion). Internal report: Orion Pharma; 2000. Report №.: 3001058. 74. Sandell E.P., Hayha M., Antila S. et al. Pharmacokinetics of levosimendan in healthy volunteers and patients with congestive heart failure. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (suppl 1): S57-S62. 75. Lilleberg J., Sundberg S., Nieminen M.S. Dose-range study of a new calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular dysfunction. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 26 (suppl. 1): S63-S69. 76. Lilleberg J., Antila S., Karlsson M. et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of simendan, a novel calcium sensitizer, in healthy volunteers. Clin Pharmacol Ther 1994; 56: 554-563. 77. WikbergT. Profile of urinary metabolites of levosimendan in man. Internal report: Orion Pharma; 1994 November 1. Report №.: CR94031200206. 78. WikbergT. Biotransformation of (±)-OR-1259 in man - chromatographic characterisation of the urinary metabolites. Internal report: Orion Pharma; 1992 March 12. Report №.: CR92032000053. 79. Karlsson M., WikbergT. Determination of levosimendan in human plasma by non-enantioselective and enantioselective high performance liquid chromatography with UV-detection - study No. 3001011. Internal report: Orion-Farmos Pharmaceuticals; 1992 December 14. Report №.: CR92032000089. 80. Karlsson M., Wikberg T. Determination of levosimendan in human urine with high-performance liquid-chromatography and UV- detection study №. 3001007. Internal report: Orion-Farmos Pharmaceuticals; 1994 January 11. Report №.: CR93031200142. 81. Karlsson M., Wikberg T. Determination of levosimendan in human urine with high performance liquid chromatography and UV- detection study №. 3001013. Internal report: Orion-Farmos; 1994 October 3. Report №.: CR94031200191. 82. Karlsson M., Wikberg T. Determination of levosimendan in human urine with high performance liquid chromatography and UV- detection study №. 3001011. Internal report: Orion-Farmos; 1995 September 1. Report №.: CR95031200237. 83. WikbergT., Salonen J., Lautala P. Metabolite profiles of intravenous 14Clevosimendan in urine and faeces. Internal report: Orion Pharma; 2000 April 28. Report №.: PRE991032. страница 21 Simdax_07 9/11/08 10:55 Page 24 84. WikbergT., Dvonen S. Metabolite profiles of intravenous 14C-levosimendan in plasma (3001054). Internal report: Orion Pharma; 2000 April 27. Report №.: PRE001045. 85. Antila S., WikbergT., Vuorela A., RantanenS. Excretion balance and pharmacokinetics of radiocarbon after a single intravenous infusion of 14C-labelled levosimendan in healthy subjects (An overview of the excretion and metabolism of 14C-labelled levosimendan including pharmacokinetics of levosimendan and metabolites OR-1855 and OR-1896). Internal report: Orion Pharma; 2000 May 2. Report №.: 3001054. 86. Scheinin H. Pharmacokinetics of 24 hour levosimendan i.v. infusion in healthy volunteers. Internal report: Orion Pharma; 2000. Report №.: 3001053. 87. Pagel P.S., Haikala H., Pentikainen PJ. et al. Pharmacology of levosimendan: a new myofilament calcium sensitizer. Cardiovasc Drug Rev 1996; 14: 286-316. 88. Kivikko M., Antila S., EhaJ.etal. Pharmacodynamics and safety of a new calcium sensitizer, levosimendan, and its metabolites during an extended infusion in patients with severe heart failure. J Clin Pharmacol 2002; 42: 43-51. 89. Kristof E., Szigeti G., Papp Z. et al. Cardiac responses to calcium sensitizers and isoproterenol in intact guinea pig hearts: effects on cyclic AMP levels, protein phosphorylation, myoplasmic calcium concentration, and left ventricular function. Ann N Y Acad Sci 1998; 853: 316-319. 90. Takahashi R., Talukder M.A., Endoh M. Effects of OR-1896, an active metabolite of levosimendan, on contractile force and aequorin light transients in intact rabbit ventricular myocardium. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 36:118-125. 91. Takahashi R., Talukder M.A., Endoh M. Inotropic effects of OR-1896, an active metabolite of levosimendan, on canine ventricular myocardium. EurJ Pharmacol 2000; 400:103-112. 92. Scheinin H. Pharmacokinetics of 24 hour levosimendan i.v. infusion in healthy volunteers. Internal report: Orion Pharma; 2000. Report №.: 3001053. 93. Kivikko M., Antila S., Eha J. et al. Pharmacokinetics of levosimendan and its metabolites during and after a 24-hour continuous infusion in patients with severe heart failure. Int J Clin Pharmacol Ther 2002; 40: 465-471. 94. Sundberg S., Antila S., Scheinin H. et al. Integrated pharmacokinetics and pharmacodynamics of the novel calcium sensitizer levosimendan as assessed by systolic time intervals. Int J Clin Pharmacol Ther 1998; 36: 629-635. 95. Colucci W.S., Slawsky M.T., Kivikko M. Prolonged effects of a 24-hour infusion of the calcium sensitiser levosimendan in patients with severe heart failure. Eur J Heart Fail 2002; 1 (supplement): 80. 96. Moiseyev V.S., Poder P., Andrejevs N. et al. Safety and efficacy of a novel calcium sensitizer, levosimendan, in patients with left ventricular failure due to an acute myocardial infarction. A randomized, placebo-controlled, double-blind study (RUSSLAN). Eur Heart J 2002; 23:1422-1432. 97. Cleland J., Nieminen M., Kivikko M. The effect of levosimendan on long-term mortality of patients with low-output heart failure and renal impairment. Eur J Heart Fail 2003; 2 (supplement): 99. 98. Follath F., Nieminen M.S., Harjola V-R, Moiseyev V.S., Sandell E-R Efficacy and safety of levosimendan in elderly patients with heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 2 (supplement): 143. 99. Bocchi E., Guimarres G., Moura L, Vilas-Boas F., BELIEF Study Group. Markers of levosimendan efficacy in the treatment of congestive heart failure - The Brazilian evaluation of levosimendan infusion efficacy (BELIEF Study): a prospective multicenter study. Eur J Heart Fail 2003; 2 (supplement): 162. 100. Garratt C, Sarapohja Т., Wesby-Van Swaay E. Randomized multicenter evaluation of intravenous levosimendan efficacy versus placebo in short term treatment of decompensated chronic heart failure. Internal report: Orion Pharma; 2003. Report №.: 3001069. 101. Nijhawan N., Nicolosi A.C., Montgomery M.W. et al. Levosimendan enhances cardiac performance after cardiopulmonary bypass: a prospective, randomized placebo-controlled trial. J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34: 219-228. 102. Demeyere R., Herrijgers P., Flameng W. Haemodynamic effects of levosimendan, a novel calcium sensitizer, in patients during weaning from cardiopulmonary bypass. Br J Anaesth 1999; 82 (suppl. 2): A49. 103. Jamali I.N., Kersten J.R., Pagel P.S., Hettrick D.A., Warltier D.C. Intracoronary levosimendan enhances contractile function of stunned myocardium. Anesth Analg 1997; 85: 23-29. 104. Muller C.A., Hofmann D., McCarthy J. et al. Effects of the calcium sensitiser levosimendan in a pig-model of ischemia and reperfusion. J Mol Cell Cardiol 1998; 30: A80. 105. Kleber F., Sundberg S. Effects of a calcium sensitizing drug, levosimendan, on diastolic function and on stunned/hibernating myocardium after PTC A. Internal report: Orion Pharma; 1999 June 16. Report №.: 3001016. 106. Poder P, Heikkila J, Sandell E-R Effects of levosimendan in patients with acute myocardial infarct. A pilot study. Internal report: Orion Pharma; 1998 April 9. Report №.: 3001019. 107. Kersten J.R., Montgomery M.W., Pagel P.S., Warltier D.C. Levosimendan, a new positive inotropic drug, decreases myocardial infarct size via activation of К (ATP) channels. Anesth Analg 2000; 90: 5-11. 108. Rump A.F.E., Acar D., Rosen R. et al. Functional and antiischaemic effects of the phosphodiesterase inhibitor levosimendan in isolated rabbit hearts. Pharmacol Toxicol 1994; 74: 244-248. 109. Rump A.F.E., Acar D., Klaus W. A quantitative comparison of functional and antiischaemic effects of the phosphodiesterasein- hibitors, arnrinone, milrinone and levosimendan in rabbit isolated hearts. Br J Pharmacoll 994; 112: 757-762. 110. Franco F., Gonsalves F., Castro G. etal. Levosimendan improves neurohumoral status in patients with advanced heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 2 (supplement): 169. 111. Nicklas J.M., Monsur J.C., Bleske B.E. Effects of intravenous levosimendan on plasma neurohormone levels in patients with heart failure: relation to hemodynamic response. Am J Cardiol 1999; 83:12(l)-15(l). 112. Binkley P.F., Nunziata E., Hatton P.S., Leier C.V. The positive inotropic agent levosimendan mediates increased cardiac output without progression of sympathovagal imbalance in patients with heart failure. Circulation 2000; 18 (suppl): 102. 113. Toivonen L, Viitasalo M., Sundberg S. et al. Electrophysiologic effects of a calcium sensitizer inotrope levosimendan administered intravenously in patients with normal cardiac function. J Cardiovasc Pharmacol 2000; 35: 664-669. 114. Singh B.N., Lilleberg J., Sandell E-P. et al. Effects of levosimendan on cardiac arrhythmia: electrophysiolocig and ambulatory electrocardiographic findings in phase II and phase III clinical studies in cardiac failure. Am J Cardiol 1999; 83 (suppl. 1): 16(1)20(1). 115. Franco F., Gonsalves F., Castro G. et al. Clinical improvement with levosimendan in patients with decompensated advanced heart failure. Eur J Heart Fail 2003; 2 (supplement): 167. 116. Antila S., Jarvinen A., Akkila J. et al. Studies on psychomotoric effects and pharmacokinetic interactions of a new calcium sensitizing drug levosimendan and ethanol. Arzneim Forsch/Drug Res 1997; 47(11): 816-820. 117. Sundberg S, Lehtonen L. Haemodynamic interactions between the novel calcium sensitiser levosimendan and isosorbide-5- mononitrate in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2000; 55: 793-799. 118. Antila S., Lehtonen L., Akkila J. The pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between levosimendan and felodipine. Internal report: Orion Pharma; 1997 August 27. Report №.: 3001018. 119. Antila S., Jarvinen A., Ylonen V. The pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions between levosimendan and warfarin. Internal report: Orion Pharma; 1997 November 25. Report №.: 3001026. 120. Lehtonen L, SundbergS. The contractility enhancing effect of the calcium sensitiser levosimendan is not attenuated by carvedilol in healthy subjects. Eur J Clin Pharmacol 2002; 58: 449-452. 121. Antila S., Eha J., Heinpalu M. etal. Haemodynamic interactions of a new calcium sensitizing drug levosimendan and captopril. Eur J Clin Pharmacol 1996; 49: 451-458. 122. Lehtimaki T. Interaction between levosimendan, milrinone and dobutamine in conscious dogs. Preclinical study report: Orion Pharma; 2002 May 17. Report №.: PR011184. 123. Leino Т., Nikkanen H., Hakulinen P. et al. Interaction between OR-1896, milrinone and dobutamine in conscious dogs. Preclinical research report. Turku: Orion Pharma; 2002 May 22. Report №.: PRE011116. страница 22 Simdax_07 9/11/08 10:55 Page 25 Инструкция по медицинскому применению ë à å Ñ Ä ä ë ( S I M D A X®) Общая характеристика: международное название: левосимендан; основные физико-химические свойства: раствор прозрачный, желтого или оранжево-желтого цвета; состав: 1 мл содержит 2,5 мг левосимендана; вспомогательные вещества: повидон, кислота лимонная безводная, спирт этиловый безводный. Форма выпуска. Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Фармакотерапевтическая группа. Негликозидные кардиотонические средства. Код АТС С01СХ08. Фармакологические свойства. Фармакодинамика. Левосимендан усиливает чувствительность сократительных белков к кальцию, связываясь с кардиотропонином С кальцийзависимым способом. Левосимендан увеличивает силу сокращений, но не нарушает вентрикулярной релаксации. Кроме того, левосимендан открывает АТФ - чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов, таким образом, стимулируя вазодилатацию системных артерий, коронарных артерий и системных вен. Левосимендан является селективным ІІІ-ингибитором фосфодиестеразы in vitro. У пациентов с сердечной недостаточностью положительные инотропные и сосудисто-разширяющие эффекты левосимендана приводят к увеличению сократительной силы миокарда и уменьшению предварительной нагрузки и постнагрузки без побочного влияния на диастолическую функцию. Левосимендан активирует „ишемический” миокард у пациентов после коронарной ангиопластики или тромболиза. Левосимендан приводит к зависимым от дозы увеличениям минутного объема сердца и ударного объема сердца, зависимых от дозы снижения давления в конечных легочных капиллярах, среднего артериального давления и общего периферического сопротивления сосудов. При рекомендованном диапазоне доз левосимендан имеет один терапевтически активный метаболит, который вызывает геодинамические эффекты, подобные тем, которые вызывает левосимендан. Однако эти эффекты длятся от 7 до 9 дней после окончания 24-часовой инфузии левосимендана. Инфузия препарата увеличивает коронарный кровоток у пациентов, которые выздоравливают после коронарных хирургических операций, и улучшают перфузию миокарда у пациентов с сердечной недостаточностью. Эти преимущества достигаются без значительного повышения потребления кислорода миокардом. Лечение левосименданом значительно снижает уровни циркулирующего эндотелина-1 у пациентов с застойной сердечной недостаточностью. Это не способствует повышению уровней катехоламина в плазме при рекомендованных скоростях инфузии. Фармакокинетика. Фармакокинетика левосимендана является линейной в диапазоне терапевтических доз 0,05-0,2 мкг/кг/мин. Распределение. Объем распределения левосимендана (Vss) составляет приблизительно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97 - 98% связывается с белками плазмы, главным образом, с альбумином. Связывания активного метаболита (OR-1896) с белком составляет 40 %. Метаболизм. Левосимендан полностью метаболизируется, лишь незначительные количества неизменяемого парентального препарата выводятся с мочой и фекалиями. Левосимендан метаболизизуется главным образом, путем конъюгации к циклическим или N-ацетилированным цистеинилглициновым и цистеиновым конъюгатам. Близко 5% дозы метаболизируется в кишечнике путем восстановления к аминофенилпиридазинона (OR01855), который после реабсорбции метаболизируется Nацетилтрансферазой до активного метаболита OR1896. Концентрации метаболита OR-1896 слегка выше у лиц с высоким уровнем ацетилирования, сравнительно с теми, уровни ацетилирования которых ниже. Но это не имеет значения для клинического гемодинамического эффекта при рекомендованных дозах. Выведение. Клиренс составляет приблизительно 3,0 мл/мин./кг, а период полувыведения – приблизительно один час. 54% дозы выводится с мочой и 44% - с фекалиями. Более чем 95% дозы выводится на протяжении одной недели. Незначительные количества в виде неизменяемого левосимендана (< 0,05% дозы) выводятся с мочой. Циркулирующие метаболиты OR-1855 и OR-1896 медленно образуются и медленно выводятся. Пиковые концентрации метаболитов в плазме достигаются через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Период полувыведения метаболитов составляет 75-80 часов. Не было досконально исследовано выведение активного метаболита OR-1896. Потенциальные взаимодействия предусмотреть не возможно. страница 23 Simdax_07 9/11/08 10:55 Page 26 Особые группы пациентов. Дети. Ограниченные данные свидетельствуют, что у детей (возрастом от 3 месяцев до 6 лет) фармакокинетика левосимендана после разовой дозы подобна фармакокинетике у взрослых. У детей не исследована фармакокинетика активного метаболита. Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетика левосимендана подобна у здоровых субъектов и у субъектов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. Не определено влияние гемодиализа на фармакокинетику левосимендана. Данные о фармакокинетике активного метаболита при почечной недостаточности ограниченны. Пациенты с печеночной недостаточностью. Выведение левосимендана слегка уменьшается у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени из-за цирроза печени. Фармакокинетика левосимендана при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени тяжести не изучалась. Фармакокинетика активного метаболита при печеночной недостаточности не исследовалась. Популяционный анализ не обнаружил влияния возраста, этнического происхождения или пола на фармакокинетику левосимендана. Однако, этот же анализ позволил обнаружить, что объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела больного. Показания для применения. Непродолжительное лечение острой и декомпенсированной хронической сердечной недостаточности тяжелой степени. Симдакс должен применяться лишь как дополнительная терапия в тех ситуациях, когда традиционная терапия, например, применение диуретиков, ингибиторов АПФ и дигиталиса является недостаточной, и тогда, когда необходима кардиотоническая поддержка. Способ применения и дозы. Симдакс предназначен для применения только в специализированных медицинских учреждениях. Его можно применять в больницах с необходимым оснащением для контроля и оценки состояния пациента, где возможно использование кардиотонических средств. Способ применения. Перед введением Симдакс необходимо развести. Симдакс 2,5 мг/мл концентрат для приготовления раствора для инфузий предназначен только для разового использования. Как и для всех парентеральных лекарственных препаратов, перед введением, необходимо визуально проверить разбавленный раствор на предмет наличия частиц и обесцвечивание. Для того, чтобы приготовить раствор 0,025 мг/мл, необходимо сме- шать 5 мл 2,5 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий Симдакс с 500 мл 5% раствора глюкозы. Для того, чтобы приготовить раствор 0,05 мг/мл, необходимо смешать 10 мл 2,5 мг/мл концентрата для приготовления раствора для инфузий Симдакс с 500 мл 5% раствора глюкозы. Раствор вводят внутривенно через центральные или периферические вены. Доза. Доза и продолжительность лечения должны определяться индивидуально в соответствии с клиническим состоянием пациента и реакцией в ответ на введение. Необходимо начинать лечение „ударной” дозой 12-24 мкг/кг, которая вводится не менее, чем 10 минут. Далее беспрерывно вводится 0,1 мкг/ кг/мин. Ударная доза 24 мкг/кг приведет к более сильному гемодинамическому ответу, но может быть связана с непродолжительным увеличением частоты побочных реакций. Через 30-60 минут необходимо оценить реакцию пациента. Если реакция пациента считается чрезмерной (гипотензия, тахикардия), скорость, с которой вводится раствор, можно уменьшить до 0,05 мкг/кг/мин. или прекратить введение. Если начальная доза хорошо переносится, и необходимо усилить гемодинамический эффект, скорость введения можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин. Рекомендованная продолжительность введения для пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью тяжелой степени составляет 24 часа. После прекращения введения Симдакс не наблюдалось ни одного признака развития привыкания или феномена обратного эффекта. Гемодинамические эффекты сохраняются, по меньшей мере, 24 часа и могут наблюдаться до 9 суток после прекращения 24-часовой инфузии. Опыта повторного введения Симдакс нет. Опыт сопутствующего использования с другими инотропными средствами (за исключением дигоксина) ограничен. Побочное действие. Наиболее частыми побочными реакциями в клинических испытаниях были головная боль и гипотензия. Возможно развитие: экстрасистолии, фибрилляции предсердий, тахикардии, желудочковой тахикардии, ускоренного сердцебиения, ишемии миокарда. Из всех сообщенных реакций 83% имели место во время терапии Симдакс, и 17% - после окончания терапии. Большинство побочных реакций наблюдались на протяжении трех дней после введения. Побочные явления и их частота приведенны в таблице: страница 24 Simdax_07 9/11/08 10:55 Page 27 Таблица Частые (>1/100, <1/10) Нечастые (>1/1000, <1/100) Нарушения со стороны крови: снижение гемоглобина. Метаболические и диетологические расстойства: гипокалиемия. Расстройства центральной и периферийной нервной системы: головокружение. Сердечно-сосудистые расстройства: гипотензия. Мио-, эндо-, перикардиальные и клапанные расстройства: ишемия миокарда. Расстройства частоты и ритма пульса: экстрасистолы, фибриляция предсердий, тахикардия, желудочковая тахикардия. Разлады желудочно-кишечной системы: тошнота, рвота. Организм в целом: головная боль. Расстройства частоты пульса и ритма: ускоренное сердцебиение. Противопоказания. • Повышенная чувствительность к левосимендану или любому из вспомогательных веществ. • Значительные механические препятствия, которые влияют на наполнение желудочков сердца и/или отток • Почечная недостаточность тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина < 30 мл/мин.). • Печеночная недостаточность тяжелой степени тяжести. • Артериальная гипотензия и тахикардия. • Трепетания-мерцания в анамнезе (Torsades de Pointes). • Возраст до 18 лет. • Беременность и лактация. Передозировка. Передозировка Симдакс может вызвать гипотензию и тахикардию. В клинических исследованиях Симдакс гипотензия успешно лечилась вазоконстрикторными средствами (например, допамином для пациентов с застойной сердечной недостаточностью и адреналином для пациентов после хирургической операции на сердце). Чрезмерное снижение сердечного давления может ограничить ответ на Симдакс и может лечиться парентеральным введением жидкостей. Высокие дозы (0,4 мкг/кг/мин.) и инфузии на протяжении больше 24 часов увеличивают частоту пульса, иногда они связаны с удлинением QT интервала. В случае передозировки Симдакс необходимо проводить продолжительный контроль ЭКГ, определения электролитов сыворотки и инвазивный гемодинамический мониторинг. Передозировка Симдакс может привести к повышению концентраций активного метаболита в плазме, что в результате может иметь более выраженное и продолжительное влияние на частоту пульса, что соответственно, требует удлинения периода наблюдения. Особенности применения. Гемодинамически благоприятные эффекты на минутный объем сердца и давление в конечных легочных капиллярах продолжаются, по меньшей мере, 24 часа после прекращения (24-часовой) инфузии. Точная продолжительность всех гемодинамических эффектов не определенна. Но влияние на артериальное давление в общем длится от 3 до 4 суток, а на сердечный ритм – от 7 до 9 суток. Частично, это следствие присутствия активного метаболита, максимальные концентрации которого в плазме достигаются через 48 часов после прекращения инфузии. Невозможно предусмотреть взаимодействие с активным метаболитом, который может привести к более выраженному и продолжительному влиянию на сердечный ритм. Рекомендуется неинвазивный контроль, по меньшей мере, на протяжении 3 суток после прекращения инфузии или клинической стабилизации пациента. Для пациентов с почечной или печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести рекомендуется контроль, по меньшей мере, на протяжении 5 суток. Необходимо с осторожностью назначать Симдакс пациентам с почечной или печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести. У пациентов с нарушениями функции печени выведение активного метаболита не исследовалось. Данные относительно выведения активного метаболита у пациентов с нарушениями функции почек ограниченны. Нарушения функции печени или почек могут привести к повышению концентраций метаболита, результатом чего может стать более выраженное и продолжительное влияние на сердечный ритм. Инфузия Симдакс может привести к снижению концентрации калия в сыворотке крови. Таким образом, необходимо корректировать низкие концентрации калия в сыворотке перед введением Симдакс и контролировать калий в сыворотке во время лечения. Как и в случае применения других лекарственных препаратов для лечения сердечной недостаточности, инфузии Симдакс могут сопровождаться снижением гемоглобина и гематокрита, поэтому необходимо быть осторожными с пациентами с больными на ишемическую болезнь сердца и сопутствующую анемию. Симдакс необходимо применять с осторожностью у пациентов с гипотензией, тахикардией или фибриляцией предсердий с быстрым ответом желу- страница 25 Simdax_07 9/11/08 10:55 Page 28 дочков. Гиповолемия тяжелой степени должна быть устранена к началу инфузии левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные изменения показателей артериального давления или сердечного ритма, необходимо уменьшить скорость инфузии или прекратить ее. Не наблюдалось ни каких фармакокинетических взаимодействий при исследовании популяции пациентов, которые принимали дигоксин и Симдакс. Симдакс можно без потери эффективности вводить пациентам, которые принимают бетаблокаторы. Опыт введения других инотропных средств (за исключением дигоксина) одновременно с левосименданом или после инфузии левосимендана ограничен. Таким образом, одновременное применение не рекомендуется, а для каждого отдельного пациента необходимо оценить преимущество и риск. Сопутствующий прием изосорбида мононитрата и левосимендана здоровыми волонтерами приводил к значительному потенциированию ортостатической гипотензии. После одновременного приема других нитратов и левосимендана у пациентов не было замечено потенциирование снижения артериального давления. Пациентам с тяжелым нарушением сердечной функции Симдакс необходимо вводить под постоянным контролем минутного объема сердца и давления наполнения. Пациенты с продолжительной желудочковой тахикардией, непродолжительной тахикардией, которая не связанна с реперфузией, или опасной для жизни аритмией к началу введения Симдакс должны лечиться от аритмии, и их состояние должно быть стабильным. Симдакс необходимо вводить с осторожностью и под внимательным ЭКГ мониторингом пациентам с коронарной ишемией, удлиненным QT интервалом, независимо от этиологии, или в том случае, если препарат вводится одновременно с лекарственными средствами, которые удлиняют QT интервал. Нет данных об использовании Симдакс при следующих нарушениях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, недостаточность митрального клапана тяжелой степени, аневризма, тампонада сердца, инфаркт правого желудочка аритмии, которые потенциально угрожают жизни, на протяжении последних трех месяцев. Нет опыта использования Симдакс у детей и подростков, которые не достигли 18 лет. Имеется лишь ограниченный опыт использования Симдакс в следующих условиях: острая сердечная недостаточность, обусловленная некардиальными причинами, серьезное ухудшение сердечной недостаточности после хирургической операции и трудная сердечная недостаточность у пациентов, которые ожидают пересадки сердца. Поэтому необходимые специальные меры безопасности. Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Полной оценки выведения активного метаболита не проводилось, поэтому нельзя предусмотреть взаимодействия этого метаболита с другими препаратами. Условия и срок хранения. Хранить при температуре от 2 до 8°С (в холодильнике). Не замораживать. Хранить в недоступных для детей местах. Во время хранения концентрат может быть оранжевого цвета, но это не означает потери эффективности, и препарат можно использовать до указанной даты срока годности, если были соблюдены условия хранения. Срок годности – 2 года. Хранение после разведения. На протяжении 24 часов при температуре 25°С препарат химически и физически стабилен. С точки зрения микробиологии, препарат необходимо немедленно использовать. Если его не использовали сразу, раствор следует хранить при температуре от 2 до 8°С не больше чем 24 часа. Разведение следует проводить в асептических условиях. Ответственность за условия и время хранения разведенного препарата несет медицинский персонал. Условия отпуска. По рецепту. Упаковка. По 5 мл в флаконе. По 1 флакону в картонной коробке. Производитель. Орион Корпорейшн/Orion Corporation. Адрес. Орионинтие 1, 02200 Эспоо, Финляндия/ Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland. Дозировка, упаковка, регистрация. Симдакс, концентрат для приготовления раствора для инфузий 2,5 мг/мл по 5 мл во флаконе №1. Регистрационное свидетельство №UA/1812/01/01 от 27.08.04. Утверждено приказом МЗ Украины 27.08.04 №427 страница 26
