Кардиометаболический риск: роль

Кардиометаболический риск:
роль эндоканнабиноидной системы,
эффекты ее блокады
Н.А.Грацианский
Центр атеросклероза
и лаборатория клинической кардиологии
НИИ Физико-Химической медицины Росздрава
www.athero.ru
athero.ru
18/04/2008
С использованием слайдов, предоставленных Sanofi-Aventis
Кардиометаболический риск
Общий кардиометаболический риск
представляет собой общий риск развития
сердечно-сосудистого заболевания
(в т.ч. ИМ и инсульта) и/или диабета типа 2,
обусловленный кластером
модифицируемых факторов и маркеров.
Кардиометаболический риск включает в себя:
•
классические факторы, такие как курение, высокий ХСЛНП,
гипертония, повышенная глюкоза крови,
•
новые факторы, связанные
с абдоминальным (внутриабдоминальным) ожирением,
такие как резистентность к инсулину,
низкие ЛВП, высокие ТГ, и маркеры воспаления.
Rimonabant: from A to Z. Sanofi-Aventis. August 2007.
Внутриабдоминальное ожирение –
преимущественное отложение жира
во внутренних органах живота.
Оно ассоциируется с абдоминальным типом ожирения - абдоминальным типом отложения (распределения) жира).
Внутриабдоминальное ожирение
признается важнейшим фактором
повышения кардиометаболического риска.
Количество внутриабдоминального жира (ВАЖ)
тесно коррелирует с окружностью талии
(характеристикой «абдоминального ожирения»)
ВАЖ (см2)
300
Внутриабдоминальный
жир (ВАЖ)
r = 0.80
200
100
0
60
80
100
120
Окружность талии (см)
Простейший метод выявления внутриабдоминального ожирения –
измерение окружности талии, которая тесно коррелирует
с результатами непосредственного измерение
внутриабдоминального жира КТ или МР («золотой стандарт»).
Després JP et al, 2001; Pouliot MC et al, 2004
При абдоминальном ожирении
часто отмечаются другие факторы риска
(имеется кластер факторов риска)
других факторах риска (%)
Частота большой
окружности талии при
Население США >20 лет
30
20
10
0
Низкий
ХС ЛВПa
Высокие
ТГb
Высокая
глюкоза
натощакc
Высокое >2 факторов
АДd
риска
a<40 мг/дл (м) или <50 мг/дл (ж); b>150 мг/дл; c>110 мг/дл; d>130/85 мм Hg;
NHANES 1999–2000 cohort; data on file.
Абдоминальное ожирение
связано с повышенным риском КБС
Исследование медицинских сестер, n=44702 возраст 40-65 лет,
наблюдение 8 лет.
Коррекция на массу тела другие факторы риска
Относительный
риск
3.0
p для тенденции = 0.007
2.5
2.44
2.31
2.06
2.0
1.5
1.27
1.0
0.5
0.0
<69.8
69.8−<74.2
74.2−<79.2 79.2−<86.3
86.3−<139.7
Квинтили окружности талии (см)
Rexrode KM et al, 1998
Внутриабдоминальное ожирение и метаболизм глюкозы
(реакция на стандартную нагрузку глюкозой)
9
6
1
1
1,2
1
1
1
1
1200
1
1,2 1,2
1,2
800
1,2
1,2
Площадь
1
1
Пкмоль/л
Ммоль/л
15
12
Инсулин
Площадь
Глюкоза
1,2
1,2
400
3
1,2
1,2
1,2
0
0
0
60
120
Время (мин)
Без ожирения
Pouliot MC et al, 1992
180
Ожирение, низкий ВАЖ
0
60
120
Время (мин)
180
Ожирение, высокий ВАЖ
При ожирении с низким абдоминальным жиром реакция
на нагрузку глюкозой хуже, чем при ожирении с большим
количеством абдоминального (висцерального) жира.
Абдоминальное ожирение увеличивает риск развития
диабета 2-го типа
Относительный риск
возникновения диабета
Исследование здоровья медицинских сестер (n=43851)
24
20
16
12
8
4
0
<71
71–75.9
76–81
81.1–86 86.1–91 91.1–96.3 >96.3
Окружность талии (см)
Carey VJ et al. Am J Epidemiol 1997;145:614-9.
Кардиометаболические факторы риска,
становлению которых способствует ожирение.
↑ Липопротеин липаза
Воспаление
↑ Андиотензиноген
↑ IL-6
↑ TNFα
↑ Инсулин Атерогенная
дислипидемия
↑ СЖК
Adipose
tissue
↑ Адипсин
(Комплемент D)
Гипертония
↑ Резистин
↑ Лептин
↑ Лактат
↓ Адипонектин ↑ Ингибитор активатора
плазминогена 1 (PAI-1)
Атеросклероз
Диабет
типа 2
Тромбоз
СЖК – свободные жирные кислоты
Lyon CJ et al. Endocrinology 2003;144:2195-200;
Trayhurn P et al. Br J Nutr 2004;92:347-55; Eckel RH et al. Lancet 2005;365:1415-28.
Внутриабдоминальное ожирение
способствует резистентности к инсулину
и повышению сердечнососудистого риска
СЖК – свободные жирные кислоты
Ï Секреция
метаболически активных
Ï Внутри- веществ (адипокинов)
Ï Поступление СЖК
абдоминальное
в печень
ожирение
Ð подавление
липолиза инсулином
Ï СЖК
Ï Резистентность к инсулину
Ï Дислипидемия
Проатерогенно
Heilbronn L et al.
Int J Obes 2004;28 Suppl 4:S12;
Coppack SW.
Proc Nutr Soc 2001;60:349;
Skurk T, Hauner H.
Int J Obes 2004;28:1357
Ï ТАП-1
Ð Адипонектин
Ï Ил-6
Ï ФНОα
Общий результат:
Ï Резистентность
к инсулину
Ï Воспаление
Вещества, вырабатываемые жировыми клетками
внутриабдоминальных органов, по портальной системе
попадают непосредственно в печень, где и действуют.
Эндоканнабиноидная система (ЭКС)
ЭКС - физиологическая система,
которая играет ключевую роль
в метаболизме липидов, глюкозы, и жировой ткани.
Di Marzo V, Bifulco M, De Petrocellis L. The endocannabinoid system and its therapeutic exploitation.
Nature. 2004: (3): 771-784.
У животного обеспечивает стремление к восполнению энергии
История открытия эндоканнабиноидной системы
1964 – выделение
Δ9-тетрагидроканнабинола, активного
компонента
Cannabis sativa1
Δ9-Tetrahydrocannabinol
OH
O
1990 – Клонирован G-протеин крысы
связанный с CB1
рецептором3
1988 – Открытие высокоаффинных
участков связывания каннабиноидов
в мозге крыс2
1991–Клонирование CB1 рецептора
человека
1992 – Открытие
анандамида, первого
эндогенного
каннабиноида
1994 – Первый селективный
1993 – Клонирование периферического
CB2 рецептора
блокатор CB1 рецептора
римонабант.
1995 – второй каннабиноид,
2-арахдоноил глицерол
(из кишки и мозга)8
Ross R.
1. Gaoni Y, et al. J Am Chem Soc. 1964;86:1646-1647.
2. Devane WA, et al. Mol Pharmacol. 1988;34:605-613.
3. Matsuda LA, et al. Nature. 1990;346(6284):561-564.
4. Gerard CM, et al. Biochem J. 1991;279(Pt 1):129-134.
5. Devane WA, et al. Science. 1992;258:1946-1949.
6. Munro S, et al. Nature. 1993;365:61-65.
7. Rinaldi-Carmona M, et al. FEBS Lett. 1994;350:240-244.
8. Sugiura T, et al. Biochem Biophys Res Commun. 1995;215:89-97.
Эндоканнабиноидная система (ЭКС)
является модулирующей системой
• Эндоканнабиноиды:
–Синтезируются «по требованию»
из липидных предшественников
в постсинаптических клетках
–Активируют CB1 рецепторы
пресинаптически
и немедленно разрушаются.
–Ингибируют освобождение
нейротрансмиттеров (NT).
• CB1 рецепторы:
–Играют ключевую роль
в балансе энергии и обмене
липидов и глюкозы.
Di Marzo V et al, 2005;
Di Marzo V et al, 1998;
Wilson R et al, 2002
Центральная ЭКС модулирует
поведение животных, связанное с потреблением пищи
•
Лишение пищи повышает, а кормление понижает
уровни каннабиноидов в гипоталамусе1
•
Устранение CB1-рецептора или антагонизм к нему
ослабляют поведение, направленное
на добывание пищи у голодающих животных2
•
Инъекция эндоканнабиноидов в вентромедиальное
ядро гипоталамуса или в nucleus accumbens
стимулирует
потребление пищи насытившимися (!) животными.
Это блокируется ингибитором
CB1 рецепторов римонабантом.
Активность, направленная
на потребление пищи
1. Kirkham TC et al, 2002; 2. Di Marzo V et al, 2001; 3.Jamshidi N et al, 2001
ЭКС
Эндоканнабиноидная система (U.Pagotto)
– общая система восстановления после стресса, обычно
находящаяся в неактивном, «немом» состоянии. Она временно
активируется для того, чтобы восстановить, вернуть
в исходное состояние гомеостаз организма, помогая:
расслабиться (обеспечивая уменьшение боли и тревоги;
модулирование температуры тела,
образования гормонов, тонуса гладких мышц
и артериального давления);
отдохнуть
забыть
(обеспечивая ингибирование моторного поведения
и успокоение);
(обеспечивая устранение неприятных воспоминаний);
защититься, как на клеточном, так и эмоциональном уровне;
поесть
(производя эффекты, индуцирующие аппетит
и усиливающие удовольствие от пищи).
Однако при некоторых патологических состояниях –
ожирении, стимуляции никотином –
ЭКС становится чрезмерно активной.
Тогда,
действуя на уровне мозга, она индуцирует
увеличенное потребление пищи
и потребность в табаке,
действуя на уровне адипоцитов,
- стимулирует отложение жира.
Эндоканнабиноидная система
•
Экспрессия CB1 рецепторов широко распространена,
включая области мозга и многие периферические ткани,
такие как жировая ткань, печень, скелетные мышцы
и желудочно-кишечный тракт.
•
Чрезмерная активность трансформирует ЭКС
из системы отрицательной обратной связи
в самоусиливающуюся
систему позитивной обратной связи,
способствующую положительному балансу калорий,
липогенезу, резистентности к инсулину и дислипидемии.
•
Это может быть исправлено
блокадой CB1 рецепторов.
Эффекты чрезмерной активности
эндоканнабиноидной системы (U.Pagotto)
Избыточное потребление пищи.
Очень вкусная пища
Ожирение
Внешние стимулы
(например, никотин)
Избыточная (чрезмерная)
активность эндоканнабиноидной
системы
МОЗГ
Гипоталамус
Nucleus accumbens
⇑ Аппетит
⇑ Мотивация есть/курить
Увеличенное потребление пищи,
поступление энергии
Зависимость от табака
Pagotto U
ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ ТКАНИ
Адипоциты
⇑ Накопление жира
⇑ Резистентность к инсулину
⇓ Толерантность к глюкозе
⇓ Адипонектин
⇓ ХС ЛВП
⇑ Триглицериды
db/db мыши
(с дефектным
рецептором к лептину)
У ожиревших мышей-гиперфагов ЭКС чрезмерно активна
У них повышены уровни каннабиноидов в гипоталамусе.
80
*
Худые (wild-type)
60
Ожиревше
(db/db)
*p<0.05
40
20
*
0
Анандамид
(пкмоль/г)
2-AГ
(нмоль/г)
Уровни в гипоталамусе
Di Marzo V et al, 2001
У CB1-/- (т.е. не имеющих CB1-рецептора) мышей
снижен вес тела и уменьшена масса жира
CB1+/+
CB1 -/-
Вес тела (г)
30
*
* *
*
* *
25
*
*
T
*
20
T
B
15
10
*
5
2
4
6 8 10 12 14 16
Возраст (нед)
CB1+/+
CB1 -/-
% веса тела
CB1+/+
75
15
B T
**
10
70
5
65
Масса жира
Cota D et al, 2003
T
*
60
Тощая масса
CB1-/-
CB1+/+
CB1-/45
30
40
25
20
15
**
10
Вес тела (г)
Потребление калорий (ккалl/сут)
Взрослые CB1 -/- мыши имеют меньший вес
из-за меньшего потребления пищи
и метаболических изменений
* ** *
* * ** *
*
*
*
*
*
** **
35
30
25
CB1+/+
CB1-/CB1+/+ pair-fed
20
5
20
21
22
Возраст (нед)
15
20
21
22
Возраст (нед)
Парное питание (pair feeding) показало, что за худой фенотип
ответственна и активация метаболических процессов
Cota D et al, 2003
Эндоканнабиноидная система чрезмерно активирована
у людей с ожирением и диабетом 2-го типа
Уровни ЭК выше при
висцеральном
ожирении
Уровни ЭК выше
при
диабете типа 2
2
1
*
20
10
Худые Ожирение
4
8
*
6
4
2
0
0
**
10
Пкмоль/мл
*
Контроль
Диабет типа 2
12
30
2-АГ пкмоль/мл
3
2-АГ пкмоль/мл
Анандамид пкмоль/мл
Худые
Подкожное (п-к) ожирение
Висцеральное ожирение
Худые Ожирение
Engeli S, et al. Diabetes
2005; 54:2838–2843
*
**
Уровни эндоканнабиноидов
(ЭК)
выше у женщин с ожирением
3
2
1
0
0
Худые
П-к
Висц
Анандамид
2-AГ
Ожирение
Bluher M, et al. Diabetes.
2006;55:3053-3060
2-AГ =2-Арахидоноил глицерол
Matias I, et al. JCE&M.
2006;91:3171–3180
Чрезмерная активность
центральной и периферической ЭКС
способствует возникновению
кластера кардиометаболических факторов риска,
который увеличивают
общий кардиометаболический риск.
Центральная и периферическая чрезмерная активность
ЭКС сопровождается множественными
кардиометаболическими факторами риска.
Зависящие от веса
Не зависящие от веса
Эндоканнабиноидная система
ÏПотребление пищи
Ï Вес
Дислипидемия
Диабет типа 2
Периферическая
резистентность
к инсулину
Печеночная
резистентность
к инсулину
Адипонектин
К
Ж
ÏС
Выход
глюкозы
из печени
Липолиз
ÏСЖК
Печень
Висцеральный
жир
Мелкие
плотные
ЛНП
Низкий
ХС ЛВП
ПТЭХ,
липолиз
Богатые ТГ
ЛОНП
Портальное кровообращение
СЖК: свободные жирные кислоты
ПТЭХ: протеин, переносящий эфиры ХС
По Lam TKT et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003;284:E863; Carr DB et al. Diabetes 2004;53:2087; Eckel R et al.
Lancet 2005;365:1415; Pagotto U et al. Lancet 2005;365:1363; Di Marzo V et al. Nature Neuroscience 2005;8:585.
Снижение избыточной активности ЭКС
селективной блокадой СВ1 рецептора
может подействовать на основную причину
множественных кардиометаболических
факторов риска
Sanofi-Aventis SlideKit
Селективная CB1 блокада потенциально
способна влиять на множественные
кардиометаболические факторы риска
Чрезмерная
активность ЭКС в:
Мозге
Печени
Адипоците
Мышца
x
x
x
x
Ï Потребление
пищи
Ï Вес тела
Резистентность
к инсулину
Дислипидемия
Ð Адипонектин
Дислипидемия
Резистентность
к инсулину
Прямой эффект
Непрямой эффект
x
Торможение
селективной
CB1 блокадой
Римонабант при избыточном весе/ожирении:
клинические испытания
Испытание
Пациенты
N=6625 Длительность
RIO-North
America
Ожирение или избыточный вес с
сопутствующими заболеваниями
или без них (исключая диабет)
1+1 год
3040
Рерандомизация
RIOEurope
Ожирение или избыточный вес с
сопутствующими заболеваниями
или без них (исключая диабет)
1507
2 года
Ожирение или избыточный вес
с нелеченной дислипидемией
(исключая диабет)
1033
1 года
RIO-Lipids
Ожирение или избыточный вес
RIOс диабетом типа 2 (субоптимально
Diabetes
1045
контролируемым метформином
или сульфанилмочевиной)
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005
1 год
Исследования RIO: схема выполнения (дизайн)
RIO
RIO
Lipids/Diabetes North America/Europe
Скрининг
Плацебо run-in
простое слепое
Период лечения : 1 или 2 года
Двойной слепой
Мягкая гипокалорийная диета (-600 ккал/сут)*
Плацебо
Плацебо
Неделя
-6
Неделя
-4
Плацебо
Римонабант 5 мг**
Римонабант 5 мг**
Римонабант 20 мг
Римонабант 20 мг
Неделя
0
Включение
Рандомизация
Неделя
52
Неделя
104
*совет увеличить физическую активность
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005
Уменьшение веса и окружности талии
в испытаниях программы RIO
Уменьшение
талии (см)
Уменьшение
веса (кг)
RIO North
America
RIO
Europe
RIO
Lipids
RIO
Diabetes
0
-2
-4
-6
-3.9
-4.7
-4.7
***
***
0
-5.4
***
***
Римонабант
20 мг
по отношению
к плацебо
-2
-4
-6
-3.6
***
-3.3
-4.2
***
-4.7
***p<0.001
***
***
Pi-Sunyer FX et al, 2006; Després JP et al, 2005; Van Gaal L et al, 2005
RIO Europe: снижение и поддержание
сниженного веса на протяжении 2 лет
Исходный вес (SD)
Изменение веса (кг)
(Среднее ± SEM)
101.0 (19.8)
0
-2
-2.5кг
-4
-6
-7.2 кг
-8
-10
0
8
16
24
32
40
48
56
64
72
80
88
96
104
Недели
Различие между группами, среднее (SEM)
Римо 20 мг vs плацебо -4.2 (0.5) (p<0.001)
Van Gaal L et al, 2005; Van Gaal L et al ACC, 2005
RIO North America: длительное снижение веса (кг),
и возвращение его к исходному после прекращения
приема римонабанта и перехода на плацебо
Исходный вес (СО) 103.7 кг (21.1)
Среднее
Изменение веса (кг)
0
-2
-2.7 кг
-2.9 кг
-4
-6
-7.9 кг
-8
-10
0
8
16
24
Плацебо
Pi-Sunyer FX et al, 2006
32
40
48
56
64
72
Римонабант 20 мг 1 год,
затем плацебо
80
88
96
104 Недели
Римонабант
20 мг / 20мг
СО – стандартное отклонение
Эффективность римонабанта у пациентов
с избыточным весом. Метаанализ.
Изменения веса (средние, кг)
в группах римонабанта и плацебо и разница между ними
Римонабант
Плацебо
Средневзвешенная
разница
(95%ДИ)
кг
Christensen R et al, Lancet 2007; 370: 1706
Эффективность римонабанта у пациентов
с избыточным весом. Метаанализ.
N больных с потерей веса ≥10% за первый год
в группах римонабанта и плацебо и разница между ними
Римонабант
ОР
Плацебо
(95%ДИ)
кг
Christensen R et al,
Lancet 2007; 370: 1706
ОР потерять 10% веса за год (к плацебо)
RIO Diabetes: изменения от исходного
веса, HbA1c, и глюкозы натощак
Исходные средние (SD)
96.3 (14.7) кг
7.3 (0.9)%
8.3 (2.1) ммол/л
Вес
HbA1c
Глюкоза натощак
Kg
2
0.2
0.8
0.1
0
0.0
-2
0.4
-1.4
0.2
-0.2
0
-4
-6
-8
0.40
0.6
-0.2
-5.3
-3.9 (0.3)
p<0.001
-0.4
-0.4
-0.6
-0.6
-1.2
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF
Weeks
Плацебо
Римонабант
-0.8
-1
-0.8
-10
-0.78
-0.6
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF
Weeks
Разница между группами, средняя (SEM)
Римо 20 мг vs Пла -0.7 (0.1) (p<0.001)
Scheen A et al, 2006
RIO Diabetes: подгруппы метформина
и сульфанилмочевины. Изменения веса (кг) и HbA1C (%)
Метформин (n=678)
Снижение
веса (кг)
0
Сульфонилмочевина (n=367)
0
-1.4кг
-2
-5.8кг
-4
-6
n=228
n=215
HbA1c (%)
Изменения
n=117
n=121
-8
-10
-10
0.2
0.1
0.0
-0.2
-0.2
-0.4
-0.4
-0.6
-0.7
-0.8
0.2
0.2
0.0
-1.0
-4.6 кг
-4
-6
-8
-1.5 кг
-2
-0.6
-0.6
-0.8
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Различие между группами, среднее (SEM)
Римо 20 мг vs Пла -0.7 (0.1) (p<0.001)
Scheen A et al, 2006
-1.0
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
Различие между группами, среднее (SEM)
Римо 20 мг vs Пла-0.7 (0.1) (p<0.001)
RIO Lipids: холестерин липопротеинов
высокой плотности (ХС ЛВП) и триглицериды
(изменения в %)
Исходный
средний (SD) 1.10 (0.24) ммол/л
Исходные
средние (SD) 2.09 (1.23) ммоль/л
25
ХСЛВП ммоль/л
23.4
20
15
10
11.8
5
0
Триглицериды ммоль/л
5
-5
0
-3.6
-5
-10
-15
-15.7
-20
-25
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 LOCF
Различие между группами, среднее (SEM)
Римо 20 мг vs Пла 8.0 (1.5) (p<0.001)
Després JP et al, 2005
0
4
8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52
LOCF
Различие меду группами, среднее (SEM)
Римо 20 мг vs Пла -12.4 (3.2) (p<0.001)
Изменения ХСЛВП и ТГ за 1 год: пациенты,
одновременно получавшие терапию статинами
Объединенные данные исследований RIO
от пациентов, лечившихся статинами, n=681
14.3*
15
15
11.5
10
7.4
Δ ТГ (%)
Δ ЛВП (%)
10
5
0
5
-5
-6.1*
-10
0
Исходный
1.18 (0.31)
1.27 (0.33)
средний (SD)
ммоль/л
Исходный 1.83 (1.02)
1.84 (1.05)
средний (SD)
ммоль/л
Плацебо
Римонабант 20 мг *P<0.001 vs плацебо
Després JP et al, 2006
Плацебо
Римонабант 20 мг
Rio-Lipids: Изменение С-реактивного белка за 1 год
исходно
1 год
Δ (SEM) - 0.6 (0.2) мг/л p=0.007
Уровень СРБ (мг/л)
5
4
3.7 3.7
3
3.4
2.4
↓29%
2
1
0
Плацебо
Римонабант
20 мг
Després JP et al, 2005
Объединение испытаний RIO: изменение АД за 1 год
Плацебо
Римонабант 20 mg
Все участники
Исходное
N
4
С 2
А 0
Д -2
мм -4
рт
-6
ст
-8
124.7
1570
124.6
2466
Участники с высоким исходным АД
мм рт ст
4
2
0
-2
-4
-6
-8
0.3
-0.8
-1.1 (0.4)
p=0.007
Исходное
N
140.7
396
141.7
526
мм рт ст
-4.7
-7.5
-2.5 (0.9)
p=0.005
Д
А
Д
мм
рт
ст
Исходное
4
N
2
0
-2
-4
-6
-8
Van Gaal L et al.2006
78.6
1570
78.4
2466
-0.3
-0.8
-0.6 (0.3)
p=0.029
мм рт ст
4
2
0
-2
-4
-6
-8
Исходное
N
85.5
396
86.5
526
-3
-5.2
-2.0 (0.6)
p<0.001
мм рт ст
Заключение по программе Rio
•
Достоверное уменьшение веса и окружности талии
– Улучшение ХС ЛВП и ТГ
– Удержание эффекта до 2 лет
•
Достоверное улучшение HbA1C и потеря веса
у больных диабетом 2 типа с избыточным весом
• Примерно половина улучшения ХСЛВП , ТГ,
HbA1c, инсулина и адипонектина
не может быть объяснена только снижением веса
• Данные воспроизведены
в 5 исследованиях на 6900 пациентах
Испытание STRADIVARIUS
Влияние селективного антагониста
каннабиноидных рецепторов типа 1 римонабанта
на прогрессирование коронарной болезни
у больных с абдоминальным ожирением
и метаболическим синдромом.
Рандомизированное двойное слепое
плацебо контролированное испытание,
сравнивающее римонабант с плацебо у 839 пациентов.
Метод: внутрисосудистый ультразвук
(второе обследование n=676).
Длительность 18 месяцев.
Nissen SE et for the STRADIVARIUS Investigators. JAMA 2008; 299:1547.
Изменение, см
Вес
тела
Изменение, кг
Влияние римонабанта на вес тела, окружность талии, уровни ХСЛВП,
триглицеридов, инсулина натощак, и гликированного гемоглобина (HbA1c)
Плацебо
Римонабант
Окружность
талии
Плацебо
Римонабант
Месяцы после рандомизации
Изменение, мг/дл
ХС
ЛВП
Изменение, мг/дл
Месяцы после рандомизации
Плацебо
Римонабант
Nissen SE et al.
JAMA 2008;
299:1547.
Плацебо (n=122)
Римонабант (n-114)
Месяцы после рандомизации
Изменение, %
Изменение, пкмоль/л
(больные
диабетом)
Триглицериды
Месяцы после рандомизации
Месяцы после рандомизации
Инсулин
натощак
Плацебо
Римонабант
HbA1c
Плацебо (n=121)
Римонабант (n-109)
Месяцы после рандомизации
(больные
диабетом)
STRADIVARIUS: первичная и вторичная конечные точки
ПОА: первичная конечная точка
1,5
p<0.001
0,51
Общий объем атеромы (%)
Процентный объем атеромы (%)
0,6
0,5
0,4
0,3
p=0.09
0,25
0,2
p=0.22
0,1
1
р=0,37
0,88
0,5
0
р=0,03
-0,5
-1
-1,5
-2
-2,5
0
Плацебо
Nissen SE tt al.
ООА: вторичная конечная точка
-2,2
р=0,03
Римонабант
http://www.clinicaltrialresults.org
STRADIVARIUS: Заключение авторов
«Лечение СВ1-антагонистом римонабантом в течение 18 месяцев
уменьшило вес тела и окружность талии,
улучшило липидный профиль и показатели гликемии,
но по первичному параметру эффективности
- изменению процентного объема атеромы не уменьшило достоверно атеросклероз.
Тем не менее, лечение римонабантом
оказало статистически значимое положительное действие
на вторичную конечную точку
внутрисосудистого ультразвукового исследования
и на дополнительные опытные конечные точки.
Соответственно, этот агент может благоприятно влиять
на прогрессирование атеросклероза».
Nissen SE et for the STRADIVARIUS Investigators. JAMA 2008; 299:1547.
Программа клинического развития.
Законченные исследования.
•
Всего 15 034 пациентов экспонированы
к по крайней мере 1 дозе римонабанта (5 или 20 мг QD):
– 40 исследований фазы 1 (1190 человек)
– 6 исследований фазы 2 (1008 человек)
– 13 исследований фазы 3 (12,836 человек)
• 7447 экспонированы к 20 мг exposure (1 сут - 2 года)
•
Общая экспозиция - 6665 человеко-лет
(3478 человеко-лет к 20 мг)
Римонабант – важные нежелательные явления
ACOMPLIA: сводка характеристик продукта. Одобрено Комитетом EMEA
по лекарственным продуктам для использования у человека (CHMP) 19.07.2007 г
Обычные
Очень частые
(частые – common)
(«очень
обычные»)
(≥1%, <10%)
(≥10%)
Психиатрические
расстройства
Нечастые
(не обычные –
uncommon)
(≥0.1, <1%)
Панические
Депрессивные
симптомы.
расстройства.
Дисфория.
Нарушения
настроения с
Эмоциональные
депрессивными
расстройства.
симптомами.
Суицидальные
Тревога.
идеи.
Раздражительность. Агрессивность.
Нервозность.
Агрессивное
Расстройства сна. поведение.
Бессонница.
Парасомния.
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/acomplia-updated_pi_july07.pdf
Редкие
(≥0.01%,
<0.1%)
Программа Rio:
Оценки выраженности депрессии по шкале HAD.
Римонабант
n
(СО)
Стандартизованная
средняя
разница (95%ДИ)
Плацебо
Средняя
(СО)
n
Средняя
RIO-Europe
363
3·4 (3·4)
178
2·7 (2·9)
0·22 (0·04 - 0·40)
RIO-Lipids
221
0·1 (3·1)
214
0·2 (2·7)
-0·03 (-0·22 - 0·15)
RIO-North
America
1026
0·1 (3·0)
490
0·1 (2·8)
0·00 (-0·11 - 0·11)
262
0·3 (2·9)
279 -0·2 (2·6)
0·18 (0·01 - 0·35)
RIO-Diabetes
Все
1872
1161
Christensen R et al, Lancet 2007; 370: 1706
0·08 (-0·05 - 0·21)
Программа Rio: выбывание
из-за депрессивных расстройств настроения
(депрессия, большая депрессия, депрессивное настроение,
депрессивные симптомы)
ОР
Римо- Планабант цебо
(95%ДИ)
ОР депрессия
Christensen R et al, Lancet 2007; 370: 1706
Программа Rio: выбывание
из-за возникновения тревожных состояний
ОР
Римо- Планабант цебо
(95%ДИ)
ОР тревога
Christensen R et al, Lancet 2007; 370: 1706
EMEA - EPARs for authorised medicinal products for human use
Acomplia (Римонабант). Пересмотр 6
- Опубликовано 04/12/07. European Public Assessment Report
Представленные данные предполагают, что у пациентов,
принимающих Acomplia, риск депрессии примерно удваивается
по сравнению с пациентами с ожирением или избыточным весом,
не принимающими препарат. В небольшом числе случаев
это может привести к мыслям о самоубийстве
или даже попыткам самоубийства.
CHMP заключил, что достоинства (польза от) Acomplia
продолжают перевешивать риск, кроме пациентов с имеющейся
большой депрессией или принимающих антидепрессанты.
Кроме того, CHMP рекомедовал дополнить информацию
о лекарстве предостережением о психиатрической безопасности,
включая указание на то, что лечение должно быть прекращено,
если у пациента развивается депрессия.
CHMP – Комитет по лекарственным продуктам для использования у человека
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/H-666-en8.pdf
Вкладыш в упаковку: информация для пользователя
ACOMPLIA 20 мг (римонабант)
Одобрен Комитетом EMEA по лекарственным продуктам
для использования у человека (CHMP) 19.07.2007 г
Не принимайте ACOMPLIA
− если в настоящее время Вы страдаете депрессией,
− если в настоящее время Вы лечитесь от депрессии.
Соблюдайте особую осторожность с ACOMPLIA.
Перед тем как начать принимать это лекарство,
расскажите своему врачу если Вы ранее страдали
от депрессии или у Вас были мысли о самоубийстве.
Сообщалось о серьезных психиатрических событиях
у больных, принимающих ACOMPLIA,
включая депрессию и изменения настроения.
Если у Вас во время лечения ACOMPLIA
отмечаются симптомы депрессии (перечислены),
Вы должны обратиться к своему врачу и прекратить лечение.
http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/acomplia/acomplia-updated_pi_july07.pdf
STRADIVARIUS. Психиатрические нежелательные явления
Больные включались независимо
от наличия психиатрического заболевания в прошлом
Психиатрические расстройства
Тревога
Депрессия
Бессонница
Депрессивное настроение
Депрессия (major depression)
Суицидальные идеи
Попытка самоубийства – n (%)
Осуществленное самоубийство – n (%)
Тяжелые психиатрические
расстройства*
Плацебо Римонабант
P
(n=417)
(n=422)
28.4%
43.4%
<0.001
11.8%
11.3%
9.1%
4.8%
2.2%
2.4%
1 (0.2%)
0 (0%)
18.0%
16.8%
12.3%
6.9%
3.1%
1.7%
0 (0%)
1 (0.2%)
0.01
0.02
0.14
0.20
0.41
0.44
0.50
0.50
3.8%
4.7%
0.52
* Депрессия, суицидальные идеи, попытка и осуществление самоубийства
http://www.clinicaltrialresults.org
Nissen SE et al.
Программа клинического развития римонабанта
Название
испытания
Лечение атерогенной дислипидемии
ADAGIO-Lipids у пациентов с абдоминальным
ожирением
Уменьшение риска основных
сердечнососудистых событий
CRESCENDO у пациентов с абдоминальным
ожирением с кластером факторов
риска
Ингибирование прогрессирования
атеросклероза по данным
измерения толщины интимы-медии
AUDITOR
сонной артерии у пациентов
с избыточным высом и
дополнительными факторами риска
N
включенных
пациентов
799
8269/17000
660
Программа клинического развития римонабанта
N включенных
пациентов
Название
испытания
Влияние на количество и активность
висцерального жира у пациентов
VICTORIA
с абдоминальным ожирением
с метаболическим синдромом
Влияние на контроль гликемии
ARPEGGIO у больных диабетом типа 2,
неадекватно контролируемым инсулином
229
366
Предупреждение диабета типа 2 у
RAPSODI
пациентов с предиабетическим статусом
2397
Снижающее вес действие и безопасность
RIO ASIA у пациентов с ожирением
с сопутствующими заболеваниями и без них
642
Всего
14200