Рассеянный склероз

Рассеянный склероз
Патогенез и терапия с помощью
внутривенных иммуноглобулинов
Обзор литературы
1
СОДЕРЖАНИЕ
Рассеянный склероз
Эпидемиология
Гипотезы патогенеза
Формы течения заболевания, клинические симптомы и прогноз
РС и беременность
Ремиелинизация и восстановительные механизмы
Терапевтические предпосылки ускорения ремиелинизации и уменьшения
прогрессирования заболевания
Терапия рассеянного склероза
Терапия обострений
Профилактические мероприятия и долговременная терапия
Использование внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ)
Исследования по определению дозировки и долговременная терапия
ВВИГ
Комбинированная терапия - ВВИГ и иммунодепрессанты
ВВИГ и воспалительная активность ЦНС
ВВИГ и беременность
Выводы
Клинические исследования - обзор
Основная задача: профилактика обострений, замедление
прогрессирования заболевания. Монотерапия внутривенными
иммуноглобулинами (ВВИГ)
Комбинированная терапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ)
и кортикостероидами/цитостатиками
Основная задача: влияние на воспалительную активность ЦНС.
Монотерапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ)
Основная задача: Профилактика обострений после беременности.
Монотерапия ВВИГ
ВВИГ-терапия при особых формах рассеянного склероза и острых
заболеваниях, подобных РС (ОДЭМ), неврите глазного нерва (НГН)
Сокращения
Литература
3
3
7
9
9
10
11
11
12
13
14
16
16
17
17
19
19
20
21
21
22
24
25
2
Рассеянный склероз
Рассеянный склероз (РС) – аутоиммунное заболевание центральной нервной
системы (ЦНС). Оно характеризуется случайно распределенными очагами
демиелинизации, так называемыми бляшками. Демиелинизация белого вещества является
результатом многоочаговой воспалительной реакции и приводит к функциональным
неврологическим расстройствам. Течение заболевания и клиническая симптоматика
многообразны.
Эпидемиология
Рассеянный склероз относится к наиболее частым неврологическим заболеваниям.
В центральной Европе частота новых случаев заболеваний составляет 3-7 человек в год, а
частота заболевания - 60-100 человек на 100.000 жителей. В Германии в настоящее время
проживает примерно 122.000 больных рассеянным склерозом. Частота заболеваемости
составляет здесь 149 на 100.000 жителей.
Первое проявление неврологических симптомов в большинстве случаев
наблюдается в возрасте от 20 до 40 лет. Рассеянный склероз у детей или людей в возрасте
старше 60 лет возникает довольно редко (1)
Гипотезы патогенеза
В патогенезе рассеянного склероза значительную роль играет опосредованно
вызванный Т-клетками ответ на миелин ЦНС. Однако специфический антиген,
запускающий воспалительный ответ, не известен.
Исходят из того, что активированные Т-клетки взаимодействуют с другими
иммунными клетками, такими как нейтрофилы и эозинофильные гранулоциты, моноциты,
макрофаги и В-клетки. Возбудителями активации лейкоцитов в периферической крови
могут быть вирусные или бактериальные агенты, суперантигены или реактивные
продукты обмена веществ.
Взаимодействие иммунных клеток друг с другом происходит посредством
контактов клетка-клетка после экспрессии соответствующего поверхностного рецептора и
выброса цитокинов. Цитокины и хемокины активируют также эндотелий сосудов и таким
образом позволяют прежде всего активированным Т-клеткам и макрофагам мигрировать
из крови в нервную ткань. Пассаж гемато-энцефалического барьера поддерживается
посредством продуцируемых в нервной ткани астроцитов и клетками микроглии
цитокинов и хемокинов.
В ЦНС происходит клональная пролиферация Т-клеток и активация иммунных
клеток. К потенциальным антигенам локальной активации Т-клеток относятся ПЛП
(протеолипидный протеин), МОГ (миелин-олигодендроцитный-гликопротеин), МАГ
(миелин-ассоциированный гликопротеин) и МИП (миелин-исходный протеин).
В результате контакта с антиген представляющими клетками (астроцитами,
клетками микроглии, макрофагами, В-клетками) происходит экспрессия молекул адгезии,
выброс воспалительных медиаторов и производство антител. (2-6)
В изменениях в ЦНС в значительной степени задействована локальная система
комплемента. Отложившиеся на миелиновой оболочке активированные факторы
комплемента (C3b) и мембранолитические комплексы (С5-С9) привлекают
3
активированные макрофаги. Следствием этого является выброс протеолитических
ферментов и разрушение миелинового слоя.
Мембранолитические
комплексы
также
участвуют
в
повреждении
олигодендроцитов и, тем самым, ухудшают восстановление миелинового слоя
(ремиелинизацию). (7-10) Продукты разрушения миелинового слоя (например, МОГ,
ПЛП, МИП, MAГ) в свою очередь запускают процесс активации иммунных клеток,
локальные каскады комплемента и производство антимиелиновых антител. (11,12)
Вследствие аутокринного регуляторного механизма обратной связи происходит
повышенное высвобождение хемокинов и усиленная экспрессия их рецепторов почти на
всех локализированных в ЦНС иммуннокомпетентных клетках. (13)
Считают, что в острой фазе заболевания происходит постоянное производство
цитокинов, при котором высвобождается больше провоспалительных (например, IL-1,
TNFα, IFNγ, LTα), чем противовоспалительных цитокинов (например, TGFβ, IL-6, IL-10)
или антагонистов рецепторов цитокинов (IL-1ra). (14-16)
Предполагают, что TNFα играет в случае РС совершенно особую роль. Он
индуцирует (частично вместе с IFNγ) синтез других цитокинов, метаболитов
арахидоновой кислоты, кислородных радикалов и моноокиси азота (NO). Следствием
этого является активация клеток эндотелия и повышение миграции лейкоцитов.
Моноокись азота также принимает участие в разрушении олигодендроцитов при
опосредованном содействии клеток микроглии. Кроме этого, TNFα поддерживает апоптоз
олигодендроцитов и Т-клеток. (6,17)
IFNγ и TNFα вызывают транскрипцию индуцированной синтетазы моноокиси азота
(iNOS), являющуюся катализатором синтеза NO в астроцитах, клетках микроглии и
макрофагах. Они считаются эффективными медиаторами воспалительной реакции.
Острые воспаления затрагивают не только миелиновую оболочку нервных клеток,
но и сами аксоны. При разрушении аксонов происходит накопление иммунореактивного
протеина – предшественника амилоида (АПП). Накопление этого протеина служит в
качестве гистологического маркера заболевания, так как оно встречается только при
нарушении транспорта через мемебрану аксона. Особенно много АПП-положительных
аксонов и активированных макрофагов наблюдается в очагах острых поражений и
краевых областях активных хронических поражений. (18,19)
4
5
Структура и состав бляшек различаются в зависимости от продолжительности и
прогрессирования заболевания. Острые поражения на ранних стадиях РС характеризуются
концентрацией лимфоцитов и макрофагов вблизи кровеносных сосудов. В этот период
наблюдается незначительное количество плазматических клеток, продуцирующих
антитела. Миелиновая оболочка частично разрушена и высвобождающийся миелин
подвергается фагоцитозу проникающими в эту область макрофагами и клетками
микроглии. Аксоны еще не слишком повреждены и количество астроцитов и
олигодендроцитов, продуцирующих миелин, находится в норме. Считают, что
параллельно с разрушением миелинового слоя запускаются и механизмы регенерации.
Только на поздних стадиях развития процесса происходит значительная потеря
олигодендроцитов или же сокращение их клеток-предшественников, из-за чего
ремиелинизация замедляется и ограничивается в основном краями бляшек. Типичным для
этого момента является повышенная активность лимфоцитов, макрофагов и астроцитов
(презентация антигена, выброс цитокинов). Особенно в центральной области бляшек
наблюдаются признаки возрастающей необратимой потери аксона и начинающийся
склероз. (20,21)
Механизмы, лежащие в основе демиелинизации, и локализация очагов поражения
различаются в зависимости от стадии РС. Это проявляется также в
иммунопатологическом профиле поражений. (22)
Повышенная воспалительная активность затрагивает также и сами аксоны. Во
время воспалительной демиелинизирующей фазы болезни происходит прямая
иммунологическая атака уже затронутых процессом разрушения участков аксона
высвобожденными в воспаленной ткани цитокинами и хемокинами. К тому же
внеклеточное давление на нервную ткань, вызванное воспалительным отеком, приводит
дегенерации аксона.
При хроническом прогредиентном течении болезни без значительной
воспалительной активности недостаток или отсутствие ремиелинизации ведет к
разрушению аксонов нервной ткани. Нейротрофные сигналы, миелин-продуцирующих
клеток, необходимые для сохранения аксона, часто отсутствуют (19)
Роль аутоантител в течении РС до настоящего времени выяснена не полностью.
О том, что все-таки аутоантитела задействованы в патогенезе, свидетельствует
повышенная доля аутореактивных IgG-антител в очагах поражения, отложение IgG на
демиелинизированных
участках
и
антителоопосредованные
эффекторные
механизмы.(23)
У пациентов с РС количество циркулирующих аутоантител против различных
аутоантигенов значительно выше, чем у здоровых людей. Так, помимо антимиелиновых
антител наблюдаются также антитела против гладкой мускулатуры. У пациентов с РС
наблюдаются антинуклеарные (АНА), антинейтрофильные цитоплазматические (АНЦП) и
антитироидные антитела, а также антитела против цитокинов IFNγ, TNF, IL-4 и IL-10. Их
значение в механизме патологического процесса , по-видимому, невелико, однако, их
появление является отражением происходящего в результате заболевания смещения
иммунологического равновесия в сторону развития аутоиммунитета,. (24-26)
6
Формы течения заболевания, клинические симптомы и прогноз
Возникающие в процессе воспаления бляшки наблюдаются вблизи больших вен и
могут сливаться, образуя значительные очаги. Преимущественно бывают затронуты
зрительные нервы, мозолистое тело, ствол мозга, пирамидный путь, основание IV
желудочка и заднего канатика спинного мозга. В зависимости от локализации и масштаба
очагов поражений развиваются различные клинические симптомы. (1, 27, 28)
Типичными симптомами РС являются зрительные нарушения (неврит глазного
нерва), поражение глазодвигательного нерва, двигательные нарушения, выраженные в
проявляющихся с различной силой центральных парезах и измененных рефлексах, общий
упадок сил и быстрая утомляемость. Позже наблюдаются нарушения чувствительности,
такие как потеря чувствительности или формикация в конечностях, пароксизмальные
симптомы (атаксия, ложный сустав, невралгия тройничного нерва), автономные симптомы
(функциональные расстройства мочевого пузыря и кишечника), психические изменения с
эмоциональными и когнитивными нарушениями, а также боли различной локализации и
выраженности.
Различают прогредиентное и хроническое течение рассеянного склероза (см.
график стр. 8). Почти у 80% пациентов первично наблюдается ремиттирующее течение с
обострениями (Р-РС) и у 20% наблюдается первично хроническое протекание заболевания
(ПП-РС). (1,29)
Ремиттирующий тип РС характеризуется полной или частичной ремиссией
неврологических симптомов, проявляющихся остро или подостро. Интервалы между
двумя обострениями различны по величине. У 25-40% пациентов второе обострение
начинается в течение первого года заболевания и у 60% в течение 3 лет. Одно обострение
длится в большинстве случаев более 24-48 часов.
Возможной причиной обострений является бактериальная или вирусная инфекция,
приводящая к циркуляции в крови суперантигенов (например, эндо- и экзотоксинов) и
способная вызвать активацию локализированных в ЦНС лимфоцитов, макрофагов, клеток
микроглии и астроцитов. (30-32)
При первичном (ПП-РС) или вторично-прогредиентном типе (ВП-РС) заболевания
могут наблюдаться фазы без прогрессирования и возможного улучшения. Возможно
также наступление обострений с ремиссией или без нее (ПР-РС).
В качестве маркера воспалительной активности при прогрессирующем РС в
периферической крови и в спинномозговой жидкости (СМЖ) встречаются
циркулирующие молекулы адгезии (sE-селектин, sICАM-1 и sVCAM), а также
растворимые рецепторы (sTNF-R). Существует корреляция между титрами
циркулирующих маркеров активности, степенью инвалидизации и определяемыми с
помощью магнитно-резонасной томографии (МРТ) видимыми очагами поражений ЦНС.
Это в равной степени действительно как для первично- прогредиентного, так и для
вторично-прогредиентного типов заболевания. (33-35)
7
Формы течения рассеянного склероза
а) течение с обострениями и с полной
ремиссией (Р-РС)
b) течение с обострениями с частичной
ремиссией, без прогрессирования
между обострениями (Р-РС)
с) первичное прогрессирующее течение
без обострений и ремиссий (ПП-РС)
d) первичное прогрессирующее течение
с фазами без прогрессирования и с
возможными улучшениями (ПП-РС)
е) вторичное прогрессирующее
течение; хронически прогрессирующее
течение после нескольких обострений
с ремиссией (ВП-РС)
f) вторичное прогрессирующее течение;
хроническое прогрессирующее и
перемежающееся с обострениями
течение после нескольких обострений с
ремиссиями (ВП-РС)
g) первичное прогрессирующее
хроническое течение с обострениями и
частичными ремиссиями (ПР-РС)
h) первичное прогрессирующее
хроническое течение с обострениями
без ремиссий (ПР-РС)
Для диагностики РС применяют исследования ликвора (определение титра белка
в СМЖ), электрофизиологические методы (контроль вызванных потенциалов) и методы,
позволяющие получить изображение (МРТ). Диагноз считается клинически достоверным,
если наблюдались, по крайней мере, два обострения, которые могут быть объяснены
множественными очагами повреждений в ЦНС, или если многоочаговая симптоматика в
течение 1 год имела хронически прогрессирующее течение. (1,36)
Для оценки тяжести функциональных расстройств сегодня принят расширенный
показатель уровня инвалидизации по Куртцке (показатель EDSS). (37)
В одном клиническом исследовании с помощью MРТ смогли показать, что между
уровнем инвалидизации (EDSS) и степенью разрушения аксонов существует корреляция.
При этом не отмечено различий в отношении прогредиентного и вторично прогредиентного типов РС. (38)
Нарастание функциональных нарушений зависит от того, происходит ли после
обострения заболевания полное или частичное исчезновение симптомов и насколько
болезнь прогрессирует в целом. У 50% пациентов с РС в течение 10 лет происходит
переход к хронической вторично-прогрессирующей форме болезни (ВП-РС).
Тяжелый острый тип РС (Марбургский тип), протекающий с быстро
прогрессирующим процессом демиелинизации и потерей аксонов часто сопровождается
8
экстенсивным неврологическим дефицитом. Он может привести к смерти пациента в
течение одного года.
Почти у 75% пациентов с РС в процесс вторично вовлекается спинной мозг.
Степень локальной демиелинизации и потери аксонов коррелирует со степенью атрофии
спинного мозга и неврологическим дефицитом или показателем EDSS. (39,40)
Кроме того, существуют некоторые особые формы РС или же протекающие с
демиелинизацией заболевания ЦНС, подобные РС, к которым принадлежат энцефалит
мостовой и мозжечковый, острый дмиелонизирующий энцефаломиелит (ОДЭМ),
нейромиелит зрительного нерва и концентрический склероз.
Болезнь практически не сокращает ожидаемую продолжительность жизни. Треть
пациентов в течение длительного промежутка времени (10-15 лет) не имеют
инвалидизации, а треть пациентов имеют лишь легкую степень инвалидизации
(доброкачественное течение заболевания). Спустя 20 лет после постановки диагноза доля
таких пациентов заметно уменьшается. К сожалению, не представляется возможность
сделать индивидуальный прогноз в начале заболевания. (1)
РС и беременность
Обострения заболевания в период беременности относительно редки.
Нейроиммунологические изменения оказывают положительное влияние на клиническое
течение РС уже в период первого триместра. Было отмечено, что во время беременности
активность, наблюдаемая на МРИ, уменьшается, а в послеродовой период снова
возрастает.
Частота обострений в первый послеродовой период (3 месяца) повышена, а затем
возвращается к прежнему уровню. В качестве причин сниженной частоты обострений в
период беременности отмечается ассоциированная с беременностью повышенная
имуносупрессия, высвобождение специфических, действующих иммуномодулирующе
медиаторов и измененный гормональный уровень.
Единых рекомендаций для послеродовой терапии РС до настоящего времени нет.
(41-43)
Ремиелинизация и восстановительные механизмы
Степень ремиелинизации зависит от стадии и скорости прогрессирования
заболевания. В отличие от периферической нервной системы способность центральной
нервной системы к спонтанной ремиелинизации ограничена. Причиной этого может быть
комплексная сущность локальных процессов. (44)
Ответственными за восстановление миелинового слоя в ЦНС являются
олигодендроциты. Они производят протеины миелина (МИП, МАГ) в цитоплазме и
образуют затем миелиновый слой вокруг аксона. Стимуляция пролиферации и созревания
этих клеток зависит от цитокинов, высвобождаемых при локальном взаимодействии
иммунокомпетентныз клеток (лимфоцитов, макрофагов, клеток микоглии, астроцитов),
глиеровых факторов роста и титра антимиелиновых антител.
Пока в очаге воспаления имеется достаточно интактных олигодендроцитов или их
клеток-предшественников, параллельно с демиелинизацией происходит также
9
ремиелинизация. Способность к полной ремиелинизации бляшек
ослабевает при
прогрессировании заболевания и может быть даже полностью утрачена. Результатом
этого является необратимая потеря аксонов. (44-47)
Если созревание олигодендроцитов постоянно нарушено, отсутствуют клеткипредшественники, и в рамках острого процесса разрушено слишком много астроцитов, то
альтернативно может происходить частичная ремиелинизация при помощи Шванновских
клеток, которые обычно находятся в периферической нервной системе. При
необходимости они мигрируют через спинномозговые корешки или мозговые оболочки в
бляшки и образуют там миелин. (20,44)
На восстановительные механизмы влияют также естественные аутоантитела. При
этом дискутируются вопросы связывания аутоантител с олигодендроцитами в активных
очагах поражения и связанная с этим стимуляция пролиферации клеток, связывания с
поврежденными олигодендроцитами и их регенерации, активации клеток микроглии и
макрофагов с целью быстрой опсонизации осколков клетки или нейтрализации
патогенных антигенов и факторов торможения ремиелинизации. (48)
Терапевтические предпосылки для ускорения ремиелинизации и уменьшения
прогрессирования заболевания
Условием уменьшения вызванных заболеванием функциональных нарушений
является восстановление проведения возбуждения и быстрой передачи нервного
импульса. По этой причине в последние годы были проведены многочисленные
исследования возможности влияния на процесс синтеза миелина.
В центре внимания находится применение иммуноглобулинов, моноклональных
антител, антител к цитокинам, факторов роста и глиальных клеточных имплантантов.
Наибольший интерес среди антител представляют иммуноглобулины G и М.
Предполагают, что они могут как непосредственно, так и косвенно влиять на процессы
ремиелинизации.
IgM – иммуноглобулин с большой способностью связывания бактериальных и
вирусных антигенов. Из-за особенностей своего строения, обусловленных пентамерной
структурой молекулы, IgM в значительно большей степени нейтрализует токсины
(суперантигены), чем IgG-молекула и в 1000 раз сильнее усиливает фагоцитоз. (49-51)
Естественные регуляторные IgM-антитела, содержащиеся в сыворотке, оказывают
влияние на пролиферацию В-клеток, образование IgG-антител, а также на экспрессию
IgG-рецепторов на иммунокомпетентных клетках. Помимо этого, к их важнейшим
физиологическим функциям относится контроль естественного аутоиммунитета и
модуляция воспалительного ответа.
IgG влияет на течение болезни за счет подавления воспалительного ответа и
элиминирования клеточных осколков. Он влияет на степень фагоцитоза макрофагами и
клетками микроглии, модулирует активность антигенпредставляющих и Т-клеток, и за
счет этого высвобождение цитокинов и хемокинов. IgG обладает способностью
нейтрализации миелинового антигена, аутоантител, а также другие антигенов. Однако,
IgG, по-видимому, не оказывает непосредственного влияния на пролиферацию
олигодендроцитов или синтез миелина. (5-58)
10
IgG- и IgM-антитела, помимо этого, способны связывать активированные факторы
комплемента, и, благодаря этому, уменьшать дальнейшее разрушение миелинового слоя
макрофагами. Таким образом они также оказывают влияние на воспалительный ответ. (5961)
In vitro и в испытаниях на животных было показано позитивное влияние глиальных
факторов роста. К ним относятся например, IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста –1),
PDGF (фактор роста тромбоцитов) и FGF (фактор роста фибробластов). Они
поддерживают пролиферацию олигодендроцитов и их клеток-предшественников,
созревание клеток, производство миелина и ангиогенез. (47,62)
В исследовании in vivo при имплантации клеток-предшественников
олигодендроцитов уже была
достигнута
частичная ремиелинизация. Проблема
выживания клеток и сохранение их функциональной способности, однако, остается не до
конца решенной. (63, 64)
На основании современных знаний об иммунопатогенезе РС разрабатываются
дальнейшие стратегии лечения такие, как вакцинирование Т-клетками, оральная
толерантная индукция и применение модифицированных пептидных лигандов, цитокинов
или матрикс-металлопротеиназ. С помощью этих методов стремятся модулировать
например, апоптоз Т-клеток или дифференцирование Т-хелперов. (65)
Терапия рассеянного склероза
В последние годы значительно расширился спектр терапии РС. Если в прошлом
для терапии и профилактики обострений применяли кортикостероиды или
иммуносупрессивные препараты (например, азатиоприн), то в настоящее время на
передний план профилактики обострений выходит применение иммуномодуляторов. К
ним относятся бета-интерферон, глатирамер ацетат и внутривенные иммуноглобулины.
(66-71)
Терапия обострений
При обострении кортикостероиды, по-прежнему, являются средством выбора и
считаются признанным стандартом терапии. Клинические исследования показали, что
внутривенная высокодозированная пульс-терапия имеет хороший эффект (например, 1 г
метилпреднизолона ежедневно в течение 3 дней до макс. 7-10 дней). Альтернативу
представляет собой высокодозированный прием пероральных кортикостероидов в течение
5 дней (например, ежедневно 500 мг метилпреднизолона) с последующим постепенным
уменьшением дозы в течение 10 дней.
Для лечения неврита глазного нерва наиболее эффективным терапевтическим
средством являются
внутривенные инъекции метилпреднизолона с последующим
пероральным приемом этого препарата в уменьшенной дозе. (68)
Кортикостреоиды способны в течение нескольких часов уменьшить степень
воспалительной реакции и снизить проницаемость гемато-энцефалического барьера.
Активность перифирических лейкоцитов и клеток эндотелия сосудов значительно
снижается так, что временно высвобождается гораздо меньше цитокинов/хемокинов.
Пассаж медиаторов воспаления и активированных клеток затрудняется. Изменения
наблюдаются также и при MРТ. Кортикостероиды приводят к временному уменьшению
усвоения гадолиния в очагах поражения. (72,73)
11
И хотя
высокодозированный прием кортикостероидов не может вылечить
проявления РС, он способен замедлить прогрессирование болезни. Профилактическая
длительная терапия кортикостероидными препаратами в низких дозах в настоящее время
не рекомендуется. (68, 74-76)
Профилактические мероприятия и долговременная терапия
Пока не существует никаких единых терапевтических рекомендаций по
иммунопрофилактической или длительной терапии при РС. Большинство клинических
данных основывано на лечении пациентов с РС, сопровождающимся обострениями (РРС). Целью длительной профилактики при этом является замедление прогрессирования
заболевания и сокращение частоты обострений.
В настоящее время используются преимущественно бета-интерферон, азатиоприн,
внутривенные иммуноглобулины, глатирамер ацетат, и в тяжелых случаях цитостатики.
Азатиоприн используют в качестве средства длительной терапии уже много лет.
Образующиеся в организме метаболиты препарата действуют иммуносупрессивно и
оказывают влияние на пролиферацию Т- и В-клеток, а также на антитело-зависимую
цитотоксичность. Во многих клинических исследованиях после продолжительного приема
азатиоприна при различных формах течения заболевания было показано снижение
количества обострений (13-45%) и замедление скорости прогрессирования болезни.
(68,77,78)
Бета-интерферон (IFN-β) связывается с поверхностью клетки посредством
рецепторов. Он оказывает влияние на экспрессию генов, и, тем самым, на синтез
протеинов, включая экспрессию поверхностных рецепторов. Целесообразность
применения IFN- β при РС заключается в его противовоспалительном действии и
способности замедлять демиелинизацию. Высвобождение IFN-γ в очагах поражения в
ЦНС уменьшается, внутриклеточное разрушение IFN-γ ускоряется и за счет этого
снижается стимуляция макрофагов. IFN- β замедляет пролиферацию клеток, созревание и
активацию лейкоцитов и контролирует производство цитокинов. В результате блокады
металлопротеаз и хемокинов снижается проницаемость гемато-энцифалического барьера.
(79)
Доказана эффективность применения iFN-β как для пациентов с РС,
сопровождающимися обострениями, так и для пациентов с хроническим вторичнопрогредиентным типом болезни.
Дозировка, способ введения и схема терапии для имеющихся на рынке препаратов
различны. Бета-интерфероны пригодны для долговременной терапии. Они сокращают
частоту обострений у 29-34% пациентов, прогрессирование инвалидизации, а также
число активных очагов, выявляемых с помощью MРТ.
В качестве побочных явлений при применении этих препаратов, среди прочего,
описывают гриппоподобные симптомы, изменения картины крови и показателей
функционирования печени, местные поражения кожи и некрозы. (68, 80-86)
Для профилактической долговременной
терапии и при непереносимости
интерферонов рекомендован синтетический, не стандартизированный в производстве
полипептид – глатирамер ацетат. Он связывает HLA-молекулы на антигенпредставляющих клетках, оказывает влияние на рецепторы Т-клеток и тормозит
активность миелин-специфических Т-клеток. Образование новых очагов поражений ЦНС
12
замедляется. В клинических исследованиях удалось получить снижение годового
количества обострений у 30% пациентов с прогредиентным течением РС. (80, 87-90)
Для профилактики обострений при прогредиентном течении заболевания с
высокой частотой обострений и плохой тенденцией к ремиссии, а также у пациентов с
вторичным быстро прогрессирующим течением заболевания рекомендовано
использование цитостатиков: митоксантрона и циклофосфамида. (68,91)
Митоксантрон оказывает влияние на пролиферацию иммунных клеток, подавляя
синтез нуклеиновой кислоты. В небольших пилотных исследованиях и в
рандомизированном, плацебо-контролируемом клиническом исследовании была показана
эффективность его применения в отношении снижения частоты обострений и образования
новых очагов поражения ЦНС (уменьшение обогащенных гадолинием областей).
Препарат, исходя из его кумулятивной высшей дозы, можно использовать только в
течение 24-36 месяцев. Возможно его комбинирование с кортикостероидами или ВВИГ.
(92-96, 119)
Применение циклофосфамида дискутируется с разных точек зрения и должно
касаться только пациентов, которые не отвечают на другую терапию. Для этих случаев
внутривенную высокодозированную пульс-терапию, по-видимому, следует предпочитать
другим формам введения. (91)
Между тем представлены первые результаты по воздействию на прогредиентное
течение РС с помощью трансплантации стволовых клеток (аутологическая/аллогенная). У
небольшой группы пациентов удалось показать, что применнение данного метода
терапии позволяет достичь замедления прогрессирования болезни, уменьшения числа
обострений, а также улучшения показателя уровня инвалидизации. Эта форма терапии
используется в настоящее время только в отдельных случаях. (96,97)
Использование внутривенных иммуноглобулинов (ВВИГ)
Уже в течение многих лет внутривенные иммуноглобулины успешно применяют в
терапии различных неврологических аутоиммунных заболеваний. (98-102)
Позитивное воздействие на течение РС обусловлено прежде всего
противовоспалительными и иммуномодулирующими свойствами ВВИГ-препаратов.
Наиболее важными механизмами действия являются: (56, 59, 103-106)
Нейтрализация
бактериальных
и
вирусных
антигенов,
суперантигенов (эндо- и экзотоксинов), аутоантигенов и циркулирующих
аутоантител
Воздействие на иммунологическое равновесие с помощью
антиидиотипических антител, а также естественных аутоантител, имеющихся во
всех IgG-препаратах
Down-регуляция
гиперактивных
лимфоцитов,
макрофагов,
гранулоцитов, клеток эндотелия, клеток микроглии и астроцитов (например, в
результате блокады Fc-рецепторов)
Контроль экспресии поверхностных рецепторов на всех
иммунокомпетентных клетках и модуляция высвобождения медиаторов
воспаления
Контроль производства аутоантител и повышение гуморальной
иммунной защиты
Активация неспецифической иммунной защиты посредством
повышения фагоцитоза
13
Активация пролиферации клеток и поддержка механизмов
регенерации ткани
Контроль каскада комплемента посредством захвата активированных
факторов комплемента
Поддержка процессов ремиелинизации (косвенная)
Несмотря на то, что количество опубликованных клинических исследований
относительно мало и их результаты нельзя непосредственно сравнивать, значение
внутривенных иммуноглобулинов, как препаратов долговременной терапии, не
имеющих побочных явлений, возрастает.
ВВИГ используются как средство выбора при прогредиентном или вторичнопрогредиентном РС, при наличии других аутоиммунных заболеваний, желании иметь
детей, депрессиях, психозах, церебральных судорожных припадках, нарушениях
свертывания крови, сопровождающих основное заболевание заболеваниях кожи или
хронических инфекциях. (107)
ВВИГ
рекомендованы
также
для
терапии
вторичного
хронически
прогрессирующего РС, если имеется противопоказание для применения IFNβ, или, если
при терапии интерфероном наблюдается дальнейшее прогрессирование РС. (107)
Исследования по определению дозировки и продолжительности терапии
ВВИГ
Исследования по определению дозировки до настоящего времени не проводились.
Исходя из использования ВВИГ при других аутоиммунных заболеваниях, традиционная
доза препарата составляет 2 г/кг веса тела ежемесячно (распределенная на 2-5 дней) и эта
высокая доза используется, прежде всего, в качестве начальной терапии. Так как с одной
стороны для профилактики обострений РС требуется долговременная терапия (от 6
месяцев и до нескольких лет), а с другой стороны высокодозированную терапию лучше
проводить в рамках стационарного пребывания пациента, то была исследована
эффективность более низких доз ВВИГ, что позволило бы проводить лечение
амбулаторно.
В рамках проведенного в Австрии плацебо-контролируемого исследования (AIMSисследование) было показано, что при долговременном применении более низких доз
ВВИГ можно достичь снижения числа обострений, замедления прогресса заболевания и
улучшения показателя уровня инвалидизации. (108, 109)
148 пациентов с ремиттирующим типом РС и уровнем инвалидизации (EDSS) 1,06,0 получали в течение 2 лет ежемесячно ВВИГ (150-200 мг/кг) или плацебо. Доля
пациентов, не имеющих обострений, среди принимавших ВВИГ в этот период была
значительно выше, чем в плацебо-группе (53% против 36%) В группе пациентов,
принимавших плацебо, произошло 116 обострений, в то время как в ВВИГ-группе
наблюдалось только 62 обострения заболевания. В отношении тяжести и
продолжительности обострений различий между группами не наблюдалось. Показатель
EDSS немного улучшился в ВВИГ-группе и ухудшился в плацебо-группе. (110)
В плацебо-контролируемом клиническом исследовании 40 пациентов с
ремиттирующим типом заболевания, проведенном Ахироном и др., после двухгодичной
ВВИГ-терапии также было показано снижение числа обострений на 38%. (111)
14
20 пациентам первоначально вводили по 0,4 г/кг ВВИГ в течение 5 дней подряд, а
затем в течение 2 лет каждые 2 месяца 0,4 г/кг ВВИГ. 20 пациентов получали плацебо.
Перед началом терапии показатель EDSS составлял примерно 2,90 (ВВИГ-группа)
и 2,82 (плацебо). Ежегодное число обострений у пациентов, включенных в ВВИГ-группу,
до начала лечения было несколько выше (1,85 против 1,55). После первого года терапии
число обострений снизилось под воздействием ВВИГ-терапии до 0,75 и во второй год до
0,45, тогда как в плацебо-группе почти не изменилось (1 год - 1,8, 2 год - 1,49).
Достоверное различие было показано также в отношении среднего промежутка
времени от одного до другого обострения. Он составил 233 дня в ВВИГ группе и 82 дня в
плацебо группе. В отношении уровня инвалидизации или функциональных нарушений
значительных изменений не наблюдалось. Показатель, полученный на MРИ, в
наблюдаемый период возрос в обеих группах.
В плацебо-контролируемом, кросс-овер исследовании, проведенном Соелбергом–
Соренсеном и др., не удалось получить достоверного снижения частоты обострений при
использовании ВВИГ в высоких дозах (ежемесячно 2 г/кг ВВИГ) в течение 6 месяцев.
(112) Однако, при применении ВВИГ наблюдалась тенденция к снижению количества
обострений (27%). Во время 6-месячной ВВИГ-терапии у 11 из 17 пациентов обострения
болезни не наблюдались (в плацебо-группе – только у 6 пациентов), 3 пациента имели по
одному обострению (в плацебо-группе - 8) и у 3 пациентов из каждой терапевтической
группы наблюдались по 2-3- обострения. Время терапии было оценено как слишком
короткое.
Два других исследования показали, что вероятно не дозировка, а скорее
продолжительность ВВИГ-терапии является решающей в достижении успеха в
отношении улучшения функциональных параметров или же замедления прогрессирования
болезни. (113, 114)
В открытом исследовании 35 пациентов в течение 3 - 16 лет получали 5 г IgG
еженедельно (подкожно или внутривенно). (113) Среди них 23 пациента имели
ремиттирующий, 5 пациентов - прогредиентно-ремиттирующий и 7 пациентов –
хронически-прогредиентный тип РС. Показатель Куртцке в начале терапии составлял
3,9±1,6.
По сравнению с предварительным прогнозом по Ваншенкеру (115) и Конфавро
(116) уже после 6 лет терапии наблюдалось достоверное замедление прогрессирования
заболевания (р<0.05), обусловленное применением ВВИГ. Спустя 16 лет, различие было
еще более заметным (p<0.01). В итоге у 8 пациентов наблюдалось заметное улучшение
уровня инвалидности, у 9 пациентов никаких изменений не было и у 18 пациентов
наблюдалось ухудшение.
В исследовании, проведенном Штангель и др., показано, что после однократного
курса высокодозированной ВВИГ-терапии (0,4 г/кг 5 дней) не происходит изменений
электрофизиологических параметров (МЕР, время проведения раздражения).
Следовательно, предполагается, что одно лишь кратковременное повышение IgG-уровня
не может оказать положительного влияния на процесс ремиелинизации. С другой
стороны, как и следовало ожидать, за короткое время после применения ВВИГ произошло
заметное улучшение неврологических функций (показатель NRS). (114)
15
Комбинированная терапия – ВВИГ и иммунодепрессанты
В настоящее время имеется небольшое количество данных по комбинированному
применению
ВВИГ
с
кортикостероидами
или
другими
иммунодепрессантами/цитостатиками.
В открытом исследовании 14 пациентов получали в течение 1 года ежемесячно
внутривенно 1 г метилпреднизолона, а также 0,5 - 2,0 г/кг веса ВВИГ. Как и ожидалось,
количество обострений снизилось. Тем не менее, комбинированная терапия не
превзошла по своему эффекту монотерапию препаратами ВВИГ. (117)
Зато комбинирование ВВИГ с азатиоприном положительно отразилось на
клиническом течении болезни у пациентов с ремиттирующим типом РС. В рамках
открытого исследования 38 пациентов получали ежедневно 3 мг азатиоприна,
первоначально 2 г/кг ВВИГ, а затем ежемесячно 0,2 г/кг ВВИГ. Спустя 3 года частота
обострений снизилась с 1,7 (2-8) до 0 и несколько снизился уровень инвалидизации (-0,4
балла). (118)
Комбинирование ВВИГ с митоксантроном также способствовало быстрому
улучшению функциональных нарушений и замедлило прогрессирование заболевания. 6
пациентов получали каждые 3 месяца по 12 мг/м2 митоксантрона внутривенно и 20 г
ВВИГ ежемесячно. У 5 пациентов под воздействием терапии снизился показатель EDSS
на 0,5-2,5. У 2 пациентов было отмечено улучшение на MРИ. (119)
ВВИГ и воспалительная активность ЦНС
До настоящего времени представлено лишь небольшое количество данных по
влиянию внутривенных иммуноглобулинов на воспалительную активность в ЦНС. (111,
120, 121)
В рамках одного клинического кросс-овер исследования Сольберг-Соренсен и др.
смогли показать, что при применении ВВИГ, активность на MРТ у пациентов с
ремиттирующим течением РС, имеющих показатель EDSS, лежащий в промежутке 2,0-7,0
временно уменьшается. (112)
26 пациентов на протяжении 6 месяцев получали 1г/кг ВВИГ 2 дня подряд и 6
месяцев плацебо (2% раствор человеческого альбумина). Уже спустя 4 недели после
начала ВВИГ-терапии наблюдалось снижение количества насыщенных гадолинием
очагов ЦНС, которое оставалось стабильным в течение всего периода применения ВВИГ.
В последующей за этим плацебо-фазе исследования количество активных очагов вновь
возросло. Число пациентов с активными очагами в ЦНС по данным МРИ в фазе ВВИГтерапии составляло около 37%, а в плацебо-фазе около 68%.
По мнению авторов о возможности поддерживания ремиелинизации может
говорить тот факт, что улучшение двигательной проводимости, измеренное как
повышение центрального двигательного индекса проводимости, в ВВИГ фазе
наблюдалось у 10 из 12 пациентов, не имеющих обострений, а в плацебо-фазе только у 3
из 6 пациентов, не имеющих обострений. Однако 6-ти месячная ВВИГ-терапия была не
достаточна для достижения существенного изменения числа обострений, улучшения
неврологических функций или степени инвалидизации.
В другом клиническом исследовании 9 пациентов с РС (4 – Р-РС, 4 – ВП-РС, 1 –
ПП-РС) первоначально получали по 0,4 г/кг ВВИГ 3 дня подряд и затем в течение 11
16
месяцев 0,4 г/кг ВВИГ ежемесячно. У 4 пациентов с ремиттирующим течением
заболевания в наблюдаемый период при применении ВВИГ произошло в целом 5
обострений и образование 29 новых очагов. У двух из 4 пациентов с вторичнопрогредиентным течением РС и у одного пациента с первично- прогредиентным течением
клиническая картина осталась стабильной и признаков образования новых активных
очагов обнаружено не было. У одного пациента с ВП-РС образовалось 9 новых очагов
поражения ЦНС. Уровень инвалидизации не улучшился ни у одного пациента (показатель
EDSS 4,5-9,0) и ухудшился у 4 пациентов. (120)
ВВИГ и беременность
Считается, что ВВИГ-терапия во время беременности не является необходимой,
так как обострения заболевания в этот период встречаются редко из-за изменения
гормонального статуса и более уравновешенной иммунной защиты.
Однако после родов стремительные иммунологические изменения, проявляющиеся
кроме прочего в повышении активности лимфоцитов и высвобождении медиаторов, часто
могут привести уже в течение нескольких недель к обострению болезни. (41, 42)
Внутривенные иммуноглобулины
заболевания в послеродовом периоде.
способны
предотвратить
обострения
В рамках клинического исследования было показано, что ВВИГ-терапия, начатая в
первые дни после родов, положительно влияет на течение ПР-РС. (122)
9 пациенток, у которых после предыдущих беременностей, в первые 2-9 недель
после родов, наблюдались 12 случаев обострения болезни, получили в первую неделю
после рождения ребенка по 0,4 г / кг ВВИГ в течение 5 дней подряд. Через 6 и 12 недель
лечение было повторено. В течение последующих 6 месяцев ни у одной пациентки не
было обострения. В 2 случаях первое обострение было спустя 8 и у одной пациентки
спустя 10 месяцев, что соответствовало нормальному течению заболевания.
Для послеродовой профилактики обострений достаточно применять ВВИГ в более
низких дозах. Так, была опубликована работа, в которой сообщалось о проведении ВВИГтерапии у 44 пациенток. Они получали 30 г ВВИГ в первый день, 20 г во второй день, 10 г
на третий день и далее 10 г каждые 4 недели. У 94% из них при применении ВВИГ в
течение первых 3 месяцев после родов не было обострений, в то время как без ВВИГтерапии обострений не было только у 12 % пациенток.(123)
ВЫВОДЫ
Использование внутривенных иммуноглобулинов у пациентов с РС позволяет
снизить количество обострений и замедлить прогрессирование заболевания.
Иммуноглобулины могут регулировать
поддерживать регенерацию разрушенной ткани.
воспалительную
активность
и
В зависимости от картины заболевания рекомендованные дозы ВВИГ составляют
0,15 – 2 г/кг Терапия проводится с месячными интервалами. Длительность терапии
должна быть не менее 6 месяцев.
17
При ремиттирущем или прогредиентном типе РС лишь длительная терапия
приводит к увеличению интервалов между обострениями и, тем самым, к уменьшению
числа ежегодных обострений.
ВВИГ сегодня считаются средством выбора при ремиттирущем или вторичнопрогредиентном типе РС и сопутствующем аутоиммунном заболевании, желании иметь
детей, депрессии, психозе, церебральных судорожных припадках, нарушении
свертывания, сопутствующих кожных заболеваниях или хронических инфекциях.
ВВИГ рекомендуются для терапии вторично-прогредиентного типа РС, если
имеются противопоказания для интерферона или наблюдается дальнейшее
прогрессирование РС при терапии интерфероном.
18
Клинические исследования
Обзор
Основная задача: профилактика обострений, замедление прогрессирования
заболевания.
Монотерапия внтуривенными иммуноглобулинами
Дизайн исследования, количество
пациентов, тип РС
Терапия
Результат
Автор
Открытое клиническое исследование, 20
пациентов,
Прогредиентно-ремиттирующий тип
ВВИГ: 5 г
каждые 2 месяца
в течение 12
месяцев
Достоверное улучшение функциональных нарушений (шкала
Фог): перед терапией 28,8,
Через 6 месяцев = 21,3/ через 12 месяцев = 19,0
Уменьшение количества обострений
124
Открытое клиническое исследование, 22
пациента Прогредиентно-реммитирующий тип, 5
пациентов хронически прогредиентный
тип,
Показатель EDSS: 4-4,5
ВВИГ: 2,5-5 г
Повтор спустя 23 недели; у 4
пациентов
ежемесячное
введение в
течение 1 года
ВВИГ: начально
0,4 г/кг 5 дней
подряд, затем 1
год каждые 2
месяца по 0,4
г/кг, n=10
Контрольная
группа: n=10
Восстановление неврологических нарушений у 16 пациентов
(62%): 15 – ПР-РС, 1 - ВП-РС, EDSS: 4. Улучшение при
однократном введении только на 14 дней. Замедление
прогрессирования заболевания возможно после
многократного приема, снижена доза кортикостероидов.
Не ответившие на терапию имели повышенный показатель
EDSS (4,5) и более длительную продолжительность болезни
Годовые обострения:
Исходное значение: ВВИГ: 3,7±1,2 против контр.:3,3±1,4
После 1 года: ВВИГ: 1,0±0,7* против контр. 3,0±1,6**
(*р<0,001 внутри группы/**р<0,001 между ВВИГ и
контрольной группой)
Частота обострений:
ВВИГ: ≤1 у 8 пациентов/ >1 у 2 пациентов
Контроль: ≤1 у 1 пациента / >1 у 9 пациентов
Уровень инвалидности EDSS:
Исходное значение: ВВИГ: 4,45 против контр.: 3,55
Спустя 1 год: ВВИГ: 4,14 против контр. 3,75
(125)
ВВИГ: 5 г/неделя
(подкожно или
в/в)
в течение 3-16
лет
Замедление прогрессирования заболевания :
После 6 лет ВВИГ- терапии достоверное различие с
пациентами, не получавшими ВВИГ (р<0,05)
(113)
Открытое клиническое исследование
20 пациентов с ремиттирующим типом
РС
Открытое клиническое исследование
35 пациентов с Р-РС/ с ПР-РС/ ХП-РС
показатель Куртцке: 3,9±1,6
(126)
Изменение показателя Куртцке через 16 лет:
Лучше: с 3,7±0,8 до 2,4±0,9 (р<0,001)/n=8,
без изменений: : с 3,7±2,0 до 3,7±2,0/n=9,
хуже: : с 4,1±1,5 до 6,7±1,5 /n=18
Плацебо-контролируемое клиническое
исследование
148 пациентов с Р-РС
ВВИГ 0,15-0,2
г/кг; n=75 или
плацебо: n=73
терапия
ежемесячно в
течение 2 лет
Количество обострений за 2 года:
ВВИГ:62
плацебо: 116
Количество пациентов без обострений:
ВВИГ: 40 (53%)
плацебо: 26 (36%)(р<0,03)
Улучшение EDSS у:
ВВИГ: 23 пациентов (31%) плацебо: 17 пациентов (23%)
Клиническое ухудшение у:
ВВИГ: 12 пациентов (16%), плацебо: 17 пациентов (23%)
(108)
Плацебо-контролируемое кросс-овер
клиническое исследование
20 пациентов с Р-РС с ремиссиями, 5
пациентов с ПР-РС
EDSS: 2,0-7,0
По 6 мес ВВИГ и
6 мес
плацебо,затем
3мес. без терапии
ВВИГ - по
2х1г/кг каждые 4
нед. Плацебо: 2%
альбумин
17 пациентов закончили исследование.
Число обострений при:
ВВИГ-терапия: 11 пац. = 0/3 пац.= 1/3 пац. = 2-3
Плацебо: 6 пац. = 0/8 пац. = 1/3 пац. = 2-3
27% снижение обострений при ВВИГ (не достоверно);
функциональный показатель (NRS) и EDSS изменился в
ВВИГ-группе лишь незначительно
(112)
19
Дизайн исследования, количество
пациентов, тип РС
Терапия
Результат
Автор
Плацебо-контролируемое клиническое
исследование
40 пациентов с Р-РС
ВВИГ: вначале
0,4г/кг 5 дней
подряд, далее 2 года
каждые 2 месяца по
0,4 г/кг или плацебо
Изменение частоты обострений :
Исходное значение : ВВИГ= 1,85 Плацебо: 1,55
1-ый год : ВВИГ= 0,75 Плацебо: 1,8 (р  0,0002)
2-ой год : ВВИГ= 0,42 Плацебо: 1,4 (р  0,0009)
Итого через 2 года : снижение на 38% в группе ВВИГ
( ВВИГ= 0,59 Плацебо: 1,61/ р  0,0006)
Число пациентов без обострений :
ВВИГ : 8 пациентов через 1 год / 12 пациентов через 2 года
Плацебо : 1 пациент через 1 год / 3 пациента через 2 года
Промежуток времени до первого обострения :
ВВИГ= 233 дня Плацебо: 82 дня
Показатель EDSS, функциональные нарушения, картина
на МРИ – без достоверных изменений
(111)
Открытое клиническое исследование
10 пациентов со стабильным РС
EDSS: 2,0-4,5
Цель: установить влияние ВВИГ на
ремиелинизацию
Плацебо через 6
недель
5х0,4 г/кг ВВИГ
Изменение электрофизиологических параметров:
МЕР: после терапии без изменений
Время проведения раздражения: после терапии немного
меньше
Изменение функциональных параметров:
NRS: через 6 недель псле введения плацебо плацебо
немного лучше (не достоверно)
Через 6 недель после введения ВВИГ достоверно лучше
Мышечная сила (ММТ): после обоих видов терапий
немного лучше/вероятно эффект плацебо
(114)
Комбинированная терапия внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ) и
кортикостероидами /цитостатиками
Дизайн исследования, количество
пациентов, тип РС
Терапия
Результат
Автор
Открытое клиническое исследование
14 пациентов с прогредиентноремиттирующим РС
Показатель EDSS: 3 - 8
1г
метилпреднизолона
+ 0,5 – 2,0 г/ кг
ВВИГ в течение 12
месяцев
Число обострений через :
12 месяцев терапии : всего 6 обострений ( 0 – 2) у n= 7
5 обострений у n= 1
6 - 8 месяцев терапии : всего 3 обострения ( 0 – 2) у n= 3
1 - 3 месяца терапии : всего 3 обострения ( 0 – 2) у n= 3
Комбинированная терапия не имела преимуществ по
сравнению с монотерапией ВВИГ
(117)
Плацебо-контролируемое исследование
35 пациентов с ремиттирующим или с
прогредиентно- ремиттирующим РС
Цель: влияние на продолжительность
обострений
В.в.
метилпреднизолон:
1,2,3 день по 1 г +
ВВИГ: 30 г (1 день),
20 г (2 день), 10 г (3
день); n= 19 или
плацебо; n=16
Положительный эффект ВВИГ на воспалительную
активность установлен уже начиная с 3 дня,
улучшение неврологического статуса:
3 день: ВВИГ=у 15/19 пациентов/плацебо = у 9/16
пациентов
10 день: ВВИГ=у 17/19 пациентов/плацебо = у 12/16
пациентов
30 день: ВВИГ=у 18/19 пациентов/плацебо = у 10/16
пациентов
(127)
Открытое клиническое исследование
38 пациентов с ремиттирующим РС
Показатель EDSS : 2,5 – 4,5
3 мг/ день
азатиоприна +
ВВИГ: вначале 2
г/кг, далее 0,2
г/кг/месяц
Длительность
терапии 3 года
Исследование закончили 34 пациента
Изменение количества обострений:
До начала терапии : 1,7 ( 2 – 8), чере 3 года: 0
Показатель EDSS :
До начала терапии : 3,4  0,72 После окончания : 3,0 
0,70
Изменение функциональных нарушений:
Улучшение пирамидных расстройств у 11 пациентов
Улучшение зрительной способности у 8 пациентов
Улучшение функции тазовых органов у 3 пациентов
Улучшение чувствительности у 1 пациента
Уменьшение неврологического дефицита ствола мозга у 1
пациента
(118)
Открытое клиническое исследование
4 пациента с ПР - РС, 2 пациента с вторичнопрогредиентным типом РС
Показатель EDSS : 4,0 – 7,5
Митоксантрон: 12
мг/м2 внутривенно
каждые 3 месяца +
ВВИГ: 20 г /месяц
Длительность
терапии 6 - 30
месяцев
Быстрое улучшение функциональных нарушений и
остановка прогрессирования заболевания у 5 пациентов /
ухудшение у 1 пациента через 6 месяцев терапии
Показатель EDSS уменьшился на 0,5-2,5.
У 2 пациентов был отмечен эффект на МРТ.
(119)
20
Основная задача: влияние на воспалительную активность ЦНС. Монотерапия
внутривенными иммуноглобулинами (ВВИГ)
Дизайн исследования, количество
пациентов, тип РС
Терапия
Результат
Автор
Плацебо-контролируемое кросс-овер
исследование
26 пациентов с ремиттирующим типом РС
В течение 6
месяцев
ежемесячно
ВВИГ: 2 х 1 г /кг
или плацебо
Улучшение у 12 из 14 пациентов
Число активных очагов (с накоплением Gd):
ВВИГ: уменьшение через 1 месяц Плацебо : без изменений
Число пациентов с активными очагами:
ВВИГ -фаза: 37 % Плацебо-фаза: 68 %
Число обострений :
ВВИГ: 11
Плацебо : 19
Показатель EDSS / неврологические функции (NRS): обе
фазы без различий
Улучшение двигательной активности (CMCI):
ВВИГ: у 10 из 12 пациентов Плацебо : у 3 из 6 пациентов
(121)
Открытое клиническое исследование
4 пациента с Р-РС
4 пациента с ВП-РС;
1пациент с ПП-РС
ВВИГ: в начале
0,4 г/кг 3 дня
подряд, затем по
0,4 г/кг в месяц
Продолжительно
сть: 11 месяцев
Количество новых очагов поражения
Р-РС: 29 очагов у n=4
ВП-РС: 9 очагов у n=1
Количество обострений: Р-РС 5 обострений (4х1; 1х2);
клинически стабильная картина, без активных очагов: ВП-РС:
n=2/ ПП-РС: n=1
Никаких улучшений значения EDSS, легкое ухудшение у 6
пациентов в целом
(120)
Плацебо-контролируемое исследование.
40 пациентов с Р-РС
ВВИГ: вначале
0,4 г/кг 5 дней
подряд, далее 2
года каждые 2
месяца по 0,4 г/кг
n=20 или плацебо
n=20
Достоверных различий между группами нет
Исходное значение (показатель МРИ):
ВВИГ: 3,21±0,53 / плацебо: 3,041±0,54
Показатель МРИ через год:
ВВИГ: 3,59±0,47 (рост на 11,8%)
Плацебо: 3,94±0,77 (рост на 29,6%)
Показатель МРИ через 2 года:
ВВИГ: 3,82±0,6 / Плацебо: 3,2±0,76
(111)
Основная задача: Профилактика обострений после беременности. Монотерапия
ВВИГ
Дизайн исследования, количество
пациентов, тип РС
Терапия
Результат
Автор
Открытое клиническое исследование
9 пациенток с Р-РС
0,4 г / кг ВВИГ в
течение 5 дней
подряд на 1-ой,
6-ой и 12-ой
неделе после
родов
ВВИГ : 30 г в
первый день, 20 г
во второй день,
10 г на третий
день и далее 10 г
/месяц
Ни одного обострения в течение 6 месяцев после родов
Первое обострение : 2 пациентки спустя 8 месяцев, 1
пациентка – спустя 10 месяцев
(122)
Терапия ВВИГ : без обострений в первые 3 месяца после
родов 94% пациенток
Без терапии ВВИГ : без обострений в первые 3 месяца после
родов 12 % пациенток
(123)
Открытое клиническое исследование
44 пациентки с ремиттирующим типом РС
21
ВВИГ-терапия при особых формах рассеянного склероза и острых заболеваниях,
подобных РС (ОДЭМ), неврите глазного нерва (НГН)
Характеристика пациента, терапия
Результат
Клинический случай:
59-летняя женщина с невритом глазного нерва и
острой демиелинизирующей невропатией,
заметное ухудшение общего состояния и
возрастающая мышечная слабость, без ответа на
исходную терапию (циклофосфамид)
ВВИГ: по 0,4 г/кг 5 дней
Существенное улучшение
жизненной силы через 9 дней,
уменьшение болей, значительное
улучшение мышечной силы в
руках спустя 4 месяца
Открытое клиническое исследование:
5 пациентов с РС и стабильным
демиелинизирующим НГН, отсутствие ответа на
в.в. метилпреднизалон
ВВИГ: по 0,4 г/кг 5 дней подряд каждые 2
недели в течение 3 месяцев
Начало улучшения остроты зрения
через 1-2 месяца после начала
терапии, улучшение других
функций глазного нерва (VEP,
STIR)
Автор
(128)
(129)
Острый демиелинизирующий энцефаломиелит (ОДЭМ)
Характеристика пациента, терапия
Результат
Клинический случай:
11 летний мальчик, с ОДЭМ и двусторонним
параличом лицевого нерва и мышечной
слабостью
ВВИГ: по 0,4 г/кг 5 дней подряд
В течение первых 24 часов
уменьшение симптомов, выписка
после 9 дней с полным
исчезновением диплегии и только
легкой мышечной слабостью;
спустя 6 месяцев нормализация
клинических параметров в
головном и спинном мозге
Клинический случай:
Мальчик 8 лет, с ОДЭМ и очагами на МРИ,
ухудшение состояния после сначала успешной
терапии кортикостероидами
ВВИГ: по 0,4 г/кг 5 дней, затем 6 месяцев 0,4
г/кг/месяц
Улучшение клинической
симптоматики уже после первого
курса терапии, при
поддерживающей терапии ВВИГ
необходимости в
кортикостероидах больше нет
Клинические случаи:
1-й пациент: мальчик 5,5 лет, с ОДЭМ и
прогрессирующей левосторонней слабостью,
наблюдаются очаги на МРИ
1-й пациент: улучшение спустя 2
дня, в последний день терапии
только слабая дистальная
слабость, выписка из клиники;
спустя 2 месяца слабость не
диагностируется, спустя 6 месяцев
нормальный неврологический
статус
Автор
(130)
(131)
2-й пациент: мальчик 6,5 лет, с ОДЭМ и
левосторонним параличом лицевого нерва,
нарушениями в ходьбе, наблюдаются очаги на
МРИ
ВВИГ: по 0,4 г/кг 5 дней подряд
(132)
2-й пациент: в течение 24 часов
улучшение лицевого тонуса, в
конце терапии постепенное
уменьшение паралича, выписка с
легкими нарушениями ходьбы,
которые полностью исчезли через
6 месяцев
22
Характеристика пациента, терапия
Результат
Клинические случаи:
1-й пациент: мальчик 12 лет, с ОДЭМ,
прогрессирующей тетраплегией, на искусственной
вентиляции легких, активные очаги на МРИ, без
ответа на метилпреднизолон
1-й пациент: улучшение после 3–х
введений ВВИГ, через 1 неделю
прекращена искусственная вентиляция
легких; спустя 6 месяцев
малозаметный гемипарез слева, через
2 года улучшение функций нижних
конечностей, легкая слабость в
верхних конечностях
2-й пациент: мальчик 1 год, с ОДЭМ, тетраплегией,
ассиметричные поражения, на искусственной
вентиляции легких,
очаги видны на МРИ, генерализированные приступы,
начально в.в. метилпреднизолон 3 дня подряд
2-й пациент: улучшение в течение 10
дней, но тетраплегия сохраняется;
искусственная вентиляция легких
прекращена; через 3 месяца способен
ходить с помощью; через 6 месяцев
способен ходить без посторонней
помощи; улучшение мышечной силы
(MRC-степень 4/5)
3-й пациент: мальчик 14 лет, с ОДЭМ,
прогрессирующей слабостью, двусторонние
ассиметричные очаги на МРИ, неуверенная ходьба
3-й пациент: начинающиеся
улучшения после двух инфузий; через
5 дней способность ходить с
помощью, через 7 дней способен
ходить без посторонней помощи,
только небольшие очаги на МРИ
спустя 2 недели; через 3 месяца только
легкие нарушения, полное
выздоровление через 2 года
4-й пациент: девочка 4 года, с ОДЭМ,
генерализированные мышечные судороги, отсутствие
чувствительности в конечностях, многочисленные
очаги на МРИ
4-й пациент: начинающиеся
улучшения после введения ВВИГ;
через 2 недели может говорить; стоит
без посторонний помощи; очаги на
МРИ исчезают, через 3 недели
способна ходить с посторонней
помощью; через 4 недели способна
ходить без посторонней помощи;
уменьшение спазмов и мозжечковых
нарушений в течение 2 месяцев;
ухудшений в последующие 18 месяцев
нет
Автор
(133)
ВВИГ: по 0,4 г/кг 5 дней подряд
Клинические случаи:
1 пациент: девочка 5 лет, ОДЭМ, многоочаговые
поражения на МРИ, частично коматозное состояние
1-й пациент: улучшение на второй
день терапии, способна ходить через
15 дней, через 18 дней клинические
улучшения и уменьшение активных
очагов, выписка на 21 день
2-й пациент: девочка 5 лет, с ОДЭМ, и активными
очагами на МРИ
2-й пациент: улучшение уже во время
терапии; через 8 дней начало
уменьшения поражений, через 10 дней
неврологический дефицит отсутствует,
выписка через 14 дней
3-й пациент: мальчик 2 года, с ОДЭМ, многоочаговые
поражения на МРИ, возрастающая слабость,
неврологические нарушения
ВВИГ: по 0,4 г/кг 5 дней подряд
3-й пациент: начинающиеся
улучшения через 14 дней, спустя 4 дня
способен ходить, выписка на 7 день от
начала терапии
(134)
23
АНА
АНЦА
ВВИГ
ВП
ВП РС
МАГ
МИП
МОГ
МРИ
МРТ
НГН
ОДЭМ
ПЛП
ППА
ПП-РС
ПР-РС
РРС
РС
СМЖ
ФРТ
ФРФ
ХП-РС
ЦНС
EDSS
HLA-молекула
IFN β или γ
IGF-1
IL-1,IL-6,IL-10
IL1-ra
iNOS
LTα
MMT
NO
sICAM-1
SNRS/NRS
STIR
sVCAM
TGFβ
TNF-R
Сокращения
Антинуклеарные антитела
Антинейтрофильные цитоплазматические антитела
Внутривенный иммуноглобулин
Вызванный потенциал
Вторично прогредиентный тип РС
Миелин-ассоциированный гликопротеин
Миелин-исходный протеин
Миелин-олигодендроцитный гликопротеин
Магнитно-резонасное изображение
Магнитно-резонасная томография
Неврит глазного нерва
Острый энцифаломиелит
Протеолепидный протеин
Протеин предшественник амилоида
Первично прогредиентный тип рассеянного склероза
Прогредиентно-ремиттирующий тип РС
Ремиттирующий тип РС
Рассеянный склероз
Спинномозговая жидкость
Фактор роста тромбоцитов
Фактор роста фибробластов
Хронически прогредиентный тип РС
Центральная нервная система
Показатель уровня инвалидизации (по Курцтке)
Антиген гистосовместимости человека
Интерферон β или γ
Insulin-like growth factor 1
Инсулиноподобный фактор роста-1
Интерлейкин-1,-6,-10
Антогонист рецептора интерлейкин-1Индуцированная синтетаза моноокиси азота
Лимфотоксин, TNF β
Ручное мышечное тестирование
Моноокись азота
Soluble adhesion molecules
Растворимая внутриклеточная молекула адгезии
Шкала неврологического статуса
Short inversion time inversion recovery (MRJ)
Soluble vascular cell adhesion molecule
Растворимая клеточная молекула адгезии сосудов
Transforming growth factor-β
Трансформирующий фактор роста β
Рецептор фактора некроза опухолей
24
Литература
1
Poeck, K., Hacke, W.: Multiple Sklerose
In: Neurology, 10. Auflage, Springer-Verlag Berlin (1998), S. 499-509
2
Alosi, F., Ria, F., Adorini, L: Regulation of T-cell responses by CNS antigen-presenting cells:
different roles for microglia and astrocytes
Immunol. Today (2000)21: 141-147
3
Antel, J. R, Owens, T.: Immune regulation and CNS autoimmune disease
J. Neuroimmunol. (1999) 100: 181-189
4
Stinissen, R, Medaer, R., Raus, J.: Myelin reactive T cells in the autoimmune pathogenesis
of multiple sclerosis
Multiple Sclerosis (1998) 4: 203-211
5
Becher, B., Prat, A., Antel, J. A.: Brain-immune connection: immuno-regulatory properties
of CNS-resident cells
Glia (2000) 29: 293-304
6
Storch, M. K., Piddlesden, S., Haltia, M. et al.: Multiple sclerosis: in situ evidence for
antibody- and complementmediated demyelination
Ann. Neurol. (1998) 43: 465-471
7
Hartung, H.-R, Archelos, J. J., Zielasek, J. et al.: Circulating adhesion molecules and
inflammatory mediators in demyelination: a review
Neurology (1995) 45 (Suppl. 6): S22-S32
8
Bar-Or, A., Oliveira, E. M. L, Anderson, D. E., Hafler, D. A.: Molecular pathogenesis of
multiple sclerosis
J. Neuroimmunol. (1999) 100: 252-259
9
Ransohoff, R. M.: Mechanisms of inflammation in MS tissue: adhesion molecules and
chemokines
J. Neuroimmunol. (1999) 98: 57-68
10
Lee, S. J., Benveniste, E. N.: Adhesion molecule expression and regulation on cells of the central
nervous System
J. Neuroimmunol. (1999) 98: 77-88
11
Kerlero de Rosbo, N., Ben-Nun, A.: T-cell response to myelin antigens in multiple sclerosis;
relevance of the predominant autoimmune reactivity to myelin oligodendrocyte glycoprotein
J. Autoimmunity (1998) 11: 287-299
12
Juedes, A. E., Hjelmström, R, Bergman, C. M. et al.: Kinetics and cellular origin of cytokines
in the central nervous
System: insight into mechanisms of myelin oligodendrocyte glycoprotein-induced
experimental autoimmune encephalomyelitis
J. Immunol. (2000) 164: 419-426
13
Zhang, G. X., Baker, C. M., Kolson, D. L, Rostami, A. M.: Chemokines and chemokine
receptors in the pathogenesis of multiple sclerosis
Multiple Sclerosis (2000) 6:3-13
14
Heesen, C, Sieverding, F., Buhmann, C. et al.: IL-1ra serum levels in disease stages of MS a marker for progression?
Acta Neurol. Scand. (2000) 101: 95-97
15
Huang, Y.-M., Xiao, B.-G., Özenci, V. et al.: Multiple sclerosis is associated with high levels
of circulating dendriticcells secreting pro-inflammatory cytokines
J. Neuroimmunol. (1999) 99: 82-90
16
Bitsch, A., Kuhlmann, T., Da Costa, C. et al.: Tumour necrosis factor alpha mRNS expression
in early multiple sclerosis lesions: correlation with demyelinating activity and
oligodendrocyte pathology
Glia (2000) 29: 366-375
17
Cpnlon, R, Oksenberg, J. R., Zhang, J., Steinman, L: The immunobiology of multiple
sclerosis: an autoimmunedisease of the central nervous System Neurobiol. Dis. (1999) 6: 149166
18
Ferguson, B., Matyszak, M. K., Esiri, M. M., Perry, V. H.: Axonal damage in acute multiple
sclerosis lesions
Brain (1997) 120: 393-399
19
Bjartmar, C., Yin, X., Trapp, B. D.: Axonal pathology in myelin disorders
25
J. Neurocytol. (1999) 28: 383-395
20
Lassmann, H., Brück, W., Lucchinetti, C., Rodriguez, M.: Remyelination in multiple sclerosis
Multiple Sclerosis (1997) 3: 133-136
21
Wolswijk, G.: Oligodendrocyte precursor cells in chronic multiple sclerosis lesions
Multiple Sclerosis (1997) 3: 168-169
22
Lucchinetti, C., Brück, W., Paris!, J. et al.: Heterogeneity of multiple sclerosis lesions:
implications for the pathogenesis of demyelination
Ann. Neurol. (2000)47: 707-717
23
Archelos, J. J., Storch, M. K., Härtung, H.-R: The role of B cells and autoantibodies in multiple
sclerosis
Ann. Neurol. (2000) 47: 694-7
24
Elkarim, R.A., Mustafa, M., Kivisäkk, P. Et al.: Cytokine autoantibodies in multiple sclerosis,
aseptic meningitisand stroke
Eur. J. Clin. Invest. (1998) 28: 295-299
25
Genain, C. P., Canella, B., Hauser, S. L, Raine, C. S.: Identification of autoantibodies
associated with myelin damage in multiple sclerosis
NatureMed. (1999)5: 170-175
26
Spadaro, M., Amendolea, M. A., Mazzucconi, M. G. et al.: Autoimmunity in multiple
sclerosis: study of a wide spectrum of autoantibodies
Multiple Sclerosis (1999) 5: 121-125
27
28
29
Heckl, R. W.: Multiple Sklerose. Diagnose und Differentialdiagnose anhand klinischer Symptome
Therapiewoche (1996) 7: 372-375
Heckl, R. W.: Erstsymptome erkennen und richtig werten
Landarztpraxis (1997) 7/8: 310-314
Thompson, A. J., McDonald, W.I.: Multiple sclerosis and its pathophysiology.
In: Diseases of the nervous System, Asbury, A.K., McKhann, G.M., McDonald, W.l. (eds.),
Philadelphia: W. B. Saunders Co. (1992), pp. 1209-1228
30
31
32
33
Hassan-Zahraee, M., Ladiwala, U., Lavoie, P. M. et al.: Superantigen presenting capacity of
human astrocytes
J. Neuroimmunol. (2000) 102: 131-136
Torres, B. A., Johnson, H. M.: Modulation of disease by superantigens
Curr. Opinion Immunol. (1998)10:465-470
Collawn, J. F., Benveniste, E. N.: Regulation of MHC class II expression in the central nervous
System
Microbes Infection (1999) 1: 893-902
Droogan, A. G., McMillain, S. A., Dougkas, J. R, Hawkins, S. A.: Serum and cerebrospinal
fluid levels of soluble
adhesion molecules in multiple sclerosis: predominant intrathecal release of vascular cell adhesion
molecule-1
J. Neuroimmunol. (1996) 64: 185-191
34
Khoury, S. J., Orav, E. J., Guttmann, C. R. G. et al.: Changes in serum levels of ICAM and
TNF-R correlate with disease activity in multiple sclerosis
Neurology (1999) 53:758-764
35
Elovaara, I., Ukkonen, M., Leppäkynnäs, M. et al.: Adhesion molecules in multiple sclerosis
Arch. Neurol. (2000) 57: 546-551
36
Poser, C. M., Paty, D. W., Scheinberg, L. et al.: New diagnostic criteria for multiple sclerosis:
guidelines for research protocols
Ann. Neurol. (1983) 13: 227-231
37
Kurtzke, J. F.: Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability Status
scale (EDSS)
26
Neurology (1983) 33: 1444-1452
38
De Stefano, N., Matthews, P. M., Fu, L. et al.: Axonal damage correlates with disability in
patients with relapsingremitting multiple sclerosis. Results of a longitudinal magnetic resonance spectroscopy study
Brain(1998) 1 2 1 : 1469-1477
39
McGavern, D. B., Murray, P. D., Rivera-Quinones, C. et al.: Axonal loss results in spinal cord
atrophy, electrophysiological abnormalities and neurological deficits following demyelination
in a chronic inflammatory model of multiple sclerosis
Brain (2000) 123: 519-531
40
41
42
43
Stevenson, V., L, Leary, S. M., Losseff, N. A. et al.: Spinal cord atrophy and disability in MS. A
longitudinal study
Neurology (1998) 5 1 : 234-238
Bodis, L, Szupera, Z., Pierantozzi, M. et al.: Neurological complications of pregnancy
J. Neurol. Sei. (1998) 153: 279-293
Confavreux, C, Hutchinson, M., Hours, M. M. et al.: Rate of pregnancy-related relapse in
multiple sclerosis
N. Engl. J. Med. (1998) 339: 285-291
Van Walderveen, M. A. A., Tas, M. W., Barkhof, F. et al.: Magnetic resonance evaluation of
disease activity during pregnancy in multiple sclerosis
Neurology (1994) 44: 327-329
44
Nait-Oumesmar, B., Lachapelle, F., Decker, L, Baron-Van Evercooren, A.: Do central nervous
System axons remyelinate?
Pathol. Biol. (2000) 48: 70-70
45
Compston, A.: Remyelination in multiple sclerosis: a challage for therapy. The 1996 European
Charcot Foundation Lecture
Multiple Sclerosis (1997) 3: 51-70
46
47
Lucchinetti, C. F., Noseworthy, J. H., Rodriguez, M.: Promotion of endogenous remyelination
in multiple sclerosis
Multiple Sclerosis (1997) 3: 71-75
Pöhlau, D., Atkas, O., Epplen, C. et al.: Remyelinisierungsförderung als zukünftiges
Therapieprinzip der Multiplen Sklerose ?
Nervenarzt (1998) 69: 841-850
48
Asakura, K., Rodriguez, M.: A unique population of circulating autoantibodies promotes
central nervous System remyelination
Multiple Sclerosis (1998) 4:217-221
49
50
Seifert, J.: IgM - Gegenstand aktueller klinischer Forschung
Krankenhauspharmazie (1988) 9: 17-20
Bjornson, A. B., Detmers, P. A.: The pentameric structure of IgM is necessary to enhance
opsonization of bacteroides thetaiotaomicron and bacteroides fragilis via the alternative
complement pathway
Microb. Pathog. (1995) 1 9 : 1 1 7-128
51
Hurez, V., Kazatchkine, M. D., Vassilev, T. et al.: Pooled normal human polyspecific IgM
contains neutralizing antiidiotypes to IgG autoantibodies of autoimmune patients and
protects from experimental autoimmune disease
Blood (1997) 90: 4004-4013
52
53
Kaveri, V., Kazatchkine, M. D., Vassilev, T.: Autoimmunität an der Grenze zur Autoaggression
Aspekte im Gespräch (1996) 4: 9-17
Mouthon, L., Lacroix-Desmazes, S., Nobregat, A. et al.: The self-reactive antibody
repertoire of normal human serum IgG is acquired in early childhood and remains conserved
throughout life
Scand. J. Immunol. (1996) 44: 243-251
54
Ehrenstein, M. R., Cook, H. T., Neuberger, M. S.: Deficiency in serum immunoglobulin (lg)M
predisposes to development of IgG autoantibodies
J. Exp. Med. (2000) 1 9 1 : 1253-1257
55
Rodriguez, M., Miller, D. J., Lennon, V. A.: Immunoglobulins reactive with myelin basic
protein promote CNS remyelination
27
Neurology (1996) 46: 538-545
56
van Schalk, I. N., Vermeulen, M„ Brand, A.: Immunomodulation and remyelination: two
aspects of human polyclonal immunoglobulin treatment in immune mediated neuropathies?
Multiple Sclerosis (1997) 3: 98-104
57
58
Kuhlmann, T., Brück, W.: Immunoglobulins induce increased myelin debris clearance by
macrophages
Multiple Sclerosis (1999) S (Suppl.1): 25
Stangel, M., Compston, A., Scolding, N. J.: Polyclonal immunoglobulins for intravenous use
do not influence the behavior of cultured oligodendrocytes
J.Neuroimmunol. (.1999) 96:228-233
59
Dalakas, M. C: Mechanism of action of intravenous immunoglobulin and therapeutic
coniderations in the treatment of autoimmune neurologic diseases
Neurology (1998) 51 (Suppl. 5): S2-S8
60
Rieben, R., Roos, A., Muizert, Y. et al.: Immunoglobulin M-enriched human intravenous
immunoglobulin prevents complement activation in vitro and in vivo in a rat model of acute
inflammation
Blood (1999) 93: 942-951
61
Stangel, M., Comptson, A., Scolding, N. J.: Oligodendroglia are protected from antibodymediated complement injury by normal immunoglobulins (IVIG)
J. Neuroimmunol. (2000) 103: 195-201
62
63
Webster, H. F.: Growth factors and myelin regeneration in multiple sclerosis
Multiple Sclerosis (1997) 3: 113-120
Vignais, L, Nait-Oumesmar, B., Gout, O. et al.: Migration and differentation of transplanted
oligodendrocyte precursors in the adult demyelinated mouse spinal cord
Int. J. Dev. Neurosci. (1993) 1 1 : 603-612
64
Blakermore, W., Franklin, R. J. M.: Transplantation of glial cells in CNS
Trends Neurosci. 14: 323-327
65
Kieseier, B. C., Archelos, J. J., Storch, M. et al.: The immunopathogenesis of multiple
sclerosis. A survey of recent advances and implications for future therapy
Wien.Klin. Wochenschr. (1999) 1 1 1 : 728-737
66
67
68
Rudick, R. A., Cohen, J. A., Weinstock-Guttman, B. et al.: Management of multiple sclerosis
N. Engl. J. Med. (1997) 337: 1604-1610
Bashir, K., Whitaker, J. N.: Current immunotherapy in multiple sclerosis
Immunol. Cell Biol. (1998) 76: 55-64
Multiple Sklerose-Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG): Immunmodulatorische
Stufentherapie der multiplen Sklerose
Nervenarzt (1999) 70: 371-386
69
Arnason, B. G. W.: Immunologie therapy of multiple sclerosis
Annu. Rev. Med. (1999) 50: 291-302
70
Smith, P. F., Darlington, C. L: Recent developments in drug therapy for multiple sclerosis
Multiple Sclerosis (1999) 5: 110-120
71
Baumhackl, U., Härtung, H.-R, Ladumer, G.: 3. Multiple-Sklerose-Konsensuskonferenz
Neuropsychiatrie (2000)14:40-54
72
Andersson, P.-B., Goodkin, D. E.: Glucocorticosteroid therapy for multiple sclerosis: a critical
review
J. Neurol. Sei. (1998) 160: 16-25
73
Bereznai, B., Goebels, T., Dang, R, et al.: Therapie der multiplen Sklerose
Dtsch. med. Wschr. (1999) 124: 595-599
74
Oliveri, R. L., Valentine, P., Russo, C. et al.: Randomized trial comparing two different high
doses of methylprednisolone in MS. A clinical and MRI study
28
Neurology (1998) 50: 1833-1836
75
Sellebjerg, F., Frederiksen, J. L, Nielsen, P. M., lesen, J.: Double-blind, randomized,
placebo-controlled study of oral, high-dose methylprednisolone in attacks of MS
Neurology (1998) 51: 529-534
76
Wandinger, K. P., Wessel, K., Trillenberg, P. et al.: Effect of high-dose
methylprednisolone administration on immune functions in multiple sclerosis patients
Acta Neurol. Sei. (1998) 97: 359-365
77
Goodkin, D. E., Bailly, R. C., Teetzen, M. L. et al.: The efficacy of azathioprine in relapsingremitting multiple sclerosis
Neurology (1991) 41:20-26
78
Yudkin, P., Ellison, G. W., Ghezzi, A. et al.: Overview of azathioprine treatment in multiple
sclerosis
Lancet (1991) 338: 1051-1055
79
Hartung, H.-P, Kieseier, B.: Targets for therapeutic action of interferon-beta in multiple sclerosis
Ann. Neurol. (1996) 40: 824-825
80
Milo, R., Panitch, H.: Glatiramer acetate or interferon-ß for multiple sclerosis
CNSDrugs (1999) 1 1 : 289-306
81
IFN-ß Multiple Sclerosis Study Group: Interferon beta-1b in the treatment of multiple
sclerosis: final outcome of the randomized controlled trial Neurology (1995) 45: 1277 -1285
82
Jacobs, L. D., Cookfair, D. L, Rudick, R. A. et al.: Intramuscular-interferon beta-1a for disease
progression in relapsing multiple sclerosis
Ann. Neurol. (1996) 39: 285-294
83
PRISMS Study Group: Randomized double-blind placebo-controlled study of interferon-ß1 a in
relapsing/remitting multiple sclerosis
Lancet (1998) 352: 1498-1504
84
85
OWIMS Study Group: Interferon beta-1a in multiple sclerosis: dose-dependent clinical and MRI
efficacy
In: 123. Ann. Meeting Am. Neurol. Assoc. (1998), Montreal, abstract
European Study Group on Interferon beta-1b in Secondary Progressive MS, Kappos, L.,
Miller, D. et al.: Placebo-controlled multicentre randomised trial of Interferon ß-1b in
treatment of secondary progressive multiple sclerosis
Lancet (1998) 352: 1491-1497
86
Paty, D.W. and the Secondary Progressive Interferon beta-1a MS Study Group: Results of
the 3-year, doubleblind, placebo-controlled study of Interferon beta-1a (Rebif®) in secondaryprogressive MS
J. Neurol. (1999) 246: (Suppl. 1), 1/15
87
Miller, A., Shapiro, S., Gershtein, R. et al.: Treatment of multiple sclerosis with copolymer-1
(Copaxone®): implicating mechanisms of Th1 to Th2/Th3 immune deviation
J. Neuroimmunol. (1998)92:113-121
88
Mancardi, G. L, Sardanelli, F., Parodi, R. C. et al.: Effect of copolymer-1 on serial
gadolinium-enhanced MRI in relapsing remitting multiple sclerosis
Neurology (1998) 50: 1127-1133
89
90
91
92
La Mantia, L., Milanese, C, Damico, R.: Meta-analysis of clinical trials with copolymer-1 in
multiple sclerosis
Eur. Neurol. (2000)43: 189-193
Duda, P. W., Schmied, M. C., Cook, S. L. et al.: Glatiramer acetate (Copaxone,) induces
degenerate, Th2-polarized immune responses in patients with multiple sclerosis
J. Clin. Invest. (2000) 105: 967-976
Rieckmann, R, Toyka, K. V. and the Austrian-German-Swiss Multiple Sclerosis Therapy
Consensus Group (MSTCG): Escalating immunotherapy of multiple sclerosis
Eur. Neurol. (1999)42: 121-127
Millefiorini, E., Gasperini, C, Pozzilli, C. et al.: Randomized placebo-controlled trial of
mitoxantrone in relapsing remitting multiple sclerosis: 24-month clinical and MRI outcome
J. Neurol. (1997)244: 153-159
29
93
Hartung, H.-R, Gonsette, R. and the MIMS-Study Group: Mitoxantrone in progressive
multiple sclerosis (MS): a placebo-controlled, randomized, observer-blind European phase III
multicenter srudy - clinical results
Multiple Sclerosis (1998) 4: 325 (Abstract)
94
Koehler, J., Beer, K., Pette, M.: Mitoxantron-Therapie bei Multipler Sklerose
Akt. Neurol. (1998)25: 1-3
95
Mauch, E.: Neueste Studien zu modernen Immunsuppressiva
Klinikarzt (1999) 28: 200-203
96
Burt, R., Brenner, M, Burns, W. et al.: Gene-marked autologous hematopoietic stem cell
transplantation of autoimmune disease
J. Clin. Immunol. (2000) 20: 1-9
97
Fassas, A., Anagnostopoulos, A., Kazis, A. et al.: Autologous stem cell transplantation in
progressive multiple sclerosis - an Interim analysis of efficacy
J. Clin. Immunol. (2000) 20: 24-30
98
Stangel, M., Hartung, H.-R, Marx, P. Gold, R.: Intravenous immunoglobulin treatment of
neurologica diseases J. Neurol. Sei. (1998) 153: 203-214
99
Hahn, A. F.: Treatment of chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy with intravenous
immunoglobulin
Neurology (1998) 51(Suppl. 5): S22-S24
100
Dalakas, M. C: Controlled studies with high-dose intravenous immunoglobulin in the treatment
of dermatomyositis, inclusion body myositis, and polymyositis
Neurology (1998) 51 (Suppl. 5): S37-S45
101
Howard, J. F.: Intravenous immunoglobulin for the treatment of acquired myasthenia gravis
Neurology (1998) 51 (Suppl. 5): S30-S36
102
Sater, R. A., Rostami, A.: Treatment of Guillain-Barrö syndrome with intravenous
immunoglobulin
Neurology (1998) 51 (Suppl. 5): S9-S15
103
Lisak, R. R: Intravenous immunoglobulins in multiple sclerosis
Neurology (1998) 51 (Suppl. 5): S25-S29
104
Kaveri, S., Prasad, N., Vassilev, T. et al.: Modulation of autoimmune responses by intravenous
immunoglobulin (MG)
Multiple Sclerosis (1997 3: 121-128
105
Zipp, F., Atkas, O.: Spezielle Aspekte von Immunpathogenese urid Reparaturvorgängen bei
Multipler Sklerose - mögliche Rolle von intravenösen Immunglobulinen
In: Immunmodulation mit Immunglobulinen bei Autoimmunerkrankungen und Infektionen,
M.G. Kühl, W. P. Naß, H.-D. Volk (Hrsg.), Stuttgart: Georg Thieme Verlag, (2000), S. 70-79
106
Stangel, M., Joly, E., Scolding, N. J., Comptson, D. A. S.: Normal polyclonal
immunoglobulins (IVIG) inhibit microglial phagocytosis in vitro
J. Neuroimmunol. (2000) 106: 137-144
107
Gesicherte Indikationen in der Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen in der Neurologie
Nervenarzt (2000) 71: Beilage, S. 4-12
30
108
Fazekas, F., Deisenhammer, F., Strasser-Fuchs, S. et al.: Randomized placebo-controlled trial of
monthly intravenous immunoglobulin therapy in relapsing-remitting multiple sclerosis
Lancet (1997) 349: 589-593
109
Fazekas, F., Deisenhammer, F., Strasser-Fuchs, S. et al.: Treatment effects of monthly intravenous
Immunoglobulin on patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: further analyses of the
Austrian immunoglobulin in MS study
Multiple Sclerosis (1997) 3: 137-141
110
Fazekas, F., Strasser-Fuchs, S., Härtung, H.-R: Intravenöse Immunglobuline in der Therapie der
schubförmigen multiplen Sklerose - Ein Update
Nervenarzt (1998)69:361-365
111
Achiron, A., Gabbay, U., Gilad, R. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment in multiple
sclerosis. Effect onrelapses
Neurology (1998) 50: 398-402
112
Soelberg-Sorensen, R, Wanscher, B., Schreiber, K. et al.: A double-blind, cross-over trial of
intravenous immunoglobulin G in multiple sclerosis: preliminary results
Multiple Scierosis (1997)3: 145-148
113
Schuller, E., Lambin, R, Deloche, G.: Long-term treatment of multiple sclerosis with IgG immunotherapy
Path. Biol. (1996) 44: 710-71 5
114
Stangel, M., Borgner, F., Klatt, C. H. et al.: Placebo controlled pilot trial to study the remyelinating
potential of intra-venous immunoglobulins in multiple sclerosis
J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry (2000) 68: 89-92
115
Weinshenker, B. G., Bass, B., Rice, G. P. A. et al.: The natural history of multiple sclerosis: a
geographical based study
Brain (1980) 10: 1090-1091
116
Confavreux, C., Aimard, G., Devic, M.: Course and prognosis of multiple sclerosis assessed by
computerized data processing of 349 patients
Brain (1980) 103: 281-300
117
Cook, S. D. Troiano, R., Rohowsky-Kochin, C. et al.: Intravenous gamma globulin in progressive MS
Acta Neurol. Scand. (1992) 86: 171-175
118
Kalanie, H., Tabatabai, S. S.: Combined immunoglobulin and azathioprine in multiple sclerosis
Eur. Neurol. (1998)39: 178-181
119
Mauch, E.: MG bei mitoxantronresistenter Multipler Sklerose
In: Immunmodulation mit Immunglobulinen bei Autoimmunerkrankungen und Infektionen, M. G. Kühl,
W. P. Naß, H.-D. Volk (Hrsg), Stuttgart: Georg Thieme Verlag (2000) S. 80-82
31
120
Francis G. S., Freedman, M. S., Antel, J. R: Failure of intravenous immunoglobulin to arrest
progression of multiple sclerosis: a clinical and MRI based study
Multiple Sclerosis (1997) 3: 370-376
121
Solberg-Scrensen, R, Wanscher, B., Jensen, C. V. et al.: Intravenous immunoglobulin G reduces MRI
activity in relapsing multiple sclerosis
Neurology (1998)50: 1273-1281
122
Achiron, A., Rotstein, 2., Noy, S. et al.: Intravenous immunoglobulin treatment in the prevention of
childbirth-associated acute exacerbations in multiple sclerosis: a pilot study
J. Neurol. (1996)243:25-28
123
Haas, J. (nicht publizierte Daten): Vortrag auf dem 15th Congress of the Eur. Committee and for
Treatment and
Research in MS (ECTRIMS), Basel, September 1999
124
Rothfelder, U., Neu, I., Pelka, R.: Therapie der multiplen Sklerose mit Immunglobulin G
Münch. med. Wschr. (1982) 124: 74-78
125
Soukop, W., Tschabitscher, H.: Gammaglobulintherapie bei Multipler Sklerose (MS)
Wiener med. Wochenschr. (1986) 18: 477-480
126
Achiron, A., Präs, E., Gilad, R. et al.: Open controlled therapeutic trial of intravenous immune globulin
in relapsing remitting multiple sclerosis
Arch. Neurol. (1992) 49: 1233-1236
127
Haas, J., Stark, E., Wurster, U. et al.: Doppelblind geführte kontrollierte Studie zur Wirksamkeit von
Immunglobulin 7S im Schub der Multiplen Sklerose
Verh. DGN (1992) 7: 41 1
128
Yan, J., Kichert, J. R., Sirdofsky, M. D.: High-dose intravenous immunoglobulin for multiple sclerosis
Lancet (1990) 336: 692
129
van Engelen, B. G. M., Hommers, O. R., Pinckers, A. et al.: Improved vision after intravenous
immunoglobulin in stable demyelinating optic neuritis
Ann. Neurol. (1992) 32: 834-835
130
Kleiman, M., Brunquell, R: Acute disseminated encephalomyelitis: response to intravenous
immunoglobulin?
J. Child. Neurol. (1995) 10: 481-483
131
Hahn, J. S., Siegler.D. J., Enzmann, D.: Intravenous gammaglobulin therapy in recurrent acute
disseminated encephalomyelitis
Neurology (1996) 46: 1173-1174
132
Assa, A., Watemberg, N., Bujanover, Y. et al.: Demyelinative brainstem encephalitis responsive to
intravenous mmunoglobulin therapy
Pediatrics (1999) 104: 301-304
32
133
Pradhan, S., Gupta, S. R, Shashank, S., Pandey, N.: Intravenous immunoglobulin therapy in acute
disseminated encephalomyelitis
J. Neurol. Sei. (1999)165:56-61
134
Nishikawa, M., Ichiyama, T., Hayashi, T. et al.: Intravenous immunoglobulin therapy in acute
disseminated. encephalomyelitis
Pediatr. Neurol. (1999) 21: 583-586
33