КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Учебник для вузов Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» КУКЕС В ладим ир Григорьевич Д октор м едицинских наук, проф ессор, академ ик РА М Н , заслуж енны й деятель науки РФ , лауреат Государственной п рем ии СССР, п р е м и и и м . Г.Ф. Л а н г а , з а в е д у ю щ и й к а ф е д р о й клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней М М А им. И .М . Сеченова, директор Института кл и н и ч ес к о й ф арм акол оги и ФГУ «НЦ Э С М П » М инздрава РФ, а в т о р 372 н а у ч н ы х работ, в т о м ч и с л е 16 м о н о г р а ф и й , с п р а в о ч н и к о в и учебников. КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса Издание третье, переработанное и дополненное У чебник для вузов Рекомендовано УМО по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебника для студентов медицинских вузов Москва Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа» 2006 УДК 615(075.8) ББК 52.8я73 К49 Рецензенты Зав. к аф ед р о й эк с п е р и м е н т а л ь н о й и к л и н и ч ес к о й ф а р м а к о логии Дальневосточного государственного медицинского универ ситета, докт. мед. наук, проф. С.Ш. Сулейманов Зав. кафедрой клинической фармакологии и терапии РМ АПО, докт. мед. наук, проф. В. А. Орлов К л и н и ч е с к а я ф а р м а к о л о г и я : Учеб. / Под ред. В.Г. Кукеса. — К49 3 -е и з д ., п е р е р а б . и д о п . — М . : Г Э О Т А Р - М е д и а , 2006. — 944 с. : ил. 13ВЫ 5-9704-0287-7 Третье издание учебника существенно переработано и дополнено новы ми сведениями с учетом последних достижений клинической фармакологии. Даны современные представления о метаболизме лекарственных средств, принципы диагностики и лечения нежелательных лекарственных реакций, рас крываются новые механизмы взаимодействия лекарственных средств. Пред ставлены основные клинико-фармакологические «технологии» эффектив ного и безопасного применения лекарственных средств. Включены новые главы. Клиническая фармакология отдельных групп лекарственных средств представлена с учетом современных представлений о механизме действия, а также результатов многоцентровых контролируемых исследований. Изложе на клиническая фармакология новых групп лекарственных средств. Предназначен для студентов медицинских вузов. УДК 615(075.8) ББК 52.8я73 Права на данное издание принадлеж ат издательской группе «ГЭОТАРМедиа». Воспроизведение и распространение в каком бы то ни было виде части или целого издания не могут быть осуществлены без письменного ра з решения правообладателей. I8В N 5-9704-0287-7 © Коллектив авторов, 2004 © Издательская группа «ГЭОТАР-Медиа», 2006 УШ ТШ Н изддлид Под общей редакцией Акад. Р А М Н , засл. деятеля науки РФ , зав. к аф едро й к л и н и ч е с кой ф арм акологии и пропедевтики внутренних болезней М М А им. И.М . Сеченова проф. В.Г. Кукеса Научные редакторы Докт. мед. наук, проф. каф едры ф а рм акологи и К Г М У А.З. Б а й чурина Чл.-корр. РАМН, зав. кафедрой ф арм акологии М М А им. И.М . С е ченова, проф. В .П . Ф и с е н к о Авторский коллектив Акад. РАМН, проф. Кукес В.Г., канд. мед. наук Андреев Д.А., канд. мед. наук Архипов В.В., Ватутина А.М., проф. Б л и н к о в И.Л., проф. Верткин А.Л., проф. Журавлева М.В., канд. мед. наук И г о н и н А.А., канд. мед. наук Кучумов Р.С., М аксим ов М.Л., канд. мед. наук М арин Т.В., проф. Мосолов С.Н., канд. мед. наук М очки н И.А., проф. Остроумова О.Д., канд. мед. наук Павлова Л.И., Петров И .Н ., проф. П и н еги н Б.В., канд. мед. наук Прозорова В.К., докт. фарм. наук Р аменская Г.В., канд. мед. наук Ребров В.Г., канд. мед. наук Румянцев А.С., канд. мед. наук С ивков А.С., чл.-корр. РАМН, проф. С идорова И.С., канд. мед. наук Синегуб И.Е., канд. мед. наук С м олярчук Е.А., проф. Стародубцев А.К., проф. Страчунский Л.С., канд. мед. наук Сычев Д.А., канд. мед. наук Топорова Е.А., чл.-корр. РАМН, проф. Ф и с е н к о В.П., акад. РАМ Н, проф. Хаитов Р.М., проф. Ц ой А.Н., проф. Ч ернов Ю .Н., докт. мед. наук Ш и х Е.В. огдяшш ПРЕДИСЛОВИЕ К ТРЕТЬЕМУ ИЗДАНИЮ. Кукес В .Г ........................................11 СПИСОК С О К Р А Щ Е Н И Й .............................................................................................13 Часть I. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ............... 15 Глава 1. Клиническая фармакокинетика. В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Г. В. Раменская, М.Л. М аксимов........................................... 17 Основные фармакокинетические параметры.......................................................... 17 Метаболизм лекарственных средств..........................................................................40 Выведение лекарственных средств из орган и зм а.................................................. 61 Глава 2. Фармакодинамика. В.Г. Кукес, Р.С. Кучумов.............................................70 Молекулы-мишени лекарственных сред ств............................................................ 70 Характер, сила и длительность действия лекарственных средств..................... 76 Глава 3. Взаимосвязь между фармакодинамикой и фармакокинетикой. В.Г. Кукес, Г.В. Раменская, Д.А. Андреев.......................................................................81 Глава 4. Побочные эффекты лекарственных средств. В.Г. Кукес, Л.С. Страчунский, Е.А. Смояярчук............................................................ 86 Глава 5. Взаимодействие лекарственных средств. В.Г. Кукес, Д.А. Сычев, Д.А. Андреев.............................................................................104 Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств......................106 Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств.....................115 Взаимодействие лекарственных средств с компонентами п и щ и .....................118 Взаимодействие лекарственных средств с компонентами табачного д ы м а ............................................................................................................... 121 Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами...........................122 Взаимодействие лекарственных средств с алкоголем......................................... 125 Факторы риска лекарственного взаимодействия..................................................126 Глава 6. Особенности клинической фармакологии у беременных, кормящих матерей, новорождённых и пожилых. В.Г. Кукес, Д А . Сычев 129 Особенности клинической фармакологии у беременных и плода...................129 Особенности клинической фармакологии у лактирующих ж енщ ин.............. 142 Особенности клинической фармакологии у новорождённых.......................... 146 Особенности клинической фармакологии у пожилых людей........................... 151 Глава 7. Клиническая фармакогенетика. Д.А. Сычев............................................. 154 Глава 8. Фармакоэкономика. В.В. Архипов................................................................168 Глава 9. Клинические исследования лекарствен пых средств. Доказательная медицина. Е.А Топорова, В.В. А рхипов........................................... 174 Глава 10. Основы рациональной фармакотерапии. В.Г. Кукес, В.К. Прозорова, Д.А. Андреев.....................................................................186 Часть II. ЧАСТНАЯ КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ................................ 203 Глава 11. Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов Т.В. Марин, Л.И. П авлова.............................................................................................. 205 Стимуляторы альфа- и бета-адренорецепторов................................................... 205 Стимуляторы преимущественно альфа-адренорецепторов.............................. 210 Стимуляторы альфа-, бета-адренорецепторов и дофаминовых рецепторов........................................................................................ 213 Лекарственные средства преимущественно миотропного д е й ств и я ..............215 Принципы выбора препаратов, повышающих тонус сосудов...........................217 Методы оценки эффективности и безопасности препаратов, повышающих тонус сосудов....................................................................................... 218 Глава 12. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус.................219 К ласси ф икац ия............................................................................................................. 219 Агонисты центральных альфа2-адренорецепторов и 1,-имидазолиновых рецепторов. Т.В. Марин, Л.И. П авлова...........................220 Ганглиоблокаторы.Г.Я. Марин, А.К. Стародубцев................................................ 229 Симпатолитики. Т.В. Марин, Л.И. Павлова ......................................................... 233 Альфа-адреноблокаторы Т.В. Марин, Д.А. Сычев................................................. 237 Бета-адреноблокаторы. В.Г. Кукес, А. С. Румянцев, Д.А. Сы чев....................... 243 Венозные вазодилататоры. Т.В. Марин, Л.И. Павлова.........................................257 Блокаторы медленных кальциевых каналов. В.Г. Кукес, Д.А. Сычев...............266 Вазодилататоры смешанного действия (нитропруссид натрия). Т.В. Марин.......................................................................... 282 Артериальные вазодилататоры. Т.В. Марин, А.К. Стародубцев, Д.А. Сычев............284 Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. ОД. Остроумова.............287 Антагонисты рецепторов ангиотензина II. ОД. Остроумова............................. 297 Принципы выбора лекарственных средств, понижающих тонус сосудов. А. К. Стародубцев.....................................................300 Глава 13. Антиаритмические лекарственные средства. А. К. Стародубцев, И.А. Мочкин, И.Н. Петров.........................................................312 К ласси ф и кация............................................................................................................. 313 Глава 14. Инотропные лекарственные средства. В.Г. Кукес, Л.И. Павлова 335 Сердечные гли козиды ..................................................................................................336 Агонисты бета,-адренорецепторов......................................................................... 345 Ингибиторы фосфодиэстеразы..................................................................................348 Препараты, повышающие чувствительность сократительных белков к ионам кальция............................................................... 348 Глава 15. Мочегонные средства. В.Г. Кукес, Л.И. П авлова................................... 350 К ласси ф икация............................................................................................................. 350 Ингибиторы карбоангидразы................................................................................... 352 Осмотические диуретики............................................................................................ 356 Усиливающие выделение из организма преимущественно № +, К+, СГ (петлевые диуретики).....................................................................................357 Усиливающие выделение из организма № +, СГ (тиазиды и тиазидоподобные диуретики).............................................................. 359 Антагонисты минералокортикоидных рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики)...........................361 Ипгибиюры почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостсрона, калийсберегающиедиуретики) 363 Выбор диуретического средства................................................................................364 Контроль за эффективностью и безопасностью.................................................. 365 Глава 16. Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную проходимость. А.Н. Цой, В.В. Архипов......................................369 К л асси ф и кац и я ..............................................................................................................369 Стимуляторы адренорецепторов...............................................................................369 м-Холиноблокаторы..................................................................................................... 376 Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные метилксантина).......................377 Алгоритм выбора бронхорасширяющих лекарственных средств.................... 383 Контроль за эффективностью и безопасностью.................................................. 383 Глава 17. Противовоспалительные антиастматические лекарственные средства. А.Н. Цой, В.В. Архипов.....................................................386 Стабилизаторы мембран тучных клеток..................................................................386 Ингибиторы лейкотриенов......................................................................................... 389 Глава 18. Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства. А.Н. Цой, В.В. Архипов.....................................................392 Отхаркивающие средства............................................................................................ 392 Противокашлевые средства........................................................................................ 396 Глава 19. Антигистаминные средства. В.П. Фисенко, Р.С. Кучумов................... 398 К ласси ф икац ия..............................................................................................................399 Препараты I поколения................................................................................................401 Препараты II и III поколений....................................................................................404 Глава 20. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях органов пищеварения. И.Л. Блинков, М.В. Журавлева, В.Г.Ребров...................... 406 Антацидные средства....................................................................................................406 Ингибиторы протонного насоса.............................................................................. 410 Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов.............................................................. 413 Гастропротекторы.......................................................................................................... 417 м-Холиноблокаторы.....................................................................................................421 Противорвотные препараты.......................................................................................423 Ферментные препараты .............................................................................................. 427 Желчегонные, гепатопротективные, холелитолитические средства..............430 Ингибиторы протеаз................................................................................................... 435 Препараты, применяемые при д и а р ее .................................................................... 436 Слабительные средства............................................................................................... 438 П р о ки н ети ки ..................................................................................................................441 Препараты, применяемые при дисбактериозе к и ш еч н и ка............................. 443 Глава 21. Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания крови. Е.В. Ших, И.А. М очкин........................................................... 445 Антикоагулянты прямого действия........................................................................ 445 Антикоагулянты непрямого действия......................................................................450 Прокоагулянты прямого дей ств и я ......................................................................... 454 Прокоагулянты непрямого д ей стви я..................................................................... 455 Фибринолитики — активаторы плазминогена..................................................... 457 Ингибиторы фибринолиза.......................................................................................... 461 Антиагреганты................................................................................................................464 Активаторы образования тромбопластина............................................................. 471 Препараты, применяемые при гемофилии и недостатке факторов свёртывания........................................................................473 Глава 22. Гиполипидемические средства. А.С. Сивков...........................................475 К ласси ф икация............................................................................................................. 477 Статины (ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы)........................................................478 Никотиновая кислота.................................................................................................. 480 Производные фиброевой кислоты (фибраты)...................................................... 482 П робукол......................................................................................................................... 484 Глава 23. Витамины. Средства, активирующие и корригирующие метаболизм. Препараты железа. Е.В. Ш их.............................486 Витаминные и коферментные препараты.............................................................. 486 Препараты, активирующие и корригирующие метаболизм..............................499 Антиоксиданты.............................................................................................................. 504 Препараты ж ел еза........................................................................................................ 508 Глава 24. Иммуномодуляторы. Р.М. Хаитов, Б.В. П инегин.................................. 520 Глава 25. Противовоспалительные лекарственные средства............................. 534 Нестероидные противовоспалительные средства. В.К. Прозорова, А.Л. Верткин, Д.А. Сычев............................................................. 534 Парацетамол. Д.А. Сычев............................................................................................. 548 Базисные, медленно действующие противовоспалительные лекарственные средства. В.К. Прозорова, И.Н. Петров.......................................551 Глава 26. Антимикробные, противогрибковые и противовирусные препараты. Л.С. Страчунский, А.С. Румянцев, В.К. Прозорова, А.А. Игонин ....569 Общие свойства антимикробных препаратов........................................................569 Антибактериальные препараты .................................................................................576 Бета-лактамные антибиотики....................................................................................576 Аминогликозиды........................................................................................................... 591 Хинолоны и фторхинолоны ....................................................................................... 601 Тетрациклины.................................................................................................................607 М акролиды...................................................................................................................... 608 Л ин козам иды ..................................................................................................................612 Гликопептиды.................................................................................................................615 Н олимиксины .................................................................................................................616 Хлорамфеникол..............................................................................................................617 Фузидовая кислота........................................................................................................ 618 Линезолид........................................................................................................................ 619 Рифампицин ...................................................................................................................619 Мупироцин...................................................................................................................... 620 Ф осф ом ицин...................................................................................................................620 Сульфаниламиды.......................................................................................................... 620 11итроимидазолы........................................................................................................... 624 Питрофураны..................................................................................................................625 Производные 8-оксихинолина...................................................................................627 Противогрибковые средства...................................................................................... 629 П о л н ен ы .......................................................................................................................... 630 Азолы ................................................................................................................................631 Аллиламины.................................................................................................................... 634 Прочие противогрибковые препараты ....................................................................634 Противовирусные препараты..................................................................................... 636 Противогерпетические препараты ........................................................................... 637 Противоцитомегаловирусные препараты .............................................................. 639 Противогриппозные препараты .....................................................>.......................... 639 Препараты с расширенным спектром активности.............................................. 640 Глава 27. Гормональные препараты............................................................................ 646 Стероидные половые гормоны. И.С. Сидорова,И.Е. Синегуб.............................646 Андрогены........................................................................................................................646 Анаболические стероидные препараты ...................................................................649 Антиандрогены...............................................................................................................650 Эстрогены. Гестагены (прогестины)........................................................................ 651 Антиэстрогены................................................................................................................ 657 Гормональные контрацептивы...................................................................................658 Гипогликемические лекарственные средства. О.Д. Остроумова, А.М. Ват утина............................................................................. 662 Препараты и н су ли н а.................................................................................................... 662 Пероральные гипогликемические средства........................................................... 665 Контроль эффективности и безопасности гипогликемических препаратов675 Принципы выбора гипогликемических препаратов........................................... 676 Лекарственные средства, влияющие на функцию щитовидной железы. О.Д. Остроумова, А.М. Ватутина..............................................................................677 Препараты гормонов щитовидной ж ел езы ............................................................ 677 Антитиреоидные ср едства.......................................................................................... 679 Глюкокортикоиды.......................................................................................................... 681 Глава 28. Психотропные лекарственные средства. С.Н. Мосолов, А.Н. Ц ой.................................................................................................... 695 П сихолептики.................................................................................................................697 Антипсихотические препараты (нейролептики).................................................. 697 Анксиолитики (транквилизаторы)........................................................................... 720 Психоаналептики...........................................................................................................729 А нтидепрессанты...........................................................................................................729 Психостимуляторы ....................................................................................................... 750 Нейрометаболические стимуляторы (ноотропы, церебропротекторы) 757 Нормотимики (тимоизолептики)............................................................................. 759 Снотворные средства.................................................................................................... 771 Глава 29. Лекарственные растения и клиническая фармакология. В.Г. Ребров, Е.В. Ш их....................................................................................................... 779 П Р И Л О Ж Е Н И Я .............................................................................................................794 Таблица 1. Субстраты, ингибиторы и индукторы изоферментов цитохрома Р450. В.Г. Кукес, Д.А.Сычев, Г.В. Раменская 794 Таблица 2. Взаимодействие лекарственных средств. В.Г. Кукес, Ю.Н. Чернов, Е.А. Смолярчук....................................................................800 Список лекарственных средств....................................................................................906 ЛИТЕРАТУРА ...................................................................................................................932 АЛФАВИТНЫЙ УКАЗАТЕЛЬ...................................................................................... 933 пидишш к ткноп нздш Ц е л ь ю о б у ч е н и я сту ден то в о с н о в а м к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о гии, как писал Б.Е. Вотчал в 1960 г., является ф о рм и р ов ан и е «фар м акологического м ы ш л ен и я у постели больного». Уже более 20 лет к л и н и ч е с к у ю ф а р м а к о л о г и ю п реп ода ю т в м е д и ц и н с к и х и ф а р м а цевтических высших учебных заведениях как самостоятельную д и с циплину. П р е д с т а в л е н н ы й у ч еб н и к со д ерж и т све д е н и я , сп о со б ству ю щ и е п роведению адекватной, э ф ф е к т и в н о й , безоп асн ой и в тоже время и н ди ви д уализи рован н ой фарм акотерап и и . В учебнике наш ли отраж ение ф у н д ам ен тал ьн ы е основы ф а р м а кологии, изложенные в руководствах и м онограф иях М.Д. М аш к о вского, К.М. Лакина, Д.А. Харкевича, С.Б. Серединина, П.В. Сергеева. Третье издание учебника «Клиническая фармакология» имеет свои особенности. В первой части учебника «Общие вопросы к л и н и ч ес к о й ф а р м а кологии» наряду с традиционными представлениями изложены новые сведения о метаболизме лекарственны х средств, раскрыты во зм ож ности использования знан ий их ф а р м ак о к и н ет и к и для о птимизации фармакотерапии. П ере п и с ан ы главы «Ф арм акодинам ика», «П обоч ные эф фекты лекарственных средств». В главе «Побочные эффекты лекарственных средств», помимо классификаций и характеристики ос лож нений фармакотерапии, представлена важная для врачей и н ф о р м ация о диагностике и лечении нежелательных лекарственных реак ций. В главе «Взаимодействие лекарственных средств» рассмотрено значение не только межлекарствеиного взаимодействия, но и взаимо действия лекарственных средств с пищ ей, алкоголем, ф и топреп ар а тами и компонентами табачного дыма. П о яви л и сь новые главы, о т раж аю щ ие совр ем ен н ы е н а п р а в л е н и я к л и н и ч е с к о й фармакологии: «Клиническая фармакогенетика», «Ф арм акоэкономика», «К ли н и ч ес кие исследования лекарственных средств. Доказательная медицина». Значительно дополнена и переработана глава «Основы рациональной ф армакотерапии». 12 Ф Клиническая фармакология Во второй части учебника «Частная кли ни ческая фармакология» обновлены все главы. Особое вн и м ан и е уделено сведениям д о к а з а тельной м ед и ц и н ы о проведении ф а рм ако терап и и теми или и н ы м и л екарственны ми средствами, а также контролю их эф ф екти вн ости и безопасности. В связи с ростом заболеваемости вторичными и м м у н о деф ицитам и и возрастающей ролью иммунореабилитации нап и сан а новая глава «Иммуномодуляторы». Ш и р о к о е применение лекарствен ных растений как средств доп олн и тельн ой терапии определило в к л ю чение в учебник ещё одной новой главы «Лекарственные растения и кли ни ческая фармакология». В подготовке этого издания п р и н и м ал и участие ведущие с п е ц и а л и с т ы в о б л а с ти к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и . К о л л е к т и в автор ов выражает и с к р е н н ю ю пр и зн ател ьн о сть д.м.н. п ро ф ессо ру каф едр ы ф а рм акол о ги и К Г М У А.З. Б ай ч у р и н о й и д.м.н. зав. кафедрой ф а р м а к о л о г и и М М А им И .М . С е ч е н о в а п р о ф е с с о р у В.П. Ф и с е н к о за н а у ч н о е р е д а к т и р о в а н и е т р е т ь е г о и з д а н и я , д .м .н . зав. к а ф е д р о й кл и н и ч ес к о й ф а р м а к о л о г и и ВГМА им. Н .Н . Б урденко проф ессору Ю.Н. Чернову за участие в составлении п ри лож ен и я «Взаимодейст вие лекарственных средств». М ы благодарим студентов 5 и 6 курсов факультета подготовки научно-педагогических кадров и лечебного ф а культета М М А им. И. М. Сеченова за активное обсуждение глав «Взаи модействие лекарственных средств», «Инотропные лекарственные сред ства» и «Мочегонные средства». Я надеюсь, что эта к нига не только будет способствовать п о в ы ш е ни ю уровня подготовки студентов, но и станет настольной книгой практикую щих врачей всех специальностей. Я буду благодарен всем читателем, п р и сл авш и м свои замечания с целью дальнейшего совер ш ен ство ван и я учебника. Академик РАМ Н, профессор В.Г. Кукес СПИСОК Ш Р Я Щ Ш Й АИС — площадь под ф арм акокине тической кривой С0 — начальная концентрация С1, С2, СЗ и т.д. — компоненты си с темы комплемента 1, 2, 3 и т.д. С О — к л астер д и ф ф е р е н ц и р о в к и (от с1из1ег о / ДДегепНайоп) С1 — клиренс Стах — максимальная концентрация С55 — равновесная концентрация О нагр — нагрузочная доза Р — биодоступность НЬА — лейкоцитарные Аг (главного комплекса гистосовместимости) человека (от Иитап Iеикосу(е апИ§епз) 1§ — иммуноглобулин каЫ. — константа абсорбции кс| — константа элиминации МК.5А — м етициллинрезистентны е штаммы 3 .аигеиз (от теИсПИпгез1з1ап1 3. аигеиз) РК.5А — пен и ц и л л и н рези стен тн ы е штаммы 3 .аигеиз (от ретс'НИпгез1з(аШ 3. аигеиз) Т |/2аЫ. — период полувсасывания Т тах — время н асту п л ен и я м а к с и мальной концентрации V, — кажущийся объем распределе ния АВ — атриовентрикулярный (в отно шении АВ-блокады и АВ-соединения) Аг — антиген, антигены АДГ — антидиуретический гормон АКТГ — адренокортикотропный гор мон, кортикотропин АЛТ — аланин аминотрансфераза А П Ф — а н г и о т е н з и н -п р е в р а щ а ю щий фермент АСТ — аспартат аминотрансфераза АТ — антитело, антитела БАВ — биологически активное ве щество, биологически активные вещества в /в — внутривенно в/м — внутримышечно ВИЧ — вирус иммунодефицита че ловека ВОЗ — Всемирная организация здра воохранения ГАМК — у-аминомасляная кислота ГМ Г-коэнзим А редуктаза — 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А редуктаза ГМ К — гладкомышечные клетки ГЭБ — гем ато эн ц еф али чески й б а рьер Д Н К — дезоксирибонуклеиновая кислота ЕД — единица действия Ж К Т — желудочно-кишечный тракт И Б С — иш емическая болезнь серд ца ИЛ — интерлейкин, интерлейкины И Ф Н — интерферон, интерфероны 14 ❖ Клиническая фармакология К Щ С — кислотно-щ елочное состо яние ЛГ — л ю т е и н и зи р у ю щ и й горм он, лютропин ЛП — липопротеины Л П В П — липопротеины высокой плотности Л П Н П — липоп ротеи ны низкой плотности Л П О Н П — л и п о п р о теи н ы очень низкой плотности Л С — лекарственное средство Л Т — лейкотриены МАО — моноаминоксидаза М Н Н — международное непатенто ванное название М НО — международное норм ализо ванное отношение М П К — минимальная подавляющая концентрация Н П В С — нестероидные противовос палительные средства О П Н — острая почечная недостаточ ность О П СС — общ ее п ериф ерическое сопротивление сосудов ОФВ, — объём форсированного вы доха за 1 сек О Ц К — объём циркулирующей крови п /к — подкожно П А БК — парааминобензойная к и с лота ПАСК — параам иносалициловая кислота П г — п ро стагл ан д и н , п р о стагл ан дины ПД — потенциал действия П И — протромбиновый индекс ПОЛ — перекисное окислени е л и пидов П Ц Р — полимеразная цепная р еак ция Р Н К — рибонуклеиновая кислота СКВ — системная красная волчанка С П И Д — синдром приобретённого иммунодефицита ССС — сердечно-сосудистая система Т 2 — период полувыведения Т,/2 — период полувыведения препа рата ТГ — триглицериды ТТГ — тиреотропный гормон, тиротропин УЗИ — ультразвуковое и с сл ед о в а ние ФВД — функция внешнего дыхания Ф С Г — фолликулостимулирую щ ий гормон, фоллитропин ХМ — хиломикроны Х П Н — хроническая почечная н е достаточность ХС — холестерин цАМФ — циклический аденозинмоноф осф ат цГМ Ф — циклический гуанозинмоноф осф ат Ц Н С — центральная нервная система ЦОГ — циклооксигеназа ЧСС — частота сердечных сокращ е ний ЭКГ — электрокардиограмма, элек трокардиография ЧЛСТ4 I.--ощм 40ПР0Ш «Ш ИЧШ 10Й Ф ЛМ ЛШ ОГИН \(\т 1 КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОКИНЕТИКА Основные фармакокинетические параметры Ф а р м а к о к и н е т и к а — раздел кли ни ческой ф армакологии, изучаю щий пути введения, би отрансф орм ацию , связь с белками крови, р а с пределение и выведение лекарственных средств (ЛС). Один из основных показателей, определяющих фар м акол о ги чес кий эффект, — ко н центрация ЛС в области рецептора, однако в ус ловиях целостного ор ган и зм а установить её невозмож но. Э к с п е р и ментально доказано, что в большинстве случаев имеется корреляция между к он ц ен трац и ей препарата в крови и его содержанием в других биологических жидкостях и тканях (рис. 1-1). П оэто м у для определения ф а р м ако ки н ет и ч е ски х параметров ЛС изучают его содержание в крови. Чтобы получить соответствующие представления о поступлении препарата в кровь и выведении его из организма, определяют содержание ЛС в плазме крови в течение д л и тельного времени, используя методы ж и д ко стн ой или газожидкост ной хроматографии, рад и оим м у н ны й и и м м у н о ф е р м ен тн ы й а н а л и зы, спектрофотометрический метод. Н а основании полученных данных строят граф ик (ф армакокинетическую кривую), отмечая на оси абс цисс время исследования, а на оси ординат — к он ц ен тр ац и ю Л С в плазме крови. В связи со сложностью о п и сан и я деталей процесса распределения Л С во всех органах и тканях, организм условно представляют в виде одной или нескольких и золированны х прон и цаем ой мембраной час тей (камер), в которых Л С распределяется. Этот вид моделирования н а з ы в а ю т к а м е р н ы м . З а ц е н т р а л ь н у ю к ам ер у о б ы ч н о п р и н и м а ю т кровь и хорош о к ровоснабж аем ы е органы (сердце, лёгкие, печень, почки, э н д о к р и н н ы е железы), за пер и ф ер и ческу ю — менее и н т е н с и в н о кр о в о с н а б ж а е м ы е о р г а н ы и т к а н и ( м ы ш ц ы , кожу, ж и р о вую ткань). В этих камерах Л С распределяется с разной скоростью: бы ст рее — в центральной, медленнее — в периферической. • К наиболее простым относят однокамерную модель, когда предпо лагают, что после введения препарата его к о н ц ен тр ац и я убывает по 1 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1 § г? I.. а» о I" Время Рис. 1-1. И зм енение концентрации лекарственного средства в плазме крови и в области рецептора. м о н о э к с п о н ен ц и ал ь н о м у закону. В соответствии с законами л и н е й ной ки н ети ки скорость и зм ен ен и я количества препарата в камере п р о п о р ц и о н ал ь н а его количеству в этой камере. Кажущийся объём распределения (Уа) — ги п отетически й объём жидкости организма, необходимый для равномерного распределения всего количества Л С (введённой дозы) в кон ц ен трац и и , аналогичной таковой в плазме крови. Этот показатель измеряют в л/кг. При внут ривенном введении объём распределения равен о тн о ш ен и ю дозы Л С к его начальной ко н ц ен тр ац и и в крови. • Высокие значения объёма распределения свидетельствуют о том, что Л С активно проникает в биологические жидкости и ткани. При этом, если Л С активно связывается, например, жировой тканью, его к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и м о ж е т п р а к т и ч е с к и м г н о в е н н о стать о ч е н ь н изкой, а объём распределения достигнет нескольких сотен литров, превысив реальный объём жидкостей организма. П оэтом у этот п о казатель и называют кажущимся объёмом распределения. • Объём распределения зависит от различных факторов. — Ф и зи к о -х и м и ч е ск и е свойства Л С (молекулярная масса, степень ион и зац и и и полярности, растворимость в воде и жирах) влияют на его прохождение через мембраны. — Ф изиологические факторы (возраст, пол, общее количество ж и ровой ткан и в организме). Н ап р и м ер, у пожилых людей и н о в о рождённых У а снижен. Клиническая фармакокинетика ❖ 19 — П ато л о ги ч ески е со с т о я н и я , о со б ен н о з або л ев ан и я печени, п о чек, сердечно-сосудистой системы (ССС). М аксимальная концентрация (С тах) и время наступления мак симальной концентрации (Т тах). П ри поступлении Л С в системный кровоток (в случае внесосудистого введения) его концентрация посте п ен н о возрастает, достигая значения (С тах) в момент Т тах, а затем н а чинает снижаться. • Если процесс абсорбции имеет л и н е й н ы й характер (скорость п р о цесса прямо п р оп о рц и о н ал ь н а количеству Л С в системе), скорость этого процесса характеризуется константой абсорбции (каЬх), и зм е р я е м о й в часах и р а с с ч и т ы в а е т с я через п е р и о д п о л у в с а с ы в а н и я (Т]/ 2аь5) — время, в течение которого всасывается 1/2 введённой дозы препарата. Биодоступность (Р) — часть дозы Л С (в %), достигшая системного кровотока после внесосудистого введения (в этом случае не всё ко личество препарата достигает системного кровотока). • Абсолютную биодоступность определяют соотнош ением значений площади под кинетической кривой (агеа ипЛег сигуе, АЫС) при внесосудистом и внутривенном введениях препарата. р л ПС ^ е с о с у диш ы й ) = ------ ----- (при разных дозах), р - ^ ^ < - в"есосУдистыи'>х ^ / Й й^ (при одинаковых ДОЗаХ), вне сосудистый) где Р — биодоступность, А ПС — площадь под кинетической кривой, /) — доза препарата. — В рамках однокамерной модели при внутривенном введении п л о щадь под к и н е т и ч е с к о й к р и в о й оп ределяется о т н о ш е н и е м н а чальной кон ц ен трац и и в крови ( С ) к константе э л и м и н ац и и (ке)\ А Н С = С0/ к е1 — АЕ1С прямо п ро п о рц ио н ал ьн а однократной дозе Л С , введённой внутривенно (в/в), и обратно пропорциональна общему клиренсу препарата. О н а связана с величиной объёма распределения: У, = Е>/ке Г А П С , где У,— объём распределения, ке1 — константа эл и м и н ац и и, О — доза, А ПС — площадь под кинетической кривой. • Биоэквивалентность (относительная биодоступность) — соотнош е ние количества ЛС, поступившего в системное кровообращ ение при 20 Клиническая фармакология Часть I Глава 1 применении его в различных лекарственных формах или лекарствен ных препаратах, выпускаемых различны ми фирмами. Если ср а в н и ваемые ЛС аналогичны (действующее вещество, доза, лекарственная • ф о рм а), но изготовлены р а з н ы м и п ро и зво ди тел ям и , их назы ваю т дженериками, и в этом случае необходимо исследование их биоэкви• валентности. Д ва лекарственных препарата биоэк вивалентны , если они обеспечивают одинаковую биодоступность ЛС. Константа скорости элиминации (ке|) — процент сниж ения к о н ц ентрации вещества в крови в единицу времени (отражает долю п р е парата, выводимую из организм а за единицу времени). Э л и м и н а ц и я ск лады вается из пр о ц ессо в б и о т р а н с ф о р м а ц и и и э к с к р е ц и и . К о н станта ско р о с ти э л и м и н а ц и и характеризует э л и м и н а ц и ю в рамках однокамерной модели при л и н е й н о м характере процесса выведения. П ериод полувыведения (Т 1/2) — время, необходимое для с н и ж е ния к он ц ен тр ац и и препарата в крови на 50% в результате э л и м и н а ции. В рамках л и н е й н о й модели Т 1/2 рассчитывают по формуле: Ти2 = 0,693/*„. • П р ак ти ч ески за один Т 1/2из организм а выводится 50% Л С , за два периода — 75%, за 3 периода — приблизительно 90% и т.д. • Зависимость между Т 1/2 и ке1 важна для подбора режима д о з и р о в а ния и особенно для определения интервала между дозами. Клиренс (С1) — объём плазм ы или крови, полностью освобож да ю щ и й с я от Л С в ед иницу времени. Этот показатель коли чествен н о характеризует выведение препарата и выражается в м л /м и н или л /ч . В рамках л и н е й н о й модели клиренс рассчитывают по формуле: С1 = УН ■ке, = О ! А1ГС , где С/ — кл и р ен с, — объём распределения, Ке/ — константа с к о рости э л и м и н а ц и и , Э — до за, А 1/С — п л о щ а д ь под к и н е т и ч е с к о й кривой. • Общий клиренс представляет собой сумму почечного и печёночного клиренсов (так как эти органы служат основными путями выведения ЛС). (Другие пути выведения или внепечёночны й метаболизм при расчёте общего кли рен са обы чно не учитывают.) — П еч ёно ч н ы й клиренс характеризует би отр ан сф о рм ац и ю ЛС в п е чени (метаболический клиренс) и выведение с жёлчью (жёлчный клиренс). — П очечны й клиренс отражает выведение препарата с мочой. Н а пример, почечный клиренс циметидина приблизительно состав Клиническая фармакокинетика 21 л я ет 600 м л / м и н , м е т а б о л и ч е с к и й — 200 м л / м и н , ж ё л ч н ы й — 10 м л /м и н , поэтому общ и й клиренс равен 810 м л /м и н . • О сн о в н ы е ф и зи о ло ги ч еские факторы , определяю щ ие клиренс, — ф у н к ц и о н а л ь н о е с о с т о я н и е о с н о в н ы х ф и з и о л о г и ч е с к и х си стем о р г а н и з м а , объ ём п р и т е к а ю щ е й к р о в и и с к о р о с т ь к р о в о т о к а в органе. П е ч ё н о ч н ы й к л и р е н с з а в и с и т от с к о р о с т и п е ч ё н о ч н о г о кр о во т о к а или ф у н к ц и о н а л ь н о й сп осо б н о сти метаболизирующ их ферментов. Например, клиренс лидокаина, интенсивно метаболизируемого печёночными ферментами, зависит прежде всего от с к о рости его доставки к печени (т.е. от объёма притекаю щ ей крови и скорости кровотока), поэтому, например, при застойной сердечной недостаточности он снижен. К ли ренс же ф е н о ти а з и н о в зависит в о сн о вн о м от активности м етаболи зи рую щ и х ф ер м ен тов, поэтому при поражении гепатоцитов клиренс препаратов этой группы рез ко снижается, вследствие чего кон ц ен трац и я их в крови значитель но возрастает. Равновесная (или стационарная) концентрация (С58) — к о н ц е н т рация, достигнутая при состоянии, когда в каждом интервале между приёмом очередных доз количество всасы ваю щ егося Л С равно ко личеству элиминируемого [т.е. при стац и онарн ом ($1:еас1у Ла1е), или равновесном, состоянии]. Т.е. если Л С вводят в постоянной дозе че рез ф и кс и р о в ан н ы е интервалы времени, продолжительность которых меньше времени эл и м и н ац и и, его кон ц ен трац и я в крови возрастает, а затем колеблется в пределах средней величины между макси м аль ными и м и н и м ал ьны м и значениями. • П ри достиж ении С к проявляется в полном объёме кл инический э ф фект ЛС. Чем меньше Т 1/2 ЛС, тем скорее достигается С^ и тем выраженнее будут её колебания. Например, Т 1/2 новокаинамида равен 2— 3 ч, и п ри н а з н а ч е н и и через каж ды е 6 ч его С 55 характеризуется больш им разбросом значений. П оэтому для предупреждения и у м ен ь ш ен и я колебаний С 85 в крови всё большее распростран ен и е получают лекарствен н ы е ф о р м ы с зам ед лен н ы м высвобож дением активного вещества. • Н а практике Ск вещества м ож н о вычислить по его кон ц ен трац и и в крови после однократного введения: с 1,44■Р Р - Т и2 где Р — би одоступ н ость, /) — доза, Т {/2 — п ер и о д полувы вед ен и я, У(/ — объём распределения, ! — интервал времени между приёмами. 2 2 О- Клиническая фармакология О- Часть I ❖ Глава 1 В к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е п ар ам етр ы и с пользуют, в частности, для расчёта назначаемых доз препаратов. • Для расчёта нагрузочной дозы, требуемой для достижения н еобхо димой эф ф ек т и вн о й к о н ц ен тр ац и и Л С в крови, используют объём распределения: А №Р= ^ - с , где Б нагр— нагрузочная доза, Ув — объём распределения, С — к о н ц е н трация ЛС в плазме крови. • Для расчёта поддерживающ ей дозы, т.е. дозы, необходимой для п о д держания нужной кон ц ен тр ац и и Л С в крови, используют значение клиренса: О ^ пода = С1- С , где А,0д ~ поддерживающая доза, С/ — общ ий клиренс, См — р а в н о весная кон ц ен трац и я. К ли н и ч еско е значение основных ф арм акокинетических парам ет ров приведено в табл. 1-1. Таблица 1-1. Клиническое значение основных фармакокинетических пара метров Фармакокинетический параметр Клиническое значение 1 2 Период полувыведения, Т 1/2 Служит для определения промежутка времени, необходим ого для достиж ен ия р ав н о в есн о й концентрации ЛС в крови (обычно 3 - 5 Т ). Может использоваться для оценки выведения ЛС, но менее точен и информативен, чем об щий клиренс Объём распределения, Служит для подбора нагрузочной дозы Клиренс, С1 Служит для подбора поддерживающей дозы, информативнее для оценки выведения ЛС, чем Т 1/2, зависит от ф ун кци онального состояния органа выведения и скорости доставки Л С к нему Равновесная концентрация, С.5 При равновесной концентрации развивается полный клинический эфф ект ЛС К линическая ф а р м а к о к и н ет и к а ❖ 23 Окончание табл. 1-1 1 2 Время наступления м акси Служит для прогнозирования времени разви мальной концентрации, Т тах тия м аксимального фармакологического э ф фекта ЛС Биодоступность, Р Служит для подбора дозы Л С для внесосудистого (например, перорального) приёма К о с н о в н ы м ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и м п р о ц е с с а м о тн о с я т в с а с ы вание, метаболизм (б и о тр ан сф о р м ац и ю ), распределение и выведе ние ЛС. Всасывание лекарственных средств Всасывание (абсорбция) — процесс поступления Л С из места вве ден ия в кровеносную и /и л и лимфатическую систему. Всасывание за висит от пути введения, растворимости Л С в тканях в месте введения и кровотока в этих тканях, л е к ар с тв ен н о й ф о р м ы и ф и з и к о - х и м и ческих свойств ЛС. От пути введения Л С зависят скорость развития, выраженность и длительность эффекта, а в отдельных случаях и характер действия ЛС. Выделяют энтеральные [через ж елу д о ч н о -ки ш ечн ы й тракт (Ж КТ)] и парентеральные (минуя Ж К Т ) пути введения, всасывание при кото рых различаются (при внутривенном и внутриартериальном введе нии Л С сразу и полностью попадает в общ ий кровоток). Всасывание при пероральном введении Н аиболее р а с п р о с т р а н ё н н ы й и д о с туп н ы й путь введения Л С — через рот (пероральный). М е х а н и з м ы всасы вания П р и энтеральном введении всасывание реализуется посредством пассивной ди ф ф узи и, активного транспорта, фильтрации через поры и п и н о ц и т о з а (рис. 1-2). П р и всасы ван и и Л С об ы ч н о преобладает один из перечисленных механизмов в зависимости от пути введения и ф и з и к о -х и м и ч е с к и х свойств ЛС. Так, в ротовой полости, желудке, 2 4 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I Внешнее пространство Мембрана Пассивная диффузия <>■ Глава 1 Внутреннее прострам Переносчик Активный транспорт Фильтрация Пиноцитоз ф Пора ф — — 0,7-1 мм ф) \ / ф - молекула лекарственного вещества Рис. 1-2. Механизмы всасывания лекарственных веществ при энтеральном введении. толстой и п р ям ой кишках, а также с поверхности кожи всасывание происходит в о сновном путём пассивной ди ф ф у з и и и в меньш ей сте пени — фильтрации. • Пассивная ди ф ф узи я — наиболее р аспростран ён н ы й механизм вса сы вания ЛС. Он не требует затрат энергии, количество всо савш е гося вещества прямо пр оп ор ц ион ал ьн о градиенту кон ц ен трац и и и ко эф ф и ц и ен ту распределения в средах «липиды-вода». Ж и р ор аство римые Л С всасываются быстрее водорастворимых, между двумя ЛС сходного химического состава отсутствует к о н ку рен ц и я за в с а с ы вание. П ри всасывании Л С сначала п р о н и к ает в жидкость на п о верхности клеточной мембраны, затем растворяется в её л и п и д н ом слое и, н акон ец , п р о н и к а е т в водную фазу на внутренней с т о р о не мембраны. Всасывание Л С зависит от его ф и з и к о -х и м и ч е с к и х свойств, особенно степени и о н и зац и и в просвете ЖКТ. Д и ф ф у зи и подвергаются электр о ли ты , н ах од ящ и еся в н е д и с с о ц и и р о в а н н о м состоянии. Растворимость и степень и о н и зац и и Л С определяются Клиническая фармакокинетика <0- 2 5 р Н содержимого желудка и ки ш еч ни к а. При сн и ж е н и и рН лучше всасываются слабые кислоты (в кислой среде они находятся в м е нее ионизированном состоянии), а повышение рН облегчает всасы вание слабых осн овани й и задерживает всасывание слабых кислот. Теоретически кислоты лучше всасываются в желудке (при низком значении рН желудочного соддержимого они находятся в менее иони зированном состоянии), чем в кишечнике, однако короткий срок их пребывания в желудке и ограниченная по сравнению с кишечником площадь абсорбирующей поверхности практически устраняют з н а чение фактора рН. Необходимо подчеркнуть, что ЛС путём пассив ной д и ф ф у з и и хорошо всасываются не только в тон кой , но и то л стой, и п рямой кишках, что служит основой для разработки многих Л С с замедленным выделением действующего вещества, а также вве дения Л С ректальным путём. • Активный транспорт подразумевает энергетические затраты для п е рем ещ ени я Л С через клеточную мембрану, часто против градиента концентрации. Этот механизм высокосп ец и ф и чен и характерен для всасывания природных веществ (например, аминокислот, сахаров и некоторых витаминов), а также имею щ их с ними структурное сход ство ЛС (например, метилдопы). Степень всасывания Л С зависит от дозы препараты, так как возможен феномен «насыщения белков-переносчиков». • Фильтрация через поры. Ранее считали, что этим путём могут всасы ваться лишь Л С с молекулярной массой менее 100 Да, однако после дние исследования свидетельствуют о его большем значении. • Пиноцитоз — всасывание, заключающееся в поглощении частиц ве щества клеточной м ем бран ой . Этот механизм не имеет большого значения во всасывании ЛС. Ф ак то р ы , в л и я ю щ и е на всасы вание В с а с ы в а н и е Л С з а в и с и т от ф и з и к о - х и м и ч е с к и х с в о й с т в Л С и л е к а р с т в е н н о й ф о р м ы , с о с т о я н и я Ж К Т п ац и ен та , взаи м о д ей ствия Л С с содержимым желудка и к и ш еч ни ка, параметров ф а р м а к о к и н е ти ки ЛС. • Ф и зи ко -х и м и ч е ски е свойства Л С и лекарственной формы: — длительность расщ еп л ен и я таблетки или капсулы; — время растворения в содержимом желудка и киш ечника; — присутствие эксципиентов (высушивающих веществ) в таблетке или капсуле; 26 Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1 — стабильность в ЖКТ; — физико-химические свойства Л С (жирорастворимость, гидрофильность, р К а). • Состояние Ж К Т пациента: — рН содержимого ЖКТ; — скорость оп орож н ен и я желудка; — время прохождения ЛС по тонкой кишке; — наличие заболеваний ЖКТ; — интенсивность кровоснабж ения ЖКТ; — активность ферментов. • Взаимодействие ЛС с содержимым желудка и кишечника: — взаимодействие с другими ЛС; — взаимодействие с пищей. • Ф арм акоки н ети ческие характеристики препарата: — метаболизм в стенке кишечника; — метаболизм под д е й стви е м ки ш ечной микрофлоры. Форма выпуска ЛС может определять его растворимость и дальней шее всасывание. Присутствие эксципиентов (высушивающих веществ), ранее считавшихся и н е р тн ы м и , также может изм ен и ть всасывание препарата. Например, бентонит — ко м п о н ен т некоторых гранулиро ванных форм п араам и н осали ц иловой кислоты — может адсорбиро вать р и ф а м п и ц и н и ухудшать его всасывание при к ом бинированном п р им енении. С корость оп о ро ж н ен и я желудка определяет скорость попадания ЛС в тонкую кишку, где всасывается большинство ЛС. О бычно ЛС, замедляющие оп о ро ж н ен и е желудка, способствуют сн и ж е н и ю с к о рости всасывания больш инства ЛС. О д н ако всасывание некоторых ЛС, например плохо растворимых или н еравном ерно всасывающих ся, может увеличиться при зам ед л ен и и о п о р о ж н е н и я желудка или перистальтики тонкой кишки. Ухудшение в са сы в а н и я н ек о т о р ы х Л С м ож ет быть результатом си н др ом а недостаточности вса сы ва н и я (м аль аб со рб ц и и ), обуслов л ен н ы м наруш ением всасывания через слизистую оболочку тонкой киш ки одного или нескольких питательных веществ с последующим наруш ен и ем о б м ен н ы х п роцессов. В ы деляю т п ер в и ч н ы й (н а с л е д ственно обусловленный) и втор ич н ы й (п р и обр етён н ы й ) си н дром ы мальабсорбции. Влияние патологии Ж К Т на всасывание Л С п р и ве дено в табл. 1-2. Клиническая фармакокинетика ❖ 27 Таблица 1-2. Влияние заболеваний и патологических состояний Ж К Т на всасывание лекарственных средств Заболевание, патоло гическое состояние Усиление всасывания Ослабление всасывания Ахлоргидрия А цетилсалициловая кислота Ф еноксимсти пени циллин, тетрациклин, цианокобалам ин П остгастрэктом ический синдром Ц еф алексин, алкоголь, леводопа, феноксиметилпенициллин Этамбутол, этионамид, фолиевая кислота, препа раты железа, хинидин Ц елиакия Ацетилсалициловая ки с лота, цефалексин, эрит ромицин, этинилэстрадиол, метилдопа, пропранолол, изопреналин Парацетамол, риф ампицин Болезнь Крона, стеноз превратника Э ритром ицин, пропранолол Киш ечно-растворим ы е лекарственные формы ац етилсалици ловой к и с лоты Панкреатит, стеаторея и синдром мальабсорбции Ц ианокобаламин, феноксиметил пенициллин, дигоксин, ж ирораствори мые витамины На всасывание Л С могут влиять другие ЛС, а также пищевые п р о дукты (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»). Влияние л ек ар ствен н ы х средств на всасы вание п и щ е в ы х веществ (нутр иентов) М ногие Л С могут ухудшать всасывание нутриентов (белков, ж и ров, углеводов, витаминов, м и кро эл ем ен то в и др.), приводят при д л и тельном п р и м ен ен и и к их деф и ц и ту (табл. 1-3). Н екоторые Л С (например, бигуаниды, акарбоза) уменьшают вса с ы в ан и е углеводов. Б и гуан и д ы также усиливаю т ути л и за ц и ю глю козы в периферических тканях, угнетают глюконеогенез в печени и снижаю т п овы ш ен н о е содержание инсулина у больных сахарным д и абетом II типа и страдающих ожирением. Акарбоза угнетает а - г л ю кози д азы к и ш е ч н и к а и с н и ж а е т ф е р м е н т а т и в н о е р а з л о ж ен и е д и -, 2 8 4- Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1 Таблица 1-3. Влияние лекарственных средств на всасывание пищевых ве ществ (нутриентов) ЛС или группа ЛС Результат нарушения всасывания нутриентов Механизм нарушения всасывания нутриентов Д ефицит железа П о в ы ш е н и е рН содерж им ого желудка приводит к ум еньш е нию превращ ения Ре2+ в Р е3+, лучше всасывающегося в Ж К Т Дефицит витамина В, П о в ы ш е н и е рН содерж им ого желудка приводит к разруш е нию витамина В, Цитостатики Дефицит белков, макрои микроэлементов Возникновение рвоты. П овреж дени е слизистой о б о л очки к и ш е ч н и к а и си ндром мальабсорбции Ф енитоин, фенобарбитал Дефицит витамина Э Нет данных Антациды Д ефицит витамина К Д ефицит фолиевой кислоты Антибиотики Д ефицит витамина К Угнетение нормальной киш еч ной микрофлоры, синтезирую щей витамин К И онообм енны е смолы Дефицит витамина А А бсорбция витам инов на п о верхности Блокаторы Н 2-гистаминовых рецепторов Дефицит Д ефицит Дефицит Д ефицит витамина витамина витамина витамина Д еф ицит фолиевой кислоты Д ефицит железа Э Е К В 12 П о в ы ш ен и е рН содерж им ого желудка приводит к уменьш е нию превращ ения Р е2+ в Ре3+, лучше всасывающегося в Ж К Т олиго- и полисахаридов до моносахаридов, тем самым уменьшая вса сывание глюкозы из ки ш е ч н и ка и послеобеденную гипергликемию. Акарбоза снижает абсорбцию большинства углеводов, например крах мала, мальтозы, сахарозы, при этом сам препарат не всасывается. Существуют ЛС, уменьшающее всасывание жиров, например орлистат — сп ец и ф и ч еск и й ингибитор ж елудочно-киш ечных липаз. Он Клиническая фармакокинетика ❖ 29 образует ковалентную связь с активным сериновым участком желудоч н о й и п а н к р е а т и ч е с к о й л ипаз. И н а к т и в и р о в а н н ы й ф е р м ен т теряет способность расщеплять ж и р ы п и щ и , поступающие в форм е т р и гл и церидов (ТГ). Н ерасщ еп лён ны е ТГ не всасываются. П е р о р а л ь н ы е системы доставки л екарственны х средств с к о н тр о л и р уе м о й скоростью в ы св о бо ж д ен и я Н екоторые Л С с коротким Т 2 (например, прокаинамид) для п о д держания устойчивой к о н ц ен трац и и в крови необходимо принимать через короткие интервалы времени. При пероральном приёме других Л С (н а п р и м е р , и н д о м е т а ц и н а , к ар б ам а зеп и н а) ак т и вн о е вещество быстро высвобождается в Ж К Т и, следовательно, быстро достигается его высокая к о н ц ен трац и я в плазме, что может вызвать нежелатель ные лекарственные реакции. Основное реш ение этих проблем — р а з работка лекарственных форм с замедленным высвобождением ак т и в ного вещества. • Действие некоторых из имеющихся систем контролируемого высво бождения Л С зависит от осмоса (рис. 1-3). Вода Отверстш доставю препарат! > эта Рис. 1-3. Схематическое изображение типичной осмотической системы д о ставки препарата (в разрезе). 3 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I <0- Глава 1 — Основой системы служит п о лупроницаемая мембрана, окруж а ющая осмотически активную сердцевину ЛС. В каждой капсуле с п р и м ен ен и ем лазерных технологий просверлено по одному о т верстию. После п опадания капсулы в Ж К Т вода из тонкой к и ш ки через полупроницаемую мембрану поступает в ядро капсулы, растворяя Л С на его поверхности. Таким образом, внутри устрой ства создаётся стабильное осмотическое давление, вы талки ваю щее через отверстие раствор Л С наружу. С корость доставки ЛС г л авн ы м обр а зо м регулируется р а з м е р о м отверстия. С к о р о с т ь в ы с в о б о ж д е н и я остаётся п о с т о я н н о й до п о л н о г о р а с т в о р е н и я содержимого капсулы, а затем, по мере у м еньш ения к о н ц е н т р а ции Л С в ядре, она постепенно будет снижаться. Впервые эту с и стему начали ш и р о к о использовать в п р олонгированны х л е к а р ственных формах индометацина, затем — (3-адреноблокаторов. • Разработаны различные системы контролируемого высвобождения ЛС. Их назначение следующее: — поступление в организм оптимального количества ЛС; —обеспечение хорош его кон троля п р и е м л е м о й для п ац и ен та л е карственной терапии. • Разработаны системы контролируемого высвобождения гормональ ных ко н трацепти во в (п од ко ж н ы е и м п лан таты ), из которых н е о б ходимое количество гормона высвобож дается с о тносительно п о стоянной скоростью в течение нескольких лет. Всасывание из полости рта и носа Б уккальное и сублингвальное п р и м ен ен и е Л С способствуют его быстрому всасыванию , при этом отсутствует э ф ф е к т «первого п р о хождения» (отмечаемый при всасывании ряда препаратов из тонкой киш ки). К недостаткам этих путей введения относят неп ри ятн ы й вкус препарата и необходимость держать его во рту, не разжёвывая и не проглатывая. С ублингвально тр а д и ц и о н н о п ри м ен я ю т нитраты, од нако часто — и другие препараты, нап ри м ер каптоприл, пентазоцин. При сублингвальном п р и м ен ен и и б у п р ено рф и н а и м о р ф и н а аналгезирующее действие развивается быстрее, чем при пероральном п р и ёме в той же дозе. И н тран азальн о пр и м ен яю т некоторые пептиды, например десмопрессин, кальцитонин. Многие из них при этом пути введения всасы ваются лучше, если в состав препарата включены «промотеры», т.е. Клиническая фармакокинетика ❖ 31 вещества, с п о с о б н ы е и з м е н я т ь сво й с тва сл и зи или ослаблять т е с ные м еж к л е то ч н ы е к о н т а к т ы э п и т е л и я сл и зи с то й об о л о ч ки н о с о вой полости. Всасывание при введении в прямую кишку Ректальный способ введения Л С может быть альтернативой парен теральному введению при наличии у больного тошноты или рвоты. Во всасывании Л С из прямой к и ш к и могут п риним ать участие те же м е ханизмы, что и при всасывании из других отделов ЖКТ. Площадь вса сывающей поверхности при ректальном введении меньше, поэтому в некоторых случаях абсорбция менее полная, чем при пероральном вве дении. П р и ректальном п р и м е н е н и и Л С попадают в си стем н ы й к р о в о ток, минуя печень (отсутствует э ф ф е к т «первого прохождения»), в результате чего их биодоступность повышается (например, метопролола, метоклопрамида, м орф ина). Л и п о ф и л ь н ы е Л С (например, бар битураты, б е н зо д и а зе п и н ы ), л егко п р о н и к а ю щ и е через клеточную мембрану, хорошо и быстро всасываются при ректальном введении. Введение тиопентала натрия или диазепама может быть использова но для быстрой анестезии (при невозможности внутривенных инфузий) или купирования судорог. Всасывание при ингаляционном введении П ри и н гал яц и он н о м введении поступающие в лёгкие Л С ( н а п р и мер, средства для и н гал яц и он н ого наркоза, (32-адреномиметики, и н галяционны е гл ю кокорти кои ды ) всасываются быстро, главным об разом за счёт п а с с и в н о й д и ф ф у з и и . Ч е м м е н ь ш е р азм ер ч а ст и ц ы аэрозоля, тем выше вероятность абсорбции ЛС. Частицы диаметром более 20 мкм оседают в крупных бронхах, затем выделяются наружу и проглатываются. Аэрозольные частицы диаметром 2 мкм могут д о стичь мелких бронхов. Всасывание при внутримы ш ечном введении Л С назначают парентерально в следующих случаях: • если они разрушаются в кислой среде желудка (например, препа раты бен зи л п ен и ци л л и на); 3 2 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть I ❖ Глава 1 • если они подвергаются активному метаболизму при первом п р о хождении через печень (например, лидокаин); • в случае невозможности обеспечения приверженности больного к терапии (деменция и др.); • для ускорения действия. О с н о в н ы м ф а к то р о м , о п р ед ел яю щ и м скорость и полноту в с а с ы вания Л С , служит р астворим ость его в воде при ф и зи о л о г и ч ес к и х з н ач ен и ях рН (такие препараты бы стро растворяю тся в м е ж к л е т о ч ной жидкости). Л и п о ф и л ь н о с т ь Л С способствует ди ф ф у з и и его в к а пилляры. П л охо раствор и м ы е в воде Л С (н ап р и м ер , диазепам) или растворим ы е в воде л и ш ь при н е ф и з и о л о ги ч е с к и х зн ач ен и ях рН ( н а пример, ф е н и т о и н , хлордиазепоксид) имею т малую биодоступность при в н у т р и м ы ш е ч н о м введен и и , вса сы ва н и е их п р оисходит очень медленно, и его степень варьирует. П о эт о м у их более быстрое и н а д ёж н о е д е й стви е р азви вается при п е р о р а л ь н о м или в н у тр и ве н н о м применении. С кор ость вса сы ва н и я Л С после вн у тр и м ы ш е ч н о й и н ъ е к ц и и з а висит также от и н т е н с и в н о с т и к р о в о о б р ащ ен и я в месте и н ъекц ии . Н а п р и м е р , в с а с ы в а н и е м о ж ет быть з а м е д л е н о при с е р д еч н о й н е д о с тат о ч н о с ти или р е с п и р а т о р н о м д и с т р е с с -с и н д р о м е (н а п р и м е р , м о р ф и н в са сы в а етс я м ед л е н н е е п р и о ст р о м и н ф а р к т е м и о к а р д а ), а л и д о к а и н бы стрее в с а с ы в а е т с я по сл е в в е д е н и я в д е л ь т о в и д н у ю мышцу, чем в большую ягодичную м ы ш ц у или латеральную ш и р о кую м ы ш ц у спины. Всасывание при трансдермальном и конъюнктивальном применении Трансдермальны й путь введения приобрёл большее значение для с и ст ем н о г о д е й с т в и я ЛС. В сас ы ван и е Л С п р ои сх оди т лучше л и б о через тонкую кожу (например, за у ш ной рак ов и н ой ), либо через её участки, не н ах о д я щ и еся под п о с т о я н н ы м воздействием ф а к то р о в внешней среды. О бычно (но не всегда) Л С лучше всасываются через повреждённую кожу. • Основные преимущества трансдермального введения Л С по сравне н и ю с пероральным приёмом следующие: — отсутствие эф ф ек т а «первого прохождения» через печень; — отсутствие резких п о вы ш ен и я и сн и ж е н и я ко н центрации п р е п а рата в плазме крови; Клиническая фармакокинетика ^ 33 — возможность быстрого прерывания поступления препарата в о р ганизм; — меньш ая индивидуальная вариабельность всасывания; — большая длительность действия. • В виде трансдермальных форм ЛС применяют как однократно (н а пример, скополамин для профилактики и лечения морской болез ни, тош ноты в п ослеоперационном периоде), так и для д л и тель н о го лечения (например, нитроглицерин, эстрадиол). • Схематическое изображ ение ти п и ч н ой трансдермальной системы доставки лекарственного вещества представлено на рис. 1-4. Внешняя оболочка Резервуар для препарата Мембрана контроля скорости высвобождения препарата 11 Защитная полоска Рис. 1-4. Схематическое изображение типичной трансдермальной системы доставки лекарственного вещества (в разрезе). К о н ъ ю н к т и в а л ь н о е п р и м е н е н и е т р а д и ц и о н н о используется для местного воздействия, однако через конъюнктиву могут проникать ЛС, предназначенные и для системного действия. Разработаны лекарствен ные ф ор м ы препаратов для конъю нктивального применения с замед ленным высвобождением действующего вещества (например, пилокар пина). Всасывание при альтернативных способах введения В течение последних 10 лет исследуют возможность п ри м ен ен и я моноклональных антител и ли посом для доставки Л С к месту их д е й ствия. Л и п о со м ы представляют собой цельные сф ерические везику лы, ф о р м и р ую щ и еся при диспергировании в воде некоторых л и п и дов, таких как ф о сф о л и п и д ы и холестерин (ХС). При гомогенизации в водном растворе ф о с ф о л и п и д ы образуют е д и н и ч н ы е или м н о ж е ственные кон ц ен три чески е двуслойные мембраны. Разработана, н а пример, л и п о с о м ал ь н а я ф о р м а ам ф о т е р и ц и н а В — а м ф о т е р и ц и н В 3 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1 л и п о с о м ал ь н ы й . Л и п о с о м ы п реп арата и м ею т о д и н а р н ы й би с лой с активным веществом, встроенным в мембрану в виде заряженного ком плекса с д и с теа р и л ф о с ф ат и д и л г л и ц ер и н о м . Л и п о с о м ы , находясь в крови, могут оставаться интактными длительное время. При поп ада нии в ткани, в которых находятся очаги грибковой инфекции, л и п о с о мы связываются с богатой эргостеринами мем браной клеточной стен ки гриба, и происходит высвобождение активного вещества. Благодаря интактности к клеткам человека и высокому аффинитету к клеточной стенке гриба, липосомальная форм а ам ф о т е р и ц и н а В обладает м е н ь шей токсичностью . Уже существует л и п о с о м а л ь н а я л ек а р с тв е н н а я ф о рм а ам ф о т е р и ц и н а В (амбизом), в стадии разработки находятся липосомны е формы доксорубицина и гентамицина. Распределение лекарственны х средств в о р г а н и з м е Б ольш инство ЛС распределяется в организме неравномерно. Одни ЛС п р о н и каю т только через эн дотели й к ап и л ля р ов и поэтому р а с пределяются л иш ь в межклеточной жидкости, другие легко п ро н и ка ют через цитоплазматические оболочки и распределяются по всему организму. О сн овны м результатом процессов распределения с точки зрения клинической фармакологии считают поступление Л С в место своего действия (в биофазу), где оно связывается со с п е ц и ф и ч е с к и ми активными центрами, о пределяю щ ими его эффект. Чтобы достичь биофазы, небольш им молекулам Л С достаточно обладать гидрофильностью. Для более крупных молекул основное условие абсорбции и распределения в тканях — растворимость в жирах. Нерастворимые в воде и жирах молекулы могут быть усвоены только в том случае, если они способны проникать в клетку через поры клеточных мембран или при участии транспортных систем. С о дер ж ан и е Л С в той или и н ой тк а н и в п р о и зв о л ь н ы й м о м е н т времени равно алгебраической сумме количества вещества, поступив шего из крови в ткань и из ткани в кровь. • Количество ЛС, поступившего из крови в ткань, зависит от со отно ш ен и я скоростей кровотока и ди ф ф у з и и ЛС. Если п о тен ц и ал ь н о возможная скорость диф ф узии выше скорости кровотока, скорость поступления препарата в ткань будет равна скорости потока крови через неё. Таким образом, распределение зависит от того, какой из Клиническая фармакокинетика Ф 35 фактор о в о казы вается л и м и т и р у ю щ и м (клеточный транспорт или п р и то к препарата с кровью) и определяется величиной ф ракц ии ЛС, не свя зан н ой с белками крови. — В месте де й стви я м о лекулы Л С могут включаться в различн ы е ки н ети ч ески е процессы: ♦ связываться со с п е ц и ф и ч е с к и м и рецепторами, что и оп реде ляет к л и ни ч ески й э ф ф е к т данного препарата; » с в я з ы в а т ь с я с н е с п е ц и ф и ч е с к и м и , н е а к т и в н ы м и у часткам и , о бы чно с белками тканей; ♦ оставаться в свободной растворённой форме; ♦ возвратиться в плазму крови в н еи зм ен ён н ом виде; ♦ подвергнуться би отран сф орм ац и и; ♦ выделяться в н е и зм ен ён н о м виде. • При поступлении ЛС из клеток любые факторы, увеличивающие гра диент к о н ц ен тр ац и и между внутри- и внеклеточной средой, будут ускорять сн и ж ен ие внутриклеточного уровня вещества, а факторы, сн и ж а ю щ и е этот градиент, — приводить к накоп лен и ю препарата в клетках. — Если процесс распределения лимитирован мембранным транспор том, то связы вание с белками плазмы снижает интенсивность рас пределения, а связывание с внутриклеточными компонентами уве личивает её. — Если же распределение л и м и ти р о ван о током крови, к о н ц ен тр а ция Л С в тканях будет бл и зка к его количеству в крови. — В любом случае ум ен ьш ен и е концентрации свободной ф о р м ы ЛС в плазме крови ниже её содержания в тканях приводит к изм ен е нию направления процесса распределения препарата, т.е. его по ступлению из тканей в кровь. С остояние гемодинамики — определяю щий фактор в распре д е л е н и и ЛС. Н а р у ш е н и я г е м о д и н а м и к и могут с у щ ест в ен н о и з м е н и ть к и н е т и к у р а с п р е д е л е н и я . Н а п р и м е р , при г е м о р р а г и ч е с к о м шоке или засто й н о й сердечной недостаточности перф узия б о л ь ш и н ства орган ов сн и ж е н а (к р о в о с н а б ж е н и е головного мозга и м и о к а р да сн и ж ен о в м ен ьш ей степ ен и ), а замедление клубочковой ф и л ь т рации и п еч ён оч н о го к р о в о т о к а сни ж ает соответственно п о ч еч н ы й и п е ч ё н о ч н ы й к л и р е н с . В результате к о н ц е н т р а ц и я Л С в п л азм е крови, о с о б е н н о после в н у тр и в е н н о г о введен и я, будет быстро н а растать, а дей стви е препарата (н ап ри м е р , ти о п ен т ал а натрия) — уд линяться. 3 6 ^ Клиническая фармакология ^ Часть I Ф Глава 1 Связывание с белками плазмы крови После поступления в кровеносное русло или лимфатические п р о токи Л С в той или иной степени связывается с белками плазмы к р о ви, что оказы вает сущ ествен н ое вл и я н и е на его ф а р м а к о к и н е т и к у и ф арм ако л о ги чески е эф ф ект ы , так как с в я зан н о е с белком Л С не взаимодействует с рецепторами, ф ер м ен там и и не про н и кает через мембраны. Белки плазмы крови способны связывать различные вещества а к тивными центрами (табл. 1-4). (Когда говорят о связывании ЛС с бел ками плазмы крови, имеют в виду суммарное связы ван и е со всеми белками и ф о р м е н н ы м и элементами крови.) С корость и п рочность связывания зависят от ко н ф орм ац ии и степени комплементарности (соответствия) этих центров и молекул ЛС, а также от характера воз н и к а ю щ и х при взаи м одей ствии х и м и ч еск и х связей. По убы ван и ю прочности их можно расположить в следующем порядке: ковалент ная, ионная, водородная, ван-дер-ваальсова. ЛС, как правило, одновременно образует несколько видов связей с биологическими макромолекулами, при этом, например, ван-дерваальсова связь стабилизирует ионную. К ати он ы первичных, вторич ных и третичных аминов формируют с ан и он ам и карбоновых кислот как ионные, так и водородные связи; при взаимодействии ар ом ати ческих групп белка и Л С гидрофобное взаимодействие дополняется комплексообразованием с переносом заряда и т.д. Прочность к о м п лекса, образованного несколькими центрами белка и ЛС, пред по л о жительно выше просто суммы участвующих в комплексообразовании Таблица 1-4. О сновные белки плазмы крови и форменные элементы, связы вающиеся с ЛС Белки, форменные элементы крови ЛС Альбумины Фенилбутазон, салицилаты, пенициллины, суль фаниламиды и др. (в основном слабые кислоты) Липопротеины Хлорпромазин, имипрамин, хинидин, тетрациклины и др. (в основном слабые основания) Кислый а,-гликопротеин Дипиридамол, хинидин, имипрамин, пропранолол, лидокаин, верапамил, празозин у-Глобулины Кодеин, морфин и др. Эритроциты Хинидин, хлорпромазин, имипрамин Клиническая фармакокинетика Ф 37 отдельных связей, что обусловлено их взаимовлиянием. Полная комплементарность всех потенциальных центров связы вания Л С с б и о м ак ро м олекуло й определяется их сп ец и ф и ч н о ст ью (например, при взаимодействии антител с антигенами). Взаимодействие между Л С и белком — обратимый процесс, п од ч и н я ю щ и й с я за к о н у д е й с т в и я масс. Э та р е а к ц и я п ротекает оч ен ь быстро ( Т 1/2 приблизительно равен 20 мс) и не определяет скорость удаления вещ ества из плазм ы крови. Л и ш ь н е с в я з а н н ы е вещ ества могут д и ф ф у н д и р о в а т ь в т к а н и , поскольку ком п лекс б е л о к —Л С не п р о н и к а е т через м ем бран у клетки. Р авновесие между св я з а н н о й и свободной ф р а к ц и я м и Л С наступает при его распределении тогда, когда вводимое количество препарата эквивалентно количеству вы водимого. Проходя через печень, лёгкие, почки, мозг, Л С может с в я зываться с белками. С теп е н ь д и с с о ц и а ц и и в этом случае не всегда п р о п о р ц и о н а л ь н а количеству к о м п л е к с о в а л ь б у м и н —ЛС. П оэтом у одни препараты накапливаю тся в тканях, а другие нет. Необходимо учитывать, что Л С могут связы ваться с различны ми белками п л аз мы, и м е ю щ и м и н е с к о л ь к о участков с в я з ы в а н и я . Н а п р и м е р , в м о лекуле альбумина обнаружено 10 мест свя зы ван и я с осн овани ям и с малым сродством (поэтому связь непрочная) и ли ш ь 2 центра, облада ющих сильным сродством к кислым ЛС. Л П и кислый а,-гликопротеин наиболее сильно связываются с основаниями (например, хинидином, хлорпромазином , и м и п р ам и н о м ). Поск ольку достигается равновесие между свободной и связанной ф р а к ц и я м и Л С , при вы ведени и из о рган и зм а свободного Л С п р о исходит д и с с о ц и а ц и я ко м п л екса белок—Л С с высвобождением с в о бодного ЛС. Обратимость процессов образования и разрушения комплекса Л С —белок н еодин акова для различных классов ф а р м а к о логических средств. • В больш инстве случаев белок играет роль депо, регулирующего ба л а н с между с в я з а н н ы м п р еп ар а то м и его а к т и в н о й (свободной) формой. Обратимость взаимодействия Л С с белком приводит к тому, что каждая удалённая из ц и ркуляции молекула активного п реп ара та возмещается за счёт ди с со ц и ац и и комплекса Л С —белок. Это п о л о ж ен и е п раво м о ч н о только для Л С , имею щ их оди н аковое с р о д ство к белкам плазмы крови и ткани. • Если сродство Л С к белкам и жирам ткани выше сродства к белкам плазмы, ко н ц ен тр ац и я его в плазме низкая, а в тканях высокая. — Например, тиопентал натрия связывается с белками плазмы на 75%, но после поступления в головной мозг или жировую ткань 3 8 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1 активнее связывается с жировой тканью, и его активная ф ра к ц и я восполняется за счёт д и с с о ц и а ц и и с белками плазмы. П оэтом у может наступить период, когда всё количество препарата н ахо дится в головном мозге или жировой ткани. — Ряд тканевых структур активно связывает определённые химичес кие вещества, например ткань щ итовидной железы накапливает соединения йода и меди, костная ткань — тетрациклины. — При большем сродстве Л С к белкам тканей концентрация Л С в них выше, чем в тканях. Например, многие противовоспалитель ные препараты (диклофенак, фенилбутазон) имеют высокое срод ство к белкам синовиальной жидкости, поэтому через 12 ч после приёма они практически полностью накапливаются в ткани во с палённого сустава. — Гентамицин, тобрамицин, ам п и ц и л ли н незначительно связы ва ются с б е л к а м и п л азм ы кр о ви и х о р о ш о п р о н и к а ю т в и н т е р ст и ц и ал ь н у ю жидкость. Ц е ф а л о с п о р и н ы х ор о ш о свя зы ваю тся с белк ам и и н т е р с т и ц и а л ь н о й ж и д к о сти , поэтому, н а п р и м е р , в асцитической жидкости создаются высокие концентрации препа ратов. Необходимо учитывать, что н асы щ ен и е белков крови в б о л ь ш и н стве случаев происходит при концентрациях ЛС, достигаемых их п р и ёмом в дозах, п р евы ш аю щ и х терап евт и ч е ск и е. О д н ако о н о мож ет происходить при приёме те р ап евти ч еск и х доз ЛС. Н а п р и м е р , при введении б е н зи л п ен и ци л л и на при тяжёлых септических состояниях в дозе 50—100 млн ЕД /сут его кон ц ен трац и я в крови превышает п ре дел н асы щ ен и я белков. Факторы, влияющие на связывание ЛС с белками • Обнаружены генотипические, а также возрастные особенности с в я зывания отдельных Л С с белками крови, например уменьшение с в я зывания Л С с альбуминами (в связи с невы соки м их содержанием) у детей в возрасте до 3 мес и пожилых пациентов. — Уменьшение количества связываю щих Л С белков плазмы на 10— 15% отмечают при старении. Характерно, что эти изм енения (н а ряду со сн и ж е н и е м кровотока через э л и м и н и р у ю щ и е органы и ухудшением ф у н к ц и й последних) приводят к замедлению выве ден ия ЛС, особенно при определяю щ ей роли органного к р о в о тока, п овы ш ен и ю их концентрации в плазме и развитию побоч ного действия. Клиническая фармакокинетика Ф 39 • В ряде случаев связываю щ ая способность белков меняется при п р и ёме пищ и с высоким содержанием жиров. Например, через 4 ч п о с ле п риёма 50 г масла сп особн ость альбуминов связываться с суль ф ан илам ид ам и возрастает, и этот э ф ф ек т продолжается 6—7 ч. • Н а связывание Л С белками влияют различные заболевания. Н а п р и мер, при хронических заболеваниях почек и печени происходят ка ч ествен н ы е и ко л и че ств ен н ы е и зм ен ен и я альбуминов и глобули нов, что приводит к увеличению свободной ф р а кц и и Л С в плазме крови. При нарушении ф у н к ц и й почек процент связывания с аль бум ином кислых Л С (н ап р и м ер, ф ен и то и н а, фенилбутазона, б а р битуратов, салицилатов, сульфаниламидов) уменьшается. П о в ы ш е н ие у р о в н я к и с л ы х о ^ - г л и к о п р о т е и н о в в кр о в и ( н а п р и м е р , при заболеваниях почек, ревматоидном полиартрите, ф изических стрес сах, и н ф ар кте миокарда, болезни К р о н а и других воспалительных заболеваниях) вызывает увеличение связы вания Л С (слабых о с н о ваний) и соответственно с н и ж е н и е их э ф ф ек ти вн ости (например, хлорпромазина, пропранолола) (табл. 1-5). Таблица 1-5. И зм енение содержания белков в плазме крови при некоторых патологических состояниях Изменение содержания белков Патологические состояния Гипоальбуминемия Ожоги, опухоли, хроническая сердечная н е достаточность, заболевания печени, неф ро тический синдром, сепсис, травмы, длитель ная иммобилизация, пожилой и старческий возраст П овыш ение содержания кислых а,-гли коп р отеи н ов И нф аркт миокарда, трансплантация почки, п о слеоп ер ац и он н ы й период, опухоли, б о л езн ь К р о н а, н есп ец и ф и ч е ск и й язвен н ы й колит Гипергаммаглобулинемия Системные заболевания соединительной тка ни, хронические заболевания печени, хрони ческие инфекции, множественная миелома • С н и ж е н и е св я з ы в а н и я х и н и д и н а (с 86 до 82%) отмечают при з а с т о й н о й с е р д е ч н о й н е д о с т а т о ч н о с т и , а п о в ы ш е н и е — при х р о н и ч е с к о й л ё г о ч н о й н е д о ста то ч н о сти (с 84 до 93%) или в п о с л е о п е р а ц и о н н о м периоде (с 78,5 до 87,5%). Последнее обусловлено, п о-ви дим ом у, к о н ф о р м а ц и о н н ы м и и з м е н е н и я м и белков, п р и в о 4 0 ^ Клиническая фармакология О- Часть I О- Глава 1 д ящ и м и к увеличению количества доступных для хинидина центров связывания. Степень связы ван и я ЛС с белком изменяется при вытеснении из связи с белком одного Л С другим. К л и н и ч е с к и й э ф ф е к т Л С в н аи б о л ь ш е й степени коррелирует с концентрацией в крови его свободной ф ракц ии . В результате с н и ж е ния связи Л С с белками плазмы крови кон ц ен трац и я свободной ф р а к ции повышается, поэтому в некоторых случаях уменьшают дозу или кратность введения препарата. К о н к у р е н т н о е действие на степень связывания Л С могут оказывать эндогенны е субстраты, к о н ц е н тр а ция которых п овы ш ается при разл ич н ы х заболеван и ях (н ап р и м ер, жирны е кислоты, билирубин). • И зменение связывания Л С с белками плазмы крови имеет п р ак т и ческое значение, если препарат связывается с ними более чем на 85%. Например, снижение количества связанной с белками ф р а к ции препарата с 98 до 96% приводит к п овы ш ен и ю концентрации его свободной ф ракц ии в крови в 2 раза и, соответственно, к усиле нию его фармакологического действия. М е т а б о л и з м л е к а р с т в е н н ы х средств Метаболизм, или биотрансф орм ация, — общее понятие, отраж а ющее химические изменения, которым подвергаются ЛС в ор ган и з ме. Обычно в результате биотрансф орм ации Л С снижается его раст воримость в жирах (липофильность) и повышается растворимость в воде (гидрофильность), а также изменяется его ф армакологическая активность. • Некоторые ЛС выводятся почками в неизменённом виде (как прави ло, ЛС, представляющие собой «малые молекулы» или находящиеся в и о н и зи р ован н ом состоянии при физиологических значениях рН). Ф армакологически активные органические молекулы большинства Л С л и п о ф и ль н ы и остаются н еи о н и зи р о ва н н ы м и при ф и з и о л о г и ческих значениях рН. Эти Л С обычно связаны с белками плазмы, плохо фильтруются в почечных клубочках и легко реабсорбируются в почечных канальцах. В результате их метаболизма образуются гид рофильные соединения, экскретируемые почками. • Изменение фармакологической активности Л С в результате метабо лизм а может проходить по следующим направлениям: Клиническая фармакокинетика 41 — фармакологически активное вещество превращается в н еакти в ное (это направление характерно для большинства ЛС); — фармакологически активное вещество на первом этапе метабо ли зм а превращается в другое активное вещество (табл. 1-6), т.е. образует активные метаболиты; Таблица 1-6. ЛС, образующие активные метаболиты мнн Активный метаболит Аллопуринол Аллоксантин А митриптилин Н ортриптилин Ацетилсалициловая кислота Салициловая кислота Верапамил Норверапамил Диазепам Оксазепам Дилтиазем Деацетилдилтиазем И м ипрам ин Д езим ипрам ин Кодеин М орфин Л идокаин М оноэтилглицинксилидид М иноксидил М иноксидила сульфат М орфин М орф ин-6-глю куронид П рокаинам ид Ы-ацсти л прокаинамид Пропранолол 4-Гидроксипропранолол Спиронолактон Канкренон Ф енилбутазон О ксифенил бута зон Хлорохин Гидроксихлорохин — фармакологически неактивны е вещества (их называют п ролекар ствами) превращаются в организме в активные (табл. 1-7). Ц ел я ми создания пролекарств служат улучшение их ф а р м а к о к и н е т и ч еск и х п ар а м е тр о в (что п р и в о д и т к у с к о р е н и ю и у в е л и ч е н и ю в с а с ы в а н и я ) и / и л и п о в ы ш е н и е и з б и р а т е л ь н о с т и их д е й с т в и я Л С (что п о вы ш ает их э ф ф е к т и в н о с т ь и безопасность). Н а п р и мер, эналаприл при приёме внутрь всасывается (60% дозы), гид ролизуется в печени под вл и яни ем карбоксиэстераз до а к т и в н о го эналаприлата (сам эн алап ри лат при приёме внутрь всасывает ся л и ш ь на 10%). 4 2 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 1 Таблица 1-7. ЛС, являющиеся пролекарствами мнн Активный метаболит Азатиоприн М еркаптопурин Хинаприл Квинаприлат Ловастатин Гидроксикислотный метаболит Озельтамивир Озельтамивира карбоксилат Периндоприл П ериндоприлат Преднизон П реднизолон Примидон Фенобарбитал Рамиприл Рамиприлат Ф енацетин Ацетаминофен Хлоралгидрат Трихлорэтанол Ц иклоф осф ам ид 4- Кетоци клоф осфан Эналаприл Э налаприлат Лекарственные средства с высоким и низким печёночным клиренсом Метаболизм большинства Л С происходит в печени. Эти Л С под разделяют на Л С с высоким и н и зки м печёночным клиренсом. • Д ля Л С с в ы с о к и м п е ч ё н о ч н ы м к л и р е н с о м х ар а к тер н а вы сок ая степень и звлечен ия из крови, что обусловлено зн а ч и тел ьн о й а к тивностью (ёмкостью) метаболизирующих их ферментных систем (табл. 1-8). Печёночный клиренс Л С этой группы определяется ве л и чи н ой и скоростью кровотока. — При пероральном приёме Л С с высоким печёночным клиренсом через систему воротной вены попадают в печень, где подвергаются активному метаболизму (50—80% дозы) до поступления в си стем ное кровообращение. Это явление известно как пресистемная эли минация, или эф ф ект первого прохождения. Поэтому биодоступ ность этих препаратов низка даже при полном всасывании в ЖКТ. Эффект первого прохождения характерен, например, для хлорпром ази н а, а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки слоты , верап ам и л а, г и д р а л а з и на, изопреналина, и м и п рам и н а, кортизона, лидокаина, м ор ф и- Клиническая фармакокинетика ❖ 43 Таблица 1-8. ЛС с высоким печёночным клиренсом А митриптилин Верапамил Гидралазин Д игидроэрготамин Дилтиазем Д оксорубицин И м ипрам ин И зопреналин И зосорбид динитрат Кетамин М еркаптопурин Метопролол М орфин Налоксон Налтрексон Н еостигмина метилсульфат Н ифедипин Н итроглицерин П апаверина гидрохлорид П ентоксиф иллин Пропранолол Скополамин Тестостерон Хлорпромазин Цитарабин Эстрадиол на, метопролола, метилтестостерона, метоклопрамида, нортриптилина, органических нитратов, пропранолола, резерпина. (С л е дует учитывать возм ож н ость н езначительного метаболизма ЛС, например в просвете и стенке ки ш ечни ка, лёгких, плазме крови, почках.) • Л С с низким печёночным клиренсом. Их печёночный клиренс з а висит от активности ферментов и степени связывания препаратов с белками крови. — При одинаковой ёмкости ферментных систем печёночный к л и р ен с Л С , в бо л ь ш о й степ ен и с в я з а н н ы х с белк ам и (н ап р и м е р , ф ен итои на, хинидина, толбутамида), ниже, чем у связанных с бел ками в незначительной степени (например, теофиллина, п араце тамола). — Ёмкость ферментных систем не является постоянной величиной. О н а, н а п р и м е р , м ож ет у м ен ь ш и т ь ся при у в ел и ч ен и и дозы Л С (вследствие насыщения ферментов), что может привести к увели чен и ю его биодоступности. Ф азы метаболизма лекарственных средств Реакции метаболизма Л С могут быть отнесены к одной из двух к а тегорий, обозначаемых как фазы метаболизма I и II (рис. 1-5) . • Реакции I фазы — несинтетические реакции (табл. 1-9). При н е с и н тетических реакциях происходит образование из Л С более гидро фильных соеди н ен и й вследствие п р и соед и нен ия или освобождения активных ф у н к ц и о н ал ь н ы х групп (например, -О Н , -М Н 2, -5 Н ) , т.е. происходит «взлом» молекулы Л С. 4 4 ❖ Клиническая ф а р м а к о л о ги я ❖ Часть 1 ❖ Глава 1 ВСАСЫВАНИЕ МЕТАБОЛИЗМ ЭЛИМИНАЦИЯ Рис. 1-5. Фазы метаболизма лекарственных средств (из Ка^гипз В., 1998). Таблица 1-9. Реакции I фазы (КаГ2ип§ В., 1998, с дополнениями) Класс реакции ЛС — субстраты 1 2 Ц итохром Р 4 5 0 -зав и си м о е окисление Ароматическое гидроксилирование П ропранолол, фенобарбитал, ф енитоин, фенилбутазон, амфетамин, варфарин, эстрадиол, хлорпромазин, лидокаин Алифатическое гидроксилирование Х лор п ро п ам и д, ибуп ро ф ен , ф е н и л б у т а зон, дигитоксин, тиопентал натрия Э поксидация Карбамазепин О кислительное Ы -деалкилирование М орф ин, эти л м ор ф и н , коф еин, теоф иллин, кодеин, атропин , им и прам и н, изопреналин, фентанил Окислительное О-деалкил ирование Кодеин, фенацетин 14-окисление вторичных аминов Парацетамол, хлорпромазин, имипрамин, морфин М-окисление третичных аминов Н икотин 3-окисление Ц иметидин, хлорпромазин Д езаминирование Диазепам, гистамин Д егалогенизация Галотан, энфлуран К линическая ф а р м а к о к и н ет и к а ❖ 45 Окончание табл. 1-9 1 2 Д есульфирование Тиопентал натрия, тиоридазин Ц итохром Р 4 5 0-н езави си м ое окисление С участием ф лавинм онооксигеназы Хлорпромазин, амитриптилин С участием аминооксидаз Э пинеф рин Д егидрогенация Этанол В о сстановлени е А зо-восстановление Сульфаниламиды Н итро-восстановление Хлорамфеникол, клоназепам, нитразепам Карбонильное восстановление Н алоксон, преднизолон Гидролиз Э ф ирны й гидролиз Ацетилсалициловая кислота, норэпинеф рин, кокаин, прокаинамид Амидный гидролиз П р о к аи н ам и д , л и д о к а и н , и н д о м етац и н , пилокарпин, изониазид, фентанил — Основные реакции I фазы — реакции окисления, из них наиболее распространена реакция гидроксилирования (присоединение р а дикала -О Н ). Катализаторами этих реакций служат оксидазы со см еш ан н о й функцией. Их субстратная сп ец и ф ич н о сть очень н и з ка, поэтому они участвуют в окислении лекарственных веществ раз ли чн ой химической структуры. — М енее распростран ен ы р екации восстановления и гидролиза. • Реакции II фазы — синтетические реакции (табл. 1-10). Реакции II фазы метаболизма, или синтетические реакции, представляют с о бой со единение (конъю гацию ) Л С и /и л и его метаболитов с э н д о генными веществами с образованием полярных, хорошо раствори мых в воде конъюгатов, легко выводимых почками или с жёлчью. Для вступления в реакцию II фазы в молекуле должен содержаться хи м и чески активны й радикал, к которому может присоединиться кон ъю ги рую щ ая молекула. А к т и в н ы й радикал может присутство вать в молекуле Л С изн ачальн о (тогда реакция конъюгации может осуществляться, минуя р еакци и I фазы), либо образоваться в р е а к циях I фазы. 4 6 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 1 Таблица 1-10. Реакции II фазы (Ка1гип§ В., 1998, с дополнениями) Тип конъюгации Конъюги руемая эндогенная субстанция Фермент (трансфераза) Глю курони- УДФ-глюку- У Д Ф -гл ю ку рование ронилтрансроновая фераза кислота (микросомальная) Типы субстратов ЛС субстраты Фенолы, сп и р ты, ги д р о к с и лам ины , кар боксил кислоты, сульфонамиды М орфин, ди азе пам, дигитоксин, дигоксин, пара цетам ол, н ал о р фин, сульф ани ламиды А ц е т и л и р о - А цетил-КоА М-ацетилАмины вание трансф ераза (цитозоль ная) Сульфанилам и ды, изониазид, клоназепам, д а п со н , п р о к а и намид Конъюгация Глутатион с глутатионом Глутатион8 Н -8 -тр ан сф ераза(ци то зольная, микросомальная) Э поксиды , ареноксиды , гидроксиламины Этакриновая кислота, парацетамол М етилиро вание 8-аденозилметионин Трансметилазы (цито зольные) Катехоламины, Допамин, фенолы, ам и эп и неф рин, ги с ны, гистамин тамин, норэпинефрин, н и к о ти новая кислота Сульфатирование Серная кислота С ульф отран- Ариламины, Парацетамол, сф ераза ( ц и ф енолы , кате морфин, изопретозольная) налин холамины Водная конъюгация Вода Э п о кси д ги д ролаза (м икросомальная, цитозольная) Ареноксиды, Карбамазепин ал ке но кс иды, эпоксиды ж ир ных кислот — Наиболее распространённые реакции II фазы — реакции глюкуронирования, ацетилирования, м етилирования, сульфатирования, вод н о й к о н ъ ю г ац и и . Г л ю ку р о н и р о ван и ю подвергаются соединения, содержащие гидроксильные, карбоксильные, карбомоильные, тиоловые, карбонильные группы и нитрогруппы, аце- Клиническая фармакокинетика <0* 4 7 ти ли рован и ю — метаболиты, содержащие нитрогруппу, сульфата рованию — соеди н ен и я с ф ен о льн о й структурой. В результате реакций II ф азы ксенобиотики обы чно полностью ут рачивают биологическую активность, однако возможно образование активных метаболитов и канцерогенов. Метаболизм Л С может осуществляться в реакциях исклю читель но I или II фазы, о дн о в рем ен н о в обеих (одна часть Л С — в первой, другах — во второй) либо последовательно в каждой. Микросом альная система оксидаз со смешанной функцией М ногие ф ерм енты , участвующие в метаболизме Л С , р ас п о л о ж е ны на мембранах эндоплазматического ретикулума клеток печени и других т к а н ей . При ф р а к ц и о н н о м ц е н т р и ф у г и р о в а н и и клеточн ы х г о м о г ен ат о в обр а зу ю тся м е л к и е гранулы, п р е д с т а в л я ю щ и е собой обломки мембран эн доп лазм ати ческого ретикулума, — микросомы. В гладком э н д о п л а з м а т и ч е с к о м ретикулуме содержатся ф ер м ен ты , о т в е т с т в е н н ы е за о к и с л и т е л ь н ы й м е т а б о л и з м Л С — о к с и д а з ы со с м е ш а н н о й ф у н к ц и е й (м о н о о к с и г е н а з ы ) . К лю чевую роль в о к и с л и т е л ь н о - в о с с т а н о в и т е л ь н о м п р о ц есс е и гр аю т два м и к р о с о м а л ь ных фермента. • Флавопротеин Н А Д Ф -Н -ц и тохром Р450-редуктаза (НАДФ-цитохром С-редуктаза) — акцептор О г • Гемопротеин (цитохром Р450), в ы п о л н я ю щ и й ф у н кц и ю конечной оксидазы. В действительности м икросом альная мембрана содержит множество форм цитохрома Р450, число которых возрастает при п о вторном введении ксенобиотиков. Преобладание цитохромов Р450 над редуктазой печени определяет процесс восстановления его гема ли м и ти рую щ ей стадией в о ки сл ен и и Л С в печени. Д ля м и к р осом ал ьн ого о к и сл ен и я Л С необходимо наличие ц и т о хрома Р450, цитохрома Р450-редуктазы, Н А Д Ф -Н и молекулярного кислорода. У п р ощ ён н ая схема оки сл и тел ьн ого ц и к л а представлена на рис. 1-6. О к и с л е н н ы й (Р е3+) цитохром Р450 соединяется с Л С с образованием би нарного комплекса. Н А Д Ф -Н служит донором э л е к т р о н а для ф л а в о п р о т е и н р е д у к т а з ы , в свою о ч ер ед ь в о с с т а н а в л и ваю щ ей о к и с л е н н ы й к о м п л е к с цитохром Р 4 5 0 - л е к а р с т в о . Второй электрон переходит от Н А Д Ф -Н через флавопротеинредуктазу, во с стан ав л и в аю щ у ю м о л е к у л я р н ы й ки слород, и ф о рм ирует ко м п л е к с 48 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I НАДФ+ Ф лавопротеин (восстановленны й) ❖ Глава 1 Н АД Ф • Н Ф лавопротеин (окисленный) КН—Ш Р -4 5 0 -Р е 2* Рис. 1-6. Схема ф ункционирования системы оксидаз со смеш анной ф у н к цией (из Ка1гипё В., 1998). «активированный кислород»—цитохром Р450—субстрат, переносящ ий «активированный» кислород на лекарственный субстрат с образова нием окисленного продукта. Клиническая фармакокинетика ❖ 49 Ц и т о х р о м Р450 Цитохром Р450 (СУР) представляет собой группу ферментов, осу ществляющих метаболизм Л С и других ксенобиотиков, а также уча ствую щ их в синтезе ст ер о и д н ы х гормонов, холестери н а, ж ёлчн ы х кислот, простаноидов (тромбоксана А2, про стац икл и н а 12). Цитохром Р450 является гемопротеином. В восстановленной форме он с в я з ы вает м онооксид углерода с образованием комплекса с максимальным поглощ ением света при длине волны 450 нм. В геме цитохрома Р450 железо связано с атомами азота четырёх лигандов (с образованием п о рф и р и н о во го кольца), а также атомом азота гистидина и атомом серы цистеина, входящими в состав полипептидной цепи белковой части цитохрома Р450. Наибольш ее количество цитохрома Р450 обнаружено в гепатоцитах. Его изоферменты найдены также в ки ш ечни ке, почках, лёгких, надпочечниках, головном мозге, коже, плаценте, миокарде. Важней шее свойство цитохрома Р450 — участие в биотрансформ ации п р ак тически всех известных химических соединений, при этом основной реакцией является гидроксилирование (включение одного атома к и с лорода в субстрат, а второго — в воду, поэтому эти ферменты н азы ва ют моноокигеназами). Цитохром Р450 имеет множество изоформ — изоферментов. • П о классиф и кац и и 1ЧеЬег1( 1987) изоферменты цитохрома Р450 под р а з д е л я ю т по и д е н т и ч н о с т и а м и н о к и с л о т н о г о со с тава на 17 с е мейств (идентичность более 40%), а последние — на 39 подсемейств (идентичность более 55%). Семейства обозначают римскими ц и ф рами, подсемейства — лати н ски м и буквами. Отдельные и зо ф ер м е н ты обозначаю т следующим образом: арабская цифра, о б о з н а ч а ю щая семейство, л а ти н с к а я буква, о б о зн ач аю щ ая подсемейство, и арабская цифра, соответствующая изоферменту. • И зоф ерм ен ты цитохрома Р450 различаются субстратной с п е ц и ф и ч ностью и регуляторами их активности (ингибиторами и индуктора ми). В метаболизме ЛС п риним аю т участие изоферменты семейств I, II и III, из них основные — IА1, 1А2, 2А6, 2В6, Ю 6 , 2С9, 2С19, 2Е1, ЗА4. • Содержание различных и зоф ерментов цитохрома Р450 в печени ч е ловека и их участие в оки сл ен и и Л С различны (табл. 1-11). — Р а з р а б о т а н ы м етоды ф е н о т и п и р о в а н и я , о с н о в а н н ы е на с у б стратной специф ичности определённых изоферментов цито хрома Р450. Активность того или иного ф е р м ен та метаболизма 5 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1 Таблица 1-11. Содержание изоферментов цитохрома Р450 в печени человека и их участие в окислении лекарственных препаратов ( Ь е ^ з и соавт., 1999) СУР1А1 Содержание в печени, % < 1 Участие в окислении ЛС, % 2,5 СУР1А2 13 СУР1В1 < 1 8,2 ? СУР2А6 4 2,5 СУР2В6 < 1 3,4 СУР2С9 18 15,8 СУР2С19 1 8,3 СУ Р2Э6 2,5 18,8 СУР2Е1 7 4,1 СУРЗА4 28 34,1 Изофермент цитохрома Р450 П р и м е ч а н и е : (?) — данные не обнаружены. определяют по фармакокинетике «маркёрного» субстрата измере нием к о н ц ен тр ац и й н еи зм ен ён н ого вещества и его метаболита в сыворотке или плазме крови (табл. 1-12). Таблица 1-12. ЛС , используемые в качестве «маркерных» субстратов для фенотипирования некоторых изоферментов цитохрома Р450 Изофермент цитохрома Р450 ЛС Определяемый метаболит 1 2 3 СУР2Э6 Декстрометорфан Декстрорф ан СУР2С19 Омепразол 5-Гидроксиомепразол СУР2В6 5-м еф енитоин N -деметил мефенитоин СУР2Е1 Хлорзоксазон 6-Гидроксихлорзоксазон СУР1А2 Ф енацетин О -дем етилф енацетин А нтипирин 4-Гидроксиантипирин Кофеин З-Деметилкофеин (параксантин) СУР2С8 П аклитаксел 6-Гидроксипаклитаксел СУР2А6 Кумарин 7-Гидроксикумарин СУРЗА4 Дапсон Дапсон гидроксиламин Тестостерон 6-Гидрокситестостерон Клиническая фармакокинетика -0> 51 Окончание табл. 1-12 1 2 Лидокаин 3 М оноэтилглицинксилидид Н ифедипин 2,6-Д им етил-4-(2-нитроф енол)-3,5пиридин карбоксилат Э ритром ицин N -деметил эритром ицин Кортизол 6(1-Гидроксил кортизол — Л окализация генов, кодирующих соответствующий изофермент цитохрома Р-450, участвующий в метаболизме ЛС, представлена в табл. 1-13. Определение и зоф ерментов цитохрома Р450 путём идентификации генов соответствующих изоферментов, осуществ ляемое с помощ ью полим еразной ц епной реакции (П Ц Р ), н азы вают генотипированием изоферментов цитохрома Р450 (см. гла ву «К линическая фармакогенетика»). Таблица 1-13. Локализация генов изоферментов цитохрома Р450, участву ющих в метаболизме ЛС И зофермент цитохрома Р450 Хромосома Локус 1А1 15 15ц22-ц24 1А2 15 15ц22—ч1ег 1В1 2 2 ц 2 2 -ц 2 2 2А6 19 19ч13.2 2В6 19 19я 13.2 2С8 10 10ц24.1 2С9 10 10ч24.1—24.3 2С18 10 Нет данных 2С19 10 10Ч2 4 .1—24.3 2Э6 22 22ч 13.1 2Е1 10 10ц24.3-ч1:ег ЗА4 7 7ц22Л Ферменты I и II фаз метаболизма Л С характеризуются генетичес ким полим орфизм ом (см. главу «Клиническая фармакогенетика»), а также способностью к индукции и и н гиби рован и ю под действием ЛС (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»). 5 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 1 Семейство ц и т о х р о м а Р450 СУР1 И зоф ерм енты семейства СУР1 участвуют в метаболизме к с е н о б и о тиков [ЛС и полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) — основных компонентов табачного дыма и продуктов сжигания органи ческого топлива]; эндогенные субстраты для них не обнаружены. Эти изоферменты отличаются способностью индуцироваться под дей стви ем ПАУ, в т.ч. д и о к с и н а и 2 ,3 , 7 , 8 - т е т р а х л о р д и б е н з о - р - д и о к с и н а (Т С О Э ). Поэтому семейство СУР1 называют ПАУ-индуцибельным, д и о к с и н - и н д у ц и б е л ь н ы м или Т С О Э - и н д у ц и б е л ь н ы м цитохромом. В организме человека семейство СУР1 представлено подсемействами 1А и 1В. В подсемейство 1А входят изоферменты 1А1 и 1А2, в подсе мейство 1В — и зоф ерм ент 1В1. • И зоф ерм ен т 1А1 (СУР1А1) обнаружен в осн овн ом в лёгких, в м е н ь шей степени в л и м ф оц и тах и плаценте. СУР1А1 не участвует в м е таболизме Л С , однако в лёгких активно метаболизирует ПАУ, часть которых, н а п р и м е р б е н з о п и р е н и н и т р о з а м и н ы , п ревращ ается в канцерогенные вещества (процесс «биоактивации канцерогенов»). Подобно другим цитохромам семейства СУР1, СУР1А1 и ндуциру ется ПАУ: последние, проникнув в клетку, соединяются с АЬ-рецептором (белком-регулятором тран ск ри п ц и и ), этот комплекс с учас тием белка АК.1ЧТ проникает в ядро и стимулирует экспрессию гена СУР1А1, связы ваясь с его с п е ц и ф и ч е с к и м , д и о кси н -чув стви тел ьным участком. Таким образом у курящих табак индукция СУР1А1 п р оисходит н аи более и н т е н с и в н о , что пр и во ди т к б и о а к т и в а ц и и канцерогенов, это объясняет высокий ри ск развития рака лёгких у курильщ иков. • Изофермент 1А2 (СУР1А2) обнаружен в основном в печени. В отли чие от цитохрома СУР1А1, СУР1А2 метаболизирует не только ПАУ, но и ряд Л С (см. П р и л ож ени е, табл. 1). В качестве «маркёрных суб стратов» для ф ен о ти п и р о в ан и я СУР1А2 используют фенацетин, к о феи н и антипирин. — Определение клиренса ко ф е и н а — важный диагностический тест оц ен ки ф у н к ц и о н ал ь н о г о состоян ия печени (в связи с тем, что основной метаболизирующ ий фермент к о ф е и н а — СУР1А2, тест служит показателем его активности), однако он высоко чувстви телен л и ш ь при выраж енном поражении, например циррозе. ♦ П ац и ен т получает внутрь к оф еи н, меченый радиактивным и з о топом углерода С 13, затем в течение 1 ч собирают выдыхаемый пациентом воздух с последующим его анализом. П о с о о т н о ш е Клиническая фармакокинетика ❖ 53 нию в выдыхаемом воздухе С |30 2/ С 120 2 (измеряют с помощью масс-спектроскопии) определяют клиренс кофеина. ♦ М о д и ф и к ац и я вы ш еизлож енного теста: методом жидкостной в ы с о к о э ф ф е к т и в н о й х р ом ато гр аф и и о п р ед ел яю т к о н ц е н т р а цию кофеина и его метаболитов в плазме крови, моче и слюне, взятых натощак. В этом случае в метаболизме кофеина участву ют также цитохромы СУРЗА4 и С У Р 2 0 6 . ♦ Н а результат теста влияю т курение (индукция СУР1А2), во з раст, применение Л С — ингибиторов или индукторов и зо ф ер ментов цитохрома Р450. - СУР1А2 — о с н о в н о й фермент, м е т а б о л и з и р у ю щ и й те о ф и л л и н (рис. 1-7). 1,3-диметил мочевая кислота СУР1А2/2Е1 т о О СУР1А2 сн3ч // N N сД'м / ОН N I н сн Теофиллин - 1 ,3-диметилксантин 1-метилксантин СУР1А2 и 3-метилксантин Рис. 1-7. Метаболизм теофиллина. Н 1-метилмочевая кислота 5 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I Ф Глава 1 Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУРНА О б щ ее с в о й с т в о и з о ф е р м е н т о в п о д с е м е й с т в а ц и т о х р о м а Р450 С У Р П А — сп о соб н ость к и н дукц и и под действием фенобарбитала, поэтому второе название этого подсемейства — фенобарбитал-индуцибельный цитохром. Наиболее важную роль в метаболизме Л С иг рает изо ф ерм ент цитохрома Р450 2А6 (СУР2А6). • И зоф ер м ен т 2А6 выявляют в основном в печени. Он участвует в м е таболизме немногих Л С и химических веществ, например в превра щении н икотина в кетинин, 7-гидроксилировании кумарина, цикл о ф о с ф а м и д а и и ф о с ф а м и д а , м е т а б о л и з м е р и т о н а в и р а (с м . П ри лож ени е, табл. 1). СУР2А6 п ри н им ает участие в биоактивации компонентов табачного ды ма нитрозаминов, обладающих к ан ц ер о генным действием, способствует биоактивации сильных мутагенов 6-ам и но(х)ри зена и 2-амино-3-метилмидазо[4,5-Г]кванолина. Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУРИС Общее свойство цитохромов подсемейства С У Р И С — 4-гидроксилазная активность по отн о ш ен и ю к противосудорожному препарату м еф ен и то и н у , м а р к е р н о м у субстрату и з о ф е р м е н т о в п одс ем ей ства С У Р И С , поэтому их второе название — м еф ен и то и н -4 -ги д р о к си л а за. Из изоф ерментов этого подсемейства наиболее важное значение для м е т а б о л и з м а Л С и м е ю т и з о ф е р м е н т ы 2С9 (С У Р 2 С 9 ) и 2С19 (СУР2С19), для которых характерен генетический п олим орфизм (см. главу «Клиническая фармакогенетика»). • И зоф е рм ен т 2С9 обнаружен в о сновном в печени. Он метаболизирует ряд Л С , в том числе м н о ги е нестероидны е п р о т и в о в о с п а л и тельные средства (Н П В С ), ф е н и т о и н , варфарин (см. Прилож ение, табл. 1). • И зоф ерм ен т 2С19 также п ри н им ает участие в метаболизме Л С (см. П ри лож ени е, табл. 1). Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУР1Ю П одсем ей ство включает один и зо ф е р м е н т — 2 0 6 (С У Р 2 0 6 ). Он локализован в основном в печени и метаболизирует п ри бли зи тельно 20% известны х Л С , в т.ч. н е й р о л е п т и к и , ан ти д еп р есс ан ты , т р а н к в и л и з а т о р ы , (3-адреноблокаторы (см. П р и л о ж е н и е , табл. 1). М ар кёр н ы е субстраты для ф е н о т и п и р о в а н и я цитохрома 2 0 6 — деб- Клиническая фармакокинетика ❖ 55 ризохин, д е кстр о м етор ф ан и спартеин. С У Р 2 Э 6 , в отличие от дру гих и зоф ер м е н то в цитохрома Р450, не имеет индукторов. С У Р 2 0 6 о бладает ген е т и ч е с к и м п о л и м о р ф и з м о м (см. главу « К л и н и ч е с к а я ф а р м ако ген ет и ка» ). Подсемейство ц и т о х р о м а Р450 СУРНЕ Общее свойство изоферментов этого подсемейства — способность к индукции под влиянием этанола, поэтому второе название подсе мейства — этанол-индуцибельны й цитохром. Наибольш ее значение для метаболизма ЛС имеет изофермент2Е1 (СУР2Е1). В печени взрос лых он составляет 7% всех изоферментов цитохрома Р450. • Субстратами СУР2Е1 служат некоторые ЛС (см. Приложение, табл. 1), этанол, нитрозоамины, ароматические углеводороды типа бензола и анилина, алифатические хлоруглеводороды. СУР2Е1, например, катализирует гидроксилирование дапсона, Ы,- и Ы7-деметилирование коф еи на, дегалоген изац и ю хлорфторуглеводородов и средств для и нгаляционного наркоза (например, галотана). М аркерны м суб стратом для СУР2Е1 служит хлорзоксазон. • СУР2Е1 вместе с СУР1А2 катализирует превращение ацетаминофена в М-ацетилбензохинонимин, обладающий сильным гепатотоксическим действием. • СУР2Е1 — важ нейш ий изоф ерм ент цитохрома Р450, окисляющий ХС л и поп ротеи н ов низкой плотности (Л П Н П ). Подсемейство ц и т о х р о м а Р -4 5 0 С У Р Ш А Подсемейство цитохрома Р-450 С У Р Ш А включает четыре и зоф ер мента — ЗАЗ, ЗА4, ЗА5 и ЗА7, составляющих 30% всех изоферментов цитохрома Р450 в печени и 70% — в стенке ЖКТ. В печени содержит ся преимущ ественно и зоф ерм ент ЗА4 (СУРЗА4), в стенках желудка и ки ш еч н и ка —изоферменты ЗАЗ (СУРЗАЗ) и ЗА5 (СУРЗА5). И з о ф е р мент ЗА7 (СУРЗА7) выявлен л и ш ь в печени плода. Наибольшее з н а чение в метаболизме Л С имеет изоф ермент СУРЗА4. • И з о ф е р м е н т ЗА4 метаболизирует при бл и зи тел ьн о 60% известных Л С (см. П риложение, табл. 1), вт.ч. блокаторы медленных кальцие вых каналов, ан ти би оти ки -м акроли ды , некоторые противоаритмические препараты. СУРЗА4 катализирует реакцию 6-(3-гидроксилирования эндогенных стероидов, в т.ч. тестостерона, прогестерона и к о р т и з о л а . М а р к ё р н ы е с у б стр а ты дл я о п р е д е л е н и я а к т и в н о с т и 56 Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1 СУРЗА4 — д а п с о н , э р и т р о м и ц и н , н и ф е д и п и н , л и д о к а и н , т е с т о стерон и кортизол. - М етаболизм л и до каи н а происходит в гепатоцитах, где путём окси д ати вн о го М -д еэти л и р о в ан и я СУРЗА4 образуется м о н о э т и л глицинксилидид. Определение активности СУРЗА4 по этому м е таболиту служит наиболее чувствительным и сп ец и ф ич н ы м т е с том, характеризую щ им ф у н к ц и о н а л ь н о е состоян ие печени при её острых и хронических заболеваниях и сепсисе. При циррозе печени к о н ц е н т р а ц и я м о н о э т и л г л и ц и н к с и л и д и д а коррелирует с прогнозом заболевания. - Существует внутривидовая вариабельность метаболизма ЛС с уча стием СУРЗА4, предположительно связанная с нарушением э к с прессии факторов т р а н с к р и п ц и и гена СУРЗА4. Р е а к ц и и II ф а з ы м е т а б о л и з м а Г л ю к ур о н и р о в а н и е Глюкуронирование — основная реакция II фазы метаболизма ЛС. Глюкуронирование представляет собой конъюгацию субстрата с УДФглюкуроновой кислотой. Эта реакция катализируется надсемейством У Д Ф -глю куронилтрансф ераз (И О Т ), вклю чаю щ им 2 семейства (1ЮТ1 и ГЮТ2) и более 20 изоферментов. Глюкуронирование п р и водит к увеличению полярности химических соединений, что облег чает их р а с т в о р и м о с т ь в воде и э л и м и н а ц и ю из о р ган и зм а. В о р ганизме н о в о р о ж д ё н н ы х а к т и в н о с т ь У Д Ф - г л ю к у р о н и л т р а н с ф е р а з низкая, но к 1 - 3 мес жи зн и он а такая же, как у взрослых. • У Д Ф -глю курон и лтрансф еразы обнаружены в печени, ки ш ечни ке, лёгких, головном мозге, почках, однако о сн о вн о й орган, где п р о исходит глюкуронирование, — печень. - И зоф е рм ен т УД Ф -глю куронилтрансферазы ГЮТ1А1, катали зи рующий реакцию глю куронирования билирубина, содержится в о сн о вн ом в печени. - И з о ф е р м е н т ы ГЮТ1А6 и И С Т 1 А 9 , ответственные за глю куро нирован и е фенола, выявлены в печени и почках. - И з о ф е р м е н т ы , входящ ие в состав сем ейств У Д Ф - г л ю к у р о н и л т р а н с ф е р а з ы ч е л о в е к а , л о к а л и з а ц и я ген о в и м а р к ё р н ы е с у б стр аты и з о ф е р м е н т о в дл я ф е н о т и п и р о в а н и я п р е д с т а в л е н ы в табл. 1-14. Клиническая фармакокинетика ❖ 57 Таблица 1-14. Семейства УДФ -глкжуронилтрансферазы человека, локали зация генов и маркерные субстраты изоферментов Семейство 1)СТ1 УСТ2 Локализация генов хромосома локус 1 4 1ц21-ц23 4ц 13 Изофермент Маркёрный субстрат 1ЮТ1А2Р — Г1СТ1АЗ — 13СТ1А5 — Г1СТ1А4 И мипрамин и с т 1А 1 Билирубин 13СТ1А6 Ацетаминофен Г1СТ1А8 Пропофол 130Т2В 11 13СТ2В4 Г1СТ2В9 11СТ2В7 — Хенодеоксихолевая кислота — М орфин 1ЮТ2В15 — 1)СТ2В 10 — ГЮТ2В8 Андростендиол Г1СТ2А обо нятельного эпителия П р и м е ч а н и е : (—) — сведения не обнаружены. • Ф изиологическая роль УД Ф -глю куронилтрансфераз — глюкуронирование эндогенных соединений, например билирубина (что п ре пятствует н акоплению его свободной форм ы ), гормонов (тир окси н а, т р и й о д т и р о н и н а , с т е р о и д н ы х г о р м о н о в ) , ж ё л ч н ы х ки сл о т, ретиноидов. • Примеры ЛС, подвергаемых глюкуронированию, представлены в табл. 1-15. • Глюкуронированию подвергаются Л С — производны е следующих химических групп (содержат ф ун кц и о н ал ь н ы е группы, я в л я ю щ и е ся акцепторами для УДФ-глюкуроновой кислоты): — фенолы (например, п ропофол, парацетамол, налоксон); — спирты (например, хлорамф еникол, кодеин, оксазепам); 5 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1 Таблица 1-15. ЛС, подвергаемые глюкуронированию различными изоф ер ментами УДФ -глкж уронилтрансферазы 1ЮТ1А1 Бупренорфин 1ЮТ1А4 И м ипрамин А м итри п тилин Х лорпромазин Л ам отрид жин Д оксепин Прометазин Ц ипрогептидин Кетотифен 1ЮТ1А6 1ЮТ1А10 М икоф еФенол нольная П арацета кислота мол Буметанид Ибупрофен Вальпроевая к и с лота 1ЮТ1А9 1ЮТ1В7 Фенол Вальпроевая ки с лота Н апроксен К етопро фен Лабетолол П ропранолол Этинилэстрадиол Дапсон М икофенольная кислота Клоф ибрат Ф снопрофен Зом епирак Д иф лунизал Ф енопрофен И бупрофен К етоп ро фен Оксазепам М орф ин — алифатические амины (например, ц и клоп и рокс, ламотриджин, ам и тр и пти ли н ); — карбоновые кислоты (например, фенилбутазон); — карбоксильные кислоты (например, напроксен, кетопрофен). • В результате глюкуронирования образуются полярные, легко экскретируемые, неактивны е метаболиты. Однако возможно образование и активного метаболита, например м ор ф ин превращается в м о р ф и н 6-глюкуронид, обладающий выраженным анальгетическим, но сл а бым рвотным действием. Глюкуронирование может привести к б и о активации канцерогенов. К канцерогенны м глюкуронидам относят Ы-глюкоуронид 4-а м и н о б и ф ен и л а, Ы-глюкуронид Ы-ацетилбензидина, О-глю куронид 4-[(гидрокисметил) ни тро зо-ам и н о ]- 1-(3-пиридил)-1-бутанона. Ацетилирование Ацетилирование эво л ю ц и о н н о относят к одним из ранних меха низмов адаптации. Этим путём происходит биотрансформ ация м н о гих ЛС, бытовых и промыш ленных ядов. В ацетилировании участвуют Ы-ацетилтрансфераза и ко ф ер м ен т А. И н тен си вн о сть ацетилирования в организме человека контролирую т (32-адренорецепторы, пан- Клиническая фармакокинетика ❖ 59 т о т е н о в а я к и с л о т а , п и р и д о к с и н , т и а м и н , л и п о е в а я ки сл о та; она ге н е т и ч е с к и д е т е р м и н и р о в а н а . А ц е т и л и р о в а н и е за в и с и т такж е от ф у н кц и о н ал ьного состояния печени и других органов, содержащих М-ацетилтрансферазу. В ыделено два и зо ф е р м е н т а М -ац ети лтран сферазы — Ы -а ц ети л тр ан с ф ер аза 1 (ЫАТ1) и Ы -а ц ети л тр ан с ф ер аза 2 (1ЧАТ2). • NАТ1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не облада ет генетическим полим орфизм ом. • 1МАТ2 — основной фермент ацетилирования многих ЛС (табл. 1-16). Ген ЫАТ2 локализован в хромосоме 8, локусе 8р23.1—р 2 1.3, харак терен генетический п олим орф и зм (см. главу «Клиническая ф а р м а когенетика»). Таблица 1-16. ЛС, подвергаемые ацетилированию мнн Группа ЛС Сердечно-сосудистые средства П рокаинамид, гидралазин Сульфаниламиды С ульфасалазин, сульфаметоксазол, сульфадиазин натрия, сульфацетамид Ингибиторы синтеза стероидов Аминоглутетимид Противотуберкулёзные препараты И зониазид Бензодиазепины Нитразепам Другие препараты К офеин Связь реакций I и II фаз метаболизма Связь и взаимодействие реакций I и II фаз метаболизма дем о н ст рирует метаболизм парацетамола и изониазида. • 80—90% парацетамола вступает в реакции глюкуронирования и сульф атирования с образованием нетоксичных и легко выводимых п о ч ками метаболитов. 10—17% дозы подвергается окислению СУР2Е1 и СУР1А2 с обр азо ван и ем И - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а (рис. 1-8). П оследний соединяется с глутатионом с образованием н еакт и вн о го соединения, выводимого почками. При увеличении дозы пара цетамола увеличивается количество образующегося М-ацетилбенз о х и н о н и м и н а , и (вследствие в о з н и к ш е г о д е ф и ц и т а глутатиона) 6 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1 Индукторы: этанол, изониазид, фенобарбитал Гпюкуронирование Сульфатирование Большие дозы этанола Рис. 1-8. Метаболизм парацетамола. тормозится его д а л ь н ей ш и й метаболизм. В результате п р о я в л я е т ся г е п а т о т о к с и ч е с к о е д е й с т в и е Ы - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а : с о е д и н я я с ь с н у к л е о ф и л ь н ы м и гр уп п ам и б е л к о в г е п а т о ц и т о в , он вызывает н екроз п ечён очн ой ткани. П оэт о м у для лечения о тр а в л е н и я парацетамолом э ф ф е к т и в н о п р и м ен ен и е в первые 10—12 ч М -ац ети л ц и стеи н а, во сп о л н я ю щ е го запасы глутатиона в печени. Гепатотоксическое действие парацетамола усиливается при х р о н и ческом злоупотреблении алкоголем, так как последний истощ ает з ап асы глутатиона в п еч ен и , а также вы зы ва ет и н д у к ц и ю ц и т о хрома СУР2Е1 (т.е увеличение о б р а зо в ан и я М -ац е ти л б ен зо х и н о нимина). • 60—70% изониазида подвергается оки слен и ю с участием СУР2Е1 с образованием нетоксичного и неактивного метаболита — и зоникоти н овой кислоты, легко вы в о ди м о й п о ч кам и . 30—40% препарата подвергается ац ети ли р ован ию с о бразо в ан и ем ацетилизониазида. Последний частично выводится почками, а частично подвергается амидному гидролизу с образованием ацетилгидразина — вещества с вы раж енны м гепатотоксичным действием. Клиническая фармакокинетика > 61 Роль кишечника в метаболизме ЛС К и ш е ч н и к — второй (после печени) по значимости орган метабо ли зм а ЛС. В стенке к и ш е ч н и к а происходят реакции I и II фаз мета болизма. Метаболизм Л С в стенке к и ш еч ни к а может играть важную роль в эф ф екте первого прохождения (пресистемного метаболизма), например, ц и к ло сп ор ин а, н и ф ед и п и н а, мидазолама, верапамила. • Из ферментов, участвующих в I фазе метаболизма, в стенке к и ш е ч ника в основном присутствуют изоферменты цитохрома Р450, при этом их содержание уменьшается от проксимальных отделов к и ш е ч ника к дистальным. Наибольш ее количество этих изоферментов вы явлено в верхушках во рси н о к слизистой оболочки тонкой киш ки и м и н и м ал ьно е — в криптах. 70% всех изоферментов цитохрома Р450 к и ш е ч н и к а составляет СУРЗА4. • Из ферментов II фазы метаболизма ЛС в стенке кишечника наиболее 4 изучены У Д Ф -глю куронилтрансф ераза и сульфотрансфераза. Их со д е р ж а н и е , как и и з о ф е р м е н т о в цитохрома Р450, у м ен ьш ается от п роксимальны х отделов к и ш е ч н и к а к дистальным. Сульфатирование некоторых Л С (например, тербуталина, изопреналина) п р о и с ходит в осн о вн ом в стенке киш ечника. Выведение лекарственных с р е д с т в из о р г а н и з м а О с н о в н ы е пути в ы в е д е н и я Л С из о р г а н и з м а п р е д с т а в л е н ы в табл. 1-17. Таблица 1-17. Основные пути выведения ЛС из организма Пути выведения Механизмы выведения ЛС 1 2 3 Клубочковая фильтрация, Б ол ь ш и н с тв о ЛС в не с в я активная канальцевая сек занной с белками форме реция С жёлчью Активный транспорт, пас Дигитоксин, пенициллины, сивная диффузия, пиноци- т е т р а ц и к л и н ы , с т р е п т о м и тоз цин, хинин, стрихнин, чет вертичные аммонивые со единения С мочой 6 2 -О- Клиническая фармакология -О- Часть I -О- Глава 1 Окончание табл. 1-17 1 Через кишечник 2 Пассивная диффузия, жёлчная секреция без реабсорбции 3 Доксициклин, ионизирован ные органические кислоты Со слюной Пассивная диффузия, активный транспорт Пенициллины, сульфанил амиды, салицилаты, бензодиазепины, тиамин, этанол Через лёгкие Пассивная диффузия Ингаляционные общие ан е стетики, йодиды, камфора, этанол, эфирные масла С потом Пассивная диффузия Некоторые сульфанилами ды, тиамин С молоком Пассивная диффузия, активный транспорт А н тикоагул ян ты , а н т и б и о тики, тиреостатики, литий, карбамазепин Выведение почками Почки — основной орган экск р ец и и Л С и их метаболитов, посту пающих в мочу путём клубочковой фильтрации (пассивный процесс) и канальцевой секреции (активный процесс). • В результате фильтрации в первичную мочу попадают растворённые в плазме крови вещества с молекулярной массой до 5000 Д, не с в я занные с белками. Вещества с молекулярной массой выше 60 ООО Д практически не фильтруются. В промежуточном диапазоне молеку лярной массы скорость фильтрации невелика и зависит от свойств вещества. В результате активной секреции Л С поступают в просвет к а н а л ь цев п ро ти в градиента к о н ц е н т р а ц и й , что требует затрат эн ер ги и (табл. 1-18). — Связывание с белками плазмы крови ионизированных слабых орга нических кислот или оснований незначительно влияет на скорость их секреции. Процесс реабсорбции происходит в дистальных отделах извитых почечных канальцев, как правило, посредством простой д и ф ф узи и по градиенту концентрации. Лучше реабсорбируются н еионизированные и х орош о рас твор и м ы е в ж и рах ЛС. К р о м е того, сущ ествуют специф ические транспортные системы, пер ен о сящ и е обратно в кровь Клиническая фармакокинетика ❖ 63 Таблица 1-18. ЛС, выделяемые путём активного транспорта в почечных ка нальцах Слабые кислоты Слабые основания Амитриптилин, имипрамин, амфе Ацетазоламид, этакриновая кислота, тамин, гистамин, морфин, хинин, фуросемид, спиронолактон, гидрохлоротиазид, ацетилсалициловая кис хинидин лота, фенилбутазон, индометацин, метотрексат, пенициллины, сульфанил амиды, фенобарбитал, хлорпропамид, налидиксовая кислота, хлорпромазин из ультрафильтрата аминокислоты, глюкозу, аскорбиновую и мочевую кислоты и некоторые другие, в том числе и ЛС. Основная масса п о л я р н ы х веществ, кроме и зотон и ческо го раствора натрия хлорида и некоторых эндогенных со еди н ен и й , по мере абсорбции воды из ульт рафильтрата концентрируется и быстро выводится с мочой. Итоговую скорость экскреции Л С и их метаболитов с мочой о п р е деляет баланс скоростей указанных выше трёх основных процессов. Количественно скорость экскреции Л С оценивают почечным клирен сом, численно равным объёму плазмы крови (в литрах или миллилит рах), полностью освобождаемому от Л С в единицу времени. Ф а к то р ы , в л и я ю щ и е на п оче чны й клиренс ЛС • Степень ионизации ЛС. Как правило, почечный клиренс ионизиро ванных и п о л я р н ы х Л С вы ш е, чем л и п о ф и л ь н ы х , так как при п р о чих равных условиях первые мен ьш е реабсорбируются и быстрее вы водятся из организм а. Ж и р о р а с т в о р и м ы е вещества в зн а ч и т е л ь ной степени подвергаются реабсорбции и имеют н и зки й почечный кл и р ен с. — Н еи о н и зир ован н ы е ли поф и льн ы е ф ормы ЛС, являющихся слабы ми о с н о в а н и я м и или к и с л о т а м и , д и ф ф у н д и р у ю т из п о ч еч н ы х канальцев обратно в кровь, что обусловливает снижение их к о н центрации в моче до величин, соответствующих содержанию не связанных их форм в плазме крови. Степень ионизации этих ЛС определяется кислотностью мочи и объясняет зависимость их по чечного клиренса от её рН. Слабые органические основания [кон станта и он и зац и и ( р К а) 7 ,5 -1 0 ,0 ] лучше ионизируются, м едлен нее реабсорбируются и быстрее выводятся в кислой среде, а слабые кислоты (р К а 3,0—7,5) — в нейтральной или щелочной среде. 6 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 1 - Следовательно, изменение рН мочи в ту или другую сторону может ускорить или замедлить выведение Л С (табл. 1-19). Таблица 1-19. Зависимость скорости экскреции некоторых Л С от рН мочи Скорость экскреции выше в щелочной среде Аминокислоты, ацетазоламид, стреп томицин, барбитураты, салицилаты, сульфаниламиды, нитрофурантоин, налидиксовая кислота, фенилбутазон Скорость экскреции выше в кислой среде Имипрамин, хлорохин, кодеин, хи нин, хинидин, мексилетин, фенфлурамин, морфин, амфетамин, прока ин, прокаинамид — Некоторые Л С способны изменять рН крови и мочи, что необхо димо учитывать при их совместном назначении. Например, а м мония хлорид, аскорбиновая кислота, ацетилсалициловая к и с л о та и другие салицилаты вызывают закисление мочи. Ощелачивание мочи происходит при использовании ацетазоламида, антацидов, натрия гидрокарбоната, тиазидных диуретиков. • Влияние ЛС на фильтрационно-реабсорбционную функцию почек и конкуренция при взаимодействии с другим Л С за активный т р а н с порт. В заим одей стви е Л С на стадии их в ы в е д е н и я из о р г а н и зм а может привести к развитию побочных действий, как системных, так и локализованны х непосредственно в экскретирую щ ем органе (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»), • Возраст больного. Так, количество Л С , акти вн о выделяемых каналь цами почек, у пациентов пожилого возраста меньше, чем у молодых. У пожилых снижена также скорость клубочковой фильтрации ряда препаратов, например п р о каи н ам и д а, п ен и ц и л л и н о в , метилдопы, высокополярных сердечных гликозидов. У детей, особенно первого года жизни, выведение ЛС почками также снижено по сравнению со взрослыми. Эти особенности необходимо учитывать при выборе ЛС и режима его дозирования. • Ф у н кциональное состояние почек. —П ри почечной недостаточности дозы многих Л С необходимо с н и жать, что связан о со следую щ им и п р и ч и н а м и , п р и в о д я щ и м и к усилению основного действия и /и л и побочных эффектов. ♦ Уменьшение клубочковой фильтрации, нарушение секреции и реабсорбции приводят к замедлению выведения Л С и их мета болитов и повы ш ен и ю их кон ц ен трац и и в плазме крови (табл. 1- 20 , 1- 21 ). Клиническая фармакокинетика ❖ 65 ♦ П о в ы ш е н и е т о к с и ч н о с т и Л С и / и л и их м е т а б о л и т о в в св я зи с наруш ением ф у н к ц и й основны х оганов и систем организма. Таблица 1-20. Константы выведения ЛС из организма при нормальной ф ун кции почек и при анурии ЛС В норме При анурии Фракция внепочечного выведения За 1 ч Бензилп еници ллин 0,02 0,01 0,04 Гентамицин 0,3 0,007 0,02 Тетрациклин 0,08 0,01 0,13 Прокаинамид* Метилдопа* 0,21 0,007 0,03 0,17 0 0,18 Р иф ам пиц ин 0,25 0,25 1,00 Изониазид** 0 ,2 - 0 ,5 0 ,6 - 0 ,5 0,1 0,15 0,07 0,33 0,7 1,2 0,3 0,25 О Г о со 0,03 Стрептомицин 1,4 0,27 За 1 сут Д игоксин Дигитоксин 0,45 Строфантин *ЛС, образующие активные метаболиты. **Наличие зависимости от скорости ацетилирования. Т а б л и ц а 1 - 2 1 . Ф а р м а к о л о г и ч е с к и ак т и в н ы е метаболиты Л С , н а к а п л и вающиеся в организме при почечной недостаточности, и их нежелательные эфф екты ЛС Метаболит Нежелательные лекарственные реакции Аллопуринол О ксипуринол Кожная сыпь, угнетение ксантиноксидазы Метилдопа О-сульфатметилдофамин Артериальная гипотензия Нитропруссид натрия Тиоцианат Тканевая гипоксия, метаболи ческий ацидоз П рокаи нам ид 1Ч-ацетилновокаинамид Сердечные аритмии С ул ьф анил амиды Ацетил ированные метаболиты Снижение антибактериальной активности, повы ш ение т о к сичности препарата 66 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 1 ♦ И зм ен ен и е метаболизма ЛС, приводящ ее к сн и ж ен ию с к о р о с ти их эл им инации. ♦ Уменьшение количества ЛС, связанного с белками плазмы к р о ви, и соответственно увеличение свободной фракции. —Д ля коррекции режима дозирования Л С при почечной недоста точности используют специальные номограммы. П о ним, исходя из уровня креатинина в крови, массы тела и роста больного, о п ределяют клиренс креатинина, я в л я ю щ и й ся показателем с к о р о сти клубочковой ф ильтрации. П о к л и рен су кр еа ти н и н а м о ж н о прогнозировать почечный клиренс Л С у конкретного пациента и корректировать дозу. — П о э т о м у при у м е н ь ш е н и и к л и р е н с а к р е а т и н и н а н е о б х о д и м о снижение дозы ЛС, чтобы его С^ в крови больного с почечной недо статочностью была такой же, как при нормальных функциях почек. — Выбор оптимального режима д о зи ро ван и я Л С при лечении р аз личных заболеваний у больных с почечной недостаточностью во время проведения им гемодиализа или перитонеального диализа представляет собой ещё одну сло ж н ую проблему. При диализе выводится определённое количество препарата, что мен яет его фармакокинетические параметры. Н ап ри м ер , Т 1/2 ац ети лсал иц и ловой кислоты, равный при тяжёлой хронической почечной не достаточности (ХПН) 23 ч, снижается в результате диализа до 4 ч, фенобарбитала — с 115 до 8 ч. Зная осн овн ы е ф и з и к о -х и м и ч е с кие и фарм акоки н етически е свойства Л С , мож но прогнозировать интенсивность его выведения при диализе. Л С с малой молеку л я р н о й м а с с о й (до 500 Д ) х о р о ш о п р о х о д я т через д и а л и з н у ю мембрану, крупные молекулы, например гепарин (молекулярная масса 6000—20000 Д), ванком ицин (молекулярная масса 3300 Д), выводятся в незначительном количестве. К ЛС, интенсивно выво димым из организма при диализе, относят, например, аминогликозиды, пенициллины, некоторые сульфаниламиды, триметоприм, цефалоспорины, салицилаты, теофиллин, изониазид, циметидин. Экскрец ия с ж ёлчью Многие полярные Л С с молекулярной массой не менее 300 Д м о гут выводиться с жёлчью различными путями. • Простая ди ф ф узи я через мембрану гепатоцитов. К он цен трац и я ЛС в жёлчи при этом близка к его кон ц ен трац и и в плазме крови. Клиническая фармакокинетика ❖ 67 • Выделение в жёлчь с п о м ощ ью активного транспорта, при этом важ ную роль играют глутатион-8-трансферазы. • М ногие Л С в н еи зм ён н ом виде не экскретируются с жёлчью, но их более п олярн ы е метаболиты, в частности конъюгаты, эф ф ек т и вн о п р он и каю т из плазмы крови в жёлчь. Высокая молекулярная масса ЛС и их связывание с белками п л а з мы не затрудняют э к ск р ец и ю с жёлчью. Для больш инства ЛС это не основной путь выведения. Тем не менее, преимущественное выведе ние некоторых Л С с жёлчью обеспечивает создание в ней высокой к он центрации этих препаратов, что позволяет с успехом применять их при и н ф екц и я х жёлчных путей (например, ам п и ц и л ли н ), а также для воздействия на патогенную флору в просвете к и ш е ч н и ка (н а п р и мер, фталилсульфатиазол, сульфагуанидин). И з к и ш еч ни ке Л С и их метаболиты могут выделиться с калом (н ео братимая экск рец и я ) или частично всасываться в кровь (например, глюкурониды после декон ъю гац ии киш ечной м и к роф лорой ), а затем повторно экскретироваться с жёлчью (п еч ён оч н о-ки ш еч н ая, или энтерогепатическая, ц и р куляц и я), что может привести к в о з н и к н о в е нию пиков на кривой к о н ц е н т р а ц и я —время. Выведение через лёгкие Выведение Л С с выдыхаем ым воздухом через лёгкие зави си т от ф и зи к о -х и м и ч еск и х свойств препарата, его растворимости в крови и тканях, а также л ёгочной в ен т и л я ц и и и лёгочного кровотока. Этот путь выведения является о сн о вн ы м только для некоторых ЛС, н а п р и мер средств для и н гал яц и он н о го наркоза, йодидов, камфоры, э ф и р ных масел, этанола. Через лёгкие выводится небольшое количество этанола (около 90% окисляется в печени), однако содержание в вы дыхаемом воздухе коррелирует с его концентрацией в крови, что имеет большое практическое значение. Выведение с грудным молоком Этот путь э к с к р е ц и и не имеет сущ ествен н ого зн а ч ен и я с точки з р ен и я ф а р м а к о к и н е т и к и Л С , одн ако его необходимо всегда иметь в виду при н а з н а ч е н и и Л С к о р м я щ и м матерям. К о н ц е н т р а ц и я Л С в молоке может быть равна или даже выше, чем в крови кормящ ей (табл. 1-22). 68 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 1 Таблица 1-22. Параметры выведения с грудным молоком некоторых ЛС 7 о 0 , 2 - 0 ,4 О со 7 о Фенилбутазон О ЛС Отношение концентрации Отношение концентрации ЛС в плазме новорождённого ЛС в молоке к концентра к концентрации в плазме ции в плазме кормящей кормящей Диазепам 0,1 Дигоксин 0,9 0,09 Соли лития 0 ,3 - 0 ,7 0 ,2 - 0 ,7 Метронидазол 0 ,6 - 1 ,4 0-0 ,1 5 К онцентрация ЛС и его метаболитов в грудном молоке, и, следова тельно, общее количество, поступающее в организм ребёнка, зависят от физико-химических свойств ЛС, степени связывания его с белками кро ви, дозы, кратности и пути введения, режима кормления и других ф а к торов. ЛС, в значительной степени связывающиеся с белками, остают ся в плазме крови кормящей, а имеющие сродство клипидам (например, барбитураты) концентрируются в молоке. Концентрация теофиллина в молоке равна 70% его содержания в плазме крови, хлорамфеникола — 50%, пенициллинов и цефалоспоринов — до 20%. Хорошо проникают в м олоко э р и тр о м и ц и н , тетрац и кли н, и зо н и ази д, сульфаниламиды, литий, мепробамат, ацетилсалициловая кислота, тербуталин. Следу ет также учитывать, что даже малые к о н ц ен тр ац и и Л С в молоке м о гут вызывать разнообразные аллергические реакции у грудных детей. Б ольш инство Л С при их поступлении в организм ребёнка с м о л о ком матери о т н о с и т е л ь н о б е з о п а с н о (и с к л ю ч а я ал л ерги зи р у ю щ ее действие). Однако имеются препараты, при назначении которых н е обходимо прекратить грудное вскармливание, н ап р и м ер препараты л ития, противоопухолевые препараты, и зо н и ази д , хло рам ф ен и ко л, р а д и о а к ти в н ы е д и а гн о с т и ч е с к и е средства. Ж е н щ и н а м , к о р м я щ и м грудью, следует также избегать контакта с инсектицидами, обладаю щ ими высокой жирорастворимостью и поступающ ими в значитель ных количествах в молоко. Экскреция со слюной Выведение Л С со сл ю н о й имеет з н а ч е н и е дл я о п ред ел ен и я его ф а р м ако ки н ет и ч е ски х параметров, если к о н ц ен тр ац и я препарата в слюне коррелирует с его концентрацией в крови (табл. 1-23). Клиническая фармакокинетика ❖ 69 Таблица 1-23. Выведение лекарственных средств со слюной Отношение концентрации в слюне ЛС к концентрации в крови Парацетамол Антипирин Карбамазепин Коф еин Диазепам Дигоксин Изониазид Лидокаин Литий Фенацетин Фенобарбитал П рокаи нам ид Хинидин Стрептомицин Теофиллин Толбутамид 1,4 0,92 0,26 0,55 0,029 0,66 1,02 1,78 2,85 0,6 0,32 3,5 0,5 0,15 0,75 0,012 Основной механизм экскреции Л С со слюной — пассивная д и ф ф у зия. Скорость выведения зависит от липофильности и р К а препарата, степени его связы вания с белками плазмы крови, а также от рН с л ю ны. Значительная вариабельность скорости выведения резко о г р ан и чивает возможности использования слюны для оц ен ки индивидуаль ных ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и х п а р ам етр о в . П р а к т и ч е с к и это удаётся осуществить ли ш ь для Л С с р К а около 7,0 (т.е. н еи о н и зи р ованн ы х при физиологическом рН), так как для них зависимость скорости эк ск р е ции от рН слюны минимальна. Н априм ер, ан ти п и ри н используют для о ц ен ки общ ей активности см еш анн ы х оксидаз печени. Другие пути экскреции Э кскр ец и я Л С с потом, слёзной жидкостью, вагинальным се кре том не имеют существенного практического значения. Усиление вы ведения препаратов с потом отмечают при выраженном потоотделе нии, п о вы ш ен и и тонуса си м патической нервной системы, внезапном падении АД, но даже в этих случаях количество выводимого Л С н е значительно и не имеет практического значения при оценке ф а р м а кок и н ети ч ески х параметров. ГШ Л 2 ФАРМАКОДИНАМИКА Ф армакодинамика — раздел клинической фармакологии, изучаю щий механизмы действия, характер, силу и длительность ф армаколо гических эф ф ектов Л С у человека. Большинство ЛС, связываясь с рецепторами или другими молеку лами-мишенями, образуют комплекс ЛС-рецептор, что приводит к ко личественному изменению физиологических или биохимических про цессов в организме человека (оказывают прямое действие). ЛС в этом случае, как правило, имеет структурное сходство с эндогенным меди атором. Если условно принять эф ф ект медиатора, связывающегося с рецептором, за единицу, ЛС можно подразделить на следующие группы. • Агонисты — ЛС, связываю щиеся с рецепторами эндогенных м ед и а торов и вызывающие эффект, равный или превыш аю щ ий единицу. (Все медиаторы — агонисты своих рецепторов.) • Антагонисты — ЛС, связываю щиеся с рецепторами эндогенных м е диаторов и вызывающие эффект, равный нулю. • Частичные агонисты, или агонисты -антагонисты, — ЛС, связы ваю щиеся с рецепторами эндогенных медиаторов и вызывающие эффект больше нуля, но меньше единицы. • Суперантагонисты — ЛС, связываю щ иеся с рецепторами эн до ген ных медиаторов и вызывающие «отрицательный» эффект, т.е. э ф фект, противоположный «естественному». Опосредованное действие — влияние Л С на метаболические п р о цессы путём и зм енения активности ферментов. Некоторые Л С не имеют своих молекул-миш еней, однако служат субстратами ряда метаболических реакций. Эти Л С п р именяю т для восполнения д е ф и ц и та необходимых организму субстратов (а м и н о кислот, витаминов, ви там и н о-м и н еральн ы х комплексов, глюкозы и т.д.). Это действие Л С называют субстратным. Молекулы-мишени лекарственных средств ЛС, связываясь с м олекулой-м иш енью (клеточной или внеклеточ ной), вызывает усиление, ослабление или стабилизацию ф и л о г е н е Ф арм акодинам ика ❖ 71 тически детерминированных реакций организма. М олекулы-миш ени Л С м ож но подразделить на следующие категории. • Рецепторы. — М ем б р ан н ы е (рецепторы I —III типов). — Внутриклеточные (рецепторы IV типа). • Н ер ецепторны е м о л ек ул ы -м и ш ен и цитоплазматической мембраны. — Ц итоплазматические ионны е каналы. — Н ес п ец и ф и ч ески е белки и ли пи ды цитоплазматической м ем бр а ны. • И м м уноглобулиновые м олекулы -м иш ени. • Ферменты. • Н еорганические соединения (соляная кислота, металлы и др.). • Чужеродные молекулы-миш ени (расположенные, например, на м и к роорганизмах). М о л ек ул ы -м и ш ен и обладают комплементарностью к эндогенным медиаторам и соответствую щ и м Л С , закл ю ч аю щ ей ся в о п р е д е л ё н ном п р о стра н стве н н о м р ас п о л о ж ен и и и он н ы х, гидроф обных, н у к л е о ф и л ь н ы х или эл е к т р о ф и л ь н ы х ф у н к ц и о н а л ь н ы х групп. М н о гие Л С (н ап р и м е р , а н т и г и с т а м и н н ы е препараты I п ок ол ен и я, т р и ц и к л и ч е с к и е а н т и д е п р е с с а н т ы ) могут св я з ы в ат ь ся с м о р ф о л о г и ч е с к и близкими, но ф ун кц и он ально различаю щ имися м олекулам и-м и шенями. Между Л С и молекулами-мишенями могут возникнуть ван-дер-ваальсовы, ги дро ф обн ы е, водородные, ио н н ы е и ковалентны е связи (расположены в порядке их усиления). • Ван-дер-ваальсовы связи (самые слабые) обусловлены дипольными взаимодействиями и наиболее часто определяют специфичность вза имодействия Л С с молекулам и -м и ш ен ям и . • Гидрофобные связи характерны для Л С стероидной структуры. Гидр оф о б н о сть стероидных горм он ов и л и п и д н о го бислоя п л а зм а т и ческой м ем бран ы позволяет Л С легко п р он и кать через ц и то п л аз матическую и внутриклеточные мембраны внутрь клетки и ядра к своим рецепторам. • Водородные связи образуются между атомами водорода и кислорода соседних молекул. — Условие образования водородных и ван-дер-ваальсовых связей — ■наличие комплементарности Л С и молекул-миш еней. Эти связи , обы чно возникаю т между агонистом (или антагонистом) и р ец еп тором. 7 2 Ф Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 2 • И о н н ы е связи во зн и каю т при достато ч но си л ь н ой п о л я р и з а ц и и , например между ионами металлов и остатками сильных кислот. • Ковалентные связи необратимы (при образовании комплекса Л С рецептор). Антагонисты необратимого действия связываются с ре цепторами обычно ковалентно. Важное значение имеет обр азо ва ние к о о р д и н а ц и о н н ы х ковалентн ы х связей, их простой моделью служат стабильные хелатные комплексы . О бразование к о в а л е н т ной связи обы чно «выключает» молекулу-миш ень, что имеет з н а чение как для ф о р м и р о в а н и я с т о й к о го ф а р м а к о л о г и ч е с к о г о э ф ф екта [например, ан ти агреган тн о го э ф ф е к т а ац ет и л с ал и ц и л о в о й к и сл о ты , р а з в и в а ю щ е г о с я вследствие н е о б р а т и м о г о её с в я з ы в а ния с ц и к л о о к с и ге н а зо й (Ц О Г 1) в тром бо ц и тах], так и для р а з вития неж елательных л ек ар с тв ен н ы х р е а к ц и й (н ап р и м ер , ульцер о ген н ого д е й ств и я а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки сл о ты в результате её необратимого связы вания с ЦОГ 1 в клетках слизистой оболочки желудка). Рецепторы Рецепторы, представляют собой белковые макромолекулы, часто соединённые с полисахаридами и остатками жирных кислот (н а п р и мер, гл и к о п р о т еи н ы , л и п о п р о т е и н ы ). Л С связы вается с участком рецептора «сайтом связывания» и вызывает и зм енения ко н ф о рм ац ии , приводящие к ф ун к ц и о н ал ьны м и зм енениям других отделов р ец еп тора. Типичную схему вли яни я Л С на рецептор мож но представить в виде следующих этапов. 1. С вязывание Л С с рецептором, располож ен н ы м на клеточной п о верхности или внутриклеточно. 2. Образование комплекса Л С -р ец еп т о р и как следствие — и зм е нение к о н ф о рм а ц и и рецептора. 3. Передача «сигнала» от комплекса Л С -р ец еп т о р клетке через р а з личные эф ф екторн ы е системы, многократно его усиливающие и и н терпретирующие. 4. Клеточный ответ (первичный и вторичный). Рецепторы Л С подразделяют на четыре типа. Рецепторы ти п о в I— III входят в состав цитоплазматической мембраны (тип I — ионные каналы, тип II — рецепторы, соп р яж ённ ы е с С -б е л к а м и , тип III — тирозиновые протеи н ки н азы ), а тип IV представляет собой раство римые внутриклеточные рецепторы. Ф арм аколинам ика 73 Рецепторы ти п а I представляют собой ионные каналы, имеющие уча стки связы вания с Л С или медиатором, и индуцируют открытие и о н ного канала, образуемого рецептором. —Т и п и чн ы й представитель рецепторов типа I — н-холинорецептор, я в л я ю щ и й ся гликопротеином, состоящ им из пяти тр а н с м ем б р ан ных п ол ипептидны х субъединиц четырёх типов: две субъедини цы о д н о т и п н ы ( а ), ти п ы каждой из трёх оставшихся различ н ы (Р, у, 5). Эти субъединицы мож но представить в виде цилиндров, про н и зы ваю щ и х мембрану и окружающих узкий канал. Каждый тип субъединиц кодирует собственный ген. Участки связывания ацетилхолина располож ены на внеклеточных «концах» а-су б ъ еди ниц. При связы вании Л С с этими участками канал р ас ш и р я ет ся, облегчается его проходимость для Ыа+, что приводит к д е п о л я р и з а ц и и мембраны. — К рецепторам типа I относят также ГАМКд-рецепторы, г л и ц и н о вые и глутаматные рецепторы. Р е ц е п т о р ы ти п а II н аи бо л ее ш и р о к о представлены в организме. С ними связывается больш инство нейромедиаторов, гормонов и ЛС. К рецепторам типа II относят, например, вазопрессиновые, ангиот е н з и н о в ы е , а - и ^ -ад р е н е р г и ч е ск и е, м -х о л и н ерги ч ески е, о п и а т ные, до ф ам и н о вы е , аденозиновые, гистаминовые рецепторы. — Р е ц е п т о р этого типа представляет собой п ол и п е п т и д н у ю цепь, И - к о н е ц которой располож ен внеклеточно, а С -к о н е ц — в ц и топлазме. Цепь 7 раз п ронизы вает цитоплазматическую м ем б р а ну клетки (имеет 7 тр ансм ем б ран н ы х сегментов). С п ец и ф и ч н ость рецептора зависит как от последовательности аминокислот, так и от д л и н ы и со отн о ш ен и я «петель» цепи вне и внутри клетки. — Рецепторы связаны с мембранными С -белками. С -б е л к и состоят из трёх субъединиц: а , Р и у. В результате образования комплекса Л С -р е ц е п т о р происходит акти вац и я С -б е л к о в , в свою очередь с т и м у л и р у ю щ и х или и н г и б и р у ю щ и х р а з л и ч н ы е э ф ф е к т о р н ы е си стем ы , н а п р и м е р аденилатциклазу, ф о с ф о л и п а з у С, и о н н ы е каналы, ц Г М Ф -ф осф одиэстеразу. Рецепторы типа III — рецепторы пептидных гормонов, регулирую щ и х рост, д и ф ф е р е н ц и р о в к у и р а з в и т и е ( н а п р и м е р , и н с у л и н а ), фактора роста эпидермиса, тромбоцитарного фактора роста. С вязы вание гормона с рецептором активирует тирозинкиназу, представля ющую собой внутриклеточную часть (домен) рецептора. Ц и то п л аз м а т и ч е с к и м дом ен о м рецептора может служить гуан и л атц и кл аза, 74 Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 2 катализирующая образование ц Г М Ф (например, рецепторов пред сердного натрийуретического пептида). • Рецепторы типа IV — рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов, ретиноидов и витамина О. Это внутриклеточные рецепторы, не свя занные с плазматической мембраной, обычно локализованные в ядре клетки. Каждый рецептор имеет область связывания лиганда и уча сток, взаимодействующий со сп е ц и ф и ч е с к и м и последовательнос тями Д Н К , и регулирует тр а н с к р и п ц и ю определённых генов. В ц е лом через эти рецепторы опосредуется модиф икация биохимического и функционального статуса, метаболических процессов клетки. Сигналы с рецепторов на эф ф ек тор ы (исполнительные молекулы), опосредующие ответ клетки на сигнал, передаются разными путями в зависимости от типа рецептора. • Рецепторы типа I — открытие ионных каналов, приводящее к д е п о ляризации или гиперполяризации клеточной мембраны. Например, связывание ацетилхолина с н-холинорецептором мышечного волок на прямо приводит к открытию натриевого канала и деполяризации клеточной мембраны, что обуславливает сокращение мышцы. • Рецепторы типа II. —Аденилатциклазный путь [например, р-адренорецепторы, р е ц е п торы тиреотропного гормона (ТТГ), адренокортикотропного гор мон а (АКТГ), паратгормона (в костной ткани), вазопрессина (в почках), глюкагона (в жировой ткани)]. ♦ Активация аденилатциклазы ( С 3-белок). ♦ И н гибирование аденилатциклазы ( С г белок). — Ф о сф о и н ози ти д н ы й путь (например, о^-адренорецепторы, мускариновые м,- и м 2-, серотониновые 5 - Н Т 2-, ангиотензиновые ре цепторы. ♦ «Классический» ф о с ф о и н о зи т и д н ы й путь. ♦ Ф о сф ои н ози ти д н ы й путь с активацией ф осф оли п азы Аг — Влияние на проницаемость ионны х каналов или «обменников» через С -б е л к и (например, кальциевые и калиевые каналы, н атр и ево-водородный «обменник»). • Рецепторы типа III — активация рецепторной тирозиновой протеи н ки н азы (рецептор инсулина) или рецепторной гуанилатциклазы (рецептор предсердного натрийуретического пептида). • Рецепторы типа IV — активация рецептора приводит к увеличению сродства и связыванию определённых участков с Д Н К с последую щей м од иф и кац и ей активности соответствующих генов. Ф арм аколинам ика Ф 75 К о с н о в н ы м в т о р и ч н ы м п о с р е д н и к а м о т н о с я т (ц А М Ф ) , и о н ы кальция, и н ози т о л т р и ф о сф ат и диацилглицерол. Нерецепторные м олекул ы -м иш ени плазматической м ем браны С нерецепторны ми м о л ек ул ам и -м и ш ен я м и плазматической м е м браны связываются, например, средства для ингаляц и он н ого н ар к о за. Препараты этого класса (например, галотан) несп еци ф ически с в я зываются с белками (и он н ы м и каналами) и липидами плазматической м ембраны нейронов Ц Н С , что приводит к наруш ению проводим ос ти каналов (например, натриевых) и препрятствует в о зн и кн о в ен и ю п отен ц и ала действия. М о л е к у л а м и -м и ш е н я м и для м естн о ан естези рую щ их п р еп ар ато в также служат н ер е ц е п т о р н ы е п л азм ати ч ес к и е структуры — п о тен ц и ал -зави си м ы е натриевые каналы. В результате связы ван и я с ними в аксонах и нейронах Ц Н С местные анестетики препятствуют деп оляри зац и и мембраны и тем самым блокируют п р о ведение импульса в чувствительных нервах (а в токсических дозах — и в Ц Н С ). И м муноглобулиновы е м олекул ы -м иш ени (им м уноглобулиновы е рецепторы) И м м уноглобулиновые рецепторы необходимы для адгезии клет ки с клеткой или клетки с антигеном (Аг). К рецепторам этого типа относят и антитела (АТ). О сн о в н ы е представители иммуноглобули н ового ти п а (суперсем ей ства) р ецепторов: АТ (и м м у н о гл о бул и н ы , 1§), Т - к л е т о ч н ы е р е ц е п т о р ы , г л и к о п р о т е и н ы М Н С I и II (Ма)ог Ж зФ с о т р а Л Ъ й й у Сотр1ех, т.е. главный комплекс гистосовместимо сти), г л и к о п р о т е и н ы к л е т о ч н о й адгезии (н а п р и м е р , С 0 2 , С 0 4 и С 0 8 ) , некоторые п о л ипептидны е цепи комплекса СОЗ, ас с о ц и и р о ванного с Т -кл ето ч н ы м и рецепторами, Рс-рецепторы на лейкоцитах. Ф ерм енты Л С , св я з ы в а я с ь с ф е р м е н т а м и , и н г и б и р у ю т или акти ви р ую т их обратимо или необратимо. Н априм ер, антихолинэстеразные средства усиливаю т д е й ств и е ац ети лхо л и н а, блокируя ацетилхолинэстеразу, и н г и б и то р ы кар б о ан ги д р азы — группа д и ур е ти к ов, у м ен ь ш аю щ и х 76 Клиническая фармакология Часть I Ф Глава 2 реабсорбцию И а + в проксимальных почечных канальцах, Н П В С и н гибируют Ц О Г (ацети лсали ц иловая ки слота — необратимо), и н г и биторы м о н о ам и н о о к си д азы (МАО) угнетают ф е р м ен т н еобратимо или обратимо. Неорганические соединения Некоторые Л С нейтрализуют или связывают активные формы р аз личных неорганических соединений (например, антациды н ейтрали зуют избыток соляной кислоты желудочного сока, комплексоны, свя зываясь с металлами, образуют хи м и чески ин ертн ы е ко м п л ек сн ы е соединения). Чужеродные м олекулы -м иш ени С влиянием на эти м о л е к у л ы -м и ш е н и связан ы механизмы д е й ствия ан ти б ак тери ал ьн ы х , а н т и п р о т о зо й н ы х , а н ти гел ь м и н то зн ы х , противогрибковых и противовирусных ЛС. Н апример, р-лактамные ан ти б и о ти к и , гликопептиды, и зо н и ази д о казы ва ю т бактер и ц и дн ое действие, связываясь с белками клеточной стенки микроорганизм ов и блокируя синтез её компонентов, п о л и м и к с и н ы нарушают целост ность цитоплазматической мембраны, аминогликозиды, тетрациклины, макролиды и левомицетин угнетают синтез белка бактериальных клеток. М о л еку л ам и -м и ш ен ям и противогельминтных ЛС (например, левамизола) служат н-холинорецепторы н ер вн о -м ы ш ечн ы х синапсов гельминтов. Х а р ак те р , сила и д л и т е л ь н о с т ь д е й с тв и я л е к а р с т в е н н ы х средств Характер и сила взаимодействия Л С и м о лекулы -м иш ени п р о я в ляется фармакологическим ответом, наиболее часто обусловленным прямым действием препарата, реже — и зм ен ен и ем сопряж ённой с и стемы, иногда — рефлекторным действием. • Основное действие Л С — эффект, используемый в лечебных целях у данного пациента. Другие ф армакологические эф ф екты р ассматри ваемого Л С второстепенные. В тех случаях, когда они вызывают ф унк циональное нарушение, их рассматривают как нежелательные ле- Ф арм аколинам ика 77 карственные реакции (см. главу «Побочные эф фекты лекарственных средств»). Один и тот же э ф ф е к т в одном случае считают основным, а в другом — второстепенным. Оказываемое Л С действие проявляется системно (генерализованно) или м ес тн о (локальн о). М ес тн ы е э ф ф е к т ы вызывают, н ап р и м ер , мази, п р и сы п к и , таблетки, п ри м ен я ем ы е внутрь, но не всасываю щиеся в ЖКТ. В больш инстве случаев при п р о н и к н о в ен и и Л С в б и о л о г и ч е с к и е ж и д кости о р г а н и з м а п ро явл яется его системное д е й ствие. — С пособность многих Л С при монотерапии воздействовать на раз л и ч н ы е уровни регуляции и процессы клеточного метаболизма о дн оврем ен н о в нескольких ф у н кц и о н ал ьны х системах или орга нах объясняет п о л и м о рф и зм их фармакологического эффекта. С другой стороны, многообразие ми ш ен ей взаимодействия на всех уровнях регуляци и о б ъ я с н я е т о д и н а к о в ы е ф а р м а к о л о г и ч е с к и е э ф ф е к т ы Л С с различн ы м и механизмами действия. Сродство вещества к рецептору, приводящее к образованию с ним комплекса, обозначают тер м и н о м аффинитет. Благодаря хаотичес кому дв и ж ен и ю молекул Л С оказывается вблизи определённого уча стка и при высоком аф ф инитете к рецепторам вызывает эф ф ек т даже при н и зк о й к о н ц е н тр а ц и и . При увеличении к о н ц ен тр ац и и м о л е кулы вступают в реакцию с а кт и вн ы м и центрами других р ец еп то ров, к которы м у них м ен ь ш и й аффинитет, возрастает количество ф арм акологических эф ф ек тов, исчезает их селективность действия. Н априм ер, Р ^ад р ен о б л о к ат о р ы в небольших дозах блокируют толь ко [3,-адренорецепторы, однако при увеличении дозы действуют на все р-адренорецепторы. П оэтому при увеличении дозы одн оврем ен н о с некоторы м усилением основного эф ф ек т а ЛС возрастает и к о личество нежелательных л екарствен н ы х реакций. — П ри п р о гн ози ро ван и и и о ц ен ке эф ф екти вн о сти действия Л С н е обходимо учитывать со с то я н и е м о л е к у л -м и ш е н е й как в о с н о в ной, так и в со п ряж ённ ой системе. Нередко преобладание н еж е л а т е л ь н ы х р е а к ц и й н ад к л и н и ч е с к и м э ф ф е к т о м о б у с л о в л е н о наруш ением ф и зи ологи ческого баланса вследствие индивидуаль ных различий или характера заболевания. — Более того, сами Л С могут изм енять количество активных м о л е ку л -м и ш ен ей , влияя на скорость их синтеза или разрушения или индуцируя различные модиф и кац и и миш еней под действием внут риклеточных факторов, что приводит к и зм ен ен и я м аф ф и н и тета и о п ределяет одну из ф о р м л ек ар с твен н о г о взаимодействия. 7 8 Ф Клиническая фармакология ^ Часть I ❖ Глава 2 П о ф армакологическим эф ф ектам все Л С мож но подразделить на оказывающие специф ическое и н есп еци ф ическое действие. • П репараты , о казы ваю щ и е н е с п е ц и ф и ч е с к о е действие, вызываю т ш иро ки й спектр ф арм ако л о ги чески х эф ф ек т о в , влияя на р аз л и ч ные биохимические системы. К этой группе Л С относят в первую очередь витамины, глюкозу, аминокислоты , макро- и м и к р о э л ем е н ты, растительные адаптогены (например, препараты ж еньш еня, э л е утерококка). Эти Л С имеют ш ироки е п ок азан и я к п р и м е н е н и ю в связи с отсутствием чётких границ, определяю щих их основной ф а р макологический эффект. • Если ЛС влияет как агонист или антагонист на рецепторный аппарат определённых систем, его действие рассматривают как специф ичес кое. К этой группе ЛС относят антагонисты и агонисты, например, различных подтипов адрено-, холинорецепторов. Влияние этих п р е паратов на рецепторы проявляется независимо от того, в каких ор ганах они р а с п о л о ж е н ы . Поэтому, н е с м о т р я н а с п е ц и ф и ч н о с т ь действия этих средств, их фармакологическое действие будет раз нообразным. Так, ацетилхолин вызывает сокращ ен и е гладких м ы ш ц бронхов, ЖКТ, увеличивает секр ец и ю сл ю н н ы х желёз, а атропин оказывает противоположное действие. — И збирательность (селективность) де й стви я проявляется, когда Л С изменяют активность отдельных подтипов рецепторов, н а п р и мер п р о п р а н о л о л блоки рует все {3-адренорецепторы, а а т ен о лол — селективно р,-адренорецепторы. — Избирательность действия ЛС обусловлена способностью н а к а п ливаться в эф ф екто рн ой ткани (что определяется ф и з и к о -х и м и ческими свойствами препарата) и /и л и сродством к м олекуле-м и шени. — Избирательность действия проявляется в небольших дозах, при их увеличении селекти вн о действую щ ие Л С обы чно вызываю т ф арм акологический эффект, соответствующий специф ическому действию препарата. Фармакологический эффект наступает быстрее и более выражен, если основная часть рецепторов взаимодействует с Л С. Это происходит лиш ь при высоком аффинитете ЛС, молекула которого может иметь структу ру, сходную с естественным агонистом. Активность Л С в большинстве случаев пропорциональна скорости образования и диссоциации к о м плекса с рецептором. При повторном введении Л С часто не все рецеп торы освобождаются от предыдущей дозы или происходит истощение Ф арм акодинам ика Ф 79 количества медиатора, поэтому повторный эф ф ект бывает слабее п е р вого. Подобное состояние называют тахифилаксией. При введении Л С возможны следующие реакции. • Ожидаемый ф арм акологический ответ. • Гиперреактивность — п о в ы ш е н н а я чувствительность организм а к вводимому ЛС. • Толерантность — сниж ен ие чувствительности к применяемому Л С (например, при длительном приёме Р2-адреномиметиков). • И д и о с и н к р а з и я — ин ди ви дуальн ая ч резм ерн ая чувствительность (непереносимость) к дан ном у ЛС. О н а может быть обусловлена ге нетически отсутствием ферментов, метаболизирующих данное ЛС (см. главу «К линическая фармакогенетика»). • Тахифилаксия — быстро развивш аяся толерантность (например, к нитратам при непрерывном применении). После введения препарата выделяют латентный период действия, время развития м ак си м ального действия, периоды удержания э ф ф е к та и последействия. • Длительность латентного периода действия Л С определяет его вы бор, о соб ен н о при ургентных ситуациях. В одних случаях л ате н т ный период равен секундам (сублингвальная форм а н и троглиц ери на), в других — д н я м и н ед ел ям ( с п и р о н о л а к т о н , ауротиопрол). Д л и тел ь н о с ть л ате н т н о го п ери ода может зависеть от св я зы в ан и я препарата с белками плазмы крови (например, ди ги токси на), н а копления (например, гидроксихлорохина) в месте воздействия или опосредованного действия (например, гипотензивный э ф ф ек т Р-адреноблокаторов). • Время развития м ак си м ал ь н о г о эф ф ек т а также определяет выбор препарата при различных состоян иях (например, п ен и ц ил л и н ов), а та к ж е его следует у ч и т ы в а т ь при п р и м е н е н и и н е к о т о р ы х Л С (например, препараты и нсулина короткого действия назначают за 30 мин до еды). • Время удержания эф ф е к т а — объективный фактор, определяю щий кратность назн ачен и я и длительность приёма ЛС. • П ери од последействия также следует учитывать при п р и м ен ен и и некоторых Л С (например, снотворных длительного действия). Б ы ст р о та н аст у п л е н и я э ф ф е к т а , его сила и п ро д о л ж и т ел ьн ос ть зависят от следующих факторов. • Скорость, способ введения и доза ЛС, вступающего во взаимодей ствие с р ец еп т о р о м (н а п р и м е р , вн утри вен ное струйное введение 80 Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 2 40 мг фуросемида вызывает более бы стрый и выраж енный диурети ческий эффект, чем введение 20 мг в/в или приём 40 мг внутрь). • Состояние фун кц и он альны х систем, скорость и последовательность включения звеньев реакций, определяющих желаемый эффект. При сохранной ф у н к ц и о н ал ь н о й системе скорость развития ф а р м а к о л о ги ч е ск о го э ф ф е к т а на ад екватн о е воздействи е о б ы ч н о бы вает предсказуема. При чрезмерном или недостаточном воздействии, а также при органических изменениях в системе может развиться н е желательный эффект. Так, при сильном болевом синдроме вслед ствие сниж ения АД нарушаются как всасывание ЛС, принимаемых внутрь, так и реакции ф у н к ц и о н ал ь н ы х систем. Ф у н к ц и о н ал ьн о е состояние основных систем зависит и от возраста пациента. Важно также, что некоторые Л С э ф ф ект и вн ы л иш ь при наличии патоло гических изм енений, например н ен аркотически е анальгетики с н и жают л и ш ь повыш енную температуру, антидепрессанты оказывают специф ическое действие л и ш ь при депрессии и т.д. • Взаимодействие применяемых Л С (см. главу «Взаимодействие л е карственных средств»). Г 3 11411141 * взаим освязь меж ду ФАРМАКОДИНАМИКОЙ И ФАРМАКОКИНЕТИКОЙ Фармакологический эф ф ект Л С зависит от его дозы: чем она выше, тем эф ф ект более выражен (до определённого предела). Однако зави симость не всегда прямо п р о п о рц ио н ал ьн ая и однозначная, п оско л ь ку непосредственное воздействие на чувствительные к препарату ре цепторы оказывает лиш ь достигшая их часть ЛС. Это объясняет тесную связь между ф а р м ак о д и н а м и к о й и ф а р м ак о к и н ет и к о й ЛС. Объяснить в озн и к н ов ен и я различий в степени и характере терапевтического э ф фекта и тем более его отсутствие, активно влиять на него, стремясь к индивидуализации и оп ти м и зац и и фармакотерапии, невозможно без рассмотрения взаимосвязи ф а р м ак о к и н ет и к и и ф арм акоди нам и ки . Рассмотрим простейш ие трансп ортн ы е пути Л С в организме. При внутривенном введении фаза всасывания отсутствует, поэтому вели ч и н а п ервичного э ф ф ек т а определяется кон ц ен трац и ей Л С в о блас ти чувствительны х к нему рецепторов. Если сод ерж ащ и й их орган (органы), имеет хорошее кровоснабж ен и е, поступление Л С к месту его действия происходит достаточно быстро, и кон ц ен тр ац и я Л С в этой области будет п р о п о р ц и о н ал ь н а его кон ц ен трац и и в крови. О д н а к о м н о ги е Л С дос ти гаю т места дей стви я м ед л ен н о , поэтом у их ко н ц ен трац и я в области рецепторов не соответствует их содержанию в крови в начале и середине фазы распределения. П о с т е п е н н о это со о т н о ш ен и е меняется, и к кон ц у фазы распределения достигается равновесие к о н ц е н т р а ц и й Л С в плазме крови и месте л о к ал и зац и и его действия. Считают, что в этот период содержание Л С в плазме крови отражает его ф арм ако л о ги чески й эффект. Связь между дозой и э ф ф е к т о м Л С определена единством его ф а р м а к о к и н е т и к и и ф а р м ак о д и н а м и к и . К он ц е н тр ац и я Л С в плазме к р о ви зависит от введённой дозы и определяется его ф а р м ако ки н ет и к ой (всасыванием, распределением, б и о тр ан сф ор м ац и ей и экск рецией), а последовательность биологических реакций характеризует ф а р м а коди н ам ику ЛС. При прогрессирую щем увеличении к о н ц ен трац и и Л С в крови вы раженность фармакологического эффекта постепенно приближается к максимальной. Учитывая, что не всегда возможно достиж ение м а к 82 Ф Клиническая фармакология Ф Часть I ❖ Глава 3 симального эф ф ек т а, ц елесооб разн о п роведен и е к о р р е л я ц и о н н о г о анализа в период, когда существует корреляция между к о н ц е н т р а ц и ей и выраженностью эффекта (от 20% до 80% максимального эффекта). • М и ним альная терапевтическая ко н центрация Л С — величина к о н центрации Л С в крови, вызываю щ ая эффект, равный 50% м а к с и мального ( Е О 50). • Терапевтический диапазон (коридор безопасности, терапевтичес кое окно) — интервал ко н ц ен тр ац и й от м и н и м а л ь н о й тер ап евти ч еской до вы зы в а ю щ е й п о я в л е н и е первых п р и з н а к о в п о б о ч н о го действия. • Терапевтическая широта Л С — о тнош ение верхней границы тера п е в т и ч е с к о г о д и а п а з о н а к его н и ж н е й г р а н и ц е , п р о м еж у то ч н о е значение терапевтического д и а п а зо н а — средняя терапевтическая концентрация. Чем больше эти величины, тем реже развиваются п о бочные эф ф екты и больше возможностей подобрать оптимальную дозу ЛС (например, фуросемида, бен зилпенициллина). • Терапевтический индекс — показатель, отраж аю щ и й о тн о ш ен и е средней летальной дозы к средней терапевтической ( Ь О 50/ Е О 50). Чем он выше, тем безопаснее ЛС. После однократного приёма к о н ц ен тр ац и я Л С в крови нарастает, достигает м аксимума, затем снижается. Когда к о н ц е н т р а ц и я Л С в крови достигает терапевтического диапазона, развивается вы р аж ен н ы й т е р а п е в т и ч е с к и й эф ф ект, с о х р а н я ю щ и й с я до у м е н ь ш е н и я её ниже м и н и м а л ь н о й терап евти ч еско й . Таким образом , чем д ол ьш е к о н ц ен тр ац и я поддерживается в пределах терапевтического д и а п а зона, тем фармакологический э ф ф ек т продолжительнее. П ростейш ий способ продления эф ф ек та Л С — увеличение дозы, однако возмож ности этого способа ограничены, так как если кон ц ен трац и я Л С пре высит верхнюю границу терапевтического диапазона, могут развить ся побочные эффекты. Выраженность первичного эф ф ек т а Л С определяется также состо я н ием чувствительных к нему рецепторов. И н огда индивидуальные различия в чувствительности рецепторов к Л С (например, р-адреноблокаторам) настолько велики, что средние значения границ терапев тического ди апазо н а не имеют большого значения для индивидуаль ного подбора доз. Другой фактор, нередко осложняющий выбор дозы для установле ния терапевтического ди апазон а, — образование активных метабо литов (см. главу «Клиническая фармакокинетика»), В таких случаях необходимо определение и их кон ц ен трац и й в плазме крови. Однако Взаимосвязь между фармакодинамикой и ф арм акокинетикой <0* 8 3 эффекты метаболитов нередко отличаются от эффектов исходного пре парата, что ослож няет проблему о ц ен ки границ терапевтического д и апазона. З н ан и е границ терапевтического диапазона и ф а р м ак о к и н ет и ч е с ких параметров Л С даёт возможность рассчитать режим дозирования, обе сп еч и в аю щ и й поддерж ание средней к о н ц е н т р а ц и и Л С в преде лах терапевтического диапазона. • Например, если у больного клиренс препарата значительно ниже, чем средние значения в общ ей популяции, ему следует назначить соответственно более низкую поддерживающую дозу во избежание кумуляции. • Если Т 1/2 сущ ественно короче, чем у пациентов из общей поп уля ции, для эф ф ект и вн о сти терапии Л С следует назначать через м е н ь ший интервал времени. • Если у больного нарушены ф у н кц и и почек, п р и м ен ен и е в терапев тической дозе препарата, выводимого с мочой полностью или боль шей частью в н е и зм ен ён н о м виде, может привести к кумуляции и развитию токсического действия. Поэтому при сни ж ен ии клирен, са к р еати н ин а дозу такого Л С следует снизить до установления С^ Л С в крови, равной таковой у больного с нормальными ф ун кц и я м и , почек. (Режим дозирования Л С при сн и ж ен ии клиренса к р еа ти н и на разработан практически для всех Л С и приведён в справочной литературе.) • П ри заболевании печени корригируют дозу ЛС, подвергающегося би о тр ан сф о р м ац и и в печени. Необходимо учитывать, что клиренс Л С при циррозе печени или гепатите может уменьшаться или уве личиваться. Однако степень и зм енений невозмож но расчитать или предсказать по результатам обычных ф ун кц и он альны х проб. Уста новлено, что при значительном сн и ж ен и и печёночного кровотока клиренс Л С уменьшается (приблизительно в 2—5 раз). Поэтому к о с вен н ое о п ределение п еч ён о ч н ого кровотока позволяет п р е д п о л о ж и т ь в о з м о ж н ы й характер и зм е н е н и я п ечён очн ого кл и рен са ЛС. Однако наиболее достоверны о ц ен ка клинического эф ф екта Л С и определение его кон ц ен тр ац и и в плазме крови. • При остром и хроническом нарушении кровообращения снижаются перфузия тканей, кровоток в печени, почках, что приводит к сн и ж е нию клиренса Л С и н ак о п л ен и ю его в организме. В то же время к о н центрация Л С в артериальной крови в первые дни приёма остаётся невысокой, но постепенно она повышается и может достичь т о к с и ч ески х з н а ч е н и й . П о с к о л ь к у ф у н к ц и о н а л ь н о е со с то я н и е м ногих 8 4 ❖ Клиническая фармакология Часть I <0* Глава 3 рецепторов вследствие гипоксии изменено, развитие фармакологи ческих эф ф ектов может быть непрогнозируемым. • Особое вн им ание необходимо уделить вопросу фармакотерапии при болевых реакциях. Учитывая, что всасывание лекарственного пре парата при боли уменьш ено и увеличен объём венозной крови во внутренних органах, поступление Л С при пероральном п р и м е н е нии в системный кровоток сн и ж е н о и, следовательно, э ф ф е к т от н азначенной дозы может отсутствовать. • При заболеваниях, сопровождаемых гипоальбуминемией, свя зы ва ние ЛС, особенно имеющ их кислые и нейтральные значения рН, уменьшено, а концентрация свободной ф р а к ц и и повыш ена, п о это му возрастает риск токсического действия. В связи с этим дозу Л С , связывающихся с белками в плазме крови на 85% и более, следует уменьшить (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). О пределение гран и ц терапевтического д и а п а з о н а Л С и средних знач ен и й ф а р м ако к и н ет и ч е ски х параметров даёт возможность р а с считать режим дозирования, обеспечивающ ий поддержание средней концентрации Л С в пределах терапевтического диапазона. П ри многократном назначении Л С стационарная концентрация в крови устанавливается через 5—7 Т, . К онтроль за стационарной к о н центрацией Л С в крови у конкретного пациента — терапевтический л екар ствен н ы й м он и тор и н г (ТЛМ). П ри знач ител ьн о м о ткл он ен и и этой ко н центрации от терапевтических зн а ч ен и й производят и н д и видуальную коррекцию режима дозирования препарата. П р и м енени е ТЛМ особенно эффективно при назначении Л С с узким терапевтичес ким ди апазон ом (табл. 3-1). Таким образом, задача ф а р м ак о к и н ет и к и и ф а р м ак о д и н а м и к и — дать обоснованные рекомендации по режиму назначения препаратов Таблица 3-1. Терапевтический диапазон ЛС ЛС Терапевтический диапазон 1 2 Сердечно-сосудисты е средства Дигитоксин 10—20 нг/мл Дигоксин 0 , 8 - 2 нг/мл Лидокаин 2—7 мкг/мл Мексилетин Хинидин 0,8—2 мкг/мл 3 - 6 мкг/мл Взаимосвязь межлу фармаколинамикой и ф арм акокинетикой <0* 8 5 Окончание табл. 3-1 2 1 Средства, действующие на Ц Н С Амитриптилин 100—250 нг/мл Галоперидол 20—250 нг/мл Диазепам 10—100 нг/мл И мипрамин 100—250 нг/мл Клоназепам 30—60 нг/мл Оксазепам 1—2 мкг/мл Мезокарб 100—400 нг/мл 1—3 мкг/мл Хлордиазепоксид 50—300 нг/мл Хлорпромазин П ротивосудорож ные средства Карбамазепин 5 - 1 0 мкг/мл Фенитоин 10—20 мкг/мл Фенобарбитал 10—40 мкг/мл Этосуксимид 4 0 - 8 0 мкг/мл Другие средства Парацетамол Вальпроевая кислота 1-10 мкг/мл 50-100 мкг/мл Варфарин 1-10 мкг/мл Индометацин 0,5—3 мкг/мл Теофиллин 5 - 2 0 мкг/мл Тол бутам ид 50-100 мкг/мл (поддерж иваю щ им дозам и кратности приёма), способному обеспе чить быстрое достижение и длительное поддержание кон ц ен трац и и Л С в пределах терапевтического диапазона. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СР ЕД СТ В Определение побочного действия лекарственных средств Согласно определению Всемирной о рганизации здравоохранения (ВОЗ), побочные реакции (неблагоприятные лекарственные реакции) — вредные, о п а с н ы е для о р г а н и зм а р е а к ц и и , р а з в и в а ю щ и е с я при приёме ЛС в дозах, используемых у человека для п роф и лактики , д и агностики и /и л и лечения заболеваний, а также для коррекции и м о д и ф и к ац и и физиологических функций. Д о п о л н е н н о е оп ред елен и е ВОЗ, учи ты ваю щ ее степень тяжести неблагоприятных реакций на лекарственные препараты, а также реак ций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и, предположи тельно, неактивные эксципиенты (например, консерванты), следующее: побочные реакции, или неблагоприятные лекарственные реакции, — вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанно го с использованием лекарственного продукта, делающие продолжение его приёма опасным и требующие профилактики или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены препарата. Термины «побочные (неблагоприятные) реакции» и «побочные (н е благоприятные) эффекты» взаимозаменяемы, однако слово «реакции» используют для характеристики ответа пациента, а «эффекты — свойств лекарственного препарата. Токсические эффекты, в отличие от побочных, развиваются в ре зультате превыш ения дозы Л С и не возникаю т при обычных терапев ти ческих дозах, при этом степ ен ь их вы р а ж е н н о с т и д о з о з а в и с и м а (например, головная боль при приёме блокаторов медленных каль циевых каналов). Эпидемиология побочных эффектов Степень риска развития побочных эф ф ек т о в при использовании различных л екарствен н ы х препаратов вариабельна. Н априм ер, при п р и м ен ен и и н и статина ри ск развития побочны х эф ф ектов п р а к т и П обочны е эф ф екты лекарственных средств <0* 8 7 чески равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или цитостатиков — очень велик. Ежегодно увеличивается число людей, не п ереносящ их от одного до нескольких ЛС. Побочны е эф ф екты возникают у 18—40% п а ц и е н тов, п р и н и м а ю щ и х л е к а р с т в е н н ы е п реп араты , но служат поводом о бращ ения к врачу л и ш ь у 4—6% ( 0 , 3 - 5 % из них необходима госпи тализация, в т.ч. 3% — в отделение интен си вной терапии). • Частота развития побочных реакций и их тяжесть зависят от и н д и видуальных особенностей пациента, его пола и возраста, тяжести о сновного и сопутствующего заболеваний, ф арм акоди нам и чески х и ф а р м ако ки н ет и ч е ски х характеристик ЛС, его дозы, дли тельн ос ти п ри м ен ен и я , пути введения, а также лекарственного взаимодей ствия. • Одна из п ри ч ин увеличения количества побочных реакций — нер а ц иональное и н еобосн ован н ое применение Л С (лишь в 13-14% слу чаев оно оправданно, в 23% — сомнительно и в 63—64% — нецелесо образно). • Росту осложнений фармакотерапии способствует также всё большее р аспро стран ен и е самолечения. П обочное действие Л С возникает при их п ри м ен ен и и как в амбу латорных, так и в стационарны х условиях. • П ри амбулаторном лечении побочные реакции часто вызывают сер дечны е гликозиды, гормоны, антигипертензивные средства, а н т и коагулянты, некоторые диуретики, антибиотики, Н П В С . Наиболее часто развиваются аллергические реакции; приём ац ети лсал иц и л о вой кислоты (в т.ч. в качестве антиагреганта) у 8% пациентов м о жет вызвать развитие язв и кровотечений из верхних отделов ЖКТ. • П ри стац и онарн ом лечении побочные реакции на Л С отмечают у 17—30% больных (по данны м отечественной литературы). Побочные э ф ф е к т ы в ы з ы в а ю т а н т и б и о т и к и (до 2 5 - 3 0 % всех п о б о ч н ы х эффектов), анальгетики, психотропные средства, сердечные глико зиды, мочегонные и антидиабетические препараты, сульф ан и лам и ды, препараты калия. Наиболее распространены поражения кожи (у 25%) и печени, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения гемопоэза и свёртываемости крови, поражения ЖКТ, нарушения психики, содер ж а н и я электролитов, ан аф и лакти ч ески е реакции. — Побочные эффекты ведут к летальным исходам у 0 ,2 4 -5 % боль ных, находящихся на стац и о н а рн о м лечении. И х п ричины — ж е л удо ч н о -ки ш еч н ы е кровотечения и осл о ж н ени я пептических язв 88 <0* Клиническая фармакология ❖ Часть I <0* Глава 4 (при и сп о л ьзован и и гл ю кокорти кои дов, Н П В С , ан ти к о а гу л я н тов), другие кровотечения (при п р и м ен ен и и цитостатиков), апл астическая ан ем ия и агранулоцитоз (при н азн ач ен и и хлорамфеникола, цитостатиков, препаратов золота, некоторых Н П В С ), поражения печени (наиболее часто при п р и м ен ен и и противоту беркулёзных и п сихотропных препаратов, цитостатиков, тетра циклина), ан аф илактический ш ок (особенно при п р и м енении пен ициллинов и новокаина), поражения п очек (при приёме Н П В С , аминогликозидов), снижение резистентности к и н ф екц и я м (при назначении цитостатиков, глюкокортикоидов). Особенно часто лекарственные осл ож н ени я развиваются в следу ющих группах риска: • Пациенты с нарушениями фун кц и й печени и почек. • Пациенты, одновременно п р и н и м аю щ и е несколько лекарственных препаратов, а также препараты с низким терапевтическим индексом. • Пациенты пожилого возраста. Увеличение частоты побочных реак ций связано с самолечением, о д н о в р ем ен н ы м приёмом большого количества лекарственных препаратов (при п р и м ен ен и и 4 —5 п р е паратов л екарствен н о е взаимодействие развивается у 4,5% п а ц и ентов, 20 п р е п а р а т о в — у 4 0 —45%), в о з р а с т н ы м и и з м е н е н и я м и функций органов и систем организма, уменьшением объёма распре д е л е н и я Л С , о с о б е н н о с т я м и ф а р м а к о д и н а м и к и Л С (н а п р и м е р , уменьшением чувствительности или плотности р-адренорецепторов). Наиболее часто отмечают нарушения функций Ц Н С и ЖКТ, гемор рагические о с л о ж н е н и я . П о э т о м у б о л ь н ы м п о ж и л о го и ст а р ч е с кого возраста необходимо снижение дозы Л С (иногда в 1,5—2 раза). • Беременность. С особой осторожностью и тщательностью должна подбираться л екар ствен н ая терапия (при необходимости) у б е р е менных, о собенно Л С , обладающих тератогенным действием (см. главу «Особенности клинической ф арм акологии у беременных, к о р мящих матерей, новорождённых и пожилых»). Классификации побочных эффектов Существует несколько кл асси ф и кац и й побочных эф ф ектов ЛС. • П о прогнозируемости: - Прогнозируемые — обусловленные фармакологическим д ей стви ем ЛС. Они развиваются часто (составляют 80% всех побочных р е а к ц и й ), д о з о з а в и с и м ы и и м ею т оп р ед ел ён н у ю к л и н и ч е с к у ю П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 89 картину (например, артериальная гипотензия при приёме (3-адреноблокаторов, лекар ствен н ы й п ар ки н со н и зм при курсовом п р и ёме хлорпромазина, артериальная гипертензия при приёме глюк о кор ти кои д ов). — Непрогнозируемые — не связанные с фармакологическим действи ем ЛС. О н и не д о з о з а в и с и м ы , р а з в и в а ю тс я з н а ч и т е л ь н о реже прогнозируемых, обы чно обусловлены наруш ен и ям и иммунной системы и воздействием внеш них факторов среды и не имеют о п ределённых клинических проявлений. По характеру в о з н и к н о в ен и я — прямые и опосредованные. По л окали зац и и проявлений — местные и системные. П о течению: — Острые ф о рм ы , развиваю щ иеся в течение первых 60 мин после пр и ём а Л С (н ап ри м ер , ан а ф и л а к т и ч е с к и й шок, тяж ёлый б р о н хоспазм, острая гемолитическая анемия, рвота). — Подострые формы, развивающиеся через 1—24 ч после приёма ЛС ( н а п р и м е р , с ы в о р о т о ч н а я бо л езн ь , а л л е р г и ч е с к и е васкулиты , диарея). — Латентные форм ы , возн и каю щ и е через 2 сут и более после п р и ёма ЛС (н априм ер, ко ж н ы е вы с ы п ан и я, отсроченны е д и с к и н е зии ЖКТ, органотоксичность). П о тяжести клинического течения: — Лёгкая степень (например, кожный зуд, крапивница, извращение вкуса), при которой отсутствует необходимость в отмене препара та; п о б о ч н ы е д е й с т в и я и с ч е з а ю т при с н и ж е н и и его д озы или кр атковрем ен ном п р и м е н е н и и ан тигистам инны х препаратов. — Средней степени тяжести (например, экзематозный дерматит, токси ко-аллерги ческий миокардит, лихорадка, гипокалиемия) — не обходимы к о р р е к ц и я т е р ап и и , о тм ена п реп арата и проведение сп ец и ф ич еско го лечения, нап ри м ер глю кокортикоидами (по 2 0 40 мг/сут в течение 4 —5 дней в стационарных условиях). — Тяжёлая степень — состояния, представляющие угрозу для ж и з ни или п р одл еваю щ ие нахож дение п ац и ен та в стац и онаре (н а пример, ан аф и ла кти ч ески й шок, эк сф ол и а ти вн ы й дерматит). Н е обходимы отмена препарата и лекарственная терапия осложнений (например, назначение глю кокортикоидов, иммуномодуляторов, ан ти ги ст ам и н н ы х препаратов). К л и н и ч еск а я классиф и кац и я: — Общие реакции (например, анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром). 9 0 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I <0* Глава 4 - П о р а ж е н и я ко ж и и сл и зи с т ы х о б о л о ч е к ( н а п р и м е р , с и н д р о м Лайелла). — Поражение ор ган о вд ы х ан и я (например, бронхиальная астма, ал лергический плеврит и п невм ония, отёк лёгких). - Пораж ения сердца (например, наруш ения проводимости, т о к с и ческий миокардит). • Одна из наиболее р ас п ро с тран ён н ы х к л а с с и ф и к а ц и й , у ч и ты ваю щая механизм и время развития, а также клинические особенности побочных эффектов: - Тип А — прогнозируемые эффекты. ♦ П ервично токсические реакции, или передозировка Л С (н а п р и мер, развитие печёночной недостаточности при назначении в ы соких доз парацетамола). ♦ Собственно побочные эф фекты (например, седативное действие ан тигистам инны х препаратов). ♦ Вторичные эф фекты (например, диарея вследствие д и сбактер и оза при приёме антибиотиков). ♦ Лекарственное взаимодействие (например, токсическое де й ст вие теоф и лли н а при его сочетании с эритром ицином). — Тип В — непрогнозируемые эффекты. ♦ Индивидуальная непереносимость ЛС — нежелательный эффект, вызванный их фармакологическим действием в терапевтичес ких или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при приёме ацетилсалициловой кислоты). ♦ И д и о си нкр ази я (например, гемолитическая анемия у п а ц и е н тов с деф и ц и том глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, вызванная приёмом антиоксидантов). ♦ Гиперчувствительность, или аллергия (например, анаф илаксия при приёме пенициллинов). ♦ Псевдоаллергические реакции — реакции, внешними проявле ниями сходные с аллергическими, однако не имеющие и м м ун ного характера (например, при введении рентгеноконтрастных веществ). - Тип С — реакции при длительном применении ЛС (например, за висимость от бензодиазепиновых транквилизаторов, нефропатия при приёме анальгина, вторичная надпочечниковая недостаточ ность при применении системных глюкокортикоидов). — Тип О — отсроченные (отдалённые) эф ф екты (например, тератогенность, канцерогенность). — Тип Е — непредсказуемая неэф ф екти вн ость лечения. П обочны е эф ф екты лекарственных средств <0* 9 1 Авторами предлож ена этиопатогенетическая к л асс и ф и к ац и я п о бочного действия ЛС. 1. Токсические эффекты. 1.1. Абсолютное увеличение к о н ц ен тр ац и й ЛС в крови — при их передозировке. 1.2. Относительное увеличение к о н ц ен тр ац и й Л С в крови. ♦ Вследствие генетически обусловленных изм енений ф а р м ак о к и н е ти к и или ф ар м ак од и н ам и ки ЛС. ♦ Вследствие не о б у с л о в л е н н ы х ген ети ч ески и зм е н е н и й ф а р м а к о к и н е т и к и (н а п р и м е р , при н а р у ш ен и я х ф у н к ц и й печени, почек, щ ит о ви д н о й железы) и ф а р м а к о д и н а м и к и (н ап р и м ер, при и зм ен ен и и чувствительности р-адренорецепторов, свя зан н о м с длительным п р и м ен ен и ем и н гал я ц и он н ы х (3-адреномиметиков) ЛС. 1.3. О тдалён н ы е э ф ф е к т ы без сущ ественного и зм ен ен и я к о н ц ен траци и Л С (н ап ри м ер, тератогенное и канцерогенное д е й ствия). 2. Э ф ф ек ты , обусловленные ф арм акологическим и свойствами ЛС. 2.1. П р я м ы е неблагоприятные ф арм акоди нам и чески е эф фекты (например, ульцерогенный э ф ф ек т Н П В С и глюкокортикоидов, ортостатические реакции на ганглиоблокаторы). 2.2. О п оср едованн ы е н еблагоп ри ятн ы е ф а р м ако д и н а м и че ск и е эф ф екты . ♦ С у п ер и н ф ек ц и я и дисбактериоз (например, при п р и м е н ении антибактериальных средств). ♦ Б актериолиз (реакция Я р и ш а —Херксхаймера) при н азн а ч ен и и антибиотиков. ♦ С индром отмены (например, развитие тяжёлых гиперто нических кризов при резкой отмене клофелина). ♦ Л екарственная зависимость. 3. И с т и н н о аллергические реакции. 3.1. М едиаторный или реагиновый тип. 3.2. Ц и то то кси ч ески й тип. 3.3. И м м у н о к о м п л ек сн ы й тип. 3.4. Гиперчувствительность замедленного типа. 4. Псевдоаллергические реакции (например, обострение брон хи альной астмы вследствие высвобож дения гистамина при применении х о л и н о м и м ети ч еск и х средств). 9 2 <0* Клиническая фармакология <0* Часть 1 <0* Глава 4 5. И д и оси нк р ази я — генетически обусловленная, извращ ённая ре акция на первое введение ЛС. 6. Психогенные эф ф екты (например, головная боль, потливость). 7. Я трогенны е эф ф е к т ы (н ап ри м ер , при п о л ип р агм ази и , н е п р а вильном введении лекарственных препаратов). Токсические эффекты П ередозировка Л С может быть связана с разными причинами. • О дна из п р и ч и н аб со л ю тн о й п е р е д о з и р о в к и Л С — р е к о м е н д у е мые дозы п реп аратов о р и е н т и р о в а н ы на ч ел о век а с м ас со й тела 60—70 кг, что не учитывают при их н азначении пациенту со з н а ч и тельно меньшей массой. П роявления и н токси ка ц и и в этом случае прямо связаны с ф армакологическими свойствами препарата. • О со з н а н н о е п р и м ен ен и е больш и х доз Л С , н а п р и м е р п ар ен т ер и альное введение высоких доз б е н зи л п е н и ц и л л и н а (более 200 млн ЕД/сут) при сепсисе. — Р и ск развития токсических побочных эф ф ектов особенно высок при введении препаратов с н и зк и м терапевтическим индексом, например стрептомицина, канам ицина, варфарина, инсулина, дигоксина, теофиллина, ф енитоина, карбамазепина. • Генетически о бу сло в лен н ы е о с о б е н н о с т и ф а р м а к о к и н е т и к и ЛС. В этом случае токси чески е э ф ф е к т ы могут развиться при п р и м е н ен и и средних тер ап евтич ески х доз препаратов. Н ап р и м е р , р а з ви ти е п с е в д о в о л ч а н о ч н о г о н е ф р и т а п ри п р и ё м е п р о к а и н а м и д а или г и драл ази н а у п а ц и е н т о в с н и з к о й с к о р о с ть ю ац е т и л и р о в а ния. Генетические изменения, приводящие к п о вы ш ению к о н ц е н т рации препаратов в плазме крови, м о ж н о выявить при изучении активности изоф ерм ентов цитохромов Р450 в печени, ки ш е ч н и ке и лёгких. • Наличие сопутствующих заболеваний. Например, при заболеваниях печени снижается интенсивность метаболизма препаратов (в част ности, противоаритмических), уменьшается содержание альбуми нов в крови и, соответственно, возрастает токсичность препаратов, интенсивно связывающихся с белками плазмы крови; заболевания почек способствуют замедлению выведения из организма ст р о ф ан тина, коргликона. • Увеличение абсорбции ЛС. Например, приём н и ф ед и п и н а на «пус той» желудок способствует быстрому всасыванию препарата и д о с П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 93 т и ж ен и ю п и к о во й к о н ц ен тр ац и и в плазме крови, что проявляется головной болью и п о кр асн ени ем кожи. Л екарственн ое взаимодействие (см. главу «Взаимодействие л е к а р ственных средств»). И з м е н е н и е чувствительности м ол еку л -м и ш ен ей к ЛС. Н априм ер, п о вы ш ен и е чувствительности миокарда к адреналину при наркозе фторотаном, приводящ ее к аритмиям. С пециф ическая токсичность Л С в отношении того или иного органа или одновременно нескольких органов и систем, например, дозоза висимая н еф ро-, ото-, нейротоксичность антибиотиков-аминогликозидов, тератогенность и канцерогенность. — Тератогенность может проявляться угнетением репродуктивной ф у н к ц и и , н ару ш ен и ям и эмбриогенеза, мед и кам енто зн о й фетопатией и т.д. Выделяют хромосомны е, моногенные наследствен ные, п олигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. ЛС вызываю т две последние ф о рм ы нарушений, составляющих п р и бл и зител ьно 80% всей тератогенной патологии. Л екарственн ы е препараты могут оказывать прямое эмбриотоксическое действие, нарушать метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. Тератоген ное действие оказываю т антагонисты витаминов и аминокислот, г о р м о н ы (а н д р о г е н ы , п р о г ест ер о н , АКТГ, г л ю к о к о р т и к о и д ы ) , ан тим итотические средства (колхицин), антибиотики (тетраци к лин, ст р еп том и ц и н ), противоопухолевые препараты (например, м еркаптопурин), препараты йода, ф е н и л и н , хлорпромазин, б а р битураты, алкалоиды с п о р ы н ь и . Воздействие тератогенны х ве ществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатии, а на п о з д н и х стадиях р а з в и т и я — к р а н н е й ( г и с т о л о г и ч е с к о й и ф у н к ц и о н а л ь н о й н е з р е л о с т и о р г а н о в , в ы з ы в а ю щ е й ги бель плода) или поздней (пораж ение нормально заложенных и развив ш ихся о р ган о в) ф е т о п а т и и . С л е д о ва тел ь н о , п р и м е н е н и е т е р а тогенны х вещ еств в первые 2 недели беременности п риводит к преж девренном у её п реры ван ию , а в последующие сроки — к н а руш ению развития внутренних органов. — С ведения о кан ц ер оген н о м действии Л С противоречивы. Н а п р и мер, считают, что п р и ё м и м м у н о д е п р е с с а н т о в п о в ы ш а е т р и с к разви ти я л и м ф о м ы , са р к о м ы , рака кожи, губ. К Л С , с п о с о б с т вующим развитию н ео п л азий , относят препараты, содержащие радиоизотопы (например, фосф ора), цитостатики (ц и к л о ф о сф амид) и др. 9 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 4 — Результаты экспериментального изучения тератогенного и к а н ц е рогенного действий ЛС у животных не позволяют точно оценить риск их развития у человека. Побочные эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами лекарственных средств Побочные эффекты Л С при применении в терапевтических дозах в большинстве случаев обусловлены их ф арм акологи чески м и свойства ми. Н апример, трициклические антидепрессанты могут вызвать го ловную боль, тошноту, сухость во рту и нарушения зрения, цитостати ки вызывают нарушения кроветворения, атропин, п р и м ен яем ы й для лечения брадикардии, вызывает сухость во рту, расш и рен и е зрачков, повыш ение внутриглазного давления, замедление моторики к и ш е ч ника, (3-адреноблокаторы — быструю утомляемость, сексуальную д и с ф ункцию , бронхоспазм. О сновные фармакологические эф ф ек ты препаратов могут вызвать о п о ср ед о ван н ы е биологические реакц и и , н ап р и м ер , ди сбактери оз, суперинф екцию , возникновение устойчивых ш таммов возбудителей, бактериолиз, угнетение иммунных процессов. • Дисбактериоз — количественное и качественное изменение состава микрофлоры ЖКТ, вызванное применением антимикробных препа ратов. Восстановление состава ми кр о ф л о ры к и ш е ч н и к а иногда п р о исходит после прекращ ения приёма препарата, вызвавшего его н а рушение, однако, возможно и стойкое наруш ение ф ун к ц и й Ж К Т с наруш ениями белкового обмена, всасывания ионов кальция, ж е леза, развитие г и п о ви там и н о за (о со бен н о ви там и н о в группы В). • Суперинфекция — возникновение и интенсивное развитие условнопатогенных микроорганизмов вследствие подавления жизнедеятель ности нормальной микрофлоры. Это осложнение могут вызвать, н а п ри м ер, а н т и б и о т и к и или и м м у н о д е п р е с с а н т ы . С у п е р и н ф е к ц и и могут быть эндогенными (обычно вызванные стаф и лококкам и , с и негнойной и кишечной палочками, протеем) и экзогенны м и (обус ловленные вторичным и н ф и ц и р о в а н и е м новы м возбудителем или устойчивым штаммом микроорганизмов, вызвавших первичное за болевание, например развитие кандидамикоза или аспергиллёза. При суп еринф екции обычно поражается слизистая оболочка к и ш е ч н и ка, реже развиваются висцеральные форм ы с атипичной к л и н и ч е с П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 95 кой картиной (например, кан д ид ам и ко з лёгких проявляется и н тер стициальной пневмонией с затяжным течением, трудно диагности руемой рентгенологически). • Б ак тери о ли з (реакция Я р и ш а - Х е р к с х а й м е р а ) может развиться при п р и м ен ен и и бактерицидных антим икробны х препаратов в больших дозах. К л и н и ч еск а я си м п том ати к а характеризуется быстрым ухуд ш ением общего состоян ия пациента или кратковременным нарас танием си м п том о в соответствующей патологии в связи с быстрым распадом м и кроб ны х клеток (сальмонелл, спирохет, кишечной и с и н егнойной палочек, протея) и высвобождением большого к о л и ч е ства эн дотокси н ов. • Угнетение и м м унны х процессов, вызываемое антибактериальными препаратами (например, л евом и ц ети но м ), зависит от их дозы, с п о соба введения и длительности применения. • С и ндром отмены, как правило, развивается при внезапном п р ек р а щ ен и и п риёма некоторых Л С , например, отмена хинидина может привести к тяж ёлым ари тм и ям , ан ти ангинальны х препаратов — к приступу стенокардии, антикоагулянтов — к тром боэмболическим осл о ж н е н и я м . Аллергические реакции Аллергические реакции (составляют от 20 до 70% всех побочных эф ф ек т о в) — и з м е н ё н н ы й и м м у н н ы й ответ, п р о я в л яю щ и й ся в р а з витии с п е ц и ф и ч е с к о й гиперчувствительности организм а к аллерге нам в результате предшествовавшего контакта. Они, как правило, не развиваются при первом приёме Л С (за исключением перекрёстных аллергических реакций на Л С , которые п ациент принимал ранее). Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные. • Э кзогенн ы е аллергены делятся: — П о пути п р о н и к н о в е н и я в организм — на контактные, и н г а л я ц и онны е, ал и м ен тарн ы е, парентеральные. — По происхождению — на бытовые (например, д о м аш н я я пыль), эпидермальны е (например, эпидермис, пух, перхоть, шерсть д о м аш н и х ж и в о тн ы х ), п ы льц евы е (пыльца деревьев, трав), х и м и ческие вещества (например, косметические средства, красители, раство р и тели ), Л С (н а п р и м е р , а н т и б и о т и к и , су л ь ф ан и л ам и д ы , вак ц и н ы , витамины ), п ищ евы е и бактериальные. • Э н доген н ы е аллергены образуются в организме под воздействием различны х факторов. 96 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 4 Аллергические реакции имеют фазовое течение (периоды с е н с и билизации, разреш ения и десенсибилизации). • С ен си би ли зац ия развивается в течение нескольких дней (от м о м е н та первичного попадания аллергена до ф о р м и р о в ан и я иммунной р е акции) и сохраняется значительное время, длительность которого о п р ед ел яю т п р и ро да аллергена, его доза, путь п р о н и к н о в е н и я в организм, длительность воздействия, а также состояние иммунной системы организма. • Стадия разреш ения развивается либо на повторное попадание ал лергена, либо на аллерген, сохраняю щ и й ся в организме более 2 нед. Она может быть немедленного (от нескольких секунд до 6 ч) и за медленного (в течение 24—48 ч) типа. • При десенсибилизации реактивность о рганизм а может возвратить ся к исходному состоянию сп о н танн о при устранении воздействия аллергена либо после курсов введения аллергена в микродозах. Риск развития лекарственной аллергии п овы ш аю т полипрагмазия, длительное п ри м ен ен и е Л С , наследственная предрасположенность, а также сопутствующие заболевания (н ап ри м ер, бронхиальная а с т ма, поллиноз, грибковые поражения). Аллергические реакции могут вызвать лю бы е Л С (п ол н оц ен н ы е аллергены, н ап р и м ер вак ци н ы , сыворотки, ин сули н, или п р и о б р е тающие антигенные свойства после связи с белками). Л С может стать аллергеном в результате тр ансф о рм аци и при хранении, а также п о с ле б и отран сф о р м ац и и (например, ви там и н ы группы В, ф е н о ти ази ны). Высокой ан ти ген н ой акт и вн о сть ю обладаю т Л С , содержащ ие 1ЧН2_-группы и С1_, св я з ан н ы е с б е н зо л ь н ы м ко л ьц о м (н а п р и м е р , прокаин, синтом ицин). Риск развития л екарственной аллергии при пероральном приёме п реп арата ниже, чем при других путях введе ния, и максимален при внутривенном п р им енении. В зависимости от механизмов, участвующих в реализации алл ер гических реакций, выделяют следующие их типы. • Реакция ти п а I (реакции немедленного типа, атопические, а н а ф и лактические). Н а Аг вырабатываются АТ (1§Е), вызывающие а к т и вацию тучных клеток или базофилов. П ри п овторн ом п о п адан ии аллергена в организм наступает стадия разреш ен и я, протекающ ая в 3 фазы: и м м унологическая (образование к о м п л ек са аллергена с ф и к с и р о в а н н ы м на базофилах и тучных клетках 1§Е и изм ен ен и е свойств клеточных мем бран), б и о х и м и ч ес к ая (дегрануляция туч ных клеток и базоф илов с высвобож дением медиаторов аллергии, П обочны е эф ф екты лекарственных средств -0- 97 главным образом, гистамина) и патофизиологическая (характеризует ся р а з в и т и е м к а к м е с т н ы х п а т о л о г и ч е с к и х п р о ц е с с о в , н а п р и мер в о с п а л е н и я , п о в ы ш е н и я п р о н и ц а е м о с т и сосудистых стен ок, расстройств регионарного кровообращ ения, гипоксии, тром бо за м и к р о с о с у д о в , о т ё к а т к а н е й , та к и г е н е р а л и з о в а н н ы м и р а с с т р о й с т в а м и ж и з н е д е я т е л ь н о с т и о р г а н и зм а ). П р и м е р ы р е а к ц и й т и п а I — п о л л и н о зы , э к з о г е н н а я брон хи альн ая астма, а н а ф и л а к т и ч е с к и й ш о к , к р а п и в н и ц а , дерматит. К этому же ти п у о т н о с я т псевдоаллергические реакци и (развиваются без видимого периода с е н с и б и л и з а ц и и после п о п ад а н и я в организм различных агентов, в т.ч. ЛС). — А н аф и л а к си я характеризируется развитием беспокойства, голо вокружения, резким падением артериального давления (АД), уду шьем, резки м и болями в животе, тош н отой и рвотой, н е п р о и з вольны ми мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами, потерей со зн ан и я при развитии анаф илактического шока. — Атопия развивается при наследственной предрасположенности и п р о я в л я е т с я б р о н х и а л ь н о й астм ой , к р а п и в н и ц е й , п о л л и н о з о м (аллергическим ри н и том , обы чно развиваю щ имся на пыльцевые ал л ер ген ы ), а н г и о н е в р о т и ч е с к и м отёком или детской эк зем о й (развивается на пищевые аллергены). —Л С с вы соким риском р азви ти я ан аф и л а к т и ч е с к о й или а н а ф и л а к т о и д н о й р еа кц и и и м ехан и зм ы их разви ти я представлены в табл. 4-1. • Реакция ти п а II (цитотоксическая). АТ (обычно 1§С или 1§М) н а п р а в л е н ы п р о т и в Аг, н а х о д я щ и х с я на п о в ер х н о ст и со б с т в е н н ы х клеток о рганизм а и являю щ и хся и зм ен ён н ы м и в результате п о вр еж ден ия бактериями, вирусами, лекарственными препаратами, белко выми ко м п о н ен там и клеточной мембраны или неклеточными струк турами, например, печени, миелина, базальной мембраны клубочков почек, коллагена. Это п р и в о д и т к фагоцитозу, ак ти вац и и клетокк и л л е р о в и ли о п о с р е д о в а н н о м у с и с т е м о й к о м п л е м е н т а л и з и с у клеток. П р и м е р ы кл и н и ч ес ки х п роявлен и й р еакций гиперчувстви тельности ти п а II — пораж ен и я крови (иммунные цитопении, н а п ример «лекарственные» эр и тр о -, л е й к о -, тр ом бо ц и то п ен и и ), а л л е р г и ч е с к и е или и н ф е к ц и о н н о - а л л е р г и ч е с к и е ф о р м ы н е ф р и т а , миокардита и т.д. — К Л С , вы зы ва ю щ и м р еак ци и данного типа, о тн осят метилдопу, хинидин, ф ен ац ети н , салицилаты, сульфаниламиды, цеф алоспорины , п ен и ц ил л и н ы . 9 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 4 Таблица 4-1. Л С с высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции и механизмы их развития Механизм развития 1§Е-опосредованный ЛС П енициллины Цефалоспорины Альбумин Адъюванты к лекарственным веществам Бензодиазепины Активация системы комплемента Рентгеноконтрастные вещества Декстраны Протамина сульфат Гистаминолибераторный Декстраны Рентгеноконтрастные вещества Альбумин Маннитол Морфин Полимиксин В Тиопентал натрия Протамина сульфат Тубокурарина хлорид Иные механизмы Белки плазмы крови Местные анестетики (например, прокаин) НПВС — Цитотоксический тип реакции лежит в основе патогенеза л е к а р ственной волчанки, разви ваю щ ей ся при п р и м е н е н и и п р о к а и н а мида, гидралазина, хл ор п р ом азин а, и зо н и ази д а , метилдопы, пен и ц и л л ам и н а. К л и н и ч е с к и е п р о я в л ен и я (лихорадка, сн и ж е н и е массы тела, пораж ение о п о р н о -д в и г а тел ь н о г о аппарата, лёгких и плевры, почек, печени, сосудов, крови) развиваю тся обы чно через 1 год после начала л еч ен и я п ер еч и сл ен н ы м и выше п р е паратами и исчезают с а м о п р о и з в о л ь н о в течение 4 —6 нед после отмены. • Реакция типа III (иммунокомплексная) опосредована образованием комплексов Аг с соответствующим АТ, имеющих критические разме ры. Не удаляемые из кровотока комплексы задерживаются в к а п и л П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 99 лярах тканей организма, где активируют систему комплемента (о с о бенно ф р а к ц и й СЗа, С4а и С5а) и вызывают повы ш ение п р о н и ц а е мости сосудов и хем о т ак си с н е й т р о ф и л о в , что с о д н о в р е м е н н о й активацией к и н и н о в о й системы, высвобож дением активных а м и нов и п о в ы ш е н и е м агрегации тро м бо ц и тов пр и води т к развитию системного васкулита с микротром бозам и, дерматита, альвеолита. Клинические примеры болезней иммунных комплексов: сывороточ ная болезнь (после введения чужеродных белков или лекарственных препаратов), системная красная волчанка (СКВ), гломерулонефрит, альвеолиты, ревм атоидны й артрит. — К Л С, вы зы ваю щ и м этот тип реакции, относят Н П В С , ретинол, изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины. • Р еакция ти п а IV (гиперчувствительность замедленного типа) пред ставляет клеточный и м м у н н ы й ответ. Она развивается на гаптены, м и к р о б н ы е и л е к а р с т в е н н ы е ал л ер ген ы , и з м е н ё н н ы е клетки о р г а н и з м а . ГЗТ п р о т е к а е т в н е с к о л ь к о фаз: в н а ч а л е п р о и с х о д и т с е н с и б и л и з а ц и я о р г а н и зм а с о б р а зо в ан и ем больш ого количества Т - л и м ф о ц и т о в ( э ф ф е к т о р о в и киллеров), через 2 4 - 4 8 ч разивается ф а за р а з р е ш е н и я , когда с е н с и б и л и з и р о в а н н ы е Т - л и м ф о ц и т ы р ас п о зн аю т Аг и выделяю т л и м ф о к и н ы , что п ри во ди т к развитию восп али тел ьн ой реакции. К л е т о ч н о -о п о с р е д о в а н н ы е р еакци и л е жат в о сн ове к о р е п о д о б н о й сы п и и к о н т а к т н о г о ал лерги ческого дерматита. Л ек ар с тв е н н ы е аллергические п обочн ы е эф ф е к т ы п р о являю тся са м ы м и р а з н о о б р а з н ы м и ф о р м ам и дерм атопатологии — от эри тем ы на месте введен и я препарата и ф и к с и р о в а н н о й л е к а р ст в е н н о й сы п и до г е н е р а л и з о в а н н о й п ап у л ёзно й или в е з и к у л ё з ной сы п и . Н а и б о л е е ч аст о р а з в и т и е этих с и н д р о м о в в ы з ы в а ю т с у л ь ф а н и л а м и д ы , п р о т и в о с у д о р о ж н ы е средства, Н П В С , аллопур и н о л , в а к ц и н ы и с ы в о р о т к и . В ы д е л я ю т о со б ы е ф о р м ы а л л е р гических ко ж н ы х реа к ц и й , н а п р и м е р си н др ом Л ай ел л а и си н дром С т и в е н с а —Д ж о н с о н а (тяж ёл ая ф о р м а эк с с у д а ти в н о й п о л и м о р ф ной эритемы). Частоту сен си би л и зац и и организм а к л екарственны м препаратам значительно п овы ш аю т их высокие дозы, частая кратность п р и м ен е ния, разл ич н ы е добавки (эмульгаторы, растворители), и сп о л ьзо в а ние препаратов про л онги ро ванн ого действия. Ф акторы , предраспо лагаю щ ие к развитию аллергических реакций: переходный возраст, беременность, менструации, кли м акс, воздействие солнечной радиа ции, эм о ц и о н ал ь н ы е стрессы. Д о казан а также генетическая предрас положенность, маркёрами лекарствен н о й аллергии служат Аг Н ЬА- 100 Клиническая фармакология Часть I Глава 4 В40, ОлЧ, а также гаплотипы А2В40 и АЗВ40 (например, у лиц с ф е н о типом НЬА-ОлЛ, гаплотипом А2В17 п овы ш ен риск развития аллер гии на антибиотики, а наличие Н Ь А - Б 7 , гаплотипа А9В7 в фенотипе ассоциируется с развитием поливалентной лекарственной н еп ер ен о симости). У 78—80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается в ы з до р о в л е н и е м , а в 10—12% случаев о н а п р и н и м а е т хрон и ческое т е чение в виде атопической брон хи альн ой астмы, рец и ди ви рую щ его агранулоцитоза, лекарствен н ого гепатита и ин терсти ц и альн ого н е фрита. В 0,005% случаев возможен летальный исход, наиболее ч а с тые причины которого — анаф и лакти чески й шок, агранулоцитоз, ге моррагический энцефалит, миокардит, апластические анемии. Псевдоаллергические реакции Псевдоаллергические реакции к л и н и ч е с к и м и проявлениям и м о гут иметь сходство с аллергическими, однако, их развитие не связано с изм ен ен и ям и иммунной системы. В их патогенезе основное з н а ч е ние имеет высвобож дение тучными клетками гистамина, л и б е р и н а и других м ед и ато р о в ал л ер ги и на ф о н е д е ф и ц и т а С1 к о м п о н е н т а к о м п л ем е н т а. Л С , в ы з ы в а ю щ и е п с е в д о а л л е р г и ч е с к и е р е а к ц и и , — йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, миорелаксанты (тубокурарин), опиоиды, некоторые антибактериальные средства (ванкомицин, п ол и м и кс и н В), десфероксамин. В ы р а ж е н н о с т ь п с е в д о а л л е р г и ч е с к и х р е а к ц и й з а в и с и т от д о з ы ЛС. К л и н и ч еск и реакции могут проявляться в виде крапивницы , ги перемии и кожного зуда (в т.ч. на месте введения), головной боли, сниж ения АД. Метилдопа, фен тол ам и н , препараты раувольфии м о гут вызвать отёк и гиперемию слизистой оболочки носа, приём Н П В С у пациентов с аспириновой триадой — бронхоспазм. Идиосинкразия Э то г е н е т и ч е с к и о б у с л о в л е н н а я и з в р а щ ё н н а я р е а к ц и я на о п р е д е л ё н н ы й л е к а р с т в е н н ы й препарат, п р о я в л я ю щ а я с я п о в ы ш е н ной ч увстви тельн остью к нему и с и л ь н ы м и / и л и дл и те л ь н ы м э ф ф ектом и св я зан н ая с генетически д е т е р м и н и р о в а н н ы м и д е ф е к т а ми ф е р м ен та ти вн ы х систем. П р и м е р о м таких р еа к ц и й может сл у жить р азвитие г е м о л и т и ч е с к о й а н е м и и у п а ц и е н т о в с д е ф и ц и т о м г л ю ко зо-6-ф осф атдеги д р огеназы , п р и н и м а ю щ и х сульф аниламиды , П обочны е эф ф екты лекарственных средств ❖ 101 фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, или метгем о гл о би н ем и и у больных с д е ф и ц и т о м метгемоглобин-редуктазы при п риёме нитратов. К и д и о с и н к р а з и и м о ж н о отнести почечную э к с к р е ц и ю пур и н ов при л е ч е н и и подагры у п ац и ен то в с д е ф и ц и т о м г и п о к с а н т и н - г у а н и н - ф о с ф о р и б о к с и л - т р а н с ф е р а з ы и развитие п р и ступа п еч ён о ч н о й п о р ф и р и и вследствие и н ду кц и и синтетазы а м и нолевулиновой кислоты барбитуратами. С наследственной н едоста точностью холинэстеразы сы воротки крови связано удлинение действия д и т и л и н а до 2—3 ч. Лекарственная зависимость П од лекарственной зависимостью понимаю т психическое и (и н о г да) ф и з и ч е с к о е со с т о я н и е , х ар а к те р и з у ю щ е е с я п о в е д е н ч е с к и м и и другими реакци ям и , которые всегда включают настоятельную потреб ность в п остоян н ом или периодическом приёме определённых Л С для того, чтобы испытать его действие на психику или избежать н е п р и ятны х симптомов, во зн и к аю щ и х без приёма этого ЛС. Л е к а р с т в е н ная зависимость может развиться к одному или нескольким ЛС. Ха рактерно одновременное развитие толерантности. • Синдром психической зависимости — состояние организма, харак теризующ ееся патогической потребностью в приёме какого-либо психотропного вещества с тем, чтобы избежать нарушений п си х и ки или д и ском ф орта, возн и каю щ их при прекращ ен и и применения. Этот синдром протекает без явлений абстиненции. • С индром ф и зи ч еской зависимости — состояние, характеризующе еся развитием абстиненции при прекращении приёма Л С или после введения его антагонистов. Характерен, в первую очередь, для ЛС, обладающ их н ар ко тич ески м эф фектом. Диагностика побочных действий лекарственных средств Для д и агн ости ки побочного действия Л С предлагают следующее. • Установление факта п риёма пациентом Л С (в т.ч. препаратов безре цептурного отпуска, фитопрепаратов). • Установление связи между побочны м эф ф ектом и п р и м ен ен и ем ЛС по следующим показателям. — Время п р и ём а препарата и появления побочной реакции. 1 0 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 4 — Соответствие типа побочной реакции фармакологическому д е й ствию препарата. — Частота п о явл ен и я дан н ого п обочного эф ф е к т а в п опуляции, в т.ч. и от предполагаемого ЛС. — К он ц е н тр ац и я подозреваемого Л С в плазме крови. — Реакция на провокац и о н н ы е тесты с подозреваемым Л С (снача ла отмена ЛС, затем его повторное назначение). — Реакция на кожные тесты (и н ф орм ати вн ы при реакциях н ем ед л ен н о го ти п а на п о л ип епти ды , н а п р и м е р а н т и л и м ф о ц и т а р н ы й глобулин, инсулин, стрептокиназу, менее информативны при п р и менении низкомолекулярных веществ, нап ри м ер пенициллинов). Положительный результат свидетельствует о наличии с п е ц и ф и ческих 1§Е, отрицательный результат — либо об их отсутствии, либо о н есп ециф ичности тестового реагента. — Результаты контактного теста. — Результаты биопсии кожи при кожной сыпи неясной этиологии (иногда). • Проведение диагностических тестов. — Общие лабораторные тесты при органоспецифичных поражениях (например, активность трансам и н аз сыворотки крови при п о р а ж ении печени). — Биохимические и иммунологические маркёры активизации и м м унобиологических путей. ♦ Определение концентрации общего гемолитического к о м понента и антинуклеарных АТ при лекарственной волчанке. ♦ Определение метаболитов гистамина в моче при анафилаксии. ♦ Определение концентрации триптазы (маркёра активизации туч ных клеток). П овы ш ен и е содержания а - ф о р м ы свидетельствует 0 п о вы ш ен и и количества тучных клеток, а (3-формы — об их активации при анафилактоидных и анафилактических реакциях. Кровь для исследования рекомендовано брать в течение 1—2 ч от начала ан аф илаксии. Н орм альны е показатели к о н ц е н т р а ции триптазы — менее 1 мкг/л, повышение концентрации более 1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, более 5 мкг/л — о системной анафилаксии. ♦ Тест трансф ор м аци и лимфоцитов. Следует отметить, что не существует тестов, способных одн о зн ач но подтвердить или опровергнуть побочную реакцию на ЛС. П обочны е эф ф екты лекарственных средств 103 Лечение побочных эффектов лекарственных средств П р и развитии лекарственны х побочных реакций следует отменить вызвавш ий их препарат или сн и зи ть его дозу, а также провести д е се н с и би л и зац и ю и симптоматическую терапию. С целью ум еньш ения ри ска развития побочного действия Л С сле дует учитывать следующее. • П ри н ад леж н ость ЛС к ф арм акологической группе, что определяет все возможные ф арм акологические эффекты. • Возраст и ан тропом етрические характеристики пациента. • Ф у н к ц и о н а л ь н о е со с то я н и е органов и систем организм а, в л и я ю щих на ф а рм ак од и н а м и ку и ф а р м ако ки н ет и к у ЛС. • Наличие сопутствующих заболеваний. • Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке скорость выве дения Л С п овы ш ен а), характер питания (у вегетарианцев скорость б и отран сф ор м ац и и Л С снижена), вредные привычки (курение с п о собствует ускорению метаболизма некоторых Л С). ГШ А С ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СРЕДСТВ Взаимодействие ЛС — изменение э ф ф ек т и вн о сти и безопасности одного Л С при одновременном или последовательном его п р и м ен е нии с другим ЛС, к сен об и о ти кам и , п и щ е й , алкоголем и курением. К линически значимы взаимодействия Л С, приводящ ие к изм енению эф ф екти вн ости и /и л и безопасности фармакотерапии. • На взаимодействии ЛС, п овы ш аю щ ем эф ф екти вн о сть и /и л и безо п асн о с ть ф а р м а к о т е р а п и и , о с н о в а н о р а ц и о н а л ь н о е к о м б и н и р о вание ЛС. П р и м е р ы р ац и о н ал ь н ы х к о м б и н а ц и й Л С при веден ы в табл. 5-1. Таблица 5-1. Примеры рациональных комбинаций ЛС Комбинация ЛС Результат взаимодействия 1 2 Примечание 3 Комбинации ЛС, повышающие эффективность фармакотерапии Ампициллин + оксациллин Расширение широты противомикробного действия Ингибитор АП Ф + Повышение эф ф ект и в тиазидный диуретик ности антигипертензивной терапии Выпускают комбиниро ванный препарат ампиц ил л ин+ оксациллин (например, ампиокс) Выпускают комбиниро ванный препарат каптоприл+гидрохлоротиазид (капозид) Р-Адреноблокатор + дигидропиридиновый блокатор мед ленных кальциевых каналов Повышение эф ф ектив ности антигипертензивной и антиангинальной терапии Ненаркотический анальгетик + прокинетик Усиление и ускорение Комбинация ацетилсали наступления анальгетичес- циловой кислоты и метоклопрамида рекомен кого эффекта дована при приступах мигрени Взаимодействие лекарственных средств 105 Окончание табл. 5-1 I Железа сульфат + аскорбиновая кислота 2 3 Усиление всасывания ж е леза и повышение э ф ф е к тивности терапии железо дефицитной анемии Выпускают комбиниро ванный препарат железа сульфат + аскорбиновая кислота (например, ферроплекс) Комбинации ЛС , повышающие безопасность фармакотерапии Выпускают ком биниро ванный препарат гидрохлоротиазид + амилорид (модуретик) Тиазидный диуре тик + калийсберегающий диуретик Предупреждение развития гипокалиемии НП ВС + синтети ческий аналог простагландина Е Уменьшение риска ульце- Комбинированный пре рогенного действия НПВС парат артротек содержит диклофенак натрия и мизопростол Леводопа + ингибитор ДОФАдекарбоксилазы Уменьшение частоты и вы раженности нежелательных лекарственных реакций, связанных с образованием дофамина в периферичес ких тканях (ортостатичес кая гипотензия, нарушения сердечного ритма и др.) (З-Адреномиметик + верапамил Уменьшение выраженности тахикардии Цитостатик + проти- Уменьшение тошноты ворвотное средство и рвоты Выпускают к о м б и н и р о ванный леводопа + карбидопа (например, синемет) Трописетрон улучшает переносимость химиоте рапии • Н ер а ц и о н а л ь н ы е к о м б и н а ц и и ЛС снижают эф ф ек ти вн о сть ф а р м а котерапии. Н ап р и м е р , Н П В С сн иж аю т эф ф ек т и в н о сть и н г и б и т о ров ан г и о тен зи н п р е в р ащ аю щ ег о ф ерм ен та (А П Ф ) при артериаль ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. • П отенциально опасные комбинации ЛС — взаимодействия ЛС, п риводящ ие к сн и ж е н и ю безопасности фармакотерапии. Эти к о м б и н ац и и могут привести к развитию тяжёлых нежелательных л е к а р ственных р еакций, представляющ их угрозу для ж и зн и больного или увеличивающ их расходы на их лечение (составляют 50% затрат на терапию всех лекарственны х осложнений). 1 0 6 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5 Различают ф арм ак о к и н ет и ч е ск о е и ф ар м ак о д и н а м и ч е ск о е в заи модействие ЛС. • Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о е взаимодействие — вл и я н и е одного Л С на ф арм акокинетику другого. Результат взаимодействия — изменение концентрации Л С в плазме крови и, следовательно, в области м о лекул-м и ш ен ей . • Ф а р м ак о д и н ам и ч е ск о е взаимодействие — в л и яни е одного Л С на процесс возникновения и реализации ф армакологического э ф ф е к та другого Л С (концентрация ЛС в плазме может не изменяться). Фармакокинетическое взаимодействие лекарственных средств Ф арм акокинетическое взаимодействие Л С может происходить на уровне их всасывания, распределения, метаболизма и выведения. Взаимодействие при всасывании Этот вид взаимодействия Л С может приводить к уменьшению или увеличению их всасывания в (ЖКТ. Взаимодействие Л С при всасыва нии развивается при их одн о в р ем ен н о м приёме или при интервале между приёмами ЛС менее 2 ч (если он превышает 4 ч, взаимодействие практически отсутствует), поэтому его м о ж н о избежать, если между приёмами Л С делать интервал не менее 4 ч. Взаимодействие при вса сывании особенно значимо для Л С с коротким Т ]/2 (менее 12 ч), а также для ЛС, для развития фармакологических э ф ф екто в которых необхо димо быстрое достижение м аксимальной терапевтической к о н ц е н т рации в крови (например, снотворных, ненаркотических анальгети ков), так как даже при незначительном то рм ож ен и и их всасывания достигаются ли ш ь субтерапевтические ко н ц ен трац и и в крови и, сл е довательно, не развивается необходимый эффект. И зм ен ен и е всасы вания практически не влияет на биодоступность Л С с Т 1/2 более 12 ч. И з м е н е н и е всасы вания в Ж К Т одних Л С под действием других происходит в результате образования хелатных соединений и к о м п лексов, и зм ен ен и я р Н желудочного содержимого, влияния на н о р мальную м и кроф лору ки ш ечни ка, повреждения слизистой оболочки кишечника, изм енения моторной ф у н кц и и Ж К Т или содержания гли копротеина Р. Взаимодействие лекарственных средств ❖ 107 Образование ком плексов и хелатных соединений, не всасываю щ их ся в Ж К Т (например, при приёме активированного угля или антацидов). — Н азн ачен и е актвированного угля — неотъемлемый ком п он ен т те рапии отравлений Л С (барбитуратами, бензодиазепинам и и др.). —С очетание ф торхи нолон ов (например, ц и п ро ф л ок сац и н а, левоф ло ксац и н а) с антацидами или сукральфатом снижает э ф ф е к т и в ность а н т и б а к т е р и а л ь н о й т е р а п и и в результате о б р а з о в а н и я в Ж К Т не всасывающихся хелатных со единений ф торхинолонов с ионами магния, ал ю м и н и я, кальция или с сукральфатом. — Тетрациклин образует в Ж К Т не всасывающиеся хелатные соеди н ения с и о н ам и ал ю м и н и я , кальция, цинка, магния, висмута или железа, п о это м у его вса сы ва н и е ум ен ьш ается при со ч етан и и с антацидами, препаратами висмута, а также продуктами питания, сод ерж ащ и м и кальций, например м олочными продуктами, а при сочетании с препаратами железа приводит к сн и ж е н и ю э ф ф е к тивности как антибактериальной терапии, так и лечения ж е л е зо д е ф и ц и т н о й анемии. И з м е н е н и е р Н желудочного содержимого. П о ск о льку н еи о н и зи ро ван н ы е Л С всасываются в Ж К Т лучше и о н и зи ро ван н ы х , п о в ы шение рН желудочного содержимого уменьшает всасывание слабых кислот (п о вы ш ае т их и о н и за ц и ю ) и улучшает всасывание слабых осн ован и й . — Антациды, блокаторы Н 2-гистаминовы х рецепторов, и н ги б и то ры п ро то н н ого насоса то рм озя т всасывание слабых кислот, н а пример кетоконазола и других противогрибковых препаратов — п р ои зво дн ы х азола, н еп р я м ы х антикоагулянтов, а ц е т и л с а л и ц и ло в о й к и с л о т ы , д и г о к с и н а , с у л ь ф а н и л а м и д о в , н и т р о ф у р а н о в , барбитуратов (п р а к т и ч е с к и по л но стью препятствую т разви ти ю сн отворн ого действия). — П о в ы ш е н и е рН желудочного содержимого (например, при п р и ёме антацидов) приводит к увеличению всасывания Л С — слабых оснований. Так, при бли зи тельн о на 25% увеличивается всасы ва ние глибутида (повыш ается вероятность развития гипогликемии), ускоряется растворение оболочки ки ш еч н о -р аствор и м ы х табле ток (всасывание начинается до их поступления в тонкую кишку). И зм ен ен и е состояния н орм альной м и к р о ф л о р ы ЖКТ. Нормальная м и к р о ф л о р а Ж К Т п р и н им ает активное участие во всасывании н е которых Л С (например, ди гокси н а, эстрогенов), поэтому антибак- 1 0 8 ❖ Клиническая фармакология Часть I ❖ Глава 5 термальные ЛС, о со б ен н о ш и р о к о г о сп ек тр а дей стви я , п одавляя нормальную м икрофлору ЖКТ, могут изменять всасывание ЛС. — П ри приёме внутрь 10% дозы д и гок си н а метаболизируется до н е активных метаболитов представителем нормальной ми кр о ф л о ры к и ш еч ни ка ЕиЬас1епит 1епШт. Сочетание препарата с э р и т р о м и цином приводит к п овы ш ен и ю к о н ц ен тр ац и и первого в крови, что может сопровождаться развитием нежелательных лекарствен ных реакций вплоть до гликозидной интоксикации. — При сочетании с антибиотиками ш ирокого спектра действия с н и ж ается э ф ф е к т и в н о с т ь п е р о р а л ь н ы х к о н т р а ц е п т и в о в , т а к к а к этин и л эстр ади ол (к о м п о н е н т к о м б и н и р о в а н н ы х гормональны х контрацептивов) после всасывания в печени подвергается к о н ъ югации, затем конъюгаты с жёлчью поступают в киш ечник, где с участием ферментов нормальной м и кр о ф л о ры гидролизуются до этинилэстрадиола, который затем вновь всасывается. П од авл е ние нормальной микрофлоры к и ш е ч н и к а приводит к нарушению к и ш е ч н о -п еч ён оч н ой рециркуляции этинилэстрадиола. • П овреж дение слизистой оболочки к и ш е ч н и к а торм озит всасы ва ние некоторых ЛС. — Цитостатики (например, ци к лоф о сф ам и д, винкристин) могут уг нетать всасывание дигоксина и снижать его эффективность. — Повреждение слизистой оболочки к и ш е ч н и к а — причина нару ш ения всасывания препаратов железа, циан окобалам и на, ф о л и евой кислоты при их сочетании, например, с полим икси нам и , тетр ац и кл и н а м и , н еомицином. • И з м е н е н и е м о то рики Ж К Т может п р и во ди ть либо к ускорени ю , либо к замедлению всасывания ЛС. — У величение ско р о с ти о п о р о ж н е н и я желудка при п риём е п рок и н е т и к о в (н ап ри м ер, м ето кл о п р ам и да, д о м п и р и д о н а ) об ы ч н о увеличивает скорость всасывания быстро всасывающихся Л С (н а пример, этанола, парацетамола, тетрациклина, диазепама, ц и к л о с п о р и н а , проп ро н ал ола), п оскольку Л С быстрее поступает в тонкую киш ку с большой поверхностью всасывания, что может п ри вести к быстрому разви ти ю к а к те рап евт и ч е ск ого э ф ф е к т а (например, аналгезирующего действия н ен аркотич ески х а н а л ь гетиков, быстрее достигающих тонкой ки ш к и , где происходит их всасывание), так и желательных лекарственных реакций. Однако п р о ки н ети к и уменьш ают всасывание медленно всасывающихся Л С (например, дигоксина, циметидина). Взаимодействие лекарственных средств ❖ 109 — П р и стимуляции с о к р а щ е н и й к и ш е ч н и к а (например, слабитель н ы ми средствами) всасывание и биодоступность многих Л С с н и жается. — П ри удлинении времени прохождения Л С по Ж К Т при приёме, н ап ри м ер, ан ти холи н ерги чески х ЛС, н аркотических ан альгети ков, б л о к а т о р о в Н , - г и с т а м и н о в ы х р е ц е п т о р о в , п р о и з в о д н ы х ф е н ти аз и н а может увеличиться всасывание и биодоступность ЛС (например, сердечных гликозидов, препаратов железа) и, следо ват ел ь н о , п о в ы с и т ь с я р и с к р а з в и т и я н е ж е л а т е л ь н ы х л е к а р с т венных реакций. Кроме того, Л С , замедляю щие моторику ЖКТ, способствуют более длительному контакту Л С с местнораздража ю щ и м д е й с т в и е м (н а п р и м е р , а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки сл о ты ) со слизистой оболочкой желудка и способствуют развитию их ульцерогенного дейтсвия). • Влияние на активность гл икопротеина Р. Гликопротеин Р представ ляет собой А Т Ф -зави си м ы й б елок-п ерен осчи к, л окал и зо ван ны й на мембране клеток слизистой оболочки к и ш е ч н и к а и участвующий в выведении из них некоторых Л С (его субстратов) в просвет к и ш е ч ника. [Гликопротеин Р также располагается на мембране гепатоцитов, в структурах гематоэнцеф алического барьера (ГЭБ), опухоле вых клетках и т.д.] Концентрация в крови субстратов гликопротеина Р при соч етан и и с его и н гиб и тор ам и может п овы ситься, что может привести к развитию нежелательных лекарственных реакций. Так, хинидин — сильны й ингибитор гликопротеина Р, способствует п о вы ш ению к о н ц ен тр ац и и его субстрата ди гок си н а и, соответствен но, п овы ш ает р и с к развития побочных эф ф е к т о в последнего при к о м б и н и р о в а н н о м п р и м е н е н и и (вплоть до дигиталисной и н т о к с и кац и и ). Субстраты и и н г и б и то р ы гл и к о п р о т еи н а Р представлены в табл. 5-2. Таблица 5-2. Субстраты и ингибиторы гликопротеина Р Субстраты гликопротеина Р Винбластин Винкристин Гидрокортизон Дексаметазон Дигоксин Д оксорубицин Дом перидон Ингибиторы ВИЧ-протеиназы Колхицин Ловастатин Л операм ид Ондансетрон Р иф ам пиц ин Хинидин Циклоспорин Э ритромицин Этопозид 1 1 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5 Окончание табл. 5-2 Ингибиторы гликопротеина Р Верапамил Ингибиторы ВИЧ-протеиназы Кетоконазол Мидазолам Тамоксифен Хинидин Циклоспорин Взаимодействие при распределении Распределение Л С зависит от степени кровоснабж ения органов и тканей. П р и хронической сердечной н ед остаточности в результате снижения почечного кровотока меньшее количество петлевого д и у ретика достигает точки приложения, и диуретический эф ф ек т о слаб ляется. П р и м е н е н и е Л С с п о л о ж и тель н ы м и н т о р о п н ы м действием (например, сердечных гликозидов, добутамина) приводит к улучше нию кровоснабж ения почек и, следовательно, к усилению эф ф ек т а петлевых диуретиков. • Наибольш ее кли ни ческое знач ен и е имеет взаимодействие Л С на уровне связи с белками плазмы крови. М ногие Л С имеют высокое сродство к белкам плазмы крови (ЛС — слабые кислоты свя зы ва ются с альбуминами, слабые основания — с а ,- к и с л ы м гл ико п р о теином). При поступлении в общ ий кровоток Л С с более высоким сродством к белкам к ро ви с п о с о б н о в ы т есн и ть из связи с н и м и другое ЛС, что приводит к увеличению к он ц ен тр ац и и в крови с в о бодной ф р ак ц ии последнего, тем самым усиливая его ф а р м а к о л о гическое действие, в т.ч. и нежелательные эффекты. Этот механизм взаимодействия клинически значим, если Л С характеризуется н е большим объёмом распределения (менее 35 л) и связывается с бел ками плазмы более чем на 90%. — Если ЛС связывается с белками плазмы менее чем на 90%, его вытеснение из связи с ни м и не приведёт к знач им о м у и з м е н е нию концентрации в крови свободной ф р а к ц и и ЛС. При объёме распределения, превыш аю щем 35 л, повы ш ен и е к он центрации в крови активной ф р акц ии Л С не имеет клинического значения в связи с перераспределением Л С в ткани. — К ЛС, обладающим высоким сродством к белкам плазмы и н е большим объёмом распределения, относят, например, ф енитоин (связь с бе л к о м 90%, объём р а с п р е д е л е н и я 35 л), тол б утам и д Взаимодействие лекарственных средств ❖ 111 (связь с белком 96%, объём распределения 10 л), варфарин (связь с белком 99%, объём распределения 9 л). Н ап р и м ер, при вытес н е н и и из св я зи с б е л к а м и п л азм ы н е п р я м ы х а н ти к о а гу л я н то в с у л ь ф ан и л ам и д ам и или ф ен ил б у тазо н о м увеличивается частота развития кровотечений. Взаимодействие при метаболизме (би отран сф о рм ац и и ) Л С сп о со б н ы вызывать как п о в ы ш ен и е акти вн ости (индукцию ) ферментов метаболизма Л С , та к и её сни ж ен ие (ингибирование) (см. П р и л о ж е н и е, табл.1). • И н д у к ц и я ф ер м ен тов м етаболи зм а Л С — абсолютное увеличение содерж ания и / и л и акти вн ости ферментов вследствие п р и м ен ен и я как о г о -л и б о химического сое ди н ен и я, в т.ч. ЛС. И н д укц и и могут подвергаться ферменты как фазы I метаболизма (изоферменты ц и тохрома Р450), так и фазы II (например, УДФ-глюкуронил трансфераза). Л С , вызываю щ ие индукцию ферментов, л и п о ф и л ь н ы , ч а сто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют, как правило, больш ой Т 1/2. И н тен си вн ость индукции ферментов мета болизма одним и тем же Л С у различных индивидуумов варьирует. — О сновны е механизмы индукции следующие. ♦ Н епосредственное воздействие индуктора на регуляторную о б ласть гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции, т.е. увеличения а к т и в ности ф е р м ен та , м етаб о ли зи р ую щ е го к с е н о б и о ти к , под д е й ствием этого же ксенобиотика, (например, аутоиндукция в от н о ш е н и и цитохромов подсемейства ИВ ф и т о н ц и д о м чесн о ка диалил сульфидом, к ти п и ч н ы м аутоиндукторам относят б а р битураты). ♦ С табилизация молекулы изоф ермента вследствие образования ком плекса (например, индукция изоф ермента цитохрома Р450 2Е1 этанолом или кетон овы м и телами при голодании и сахар ном диабете). ♦ Взаимодействие молекулы индуктора со сп ец и ф и ч ески м и ре ц еп тор ам и , отн осящ и м и ся к классу белков-регуляторов транс крипции (индукция изоферментов цитохрома Р450 1А1, ЗА4,2В6). - В результате индукции ф ерм ен тов метаболизм Л С — субстратов соответствую щих ф ерм ентов ускоряется, ф арм акологическая 1 1 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5 акти вн ость, как правило, сн иж ается. В к л и н и ч е с к о й п р актике наиболее ш ироко применяю т р и ф а м п и ц и н (индуктор и зо ф ер м е н тов цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7) и барбитураты (индукторы изоф ерм ентов цитохрома Р450 1А2, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, ЗА4, ЗА5-7). ♦ Индукция ферментов барбитуратами развивается в течение н е скольких недель, а р и ф а м п и ц и н а — быстро (выявляют через 2— 4 дня, наиболее выражена через 6—10 дней приёма). И ндукция ферментов, вызванная р и ф а м п и ц и н о м и барбитуратами, может п ри во д и т ь к с н и ж е н и ю ф а р м а к о л о г и ч е с к о й э ф ф е к т и в н о с т и непрямых антикоагулянтов, циклоспорина, глюкокортикоидов, кетоконазола, теоф и л ли н а, х и нидина, ди ги то кс и н а и верапамила, поэтом у для получения необходимого действия в о з н и кает необходимость в повыш ении доз перечисленных препара тов. Следует подчеркнуть, что при отмене индуктора ферментов метаболизма Л С, дозу сочетаемого с н им Л С следует снизить. • И н ги би ровани е ферментов метаболизма Л С — угнетение ак т и в н о сти ферментов метаболизма под действием Л С и ксенобиотиков. — Основные механизмы ингибирования следующие. ♦ Связывание ЛС (например, циметидина, флуоксетина, омепразола) с геном, регулирующим синтез определённых и зо ф ер м е н тов цитохрома Р450. ♦ Прямая инактивация изоферментов цитохрома Р450 или угне тение взаимодействия ц итохрома Р450 с Н А Д Ф -Н -ц и т о х р о м Р450 редуктазой (например, флавоноиды). ♦ Метаболическая конкуренция, т.е. ингибирование Л С с вы со ким сродством к определённым ферментам (верапамилом, ни федипином, исрадипином, хинидином) метаболизма Л С с б о лее ни зки м сродством к этим же ферментам. — Ингибирование ферментов метаболизма ЛС приводит к п о в ы ш е нию кон ц ен трац и и в крови Л С — субстратов ферментов и увели чению их Т что может стать п р и ч и н о й развития нежелатель ных лекарственных реакций. И н ги би ро ван и е развивается быстрее индукции (выявляют уже через 24 ч после введения препарата). Н а скорость и н г и б и р о в ан и я акти вн о сти ф е р м ен та влияют доза ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует), а также путь введения (при внутривенном введении взаимодей ствие развивается быстрее). Н ек отор ы е ингибиторы в больших дозах угнетают ак ти вн ость о д н о в р е м е н н о н ескольки х и зоф о рм Взаимодействие лекарственных средств О- 113 ферментов метаболизма (н ап ри м ер, флуконазол в дозе 100 мг/сут угнетает активность и зо ф ер м ен та цитохрома Р450 2С9, а в дозе 400 мг/сут — и и зо ф ер м ен та ЗА4). ♦ Ф торхинолоны (ципрофлоксацин и, в меньшей степени, н ор ф л о к сац и н ) ингибируют и зоф ерм ент цитохрома Р450 1А2 (о с н о в ной фермент, участвующий в метаболизме теофиллина), п о это му при сочетании этих препаратов к о н ц ен тр ац и я теоф иллина в крови п овы ш ается в 4 —5 раз, что приводит к усилению его кардиотоксичности. П ри наличии в молекуле ф торхинолонов ради калов в п о л о ж ен и я х N1 и С7, препятствую щ их с в я з ы в а нию с цитохромом 1А2, взаимодействие не развивается, п о э т о му к о м б и н и р о в а н н о е п р и м ен ен и е, например, л о м е ф л о к с а ц и на с препаратами т е о ф и л л и н а не противопоказано. ♦ С очетание вар ф ар и н а (субстрат изоф ермента цитохрома Р450 2С9) с су л ьф ан и л ам и д н ы м и препаратами (ингибиторами и зо фермента цитохрома Р450 2С9) приводит к усилению антикоагулянтного эф ф екта и п о вы ш ен и ю риска развития кровотечений. ♦ М ак р о л и д н ы е ан ти б и оти к и ингибируют изо ф ер м ент цитохро ма Р450 ЗА4. П о и н г и б и р у ю щ е й сп о со б н о сти их м о ж н о р а з д е л и т ь на три группы (РегШ Р., 1992): с и л ь н ы е и н г и б и т о р ы (э р и т р о м и ц и н ), у м ерен ны е ингибиторы (к л ар и тр о м и ц и н ), не в л и яю щ и е на активность изофермента (азитромицин). При с о четании препаратов первых двух групп с Л С — субстратами и з о фермента цитохрома Р450 ЗА4 могут развиться нежелательные л ек арствен н ы е реакции. Л С могут также изменять величину печёночного кровотока, «лимитрующего» метаболизм Л С с высоким печёночны м клиренсом (см. главу «Клиническая фармакокинетика»). ЛС, уменьш ающ ие величину печёночного кровотока, угнетают метаболизм и, соответственно, уве л и ч и в а ю т б и о д о с т у п н о с т ь других преп аратов, х ар актери зую щ и хся эф ф ек т о м «первого прохождения через печень». Н априм ер, (3-адрен о б л о к а т о р ы ( о с о б е н н о п р о п р а н о л о л ) вы зы ва ю т через н е с к о л ь к о дней п р и м ен ен и я торм ож ение к ак собственного метаболизма, так и метаболизма ли докаи н а, хлорпромазина, верапамила и других ЛС. Взаимодействие при выведении Взаимодействие Л С при выведении может осуществляться вслед ствие и з м е н е н и я ско ро сти кл у б о ч к о во й ф и л ь т р а ц и и , к ан ал ь ц ев о й секреции или канальцевой реабсорбции. 1 1 4 О- Клиническая фармакология О- Часть I О- Глава 5 • И зменение скорости клубочковой фильтрации. Сочетание ЛС, с н и жающих скорость клубочковой фильтрации, с ЛС, выделяющимися преимущ ественно путём пассивной фильтрации, приводит к п о в ы ш ен и ю кон ц ен трац и и последних в крови и развитию нежелатель ных лекарственных реакций. Например, фуросемид повыш ает к о н ц ентрацию аминогликозидны х ан ти би оти ков и повыш ает р и ск их неф ротоксичности. А м и н о гл ик ози ды вследствие ум ен ь ш ен и я ко личества ф у н к ц и о н и р у ю щ и х клубочков могут способствовать н а коплению в организме других ЛС, нап ри м ер дигоксина. Д и го кси н при сердечной недостаточности по мере достиж ения компенсации кровообращ ения и увеличения скорости клубочковой фильтрации с п о с о б е н у вел и ч и ть вы в еден и е ф у р о с е м и д а с со о т в е т с т в у ю щ и м увеличением его диуретического действия. • И зм ен ен и е канальцевой секреции. Н ек оторы е Л С активно секретируются в п р ок си м ал ь н о й части кан альц а неф рона. К онкурируя за акти вн ы й трансп орт при секрец и и в канальцах неф рона, одно Л С снижает выведение и повыш ает содержание в организме друго го препарата (табл. 5-3), что может привести к развитию к л и н и ч е с ки значимых лекарственных взаимодействий. Например, хинидин, ингибируя канальцевую секр ец и ю д и г о к си н а, повы ш ает его к о н центрацию в крови в 2 раза, что может привести к кумуляции п о с леднего, а циклоспорин повышает ко н ц ен тр ац и ю в крови этопозида и увеличивает р и с к в о з н и к н о в е н и я его токси чески х э ф ф ек т о в (гемато- и нейротоксичности). Таблица 5-3. Взаимодействие ЛС на уровне канальцевой секреции Ингибиторы канальцевой секреции ЛС, канальцевая секреция которых ингибируется Фенилбутазон Сульфаниламиды Ацетилсалициловая кислота Тиазидные диуретики Индометацин П енициллины Зидовудин Индометацин Верапамил Амиодарон Хинидин Дигоксин Диуретики Соли лития Ацетилсалициловая кислота НПВС Метотрексат Взаимодействие лекарственных средств О- 115 • И з м е н е н и е канальцевой реабсорбции. Реабсорбции подвергаются л и ш ь н еи о н и зи р о в а н н ы е молекулы ЛС. В связи с тем, что на сте пень и он и зац и и вещества большое влияние оказывает кислотность раствора, колебания р Н , вызываемые другими препаратами (н а п р и мер, п о в ы ш е н и е рН натрия ги дрокарбон атом и сн и ж ен и е его ас корбиновой кислотой), могут существенно изменить реабсорбцию ЛС. Так, при кислой р еакции мочи возрастает выведение слабых ос н ований (например, м о р ф и н а , кодеина), а при щелочной — слабых кислот (ацетазоламида, бутадиона, барбитуратов, сульфаниламидов, салицилатов) (табл. 5-4), что используют на практике для лечения Таблица 5-4. ЛС, канальцевая реабсорбция которых угнетается при измене ниях рН мочи Снижение рН Повышение рН Амфетамин И мип рам ин Кодеин М орф и н П рокаи н Хинин Хлорохин Аминокислоты Барбитураты Налидиксовая кислота Нитрофурантоин Салицилаты Сульфаниламиды Фенилбутазон о тр а вл ен и й барбитуратами. П р и л е ч ен и и сул ь ф ан и л ам и д ам и для пред упреж д ен и я развития их п обочн ы х э ф ф е к т о в р еко м ен д ова н о щелочное питьё. Фармакодинамическое в з а и м о д е й с т в и е л е к а р с т в е н н ы х средств В звисимости от конечного результата ф арм акоди нам и ческого вза имодействия Л С различают антагонизм и синергизм. • Антагонизм — взаимодействие ЛС, приводящ ее к ослаблению или у с т р а н е н и ю ф а р м а к о л о г и ч е с к и х э ф ф е к т о в (отдельны х или всех) одного или обоих ЛС. — П р и м е р о м кли ни чески значим ого антагонистичного взаим одей ствия служит сниж ен ие Н П В С (вследствие торможения синтеза вазо д ил ати ру ю щ и х п р о с та г л а н д и н о в в почках) э ф ф е к т и в н о с т и ан т и ги п ер т ен зи вн ы х Л С (н ап р и м ер, и н гиб и торов А П Ф , д и у р е тиков, (З-адреноблокаторов). 1 1 6 ❖ Клиническая фармакология О- Часть 1 О- Глава 5 • С инергизм — однонаправленное действие двух и более ЛС, обесп е чивающее более сильны й ф а р м ак ол оги че ск и й эффект, чем у к аж дого ЛС в отдельности. — В результате синергичного ф а р м ак о д и н а м и ч е ск о г о взаи м од ей ствия у с и л и в аю т ся о с н о в н ы е и / и л и п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы . Н а п р и м ер , п р о п р а н о л о л и в ер а п ам и л о к а з ы в а ю т о т р и ц а т е л ь н ы е и н отроп н ое и хронотропное действия, а также угнетают а т р и о вентрикулярную (АВ) проводимость. Поэтому при сочетании этих препаратов ф арм акологи чески е э ф ф е к т ы усиливаются, что м о ж ет быть п р и ч и н о й о с л о ж н е н и й те р а п и и . Г и п о гл и кем и ч еско е действие инсулина может значительно усилиться пероральными г и п о г л и к е м и ч е с к и м средствами — п р о и з в о д н ы м и с у л ь ф о н и л мочевины, что иногда используют в лечебных целях, но с осто рожностью, так как возможно развитие тяжёлой гипогликемии. К о м би н и ро ван н ое применение теоф и л ли н а с агонистами Р2-адрен о рец ептор о в оказы вает более си л ьно е б р о н х о р а сш и р я ю щ ее действие, чем при монотерапии этими ЛС, однако при этом п о вышается риск развития нарушений ритма сердца. И зменение к и шечной м икроф лоры , вызываемое ан ти м и кр о б н ы м и средствами, приводит к наруш ению синтеза ими ви там и н а К и, тем самым, потенцирует эф ф ект антикоагулянтов непрямого действия. — Различают следующие виды синергизма. ♦ Сенситизирующее действие — усиление ф армакологического эф ф ек т а одного Л С другим Л С , самостоятельно не вы зы ваю щим этого фармакологического эффекта. ♦ Аддитивное действие — фармакологическое действие к о м б и н а ции Л С сильнее, чем действие одного из компонентов, но м е н ь ше предполагаемого эф ф ект а их суммы. ♦ С уммация действия — э ф ф е к т к о м б и н а ц и и Л С равен сумме э ф фектов каждого из компонентов. ♦ П отенцирование — результат ко м б и н ац и и Л С по вы р а ж ен н о с ти больше суммы эф ф ектов каждого компонента. В зависимости от механизма взаимодействия антагонизм и с и н е р гизм подразделяют на прямой и косвенны й (непрямой). • П р я м о е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к о е в з аи м о д ей ств и е осущ ествляется, когда оба ЛС действуют на один и тот же биосубстрат: специфические молекулы-мишени (рецепторы, ферменты, ионные каналы и др.), си стемы вторичных посредников, транспортные медиаторные системы. — Взаимодействие на уровне специфических рецепторов, например [3-адреноблокаторов и [3-адреномиметиков (н ап р и м ер , при п е Взаимодействие лекарственных средств ❖ 117 редозировке (3-адреноблокаторов п р и м е н я ю т (3,-адреномиметик добутамин). —Взаимодействие на уровне систем вторичных п о средников ( н а пример, ц А М Ф , ц Г М Ф ). П р и м е р о м подобного взаимодействия служит к о м б и н а ц и я т е о ф и л л и н а (то р м ози т акти вн ость ф о с ф о диэстеразы и повыш ает в гладкомышечных клетках бронхов с о держание цАМ Ф) и (32-адрен ом и м ети ко в (вследствие активации (32-а д р е н о р е ц е п т о р о в п о в ы ш а ю т ак т и в н о с т ь ад ен и л а т ц и к л а зы , что также приводит к увеличению содержания цАМ Ф), о казы ва ющая сильное бр онхорасш иряю щ ее действие. —Взаимодействие на уровне медиаторных систем. Например, с о в местное п р и м е н е н и е ан ти д еп р есс ан то в — и н ги б и то р ов МАО с си м п ато м и м ети к ам и (н априм ер, эф едри н ом ) приводит к р ез к о му п о в ы ш е н и ю АД, так как первые п о вы ш аю т содержание норадреналина в пресинаптической области, а вторые вызывают его выделение в синаптическую щель. • К освенн ое (непрямое) ф арм ако д и нам и ческое взаимодействие реа лизуется в результате воздействия Л С на различные биосубстраты и может происходить на уровне эф ф ек т о р н ы х клеток, органов и ф у н к циональны х систем. - В з а и м о д е й с т в и е на уровне эф ф екторн ы х клеток. Примером м о жет служить взаимодействие (3-адреномиметиков (вызывают п о вышение содержания внутриклеточного цАМФ, активацию цАМФзависимых п ро теи н ки н аз и способствуют откры тию мембранных медленных кальциевых каналов) и блокаторов медленных каль циевых каналов (верапамила) в клетках синусового узла. К о м б и нацию препаратов этих групп при м ен яю т для купирования тахи кардии, в ы з в а н н о й п р и ё м о м (3-адреномиметиков. В результате косв ен н ого ф а р м а к о д и н а м и ч е с к о г о взаимодействия ослаб ляет ся ан тибактериальная активность бактерицидных антибиотиков (например, (3-лактамных, аминогликозидов) при их сочетании с бактер и о с тат и ч ес ки м и а н т и б и о т и к а м и (н ап р и м е р , тетр ац и кл и нами, макролидами, л и н к о зам и д ам и ), так как первые активны в о т н о ш е н и и бак тер и а ль н ы х кл ето к в стадии роста и д е л е н и я , а вторые торм озят их рост и размножение. — Взаимодействие на уровне эф ф ек тор н ы х органов. Следует избе гать п р и м ен ен и я Л С , о казы ваю щ их токсическое действие на один и тот же орган (табл. 5-5). — Взаимодействие на уровне эф ф ек то рн ы х ф ун кц и он альны х с и с тем. П ри ф а р м ак отер ап и и артериальной гипертензии для повы- 1 1 8 0> Клиническая фармакология О- Часть I Глава 5 Таблица 5-5. Примеры ЛС, обладающих органотоксичностью Гепатотоксичность Нефротоксичность Ототоксичность Алкоголь Аминогли- АминоГризеофульвин козиды гликозиды Фенитоин ФенилФуросемид бутазон Этакриновая Изониазид Ингибиторы Гризео кислота МАО фульвин Итраконазол Сульфанил Хлорамамиды феникол Фенацитин Метотрексат Фуросемид МеркаптоЦефалопурин спорины Оксациллин Парацетамол Фенотиазины Рифампицин Тетрациклины Фенацетин Флуконазол Хлоралгидрат Гематоток сичность Производные пиразолона Тиамазол Хлорамфеникол Тиклопидин Фенотиазины Цитостатики Ульцерогенность Глюкокортикоиды НПВС Резерпин шения э ф ф ективности терапии пр и м ен яю т ком би наци и Л С с раз личны м и механизмами действия, например тиазидных диурети ков и ингибиторов АПФ. В з а и м о д е й с т в и е л е к а р с т в е н н ы х средств с компонентами пищи К о м п о н ен ты пищ и могут и зм ен ять как фармакокинетику, т а к и фарм акоди нам и ку ЛС. Фармакокинетическое взаимодействие При приёме лекарственных препаратов внутрь их взаимодействие с к о м п о н е н т а м и п и щ и п р о и с х о д и т в о с н о в н о м на уровне в с а с ы вания. Может возникать замедление, ускорение и нарушение всасы Взаимодействие лекарственных средств ❖ 119 вания л е к а р с т в е н н о г о п р е п а р а т а в к и ш е ч н и к е (табл. 5-6). Н а п р и мер, п и щ а з а м е д л я е т р а з в и т и е а н а л г е з и р у ю щ е г о д е й ств и я н е н а р к о ти ч ес к и х а н ал ь г ети к о в, э ф ф е к т о в бл о к а то р о в Н ,-г и с т а м и н о в ы х рецепторов. Таблица 5-6. Влияние пищи на всасывание некоторых ЛС из Ж КТ Увеличение Замедление Нарушение Амитриптилин Пропранолол Гидралазин Гризеофульвин Гидрохлоротиазид Фенитоин Карбамазепин Неодикумарин Диазепам Спиронолактон Нитрофурантоин Фуразолидон Хлорохин Дигоксин Д иклофенак Препараты калия Парацетамол Сульфаниламиды Фенобарбитал Фуросемид Хинидин Циметидин Ампициллин Дигоксин Д оксициклин Ибупрофен Изониазид А цетилсалицило вая кислота Канамицин Хлорамфеникол Л и н ком и ц и н а гидрохлорид Р ифампицин Тетрациклины Хлорамбуцил Циклосерин Отсутствие влияния Метронидазол Нитразепам Преднизолон Теофиллин Хлорпропамид • Влияние п и щ и на всасывание ЛС может быть связано с р азл и ч н ы ми причинами. — Влияние некоторых продуктов на рН содержимого желудка. Н а пример, продукты, п о в ы ш а ю щ и е сек рец и ю со л я н о й кислоты в желудке (фруктовые соки, напитки, содержащие к оф еи н, и др.), тормозят всасывание эр и т р о м и ц и н а и пен и ц ил л и н о в, а п о в ы ш а ющие рН (молоко и молочные продукты) — всасывание п р о и з водных имидазола (клотримазола, кетоконазола и др.). — Образование ком п он ен там и пищ и с Л С невсасывающихся хелатных со е д и н ен и й и комплексов. Н ап р и м ер , продукты, сод ерж а щие кальций (молоко, сыры , мороженое, йогурты и др.), угнета ют всасывание тетр ац и кл и нов и ц и п роф локсац и н а. — Преобладание животных жиров (способствуют всасыванию лип оф и льны х Л С , н ап ри м ер теоф иллина) или углеводов (снижают в сасы вание теофиллина). 1 2 0 0- Клиническая фармакология 0- Часть 1 0- Глава 5 • И з м е н е н и е м е т аб о л и з м а Л С . Так, ф л а в о н о и д ы со к а гр ей п ф р у т а ингибируют изофермент цитохрома Р450 ЗА4, поэтому при приёме 1 стакана сока клиренс н и ф ед и п и н а замедляется в 2 раза, что м о жет привести к выраженной артериальной гипотензии и тахик ар дии. Индукторы изофермента цитохрома Р450 1А2 (например, брю с сельская капуста, хорошо прожаренное мясо) ускоряют метаболизм теофиллина, поэтому при регулярном употреблении этих п р одук тов его эф ф екти вн ость снижается. Фармакодинамическое взаимодействие Ф ар м ако ди н ам и ч еск ое взаимодействие Л С с пищ ей может быть прямым и непрямым. • Прямое взаимодействие на уровне сп ец и ф ически х м о л еку л -м и ш е ней развивается при лечении н еп р я м ы м и антикоагулянтами, д е й ствие которых св я зан о с угн етени ем о б р а зо в ан и я ви та м и н а К, и употреблении овощей, содержащих большое количество этого в и там и н а (например, шпината, салата, капусты, редьки, репы, бр ю с сельской капусты, спаржи). В результате эф ф ективность непрямых антикоагулянтов снижается. П римером взаимодействия на уровне транспортных медиаторных систем может служить применение а н тидепрессантов — ингибиторов МАО вместе с продуктами, содер жащ ими тирамин (сыр, соевый соус, копчённости, куриная печень, кваш еная капуста, бананы, авокадо, изюм, п и во и др.) и с п о с о б ствующими высвобождению из симпатических нервных о ко н ч ан и й н ор ад рен ал и н а , н а к а п л и в а ю щ е г о с я в них в результате угнетения активности МАО, что может привести к развитию г и п ер то н и ч ес кого криза. • Н еп рям ое взаимодействие развивается, н ап р и м ер , при п отребле нии продуктов, содержащих большое количество поваренной соли (колбасы, ветчины, мясны х и рыбных консервов, солёной и к о п чёной рыбы и др.), и ан ти ги п ер тен зи вн ы х Л С и приводит к с н и ж е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и последних. П родукты, содержащие калий (например, сухофрукты, абрикосы, бананы, апельсины), могут с п о собствовать развитию г и п еркал и ем и и при п р и м е н е н и и с п и р о н о лактона, ингибиторов АПФ , антагонистов ангиотензиновых ре цепторов. Р ек о м е н д ац и и по п р и м ен ен и ю некоторых Л С в зависимости от приёма п и щ и представлены в табл. 5-7. Взаимодействие лекарственных средств ❖ 121 Таблица 5-7. Рекомендации по применению некоторых ЛС в зависимости от приёма пищи Л С , которые следует принимать натощак (за 1 ч до еды или через 3 ч после еды ) Ампициллин, бисакодил, каптоприл, цефаклор, эритромицин, пенициллины, сукральфат, тетрациклины ЛС, которые следует принимать во время еды Ацетилсалициловая кислота (длительно), НПВС (длительно), глюкокортикоиды, гризеофульвин, итраконазол Л С , которые следует принимать до еды (за 30 мин) Пероральные гипогликемические средства Взаимодействие лекарственных средств с компонентами табачного дыма Р асп р о стран ён н ость курения в Р оссии одна из самых высоких в мире и составляет среди мужского населения 63,2%, среди женского — 9,7% (Оганов РГ. и соавт., 1998). Табачный дым содержит более сот ни различных химических соединений, способных изменять ф а р м а кокинетику и ф а рм акод и н а м и ку некоторых Л С , что необходимо учи тывать при проведении ф ар м акотерап и и у пациентов, курящих табак. • Наибольш ее влияние на ф а р м ак о к и н ет и к у Л С оказывают п о л иц и клические ароматические углеводороды (ПАУ) табачного дыма, я в ля ю щ и еся индукторами и зоф ерментов цитохрома Р450 1А1 (в л ёг ких) и 1А2 (в печени). Ф ар м ако ки н ети ч еско е взаимодействие Л С с ПАУ в печени проявляется ускорением метаболизма субстратов э т о го изофермента, например теофиллина, кофеина, пропранолола, эстрадиола, некоторых п сихотропны х препаратов (табл. 5-8) и сн и Таблица 5-8. Психотропные ЛС, метаболизм которых ускоряется ком понен тами табачного дыма Нейролептики Галоперидол Клозапин Флуфеназин Хлорпромазин Хлопротиксен Антидепрессанты И мип рам ин К лом ипрам ин Транквилизаторы Алпразолам Диазепам Лоразепам 1 2 2 О- Клиническая фармакология -Ф- Часть I О- Глава 5 жением их концентрации в крови и, соответственно, ослаблением их действия. • Из всех к о м п о н ен тов табачного ды м а наиболее значимое воздей ствие на фармакодинамику Л С оказывает никотин. Например, ги потензивный и антиангинальный эф ф екты (3-адреноблокаторов о с лабляются вследствие вы свобож дения стим уляции н и коти н ом н -холи н орец еп торов мозгового слоя н ад п о ч е чн и ко в и вы с воб ож дения адреналина. Взаимодействие лекарственных средств с фитопрепаратами В заим одействие Л С с ф и т о п р е п а р а т а м и изучено недостаточно. Однако врачу необходимо при проведении ф арм акотерап и и учиты вать вероятность применения пациентом и фитопрепаратов. В заим о действие Л С с фитопрепаратами может быть фарм ако ки н етич ески м и ф армакодинамическим и развиваться на различных уровнях. П р и меры к л и ни ч ески значимых взаимодействий Л С с препаратами л е карственных растений приведены в табл. 5-9. Таблица 5-9. Примеры клинически значимых взаимодействий ЛС с л ек а р ственными растениями Лекарствен ное растение или фито препарат ЛС 1 2 Зверобой про Теофиллин дырявленный Дигоксин Пероральные контрацеп тивы Тип и уровень взаимодей ствия Механизм взаимодей ствия Результат взаимодей ствия 5 ? Повышение ФК концентра ции теофиллина в крови Ф К на уровне Индукция гли- Снижение копротеина-Р м аксималь всасывания ной концент рации дигоксина в крови ? Спонтанные Индукция СУРЗА4 межменструальные кро вотечения 3 4 Взаимодействие лекарственных средств ❖ 123 Продолжение табл. 5-9 1 Чеснок Гинко Билоба 4 3 2 Ц иклоспорин ФК Индинавир Ф К на уровне Индукция всасывания гликопротеина-Р Непрямые антикоагу лянты ФК ? Амитриптилин ФК ? Серталин ФД на уровне Угнетение медиаторных МАО? систем ? ФК Непрямые антикоагу лянты Индукция СУРЗА4 5 Снижение концентрации цик лоспо ри на в крови Снижение концентрации индинавира в крови Снижение концентрации антикоагу лянта в крови Снижение концентрации амитриптиллина в крови «Серотониновый» синд ром Геморраги ческий синд ром Геморрагичес кий синдром Снижение концентрации парацетамола в крови Гипоглике мия Антиагреганты Парацетамол ? ? ФК ? Хлорпропамид ? ? А цетилсали циловая кис лота ФД И нгибиров а ние ФАТ Геморрагичес кий синдром Непрямые антикоагу лянты ФД И нгибирова ние ФАТ Геморрагичес кий синдром, субдуральная гематома, субарахноидальное кро воизлияние 1 2 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 5 Окончание табл. 5-9 1 2 Тиазидные диуретики 3 4 5 Повышение АД ? ? ? ? Ослабление антикоагулянтного действия Солодка голая Преднизолон ФК ? Снижение клиренса преднизолона П одорожник Соли лития ФК ? Снижение концентрации лития в крови Кава Бензодиазепины ФД ? Сопорозное состояние (единичный случай) Антиагреганты ? ? Геморрагичес кий синдром Непрямые антикоагу лянты Антиагреганты ? ? Геморрагичес кий синдром ? ? Геморрагичес кий синдром Дигоксин ФК ? Повышение концентрации дигоксина в крови Аюрведческие Фенитоин сборы ФК ? Снижение концентрации фенитоина в крови Женьшень Дягиль Золотой корень Непрямые антикоагу лянты П р и м е ч а н и я . Ф К — фармакокинетическое взаимодействие; ФД — фармакодинамическое взаимодействие; ФАТ — фактор активности тромбоци тов; (?) — сведения не обнаружены. Следует также учитывать, что многие фи топреп араты , особенно «таблетки для похудания», содержат слабительные лекарственные р а стения (сенну, сабур, крушину, жостер), поэтому при их п ри м ен ен и и Взаимодействие лекарственных средств ❖ 125 вследствие усиления перистальтики к и ш е ч н и к а возможно у м ен ь ш е ние всасывания многих Л С , а следовательно — снижение э ф ф е к т и в ности ф арм ако тер ап и и . Взаимодействие лекарственных средств с алкоголем Взаимодействие Л С с алкоголем (спиртом этиловым) может п р и вести к серьёзным нежелательным л екар ствен н ы м реакциям. А л к о голь может вступать с Л С как в ф арм акоки н етич еское, так и в ф а р м а ко ди н ам ич еское взаимодействие. • Ф ар м ак о к и н ети ч ес к о е взаимодействие Л С с алкоголем осущ еств ляется, в о сн о вн ом , на уровне метаболизма. Возможно изменение Л С метаболизма алкоголя и, наоборот, влияние алкоголя на мета болизм ЛС. — О сновной путь биотрансформ ации алкоголя (70—80%) — о к и сл е ние в печени с участием алкогольдегидрогеназы до ацетальдегида, п р евр ащ аю щ его ся затем под действием ацетальдегид д е г и д рогеназы в ацетат, быстро «сгорающий» в цикле Кребса (5—10% алкоголя окисляется в печени с участием изоф ермента цитохро ма Р450 2Е1). Ряд Л С (н ап ри м ер, метронидазол, хлорамф еникол, фуразолидон, ц еф ал о сп о р и н ы , клотримазол, кетоконазол) угне тает акти вн ость ацетальдегид дегидрогеназы, поэтому при п р и ёме алкогольсодержащ их напитков у пациентов развивается « си н дром ацетальдегида», п р о я в л я ю щ и й с я бурными вегетативными р е а к ц и я м и (п о к р а с н е н и е м лица, чувством жара, ознобом, о щ у щ ен и ем стесн ен и я в груди, затруднением ды хания, шумом в го лове, с е р д ц е б и е н и е м и т.д.). П р и п ро вед ен и и ф а р м а к о т е р а п и и п ер еч и сл ен н ы м и Л С следует предупредить больного о недопус тимости п ри ём а нап и тков и лекарственных форм, содержащих ал коголь, в течение всего периода л ечения и последующих 3 дней после его о к о н ч ан и я. Н а развитии этого синдром а, вызванного п р и ём ом дису льф и р ам а (тетурама), основан один из методов л е ч ен и я алкоголизма. — В лияние алкоголя на метаболизм Л С неоднозначно. При о д н о кратном приёме в больш их дозах алкоголь вызывает н е с п е ц и ф и ческое ингибирование и зоф ерментов цитохрома Р450, что, н а п р и мер, приводит к п о в ы ш е н и ю к о н ц ен трац и и в крови варф ари н а и 126 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть I <0- Глава 5 усилению антикоагулянтного эффекта. Д лительное п ри м ен ен и е алкоголя вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450 (осо бенно 2Е1), что вызывает сниж ение С 55 в крови, например, варфарина, андрогенных ЛС, анаболических стероидов, ф ен итои на, ослабление их эф ф ектов и необходимость п овы ш ен и я дозы ЛС. С индукцией изоф ермента цитохрома Р-450 2Е1 связано усиле ние гепатотоксического действия парацетамола на фоне х р о н и ческого употребления алкоголя, так как увеличивается образова ние геп атоток си ч н о го м етаб о ли та И - а ц е т и л б е н з о х и н о н и м и н а . О днократные дозы алкоголя, вы зы ваю щ и е торможение метабо л и зм а ЛС, и режим его длительного потребления, вызывающего индукцию метаболизма ЛС, сугубо индивидуальны и варьируют в ш ироких пределах. • Ф арм акодинам ическое взаимодействие. Наибольш ее клиническое значение имеет усиление алкоголем угнетения Ц Н С , вызываемого Л С (например, наркотическими анальгетиками, три ц и кли чески м и антидепрессантами, барбитуратами, бензодиазепинам и, блокаторами Н ^ г и с т а м и н о в ы х рецепторов с седати вн ы м эф ф ект о м , гризофульвином, кетотифеном, метоклопрамидом, нейролептиками, противосудорожными препаратами). Алкоголь потенцирует гипо тензивное действие клонидина, ниф еди п ин а, (3-адреноблокаторов, нитратов), при сочетании пречисленных препаратов (особенно к л о нидина) с алкоголем возможно развитие коллапса. Акололь п о тен цирует также антиагрегантное действие ацетилсалициловой к и с л о ты, т и к л о п и д и н а, клопидогрела, что мож ет п ри вести к развитию геморрагических осложнений. Факторы риска лекарственного взаимодействия Основные факторы риска взаимодействия Л С — возраст п а ц и е н та, сопутствую щ ие за б о л е в а н и я , п о л и п р а г м а з и я ( н е о б о с н о в а н н о е н азначение больш ого количества Л С ), н еб о ль ш ая терапевтическая широта применяемых ЛС. • Возраст пациента. Взаимодействия Л С наиболее часто возникаю т у пожилых и новорождённых, что связано с осо б ен н о стям и ф а р м а ко к и н ети к и Л С в этих возрастных группах (несоверш енство п р о цессов всасывания, метаболизма, распределения и выведения Л С у новорождённых и возрастные изм енения ф у н кц и й ЖКТ, печени, п о чек у пожилых). Взаимодействие лекарственных средств ❖ 127 С опутствую щ ие заболевания могут повысить ри ск оп асн ы х взаи модействий ЛС. — При ряде заболеванияй (например, хронической сердечной н е д о стато ч ности , забо л ев ан и ях печени, почек, Ж К Т ) и зм еняется ф а р м а к о к и н е т и к а Л С (н ап ри м ер, вследствие наруш ен и я к р о во снабж ения органов и тканей, пораж ения слизистой оболочки к и ш ечника, у м ен ь ш ен и я содерж ан ия белков плазмы крови, н ару ш ен и я ф у н к ц и й почек). — При хронических заболеваниях (например, эпилепсии, сахарном диабете, системных заболеваниях соединительной ткани, ш и з о ф рении, туберкулёзе) больные дл ительно п р и н и м а ю т ЛС, н а и б о лее часто в ы з ы в а ю щ и е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е в з аи м о д ей ств и я (например, индукторы и ингибиторы ферментов метаболизма). П о л и п р агм ази я повыш ает риск развития опасных взаимодействий Л С , н ап р и м ер при одн овр ем ен н о м назначении варф арина (метабол и зи р у ет ся и з о ф е р м е н т а м и ц и т о х р о м а Р450 1А2 и 2С9), ц и п р о ф л о к с а ц и н а (и н г и б и то р и зо ф е р м е н т а цитохрома Р450 1А2) и цим е т и д и н а ( и н г и б и т о р и з о ф е р м е н т а ц и т о х р о м а Р450 2С9) р ез к о усиливается действие в ар ф ар и н а, что может привести к тяж ёлым геморрагическим о сл ож н ени ям . Н еб ол ьш ая терапевтическая широта (узкий терапевтический д и а пазон) ЛС повы ш ает р и ск развития опасного ф а р м а к о к и н е т и ч е с кого взаимодействия. К Л С с узким терапевтическим диапазоном относятся ан ти б и о ти ки -ам и н о гл и к о зи д ы , непрямые антикоагулян ты, сердечные гликозиды, противоэпилептические препараты, триц и к л и ч е с к и е ан т и д е п р е с с а н т ы , соли л и т и я , н ек ото р ы е п р оти во а р и тм и ч е с к и е средства, т е о ф и л л и н (табл. 5-10). Д аж е небольш ое п овы ш ен и е к о н ц ен тр ац и и в крови одного из Л С под действием дру гого может привести к серьёзн ы м нежелательным л екар ствен н ы м р еак ци ям вплоть до и н ток си к аци и . О собенно часто о ни возникают при п р и м е н е н и и Л С с узким терапевтическим д и а п а зо н о м в вы с шей терап евтич еск ой дозе. Д ля п о в ы ш е н и я безоп асн ости ф а р м а котерапии Л С с узким терапевтическим ди апазон ом необходим п о стоян н ы й контроль их С 55. Ф арм акогенетические факторы. Индивидуальные различия в ф а р м а к о л о г и ч е с к о м ответе н а н е к о т о р ы е Л С могут бы ть с в я з а н ы с ген ет и ч е ски о б у с л о в л е н н ы м и и з м е н е н и я м и ф а р м а к о к и н е т и к и и ф а р м а к о д и н а м и к и (генетический п ол и м ор ф и зм ) (см. главу « К л и н и ч еская ф ар м ак оген ети ка»). Н аи б о л ьш ее кл и н и ч ес к ое значение 128 <0- Клиническая фармакология <0- Часть I Глава 5 Таблица 5 -1 0 . ЛС с узким терапевтическим диапазоном ЛС Вальпроевая кислота Дигитоксин Дигоксин Терапевтический диапазон Токсическая концентрация в крови 50-100 мг/л 350-700 мкмоль/л Выше 100 мг/л Выше 700 мкмоль/л 10—25 мкг/л 13—33 нмоль/л Выше 38 мкг/л Выше 50 нмоль/л Менее 2 мкг/л Менее 2,6 нмоль/л Выше 3 мкг/л Выше 4 нмоль/л ? Имипрамин 150-270 мкг/л 540—960 нмоль/л Карбамазепин 5 - 1 0 мг/л 20—40 мкмоль/л Выше 12 мг/л Выше 50 мкмоль/л Лития карбонат 0,5—1,0 ммоль/л Выше 1,5 ммоль/л Прокаинамид 3 - 1 0 мг/л 10-35 мкмоль/л Выше 10 мг/л Выше 35 мкмоль/л Теофиллин 7 - 2 0 мг/л 40—110 мкмоль/л Выше 20 мг/л Выше 110 мкмоль/л Фенитоин 10-20 мг/л 40—80 мкмоль/л Выше 25 мг/л Выше 100 мкмоль/л Фенобарбитал 10—30 мг/л 45—130 мкмоль/л Циклоспорин 60—240 мкг/л Выше 35 мг/л Выше 150 мкмоль/л ? П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены. имеет генетический полим орф изм метаболизма ЛС. Носители «мед ленных» аллелей изоферментов цитохрома Р450 2 ^ 6 , 2С9, 2С19 я в ляются «медленными метаболизаторами» Л С — субстратов соответ ствую щ их и зо ф ер м е н то в , при п р и м е н е н и и которы х у этих пациентов высок риск в озн и к н ов ен и я нежелательных лекарствен ных реакций взаимодействия с другими препаратами. Таким образом, знание основных механизмов взаимодействия ЛС, учёт ф актор о в р и с к а оп асн ы х взаимодействий Л С при проведении ф арм акотерапии, а также чётко отлаж енная система и н ф о р м и р о в а ния о кли ни чески значимых взаимодействиях Л С позволяют п о в ы сить эф ф ективность и безопасность проводимой фармакотерапии. гшл с О СО БЕН Н О СТ И КЛ ИН И ЧЕСКО Й ФАРМ АКОЛОГИИ У БЕРЕМ ЕН Н Ы Х, К О Р М Я Щ И Х МАТЕРЕЙ, Н О В О Р О Ж Д Ё Н Н Ы Х И ПОЖ ИЛЫХ Особенности клинической фармакологии у беременных и плода Ш и р о к о е исп ользован и е Л С при л ечении беременны х — о б ъ е к тивная реальность, определяемая наблюдающ имся сниж ен ием уров ня здоровья ж е н щ и н детородного возраста и увеличением среднего возраста первородящих. С лож ность проблемы безопасности п р и м е нения Л С для лечения берем енны х во многом определяется тем, что Л С могут воздействовать как на ф орм ирован и е и ф у н кц и он и р ован и е половых клеток, так и на сам многоступенчатый процесс б е р ем ен н о сти (о п л о д о т в о р е н и е , и м п л а н т а ц и я , э м б р и о г ен ез, фетогенез). Н е смотря на то, что ни одно Л С не внедряют в кл и ни ку без э к с п е р и ментальной о ц ен ки его тератогенности, не менее 5% всех врождённых аномалий связано с приёмом ЛС. Это связано с тем, что тератоген ные эф ф ек т ы Л С у человека трудно предсказать на основании э к с п е риментальны х данных, полученных на животных (например, в э к с периментах не было выявлено тератогенности у истинного тератогена талидомида). В настоящее время около 60—80% беременных п р и н и мают Л С (п р о ти в о р в о тн ы е, ан ал ьгети ки , сн отв ор н ы е, седативные, диуретики, ан ти би оти ки , антациды, антигистаминные, отхаркиваю щие и др.). В ряде случаев из-за полипрагмазии (в среднем б ер ем ен ная п р и н и м а е т четы ре Л С , не сч и та я п о л и в и т а м и н о в и п р е п а р а тов железа) не представляется возм ож ны м определить «виновника» п о р о к о в р азви ти я . К р о м е того, вы я в л ен и е с е р ьё зн ы х о с л о ж н е н и й ф а р м а к о т е р а п и и з атр у д н ен о н а л и ч и е м других в о з м о ж н ы х п р и ч и н аномалий развития плода (н априм ер, вирусные и н ф е к ц и и , н еб лаго п риятные факторы вн еш н ей среды, алкоголизм и др.). Н а о сн о ва н и и результатов клинического п р и м ен ен и я и э к с п е р и ментальны х и ссл ед ован и й по степени р и с к а для плода Л С п о д р а з деляют на категории от А (безопасные) до Б (противопоказанны е в период беременности), выделяют также категорию X (абсолютно п р о ти во п о казан н ы е берем ен н ы м ) (табл. 6 - 1 ). 130 Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 6 Таблица 6-1. Категории ЛС по степени риска для плода Категория Характеристика А Отсутствие риска для плода В В эксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных исследованиях у людей не выявлен, либо в экспери менте риск отсутствует при недостаточно изученном действии в клинической практике С Ожидаемый терапевтический эфф ект препарата может оправды вать его назначение, несмотря на потенциальный риск для плода В Убедительные доказательства риска для плода, однако ожидае мая польза от его применения для будущей матери может пре высить потенциальный риск для плода Е Применение в период беременности не может быть оправдано, риск для плода превышает потенциальную пользу для будущей матери X Безусловно опасное для плода средство, причём отрицательное воздействие его на плод превышает потенциальную пользу для будущей матери • Л С категории X и возможные последствия для плода при их п р и м е нении представлены в табл. 6 - 2 . Таблица 6-2. ЛС, абсолютно противопоказанные в период беременности (ка тегория X) ЛС Последствия для плода 1 2 Андрогены В и рили зация , у короч ен и е к о неч ностей, а н о м ал и и трахеи и пищевода, дефекты ССС Диэтилстильбэстрол Аденокарцинома влагалища, дефекты шейки матки, полового члена, гипотрофия яичек Стрептомицин Глухота Дисульфирам Спонтанный аборт у беременной, расщепление конеч ностей, косолапость Эрготамин Спонтанный аборт у беременной, возбуждение Ц Н С Эстрогены Пороки сердца, феми низация плода мужского пола, аномалии сосудов Галотан Спонтанный аборт у беременной О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... ❖ 131 Окончание табл. 6-2 1 2 Йод131 Кретинизм, гипотиреоз Метилтестостсрон Маскулинизация плода женского пола Прогестины М а скул инизация плода женского пола, увеличение клитора Хинин Задержка психического развития, нарушения слуха, глаукома, ан ом алии мочеполовой системы, смерть плода Талидомид Дефекты конечностей, пороки сердца, почек и Ж КТ Триметадион Характерное лицо (У-образные брови и низко постав ленные глаза), аномалии сердца, глаз, задержка пси хического развития Ретиноиды (изотретиноин, ацитретин) А номалии конечностей, черепно-л ицевы х отделов, аномалии сердца и Ц Н С, мочеполовой системы, не доразвитие ушных раковин • Л С , относим ы е к категории Э, оказывают необходимое терапевти ческое действие, но предпочтение в определённых ситуациях с л е дует отдавать Л С с такими же ф арм акологическим и свойствами (но не входящим в категорию О) и л и ш ь по ж и з н е н н ы м п оказаниям их мож но назначить беременным (табл. 6-3). Таблица 6-3. ЛС, обладающие тератогенным действием (категория О) ЛС Последствия для плода 1 2 Антибиотики Стрептомицин Нарушения слуха Тетрациклины Изменение цвета зубов, гипоплазия зубной эмали Психотропные средства Препараты лития В р о ж д ё н н ы е з а б о л е в а н и я сердца, зоб, г и п о т о н и я мышц, неонатальный цианоз Диазепам Гипотермия, гипотония мышц, раздвоение и ан ом а лии конечностей Имипрамин Нарушения функций органов дыхания, дефекты к о нечностей, тахикардия, задержка мочи, неонатальный дистресс-синдром 1 3 2 ❖ Клиническая фармакология Часть I Глава 6 Продолжение табл. 6-3 1 2 Хлордиазепоксид Депрессия, нарушение сознания, синдром абстинен ции, гипервозбудимость Мепробамат Пороки сердца, синдром абстиненции, пороки д и а ф рагмы Анальгетики Ацетилсалициловая кислота Неонатальное кровотечение, внутричерепное крово течение у недоношенных, стойкая гипертензия лёгоч ной артерии Индометацин Неонатальная гипертензия лёгочных артерий, нару шение сердечно-лёгочной адаптации, смерть плода Антикоагулянты Варфарин Эмбриопатия, задержка развития, атрофия зритель ного нерва, судороги, кровотечение, приводящее к летальному исходу Противосудорожные средства Фенобарбитал Нарушения слуха, угнетение Ц Н С , анемия, тремор, синдром отмены Фенитоин Аномалии конечностей и лицевого отдела черепа, за держка умственного развития, врождённые заболева ния сердца, кровотечения Вальпроевая кислота Расщелина позвоночника Этосуксимид Монголоидная внешность, короткая шея, лиш ний со сок, задержка развития, дермоидная фистула Антигипертензивные средства Гидрохлоротиазид Холестаз, панкреатит Резерпин Гиперемия слизистой оболочки носа, летаргия, гипо термия, брадикардия Противомалярийные средства Хлорохин Нарушения слуха Противоопухолевые средства Азатиоприн Аномалии лёгких, полидактилия, лицевой дисморфогенез Бусульфан Задержка внутриутробного и послеродового развития, помутнение роговицы О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 133 Окончание табл. 6-3 1 2 Хлорамбуцил Нарушения функций почек Фторурацил С понтанный аборт у беременной, дефекты лицевого отдела черепа Колхицин Спонтанный аборт у беременной, трисомия 21 пары хромосом Меркаптопурин Спонтанный аборт у беременной, дефекты лицевого отдела черепа Метотрексат Отсутствие лобной кости, сращение костей черепа, спонтанный аборт у беременной, задержка послеро дового развития Винкристин Маленький плод, неправильное положение плода Антитиреоидные средства Метимазол Зоб, изъязвление срединного отдела волосистой час ти головы Гипогликемические средства Хлорпропамид Частые пороки развития, гипогликемия Витамины Витамин А в дозах выше 10 ООО МЕ/сут Дефекты ССС, ушных раковин и др. Во внутриутробном развитии выделяют следующие кри ти чески е периоды, о тли чаю щ и еся п о вы ш ен н ой чувствительностью к р азл и ч ным факторам внеш ней среды, в т.ч. и воздействию ЛС. 1. П ер и о д п ред и м п л ан тац и он н о го развития бластоцисты (1-ая нед беременности). В этом периоде наблюдают м акси м альны й ри ск т о к сического действия ЛС, проявляю щ егося чаще всего в гибели заро д ы ш а до установления факта беременности. 2. Стадия эмбриогенеза (обычно заканчивается к 8 -й нед берем ен ности) — Л С может оказать эм бри отокси ческое и тератогенное д е й ствия. В период органогенеза наиболее чувствительны первые 3—6 нед после зачатия. Тератогенного действия Л С в этот период практич ес ки не отмечается. 3. Период, н еп осредственно предшествующ ий родам, — ЛС, н а значаемые ро ж енице, могут и зм енить течение родов и снизить адап тацию н оворож дённого к н о вы м условиям существования. 134 Клиническая фармакология Ф Часть 1 Ф Глава 6 Особенности фармакокинетики лекарственных средств у беременных • Особенности всасывания. Во время беременности сниж ены с о к р а тительная и секреторная ф у н к ц и и желудка, что приводит к зам ед лен и ю всасы вани я плохо растворимых ЛС. В то же время в с а с ы ваемость других Л С может п о вы ш ать ся в результате у вел и ч ен и я врем ени их п р еб ы ван и я в к и ш е ч н и к е в связи с о сл аб лен ием его моторики. Индивидуальные различия в адсорбции ЛС у б ер ем ен ных зависят от срока беременности, состояния С С С , Ж К Т и ф и з и ко-химических свойств ЛС. • Особенности распределения. Во время беременности вследствие уве личения объёма циркулирующей крови (О Ц К ), клубочковой ф и л ь трации, активности печёночных ф ерментов могут измениться объём распределения ЛС, интенсивность их метаболизма и эл им инации. —Увеличение объёма внеклеточной жидкости, О Ц К , почечного к р о вотока и клубочковой ф и л ь тр ац и и , а такж е поступление Л С в организм плода и амниотическую жидкость приводят к с н и ж е нию концентрации некоторых Л С в крови беременных (по срав нению с небеременными). — Во время беременности и в ранний послеродовой период (с 15 нед беременности до 2 нед после родов) отмечено уменьшение с в я зывания ЛС с белками плазмы, прежде всего с альбуминами, что обусловлено сниж ением их количества, конкуренцией за с в я з ы вание с белками между Л С и н ен ас ы щ е н н ы м и ж ирны ми ки с л о тами, кон центрация которых во время беременности значитель но возрастает. С н иж ен и е степени связы вания с белками приводит к тому, что к о н ц е н т р а ц и я свободной ф р а к ц и и Л С значительн о повышается (например, диазепама — более чем в 3 раза). • Особенности метаболизма. Во в р е м я б е р е м е н н о с т и и з м е н я е т с я акти вн ость многих печёночны х ф ер м ен тов, участвующих в м е т а болизме Л С (эстрогены снижают, а прогестины п овыш аю т содер ж а н и е и з о ф е р м е н т а ц и т о х р о м а Р 450 ЗА4). П р и б е р е м е н н о с т и с н и ж е н а а к т и в н о с т ь М -д ем ети лазы и г л ю к у р о н и л тр а н с ф е р а з ы , следствием чего считают, н а п р и м е р , у вел и ч ен и е Т к о ф е и н а (в I триместре беременности он равен 5,3 ч, во II — 12 ч и в III — 18 ч). Н а и н тенсивность печёночного метаболизма влияет также увели чение соо т н о ш ен и я величины сердечного выброса и печёночного кровотока. О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 135 • Особенности выведения. У беременных увеличена скорость клубоч ковой фильтрации и возрастает реабсорбция в почечных канальцах. В поздние сроки беременности скорость почечной эл и м и н ац и и су щ ественно зави си т от п о л ож ен и я тела. П атологически п р о т е к а ю щая беременность вносит доп олн и тельн ы е изм ен ен и я в ф а р м а к о кинетику ЛС. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у плода • Особенности всасывания. Л С , поступившие в амниотическую ж и д кость, могут всосаться в Ж К Т плода, количество всосавшегося ЛС будет з ави си ть от объёма п огло щ аем о й ам н и о т и ч ес ко й жидкости (в конце беременности он равен 5—7 мл/ч). В связи с р анним п о я в л ен и ем активности глюкуронил трансф ераз в слизистой оболочке то н кой к и ш к и конъюгаты, экскретируемые почками плода, могут реабсорбироваться, что приводит к рециркуляции некоторых Л С и удлинению их действия на плод. Через кожу плода происходят аб сорбция и эк ск р ец и я водорастворимых ЛС. • Особенности распределения. — Гидрофильные Л С имеют больший объём распределения, а л и п о ф и л ь н ы е Л С н акап л и ваю тся в о сн овн о м в последний триместр ^ берем енности. — ЛС в меньш ей степени связываются с белками плазмы крови, так 4 как в плазме крови плода содержание белков меньше, чем в к р о ви беременной и новорождённого. Кроме того, сниж ение белковосвязывающей способности плазмы крови беременной (к о н к у р ентные о т н о ш е н и я с эн д о ге н н ы м и субстратами — гормонами, сво б о дн ы м и ж и р н ы м и кислотам и) может оказывать значительное влияние на распределение Л С в системе б ерем ен н ая—плод. Э то ведёт к увел и ч ен и ю с о д ер ж а н и я свободн ой ф р а к ц и и Л С и повы ш ает р и ск пораж ен и я плода, усугубляемый особенностями его кровообращ ения. После прохождения через плаценту Л С п о падают в пупочную вену, 6 8 - 8 0 % крови из которой проходит в печень через воротную вену, а около 20—40% попадает через шунт : (вен о зн ы й проток) в н и ж н ю ю полую вену и достигает сердца и головного мозга, минуя печень. • Особенности метаболизма. М етаболизм ЛС у плода протекает м ед л е н н е е , чем у взрослых. А к т и в н о с т ь ф е р м е н т о в , уч аствую щ и х в 1 3 6 Ф Клиническая фармакология Ф- Часть I Ф Глава 6 микросом альном окислении ЛС, обнаруживают уже в конце I т р и местра, о д н а к о о ни более а к т и в н ы в о т н о ш е н и и эн д о ге н н ы х ве ществ. Органы биотрансформ ации к сенобиотиков у плода (в п о р я д ке убывания значимости) — надпочечники, печень, поджелудочная . железа и половые железы. В процессе метаболизма некоторые Л С окисляются до эпоксидов, обусловливающих в большинстве случа ев тератогенное действие ЛС. К о н цен тр ац и я цитохрома Р450 в н ад почечниках выше, чем в печени. Разные и зоф ерменты цитохрома Р450 приобретают ф у н кц и о н ал ь н у ю ак ти вн о сть неодновременно, что служит п ри чин ой различающейся окислительной способности в отн ош ен и и различных ЛС, отн осящ и хся иногда к одной группе веществ. Например, теофиллин подвергается метаболическим пре в р а щ е н и я м р ан ьш е и быстрее ко ф еи н а. О б н ар у ж е н а у н и к ал ь н а я способность тканей печени плода метилировать тео ф и л ли н , п р е вращая его в кофеин. Другие ферменты и ферментативные п р оц ес сы у плода отстают в ф у н к ц и о н а л ь н о й активности. П р ев ал и р о ва ние в пренатальном периоде сульфатной конъюгации может быть следствием гормональны х вл и я н и й во время беременности. Б и о тр а н с ф о р м а ц и я Л С путём с в я з ы в а н и я с гл ю ку р он о во й к и сл ото й ограничена, её де ф и ц и т частично компенсирует сульфатирование. • Особенности выведения. — Главный экскреторный орган для большинства продуктов обмена плода и Л С — плацента, при этом важный фактор, о п ред ел яю щий транспорт веществ через плаценту, — растворимость в жирах. — Второй по значению экскреторный орган — почки. К концу бере менности моча содержит в 2—5 раз больше мочевины, к р еа ти н и на и мочевой кислоты, чем амниотическая жидкость. Э к скрец и я Л С почками плода зависит от развития процессов реабсорбции и секреции в канальцах почек. — И з ам ниотической жидкости Л С могут попасть в Ж К Т плода и реабсорбироваться в кишечнике. Особенности фармакодинамики лекарственных средств у плода В опрос о ч у встви тел ь н ости р е ц е п т о р о в о р г а н и з м а п лода к Л С изучен недостаточно. Существует мнение, что уже на самых ранних стадиях р азви ти я плода п о я вл яю тся рец еп то ры , чувствительные к действию ЛС. Выраженность действия ЛС на плод определяется с к о О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф- 137 ростью т р а н с п л а ц е н т а р н о г о д в и ж е н и я Л С , с р о к о м б е р е м е н н о с т и , особенностями метаболизма в организме беременной, плода и в п ла центе. С озревание рецепторов в органах плода происходит на разных сроках внутриутробного развития. Например, на сроке гестации 12— 24 нед ф ун кц и он и ру ю т (3-адренорецепторы, а а-адр енор ец еп то р ы ещё н еактивны . Частные вопросы применения лекарственных средств у беременных • А н ти м и к ро б н ы е средства. У плода повышен ри ск развития т о к с и ческого действия антибиотиков. На поздних сроках беременности т е трац и кл и ны в больших дозах (особенно при парентеральном вве д ен ии ) могут вызвать у плода острую жёлтую ди строф и ю печени, а в небольш их дозах (к о н ц е н т р а ц и я в пупочных сосудах составляет 50—60% содерж ан ия в крови беременной) — о кр аш и в ан и е в ж ё л тый цвет зубов ребёнка, их гипоплазию, а также замедленное р аз витие костного скелета. — П ен и ц и л л и н ы (особенно полусинтетические) и ц еф алосп ори ны также п р о н и каю т через плаценту, создавая в тканях плода т е р а певтическую ко н ц ен тр ац и ю (токсического действия на плод при этом обы чно не оказывают). Способность п ен и ц ил л и н о в п р о н и кать через п л ац ен тарн ы й барьер находится в обратной з а в и с и мости от степени свя зы ван и я с белками плазмы. — С тр еп то м и ци н быстро проходит через плаценту (кон ц ен трац ия его в к р о ви у плода о к о л о 50% с о д е р ж а н и я в к ро ви б е р е м е н н ой) и мож ет о казы вать н ей р о т о к с и ч е с к о е (в т.ч о то то кси ч еское) действие, вызывать различные наруш ения в строении ко с тей скелета. — В последний триместр беременности не следует назначать суль ф ан и л ам и д ы (особенно длительного действия), так как они и н тенси вн о связываются с белками плазмы, вытесняют билирубин и могут вызвать желтуху у новорождённых. Кроме того, сульфа н иламиды (а также нитрофураны) могут вызвать гемолитическую а н е м и ю у детей с д е ф и ц и т о м г л ю к о зо - 6 -ф осф атдегидроген азы . К о -тр и м ок сазо л может нарушить обмен ф олиевой кислоты как у матери, так и у ребёнка. -г М етронидазол и три м етоп ри м не пр и м ен яю т в I триместре бере1 м енности и з-за высокого ри ска эмбриотоксического действия. 1 3 8 Ф- Клиническая фармакология Часть 1 -Ф- Глава 6 — П ри беременности можно применять при необходимости следу ющие противомикробные ЛС: ♦ на 1 —3-м месяце — п ен и циллины , цеф алосп ори ны , л и н к о м и цин, фузидовая кислота; ♦ на 4 - 8 - м месяце — пен и ц ил л и н ы , ц еф алоспорины , л и н к о м и цин, ф узи д о в ая кислота, с у л ь ф а н и л а м и д ы , к о -т р и м о к с а з о л , нитрофураны, налидиксовая кислота; ♦ на последних неделях — пен и ц илли н ы , цефалоспорины, л и н комицин, фузидовая кислота. • Н е н а р к о т и ч е с к и е ан альгети ки при н еобходим ости реком ен дую т п ри м ен ять в малых дозах и кратковрем ен но. О тносительно б е зо пасны м и считают парацетамол и малые дозы ац ети лсалиц и ловой кислоты. П ри исп ользован и и Н П В С на поздних сроках б е р е м е н ности вследствие угнетения синтеза простагландинов (Пг) и, соо т ветственно, ослабления родовой деятельности возможны о сл ож н е ния в виде п ер ен ош ен н о й беременности, кровотечений у плода и беременной, преждевременного закрытия боталлова протока с ф о р м и р о в а н и е м л ё г о ч н о й г и п е р т е н з и и . П о с л е д н е е чащ е в ы з ы в а ю т сильные Н П В С , например индометацин и д и к л о ф е н а к (табл. 6-4). • Противорвотные ЛС. Тошнота и рвота в утренние часы возникают у 80% беременных. Эти симптомы появляются обы чно на 4-й неделе беременности и исчезают (чаще всего самопроизвольно) на 12—14-й неделе. О коло 20% беременных продолжают испытывать тошноту и рвоту на всём протяжении беременности. О бычно необходимос ти в лекарственной терапии этого состояния не возникает. Если же рвота приводит к выраженной дегидратации, сн и ж ен ию массы тела, развитию метаболического ацидоза, для беременной и плода безо паснее пр овед ен и е ф а р м а к о т е р а п и и . После и с к л ю ч ен и я о р г а н и ческих заболеваний Ц Н С и Ж К Т назначаю т пиридоксин (50— 100 м г /с у т ), часто в со ч е т а н и и с п р о м е т а з и н о м (10—25 м г/су т), метоклопрамидом (10 мг в /м или 5 мг в/в каждые 6 ч). М етоклопрамид назначаю т п р еи м ущ ествен н о при неукротим ой рвоте и, как правило, л и ш ь на поздних сроках беременности. • Н ейролептики и транквилизаторы. Х лорпромазин, в ряде случаев п р и м ен яем ы й для лечения гестозов, п р оникает через плацентарный барьер (концентрация его в крови плода составляет около 50% с о держания в крови беременной), тератогенного действия не вы явле но, однако может оказать гепатотоксическое действие, вызвать р е ти н о п а т и ю . П р и н а р у ш е н и я х с н а б е р е м е н н ы м м о ж н о н азн ач ать О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф- 139 Таблица 6-4. Побочное действие и применение противовоспалительных пре паратов при беременности Возможные последствия Применение Препараты применения Перенашивание беремен ности, слабость родовой деятельности, кровотече ния у беременной и плода, нарушения дыхания у но ворождённых Можно назначить в дозах менее 3 г/сут, за 4 нед до предполагаемых родов — отмена препарата Другие НПВС Перенашивание беремен ности, слабость родовой деятельности, преждевре менное закрытие боталлова протока, лёгочная ги пертензия, кровотечения из Ж К Т и нарушение функций почек у ново рождённых Можно назначить м и н и мально э ф ф ектив ны е д о зы, за 2—4 нед до родов — отмена препарата Хлорохин Потеря слуха у новорож дённых Не назначают Препараты золота Не известны Назначают с осторожнос тью Пеницилламин Поражения кожных по кровов у новорождённых Не назначают Иммунодепрессанты Эмбриотоксическое и те Не назначают ратогенное действия, внутриутробная задержка развития, инфицирование Глкжокортикоиды Расщепление нёба, недо Назначают в малых дозах статочность надпочечни ков Салицилаты ' ( диазепам в умеренных дозах, однако на последних неделях б е р ем ен ности его не пр и м ен яю т (может вызвать угнетение дыхания у н о в о рождённого). • А н тигипертензивны е Л С назначают при п о вы ш ен и и диастол и ч ес кого АД выше 90 мм рт.ст. М ож но применять в малых дозах метилдопу, некоторые [3-адреноблокаторы (пропранолол может у берем ен ной п о в ы с и т ь тонус м ат к и , с н и з и т ь с е р д еч н ы й выброс, вызвать 1 4 0 Ф Клиническая фармакология Ф- Часть 1 Ф Глава 6 • • • • гипотрофию плаценты, а у плода, проходя в неи зм ен ён н ом виде ч е рез плаценту, обусловить брадикардию, гипоксию, гипогликемию, гипербилирубинемию , снизить компенсаторную тахикардию в о твет на г и п о к с и ю ) . В вед ен и е п а р е н т е р а л ь н о м а г н и я с у л ь ф а т а беременной перед родами может привести к появлению у н о во р о ж дё н н о го сн и ж е н и я тонуса скелетных м ы ш ц и вы раж енной з а т о р моженности. Тиазидные диуретики способны вызвать тромбоцитопению, нарушения электролитного баланса. Гормональные препараты. Эстрогены и прогестины не следует п р и м енять в первые 4 мес беременности и з-за ри ск а наруш ения р а з вития сердца и кон еч н остей и возм ож н ости разви ти я п сев д о гер маф родитизма у мальчиков. Тератогенное действие гормональных контрацептивов описывают синдромом У А С ТЕК Ь (вертебральные, ан ал ь н ы е, к ар д и а л ь н ы е , тр ах еал ьны е, эз о ф а г а л ь н ы е , р е н а л ь н ы е аномалии и аномальное строение конечностей). Тератогенное д е й ствие глюкокортикоидов проявляется развитием катаракты, ги п о плазии надпочечников, однако риск их побочного действия для плода несравнимо меньше пользы для беременной при тяжёлых си стем ных заболеваниях соединительной ткани или бронхиальной астме. П репараты для наркоза, н аркотические анальгетики, снотворные ЛС. Эфир, хлороформ, закись азота, п р о н и кая через плаценту, м о гут вызвать угнетение дыхательного центра у плода, в связи с чем их не реком ендую т использовать для обе зб о л и в ан и я родов и при кесаревом сечении. М орф и н , барбитураты, бензодиазепины также быстро проходят через плац ен тарн ы й барьер, угнетают ды хатель ный центр плода (кон ц ен трац ия их в Ц Н С у плода выше, чем у бе ременной). При злоупотреблении беременной этими препаратами они могут вызвать синдром отмены у новорождённого. Антикоагулянты. Гепарин не проникает через плаценту и р е к о м е н дован для п р и м е н е н и я у беременной при необходимости. Н е п р я мые ан ти коагулян ты п р о н и к аю т через плаценту в н е и з м е н ё н н о м виде и могут вызвать кровои зли ян и я у плода даже при отсутствии п роявлений геморрагического синдром а у беременной. В I т р и м е с тре беременности непрямые антикоагулянты могут оказывают эмбриотоксическое и тератогенное действия (гипоплазия носа, у к о рочение рук, короткопалость, атрофия глаз, катаракта, ан ом али и развития костей). Витамины и фитопрепараты. — Гипо- и гипервитаминозы могут привести к наруш ениям р азви тия плода. Недостаток витамина В 2 вызывает аномалии развития О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 141 конечностей, расщ епление твёрдого нёба, витамина А — р а с щ е п ление твёрдого нёба и ан эн ц еф ал и ю , фолиевой кислоты — п о р о ки развития С С С, органов зрения (микро- и анофтальмию, ката ракту); в и та м и н а С (так же, как и его избыток) — п рер ы ва н и е беременности (ги п о ви там ин оз С также приводит к п о в ы ш ен и ю проницаемости капилляров, нарушению тканевого дыхания), ви там и н а Е — нарушение развития эм б р и о н а и его гибель (у р о д и в ш и х с я детей н аб лю д аю т а н о м а л и и мозга, глаз и скелетн ы х костей). — К лекарствен н ы м растениям, препараты которых не р ек о м ен д о вано при м ен ять берем ен н ы м в связи с содержанием в них ал к а л ои до в п и р р о л и з и д и н а , о бл ад аю щ и х те р ато ген н ы м дей стви ем , относят барбарис, ц и м и ц иф у гу обы кновенную , д ы м я н ку аптеч ную, м о ж ж е в е л ь н и к о б ы к н о в е н н ы й , л а м и н а р и ю морскую, п о л ы н ь обы кновенную , мяту болотную. • П ротивосудорож ные ЛС. Ф ен и т о и н в 10% случаев вызывает задерж ку внутриутробного развития, различные наруш ения строения л и ц евого ч е р е п а ( к о р о т к и й с е д л о в и д н ы й нос), а н о м а л и и се рдц а и половых органов, отсутствие ногтей. П ри беременности п ред п оч тение отдают более бе зоп ас н ы м препаратам (барбитуратам и бензоди азеп и н ам ). • Гипогликемические препараты. П ри бер ем ен н о сти предпочтение о т д а ю т и н су л и н у. П р о и з в о д н ы е с у л ь ф о н и л м о ч е в и н ы б е з о п а с нее бигуанидов. Их приём, однако, следует прекратить за 4 д н я до предполагаемых родов во избеж ание развития у новорож дённого ги п о г л и к е м и и . П е р о р а л ь н ы е ги п о гл и к е м и ч е с к и е Л С у берем ен н ы х применяют, если они были э ф ф е к т и в н ы до беременности, если ги п ергликем ия развилась при сахарном диабете, контролируемом р а нее соблю дением диеты, если гипергликемия впервые выявлена во время беременности и контролируется соблюдением диеты. Принципы фармакотерапии беременных П р и н азн ач ен и и Л С б е р е м е н н ы м следует учитывать следующие факторы . • Ни одно Л С (даже для местного п р и м е н е н и я ) не следует считать а б со л ю тн о б е з о п а с н ы м для плода, та к как п л а ц е н т а р н ы й барьер п р о п у с к а е т б о л ь ш и н с т в о Л С с м о л е к у л я р н о й м а с со й до 1000 Д, а в ряде случаев — и более крупные молекулы за счёт пиноцитоза; 1 4 2 Ф- Клиническая фармакология О* Часть I Ф- Глава 6 п р он и цаем о сть плаценты возрастает до 32—35 нед беременности. Стрессовые ситуации, гестозы могут повыш ать проницаемость п л а центы. При сахарном диабете, п р еэклам псии, артериальной гипер тензии на поздних сроках беременности происходит относительное уменьшение скорости плацентарного кровотока, что, с одной сто роны, ограничивает поступление Л С к плоду, с другой, — снижает их содержание в оттекаемой крови. • Потенциальная польза от применения ЛС должна превышать потен циальный риск для беременной и плода от их побочных эффектов. • Ф ар м ако д и н ам и ч е ск и е эф ф ек т ы Л С у берем енны х и плода могут существенно различаться. • Некоторые Л С могут оказывать отсроченное неблагоприятное д е й ствие на плод. • И зм ен ен и я ф а р м ако ки н ет и к и ЛС у ж е н щ и н во время бер ем ен н о с ти определяю т необходимость проведен и я соответствующей к о р рекции разовой дозы, кратности н азначения и пути введения. • Длительность действия Л С у плода (в т.ч. и нежелательных э ф ф е к тов) сущ ественно больше, чем у ж е н щ и н ы , что связано с н и зкой скоростью их инактивации и выведения. • На к онцентрацию Л С в организме плода влияют: — режим дозирования ЛС — разовая доза, кратность приёма, путь введения, длительность лечения; — ф ункциональное состояние ЖКТ, С С С , печени, почек беремен ной и плода, плаценты; — ф и зи ко-хи м и чески е свойства Л С — молекулярная масса, л и п о фильность, ионизация, связывание с белками плазмы крови, р а с пределение; — особенности ф арм ако ки н етки Л С в организме плода. % Ж е н щ и н а м детородного возраста без строгих показаний и н адёж ной контрацепции не следует назначать Л С из категории X. Особенности клинической фармакологии у лактирующих женщин Б ольш инство ЛС, принимаемых кормящ ей матерью, выделяются с молоком (см. главу «К линическая фармакокинетика»). Часто при п р и м ен ен и и ко р м я щ ей матерью Л С , о со б е н н о длительно, с узким терапевтическим ди апазон о м , у детей могут развиться неж елатель О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... Ф 143 ные лекарственны е р еакции (табл. 6-5). Ряд Л С (например, воздей ствующие на секрецию пролактина, интенсивность кровоснабж ения молочной железы) могут уменьш ить или даже прекратить лактацию, что, естественно, в больш инстве случаев также неблагоприятно. Таблица 6-5. Побочные э ф ф екты Л С у ребёнка при приёме их кормящ ей матерью ЛС Побочные эффекты у ребёнка 1 2 Метронидазол Угнетение аппетита, рвота Антациды, содержа щие алюминий Задержка развития Римантадин, амантадин Задержка мочи, тошнота, сыпь на коже Теофиллин Повышение возбудимости, тахикардия Эстрогены Ф е м и н и за ц и я Теобромин Тахикардия, повышение диуреза Резерпин Набухание слизистой оболочки носа, нарушение д ы хания, угнетение Ц Н С (сонливость, вялость) Изониазид Развитие гиповитаминоза В, Магния сульфат Диарея, мышечная слабость, вялость, угнетение д ы хательного центра Препараты сенны, коры крушины Диарея, боли в животе спастического характера Атропин Угнетение дыхания, сонливость Циметидин Увеличение секреции пролактина, размеров молоч ной железы Диазепам Угнетение Ц НС, дыхания, снижение массы тела Хлорамфеникол Угнетение кроветворения, анемия, гипотрофия, д и с бактериоз Тетрациклины Нарушения развития зубов, костной ткани, ди с ба к териоз Непрямые антикоа гулянты Цефалогематома, повышение риска кровотечений Триметоприм Анемии, нарушения функций Ж К Т Аминогликозиды Ототоксический эффект у детей с воспалением сли зистой оболочки Ж К Т 144 Клиническая фармакология Часть I Глава 6 Окончание табл. 6-5 1 2 Налидиксовая кислота Нарушения функций печени, гемолитическая анемия Сульфаниламиды П ов ы ш е ние риска билирубиновой энцеф алопатии, метгемоглобинообразования (особенно у детей с де фицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы) Толбутамид, хлорпропамид Гипогликемия, олигурия Глюкокортикоиды Гипоплазия надпочечников, нарушение обмена ве ществ, повышение риска билирубиновой э н ц еф ал о патии Противоопухолевые средства Угнетение кроветворения, нарушение функций ЖКТ, повышение риска возникновения инфекции Соли лития Цианоз, артериальная гипотензия, гипотермия Алкалоиды спорыньи Понос, рвота, бледность кожи и слизистых оболочек, судороги Фенитоин Метгемоглобинемия Фенобарбитал Сонливость Этанол Угнетение ЦНС, дыхания, гипогликемия (возможны судороги), снижение свёртываемости крови Наркотические анальгетики Угнетение дыхания Индометацин Судорожный синдром Салицилаты (длительно) Кровоизлияния, нарушение дыхания, ацидоз Переход Л С в молоко сопровождается связы ван и ем с белками и ж и ро в ы м и каплями. О сн о в н ы е м ехан изм ы перехода Л С из плазмы крови в молоко —диф фузия, п иноцитоз и апикальная секреция. Н еи о н и з и р о в а н н ы е молекулы, о с о б е н н о с н е б о л ь ш о й м о л екул я р н ой массой (до 200 Д), легко переходят в молоко, а легко и о н и зи р у ю щ и еся, прочно связанные с белками плазмы — плохо. Слабые щёлочи в больш ей ст еп ен и , чем слабые ки с л о т ы , н а к а п л и в а ю т с я в м о л о ке, имеющем более низкий р Н , чем плазма крови. Для уменьш ения п о ступления Л С в организм ребёнка с молоком матери рекомендовано делать большой перерыв между приёмом Л С и кормлением грудью. О собен н ости клинической фармакологии у берем енны х... Ф 145 П оступаю щ ее в организм новорож дённого вместе с молоком к о личество Л С составляет обы чно 1—2% дозы, п ри н ято й матерью. П о э т о м у б о л ь ш и н с т в о из н и х о т н о с и т е л ь н о б е з о п а с н о для р е б ё н к а (нельзя исключить возможности сенсибилизирующ его действия ЛС). Однако существуют ЛС, проти воп оказан н ы е для назначения к о р м я щ им матерям, а при необходимости их назн ачен и я кормление гру дью следует прекратить (табл. 6 - 6 ). Таблица 6-6. Лекарственная терапия кормящих женщин Противопоказаны (вызывают серьёз ные побочные эффекты) Относительно противопо казаны (вызывают побоч ные эффекты, нет доста точной информации) Применение возможно (не экскретируются в молоко матери или не всасываются в ЖКТ у плода) Соли золота, соли лития, индометацин, хл орам ф еник ол , т е т р а ц и к л и ны, б о л ь ш и н с т в о непрямых а н т и к о агулянтов, й о д и ды, эстрогены (большие дозы), противоопухоле вые препараты, ат ропин, эрготамин, витамины А и О (большие дозы) Салицилаты (большие д о з ы ), а м и н о х и н о л и н ы , аминогликозиды , ко-тримоксазол, этамбутол, метронидазол (большие дозы), изониазид, левамизол, сульфаниламиды, налидиксовая кислота, прокаинамид, хинидин, клонидин, диуретики, а н т и д е п р е с с а н т ы (в т.ч. ингибиторы МАО), боль ш ие д о з ы б а р б и т у р а т о в , бензодиазепинов, галоперидола, ф енотиазинов, глю кокортикоидов, пероральные противодиабетические препараты, антигистам инны е препараты, пероральные бронхорас ширяющие препараты, теофиллин, эргометрин, блокаторы Н 2-гистаминовых рецепторов, сульфасалазин Ибупрофсн, напрокссн, парацетамол, салицилаты*, противогрибковые ан ти биотики, цефалоспорины, макролиды, метронидазол*, пенициллины, линкомицин, р и ф ам п и ц и н , нитрофурантоин, дигоксин, гепарин, гидралазин, метилдопа, гуанетидин, бензодиазепины*, галоперидол*, фенотиазины, барбитураты*, глюкокортикоиды*, эстрогены, тироксин, инсулин, гестагены, антациды, противорвотные препараты, бисакодил, сенаде, каолины, ингаляци онные бронхорасширяющие препараты, отхаркивающие средства (в т.ч. йодсодержа щие), кодеин, кромоглициевая кислота, препараты ж е леза, витамины А*, О*, В и С *В малых дозах. • Следует также учитывать индивидуальную чувствительность н о в о рождённых к тому или иному ЛС. Н апример, некоторые сульфани- 1 4 6 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I ❖ Глава 6 ламидные препараты выделяются с молоком в незначительных к о личествах, но могут вызвать гемолитическую ан ем и ю у н о в о р о ж дённы х с д еф и ц и то м глю козо- 6 -фосфатдегидрогеназы. Л С , посту паю щ ие в молоко в количествах, в которых они относительно безопасны для новорождённого, при наруш ен и и ф ун кц и й печени или почек накапливаются в организме матери, и концентрация их в молоке повышается. Например, при Х П Н у матери концентрация о с н о в н о г о м ет аб о л и т а с т р е п т о м и ц и н а д и г и д р о с т р е п т о м и ц и н а в грудном молоке возрастает в 25 раз. Особенности клинической фармакологии у новорождённых Всасывание. На всасывание ЛС у новорож дённых оказывают вл и яние физиологические факторы, различные патологические состоя ния, состояние кровоснабж ения тканей, путь введения ЛС. • У новорождённых, особенно недонош енных, секреция соляной к и сл о ты з н а ч и т е л ь н о с н и ж е н а , с к о р о с т ь о п о р о ж н е н и я ж елуд ка обы чно замедлена. И н тенсивность перистальтики и, следователь но, скорость прохождения п ищ и по к и ш еч ни ку в большинстве слу чаев непредсказуема и л иш ь у незначительной части н оворож дён н ы х з а в и с и т от х а р а к т е р а в с к а р м л и в а н и я . Всё в ы ш е с к а з а н н о е обусловливает сущ ественные различия в степени и скорости вса сывания Л С у детей разного возраста. Так, например, у н о в о р о ж дённы х до 15 дней ж изни отмечают задержку всасывания ф ен итои на, р и ф а м п и ц и н а , а м п и ц и л л и н а , ц е ф а л е к с и н а . В с а с ы в а н и е же ди го кси н а и диазепама существенно не зависит от возраста. Б и о д о ступность препаратов с вы соким п еч ён о ч н ы м клиренсом ( н а п р и мер, пропранолола) у новорождённых может быть меньшей, чем у более взрослых детей, при этом отмечают больш ие индивидуаль ные отличия. • При диарее нарушается всасывание ам п и ц и л ли н а, при стеаторее — жирорастворимых витаминов. Всасывание Л С после введения внут р и м ы ш е ч н о (в /м ) з а в и с и т гл авн ы м о б р а зо м от к р о в о с н а б ж е н и я м ы ш ц и наличия некоторых патологических состояний (например, отёков), поэтому варьирует в ш ироких пределах. • П ри трансдермальном назначении ЛС новорож дённы м следует у ч и тывать более интенсивное, чем у взрослых, их всасывание. П о э т о О собенности клинической фармакологии у берем енны х... -Ф- 1 4 7 му, например, при необходимости местного назначения глюкокортикоидов выбирают наименее токси чн ы й препарат. Борная к и с л о та, входящая в состав многих присы пок, может всасываться через кожу и вызывать диарею, усугублять течение потницы и некоторых других кожных заболеваний. Даже через неповреждённые кожные покровы могут всасываться производные ан и л и н а (входящие в со став красок на белье), вы зы ваю щ ие метгемоглобинемию. Распределение. Различия в распределении Л С у детей разных воз растных групп зависят от относительного содержания воды (у недо н о ш е н н о г о р е б ё н к а — 8 6 % м ассы тела, у д о н о ш е н н о г о н о в о р о ж дённого — 75%, к концу 1-го года жизни — около 65%), способности ЛС связываться с белками и ткан евы м и рецепторами, состояния кр о во обращ ени я, степени проницаемости гистогематических барьеров [н а пример, п роницаемость ГЭБ для большинства л и п о ф и ль н ы х Л С (н а р котических анальгетиков, общ их и местных анестетиков, седативных и снотворных препаратов) значительно повышена]. Так, в головном мозге н оворож дённых кон ц ен трац и я м о р ф и н а выше, чем у детей бо лее старшего возраста. Ацидоз, гипоксия и гипотермия также с п о собствуют более быстрому п р о н и к н о в ен и ю этих Л С в Ц Н С , в связи с чем их почти не используют в анестезиологической практике у н о ворождённых, а у детей в возрасте от 6 мес до 1 года их п рим еняю т в меньш их дозах. • При ацидозе (весьма характерном для больных детей) вообще су щ ественно меняется распределение ЛС: усвоение тканями кислых препаратов увеличивается, а щелочных — снижается (влияние рН на степень и он и зац и и слабых электролитов). Токсические э ф ф е к ты а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и л о т ы у детей о тм е ч а ю т с я ч ащ е, чем у взрослых, так как при с н и ж е н и и рН крови уменьш ается степень и он и зац и и салицилатов, что ведёт к увеличению п р о н и к н о в ен и я их через тканевые барьеры. П очечны й клиренс салицилатов увеличи вается при п о в ы ш ен и и рН мочи. • У новор о ж дён н ы х объём внеклеточной жидкости составляет п р и мерно 45% (у н ед о но ш ен н ы х — до 50%) массы тела, в то время как у детей в возрасте 4—6 мес — 30%, 1 года — 25%; отмечают также её и н т е н с и в н ы й суточный обм ен (у грудного р е б ё н к а о бм ен и вается 56% внеклеточной ж и д кости , у взрослого — л и ш ь 14%). Это с п о собствует быстрому п р о н и к н о в е н и ю во внеклеточную жидкость гид роф ильны х Л С и столь же быстрому выведению их. В то же время у н о в о р о ж д ё н н ы х с н и ж е н о к о л и честв о жира: п р и м е р н о 3% о б щ ей массы тела у н ед онош енны х, 1 2 % — у д о н о ш ен н ы х детей (по ср ав 1 4 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 6 нен и ю с 30% у детей в возрасте 1 года и 18% у молодых здоровых людей). Поскольку распределение Л С между внеклеточной ж и д к о стью и ж ировым депо происходит в соответствии с их л и п о - и гидрофильностью, эти свойства Л С играют ведущую роль в распреде лен и и ЛС. Препараты, хорошо растворимые в воде и незначительно связы ваю щ и еся с белками, и н тен си в н о п р о н и к а ю т во внеклеточ ную ж и д ко сть , и их к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и с н и ж а етс я . П о э т о м у иногда целесообразнее дозировать ЛС (н ап ри м ер , с у л ь ф ан и л ам и ды, б е н зи л п ен и ц и л л и н , а м о к с и ц и л л и н ) из расчёта на в н екл ето ч ную жидкость, а не на общую массу тела. П р и дегидратации или ш оке объём вн еклеточной ж и д к о с т и с н и ж а етс я , а к о н ц е н т р а ц и я водорастворимого препарата в плазме крови повышается, в связи с чем возрастет вероятность развития побочных эффектов. • Объём распределения многих Л С (дигоксина, противосудорожных, седати вн ы х преп аратов, т р а н к в и л и з а т о р о в ) у детей вы ш е, ч ем у взрослых. В ел и чи н а объёма р асп редел ен и я (в отличие от Т |/2) не имеет такой же чёткой зависимости от возраста, причём этот п о к а затель достигает значений взрослого быстрее, чем Т |/2. Связывание с белками плазмы крови. У новорождённых по срав нению со взрослыми связывание Л С с белками плазмы крови м е н ь ше (поэтому выше к о н ц ен тр ац и я свободной ф р а к ц и и Л С ), так как у них меньш ее количество белков плазмы крови (в частности, аль б у м и н о в ), и м ею т ся к а ч е с т в е н н ы е р а з л и ч и я в с в я з ы в а ю щ е й с п о собности белков, а также высокие к о н ц ен тр ац и и свободных жирных кислот, б и л и р у б и н а и го рм о н о в (п о с т у п и в ш и х в ор ган и зм ещ ё во внутриутробном периоде), конкурирующ их с Л С за связь с белками п л азм ы . С о д е р ж а н и е а л ь б у м и н о в , их с в я з ы в а ю щ а я с п о с о б н о с т ь , а та к ж е о б щ е е к о л и ч е с т в о б е л к о в д о с т и г а ю т у р о в н я в з р о с л ы х к концу 1-го года жизни. Наруш ение связы ван и я Л С с белками часто отмечают у новорождённых и детей с ацидозом, уремией, н е ф р о т и ческим синдромом, при недостаточном поступлении белка с пищ ей, а также при отравлении некоторыми ЛС. Сами Л С также могут н а рушать связывание эндогенных веществ с белками. Так, салицилаты и большинство сульфаниламидов, активно связываю щихся с альбу м и н ам и плазмы, вытесняют билирубин. П ри п о в ы ш е н и и к о н ц е н т рации н еко н ъ ю ги р о ван н о го б и л и р уби н а в плазме крови возн и кает желтуха, би лирубин легко п р о н и к а е т через ГЭ Б (о с о бен н о на ф о не ацидоза, гипотермии, гипогликемии). Аналогично влияют на связь б и л и р у би н а с белками п л азм ы вод ор аствор и м ы е п р о и зв о д н ы е в и тамина К. О с о б е н н о с т и клинической фармакологии у беременных... • • • • 149 М ет аб о л и зм Л С У н оворож дённых р еа кц и и кон ъю гац и и и окислительные реакции протекаю т до статочно ин тен си вно . Н ар уш ен и е процессов глюкур он и ро ван и я может возникать у детей с низкой кон ц ен трац и ей глюкуронил трансферазы и у ри ди н ди ф осф ат дегидрогеназы, глюкуроновой кислоты. Так, хлорам ф ен и кол в терапевтических дозах может вы з в ат ь с е р ь ё зн ы е т о к с и ч е с к и е э ф ф е к т ы в связи с н ар у ш ен и ем конъю гации, недостаточным выведением почками и последующим п о вы ш ен и ем к о н ц ен тр ац и и в плазме крови. Процессы конъюгации могут нарушать также налидиксовая кислота, салицилаты, индометацин. В то же время скорость выведения парацетамола почти не различается у н ово ро ж дён н ы х и взрослых, поскольку он главным образом подвергается сульфатированию. Окислительное гидроксили рован и е у н оворож дённых (особенно у недоношенных) протека ет замедленно, в связи с чем экск рец и я фенобарбитала, лидокаина, ф е н и т о и н а и ди азеп ам а резко снижена. Так, Т |/2 диазепама умень шается с возрастом (38—120 ч у недонош енных, 22—46 ч у д о н о ш е н ных н оворож дённых и 15—21 ч у детей в возрасте 1—2 лет). В связи с этими о собенностями ф а р м ак о к и н ет и к и при назначении д и азеп а ма берем ен н ы м незадолго до родов у н оворож дённых отмечают з н а чительное н акопление препарата и его метаболитов. И нтенсивность э ф и р н о г о гидролиза также с н и ж е н а у новорож дённы х, поскольку акти вн о сть эстераз з ав и си т от возраста. И м е н н о этим объ ясн яю т угнетение ды хания и брадикардию у новорож дённы х при исп оль зован и и для обезболивания родов местной анестезии. П о м и м о обусловленных возрастом ф изиологических особенностей метаболизма, существуют другие факторы, вл и яю щ и е на скорость б и о тр ан сф о рм ац и и Л С у новорождённых. Длительное воздействие некоторых Л С может вызвать индукцию ферментов печени. Н а п р и мер, фенобарбитал используют для п овы ш ен и я активности глюкуронил трансферазы при гипербилирубинемии новорождённых. П о к а з а н о , что п р и м е н е н и е ф е н о б а р б и т а л а у р о ж е н и ц , а т а к ж е у новорож дённы х сразу после родов снижает частоту развития гипер би л и ру би н ем и и в п о зд н ем неон атал ьн о м периоде, повышает с к о рость выведения диазепама, его метаболитов и салицилатов. С корость метаболизма Л С зависит также от их связывания с белка ми плазмы крови, н ап р и м ер слабое связывание ф е н и т о и н а п р и в о дит к п о вы ш ен и ю скорости его метаболизма. Ряд заболеваний и патологических состояний оказывает д о п о л н и тельное воздействие н а б и о т р а н с ф о р м а ц и ю Л С и соответственно 1 5 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I <0- Глава 6 влияет на силу или даже ви д оизм ен яет их ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к т ы , что затрудняет р а ц и о н а л ь н у ю ф а р м а к о т е р а п и ю н о в о р о ж д ён н ы х . Т больш инства Л С удлиняется в раннем детском возрасте, что определяет необходимость сн и ж ен ия дозы или увели ч ен и я и н т е р в а л а между в в е д ен и я м и . М а к с и м а л ь н о е у в ел и ч ен и е Т ЛС отмечено у н ед о н о ш ен н ы х н ово ро ж дён н ы х , затем он п о степенно уменьшается, составляя через 1—2 мес 50% показателя у взрослых. Выведение. Выделительная функция почек у новорождённых р аз вита недостаточно (на единицу поверхности тела величина клубоч ковой фильтрации составляет 3 0 -4 0 % , а канальцевой секреции — 17% этого показателя у взрослых). Уровень клубочковой фильтрации, ха рактерный для взрослых, достигается через несколько месяцев после рождения, а секреторная фун кц и я канальцев — несколько позже. У н о во р о ж д ён н ы х , о с о б е н н о н е д о н о ш е н н ы х , н ед о ста то ч н о разви ты механизмы канальцевой секреции, постепенно происходит созрева ние механизмов активного тубулярного транспорта для слабых орга нических кислот и оснований. Существует связь между экскрец ией электролитов и постнатальным развитием гормональной регуляции этого процесса. П р и ч и н о й н и зко й к о н ц е н т р а ц и и мочи у н о в о р о ж д ё н н ы х с ч и т а ю т не н е д о с т а т о к АДГ, а н и з к у ю ч у в с т в и т е л ь н о с т ь рецепторов к нему. Высокое содержание альдостерона и рен и н а в к р о ви новорождённых — компенсаторная реакция на снижение чувстви тельности рецепторов к этим гормонам. О собенности выведения воды и электролитов в неонатальном периоде необходимо учитывать при проведении и н ф узи он н о й терапии и введении диуретиков. П р и м е нение электролитов, особенно гидрокарбоната натрия, должно быть ограничено, так как у новорождённых эк ск р ец и я снижена. Ре комендуют избегать введения И а + в первые 3 д н я жизни, а введение К + допустимо лиш ь при нормальном ф у н к ц и о н и р о ван и и почек. Учи тывая тенденцию к задержке воды и электролитов, введение диуре тиков новорождённым показано, особенно при проведении и н ф у зи онной терапии. Однако, учитывая незрелость транспортных систем почек и недостаточное поступление Л С в п оч еч н ы е канальца, для оказания диуретического эф ф е к т а дозу тиазидов приходится п о в ы шать по сравнению с дозами у взрослых. Э ф ф е к т же фуросемида и других петлевых диуретиков не связан с н ак о п л е н и е м п реп арата в клетках канальцев. Однако следует учитывать, что у новорождённого из-за сн и ж ен ной ф и льтрации и кан альц евой секрец и и Т, ф ур о с е мида больше, чем у взрослых, в 8 раз и составляет 4—9 ч (у взрослых О собенности клинической фармакологии у берем енны х... ❖ 151 30—70 мин). Разная степень зрелости почечных ф ун кц и й — при чин а различий в ф а р м ак о к и н ет и к е многих антибиотиков у д о н ош ен н ы х и н ед о н о ш ен н ы х новорождённых. Особенности клинической ф армакологии у пожилых людей Гериатрическая ф а рм акологи я — раздел клинической ф а р м ак о л о гии, изучающий п р и н ц и п ы дози ро ван и я и особенности взаимодей ствия Л С у пациентов пожилого и старческого возрастов, а также пути п о в ы ш е н и я устойчивости их о р г а н и зм а к неж елательному в о зд е й ствию ЛС. Ф ар м ако те р ап и я п ациентов этой возрастной группы о с л о ж н ен а наличием нескольких заболеваний, а соответственно потреб лением разнообразных ЛС, повыш ением риска возникновения нежелательных л екар ствен н ы х реакций (у пациентов старше 60 лет их отмечают в 1,5 раза чаще, чем у молодых), изм ен ен и я ф а р м а к о к и нетики и фармакодинамики ЛС в организме пожилых людей. В озник новение нежелательных лекарственных реакций может быть также с в я зано с тем, что больной перепутал ЛС, принял л и ш н ю ю дозу и т.д. Особенности фармакокинетики лекарственных средств у пожилых людей Всасывание. Для пожилых характерна прогрессирующая ги п о к и незия желудка и ки ш ечни ка. С н и ж ен и е эвакуаторной ф у н кц и и ж е лудка приводит к более медленному поступлению Л С в тонкую к и ш ку. Особое з н а ч е н и е это имеет при и сп о л ь з о в ан и и Л С с к о р о т к и м Т |/2 и кислотонеустойчивых ЛС. С н иж ен и е скорости всасывания м о жет быть обусловлено также а т р о ф и ч еск и м и и з м е н е н и я м и с л и з и с той оболочки желудка и к и ш е ч н и к а , сн и ж е н и е м кровотока в ЖКТ. У пожилых пациентов часто возникает ахлоргидрия, что может обус ловить уменьш ение растворимости некоторых Л С , например тетрациклинов, и опосредованно сн и зить их биодоступность. Распределение. • В п о ж и л о м возрасте н а 10—15% у м ен ьш ается коли чество белков плазмы, связываю щ их ЛС. Этот факт наряду с ухудшением кр о во сн абж ени я эли м и н и ру ю щ и х органов и наруш ением функций п о с ледних приводит к замедлению выведения ЛС. Особое значение это 1 5 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть I Ф Глава 6 имеет для Л С , выведение которых зависит прежде всего от с к о р о с ти их доставки к эл и м и н иру ю щ ем у органу. Это может привести к увеличению концентрации Л С в плазме крови при назначении с т ан дартных доз и развитию побочного действия. • С н и ж ен и е скорости распредел ен и я б о л ь ш и н с т в а Л С происходит вследствие ухудшения кровоснабж ен и я различных органов и т к а ней из-за с клерозирования сосудов и уменьш ения сердечного вы б роса. П о н и ж е н и е количества и изм ен ен и е качественных характе ристик альбуминов снижают процент связывания препаратов с белками. Н а характер распределения ЛС могут влиять накопление жировой ткани, снижение м ы ш ечн ой массы, уменьшение содержа ния воды в тканях по сравнению с л и ц а м и среднего возраста. М етаболизм. С ниж ение кровоснабж ения печени, её белковосинтезирующей и дези н то к с и к ац и о н н о й ф у н к ц и й обусловливает м е н ь шую интенсивность метаболизма ЛС у пожилых. Выведение. Выделительная способность почек с возрастом ухуд шается. У пожилых норм альн ая к о н ц ен тр ац и я кр еа ти н и н а в крови не всегда свидетельствует о сохранной выделительной функции п о чек. Учитывая н еполноценность печёночного метаболизма и с н и ж е ние выделительной ф у н кц и и почек, начальные дозы ЛС у пожилых следует снижать на 30—50%. Особенности фармакодинамики лекарственных средств у пожилых людей У п ациентов пожилого возраста возможно развитие трудно п р о гнозируемых, нетипичных, неадекватных количеству вводимого Л С и даже парадоксальных реакций при п р и м ен ен и и , например, сердеч ных гликозидов, глю кокорти кои дов, нитратов, ад рен ом и м ети ков и адреноблокаторов, некоторых антигипертензивны х препаратов, анальгетиков, барбитуратов, бен зодиазепи н овы х транквилизаторов, про ти во п ар ки н со н и ч ески х и противосудорож ны х препаратов. Э т о му способствуют изменение плотности или чувствительности р е ц е п торов, снижение ф изической активности, наруш ения функций ЖКТ, гиповитаминозы, ухудшение кровоснабж ения тканей и т.д. В резуль тате барбитураты, нап ри м ер, часто вы зы ваю т наруш ение со зн ан и я или парадоксальное возбуждение, н ейролептики — спутанность со знания, нитраты и п р окаи н ам и д — более сильное, чем у пациентов среднего возраста, сниж ение АД и возможное ухудшение мозгового О собенности клинической фармакологии у берем енны х... Ф 153 кровообращ ения, наркотические анальгетики — угнетение дыхатель ного и возбуждение рвотного центров. Принципы фармакотерапии у пожилых людей. Вопрос о назначении того или иного ЛС следует решать л иш ь после всестороннего анализа его воздействия на организм пожилого п а ц и ента, руководствуясь при этом следующими принципам и. • Н ео б х о д и м о учитывать п о в ы ш е н н у ю ч у вствительность пожилых людей к Л С (особенно к сердечным гликозидам, антигипертензивным средствам, транк вилизаторам, антидепрессантам), а также со стояние психики больного и социальные факторы. • Р е ж и м д о з и р о в а н и я Л С д о л ж е н б ы т ь ст р о го и н д и в и д у а л ь н ы м . В начале л еч ен и я Л С назначаю т в дозах, приблизительно в 2 раза ниже, чем для больных среднего возраста. Затем, постепенно п о выш ая дозу, устанавливают индивидуальную переносимость ЛС. По достижении лечебного э ф ф ек т а дозу уменьш ают до поддерж иваю щей (как правило, она ниже дозы, назначаемой пациентам средне го возраста). • П о возможности следует избегать назначения внутрь жидких л е к а р ственных ф ор м , так как и з-за сн и ж ен ия остроты зрения и тремора рук пожилые больные испы ты ваю т затруднения при их д о з и р о в а нии. • В стационарны х условиях меди ц ин ском у персоналу следует уделять особое вн им ание контролю за своевременны м приёмом н азн ач ен ных Л С , поскольку больные могут забыть принять очередную дозу препарата либо принять её повторно. • П ри н азн ач ен и и н ескольки х Л С следует учитывать, что п ож илой возраст — фактор ри ска опасных взаимодействий ЛС. ГШ Л 7 КЛИНИЧЕСКАЯ Ф АРМ АКОГЕНЕТИКА Ф арм акогенетика — раздел ф армакологии, изучающий роль гене тических факторов в ф о рм ирован и и ф армакологического ответа орга низма человека на ЛС. Предмет фармакогенетики — наследственные различия, выражаю щиеся в определённом ф армакологическом отве те на ЛС. Ф арм акогенетика возникла на стыке фармакологии и гене тики. Роль наследственности в ф ор м и р о в ан и и индивидуального от вета на Л С бы ла и зв е с т н а д а в н о , о д н а к о п о н и м а н и е м е х а н и з м о в вли яни я генетических ф а ктор о в на э ф ф е к т и в н о с т ь и безопасность фармакотерапии стало возможным ли ш ь в связи с развитием м ет о дов молекулярной биологии и реализацией международной пр ограм мы «Геном человека». Л ю б ы е с п о н т а н н ы е и з м е н е н и я (м у тац и и ) в генах, контролирующих синтез белков, участвующих в процессах ф а р макокинетики и /и л и ф арм ако д и нам и ки Л С , приводят к изм енению фармакологического ответа. П о д о бн ы е мутации могут, передаваясь из поколения в поколение, распространяться в популяции. С ущ ество вание в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена называют генетическим п о л и м о р ф и зм о м , а гены, для которых известен м н о ж е ств ен н ы й аллелизм, — п о л и м о р ф н ы м и маркёрами. В последние два десятилетия методами П Ц Р стало возможно в ы я в ление и диагностирование полим орфных маркёров у пациентов (ген о т и п и р о в а н и е ) . М етоды г е н о т и п и р о в а н и я п о зв о л я ю т п р о г н о з и ровать ф а р м а к о л о г и ч е с к и й ответ на Л С , след овател ьн о п о в ы си т ь эф фективность и безопасность его п ри м ен ен и я , так как при вы явле нии соответствующего аллельного варианта необходима ко рр екц и я режима дозирования препарата, пути введения или его замена. В н а стоящее время в развитых странах разрабатывают и внедряют гене тические м и кро ч и п ы , п озволяю щ и е выявлять одн о врем ен н о целые серии мутантных аллелей, ответственных за и зм енение ф а р м а к о л о гического ответа. Разработка и внедрение подобных методов — о с новн ая задача нового н а п р а в л е н и я к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и — фармакогеномики. В связи с тем, что отдельные полим орфные м а р кёры одн ов рем ен н о ас со ц и и ро в ан ы как с и зм ен ен и ем ф а р м а к о к и Клиническая ф армакогенетика <0* 1 5 5 нетики и ф а р м ак о д и н а м и к и Л С , так и с рядом заболеваний (н а п р и мер, он кологи чески м и , болезнью П арк ин сон а, атеросклерозом), фармакогенетические исследования способствуют более полному п о н и манию их этиологии и патогенеза. Генетические факторы, влияющие на фармакокинетику Генетические факторы оказывают влияние на все этапы ф а р м а к о к и н е т и к и Л С . Н а и б о л ь ш е е к л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е и м еет г е н е т и ческий п о л и м о р ф и зм ф ерм ен тов метаболизма Л С , характерный для ферментов как фазы I (н априм ер, изоферментов цитохрома Р450, д и гидропиримидин дигидрогеназы, бутирилхолинэстеразы), так и фазы II (14-ацетилтрансферазы, т и о п у р и н 8 -м ети л тр ан сф ер азы , эп о к си д гидролазы и др.) метаболизма ЛС. Он обусловлен мутациями в генах ферментов, метаболизирующих ЛС, что приводит к синтезу ф е р м е н тов с и зм е н ё н н о й активностью. В результате скорость метаболизма Л С уменьшается или увеличивается. В зависимости от скорости ме таболизма Л С в популяции населения выделяют следующие группы. • Активные метаболизаторы — люди, у которых активность ф е р м е н тов, участвующ их в м етаб оли зм е Л С , не и з м е н е н а (б о льш и нство населения). • «Медленные» метаболизаторы — носители мутаций гена того или иного ф ерм ен та метаболизма ЛС, приводящ их либо к синтезу «де фектного» (с низкой активностью) фермента, либо полному прекра щ ению его синтеза. Это приводит к кумуляции Л С в организме, по этому пациентам этой группы ЛС следует назначать в меньшей дозе. • «Сверхактивные», или «быстрые», метаболизаторы — носители му таций гена того или иного ф е р м ен та метаболизма, п риводящ их к синтезу ф ермента с высокой активностью, что приводит к более вы р аж ен н о м у сн и ж е н и ю к о н ц е н т р а ц и и Л С в крови. Следовательно, для пациентов этой группы назначаемая доза Л С долж на быть выше среднетерапевтической. Р а с п р о ст р ан ён н о сть «медленных» и «быстрых» метаболизаторов в зависимости от ферментов метаболизма ЛС представлена в табл. 7-1. Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2 0 6 (СУР2Б6) С У Р 2 Э 6 участвует в м е т а б о л и з м е н е й р о л е п т и к о в , а н т и д е п р е с сантов, Р -ад р ен о б л о к ат о р о в и других Л С (см. главу «К л и н и ч еск а я 1 5 6 <0- Клиническая фармакология <0* Часть I <0* Глава 7 Таблица 7-1. Распространённость «медленных» и «быстрых» метаболизаторов в зависимости от ферментов метаболизма ЛС в различных популяциях Фермент метаболизма Фенотип Популяция (этническая группа) Частота, % 1 2 3 4 СУР2Э6 «Медленные» метаболизаторы «Быстрые» метаболизаторы СУР2С9 «Медленные» метаболизаторы Белое население США Афроамериканцы Коренное население Северной Америки Арабы Китайцы Европейцы Словаки Японцы Ганийцы Нигерийцы Египтяне Гренландцы Жители Гонконга «Медленные» метаболизаторы 10 7 Скандинавы 1,5 Белое население США Афроамериканцы Китайцы Белое население США Коренное население Северной Америки Европейцы Азиатское население Дигидропири «Медленные» мидин дегидро метаболизаторы геназа Японцы 14-ацетил трансфераза Белое население США Афроамериканцы Коренное население Северной Америки «Медленные» метаболизаторы 1 0 ,7 -1 5-10 4 0 0 - 7 ,1 0 - 8 ,1 1,4 3,2% 20 Европейцы Испанцы Европейцы СУР2С19 6 2 1-4 0,06 0,05 0,026 1 -3 4 23 2-5 15-20 0,01 60 60 20 Клиническая фарм акогенетика <0* 1 5 7 Окончание табл. 7-1 1 2 3 Европейцы Монголоиды Эскимосы Японцы Китайцы Индусы Московская популяция Египтяне Тиопурин 5 - м е «Медленные» тил трансфераза метабол изаторы Афроамериканцы Европейцы 4 5 0 - 5 8 ,6 10-15 10,5 12 22 59 46 90 4,6 3,7 фармакокинетика»), С генетически обусловленной разной степенью а к т и в н о сти этого и з о ф е р м е н т а с вя зан ы разл и ч и я в вы р а ж ен н о ст и э ф ф е к т о в (как ж елательны х, так и п обочных) л екарс твен н ы х п р е паратов. • У «медленных» метаболизаторов по С У Р 2 Э 6 чаще развиваются п о бочные эф ф ек т ы препаратов, метаболизируемых этим и зо ф ер м е н том. Вследствие п о в ы ш е н и я к о н ц е н т р а ц и и м ет о п р о л о л а в крови чащ е р а з в и в а е т с я б р о н х о с п а з м (и счезает к а р д и о с е л е к т и в н о с т ь ), пропаф енона — проявляется ^-адреноблокирую щ ая активность 5-г и д р о к с и п р о п а ф ен о н а (промежуточного метаболита), кодеина — ослабляется анальгетическое действие (уменьш ается образование м о р ф и н а и з-за замедления О -д ем ети лирован и я кодеина), и м ипрам и н а — повыш ается вероятность развития артериальной ги п отен зии, седативного действия, тремора, кардиотоксичности (происхо дит накопление в крови активных метаболитов дезипрам ина и н о ртриптилина, метаболизируемых путём 4-ги дрокси ли ровани я до н еакти вн ы х метаболитов с участием С У Р 2Э 6). П оэтому «медлен ным» м е т аб о л и зато р а м по С У Р 2 Э 6 для пред упреж д ен и я н еж ел а тельных лекарственны х р еакций и и н токси кац и и , как правило, сл е дует назначать меньш ие дозы Л С — субстратов этого изофермента. • Однако, если при участии С У Р 2 Э 6 образуются активные м етаболи ты, у «м едлен н ы х» м е т а б о л и з а т о р о в по С У Р 2 Э 6 н еж ел ате л ь н ы е л екарствен н ы е реакции, обусловленные этими метаболитами, воз н и к а ю т реж е, чем у «быстрых» м е т а б о л и з а т о р о в , н а п р и м е р при д л и т е л ь н о м п р и м е н е н и и п р о к а и н а м и д а реже отмечаю т развитие волчаночноподобного си н дро м а (уменьшение образования 1Ч-гид- 158 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I <0* Глава 7 роксипрокаинамида, предположительно ответственного за это п о бочное действие). • «М едленные» метаболизаторы по С У Р 2 Э 6 явл я ю тся н оси телям и мутантных аллелей гена этого изофермента. В результате мутаций возм ож но п р ек р ащ ен и е синтеза и зо ф е р м е н т а или синтез д е ф е к т ного изофермента со сниженной активностью. 95% «медленных» мета бол и за то ро в по С У Р 2 Э 6 — н о си те л и трёх мутантных аллелей: СУР2Э6*ЗА, С УР2Э 6М А, СУР2Э6*5 (табл. 7-2). Эти мутации н а следуются по аутосомно-рецессивному типу. Отмечено, что у «мед ленных» метаболизаторов по С У Р 2Э 6 п о в ы ш е н а вероятность р а з вития рака лёгких, что п р едполож ительно свя зан о с н аруш ен и ем метаболизма никотина. Таблица 7-2. Наиболее распространённые клинически значимые мутантные аллели изоферментов цитохрома Р450 Мутантный аллель Изменение нуклео тидной последова тельности гена Изменение амино кислотной последо вательности белка Результат мутации СУР2Э6*ЗА «Выпадение» адени- Отсутствие синтеза Отсутствие актив лового нуклеотида в белка ности цитохрома 2549-м положении 2Э6 СУР2Э6МА Замена цитидилово- Зам ена п р о л и н а на Снижение а к т и в го нуклеотида н а т и - цистеин в 34-м п о ности цитохрома мидиловый в 100-м ложении 2Э6 положении СУР2Э6*5 «Выпадение» гена СУР2С9*2 Замена цитидилово- Замена аргинина на С н ижение ак ти в го нуклеотида на ти- цистсин в 144-м по ности цитохрома мидиловый в 430-м ложении 2С9 положении СУР2С9*3 З а м е н а а д е н и л о в о - Замена изолейцин а Сн иж ение ак ти в го нуклеотида на ци- на л е й ц и н в 359-м ности цитохрома тидиловый в 1075-м положении 2С9 положении СУР2А6*2 З а м е н а т и м и д и л о - Зам ена л е й ц и н а на Сн иж ение ак ти в вого нуклеотида на гистидин в 160-м по ности цитохрома адениловыйв 1075-м ложении 2А6 положении Отсутствие синтеза Отсутствие актив белка ности цитохрома 2Э6 Клиническая ф арм акогенетика <0* 1 5 9 • «Быстрые» метаболизаторы — носители мутантного аллеля, п р е д ставляющего собой дубликацию гена цитохрома 2 0 6 . Мутации т а к же наследуются по аутосомно-рецессивному типу. У «быстрых» метаболизаторов по С У Р 2 Э 6 при при м ен ен и и Л С — субстратов этого и зоф ерм ента — отмечено сн и ж ен ие их терапевтической э ф ф е к т и в ности, п оэто м у Л С им следует н азначать в дозах, п р ев ы ш аю щ и х средние терапевтические. Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2С9 (СУР2С9) СУР2С9 участвует в метаболизме многих Н П В С , ф енитоина, пероральных гипогликемических средств (производных сульфонилмочевины), вар ф ари н а и других Л С (см. главу «Клиническая ф а р м а к о кинетика»). При п р и м е н е н и и Л С — субстратов этого и зо ф ер м е н т а ц и то х р о м а у «медленны х» м е т а б о л и з а т о р о в с н и ж е н к л и р е н с этих препаратов и, соответственно, у них чаще отмечают нежелательные лек ар с твен н ы е р еак ц и и , н ап р и м ер ги п огли кем и ю при п р и м ен ен и и толб утам и д а и гл и п и зи д а, к р о в о и з л и я н и я при п ри ём е в ар ф ар и н а, поэтому ЛС, о собенно с малой терапевтической широтой, им следу ет назначать в более низких дозах, например начальная доза в ар ф а рина у них равна 1,0—1,5 мг (рекомендуемая начальная доза 5—10 мг). Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р450 2С19 (СУР2С19) СУР2С19 участвует в метаболизме и м и п р ам и н а, диазепама, бар битуратов, в ал ь п р о ево й ки сл о ты , п р о т и в о м а л я р и й н ы х п репаратов (см. главу «К ли н и ческая фармакокинетика»). «Медленные» метабо лизаторы по СУР2С19 являются носителями более 10 мутантных ал лелей. П р и м е н е н и е у этих л и ц Л С — субстратов СУР2С19 приводит к более частому в о зн и кнов ен и е нежелательных лекарственных реакций ( о с о б е н н о п ри п р и м е н е н и и п р е п а р а т о в с мал о й т е р а п е в т и ч е с к о й широтой) или резком у с н и ж е н и ю э ф ф е к т и в н о с т и (н ап р и м ер , п р о ти вом ал яр и й н ого препарата гидроксихлорохина, так как он п ревра щается в активную форму при участии СУР2С19. Генетический полиморфизм изофермента цитохрома Р 450 2А6 (СУР2А6) СУР2А6 метаболизирует небольшое количество ЛС, например уча ствует в п р е в р а щ е н и и н и к о т и н а в к е т и н и н , 7 -г и д р о к с и л и р о в а н и и ци кл о ф о сф ам и д а и и ф осф ам и д а, а также в метаболизме ритонавира (см. главу « К л и н и ч е с к а я ф а р м а к о к и н е т и к а » ) . «М едленны е» м е т а болизаторы по СУР2А6 — носители мутантного алллеля СУР2А6*2. 1 6 0 <0* Клиническая фармакология <0* Часть I <0- Глава 7 Гомозиготы по аллелю СУР2А6*2 не гидроксилируют кумарин, сл е довательно, в стандартных дозах он может вызвать тяжёлые геморра гические осложнения. Генетический полиморфизм дигидропиримидин дигидрогеназы (ДПДГ) Физиологическая ф ун кц и я Д П Д Г — восстановление урацила и тимидина до (3-аланина (т.е. первая реакция трёхэтапного метаболизма этих соединений). Д П Д Г — осн овн ой фермент, метаболизирующий фторурацил, ш ироко применяемы й в составе к ом б и ни ро ван ной хи миотерапии злокачественных новообразований. При низкой ак т и в ности Д П Д Г (наследуется по аутосомно-рецессивному типу) увели чивается Т |/2 фторурацила с 8—2 2 мин (нормальны е значения) до 160 мин. Чем ниже активность ДПДГ, тем тяжелее побочны е э ф ф е к т ы фторурацила (нейротоксичность, кардиотоксичность). Наиболее р ас пространённые мутации гена ДПДГ, ответственные за снижение а к тивности этого фермента, — делеция в полож ении 165, замена гуанилового нуклеотида на адениловый в положении 14 и сочетание двух этих мутаций. Повышенную чувствительность к фторурацилу выявля ют не только у гомозигот, но и у гетерозигот по мутантным аллелям гена ДПДГ. Внедрение методов ф е н о т и п и р о в а н и я и генотипирования Д П Д Г в клиническую практику позволит повысить безопасность химиотерапии фторурацилом. Генетический полиморфизм бутирилхолинэстеразы (псевдохолинэстеразы) Ф и з и о л о г и ч е с к а я ф у н к ц и я б у т и р и л х о л и н э с т е р а з ы — ги др ол и з ацетилхолина. Этот фермент катализирует гидролиз деполяризующего миорелаксанта суксаметония хлорида. В начале 50-х годов прошлого века п оявились сооб щ ени я о п о в ы ш е н н о й чувствительности к суксаметонию хлориду, обусловленной сн и ж ен ием активности бутирил холинэстеразы (такую бутирилхолинэстеразу называют также атип и ч ной псевдохолинэстеразой), п роявляю щ ейся длительным (2 ч и более) апноэ. • Наиболее распространённая мутация, п ри водящ ая к синтезу бути рилхолинэстеразы со сн иж енной активностью, — замена в нуклео тидной последовательности в 209-м п ол ож ен и и аденилового н у к л е о т и д а на г у ан и л о вы й . В результате с и н т е з и р у е т с я ф е р м ен т, у которого в 70-м полож ении аспарагинат заменён на глицин (а ти п и ч ная бути ри лхоли н эстераза 1 ). Гомозиготы по этой мутантной аллели проявляют повыш енную чувствительность к суксаметонию. Клиническая ф арм акогенетика Ф 161 щ Вторая мутация, п р и в о д я щ а я к синтезу б у ти р и лх ол и н эстер азы с р ез к о с н и ж е н н о й а к т и в н о с т ь ю , — «вставка» в 117-м п о л о ж е н и и нуклеотидной последовательности. В результате синтезируется ф е р мент («тихая» бутирилхолинэстераза) с «длиной», равной 2 2 % «дли ны» нормальной бутирилхолинэстеразы. Гомозиготы по этой мутан т н о й аллели такж е п р о я в л я ю т п о в ы ш е н н у ю ч увст ви тел ь н о сть к суксаметонию . • Третья мутация, приводящ ая к синтезу фермента со сн и ж ен ной а к тивн остью , — замена в 243-м полож ении т р е о н и н а на метионин. В результате с и н т е з и р у е т с я б у т и р и л х о л и н э с т е р а з а , н а з ы в а е м а я ф т о р-рези стен тн ой бутирилхолинэстеразой 1. Гомозиготы по этой мутантной аллели также проявляю т повыш енную чувствительность к суксаметонию , однако период ап н оэ у них короче (п ри бли зитель но 30 мин). Частота гетерозигот и гомозигот по всем мутантным аллелям, о п ределяющ им сни ж ен ную активность фермента, среди европейского н аселения составляет 2—4% и 1:2500 соответственно. Ф е н о т и п и р о вание бутирилхолинэстеразы для определения её сн и ж ен н о й а к т и в ности осуществляют с помощ ью «дибукаинового теста», о с н о в а н н о го на торм ож ен и и активности ф ермента дибукаином в стандартных условиях. Результат теста представляют в виде «дибукаинового числа», равного степени подавления фермента, выраженной в процентах. При нормальной активности бутирилхолинэстеразы дибукаиновое число равно 80%, у гомозигот по мутантным аллелям, определяю щим с н и женную активность фермента, оно составляет 2 0 %, у гетерозигот по этим аллелям — 60%. Таким образом, дибукаиновый тест позволяет не только выявлять л и ц с п о вы ш ен н о й чувствительностью к сукса метонию, но и гетерозигот, что важно для п р о ф и л ак т и ки о с л о ж н е ний при п р и м ен ен и и суксаметония у их потомства. Внедрение этого метода в кл и ни к у позволит более точно выявлять л и ц с п о вы ш ен н ой чувствительностью к суксаметонию и обеспечить высокую б езо п ас ность п р и м ен ен и я суксаметония хлорида. Генетический полиморфизм параоксоназы (ароматической э с теразы) П ар а о к со н аза — ф ер м ен т из группы арилэстераз. Название ф е р мента определяется его способностью метаболизировать параоксон — ан ти х о л и н эст ер аз н ы й препарат, п р и м е н я е м ы й местно для л еч ен и я глаукомы. П ар ао ксон аза также участвует в эф и р н о м гидролизе ф осфорорганических соединений, карбаматов, эфиров уксусной кислоты. С оеди н ен и я перечисленных классов ш ироко п р и м ен яю т в сельском 1 6 2 Ф Клиническая фармакология <0* Часть I “О* Глава 7 хозяйстве и промыш ленности, в качестве лекарственных препаратов, а некоторые из них являются боевыми о тр а вл яю щ и м и веществами (зарин, заман). Д оказан генетический п о л и м о р ф и зм параоксоназы. Наиболее распростран ён н ая мутация, обусловливающая изм ен ен и е активности фермента, — мутация, в результате которой в положении 192 глутамин заменён на аргинин (мутация ОЬМ192АК.О). Эта мута ция наследуется по ау то сом н о-р ец есси вн о м у типу. Носители мута ции параоксон азы ОЬМ 192А К О , о с о б е н н о гомозиготы, более чув ствительны к дей стви ю ф о с ф о р о р г а н и ч е с к и х соед и н ен и й . Эта мутация наиболее распространена у я п он ц е в (41,4%), что обуслови ло большое количество жертв при при м ен ен и и зарина при террорис тическом акте в Токийском метро в марте 1995 г. Генетический полиморфизм 1Ч-ацетилтрансферазы 1Ч-ацетилтрансфераза катализирует р еакцию ацетилирования ряда ЛС, в т.ч. изониазида, сульфаниламидов, прокаинамида, гидралазина. Выделено два изофермента Ы-ацетилтрансферазы: Ы-ацетилтранс ф е р а з а 1 (1ЧАТ1) и 1Ч -ацетилтрансф ераза 2 ^ А Т 2 ) . И з о ф е р м е н т К А Т 1 ацетилирует небольшое количество ариламинов и не обладает генетическим полиморфизмом. О сновной фермент ацетилирова н и я — изофермент ЫАТ2. • В 1960 г. были выявлены «медленные» и «быстрые» ацетиляторы изониазида: у первых Т |/2 изониазида равен 3 ч, у вторых — 1,5 ч. В связи с более медленной би о трансф орм ацией препарата у «медлен ных» ацетиляторов чаще развиваю тся п ол и н еври ты , св я з ан н ы е с торможением изониазидом превращ ения п и ри докси н а в активный кофермент дипиридоксальфосфат, необходимый для синтеза м и е лина. И ндивидуальная скорость ац е т и л и р о в а н и я сущ ественно не влияет на режимы дозирования изониазида при ежедневном п р и ёме, но может уменьшить эф ф екти вн ость терапии при его п р ер ы вистом применении. «Медленные» ацетиляторы — гомозиготы по «медленной» аллели N А Т 2 , а «быстрые» — гомо- либо гетерозиготы по «быстрой» аллели ИАТ2. • П о л и м о рф и зм ацетилирования характерен и для гидралазина, суль ф а н и л а м и д о в и многих других ЛС. П р и м е н е н и е п р о к а и н а м и д а и гидралазина у «медленных» ацетиляторов чаще приводит к п о р аж е нию печени. • Считают, что фенотип «быстрого» ацетилирования более распрост ранён среди светлоглазых и светловолосых людей. Известно около 15 мутантных аллелей гена 1ЧАТ2, все эти мутации наследуются по Клиническая ф арм акогенетика ❖ 163 а у т о с о м н о -р е ц е с с и в н о м у типу. Тип а ц е т и л и р о в а н и я о п р ед ел яю т методами ф е н о - и ген оти п и р ован и я ЫАТ2. В качестве маркерных субстратов ац етилирования ш и р о к о используют дапсон и сульф а д и м ези н . — Отнош ение концентраций моноацетилдапсона и дапсона в плаз ме крови через 6 ч после введения препарата менее 0,35 характер но для «медленных», а более 0,35 — для «быстрых» ацетиляторов. — Если в качестве маркерного субстрата используют сульфадиме зин, содержание его менее 25% принятой дозы в плазме через 6 ч и менее 70% в моче, собранной через 5 - 6 ч после введения, с в и детельствует о ф енотипе «медленного» ацетилирования. Г енетический поли м орф изм тиопурин 8 -м е т и л т р а н с ф е р а зы (ТРМ Т) Т Р М Т — фермент, к ат ал и зи р у ю щ и й р еа к ц и ю 8 -м е т и л и р о в а н и я п роизводных тиопурина, т.е. о сн о вн ого пути метаболизма ц и то ста тиков из группы ан тагони сто в пурина (м еркаптопурина, ти огуанина, азатиоприна). Активность Т Р М Т у людей различается: у 8 8 , 6 % — высокая активность, у 11,1% — промежуточная и у 0,3% — очень н и з кая или отсутствует. У п ац и е н т о в с н и зк о й ак т и в н о сть ю ф е р м е н та п овы ш ен а чувствительность к перечисленным цитостатикам, п р о я в ляю щ аяся оп асн ы м и для ж и зн и гематотоксическими (лейкопенией, т р о м б о ц и т о п е н и е й , ан ем ией ) и гепатотоксическим и э ф ф ек т ам и . У этих п ац и ен то в б и о т р ан сф о р м ац и я м ерк аптопурина происходит по альтернативному пути, т.е. с образованием высокотоксичного 6 -тиогуанина нуклеотида. Его кон ц ен трац и я в плазме крови тем выше (сле довательно, нежелательные лекарственны е эф ф екты меркап то п у ри на тем сильнее), чем ниже активность ТРМТ. С н и ж ен и е активности Т Р М Т наследуется по а у т о с о м н о - р е ц е с с и в н о м у типу, у гом о зигот н изкая активность, у гетерозигот промежуточная. Для обеспечения безопасности проводимой химиотерапии перед назначением тиопуринов следует определять активность Т Р М Т в эритроцитах пациента ( ф е н о т и п и р о в а н и е Т Р М Т ) или генотип п ац и ен та с п о м о щ ью П Ц Р (генотипирование Т Р М Т ). Разработана коррекция дозировок м ер к ап то п у р и н а в з ави си м о с ти от ак т и вн о сти Т Р М Т или генотипа этого ф е р м е н т а (б е з о п а с н ы е дозы для п ац и ен то в с н и зк о й ак т и в н о с ть ю Т Р М Т в 10—15 раз ниже среднетерапевтических). Генетический полиморфизм гликопротеина-Р Гликопротеин-Р представляет собой белок-переносчик, локал и зо ванный на мембране клеток ки ш еч н и ка и участвующий в выведении 1 6 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 Глава 7 из них в просвет к и ш е ч н и к а н екоторы х Л С (например, ди го кси н а, верап ам и л а, ди л ти азем а, и н ги б и то р ов В И Ч -п р о т е а з ы , ко л х и ц и н а, циклоспорина). И д ен ти ф и ц и р о в ан о н есколько мутаций в гене гликопротеина-Р, приводящих к и зм ен ен и ю ф а рм ако ки н ет и ки ЛС. • Наиболее распространённы й мутантный аллель гена гликопротеин а-Р — замена в нуклеотидной последовательности цитидилового нуклеотида на тимидиловый в полож ении 3435, что приводит к с и н тезу гликоп ротеи н а-Р со сн и ж е н н о й активностью. У гомозигот по этой мутации создаются высокие к о н ц ен тр ац и и ди го кси н а в п л аз ме крови, и, следовательно, чаще развиваются нежелательные л е карственные реакции на препарат. М утацию наследуют по аутосомн о - р е ц е с с и в н о м у типу. Р а с п р о с т р а н ё н н о с т ь г о м о з и г о т по эт о й мутации в ев-ропейской п опуляции высока (24%). Внедрение в к л и ническую п рактику ген о ти п и р о в ан и я г л и к о п р о т е и н а -Р п озв оли т по вы си т ь э ф ф е к т и в н о с т ь и б е зо п а с н о с т ь т е р а п и и д и г о к с и н о м и другими Л С — субстратами гликопротеина-Р. Генетические факторы, влияющие на фармакодинамику И зм ен ен и я ф арм ако д и нам и ки Л С могут происходить вследствие мутации генов белков — фармакологических м и ш ен ей для ЛС. П р и мерами генетического п о л и м о р ф и зм а фармакологических м и ш ен ей могут служить п олим орфизм гена [32-адренорецептора и полим орф изм генов, ответственных за синтез ком понентов р ен и н -ан ги о те н зи н -ал ь достероновой системы, — А П Ф и ангиотензиногена. Генетический полиморфизм [32-адренорецептора Мутация гена [32-адренорецептора приводит к замене в а м и н о к и с лотной последовательности рецептора в п ол о ж ен и и 16 арги н и н а на глицин (мутация АКСПбОЬУ). У гомозигот по этой мутации в 5, а у гетерозигот — в 2 раза чаще, чем у других людей, не развивается б р о н хорасширяющ ее действие агонистов [32-адренорецепторов короткого действия (например, сальбутамола). Этот ф а к т связан с пр ед р асп о л ож ен н о стью у носителей д а н н о й мутации к с н и ж е н и ю плотности (32-адрен о рец еп тор о в в бронхах при п р и м е н е н и и их к о р о тк о д е й с т вующих агонистов. Распространённость гомозигот по этой мутации достигает в европейской популяции 40%, и лечение бронхообструктивного синдрома у таких пациентов представляет собой серьёзную проблему. Препараты выбора у этих больных — длительно действую Клиническая ф арм акогенетика ❖ 165 щие агон и сты [32-а д р е н о р е ц е п т о р о в (сал м етеро л, ф о р м о т е р о л ), на б р о н х о р а сш и р я ю щ ее действие которых носительство мутации гена [}2-адренорецептора А К С 1 6 С Ь У не оказывает влияния. Генетический полиморфизм А П Ф П о л и м о р ф и з м гена А П Ф связан с включением (/пзегИоп) или от сутствием (Гк\еИ оп) 287-й пары нуклеотидных осн овани й и получил название \/Т ) полиморфизма. Наибольш ая активность А П Ф в плазме крови отмечена у л и ц с О Э -г е н о т и п о м , н аи меньш ая — с П-генотипом, л и ц а с Ш - г е н о т и п о м зан и м аю т промежуточное положение. В связи с этим у л и ц с 11-генотипом ингибиторы А П Ф вызывают н а и больший ан ти ги п ер тен зи вн ы й эф ф е к т при п овы ш ен и и АД, вы зван ном инфузией ан ги отен зи н а I, а также более значительное сниж ение содерж ан ия а н г и о т е н з и н а II и альдостерона. И н ги би тор ы А П Ф не оказывают н еф р о п р о т ек то р н о г о действия при недиабетических п о ражениях почек у больных с Э О -г е н о т и п о м , но эф ф екти вн ы у б о л ь ных с И -генотипом и Ш -г е н о т и п о м . Н ед о стато ч н ость гл ю ко зо - 6 -ф осфатдегидрогеназы П р и ч и н о й и зм е н е н и я ф а р м а к о д и н а м и к и Л С могут быть такж е мутации генов ферментов, в частности гл ю ко зо - 6 -фосфатдегидрогеназы, ответственных за защиту от о кисления сульфгидрильных групп белков клеточных мембран н екоторы м и ЛС. Ф изиологическая роль этого ф ерм ен та заключается в том, что он служит катализатором п р е вращ ения г л ю к озо - 6 -ф осф ата в ф осф оглю кон ат при участии к о -ф ер м ен т а Н А Д Ф , в о с с т а н а в л и в а ю щ е г о с я в Н А Д Ф Н . Н А Д Ф Н служит дон ором электронов в реакци и превращ ения ок и слен н ого глутатио на в во сстан о вл ен н ы й под действием глутатион редуктазы. Восста н о вл ен н ы й глутатион — м о щ н ы й антиоксидант, з а щ и щ а ю щ и й б е л к и к л е т о ч н ы х м е м б р а н от о к и с л е н и я . П р и н е д о с т а т о ч н о с т и г л ю к о зо - 6 -ф осфатдегидрогеназы уменьшается образование Н А Д Ф Н , и, как следствие, — в о с с т а н о в л е н н о г о глутатиона; что пр и во ди т к гемолизу эритроцитов при п р и м ен ен и и Л С , обладающих о ки сли тель н ы м и свойствами (табл. 7-3). Н а с л е д о в а н и е м у т а ц и й ген а г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з ы , обусловливающих её недостаточность, сцеплено с полом. Выделяют две ф орм ы недостаточности ф ерм ен та — «негроидную» и «средизем номорскую». • « Н егр ои д ная» ф о р м а характери зу ется у с к о р е н н ы м р азр у ш е н и е м г л ю к о з о - 6 - ф о с ф а т д е г и д р о г е н а з ы , п о э т о м у п р о и с х о д и т ге м о л и з л и ш ь «старых» эритроцитов (старше 55 дней). Острый гемолиз раз- 166 Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 7 Таблица 7-3. ЛС, вызывающие гемолиз эритроцитов при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы ЛС, вызывающие клинически выраженный гемолиз эритроцитов Ацетанилид Дапсон Фуразолидон Фуралтадон Нитрофурантоин Сульфасалазин Сульфаниламид Сульфацетамид Сульфаметоксипиридазин Стрептоцид Хинидин Примахин Хиноцид Налидиксовая кислота ЛС, вызывающие гемолиз эритроцитов при определённых условиях Фенацетин Антипирин Сульфадиазин Ацетилсалициловая кислота Аскорбиновая кислота Хлорохин Мепакрин Хинидин Унитиол Витамин К Хлорамфеникол Нитраты вивается л и ш ь при первом п р и м ен ен и и Л С и длится несколько дней. П ри п р одо л ж ен ии п р и м е н е н и я Л С отм ечаю т л и ш ь хрон и чески й , слабо выраженный гемолиз. • «Средиземноморская» ф орм а характеризуется наличием дефектной г л ю к о зо - 6 -ф осфатдегидрогеназы со с н и ж е н н о й активностью, п о этому гемолизу подвергаются как «молодые», так и «старые» э р и т роциты. П ри этой форме отмечают выраженный гемолиз, во зн и ка ющ ий при первом приёме Л С и продолжаю щ ийся в течение всего периода применения. Распространённость недостаточности гл ю к озо- 6 -фосфатдегидрогеназы варьирует в различных популяциях (1 —15%), в европейской отмечают крайне редко. Изменение фармакологического эффекта при наследственных заболеваниях К задачам клинической фармакогенетики относят изучение и зм е н ений фармакологического ответа при наследственных заболевани ях (например, порфирии, врождённой метгемоглобинемии). Изменение фармакологического ответа при порфирии П о р ф и р и я — наследственные дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе тема. В результате п о в ы ш е н и я акти вн о сти синтетазы 5 -а м и н о л е в у л и н о в о й ки сл о ты п р о и сх о д и т и зб ы т о ч н а я п р одук ц и я Клиническая ф арм акогенетика Ф 167 5 -аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Различают эритропоэтическую, печёночную и смеш анные формы порфирий, на следуемых по аутосомно-доминантному типу. П ри обострении з а б о левания развиваются резкие боли в животе, полиневропатии, п си хи ческие наруш ен и я, судорожные припадки. Некоторые Л С способны провоцировать обострение п о р ф и р и и (табл. 7-4), предположительно вызывая повы ш ен и е активности синтетазы 5-аминолевулиновой к и с лоты. П оэтому фарм акотерап и ю больных по рф и р и ей следует п р о в о дить с особой осторожностью. Таблица 7-4. ЛС, способные вызывать обострение порфирии Антипирин Барбитураты Гризеофульвин Диазепам Д иклофенак Имипрамин Изониазид Карбамазепин Кетопрофен Метилдопа Метоклопрамид Налидиксовая кислота Нитразепам Панкурония бромид Препараты спорыньи Ранитидин Риф ам п и ц и н Сульфаниламиды Теофиллин Триметадион Фенилбутазон Фенитоин Фуросемид Хлорамфеникол Эстрогены Этосуксимид Изменение фармакологического ответа при наследственной метгемоглобинемии П р и ч и н о й наследственной метгемоглобинемии может быть либо ан ом али я молекулы гемоглобина (наследуется по ау т о со м н о -д о м и нантному типу), либо сн и ж ен ие активности ди аф оразы I, участвую щей в о к и сл ен и и гемоглобина (наследуется по аутосомно-рецессивпому типу). В крови резко повышается содержание метгемоглобина. П ри м е н е н и е , даже в терапевтических дозах, некоторых ЛС (н а п р и мер, ф ен ац ети н а, сульфаниламидов) у таких больных может п ри вес ти к ещё большему увеличению содержания метгемоглобина и н ео б ходимости л е к а р с т в е н н о й т е р а п и и этого о с л о ж н е н и я (н а з н а ч е н и я метиленового синего, аск о р б и н о в о й кислоты). Поэтому больн ы м с н асл ед ствен н о й м е т г е м о г л о б и н е м и е й следует избегать н а з н а ч е н и я ЛС , способных вызывать п о вы ш ен и е содержания метгемоглобина. ГНОМ 8 ФАРМАКОЭКОНОМИКА В последние годы в большинстве развитых стран отмечают увели чение расходов на оказание м е д и ц и н с к о й п о м о щ и , в том числе на лекар с твен н о е обеспечение. В целом м и р о в о й объём продаж Л С в 2000 г. составлял $207 млрд и имел тенденцию к 10% ежегодному ро сту. Однако, по м н ен и ю ВОЗ (1998), ни одно государство не в состо я н и и обеспечить о п ти м а л ь н ы й уровень расходов на з д р ав о ох ран е ние. Поэтому во всех странах актуальны проблемы стоимости Л С и выбора о п ти м альн о го препарата (по стоим ости и эф ф ек т и вн о сти ). Участие п ракт и ч ес к и х врачей и учёных в р е ш е н и и эк о н о м и ч е с к и х проблем, ст оящ и х перед си ст ем о й з д р а в о о х р а н е н и я , наиболее ус п еш н о реализуется в рамках ф ар м ак о э к о н о м и к и , которую мож но р ас сматривать и как часть эк о н о м и ки здравоохранения, и как д и с ц и п л и н у в р ам к ах к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и . П о м н е н и ю а в т о р о в , ф а р м ако эко н ом и ку правом ерно считать разделом клинической ф а р м а к о л о г и и , та к к а к э к о н о м и ч е с к а я о ц е н к а п р е п а р а т а — ч а с т н ы й случай оценки ЛС. Ф а р м а к о э к о н о м и к а — область исследования, оцениваю щ ая о с о бен ности лю дей, к о м п а н и й и р ы н к а кас ате ль н о п р и м е н е н и я ф а р м ац евти ческой п родукции, м ед и ц и н с к и х услуг, программ и а н а л и зи р у ю щ а я с т о и м о с т ь (затраты ) и п о сл ед ств и я (результаты) этого п р и м ен ен и я [определение предложено М еждународным обществом ф а р м ак о эк о н о м и к и (1п1егпа1юпа1 8 о с 1е 1 у Гог РЬагтасоесоп оп п сз апб О Щ сотез Кезеагсй, 18РОЯ, 1998)]. • Методы и процедуры, лежащие в основе ф арм ако экон о м и ч еско го анализа, были разработаны в течение последних 50 лет и л ег и ти м и зированы в ряде авторитетных руководств 18РОЯ. Статус ф а р м а к о эк о н о м и к и в Р оссии определяю т докум енты М 3 РФ , Р оссийское руководство по ф ар м акоэко н ом и ч еск и м исследованиям (Авксенть ева М.В., Воробьёв П.А., Герасимов В.Б. и др., М.: Н ь ю д и ам ед , 2000), в 1999 г. образовано Российское общество ф а р м ак о эк о н о м и ческих исследований. Б ол ьш и нство методов ф ар м ак о эк о н о м и ч ес - Ф армакоэкономика ❖ 169 кого анализа универсально, их мож но применять для оценки э к о номической эф ф екти вн о сти не только ЛС, но и другого лечебного, диагностического или проф и л актич еско го метода. • К он ечн ая цель ф а р м а к о э к о н о м и к и — повы ш ен и е эко н о м и ч еско й э ф ф ек т и в н о сти системы здравоохранения в интересах всех участ ников р ы н к а м едицинских услуг. Критерии фармакоэкономического исследования В ф ар м ако эк о н о м и ч ес ко м исследовании выделяют два необходи мых критерия. • С равнительны й характер (например, Л С с плацебо, несколько п р е паратов, реж имов дозирования). • С равнительны й анализ пары показателей результата: вмешательства (эф ф е кти вн о сть или безопасность лечения, влияние на п р одо л ж и тельность или качество ж и з н и и т.д.) и стоимости вмешательства (то есть стоимость л ечения — не единственная цель ф а р м а к о э к о ном и ч еско го анализа). Обычное (клиническое) исследование отличается от ф а р м а к о э к о номического следующими признаками. • В клиническом исследовании результат вмешательства — единствен ная анализируемая переменная (или переменные, если результатов лечения несколько). • Для к л и н и ч ес к и х и ссл ед ован и й , как правило, отбирают больных со строго о п р еделённы м и си м п том ам и и тяжестью заболевания, из исследования исключают детей, беременных, военнослужащих, л и ц с тяжёлой сопутствующей патологией, страдающих алкоголизмом, психическими заболеваниями, не способных чётко выполнять н а значения врача и т.д., что позволяет обеспечить большую валидность (правомерность) полученных в ходе исследования показателей, но не относится ко всей поп уляц и и больных. Поэтому эти исследова ния нельзя использовать для ф арм ако экон о м и ч еско го анализа, то ч ные результаты для которого мож но получить л и ш ь на «ском про метированных» группах. Оценка затрат (стоимости лечения) П ри о ц ен ки стоимости лечения в ф а р м ак оэко н о м и ч ес к ом а н а л и зе п р и м ен яю т следующую к л асс и ф и к ац и ю затрат. • М е д и ц и н с к и е затраты — расходы, н е п о ср е д ст в ен н о с в я з а н н ы е с ок а з а н и е м м е д и ц и н с к о й п о м о щ и (н ап р и м е р , стоим ость ЛС, п р е 1 7 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 8 бывания пациента в стационаре). Эти затраты в свою очередь п од разделяют на следующие группы. — Прямые — стоимость ЛС, исследований, консультаций, оплата труда м ед и ц и н с ки х работников, н еп оср едствен н о участвующих в лечении больного. — Н епрямые — стоимость пребывания больного в стационаре, в т.ч. расходы на м едицинский транспорт, питание, административные расходы. • Н ем еди ц и н ски е затраты — расходы больного или общества, н а п р я мую не связан н ы е с лечением (оплата дней нетрудоспособности, уход родственников, оплата услуг социальных служб и т.д.). Иногда о ц ен ка затрат (особенно немедицинских) может быть з а труднена, так как при подсчёте стоимости лечения любые услуги и усилия лиц, при н им аю щ их участие в о казании помощ и больному, а также затраты общества, государства или работодателя необходимо вы р а ж ат ь в д е н е ж н о м э к в и в а л е н т е , что не всегда в о з м о ж н о ( н а пример, стоимость ухода близких людей за больным или отдельную стоимость некоторых процедур). В этих случаях используют п р и б л и жённые формулы или эконом ические модели затрат. Поэтому в боль шинстве исследований учитывают л и ш ь м ед и ц и н с к и е затраты. Для выделения затрат, оценка которых необходима в конкретном и ссл е довании, используют понятие «перспектива исследования». Выводы, полученные в ходе исследования в одной стране, нельзя экстр ап ол и ровать на другую страну. Перспектива исследования Существует четыре перспективы фармакоэкономического анализа. • Пациент. Эту перспективу используют, когда п ациент должен п о л ностью или частично п окры вать расходы на о казан и е м е д и ц и н с кой п о м ощ и . В качестве затрат у чи ты ваю т л и ш ь затраты самого больного. • Л ечебное учреждение. Эту п ер сп екти ву п р и м е н я ю т при анализе л ечения больного в условиях лечебного учреждения и оцен и ваю т л и ш ь затраты последнего. • Плательщик. Эту перспективу используют при анализе преимуществ з аклю чения контрактов между страховой ко м п ан и ей , работодате лем или государством с одной стороны и л ечебны ми учреждениями с другой, учитывают все расходы стороны, оплачивающ ей лечение, диагностические или лечебные процедуры. Ф армакоэкономика ❖ 171 • С оциальная перспектива учитывает затраты и ф и н ан совы е интере сы общества в целом. П р и м е р о м з н а ч е н и я п е р с п е к т и в ы для ф а р м а к о э к о н о м и ч е с к о г о анализа может служить исследование, проведённое в С Ш А в 1994 г., при котором оцен и вали преимущ ества профилактической в а к ц и н а ции здоровых детей от р аспространённы х детских и н ф екц и й . С т о ч ки зрения плательщика, эта мера п роф и лактики оказалась невыгод ной: каждый вложенный в программу вакци н ац и и доллар давал всего $0,9 прибыли, так как лечение детских и н ф ек ц и й обы чно проводят в дом аш ни х условиях и мед и ц ин ские расходы на него обычно о гр ан и чены приобретением Н П В С . О дн ако с позиции социальной п ер сп е к тивы при учёте н ем еди ц и н ски х затрат (уход родственников, оплата б о л ь н и ч н ы х л и с т о в и т.д.) п р еи м у щ ест ва, п олучаем ы е о б щ ес тво м в целом, мож но оценить как $5,4 на каждый вложенный в в а к ц и н а цию доллар. Оценка клинических результатов Наряду с затратами ф а р м а к о э к о н о м и ч е с к и й анализ учитывает р а з л и чн ы е кл инические параметры, от которых зависят эф ф екти вн ость и безопасность лечения (например, степень сни ж ен ия АД при п р и м ен ени и антигипертензивных средств, увеличение продолжительно сти ж и зн и благодаря лечебному или профилактическому вмешатель ству). Д л я з а б о л е в а н и й , п р и в о д я щ и х к и н в а л и д и з а ц и и , б о л ь ш е е значение имеет сравнение её частоты в лечебной и контрольной груп пах. Для о ц ен ки лечения хронических заболеваний принято исп оль зовать показатель качества ж и зн и . Если лечение влияет как на п р о должительность ж изни, так и на её качество, п рим еняю т специальный показатель — приобретённые годы качественной жизни. Виды фармакоэкономического анализа Существует четыре вида ф арм ако э ко н о м и ч ес к о го анализа. • Анализ м и н и м и за ц и и стоимости — наиболее простой метод, п р и м ен яем ы й при сравнении р авн о эф ф е кти вн ы х ЛС (методов д и а гн о стики, п р о ф и л ак т и ки и т.д.). О бы чно его используют в исследова ниях генерических препаратов с разной стоимостью, например при п л ан и р о в ан и и закуп очной пол ити ки лечебного учреждения. Цель этого вида ан ал и за — ср а в н е н и е стоим ости исследуемых Л С или вмешательств для определения наиболее дешёвого. В качестве зат рат учитывают все затраты, связан н ы е с использованием препарата (например, на покупку ш прицев, растворителей). 1 7 2 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 8 — И нтуитивно этот вид анализа использует каждый посетитель а п теки при выборе препарата, выпускаемого разн ы м и фирмами. —Для лечебного учреждения преимущества при этом виде анализа им ею т Л С , с п ец и ал ь н о п р е д н а з н а ч е н н ы е для и с п о л ь з о в а н и я в стационаре (сни ж ен и е стоим ости за счёт крупной р асф асовки , препараты, специально выпускаемые для инфузий, и т.д.). • Анализ стоимость—эффективность предполагает, что сравниваемые ЛС различаются как по стоимости, так и по эффективности. П о к а зателем экон ом и ческой эф ф екти вн ости служит к о эф ф и ц и ен т сто и м о ст ь/эф ф ек ти вн о сть , вы ч и сляем ы й для каждого препарата или вмешательства по формуле: стоимость лечения (руб) Коэффициент стоимость/эффективность=— ~1----------------------------- -—— • эффективность лечения (руб) — Предпочтение отдают ЛС, обладающему м и н и м альны м к о э ф ф и циентом стоим ость/эф ф ективность. Н ап р и м ер , стоимость л е ч е ния одного больного п н евмонией в стационаре при и сп ользова н ии ам п и ц и л ли н а составила 3581 руб, а ц еф триаксона — 4397 руб. Э ф ф екти вн ость ам п и ц и л ли н а оценена как 45% (т.е. у 55% б о л ь ных лечение оказалось н еэф ф екти вн ы м , и через 48 ч препарат был з ам ен ён другим), э ф ф е к т и в н о с т ь ц е ф т р и а к с о н а — 69,2%. К о эф ф и ц и ен ты стоим о сть/эф ф ек тив ность для ам п и ц и л ли н а и ц е ф т р и а к с о н а р а в н ы 3 5 8 1 / 0 , 4 5 = 7 9 5 8 руб и 4 3 9 7 / 0 , 6 9 = 6 3 7 2 руб соответственно. Следовательно, эко н ом и ч ески оправданнее п р и менение более дорогого препарата. • Анализ стоимость—преимущество предназначен для сравнения сто имости исследуемой лекарственной терапии и складывается из зат рат на л еч ен и е и его преимущ еств. Оба п оказателя (стоимость и преимущество) выражают в денеж ном эквиваленте. • Анализ стоим ость—польза (наиболее сл о ж н ы й и дорогостоящ и й ) применяют, когда наиболее важный показатель заболевания и /и л и результата лечения — качество ж и зн и больного. Результаты вм е ш а тельства при этом виде анализа лечения выражают в качестве ж и з ни или в количестве лет сохранённой качественной жизни (0,иаШуас1)и51ес1 П/е уеагз, (}АЬУ). Э тот п о к а з а т е л ь п о зв о л я е т ср а в н и в а т ь эф ф ективность отдельных вмешательств или сделать заключение о том, что метод лечения в целом неп ри ем л ем о дорог для общества или системы здравоохранения. Ф армакоэкономика 173 В каких случаях необходим фармакоэкономический анализ? Наиболее часто ф а р м ак о э к о н о м и ч ес к и й анализ вы п олн яю т в сле дующих случаях: • два Л С или метода л еч ен и я характеризую тся в ы с ок ой пользой и высокой эф ф екти вн остью ; • несколько Л С р ав н о э ф ф е к ти в н ы , но различаются стоимостью, или препарат п р и м ен я ю т в различных дозах и /и л и используют разные пути введения. ГЛЛЛЛ О мишл Ч КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ Л Е К А Р С Т В Е Н Н Ы Х СРЕДСТВ. ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ М ЕД И Ц И Н А П р и п ри м ен ен и и Л С эф ф екти вн ость долж на превышать п о тен ц и альную опасность развития побочных эф ф ек т о в (нежелательных р е акц и й ). « К л и н и ч е с к о е впечатление» об э ф ф е к т и в н о с т и преп ар ата может быть л о ж н ы м , ч асти чн о вследствие субъективности врача и больного, а также необъективности критериев оценки. К л и н и ч е с к и е и ссл ед о ван и я Л С служат о с н о в о й д о к а за т е л ь н о й фармакотерапии. К линическое исследование — любое исследование Л С , п р о в о д и м о е для пол учен ия дока за тел ь ств его б е зо п ас н о сти и эф ф екти вн ости с участием людей в качестве субъектов, н ап равл ен ное на выявление или подтверждение фармакологического эффекта, нежелательных реакций, изучение ф ар м акоки н етики . Однако до на чала клинических испытаний потенциальное Л С проходит сложный этап доклинических исследований. Доклинические исследования Независимо от источника получения исследование биологически активного вещества (БАВ) заключается в определении его ф а р м а к о д и н ам ик и , ф ар м ако ки н етик и , токсичности и безопасности. Для определения активности и селективности действия вещ ест ва используют различные скри н и н говы е тесты, проводимые в ср ав нении с эталонным препаратом. Выбор и количество тестов зависят от задач исследования. Так, для изучения потенциальных антигиперте н з и в н ы х Л С , д е й ству ю щ и х п р е д п о л о ж и т е л ь н о к а к а н та г о н и с ты а - а д р е н о р е ц е п т о р о в сосудов, изучают т \Иго св я з ы в а н и е с этим и р ец еп т о р ам и . Д алее изучают а н т и г и п е р т е н з и в н у ю ак т и в н о с ть с о единения на моделях экспериментальной артериальной гипертензии на ж ивотных, а также во зм о ж н ы е п о боч н ы е эф ф екты . В результа те этих исследований может возникнуть необходимость химической модиф и кац и и молекул вещества для достиж ения более желательных фарм акоки н етически х или ф а рм ако д и н ам и чески х свойств. Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 175 Далее проводят токсикологическое исследование наиболее а к т и в ных со еди н ен и й (определение острой, субхронической и хр он и ч ес кой то кси чн ости ), их к ан ц ер о ген н ы х свойств. Определение р е п р о д у к т и в н о й т о к с и ч н о с т и п р о в о д я т в три ф а з ы : и з у ч е н и е о б щ е г о влияния на фертильность и репродуктивные свойства организма; воз можных мутагенных, тератогенных свойств ЛС и эм б р и о то к си ч н о с ти, а также влияния на и м п л ан тац и ю и эмбриогенез; длительные ис сл ед о ван и я на п ери - и п о ст н а т а л ь н о е развитие. В озм ож н ости для определения токси чески х свойств ЛС ограничены и дорогостоящи. П ри этом следует учитывать, что полученные сведения нельзя в п о л ной мере экстраполировать на человека, а редкие побочные э ф ф е к ты обычно выявляют л и ш ь на этапе клинических испытаний. В на стоящ ее время в качестве альтернативы эк сп ер и м ен тал ьн о й до к л и н и ч еско й оценке безопасности и токсичности Л С на животных иногда использую т культуры клеток (м и к р о с о м ы , гепатоциты или образцы тканей). З а к л ю ч и т е л ь н а я задача д о к л и н и ч е с к и х и ссл ед о в ан и й — выбор способа производства исследуемого препарата (например, хим ичес кий синтез, генная инженерия). Обязательным компонентом д о к л и нической разработки Л С служит разработка лекарственной форм ы и оц ен ка её стабильности, а также аналитических методов контроля. Клинические исследования В н аи б о л ь ш е й степени в л и я н и е к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и и на процесс создания новых Л С проявляется при проведении к л и н и ч е с ких исследований. М ногие результаты ф армакологических исследо ваний на животных раньше автоматически переносили на человека. Затем, когда всеми была осо зн ан а необходимость проведения иссле дований на человеке, кл и н и ч ес ки е испытания обы чно проводили на п ац и ен тах без их согласия. И з в е с т н ы случаи про вед ен и я заведомо опасных исследований над социально н езащ и щ ён н ы м и л ицам и (з ак л ю ч ё н н ы м и , д у ш е в н о б о л ь н ы м и и т.д.). П о т р еб о в ал о сь дл и тельн ое время, чтобы сравнительный дизайн исследования (наличие «опыт ной» группы и группы с р а в н е н и я ) стал о б щ е п р и н я т ы м . Вероятно, и м ен н о о ш и б ки в п л ан и р о ван и и исследований и анализе их резуль татов, а порой ф а л ь с и ф и к а ц и и последних стали п ри ч ин ой ряда гу м ан и т ар н ы х катастроф, с в я з а н н ы х с выпуском токсических п р е п а ратов, нап ри м ер раствора сульфаниламида в этиленгликоле (1937), а также талидомида (1961), которы й назначали в качестве противорвот- 176 ❖ Клиническая фармакология Часть 1 ❖ Глава 9 ного средства на ранних сроках беременности. В это время врачи не знали о способности талидомида тормозить ангиогенез, что привело к рождению более 10000 детей с ф око м ел и е й (врождённой а н о м а л и ей нижних конечностей). В 1962 г. талидомид был запрещён для м е ди ц и н ского применения. В 1998 г. талидомид получил одобрение а м е р и к а н с к о й Р Э А (Ф е д е р а л ь н а я К о м и с с и я по п и щ е в ы м п родуктам и л екарствен н ы м препаратам, Роос1 ап<3 Оги§ АёттШ гаИоп) для и с п ользован и я при л еч ен и и л еп р ы , в н аст о я щ ее время проводят его клинические испытания для терапии м нож ественной рефрактерной миеломы и глиомы. Первой государственной организацией, регули рующей вопросы клинических испытаний, стала американская РОА, предложившая в 1977 г. к о н ц еп ц и ю качественной клинической п р а к тики ( Соой СИтса1 РгасИсе, ССР). В ажнейш им документом, опреде ляю щ и м права и обязанности участников кли ни чески х исследований, явилась Х ельсинкская Декларация В сем ирной М ед и ц и н ско й А ссо циации (1968). После многочисленных доработок появился итоговый д о к у м е н т — Руководство по к а ч е с т в е н н о й к л и н и ч е с к о й п р ак т и к е (1СН ОшбеПпез Гог С о о б СПшса1 РгасИсе, 1СН С С Р ) . П о л о ж е н и я 1СН С С Р согласуются с тр е б о ва н и я м и к п роведению к л и ни ч еск и х и сп ы та н и й Л С в Р Ф и отражены в Ф ед ер альн ом Законе «О л е к а р ственных средствах» (№ 86-Ф З от 22.06.98 с изменениями от 02.01.2000). Другой оф и ц и ал ь н ы й документ, регламентирущий проведение к л и нических испытаний в РФ, — отраслевой стандарт «Правила проведе ния качественных клинических испытаний в Российской Федерации». • Согласно этим документам, под качественной клинической п р а к тикой понимают «стандарт планирования, выполнения, м о н и т о р и н га, аудита и документального о ф ор м лени я клинических испытаний, а также обработки и представления их результатов; стандарт, к о то рый служит для общества гарантией достоверности и точности п о лученных дан ны х и представленных результатов, а также з а щ и щ ё н ности прав, здоровья и ан он и м н ости субъектов исследования». • В ы полнение принципов качественной к л и ни ч еско й практики о бес печивает соблюдение следующих осн о вн ы х условий: участие к в а лиф иц и рован н ы х исследователей, распределение обязанностей между участниками исследования, научный подход к планированию исследования, регистрации дан ны х и анализу представляемых ре зультатов, Выполнение клинических испытаний на всех его этапах подвер гается м н о г о ст о р о н н ем у кон тр ол ю со стороны заказч и к а и ссл ед о вания, аудита, органов государственного контроля и независимого Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 177 этического комитета, а вся деятельность в целом осуществляется в соответствии с п р и н ц и п ам и Х ельсинкской Декларации. П ри проведении кли ни чески х испытаний на людях исследователь решает три осн овн ы е задачи: 1. Установить, насколько ф арм акологические эф ф екты , вы я вл ен ные в эксперим ентах на животных, соответствуют данны м, которые могут быть получены при использовании ЛС у человека; 2. Показать, что п р и м енение ЛС оказывает значительное терапев тическое действие; 3. Доказать, что новое Л С достаточно безопасно для применения у людей. Этические и правовые нормы клинических исследований. Гаран тии прав п ациентов и соблю дение этических норм — сложная п р о блем а к л и н и ч ес к и х исп ы тан ий . Они р еглам енти рован ы вы ш е п е р е ч и с л е н н ы м и д о к у м е н т а м и , гаран том со б л ю д е н и я прав п а ц и е н т о в служит Комитет по этике, одобрение которого необходимо получить до начала клинических испытаний. О сновная задача Комитета — з а щ ита прав и здоровья испытуемых, а также гарантия их б езо п асн ос ти. Э тический комитет рассматривает и н ф о рм аци ю о препарате, о ц е н и вает структуру п р о т о к о л а к л и н и ч е с к и х и с п ы т а н и й , со д ер ж а н и е и н ф о р м и р о в а н н о г о согласия и биограф ии исследователей с п о сл е дующей о ц е н к о й п о тен ц и ал ь н ого ри ска для п ац и ен тов и соб лю де ния их гарантий и прав. П ациент может участвовать в клинических и спы таниях только при п олном и сознательном добровольном согласии. Каждого пациента необходимо полностью п ро и н ф ор м и ро вать о возможных последстви ях его участия в конкретном кл и н и ч ес к о м испытании. Он п о д п и с ы вает и н ф о р м и р о в а н н о е письм ен н ое согласие, где изложены цели и с следования, его п реимущ ества для пациента в случае его участия в и сследовании, нежелательные побочные реакции, связанные с иссле дуемым препаратом, о б есп еч ен и е испытуемого необходимой м е д и ц и н ско й п ом ощ ью в случае их выявления в ходе испытания, и н ф о р м а ц и я о с т р а х о в а н и и . В аж н а я с т о р о н а з а щ и т ы прав п а ц и е н т а — соблю дение к о н ф и д ен ц и а л ь н о ст и . Участники клинического исследования. Первое звено к л и н и ч е с ких и сп ы тан ий — разработчик ЛС или сп он сор (обычно ф а р м а ц е в тическая к о м п ан и я ), второе — меди ц ин ское учреждение, на базе к о торого п роводят исп ы тан ие, третье — пациент. С вязую щ им звеном между заказч ик о м и м ед и ц и н с к и м учреждением могут выступать к о н тр актн о -и сследовател ьск и е орган и зац ии , берущие на себя задачи и 1 7 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 <0- Глава 9 обязанности сп он сор а и осущ ествляю щ и е к он тро л ь за д а н н ы м и с следованием. Проведение клинических исследований. Н а д ё ж н о с ть результатов клинических испытаний полностью зависит от тщательности их пла н и ро ван и я, проведения и анализа. Любое к л и н и ч ес к о е и сп ы та н и е следует проводить по строго определённому плану (протоколу и ссл е дования), идентичному для всех м ед и ц ин ских центров, п р и н и м а ю щих в нём участие. Протокол исследования включает оп и сан и е цели и дизайна иссле дования, критериев включения (и исключения) в испытание и о ц е н ки эф фективности и безопасности проводимого лечения, методов л е чения субъектов и сследован и я, а также методов и сроков о ц е н к и , регистрации и статистической обработки показателей эф ф е к т и в н о с ти и безопасности. • Цели и с п ы та н и я дол ж ны быть то ч н о с ф о р м у л и р о в а н ы . При и с п ы та н и и л е к а р с т в е н н о г о препарата это об ы ч н о ответ на вопрос: «Насколько эф ф екти вен д а н н ы й терапевтический подход при о п ределённых условиях в сравнении с другими терапевтическими м е тодами или отсутствием терапии вообще?», а также оц ен ка к о э ф ф и ц и ен та п о л ьз а/р и ск (по крайней мере, по регистрации частоты побочных реакций). В некоторых случаях цель более узкая, н а п р и мер оп ред ел ен и е о п т и м а л ь н о г о р е ж и м а д о з и р о в а н и я препарата. Н езависим о от цели необходимо чётко сформулировать, какой к о нечный результат будет определён количественно. >П равила 1СН С С Р не допускают использования материальных сти мулов для привлечения больных к участию в исследовании (за ис ключением здоровых добровольцев, привлекаемых для исследова ни я ф а р м а к о к и н е т и к и или б и о э к в и в а л е н т н о с т и Л С ). Б о л ь н о й должен соответствовать критериям исключения. — Обычно к участию в исследованиях не допускают беременных, кормящ их грудью, больных с тяж ёлыми наруш ениями ф у н к ц и й печени и почек, отягощ ённым аллергологическим анамнезом. Н е допустимо включение в исследование недееспособных п а ц и е н тов без согласия попечителей, а также военнослужащих, за к л ю чённых. - К линические испытания на несовершеннолетних пациентах п р о водят л и ш ь в случаях, когда исследуемый препарат предназначен исключительно для лечения детских болезней или исследование проводят для получения инф орм аци и об оптимальной дозировке препарата для детей. Необходимы предварительные исследования Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 179 д а н н о г о Л С у взрослых или с о в е р ш е н н о л е т н и х с ан ал о ги ч н ы м з аб о л е в а н и е м , результаты которых служат о сн о вой для п л а н и р о в ан и я исследован и й у детей. При и сследовании ф а р м а к о к и нетических параметров Л С следует п ом нить о том, что по мере роста ф у н к ц и о н а л ь н ы е п оказатели детского о рган и зм а бы стро м еняю тся. — В исследование следует включать больных с чётко вер и ф и ц и р о в ан н ы м д и а гн о з о м и исклю чать больных, не соответствую щ их о пределённы м заранее критериям постановки диагноза. — О бычно из исследования исключают пациентов с определённым риском побочных реак ц и й , например больных бронхиальной ас тмой при испы тании новых (3-адреноблокаторов, язвенной болез нью — новых НПВС. — С определённы ми проблемами сопряжено изучение действия ЛС у пациентов пожилого возраста в связи с наличием у них сопут ствую щ их з а б о л ев ан и й , нуждаю щ ихся в ф а р м ак о т ер ап и и . При этом может возникать взаимодействие лекар ствен н ы х п р е п а р а тов. Следует учитывать, что побочные эф фекты у пожилых боль ных могут возникнуть раньш е и при п ри м ен ен и и меньш их доз, чем у больных среднего возраста (например, л и ш ь после ш и р о кого п р и м ен ен и я Н П В С б е н оксап р о ф ен а было обнаружено, что он токсичен для больных пожилого возраста в дозах, относитель но безопасных для более молодых). В протоколе исследования для каждой группы испытуемых д о л ж ны быть представлены сведения о препаратах, дозы, пути и с п о с о бы введения, периоды л е ч е н и я , препараты, п р и м е н е н и е которых р а з р е ш е н о (вклю чая н е отл о ж н у ю терапию ) или и скл ю ч ен о п р о токолом. В разделе протокола « О ц ен ка эф ф екти вн ости » необходимо п ер е числить критерии о ц ен ки эф ф екти вн о сти , методы и сроки регист рации её показателей. Н ап р и м е р , при и сп ы тан ии нового антигипертензивного препарата у больных с артериальной гипертензией в качестве критериев э ф ф ек т и в н о сти (помимо д и н ам и к и к л и н и ч е с ких симптомов) используют 24-часовое м о н и то ри ро вани е АД, и з мерение систолического и диастолического давления в положении больного лёжа и сидя, при этом эф ф ек т и в н ы м считают среднее д и ас тол и ч еское давл ен и е в п о л о ж е н и и сидя менее 90 мм рт.ст. или сн и ж ен ие этого показателя на 10 мм рт.ст. и более после окон чан и я лечения по ср авнению с исходными цифрами. 180 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть 1 ❖ Глава 9 • Б езопасность Л С о ц ен и ваю т в течение всего исследования путём анализа ф и зикальны х данных, анамнеза, проведения ф у н к ц и о н ал ь ных проб, ЭКГ, лабораторных анализов, измерения ф а р м а к о к и н е тических параметров, регистрации сопутствующей терапии, а т а к же побочных эффектов. И н ф о р м а ц и ю о всех побочных реакциях, отмеченных во время исследования, следует внести в индивидуаль ную регистрационную карту и карту о побочном явлении. П о б о ч ное явление — любое нежелательное изм енение состояния б ол ь н о го, отличное от состояния перед началом леч ен и я, связанное или не связанное с изучаемым препаратом или лю бы м другим препара том, используемым в сопутствующей медикаментозной терапии. • Статистическая обработка данных клинического исследования необходима, так как обычно изучают не все объекты интересующей совокупности, а проводят случайный отбор вариантов. Предназна ченные для решения этой статистической задачи методы называют методами рандомизации, то есть распределение испытуемых на о п ы т ную и контрольную группы случайным образом. Процесс рандоми зации, длительность лечения, последовательности периодов лечения и критерии прекращения испытания отражают в дизайне исследова ния. С проблемой рандомизации тесно связана проблема «слепоты» исследования. Цель слепого метода — устранение возможности вли яния (осознанного или случайного) врача, исследователя, пациента на получаемые результаты. Идеально испытание с использованием двойного слепого метода, когда ни пациент, ни врач не знают, какое лечение получает пациент. Для исключения субъективного фактора, влияющего на лечение, при проведении клинических испытаний ис пользуют плацебо («пустышку»), что позволяет разграничить со б ственно фармакодинамические и суггестивные эффекты препарата, отличить эффект ЛС от спонтанных ремиссий в течении заболевания и влияния внешних факторов, избежать получения ложноотрицатель ных заключений (например, равная эффективность исследуемого пре парата и плацебо может быть связана с п р и м ен ен и ем недостаточ но чувствительного метода о ц ен ки эф ф ект а или низкой дозой ЛС). Индивидуальная регистрационная карта служит связующим и н ф о р м а ц и о н н ы м з в е н о м меж ду и с с л е д о в а т е л е м и з а к а з ч и к о м и с пы тан и я и вклю чает следующ ие о б я з а те л ь н ы е разделы: скрининг, критерии вклю чения/исклю чения, повизитные блоки, назначение ис следуемого препарата, предшествующая и сопутствующая терапия, регистрация неж елательных л ек а р с т в е н н ы х р еа к ц и й и заверш ен и е клинического исследования. Клинические исследования лекарственных средств... ❖ 181 Фазы клинического исследования. К ли н и ч ески е исследования Л С проводят в учреждениях здравоохранения, имеющих л и ц ен зи и на их проведение. С п ец и ал и сты , участвующие в к л и н и ч ес к и х и с п ы т а н и ях, до л ж ны пройти спец и альн ую подготовку по правилам п роведе ния качественных клинических испытаний. Контроль за проведени ем и сп ы тан ий осуществляет Д епартамент государственного контроля Л С и м ед и ц ин ск ой техники. П оследовательность изучения Л С подразделяют на четыре фазы (табл. 9-1). Таблица 9-1. Фазы клинических исследований Фаза Количество пациентов Основные задачи I 20-50 Оценить токсичность и безопасность. Определить параметры фармакокинетики II 2 00-600 Установить эффективность. Определить оптималь ные режимы дозирования. Оценить безопасность III 1000-4000 Подтвердить данные об эффективности и безопас ности. Провести сравнительное исследование с эта лонным препаратом IV 2000-10 000 и более Уточнить особенности действия ЛС. Дополнитель но оценить эффективность и безопасность на боль шом к о л и ч ес тв е п а ц и ен т о в . Вы явить ранее н е известные, особенно редкие побочные эффекты в долгосрочных исследованиях • Ф а з а I — н а ч а л ь н ы й этап к л и н и ч е с к и х и с с л е д о в а н и й , п о и с к о вый и особ ен н о тщ ательно контролируемый. О б ы ч но в этой фазе п р и н и м аю т участие 20—50 здоровых добровольцев. Цель I фазы — определение переносимости препарата, его безопасности при к р ат к о в р е м е н н о м п р и м е н е н и и , предполагаемой эф ф ек т и в н о сти , ф а р м акологических эф ф екто в и ф а рм ако ки н ети ки , а также получение и н ф о р м а ц и и о м ак си м ал ь н о й безопасной дозе. Исследуемое соеди нение назначают в низких дозах с постепенным их п о вы ш ен и ем до п р о я вл ен и я п р и зн ак о в ток с и че ск ого действия. Начальную т о к с и ческую дозу определяют в д о кл и н и ч еск и х исследованиях, у челове ка она составляет 1/ю эксперим ентальной. Производят обязатель ный м о н и то р и н г к о н ц ен тр ац и и препарата в крови с определением безопасного диапазона, вы являю т неизвестные метаболиты. Р еги стрируют побочные действия, исследуют ф у н кц и он ал ьн о е состоя 1 8 2 ❖ Клиническая фармакология О- Часть I ❖ Глава 9 ние органов, би охи м и ческие и гематологические показатели. До начала испытания проводят тщательное клинико-лабораторное о б следование добровольцев для и ск л ю ч ен и я острых и хронических заб ол ев ан и й . При н е в о з м о ж н о с т и и с п ы т а н и я пр еп арата на з д о ровых людях (например, цитотоксических препаратов, Л С против С П И Д а) исследования проводят на больных. • Фаза II — ключевая, так как полученные сведения определяют це лесообразность продолжения исследования нового Л С на большем количестве больных. Цель её — доказательство клинической э ф ф е к тивности Л С при испы тании на оп ределён н ой группе пациентов, установление оптимального режима дози рован и я, дальнейшее изу чение безопасности препарата на большом количестве пациентов, а также изучение лекарственного взаимодействия. Сравниваю т э ф фективность и безопасность изучаемого препарата с эталонным и плацебо. Обычно эта фаза продолжается около 2 лет. • Ф а з а III — п о л н о м а с ш т а б н ы е , р а с ш и р е н н ы е м н о г о ц е н т р о в ы е к л и н и ч е с к и е и с п ы т а н и я п р е п а р а т а в с р а в н е н и и с п л а ц е б о или эталонными ЛС. Обычно проводят несколько контролируемых и с следований в разных странах по единому протоколу клинических испытаний. Полученные сведения уточняют эф ф ективность л е к а р ственного препарата у больных с учётом сопутствующих заболева ний, возраста, пола, лекарственного взаимодействия, а также п о казания к при м ен ен и ю и режим дозирования. При необходимости изучают показатели ф арм ако ки н ети к и при различных патологичес ких состояниях (если они не были изучены во II фазе). После завер ш ения этой фазы фармакологическое средство приобретает статус ЛС после прохождения регистрации (п роц есса последовательных эк с п е р тн ы х и а д м и н и с т р а т и в н о -п р а в о в ы х де й стви й ) с з а н е с е н и ем в Государственный реестр и п р и с в о е н и е м ему р е г и с т р а ц и о н ного номера. Необходимые для регистрации нового ЛС документы рассматриваю тся Д еп ар т ам е н т о м Государственного контроля л е карственных средств и м ед и ц ин ской техники и направляются для экспертизы в сп ец и ал и зи ро в ан н ы е ком и ссии Ф а р м ак о л о г и ч е ск о го и Ф арм ако п ей н о го комитетов. К о м и сси и могут рекомендовать ф и р м е - и з г о т о в и т е л ю п р о в ед ен и е д о п о л н и т е л ь н ы х к л и н и ч е с к и х исследований, в том числе биоэквивалентности (для генерических п реп ар ато в). При п о л о ж и т е л ь н о й э к с п е р т н о й о ц е н к е п р е д с т а в ленных документов комиссии рекомендуют Департаменту регист рацию ЛС, после которой препарат поступает на ф арм ац евти ч ес кий рынок. Клинические исследования лекарственных средств... -О- 183 • Ф аза IV и постмаркетинговые исследования. Цель IV фазы — уточ нение особенностей действия Л С , дополнительная оц ен ка его э ф ф ективности и безопасности у большого количества пациентов. Рас ш иренны е пострегистрационны е клинические исследования х ар актери зую тся ш и р о к и м п р и м е н е н и е м н ового л е к а р с т в е н н о г о препарата в меди ц ин ской практике. Их назначение — выявить ра нее неизвестны е, о соб ен н о редкие побочны е эф ф екты . П ол у ч ен ные д ан ны е могут послужить основанием для внесения соответству ющих изм ен ен и й в инструкцию по при м ен ен и ю препарата. Доказательная медицина Предложенная в начале 90-х годов концепция доказательной меди цины, или медицины, основанной на доказательствах (еуЮепсе-Ьазеб те с Н с т е ), подразумевает добросовестное, точное и осмысленное ис пользование лучших результатов клинических исследований для вы б о ра л е ч е н и я к о н к р е т н о г о больного. П о д о б н ы й подход п озво ляет уменьшить количество врачебных ошибок, облегчить процесс п р и н я тия решения для практических врачей, администрации лечебных уч реждений и юристов, а также снизить расходы на здравоохранение. К он ц еп ц и я доказательной медицины предлагает методы корректной экстраполяции данных рандомизированных клинических исследова ний для реш ения практических вопросов, связанных с лечением к о н кретного больного. При этом доказательная медицина — концепция или метод п р и н ят и я реш ен и й , он а не претендует, чтобы её выводы полностью определяли выбор Л С и другие аспекты лечебной работы. Д о к а з а т е л ь н а я м е д и ц и н а п р и з в а н а р еш ат ь сл ед ую щ ие важ н ы е вопросы: • М ож но ли доверять результатам клинического исследования? • Каковы эти результаты, насколько они важны? • М ож н о ли использовать эти результаты для при н яти я реш ений при лечении конкретны х больных? Уровни (классы) доказательности. Удобным механизмом, п о зв о л я ю щ и м специалисту о ц енить качество любого клинического иссле дования и достоверность полученных данных, служит предложенная в начале 90-х годов рейтинговая система оценки клинических иссле дований. О бы чно выделяют от 3 до 7 уровней доказательности, при этом с возрастанием порядкового номера уровня качество к л и н и ч е с кого и ссл ед о ван и я с н и ж а етс я, а результаты представляю тся менее 184 Клиническая фармакология -О- Часть I ❖ Глава 9 достоверными или им ею щ и м и л иш ь ориентировочное значение. Р е комендации из исследований различного уровня принято обозначать латинскими буквами А, В, С, Э. • Уровень I (А) — хорошо разработан н ы е, крупные, р а н д о м и з и р о ванные, двой ны е слепые, п лац ебокон троли руем ы е исследования. К этому же уровню доказательности принято относить данные, п о лученные в результате мета-анализа нескольких р ан д о м и зи р о ва н ных контролируемых исследований. • Уровень II (В) — небольш ие р ан д о м и зи р о ва н н ы е и контролируе мые исследования (если статистически корректные результаты не получены из-за малого количества больных, включённых в иссл е дование). • Уровень III (С) — исследования «случай—контроль», или когортные исследования (иногда их относят к уровню II). • Уровень IV (Э ) — сведения, содержащ иеся в отчётах экспертны х групп или консенсусах специалистов (иногда их относят к уровню III). «Конечные точки» в клинических исследованиях. Для оценки э ф фективности нового Л С по результатам кли ни чески х исследований могут быть использованы первичные, вторичные и третичные «конеч ные точки». Эти основные показатели оценивают в контролируемых сравнительных исследованиях по результатам лечения по крайней мере в двух группах: основной (больные получают новый способ лечения или новый препарат) и группе сравнения (больные не получают изуча емый препарат или принимают известный препарат сравнения). Напри мер, при исследовании эффективности лечения и профилактики и ш е мической болезни сердца (ИБС) выделяют следующие «конечные точки». • П ерв и чн ы е — о сн о вн ы е показатели, с в я з а н н ы е с возможностью увеличения продолжительности жизни больного. В клинических и с следованиях к н им относят снижение общей смертности, см ертн о сти от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности инфаркта м и окарда и инсульта. • Вторичные показатели — отражают улучшение качества жизни либо вследствие сни ж ен ия заболеваемости, либо облегчения симптомов заболевания (например, уменьш ение частоты приступов стен окар дии, увеличение толерантности к физической нагрузке). • Третичные — показатели, связанные с возможностью п р о ф и л акт и ки заболевания (например, у больных с И Б С — стабилизация АД, нормализация содержания глюкозы в крови, снижение к он ц ен тр а ции общего ХС, Л П Н П и т.д.). Клинические исследования лекарственных средств... 185 Мета-анализ — метод поиска, оценки и объединения результатов нескольких контролируемых исследований. В результате мета-анализа м ож но установить положительные или нежелательные эф фекты л е ч ен и я , которые не могут быть выявлены в отдельных кл и ни ч еск и х исследованиях. Необходимо, чтобы вк л ю ч ён н ы е в м ета-анализ и с следования были тщательно рандомизированы , их результаты опуб ли кован ы с подробным протоколом исследования, указанием крите р иев отбора и о ц е н к и , вы б ора к о н еч н ы х точек. Н а п р и м е р , в двух м ета-анали зах установлено бл агоприятное действие л и до каи н а при аритмии у больных с инф арктом миокарда, а в одном — увеличение количества смертельных случаев, что является наиболее важным п о казателем для оценки действия этого препарата. Значение доказательной медицины в клинической практике. В н а стоящее время ко н ц еп ц и ю доказательной м едицины ш ироко исп оль зуют при реш ен и и вопроса о выборе Л С в конкретных клинических си ту ац и я х. С о в р е м е н н ы е р у к о в о д с т в а по к л и н и ч е с к о й п р а к т и к е , предлагая те или иные рекомендации, снабжают их рейтингом доказа тельности. Существует также международная К окрановская и н и ц и а тива (Библиотека Кокрана), объединяющая и систематизирующая все накопленные в этой области сведения. При выборе ЛС наряду с реко м е н д а ц и я м и л е к а р с т в е н н о г о ф о р м у л я р а и сп о л ьзу ю т м е ж д у н а р о д ные или национальные руководства по клинической практике, то есть систематически разработанные документы, предназначенные для об легчения практикующему врачу, юристу и пациенту принятия решений в определённых клинических ситуациях. Однако исследования, п р о ведённые в Великобритании, показали, что врачи общей практики да леко не всегда склонны применять национальные рекомендации в сво ей работе. Кроме того, создание чётких систем рекомендаций вызывает критику со стороны специалистов, полагающих, что их применение ограничивает свободу кл и н и ч ес к о го мы ш лен и я. С другой стороны, использование подобных руководств стимулировало отказ от р утин ных и недостаточно эф ф ект и вн ы х методов диагностики и лечения и в конечном счёте повысило уровень м едицинской помощи больным. В заключение следует отметить, что результаты современных к л и нических исследований нельзя признать окончательными и абсолют но надёжными. Очевидно, что эвол ю ц и о н н ы е скачки в изучении н о вых Л С п р о и с х о д и л и и будут п р ои сх о д и т ь, что п р и в о д и т и будет п р и вод и т ь к п р и н ц и п и а л ь н о н о в ы м к л и н и к о - ф а р м а к о л о г и ч е с к и м представлениям, а следовательно и к новым методическим подходам к изучению препаратов при проведении клинических испытаний. Г Ш Я 10 ОСНОВЫ РАЦИОНАЛЬНОЙ ФАРМАКОТЕРАПИИ Ф арм акотерап и я — один из основны х методов консервативного лечения. С о вр ем ен ная ф а р м ако терап и я представляет собой быстро развивающееся направление клинической медицины и разрабатыва ет научную систему п р и м ен ен и я ЛС. Ф ар м ако те р ап и я базируется в основном на клинической диагностике и кли ни ческой ф а р м а к о л о гии. Научные при н ци п ы современной ф арм акотерап и и ф о рм ирую т ся на основе фармакологии, патологической физиологии, биохимии, а также клинических дисциплин. Д и н а м и к а симптомов заболевания в п р о ц есс е ф а р м а к о т е р а п и и м ож ет бы ть к р и т е р и е м к л и н и ч е с к о й оценки качества и степени достигаемого фармакологического эффекта. Основные принципы фармакотерапии Ф арм акотерап и я долж на быть э ф ф е к т и в н о й , т.е. обеспечивать в определённых клинических ситуациях успешное решение п оставлен ных задач лечения. Стратегические цели ф арм акотерап и и могут быть разными: излечение (в традиционном п о н и м ан и и ), замедление р а з вития или купирование обострения, п ро ф и л ак ти к а развития заболе вания (и его осложнений) или устранение тягостных или п рогности чески неблагоприятных симптомов. При хронических заболеваниях м ед и ц и н с к ая наука о п р ед ел и л а о с н о в н о й целью л еч ен и я бол ьн ы х контроль над заболеванием при хорошем качестве жизни (т.е. субъек тивно хорошем состоянии больного, ф и з и ч еск о й подвижности, от сутствии болей и д и с к о м ф о р т а , с п о с о б н о с т и обслуж и вать сам ого себя, социальной активности). Один из основных п р и н ци п о в современной фармакотерапии, п р о водимой вы сокоакти вн ы м и, действую щ ими на различные ф у н кц и и организма ЛС, — безопасность лечения. • П р и н ц и п м и н и м и за ц и и ф арм ако т ер ап и и предполагает и сп о л ь з о вание для дости ж ен ия лечебного эф ф е к т а м и н и м ал ь н ого к о л и ч е ства ЛС, т.е. ограничение фармакотерапии л и ш ь тем количеством и такой длительностью при м ен ен и я ЛС, без которых лечение либо Основы рациональной ф арм акотерапии 187 невозмож но (недостаточно эф ф ек т и вн о ), либо требует применения более «опасных», чем фармакотерапия, методов лечения. Этот п р и н цип подразумевает отказ от необосн ован н ой полипрагмазии и п о литерапии. В ыполнению этого п р и н ц и п а способствует верная о ц е н ка в о з м о ж н о с т и ч а с т и ч н о й з а м е н ы ф а р м а к о т е р а п и и д р у г и м и методами лечения (например, бальнео-, климато-, психо-, ф и з и о терапией и т.д.). • П р и н ц и п рациональности предполагает оптимальное соотнош ение эф ф ективности и безопасности фармакотерапии, благодаря которо му обеспечивается максимально возможный терапевтический эф ф ект при наименьшем риске развития нежелательных эффектов. При по казаниях к сочетанному п р и м ен ен и ю нескольких Л С п ринцип ра ц иональности предполагает проведение врачебной оценки сравн и тельной значимости эффективности и безопасности для ограничения количества назначаемых препаратов. Оценивают также возможные противопоказания к фармакотерапии, в том числе отсутствие диаг ноза (например, боль в животе) и несовместимость лекарственных и нелекарственных способов лечения (например, деф и бр и л л яци я по по воду аритмии сердца после предварительного применения сердечных гликозидов). В некоторых случаях неясность диагноза, напротив, мо жет быть показанием к фармакотерапии для диагностики е х ^ а п Н Ь и з . • П р и н ц и п э к о н о м н о й ф арм акотерап и и п рименяю т в случаях, когда возм ож н ость эти о т р о п н о й или патогенетической терапии и с к л ю чает (или сводит к минимуму) необходимость при м ен ен и я си м п т о матических средств или ЛС, действующих на второстепенные зве нья патогенеза. • Контролируемость ф арм акотерап и и предусматривает непрерывный врачебный анализ и оценку как ожидаемых, так и непредвиденных результатов п р и м е н е н и я ЛС. Это позволяет сво евр ем ен н о внести коррективы в избранную тактику лечения (и зм ен ен и е дозы, пути введения ЛС, замена м ал оэф ф ек ти вн ого и /и л и вызвавшего побоч ные эф ф екты препарата другим и т.д.). Соблюдение этого п р и н ц и па о сн о ва н о на исп ользован и и объективных критериев и методов о ценки качества и степени терапевтического эф фекта, а также р а н него выявления нежелательных и побочных действий ЛС. • П ринцип индивидуализации фармакотерапии осуществим не всегда, поэтом у р азр аб о тк а научны х п р е д п о с ы л о к к его утверж дению — одна из главных задач к л и н и ч ес к о й ф армакологии. Практическое осущ ествление п р и н ц и п а и н д и ви д уал изац и и ф а рм ако тер ап и и ха 188 Клиническая фармакология ❖ Часть I Глава 10 рактеризует высшую ступень владения методом фарм акотерап и и . Оно зависит от к ва л и ф и к а ц и и специалиста, обеспечения его п о л ной и достоверной ин ф о рм аци ей о действии Л С , а также наличия современных методов контроля ф у н кц и о н ал ьного состояния о р га нов и систем, а также действия ЛС. Виды фармакотерапии Выделяют следующие разновидности фармакотерапии: 1. Этиотропная (устранение причины заболевания). 2. П ат о ген ети ч ес к ая (в л и я ю щ а я н а м е х а н и з м р аз в и ти я з а б о л е вания). 3. Заместительная (компенсация недостатка в организме ж и з н е н но важных веществ). 4. Симптоматическая (устранение отдельных синдромов или с и м птомов заболевания). 5. Общеукрепляющ ая (восстановление наруш енных звеньев адап тационной системы организма). 6. Проф илактическая (предупреждение развития острого п р о ц е с са или обострения хронического). П ри остром заболевании наиболее часто лечение начинают с этиотро п н ой или п атоген ети ч еско й ф а р м а к о т е р а п и и . П ри обо с тр ен и и хронических з або л ев ан и й выбор вида ф а р м а к о т е р а п и и з ав и си т от характера, тяжести и локализации патологического процесса, возра ста и пола больного, состояния его компенсаторных систем, в боль шинстве случаев лечение включает все виды фармакотерапии. Успехи фармакотерапии последних лет тесно связаны с разви ти ем п ринципов и технологий доказательной медицины (см. главу « К л и нические исследования лекарственных средств. Д оказательная м ед и цина»). Результаты этих исследований (уровень доказательности А) способствуют внедрению в кли ни ческую п р ак тику новых техноло гий, направленных на замедление развития заболевания и отдаления тяжёлых и летальных осложнений (например, применение (Уадреноблокаторов и сп и рон олактон а при хронической сердечной недоста точности, ингаляционных глю кокортикоидов при бронхиальной ас тме, ингибиторов А П Ф при сахарном диабете и т.д.). Были расширены также обоснованные доказательной медициной показания к длитель ному и даже п ож изненном у п р им енению ЛС. С в я зь между к л и н и ч е с к о й ф а р м а к о л о г и е й и ф а р м а к о т е р а п и е й настолько тесная, что порой трудно провести между ними грань. Обе Основы рациональной ф арм акотерапии 189 базируются на общих п ринципах, имеют общие цели и задачи, а и м е н но: проведение эф ф ек т и в н о й , грамотной, безопасной, рациональной, ин ди ви д у ал и зи ро ван н о й и э к о н о м н о й терапии. Различие состоит в том, что фармакотерапия определяет стратегию и цель лечения, а к л и ническая ф ар м ак ол оги я обеспечивает тактику и технологию д о с т и ж ения этой цели. Цели и задачи рациональной фармакотерапии Р а ц и о н а л ь н а я ф а р м а к о т е р а п и я кон кр етного больного включает реш ение следующих задач: • определение показаний к фармакотерапии и её цели; • выбор ЛС или ко м б и наци и ЛС; • выбор путей и способов введения, а также форм выпуска ЛС; • определение индивидуальной дозы и режима д озирования ЛС; • кор рек ц и я реж имов дози ро ван и я Л С в процессе лечения; • выбор критериев, методов, средств и сроков контроля ф а р м а к о терапии; • обоснование сроков и длительности фармакотерапии; • определение показан и й и технологии отмены ЛС. С чего необходимо начинать проведение фармакотерапии? • Перед началом ф арм акотерап и и следует определить необходимость её проведения. — Если вмешательство в течение заболевания необходимо, п р еп а рат можно назначить при условии, что вероятность его тер ап ев тического э ф ф е к т а больше вероятности нежелательных послед ствий его п р им енения. — Ф арм акотерап и я не показана, если заболевание не изменяет ка чества ж и зн и больного, прогнозируемый её исход не зависит от п р и м ен ен и я Л С , а также если нелекарственные способы лечения эффективны и безопасны, более предпочтительны или неизбежны (например, необходимость экстрен н ой хирургической операции). • П р и н ц и п р ац и ональности лежит в основе построения тактики ф а р макотерапии в ко н кр етн о й кли ни ческой ситуации, анализ которой по зв о ля ет о б о с н о в ать выбор н аи более адекватных Л С , их л е к а р ственных ф о рм , доз и путей введения и (предположительно) д л и тельности п р и м ен ен и я. Последняя зависит от предполагаемого те чения заболевания, фармакологического эф фекта, вероятности ф о р м и р о в а н и я лекар ствен н ой зависимости. 190 Клиническая фармакология Ф Часть I Глава 10 • Цели и задачи фармакотерапии в значительной степени зависят от её вида и могут различаться при этиотропном и патогенетическом лечении. — Например, цель и задача симптоматической фармакотерапии в ос трой ситуации, как правило, одинаковы — ослабление тягостных симптомов, купирование боли, сни ж ен ие температуры тела и т.д. — При патогенетической терапии в зависимости от течения заболе ван и я (острое, п о д о с тр о е или х р о н и ч е с к о е ) задачи ф а р м а к о те р ап и и могут с у щ е с т в е н н о р аз л и ч а ть ся и о п р ед ел ят ь р азн ы е технологии применения ЛС. Так, задача фармакотерапии при ги пертоническом кризе — быстрое купирование его си м п том о в и снижение вероятности развития осл о ж н ени й под контролем к л и нических симптомов и сни ж ен ия АД до необходимых показате лей. П о эт о м у Л С или со ч ет ан и е Л С п р и м е н я ю т в техн ол оги и «фармакологического теста» (см. ниже). При выраженной и стой кой артериальной гипертензии может быть проведено ступенчатое с н и ж е н и е АД, и б л и ж а й ш е й целью п ато ге н е ти ч еск о й те р ап и и будет устранение симптомов заболевания, а стратегической — п р о д л ен и е ж и з н и б о льн ого, о б е с п е ч е н и е к ач ества ж и з н и , у м е н ь ш ение риска развития осложнений. Во время патогенетической терапии используют различные технологии обеспечения и н д и ви дуализированной фармакотерапии. Этапы рациональной фармакотерапии Задачи фармакотерапии решают в несколько этапов. • На первом этапе выбор ЛС обычно осуществляют по основному за болеванию (синдрому). Этот этап включает определение цели и за дач лечения конкретного больного, учитывая характер и тяжесть за болевания, общие п р и н ц и п ы его лечения, возможные осложнения предшествующей терапии. П р и н и м аю т во внимание прогноз забо л еван и я и осо б ен н о сти его п р о я в л ен и я у ко н к р ет н о г о больного. Очень важно для эф ф ективности и безопасности фармакотерапии определение степени ф у н к ц и о н а л ь н ы х наруш ен и й в организм е и желаемого уровня их восстановления. — Например, при гипертоническом кризе у больного с ранее н о р мальными показателями АД желательный э ф ф е к т — норм али за ция АД в течение 30—60 мин, а у больного со стабильной артери альной гипертензией — сниж ение АД до показателей, к которым Основы рациональной ф арм акотерапии ^ 191 он адаптирован. При выведении больного из острого отёка лёг ких может быть поставлена задача достижения необходимого д и уретического действия (1 л мочи в течение 1 ч). — При лечении заболеваний подострого и хронического течения ж е лаемый результат может быть различным на разных этапах терапии. — Слож нее выбор параметров контроля при проведении терапии «метаболического» типа. В этих случаях оценку действия Л С м о ж но проводить оп осредованно с п рименением методик доказатель ной м едицины или мета-анализа. Например, чтобы доказать э ф ф ективность п р и м ен ен и я триметазидина при лечении И Б С , было необходимо проведение многоцентрового проспективного иссле д о в а н и я и о ц е н и т ь ц е л е с о о б р а з н о с т ь его н а з н а ч е н и я , п о казав сн и ж е н и е частоты о с л о ж н е н и й И Б С в группе исследования по сравнению с контрольной группой. — На первом этапе, исходя из особенностей течения заболевания (синдрома) и степени ф у н кц и он ал ьны х наруш ений, определяют о сн о вн ы е п ато ф и зи о л оги чески е звенья, предполагаемые м и ш е ни и механизмы действия Л С , т.е. спектр необходимых ф арм ако ди н ам ич ески х эф ф ектов Л С у конкретного больного. Также о п ределяют желательные (или необходимые) ф ар м ако ки н етич ески е параметры Л С и необходимую лекарственную форму. Таким о б разом, получают модель оптимального лекарственного п реп ар а та для конкретного больного. Второй этап включает выбор ф армакологической группы или групп Л С с учётом их механизма действия и фармакологических свойств. Выбор к он кретного ЛС зависит от механизма его действия, би од о ступности, распределения в ткан ях и эл и м и н ац и и , а также наличия необходимых лекарственны х форм. Третий этап — выбор конкретного ЛС, определение его дозы, кр ат ности введения и методов контроля за его эф ф екти вн остью и б е зо пасностью. В ы бранн ое Л С до л ж н о соответствовать « о п ти м а л ь н о му» (или приближаться к нему). Четвёртый этап — ко рр екц и я в проводимой ф арм акотерап и и вслед ствие её н еэф ф ек ти вн ости , появления новых симптомов или о сл о ж нений заболевания или дости ж ен ия прогнозируемой стабилизации кл и ни ч еско го состоян ия больного. — При неэффективности терапии необходимо назначить ЛС с иным м ех ан и зм ом дей стви я или к о м б и н а ц и и Л С . Следует п р о г н о з и ровать и выявлять сн и ж е н и е эф ф екта некоторых Л С вследствие 192 Клиническая фармакология -О- Часть I -О- Глава 10 тахиф илаксии, индукции ф ерм ен тов печени, о бразования АТ к Л С и т.д. В этих случаях в процессе наблюдения возможны р а з ли чн ы е реш ения, возможно к ратк овр ем ен но е прерывание п р и менения препарата (например, нитратов при стенокардии н а п р я ж ения), повы ш ен и е его дозы (например, клонидина), назначение другого Л С или комбинации ЛС. — При стабилизации состояния больного следует или отменить ЛС, или назначить его в качестве поддерживающей терапии. При отмене некоторых препаратов (например, антидепрессантов, противосудорожных ЛС, клонидина, метилдопы, (1-адреноблокаторов, блокаторов медленных кальциевых каналов, блокаторов гистаминовых Н 2-рецепторов, системных глюкокортикоидов) дозу следует снижать постепенно. Фармакологический анамнез На 2-м и 3-м этапах фармакотерапии существенное значение для п ринятия реш ений имеет тщательно и целенаправленно собранный ф арм ако л о ги чески й анамнез. П олученны е сведения п озволяю т и з бежать о ш и б ок (иногда непоправимых) при наличии н еп ер е н о с и м о сти ЛС, получить представление об эф ф ек т и вн о сти или н е э ф ф е к т и в ности ранее п рим еняем ы х препаратов (а иногда о причине низкой э ф ф е к т и в н о с т и или развивавш ихся неж елательных реакциях). Н а пример, нежелательные лекарственные реакции, характерные для пе редозировки теоф иллина (тошнота, рвота, головокружение, тревога), при применении пациенткой теопэка в дозе 300 мг были вызваны тем, что больная тщ ательно разжёвывала таблетки и запивала их водой, что изменило кинетику п ролонгированной форм ы препарата и п р и вело к созданию высокой пиковой концентрации теофиллина в крови. Ф арм акологически й анамнез может оказать существенное в л и я н ие на вы б ор п е р в и ч н о г о Л С или его н а ч а л ь н о й д о з ы , и з м е н и т ь тактику лекарственной терапии. Н апример, отсутствие в прошлом э ф фекта эналаприла в дозе 5 мг при артериальной гипертензии у боль ного с сахарным диабетом ти п а 2, позволяет предположить необхо димость назначения препарата в более высокой дозе. Упоминание об «ускользании» диуретического эф ф екта фуросемида при длительном при м ен ен и и у больного с хронической сердечной недостаточностью определяет ц ел есообразн ость д о п о л н и те л ь н о го н азн ач ен и я к а л и й сберегаю щего ди урети ка или п репаратов калия. Н е э ф ф е к т и в н о с т ь Основы рациональной ф арм акотерапии 193 и н гал яц и о н н ы х глю кокортикоидов у больного бронхиальной астмой может быть следствием наруш ен и я техники проведения ингаляций. Выбор лекарственного средства и режима его дозирования В последние годы лечение часто начинают с регламентированных ЛС. Регламентированные препараты первого выбора при многих р а с п р о стр а н ён н ы х заболеваниях хорош о известны, их, к а к правило, и назначают. П р е п а р а т п ер во го вы б ора вкл ю ч ён в г осу д арствен н ы й перечень ж и з н е н н о важных средств, имеется в формуляре л е ч е б н о го учреж дения и предлагается в утверждённых стандартных схемах лечения для рассматриваемой категории больных. Например, если о п ределённый врачом «оптимальный» препарат приближается по ф арм ак о ди н ам и ч ески м и ф а р м ако ки н ет и ч е ски м показателям к регламен тированному, последний может стать препаратом первого выбора. 3-й этап ф ар м ако терап и и сложен, возможны разные варианты р е ш ения его задач. Так, при указании в анамнезе на непереносим ость или достоверное отсутствие э ф ф е к т а при п р и м ен ен и и р егл ам е н т и р о ван н о го п реп арата вы б и раю т другой препарат, соответствую щий «оптимальному». Он тоже может оказаться регламентированным п ре паратом, однако в кон кр етн о й кли ни ческой ситуации может в о з н и к нуть необходимость в выборе нестандартного препарата. После выбора препарата необходимо уточнить и н ф о р м а ц и ю о н а чале и времени развития м ак си м ального его действия, всех ф а р м а к о логических эф ф ектах и обязательно соотнести р и с к развития н е ж е лательных эф ф ек т о в с сопутствующими заболеваниями у конкретного больного. После этого уже на этом этапе иногда приходится о т к а заться от п р и м ен ен и я вы бранного Л С. Н ап ри м ер , при наличии всех п оказаний к п ри м ен ен и ю у больного нитратов, их не назначают при сопутствующей глаукоме или п о вы ш ен и и внутричерепного давления. Л ечение обы чн о начинаю т с регламентированной средней дозы и р ек о м ен д о в а н н о г о реж и м а п р и ём а препарата (с учётом пути введе ния). При определении индивидуальной дозы препарата исходят из представления о его средней дозе, т.е. дозе, о бесп ечи ваю щ ей те р а певтические к о н ц ен трац и и Л С в организме при избранном пути вве ден ия у больш и н ства больных. Индивидуальную дозу определяют как отклонение от средней, необходимой для конкретного случая. Н е о б ходимость в ум ен ьш ен и и дозы возникает в связи с возрастными и з м е н е н и я м и , п ри наруш ен и и ф у н к ц и й органов, участвующих в э л и 1 9 4 -0* Клиническая фармакология -0* Часть I -0* Глава 10 м и н а ц и и Л С , наруш ении гомеостаза, и з м е н е н и и чувствительности рецепторов в органах-мишенях, индивидуальной гиперчувствитель ности и т.д. • П репарат в дозах, превы ш аю щ их средние, назначаю т при с н и ж е нии биодоступности ЛС, низкой чувствительности к нему б о л ь н о го, а также при м ен ен и и препаратов, ослабляющ их его эф ф екты (а н тагонистов либо ускоряющих би о тр ан сф ор м ац и ю или выведение). Индивидуальная доза Л С может существенно отличаться от у казан ной в справочниках и руководствах. В процессе при м ен ен и я Л С дозу корректируют. С учётом предназначения и в зависимости от длительности д е й ствия вводимого Л С определяют разовую, суточную, а иногда и кур совую дозу. Д озы ЛС, для которых характерна материальная или ф у н к ц и о н ал ьн ая кум уляц ия, могут быть р а з л и ч н ы м и в начале л е ч е н и я (начальная, насы щ аю щ ая доза) и при его п родолж ении (поддерж и вающая доза). Для подобных Л С (например, сердечных гликозидов, амиодарона) разрабатывают различные схемы начального д ози ро ва н ия, предусматривающ ие разную скорость насту п лени я э ф ф е к т а в зависимости от темпов насы щ ения. П ри определении разовой дозы критерием её адекватности служит требуемый терапевтический эф ф ект в ожидаемые сроки действия Л С после его однократного введения. Индивидуальный режим дозирования Л С следует разрабатывать в соответствии с хронофармакологией, что повыш ает эф ф екти вн о сть и безопасность фармакотерапии. Х ронофармакологической техноло гией, повыш аю щ ей эф ф екти вн ость ф арм акотерап и и служит превен т и в н а я х р о н о т е р а п и я , у ч и ты в а ю щ а я время н ач ал а м а к с и м а л ь н о г о отклонения той или иной функции от нормальных значений и ф а р м а кокинетику соответствующих ЛС. Например, назначение эналаприла больному с артериальной гипертензией за 3—4 ч до «обычного» м ак си мального п о вы ш ен и я АД будет способствовать п овы ш ен и ю э ф ф е к тивности гипотензивной терапии. Х роноф армакологический подход, учитывающий биологические ритмы, лежит в основе назначения всей суточной дозы системных глю кокортикоидов в первой половине д н я для снижение ри ска вторичной н ад п о ч е ч н и к о в о й недостаточности. Режим дози рован и я Л С может быть стандартным, соответствую щ им и н стр укц и и к п р и м ен ен и ю . К о р р е к ц и ю р еж и м а д о з и р о в а н и я проводят при особенностях течения заболевания, а также в соответ ствии с результатами фармакологического теста. В некоторых случа ях используют титрования дозы, т.е. медленное, ступенчатое п о в ы шение индивидуальной переносим ой дозы при строгом объективном Основы рациональной ф арм акотерапии 195 контроле прогнозируемых нежелательных р еакци й и ф а р м ако д и н а мических эф ф ектов (например, подбор дозы (3-адреноблокатора при х ронической сердечной недостаточности). Понятие о фармакологическом тесте Л екарственная проба, или ф арм ако л о ги чески й тест, — оц ен ка и н дивидуальной реакции больного на первое п р и м енение ЛС. Это важ ный тех но л оги ч ески й приём, используемый в ф ар м ако т ер ап и и для индивидуализации лечения. Проведение пробы позволяет установить степень и обратимость ф у н к ц и о н ал ь н ы х наруш ений, переносимость выбранного лекарственного препарата и во многих случаях п ро гн о зировать кл и н и ч ес ки й эффект, а также определять режим д о з и р о в а н и я (о с о б е н н о при н а л и ч и и к о р р е л я ц и и между п ервы м э ф ф е к т о м препарата и последующим его действием). • Ф а р м а к о л о г и ч е с к и е тесты п р и м е н я ю т в ф у н к ц и о н а л ь н о й д и а г ностике, н ап р и м ер стресс-эхокардиографию с добутамином — для вер и ф и к ац и и диагноза И Б С и исследования состояния ж и з н е с п о собного миокарда у больных с хронической сердечной недостаточ ностью, эхокардиографию с ни троглиц ерин овы м тестом — для вы явл ен и я обратимости рестриктивной диастолической д и с ф у н к ц и и левого желудочка; Э К Г с атропи н овой пробой — для д и ф ф е р е н ц и альной ди агн ости ки брадикардии ф у н кц и о н ал ьно го или орган и чес кого происхождения; ф у н к ц и я внеш него ды хания (ФВД) с пробой с р2-а д р ен о м и м е ти к о м — для вы явлен и я обратимости б ро н хи ал ь ной обструкции. • П р и м е н е н и е Л С в острой кл и ни ч еско й ситуации также мож но с ч и тать ф арм ако л о ги ческо й п робой (врач оценивает эф ф екти вн ость и безопасность ЛС). Н ап р и м е р , при внутривенном введении фуросемида необходимо контро л и ро вать не только количество вы д ел ен ной мочи, но и АД в связи с опасностью развития выраженной ар териальной гипотензии. Проведение пробы включает динам ическое наблюдение за п о к а з а т е л я м и , о т р а ж а ю щ и м и ф у н к ц и о н а л ь н о е с о с т о я н и е с и с т е м ы , на которую влияет вы бран н ы й лекар ствен н ы й препарат. Исследование сначала проводят в состоянии покоя до еды (мож но при фи зи ческой или иной нагрузке), а затем — после приёма лекарственного п р е п а рата. Длительность исследования определяют ф арм ако д и нам и чески е, ф а р м ак о ки н ет и ч е ск и е свойства препарата и состояние пациента. 196 Клиническая фармакология Часть I Глава 10 Фарм акологический тест проводят с Л С , для которых характерны э ф ф е к т «первой дозы» и / и л и з ави си м о сть между к о н ц е н т р а ц и е й в крови и силой действия. Проба нерезультативна при при м ен ен и и Л С с длительным латентным периодом развития эффекта. П ри проведении ф армакологической пробы необходимо выбрать объективные и доступные методы контроля, соответствующие зада чам исследования. Контроль эффективности и безопасности при проведении фармакотерапии Чтобы выбрать объективные и доступные методы контроля и о п ределить периодичность их проведения при курсовой фармакотера пии, необходимо ответить на следующие вопросы. • К аковы критерии, характеризующие стабилизацию состояния у д а н ного больного? • Каковы параметры, д и н а м и к а которых отражает эф ф ек ти вн о сть и безопасность действия выбранного лекарственного препарата? • Через какой период времени после п ри ём а препарата следует о ж и дать и зм енений контролируемых параметров? • Когда мож но ожидать максимального терапевтического эффекта? • Когда может наступить стабилизация клинических показателей? • Каковы критерии сни ж ен ия дозы или отмены лекарственного п р е парата в связи с полученным к л и ни ч ески м эф фектом? • И зменение каких показателей может свидетельствовать об «усколь зании» эф ф екта проводимой терапии? • Д и н а м и к а каких параметров отражает возможность возн и кно вен и я побочных действий применяемого лекарственного препарата? • Через какой период времени после п риёма лекарственного п р е п а рата возможно развитие прогнозируемых побочных эф фектов и что усугубляет их проявление? Ответы на поставленные вопросы до л ж ны содержаться в про гр ам ме проведения ф арм акотерап и и у каждого больного. Она включает обязательные и факультативные методы исследования, определение их периодичности и последовательности, алгоритма применения. • В некоторых случаях проведение п о сто я н н о го контроля за и з м е н е н и я м и о с н о в н ы х п оказателей на ф о н е л е к а р с т в е н н о й т е р ап и и абсолю тно необходимо, и н е в о з м о ж н о с т ь его п р о вед ен и я мож ет Основы рациональной ф арм акотерапии 197 послужить п ро ти во п ок азан и ем к назначению Л С (например, противоаритмического препарата при сложных наруш ениях ритма сер д ц а при отсутствии методов Э К Г -м о н и то р и р о ван и я ). • П ри проведении л екарствен н о й терапии хронических заболеваний, даже если больной получает только профилактическую терапию и находится в стадии р е м и с с и и , осмотр следует проводить не реже одного раза в 3 мес. • Особое в н и м а н и е уделяют р еж и м у д о з и р о в а н и я при пр овед ен и и длительной терапии Л С с малой терапевтической широтой. Только л екарс твен н ы й м о н и то р и н г позволяет избежать тяжёлых побочных р еакций. • К л и н и ч е с к и м и кр и тери я м и э ф ф е к т и в н о с т и препарата могут слу жить д и н а м и к а субъективных ощ ущ ений больного (например, боли, зуда, жажды, качества сна, оды ш ки ) и объективных признаков за болевания. Определение объективных критериев желательно даже при п р и м ен ен и и ЛС, э ф ф е к т которых оценивается преимущ ествен но субъективно (например, анальгетиков, антидепрессантов). О с лабление какого-ли бо си м п том а заболевания может сопровождаться увеличением ф у н кц и о н ал ь н ы х возможностей больного (например, увеличением объёма дв и ж ен и й в п ораж ённом суставе после приёма анальгетика, и зм енением поведения после п ри м ен ен и я антидепрес сантов), что может быть вы явлен о с помощ ью объективных тестов. Пр иверженность больного лечению П ри верж ен н ость больного лечению , или комплаентность (от англ. со т р П а п с е — согласие), предполагает сознательное участие бол ьн о го в подборе и самоконтроле фарм акотерап и и . О сновны е факторы, н е б л а г о п р и я т н о в л и я ю щ и е на п р и в е р ж е н н о с т ь больного л е ч ен и ю , следующие: • н еп о н и м ан и е больного д ан ны х врачом инструкций; • ни зки й уровень образования больного; • пожилой возраст; • психические заболевания; • сложная схема п риёма Л С; • назн ачен и е одн о в р ем ен н о большого количества ЛС; • отсутствие доверия больного к врачу; • нерегулярное посещ ение врача; • н еп о н и м ан и е больным тяжести своего состояния; 1 9 8 -V* Клиническая фармакология Часть I ❖ Глава 10 • наруш ения памяти; • улучшение самочувствия больного (может преждевременно п р е кратить лечение или изменить схему п риёма ЛС); • развитие нежелательных лекарственных реакций; • и скаж ённая ин ф ор м аци я о Л С , полученная в аптеке, от родствен ников, знакомых; • плохое материальное положение больного. Неудовлетворительная приверженность больного лечению (н а п р и мер, самовольная отмена ЛС) может привести к нежелательным л е карственным реакциям, вплоть до тяжёлых, опасных для ж изни о с лож нений. Не менее опасно и сам овольное изм енение реж има дозирования ЛС, а также самостоятельное включение в схему л еч е ния других препаратов. Что следует сделать врачу, чтобы повысить приверженность боль ного лечению? • Отчётливо назвать ЛС. • Доступно объяснить цели приёма ЛС. • Указать предполагаемое время наступления ожидаемого эффекта. • Дать инструкции на случай пропуска очередного приёма ЛС. • И н ф ор м и ро вать о длительности лечения. • О б ъ я с н и т ь, каки е н еж ел ательн ы е л е к а р с т в е н н ы е р еа к ц и и могут развиться. • Предупредить, если Л С влияет на ф и зи ч ескую и умственную а к тивность. • Указать на возможное взаимодействие Л С с алкоголем, пищей, ку рением. — П ациентам пожилого возраста и при ухудшении памяти следует дать письменную инструкцию о всей схеме фармакотерапии. Этой же категории больных мож но порекомендовать заблаговременно поместить ЛС в контейнеры (баночки, коробочки, бумажные или полиэтиленовые пакеты и т.д.) с указанным временем приёма. Перспективными направлениями повыш ения приверженности больных лечению служат разработка образовательных программ для больных б р о н х и а л ь н о й астм ой , сах ар н ы м ди а б ет о м , я зв е н н о й б о лезнью и другими заболеваниями. С ам о ко н тр ол ь за лечением с и с п о л ь з о в а н и е м и н д и ви д у ал ьн ы х средств к о н т р о л я (п и кф л у о м е тр ы , глюкометры, аппараты контроля АД, Ч С С и др.) способствует свое временной сам окоррекц и и лечения и своевременному обращ ению к Основы рациональной ф арм акотерапии 199 врачу. А н али з п редставляем ы х больн ы м д н е в н и к о в контроля л е ч е ния способствует повы ш ению качества индивидуализированной терапии. Фармакотерапия неотложных состояний Особую сложность для врача представляет ф арм ако тер ап и я н е о тложных состояний, когда у больного возможно развитие парадоксаль ных р еа к ц и й на вводимые л е к ар с тв ен н ы е препараты и п о в ы ш ен и е риска развития их побочного действия. При неотложных состояниях врачу необходимы оперативность в выборе ЛС и применение его в адек ватных дозах с учётом во зм о ж н ы х л ек ар с твен н ы х взаимодействий. • Выбор Л С и его дозы зависит от конкретной кли ни ческой ситуации и д и н а м и к и основных ф ун кц и о н ал ь н ы х показателей больного. Так, цель ф арм акотерап и и острого отёка лёгких — быстрое устранение перегрузки левого желудочка; в зависимости от тяжести состояния больного, патогенеза отёка, центральной и периферической гемо д и н а м и к и м о ж н о при м ен и ть Л С с различны ми ф ар м ак од и нам и ческ и м и э ф ф е к т а м и : Л С с п о л о ж и т е л ь н ы м и н о т р о п н ы м д ей стви ем , со с у д о р ас ш и р я ю щ и е средства, у м ен ь ш аю щ и е преднагрузку ( н и т раты, эн ал ап р и л ), про ти во ар итм и ч ески е Л С , диуретики или к о м би н ац и ю этих ЛС. В ыбранное Л С долж но быть водорастворимым, иметь к ор отки й Т ]/2, выпускаться в ампулах. Длительная фармакотерапия При длительной ф арм ако тер ап и и и зм енение состояния больного может быть связано как с течением заболевания, так и с проводимой фармакотерапией. При её проведении возможно возн и кно вен и е сле дующих ситуаций. • Увеличение к о н ц е н т р а ц и и Л С в крови вследствие и зм е н е н и я его ф арм ако ки н ети ч ески х параметров и /и л и н ак оп л ен и я активных м е таболитов. Это обусловливает усиление фармакологического э ф ф е к та и п о вы ш ает вероятность развития побочного действия. В этом случае следует снизить дозу Л С или отменить его. • Восстановление наруш ений регуляции ф ун кц и й организма, усиле ние ком пенсаторны х реакци й , что может способствовать усилению ф арм акологического эф ф е к т а при той же к о н ц ен трац и и Л С в к р о ви. И в этом случае следует снизить дозу Л С или отменить его. 2 0 0 -V* Клиническая фармакология Часть I Глава 10 • Уменьшение кли ни ческой э ф ф ек т и в н о сти лекарствен н ого п р е п а рата, связанное или со сниж ением его ко н ц ен трац и и в крови, или, например, с уменьш ением чувствительности и / и л и плотности р е цепторов (например, ослабление э ф ф е к т о в р-адреностимуляторов при бронхиальной астме). Д и ф ф е р е н ц и р о в а т ь причину «ускольза ния» эф ф ек та Л С и выбрать лечебную тактику можно л и ш ь после определения его С 88 в крови: если она сниж ена, дозу следует п о в ы сить, а если она соответствует терапевтической, необходима зам е на препарата на другой, им ею щ и й иной механизм действия. В некоторых случаях возникает необходимость в проведении д л и тельной (иногда п о ж и зн ен н о й) поддерживающей фармакотерапии. • Е сли Л С служит средством з а м ес ти тел ь н о й те р ап и и (н а п р и м е р , препарат инсулина при сахарном диабете I типа). • П ри ф орм ирован и и лекарственнозависимого течения заболевания с угрозой летального исхода при отмене препарата (например, глюкокортикоиды при гормонозависимом варианте бронхиальной астмы). • П ри ко р р ек ц и и устойчивых ф у н к ц и о н а л ь н ы х н ару ш ен и й , с у щ е ственно влияющих на качество ж и зн и больного и прогноз заболе вания (например, применение ингибиторов А П Ф при хронической сердечной недостаточности). Ошибки при оценке действия лекарственных средств Ош ибки при оценке действия препарата наиболее часто связаны с тем, что врач не учитывает, что развиваю щ иеся изм енения состоя ния больного, ожидаемые от действия ЛС, не всегда являются след ствием его ф армакологического действия. Они могут быть вызваны также следующими факторами: • психотерапевтическим действием (аналогичен эффекту плацебо); • эф ф ектом , вызванным другим ЛС (например, исчезновение ж е лудочковых экстрасистол при применении антиангинального п р еп а рата, не обладающего противоаритмической активностью); • самопроизвольным восстановлением наруш енной ф ун кц и и или ослаблением п роявлений патологического проц есса вследствие н а чавшегося выздоровления л и бо п р ек р ащ ен и я воздействия п атоген ных факторов. Адекватная о ц ен ка связи п ри зн аков улучшения состояния б о л ь ного с дей стви ем Л С позволяет св о е в р ем е н н о о тм ен и ть ненуж ные препараты или заменить их на более эф ф екти вн ы е. Основы рациональной ф арм акотерапии 201 Отмена лекарственных средств Своеврем ен н ая отмена Л С — последний, очень важный этап ф а р макотерапии. Возможны следующие обо сн ован и я к отмене Л С или их ко м б и наци и . • Д остиж ен и е цели ф арм ако терап и и , т.е. купирование патологичес кого процесса либо восстановление ф ун к ц и и , нарушение которой служило осн овани ем для н азначения лекарственного препарата. • Ослабление или исчезновение терапевтического эф ф екта, что м о жет быть с вя зан о с о соб ен н о стя м и ф арм ако л оги ческо го действия препарата или ф о р м и р о в ан и ем необратимых и зм ен ен и й в органахмиш енях. • Преобладание п роти воп оказан и й над п ок азан и ям и к п р и м ен ен и ю Л С в результате развития патологического процесса или возраста ния степени риска опасных последствий действия препарата. (Ч ас тн ы й случай подобного о б о с н о ван и я — заверш ение курса приёма препаратов с регламентированной курсовой дозой или дл и тельн о с тью при м ен ен и я.) • П р оявл ен и е токсического или побочного действия ЛС, и скл ю ч аю щее во зм ож н ость его зам ен ы на препарат ан алоги чного действия (н ап ри м ер, дигиталисная и н то к си к а ц и я — абсолютное п р оти во п о казание к п р и м ен ен и ю всех сердечных гликозидов). Отмена Л С п ротивопоказана, если оно служит единственным ф а к тором поддерж ания ж и з н е н н о важных ф у н к ц и й организм а или при его о т м е н е в о з м о ж н а д е к о м п е н с а ц и я ф у н к ц и й , о б е с п е ч и в а ю щ и х адаптацию больного к окруж аю щ ей среде. При показаниях к отмене Л С и отсутствии к ней противопоказа ний врач определяет необходимый темп отмены препарата с учётом изм енений в организме, им вызванных. Это положение касается в пер вую очередь гормональных препаратов и препаратов, влияющих на нейромедиаторные системы (например, при резкой отмене глюкокортикоидов во зм о ж н о развитие н ад по ч ечн и к овой недостаточности, при внезапной отмене клонидина — тяжёлых гипертонических кризов). Возможны следующие варианты отмены Л С в зависимости от ве роятности развития синдром а отмены. • П р ек р ащ е н и е п ри м ен ен и я Л С — возможно для подавляющего боль ш инства препаратов при их кратковрем ен ном применении. • П о ст еп ен н о е сн и ж ен ие суточной дозы. Д ли тельность этого этапа зависит от сроков, необходимых для восстановления вызванных Л С 202 Клиническая фармакология Часть I Глава 10 функциональны х изм ен ен и й (например, п овы ш ен н о й чувствитель ности адренорецепторов при приёме симпатолитиков или угнетён ной фун кц и и коры надпочечников при длительном приёме глюкокортикоидов). • Отмена Л С «под прикрытием» другого Л С , препятствующего р а з витию нежелательных последствий отмены (например, отмена клон идина на фоне р-адреноблокаторов или других антигипертензивных препаратов). Комбинированное применение лекарственных средств П оказан и ям и к комплексной фармакотерапии может служить либо наличие у пациента двух и более разных патологических процессов, при каждом из которы х н еоб хо ди м о л е к а р с т в е н н о е леч ен и е, л и б о заболевание, при котором п оказана этиотроп ная, патогенетическая и /и л и симптоматическая фармакотерапия. Цели ком би ни рован ного п р и м ен ен и я Л С — усиление терапевти ческого эф ф ект а (при недостаточной эф ф ек т и в н о сти одного п р еп а рата), снижение дозы препарата для ослабления его токсических или нежелательных эф ф ек тов либо нейтрализация нежелательного д е й ствия основного препарата (см. главу «Взаимодействие л екар ствен ных средств»). К о м би н и р ован н о е применение Л С также проводят в соответствии с в ы ш е п е р е ч и с л е н н ы м и о б щ и м и п р и н ц и п а м и ф а р м а к о т е р а п и и на о с н о в а н и и результатов и зуч ени я м ех а н и зм о в взаи м од ей ств и я Л С , ан ал и за о со б ен н о сте й патогенеза заб о л ев ан и я и его п р о я в л е н и й у конкретного больного, оценки степени ф у н кц и он ал ьны х нарушений, наличия сопутствующих заболеваний, характера течения забол ева ния и других факторов. ЧД(Т4> 11. — ЧШ Ш шмшмм Ф Д М ЛШ ОГИЙ Г Л П Ь П 11 МИНМ II ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, П О В Ы Ш А Ю Щ И Е ТОНУС СОСУДОВ Л С , п о в ы ш а ю щ и е тонус сосудов, п о д р а зд е л я ю т н а сл ед у ю щ ие группы. 1. Л С центрального действия. • Психостимуляторы. • Аналептики. • Тонизирую щ ие препараты. 2. Л С, стимулирующ ие п ериферическую нервную систему. • Стимуляторы а - и (3-адренорецепторов: э п и н е ф р и н , эф едрин, д эф ед р и н . • Стимуляторы преимущ ественно а-адренорецепторов: н о р э п и н еф р и н , ф е н и л э ф р и н , этафедрин, мидодрин. • Стимуляторы дофаминовых, а - и (3-адренорецепторов: допамин. 3. Л С преимущ ественно м и отроп н ого действия: ангиотензинамид. П реп араты центрального действия в д а н н о м разделе не рассм от рены , так к а к п о в ы ш е н и е тонуса сосудов не считают их о с н о в н ы м ф а р м ак о л о г и ч е ск и м эф ф ектом . СТИМУЛЯТОРЫ А Л ЬФ А- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ Л о кал и за ц и я а - и [3-адренорецепторов и э ф ф ек ты , р аз в и в аю щ и е ся при их стимуляции, представлены в табл. 11-1. Таблица 11-1. Локализация а - и Р-адренорецепторов и фармакодинамичес кие эффекты, развивающиеся при их стимуляции Тип рецептора 1 а-А др ен орецептор Локализация Эффекты при стимуляции 2 3 Бронхи Крупные артерии Артериолы Слабый бронхоспазм Спазм Спазм (особенно сосудов кожи, почек, кишечника) 2 0 6 ^ Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 11 Окончание табл. 11-1 1 Венулы Миометрий Радиальная мышца радужки ЖКТ Мочевой пузырь Селезёнка Тучные клетки Тромбоциты (3,-Адренорецептор (З-Адренорецептор 3 2 Миокард Жировая ткань ЖКТ Почки Бронхи Артериолы Скелетные мышцы Печень Миометрий Поджелудочная железа Тучные клетки Спазм Сокращение Сокращение (мидриаз) Снижение моторики и тонуса Сокращение сфинктеров Сокращение капсулы Высвобождение гистамина, медленно ре агирующей субстанции анафилаксии Повышение агрегации Положительные хроно-, ино-, батмо- и дромотропные эффекты Липолиз Снижение моторики и тонуса Повышение секреции ренина Расслабление Дилатация (особенно в скелетных м ы ш цах, печени) Тремор, гликогенолиз Гликогенолиз Расслабление Повышение секреции инсулина Уменьшение высвобождения гистамина, медленно реагирующей субстанции ана филаксии Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Э п и н е ф р и н (адреналин) оказывает прямое стимулирующее в л и я ние на а - и Р-адренорецепторы. В ф и зиологических концентрациях он расширяет артерии скелетных мыш ц, головного мозга, сердца (н е знач ител ьн о ), что способствует ад ап таци и о р г а н и зм а к уси л ен н о й физической и умственной деятельности. В более высоких к о н ц е н т рациях эп и н еф р и н сужает артериолы и венулы кожи и органов б р ю ш ной полости, что обусловливает резкое, хотя и кратковременное, п о Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ❖ 207 в ы ш ение систолического и диастолического АД и увеличение вен о з ного возврата к сердцу. При длительном и частом приёме э п и н е ф р и на во зм ож н о развитие то лерантн ости к нему; чувствительность р е ц е п т о р о в в о с с т а н а в л и в а е т с я после о тм ен ы п р епарата. Э ф е д р и н и дэф едри н вызывают стимуляцию а - и [3-адренорецепторов, действуя о посредованно и вызывая вытеснение норадреналина из адренерги ческих нервных око н ч ан и й , то рм ож ение его обратного захвата, а т а к же п о в ы ш а ю т ч у в с т в и т е л ь н о с т ь а д р е н о р е ц е п т о р о в к мед и ато рам . Э ф едри н слабее, но длительнее э п и н е ф р и н а повы ш ает си столи чес кое АД. Д эф ед р и н менее активен, чем э п и н е ф р и н , но реже вызывает побочны е эф фекты . П овторное введение больших доз эф едрина (40— 60 мг/сут в течение 3—4 дней) приводит к истощ ению запасов н о рад р е н а л и н а и р а з в и ти ю р ез и с т е н т н о с т и (т ах и ф и л ак си и ) к эфедрину. В то же время даже при длительном п ри м ен ен и и эф едрина в дозе 10— 20 мг тахиф илаксия не развивается, так как запасы катехоламинов в синапсах успевают восстановиться. Вследствие стимуляции (3-адренорецепторов препараты этой груп пы вызывают выраженное бронхорасширяющее, положительное ино-, хроно-, дром о- и батмотропное действие, понижаю т тонус и ослаб л я ю т перистальтику ЖКТ, усиливают гликогенолиз в печени и др у гих тканях, уменьш ают секрец и ю инсулина, вызывают мидриаз, р ас слабляют миометрий, п о вы ш аю т тонус сф и нктер а мочевого пузыря. П р и в н у тр и в е н н о м введении э п и н е ф р и н а в о зм о ж н о реф лек то рн ое у м ен ьш ен и е Ч С С в связи с увеличением сердечного выброса. Э п и н еф р и н и эф едрин оказывают слабое стимулирующее влияние на п р о ведение импульсов в н е р в н о -м ы ш е ч н о м синапсе. Э ф ф ек ты э п и н е ф р и н а и о с о б е н н о э ф е д р и н а н а Ц Н С варьируют от н е зн ач и тел ь н о й пси х остим у ляц и и , п о в ы ш е н и я настроения, в о з н и к н о в е н и я б е с с о н н и ц ы , эй ф о р и и до выраж енного беспокойства, психотических р е а к ций, тремора (у больных п а р к и н с о н и з м о м также м ы ш еч н о й р и г и д ности). Э п и н е ф р и н , эф ед р и н , тормозя высвобождение гистамина и медленно реагирующей субстанции ан аф и ла кси и , ослабляют п р о я в л ен и я аллергических реакций. Фармакокинетика Э п и н е ф р и н при п ер о р ал ь н о м п р и ём е по л но стью разрушается в ЖКТ, при парентеральном введении метаболизируется в о кончаниях си мпатических нервов, печени и других тканях под вли яни ем МАО до неактивных субстанций (конъюгатов с серной кислотой, в меньшей 2 0 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 11 степ ен и — с глю куроновой). Э ф е д р и н и д э ф е д р и н хорош о в с а с ы ваются из ЖКТ, особенно при приёме после еды, сравнительно ус тойчивы к действию МАО, медленно метаболизируются в печени и выделяются преимущественно почками в н еи зм ен ён н ом виде. Выве дение эф едрина зависит от р Н мочи (при кислой реакции в течение 24 ч выводится до 90% дозы, при щ елочной — до 30%), частично э ф е д рин выводится с грудным молоком. Т 1/2 эф е д р и н а составляет 3—6 ч и зависит от дозы и рН мочи (при рН, равном 5,0, составляет 3 ч, при 6,0 — 6 ч). При курсовом н азначении э ф едри н а его ф а р м а к о к и н е т и ческие параметры не меняются. После подкожного или внутрим ы ш ечного введения э п и н е ф р и н а бронхи расширяются через 3—10 мин, м ак симальное действие р азви вается через 20 мин. П р и сублингвальном приёме действие н а ч и н а ется через 5—10 мин и продолжается до 2 ч. При закапывании э п и н е ф р и н а в к о н ъ ю н к т и в а л ь н ы й м е ш о к м и д р и а з в о з н и к а е т ч ер ез несколько минут и продолжается несколько часов. При открытоуголь ной глаукоме внутриглазное давление снижается в течение 1 ч. Время начала действия, развития максимального эф ф екта и д л и тельность действия эф едрина зависят от дозы и путей введения п р е парата. Бронхолитическое действие после внутримышечного введения наступает через 10—15 мин и продолжается до 3 ч; при пероральном приёме действие начинается через 45—60 мин и продолжается до 5— 6 ч; продолжительность действия на сердце и сосуды также не п ре вышает 4ч. П ри внутривенном введении препарата длительность к а р диальных и прессорных эф ф ектов составляет 1 ч. Показания и режим дозирования Э п и н е ф р и н п о казан при а н а ф и л а к т и ч е с к о м ш оке и других а л лергических реакциях немедленного типа, гипогликемической коме (как дополнительное средство при н еэф ф ек т и в н о сти глюкозы), для удлинения действия местноанестезирую щ их веществ (добавление в раствор анестетика э п и н еф р и н а) и ум ен ьш ен и я интенсивности к р о вотечения (п ри м ен ени е тампонов, смоченных в растворе адренали на), при открытоугольной глаукоме. Э п и н е ф р и н , эфедрин и дэф едри н п р и м ен я ю т также для к у п и ро вания и п роф и лактики бронхообструкции, преимущ ественно аллер гического генеза (наиболее эф ф ек ти вен эп и н еф р и н ). Наиболее часто употребляемый режим дозирования стимуляторов а - и (3-адренорецепторов представлен в табл. 11-2. Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ❖ 209 Таблица 11-2. Режим дозирования стимуляторов а - и (3-адренорецепторов мнн Путь введения Разовая доза, мг Кратность назначения Высшая суточная доза Адреналин В/в струйно и капельно 0 ,3 - 1 — 5 мг И нгал яци онно 0,25 — — В/в медленно 25 — — Эфедрин Дэфедрин В/м и п/к 25 -5 0 Внутрь 25-50 Внутрь 30-60 6—8 раз в сутки — 2—3 раза в сутки -- --- Противопоказания Э п и н е ф р и н , эф едрин и д э ф ед р и н п ро ти во п ок азан ы при ар т ер и альной гипертензии, вы раж ен н ом атеросклерозе сосудов мозга и се р дца, И Б С , гипертиреозе, сахарном диабете, б ессо н н и ц е, г и п ер тро ф и и предстательной железы. Однако при этих заболеваниях возможно н азн ач ен и е э п и н е ф р и н а по ж и з н е н н ы м п о к а з а н и я м и под строгим врачебным контролем. Б ол ьн ы е пожилого возраста имеют п о в ы ш е н ную чувствительность к эфедрину. Э ф едр и н следует с о с т о р о ж н о с тью назначать к о р м я щ и м матерям. Побочное действие П реп араты этой группы могут вызвать головокружение, п о к р а с н е н и е кожи л и ц а , си л ь н ое с е р д ц еб и е н и е , тремор, н ар у ш ен и я сна, затр уд н ен и е д ы х ан и я , п о тл и во сть, слабость, ари тм и и , п о в ы ш е н и е АД, боли в области сердца. П о б о ч н ы е эф ф е к т ы эф едри н а и дэф ед ри н а слабее, чем э п и н еф р и н а. В то же время эф едри н , обладая з н а чительно более вы раж ен н ы м вл и яни ем на Ц Н С , в большей степени вызывает тревогу, б е сп о к о й ств о , бессонницу, возбуждение, т о ш н о ту и рвоту, а у некоторых детей — парадоксальную сонливость. Э п и неф р ин , эф едрин и дэф едри н могут вызывать задержку мочи у м у ж чин, страдающих аденомой предстательной железы, а у больных с а х а р н ы м д и а б е т о м — п о в ы ш е н и е к о н ц е н т р а ц и и гл ю ко зы в к р о ви. Не рекомендуют внутриартериальное введение эп и н еф ри н а, так как это м ож ет привести к резк ом у суж ению сосудов и н ар у ш ен и ю 2 1 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 11 троф и ки тканей. О п и сан ы также некрозы ткан ей при повторных п о д кожных введениях э п и н е ф р и н а в одно и то же место. Лекарственное взаимодействие Сочетание с а-адреноблокаторам и устраняет прессорное действие препаратов этой группы. С о четание э п и н е ф р и н а с нитратами с н и жает прессорный эф ф ек т эп и н еф ри н а. Общие анестетики, особенно галотан и циклопропан, усиливают чувствительность миокарда к эп и неф рину и при сочетании с э п и н е ф р и н о м могут вызвать значитель ную тахикардию и нарушения ритма сердца. Э п и н е ф р и н (в меньшей степени эфедрин и дэфедрин) ослабляет эф ф е к т гипогликемических средств. Т р и ц и к л и ч е с к и е а н т и д е п р е с с а н т ы уси ли ваю т п р е с с о р н о е действие препаратов. Эфедрин образует нерастворимые соединения с с у л ь ф а н и л а м и д а м и , а м и д о п и р и н о м , п р е п а р а т а м и йода, отваром корня солодки. При ком б и н и р ован н о м приёме эф едрина и э п и н е ф рина длительность бронхолитического действия увеличивается. При со вм ест н о м н а з н а ч е н и и п р еп ар а то в этой группы с и н г и б и т о р а м и МАО и резерпином возможно резкое п о вы ш ен и е АД, а с (3-адреноблокаторами — уменьшение или полное устранение бронхолитичес кого действия. Эфедрин ослабляет действие наркотических, аналгезирующих и других средств, угнетающих Ц Н С . СТИМУЛЯТОРЫ ПРЕИ М УЩ ЕСТВЕН НО А Л Ь Ф А АД РЕНОРЕЦЕПТОРОВ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Н о р э п и н е ф р и н (норадреналин) — агонист а-ад р е н о ре ц еп тор ов и слабый агонист (3,-адренорецепторов сердца. Его основное ф а р м а к о логическое действие — п овы ш ен и е тонуса артериол с увеличением общего периферического сопротивления сосудов (О П С С ) и АД, с н и жением почечного и печёночного кровотока. В обы чно назначаемых дозах н о р э п и н е ф р и н оказывает слабое вл и я н и е на (3,-адренорецепторы сердца, увеличение его дозы для уси лен и я вл и я н и я на (3,-адренорецепторы ограничено вследствие развития ишемических и зм е н ений в коже, мышцах, почках и других органах. Поэтому в дозах, применяемых для повы ш ен и я АД, н о р э п и н е ф р и н не меняет или у ме Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ❖ 211 р ен н о повы ш ает сократимость миокарда, не меняет или даже с н и ж а ет Ч С С (рефлекторная р еак ци я в ответ на повы ш ен и е АД). Н о р эп и н еф р и н несколько сильнее э п и н е ф р и н а действует на Ц Н С , обмен ве ществ, гладком ы ш ечны е клетки (ГМК). Ф е н и л э ф р и н , этафедрин и мидодрин преимущ ественно стим ули руют а - а д р е н о р е ц е п т о р ы ; на (3,-рецепторы сердца п р ак т и ч ес к и не влияют. Ф е н и л э ф р и н и этафедрин также умеренно п овы ш аю т в ы б рос норадрен али на из пресинаптических окончаний. Вызывая п о в ы ш ен и е АД, они могут обусловить умеренную кратковременную р е ф л е к т о р н у ю б р а д и к ар д и ю . П о силе д е й с т в и я ф е н и л э ф р и н уступает э п и н е ф р и н у и норэпинефрину, но превосходит их по длительности. Э тафедрин менее эф ф ек т и вен , чем ф е н и л эф р и н . Фармакокинетика Н о рэп и н еф р и н , ф е н и л эф р и н плохо абсорбируются из ЖКТ, поэто му их вводят только парентерально: н орэпинеф рин только в/в, ф е н и лэф р и н в/в и п/к. Наим еньш ей длительностью действия обладает н о р эпинеф рин. Его эф ф ект проявляется в первую минуту внутривенного вливания и прекращается сразу после его окончания. В отличие от э п и неф рина и норэпинефрина, фенилэфрин не имеет структуры катехола минов (содержит ли ш ь одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и мало подвержен действию фермента катехол-О-метилтрансферазы (К О М Т ), участвующего в биотрансформации катехоламинов. В связи с этим ф ен и л эф ри н более стоек и оказывает более длительное действие. Длительность эф ф екта препарата при внутривенном введе нии составляет 20 мин, при подкожном — до 1 ч. Действие этафедрина длительнее, чем фенилэф рина. Мидодрин в организме гидролизуется в более акти вн ы й метаболит — деглимидодрин и уксусную кислоту. Гидролиз протекает постепенно, и сосудосуживающее действие р а з вивается медленнее и более равном ерно, чем при п ри м ен ен и и н о р э п и н еф р и н а, ф е н и л э ф р и н а и этафедрина. Т 1/2 мидодрина равен 3—4 ч. М идодрин и его метаболиты выводятся в осн о вн о м почками. Показания и режим дозирования Н о р э п и н е ф р и н , ф е н и л э ф р и н и в меньш ей степени этафедрин п р и меняют при острой артериальной гипотензии при хирургических вме шательствах, посттравматическом, токсическом, и н ф ек ц и о н н о то к си ческом и а н а ф и л а к т и ч е с к о м шоках, при артериальной гипотензии, 212 <Ф Клиническая фармакология <Ф Часть II <Ф Глава 11 вызванной передозировкой ганглиоблокаторов и других гипотензив ных средств, симпатэктомией, феохромоцитомэктомией, артериаль ной гипотензии при полиомиелите, спинальной анестезии, кардиогенном шоке. В тяжёлых случаях, сопровождающихся вазоконстрикторной реакцией периферических сосудов, введение а-адрености м уляторов может увеличить постнагрузку, а также потребность миокарда в к и с лороде, что крайне нежелательно, особенно при кардиогенном шоке. Мидодрин показан при идиопатической или лекарственной ортоста тической гипотензии, коллапсе, демпинг-синдроме, вторичной артери альной гипотензии, связанной с инфекционными заболеваниями, и т.д. Наиболее часто п ри м ен я ем ы й режим дози ро ван и я стимуляторов а-адр енор ец еп тор ов представлен в табл. 11-3. Таблица 11-3. Режим дозирования стимуляторов преимущественно а-ад ренорецепторов мнн Путь введения Н орэпинеф рин В/в капельно Фенилэфрин Разовая доза Кратность назначения Высшая суточная доза 8—12 мкг/мин. Поддерживающая доза — 2 - 4 мкг/мин В/в или в/в капельно П /к , в/м Внутрь 1—5 мг 25 мг 2—10 мг 10-25 мг 2—3 раза в сутки 50 мг 150 мг Этафедрин В/в капельно П /к, в/м Внутрь 0,4 мг/мин 7—10 мг 5—10 мг Через 1—3 ч по необходимости 3 раза в сутки Мидодрин В/в капельно, в/м Внутрь 5 мг 2 раза в сутки 2,5—15 мг 2 раза в сутки 30 мг Противопоказания Абсолютные противопоказания для применения норэпинефрина — полная АВ-блокада, наркоз галотаном, циклопропаном, хлороформом (высокий р и ск фи б ри лл яц и и желудочков), гиперчувствительность к сульфитам (в состав препарата входит натрия метабисульфит в качестве антиоксиданта). Относительные противопоказания для применения всех а-адреностимуляторов — выраженный атеросклероз, гипертоническая Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ^ 213 болезнь, тиреотоксикоз, пожилой возраст, аденома предстательной же лезы с задержкой мочи, закрытоугольная глаукома (при этих заболева ниях а-адреностимуляторы назначают только по жизненным показа ниям). П р и гиповолемии а-адр е н о с ти м у л я то р ы назначают только в экстренных случаях для временного поддержания коронарного и моз гового кровообращения до восстановления ОЦК; длительное примене ние их в условиях гиповолемии приводит к сильной периферической и висцеральной вазокон стрикц и и , уменьш ению почечного кровотока, диуреза, усилению гипоксии тканей, накоплению лактата, несмотря на кажущуюся норм али зац ию АД. За исключением ж и зн ен н ы х п о каза ний, н о рэп и н еф ри н и ф е н и л эф р и н не показаны при тромбозе брыже ечных и других периферических артерий, так как их применение может увеличить зону ишемии и некроза. С осторожностью следует п р и м е нять н о р э п и н е ф р и н у больных с выраженной гипоксией или гиперкапнией из-за возможного появления аритмий. П р отивопоказан ие для п р и м ен ен и я мидодрина — тяжёлая почечная недостаточность. Побочное действие П об очн ы е эф ф екты н о р э п и н е ф р и н а , ф е н и л э ф р и н а и этафедрина кли ни чески проявляю тся некрозом тканей, аритм иям и, реже голов ной болью и н ар у ш ен и ям и дыхания. Эти симптомы чаще вызывает н о р э п и н е ф р и н ; при н азн ач ен и и ф е н и л эф р и н а , этафедрина и ми до д ри н а они возн и к аю т значительно реже и менее выражены, однако при п р и м е н е н и и в больших дозах эти препараты также могут вызывать артериальную гипертензию, брадикардию, потливость, усиление п и лом оторн ой реакции («гусиная кожа»), наруш ения мочеиспускания. СТИМУЛЯТОРЫ А Л Ь Ф А , БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ И Д О Ф А М И Н О В Ы Х РЕЦЕПТОРОВ * ■' / * г ’ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Д о п а м и н стим улирует д о ф а м и н о в ы е , а - и (З-адренорецепторы. В малых дозах (0,5—2 м к г / к г / м и н ) д о п а м и н возбуждает п р е и м у щ е ственно д о ф а м и н о в ы е рец еп торы , что при води т к р ас ш и р ен и ю с о судов почек и киш ечника. В дозах 2 - 1 0 м к г / к г / м и н он стимулирует также Р,-адренорецепторы сердца, вызывая повы ш ен и е сократимое- 2 1 4 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II О- Глава 11 ти миокарда, увеличение систолического и пульсового давления при незначительном изм енении диастолического давления. К о р о н арн ы й кровоток и потребность м и окард а в кислороде возрастают. В дозах выше 10 м к г / к г / м и н допамин стимулирует и а-адр ен ор ец еп то р ы , что приводит к увеличению О П С С , сужению почечных сосудов, умень ш ению ф р ак ц ии выброса у больных с хронической сердечной недо статочностью. Разделение доз по л о к ал и зац и и воздействия довольно условно и зависит от чувствительности рецепторов, но последователь ность влияния допам ина на различные рецепторы сохраняется. Фармакокинетика Метаболизм допамина происходит в печени, почках, плазме крови и характеризуется его превращ ением в неакти вн ы е соединения под влиянием МАО и КОМТ. Около 24% вводимой дозы метаболизируется в норадреналин в нервных окончаниях. В неизменённом виде д о п а мин выводится с почками л и ш ь в незначительном количестве. Д ей ст вие препарата прекращается через 10-15 мин после окончания введения. Показания и режим дозирования Д оп ам и н п ри м ен я ю т при артериальной гипотензии (при шоке р а з л и ч н о й этиологии, сеп ти к оп и ем и и , оп ерац и и на откры том сердце, печёночной и застойной сердечной недостаточности и т.д.). П р еп ар ат вводят только в / в капельно. П еред началом и н ф у зи и необходимо восстановить О Ц К . Д о п ам и н вводят под контролем о с новных показателей гем одинам ики, от и зм ен ен и й которых зависят скорость введения и общая доза. Н ач и н аю т введение с небольш ой дозы (0,5—1 м к г / к г / м и н ) , через 2—5 мин при необходимости её п о вышают. Если при введении препарата в дозе выше 10 м к г / к г / м и н эф ф ект отсутствует, необходимо назначить пациенту более сильное вазопрессорное средство. Введение д о п а м и н а прекращают постеп ен но во избежание синдрома отмены. Противопоказания Д о ф а м и н п ротивопоказан при ти р еоток си ко зе и феохромоцитоме. С остор о ж н остью его н азн ач аю т при о к к л ю з и о н н ы х з аб о л ев а ниях сосудов, болезни Бюргера, Рейно и тяжёлых нарушениях ритма сердца, з а к р ы т о у г о л ь н о й ф о р м е г л аук ом ы , ад е н о м е п р е д с т а т е л ь ной железы, гиперчувствительности к бисульфитам. Лекарственные средства, повышающие тонус сосудов ❖ 215 Побочное действие А н г и н о зн ы е приступы, сердц еб и ен и е, затруднения ды хан и я, б е с п о ко й ств о , тремор, головная боль, то ш н ота, рвота. Б о л ьн ы е с п о в ы ш е н н о й чувствительностью к эпинефрину, н о р э п и н е ф р и н у гиперч увствительны и к допамину. Введение д о п а м и н а может привести к н екр озам кож и, о со б ен н о при сопутствующем наруш ен и и п е р и ф е р ического к р о в о о б р ащ ен и я и введении больш их доз препарата. Лекарственное взаимодействие При сочетании д о п а м и н а с а-адр е н о б л о к ато р а м и уменьшается или предотвращается повышение О П С С . При сочетании с общими анес тетиками (например, галотаном, циклопропаном) возможно развитие желудочковых аритмий. Алколоиды спорыньи, а также гуанетидин и три ц и кл и чески е антидепрессанты обычно усиливают сосудосужива ющ ий э ф ф е к т препарата. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ПРЕИМУЩ ЕСТВЕННО МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты А нгиотензинам ид — амид естественного прессорного вещ ест ва а н г и о т е н з и н а II. Он о к а з ы в а е т п рям о е м и о т р о п н о е де й ств и е и вы з ы в а е т суж ен и е сосудов в н у тр е н н и х о рган ов и кож и (о с о б е н н о п р е к а п и л л я р о в ). У больны х, п ер ен ё сш и х н е ф р э к т о м и ю , вазопресс о р н о е д е й с т в и е в ы р а ж е н о с и л ь н е е. А н г и о т е н з и н а м и д п о в ы ш а е т тонус Г М К к и ш е ч н и к а , ж ёлч н ого и мочевого пузырей, а также с о кратимость м и ом етр и я. На к о р о н а р н ы й кровоток, к р ово о б ращ ен и е в скелетны х м ы ш ц ах и тонус вен а н г и о т е н з и н а м и д сущ ественного вл и я н и я не оказывает. А н г и о т е н з и н а м и д не влияет на миокард. Брад и к а р д и я , в о з н и к а ю щ а я при введении препарата, — реф л е кто р н ая р е а к ц и я на п о в ы ш е н и е АД. П р е п а р а т п о в ы ш а е т с е к р е ц и ю а д р е н а л и н а и а л ь д о ст ер о н а в н а д п о ч е ч н и к а х . П о в ы р а ж е н н о с т и п р е с сор н о го э ф ф е к т а а н г и о т е н з и н а м и д во много раз превосходит н ор эпинефрин. 2 1 6 <0- Клиническая фармакология Часть II Глава 11 Фармакокинетика В организме ангиотензинамид подвергается быстрой ф ерментатив ной и нактивации ангиотензиназами крови и поэтому при одн о крат ном введении вызывает к р а т к о в р ем е н н ы й п р ессор н ы й э ф ф е к т (2— 3 м и н ), в связи с чем для п о д д ер ж ан и я ф и з и о л о г и ч е с к о г о уровн я АД необходима постоянная инфузия препарата. Гипертензивный э ф фект развивается через несколько минут после начала введения. Показания и режим дозирования А нгиотензинамид показан при шоке и связан н о м с ним в азо м о торном коллапсе, посттравм атическом , п о сл е о п е р а ц и о н н о м и т о к сическом шоках; шоке при инфаркте миокарда, тромбоэмболии л ё гочной артерии. П ри карди оген ном ш оке п репарат п ри м ен яю т осторожно, так как возможно резкое повы ш ен и е ОПС С . А н ги отен зи н ам и д вводят в /в капельно со скоростью, зави сящ ей от АД. Начинаю т введение со скоростью 5 м к г /м и н и при необходи мости увеличивают до 60 м кг/м и н . В зависимости от состояния п а циента после достижения систолического давления 90—100 мм рт.ст. скорость инфузии уменьшают до 1—3 м кг/м и н . Длительность введе ния варьирует от нескольких часов до нескольких суток. Э ф ф ек т п р е парата сохраняется не более 5—10 мин после его отмены. Учитывая, что при длительной инфузии возм ож но вы раж ен н о е сужение сосу дов почек, необходимо следить за их ф у н к ц и о н ал ь н ы м состоянием. Противопоказания Г и п о в о л е м и ч еск и й ш ок , п о в ы ш е н н а я ч у в ст в и тел ь н о сть к п р е парату. Побочное действие Б радикардия (для коррекции при м ен яю т атропин). Лекарственное взаимодействие Папаверин и а-адреноб л о като р ы — антагонисты ангиотензинамида. При одновременном назначении с ганглиоблокаторами вазопрессорное действие ангиотензинамида усиливается. Лекарственные срелства, повышающие тонус со суд о в -О- 2 1 7 Принципы выбора препаратов, повышающих тонус сосудов П реп араты д а н н о й группы п ри м ен яю т при ш оковых состояниях р а з л и ч н о г о генеза, к о л л а п се, а р т е р и а л ь н о й г и п о т е н з и и , а л л е р г и ческих реакциях, сопровождающихся сн и ж ен ием АД. Выбор п р еп а ратов определяется в первую очередь нозологической формой забо л е в а н и я , с о с т о я н и е м о с н о в н ы х ф у н к ц и й сердц а, в ы р а ж е н н о с т ь ю побочных эф ф ектов, наличием сопутствующих заболеваний и ф у н к ци о н ал ьн ы м состоянием органов выведения. Так, для лечен и я ш оковых состоян ий препараты выбора — стиму ляторы а -а д р е н о р е ц е п т о р о в ( н о р э п и н е ф р и н , ф е н и л э ф р и н , этафедр ин), д о п а м и н , ан ги о тен зи н ам и д . П р и м е н е н и е э п и н е ф р и н а с этой целью возможно, но менее целесообразно, так как вследствие стиму л я ц и и (З-адренорецепторов он оказывает менее вы раж енное гиперте н зи вн о е и более сильное кардиостимулирую щ ее действие, в ы з ы вая тахикардию, усиление сократимости и п о вы ш ен и е потребности миокарда в кислороде, что особенно опасно при сопутствующей И БС . Кроме того, э п и н е ф р и н с п о с о б е н обусловливать р азл и ч н ы е н ар у ш е н и я ри тм а , о с о б е н н о у б о л ь н ы х с п о в ы ш е н н о й возбудимостью миокарда. П ри необходимости усиления возбудимости и автоматизма м и о карда (например, при остановке сердца) препаратом выбора, н ао б о рот, считают э п и н е ф р и н (внутрисердечно), однако следует помнить, что он способен вызывать различные наруш ения ритма. Э п и н е ф р и н повыш ает содержание глюкозы в крови, поэтому он противопоказан больным, страдающим сахарным диабетом. Препараты, п овы ш аю щ и е сосудистый тонус, следует с особой ос торож ностью применять у больных с кардиогенны м шоком, так как вызываемое ими п ов ы ш ен и е О П С С увеличивает постнагрузку, ещё больше снижает сердечный выброс и повышает потребность миокарда в кислороде. Препараты выбора для длительного лечения различных видов ар те р и а л ь н ы х г и п о т е н з и й — м и д о д р и н и э т а ф е д р и н , о тл и ч а ю щ и е с я значительно более длительным и более мягким гипертензивным д е й ствием, чем другие стимуляторы а - и (3-адренорецепторов. Для купирования аллергического отёка гортани, приступов б р о н хиальной астмы, особенно если они вызваны бронхоспазмом и отёком слизистой о болочки бронхов, наиболее целесообразно п ри м ен ен и е э п и н е ф р и н а , э ф е д р и н а и д э ф е д р и н а , о дн о в р ем ен н о р ас ш и р я ю щ и х 2 1 8 ^ Клиническая фармакология <0- Часть II О- Глава 11 бр о н х и ( с т и м у л я ц и я р 2- а д р е н о р е ц е п т о р о в ) и с у ж а ю щ и х со с уды , уменьшая отёчность слизистой оболочки бронхов (стимуляция а - а д ренорецепторов). Необходимо учитывать, что наиболее эф ф екти вен , но оказывает самое короткое действие эп и н еф р и н . Методы оценки эффективности и безопасности препаратов, повышающих тонус сосудов Д ля о ц ен к и э ф ф е к т и в н о с т и и бе зо п ас н о сти препаратов д а н н о й группы наряду с результатами клинического обследования (характе ристики пульса, дыхания, состояние кожных покровов, проявление расстройств м и к р оц и р кул яц и и и др.) необходимы регулярное и зм е рение АД, анализ всех параметров ЭКГ, наблюдение за показателями центральной и пери ф ери ческой гем оди нам и ки (по дан ны м эхокард и о г р а ф и и , р е о г р а ф и и ), к о н т р о л ь за р и т м о м с е р д ц а (по д а н н ы м суточного м о н и т о р и р о в а н и я Э К Г ), к о н ц е н т р а ц и е й глюкозы и м о лочной кислоты в плазме крови, выявление признаков затруднения мочеиспускания, замедления перистальтики ЖКТ. \ат 12 ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, П О Н И Ж А Ю Щ И Е СОСУДИСТЫЙ ТОНУС Л С , пон и ж аю щ и е сосудистый тонус, ш ироко п рим еняю т для л е чения таких распространённы х заболеваний, как артериальная гипер т е н з и я , И Б С , х ро н и ч еская сердечная недостаточность, со с то я н и я , обусловленные сужением периферических сосудов и сосудов голов ного мозга. Представленная нами кл асси ф и кац и я препаратов, п о н и ж аю щ их тонус сосудов, отражает характер их воздействия на различ ные уровни его регуляции. Классификация 1. ЛС центрального действия • Агонисты центральных а 2-адренорецепторов и 1,-имидазолиновых рецепторов. 2. ЛС, влияющие на периферическую нервную систему • Ганглиоблокаторы. • Симпатолитики. • а - А д р ен о б л о к ато р ы (неселекти вн ы е а - а д р е н о б л о к ато р ы , се л ективные а ,-ад р е н о б л о к ато р ы ). • (З-Адреноблокаторы (неселекти вн ы е р-адрен облокаторы , се л екти вн ы е р,-адреноблокаторы). • а - и Р-адреноблокаторы. 3. ЛС миотропного действия (вазодилататоры) • Венозные вазодилататоры (органические нитраты и нитриты, с и н д н о н и м и н ы ). • Вазодилататоры см еш ан н ого действия (нитропруссид натрия). • Артериальные вазодилататоры (активаторы калиевых каналов, гидралазин). • Б локаторы медленных кальциевых каналов (ф ен и лалки л ам и ны, дигидропиридины, бензотиазепины, диф енилпиперазины). 2 2 0 <0- Клиническая фармакология “0- Часть II <0- Глава 12 4. ЛС, снижающие активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы • Ингибиторы АПФ. • Антагонисты рецепторов первого типа ангиотензина II. АГОНИСТЫ ЦЕНТРАЛЬНЫХ а л ь ф а 2- а д р е н о р е ц е п т о р о в И 1г И М И Д А З О Л И Н О В Ы Х РЕЦЕПТОРОВ Гиперреактивность си м п ати ческой н ер вн ой системы служит од ним из основных механизмов п о вы ш ен и я АД и прогностически не благоприятным п ризнаком у больных с заболеваниями С С С , особен но с артериальной гипертензией. Гиперреактивность симпатической нервной системы проявляется п овы ш ением АД, тахикардией, увели ч ен и ем се р деч н о го вы броса, су ж ен и ем сосудов п о ч ек, з ад е р ж к о й жидкости в организме, а также резистентностью к инсулину. С давних времён предпринимались попытки ослабить неблагопри ятное влияние гиперреактивности симпатической нервной системы на ССС применением седативных препаратов, симпатолитиков (н ап р и мер, препаратов раувольфии). В начале 60-х годов появились первые ЛС (метилдопа и клонидин), оказывающие гипотензивное действие в результате избирательного действия на вазомоторные центры продол говатого мозга. В 70-е годы были внедрены в медицинскую п р ак т и ку гуанабенз и гуанфацин, а в 80-е годы — м ок со н и д и н , рилменидин. По механизму действия препараты этой группы можно подразде лить на следующие подгруппы. • Агонисты а 2-адренорецепторов (метилдопа, гуанфацин). • Агонисты а 2-адренорецепторов и I,- имидазолиновых рецепторов (клонидин). • Агонисты I,- имидазолиновых рецепторов (моксонидин, рилменидин). Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Регуляцию тонуса вазомоторных центров опосредуют два типа ре цепторов, р аспо л ож ен н ы х на п р еси н ап ти ч е ски х мембранах н е й р о нов, — а 2-адренорецепторы и 1,-имидазолиновые рецепторы. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ^ 221 • а 2-Адренорецепторы располож ены преимущ ественно на нейронах ядер одиночного пути {пискиз касШз зоШат), получающих по а ф ф е рен тн ы м волокнам импульсы от баро- и хеморецепторов крупных артерий. Стимуляция а 2-адренорецепторов специфическими агон и стами (например, клонидином, гуанфацином) сопровождается с н и жением АД и уменьшением ЧСС. Ядра одиночного пути соединены вставочными нейронами с вентролатеральными ядрами продолгова того мозга, которые своими волокнами связаны с преганглионарными симпатическими нейронами, расположенными в грудном отделе с п и н ного мозга, и центрами блуждающего нерва в продолговатом мозге. От спинномозговых симпатических нейронов отходят холинергические волокна к симпатическим ганглиям и мозговому слою надпочеч ников, а от центров блуждающего нерва — блуждающие нервы. П о м и м о ядер о д и н о ч н о г о тракта, н е й р о н ы вентролатеральны х ядер соединены с гипоталамусом. Следовательно, вентролатеральные ядра служат общим путём для нескольких нисходящих влияний на актив ность симпатической нервной системы и тонус блуждающего нерва. • В отличие от мембран нейронов ядер одиночного тракта на мембра нах н ей ро н ов вентролатеральных ядер продолговатого мозга нахо дятся 1,-имидазолиновые рецепторы, стимуляция которых моксониди н ом и р и л м ен и ди н о м сопровождается уменьш ением АД и ЧСС. • Таким образом, действуя на различные участки продолговатого м о з га, агон и сты а 2-а д р ен о р ец е п т о р о в и 1,-имидазолиновых р е ц е п т о ров вызываю т о днотипны е сердечно-сосудистые эф ф екты , с в я з а н ные с ослаблением п овы ш енной активности сим патической нервной системы и п о вы ш ен и ем тонуса блуждающего нерва. а 2- А д р е н о р е ц е п т о р ы и 1 ,-и м и д а з о л и н о в ы е р ец еп т о р ы и м ею тся также на мембранах клеток других тканей и органов. • С в о з б у ж д ен и ем п е р и ф е р и ч е с к и х а 2-а д р е н о р е ц е п т о р о в с в я з а н ы некоторые побочные эф ф ек т ы (например, сухость во рту) метилдопы, кл он ид и н а, гуанфацина. • Д оп о л н и тел ьн ы е эф ф ект ы , связан н ы е со стимуляцией 1,-имидазо л и н о в ы х рец еп торов на клетках п очек (ум ен ьш ен и е реабсорбции натрия), над поч ечн и ков (торможение высвобождения катехолами нов из хромаф финны х клеток), поджелудочной железы (увеличение секреции ин сул и на в ответ на нагрузку глюкозой), жировой ткани (усиление л и п о л и з а ) и к а р о т и д н ы х клубочков (п р е д п о л о ж и т е л ь но п о в ы ш е н и е их ч у в с т в и т е л ь н о с т и к с н и ж е н и ю АД и г и п о к с и и / г и п е р к а п н и и ) , — ж елательные э ф ф ек т ы , особ ен н о для п а ц и ентов с артериальной гипертензией (табл. 12-1). 222 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II Ф Глава 12 Таблица 12-1. Сравнительная характеристика антигипертензивных препара тов центрального действия — агонистов а 2-адренорецепторов и агонистов 1,-имидазолиновых рецепторов (Р. Егп$Ъег§ег, 1998, с изменениями и допол нениями) Клонидин Моксонидин, рилменидин Селективность в отношении 1,-имидазолиновых рецепторов 0 +++ Антигипертензивная активность +++ ++ + 0 +++ «Рикошетная» артериальная гипертензия 4" + + 0 Брадикардия +++ 0 ----- 0 Седативный эффект +++ + Сухость во рту +++ + Импотенция ++ 0 Почечная экскреция ионов натрия и воды ----- + Секреция инсулина ----- ++ Чувствительность к инсулину — +++ Липолиз — ++ Дыхательные рефлексы — 0 Показатель Длительность действия Сердечный выброс П р и м е ч а н и я : 0 — отсутствие существенного э ф ф екта, (+) — слабый эффект или усиление, (+ + ) — умеренный эфф ект или усиление, ( + + + ) — сильный эффект или усиление, (—) — слабое уменьшение, (— ) — умерен ное уменьшение, (------ ) — выраженное уменьшение. Таким образом, сравнение основных и дополнительных эффектов агонистов а 2-адренорецепторов и агонистов I ,-имидазолиновых рецеп торов свидетельствует о несомненных преимуществах вторых, особен но при длительном п ри м ен ен и и на фоне артериальной гипертензии. Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных ос2-адренорецепторов К лонидин и гуанфацин непосредственно стимулируют а 2-адренорецепторы, а метилдопа в Ц Н С превращается в активны й метаболит а -м ети л н о р ад рен ал и н . Гуанфацин относят к наиболее селективным агонистам а 2-адренорецепторов (селективность в 3—10 раз больше, Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0* 2 2 3 чем у к л о н и д и н а ) , о д н а к о к л о н и д и н о к аз ы в а ет более вы р а ж ен н о е гипотензивное действие, так как одновременно стимулирует и I ,-имидазоли н овы е рецепторы. П реп араты этой группы вызываю т следующие ф а р м а к о л о г и ч е с кие эффекты. • С н и ж ен и е АД вследствие у м ен ьш ен и я О П С С , частоты сердечных с о кр а щ ен и й (Ч С С ) и сердечного выброса; уменьш ение содержания катехоламинов в крови. — С н и ж ен и ю АД после внутривенного введения клон иди н а и гуанф а ц и н а может предшествовать кратковременное (в первые 5 —10 мин) его п о вы ш ен и е, связанное с непосредственной стим уляц и ей а-а д р е н о р е ц е п т о р о в сосудов до п р о н и к н о в ен и я препаратов в Ц Н С и п роявления гипотензивного действия, поэтому при н е о б ходимости парентерального введения эти препараты реко м ен д о вано вводить в /в капельно. • П оддерж ание почечного кровотока при сн и ж е н н о м системном АД. • Уменьшение размеров левого желудочка у больных с артериальной гипертензией (при длительном применении). • Задержка Ыа+и воды в организме. • Седативное действие, сонливость, сухость во рту. • П ри зак ап ы в а н и и в глаза кл он ид и н снижает внутриглазное да вл е ние в результате сн и ж е н и я секрец и и и улучшения оттока вн у три глазной жидкости, что связан о с его местным адреномиметическим и (частично) резорбтивным действием. Основные фармакодинамические эффекты агонистов центральных 1,-имидазолиновых рецепторов М о к с о н и д и н и р и л м е н и д и н с т и м у л и р у ю т 1 ,- и м и д а з о л и н о в ы е рецепторы н ей р он о в вентролатеральных ядер продолговатого мозга. В результате подавления сим п ати ческого влияния сосудодвигатель ного цен тра ствола мозга агон и сты 1,-имидазолиновых рецепторов снижаю т АД и уменьш аю т Ч С С. А нтигипертензивное действие моксо н и д и н а и р и л м ен и д и н а может быть частично связано и со стим у ляци ей ц ентральных а 2-адренорецепторов. М о к с о н и д и н и р и л м ен и д и н обладают более высокой антигиперт е н з и в н о й акти вн о стью и лучше п ереносятся, чем агонисты а 2-адр е н о р е ц е п т о р о в . К р о м е того, о н и в ы з ы в а ю т н е б о л ь ш о е п о в ы ш е ние э к с к р е ц и и № + и воды п о ч кам и , усиливают э ф ф е к т ы и н су л и н а 2 2 4 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II <0- Глава 12 и л и и о л и з , поэтому предпочтительнее для лечения артериальной гипертензии у больных с ож ирением и /и л и сахарным диабетом типа II. Фармакокинетика О сновны е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и агонистов центральных а 2-адренорецепторов и ^ - и м и д о з о л и н о в ы х рецепторов представле ны в табл. 12-2. • К лонидин, моксонидин и гуанфацин обладают высокой биодоступ ностью. Вариабельность биодоступности метилдопы связана с и н дивидуальными различиями её всасывания. • Начало гипотензивного действия клонидина, м о к с о н и д и н а и гуанф а ц и н а коррелирует с достиж ением их м ак си м ал ь н о й к о н ц е н т р а ции в крови. С тах клонидина, м о к с о н и д и н а и гуанфацина после перорального приёма наступает соответственно через 2,5—4,5, 0,5—3 и 1—4 ч. У метилдопы корреляции между ко н ц ен тр ац и ей в крови и гипотензивным действием не отмечено, так как его оказывает л и ш ь активный метаболит, образующийся в Ц Н С . К лонидин, метилдопа и моксони дин незначительно связываются с белками плазмы к р о ви, у гуанфацина связывание с белками равно 64—70% (40% с в я з ы вается с эритроцитами). • Все препараты подвергаются би о тран сф ор м ац и и, причём клонидин, моксони дин и гуанфацин метаболизируются в печени, а метилдо па — дополнительно в стенке к и ш е ч н и ка и Ц Н С . К лон и дин и гуан ф ацин не образуют активных метаболитов, некоторые метаболиты метилдопы оказывают гипотензивное действие. • П р еп ар аты этой группы выводятся п р е и м у щ е с т в е н н о п о ч к а м и в н еи зм ен ён н ом виде или в виде метаболитов. Наибольш ий Т 1/2 и м е ет гуанфацин (у пациентов молодого возраста 13—14 ч, пожилого до 30 ч), что позволяет достичь достаточного гипотензивного дей. ствия при приёме препарата 1 раз в сутки. К ло н и д и н и метилдопа имеют более короткий Т 1/2, поэтому их п р и н и м аю т несколько раз в сутки. Несмотря на короткий Т 1/2 м о к с о н и д и н а и рилменидина, их активная к он центрация в области рецепторов сохраняется дли тель ное время, поэтому стабильное гипотензивное действие развивает ся при приёме 1 раз в сутки (табл. 12-3). При Х П Н Т клонидина, м о к с о н и д и н а и метилдопы увеличивается, поэтом у кратн ость их приёма следует уменьшить или снизить разовую дозу. Уменьшение мнн Биодос туп ность, % Т 1/2 >4 норма ХПН Основные пути выведения Метаболизм локализа ция 64 -7 0 10-31 Не меня Почки (80%), Печень (25-60%) Ж К Т (20%) ется 5-19 25-4 2 Почки (65%), Печень (50%) Ж К Т (35%) Метилдопа 8-62 Менее 20 1,6-3 7-16 Почки (70%), д н е , Ж К Т (30%) печень, стенка киш еч ника Моксонидин 88 7 2-3 Увеличе ние Почки (90%) Печень Аромати ческое окисление, гидроксилирование Конъюга ция с глюкуроновой кислотой и сульфатом Нет Гидроксилирование — Нет Конъюга ция с суль фатом, ме тилирова ние а -М е ти л норадреналин, а -м етилдофамин — Не обнару жены — 225 20 II фаза тонус 75 I фаза сосудистый Клонидин Наличие активных метаболи тов средства, понижающие Гуанфацин 80-100 Связы вание с белками, % Лекарственные Таблица 12-2. Основные показатели фармакокинетики агонистов центральных сс2-адренорецепторов и ^-имидазолиновых рецепторов 226 ^ Клиническая фармакология <0* Часть II ❖ Глава 12 Таблица 12-3. Основные временные характеристики развития эффекта аго нистов центральных а 2-адренорецепторов и ^-имидазолиновых рецепторов Начало эффекта, мин Клонидин Время наступле ния максималь ного эффекта Продолжи тельность действия,ч 2-5 20 -2 5 мин 4 Внутримышечный 10 3 0 - 4 5 мин 6-8 Сублингвальный 30 2 0 - 2 5 мин 6-8 Внутрь (обычные таблетки) 30 -6 0 1-2 ч 6-8 Внутрь (таблетки пролонгированные) 30-60 1 -2 ч До 12 1-4 ч 12-24 1-2 ч 8-12 3ч 24 1,5-2 ч 24 Путь введения Внутривенный Гуанфацин Внутрь 30 Метилдопа Внутрь 30-60 Моксонидин Внутрь 30 Рилменидин Внутрь 30 почечного кли рен са гуанфацина у больных с различной степенью Х П Н не сопровождается увеличением его к о н ц ен тр ац и и в крови, так как при этом усиливается внепочечное выведение препарата и необходимости в коррекции режима его дозирования не возникает. Показания к применению и режим дозирования П р еп а р аты этой группы ранее ш и р о к о п р и м е н я л и для л е ч е н и я артериальной гипертензии. Однако в связи с больш им количеством побочных эф фектов, небольшой длительностью действия и н а л и ч и ем синдрома отмены при приёме кл он и д и н а этот препарат в н астоя щее время при м ен яю т л и ш ь для купирования гипертонических к р и зов, а не для длительного л еч ен и я артери альн ой гипертензии. Д ля длительного л ечения предпочтительнее назн ачен и е м о к с о н и д и н а и ри лм ен и ди н а как более эф ф екти вн ы х препаратов с н аим еньш им к о личеством побочных эффектов. К тому же они благоприятно влияют Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0* 2 2 7 на обмен глюкозы и увеличивают липолиз, поэтому их мож но с ч и тать препаратами первого ряда для длительного лечения артериаль ной гипертензии у п ациентов с сахарным диабетом и ожирением. К ло н и д и н п ри м ен яю т также при мигрени (особенно провоцируе мой приёмом шоколада, сыра, цитрусовых), в психиатрической п р а к тике для л ечения абсти н ен ц и и при отмене опиоидов, прекращ ении употребления алкоголя, курения, а также при ш изо ф р ен ии . Иногда кл о н ид и н назначают для обезболивания в п ослеоп ераци он н ом п ер и оде и о н к о л о г и ч е с к и м бо л ь н ы м . В виде глазных капель к л о н и д и н показан для сн и ж е н и я внутриглазного давления у больных с п ер ви ч ной открытоугольной глаукомой. Наиболее часто п ри м ен яем ы й р е жим дози ро ван и я препаратов этой группы представлен в табл. 12-4. Таблица 12-4. Режим дозирования агонистов центральных а 2-адренорецепторов и 1,-имидазолиновых рецепторов м н н Клонидин Путь введения Внутрь Разовая доза Кратность назначения 0 ,0 3 7 5 0,3 мг 3—4 раза в сутки Таблетки п р ол о н ги рованные 0,025 мг 2 раза в сутки В/в струйно и капельно, в/м 0,05— 0,015 мг 3—4 раза в сутки Капли в глаза капли 2—4 раза 0,025% р-ра в сутки 1— 2 Высшая суточная доза 1,2-1,5 мг -- Изменение режима дозиро вания при ХПН Снижение дозы — Гуанфацин Внутрь 1—3 мг 1 раз в сут ки на ночь 3 мг Не меняется Метилдопа Внутрь 250 мг 2—4 раза в сутки 2-3 г Снижение дозы М оксони дин Внутрь 0 ,2 - 0 , 4 мг 1-2 раза в сутки 0,6 мг Снижение дозы Рилмени дин Внутрь 0 ,1 - 0 ,2 мг 1 -2 раза в сутки 0,2 мг Снижение дозы 8* 2 2 8 <0- Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 12 Противопоказания Все агонисты а 2-адренорецепторов п роти воп оказан ы при д е п р ес сии, А В -блокаде I I —III степ ен и , п о в ы ш е н н о й ч у вствительности к ним. Метилдопа и гуанфацин такж пр о ти во п оказан ы при активных заболеваниях печени, а гуанф ацин — при тяж ёлой почечной н ед о статочности и беременности. М о к с о н и д и н и р и л м е н и д и н п р о т и в о п о к а з а н ы при вы р а ж е н н о й депрессии, синусовой брадикардии, слабости синусового узла, АВблокаде II—III степени, тяжёлых заболеваниях печени, выраженной почечной недостаточности. Н е реком ендовано назначение п реп ар а тов при беременности и лактации. Побочное действие А го н и сты а 2-а д р е н о р е ц е п т о р о в часто в ы з ы в а ю т п о б о ч н ы е э ф фекты, с вя зан н ы е со стим уляцией цен тральн ы х и п ери ф ери чески х а 2-адренорецепторов. Характерные для всех препаратов этой группы побочные эффекты: сухость во рту (особенно в первые недели п р и ёма), седативное действие, п роявляю щ ееся сонливостью, слабостью, н а р у ш е н и я м и памяти, сн и ж е н и е м у мственной работоспособности, д е п р е с с и е й (чащ е у п а ц и е н т о в п о ж и л о г о возраста); з а л о ж е н н о с т ь носа, ортостатическая гипотензия, задержка жидкости в организме, сексуальные расстройства. • Метилдопа также стимулирует секрецию пролактина, что может п р о являться развитием гинекомастии у мужчин и лактацией у женщин. К редким побочным эффектам препарата относят поражения пече ни, лихорадку и миокардит, положительную прямую пробу Кумбса, а также гемолитическую анемию, л ей ко п ен и ю и тромбоцитопению. К лон и дин и гуанфацин в отличие от метилдопы не обладают гепатотоксичностью и не вызывают гематологических расстройств. • Серьёзной проблемой, возн и каю щ ей при лечен и и короткодейству ю щ ими препаратами кл о н ид и н а и в м еньш ей степени гуанфацином, м о кс о н и д и н о м и метилдопой, считают си н дром отмены, разви ва ю щ ийся при внезапном прекращ ен и и п ри ём а препарата и к л и н и чески характеризую щ ийся р езк и м п о в ы ш е н и е м АД, тахикардией, потливостью, тремором, возбуждением, головной болью. Развитие с и н д р о м а отм ен ы с в я з а н о с с е к р е ц и е й бол ь ш о го коли чества к а техоламинов и п о вы ш ен и ем чувствительности к ним рецепторов. В этот период п овы ш ается со д ер ж ан ие катехоламинов в крови и Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0- 229 моче. К числу других п роявлен и й относится рвота без п о вы ш ен и я АД. С и н д р ом отмены может развиться даже при пропуске приёма очередной дозы клониди на, а также при резкой отмене препарата п ос ле его приёма в течение 2—3 нед (даже если он не оказывал необходи мого гипотензивного действия). При использовании пролонгирован ных таблеток к л о н и д и н а у больн ы х с м и грен ью си н дром отмены развивается значительно реже и менее выражен. Для профилактики синдрома отмены дозу клонидина, гуанфацина и метилдопы следует снижать п остеп ен н о в течение 7—10 дней. П р и отмене к л о н ид и н а возмож но о дновременное назначение резерп и н а или гуанетидина, уменьш аю щ их запасы катехоламинов. Для купирования остро раз вившегося си н дро м а отм ены используют а-ад р е н о б л о к а то р ы ( н а пример, ф ен толам и н ). Наиболее тяжёлая карти на синдром а о тм е ны м ож ет в о з н и к н у т ь при с о ч е т а н н о м н а з н а ч е н и и к л о н и д и н а с р -а д р е н о б л о к а т о р а м и . П о в ы ш е н н о е с о д ер ж а н и е р е н и н а п л азм ы считают ф актором ри ска в о з н и к н о в ен и я дан ного осложнения. • М о к со н и д и н и ри лм ен и ди н обы чно хорошо переносятся б о л ь н ы ми. М о к со н и д и н может вызвать сухость во рту (у 10,5% больных), головную боль и слабость; другие побочные эф ф екты развиваются очень редко (менее чем у 1%). Ри лм ен иди н в дозах 1 и 2 мг/сут м о жет вызвать сухость во рту (у 4,9% и 7,7% соответственно), астению (2,7 и 4,1%), сонливость (2 и 4,5%) и головокружение (2,2 и 2,4%). В дозе 1—2 мг/сут препарат не оказывает седативного действия. М о к сонидин и р и л м ен и ди н не наруш ают вн и м ан и я при вождении ав т о м аш и н ы и управлении механизмами, значительно реже, чем аго нисты а 2-адренорецепторов, вызывают сексуальные расстройства. Внезапная о тм ена м о к с о н и д и н а и р и л м ен и д и н а не приводит к р а з витию си н др ом а отмены. Лекарственное взаимодействие Взаимодействие препаратов этой группы с другими Л С см. П р и ло ж ен и е, табл. 2. ГАНГЛИОБЛОКАТОРЫ Различают ганглиоблокаторы короткого действия (гигроний, имех и н ) и средней п р одо л ж и тел ьн о сти действия (гексаметония б е н з о сульфонат, азаметония бромид). 2 3 0 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II Глава 12 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Га нгл и об локаторы тормозят передачу нервного импульса с преганглионарных на постганглионарные во л о к н а си м патических и п а р а сим патических нервов. Ганглиоблокаторы блокируют также н -холинорецепторы каротид ных клубочков и мозгового слоя н ад п о ч е ч н и ко в. В больш их дозах ганглиоблокаторы могут угнетать н -х о л и н о р е ц е п т о р ы н е р в н о - м ы шечных синапсов и ЦНС. Прерывая проведение нервных импульсов на уровне вегетативных ганглиев, ганглиоблокаторы усиливают или ослабляют фун кц и и о р ганов, иннервируемых вегетативной нервной системой. Так, п р ек р а щая поток сосудосуживающих импульсов в симпатических ганглиях, ганглиоблокаторы способствуют значительному расш ирению мелких артерий, артериовенозных анастомозов и п р екапиллярны х с ф и н к т е ров, замедляю т кровоток до п о я в л ен и я престатических и зм е н е н и й м и к ро ц и р ку л яц и и , что следует учитывать при н азначении п р еп ар а тов пациентам со склонностью к тромбозам. При применении ганглиоблокаторов АД и центральное венозное давление снижаются. В связи с у гн етен и ем р е ф л е к т о р н ы х м е х а н и з м о в , п о д д е р ж и в а ю щ и х постоянный уровень АД при и зм енениях полож ения тела, возможно развитие ортостатического коллапса. Уменьшаются сердечный вы б рос и ударный объём сердца в основном за счёт сниж ения венозного возврата крови к сердцу, вследствие ди л ат ац и и ём костн ы х сосудов (уменьшение преднагрузки на сердце). В результате де п о н и ро ва н и я крови в расш и рен н ы х брыжеечных сосудах и сосудах нижних к о н е ч ностей понижается давление в малом круге кровообращ ения и п р а вом желудочке, уменьш ается О Ц К . С н и ж е н и е О П С С обусловлено расш ирением резистивных сосудов (снижение постнагрузки). В с в я зи с у м ен ь ш ен и ем вен озн ого возврата, м и н у тн о го объёма крови и О П С С снижается нагрузка на левый желудочек. Однако при з н а ч и тельном сни ж ен ии АД возможно компенсаторное повыш ение тонуса резистивны х сосудов и увеличение О П С С . П ри умеренном с н и ж е нии АД Ч С С не меняется или отмечают тенденцию к брадикардии. Однако при значительном сниж ении АД возможно развитие к о м п е н саторной тахикардии, общей слабости, головокружения, сухости во рту, расш ирения зрачков, инъекции сосудов склер. Блокада н-холинорецепторов каротидных клубочков и мозгового слоя надпочечников приводит к умен ьш ен и ю секреции адреналина и ослаблению прессорных сосудистых реакций. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0* 2 3 1 Б л о к а д а п а р а с и м п а т и ч е с к и х ганглиев п р и в о д и т к у м е н ь ш е н и ю секреции э к з о к р и н н ы х желёз, сн и ж е н и ю тонуса и перистальтики о р ганов ЖКТ, мочевого пузыря и другим фармакологическим эффектам. Вызывая фармакологическую денервацию, ганглиоблокаторы повы шают чувствительность периферических адрено- и холинорецепторов. Фармакокинетика По химическому строению ганглиоблокаторы короткого действия и ср едн ей п р о д о л ж и т е л ь н о с т и д е й с т в и я я в л я ю тся ч ет в е р т и ч н ы м и ам м они евы м и со е ди н ен и ям и, плохо всасывающ имися в ЖКТ, плохо п р о н и к а ю щ и м и через ГЭБ, но при парентеральном при м ен ен и и э ф ф екти вн ы м и . В р ем е н н о е характеристики действия ганглиоблокаторов представлены в табл. 12-5. Таблица 12-5. О с н о в н ы е в р ем ен н ы е хара кт ери с ти к и действия гангл ио блокаторов Начало действия, мин Путь введения Время наступ ления макси мального эффекта Продолжи тельность действия Гигроний Внутривенный (капельный) 2-3 5 - 1 0 мин 10—30 мин 5—10 мин 4 - 2 0 мин Имехин Внутривенный (капельный) 2-3 Азаметония бромид Внутривенный Внутримышечный 2-5 15-20 30—60 мин 30 -6 0 мин 2-4 ч 2-4 ч Гексаметония бензосульфонат Внутривенный Внутримышечный Внутрь 2-5 15-20 30-60 30-60 мин 3ч 30 -6 0 мин 1-2 ч 3-4 ч 3-4 ч Показания к применению и режим дозирования П р е п а р а т ы ко р о т к о г о д е й с т в и я п р и м е н я ю т главны м о б ра зо м в а н е с т е з и о л о г и и для у п р а в л я е м о й г и п о т е н з и и и п р е д о т в р а щ е н и я вегетативных реф лексов, св я з ан н ы х с оп ерац и ей (в частности, при 2 3 2 <0* Клиническая фармакология <0* Часть II -4- Глава 12 проведении нейрохирургических операций). И н о гд а их используют для купирования тяжёлых гипертонических кризов, а также в ак уш ер ской практике для лечения неф ропатии беременных, эклампсии. Препараты средней продолжительности действия для д л и тель н о го л е ч е н и я артери ал ьн ой ги п ер тен зи и не при м ен яю т, так к а к о н и вызывают много побочных эффектов. Для лечен и я гипертонических кризов, отёка лёгких на ф о н е ги п ер то н и ч еск о го криза, э к л а м п с и и в /в капельно вводят азаметония бромид или гексаметония бензосуль фонат. Этот путь введения позволяет титровать необходимую дозу (для ганглиоблокаторов эф ф ект и вн ая доза варьирует). Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия п ред ставлен в табл. 12-6. Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжительно сти действия представлен в табл. 12-7. Таблица 12-6. Режим дозирования ганглиоблокаторов короткого действия Управляемая гипотензия (внутривенное капельное введение) поддерживающая начальная доза доза мнн Однократное внут ривенное введение (длительностью не менее 7 мин) Гигроний 70-100 капель/мин 0,1% р-ра 3 0 - 4 0 капель/мин 0,1% р-ра 4 0 - 8 0 мг Имехин 90—120 капель/мин 0,01% р-ра 3 0 - 5 0 капель/мин 0,1% р-ра 5 - 1 0 мг Таблица 12-7. Режим дозирования ганглиоблокаторов средней продолжитель ности действия МНН Путь введения Разовая доза, мг Кратность назначения Азаметония бромид Внутривенный капельный 15-150 2 - 3 раза в день Гексаметония бензосульфонат Внутривенный капельный 6-75 3 - 4 раза в день Высшая суточная доза, мг 450 300 Побочное действие и противопоказания При п рименении ганглиоблокаторов короткого действия и (п ар е н терально) препаратов средней продолжительности действия возм ож но развитие резко выраж енной артериальной гипотензии вплоть до Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 233 коллапса. Т и п и чн ое о сл о ж н е н и е при п р и м е н е н и и ганглиоблокаторов, связанное с угнетением сим патических ганглиев и наруш ением ком п ен сато рн ы х реакций, — ортостатическая гипотензия. В связи с тем, что ганглиоблокаторы одновременно блокируют не только симпатические, но и парасимпатические ганглии, при их п р и м е н е н и и в о з м о ж н ы с н и ж е н и е тонуса гладких м ы ш ц к и ш е ч н и к а и развитие запоров, вздутия живота и, в тяжёлых случаях, ки ш е ч н о й непроходимости. К роме того, возможны сухость во рту, наруш ение акко м о дац и и , сни ж ен ие тонуса мочевого пузыря с задержкой мочи, осо б ен н о у больных с наруш ен и ям и уродинамики. Абсолю тное п р о т и в о п о к а з а н и е к п р и м е н е н и ю ган гл и о б л о к ато ров — феохромоцитома, так как блокада вегетативных ганглиев п о вы ш ает чувствительность п е р и ф е р и ч е с к и х ад рен орец еп торов (о с о бен но а , - адренорецепторов), в связи с чем прессорный э ф ф ек т ц и р кулирующих катехоламинов может резко усилиться. Ганглиоблокаторы п роти воп оказан ы при глаукоме, артериальной гипотензии, шоке, вы раж енном церебральном и коронарном атеро склерозе, тромбозах, п ер ен е сён н о м в недавнем прош лом инфаркте миокарда, и ш ем ическом инсульте (менее 2-месячной давности), т я жёлой почечной или печёночной недостаточности, субарахноидальном к р о во и зли ян и и . Ганглиоблокторы нежелательно назначать пациентам старше 60 лет вследствие увеличения риска тром бообразования в связи с вы зы вае м ы м ими замедлением кровотока. Лекарственное взаимодействие Взаимодействие ганглиоблокаторов с другими Л С — см. П р и л о жение, табл. 2. СИМПАТОЛИТИКИ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Общее свойство Л С этой группы — уменьш ение запасов би о г ен ных ам и н ов в окончаниях постганглионарных симпатических воло кон, что приводит к ослаблению или п рекращ ен и ю передачи нервного импульса. 234 Клиническая фармакология Часть 11 ❖ Глава 12 • Резерп и н п р о н и к ает в п р еси н ап т и ч е ск и е о к о н ч а н и я постганглионарных симпатических волокон, высвобождает из везикул н о р э п и неф рин с одновременным нарушением его обратного транспорта и усилением процесса и н ак ти ва ц и и МАО. К ром е п ери ф е ри че ско го симпатолитического действия, резерпин нарушает деп о ни ро ван ие норадреналина, дофамина и серотонина в головном мозге. Гуанетидин накапливается в гранулах симпатических нервных окончаний, из которых вытесняет норадреналин. Вследствие влияния вытеснен ного норадреналина на постсинаптические а-ад ре н ор е ц еп то ры на начальных этапах фармакологического воздействия происходит крат ковременное (до нескольких часов) п овы ш ен и е АД, сменяю щ ееся стойкой гипотензией. Гуанетидин обладает кратковременным ганглиоблокирующим, незначительным стимулирующим действием на Р-адренорецепторы сосудов, а также местноанестезирующим действи ем. В отличие от резерпина гуанетидин плохо проникает через Г З Б . • Благодаря периферическому симпатолитическому действию резер пин и гуанетидин вызывают снижение систолического и ди астоли ческого АД; по силе гипотензивного действия гуанетидин превос х о д и т р е з е р п и н . С н и ж е н и е АД о б у с л о в л е н о у м е н ь ш е н и е м к а к О П С С , так и сердечного выброса. При длительном приёме гуанет и д и н а в о з м о ж н о у м е н ь ш е н и е г и п о т е н з и в н о г о д е й ств и я за счёт п остепенного восстановления сердечного выброса. • Гуанетидин и в меньшей степени резерпин могут снижать к о р о н ар ный, мозговой и почечный кр ово то к (р е зер п и н иногда вы зы вает улучшение показателей почечной гемодинамики). • Симпатолитики могут также тормозить внутрисердечную проводи мость и уменьшать ЧСС. • В дозе, превыш аю щей 1,5 мг, резерпин оказывает н ей ролеп ти чес кое действие. • Ослабление влияния симпатической нервной системы приводит к преобладанию холинергических эф ф ектов, что проявляется п о в ы ш ением секреторной и двигательной активности ЖКТ, миозом, с н и ж ением внутриглазного давления, бронхоспазмом. Фармакокинетика О с н о в н ы е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и с и м п а т о л и т и к о в п р е д ставлены в табл. 12-8. Оба препарата характеризуются умеренной биодоступностью, п о этому их мож но применять внутрь. Биодоступность гуанетидина ва- Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 235 Таблица 12-8. Основные показатели фармакокинетики симпатолитиков Свя Био^1/2’ 4 зыва досПрепарат тупние с ХПН ность, белка норма ми, % % 0 96-190 До 360 Гуанети 3 - 5 0 дин Резерпин 40 0-40 46 -1 6 8 87-323 Основ Наличие ной Мета активных путь болизм метаболитов выведе ния Почки В пе Нет чени (35%) ЖКТ (62%), почки (8%) В пе чени Метилрезерпат, триметоксибензойная кислота р ьирует в ш и р о к и х пределах вследствие р аз л и ч н о й вы р а ж ен н о ст и э ф ф е к т а первого прохождения. Оба препарата практически не с в я зываются с белками плазмы крови, однако длительно фиксирую тся в о к о н ч ан и ях симпатических нервов, поэтому имеют достаточно боль шой Т (при Х П Н в тер м и н ал ьн о й стадии может удлиняться почти вдвое), поэтому гипотензивное действие может развиться при о д н о кратном приёме. Оба препарата метаболизируются в печени п р и б л и зител ьно наполовину. Резерпин в о сновном выводится через Ж К Т в н еи зм ен ён н о м виде (40%) и в виде метаболитов, выведение через поч ки незначительное (8%, из них 1% в н еи зм ен ён н ом виде). Гуанетид и н экскретируется преимущ ественно почками (50% в неизменённом виде). Гуанетидин не образует ак т и в н ы х м етаболи тов, а к т и в н о с т ь метаболитов р езер п и н а незначительная. Различия в быстроте н аступления ги п о тен зивн о го эф ф е к т а п р е паратов и его длительности в о сн о вн ом определяются путями их вве д е н и я (табл. 12-9). Таблица 12-9. Основные временные характеристики развития эффекта сим патолитиков Путь введения Начало действия Время наступ ления макси мального эффекта Длительность действия Резерпин Внутрь До 3 - 4 дней 3 - 4 нед 2 - 4 нед 7 дней 4 - 1 4 дней Гуанетидин Внутрь 2 - 3 дня 236 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть II -0- Глава 12 После отмены р езер п и н а его г и п о тен зи в н ы й э ф ф е к т сох р а н я ет ся в течение 2—4 нед, гуанфацина — 7—14 дней. Побочное действие и противопоказания к применению • Выраженную артериальную гипотензию особ ен н о часто отмечают в первые недели л еч ен и я гуанетидином и оч ен ь редко при л е ч е нии резерпином (при приёме в больших дозах развивается чаще). Гуанетидин может вызвать развитие ортостатической гипотензии вплоть до коллапса. • Симпатолитики могут вызвать набухание слизистой оболочки п о лости носа, задержку и воды в организме. • Другие побочные эф ф екты симпатолитиков связаны с преоблада нием тонуса парасимпатической нервной системы при их приёме, что проявляется обильной саливацией, болями в околоуш ной ж е лезе, тош нотой, рвотой, диареей, болями в желудке, обострением язвен н ой болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, брон хо спазмом, брадикардией, замедлением АВ-проводимости. • Побочные э ф ф екты резерпина, связанные с его центральным д е й ствием, — депрессия, экстрапирамидны е расстройства, повыш ение аппетита, сниж ение либидо, сексуальные расстройства у мужчин, нарушения менструального цикла. • С импатолитики противопоказаны при тяжёлых сердечно-сосудис тых заболеваниях, особенно в стадии деком п ен сац и и , выраженном атеросклерозе, острых нарушениях мозгового кровообращ ения, и н фаркте миокарда, артериальной гипотензии, брадикардии, в ы р а ж ен ном нефросклерозе с н аруш ениям и ф у н к ц и й почек, язвен н о й болезни желудка и двенадцатиперстной ки ш к и , (особенно для ре зерпина), ф еохром оц и том е (для гуанетидина). Не реком ен довано назначение гуанетидина больным пожилого возраста с доброкаче ственно текущей артериальной гипертензией. Гуанетидин п ротиво показан во время беременности. В связи с непредсказуемостью п ервоначального гипотензивного э ф ф ек т а (во зм о ж н о как крат к о вр ем е н н о е п о в ы ш е н и е АД в начале леч ен и я , та к и развитие о ртостатической г и п о т е н з и и и коллапса), больш и м количеством побочных эф ф екто в, а также недостаточной эф ф екти вн о стью при приёме в средних терапевтических дозах (для Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 237 резерпина) и наличием более эф ф ек т и в н ы х ЛС, вызывающих м ен ь шее количество п обоч н ы х э ф ф е к т о в при длительном п р и м е н е н и и , симпатолитики и к о м б и н и р о ва н н ы е препараты, в состав которых вхо д и т р е з е р п и н (н а п р и м е р , ад ел ьф ан эзи д р ек с , тр и рези д К, к ри степи н ), не реком ендованы для длительного лечения артериальной ги пертензии. А Л Ь Ф А -А Д Р Е Н О Б Л О К А Т О Р Ы а-А д р ен о б л о к ато р ы представляю т собой большую и н ео д н о родную группу л ек а р с т в е н н ы х препаратов. И нтерес к ним заметно о с л а б е л в 70-е годы, ко гда д л я л е ч е н и я а р т е р и а л ь н о й г и п е р т е н з и и н ач ал и ш и р о к о и с п о л ь з о в а т ь т и а з и д н ы е д и у р е т и к и , (3-адрен о б л о к а т о р ы , б л о к а то р ы м едленны х к ал ь ц и е вы х к а н а л о в и и н г и би торы А П Ф . В начале 90-х годов бы ло показано, что селекти вн ы е а ,- а д р е н о б л о к а т о р ы дл и те л ь н о го дей стви я (в первую очередь д о к са зо з и н ) соп о ст ави м ы по ан т и г и п е р т е н зи в н о й эф ф е к т и в н о с т и , п е р е н о с и м о с т и и б е зо п асн ости с другими ан тигипертензивны ми пре п а р а т а м и . Б ы л о у с т а н о в л е н о , что а , - а д р е н о б л о к а т о р ы о б л а д а ю т такж е д о п о л н и т е л ь н ы м и свойствам и, благодаря которы м о соб ен н о п о к азан ы при лечении артериальной гипертензии у больных с д о б р о к ач ес тве н н о й ги п ерп лази ей предстательной ж елезы , д и с л и п и д е м и я м и , сахарным диабетом, облитерирую щ им эндоартериитом, н а ру ш ен и ям и половой ф у н к ц и и у мужчин. Классификация а-А др ен о б ло к ато ры подразделяют на две основные группы: • неселективные а , - и а 2-адреноблокаторы (фентоламин); • селекти вн ы е а , - а д р е н о б л о к а т о р ы (п разо зи н , д о к с аз о зи н , теразозин), в т.ч. преи м ущ ествен н о блокирую щ ие а 1А-адренорецепторы, располож енны е в гладкой мускулатуре предстательной железы, ш е й ки мочевого пузыря и простатической части уретры (альфузозин и тамсулозин). — Кроме того, а-адреноб локирую щ и м и свойствами обладают н е к о торые анти ги п ертен зи вн ы е препараты, не отн осящ и еся к группе сс-адреноблокаторов, нап ри м ер а,-адр ен о б л ок и р ую щ ее действие выявлено у (5-адреноблокатора карведилола. 2 3 8 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 12 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты П ри л еч ен и и артери альн ой ги п ер тен зи и к л и н и ч е с к о е зн а ч ен и е имеет блокада постсинаптических а,-адр енор ец еп тор ов, что п р еп я т ствует сосудосуживающему действию норадреналина, высвобождае мого из окон чан и й постганглионарных сим патических нервных во локон. Пресинаптические а 2-адренорецепторы участвуют в регуляции в ы с в о б о ж д ен и я н о р а д р е н а л и н а из о к о н ч а н и й с и м п а т и ч е с к и х н е рвных волокон по механизму отрицательной обратной связи. П о эт о му при их блокаде увеличивается высвобождение медиатора, что н е желательно при артериальной гипертензии, так как высвобождаемый норадреналин стимулирует (1-адренорецепторы в сердце, опосреду ющие положительные хроно- и и н о т р о п н ы й эф ф е к т ы катех ол ам и нов. Таким образом, для пациентов с артериальной гипертензией б л о када а 2-адренорецепторов в общем бесполезна или даже вредна. П ри введении селективных блокаторов а ,- а д р е н о р е ц е п т о р о в не происходит повыш енного выделения норадреналина. Они вызывают снижение АД, снижая артериальный и венозный тонус. У празозина вен ор асш и р яю щ ее действие преобладает над р асш и р ен и ем артериол. С ниж ение тонуса вен приводит к увеличению венозной сосудис той ёмкости, ум ен ьш ен и ю венозного возврата к сердцу и к р о в е н а полнения лёгких. Вследствие сн и ж ен ия тонуса уменьшается О П С С . Важное к л и н и ч е с к о е з н а ч е н и е и м ею т в н ес осу ди сты е э ф ф е к т ы сс,-адреноблокаторов — влияние на обмен липидов и углеводов, аг регацию тромбоцитов, уродинамику и половую ф ун к ц и ю у мужчин. • С е л е к т и в н ы е а - а д р е н о б л о к а т о р ы сн и ж а ю т со д ерж ан ие в крови Л П Н П , ТГ и о дн овр ем ен н о повыш аю т ко н ц ен тр ац и ю антиатерогенных л и попротеинов высокой плотности (Л П В П ), особенно при дислипидемиях. • Препараты значительно повыш аю т чувствительность тканей к и н сулину. • а,-А дреноблокаторы (в частности, доксазозин) тормозят агрегацию тромбоцитов, индуцированную адреналином, коллагеном и аденозин д и ф о сф атом . • Блокада а,-ад р е н о р е ц еп то р о в в гладкой мускулатуре предстатель ной железы и шейке мочевого пузыря облегчает затруднённое м о чеи сп у ска н и е при д о б р о к а ч е с т в е н н о й ги п е р п л а зи и пред статель ной железы. При нормальных показателях АД препараты улучшают Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 239 мочеиспускание, не оказы вая при этом существенного ги п отен зив ного действия. • С елективные а,-ад ре н об л ок атор ы (в частности, доксазозин и празозин) улучшают половую ф у н к ц и ю при расстройствах эрекции. • При длительном приёме д ок сазо зи н а отмечают обратное развитие гипертроф ии левого желудочка у больных гипертонической б о л ез нью, при этом по э ф ф е к т и в н о с т и он с о п о с т а в и м с т и а з и д н ы м и диуретиками, (5-адреноблокаторами, ингибиторами А П Ф и блокаторами м едленны х кальциевы х каналов. О д н ако длительное п р и м ен ени е д о к с азо зи н а при артериальной гип ертен зи и и может уве личить р и с к развития хронической сердечной недостаточности. Фармакокинетика О сновны е показатели ф арм акоки н етики а-адреноб локаторов представлены в табл. 12-10. Таблица 12-10. О сновны е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и а - а д р е н о б л о к а торов м н н Био- Эффект дос- первого Связь с бел туппро ность, хожде ками, % % ния Т* 1/2’ ч1 — 54 Д о к сазо 6 0 - 7 0 зин + 98 22 Празозин 44-69 + 97 Теразозин Более 90 Альфузозин 45-53 Тамсулозин Около 100 Фентоламин 5 Основные пути выведения Наличие Ме актив ных табо лизм метабо литов Пе чень — ЖКТ (до 65%), П е почки (10%) чень — 2 ,6 - 6 ,5 Ж К Т (90%), почки (10%) П е чень + 9094 12 ЖКТ (7590%), почки (10-25% ) П е чень — 90 8 ЖКТ, почки П е чень — — 99 10-13 Почки Пе чень + 0,3 (при вве Почки (70%), дении в/в) Ж К Т (30%) П р и м е ч а н и е . (+) — наличие, (—) — отсутствие. 2 4 0 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ❖ Глава 12 • Ф ен т о л а м и н при пер ор ал ьн ом приёме и м еет н и зк ую б и о д о сту п ность. Биодоступность остальных препаратов высокая, поэтому их назначают внутрь. • С п о с о б н о с т ь п реп аратов в з н а ч и т е л ь н о й ст еп ен и св я з ы в ат ь ся с б е л к а м и п л а з м ы к р о в и следует у ч и т ы в а т ь п р и их н а з н а ч е н и и , например, пациентам с гипопротеинемией, циррозом печени. • Б ольш инство а-адрено б л окатор ов подвергается биотрансформ ации в печени и выводится почками и Ж К Т в осн о вн ом в виде н еакти в ных метаболитов, поэтому при наруш ении ф у н кц и й почек их дозы можно не корригировать. • Т 1/2 ф ентоламина и празозина короткий, действие непродолж итель ное, доксазозин, тамлузозин и альфузозин имеют более длительный Т , и их мож но назначать 1—2 раза в сутки. Основные временные характеристики действия а-а д р е н о б л о к а т о ров зависят в основном от их параметров ф ар м акок и н ети ки и пред ставлены в табл. 12-11. Таблица 12-11. Основные временные характеристики действия а - а д р е н о блокаторов Путь введения Начало действия Время наступ ления макси мального эффекта Продолжи тельность действия 2-4 ч 6-8 ч 2-6 ч 18-36 ч 15—30 мин 12-24 ч 3ч 8-12 ч 6-12 ч 22-24 ч Празозин Внутрь 30—180 мин Доксазозин Внутрь 1-2 ч Теразозин Внутрь 5—10 мин Альфузозин Внутрь ? Тамсулозин Внутрь ? П р и м е ч а н и е : (?) — сведения не обнаружены. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 241 Показания к применению и режим дозирования • С елективные с^-адреноблокаторы п рим еняю т для длительного л е чения артериальной гипертензии. В связи с благоприятным в л и я нием на метаболизм л и п и д о в и углеводов, агрегацию тромбоцитов, мочеотделение и половую ф у н к ц и ю у мужчин доксазозин (особен но его ретардная ф о рм а) и в м еньш ей степени другие а ,- а д р е н о блокаторы иногда предпочтительнее тиазидных диуретиков, (5-адреноблокаторов, блокаторов кальциевых каналов и ингибиторов А П Ф у больных с сопутствующей доброкачественной гиперплазией пред стательной железы, наруш ениям и эрекции, сахарным диабетом, атерогенной ди сли п и дем и ей , хроническими обструктивными забо л е ван и я м и лёгких, облитерирую щ им атеросклерозом сосудов нижних конечностей, а также у злоупотребляющих табакокурением. — П риём д оксазо зи н а начи н аю т с дозы 1 мг/сут. Затем дозу о б ы ч ной ф о р м ы доксазози н а удваивают каждые 1—2 нед под ко н т р о лем АД и доводят до 8—16 мг/сут. — В м н огоцентровом контролируемом исследовании А ЬЬН А Т было показано, что длительное п ри м ен ен и е д ок сазо зи н а у больных с артериальной гипертензией достоверно повыш ает ри ск развития хронической сердечной недостаточности на 104%, а общее число сердечно-сосудистых осложнений — на 25%. Поэтому а,-адрен облокаторы следует назначать лишь определённым категориям па циентов с артериальной гипертензией, у которых эти препараты име ют явные преимущества перед другими антигипертензивными ЛС. • Н еселекти вн ы е а-ад р е н о б л о к ато р ы п ри м ен я ю т л и ш ь для к у п и р о вания и п ро ф и л ак ти ки гипертонических кризов при ф еохром оцитоме, в т.ч. во время о п ер ац и и , при отмене клон иди н а или приёме тирам и нсодерж ащ и х продуктов при лечении ингибиторами МАО. • а,-А др ен об лок атор ы п р и м ен яю т также для лечения доброкачествен ной гиперплазии предстательной железы вне зависимости от п о к а зателей АД. • Альфузозин и тамсулозин п р и м ен я ю т только для лечения д о б р о к а ч ественной гиперплазии предстательной железы (тамсулозин, н а пример, в 20 раз сильнее блокирует а 1А-адренорецепторы, р ас п о л о ж е н н ы е в г л а д к о й м у ск у ла ту р е п р е д с т а т е л ь н о й ж е л е зы , ш е й к и , мочевого пузыря и простатической части уретры, чем а )В-адренорецепторы гладкой мускулатуры сосудов). Режим дозирования а-адреноблокаторов представлен в табл. 12-12. 242 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ^ Глава 12 Таблица 12-12. Режим дозирования а-адреноблокаторов Терапевтические дозы Кратность приёма в сутки Фентоламин 50—100 мг 3-4 Доксазозин 1—16 мг/сут 1 Празозин 1—20 мг/сут 2-3 Теразозин 1-20 мг/сут 1 Альфузозин 5—10 мг/сут 2 Тамсулозин 400 мг/сут 1 мнн Побочное действие и противопоказания При приёме а-адреноблокаторов могут развиться следующие п о бочные эффекты. • Ортостатическая гипотензия и реже коллапс (особенно при п р и м е нении фентоламина, празозина). • Э ф ф е к т первой дозы (при приёме а,-адреноб локаторов), закл ю ч а ю щ ийся в резком сниж ен ии АД после первого приёма препарата. Вероятность развития осложнения п о вы ш ена у пациентов п о ж и л о го возраста, больных с гипокалиемией, п р и н и м аю щ и х диуретики, (5-адреноблокаторы, б л о като р ы м ед л ен н ы х к ал ь ц и е вы х каналов. Поэтому лечение следует начинать с первой небольшой дозы (0,5 мг п р аз о зи н а, 0,1 мг т е р аз о зи н а), п а ц и е н т после п р и ём а п р еп ар а та должен лежать. П риём диуретиков следует прекратить за 2—3 дня до начала лечения а,-адреноб л о катор о м и при необходимости п р о должить не ранее чем через 2 - 3 дня. Р азвивш ую ся артериальную гипотензию можно устранить введением н ор эп и н еф р и н а, ф е н и л э ф рина. При введении доксазозина, даже в дозе 8 мг в виде п р ол онги рованной формы, эф ф екта первой дозы практически не отмечают. (Следует п одч ер кн у ть, что д о к с а з о з и н реже вы зы вает п о б о ч н ы е эффекты, чем празозин.) • Ослабление эф ф екта при курсовом назн ачен и и препарата (особен но неселективных а-адр еноб л о катор ов и празозина). В этом случае необходимо увеличение дозы или присоединение диуретиков. Д о к сазозин не вызывает тахифилаксии. • Чрезмерная вазодилатация, особенно при п р и м ен ен и и высоких доз препаратов, и связанные с ней задержка жидкости в организме, п о явление отёков (например, «напёрсточных»), головные боли, за л о Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 243 ж е н н о с ть носа, р еф л е к то р н ая ак ти вац и я си м п ати ческ ой н ервной системы и развитие тахикардии, нарушений ритма, учащение п р и ступов стенокардии. • Слабость, утомляемость, сонливость, головокружение и артралгии. П р а з о з и н и тер азо зи н могут вызвать уч ащ ен и е м о ч еи сп у с к ан и я. Теразозин при курсовом назн ачен и и способен обусловить с н и ж е ние гематокрита, содержания гемоглобина, общего белка и альбу минов, л ей ко п ен и ю . а,-А д р ен об ло к атор ы пр оти воп о казан ы при выраженном с к л е р о зе коронарны х сосудов и артерий головного мозга, тахикардии (о с о б е н н о н е с е л е к ти в н ы е), а о р тал ьн ом стенозе, откр ы то м боталловом протоке, пороках сердца со сн и ж е н и е м диастолического наполнения л ев о г о ж е л у д о ч к а ( о с о б е н н о п р а з о з и н ) , с и с т о л и ч е с к о й д и с ф у н к ции левого желудочка, вы раж ен н о й гипотензии (среднем АД ниже 80 мм рт.ст.), ск л о н н о сти к ортостатическим р еакци ям (характерна для больных пожилого возраста и при диабетической невропатии). Ф ен толам и н противопоказан при тяжёлом поражении почек, а до ксазозин — печени. Б еременность и период лактации — относитель ные п р о т и в о п о к а з а н и я для н а з н а ч е н и я п р а з о з и н а и д о к с а з о з и н а . а-А др ен о б ло к ато ры не следует назначать пациентам с стенокардией н а п р я ж е н и я без о д н о в р е м е н н о г о н азн ач ен и я (5-адреноблокаторов, предупреждающ их в о зн и к н о в ен и е реф лекторной тахикардии. Лекарственное взаимодействие Взаимодействие а-адреноблокаторов с препаратами других групп — см. П р и л о ж е н и е, табл. 2. БЕТА-АД РЕН О БЛ О КАТО РЫ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Ф арм акологически е э ф ф ек т ы (3-адреноблокаторов мож но по драз делить на обусловленные блокадой (3,-адренорецепторов, обусловлен ные блокадой Р2-адренорецепторов и не связанные с блокадой (3-адрен орец епторов. • С блокадой п р еи м ущ ествен н о (3,-адренорецепторов связаны к а р диальные эф ф екты . П репараты связываются с (3,-адренорецепто- 244 -О- Клиническая фармакология -О- Часть И О- Глава 12 рами сердца, препятствуют действию на них норадреналина, адре налина, ослабляют стимулирующее действие 0 5 белка, связанного с этими рецепторами, на аденилатциклазу. С н и ж е н и е активности фермента приводит к уменьш ению синтеза ц А М Ф , что тормозит а к тивацию цА М Ф -зависимых протеинкиназ, ф о сф ори ли рован и е м е м бранных кальциевых каналов и уменьшает поступление С а2+ в кард и о м и о ц и т ы . В результате т о р м о ж е н и я о б р а з о в а н и я к о м п л е к с а С а2+-тропонин С и, соответственно, акти но -м и о зи н ового комплекса уменьшается сила сердечных сокращ ен и й (отрицательное инотропное действие). Уменьшение содержания С а 2+ в клетках проводящей системы сердца приводит к уменьш ению Ч С С (отрицательное хрон отроп н ое действие) и угнетению п р о в о д и м о сти (отрицательное дромотропное действие), особенно в антеградном направлении че рез АВ-узел и пучок Кента, а также снижению автоматизма (отрица тельное батмотропное действие), особенно в клетках синоатриаль ного и АВ-узлов, предсердий, и, в меньш ей степени, желудочков. — В результате у м ен ьш ен и я силы сердечных с о к р а щ е н и й и Ч С С у меньш ается потребность м и окарда в кислороде, поэтом у п р е параты этой группы п рим еняю т как антиангинальны е ЛС. — Вследствие угнетения проводимости и автоматизма препараты о б ладают антиаритмическим действием. — С ниж ен и е содержания С а 2+ вследствие блокады (3,-адренорецепт о р ов в к л етка х ю к с т а г л о м е р у л я р н о г о а п п а р а т а (ЮГА) п о ч е к сопровож дается угнетением се кр ец и и р е н и н а , а следовательно уменьш ением образования ан ги о тен зи н а II, что наряду со с н и жением сердечного выброса приводит к сн и ж е н и ю АД и о п реде ляет э ф ф е к т и в н о с ть (3-адреноблокаторов как ан ти ги п ер тен зи вных Л С. • Блокада (32-адренорецепторов гладкой мускулатуры бронхов также вызывает сниж ение активности аденилатциклазы и замедление с и н теза цАМ Ф , что приводит к п овы ш ен и ю тонуса гладких м ы ш ц б р о н хов. П о в ы ш а е т с я такж е с о к р а т и т е л ь н а я а к т и в н о с т ь б е р е м е н н о й матки (это может привести к преж девременным родам), Ж К Т (что может проявляться спастическими болями в животе, рвотой, т о ш нотой, поносами, значительно реже запорами). Сужение артериол и венул вызывает п овы ш ен и е О П С С и может вызвать ослож нения вплоть до развития синдрома Рейно. • (З-Адреноблокаторы вызывают и зм ен ен и я показателей л и п и д н о го и углеводного обмена. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 245 — Они то р м о зя т л и п о л и з , препятствую т п о в ы ш е н и ю содерж ан ия свободных ж и рн ы х кислот в плазме крови; при этом возрастает содерж ан ие ТГ, а к о н ц е н т р а ц и я общ его Х С не и зм ен яется, с о держание ХС Л П В П снижается, ХС Л П Н П повышается, что п р и водит к п о вы ш ен и ю к о эф ф и ц и е н т а атерогенности (табл. 12-13). Таблица 12-13. Влияние различных (З-адреноблокаторов на липидный с о став крови Липиды и ЛП крови МНН Атенолол Бетаксолол Бисопролол Карведилол Метопролол Надолол Пиндолол Пропранолол Соталол Тимолол Целипролол общие ТГ или ТГ ЛПОНП общий ХС или ХС ЛПНП ХС ЛПВП т 0 Т/о о/Т 0 Т/о т 0 Т/о о/Т о/Т о/Т 0 Т/о 0 Т/о 0 Т/о/Т 0 Т 0 Т 0 т о/Т о/Т т т 0 т т т о/Т П р и м е ч а н и я . ТГ— триглицериды; ХС — холестерин; ЛПВП — липопротеины вы сокой плотности; Л П Н П — л и п о п р о т е и н ы н и зкой плотности; Л П О Н П — липопротеины очень низкой плотности; ( Т ) — снижение (умень шение); ( Т ) — увеличение (повышение); (0) — отсутствие существенного эффекта; (Ф/О/Т) — данные литературы разноречивы. — [З-Адреноблокаторы вызываю т активацию синтеза гликогена из глюкозы в печени и угнетают гликогенолиз, что может привести к развитию гипогликем ии, особенно на фоне приёма гипогликемических ЛС у больных сахарным диабетом. Вследствие блокады Р2-адренорецепторов поджелудочной железы и торм ож ения ф и зиологической секрец и и и н сул и н а препараты могут вызывать и гипергликемию , однако у здоровых людей они обычно не в л и я ют на ко н ц ен трац и ю глюкозы в крови. П ри неадекватной противодиабетической терапии у некоторых больных приём (3-адреноблокаторов может привести к развитию серьёзных о сл ож н ени й (ги п огли кем и ческо й или к етоацидотической комы). 246 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II <0- Глава 12 Классификация Р-Адреноблокаторы подразделяют на н еселективны е (н е и з б и р а тельные), т.е. блокирующие (3,- и Р2-адренорецепторы (пропранолол, пиндолол, тимолол, надолол, соталол), и кардиоселективные (и з б и р ательн ы е), т.е. п р е и м у щ е с т в е н н о б л о к и р у ю щ и е Р ,-а д р е н о р е ц е п торы (талинолол, атенолол, метопролол). Ряд (3-адреноблокаторов (например, пиндолол) обладает собственной (внутренней) адреномиметической активностью, проявляю щ ейся при низкой базальной а к тивности симпатической нервной системы, а при повыш ении тонуса симпатической нервной системы, например при физической нагруз ке, проявляется их (3-адреноблокирующее действие. Эти препараты в отличие от других (3-адреноблокаторов в меньшей степени снижают Ч С С и сократимость миокарда в покое, практически не влияют на л и п и д н ы й обмен, у них слабее выражен синдром отмены. Выделяют также (1-адреноблокаторы с д о п ол н и тел ьн ы м и вазодилатирующими свойствами (например, неселективный (3-адреноблокатор пиндолол, Р,-адреноблокаторы карведилол, небиволол, целипролол). • С осудорасш иряющ ее действие может быть обусловлено одним из следующих основных механизмов или их сочетанием: — выраженной внутренней адреномиметической активностью в от н о ш е н и и Р2-адр ен ор ец епто р ов сосудов (н ап р и м ер, п индолол и целипролол); — сочетанием |3- и а-адр еноб л о кир ую щ ей активности (например, карведилол); — высвобождением из эндотелиальных клеток оксида азота (н еб и волол); — прямым сосудорасш иряющ им действием. К ласси ф икац ия (3-адреноблокаторов представлена в табл. 12-14. Кардиоселективные Р-адреноблокаторы в отличие от неселектив ных в низких дозах мало влияют на ф изиологические реакции, о п о с редуемые периферическими Р2-адренорецепторами (тонус бронхов и артерий, секрецию инсулина, мобилизацию глюкозы из печени, с о кратительную активность беременной матки), поэтому их острожно м о ж н о н азначать при сопутствую щих х ро н и ч еск и х о бструктивны х заболеваниях лёгких, сахарном диабете, наруш ен и ях п е р и ф е р и ч е с кого к р о в о о б р ащ ен и я (н ап р и м е р , при си н дро м е Рейно), б е р е м е н ности (табл. 12-15). Они п р акт и ч ес ки не вы зы ваю т сужения со с у дов скелетных м ы ш ц , поэтому при их п р и м е н е н и и реже отмечают Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 247 Таблица 12-14. Классификация Р-адреноблокаторов Неселективные р-адреноблокаторы без внут с внутренней с вазодиадреномиме- латируюренней тической адреномищими метической актив свойст активности ностью вами Кардиоселективные р-адреноблокаторы без внут с внутренней с вазодиадреномиме- латируюренней адреномищими тической свойст метической актив активности ностью вами Пропранолол Надолол Соталол Тимолол Атенолол Ацебутол ол Бисопролол Метопролол Эсмолол Бетаксолол Бопиндолол Пиндолол Пиндолол Карведилол Есть Нет ? т или 1 или Нет Нет Умерен ная Нет Выра Слабая женная Нет Нет Умерен ная Есть Слабая Слабая Нет Нет Нет П р и м е ч а н и е . ^ — снижает; не обнаружены. 1 Выра жен 4 1 Выра жен 1 Выра жен 0 т 0 1 1 1 1 или 1 Т 1 0 Т 4 1 1 Антиаритмический эффект Метопролол Н адо лол Пин долол Пропранолол Талинолол Тимо лол 1 АВ-проводимость 1 3 1 Нет о п с с ЧСС Нет Сократимость миокарда Мембрано-стабилизирующее действие Есть Реакция сердца на физическую нагрузку Внутренняя адреномиметическая активность Атено лол м н н Селективность Таблица 12-15. Сравнительная характеристика основных фармакодинами ческих эффектов Р-ад эеноблокаторов 1 или 0 Т 1 Т 1 Т 1 1 0 Выра жен Выра жен Выра жен Выра жен — повышает; 0 — не влияет; (?) — сведения 2 4 8 <0- Клиническая фармакология -О Часть II ❖ Глава 12 п овы ш ен н ую утомляемость и м ы ш ечную слабость (ф и зи ческая р а ботоспособность при их приёме может даже увеличиться, например у больных с ги перкинетическим типом кровообращения). Фармакокинетика Особенности ф ар м ако ки н етик и различных (3-адреноблокаторов в значительной мере определяет степень их растворимости в липидах и воде. П о этому признаку различают 3 группы (3-адреноблокаторов: ли по ф и льн ы е, гидрофильные, л и по - и гидрофильные. • Л и п о ф и л ь н ы е (3-адреноблокаторы (н ап ри м ер, бетаксолол, карведилол, мето п р олол , п р о п ран ол ол, ти м олол) бы стро и п ол н о сть ю (около 90%) всасываются в ЖКТ, легко п р о н и к аю т через ГЭБ (п о этому часто вызывают такие побочные эф ф ек т ы , как бессонница, общая слабость, сонливость, деп ресси я, к о ш м ар н ы е сн ови д ен и я, галлюцинации). Б ольш инство препаратов подвергается б и о т р ан с формации путём окисления с участием изофермента цитохрома Р450 2 0 6 , причём пресистемный метаболизм при первом прохождении через печень составляет 65—80%. И з о ф е р м е н т 2 0 6 обладает гене ти ч еским п о л и м о р ф и зм о м , у гомозигот по «медленным» аллелям этого изофермента отмечают более высокую максимальную к о н ц е н трацию препаратов в плазме крови, поэтому этим пациентам н ео б ходима к о р р е к ц и я реж и м а д о з и р о в а н и я (см. главу «К ли н и ч еск ая фармакогенетика»). Необходимо учитывать, что л и поф и льн ы е (3-адреноблокаторы, уменьшая печён очн ы й кровоток (например, п р о пранолол снижает его на 30%), могут замедлять свой собственный метаболизм в печени, следовательно, их Т при длительном п р и менении увеличивается. Например, при курсовом назначении проп р а н о л о л а его Т |/2 м ож ет у д л и н я т ь с я в 2—3 раза. Л и п о ф и л ь н ы е (3-адреноблокаторы могут замедлять э л и м и н а ц и ю из крови других Л С , м етаболизируем ы х в печен и , н а п р и м е р л и д о к а и н а , ги драла зина, теофиллина. Б и о тр ан сф о р м ац и я (3-адреноблокаторов с пресистемным метаболизмом особенно сн и ж ен а при циррозе печени, застойной сердечной недостаточности и у больных пожилого в о з раста, поэтому таким пациентам следует назначать препарат в б о лее н и з к о й дозе и к о н т р о л и р о в а т ь его к о н ц е н т р а ц и ю в п л азм е крови. Л и п о ф и л ь н ы е (3-адреноблокаторы в значительной степени (пропранолол — на 8 0 -9 3 % ) связываются с белками плазмы к р о ви; по сравнению с гидрофильными (3-адреноблокаторами их объём распределения значительно больше. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0- 249 Гидрофильные (З-адреноблокаторы (например, атенолол, надолол, соталол) не полностью (на 30—70%) всасываются в Ж К Т и обычно н езн ач и тел ь н о (0—20%) м етаболи зи рую тся в печени. В осн о вн ом они выводятся почками в н еи зм ен ён н ом виде (40—70%) либо в виде метаболитов. Препараты этой группы имеют больший Т |/2 (6—24 ч), чем ли п о ф и ль н ы е. Т 1/2 гидрофильных препаратов увеличивается при сн и ж е н и и скорости клубочковой фильтрации (например, при п о чечной недостаточности, у пациентов пожилого возраста); при этом следует у м ен ьш ить суточную дозу и кратность п р и ём а препарата. Например, при нормальной скорости клубочковой фильтрации (80— 120 м л /м и н ) Т 1/2 атенолола равен 6 - 9 ч, а м аксимальная суточная доза — 200 мг в 1—2 приёма, при у м еньш ении скорости клубочко вой фильтрации до 15—35 м л / м и н Т 1/2 атенолола удлиняется до 16— 27 ч, и в сутки назначают не более 50 мг однократно, а при с к о р о с ти клубочковой фильтрации ниже 15 м л /м и н Т 1/2 превыш ает 27 ч, и препарат назначают по 50 мг через день. При выраженной почеч н ой н ед о ста точ н о сти более б е зо п а с н о н а з н а ч е н и е л и п о ф и л ь н ы х (3-адреноблокаторов, метаболизируемых в печени, но при этом сл е дует помнить, что некоторые из них (например, пропранолол) о б разуют активные метаболиты, экскретируемые почками, и при по чечной недостаточности возмож на их кумуляция. В связи с тем, что экскреция гидрофильных (3-адреноблокаторов мало зависит от ф у н к ц и о н а л ь н о г о с о с т о я н и я п еч ен и и они не взаимодействую т с Л С , метаболизируемыми в печени, их назначение предпочтительнее при её тяжёлых поражениях. К р ом е того, гидрофильные (3-адреноблокаторы практически не п р о н и к аю т через ГЭБ и поэтому реже, чем л и п о ф и л ь н ы е, вызывают побочные реакции со стороны Ц Н С , что следует учитывать при выборе препарата для лечения артериальной г и п ер тен зи и или И Б С у бол ьн ы х с п си хи ч ески м и заболеваниями. (З -А др е н о бл о като ры , р а с т в о р и м ы е к а к в л и п и д а х , т а к и в воде (например, бисопролол, пиндолол, целипролол), частично подвер гаются печёночному метаболизму (40—60%), остальная часть в ы в о дится почками в н еи зм ен ён о м виде. Т |/2 обы чно находится в п р е делах 3 - 1 2 ч. Б о л ь ш и н с т в о п р е п а р а т о в (б и с о п р о л о л , п и н до л о л, ц ел и п р о л о л ) п р акт и ч ес ки не взаимодействует с Л С , м е т а б о л и з и руемыми печенью, поэтому их мож но п рименять у больных с уме р ен н о й печёночной или почечной недостаточностью (при тяжёлых наруш ениях ф ун к ц и й печени или почек дозу препаратов р ек о м ен дуют уменьшать в 1,5—2 раза). Эсмолол — препарат ультракоротко го действия (оно полностью заканчивается в течение 30 мин после 2 5 0 -О- Клиническая фармакология <0- Часть II <0- Глава 12 п рекращ ения внутривенной инфузии), он разрушается эстеразами крови, поэтому имеет очень короткий Т ,/2. К ратковременность его действия обусловливает его большую безопасность, чем длительно действую щ их (3-адреноблокаторов, при п р и м е н е н и и у бол ьн ы х с сердечной недостаточностью, а кардиоселективность — с х рон и чес кими обструктивными заболеваниями лёгких. Препарат мож но н а значать при гипертонических кризах, осо б ен н о при преобладании тонуса симпатической нервной системы. Параметры ф а р м ак о к и н ет и к и (3-адреноблокаторов представлены в табл. 12-16. Атенолол 100 мг Бетаксо20 мг лол Бисо20 мг пролол Карве25 мг дилол Мето150— пролол 300 мг 80-240 мг Надолол Пиндолол 7,5-22,5 мг 120Пропра400 мг нолол 80—320 мг Соталол Талинолол 100—300 мг 15-45 мг Тимолол 200— Цели400 мг пролол Эсмолол 250— 500 мкг/кг 5 X * & сЗ СО 2СЛ 0О ? С о печень 0к3 I V О н >. о Активные метаболиты <и X X сЗ т 2 о сЗ О 00 лэ Н О О X X >> н о о СЗ О X МЭ ^ с белкам плазмы, мнн 0ГО 3 о Выведе ние, % Таблица 12-16. Суточные дозы и фармакокинетические параметры (1-адреноблокаторов я х я о с 46 -6 2 100 40 -5 0 8 0 -9 0 6—9 15-20 5 50 10 85 90 15 Нет Нет 80-90 85 10-12 30 50 50 7 100 25 6-10 9 8 -9 9 100 0 Есть 95-100 50 3-4 10 100 С Нет 15-25 90-100 95-100 30 90 30 14-24 3-4 2-5 25 57 93 0 60 100 100 40 0 Нет Нет Есть 7-18 10-14 4-5 5-6 5 60 10 30 20 40 80 40 80 60 20 60 Нет Нет Нет Есть 9 мин 55 0 100 Нет ^ 90-100 70-75 65 90-100 70 9 30-70 — — X Гч| N . П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -О- 2 5 1 Показания к применению и режим дозирования О сн овны е показан и я к применению. • С тенокардия н ап ряж ен и я (препараты первого ряда при стабильной стенокардии), острый и н ф ар кт миокарда. — Возможные механизмы антиангинального действия — уменьш е ние потребности миокарда в кислороде за счёт уменьш ения ЧСС, АД и сократимости миокарда; увеличение коронарного кровото ка вследствие уд л и н ен и я д и астол и ч еской перфузии в условиях сн и ж ен и я ЧСС; улучшение коллатерального кровотока, перерас п р ед ел ен и е к р о в о т о к а в з о н ы и ш е м и и м и о кар д а; у м ен ь ш ен и е микрососудистых повреждений миокарда; стабилизация кле точных и лизосом альны х мембран; торможение агрегации т р о м боцитов. • Артериальная гипертензия (о со бен н о при гиперкатехоламинемии и п о вы ш ен и и тонуса симпатической нервной системы). Э ф ф е к т и в ность лечения (при адекватном назначении достигает 70%) следует оц ен и вать к концу 2—3-й недели п р и м е н е н и я препарата. (З-Адреноблокаторы особенно показаны при сочетании артериальной ги пертензии со стенокардией н ап ряж ен и я, тахиаритмиями и после пе ренесённого острого и н ф аркта миокарда. — Возможные механизмы антигипертензивного действия — у м ен ь ш ение сердечного выброса, торможение секреции ренина, у м ен ь шение высвобождения н орадреналина из о ко н ч ан и й постганглион ар н ы х симпатических нервных волокон в результате блокады пресинаптических (32-адренорецепторов (неселективные (3-адрен о б л о к а т о р ы ), у в е л и ч е н и е вы с в о б о ж д е н и я в азо д и л ати р ую щ и х веществ (например, П г Е 2 и Пг12, оксида азота, предсердного н а трийуретического фактора), уменьш ение О П С С ((3-адреноблокаторы с вазодилати рую щ и м и свойствами), угнетение сосудодви гательного центра (л и п о ф и л ьн ы е (3-адреноблокаторы). • П р о ф и л ак ти к а желудочковых и предсердных аритмий. • П ерви чн ая п р о ф и л акт и ка инсульта и И Б С у больных с артериаль ной гипертензией. • П р о ф и л а к т и к а повторного и н ф арк та миокарда. • П р о ф и л ак ти к а внезапной смерти у больных с синдромом врож дён ного удлинения интервала (2— Т. • Х роническая сердечная недостаточность (карведилол, метопролол и бисопролол). 252 Клиническая фармакология -О- Часть II О- Глава 12 — Чрезмерное повыш ение тонуса си м п ати ческо й нервной системы при хронической сердечной недостаточности приводит к н ару ш ен и ю ф у н к ц и о н ал ь н о го состояния и гибели кардиомиоцитов, ухудшению гемодинамики, уменьш ению плотности и а ф ф и н н о сти {3,-адренорецепторов, тахик арди и , г и п ер тр о ф и и м и окарда, ишемии миокарда, аритмиям. Д оказан о, что применение карведилола, метопролола и бисопролола уменьшает смертность б о л ь ных с хронической сердечной недостаточностью (карведилол на 35%, метопролол и бисопролол на 34%). — Поскольку при острой сердечной недостаточности Р-адренобло каторы противопоказаны, лечение следует начинать при стабиль ном состоянии больного в течение 1—3 нед. Стабильность тече ния хронической сердечной недостаточности означает отсутствие необходимости парентерального п р и м е н е н и я диуретиков, вазодилататоров и /и л и инотропных препаратов, неизменность базис ной терапии на всём протяжении периода наблюдения, отсутствие выраженных изм ен ен и й ф у н кц и й почек, печени, во д н о -эл ектр о литного баланса, отсутствие побочны х эф ф ек т о в базисных Л С , ремиссию сопутствующих заболеваний. — Лечение Р-адреноблокаторами следует начинать после дости ж е ния максимального клинического э ф ф ек т а стандартной терапии (при этом риск развития побочных э ф ф е к т о в (3-адреноблокаторов уменьшается). (В некоторых случаях осуществляют п о вто р ную госпитализацию больного для начала лечения р-адреноблокаторами после периода амбулаторного наблюдения для оценки стабильности его состояния.) Обычно в первый день назначают 5 мг метопролола или 3,125 мг карведилола, во 2-й дозу удваива ют, затем затем дозу увеличивают вдвое каждые 1 - 2 нед до к о нечной суточной дозы метопролола 100—200 мг и карведилола 50 мг. После первичной оц ен ки толерантности к препаратам период титрования продолжают в амбулаторных условиях (например, п о степенное повыш ение дозы бисопролола с 1,25 до 10 мг могут п р о водить в течение 6 мес). • С и сте м н ы е забол ев ан и я с п о в ы ш е н и е м в л и я н и я с и м п ат и ч е ск о й нервной системы (н ап ри м ер, ти реотокси коз, эсс ен ц и ал ьн ы й т р е мор, алкогольная абстиненция). Другие показания — расслаивающая аневризм а аорты, гипертро фическая обструктивная кардиомиопатия, дигиталисная и н то к си к а ция, пролапс митрального клапана, тетрада Фалло, митральный сте ноз (тахисистолическая форма). Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 253 Побочное действие и противопоказания • О сн ов н ы е побочны е э ф ф е к т ы р-адреноблокаторов представле ны в табл. 12-17. Следует отметить, что при п р и м ен ен и и кардиосел е к т и в н ы х Р -ад р ен о б л о к ат о р о в частота и вы р а ж ен н ость п обочн ы х э ф ф е к т о в значительно меньше, чем неселективных. Таблица 12-17. Основные побочные эфекты р-адреноблокаторов Органы и системы Побочные эффекты Причина возникновения Примечания 1 2 3 4 ССС Синусовая бради- Отрицательное Карведилол не кардия ( Ч С С м е хронотропное д е й уменьшает ЧСС ствие нее 50 в минуту) в покое Усугубление п р и знаков синдрома слабости с и н у с о вого узла Подавление авто матизма синусово го узла и центров автоматизма II по рядка Ухудшение с и н о Отрицательное За исключением атриальной и АВ- дромотропное д е й пиндолола проводимости ствие Усугубление х р о Отрицательное ни ч ес ко й сердеч и н о т р о п н о е д е й н о й н е д о с т а т о ч ствие ности А ртериальная ги потензия (систо лическое АД ниже 100 мм рт.ст.) Менее выражено у р,-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами Отрицательное инотропное дей ствие, торможение секреции ренина Учащение присту Сужение коронар Менее выражено по в с п о н т а н н о й ных сосудов у селективных р,-адреноблокаторов или стенокардии р-адреноблокаторов с вазодилатирующими свойствами Усиление п р и зн а Сужение артериий То же ков наруш ения периферического кровообращения 254 <0* Клиническая фармакология <0* Часть II О Глава 12 Продолж ение табл. 1 2 -1 7 1 2 Синдром отмены 3 4 Усиление р - а д р е нергической ст и м у л я ц и и при с о хранении б о л ь н ы ми после о т м е н ы п р е п а р а т а той же степени ф и з и ч е с кой а к т и в н о с т и , что и во время л е чения Менее выражен у препаратов с внут ренней симпатомиметической активно стью Дыхательная система Бронхоспазм, Блокада р2-адрео б о с т р е н и е х р о норецепторов нических обструк- бронхов т и в н ы х з аболева ний лёгких П ищевари тельная система Снижение аппети Усиление м о т о р и Отмечают редко та, тошнота, рвота, ки ЖКТ, централь (У 1%) боли в животе, ме ное действие т е о р и з м , д и а р ея , реже запор Менее выражены у селективных р,-адреноблокаторов Э зофагит, о б о с т Местное раздража ющее действие рение язвенной болезни желудка и двен адцати перст ной кишки цнс Нарушения сна Блокада р^адрено(бессонница рецспторов голов ного мозга или сонливость, кошмарные сн о видения, галлюци нации), депрес сивные состояния, головные боли, головокружение Парестезии, сла бость, снижение толерантности к физическим на грузкам Окончательно не выяснена О тмечают реже при применении гидро фильных р-адреноблокаторов Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0* 2 5 5 П родолж ение табл. 1 2 -1 7 1 2 3 4 М о ч е в ы д е л и Н а р у ш е н и е о п о Расслабление м ы Э ф ф е к т иногда и с тельная и п о рожнения мочево шцы, изгоняющей пользуют при л е ч е нии недержания мочи мочу вследствие ловая системы го пузыря б л о к а д ы р 2- а д р е норецепторов м о чевого пузыря Нарушение половой функции у мужчин Аллергичес кие реакции Окончательно не выяснена Кожные проявл е О б ы ч н о по м е х а ния, ан а ф и л а к т и н и з м у г и п е р ч у в ческий шок ствительности н е медленного типа Кожа и слизи Кератоконъю нк- Уменьшение стые оболочки тивит, б л е ф а р и т , секреции слёзных желёз светобоязнь Зависит от дозы и длительности терапии С ледует о с т о р о ж н о назначать при аллер гических реакциях в анамнезе Чаще при местном применении у п а ц и ентов, использующих контактные линзы Снижение Окончательно чувствительности не выяснена роговицы Метаболичес Нарушение к и е н а р у ш е л и п и д н о го сос та ния ва крови (гиперт ригл и ц е р и д е м и я , уменьшение с о держания ЛП В П ) Матка Торможение липолиза и активности фермента, расщеп ляющего тригли цериды (триацилглицеролипазы) Менее выражены при применении се лективных р ^ад р еноблокаторов Гипогликемия Т о р м о ж е н и е гли- Следует осторожно когенолиза и глю- назначать больным конеогенеза сахарным диабетом, п р и н и м аю щ и м п р е параты инсулина или другие гипогликемические средства П овышение сократительной а к ти в н о с ти бе р е менной матки Блокада р2-адренорец еп т оро в матки и усиление влия ния о^-адренорецепторов Более предпочти тельно применение селективных р (-адреноблокаторов 256 Ф- Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 12 Окончание табл. 12-17 1 Прочие 2 Пигментация ногтей, алопеция 3 Окончательно не выяснена 4 Отмечают редко — С индром отмены развивается при резком п рекращ ении приёма Р-адреноблокаторов (поэтому отм енять их следует постепенно, о с о б е н н о при И Б С ) вследствие п о в ы ш е н и я ч у встви тел ьн ости и/или плотности Р-адренорецепторов. Другой вероятной причиной синдрома отмены может быть увеличение агрегации тромбоцитов и а к т и в н о с т и г о р м о н о в щ и т о в и д н о й ж е л е зы . В н е з а п н о е п р е к р а щ е н и е б л о к и р у ю щ ег о во здействи я п р о я в л я е т с я с и м п т о м о комплексом (тахикардия, п овы ш ение АД, ухудшение течения сте нокардии, иногда развитие острого и н ф ар кт а миокарда вплоть до летальн ого исхода), обусловлен ны м п о в ы ш е н н о й акти вн о сть ю симпатической нервной системы. Последнее неблагоприятно с к а зывается на течении заболеваний ССС. К роме того, защитное д е й ствие Р-адреноблокаторов позволяет бол ьн ы м И Б С переносить более высокие нагрузки, связанные с их работой. При резкой от мене препарата больные не успевают перестроиться (не о гр ан и чивают в должной мере ф изическую нагрузку), и поэтому состо яние их существенно ухудшается. • П ротивопоказания. — Абсолютные — выраженная брадикардия в покое, синдром с л а бости синусового узла, АВ-блокада II и III степеней (кроме па циентов с искусственным водителем ритма), кардиогенный ш ок, отёк лёгких, бронхиальная астма и обструктивный бронхит (для н еселекти вн ы х Р -адрен облокаторов), ар тер и ал ьн ая ги п отен зия (систолическое АД ниже 100 мм рт.ст.). — Относительные — сахарный диабет (кроме латентных форм), я з венная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в фазе обост рения, нарушения периферического кровообращения, депрессив ные состояния, феохромоцитома, беременность и кормление грудью. ♦ При назначении р-адреноблокатора во время беременности сле дует соотнести степени его пользы и риска возможного о т р и цательного влияния на плод (возможно наруш ение его р азви ти я ). Н е к о т о р ы е р - а д р е н о б л о к а т о р ы ( н а п р и м е р , с о т а л о л , метопролол, пиндолол) при м ен яю т без серьёзных осложнений у беременных для лечения артериальной гипертензии, аритмий, обструктивной ф о рм ы гипертроф ической кардиомиопатии. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 257 Лекарственное взаимодействие Сочетание [3-адреноблокаторов с Л С, оказывающ ими отрицатель ное ино- и хронотропное действие, может привести к тяжёлым побоч ным реакциям. Так, комбинированное назначение (3-адреноблокаторов с резерпином и гуанетидином возможно л иш ь при ежедневном вра чебном контроле. При сочетании Р-адреноблокаторов с клопидином развиваются выраженное снижение АД и брадикардия, особенно при горизонтальном положении больных. Отмена клонидина в этом случае может вызвать значительное повышение АД, что связано с усилением выделения норадреналина из пресинаптических окончаний и выражен ным сужением сосудов вследствие стимуляции а-адренорец еп торов. С очетанное назначение Р-адреноблокаторов с верапамилом, ам и одароном, сердечными гликозидами может привести к резкой брадикардии и наруш ен и ям АВ-проводимости (необходим тщательный контроль ЭКГ). Сочетание Р-адреноблокаторов с нитратами или диг и др оп и р и ди н о вы м и блокаторами кальциевых каналов обосновано, поскольку первые сн иж аю т потребность миокарда в кислороде, а о с тальные, сн и ж ая тонус п ериф ерических и коронарны х сосудов, обес печиваю т гем од и нам и ческую разгрузку м и окарда и увеличение к о р он арн ого кровотока (см. П ри лож ени е, табл. 2). ВЕНОЗНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты С осудорасш и ряю щ и й э ф ф е к т органических нитратов и молсидом и н а связан с вы свобож ден и ем из исходной молекулы окида азота ( N 0 ) , нед остаточ н ы м о б р а зо в ан и ем или у ск ор ен н ы м разруш ением которого мож ет быть обусловлен спазм к ор о н арн ы х и других сосу дов. О кси д азота вызывает а к т и вац и ю гуанилатциклазы и п о в ы ш е ние содержания цГ М Ф , что приводит к расслаблению Г М К сосудов, то рм ож ен и ю агрегации тромбоцитов, их адгезии к сосудистой с т е н ке, а также к дезагрегации тромбоцитов. Кроме того, увеличивая о б р азование в стенках сосудов п р о ста ц и к л и н а, вен озн ы е вазо д ил ата торы улучшают процессы м и кр оц и рку л яц и и . Ё м костн ы е и резистивные сосуды имеют разную чувствительность к нитратам. М а к с и м а л ь н о возмож ное р ас ш и р ен и е вен и начальное 258 ^ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 12 расширение крупных артерий происходит уже при минимальны х к о н ц ентрациях нитратов в крови (н ап р и м ер , после п риёма 0,1—0,2 мг нитроглицерина сублингвально), а расш ирение артериол — при п р и ёме более высоких доз ( 0 , 4 - 0 ,6 мг сублингвально). Степень влияния нитратов на тонус артерий зависит не только от дозы препарата, но и от исходного тонуса. Антиангинальное действие венозных вазодилататоров связано со следующими механизмами. • Вследствие расш ирения венозных сосудов венозные вазодилататоры уменьшают преднагрузку, а артерий — и постнагрузку на серд це, что в конечном итоге приводит к у м ен ьш ен и ю нап олн ен и я л е вого желудочка в диастолу, по закону Ф р а н к а —Старлинга снижается ударный объём сердца, что вызывает уменьш ение потребности м и окарда в кислороде. При стенокардии это способствует восстанов л ен и ю баланса между потребностью миокарда в кислороде и его д о ставкой. Уменьшение преднагрузки на сердце приводит к разгрузке малого круга кровообращ ения, что при м ен яю т при лечении острой левожелудочковой недостаточности. • Уменьшение диастолического н ап р яж ен и я миокарда, что косвенно способствует улучшению коронарного кровообращ ен и я, особенно субэндокардиальны х отделов миокарда, и сп ы ты ваю щ и х н а и б о л ь шую потребность в кислороде и получающих его в недостаточном количестве. Немаловажную роль в увеличении коронарного к р о во тока на ф он е нитратов и м олсидом ина играет их способность с н и жать давление в системе коронарных вен. • Непосредственное к оронарорасш иряю щ ее действие этих п р е п а р а тов в дозах, используемых в клинической практике, выражено н е значительно и, по-видимому, не имеет определяющего значения в ф о рм ирован и и их антиангинального действия. В то же время у б о л ь ных с резко увеличенным тонусом корон арн ы х артерий н и трогли церин может способствовать его снижению . П р и приёме нитратов и молсидом ина мелкие коронарны е артерии расширяются в боль шей степени, чем крупные, что о бъясняет крайне редкое развитие синдром а обкрадывания. • Увеличение коллатерального кровотока. • Торможение центральных звеньев сосудосуживающих рефлексов. У м еньш ение ударного объёма и, в м е н ь ш е й степени, сн и ж е н и е тонуса артерий при приёме венозных вазодилататоров обусловлива ют реф лектор н у ю ак т и вац и ю с и м п ат и ч е ск о г о отдела вегетативной Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус Ф 259 н ер вн ой си стем ы , вы зы вая р е ф л е к т о р н у ю тах и к ар ди ю и усиление со к р а ти м о ст и м и о кар д а, что сн и ж а е т их ан ти а н г и н ал ь н у ю э ф ф е к тивность. Другие эф ф е к т ы венозных вазодилататоров — расш ирение сосу дов головного мозга и его оболочек, спазмолитическое действие на Г М К внутренних органов (бронхов, м о ч евы водящ и х путей, матки, Ж К Т). М олсидомин ингибирует ранню ю фазу агрегации тр о м б о ц и тов вследствие у м е н ь ш е н и я вы д ел ен и я (или синтеза) се р о т о н и н а , тром боксана и других ф актор о в агрегации. Фармакокинетика О сн ов н ы е показатели ф а р м а к о к и н е т и к и венозных вазодилатато ров представлены в табл. 12-18. • Н и тр о гл и ц ер и н и и зосорбида д и н и трат при сублингвальном п р и ёме всасываются быстро и полностью. С тах в крови после приёма под я зы к 0,3 мг н и тр огл иц ер ин а и 5 мг изосорбида динитрата н а ступает через 2—3 и 15—30 м и н соответственно и составляет около 1—1,5 и 10—20 нг/мл. Биодоступность препаратов при приёме внутрь н ев е л и к а и з-за и н т е н с и в н о г о метаболизма в стенке к и ш е ч н и к а и печени при первом прохождении. Поэтому созданы лекарственные ф о р м ы н и тро гл иц ерин а и изосорбида динитрата, из которых л е к а р ствен н ое вещ ество попадает в си ст ем н ы й к ровоток, минуя ЖКТ. И зосорбида м о н он и трат (метаболит изосорбида динитрата) не п од вергается пресистемной э л и м и н а ц и и , обладает высокой биодоступ ностью и применяется внутрь. М олсидомин хорошо всасывается из ЖКТ, подвержен значительно меньшему эф ф екту первого прохож ден ия через печень и вследствие этого имеет большую биодоступ ность (60—70%) при пероральном приёме. В последние годы большое р ас п р о с тр ан ен и е получили трансдер м ал ьн ы е ф о рм ы н и т р о г л и ц е рина и и зосорбида динитрата, так как л екарственное вещество из них в небольш их количествах и стабильно поступает в кровь, м и нуя печень. П ри во з н и к н о в ен и и побочных явлений возможно б ы с трое удаление препарата. Однако на абсорбцию вещества оказывают влияние то л щ и н а слоя мази, кожи, подкож ной жировой клетчатки, площадь и л о к а л и за ц и я места ап п л и к ац и и , состояние к р о в о с н а б ж ения кожи, её влажность, ф у н к ц и о н ал ь н а я активность сальных и потовых желёз, температура тела и окруж аю щ ей среды. Д л и т е л ь ность д е й ств и я мази с н и т р о г л и ц е р и н о м р авн а 4 —8 ч. П л асты ри ( т р а н с д е р м а л ь н ы е т е р а п е в т и ч е с к и е си с т е м ы , Т Т 8 ), с о д ер ж а щ и е 260 Клиническая фармакология <0* Часть II Глава 12 Таблица 12-18. Основные показатели ф армакокинетики венозных вазодилататоров м нн Нитрогли церин сублинг вально внутрь Био- Эффект Дос- первого Связь туппро с бел ками, ность, хожде % ния % 100 т 1/2 Основ ные пути выведе ния Метабо лизм Активные метаболиты Печень, кишечная стенка, кровь Изосорбида-5-м он онитрат Изосорбида-5-мон онитрат, изосорбида-2 мононитрат — 60 1—3 мин Почки + 30 П очки Печень 10 20 мазь трансдер- 25-30 мально Изосорбида динитрат сублинг вально внутрь 60 60 мин 22 4ч Изосорбида 100 мононитрат — 4 5ч Почки Печень, Молсидомин + 0-10 1 -2 ч Почки Печень 60-70 — 3-морфолино-сиднонимин, Ы-морфолино-]Чаминосинтонитрил П р и м е ч а н и е . (+) — есть; (—) — нет. нитроглицерин, всасываются стабильнее, оказывают более длитель ное действие (до 24 ч) и удобны для длительной п роф и лактики п р и ступов стенокардии. Биодоступность (а следовательно, вероятность развития побочных действий) тр ансдерм альн ы х ф орм может з н а чительно возрастать при наруш ен и и ц елостн ости кожных п о к р о вов в месте аппликации. • О сновны е метаболиты н и троглицерина (динитраты и м о н о н и т р а ты) фармакологически малоактивны , выводятся главным образом почками в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Т ]/2 н и т р о глицерина 1—1,4 мин, а его метаболитов — 3,5—4,5 ч. Т 1/2изосорби- Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус Ф- 261 да динитрата при приёме сублингвально — 1 ч , внутрь — 4 ч, изосорбида м он он и трата — 5 ч, м о л си до м и на — 2 ч. Активные мета болиты изосорбида д и н и тр а та имею т бо л ьш и й Т [/2, чем исходное вещество. М етаболизм ни троглиц ерин а в печени активируют б а р битураты. Возможна также аутоиндукция, наиболее выраженная при приёме препаратов п рол он ги р ован н ого действия. Изосорбида м о нонитрат не образует активных метаболитов. М олсидомин в п ече ни превращается в активны й метаболит, неферментативным путём преобразую щ ийся в нестойкое соединение, которое затем в крови и тканях разлагается с выделением N 0 , а образующиеся вещества экскретируются в о сн о вн ом почками. • Очень вы сок ий клиренс н и тр огл и ц ер и н а и изосорбида ди н и тр ата указывает на наличие вн е п е ч ё н о ч н о г о метаболизма. М етаболи зм н и тр о г л и ц е р и н а , п о м и м о печен и , п р оисходит в эри троц и тах при участии сульфгидрильных групп, а также при взаимодействии с в о с становленны м гемоглобином, поэтому возможно замедление м ета болизма н и тр о г л и ц е р и н а у больных с ан ем и я м и , выраж енной ги поксией, что имеет особое значение при капельном п р и м ен ен и и и и спользовании трансдермальных лекарственны х форм препарата. Время наступления эффекта венозных вазодилататоров и его длитель ность в зависимости от способов их введения приведены в табл. 12-19. Таблица 12-19. Основные временные характеристики действия венозных ва зодилататоров мнн Начало действия, мин Время наступ ления макси мального эффекта Продолжи тельность действия, ч 1 2 3 4 2—5 мин 3 0 - 6 0 мин 0 ,2 - 0 ,5 Нитроглицерин Сублингвально 2-3 Трансбуккально 2-3 30-40 Внутрь Мазь Пластырь 15-60 1-2 ч 3-5 4-5 3-8 60-120 2-10 ч до 24 1-2 ч Изосорбида динитрат Пероральный аэрозоль Сублингвально 1-2 2 ,5 - 1 0 2—5 мин 20—40 мин 1 1 -2 Внутрь 10-60 1-3 ч 2-6 262 <0- Клиническая фармакология Часть II Глава 12 Окончание табл. 12-19 1 Внутрь Таблетки-депо 2 3 Изосорбида мононитрат 20-50 2-3 ч 20-50 4 10-12 2-3 ч 20-24 30—60 мин 4-6 Молсидомин Внутрь 20 Показания и режим дозирования Купирование и про ф и л актика приступов стабильной и нестабиль ной с т ен о к ар д и и , у стран ен и е к о р о н а р о с п а зм а . Гемодинамическая разгрузка сердца при острой сердечной недостаточности, управляе мая гипотензия при хирургических вмешательствах. Нитраты мож но применять также при гипертензии в малом круге кровообращ ен и я, печёночных и почечных коликах, проведении фун кц и он альны х тес тов по оценке состояния С С С и лёгких. • Сублингвальные форм ы нитратов, сублингвальный аэрозоль изосорбида динитрата используют прежде всего для купирования п р и ступов стенокардии. П репарат рекомендуют принимать в п олож е нии сидя, так как приём в вертикальном полож ении, особенно после п рекращ ения быстрой ходьбы, может привести к выраженному с н и ж ен ию АД, а в положении лёжа — к ослаблению эффекта. Если п о с ледовательный приём 3 таблеток нитроглицерина (или 3 доз а э р о золя и зо с о р б и д а д и н и т р а т а для с у б л и н г в а л ь н о г о п р и м е н е н и я ) в течение 15—20 мин не купировал приступ, необходимы и с к л ю ч е ние и н ф ар кта миокарда и проведение соответствующих н ео тл о ж ных мероприятий. Если нитраты п риним ать при температуре в о з духа выше 2 4 - 2 6 °С, все ф армакологические эф ф ек т ы усиливаются. Для предупреждения приступа стенокардии нитроглицерин иногда п риним аю т за 5—10 мин до предполагаемой физической нагрузки. • П р олонгированны е формы нитроглицерина, изосорбида динитрат внутрь и в виде трансдермальных лекарственных форм, изосорбида мононитрат и молсидомин назначают для предупреждения приступов стенокардии (наименее эф ф ек ти вн ы д е п о -ф о р м ы нитроглицерина). • Нитраты и молсидомин п рим еняю т также при комплексной тера пии хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы А П Ф антагонисты а н г и о те н з и н о в ы х рец еп торов п ро ти во п оказан ы . Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 263 — Н есмотря на н есо м нен ну ю эф ф ек ти вн о сть нитратов для п р о ф и л ак ти к и и куп и рован и я приступов стенокардии, не доказан о их благоприятное влияние на прогноз заболевания (развитие и н ф а р кта миокарда, внезапную смерть, продолжительность жизни). П о этому необходим более критический подход к назначению нитра тов всем больным стенокардией нап ряж ен и я, даже если хорош ий к л и н и ч е с к и й э ф ф е к т м о ж ет быть получен п р и ём о м Р -а д р е н о блокаторов. С очетание нитратов и Р-адреноблокаторов обы чн о о п р а в д а н о , так как, п о м и м о ад д и ти вн о го э ф ф е к т а , п о сл ед н и е устраняют вызываемую нитратами рефлекторную тахикардию. Основные дозы венозных вазодилататоров приведены в табл. 12-20. Таблица 12-20. Режим дозирования венозных вазодилататоров МНН Путь введения Изосорбида динитрат Кратность назначения 3 4 2 1 Нитроглицерин Разовая доза Сублингвально 0 ,3 - 0 ,6 мг При необходимости Внутрь (таблетки-депо) 5—13 мг 1—3 раза в день Трансбуккально (депо) 1-2 мг 1—3 раза в день Мазь 0,5—5 см (3—30 мг) 1—3 раза в день Пластырь 2 5 - 5 0 мг В/в (капельно) 50-1 00 мкг/мин Сублингвально (таблетки) 5—10 мг При необходимости Внутрь 10—30 мг 3—4 раза в день Таблетки ретард 20 мг 20 мг 2—3 раза в день Таблетки ретард 40—60 мг 40—60 мг 2 раза в день Таблетки ретард 120 мг 120 мг 1 раз в день Сублингвальный аэрозоль 1,25—3,75 мг При необходимости Мазь 100 мг 1 раз в день Накожный спрей 30—60 мг В/в (капельно) 3—34 капли/м ин 0,01% р-ра 1 раз в день 1 раз в день 264 Клиническая фармакология Часть II Глава 12 Окончание табл. 12-20 1 Изосорбида мононитрат 2 3 4 Внутрь 10—40 мг 2 раза в день Капсулы ретард 40—100 мг 1 раз в день Пентаэритритила Внутрь тетранитрат Таблетки ретард 60 мг 3 раза в день 90—180 мг 1—2 раза в день Молсидомин 2—4 мг 2—3 раза в день Внутрь Побочное действие и проти воп оказан ия Венозные вазодилататоры считают наиболее безопасными из и с пользуемых в настоящее время антиангинальных препаратов. • Наиболее частый побочный э ф ф ек т — головная боль, однако обычно после 3—5 дней постоянного приёма нитратов этот побочный э ф ф ект перестаёт возникать. Выраженность головной боли прямо п р о порциональна дозе нитратов. Если при приёме нитроглицерина для купирования приступа стенокардии развивается очень сильная го ловная боль, мож но вместо него применять капли Вотчала, содер жащие, кроме нитроглицерина (0,25 мг в 8 каплях), ментол, п о в ы ш а ю щ и й тонус вен г о л о в н о г о м о з г а и о с л а б л я ю щ и й п о б о ч н ы й э ф ф е к т нитроглицерина. • С н иж ен и е АД, более выраженное при приёме препаратов в п о л о ж ен ии стоя. • Р ефлекторная тахикардия и усиление сократимости миокарда, что может привести к п овы ш ен и ю потребности миокарда в кислороде и уменьш ению его поступления, в результате чего может развиться приступ стенокардии. • М етгемоглобинемия и п овы ш ен и е внутриглазного давления, в ы я в л ен н ы е в эксперим ентальных исследованиях, клинического з н а ч е н и я, по-видимому, не имеют, так к а к разви ваю тся при введении более высоких доз. • В некоторых случаях у больных с тяж ёлыми заболеваниями лёгких нитраты могут вызвать ги п ок сем и ю вследствие расш и рен и я спазм и рованн ы х сосудов малого круга кровообращ ен и я и перфузии невентилируемых участков лёгких. • Важный побочный э ф ф ек т нитратов — синдром отмены. Имеются сообщ ения о внезапном появлении приступов стенокардии и даже Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 265 смерти пациентов через 1—2 д н я после прекращ ен и я п риёма н и тр а тов. О п и сан о ухудшение кл и ни ч еского течения стенокардии после внезапной отмены п ролонги рованн ы х нитратов. П р и н азначении мази или пластыря с нитроглицерином возможно раздражение кожи. У некоторых больных венозные вазодилататоры могут вызвать т о ш ноту. К о всем лекарственны м ф орм ам нитратов, особенно к пластырям, может развиться полностью обратимая перекрёстная толерантность, связанная предположительно с истощением сульфгидрильных групп эндогенных соединений Г М К кровеносных сосудов. Так, уже п о с ле первой недели регулярного приёма изосорбида динитрата в дозе 15 мг 4 раза в день ан ти ан ги н ал ьн ы й э ф ф е к т препарата сущ ествен но снижается. С корость разви ти я толерантности варьирует от н е скольких дней до 2—4 мес и более. Длительная терапия нитратами приводит не только к сущ ественному ослаблению антиангинального действия, но и его укорочению, причём развивается перекрёстная толерантность к разным препаратам из класса нитратов. В н а и м е н ь шей степени она проявляется при сублингвальном при м ен ен и и н и т р о г л и ц е р и н а , с о х р а н я ю щ е г о свою а н т и а н г и н а л ь н у ю а к т и в н о с т ь даж е при п р а к т и ч е с к и п о л н о й т о л е р а н т н о с т и к п е р о р а л ь н ы м и трансдермальным ф орм ам нитратов. Наиболее быстрое развитие т о лерантности отмечают у больных, получающих нитраты в виде п л а стырей, о бесп еч и ваю щ и х п о сто ян н у ю высокую к он ц ен тр ац и ю на протяжении суток. Частое регулярное использование нитратов ус коряет развитие толерантности. После отмены нитратов п ро и сх о дит быстрое восстановление ан ти анги н альн ой эф ф ек т и вн о сти п р е паратов. С корость восстановления чувствительности к нитратам у разных людей сущ ественно различается. Д л я п олного устранения толерантности к нитратам необходимо от 24 ч до нескольких дней. Д ля п р о ф и л а к т и к и развития толерантности к нитратам цел есоо б разно прерывистое их назн ачен и е с сохранением в сутках 8—12-ча сового промежутка, свободного от действия препаратов. Так, боль ным стенокардией н ап р я ж ен и я при во зн и кн о в ен и и приступов л и ш ь в р ан н и е утренние часы или при первом выходе на улицу следует назначать ретардированны е препараты перед сном или неп р ол о н гированные нитраты сразу после утреннего пробуждения. При н е возможности использования этой схемы (например, класс 4 ст ен о кардии н ап ряж ен и я с н о ч н ы м и приступами стенокардии покоя) или при в о з н и к н о в е н и и т о л ер а н т н о сти к нитратам следует делать 2— 266 Клиническая фармакология Часть II Глава 12 3-дневные перерывы в их приёме, п ри н и м ая нитроглицерин для ку пирования приступа. • П ри плохой переносим ости нитратов м о ж н о назначить молсидомин, однако он может вызвать те же побочные эф ф екты , что и н и т раты. П ротивопок азан ия для п ри м ен ен и я венозных вазодилататоров — выраженная артериальная гипотензия, п о вы ш ен н о е внутричерепное давлен и е, в ы р а ж ен н ая а н е м и я , з ак ры то уго л ь н ая ф о р м а глаукомы, гиповолемия. Лекарственное взаим одействие Атропин вызывает сухость во рту и сущ ественно снижает всасы вание нитроглицерина. Алкоголь, тр и ц и кл и чески е антидепрессанты, вазодилататоры других групп усиливают гипотензивное действие н и т ратов. Э ф ф екти вн ость нитратов ослабляют гистамин, ацетилхолин, норадреналин. П р и И Б С нитраты и молсидомин с успехом п р и м ен яю т в к о м п л ексн о й терапии с р -адрен об локаторам и , блокаторами кальциевых каналов (верапамилом, дилтиаземом), так как при этом достигается устранение или уменьшение реф лекторной тахикардии, вызываемой венозны ми вазодилататорами, благодаря чему при назначении этих комбинаций отмечают потенцирование антиангинального действия. Однако п р и м ен ен и е таких ко м б и н а ц и й часто ограничено в связи с возможностью значительного сн и ж ен и я АД. Нецелесообразно соче тание препаратов н и ф ед и п и н а коротого действия с венозными вазо дилататорами в связи с высокой вероятностью чрезмерного с н и ж е ния АД и суммации способности вызывать развитие реф лекторной тахикардии. Эту комбинацию , однако, мож но назначить при сопут ствующей выраженной брадикардии, когда п ротивопоказано н а з н а чение р-адреноблокаторов, верапамила и дилтиазема. БЛОКАТОРЫ М ЕДЛЕННЫ Х КАЛЬЦИЕВЫ Х КАНАЛО В Л С дан ной группы избирательно блокируют потенциалзависимые к а л ь ц и е в ы е каналы . В ы д е л я ю т п о т е н ц и а л з а в и с и м ы е к а л ь ц и е в ы е каналы Ь-, Р-, ТЧ- и К.-типов. К аналы Ь -ти п а (от 1оп§ 1а$Ипз — м ед л е н н ы е ) л о к а л и з о в а н ы на поверх н о сти ц и т о п л а з м а т и ч е с к о й м е м браны кар д и ом и о ц и то в, кл еток синусового и АВ-узла п роводящ ей Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 267 системы сердца, гладкой и скелетной мускулатуры. К аналы Т - т и п а (от 1гапз 1епI — быстрые) располож ен ы на поверхности ц и то п л азм а тической мембраны клеток фетального миокарда, клеток синусового узла, волокон П уркинье, ГМ К. Поступление С а 2+ в клетку для обес п еч ен и я с о к р а щ ен и я клеток миокарда, гладкой и скелетной муску латуры регулируется внеклеточным (вход С а 2+из внеклеточного п ро странства в цитозоль через п отенциалзависисм ы е кальциевые каналы в осн овн ом Ь-типа) и внутриклеточным (высвобождение С а2+ из саркоплазм атического ретикулума) кальциевыми циклами. М е х а н и зм действия и основны е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты Б локаторы медленных кальциевых каналов избирательно б л о к и руют цитоплазматические потен ц и ал зави си м ы е кальциевые каналы Ь-типа*. В результате снижается трансм ем б р ан н ы й кальциевый ток в кардиомиоцитах, пейсмекерны х клетках и Г М К и развиваются сл е дую щ ие ф арм акологи чески е эф фекты . • Уменьшение сократимости миокарда, Ч С С и скорости проведения в предсердно-желудочковом узле (отрицательные ино-, хроно-, дромо- и батмотропный эф фекты). • Расслабление Г М К сосудов (в том числе коронарных). —П ро и зво дн ы е ф е н и л ал к и л ам и н а и бензотиазепина оказывают вы раж енное влияние на сердце, поэтому их иногда называют кард и о с ел ек ти вн ы м и или бради карди чески м и . Их п р и м ен яю т т а к же в качестве антиаритмических средств. — П ро и зво дн ы е д и г и д р о п и р и д и н а практически не влияют на п о т е н ц и ал зави си м ы е кальц иевы е каналы м и окарда и проводящ ей *Первый и пока единственный блокатор кальциевых каналов Т-типа — мибефрадил (позикор). В терапевтических дозах он преимущественно бло кирует каналы Т-типа, расположенные в мембранах гладкомышечных кле ток сосудистой стенки и клетках синусового и АВ-узла. Мибефрадил был разрешён для лечения больных артериальной гипертензией и стенокардией напряжения. Однако, вызывая ингибирование изоферментов цитохрома Р450 ЗА4 и 2Э6, он нарушал метаболизм многих ЛС (например, амиодарона, ц и к лоспорина, эритромицина, флекаинида, ловастатина, симвастатина, мексилетина, пропафенона, хинидина, дигоксина, терфенадина), приводил к по в ы ш ен и ю к о н ц е н т р а ц и й этих препаратов до опасны х уровней. П оэтом у практическое использование препарата было приостановлено. 268 Клиническая фармакология Часть II <0* Глава 12 системы сердца, а оказывают преимущ ественное действие на т о нус Г М К сосудов («вазоселективные» блокаторы медленных к ал ь циевых каналов). С равнительная характеристика действия бл о ка т о р о в м е д л е н н ы х к а л ь ц и е в ы х к а н а л о в на с е р д ц е и со су ды представлена в табл. 12-21. Таблица 12-21. Сравнительная характеристика действия блокаторов медлен ных кальциевых каналов на сердце и сосуды Показатель ЧСС Функция синусового узла АВ-проводимость Сократимость миокарда Сердечный выброс Коронарный кровоток Расширение периферических сосудов Потребность миокарда в кислороде Улучшение диастолической функции миокарда Вера- Дилти- Нифе- Амло Исра- Нитренпамил азем дипин дипин дипин дипин ГГ г гг гг г г г + /- 0/Т 0 0 0 0 0 Г 0 0 0 0 0 0 0 0 0 + /- Т Т Т г Т /о ТТ т Т т т ТТ ТТ ТТ т т т г г Г г Г г + + + + + + Г П р и м е ч а н и е . « Т » , « Т Т » — увеличение (усиление); « Г » , « Г Г » — уменьше ние (ослабление); «+» — наличие эффекта; «+/-» — непостоянный эффект; «О» — отсутствие эффекта. - П р о и з в о д н о е д и г и д р о п и р и д и н а II п о к о л е н и я н и м о д и п и н и з бирательно р ас ш и р я ет артерии головного мозга, препарат п р и м е н я ю т п р и и ш е м и ч е с к о м и г е м о р р а г и ч е с к о м инсультах. Д и ф е н и л п и п е р а з и н ы (н ап ри м ер , ц и н н а р и з и н ) также обладает избирательностью в о тнош ении мозговых артерий, эф ф екти вн ы для п роф и лактики приступов мигрени, лечения и проф илактики заболеваний с наруш ением мозгового кровообращ ения. • Н еф ропротективное действие. П роизводные ф е н и л ал ки л ам и н а уве личивают почечный кровоток у больных с неф ропатией (например, при сахарном диабете или артериальной гипертензии) уменьшают протеинурию. Н еф ропротективное действие при артериальной г и п е р т е н з и и о к а з ы в а е т та к ж е а м л о д и п и н . Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус & 269 • В лияние на углеводный обмен у больных сахарным диабетом. При п р и м е н е н и и п р о и з в о д н ы х д и г и д р о п и р и д и н а в о зм о ж н о р азви ти е гипергликемии, а производны е ф ен и л ал ки л ам и н а повы ш аю т толе рантность к глюкозе, что предположительно связано с увеличением её поступления в гепатоциты и уменьш ением секреции глюкогона. • Г и п о л и п и д е м и ч е с к о е дей стви е. П р о и з в о д н ы е ф е н и л а л к и л а м и н а уменьш аю т содержание Л П Н П и Л П О Н П и повыш ают к он ц ен тр а ц и ю Л П В П (на 6 - 1 5 % ) в крови. • Антиагрегантная активность, особенно выраженная у производных д и ги д р о п и р и д и н а и предположительно связанная с угнетением с и н теза тро м бо ксана А2 и стимуляцией образования в эндотелии прос т ац и к л и н а и оксида азота, обладающих антиагрегантными и сосу д о р а с ш и р я ю щ и м и свойствами. • А нти атеросклероти ческое действие (вы явлено в эк с п е р и м е н т а л ь ных условиях). Классификация блокаторов м едленны х кальциевых каналов По химической структуре блокаторы медленных кальциевых к а налов подразделяют на следующие группы. • П р о и зво д н ы е ф е н и л а л к и л а м и н а (ф ен и л а л к и л ам и н ы ), или группа верапамила. • П р о и зво д н ы е бен зо ти азеп и н а (бензотиазепины), или группа ди л тиазема. • П р о и з в о д н ы е д и г и д р о п и р и д и н а (д и ги д р о п и р и д и н ы ), или группа н и ф ед и п и н а . • П роизводны е д и ф е н и л п и п е р а з и н а (д и ф е н и л п и п е р а з и н ы ), или груп па ц и н н аризи н а. В свою очередь в зависимости от особенностей ф а р м ак о к и н ет и к и каждая из перечисленных групп представлена препаратами трёх по колений — I, II и III (табл. 12-22). П р е д с т а в л е н н а я к л а с с и ф и к а ц и я о с н о в а н а на следующ их п р и н ципах. • Х имическая структура, оп ределяю щ ая особенности ф а р м а к о л о г и ческих э ф ф е к т о в препаратов. Д и г и д р о п и р и д и н ы оказывают более выраженное влияние на Г М К сосудов и практически не влияют на миокард и проводящую систему сердца, фенилалкиламины, нап ро тив, сильнее влияют на ф ун кц и и сердца, бензотиазепины занимают 2 7 0 0- Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 12 Таблица 12-22. Классификация блокаторов медленных кальциевых каналов Ь-типа (Тоуока Т., 1Чау1ег \У.О., 1996, с дополнением) Группа I поколение II поколение НЬ Па (пролон гированные (новые химические лекарствен ные формы) соединения) III поколение Дигидропири дин ы Нифедипин Нифедипин (таблетки ретард) Фелодипин (таблетки ретард) Фелодипин Амлодипин И срадипин Лацидипин* Н имодипин Н итрендипин Бензотиазепины Дилтиазем Дилтиазем (таблетки ретард) Клентиазем* Фенилалкиламины Верапамил Верапамил (таблетки ретард) Галлопамил* Д иф енилпиперазины* Циннаризин* — — — * Отсутствует в оригинальной классификации. промежуточное положение между ди ги дроп и ри ди н ам и и фенилалки л ам и н ам и . • Особенности ф арм ококи н ети ки . Препараты II поколения подраз деляют на две подгруппы — П а и ПЪ. Подгруппа Па включает п р о л о н г и р о в а н н ы е л е к а р с т в е н н ы е ф о р м ы , ПЪ — п р еп ар а ты н о в о й химической структуры. Препараты II п о ко л ен и я отличаются от п р е паратов I п о к о л е н и я более д л и т е л ь н ы м Т 1/2 ( 4 - 6 ч у п реп аратов I поколения и 12—24 ч у препаратов II п околен и я), более плавным нарастанием концентрации в плазме крови, более отсроченным н а чалом действия и временем развития максимального эффекта. П о этому они не вызывают многих побочных эф фектов, свойственных препаратам I поколения (прежде всего связанны х с рефлекторной активацией симпатической нервной системы), и их можно п р и м е нять 1—2 раза в сутки. • П реимущественное воздействие на определённые артерии. Из п р о изводных д и г и д р о п и р и д и н а II п о к о л е н и я н и м о д и п и н п р е и м у щ е Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 271 ствен н о действует на сосуды головного мозга, а ф е ло д и п и н — на кор он арн ы е сосуды и п ер и ф ери чески е артерии. • В качестве прототипа препаратов III п околен и я авторы к л а с с и ф и кации предлагают амлодипин, отли чаю щ и й ся высокой биодоступ ностью (64%), незначительны ми различиями между максимальной и м и н и м а л ь н о й к о н ц е н т р а ц и я м и в плазме крови и сверхдлительным действием (более 24 ч). К ли н и ч еско е значение к л асс и ф и к ац и и состоит в том, что по п р и надлежности лекарственного препарата к тому или иному п околению о н а позволяет предсказать его потенциальные преимущества и воз м о ж н ы е недостатки, а также определить место новых препаратов ср е ди их химических аналогов (например, л ац и д и п и н следует отнести к III поколению). Ф армакокинетика О сн ов н ы е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е параметры блокаторов м едлен ных кальциевых каналов представлены в табл. 12-23. Ф ар м ако ки н ети ч ес ки е свойства больш инства блокаторов м ед л ен ных кальциевых каналов сходны. • П рактически все блокаторы медленных кальциевых каналов п р а к тически полностью всасываются из ЖКТ. С корость всасывания з а висит от л екарствен н ой формы. Так, н и ф ед и п и н быстрее всасыва ется из желатиновых капсул, чем из таблеток, покрытых оболочкой. М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я н и ф е д и п и н а в плазме крови после п ри ём а его в таблетках достигается через 0,5—2 ч, в капсулах — ч е рез 20—60 мин. П ри п о в ы ш е н и и рН желудочного содержимого вса сывание препарата увеличивается. • Н евы сокая биодоступность в связи с выраженным эф фектом п е р вого п р о х о ж д е н и я через п е ч е н ь ( о с о б е н н о у в е р а п а м и л а , и с р а д и п и н а , ф е л о д и п и н а , н и м о д и п и н а ). П о эт о м у необходима особая осторожность при п р и м ен ен и и этих препаратов у больных с нару ш е н и ям и ф у н к ц и й печени в связи с опасностью резкого усиления их действия. Н и ф е д и п и н , ам лодипин, ни трен дип и н обладают з н а чительно большей биодоступностью, так как подвержены менее вы раж енному эф ф екту первого прохождения через печень. • Блокаторы медленных кальциевых каналов в значительной степени связываются с белками плазмы крови, что необходимо учитывать при н азначении больным с гипопротеинемией. В этом случае возможно Верапамил 20-35 Нифедипин 45-70 4 1,6-6,8 90 1,6-6,8 3-4 70-8 0 5,3 4 90 0 ,6 - 1 ,4 90 0 ,6 - 1 ,4 Терапевти ческая кон центрация в крови, нг/мл Менее 1,5 мин (в/в); 30 мин (внутрь) 0,5—1 ч 3-5 мин (в/в); 2 - 2 ,5 ч (внутрь) 2-5 ч 80-400 30-60 мин (внутрь) 1—1,5 ч (внутрь), 15—20 мин (под язык) 1 - 2 ч (внутрь) 1-2 ч (внутрь) 2—2,5 ч (внутрь) 40-300 Начало действия (путь введения) Выведение Почки (70%), ЖКТ (30%) Почки (70%), ЖКТ (30%) 15-200 2-4 ч 90 21 1 ч (внутрь) 6-12 ч 4 ,2 -1 6 Фелодипин 15-20 11-16 99 6-18 1 ч (внутрь) 4—6 ч 5-4 0 Исрадипин 15-25 8 95 4 20—60 мин (внутрь) 2-4 ч 5-10 Нитрендипин 10-30 5-12 98 13,4 1 ч (внутрь) 3-4 ч 42 Почки (75— 80%), ЖКТ (20-25%) Почки (70%), ЖКТ (30%) Почки (60— 65%), ЖКТ (35-40%) Почки (40%), ЖКТ (60%) 12 30-50 Глава 45-70 Нифедипин (пролонгированные лекарственные формы) 65 -9 0 Амлодипин Почки (35%), ЖКТ (65%) Почки (75— 80%), ЖКТ (15-20%) Почки (75— 80%), ЖКТ (15-20%) <0* Часть II 90 5-6 Время развития максималь ного эффекта фармакология 20-35 Верапамил (пролонгированные таблетки) 40-65 Дилтиазем V Связыва Объём ние с распре белками деле плазмы ния, крови,% л/кг Клиническая мнн Биодо ступ ность, % 272 Таблица 12-23. Основные фармакокинетические параметры блокаторов медленных кальциевых каналов Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 7 3 значительное увеличение со д ер ж а н и я свободной ф р а к ц и и п р е п а ратов в крови, а значит, возн и кает опасность появления побочных эф фектов. Такж е необходимо осторожно назначать блокаторы мед лен н ы х кальциевых каналов с препаратами, которые обладают в ы с о к и м с р о д с т в о м к б е л к а м п л а зм ы к р о в и ( л и д о к а и н , д и а з е п а м , д и зо п и р ам и д , д и гок си н , д и ги то кси н, непрямы е антикоагулянты и др.), так как возможно конкурентное вытеснение этими препарата ми блокаторов медленных кальциевых каналов из связи с белками плазмы крови, что приведёт к увеличению содержания их свобод ной ф р а к ц и и , а значит, возникает опасность появления побочных эф ф ек тов. • Время д о сти ж ен ия Т тах в плазме крови, позволяющ ее предсказать начало терапевтического действия лекарственного препарата, п о с ле п ри ём а внутрь н аи м ен ь ш ее у н и ф е д и п и н а (20—40 мин) и н а и б о л ь ш е е у а м л о д и п и н а (6 —12 ч). В св я зи с б ы с т р ы м р а з в и т и е м эф ф ек т а и м ен н о н и ф ед и п и н служит препаратом выбора, когда, н а пример, необходимо быстро снизить АД, не прибегая к парентераль ному введению ЛС. С 55 ам л о д и п и н а в плазме крови достигается ч е рез 6—7 дней, а м ак си м ал ьны й ан тигипертензивны й э ф ф ек т — л и ш ь через 4—8 нед после начала фармакотерапии. М аксим ал ьн ы й а н т и ги п ертен зи вн ы й э ф ф е к т ретардных ф о р м верапамила, дилтиазем а и н и ф е д и п и н а также развивается после нескольких недель приёма, поэтом у дозу этих препаратов реко м ен довано повыш ать не ранее чем через 2—4 нед н е п р е р ы в н о й терапии. С реднетерапевтические к о н ц ен тр ац и и верапамила и н и ф е д и п и н а в плазме крови составля ют соответственно 25—100 и 15—100 нг/мл. Выраженность вл и яни й блокаторов медленных кальциевых каналов на электрофизиологические и гемодинамические показатели находится в прямой з а в и симости от их к о н ц ен тр ац и и в плазме, относительно антиангинального э ф ф ек т а подобной корреляции не обнаружено. П ри курсовом л е ч е н и и , н а ч и н а я с 4—10-го п риёма очередной дозы верапамила, увеличиваются его к о н ц ен тр ац и я в плазме крови и Т ]/2, что связано с н асы щ ен и ем печёночных ферментов. Ф а р м ак о к и н ети к а н и ф е д и пина при длительном приёме не меняется. • Б локаторы медленных кальциевых каналов I поколения имеют к о р отки й Т 1/2( 4 - 6 ч ) и н еб о ль ш ую д л и тель н о сть действия ( 6 - 8 ч), п оэтом у их н азн ач аю т 3—4 раза в сутки. Т 1/2 и длительность д е й ствия препаратов II п околен и я больше, в связи с чем их п рим еняю т 1—2 раза в сутки. 2 7 4 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II ❖ Глава 12 • Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов п роисхо дит в печени (и, возможно, в энтероцитах) при участии изофермента цитохрома Р450 ЗА4, а верапамила — при участии также и з о ф е р мента 1А2. Больш инство блокаторов медленных кальциевых к а н а лов (кроме верапамила и дилтиазема) не образует активных мета болитов (табл. 12-24). Таблица 12-24. Метаболизм блокаторов медленных кальциевых каналов Метаболи зирующий изофермент Наличие активного метаболита Ингибитор цитохрома Р450 Верапамил ЗА4 1А2 ЗА5 Норверапамил, деметил ированный метаболит ЗА4 Дилтиазем ЗА4 Деацетилдилтиазем ЗА4 МНН Индуктор цитохрома Р450 — 1А2 Амлодипин ЗА4 — — — Фелодипин ЗА4 — — — Исрадипин ЗА4 — — — Нифедипин ЗА4 — — — _ — — ЗА5 Нитрендипин ЗА4 П р и м е ч а н и е : (—) — нет. Показания и режим дозирования Блокаторы медленных кальциевых каналов назначают при И Б С , артериальной гипертензии, гипертроф ической кардиом иопатии, наруш ениях ритма сердца, мозгового и п ер и ф е р и ч е ск о г о к р о в о о б ращ ения. Применение при ишемической болезни сердца Б локаторы медленных кальциевых кан алов относят к ан ти анги нальным препаратам, одноврем енно ум еньш аю щ им потребность миокарда в кислороде и увеличивающим его доставку. • М еханизмы уменьш ения потребности миокарда в кислороде следу ющие. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 7 5 — Все блокаторы медленных кальциевых каналов вызывают р а с ш и рение п ер и ф е р и ч е ск и х артерий, что п риводит к значительному у м ен ьш ен и ю постнагрузки на миокард. — Производные ф енилалкиламина и бензатиазепина уменьшают с о кратимость миокарда, что также снижает его потребность в к и с лороде. • М еханизмы увеличения доставки кислорода к миокарду следующие. — П рои зводн ы е ди ги д р о п и р и д и н а расш и ряю т коронарные сосуды и таким образом увеличивают коронарны й кровоток. — П роизводные ф е н и л а л к и л а м и н а и бензотиазепина также р а с ш и ряют кор о н арн ы е сосуды, но в меньш ей степени, чем д и г и д р о п и р и ди н ы . П ри И Б С бл аго п р и ятн ы также ан ти атеро ск лер оти ч ески й , гипол и п и д ем и ч еск и й и антиагрегантный эф ф екты блокаторов медленных кальциевых каналов. В последние два десятилетия появились многочисленные данны е о н еб л а го п р и я тн ы х эф ф ек т ах п ро и зво дн ы х д и г и д р о п и р и д и н а I п о к о л е н и я при дл и тель н о м п р и м е н е н и и у больны х с И Б С . Так, п р е п араты н и ф е д и п и н а ко р о тк о г о действия ухудшают течение н е с т а бильной стенокардии, сердечной недостаточности. При приёме н и ф е д и п и н а увеличивалась смертность больных в первые 2 нед после и н ф а р к т а м и о к ар д а. В ы я в л е н о у вел и ч ен и е с м е р т н о с т и у бол ь н ы х И Б С при приёме высоких доз н и ф е д и п и н а (более 60 мг/сут). В связи с этим в Реком енд ац и ях по ведению больных со стабильной с т ен о кардией (1999) А м е р и кан ско го колледжа кардиологов и А м е р и к а н ской ассоц и ац ии сердца сказано: «В настоящее время у больных И Б С рекомендуют избегать назн ачен и й короткодействующих ди гидропиридинов (в частности н и ф ед и п и н а ), так как они потенциально с п о собны повысить ри ск сердечно-сосудистых осложнений». Полагают, что о с н о в н о й п р и ч и н о й ухудш ения п р о гн о за у больных, д л и т е л ь но п р и н и м а ю щ и х ко р о тк о д е й с т в у ю щ и е н и ф е д и п и н ы , я вл я ется их способность реф лекторно активировать симпатическую нервную систему. П ри п р и м е н е н и и п ро л о н ги ро ва н н ы х лекар ствен н ы х ф о р м н и ф е д и п и н а и д и г и д р о п и р и д и н о в II и III п о к о л е н и й у б о л ь н ы х И Б С не было отмечено увеличения смертности. Применение при стабильной стенокардии напряжения М еждународные Р ек ом енд ац и и по ведению больных со стабиль ной с т е н о к а р д и е й (1999) А м е р и к а н с к о г о колледж а кард и о логов и А м ери кан ской ассо ц и ац ии сердца чётко определяют место блокато- 2 7 6 ❖ Клиническая фармакология -О* Часть II -О* Глава 12 ров медленных кальциевых каналов в терапии больных со стабиль ной стенокардией: • лечение больных со стабильной стенокардией начинают с п р е паратов II и III поколений только при наличии проти воп оказан и й к н азначению (3-адреноблокаторов; это полож ение отнесено к л е ч е б н ым вмешательствам I класса, т.е. п о л е з н о с т ь /э ф ф е к т и в н о с т ь в м е шательства доказана или не вызывает со м н ени я у экспертов; • препараты II и III поколений добавляют к (3-адреноблокаторам, если м о н о те р ап и я п о сл ед н и м и не п р и в о д и т к ж елаем о м у эф ф екту (положение также отнесено к лечебны м вмешательствам I класса); • если (3-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции, их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов II и III поколений (лечебные вмешательства I класса); • н азначение п ро и зводн ы х ф е н и л а л к и л а м и н а и б е н зо т и а зе п и н а II п о к о л ен и я в качестве средств первого ряда больным со стабиль ной стенокардией отнесено к лечебным вмешательствам На класса, т.е. п о л езн ость/эф ф ек ти вн о сть вмешательства убедительно не д о к а зана или м н е н и я эк сп е р то в н е о д н о з н а ч н ы , хотя больше д а н н ы х в пользу п о л езн о с ти /эф ф ек ти вн о ст и . Применение при вазоспастической стенокардии (вариантной с т е нокардии, стенокардии Принцметала) Д л я п р о ф и л а к т и к и п р и сту п о в с т е н о к а р д и и п р и м е н я ю т с я п р о и зв о д н ы е д и г и д р о п и р и д и н а I, II и III п о к о л е н и й . Д и г и д р о п и р и д и н ы в больш ей степ ен и , чем другие бл о ка то р ы мед лен н ы х к а л ь циевых каналов, устраняю т спазм к о р о н а р н ы х артерий и поэтом у служат препарами выбора при этой ф орм е стенокардии. С ведения о неблагоприятном действии короткодействующ их нифедипинов на п р о г н о з б о л ь н ы х с в а з о с п а с т и ч е с к о й с т е н о к а р д и е й о тсутству ют, о д н а к о п р е д п о ч т и т е л ь н е е н а з н а ч е н и е д и г и д р о п и р и д и н о в II и III поколений. Применение при нестабильной стенокардии Д и ги д р о п и р и д и н ы не назначают, так как они ухудшают прогноз заболевания (увеличивается общая смертность, ри ск возникновения инфаркта миокарда). В то же время «кардиоселективные» бло като ры м ед л ен н ы х к ал ь ц и е в ы х к а н а л о в (н а п р и м е р , в ер ап ам и л и д и л тиазем) обладают выраженным ан ти анги н ал ьн ы м эф ф ектом при н е стабильной стенокардии, не ухудшают прогноз заболевания и могут быть рекомендованы при наличии п ро ти во п о казан и й к назначению (3-адреноблокаторов. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 277 Применение при остром инфаркте миокарда Н азн ач ен и е короткодействующ их н и ф ед и п и н о в в остром пер и о де з а б о л е в а н и я п р и в о д и т к з н а ч и т е л ь н о м у у х у д ш е н и ю п р о г н о з а заболевания. С ведения об эф ф ек т и в н о сти и безопасности дигидроп и ридинов II и III поколений при остром инфаркте миокарда отсут ствуют. В отличие от д и г и д р о п и р и д и н о в п ри м ен ен и е верапамила и дилтиазема при инфаркте миокарда улучшает прогноз, поэтому они могут быть рекомендованы при наличии противопоказаний к н азн а ч ен и ю (3-адреноблокаторов. Применение при артериальной гипертензии С пособность блокаторов медленных кальциевых каналов расслаб л ять Г М К ст ен о к артерий и артериол и та к и м образом уменьш ать О П С С служит осн овани ем для их п р и м ен ен и я при артериальной ги пертензии. Э ф ф е к т и в н о с т и препаратов способствуют и следующие вызываваемые ими эффекты. • Блокаторы медленных кальциевых каналов способствуют обратно му развитию гипертроф ии левого желудочка, служащей причиной развития сердечной недостаточности, И Б С и аритмий. • П роизводные ф енилалкилам ина оказывают нефропротективное действие, что препятствует развитию нарушений функций почек при артериальной гипертензии. • П ро и зво дн ы е ф е н и л а л к и л а м и н а уменьш ают содержание в Л П Н П и Л П О Н П и увеличивают содержание Л П В П плазмы крови, а т а к же п овы ш аю т толерантность к глюкозе. По гипотензивной активности блокаторы медленных кальциевых каналов сопоставимы с другими осн о вн ы м и группами антигипертензивных препаратов (диуретиками, (З-адреноблокаторами, и н ги б и то рами А П Ф , блокаторами ан ги отен зи н овы х рецепторов). Его отлича ет дозозависимость, т.е. чем выше доза, тем сильнее гипотензивный эффект. О дн ако и сследованиями последних лет было показано, что при длительном п р и м ен ен и и короткодействующ их н и ф ед и п и н ов при а р т е р и а л ь н о й г и п е р т е н з и и с е р д е ч н о -с о с у д и с т ы е о с л о ж н е н и я р а з виваются чаще, чем при лечен и и ти ази дн ы м и диуретиками или и н ги би торам и А П Ф . В то же врем я д о к а за н а вы сокая ан ти г и п ер т ен зивная э ф ф е к т и в н о с ть и безопасность п ри м ен ен и я препаратов II и III поколений. Согласно М еж дународным реком ендациям по лечению артериаль ной гипертензии ВОЗ (1999), препараты II и III поколений особенно 2 7 8 ❖ Клиническая фармакология -О* Часть II ❖ Глава 12 показаны в качестве базисной ан тигипертензивной терапии в следу ющих случаях. • При изолированной систолической гипертензии у больных п о ж и лого возраста, если диуретики противопоказаны, неэф ф ективны или вызывают побочные реакции. • После перенесённого и н ф аркта миокарда, если противопоказаны (З-адреноблокаторы, следует назначать п ро л он ги р ова н н ы е ф ор м ы верапамила или дилтиазема. • При сопутствующей стенокардии, если п р о ти во п оказан ы (3-адреноблокаторы. • Б о л ьн ы м с ди а б ет и ч е ск о й н е ф р о п а т и е й , если и н гиб и то ры А П Ф противопоказаны или вызывают серьёзные побочные реакции. Препараты длительного действия (II и III поколений) можно п р и менять как в качестве монотерапии, так и в ком би наци и с другими ан ти ги п ертен зи вн ы м и средствами. Если м он о терап и я блокаторами медленных кальциевых каналов не обеспечивает снижения АД ниже 140/90 мм рт.ст., рекомендовано их сочетание с ингибиторами А П Ф или р-адреноблокаторами. При этом следует помнить, что с р-адреноблокаторами мож но комбинировать л и ш ь производные ди ги д р о п и ри ди н а (ко м б и н ац и и с верапамилом и дилтиазем ом считают н е безопасными). Применение при нарушениях ритма сердца См. главу «Антиаритмические лекарственные средства». Применение при гипертрофической кардиомиопатии Основное нарушение фун кц и й сердца при гипертрофической к а р ди о м иопатии — диастолическая д и с ф у н к ц и я левого желудочка, т.е. нарушение наполнения левого желудочка в диастолу. Для улучшения диастолической ф у н кц и и левого желудочка п р и м ен я ю т Л С с о т р и цательным ин отр оп н ы м эф ф ектом — (3-адреноблокаторы и «кардиоселективные» блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил и дилтиазем). Терапевтический э ф ф е к т блокаторов медленных каль циевых каналов связан со следующими механизмами. • Улучшение растяжимости миокарда в диастолу, что облегчает н а полнение левого желудочка и приводит к сн и ж ен ию конечного д и астолического давления в его полости. • О с л а б л е н и е с о к р а т и м о с т и м и о к а р д а , что п р и в о д и т к у м е н ь ш е нию систолического градиента давления между левым желудочком и аортой. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 7 9 • А нтиаритмическое действие, поэтому блокаторы медленных каль циевых каналов эф ф екти вн ее Р-адреноблокаторов предотвращают внезапную смерть у больных с гипертрофической кардиомиопатией, обы чно вызванную н аруш ениям и ритма сердца. Другие возможные п ок азан и я П р о и з в о д н ы е д и г и д р о п и р и д и н а ( н и ф е д и п и н ) э ф ф е к т и в н ы при первичной и вторичной лёгочной гипертензии. Н и ф еди п и н и амлоди п и н также применяют для профилактики спазмов периферических сосудов при синдроме Рейно. Верапамил показан для п рофилактики приступов головных болей при мигрени. Н и м о д и п и н , избирательно р а с ш и р я ю щ и й артерии головного мозга, исп ол ьзу ю т при л еч ен и и иш емического и геморрагического инсультов. Б локаторы медленных кальциевых каналов п р и м ен яю т и при ф ун кц и он альны х заболевани ях ЖКТ: н и ф ед и п и н и дилтиазем — при д и ф ф у зн ом спазме п и щ е в о да, верапамил — при синдроме раздражённой толстой к и ш к и (если в к л и ни ч еско й картине преобладает диарея). Р еж и м дозирования блокаторов медленных кальциевых каналов приведён в табл. 12-25. Таблица 12-25. Режим дозирования блокаторов медленных кальциевых ка налов МНН, путь введения Сред няя разовая доза, мг 1 2 Верапамил Внутри 5-10 венный 40-80 Обычные таблетки 120-240 Таблетки ретард Н ифедипин Обычные таблетки Таблетки ретард Крат Высшая ность, суточ раз в ная сутки доза, мг 3 4 3-4 480 2 480 10-20 3-4 120 20-40 2 120 Режим дозирова ния при ХПН Режим дозиро вания при забо леваниях печени Режим дозиро вания у пожилых 5 6 7 Снижение дозы Снижение Снижение дозы (су дозы точная д о за внутрь не более 120 мг) Не меня ется Снижение Снижение дозы дозы 280 Клиническая фармакология ❖ Часть II -О- Глава 12 Окончание табл. 12-25 1 2 3 4 5 Исрадипин Внутрь 2 ,5 - 5 2 10-20 Снижение дозы Снижение Снижение дозы дозы Амлодипин Внутрь 5 1 10 Не м е н я ется Снижение Снижение дозы дозы Фелодипин Внутрь 5-10 1 10 Не м ен я ется Снижение Снижение дозы дозы Нитрендипин 2 0 - 4 0 Внутрь 1-2 40 Не м ен я ется Снижение Снижение дозы дозы 30-120 3-4 360 Снижение дозы Снижение Снижение дозы дозы Дилтиазем Внутрь 6 7 Побочное действие и противопоказания Сердечно-сосудистые побочные эф ф ек т ы «кардиоселективных» и «вазоселективных» блокаторов медленных кальциевых каналов р аз личны. • С ердечно-сосудистые побочные эф ф е к т ы п роизводных ф е н и л ал киламина, бензотиазепина и, особенно, ди ги дро п и р и ди н ов I п о к о ления связаны с рефлекторной активацией симпатической нервной системы на расширение сосудов. — Тахикардия, ощущение прилива к лицу, покраснение кожи шеи и лица. — Наджелудочковые аритм ии, чаще всего мерцательная ари тм и я предсердий. — Учащение и / и л и или в о з н и к н о в ен и е приступов стенокардии у больных со стенокардией н ап р я ж ен и я (дигидропиридины I п о коления). — Активация р ен и н -ан ги оте н зи н -ал ь достер он о вой системы (осо бенно ди ги дроп и ри ди н ы I поколения) и, как следствие, п оявле ние отёков лодыжек, голеней, тыльной стороны кистей. • Сердечно-сосудистые побочные э ф ф е к т ы п роизводных ф ен илалкиламина и бензотиазепина связаны с их отрицательными хроно-, дромо- и и н о тр о п н ы м эффектами. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 8 1 — О трицательный хрон отроп н ы й эф ф ект проявляется брадикардией, асистолией, особенно у больных с синдром ом слабости си н у сового узла. — Отрицательный батмотропный эф ф ект проявляется нарушением проводимости вплоть до полной АВ-блокады. Угнетение АВ-проводимости н еб лагоп ри ятн о при пароксизме антидромной тахи кардии у больных с синдром ом В о л ь ф а - П а р к и н с о н а - У а й т а , так как препараты ускоряют антероградное проведение по д о п о л н и тельным путям и таким образом увеличивают частоту с о к р а щ е ний желудочков. — Отрицательный инотропный эф ф ект может привести к усугубле нию си м п том ов сердечной недостаточности. • Все блокаторы медленных кальциевых каналов могут вызвать чрез мерное сни ж ен ие АД. Ф ак то р ы риска развития артериальной ги п о тензии — пожилой возраст, большая доза препарата, сублингваль ный приём, высокая температура в п о м ещ ен и и , приём препарата после ф и зи ч еско й нагрузки, сочетание с другими гипотензивными препаратами, сопутствующая сердечная недостаточность. Другие побочные эф ф ек т ы , развивающиеся (редко) при п р и м ен е нии всех блокаторов медленных кальциевых каналов. • Со стороны Ц Н С — депрессия, сонливость, бессонница, п о в ы ш е н ная усталость, парестезии. • Со стороны Ж К Т — запор (чаще при при м ен ен и и верапамила), д и арея, анорексия, сухость во рту, тошнота, рвота. • Аллергические реакции. • Толерантность (при дли тельн ом применении). • С индром отмены, который может возникнуть при резком прекра щ ении приёма н и ф е д и п и н а и п ро я вл яю щ и й ся ухудшением состоя ния больных И Б С (снижение толерантности к физической нагрузке, п оявлен и е приступов стен о кард и и в покое). П оэтому при отмене ни ф ед и п ин а его дозу следует снижать постепенно в течение 3 - 5 дней. П репараты дли тельн ого действия си н др ом а отмены не вызывают. О т н о с и тел ь н ы е и аб со л ю тн ы е п р о т и в о п о к а з а н и я к н азн ач ен и ю блокаторов медленных кальциевых каналов приведены в табл. 12-26. Лекарственное взаимодействие С лож ные ф а р м ако ки н ети ч еск и е и фарм акоди нам и чески е взаи м о действия между блокаторами медленных кальциевых каналов и дру гими Л С представлены в П р и л о ж е н и и , табл. 2. 2 8 2 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II О Глава 12 Таблица 12-26. П р оти воп ок азан и я к назнач ению блокаторов медленных кальциевых каналов Противо Фенилалкиламины Дигидропиридины показания и бензотиазепины Абсолютные Синдром слабости синусового узла АВ-блокады II и III степеней Выраженная дисфункция левого желудочка Кардиогенный шок Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.) Синдром Вольфа—П а р к и н с о н а —Уайта с антероградны м п р о в е д е н и е м по д о п о л н и тельным путям (во время та хиаритмии) Тяжёлый аортальный стеноз Обструктивная форма г и п е р т р о ф и ч ес к о й к а рдиом иопатии Кардиогенный шок Артериальная гипотензия (систолическое АД ниже 90 мм рт.ст.) О тноситель Дигиталисная интоксикация ные Комбинация с р-адреноблокаторами Комбинация с празозином, нитратами, хинидином Выраженная синусовая брадикардия (ЧСС менее 50 в мин) Тяжёлый запор В ыраженная д и с ф у н к ц и я л е вого желудочка Нестабильная стенокардия Острый инфаркт миокарда Комбинация с празозином, нитратами, хинидином ВАЗОДИЛАТАТОРЫ С М Е Ш А Н Н О Г О ДЕЙСТВИЯ (НИ ТРО П РУССИ Д НАТРИЯ) Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Нитропруссид натрия — активный вазодилататор короткого д е й ствия, расслабляет Г М К артерий и вен. Э ф ф е к т связан со п о в ы ш е нием содержания в Г М К сосудов цГМ Ф. Р асш иряя артериальные и венозные сосуды, нитропруссид натрия снижает О П С С и уменьшает венозный возврат к сердцу. Вследствие сн и ж ен ия исходно п о в ы ш е н ного О П С С препарат уменьшает постнагрузку, повышает э ф ф е к т и в Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 283 ность работы левого желудочка, увеличивает сердечный выброс. Умень ш ение О П С С приводит также к сн и ж е н и ю АД. Расш иряя п ер и ф е р и ческие вены, препарат уменьш ает преднагрузку на сердце, что в ы з ы вает улучшение внутрисердечной гемодинамики, сниж ение давления в малом круге кровообращ ения. П р и м енени е нитропруссида натрия может сопровождаться развитием реф лекторной тахикардии. У боль ных с артериальной гипертензией препарат не вызывает изменений почечного кровотока и клубочковой ф и л ьтрац и и , секреция р ен и н а увеличивается. П ри н ед о ста то ч н о сти к р о в о о б р а щ е н и я п оказатели п о ч еч н ой г е м о д и н а м и к и улучш аю тся п р и м у щ е с т в е н н о вследствие улучшения центральной гемодинамики. В связи с увеличением се р дечного выброса и сниж ен ием давления в области устья полых вен у бо л ь н ы х с з а с т о й н о й с е р д еч н о й н е д о ста то ч н о сть ю та х и к ар д и и не возникает, а в некоторых случаях даже появляется брадикардия. Фармакокинетика Н и тр о п р у с си д натрия метаболизируется ф е р м е н та м и э р и т р о ц и тов с в ы с в о б о ж д е н и е м ц и а н и д о в , п р е в р а щ а ю щ и х с я в т и о ц и а н а т при участии ронидазы печени. Т ,/2 ти о ц и ан ата равен 84—156 ч, п о этому при повторных инфузиях возможно его накопление, особенно при наруш ениях ф у н кц и й почек. Тиоционат вызывает метаболичес кий ацидоз. Нитропруссид натрия начинает действовать через 0,5—1 мин, м а к си мальны й э ф ф е к т возникает через 5 мин после начала внутривен ного к апельного вливания; действие прекращ ается через 5—10 мин после о кон ч ан и я инфузии. Показания и режим дозирования Н и троп русси д натрия п р и м е н я ю т для к у п и р о ван и я тяжёлых г и пертонических кризов и для до стиж ения управляемой гипотензии во время х и р у р ги ч е ск и х вм еш ател ьств. Н и т р о п р у с с и д н атри я вводят в /в капельно в 5% растворе декстрозы (обычно 50 мг препарата ра створяют в 250—500 мл растворителя). При гипертонических кризах препарат н ач и н аю т вводить со скоростью 0,25—0,5 м к г /к г /м и н . Ги п о тен з и в н ы й э ф ф е к т п р оявл яется в первые 30—60 с введения. При необходимости дозу увеличивают до 8 м к г / к г / м и н так, чтобы си сто лическое АД не было ниже 9 0 - 1 0 0 мм рт.ст. Непрерывное введение препарата мож но проводить в течение 12—24 ч. 284 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II -0* Глава 12 Побочное действие и противопоказания Побочные действия при п ри м ен ен и и нитропруссида натрия с в я заны с н ако п л ен и ем ци ан и дов или в ы р а ж ен н ы м сн и ж ен ием АД и, следовательно, зависят от скорости введения препарата. П р и з н а к и отравления тиоцианатом — слабость, дезориентация, судороги. При резком сн и ж ен ии АД появляются холодный пот, м ы ш ечны е п о дёр гивания, тошнота, рвота, сердцебиение, тревога, спутанность со з н а ния и сонливость. Нитропруссид натрия противопоказан при гипертиреоидизме, т я жёлых нарушениях ф у н кц и й почек и печени. Лекарственное взаимодействие Ганглиоблокаторы и средства для наркоза потенцируют гипотен зивный эф ф ект нитропруссида натрия. При ко м б и наци и с метилдопой возникают повыш ение АД и брадикардия. Брадикардия отмеча ется также при соч етан и и н и тро п р усси д а натрия с д и г о к си н о м . С особой осторожностью следует назначать п репарат больным, полу чающим антикоагулянты. А РТЕРИ АЛ ЬНЫ Е ВАЗОД ИЛАТАТОРЫ К ар териальны м вазодилататорам о тносят м и н о к си д и л , н и к о р ан дил и гидралазин. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Сосудорасширяющее действие м и н окси ди ла и никорандила* обус ловлено активацией калиевых каналов мембран Г М К артериол, что приводит к гиперполяризации и уменьш ению поступления в клетки * У никорандила обнаружена способность улучшать адаптацию миокарда к повторным эпизодам ишемии. Этот эффект предположительно связан с ак тивацией АТФ-зависимых калиевых каналов кардиомиоцитов. Показана э ф фективность никорандила при инфаркте миокарда, нестабильной стенокар дии, изучается возможность его применения у больных хронической сердеч ной недостаточностью. Препарат находится в процессе регистрации в России. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 8 5 С а2+. На тонус венозных сосудов препарат практически не влияет. П ри лечении м и н ок си ди л ом и н и кор ан ди л ом , как и при назначении дру гих артериальных вазодилататоров, происходят рефлекторное увели чение Ч С С , усиление сократимости миокарда, возрастание ударного и м и н у тн о го объёмов сердца. Р е ф л е к т о р н о п р о и сх о д и т а к т и в а ц и я системы р ен и н -ан г и о те н зи н -ал ь д о ст ер о н , что обусловливает задер жку жидкости и № + в организме. Кроме того, м и н о кси ди л обладает и п рям ы м анти ди урети ческим действием, увеличивая реабсорбцию № + в почечных канальцах. При местном п р и м е н е н и и м и н о к с и д и л оказывает стимулирующ ее действие на рост волос при андрогензависимом облысении. Гидралазин вызывает длительное расслабление артериол и с н и ж е ние О П С С вследствие угнетения ферментов, участвующих в т р а н с порте и д е п о н и р о в а н и и АТФ. Он также влияет на углеводный обмен, уменьшает потребление кислорода в Г М К артериол, взаимодейству ет с ак т и н о м и о з и н о м сосудов и снижает реактивность сосудов. Вслед ствие сн и ж е н и я О П С С п овы ш аю тся ударный объём сердца и ЧСС. Улучшается кровоснабж ен и е мозга и почек, в меньшей степени р а с ш иряю тся сосуды кожи и м ы ш ц. К ом п ен саторн ы е реакции на вазод и латацию , о п о сред о ван н ы е си м п ати ческо й нервной системой, ог р а н и ч и в а ю т э ф ф е к т и в н о с т ь п р е п а р а т а , а т а к ж е м огут у х удш и ть состояние больных с неко тор ы м и сопутствующими заболеваниями, н ап р и м ер стенокардией. Фармакокинетика М и н о к си д и л хорошо всасывается из Ж К Т (95%). Гидралазин б ы стро и хорош о всасывается при приёме внутрь, но в результате э ф фекта первого прохождения его биодоступность равна 2 5 -5 5 % . М и ноксидил практически не связывается с белками плазмы, гидралазин связывается на 85%. П и к о в а я к о н ц ен тр ац и я м и н о к с и д и л а дос ти га ется в течение 30—60 мин, Т 1/2 составляет п римерно 4 ч, но его э ф фект сохраняется в течение 24—48 ч вследствие н акоп л ен и я в орга н и зм е его а к т и в н ы х метаболитов. Д е й ст в и е п р еп ар а та н ач и н ает ся через 30 м и н , гип отен зивн ы й э ф ф ек т наиболее выражен через 2—3 ч и длится до 75 ч. (П ри местном п р и м ен ен и и м и н ок си ди л а для усиле ние роста волос э ф ф ек т разивается через 4 мес лечения.) Около 80% м и н о к си д и л а выводится путём почечной экск рец ии (из них в н е и з м ен ё н н о м виде около 10%, остальное — в виде глюкуронидов и дру гих метаболитов), поэтому при наруш ении выделительной ф ун к ц и и 286 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II Ф Глава 12 почек не происходит кумуляции препарата в организме. П и к к о н ц е н трации гидралазина в плазме крови отмечается через 3—5 ч, Т ,/2 ра вен 1—4 ч. 75—80% дозы гидралазина выводится почками, 15—25% — ЖКТ. Параметры ф арм ако ки н етики и биологическая активность ги д ралазина во многом зависят от индивидуальной скорости ацетилирования. При приёме внутрь действие гидралазина начинается через 20—30 мин, достигает максимума через 1—2 ч и продолжается 3—8 ч. Показания Д лительной терапии артериальной ги п ертен зи и и сердечной н е достаточности препараты этой группы не применяют, что связано с большим количеством побочных эф ф ектов и вызываемой ими а к т и вацией с и м п а т и ч е с к о й н ер в н о й систем ы . Гидралазин мож ет быть э ф ф ек т и в ен при экл ам п сии . В неб ольш о й дозе он входит в состав некоторых ко м б и н и р о в а н н ы х ан ти ги п ер тен зи вн ы х препаратов ( н а пример, адельфан-эзидрекса, трирезида К), однако ингибиторы А П Ф и блокаторы кальциевых каналов более э ф ф е к т и в н ы и безопасны. М иноксдил применяю т внутрь при тяжёлых формах артериальной гипертензии, особ ен н о резистентных к к о м б и н и р о в а н н о й терапии г и п о т е н з и в н ы м и средствами, н ар уж но — при а н д р о г е н з а в и с и м о м облысении. Побочное действие и противопоказания М иноксидил вызывает тахикардию, задержку жидкости в орган и з ме, усугубление з а с т о й н о й сердеч н о й н е д о ста то ч н о сти , головную боль, н асм орк, ги перем ию кож ны х покровов. К р ом е того, при его п ри м енении возможны инверсия зубца Т на ЭКГ, увеличение содер ж ания креати н ин а в крови больных с Х П Н , развитие диспептических явлений. После отмены препарата побочные реакции исчезают. У больных стенокардией возможно учащение приступов. М и н о к с и дил может вызывать гипертрихоз. Гидралазин вызывает р еф ле ктор н ую тах и к арди ю , серд ц еб и е н и е (особенно в начале лечения), пульсирующую головную боль, отёки. Возможны также приступы стенокардии, аритмии, потеря аппетита, тошнота, рвота, ли м ф ад ен о п ати и . П ри и сп ол ьзован и и гидралазина в больших дозах (200—400 мг), особенно у пац и ен то в с м едленны м ацетилированием препарата, может развиться волчаночноподобны й синдром. П ри длительном л ечении возмож но развитие резистентно Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 287 сти к гидралазину. В связи с возможностью развития синдрома отм е ны гидралазин отм еняю т постепенно. М и н о к с и д и л п роти воп о казан при феохромоцитоме, митральном стенозе, вторичной лёгочной гипертензии, беременности, лактации, о стром н а р у ш е н и и м о зго во го к р о в о о б р а щ е н и я , в остром периоде и н ф а р к т а миокарда. С ост ор ож н ост ью его н азн ач аю т (в том числе наружно) больным с вы раж ен н ы м атеросклерозом сосудов головно го мозга, сердца, Х П Н , застойной недостаточностью, И Б С , сахарным диабетом, больным пожилого возраста. Гидралазин п р о ти в о п о к аз ан при я зв ен н о й болезни желудка, п е р и ф ерической невропатии, СКВ. С осторожностью следует его п р и менять у больных стенокардией. Лекарственное взаимодействие Гипотензивное действие гидралазина усиливается при сочетании с диуретиками, Р-адреноблокаторами и резерпином. Р-Адреноблокаторы уменьш ают вызываемую препаратом рефлекторную тахикардию. ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩ АЮ Щ ЕГО ФЕРМЕНТА К этой группе о т н о с я т к а п т о п р и л , бен азе п р и л , эн а л а п р и л , цилазаприл, п ериндоприл, хинаприл, рамиприл, л и зи н о п ри л, ф о з и н о прил, спираприл. Их ш и р о к о при м ен яю т при артериальной ги пертен зи и и х рон и ческой сердечной недостаточности, поскольку в патогенезе этих заболеваний важное значение имеет акти вац и я рен и н -а н г и о т е н з и н -а л ь д о с т е р о н о в о й системы. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Р ен и н взаимодействует с а 2-гл о бул и н о м (а н г и о те н зи н о г ен о м ) с образованием слабоактивного декапептида ан ги о тен зи н а I. П ослед н ий под влиянием А П Ф превращается в октапептид ангиотензин II. Ангиотензин II оказывает выраж енное сосудосуживающее действие, а также стимулирует секрецию альдостерона и способствует задерж ке в о р г а н и з м е , у в е л и ч е н и ю О Ц К и калийурезу. К р о м е того, А П Ф усиливает р азруш ен ие б р а д и к и н и н а , участвует в б и ох и м и ч ес 288 -0* Клиническая фармакология -0* Часть II Глава 12 ких п ревращ ениях н ейропептидов (м е тэн к е ф а л и н а , нейротензина). А П Ф содержится в крови (10%) и многих клетках, в частности, э н д о телиальных, нервных (в том числе в головном мозге), к ар д и ом и о ци тах, эпителии почечных канальцев, клетках сем ен н ы х придатков и др. (90%). Сосудосуживающее действие ан ги отен зи н а II происходит вслед ствие прямого воздействия на рецепторы к ангиотензину, усиления сек рец и и н о р ад р ен ал и н а из нервного о к о н ч а н и я и э н д о т ел и н а из эндотелиальных клеток и увеличения входа в клетку С а 2+. А нгиотензин II в миокарде активирует про тоо н коген ы и стим у лирует гипертрофию и фиброз мыш ечных волокон, а также ак т и в и рует синтез норадреналина. Аналогичные изм ен ен и я отмечают в Г М К периферических сосудов, что приводит к их гипертрофии. С тепень сродства различных ингибиторов А П Ф к ферменту, содержащемуся в ткан ях и плазме, различается. П р е и м у щ е с т в а имею т препараты, обладаю щ ие вы со ким сродством к обеим ф о р м а м А П Ф , о соб ен н о к тканевой, так как и менно она ответственна за развитие органных поражений. И н г и б и т о р ы А П Ф вы зы ваю т п о в ы ш е н и е с о д е р ж а н и я в плазм е кр ови р е н и н а и сн и ж е н и е к о н ц е н т р а ц и и а н г и о т е н з и н а II, а также препятствуют разрушению брадикинина, уменьш аю т выделение альдостерона. В результате развиваются соответствую щие ф а р м а к о л о гические эф фекты: исчезают вазопрессорное, антидиуретическое и антинатрийуретическое действия ангиотензина II, усиливается сосу дорасш иряю щ ее и натрийуретическое действие брадикинина. И м е ются данные, что ингибиторы А П Ф активируют простагландины со судистой с т е н к и и с а м о с т о я т е л ь н о о к а з ы в а ю т в азо д и л ат и р у ю щ е е действие. Препараты этой группы вызывают уменьш ение тонуса со судов, главным образом артериол, вследствие чего снижаю тся АД, О П С С и, соответственно, постнагрузка. С н и ж ен и е содержания альдостерона приводит к выделению из о р ган и зм а № + и задержке К + (особенно при п ри м ен ен и и больших доз препаратов). В отличие от многих других вазодилататоров ингибиторы А П Ф , как правило, не вызывают рефлекторную тахикардию. О дн оврем ен н о происходит уве личение ко н центрации бр ади к и н и на (активный вазодилататор). В р е зультате сложного механизма сосудорасш иряю щ его действия и н г и биторы А П Ф расширяют и венозные сосуды, в связи с чем уменьшают возврат крови к сердцу (преднагрузку) и давление в малом круге к р о вообращения. На фоне п р и м ен ен и я ингибиторов А П Ф у пациентов с артериальной гипертензией и норм альн ы м и ф у н к ц и я м и почек п р а к Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 8 9 тически не изменяются или иногда увеличиваются почечный кро во ток и клубочковая фильтрация. О сн овны е ф а рм ако д и нам и ческ и е эф ф екты препаратов этой груп пы представлены в табл. 12-27. Уменьшая образование анги отен зи н а II не только в плазме крови, но также, например, в сердце, ингибиторы А П Ф препятствуют п р о г р ес с и р о в а н и ю д и л ат ац и и левого ж елудочка и вы зы ваю т обратное развитие гипертрофии его миокарда. И н г и б и т о р ы А П Ф с п о с о б н ы у л уч ш ат ь с о с т о я н и е э н д о т е л и я , уменьшать агрегацию тром боцитов, подавлять многие аспекты атерогенеза, т.е. препятствовать развитию иш ем и и миокарда. Препараты этой группы благоприятно влияют на коронарный к р о воток, увеличивая его объёмную скорость и уменьшая напряжение сте нок желудочков. Они могут оказать антиаритмическое действие, свя занное с влиянием на трофические процессы в миокарде, увеличением содержания К + и М§2+ в крови, сниж ением содержания адреналина. В связи с тем, что ангиотензин II активирует симпатические ц ен тры продолговатого мозга, усиливая симпатические влияния на се р дце и сосуды, а также стимулирует передачу импульсов в с и м п а т и ческих нервных о к о н ч а н и я х и вегетативных ганглиях, стимулирует секрецию адреналина в мозговом слое надпочечников, введение и н гибиторов А П Ф п риводит к у м е н ь ш е н и ю в л и я н и я сим п ати ческой нервной системы на тонус сосудов. И н ги би торы А П Ф не оказывают воздействия на мозговое к р о в о о б р а щ е н и е . К р о в о т о к в сосудах м озга п о д д е р ж и в а е т с я на д о с т а точном уровне и на ф он е сн и ж е н и я АД. Препараты этой группы не влияют на обмен л ипидов, мочевой кислоты, предотвращают о т р и цательное влияние диуретиков на электролитный баланс. И н г и б и то ры А П Ф не вызывают подъёма АД и увеличения постнагрузки сразу после их отмены, т.е. для них не характерен синдром отмены. И н г и б и т о р ы А П Ф облад аю т в ы р а ж е н н ы м н е ф р о п р о т е к т и в н ы м действием, оказывая благоприятное воздействие на внутрипочечную гемодинамику. При длительном п р и м ен ен и и они препятствуют во з действию факторов, вызываю щ их поражение почек — внутриклубочковую г и п е р т е н з и ю , т у б у л о и н т е р с т и ц и а л ь н ы й ф и б р о з ( а н г и о т е н зин II обладает н еб ла го п ри я тн ы м и внутрипочечны ми гемодинамич ескими эф ф ектам и , а также п р ол иф ер ати вн ы м и и п роф и броген ны ми эф ф е к т а м и ). Т о р м о ж е н и ю р азвития п о чечной недостаточности способствует также вызываемое препаратами сн и ж ен ие системного АД и уменьш ение протеинурии. 290 Таблица 12-27. Фармакодинамические эффекты ингибиторов АПФ То АД ОПСС нус вен чсс СиноКровоток За атриСек АВдер М о То аль- Удар Со ре кожка то нус моз по ный кра проная ция роЫа+ брон ти води- про объём го чеч рика рени и ЖКТ хов мость води крови мость нар- вой ный на ный воды мость 1 1 0(Т) 0 0 1 0 0(40 0 0(Т) т 0(1) 0 0 Каптоприл 1 1 1 1 0(Т) 0 0 о (Т) 0 0 0 0(Т) т 0(1) 0 0 Лизиноприл 1 1 1 1 о (Т) 0 0 0(Т) 0 0 0 0 (Т) т 0(1) 0 0 П ери н доприл 1 1 1 1 0(Т) 0 0 о (Т) 0 0 0 0 (Т) т 0(1) 0 0 Рамиприл 1 1 1 1 1 1 1 1 0 (Т) 0(Т) 0 0 0 0 0 (Т) о (Т) 0 0 0 0 0 0(Т) 0(1) 0(Т) т т 0(1) 0(1) 0 0 0 0 Цилазаприл 1 1 1 1 о (Т) 0 0 о (Т) 0 0 0 (Т) т 0(1) 0 0 Эналаприл 1 1 1 1 0(Т) 0 0 0 (Т) 0 0 0(1) о (Т) т 0(1) 0 0 Х и н април 0 П р и м е ч а н и е . Для прямого фармакологического эффекта: Т — повышение; 1 — снижение; 0 — отсутствие; для рефлекторного действия — то же в скобках. -0* Глава 12 1 -0* Часть II 1 фармакология Беназеприл Клиническая мнн Давление в лёгоч ной арте рии Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус -0* 2 9 1 К а к отмечено выше, торм о ж ен и е превращ ения ангиотензина I в ангиотензин II сопровождается п о вы ш ен и ем кон ц ен трац и и р ен и н а в плазме крови. Кроме того, образование ангиотензина II при п р и м ен ени и ингибиторов А П Ф всё-таки может происходить под в л и я нием других ферментов, н ап ри м ер химазы. К тому же при п р и м ен е нии ингибиторов А П Ф происходит накопление в крови брадикинина, что, п ом и м о благоприятных для пациентов эффектов, может с п о со б ствовать развитию и побочных эф ф екто в (например, появлению су хого кашля, ангионевротического отёка). Существует группа Л С — ингибиторов вазопептидаз, по ф а р м а к о л о г и ч е с к и м э ф ф е к т а м б л и з к а я к и н г и б и то р ам А П Ф . И н г и б и т о р ы в азо п еп ти д аз (ом ап атри лат*) о д н о в р е м е н н о бл о к и р у ю т как А П Ф , так и нейтральную эндопептидазу, участвующую в разруш ении натрийуретических пептидов. Таким образом, Л С этой группы, угнета ют п р евр а щ ен и е ан г и о тен з и н а I в ан ги о тен зи н II, а также с п о с о б ст ву ю т н а к о п л е н и ю н а т р и й у р е т и ч е с к и х п е п т и д о в , о б л а д а ю щ и х вазодилатирующим и диуретическим действиями. Классификация О б щ епр и н ятой к л асс и ф и к ац и и ингибиторов А П Ф не существует. П о н аличию в химической структуре активной группы (связы ваю щейся с ферментом) препараты можно подразделить на: • содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл); • содержащие карбоксильную группу, или карбоксалкилдипептиды (эн алапр и л , л и з и н о п р и л , р ам и п ри л , п ери н доп ри л, цилазаприл, беназеприл, хинаприл, спираприл); • содержащие ф осф ори льн ую группу (фозиноприл). Фармакокинетика По ф а р м ако ки н ет и ч е ски м свойствам ингибиторы А П Ф могут быть разделены на две группы. • И н ги би то ры А П Ф , я вл я ю щ и е с я акти вн ы м и веществами (к а п т о п рил, л и зи н оп ри л). * Омапатрилат применяют для длительной терапии артериальной гипертен зии. Рассматривается возможность применения препарата у больных с хрони ческой сердечной недостаточностью. Среди побочных эффектов наиболее час то отмечают ангионевротический отёк. Препарат в России не зарегистрирован. 292 ❖ Клиническая фармакология -0* Часть II ❖ Глава 12 • П редш ественники ингибиторов А П Ф (ф ози н оп ри л, все карбоксиа л к и л д и п е п т и д ы , за и с к л ю ч е н и е м л и з и н о п р и л а ) . П р о л е к а р с т в а превращаются в активную форму путём гидролиза эф ирн ой связи при прохождении через слизистую оболочку Ж К Т и печень ( н а п р и мер, эналаприл превращается в эналаприлат). Д ействие п р е п а р а тов ^той группы развивается медленнее и длится дольше. Каптоприл быстро всасывается из Ж К Т (при приёме во время еды всасывание снижается примерно на 30—40%, поэтому препарат луч ше принимать за 1—1,5 ч до еды). Биодоступность препарата равна 60%. М аксим альная к он центрация каптоприла в крови достигается через 1 ч после приёма. В организме он ( п р и м ер н о 50% дозы) метаболизируется в печени, в основном до неактивных дисульфидных к о н ъ югатов. Эти метаболиты способны снова превращаться в каптоприл. Препарат м ож но применять, например, для купирования ги п ертон и ческих кризов. Каптоприл имеет короткий Т ( 4 5 -1 2 0 мин). Т его метаболитов равен 9—12 ч, поэтому необходимо принимать препарат 3—4 раза в сутки. К аптоприл выводится главным образом почками ( 7 5 - 9 5 % ) , при н ар у ш ен и и их ф у н к ц и й Т ,/2 увеличивается до 2 1 32 ч, поэтому необходима коррекция дозы. Препарат незначительно (25—30%) связывается с белками плазмы крови, проникает через пла центарный барьер, в низких концентрациях его обнаруживают в ж е н ском молоке. Через ГЭБ каптоприл не проникает. Карбоксиалкилдипептиды оказывают более длительное действие (больший Т 1/2), поэтому их назначают 1—2 раза в сутки. Они в м е н ь шей степени связываются с белками пищ и, следовательно, их можно принимать независимо от приёма еды. Все кар б о кси ал ки л д и п еп ти ды, за ислючением л и зи н оп ри ла, являются пролекарствами, п о это му их необходимо с осторожностью применять при нарушении ф у н к ц и й печени, а также они не могут быть и сп ол ьзован ы в качестве средств ско р ой помощ и. О с н о в н о й путь э л и м и н а ц и и п рактич ески всех ингибиторов А П Ф , а также их метаболитов — почечная эк с к р е ция, следовательно, при почечной недостаточности, особенно у п о жилых пациентов, дозы препаратов следует снижать. С пираприл, ф озиноприл преимущ ественно инактивируются в пе чени и выводятся с жёлчью, поэтому их мож но назначать при нару ш ении ф ункций почек. Э налаприл в печени превращается в активное вещество эн а л а п рилат. Биодоступность эналаприла равна 40—60%, всасывание не за висит от п риёма пищ и. М ак с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в крови эналаприлата достигается через 2—4 ч, Т превыш ает 11 ч. Эналаприл Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус 293 не связывается с белками плазмы крови (связь с белками эн алап ри лата равна 6 0 -8 0 % ). Эналаприл выводится почками в основном в виде активных метаболитов. П о р а ж е н и я печени или почек увеличивают время начала и длительность действия препарата. П ер и н д опри л быстро всасывается при приёме внутрь. Его биодо ступность равна 65—70%. С в я зы в ан и е с белками плазмы крови с о ставляет до 30%. Приём п ищ и замедляет метаболизм периндоприла. П репарат метаболизируется в печени с образованием активного пер и н д о п р и л а т а . М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я метаб оли та в плазме дости гается через 3—4 ч после п р и ём а препарата. П е р и н д о п р и л а т выводится почками. П ри п о ч еч н о й недостаточности во избеж ание н а к о п л е н и я активного метаболита в крови необходима ко рр екц и я дозы препарата. Биодоступность цилазаприла равна 45—57%. Всасывание не з а в и сит от приёма п ищ и (можно при н им ать после еды). Связь с белками плазмы крови незначительна (2 5 -3 0 % ). В печени цилазаприл мета болизируется в активную ф орм у (цилазаприлат), выводится п о ч к а ми, в осн овн ом в виде активных метаболитов. Л и зи н о п р и л отличают очень низкая л и поф и льн ость и отсутствие метаболизма в печени. Биодоступность равна 30—50% и не зависит от приёма пищи. П и к к о н ц ен тр ац и и в крови отмечают через 6 ч п о с ле приёма препарата. Л и зи н о п р и л не связывается с белками плазмы крови. Т |/2 составляет 12,5—30 ч (при наруш ении ф у н кц и й почек он увеличивается до 50 ч). При наруш енных функциях почек необходи ма кор рекц и я дозы. Б е н а з е п р и л в п ечени п р евр ащ ается в беназеприлат. Б и о д о с т у п ность препарата равна 17%, Т,/2 — 11ч, выводится почками. Х и н ап ри л быстро и н езависим о от п риёма п и щ и всасывается из ЖКТ. В печени он подвергается гидролизу с образованием хи н ап ри лата. М а к с и м а л ь н у ю к о н ц е н т р а ц и ю метаболита в кр о ви отмечают через 2 ч после перорального приёма. Выводится почками. Р ам и п ри л всасывается из ЖКТ. П риём п ищ и не изменяет с к о р о с ти всасывания. В печени он превращается в рамиприлат. Биодоступ ность р а м и п р и л а равн а 28%, р а м и п р и л а т а — 40%. Т ,/2 метаболита составляет 9 —18 ч. Р ам и п р и л и р ам и п ри л ат связываю тся (соответ ственно на 73 и 56%) с белками плазмы крови. Т |/2 равен 10—11 ч, увели ч и вается при п о ч еч н о й н едостаточности. Пути вы ведени я — почки (56%) и Ж К Т (38%). О сн овны е временные характеристики действия ингибиторов А П Ф представлены в табл. 12-28. 294 ❖ Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 12 Таблица 12-28. Основные временные характеристики действия ингибито ров АПФ Начало действия, ч Время развития максимального эффекта, ч Каптоприл 0,5-1 1-3 4-6 Эналаприл 0,5-1 4-6 До 24 Рамиприл 1-2 3-6 24 Беназеприл 1-2 3-6 24 Лизиноприл 1 6 24 Моэксиприл 1-2 3-6 24 Периндоприл 1 3-6 24 Спираприл 0,5-1 3-6 24 Хинаприл 1 2-4 24 1-2 3-6 24 мнн Цилазаприл Продолжитель ность действия,ч Показания и режим дозирования Ингибиторы А П Ф назначают при артериальной гипертензии, о с о бенно с высоким содержанием р ен и н а (почечные и вазоренальные артериальные гипертензии). Однако отмечено выраженное гипотен зивное действие этих препаратов и у больных с нормальным содер жанием р енина плазмы крови, так как при этом оно связано с п о в ы шением содержания брадикинина в крови. При лечении артериальной гипертензии ингибиторы А П Ф служат препаратами первого выбора при наличии диабетической нефропатии, сердечной недостаточнос ти, и н ф ар кт а миокарда, д и с ф у н к ц и и левого желудочка. К аптоприл п р и м е н я ю т дл я л е ч е н и я г и п е р т о н и ч е с к о г о кр и за. Т ерапи ю а р т е риальной гипертензии начи н аю т с м и н и м ал ь н ы х доз (табл. 12-29), постепенно повыш ая их до средних терапевтических. При недоста точном эф ф екте назначение м аксим альны х доз считают не целесо образным, предпочтительно применение к о м б и ни р ован но й терапии (оптимально сочетание ингибиторов А П Ф с тиазидными диуретика ми или блокаторами медленных кальциевых каналов). Р амиприл применяю т также для увеличения продолжительности жизни больных с перенесённым и н ф арктом миокарда. И н ги би то ры А П Ф — также один из осн о вн ы х классов п р е п а р а тов, применяемых для лечения хронической сердечной недостаточ- Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ❖ 295 Таблица 12-29. Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ для лечения артери альной гипертензии и хронической сердечной недостаточности Артериальная гипертензия мнн Обычная ежедневная доза Хроническая сердечная недостаточность На чальная Поддерживающая доза доза, мг Каптоприл 12,5-50 мг 2 - 3 раза в сутки Беназеприл 5 - 8 0 мг/сут в 1—2 приёма 2 Эналаприл 5 - 4 0 мг/сут в 1 -2 приёма 2,5 До 10 мг 2 раза в сутки Цилазаприл 1,25—5 мг 1 раз в сутки 0,5 0 ,5 - 5 мг 1 раз в сутки Периндоприл 4—16 мг 1 раз в сутки 6,25 До 50 мг 3 раза в сутки 5 - 2 0 мг 1 раз в сутки 2 2 - 8 мг 1 раз в сутки 5 5—40 мг/сут в 1—2 приёма Хинаприл 5—20 мг 1—2 раза в сутки Рамиприл 2,5—10 мг 1 раз в сутки 1,25 2,5—5 мг 1 раз в сутки Л изиноприл 10—40 мг 1 раз в сутки 2,5 2 ,5 - 4 0 мг 1 раз в сутки Фозиноприл 10—40 мг 1 раз в сутки 2 ,5 -5 До 40 мг/сут Спираприл 6 - 1 2 мг 1 раз в сутки 3 До 12 мг/сут ности (независимо от исходного уровня АД). Начальная доза препа ратов ниж е, чем при л е ч ен и и ар тер и ал ьн о й г и п ер тен зи и , затем её постепенно п овы ш аю т до максимальной. Они не только уменьшают выраженность кли ни чески х п роявлений заболевания, но и увеличи вают продолжительность жизни. Рекомендуемые дозы и н гиб и торов А П Ф для лечен и я артериаль ной гипертензии и хронической сердечной недостаточности п риве дены в табл. 12-29. При наличии Х П Н дозу обы чно снижают (табл. 12-30). Таблица 12-30. И з м е н е н и е реж им а д о з и р о в ан и я ингибиторов А П Ф при хронической почечной недостаточности МНН 1 Изменение режима дозирования при ХПН 2 Каптоприл Снижение дозы Эналаприл Снижение дозы Рамиприл Снижение дозы Лизиноприл Снижение дозы 296 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 12 Окончание табл. 12-30 1 2 Беназеприл Не требуется Периндоприл Снижение дозы Спираприл Снижение дозы Хинаприл Снижение дозы Цилазаприл Снижение дозы Фозиноприл Не требуется Побочное действие и противопоказания Ингибиторы А П Ф обычно хорошо переносятся. Побочные э ф ф е к ты в осн о вн о м выражены незначительно и быстро исчезают: го л о вокружение, головная боль, усталость, тошнота, снижение аппетита. Однако возможно развитие более тяжёлых побочных эффектов, о с о бенно при п ри м ен ен и и максимальных доз препаратов. • Со стороны С С С — артериальная гипотензия вплоть до коллапса (чаще после приёма первой дозы), тахикардия на фоне сн и ж ен и я АД (особенно у больных с гипонатриемией или получающих д и у ретики). • Вовлечение почек — появление или усиление нарушений функций п о ч ек (о с о б ен н о при о д н о в р е м е н н о м п р и ём е ди ур ети ко в), чащ е всего протеинурия. • Со стороны органов дыхания (возникают редко) — сухой кашель, бронхит, удушье, синусит, ринит, бронхоспазм. П оявление сухого кашля связано с накоплением брадикинина. В этом случае п о к аза но назначение антагонистов рецепторов к ангиотензину II. • Вовлечение печени, поджелудочной железы, Ж К Т — тошнота, б о ли в эпигастральной области, рвота, диарея, запоры, дисфагия, п о теря аппетита (редко); при п р и м е н е н и и препаратов, м етаб оли зи руемых в печен и , — п о в ы ш е н и е со д ер ж а н и я в крови ф е р м е н то в печени, билирубина, а также гепатит, холестатическая желтуха, пе чёночная недостаточность. • Дерматологические побочные эффекты — сыпь, фотосенсибилизация. • Вовлечение нервной системы — тревожность, депрессия, наруш е ния сна, сниж ение слуха, нарушения зрения, невралгии, невр о п а тии, парестезии, тремор, головокружение. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус ^ 297 • Аллергические реакции — к р ап и вн и ц а, к ож н ы й зуд, ангионевротический отёк. • Вовлечение электролитного обм ена — гиперкалиемия. • Вовлечение системы крови (очень редко) — л ей ко п ен и я, агранулоцитоз (особенно опасен у больных с аутоиммунными заболевания ми), анемия. И н ги би торы А П Ф противопоказаны при беременности, лактации, в детско м возрасте, при вы р а ж ен н ы х н аруш ениях ф у н к ц и й почек, гиперкалиемии, состоянии после трансплантации почек, первичном гиперальдостеронизме, ан ги он евротическом отёке при лечении и н гибиторами А П Ф в ан ам незе, ги п ер тр о ф и ч е ск о й кард и о м и о пати и . С осторож ностью следует назначать препараты больным с н ар у ш е н и ям и ф у н кц и й печени и почек, находящимся на гемодиализе. Лекарственное взаимодействие О с н о в н ы е виды л е к а р с т в е н н о г о в з а и м о д е й с т в и я и н г и б и т о р о в А П Ф приведены в П р и л о ж ени и , табл. 2. А Н Т А Г О Н И С Т Ы Р Е Ц Е П Т О Р О В А Н Г И О Т Е Н З И Н А II К этой группе препаратов о тносят лозартан, эпросартан, кандесартан, валсартан, ирбесартан, телмисартан. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты И д ен ти ф и ц и р о в ан о два основны х подтипа рецепторов ан ги отен зина II — типа 1 и типа 2. Ф и зиологические эф ф ек т ы ангиотензина II, реализующ иеся через стим уляцию рецепторов типа 1, — сужение сосудов и повы ш ен и е АД, увеличение реабсорбции № + в почечных канальцах, секр ец и и альдостерона, адреналина, рен и н а, рем о д ел и ро ван и е сосудистой стенки и миокарда, ак т и вац и я си м п ат и ч е ско й н ервной системы и др. И збирательная блокада рецепторов типа 1 не только ослабляет тонус сосудов при артериальной гипертензии, но и способствует регрессу гипертроф ии миокарда и улучшению ди а сто лической ф у н к ц и и сердца. Рецепторы типа 2 представлены в голов ном мозге, миокарде, мозговом слое надпочечников, почках, матке и 298 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 12 яичниках, они участвуют, в частности, в сосудорасширяющ ем э ф ф е к те, ингибировании клеточного роста, регуляции апоптоза. Классификация антагонистов рецепторов типа 1 ангиотезина II В клинической практике применяют селективные блокаторы р е цепторов ти п а 1 ан ги о тези н а II. Это н е п е п ти д н ы е с о е д и н ен и я, по химической структуре подразделяемые на следующие основные груп пы: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан), небиф ениловые нететразоловые соединения (эпросартан), небифениловые тетразолы (телмисартан) и негетероциклические со единения (валсартан). Фармакокинетика Различают активные лекарственные препараты (эпросартан, вал сар тан , и р б е с а р т а н , т е л м и с а р т а н ) и п р о л е к а р с т в а (к а н д е с а р т а н ). Блокаторы рецепторов типа 1 и их активные метаболиты способны блокировать рецепторы конкурентно (лозартан, эпросартан) или н е конкурентно (валсартан, кандесартан, ирбесартан, телмисартан и а к тивный метаболит лозартана ЕХР-3174). Некоторы е показатели ф а р мак окин ети ки препаратов этой группы представлены в табл. 12-31. Показания и режим дозирования П репараты этой группы назначают при артериальной г и п ер тен зии. Как и ингибиторы А П Ф , они особенно показаны при сочетании артериальной гипертензии с диабетической нефропатией, сердечной недостаточностью и инф арктом миокарда. Их также применяют для лечения хронической сердечной недостаточности, если ингибиторы А П Ф вызывают кашель. Побочное действие и противопоказания Б л о к ато р ы рец еп торов ти п а 1 очень редко вы зы ваю т п обо ч н ы е эффекты. Все нижеперечисленные побочные эф ф екты отмечают лиш ь в единичных случаях. • Со стороны С С С — ортостатические реакции, сердцебиение. • Со стороны Ж К Т — диарея, диспепсия, тошнота. Таблица 12-31. Показатели фармакокинетики блокаторов рецепторов типа 1 ангиотензина II Кандесартан Телмисартан Нет Да (14%) Нет Нет Да Нет Селективность, нМ 1,5 3,7 2,4 1,2-4,1 0,7-7,4 1,2 Блокада рецепторов К он ку рентная Конку рентная Н екон ку рентная Н екон ку рентная Неконку рентная Н екон ку рентная Биодоступность, % 13 33 25 60 - 8 0 42 43 Влияние пиши на всасывание Нет Мини мальное До 40-50% Нет Нет Нет Достижение максимальной концентрации в крови, ч 1-2 1/3-4 1 -2 2 3-4 1-5 Т >/2’ 4 5-9 6-9 6-7 11-15 9-29 9-17 Связывание с белками плазмы крови, % 98 98,7-99,8 95 90 99,8 99 Объём распределения, л 13 34/12 16-17 53-9 3 9,1 500 Нет Да Нет Да Да Нет 61/37 50/43 70/30 80/20 67/33 98/2 600-800 50-100 80-160 150-300 8-16 40-80 Пролекарство (образование активного метаболита) Взаимодействие с изоферментами цитохрома Р450 Печёночная э к с к р е ц и я / почечная экскреция, % 299 Лечебная доза, мг тонус Ирбесартан сосудистый Валсартан средства, понижающие Лозартан Лекарственные Эпросартан Показатель 300 Клиническая фармакология Часть 11 ❖ Глава 12 • Со стороны Ц Н С — головная боль, головокружение, астения, д е п рессии, судороги. • Со стороны крови — нейтропения, снижение содержания гемогло бина. • Со стороны органов дыхания — фарингит, бронхит. • Аллергические реакции. • Со стороны костн о-м ы ш ечн ой системы — миалгии, боли в спине, артралгии. • Гиперкалиемия, повыш ение алан и н ам и н отрансф еразы (АЛТ). Препараты этой группы противопоказаны при беременности, гиперкалиемии, индивидуальной непереносим ости. Телмисартан т а к же противопоказан больным с обструкцией желчевыводящих путей. Лекарственное взаимодействие Нежелательно сочетание препаратов этой группы с препаратами калия и калийсберегающими диуретиками. ПРИ Н ЦИ ПЫ ВЫ БОРА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ, П О Н И Ж А Ю Щ И Х ТОНУС СОСУДОВ Выбор наиболее эф ф ек ти вн ого и безопасного препарата или с о четаний препаратов в основном определяют следующие факторы. • Нозологическая форм а заболевания. • Состояние основных фун кц и й миокарда. • Наличие сопутствующих заболеваний. • Частота возн и кно вен и я и выраженность побочных эффектов. • Ф ункциональное состояние органов выведения и метаболизма. Выбор препаратов при артериальной гипертензии Лечение вторичной артериальной гипертензии заключается п р еж де всего в терапии основного заболевания, ЛС с гипотензивным д е й ствием применяю т для симптоматической терапии. Тактика лечения эссенциальной артериальной гипертензии з а в и сит от уровня АД и степени риска сердечно-сосудистых ослож нений (табл. 12-32), при этом учитывают следующие факторы риска: Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус <0- 301 Таблица 12-32. Взаимосвязь между величиной АД, степенью риска с е р дечно-сосудистых осложнений и стратегией лечения артериальной гипер тензии Наличие заболева Наличие хотя бы ния сердца и одного фактора Отсутствие факто риска(кроме са сосудов, поражения ров риска, заболе харного диабета). органов-мишеней ваний сердца АД, мм рт.ст. или сахарного Отсутствие и сосудов или диабета; наличие заболеваний поражения орга или отсутствие сердца и сосудов нов-мишеней других факторов или поражения органов-мишеней риска Высокое Изменение образа Изменение образа М е д и к а м е н т о з н о е лечение жизни нормальное жизни (130-139/85-89) 1-я степень артериальной гипертензии (140-159/90-99) Низкая степень риска развития осложнений. Изменение образа жизни (до 12 мес) Умеренная сте пень риска разви тия осложнений. Изменение образа жизни (до 6 мес) Высокая степень риска развития ос ложнений. Медикаментозное лечение 2-я степень артериальной гипертензии ( 1 6 0 —1 7 9 /1 0 0 — 109) Умеренная сте пень риска р а з в и тия осложнений. М едикаментозное лечение Высокая степень риска развития осложнений. Медикаментозное лечение Очень высокая сте пень риска р а з в и тия осложнений. М едикаментозное лечение 3-я степень артериальной гипертензии (более 160/110) Высокая степень риска развития осложнений. М едикаментозное лечение Очень высокая степень риска раз вития осложне ний. Медикаментозное лечение Очень высокая сте пень риска р а з в и тия осложнений. Медикаментозное лечение • возраст (мужчины старше 55 лет, ж е н щ и н ы старше 65 лет); • курение; • содержание общего ХС (более 6,6 ммоль/л); • сахарный диабет; • преждевременное развитие сердечно-сосудистых заболеваний в сем ей н ом анамнезе. О сновная цель лечения — нормализация АД при отсутствии (или незначительны х) неж елательных лекар ствен н ы х реакций. При н и з к ой степени ри ска развития осл о ж н ени й лечение начинают с и зм е 3 0 2 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 12 н ен и я образа ж и зн и больного и п и тан и я (что реко м ен до вано всем больным с артериальной гипертензией н ез ав и си м о от её тяжести). Необходимо по возможности устранить факторы риска. Если у бо л ь ного с малой вероятностью развития осл о ж н ени й эти мероприятия не приводят к нормализации АД в течение 6—12 мес, необходимо н а значение ЛС. При наличии высокой степени риска развития о с л о ж н е н и й ар тер и ал ьн о й ги п ертен зи и л ек а р с т в е н н у ю терап и ю следует начать немедленно. Лечение начинаю т с н азн ач ен и я одного л е к а р ственного препарата в м и нимальной суточной дозе (кроме больных с тяжёлой артериальной гипертензией, а также неэф ф ективности пред шествующей терапии). В дальн ей ш ем одн овр ем ен н о следует д о б ав лять не более одного нового ЛС. П р и м ен ен и е новых препаратов сл е дует начинать с низких доз, цель каждого очередного этапа лечения — с н и ж е н и е уровня АД на 5 - 1 0 мм рт.ст. Если АД не сн и ж ается до желаемого уровня, постепенно повышают дозу или присоединяют н о вое ЛС. Н еэф ф екти вн ы е Л С и препараты, вызывающие нежелатель ные лекарственные реакции, следует отменить. На всех этапах л еч е ни я следует избегать водной нагрузки (н а з н а ч а ю т диету с н и з к и м содержанием п оваренн ой соли, при необходимости — диуретики). Первый приём антигипертензивных препаратов следует производить сразу после пробуждения больного или после 4 ч утра (если больной проснулся раньше). Е диных р е к о м е н д а ц и й о том, с каких и м ен н о средств следует начинать лечение, не существует. Выбор Л С зависит от возраста больного, пола и наличия сопутствующих заболеваний (табл. 12-33), наиболее часто назначают диуретики, (3-адреноблокаторы, ингибиторы А П Ф , а больным пожилого возраста — блокаторы медленных кальциевых каналов. При тяжёлом течении артериальной гипертензии и н еэф ф ек т и в н о сти м о н о терап и и п р и м ен я ю т следую щие ком би наци и ЛС: • диуретик с (3-адреноблокатором; • диуретик с ингибитором АПФ ; • блокатор медленных кальциевых каналов (дигидропиридинового ряда) с (3-адреноблокатором; • блокатор медленных кальциевых каналов с ингибитором АП Ф ; • а,-адреноб локатор с (3-адреноблокатором; • блокатор медленных кальциевых каналов с диуретиком и (3-адреноблокатор с ингибитором А П Ф (менее эффективны). При гипертоническом кризе необходимо проведение неотложной терапии, так как резкое п овы ш ен и е диастолического давления со здаёт угрозу наруш ения мозгового кр овооб ращ ен и я. Л ечение этого Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус “О- 303 Таблица 12-33. Рекомендации ВОЗ (1999) при выборе ЛС для лечения арте риальной гипертензии Группа ЛС 1 Установлен ные показа ния 2 Возможные показания 3 Противо показания Возможные противопока зания 4 5 Диуретики Хроническая сердечная недостаточ ность, п о ж и лой возраст, изолирован ная с и с т о л и ческая артериальная гипертензия Сахарный диабет*, остсопороз Подагра Дислипидсмия, почечная недостаточ ность р-Адреноблокаторы Стенокардия, перенесённый инфаркт м ио карда, тах и а ритмии Хроническая сердечная не достаточность, беременность, сахарный д и а бет**, миг рень, пред операционная подготовка, гипертиреоз Бронхиальная астма, обструктивные бо лезни лёгких, нарушение внутрисердечной проводи мости Дислипидемии, занятия спортом, за болевания пе риферических сосудов, д е п рессия, хро ническая сер д е чн ая н е д о статочность Блокаторы медленных кальциевых каналов Стенокардия, пожилой возраст, изо лированная систоличес кая артери альная гипер тензия Заболевания Нарушение периферичес п р о в о д и м о с ких артерий, ти мигрень, тахи аритмии, ин фаркт мио карда, артери альная гипер тензия, выз ванная п р и ё мом цефалоспоринов, сахарный диа бет с протеинурией Хроническая сердечная недостаточ ность 3 0 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ❖ Глава 12 Окончание табл. 12-33 1 Ингибиторы АП Ф 2 3 Хроническая Почечная сердечная не недостаточ достаточность, ность перенесённый инфаркт мио карда, сахар ный диабет, нефропатия 4 Беременность, гиперкалиемия, двусто ронний сте ноз почечных артерий а-Адрснобло- Д оброкачест Нарушение каторы венная гипер толерантнос трофия пред ти к глюкозе стательной железы А нт агон и ст ы рецепторов типа 2 ангио тензина II Н епереноси Х р о н и ч е с к а я мость инги сердечная биторов АПФ недостаточ (кашель) ность 5 Ортостати ческая артериальная гипотензия Беременность, гиперкалиемия, двусто ронний сте ноз почечных артерий * Диуретики в высоких дозах могут повысить инсулинорезистентность, од нако у больных сахарным диабетом приводят к снижению частоты заболева ний ССС. ** {З-Адреноблокаторы способны маскировать симптомы гипогликемии, усу гублять инсулинорезистентность, гиперлипидемию, однако эффективны для вторичной профилактики у больных, перенёсших инфаркт миокарда. состояние следует начинать с сублингвального приёма нитроглице рина (0,5 мг) или клофелина (0,1—0,2 мг), или каптоприла ( 2 5 - 5 0 мг), или ни ф ед и п ин а ( 1 0 - 2 0 мг). Следует учитывать, что при сублингваль ном п р и м ен ен и и кл о ф ел и н , н и ф е д и п и н или каптоприл могут в ы з вать резкое сн и ж ен ие АД и ухудшение мозгового кровообращ ения, особенно у пожилых больных. П ри недостаточной э ф ф ек т и в н о сти перечисленных Л С или необходимости быстрого снижения АД (н а пример, при отёке лёгких или возн и кновен и и при гипертоническом кризе приступа стенокардии) п р и м ен я ю т в /в нитропруссид натрия (0,5—10 м к г / к г / м и н ) , н и тр о г л и ц е р и н (5—100 м к г / м и н ) или магния сульфат ( 5 - 1 0 - 2 0 мл 25% р-ра медленно). Для уменьш ения О Ц К ча сто использую т петлевые д и у р е т и к и (н а п р и м е р , фуросемид). П р и Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус “О- 305 гипертоническом кризе, р азвививш емся на ф он е почечной недоста т о ч н о с т и , п р и м е н я ю т Л С , о д н о в р е м е н н о р а с ш и р я ю щ и е сосуды , у м е н ь ш а ю щ и е г и п е р в о л е м и ю и уси л и ваю щ и е п о ч е ч н ы й к ро во т о к (гидралазин, метилдопу). П ри лечении больных с гипертоническим кризом следует помнить, что быстрое сниж ение АД может п ро в о ц и ровать разви ти е н ед о с т а т о ч н о с т и мозгового к р о в о о б р а щ е н и я или другие опасные осложнения. Выбор препаратов при стенокардии напряжения О сн овны е задачи лечения стенокардии — купирование приступов стенокардии, предупреждение приступов стенокардии и безболевых эпизодов иш ем и и миокарда либо уменьш ение их частоты и в ы р а ж ен ности, вторичная п р оф и л акти ка И Б С и улучшение прогноза жизни, улучшение качества жизни. • Для купирования приступов стенокардии п рим еняю т нитроглице рин (сублингвально), изосорбида динитрат (в виде спрея). • Б о л ь ш и н с т в о л ек а р с т в е н н ы х ф о рм ан ти а н г и н а л ь н ы х препаратов п р и м е н я ю т для предупреждения приступов стенокардии и б е зб о левых эп и зо д о в и ш е м и и миокарда. Н ек о то р ы е препараты мож но использовать как для п р о ф и л акт и ки приступов, так и лечения сте нокардии. • Для вторичной п ро ф и л акти ки стенокардии и улучшения прогноза з а б о л е в а н и я м о ж н о н а з н а ч и т ь (3-адреноблокаторы и, во зм о ж н о , верапамил. Д оказан н ы е сведения о роли нитратов во вторичной п ро филактике И Б С и значения их для прогноза ж изни отсутствуют. Н е обходимо также по возможности устранить факторы, провоц и рую щие приступы стенокардии, например гипоксемию, тиреотоксикоз, анемию , и н ф е к ц и и , а также изменить образ ж изни (избегать э м о циональны х и физических перегрузок, ограничить потребление ал коголя, курение). Д о п о л н и т е л ь н о н еобходимо воздействовать на факторы ри ска И Б С (при артериальной гипертензии — стабилиза ция показателей АД, при о ж и ре н и и — сниж ение массы тела и к о р рекция наруш ений л и пи д н ого и углеводного обменов). • Д лительное лечение стенокардии предусматривает применение а ц е т и л с а л и ц и л о в о й ки сл оты и (З-адреноблокаторов. Д о п о л н и т е л ь н о (при н еэф ф ект и вн о сти или непереносим ости (3-адреноблокаторов) мож но назначить п ро лонгированны е нитраты и /и л и блокаторы мед ленны х кальциевых каналов (табл. 12-34.) 306 О* Клиническая фармакология ❖ Часть II О* Глава 12 Таблица 12-34. Рекомендации по лечению стабильной стенокардии (Амери канский колледж кардиологов, Американская ассоциация сердца, 1999) КЛАСС I. Полезность/эффективность вмешательства доказана или не вызывает сомнения у экспертов 1. Ацетилсалициловая кислота при отсутствии противопоказаний (80—325 мг/сут). 2. При отсутствии противопоказаний лечение начинают с Р-адреноблокато ров как при наличии, так и при отсутствии инфаркта миокарда в анамнезе. 3. При наличии противопоказаний к назначению Р-адреноблокаторов лече ние начинают с блокаторов медленных кальциевых каналов или длитель но действующих нитратов. 4. Если терапия Р-адреноблокаторами недостаточно эффективна, допол ни тельно назначают блокаторы медленных кальциевых каналов или нитраты. 5. Если Р-адреноблокаторы вызывают выраженные нежелательные реакции, их заменяют блокаторами медленных кальциевых каналов или нитратами. 6 . Нитроглицерин под язык или в виде спрея для купирования приступов стенокардии. 7. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при концентрации ХС Л П Н П 130 мг/дл и выше КЛАСС II. Полезность/эффективность вмешательства убедительно не доказана или мнения экспертов неоднозначны Класс На. Больше данных в пользу полезности/эффективности. 1. Клопидогрел при наличии абсолютных противопоказаний к назначению ацетилсалициловой кислоты. 2. Длительно действующие недигидропиридиновые блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил или дилтиазем) в качестве средств перво го ряда вместо Р-адреноблокаторов. 3. Гиполипидемическая терапия у больных ИБС при концентрации ХС ЛП Н П 100-129 мг/дл. Класс Пб. Данных, подтверждающих полезность/эффективность, недостаточно Применение варфарина в дополнение к ацетилсалициловой кислоте КЛАСС III. Вмешательство неэффективно или бесполезно Дипиридамол Выбор препаратов при безболевых эпизодах ишемии миокарда Тактика лечения зависит от результатов проб с физической нагруз к о й , с у т о ч н о г о м о н и т о р и р о в а н и я ЭКГ. П р и р е д к и х б е з б о л е в ы х эпизодах иш ем и и миокарда и хорош ей п ерен осим ости ф и зи ч ески х Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус “О- 3 0 7 н агр у зо к р е к о м е н д о в а н ы у ст р а н е н и е о с н о в н ы х ф а к т о р о в р и с к а и уменьш ение объёма ф и зи чески х нагрузок. При частых эпизодах, воз н и к а ю щ и х при средних и малых ф и зи ч еск и х нагрузках, назначаю т а н т и а н г и н а л ь н ы е средства ( п р е д п о ч т и т е л ь н о (3-адреноблокаторы пролонгированного действия) под контролем состояния больного до и после фи зи ческой нагрузки. Выбор препаратов при инфаркте миокарда Неотложная п омощ ь при инфаркте миокарда направлена на уст ранение боли, восстановление коронарного кровотока, ограничение р а з м е р о в о б л а с ти н е к р о з а , п р е д у п р е ж д е н и е р а н н и х о с л о ж н е н и й , прежде всего аритмий. Такти ка о к а з а н и я п о м о щ и з ав и си т от врем ени, п р о ш е д ш его от начала болевого приступа. Л ечен и е следует начинать с подачи к и с лорода через носовые катетеры. Назначают нитроглицерин (сублин гвально), ац е т и л с а л и ц и л о в у ю кислоту (внутрь), а при со х р а н е н и и болей — наркотически е анальгетики. П ри о б ш и рн о м инфаркте пе редней стенки желудочка, сопутствующей артериальной гипертензии, х р о н и ч е с к о й сердечной н ед о ста то ч н о сти , п ро д о л ж а ю щ и х с я болях или усилении признаков и ш ем и и миокарда применяю т н и троглиц е рин или изосорбида динитрат в/в. При наличии показаний проводят ф и б р и н о л и ти ч ес к у ю терапию. В первые сутки необходимо ограничение двигательной ак т и вн о с ти, введение препаратов гепарина, внутривенная инфузия н и трогли церина в течение 2 4 - 4 8 ч (при отсутствии артериальной гипотензии и /и л и наруш ений Ч С С ), внутривенное введение (3-адреноблокаторов (если Ч С С не менее 50 в минуту, систолическое АД не ниже 100 мм рт.ст., отсутствуют п р изнаки АВ-блокады, отёка лёгких, бронхоспазма) под контролем АД и Ч С С, н азначение ингибиторов А П Ф (при отсутствии артериальной гипотензии). П р и наличии артериальной гипотензии или ш ока п ри м ен яю т препараты с положительным и н отропны м д е й ствием. Во время стац и онарн ого лечения необходим приём ацетил салициловой кислоты, (3-адреноблокатора, ингибитора АПФ. Выбор препаратов при нестабильной стенокардии Лечение зависит от тяжести состояния больного и наличия ф а к торов риска развития и н ф ар кт а миокарда. Л ечение нестабильной сте нокардии проводят в условиях стационара. Быстродействую щ ие 308 0* Клиническая фармакология ❖ Часть II 0* Глава 12 лекарственные формы нитратов назначают сублингвально или в/в. При болях, не купируемых нитратами в течение 20 мин, показано внутри венное введение наркотических анальгетиков. При отсутствии проти вопоказаний назначают (3-адреноблокаторы сначала в/в с последующим переходом на приём поддерживающих доз внутрь (при высокой степе ни риска развития инфаркта миокарда) или сразу перорально. Ацетил салициловую кислоту предпочтительно комбинировать с препаратом гепарина (под контролем частичного тромбопластинового времени). Дополнительное назначение блокаторов медленных кальциевых к ана лов показано при ишемии, рефрактерной к лечению (3-адреноблокаторами, а также больным с вариантной стенокардией, артериальной гипертензией. П роведение тром болитической терапии не показано пациентам без острого подъёма сегмента 8Т. При стабильных показателях гемодинамики и отсутствии п р и зн а ков ишемии миокарда в течение 24 ч можно перейти на н е и н тен с и в ную медикаментозную терапию — лекарственные препараты н азн а чают внутрь или трансдермально. Выбор препаратов при хронической сердечной недостаточности С овременны й подход к терапии хронической сердечной недоста точности предполагает как мож но более раннее начало лечения. Толь ко применяя Л С до того, как сформировались тяжёлые и необрати мые изменения структуры сердечной м ы ш ц ы , мож но предотвратить прогрессирование процесса. П оэто м у со вр ем ен н ы е руководства по клинической практике (Руководство Американского кардиологичес кого колледжа и Американской ассоциации сердца, 2001) выделяют группу больных, у которых хроническая сердечная недостаточность отсутствует, но имеются факторы риска её развития: АГ, И Б С , сахар ный диабет, наследственные факторы — кардиомиопатии у близких родственников. Другой группой, у которой необходимо проводить вторичную п рофилактику хронической сердечной недостаточности, являются больные со снижением насосной ф у н к ц и и сердца при от сутствии клинических признаков заболевания. Больные из этих групп должны получать ингибиторы А П Ф и (3-адреноблокаторы, то есть ЛС, у которых имеется доказанное профилактическое действие по о т н о ш ению к хронической сердечной недостаточности. Кроме того, все больные с хронической сердечной недостаточностью должны полу чать адекватное лечение основного заболевания. Лекарственные срелства, понижающие сосудистый тонус О* 3 0 9 О сн овны е задачи лечения хронической сердечной недостаточно сти — у м ен ьш ен и е смертности больных, уменьш ение количества и тяжести приступов острой сердечной недостаточности, ослабление к линических признаков заболевания. Наиболее эф ф ек ти вн о п р и м е н е н и е и н г и б и т о р о в А П Ф , (3-адреноблокаторов и с п и р о н о л а к т о н а (особенно их комбинация). Л ечение дигоксином уменьшает частоту развития п ри зн аков деко м п ен сац и и , однако не доказано, что п р и в о дит к увеличению продолжительности жизни больных, нитраты о с лабляют симптомы заболевания, уменьшают частоту д екомпенсаций и увеличивают продолжительность ж изни больных, однако по всем этим показателям значительно уступают ингибиторам А П Ф и (3-адреноблокаторам. Ещё менее эф ф ект и вн ы блокаторы рецепторов типа 2 анги отен зи н а II и амлодипин. Р е к о м е н д а ц и и по вы бору Л С в з а в и с и м о с т и от ф у н к ц и о н а л ь ного класса х ро н и ч еско й сердечной недостаточности приведены в табл. 12-35. Таблица 12-35. Рекомендации по выбору ЛС в зависимости от функциональ ного класса хронической сердечной недостаточности Наличие клинических проявлений Функциональный класс Группы ЛС Нет I Ингибиторы АПФ (А). Р-Адреноблокаторы* (А) Есть И -Ш а Ингибиторы АПФ (А). Р-Адреноблокаторы* (А). Диуретики (С). Дигоксин** (А) Есть + одышка в покое в недавнем анамнезе ш ь Есть + одышка в покое IV Диуретики (С). Ингибиторы АПФ (А). Спиронолактон (А). Р-Адреноблокаторы* (А). Дигоксин** (В) П р и м е ч а н и я . (А) — р е к о м е н д а ц и и о с н о в а н ы на результатах р а н д о м изированны х, контролируемых исследований; (В) — рекомендации о с нов аны на результатах контролируем ы х, но не р а н д о м и з и р о в а н н ы х и с следований; (С) — рек ом е н дац и и основаны на результатах кл инич ески х наблюдений. *Метопролол, бисопролол, карведилол (при хронической недостаточнос ти I класса показаны после перенесённого острого инфаркта миокарда). **Не более 0,25 мг/сут. 3 1 0 0* Клиническая фармакология ❖ Часть 11 Глава 12 Д оказанная в клинических исследованиях эф ф ективность Л С при хронической сердечной недостаточности представлена в табл. 12-36. Таблица 12-36. Эффективность Л С при хронической сердечной недостаточ ности, доказанная в клинических исследованиях ЛС Стартовая доза, мг Ингибиторы АПФ 6,25-12,5 Каптоприл Эналаприл 2 .5 - 5 Лизиноприл 2 .5 - 5 1,25-2,5 Рамиприл Р-Адреноблокаторы Карведилол Метопролол Диуретики Спиронолактон Фуросемид Бу метан ид Целевая доза Умень шение симп томов Умень шение коли чества деком пенса ций Умень шение смерт ности _1_ +++ ++ Ч~+ + +++ +++ 50 мг 3 раза в день 10 мг 2 раза в день 10—20 мг 5 мг 2 раза в день 3,125-6,25 25 мг 2 раза в день 100 мг 12,5 12,5-25 20 -4 0 1-2 25 мг ++ +++ +++ +++ +++* Дигоксин 0,125 0,125 мг +++ +++ 0 Гидролазин/Изосорбида динитрат 25/10 100 м г 3 раза в д е н ь / 40 мг 4 раза в день ++ ++ ++ ++ ++ + ++ ++ 0 Блокаторы рецеп торов типа 2 ангиотензина II Лозартан Кандесартан Валсартан Амлодипин 25 4 80 50 мг 16 мг 160 мг 2 ,5 - 5 5 мг П р и м е ч а н и е . ( + + + ) — значительное; (+ + ) — умеренное; (+) — незна чительное; (0) — отсутствует; (?) — сведения не обнаружены. "Лишь при функциональных классах III—IV. Лекарственные средства, понижающие сосудистый тонус “О- 3 1 1 Лечение при д е к о м п ен сац и и хронической сердечной недостаточ ности включает при м ен ен и е высоких доз петлевых диуретиков, а при необходимости — гидролазина и препаратов с положительным инотропным действием (допамина). Терапию следует проводить в стац и онаре, а при наличии отёка лёгких и артериальной гипотензии — в отделении интенсивной терапии. Больным с декомпенсацией х р о н и ческой сердечной недостаточности не следует назначать (3-адреноблокаторы (если он не принимал их ранее), а ингибиторы А П Ф н а з н а чают осторожно и после предварительной отмены диуретиков. Выбор препаратов при отёке лёгких Л еч ен и е п роводят в отд елен и и и н тен си в н о й терапии. Л ечебн ая тактика включает ингаляции кислорода, лечение основного заболе вания. Всем больным показан о назначение фуросемида (в/в), м о р ф и н а (в/в) и нитроглицерина. I I 41« Л О 14 АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ Л ЕК АРСТ ВЕН Н Ы Е СРЕДСТВА По современным представлениям все наруш ения сердечного р и т ма могут быть разделены на аритмии, свя зан н ы е с аномальным ав томатизмом (например, эктопические тахикардии), и аритмии, с в я з а н н ы е с н а р у ш е н и я м и п р о в е д е н и я ( о д н о н а п р а в л е н н ы е б л о кады и с в я з а н н ы е с ни м и ари тм и и по м ехан изм у ге-еп1гу). Существуют также к о м б и н и р о в а н н ы е ар и тм и и (п ар аси стол и я). П оск о льку в о з м о ж ности улучш ен и я п р о вод и м о сти в м и о к а р д е ф а р м а к о л о г и ч е с ки м и средствами нед остаточн ы , при л е ч е н и и ар и тм и й всех ти п о в используют средства, замедляющие проводимость и угнетающие ав томатизм. Э л ектри ч еск и е свойства м и о к ар д и ал ь н ы х кл еток характеризует потенциал действия (ПД). Последний определяется ф у н к ц и о н и р о ванием ионных каналов, пропускающих через мембрану кардиомиоцитов строго оп ределённы е ионы с о п р ед ел ён н о й скоростью. При этом и он н ы й канал может находиться в трёх состояниях: активации (готовность пропускать ион), и нактивации (канал в данный момент проводит ион и закрыт для приёма нового иона) и покоя (восстанов ление после о ко н ч ан и я проведения иона). Характеристика ионных токов в различные фазы ПД. • Фаза 0 — быстрая деполяризация клеточной мембраны, связанная с быстрым входящим током ионов натрия через натриевые каналы. • Ф аза 1 — короткий начальный период реполяризации, вызванный в основном выходящим из клетки током ион ов калия. • Фаза 2 — период медленной реполяризации, обусловленный в о с новном медленным движением ионов кальция внутрь клетки через кальциевые каналы. • Фаза 3 — период быстрой реполяризации, во время которой ионы калия перемещаются из клетки. • Фаза 4 — полная реполяризация, или потенциал покоя. Во время этой фазы ионы калия поступают внутрь клетки, а ионы натрия и кальция перемещаются из клетки. Антиаритмические лекарственные средства ❖ 313 П Д значительно отличается в различных отделах миокарда и п р о водящей системе сердца, так как обусловлен разными и о н н ы м и п о токами. В синусовом и АВ-узле амплитуда П Д обусловлена в о с н о в ном вхождением кальция в клетку по медленным и о н н ы м каналам, а в остальных отделах проводящ ей системы сердца и кардиом иоцитах — быстрым входящим током ионов натрия по натриевым каналам. Классификация Антиаритмические препараты подразделяют на 4 класса. • I класс — мембраностабилизирую щ ие препараты (блокаторы б ы с трых натриевых каналов). — 1а — удлиняю щ ие реп о л яризац и ю (хинидин, прокаинамид, аймалин). — 1Ь — укорачиваю щ ие р еп о л яр изац и ю (лидокаин, тримекаин, мексилетин). — 1с — практически не влияю щ ие на реполяризацию (п ропаф енон, м о рац и зи н, этацизин, аллапинин). • II класс — (3-адреноблокаторы (пропранолол, атенолол, метопролол, надолол). • III класс — средства, у длиняю щ ие реполяризацию и действующие на калиевые каналы (ам и одарон , соталол, бретилия тозилат, нибентан). • IV класс — блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем). Н ек о то р ы е Л С не входят в представленную к л а с с и ф и к а ц и ю , но обладают ан ти ар и тм и ч ески м и свойствами. • м-Х олиноблокаторы (атропин, препараты красавки) используют для увеличения Ч С С при брадикардиях, особенно связанных с вегета тивной д и сф у н кц и ей синусового узла. • С е р д е ч н ы е г л и к о з и д ы ( д и г о к с и н , с т р о ф а н т и н ) п р и м е н я ю т для уменьш ения ЧСС. • Электролиты (препараты калия, магния для парентерального и перорального при м ен ен и я). • Трифосаденин, аденозин. • И н г и б и т о р ы А П Ф (к а п т о п р и л , эн ал ап ри л , р ам и п р и л , х и н ап р и л, л и зи н о п р и л ) эф ф ек т и в н ы при желудочковых нарушениях ритма. 3 1 4 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 13 О сн о в н ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е п ар ам етры ан ти а р и т м и ч еск и х препаратов представлены в табл. 13-1, 13-2, 13-3. Таблица 13-1. Основные фармакодинамические параметры антиаритмичес ких препаратов Гемодинамические эффекты Аритмогеудар Влияние со нез, МНН ный на электрофизиоо п с с крати АД % логические параметры объём мость крови Хинидин 15,4 То же 9,1 Прокаинамид — ----- Лидокаин 0 0 0 0 Снижение фазы 0, укорочение ПД Редко Мексилетин 0 0 0 0 Снижение фазы 0 7,6 Уменьшение фазы 0 Уменьшение фазы 0, удлинение Г—0 и ()К5 5,0 Морацизин Этацизин — — — — ----- Снижение фазы 0, уд линение ПД, рефрак терного периода, Р—0, 0Д5, 0 - Г — Пропафенон + Угнетение синусового узла, удлинение ()К5 и 0-Г 10,0 Р-Адреноблокаторы + Угнетение синусового узла, увеличение р е ф рактерного периода, уменьшение скорости деполяризации 12,6 ? Удлинение ПД, р еф рактерного периода, 0-Г 8,0 Амиодарон Верапамил -0 — ----- ? — ------------ Укорочение фазы 2, уд Редко линение фазы 4, ПД П р и м е ч а н и е . (+) — умеренное положительное влияние; (0) — влияние отсутствует; (—) — умеренное отрицательное влияние; (— ) — выраженное отрицательное влияние; (-------) — очень сильное отрицательное влияние; (?) — сведения не обнаружены. Антиаритмические лекарственные средства 315 Интервал Р—К Ширина комплекса ()К5 Интервал <2—т Т 4' тт ТТ т тттт +++ +++ Не дели Бретилия тозилат Т42 Т4 0 0 0 0 + 4ч Лидокаин Нет1 Нет 0 0 0 Нет6 +++ 1ч Мексилетин Н ет1 Нет 0 0 0 Нет5 +++ 12 ч Морацизин Нет Нет Т ТТ 0 Нет +++ 2 - 6 ч5 П рокаинам ид 4- Т43 Т43 ТТ ТТ + +++ 3-4 ч П ропафенон 0 Т Т ттт 0 + +++ 7ч Пропранолол 44 ТТ ТТ 0 0 + + 8ч Хинидин Т4'~3 Т43 Т43 ТТ ТТ + +++ 6ч Соталол 44 ТТ ТТ 0 ттт ++ + +++ 7ч желудоч ковых наджелуд очковых Эффектив ность при аритмиях Влияние на рефрактер ный период предсерд но-желудочкового узла Амиодарон МНН Влияние на ЧСС (синусовый узел) Таблица 13-2. Клинико-фармакологические свойства антиаритмических пре паратов гч н“ П р и м е ч а н и я . (Т) — увеличение, (4) — уменьшение, (0) — не влияет. 1 Может угнетать поражённый синусовый узел. 2 Начальная стимуляция высвобождающимся эндогенным норадреналином с последующим угнетением. 2 Антихолинергический эффект и прямое депрессивное действие. 4 Особенности при синдроме Вольфа—П аркинсона—Уайта. 5 Т 1/2 активных метаболитов значительно больше. 6 Может быть эффективным при предсердных аритмиях, вызванных сердеч ными гликозидами. 316 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II -Ф- Глава 13 Таблица 13-3. Ф армакокинетические параметры антиаритмических п р е паратов мнн Коли чество актив ных ме таболи тов Терапевти ческая Биодос концентра туп ция в плаз ность, ме крови, % мкг/мл 70-90 2-5 Т1 1/2 Связы вание с бел ками, % Выве дение почками, % 4—6 ч 7 0 -9 5 25 Хинидин 3 Прокаинамид 1 4-10 7 5 -8 5 2-7 ч 15 40-60 Морацизин 14 — 38-50 0,7-4,1 ч 1-2 — Этацизин — 0 ,5 - 0 ,2 40 2 ,0 -2 ,5 ч — — Лидокаин 3 2-6 20-30 1-3 ч 50 5 Мексилетин 8 0 ,5 - 2 ,0 80 -9 0 5-12 ч 50 10 Фенитоин 0 10-18 70-96 10-40 ч 85-95 5-10 Пропафенон 1 — 20-40 4-5 ч 9 0 -9 5 20-40 Пропранолол 3 0,05-0,1 30-50 3—6 ч 93-99 Менее 90 Амиодарон 1 1-2,5 20 -8 0 10-90 дней 90 — Соталол 0 — 80-100 7-15 0 80-90 Верапамил 12 100-300 нг/мл 34 4-7 90 80 Класс I - м е м б ран остаби ли зирую щ и е препараты М ембраностабилизирующ ие препараты — основная группа Л С для лечения наруш ений сердечного ритма. Первое описание антиаритмического эф ф екта хинина (предш ественника хинидина) п ри н адле жит Венкебаху (1875), хотя антиаритмические свойства хинина и зв е стны с середины XVIII века. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Больш инство Л С I класса уменьшает скорость нарастания ПД, не влияет на потенциал покоя, удлиняет реф рактерны й период и подав ляет аномальную эктопическую активность. О сновной механизм д е й ствия — селективное блокирование натриевых каналов. Это п р и в о Антиаритмические лекарственные средства ❖ 317 дит к с н и ж е н и ю м а к с и м а л ь н о й скорости де п оля р и зац и и и удли н е нию рефрактерного периода предсердий и желудочков, н ев о с п р и и м чивости миокарда к экто пи ч еск и м водителям ритма или прерыванию волны повторного входа возбуждения. И сследования с прим енением техники ф иксации потенциала позволили разделить ан ти аритм и чески е препараты I класса на д е й ствующие пр еи м у щ ествен н о на акт и ви р о ван н ы е каналы (хинидин) и и н активи рован ны е каналы (лидокаин, мексилетин). П р еп ар а ты первой п одгруп п ы у ве л и ч и в а ю т д л и т е л ь н о с т ь П Д , а второй — уменьшают. Препараты I класса разделяют также по скорости восстановления чувствительности натриевых каналов. После введения л и д о к аи н а и мексилетина происходит быстрое восстановление чувствительности канала, поэтому они более эф ф ек т и в н ы при быстрых аритмиях (ж е лудочковой экстрасистол и и с коротким интервалом сцепления, ч ас тых пароксизмах желудочковой тахикардии или фибри лляц и и желу дочков), хи н и ди н оп одобн ы е препараты, наоборот, лучше применять при медленных аритмиях. Таким образом, несмотря на то, что все антиаритмические п р еп а раты I класса имеют п ри н ц и п и ал ь н о общ ий механизм действия (бло када бы стры х натриевых к а н а л о в ), о н и разл и ч а ю тся между собой выраженностью влияния на П Д и реф рактерный период, что и лежит в основе их подразделения на подклассы; Л С 1а класса умеренно уд л и н я ю т ПД и реф рактерный период, 1Ь класса не влияют на ПД или укорачивают его, 1с класса не влияют на реф рактерный период и за медляют проведение. Кроме того, препараты I класса могут уменьшать вход ионов кал ь ция внутрь клетки и выход ионов калия из клетки (местноанестези рующие средства). А нтихолинергическими свойствами обладают препараты 1а и н е которы е преп араты 1с класса. Эти э ф ф е к т ы наиболее вы р а ж ен ы у хинидина, что следует учитывать при его н азначении больным с гла укомой или аденомой предстательной железы. Ваголитический э ф фект отмечен также у этмозина, этацизина, аллапинина. Х инидин оказывает также а , - и а 2-адреноблокирующ ее действие. Б ол ьш и нство антиаритмических препаратов 1а класса также с н и жает возбудимость миокарда вследствие сниж ения амплитуды П Д и увеличения порогового потенциала, а также удлинения эф ф екти вн ого рефрактерного периода (в предсердиях на 50%, в желудочках на 10%). Наиболее вы раж ен н ы м действием обладает хинидин. 3 1 8 ❖ Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 13 Антиаритмические препараты 1а класса также угнетают п роводи мость вследствие удлинения ПД. Препараты 1Ь класса практически не влияют на проводимость, так как не и зм ен я ю т ПД (а л и до каи н укорачивает его). Препараты 1с класса оказы ваю т р азн о н ап р авл ен ное действие на ПД и рефрактерный период; способность значитель но угнетать проводимость ограничивает их применение, так как воз можны тяжёлые аритмогенные реакции. Таким образом, при нарушениях сердечного ритма на фоне зам ед ления проводимости предпочтительно прим енение препаратов 1Ь класса. Многие антиаритмические препараты вызывают снижение со к р а тимости, особенно при парентеральном введении или передозиров ке, а также у бо л ь н ы х с з а с т о й н о й с е р д е ч н о й н ед о ста то ч н ость ю . К препаратам, значительно угнетающим сократимость, можно о тн е сти хинидин (при парентеральном введении) и пропафенон. Л и д о каин и большинство препаратов 1Ь класса практически не влияют на сократимость. Следовательно, при наличии у больного застойной сер дечной недостаточности опасно применять большинство препаратов 1а и 1с классов. Несмотря на антихолинергические свойства, препараты 1а класса могут уменьшать автоматизм за счёт сниж ения скорости медленной диастолической деп о ляр и зац и и пейсмекерны х клеток. Таким о б р а зом, у препаратов 1а и 1с классов во вли яни и на синусовый узел соче таются прямое (угнетающее) и непрямое (ваголитическое) действия. Следует отметить, что при исходной ди с ф у н кц и и синусового узла, как правило, более ярко проявляется прямое (угнетающее) на него д е й ствие. Больным с дисф ункцией синусового узла не следует назначать мексилетин. Препараты 1а класса увеличивают Ч С С вследствие ваголитического действия, а также рефлекторного усиления симпатического вл и я н и я в ответ на сни ж ен ие АД. О П С С может снижаться вследствие прямого действия на Г М К сосудов (хинидин, прокаинамид) или з н а чительно п о вы ш ать ся (п р о п а ф е н о н ). П р и п р и м е н е н и и н екоторы х препаратов (например, прокаинамида, хинидина, этацизина, пропафенона) возможно снижение систолического и диастолического д а в ления, что связано как с уменьш ением О П С С , так и с прямым о три цательным и н о т р о п н ы м действием. П рак ти ч еск и не влияют на АД препараты 1Ъ класса. Наиболее характерные и зм енения на Э К Г при назначении антиаритм ических препаратов I класса представлены в табл. 13-4. П ри Антиаритмические лекарственные средства ❖ 319 Таблица 13-4. Влияние некото рых антиаритмиков I класса на интервалы ЭКГ Влияние на Р-<2 Влияние на <2К5 Влияние на 0 - Т Влияние на 5 - Т ++ ++ ++ — П рокаинамид + +++ ++ — Лидокаин 0 -0 — 0 Этацизин ++ + ++ 0 0 МНН Хинидин П р и м е ч а н и е . (+) — умеренное увеличение, удлинение; (+ + ) — выражен ное удлинение; ( + + + ) — чрезмерное удлинение; ( - ) — умеренное укороче ние, снижение; (— ) — выраженное укорочение. п р и м е н е н и и ан ти а р и т м и ч еск и х препаратов 1а и 1с классов у к а з а н ные и зм ен ен и я закон о м ер н ы ; допустимым считают удлинение ( на 25% и 0 —Т до 30% исходных значений (с учётом ЧСС). Фармакокинетика О с н о в н ы е ф а р м а к о к и н е т и ч е с к и е п арам етры а н т и а р и т м и ч е с к и х препаратов представлены в табл. 13-3. П р о к а и н а м и д образует метаболит М -ацетилновокаинамид, о б л а даю щ ий вы раж енной п роти воаритм и ческой активностью и метаболизируемый в 2—3 раза дольше прокаинамида. У мексилетина выделено 8 метаболитов, 2 из них обладают антиари тм и ческой активностью. Следует отметить, что мексилетин вы деляется почками и реабсорбируется преимущ ественно при щ ел о ч ной реакции мочи, а его метаболиты активно реабсорбируются при любых значениях рН мочи. Ряд препаратов (лидокаин, прокаи н ам и д, м о р ац и зи н , этацизин) обладает низкой биодоступностью в связи с вы раж ен н ы м эф ф ектом первого прохождения. Поэтому лидокаин и прокаинамид применяют в основном парентерально, а доза морацизина и этацизина значительно выше при приёме внутрь, чем при введении парентерально. Высокая биодоступность характерна для хинидина, мексилетина, фенитоина. В н а и б о л ь ш е й степени свя зы ваю тся с белк ам и крови хи н и ди н , ф е н и т о и н и п роп аф ен он. Это необходимо учитывать при к о м б и н а ции этих препаратов с другими Л С (например, хинидин может з н а чительно повышать к он ц ен трац и ю ди ги токси на в плазме крови). Л и д о к а и н имеет к о р о т к и й Т ]/2. Б о л ь ш и н с т в о п реп ар а то в н е о б ходимо п р и н и м а т ь с и н тервалом 6 - 8 ч. П реп араты с больш и м Т 1/2 320 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II <> Глава 13 (например, мексилетин) при м ен яю т с более длительными и н терва лами. Созданы пролонгированные формы хи н и ди н а с Т 1/2 п р и б л и зительно 10 ч; их можно назначать 2 раза в сутки. П и щ а замедляет всасывание и тем самым уменьшает скорость н а растания и максимальное значение концентрации хинидина в крови. Многие препараты (например, п рокаинам ид) в большей степени выделяются с мочой, чем с жёлчью, поэтому при Х П Н необходима коррекция их дозы. При изм ен ен и и рН мочи значительно меняется скорость выведения х и н и д и н а, я в л я ю щ е го с я осн о ва н и е м : при рН ниже 6,0 средняя к о н ц е н т р а ц и я х и н и д и н а в суточной моче равн а 115,84 м кг/м л, при рН выше 7,5 — 13,8 мкг/мл. Показания и режим дозирования П репараты 1а класса мож но п р и м ен ять при наджелудочковых и желудочковых ари тм и ях р азл и ч н ого генеза. О д н а к о они н аи более эф ф екти вн ы при лечении наджелудочковых аритмий. Так, хинидин купирует мерцательную аритмию более чем у 80% больных (даже при большой длительности заболевания). А нтиаритмический эф ф ект хи нидина развивается, как правило, при п р и м ен ен и и насыщающих доз, а нормальный ритм восстанавливается обычно не раньше чем на 2-е сутки лечения. Поэтому для оказания неотложной помощи при п р и ступе мерцательной аритмии более показано парентеральное введе ние других препаратов 1а класса (новокаинамида). При пароксизмаль ных тахикардиях применять эти препараты следует с осторожностью, учитывая их холиноблокирующий эф ф ек т (в этих случаях можно их сочетать с препаратами других классов). Холиноблокирующая ак т и в но сть о п ред ел яет также н еоб х оди м ость о с т о р о ж н о г о п р и м е н е н и я препаратов 1а класса при л е ч ен и и больных с си н д р о м о м В о л ь ф а П а р к и н с о н а —Уайта. Следует приним ать во внимание отрицательный ин о тр оп н ы й эф ф ект этих препаратов при лечении аритмий у боль ных с острым инфарктом миокарда. П р еп ар аты 1Ъ класса н аиболее э ф ф е к т и в н ы при желудочковых аритмиях. Лидокаин считают в ы с о к о э ф ф ек ти вн ы м и малотоксичным препаратом, к тому же он пр актич ески не влияет на сократимость миокарда и тонус сосудов. В связи с низкой биодоступностью и к о ротким Т препарат необходимо вводить парентерально (часто в /в капельно). Триметин практически по антиаритмической активности не отличается от лидокаина, однако значительно хуже переносится. Мексилетин и фенитоин отличаются от остальных препаратов 1Ь клас Антиаритмические лекарственные средства ❖ 321 са тем, что их м о ж н о п р и м ен я ть как парентерально, так и внутрь, однако они чаще, чем ли докаи н , вызывают побочные эффекты. При желудочковой экстрасистолии, связанной с ин то кси каци ей сердеч ными гликозидами, препарат выбора — ф ен ито и н, п р и м ен ен и е о с тальны х а н т и а р и т м и ч е с к и х п р е п а р а т о в до у стр ан ен и я с и м п т о м о в и н то к си к а ц и и н еэф ф ек т и в н о и небезопасно. П р е п а р а т ы 1с класса в ы с о к о э ф ф е к т и в н ы при различны х видах наруш ений сердечного ритма. Так, этацизин купирует желудочковую экстрасистолию более чем у 70% больных, а эф ф екти вн ость других препаратов этой группы может достигать 80—90%. Однако п реп ара ты 1с класса вызывают много побочных эф фектов, в том числе аритмогенные реакции (часто). Несмотря на высокую антиаритмическую эф ф ект и вн о сть , препараты 1с класса не предотвращают фатальных желудочковых пароксизмальных тахиаритмий и не увеличивают п р о должительность жизни пациентов. Режим дозирования антиаритмических Л С I класса представлены в табл. 13-5. Таблица 1 3 -5 . Реж им д о з и р о в а н и я средств I класса мнн Разовая доза, мг средняя высшая антиаритмических лекарственных Суточная доза, мг средняя высшая Интервал между приёмами, ч Хинидин 0,2-0,4 0 ,4 - 0 , 6 1,6 4,0 6 Прокаинамид внутрь в/в 0,25 0 ,5 - 0 ,8 0,5 0,0 3,0 2,0 4,0 3,0 6 — Аймалин в/в 50 50 150 200 — Лидокаин в/в 80 120 300 400 Морацизин 100 200 300 600-1000 3-4 Этацизин 50 100 150 300 2-3 Мексилетин внутрь 200 200 400 1200 2-6 П ропафенон внутрь 150 300 450 900 3 в/м Постоянная инфузия со скоростью 1—1,5 м г/к г/м ин 6 322 ❖ Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 13 Побочные эффекты и противопоказания Для препаратов 1а класса наиболее характерны д и сп еп ти ч ески е расстройства, например тошнота, расстройство стула, снижение а п петита (чаще при применении хинидина, реже — прокаинамида, мексилетина). Возможно развитие нейротоксического действия (голов ная боль, го л о в о к р у ж е н и е , м е л ь к а н и е «мушек» перед гл аза м и ), а также аллергических реакций. Перед началом приёма хинидина сле дует провести пробу на переносимость в связи с возможностью и ди осинкразии. Прокаинам ид может вызвать синдром, н ап о м и н аю щ и й СКВ, и агранулоцитоз. Побочные эф фекты препаратов 1Ь класса часто возникают в виде головокружения, головной боли, редко — судорожного синдрома. П о б о ч н ы е действия преп аратов 1с кл асса ан ал о г и ч н ы та к о вы м препаратов классов 1а и 1Ь; часто развиваются аритмогенные реакции. Противопоказания к назначению антиаритмических Л С I класса — сердечная нед остаточ н ость Ц Б —III ст еп ен ей , кар д и о ге н н ы й ш ок, коллапс, АВ-блокада II степени, аритмии, связанны е с и н т о к с и к а цией сердечными гликозидами. А нтиаритмические препараты 1а и 1с классов не назначают больным с наруш ением внутрижелудочковой проводимости (<2К5 >0,12 с). Необходимо осторожно назначать эти препараты при синдромах слабости синусового узла, В о л ь ф а - П а р к и н со н а—Уайта. Препараты 1а класса не назначают больным с удли нённым интервалом (?—71 Поскольку большинство препаратов метабол и зи р у е тся в п еч ен и , их не следует н а з н а ч а т ь при п е ч ё н о ч н о й недостаточности. Лекарственное взаимодействие Следует избегать одновременного назн ачен и я антиаритмических препаратов, относящ ихся к одному классу. Комбинации препаратов 1а класса с (3-адреноблокаторами ш ироко используются, особенно для купирования и профилактики мерцания предсердий или пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, в том числе и у больных с синдромом Вольфа—П ар к ин со н а—Уайта. Э ф ф е к тивны также комбинации р-адреноблокаторов с препаратами 1Ь класса. П о тен ц и альн о о п асн ы м следует п ризнать сочетание х и н и д и н а с амиодароном из-за о дн онаправленного действия на электрическую активность мембраны кардиомиоцитов. В то же время сочетание мексилетина с амиодароном вы сокоэфф ективно. Антиаритмические лекарственные средства 323 Класс II - б е т а -а д р е н о б л о к а т о р ы Р-Адреноблокаторы оказываю т антиаритмическое действие вслед ст ви е б л о к а д ы с о о т в е т с т в у ю щ и х р е ц е п т о р о в . Р - А д р е н о б л о к а т о ры вызывают отрицательные хроно-, батмо-, и н о - и дром отропный э ф ф е к т ы . О н и угн етаю т а в т о м а т и з м с и н у с о в о г о узла, п о д а в л я ю т эктопические очаги в предсердиях, предсердно-желудочковом соеди нении и (в меньш ей степени) в желудочках, снижают скорость п р о ведения возбуждения, увеличивают соотнош ен и е между д л и те л ь н о стью р е ф р а к т е р н о го периода и сердечного цикла. П реп араты этой группы угнетают проведение импульсов через предсердно-желудоч ковое соединение и по пучку К ента преимущ ественно в антеградном и в незначительной степени в ретроградном направлениях. Многие (З-адреноблокаторы оказывают мембраностабилизирующее действие, но л и ш ь при достиж ении ко н ц ен трац и й в крови, во много раз п р е вы ш аю щ и х среднетерапевтические. А нтиаритмическое действие Р-адреноблокаторов связано с и зм е нением фазы 4 ПД, особенно в п ейсмекерных клетках (пропранолол), и торм ож ением выхода К +из кардиомиоцитов (соталол). Кроме того, Р -ад р ен о бл о като ры могут б л о ки ро ва ть п отен ц и ал о зав и си м ы е м ед ленны е кальциевые каналы. А н ти а р и т м и ч еск и й э ф ф е к т препараты вызывают в меньш их д о зах, чем ан ти ан ги н ал ь н ы й и гипотензивны й эффекты. Отмечено, что антиаритмическое действие Р-адреноблокаторов при лечении м ер ц а тельной аритмии и синусовой тахикардии не возрастает при увели чении их дозы в 2 раза по ср авн ен и ю с первоначальной. Н аиболее в ы р а ж ен н ы й ан ти а р и т м и ч е с к и й к л и н и ч ес к и й э ф ф е к т отмечен при н азн ач ен и и Р -адреноблокаторов без внутренней адрен ом им етической активности. Учитывая отрицательные хроно-, и н о и др о м о тр о п н ы й э ф ф ек ты препаратов, при их сочетании с другими ан ти аритм и чески м и Л С необходима особая осторожность. В качестве антиаритмических средств Р-адреноблокаторы н а з н а чают при синусовой тахикардии любого генеза (кроме тахикардии при и н т о к с и к а ц и и сердечными гликозидами), п арокси зм альн ой наджел у д о ч к о во й т а х и к ар д и и , п а р о к с и з м а л ь н о й м ер ц а тел ь н о й а р и тм и и (в ко м б и наци и с сердечными гликозидами), синдроме Вольфа—П а р к и н с о н а —Уайта. П реп араты менее э ф ф е к т и в н ы при ж елудочковой экстрасистолии. Однако при наличии желудочковых экстрасистол в период восстановления после острого и н ф ар к т а миокарда р-адреноблокаторы могут предупредить внезапную смерть больного от нару 324 Клиническая фармакология Часть И ❖ Глава 13 ш ения сердечного ритма. Таким образом, они значительно снижают р иск смерти у больных после и н ф арк та миокарда. Р-Адреноблокаторы — препараты выбора при аритмиях, п р о в о ц и руемых ф и зи ч еск и м и нагрузками. Способность Р-адреноблокаторов укорачивать интервал 0 —Г позволяет п ри м ен ять их при синдромах удлинённого О—Т (врождённые синдромы Р о м ан о —Уорда и Э р вел а— Л ан ге—Нильсена). Класс III - и н г и б и т о р ы р е п о л я р и з а ц и и Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты А н ти ар и тм и ч ески е препараты III класса удли н яю т П Д и, как и препараты I класса, увеличивают рефрактерный период в предсерди ях, желудочках, пучке Гиса, волокнах Пуркинье. Кроме того, эти п р е параты оказываю т антиадренергическое и м ем бран остаб и л и зи р ую щее действия. Эта группа препаратов включает амиодарон, соталол, бретилия тозилат, нибентан. • А м иодарон вызывает в ы р а ж ен н о е у м е н ь ш е н и е амплитуды П Д и скорости сп о н та н н о й диастолической д е п о л я р и зац и и п ей см екер ных клеток. П р еп а р ат п р а к т и ч е с к и не вл и яет на скорость д е п о л я р изац и и (фазу 0) других (н еп ей см екерн ы х) клеток, в осн о вн о м только удлиняя продолжительность ПД и реф рактерны е периоды предсердий и желудочков. При п остоян н ом п р и м ен ен и и м ем б р а ностабилизирующ ий эф ф ект препарата менее выражен. Выявлено также влияние больших доз ам и одарон а на быстрые натриевые и медленные кальциевые каналы. Важной особенностью амиодарона считают его анти анги н альн ы й эффект, с вя зан н ы й с н ек он ку рен т ной блокадой а - и (3-адренорецепторов. Ещё одна особенность а м и одарона — его влияние на обмен тиреоидных гормонов. Препарат ингибирует превращение тетрайодтиронина в трийодтиронин (бло када тироксин дейодиназы) и препятствует захвату этих гормонов кардиомиоцитами и гепатоцитами. Всё это ослабляет стимулирую щее влияние тиреоидных гормонов на миокард, хотя в ряде случаев недостаток трийодтиронина приводит к его гиперпродукции и т и реотоксикозу. При пероральном приёме амиодарон практически не влияет на центральную гем о д и нам и ку и сократительную с п о с о б ность миокарда, хотя вследствие развивш ейся брадикардии и с н и Антиаритмические лекарственные средства 325 жения О П С С возможно увеличение минутного объёма. При п а р е н теральном введении, напротив, возможен умеренны й отрицатель ный и н о тр о п н ы й эффект. • Соталол обладает вы р аж ен н ы м (3-адренеблокирующим действием, однако, в отличие от исти н н ы х {3-адреноблокаторов, удлиняет ПД кардиомиоцитов. П оэтом у он вызывает как угнетение предсерднож е л у д о ч к о в о й п р о в о д и м о с т и и с н и ж е н и е Ч С С (х ар актерн ы для (3-адреноблокаторов), так и удли н ен и е реф рактерны х периодов в предсердиях, желудочках, проводящ ей системе (характерны для ант и ари тм и ч ески х препаратов III класса). Соталол подобно (3-адреноблокаторам оказывает выраженное антиангинальное действие, а также умеренно угнетает сократимость миокарда. • Бретилия тозилат подобно амиодарону оказывает антиадренергическое действие и удлиняет ПД кар д и о м и оци тов (прежде всего в желудочках). А нтиадренергические эф ф ек ты препарата связаны с уменьш ением выделения н орадреналина из пресинаптических н е рвных о ко н ч ан и й и таким образом влияния нейромедиатора на адренорецепторы. Фармакокинетика Ф а р м а к о к и н е т и к а а м и о д а р о н а мож ет быть пред ставлен а двумя фазами: фазой распределения и выведения препарата из крови и ф а зой распределения и выведения из жировой ткани, в которой он м о жет накапливаться. В первой фазе возможно как сравнительно б ы ст рое н акопление препарата (3—10 дней), так и сравнительно быстрое его выведение. Однако полное антиаритмическое действие препарата регистрируют обычно через 2—3 нед даже при при м ен ен и и нагрузоч ных доз. П репарат медленно выводится из организма; Т 1/2 равен 30— 110 сут (в среднем около 50 сут). Учитывая, что амиодарон в з н а ч и т е л ь н о й с т е п е н и н а к а п л и в а е т с я в ж и р о в ы х т к а н я х , нет с т р о г о й корреляции между его ко н ц ен тр ац и ей в плазме крови и антиаритмическим эф ф ектом. Амиодарон связывается с белками крови более чем на 95%, что следует учитывать при его к о м б и н а ц и и с другими Л С, интенсивно связываю щимися с белками плазмы крови, например хинидином, ди гокси н ом , п рокаинамидом. Амиодарон в основном вы водится с жёлчью, поэтому при заболеваниях почек не накапливается в организме, а при и н то к си к а ц и и им гемосорбция малоэф фективна. В отличие от амиодарона, соталол не метаболизируется в печени, не связы вается с белками и п реи м у щ ествен н о выводится почками. 3 2 6 ❖ Клиническая фармакология Часть II 5>- Глава 13 Поэтому при передозировке возможно применение гемодиализа. При Х П Н необходимо значительное сни ж ен ие дозы и кратности н а з н а чения соталола (при клиренсе к р еати н ин а 10—30 м л / м и н каждую п о с ледующую дозу назначают через 36—48 ч). Показатели ф ар м ак оки н етики амиодарона и соталола приведены в табл. 13-6. Таблица 13-6. Фармакокинетические показатели антиаритмических п ре паратов III класса Показатель Амиодарон Соталол Биодоступность, % 40-45 90-100 Связь с белками, % 97-99 0 66 1,5-2,5 Активные метаболиты Есть Нет Почечный клиренс, % 0 80-90 30 дней 15 Объём распределения, л/кг Т 1/2’ 4 Показания и режим дозирования Учитывая, что амиодарон удлиняет р еф р ак те р н ы й период п р е д сердий и желудочков, его применяют при наджелудочковых и желу дочковых аритмиях. Д оказана высокая эф ф екти вн ость препарата для п р оф и л ак тики приступов п арокси зм альн ой мерцательной аритмии. Амиодарон применяю т также как эф ф екти вн ое средство для п р о ф и лактики и лечения пароксизмальны х аритмий при синдроме п р е ж девременного возбуждения желудочков (синдромы Вольфа—П а р к и н с о н а —Уайта, К л е р к а —Л е в и —К р и с т е с к о ) . О с н о в н о е п о к а з а н и е к применению амиодарона — п р оф и л акти к а желудочковых тахиарит мий у больных с высоким риском внезапной смерти. В связи с антиан гинальной активностью и отсутствием сущ ественного неб лаго п р и я т н о г о в л и я н и я на с о к р а т и м о с т ь м и о к а р д а а м и о д а р о н ш и р о к о используют при лечении И Б С , о собенно при сопутствующих нару ш ен и ях сердечного ритма или сердечной недостаточности. У боль ных с аритмиями в стадии восстановления после инфаркта миокарда амиодарон может предотвратить внезапную смерть от нарушения сер дечного ритма. Н асы щ аю щ и е дозы ам и одарон а обычно составляют 6 0 0 -8 0 0 мг/сут (редко до 1200 мг/сут) в течение 3—5 дней, затем дозу препарата постепенно снижают. Обычная поддерживающая доза 200— Антиаритмические лекарственные средства 327 400 мг/сут. Учитывая выраженную способность препарата к кумуля ции, как правило, назначают прерывистую схему приёма, например в течение 5 дней в неделю или через день. Соталол также эф ф екти вен при наджелудочковых аритмиях. В с в я зи с более в ы р а ж ен н о й , чем у ам и о д ар о н а, (З-адреноблокирующей активностью соталол п р и м ен я ю т у больных с сопутствующей ар те риальной гипертензией и И Б С . Соталол вводят в вену струйно по 1— 1,5 м г /к г (не более 2 мг/кг) и внутрь по 100-600 мг/сут. Бретилия тозилат в настоящ ее время не находит ш ир око го п р и м ен е н и я и з-за о тн о си тел ьн о вы сокой частоты побочных эф ф ек т о в (чаще всего выраженного сн и ж е н и я АД). В основном препарат п р и м еняю т при опасных для жи зн и желудочковых аритмиях для премед и к а ц и и перед д е ф и б р и л л я ц и е й или при н е э ф ф е к т и в н о с т и других анти аритм и чески х препаратов. Побочные эффекты и противопоказания В остром лекар ствен н о м тесте препараты III класса могут в ы з вать у г н е т е н и е а в т о м а т и з м а с и н у с о в о г о узла и А В -п р о в о д и м о с т и вплоть до блокады. В связи с удлинением интервала ()—Т иногда раз виваются тяжёлые ар и тм оген ны е реакции (п ар о кси зм ы желудочко вой тахикардии типа «пируэт»). При длительном лечении амиодароном побочные эф ф екты связа ны с н акоп л ен и ем препарата в различных органах и тканях или с п о с т е п е н н ы м ф о р м и р о в а н и е м м ес тн ы х ау т о и м м у н н ы х р е а к ц и й ( о к р а ш и в а н и е р ого ви ц , г и п е р п и г м е н т а ц и я кож и , очаговый лёго ч н ы й фиброз). Наиболее серьёзны о сл о ж н ени я со стороны лёгких, в о з н и каю щ ие у 2—7% больных (при приёме в течение 1 года или более — у 10—15%). Препарат может спровоцировать развитие как гипер-, так и гипотиреоза (обычно у больных с наруш ением ф у н кц и й щ итовид н ой железы). Следует отметить, что при приёме в низких дозах он сравнительно редко вызывает серьёзные побочные реакции. П обочные эф ф ек ты соталола такие же, как у других (3-адреноблокаторов, нап ри м ер брадикардия, астенический синдром, одышка, п о вы ш енная утомляемость. П р о т и в о п о к аза н и я к н азн ачен и ю антиаритмических Л С III к л ас са — х р о н и ч е с к а я с е р д е ч н а я н е д о с т а т о ч н о с т ь П Б —III с т е п е н е й , карди оген ны й шок, коллапс, АВ-блокады II—III степеней, аритмии, связанны е с и н то кси ка ц и ей сердечными гликозидами, синдром сл а бости с и н у с о в о г о узла. Н а з н а ч е н и е а м и о д а р о н а при у д л и н ё н н о м 328 Клиническая фармакология Часть II -О* Глава 13 ин тервале 0 —Т мож ет п р и вест и к н е б л а г о п р и я т н ы м п о с л е д с т в и ям. Н еп р е д с к а зу е м о с т ь и з м е н е н и я ф у н к ц и й щ и т о в и д н о й ж е л е зы при приёме ам и о д а р о н а о г р а н и ч и в а е т его п р и м е н е н и е у больн ы х с к л и н и ч е с к и з н а ч и м о й п ато л о ги ей щ и т о в и д н о й железы. П р о т и вопоказания для приёма соталола те же, что и для других (3-адрено блокаторов. Лекарственное взаимодействие Амиодарон может значительно повышать ко н ц ен трац и ю сердеч ных гликозидов и некоторых других препаратов в плазме крови, п о этому назначать его больным, п р и н и м аю щ и м сердечные гликозиды, хинидин и прокаинамид, следует с осторожностью. Соталол не конкурирует с другими препаратами за связь с белком. Все препараты III класса при назначении одновременно с блокаторами кальциевых каналов или (3-адреноблокаторами могут вызвать АВ-блокаду и угнетение сократимости. Класс IV - б л о к а т о р ы медленных кальциевых каналов И з большой группы препаратов, блокирующ их медленные к ал ь циевые каналы, при аритмиях обы чно п ри м ен яю т верапамил, реже дилтиазем. Эти ЛС угнетают автоматизм синусового узла и АВ-проводимость, так как спонтанная диастолическая деполяризация к л е ток синусового узла и п роводим ость по верхней и средней частям предсердно-желудочкового узла обусловлены в основном д в и ж е н и ем ионов кальция. При патологических состояниях, когда угнетает ся натриевый ток (иш емии), кальциевый ток может стать ведущим и в других клетках миокарда. Показания и режим дозирования Верапамил и (в меньшей степени) дилтиазем применяют при л е чении наджелудочковых наруш ений сердечного ритма (экстрасистолии, мерцательной аритмии, пароксизмальной тахикардии). Верапамил более чем в 85% случаев купирует приступ п ар о к си з мальной наджелудочковой тахикардии, а после купирования его м ож но применять для профилактики приступов. Антиаритмические лекарственные средства 329 При синдроме В ольф а—П а р к и н с о н а —Уайта и сопутствующих п а роксизмальны х наджелудочковых тахикардиях препараты этого к л а с са п р и м е н я ю т только при о р то д р о м н ы х тахикарди ях (когда волн а возбуждения проходит по предсердно-желудочковому соединению в о б ы чн ом н а п р а в л е н и и , при н ал и ч и и н еу ш и р ен н ы х к о м п л ек со в на ЭКГ). При мерцательной аритмии верапамил редко купирует п ар о ксизмы тахикардии, но может снижать ЧСС. Д ля купирования приступа наджелудочковой тахикардии верапа мил обы чно вводят в дозе 5—10 мг (редко 20 мг) в изотоническом ра створе натрия хлорида в/в медленно. В неотложной ситуации вера п а м и л м о ж н о ввести в вен у и без р а з в е д е н и я в и з о т о н и ч е с к о м растворе натрия хлорида, однако при этом чаще возникают такие ос л о ж н ен и я , как острая артериальная гипотензия. Внутрь верапамил назначают до 300 мг в сутки. Побочные эффекты и противопоказания П р и п р и м ен ен и и ан ти аритм и ч еск и х препаратов IV класса могут развиться синоатриальная или АВ-блокада и замедление п роводим о сти в к а к о м - л и б о отделе п р о во д ящ ей си стем ы предсердий. С леду ет соблюдать особую осторож ность при сочетании препаратов этой группы с Р -а д р ен о б л о к ат о р ам и , а также у больных с а н т и д р о м н ы ми наджелудочковыми тахикардиями при синдроме В о л ь ф а - П а р к и н с о н а —Уайта. О сн ов н ы е п р о ти воп о казан и я — вы раж енная брадикардия, с и н д ром слабости синусового узла, тяжёлая сердечная недостаточность. В с в я з и с в о з м о ж н ы м у с и л е н и е м т а х и к а р д и и следует с о б л ю д а т ь о с т о р о ж н о с т ь п ри н а з н а ч е н и и п р е п а р а т о в б о л ь н ы м с с и н д р о м о м В ольф а—П а р к и н с о н а —Уайта и антидромной пароксизмальной тахи кардией или мерцательной аритмией (когда волна возбуждения п р о водится по предсердно-желудочковому соединению в ретроградном н ап равл ен и и ). Выбор антиаритм ического препарата Выбор антиаритмического препарата остаётся трудной и до сих пор до к о н ц а не р е ш ё н н о й задачей. В ряде случаев в о зн и к ает н ео б х о димость в к о м б и н и р о в а н и и ан ти аритм и чески х Л С различных к л а с сов (табл. 13-7). 330 ❖ Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 13 Таблица 13-7. Эффективность и безопасность комбинированного назначе ния антиаритмических препаратов Класс 1а 1Ъ 1с II 1а 1Ъ 0 + — + 0 ? + + + + ? — ? III — IV + III IV + — + ? ? — + — — — + — + 1с — — II ++ ++ — 0 — П р и м е ч а н и е . (+ + ) — комбинация высокоэффективна; (+) — комбинация эффективна; (0) — комбинация неэффективна; (—) — комбинация потенци ально опасна; (?) — комбинация недостаточно изучена. С нашей точки зрения, можно предложить несколько п р и н ц и п и альных подходов к выбору антиаритмического препарата. 1. Выбор препарата с учётом его максимальной эф фективности при дан ной форме аритмии. При некоторых формах аритмий отдельные препараты э ф ф е к т и в н ы более чем у 80% больных (средняя э ф ф е к тивность антиаритмических препаратов обы чно не превышает 50%); • при пароксизмальной наджелудочковой АВ-тахикардии — верапамил или трифосаденин; • при желудочковой экстрасистолии — препараты класса 1с; • при идиопатической п ар ок си зм ал ь н ой желудочковой тах ик ар дии (без органических пораж ений сердца), проявляю щ ей ся при Э К Г в виде блокады правой ветви пучка Гиса и резкого отклонения эл ект рической оси влево — верапамил. Некоторые препараты также достаточно эф ф екти вн ы (например, хи нидин при купировании м ерцания предсердий), однако их э ф ф е к тивность ниже, чем у приведённых выше. 2. Выбор препарата на основе патогенеза аритмии. В 1990 г. р аб о чей группой по аритмиям Европейского общества кардиологов была предложена схема выбора антиаритмического препарата, получившая название «С ицилианский гамбит» (табл. 13-8). Н ед о с т а т о к п р е д с т а в л е н н о й схемы — часто н е в о з м о ж н о то ч н о выделить патогенетический механизм аритмии. 3. Выбор препарата н а основе этиологии аритмии и сопутствующей патологии. Существует большое к о л и честв о н озологи ч ески х ф о р м заболеваний, сопровождающихся аритм иями, при лечении которых эффективен один препарат (или одна и та же группа препаратов). Этот Антиаритмические лекарственные средства 331 Таблица 1 3 -8 . Выбор а н ти а р и тм и ч ес к о г о препарата с учётом п а т о г е н е тических и патофизиологических особенностей аритмий («Сицилианский гамбит») Вид аритмии Механизм Уязвимый параметр Группа препаратов 1 2 3 4 Эктопическая предсердная тахикардия Ускоренные идиовентрикулярные ритмы Автоматизм Фаза 4 деполяриза Блокаторы Аномальный ции (уменьшение) быстрых н а т р и е автоматизм вых каналов Фаза 4 деполяриза Блокаторы ции (уменьшение) быстрых н а т р и е вых каналов Триггерная активность Желудочковая тахикардия типа «пируэт» Ранние постде Продолжитель поляризации ность ПД (укорочение) Р-Адреномиметики, холиноблокаторы, блокаторы медленных к а л ь циевых каналов Р а н н и е п о с т д е п о Р-Адреноблокал я р и з а ц и и ( п о д а в торы ление) «Перегрузка» серд Желудочковые Задержанные а р и т м и и , в ы з в а н п о с т д е п о л я р и ца ионами кальция н ы е с е р д е ч н ы м и зации (разгрузить) гликозидами Задержанные пост деполяризации (по давление) Блокаторы мед ленны х каль ц и е вых каналов Блокаторы быст рых натриевых каналов Аритмии, связанные с повторным входом возбуждения ( г е - е п 1 г у ) Трепетание пред сердий тип I Проводимость и возбудимость (подавление) Блокаторы бы ст рых натриевых каналов (кроме класса 1Ъ) Тахикардия с ц и р куляцией возбуж дения при синдроме В о л ь ф а —П а р к и н с о н а-У ай т а Проводимость и возбудимость (подавление) Блокаторы быст рых натриевых каналов (кроме класса 1Ъ) М он ом орф н а я желудочковая тахикардия Проводимость и возбудимость (подавление) Амиодарон 332 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 13 Окончание табл. 13-7 1 2 Т реп е та н и е п р е д сердий тип II Мерцание предсердий Циркуляция воз буждения при син дроме Вольфа Пар кинсона—Уайта Поли- и мономорфная (устойчивая) желудочковая та хикардия Фибрилляция желудочков 3 4 Рефрактерный пе Блокаторы мед риод (удлинение) ленных к а л ь ц и е вых каналов Рефрактерный пе Блокаторы мед риод (удлинение) ленных к а л ь ц и е вых каналов Р е ф р а к т е р н ы й п е Амиодарон, риод (удлинение) соталол Рефрактерный пе Антиаритмичесриод (удлинение) кие ЛС класса 1а Р е ф р а к т е р н ы й п е Бретилия тозилат риод (удлинение) Аритмии, связанные с обратным входом возбуждения (зависимые от кальциевых каналов) Реципрокная п р е д се р д н о -ж е л у дочковая тахикар дия (синдром Вольф а - П а р к и н сона-Уайта) Проводимость и возбудимость Блокаторы м ед ленных к а л ь ц и е вых каналов Ж елудочковая т а хикардия, чувстви тельная к верапамилу Проводимость и возбудимость Блокаторы м ед ленных к а л ь ц и е вых каналов Тахикардия с цир куляцией возбуж дения при синдроме В ольф а-П аркин сона—Уайта Проводимость и возбудимость Блокаторы мед ленных к а л ь ц и е вых каналов препарат одновременно оказывает антиаритмическое действие и уменьшает (устраняет) п роявлен и я осн овн о го заболевания. Н а п р и мер, при И Б С с сопутствующими экстрасистолией и тахикардией или экстрасистолией и артериальной г и п ертен зи ей п реп аратом выбора может быть |3-адреноблокатор. Антиаритмические лекарственные средства -О* 3 3 3 И н о гда выбор ан тиаритм ического препарата идёт от противного, с учётом п роти воп оказан и й к назначению другого. Например, р-адреноблокаторы пр о ти во п оказан ы пациентам с наджелудочковой экстрасистолией и сопутствующей бронхиальной астмой, а верапамил в этом случае мож но считать препаратом выбора. Н еоб ходи м о учитывать, что ан ти а р и тм и ч ески м и ари тм оген ны м эф ф ект ам и обладают и Л С других групп (табл. 13-9, 13-10). Таблица 13-9. Антиаритмические эффекты ЛС Группа препаратов или МНН Эффекты Сердечные гликозиды Бра ди ка рди я при м ерцан ии п р е д с е р дий Купирование пароксизмальной надже лудочковой тахикардии Трифосаденин Купирование пароксизмальной надже лудочковой тахикардии Соли лития Блокада синусового узла Купирование пароксизмальной надже лудочковой тахикардии Трициклические антидепрессанты Блокада быстрых натриевых каналов в высоких дозах Магния сульфат Купирование желудочковых тахикардий типа «пируэт», реже — наджелудочковых тахикардий Таблица 13-10. Аритмогенные эффекты Л С Группа препаратов Эффекты или МНН 1 2 Механизм 3 |3-Адреномиметики Э к с т р а с и с т о л и я , п а р о к с и з Повышение автоматиз м а л ь н а я т а х и к а р д и я , ф и б ма рилляция предсердий, желу дочков Атропин Способствует развитию тахи кардии с о б р а т н ы м входом возбуждения Холиномиметики Мерцание предсердий ? Подавление ак т и в н о с ти синусового узла 3 3 4 Ф- Клиническая фармакология Ф- Часть II Ф- Глава 13 Окончание табл. 13-10 1 2 3 9 Клонидин Подавление синусового узла Резерпин Подавление синусового узла Воздействие на центры регуляции Диуретики Желудочковые аритмии, та Ускорение спонтанной хикардии типа «пируэт», ги- д и а ст о л и че ск о й д е п о ляризации покалиемия и магниемия Соли лития Синусовая брадикардия, аритмия Блокада кальциевых каналов Трициклические а н Экстрасистолии, тахикардия Блокада натриевых ка налов, удлинение (1 - Т тидепрессанты Нейролептики Леводопа Внутрижелудочковые блока Удлинение (2-Т , выве ды , т а х и к а р д и и т и п а « п и д е н и е и о н о в к а л и я и магния, блокада бы ст руэт» рых натриевых каналов ? Мерцание предсердий, желу дочковая экстрасистолия Антихолинэстеразные препараты Брадикардия, нарушение ав т оматизм а синусового узла вплоть до остановки ? Экстрасистолии, тахикардии Х о л и н о м и м е т и ч е с к и й Галотан, энфлуран, курареподобные пре эффект, прямое кардиотоксическое действие параты Натрия оксибат Брадиаритмии П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены. Спазм коронарных с о судов ГШ Л 111* 1**1 и ИНОТРОПНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ 1-г СРЕДСТВА С ократительная ф у н кц и я миокарда — один из основных ф а к т о ров, опред ел яю щ и х состоян ие к ро воо б р ащ ен и я. В к о н еч н о м итоге сокращ ение кардиомиоцитов происходит при связывании ионов кальция с а к т и н -тр о п о н и н -тр о п о м и о зи н о в ы м комплексом. Усиление сократимости миокарда может быть обусловлено увеличением с к о рости н ар ас тан и я к о н ц е н т р а ц и и и он о в кал ь ц и я в кард и о м и о ци тах или п овы ш ением чувствительности к нему сократительных белков. П о в ы ш е н и е ко л и чества в н утр и кл еточн ого к а л ь ц и я мож ет быть обусловлено следующими факторами (рис. 14-1). • Угнетение активности № +, К +-АТФазы. № +, К +-АТФаза — о с н о в ная точка прилож ения действия сердечных гликозидов. Добутамин Допамин №+ I © Дигоксин АТФ АЦ ------------------- ► О Мипринон ----- ► ФДЭ цАМФ © — ► ПК Ыа+ А © к+ © ----АМФ Левосимендан © Рис. 14-1. Механизм действия препаратов с положительным инотропным эффектом. АЦ — аденилатциклаза, П К — протеинкиназа, Ф Д Э — фосфодиэстераза, СР — саркоплазматический ретикулум. 336 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 14 • П овыш ение содержания циклического аденозинмоноф осфата (цАМ Ф ) в кардиомиоцитах [при стимуляции Р,-адренорецепторов (добутамин, д о п а м и н ), то р м о ж ен и и активности фосф од иэстер азы (амринон)]. • П овы ш ен и е чувствительности сократительных белков к ардиом иоцитов к ионам кальция (левосимендан). Сердечные гликозиды Сердечные гликозиды п р и м ен я ю т при сердечной недостаточнос ти вследствие сочетания у них трёх основны х ф арм ако д и нам и чески х эф фектов: о три ц ательн ого хронотропного, н ейромодулирую щ его и положительного инотропного. За более чем 200-летний период п р и м е н е н и я интерес к этой группе препаратов угасал и снова в о з р о ж дался. До настоящ его времени некоторые аспекты их клинического и спользования до к он ц а не изучены. Классификация Т р а д и ц и о н н о сердеч н ы е гл ико зи ды п одр а зд ел яю т на п о л я р н ы е (гидрофильные) и неп ол яр н ы е (липофильные). П о л яр н ы е сердечные гликозиды хорош о растворяю тся в воде, плохо — в липидах, н е д о статочно всасываются в ЖКТ, незначительно связываются с белками п лазм ы крови, п р акт и ч ес ки не подвергаются б и о т р а н с ф о р м а ц и и и выделяются в основном почками. К этой группе препаратов относятся стро ф ан тин , коргликон. П о мере с н и ж е н и я полярности гликозиды становятся более л и п о ф и л ь н ы м и , п овы ш ается абсорбция в ЖКТ, в большей степени связываются с белками плазмы крови, подвергают ся п е ч ё н о ч н о й б и о т р а н с ф о р м а ц и и . П о с т е п е н и л и п о ф и л ь н о с т и в п о р я д к е её н а р а с т а н и я сердеч н ы е г л и ко зи ды м о ж н о р аспредел и ть следую щ им образом: л а н а т о з и д Ц < д и г о к с и н < м ет и л д и го к си н < дигитоксин. В к ли ни ческой практике сохраняют своё значение д и гоксин, л ан ато зи д Ц и с т р о ф ан т и н . Д и г и т о к с и н п р и м ен я ю т редко в связи с больш им Т 1/2, а ф а рм ако д и нам и чески е эф фекты коргликона наименее выражены. П р и м е н е н и е стр о ф ан т и н а ограничено ст а ц и о н а р н ы м и условиям и. М е т и л д и г о к с и н отличается от д и г о к с и н а лучшей всасываемостью, что, однако, существенно не влияет на о с н о вн ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е параметры, поэтом у препарат п р а к тически не применяют. Инотропные лекарственные средства 337 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Сердечные гликозиды угнетают N а +)К +-АТФазу (натриевый насос) кардиомиоцитов. В результате происходит накопление в цитоплазме ионов натрия, что вызывает п о вы ш ен и е содержания ионов кальция и стимуляцию взаимодействия нитей акти на и миозина. Основные фармакодинамические эффекты сердечных гликозидов — полож ительны й инотро п н ы й , отрицательные д р ом отро п н ы й и хрон отропны й эффекты. Положительное батмотропное действие прояв ляется при введении препаратов в субтоксических и токсических д о зах (связано с повышением в клетке содержания С а2+ и снижением К +). • П оложительное инотропное действие сердечных гликозидов п ро является увеличением силы и скорости сокращ ен и я миокарда. В ре зультате усиления сократимости увеличиваются ударный и минут н ы й объёмы. С н и ж е н и е к о н е ч н о г о с и с т о л и ч е с к о г о и к о н еч н о го диастолического объёма сердца наряду с п овы ш ением тонуса кар д и о м и о ц и т о в приводит к у м е н ь ш е н и ю размеров сердца и с н и ж е н и ю потребности миокарда в кислороде. • Отрицательное дром отропное действие сердечных гликозидов про является повыш ением рефрактерности предсердно-желудочкового узла, поэтому эти препараты п р и м ен я ю т при пароксизмах суправентрикулярных тахикардий и тахиаритмий. При тахисистолической форме ф и б ри лл яц и и предсердий сердечные гликозиды способ ствуют сн и ж е н и ю частоты желудочковых с о к р а щ е н и й , удлиняют диастолу, вследствие чего улучшается внутрисердечная и системная гемодинамика. У больных с наруш ением предсердно-желудочковой проводимости сердечные гликозиды могут вызвать дальнейш ее её ухудшение вплоть до АВ-блокады и появлен и я приступов Морган ь и —А дам са—Стокса. При си н дро м е В о л ь ф а—П а р к и н с о н а —Уайта сердечные гликозиды , замедляя А В -п ро во д и м ость , способствуют проведению импульсов в обход АВ-узла и тем самым провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии. • Отрицательное х ронотропное действие сердечных гликозидов ха рактеризуется с н и ж е н и е м Ч С С главным образом вследствие с н и ж е н и я автоматизма синусового узла. П о вы ш ая тонус блуждающего нерва (в результате рефлекса с рецепторов дуги аорты и кароти дн о го синуса при п овы ш ен и и сердечного выброса), сердечные глико зиды сн и ж аю т давлен и е в устье полых вен и правом предсердии, что п р и в о д и т к у с т р а н е н и ю р е ф л е к с а Б е й н б р и д ж а , у с т р а н я ю т 338 -О* Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 14 рефлекторную активацию симпатической нервной системы в ответ на увеличение сердечного выброса. В последние годы большое значение придают нейромодулирующему действию сердечных гликозидов, развивающемуся при приёме их уже в низких дозах и связанному с угнетением симпатической нервной сис темы (снижение содержания норадреналина в крови). Ингибирование № +, К +-АТФазы в клетках эп и тели я поч еч н ы х к ан ал ьц ев п ри во ди т к у м ен ьш ен и ю реабсорбции № +, при этом поступление Ыа+ к д и с тальным почечным канальцам возрастает, секреция ренина снижается. Фармакокинетика Всасывание дигоксина в Ж К Т в значительной степени зависит от активности транспортного белка энтероцитов гликопротеина Р. Б и о трансформация сердечных гликозидов в печени определяется их п о лярностью — чем выше липофильность, тем активнее они подвергают ся метаболизму (табл. 14-1). Биодоступность дигоксина равна 50—80%, л а н а т о з и д а Ц — 15—45%. Наибольшим сродством к белкам плазмы кр о ви обладают н и зк оп о л я рн ы е препараты, н аи м ен ь ш и м — полярные. Д ля сердечных гликозидов характерен большой объём р аспреде л ения (например, у д и го к си н а он равен 7 л /к г), т.е. они н ак ап л и в а ются в основном в тканях (главным образом в скелетных мышцах). Сердечные гликозиды плохо п р о н и к аю т в жировую ткань. П оэтому для п ац и ен то в с о ж и р е н и е м дозу пр еп арата следует рассчитывать, исходя из идеальной, а не реальной массы тела. П р и б ли зи тел ьно у 10% пациентов возможен ки ш е ч н ы й метаболизм ди гокси н а под в л и я н и е м м и к р о ф л о р ы к и ш е ч н и к а , что может быть п р и ч и н о й н и зк о й кон ц ен трац и и препарата в плазме крови. Таблица 14-1. Основные фармакокинетические параметры сердечных гли козидов МНН V 4 Связывание с белками, % Дигоксин в/в внутрь 30-40 30-40 20-40 20-40 Ланатозид Ц 28-36 Строфантин 20-24 Абсорб ция, % Действие начало максимум эффекта эффекта, ч 30-80 5—30 мин 1,5-3 ч 1-4 4-6 20-25 20-60 1,5-3 ч 4-6 40 <5 5 - 1 0 мин 1 ,5-3 Инотропные лекарственные средства Ф 339 Показания и режим дозирования П о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю сердеч н ы х г л и к о з и д о в — с е р д еч н ая н ед о стато ч н о сть и м е р ц а те л ь н а я а р и т м и я /т р е п е т а н и е предсердий. В некоторых случаях сердечные гликозиды п р и м ен я ю т для п р о ф и лакти ки реципрокной узловой предсердно-желудочковой тахикардии. Изучение патогенеза сердечной недостаточности, появление н о вых лекарственных препаратов, внедрение в клиническую практику п р и н ц и п о в терапии, осн ованн ой на доказательной медицине, о с н о вательно изм енили ф арм акотерапию сердечными гликозидами. • Сердечная недостаточность с синусовым ритмом и мерцательной аритмией. Создание ингибиторов А П Ф изм енило подходы к тер а пии, позволяя эф ф екти вн о лечить пациентов с синусовым ритмом в тяжёлом состоянии без н азначения сердечных гликозидов. О сто рожность в отнош ении сердечных гликозидов определяли и резуль таты клинических испытаний препаратов с положительным инотр оп н ы м действием. При сердечной недостаточности с мерцательной аритмией сердечные гликозиды продолжали оставаться препарата ми выбора. В 1997 г. были опубликованы результаты крупного плацебо-контролируемого исследования, в котором дигоксин не о к а зывал никакого влияния на прогноз больных. Тем не менее, ослабляя си м п т о м ы сердечной н ед оста то ч н о сти , д и г о к с и н сохраняет своё значение в некоторых случаях заболевания с синусовым ритмом, например у пациентов с тяжёлым течением заболевания, несмотря на п р и м е н е н и е адекватных доз и н ги б и тор ов А П Ф , диу р ети ков и р-адреноблокаторов. В настоящее время Р-адреноблокаторы н а ч и нают ш и р о к о использовать при м ерц ательной аритмии и сердеч н ой н ед о ста точ н о сти (сочетаю т д и г о к с и н с н е б о л ь ш и м и дозам и метопролола, карведилола или бисопролола с их последующим п о степенным увеличением, затем по мере сн и ж ен и я Ч С С дозу д и г о к сина уменьшают вплоть до полной отмены препарата). Д л я более быстрого д о с ти ж е н и я С 55 предусмотрен реж им нагру зочной дозы (дигитализация) сердечного гликозида с переходом на поддерж иваю щ ую дозу. П о п р и н ц и п а м к л и н и ч ес ко й ф арм акологии д и г и т а л и з а ц и я я в л я л а сь о б я з а т е л ь н ы м эт ап о м л е ч е н и я сердечной недостаточности. В настоящее время дигитализацию используют ред ко в связи с невозможностью прогнозирования индивидуальной чув ствительности пациента к препарату. К ром е того, новые подходы к терапии сердечными гликозидами (применение нитратов, и н гиби то ров А П Ф , антагонистов рецепторов типа 2 анги отен зи н а II, добута- 3 4 0 Ф Клиническая фармакология -О* Часть II <0* Глава 14 мина, допамина) позволяют стабилизировать состояние больного без н асы щ ен и я его сердечными гликозидами. Также необходимо учиты вать наличие различных факторов риска гликозидной и н ток си каци и при сердечной недостаточности (наруш ение электролитного р а в н о весия, приём препаратов, повы ш аю щ и х содержание сердечных гликозидов в плазме крови, и др.)- Д и ги тал и за ц и ю иногда используют при тахисистолической форме м ер ц а н и я /тр еп е тан и я предсердий при отсутствии выраженных п ри зн аков сердечной недостаточности. Н а грузочную дозу д и го к си н а мож но рассчитать по формуле: тт . [ П ,0 л I к г ) х ( и д е а л ь н а я м асса т е л а )х (1,5 м к г / л)\ Нагрузочная ооза —--------------------------------------------------------------------- > ^ 0,65 где 7,0 л / к г — объём распределения дигоксина; идеальная масса тела — рассчитывают по номограмме для б ол ь ных с ож ирением (при кахексии учитывают реальную массу тела); 1,5 м к г /л — те р ап евт и ч е ск ая к о н ц е н т р а ц и я препарата в плазме крови; 0,65 — биодоступность дигоксина. Нагрузочную дозу д и го к си н а при внутривенном введении рассчи тывают по этой же формуле, но без показателя биодоступности. Дигитализацию с применением нагрузочной дозы называют быстрой. Режим до зи р о ван и я ланатозида Ц детально не разработан, так как препарат назначают реже, чем дигоксин. Нагрузочную дозу стр оф антина не рассчитывают, его п рим еняю т кратковрем ен но. Поддерж иваю щ ая доза д и го кси н а равна 0,0625—0,5 мг/сут в з а в и симости от возраста п ац и ен та, ф у н к ц и о н а л ь н о г о со стоян ия почек, Ч С С , сопутствующей терапии, индивидуальной переносимости п р е парата. Д л я расчёта п о д д е р ж и в а ю щ е й дозы сн ач ал а вы с ч и т ы ваю т клиренс дигоксина: С Iд и го кси н а 1,02 X ( ^ I к р е а т и н и н а ) "1” 57 М Л /М 1 1 Н , где С1 дигоксина — клиренс дигоксина; 1,02 х(С1А/,еатинина) — почечный клиренс ди гокси н а, рассчитанный с учётом кли рен са креатинина; 57 м л /м и н — печёночный клиренс дигоксина. П ри сердечной недостаточности эта форм ула приним ает следую щ ий вид (с учётом сн и ж е н н о й почечной и печёночной перфузии): С 1дигоксина = 0,88 х ( С 1 креат инина) + 23 м л/м ин, Полученное значение в м л /м и н переводят в л/сут. Инотропные лекарственные средства 341 Клиренс кр еати н ин а может быть рассчитан по формуле К о к р о ф т а —Гаул та: _ (140 - возраст) х (масса тела в кг) креатинина / Т/> \ . . «л (К онцент рация креатинина в плазме) X 72 Д ля женщин полученное значение умножают на 0,85. Таким образом, можно рассчитать поддерживающую дозу дигоксина: (С*1 ^х (С ^х т П оддерж ивающ ая доза = дцг--т -——— ------- , где С П1Ш ЗМЫ— желаемая к о н ц е н т р а ц и я д и г о к с и н а в плазме крови 0 - 2 мкг/л); т — интервал дози рован и я (1 раз в сутки); Р — биодоступность (0,65). В настоящее время лечение ди гокси н о м сразу начинают с поддер живаю щ ей дозы, при этом С 55достигается за 4 —6 Т 1/2 (медленная д и гитализация). Терапевтический лекарственный мониторинг Определение к он центрации д и го к си н а в плазме крови — стандарт ный метод мон и тори ровани я эф ф екти вн о сти и безопасности п р еп а рата. Терапевтический диапазон равен 1—2 н г/м л (1—2 мкг/л). В с в я зи с тем, что о сн о вн ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к т ы препарата д о зо зави си м ы , согласно о сн о во п о л агаю щ и м п р и н ц и п а м к л и н и ч е с кой ф армакологии, обычной пр актико й ведения пациента с сердеч н ой н едостаточн остью явл я л о с ь н а з н а ч е н и е м а к с и м а л ь н о п е р е н о симых доз для получения н аи бо л ь ш его терапевтического эф ф екта. О дн ако с п о явл ен и ем в результате к л и н и ч ес ки х исследований сле дую щ и х новы х ф актов этот п р и н ц и п был и зм е н ё н по следую щ им причинам : • терапевтическая и токсическая к о н ц ен тр ац и и ди го кси н а в плаз ме крови часто «перекрываются»; • отмена ди го кси н а приводит к усугублению сердечной недоста точности, что, однако, не связано с предшествующей отменой к о н центрацией препарата в плазме крови; • нейромодулирующее действие ди го кси н а (сниж ение содержания р е н и н а и н о рад рен ал и н а в крови) проявляется уже при н и зкой его ко н ц ен трац и и в плазме (1 —1,5 н г/м л), причём при её п овы ш ении этот эф ф ек т не нарастает; • наиболее высокая смертность среди пациентов с сердечной н е до стато ч ностью и синусовы м р и тм о м отм еч ен а п р и к о н ц е н т р а ц и и ди гок си н а в плазме крови выше 2 нг/мл. 342 -О* Клиническая фармакология -О* Часть II -О* Глава 14 Таким образом, в настоящее время основная тенденция в к л и н и ческом п р и м е н е н и и сердечных гликози дов — отказ от н а з н а ч е н и я м акси м ал ьно переносимых доз. Противопоказания Абсолютное п р оти воп о казан и е к п р и м е н е н и ю сердечных г л и к о зидов — гл ико зи дн ая и н то к с и к а ц и я . О тн о си тел ь н ы е п р о т и в о п о к а зания — синдром слабости синусового узла и АВ-блокада I—II степени (опасность усугубления д и с ф у н к ц и и синусового узла и дальнейшего замедления проводимости по предсердно-желудочковому узлу), ж е лудочковые наруш ения ритма, мерцательная аритмия в сочетании с синдромом В ольф а—П а р к и н с о н а —Уайта, синусовая брадикардия. Н ецелесообразно п р и м ен ен и е сердечных гликозидов при сердеч ной недостаточности без наруш ения систолической ф ун кц и и левого желудочка (ги п ер тр о ф и ч еско й кар д и ом и опати и , аортальном с т е н о зе, ми тральн ом стенозе с синусовы м ритмом, к о н с т р и к т и в н о м п е рикардите). Побочные эффекты Гликозидная и н то кси кац и я развивается у 10—20% пациентов, п р и нимаю щ их эти ЛС, что обусловлено малой ш иротой терапевтическо го д е й с т в и я сердеч н ы х г л и к о з и д о в (т о к с и ч е с к и е дозы п р еп ар а то в превыш аю т о п тимальны е терапевтические не более чем в 1,8—2 раза). Сердечные гликозиды обладают вы раж енной способностью к куму л я ц и и ; и н д и в и д у а л ь н а я т о л е р а н т н о с т ь к сердеч н ы м г л и к о з и д а м у больных колеблется в очень ш и р о к и х пределах (м и н и м ал ь н ая при тяжёлой форме сердечной недостаточности). И н т о к с и к а ц и и сердечны м и гликозидами способствуют пожилой возраст, п о зд н и е стадии х р о н и ч е с к о й сер деч н ой н едостаточности, выраженная дилатация отделов сердца, и н ф а р к т миокарда в острой ф азе, в ы р а ж е н н а я и ш е м и я м и о к а р д а , в о с п а л и т е л ь н ы е п о р а ж е н и я миокарда, гипоксия любой этиологии, ги п окалием и я и гипомагнием и я , г и п е р к а л ь ц и е м и я , н ар у ш е н и е ф у н к ц и й щ и т о в и д н о й железы, п о в ы ш е н н а я акти вн о сть с и м п ат и ч е ск о й систем ы , дыхательная н е достаточность, почечная и печёночная недостаточности, наруш ения к и с л о т н о -щ е л о ч н о г о с о с т о я н и я ( К Щ С ) , ги п о п р о т е и н е м и я , эл ек т р ои м п ул ьс н а я д е ф и б р и л л я ц и я , ген етич ески й п о л и м о р ф и зм г л и к о протеина Р. Инотропные лекарственные средства 343 Проявления дигиталисной интоксикации • Н ару ш ен и я ф ун к ц и й сердца — желудочковая экстрасистолия (час то бигем иния, политопная желудочковая экстрасистолия), узловая тахикардия, синусовая брадикардия, синоатриальная блокада, тр е петание и мерцание предсердий, АВ-блокада. • Д и сп е п т и ч е с к и е я вл ен и я — а н о р ек с и я, то ш н о та (обы чно первые п ризнаки ин токси каци и ), рвота, диарея, боли в животе. • Н аруш ен и я зрения — изм енение цветового восприятия (о кр а ш и ва ние предметов в ж ё л т о -з ел ён ы й цвет), м елькание «мушек» перед глазами, сни ж ен ие остроты зрения, восприятие предметов в у м ен ь ш ен н о м или увеличенном виде. • Неврологические симптомы — нарушения сна, головная боль, го ловокружение, невриты, радикулиты, парестезии. • Другие симптомы — тром боцитопеническая пурпура, носовые к ро вотечения, петехии. При подозрении на и н ток си к ац и ю сердечными гликозидами п о казаны о тм ена препарата, регистрация ЭКГ, определение содерж а н и я К + и д и г о к с и н а в п л а з м е к р о ви . В к а ч е с т в е а н т и а р и т м и ч е с ких препаратов наиболее п о к азан ы препараты группы 1Ъ (л и докаин или м ек си л е ти н ), так как о ни не влияю т на внутрисердечную п р о водимость. А н ти а р и т м и ч еск и е препараты вводят в /в , что п о з в о л я ет бы стро подобрать эф ф е к т и в н у ю дозу. П ри п о к азан и я х к терапии н а д ж ел у д о ч к о в ы х н а р у ш е н и й р и т м а м о ж н о п р и м е н я т ь (3-адреноблокаторы или блокаторы м едленны х кальциевых каналов (лишь под к о н т р о л е м п р е д с е р д н о - ж е л у д о ч к о в о й п р о в о д и м о с т и ). П р и в ы р а ж е н н о й б р а д и к а р д и и , А В -б ло ка д е вводят м - х о л и н о б л о к а т о р ы (не р е к о м е н д о в а н о введение (3-адреностимуляторов ввиду возможного усиления аритмогенного действия сердечных гликозидов). П ри п о л ной АВ-блокаде с приступами М о рган ьи —Адамса—Стокса может в о з н и к н у т ь н ео б х о д и м о ст ь во в р е м е н н о й э л е к т р о к а р д и о с т и м у л я ц и и . П ри сопутствующей гипокалиемии э ф ф ек т и в н а внутривенная инфузия калия хлорида (1 —1,5 г на 0,1 л изотонического раствора гл ю к о зы и 4 ЕД инсулина; при необходимости суточную дозу калия хло рида п о в ы ш а ю т до 6—8 г). Н а з н а ч е н и е солей калия п оказан о даже п р и н о р м а л ь н о м с о д ер ж а н и и К + в крови при н а л и ч и и у б ол ь н о го аритмии (при АВ-блокаде I—II степени препараты калия следует вво дить с осторожностью, так к а к они угнетают проводимость). Н а и б о лее эф ф ек т и в н ы й , но дорогостоящ и й метод лечения — введение АТ к дигоксину (купирует аритмии в течение 3 0 - 6 0 мин). Э ф ф екти вн ость 3 4 4 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 14 традиционны х антидотов (ЭДТА, унитиола) при и н то кси кац и и с е р дечными гликозидами с позиций доказательной медицины не изучена. Оценка эффективности и безопасности При оценке эф ф екти вн о сти сердечных гликозидов следует р азде лять стабильную и деко м п ен си ро ванн ую сердечную недостаточность. При д е ко м п ен сац и и ф арм акотерап и я предусматривает ко м п л ексн ы й подход, заклю чаю щ и йся в изм ен ен и и реж и м а дозирования (или н а значении) всех осн овн ы х групп препаратов (диуретиков, и н г и б и то ров А П Ф , антагонистов рецепторов ан ги о тен зи н а II, нитратов). Н а значение сердечных гликозидов — составная часть подобной тактики. Результаты л еч ен и я зависят от рац и он ального п ри м ен ен и я всех п е речисленных препаратов, нап ри м ер для ум ен ьш ен и я Ч С С при м е р цательной аритмии необходимо назначение адекватной дозы д и у р е тиков. С другой стороны, неверно объяснять усиление сократимости миокарда л и ш ь п ри м ен ен и ем сердечных гликозидов, так как о д н о временно больной п р и н им ает препараты, влияю щ ие на пред- и пост нагрузку на сердце, что приводит к и зм ен ен и ю силы сердечных с о к р ащ ен и й . П о эт о м у о ц е н к а э ф ф е к т и в н о с т и сердечных гл икози до в при деком п ен сац и и отражает результаты п р и м ен ен и я всего комплекса лечебных м ероп ри яти й (при условии, что кон ц ен трац и я ди го кси н а в плазме крови находится в пределах терапевтического диапазона). При стабильной сердечной недостаточности, когда врач назначает сердеч ные гликозиды д оп олн и тельн о к при м ен яем ой схеме лечения, д и н а м ика одышки, толерантности к ф и зи ческой нагрузке, Ч С С отражает действие л и ш ь сердечны х гл ик ози до в (при н е и з м е н ё н н о м реж и м е дозирования остальных лекарственны х препаратов). О ценка безопасности заключается в проведении мероприятий по предупреждению и выявлению проявлений гликозидной интоксикации. Гликозидная интоксикация — исторически сложившийся термин, от ражающий совокупность нежелательных клинико-лабораторных пока зателей, развивающуюся при приёме сердечных гликозидов. Возможно появление признаков интоксикации и до развития клинического э ф фекта препаратов. (Ранее это называли непереносимостью сердечных гликозидов; в настоящее время понятие непереносимость включают в гликозидную интоксикацию.) Основные меры предупреждения гли козидной ин токси каци и — анамнез (выявление признаков и н то к си кации), контроль пульса, Ч С С , Э К Г (возникающие при лечении с е р дечны м и гликозидами «корытообразная» депрессия 5Т, укорочение Инотропные лекарственные средства Ф 345 ()—Т, изменения Т не коррелируют с концентрацией препаратов в плазме крови; изолированно от других признаков их не следует расценивать как признаки н асы щ ен и я сердечными гликозидами или проявления интоксикации), содержания калия в крови, функционального состоя ния почек (содержания креатинина и азота мочевины в крови), содер жания дигоксина в плазме крови, коррекция дозы препаратов, всту пающих в лекарственное взаимодействие с сердечными гликозидами. Лекарственное взаимодействие Взаимодействие дигоксина с другими ЛС см. Приложение, табл. 2. Имеет особое значение фармакодинамическое взаимодействие д и г о к си н а с антиаритмическими ЛС (за исключением препаратов класса 1Ъ). Агонисты бета^адренорецепторов К этой группе Л С относят добутамин, доп ам и н, э п и н е ф р и н и н о р э п и н е ф р и н . П р е п а р а т ы этой груп п ы о к а з ы в а ю т п о л о ж и т е л ь н о е инотропное (следствие стимуляции (3,-адренорецепторов сердца), а также сосудосуж иваю щ ее дей стви е (зави си т от в л и я н и я на другие рецепторы и применяемой дозы). Кардиальные и экстракардиальные эф ф екты агонистов (^-адренорецепторов приведены в табл. 14-2. Таблица 14-2. Кардиальные и экстракардиальные эффекты основных агони стов р,-адренорецепторов Показатели Влияние на рецепторы Инотропный эффект Добутамин Р,, Р2 ++ Допамин О,, П 2, а , Р, ++ Норэпине фрин Р, Эпинефрин + р,> р 2, « ++ Расширение сосудов + + + (в низ ких дозах) — + Сужение сосудов + + (в высо ких дозах) ++ Аритмогенный эффект + /+ + + Применение при сер дечной недостаточности ++ —/ + (в высо ких дозах) + + (в высо ких дозах) +++ + — П р и м е ч а н и е . (+) — умеренный эффект; (+) — выраженный эффект; (—) отсутствие эффекта, не применяют. 346 Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 14 Добутамин Д обутамин — синтетический адреномиметик, состоящ ий из двух изомеров. С тимуляция (3-адренорецепторов связана с (+ )-и з о м е р о м , а -а д р е н о р е ц е п т о р о в — с (—)-и зо м ер о м [а -ад р ен ер ги ч е ск и е э ф ф е к ты не проявляются, так как (+ )-и з о м е р блокирует а -ад р е н о р е ц еп то ры]. При внутривенном введении добутамин дозозависимо увеличи вает сердечный выброс вследствие усиления сократимости миокарда, а также сн и ж е н и я пред- и постнагрузки. В средних дозах препарат п рактически не влияет на АД. Препарат снижает сопротивление с о судов малого круга кровообращ ения. В связи с коротким Т |/2 добута м и н следует вводить в виде и н ф у зи и. Д ей стви е добутам и на о с л а б л я е т с я при л е ч е н и и (3-адреноблокаторам и ( в о з м о ж н о п р о я в л е н и е скрытого а-адренер гич еск ого действия, приводящ его к сужению пе риферических сосудов и п овы ш ен и ю АД). При блокаде а - а д р е н о р е цепторов эф фекты , связан н ы е со стимуляцией (3,- и (32-адренорецепторов (тахикардия и р ас ш и р е н и е п е р и ф е р и ч е с к и х сосудов), могут усилиться. П ри длительном (более 3 сут) непрерывном введении д о бутамина к нему развивается толерантность. Показания — острая и тяжёлая хроническая сердечная недостаточ ность, в том числе в острой фазе инфаркта миокарда, при хирургичес ком вмешательстве, передозировке (3-адреноблокаторов. Острый ф а р макологический тест с добутамином используют при диагностике ИБС. Противопоказание — п о вы ш ен н ая чувствительность к препарату. Побочные эффекты — аритмии, ангинозны е боли. Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови. Добутамин не совместим с щ елочным и растворами. Фармакокинетика и режим дозирования. Т 1/2 добутамина равен 2— 4 мин. П р еп а р ат вводят в / в со ско ро стью 2,5—20 м к г / к г / м и н (при необходимости до 40 м к г /к г /м и н ) . Устойчивая концентрация в плаз ме достигается в течен ие 1 0 -1 5 мин. П р и введен и и препарата н е обходим контроль АД, Ч С С , ЭКГ. П р и необходимости про и зво дят катетеризацию лёгоч н ой артерии с п р ям ы м изм ерен и ем гемодинамических показателей. Допамин Ф арм ако ди н ам ич ески е эф ф екты д о п а м и н а связаны со поэтапной стимуляцией д оф ам и н овы х и 0 2-рецепторов (скорость введения менее 2 м к г /к г /м и н ), (3- ( 2 - 1 0 м к г /к г /м и н ) и а-адренорецепторов (бо Инотропные лекарственные средства 347 лее 10 м кг/кг/м и н ). Стимуляция доф аминовых рецепторов приводит к увеличению не только почечного, но мезентериального и мозгового кровотока, О П С С при этом снижается. В дозах выше 15 м к г /к г /м и н (иногда при 5 м к г /к г /м и н ) доп ам и н действует как норадреналин; д л и тельное введение допамина, даже с оптимальной скоростью, п ри во дит к постепенному накоп лен и ю норадреналина и, соответственно, возрастанию Ч С С и О П С С . Показания — артериальная гипотензия при кардиогенном и се п тическом шоках, сердечной недостаточности, острая почечная недо статочность (О П Н ). Побочные эффекты — аритмии, ангинозны е боли. Противопоказания — ф е о х ро м оц и том а, желудочковые н ар у ш е ния ритма. Меры предосторожности — контроль содержания калия в крови. Уменьшение О П С С при введении низких доз д о п а м и н а огран и чива ет его п р и м ен ен и е у больных с аортальным стенозом, ги п ер тр о ф и ческой кардиомиопатией. Фармакокинетика и режим дозирования. Т д о п а м и н а равен 2 мин. Н ач альн ая скорость введения препарата р авн а 0,5—1 м к г / к г / м и н , затем её повыш ают до достиж ения желаемых показателей АД. Дозу препарата титруют в зависимости от АД, Ч С С и диуреза. Если п р еп а рат вводят для увеличения диуреза, максимальная скорость введения равна 2—2,5 м к г /к г /м и н . Для н орм ал и зац и и показателей гемодина мики препарат обы чно вводят со скоростью 5—10 м к г / к г / м и н . При введении более высоких доз почечный кровоток уменьшается и су живаются периферические сосуды. В дозах выше 15 м к г / к г / м и н или при длительном введении со скоростью 5—10 м к г / к г / м и н препарат вызывает повышение ЧСС и ОПСС. Рекомендовано введение допами на в минимально эффективных дозах (например, при 6—7 мкг/кг/мин вызывает наибольшее увеличение почечного кровотока). Эпинефрин П о л о ж и т ел ьн ы е хроно- и и н о т р о п н ы е эф ф е к т ы э п и н е ф р и н а не наш ли п р и м е н е н и я в к л и н и ч е с к о й практике. О с н о в н о е п ок азан и е к п р и м е н е н и ю э п и н е ф р и н а — н ео б х оди м о сть суж ен и я п е р и ф е р и ческих сосудов. Э п и н е ф р и н используют при остановке сердца, а н а ф и л а к т и ч е с к и х р е а к ц и я х дл я п о в ы ш е н и я АД, у м е н ь ш е н и я отёка сл и зи сты х обол о ч ек и к у п и р о в а н и я брон хоспазм а. П е р е д о з и р о в к а (3-адреноблокаторов не служит п о казан и ем к п ри м ен ен и ю э п и н е ф - 348 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 14 рина, так как в этом случае он примущ ественно будет действовать на ос-адренорецепторы и резко повышать АД. Побочные эффекты — тахикардия, аритмии, головная боль, в о з буждение, ан ги н о зн ы е боли. Противопоказания — беременность. Фармакокинетика и режим дозирования. Т э п и н е ф р и н а равен 2 мин. Препарат вводят п /к , в/м, в /в и эндотрахеально в дозе 0 ,5—1 мг, при необходимости введение повто ряю т каждые 3 - 5 мин. П р и п ри м ен ен и и препарата необходим контроль Ч С С , АД, ЭКГ. Норэпинефрин Это э ф ф е к т и в н ы й сосудосуживающий препарат, оказывает слабое влияние на сократимость миокарда. П реим ущ ественное влияние на ос-адренорецепторы может привести к умен ьш ен и ю мезентериального и почечного кровотока, вплоть до развития О П Н . При введении п р е парата возможно уменьш ение Ч С С вследствие стимуляции каротид ных барорецепторов. П оказания — се п ти че ск и й ш ок, кард и оген ны й ш о к (при н е э ф ф ективности других ин отроп н ы х препаратов). Побочные эффекты — тахикардия, аритмии, головная боль, во з буждение. Противопоказания — беременность. Фармакокинетика и режим дозирования. Т |/2 равен 3 мин. Н о р э п и н еф р и н вводят со скоростью 8—12 м к г /м и н в вену. И н ф узи ю п р е парата производят в центральные вены и з-за опасности развития н е крозов поверхностных тканей при длительном введении. Ингибиторы фосфодиэстеразы Эта группа включает амринон, м и л р и н о н и э н окси м о н . В Р Ф п р е параты не зарегистрированы. Препараты, повышающие чувствительность сократительных белков к ионам кальция К д а н н о й группе о тн о ся т л е в о си м ен д ан . П р еп а р ат связы вается с тр о п о н и н о м С в присутствии С а 2+, при этом происходит стаби л и з а ц и я структуры т р о п о н и н а С, у д л и н я етс я время в з а и м о д е й с т в и я Инотропные лекарственные средства Ф 349 акти на и м и о зин а, образуются новые места для связи сократитель ных белков, сократимость карди ом и оци та повышается. Важно отм е тить, что препарат не увеличивает входа С а2+ в клетки, поэтому риск развития ари тм и й не увеличивается. Чувствительность к а р д и о м и о цита к С а2+увеличивается л и ш ь при п о в ы ш е н н о м содержании их в клетке. В больших дозах этот препарат может угнетать фосфодиэстеразу. К роме того, л евосим ендан способствует о ткры ти ю АТФ -зависимых калиевых каналов п е р и ф е р и ч е ск и х сосудов, что при води т к их расширению. Л евоси м ен дан вводят в/в при д е к о м п е н с а ц и и х ронической с е р дечной недостаточности и сердечной недостаточности при инфаркте миокарда. ГИЛЛА 1Е МОЧЕГОННЫЕ СРЕД СТВА В ш и р о к о м см ы сле м о ч е г о н н ы м и ср едствам и (д и ур ети ч ески м и сред ст вам и , д и у р е т и к а м и ) н а з ы в а ю т Л С , у в е л и ч и в а ю щ и е ди у рез, однако значим ы й м очегон н ы й эф ф ект проявляется л и ш ь при у м ен ь ш ен и и реабсорции Ыа+. С о б ст вен н о ди урети ки увеличивают в ы в е дение Ыа+, влияя на ф у н к ц и ю клеток почечных канальцев или и зм е няя состав первичной мочи. И ст о р и я л е ч е н и я отёчн ого си н д р о м а н а ч и н ает ся с п р и м е н е н и я п реп ар а то в н а п е р с т я н к и (1785). У вели чен и е диуреза, в ы зы в а ем о е препаратами ртути, послужило о бо с н о ван и ем для и сп ол ьзо ван и я в XIX веке каломели как мочегонного средства. В начале XX века в ка честве диуретиков п р и м ен я л и п роизводные к санти нов (теофиллин, к о ф е и н ) и мочевину. В н е д р е н и е п е р в о й группы а н т и б а к т е р и а л ь ных препаратов — сульфаниламидов — послужило началом создания п р а к т и ч е с к и всех с о в р е м е н н ы х д и у р е т и к о в . П р и п р и ём е с у л ь ф а ниламидов развивался ацидоз. Изучение этого эф ф ек т а позволило це л е н а п р а в л е н н о с и н т е з и р о в а т ь п ер вы й д и у р е т и к — а ц ет азо л а м и д . В результате химической м о д и ф и к а ц и и молекулы бен зи лсульф ан и ламида были си н тези ро ваны тиазидные, а затем петлевые ди ур ети ков. В 60—70-е годы в кли ни ческой практике начали применять п р я мые и непрямы е антагонисты альдостерона. Классификация Д и ур ети ч ески е Л С р азделяю т по м ехан изм у действия, ско ро сти наступления и дли тельн ости м очегон н ого э ф ф ек та, силе действия, в л и я н и ю на К Щ С . П о м е х а н и з м у д е й с т в и я в ы д ел я ю т сл ед у ю щ ие группы диуретиков: • ингибиторы карбоангидразы; • осмотические диуретики; • усиливающие выделение из организма преимущественно Ыа+, К +, С1_ (петлевые диуретики); • усиливающие выделение из организм а К а +,С1~ (тиазиды и тиазидоподобные диуретики); Мочегонные средства Ф 351 • антагонисты минералокортикоидных рецепторов; • ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (н е п рям ы е антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики). Л о кал и зац ия действия диуретиков представлена на рис. 15-1. Рис. 15-1. Локализация действия диуретиков. 1 — ингибиторы карбоангидразы; 2 — осмотические диуретики; 3 — петлевые диуретики; 4 — тиазидные и тиазидоподобные диуретики; 5 — калийсберегающие диуретики. Влияние диуретиков на почечную гемодинамику и экскрецию ос новных ионов приведено в табл. 15-1. Таблица 15-1. Влияние диуретиков на почечную основных ионов Клубоч Почеч ковая ный Диуретики фильт крово рация ток 4 2 3 1 Ингибиторы карбоангидразы Умень шают Не вли яют т гемодинамику и экскрецию Экскреция ионов к + Са+ М§++ С1~ н с о 35 тт 6 7 8 9 т ТТ 352 Ф Клиническая фармакология Часть II Глава 15 Окончание табл. 15-1 1 Осмотические 3 2 лг-тУвелиУвели чивают чивают Петлевые Увели чивают Увели чивают* Тиазиды и тиазидоподобные Не вли Не вли яют или яют ум ень шают Непрямые антаго нисты альдостерона Не вли яют Не вли яют Прямые антагонисты Не вли альдостерона яют Не вли яют 4*, 5; 6<'с 7 /,<• 8,;. ТТ т т тт ТТ ТТТ тт т тт ТТТ тт тт т тт тт т т т 1 т т 1 <-> 1 т 9нес Т <г^> П р и м е ч а н и я . Т — увеличение экскреции; I — уменьшение экскреции; — экскреция не меняется. *Иногда. **Вследствие ингибирования карбоангидразы. Ингибиторы карбоангидразы Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты К этой группе относится ацетазоламид, бл ок и р у ю щ и й кар б оан гидразу в просвете неф рона и в цитозоле эпителиальных клеток п р о к си м альн ы х извитых почечны х канальцев. В этом отделе н е ф р о н а реабсорбция № + происходит пассивно, а также активно в обмен на и оны водорода, что связано с обменом бикарбонатов. П р о ф и л ь тр о вавш иеся би ка р б о н ат ы в просвете н е ф р о н а вместе с Н + образуют угольную кислоту, под влиянием карбоангидразы распадающуюся на воду и углекислый газ. Последний п роникает в клетки эпителия, где карбоангидраза катализирует обратную реакцию, при этом б и к а р б о наты секретируются кровь, а Н + активно переносятся в просвет н е ф р о н а в обмен на К а +. П овы ш ается осмотическое давление в клетке, вследствие этого происходит реабсорбция воды. И з проксимальной части в петлю Генле поступает л иш ь 25—30% первичного фильтрата. В результате действия ацетазоламида увеличивается выведение б и Мочегонные средства Ф- 353 карбонатов и Ыа+, рН мочи сдвигается — повышается (до 8). Снижение образования Н + уменьшает активность транспорта № +- Н +, поэтому реабсорбция снижается, уменьш ается осмотический градиент и соответствен© ди ф ф у зи я воды и С1~. Увеличение ко н центрации Ыа+ и С1~ в фильтрате приводит к увеличению дистальной реабсорбции этих ионов. Увеличение реабсор б ц ии натрия в дистальных к а н а л ь цах способствует активной экск рец и и К +. Несмотря на прекращ ение реабсорбции бикарбонатов, благодаря н езависим ы м от карбоангидразы механизмам 60—70% Н С 0 3~ реабсорбируется в дистальных от делах. Э кскреция М ё2+ и С а2+ не меняется, а фосфатов увеличивается. А ц ет азо л а м и д подавляет об р а зов ан и е внутриглазной и с п и н н о мозговой ж и д ко сте й , а такж е обладает п р оти во с у д о р о ж н о й а к т и в ностью. Фармакокинетика Параметры ф арм акоки н етики ацетазоламида представлены в табл. 15-2. Таблица 15-2. О сновные ф арм акокинетические показатели диуретиков МНН Т 1/2’ ч Экскретирую щ ий орган 1 2 3 Связыва ние с бел ками, % Абсор бция, % Био доступ ность, % 4 5 6 95 Ацетазоламид 10-15 П о ч ки (100%) 9 0 -9 5 90 М ан ни то л 0 ,5 -2 П о ч ки (100%) 0 0 М очевина 1 -2 П о ч ки 0 0 Ф уросем ид 1 -1 ,5 П о ч ки (85% ), Ж К Т (15%) 9 0 -9 7 2 5 -9 0 6 4 -8 2 Э такриновая кислота 1 -3 ,5 П о ч ки (65—70%), Ж К Т (3 0 -3 5 % ) 9 0 -9 7 9 0 -1 0 0 100 Гидрохлоротиазид 5 -1 5 П о ч ки (100%) 64 6 0 -8 0 71 Хлорталидон 3 0 -5 0 П о ч ки (65%), Ж К Т (35%) 75 6 0 -7 0 64 И ндапам ид 10-22 П о ч ки в виде метаболита (70%) и в неизменённом виде (7% ), Ж К Т 7 0 -8 0 100 ? 354 Клиническая фармакология ❖ Часть II ^ Глава 15 Окончание табл. 15-2 1 С п ир он ол а ктон Триамтерен 2 3 1 -2 (ка н - П о ч ки в виде ренон — метаболита (90%) 10-24 ) и в неизменённом виде (10%), Ж К Т 1 ,5 -4 П о ч ки в виде метаболита (90%), Ж К Т (10%) 4 5 6 90 90 90 5 0 -7 0 30-70% 3 3 -7 2 П р и м е ч а н и е . (?) — сведения не обнаружены. Показания и режим дозирования Ацетазоламид как диуретик в качестве монотерапии не п р и м е н я ют. При сердечной недостаточности его мож но сочетать с петлевыми диуретиками для увеличения диуреза (метод последовательной б л о кады нефрона, см. ниже) или коррекции метаболического гипохлоремического алкалоза. Препарат при м ен яю т также при глаукоме. Как вспомогательное средство его назначают при эпилепсии. Ацетазола мид эф ф екти вен для п р о ф и л ак т и ки острой высотной болезни (р аз виваю щ ийся при приёме препарата ацидоз приводит к восстановле нию чувствительности дыхательного центра к гипоксии). Режим дозирования ацетазоламида приведён в табл. 15-3. Таблица 15-3. Дозы и временные характеристики действия диуретиков Начало действия Время до достиже ния мак симально го эффекта Д л и тель ность дей ствия Средняя доза, г МНН Путь введения разовая суточ ная 1 2 3 4 5 6 7 0 ,2 5 -0 ,5 0,5 1 -1 ,5 ч 2 -4 ч 6 -1 2 ч 0,25 0,5 2 - 5 мин 10-15 мин 4 -5 ч Ацетазоламид Внутрь В н утр и венный Ф уросемид Э такриновая кислота Внутрь 0 ,0 4 -0 ,2 4 до 0,5 30—60 мин 1 -2 ч 6—8 ч В н утр и венный 0 ,0 2 -0 ,0 8 5—10 мин Д о 30 мин 2 -4 ч 1 -2 ч 6—8 ч 15-30 мин 2 -3 ч Внутрь В н утр и венны й 0,05-0,2 0,05 до 1,0 0 ,2 -0 ,4 20—40 мин 0,2 5—10 мин Мочегонные средства 355 Окончание табл. 15-3 2 1 3 5 6 7 2ч 4ч 6-12 ч 1 -3 ( 3 - 5 ч*) 4-6 ч 8-24 ч 2ч 2-4 ч 48-72 ч 2-4 ч 2-4 ч 7-9 ч 4 Гидрохлоротиазид Внутрь 0 ,0 2 5 - 0 ,2 до 0,1 Индапамид Внутрь 0 ,0 2 - 0 ,4 Хлорталидон Внутрь 0 ,0 2 5 - 0 ,2 0,025— 0,4 Триамтерен Внутрь 0,025-0,1 до 0,3 Спиронолактон Внутрь 0,025-0,1 до 0,4 Маннитол Внутри венный 1-1,5 на 1 кг м ас сы тела до 140— 180 1020 мин**, 1—3 ч*** 4-8 ч 3060 мин**** Мочевина Внутри венный 0,5—1 на 1 кг мас сы тела ДО 1525 мин** 3-10 ч 3060 мин**** 0,020,06 140— 160 2—3-й день 4-5-й день 2—3 дня после отмены *При тяжёлой сердечной недостаточности. ♦♦Снижение внутриглазного и внутричерепного давления. *** Диуретическое действие. ♦♦♦♦Снижение внутриглазного давления. Побочные эффекты и противопоказания П ри ц и р р о зе п еч ен и вы з ы в а е м о е а ц е т а з о л а м и д о м у м е н ь ш е н и е выведения Ы Н 4+ может привести к развитию энцеф алопатии. Другие побочные эф ф ек т ы представлены в табл. 15-4. П репарат п ротивопоказан при тяжёлом течении хронических обструктивных болезней лёгких. Таблица 15-4. Побочные эффекты диуретиков Группа диуретиков Побочное действие 1 2 Ингибиторы карбоангидразы Парестезии лица, головокружение, диспепсия, гипокалиемия, гиперурикемия, лихорадка, кожная сыпь, угнетение костномозгового кроветворения, почечная колика вследствие образования камней (редко) Осмотические Флебиты (мочевина) 3 5 6 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II О* Глава 15 Окончание табл. 15-4 2 1 Тиазиды и тиазидоподобные Гипокалиемия, гиперурикемия, диспептические явле ния, нарушение метаболизма глюкозы, кожная сыпь, фотосенсибилизация, парестезии, слабость, тромбоцитопеническая пурпура, желтуха, панкреатит, некро тический васкулит (редко) Петлевые Гипокалиемия, гипонатриемия, гипохлоремический алкалоз, гиперурикем ия, д и спеп тич еские явления, кожная сыпь, острая гиповолемия (при введении в вену), ототоксичность (при введении в вену или п р и ёме больших доз) Прямые антагонисты Гиперкалиемия, гинекомастия, гирсутизм, нарушения альдостерона менструального цикла, тошнота, рвота, диарея, гаст рит, язва желудка Непрямые антаго нисты альдостерона Гиперкалиемия, тошнота, рвота, головная боль, мегалобластная анемия, интестициальный нефрит Осмотические д иуретики Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты О см оти ч ески е диуретики (м а н н и т о л, м о ч еви н а) п о вы ш аю т о с мотическое давление крови, увеличивают почечный кровоток, п о вы шают осмолярность первичной мочи, уменьшают реабсорбцию воды и таким образом повышают диурез. Фармакокинетика Параметры ф ар м акоки н етки см. табл. 15-2. П репараты не всасы ваются в ЖКТ, поэтому их вводят только в/в. Показания и режим дозирования Осмотические диуретики применяю т для уменьш ения отёка м о з га, при остром приступе глаукомы. О днократно их мож но вводить при О П Н вследствие острого канальцевого некроза для перевода олигоурической фазы в неолигоурическую. Режим дози рован и я см. табл. 15-3. Мочегонные средства Ф 357 Побочные эффекты и противопоказания П об очн ы е эф ф екты см. табл. 15-4. При сердечной недостаточно сти начальное увеличение О Ц К может привести к л ево ж ел у до ч ко во й недостаточности (вплоть до развития отёка лёгких). Усиливающие выделение из организма преимущественно № +, К+, С1 (петлевые диуретики) К дан ной группе относят фуросемид и этакриновую кислоту, д е й ствующие в восходящем отделе петли Генле. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Петлевые диуретики подавляют реабсорбцию С1~ (а следователь но Ыа+ и К +) в восходящей части петли Генле, в результате снижается р е а б с о р б ц и я воды. Э та группа д и у р е т и к о в вы зы вает в ы р а ж е н н ы й н а т р и й у р е з (до 25% п р о ф и л ь т р о в а н н о г о № +). П р и в ы р а ж е н н о м ди у р е ти ч еск о м дей стви и п роисходит з н ач ител ьн ая потеря К +и Н +. Препараты также вызывают усиление выведения М§2+и С а 2+ (меха ни зм неизвестен). Ф у р о с е м и д н е з н а ч и т е л ь н о угнетает карбоангидразу, что с в я з а но с н ал и ч ием в молекуле с у л ь ф ан и л ам и д н о й группы. Этот э ф ф е к т н аблю дается при н а з н а ч е н и и то л ь ко в больш и х дозах и п р о я в л я ется п о в ы ш е н и е м э к с к р е ц и и б и к а р б о н а т о в . О д н а к о к л и н и ч е с к и з н а ч и м ы е и зм е н е н и я К Щ С кр ови фор м ир ую тся под влиянием п о вы ш е н н о й э к с к р е ц и и и о н ов водорода с развитием м ет аб о л и ч ес к о го алкалоза. Ф у р о с е м и д (в больш их дозах) н езн ач и тел ь н о угнетает к а р б о а н гидразу, ч то п р о я в л я е т с я п о в ы ш е н и е м э к с к р е ц и и б и к а р б о н а т о в . Однако к л и ни ч ески значим ы е и зм енения К Щ С крови связаны с п о вы ш ен н о й эк ск р ец и е й Н + с развитием метаболического алкалоза. При назн ачен и и диуретиков этой группы отмечают усиление п о чечного кровотока, перераспределение крови в пользу коркового слоя почек. Этот э ф ф е к т о б ъ я с н я ю т ак ти вац и ей к а л л и к р е и н к и н и н о в о й системы и, возможно, п о вы ш ен и ем синтеза Пг; последнее косвенно подтверждается сн и ж е н и е м диуретического эф ф ект а при сочетанном 358 Клиническая фармакология О Часть II О Глава 15 п р и м е н е н и и ф у р о с е м и д а и Н П В С , т о р м о з я щ и х си н те з Пг. Ф у р о семид эф ф е к т и в е н при с н и ж е н и и к л убочковой ф и л ьтрац и и (ниж е 30 мл/мин). П ри дли тельн ом п р и м е н е н и и петлевых диуретиков повыш ается концентрация в плазме крови мочевой кислоты. Ф у р о се м и д н еп о с р е д с т в е н н о сн и ж а е т тонус вен (о с о б ен н о при внутривенном введении). Этот эф ф ект развивается раньше, чем ди у ретический, и связан с увеличением синтеза предсердного натрийуретического фактора. Ф уросем и д практически не влияет на рН мочи, его м очегон н ое действие не зависит от К Щ С организма. Фармакокинетика Э ф ф ективность петлевого диуретика зависит от многих факторов, ряд из них обусловлен ф арм ако ки н ети ч ески м и особенностями п р е паратов (табл. 15-2). Приём пищ и замедляет, но не уменьшает всасы вания препарата в ЖКТ, поэтому для ускорения действия его следует п риним ать натощак. Существуют значительные различия во всасы вании (и, следовательно, в м очегон н ом эф ф ект е) генерических л е карственных форм фуросемида. К оротки й Т 1/2 петлевых диуретиков предполагает дробны й приём их суточной дозы, однако приём ди у ретиков в вечернее время суток обычно нецелесообразен, поэтому их назначают 1 раз в день. При тяжёлом течении сердечной недостаточ ности с усилением симптомов в ночное время возможно назначение 1/3 суточной дозы днём. Препараты в значительной степени связываются с белками плаз мы крови, поэтому они секретируются в проксимальных канальцах. П ри п очечной н ед остаточности н а к о п л е н и е о р ган и ч ески х кислот, конкурирующих за места секреции с петлевыми диуретиками, с н и жает мочегонный эф ф ект последних. Показания и режим дозирования Петлевые ди ур ети ки п о к а з а н ы при ар т ер и ал ьн о й г и п ер тен зи и , гипертоническом кризе, острой и хронической сердечной недоста точности, отёчном синдроме при циррозе печени, при гиперкальциемии, гиперкалиемии, острой и хронической почечной недостаточ ности, острых интоксикациях для форси р ован н о го диуреза. Режим дозирования представлен в табл. 15-3. Мочегонные средства 359 Побочные эффекты Побочные эффекты петлевых диуретиков представлены в табл. 15-4. Н е с п е ц и ф и ч е с к и е п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы (к о ж н а я сыпь, зуд, д и а р ея ) р аз в и в а ю т с я редко. В ы з ы в а е м ы е п е т л е в ы м и д и у р е т и к а м и п о б о ч ные э ф ф е к т ы о б ы ч н о оп ределяю тся не дозой препарата, а в е л и ч и ной и ско ро стью м о ч егон н о го эф ф екта. При н азн ач ен и и петлевых д иуретиков в озм о ж н ы неж елательные и зм ен ен и я в о д н о -э л е к т р о л и т ного баланса, что о со б ен н о важ н о учитывать при л еч ен и и за б о л е ван и й , соп р ово ж даю щ и хся застоем в малом и / и л и большом круге к р о в о о б р а щ е н и я , патогенез которы х не вполне ясен и з-за с л о ж н о сти п роведения д и ф ф е р е н ц и а л ь н о г о ди агн о за или неотлож ности с и ту ации. Н а п р и м е р , введен и е д и у р е т и к а при в ы р а ж е н н о й о д ы ш к е вследствие н е р а с п о з н а н н о г о эк с с у д а т и в н о г о или к о н с т р и к т и в н о го пер и кард и та может привести к резкой артериальной гипотензии. В н ач ал е д и у р е т и ч е с к о й т е р а п и и н е о б х о д и м о о ц е н и т ь о с н о в н ы е ф а к то р ы , в л и я ю щ и е на эф ф е к т и в н о с т ь и безопасность л еч ен и я ( с о д е р ж ан и е в плазм е крови кал и я , натрия, кр еа ти н и н а , альбумина, н а л и чи е ж и д ко сти в пл евр ал ьн о й или п ери кар д и ал ьн о й полости, м е с т ные п р и ч и н ы з а с т о й н ы х я в л е н и й ( н а п р и м е р , т р о м б о ф л е б и т при отёке ног). Противопоказания Ф у ро сем и д п р о ти во п о к азан при аллергии на сул ьф ан и л ам и д ны е п реп араты . П етл евы е д и у р е т к и п р о т и в о п о к а з а н ы при анурии при О П Н (при отсутствии э ф ф е к т а на тест-дозу п реп арата), г и п о н а т р и ем и и . Следует учитывать, что г и п о н а т р и е м и я м ож ет быть сл е д ствием г и п ервол ем и и или п р и ё м а ди урети ков (в последнем случае ей о бы чн о сопутствуют ги п о х л о р е м и ч е ск и й алкалоз и ги п о к ал и е ми я ), что не служит п р о т и в о п о к а з а н и е м для п р и м е н е н и я петлевых д и у ре ти ко в. Усиливающие выделение из организма Ма+,С1~ (тиазиды и тиазидоподобные диуретики) К этой группе о т н о с я т с я ги д р о х л о р о т и а з и д , х л о р тал и д о н , и н дапамид. 3 6 0 О Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 15 Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Общий механизм действия ЛС этой группы — блокада реабсорб ции Ыа+ и С1_ в дистальных извитых канальцах, где происходит актив ная реабсорбция этих ионов, а К + и Н + секретируются по электрохи ми ч еско м у градиенту. В этой части н е ф р о н а происходит акти вн ы й обмен С а2+. Основу химической структуры тиазидов и тиазидоподобных д и у ретиков составляют су л ьф ан и л ам и д ная группа и б е н зо тиади ази н о вое кольцо. Тиазиды — аналоги бензотиадиазина, молекулярное стро ен и е ти а з и д о п о д о б н ы х д и у р е т и к о в представляет собой разл ич н ы е гетероциклические варианты бензотиадиазинового кольца. Тиазиды вызывают умеренный натрийурез, так как до 90% Ыа+реабсорбировано в проксимальных извитых канальцах. Угнетая реабсорбцию Ыа+ и увеличивая его концентрацию в собирательных трубочках, они п р и водят к выраженному повышению секреции К +. Тиазидные диуретики также в незначительной степени ингибируют карбоангидразу, поэто му увеличивают выведение фосфатов и бикарбонатов. Тиазидные д и уретики повышают выведение М§2+ и уменьшают экскрецию С а2+. При длительном применении они повышают содержание мочевой ки сло ты в плазме крови вследствие уменьшения её секреции. Мочегонный эф ф ект препаратов данной группы уменьшается при снижении с к о рости клубочковой фильтрации и прекращается при значениях менее 20 мл/мин. Выведение тиазидных диуретиков почками и, соответствен но, их э ф ф е к т и в н о с ть уменьш аю тся при щ ел очн ой реакции мочи. Тиазиды оказывают прямое расслабляющ ее действие на гладкие мы ш ц ы резистивных сосудов, а также вызывают гипергликемию, гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию. Фармакокинетика Как и петлевые диуретики, тиазиды секретируются в просвет нефрона в проксимальном канальце. Параметры фармакокинетики см. табл. 15-2. Показания и режим дозирования П оказан и я к п р и м ен ен и ю этой группы препаратов — артериаль ная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность, к ал ь ц и е вый нефролитиаз, несахарный диабет. Режим дозирования см. табл. 15-3. Мочегонные средства 361 Противопоказания К группе п о вы ш ен н о го ри ска развития нежелательных лекарствен ных реакций относят больных, п ри н и м аю щ и х антиаритмические п р е параты I и III классов и сердечные гликозиды (вызываемая гипокал и ем и я может вызвать развитие тяжёлых нарушений ритма). Побочные эффекты П о б о чн ы е эф ф е к т ы препаратов см. табл. 15-4 (наиболее оп асн ы и зм ен ен и я вод н о -эл ек тр о л и тн ого баланса). Антагонисты м ине рал о кор тикои дны х рецепторов (антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики) Представитель этой группы диуретиков — спиронолактон. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты П репараты этой группы действуют в области собирательных к а нальцев, где происходит раздельный транспорт воды и ионов. Регу л я ц и ю реабсорбции воды осуществляет антидиуретический гормон, К а + — альдостерон. Вход № + в клетку вызывает деполяризацию м е м браны, создаёт электрохим ически й градиент, по которому К + и Н + пассивно выходят из клетки в просвет собирательной трубочки. О с новное содержание К + в моче (40—80 мэкв/сут) регулируется и м ен н о п роц ессом секрец и и в собирательных трубочках К +,Ыа+-АТФ-азой. И о н ы хлора поступают в клетки эпителия и затем в кровь пассивно. В этом отделе н е ф р о н а п р о и сх о д и т о с н о в н а я к о н ц е н т р а ц и я мочи вследствие пассивной реабсорбции воды. В клетке эп ителия н еф р о н а альдостерон связывается с м инералоко р ти ко и д н ы м и рецепторами, образовавш ийся комплекс взаим одей ствует с Д Н К , в результате происходит синтез альдостерон-стимулир о в а н н ы х белк ов, а к т и в и р у ю щ и х н атр и евы е к а н а л ы , в результате н ач и н ается ак т и в н а я р е а б с о р б ц и я Ма+, э л е к т р о х и м и ч е ск и й т р а н с м е м б р а н н ы й град иен т у в е л и ч и в а е т с я , и К + и Н + с е к р ети р у ю т ся в просвет нефрона. Антагонисты альдостерона вызывают блокаду аль- 362 Клиническая фармакология Часть II О Глава 15 достеро н о вы х рецепторов, что п р и в о д и т к у м е н ь ш е н и ю р е а б с о р б ции Ма+ и секреции К +, М§2+и С а2+. В ы раж енность диуретического э ф ф е к т а зависит от содерж ания альдостерона. С п и р о н о л ак т о н в ы зывает также угнетение а л ь д о с т ер о н -ст и м у л и р о в ан н о го ф и б р о за в миокарде. Фармакокинетика Действие спиронолактона обусловлено акти вн ы м метаболитом — к а н р е н о н о м . С п и р о н о л а к т о н п р и м е н я ю т внутрь. Он п р а к т и ч е с к и полностью метаболизируется при первом прохождении с о бр а зов а н ием к а н р е н о н а , о п р ед ел яю щ его дей стви е препарата. О ст ав ш ая ся часть дозы подвергается энтерогепатической циркуляции. П ар ам ет ры фарм акоки н етки см. табл. 15-2. Показания и режим дозирования С п и р о н о л а к т о н , п р ед л о ж ен н ы й как ди у р ети к, не в ы з ы в а ю щ и й гипокалиемию, для лечения артериальной гипертензии и сердечной недостаточности, менее эф фективен, чем тиазиды и петлевые д и ур е тики. Длительное время препарат ш ироко п р именяли при сердечной недостаточности для профилактики гипокалиемии, однако ш ирокое внедрение в клиническую практику ингибиторов А П Ф , также о к а зывающих калийсберегающее действие, ограничило применение с п и ронолактона. Однако в конце 90-х годов прошлого века было показано, что спиронолактон в небольших дозах (12,5-50 мг/сут) увеличивает про должительность жизни при тяжёлой сердечной недостаточности. С п и р он ол акто н считают препаратом выбора при п ер ви ч н ом гиперальдостеронизме и циррозе печени с о тёчно-асцитическим синдромом. Режим дозирования см. табл. 15-3. Противопоказания С п иронолактон противопоказан при гиперкалиемии. Вероятность развития гиперкалиемии возрастает при ко м б и наци и сп и р о н о л ак то на с ингибиторами АПФ. Побочные эффекты См. табл. 15-4. Мочегонные средства 363 Ингибиторы почечных эпителиальных натриевых каналов (непрямые антагонисты альдостерона, калийсберегающие диуретики) Эта группа диуретиков включает триамтерен. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Триамтерен блокирует натриевые каналы в дистальной части д и с тальн ы х кан ал ь ц ев и со б и р ате л ь н ы х трубочках и у м ен ьш ает р е а б сорбц ию Ыа+, вследствие чего уменьшается поступление в просвет н е ф р о н а К + и Н +. Триамтерен уменьшает также э к ск р ец и ю М §2+ и С а 2+. Д ействие триамтерена не зависит от содержания альдостерона в плазме крови. Фармакокинетика В отличие от амилорида триамтерен метаболизируется в печени с о бразованием активного метаболита гидрокситриамтерена, в ы в о д и мого п оч кам и (см. табл. 15-2). Показание и режим дозирования Триамтерен назначают, в о с н о в н о м , в со четании с петлевыми и ти ази дн ы м и диуретиками для предупреждения гипокалиемии. Режим дози р ован и я см. табл. 15-3. Побочные эффекты См. табл. 15-4. Противопоказания Триамтерен проти воп оказан при гиперкалиемии. Вероятность р а з вития гиперкалиемии возрастает при к ом б и наци и спи ро н о л актон а с и нгибиторам и АПФ . 364 О- Клиническая фармакология О- Часть II Ф Глава 15 Выбор диуретического средства При артериальной гипертензии наиболее эф ф ек т и в н ы тиазиды и тиазидоподобные диуретики, несмотря на то, что они вызывают м е нее выраженный натрийурез по сравнению с петлевыми диуретиками. П реим ущ ество тиазидов и тиазидоподобных диуретиков заключает ся, в частности, в более длительном действии и прямом сосудорас ш и р я ю щ е м эф ф екте. П ри артери альн ой г и п е р т е н з и и все п р е п а р а ты этой группы р ав н о э ф ф е к ти в н ы . И н д а п а м и д в меньш ей степени повыш ает содержание ТГ и ХС в крови. Петлевые диуретики о б ы ч но н а з н а ч а ю т при соп утствую щ ей се р деч н о й или поч еч н ой н е д о статочности. При сердечной недостаточности выбор препарата и дозы зависит от вы раж енности застойных явлений. В начальны х стадиях заболе вания показаны тиазидные диуретики. Их мочегонное действие воз растает п ро п ор ц и о н ал ьн о увеличению дозы в небольшом диапазоне (например, гидрохлоротиазид п рим еняю т в дозах 12,5-100 мг/сут), поэтому их называю т диуретиками с «низким потолком действия». Петлевые диуретики дополнительно назначают при н еэ ф ф е к т и в н о с ти тиазидных. При тяжёлом течении сердечной недостаточности л е чение начи н аю т с назначения фуросемида или этакриновой к и с л о ты. Д и у р е т и к и служ ат п р е п а р а т а м и с и м п т о м а т и ч е с к о й т е р а п и и , поэтому р еж им их дозирования определяется п роявлениям и сердеч ной недостаточности (например, их мож но при м ен ять через день или 2 раза в неделю). В некоторых случаях больному следует приним ать тиазидный диуретик ежедневно и доп олн и тельн о — петлевой, н а п р и мер, 1 раз в неделю. П етлевые ди у рети ки э ф ф е к т и в н ы в ш и р о к о м диапазоне доз (фуросемид мож но назначать в дозах 2 0 -10 00 мг/сут), поэтому их называют диуретиками с «высоким потолком действия». П ри острой сердечной недостаточности пр и м ен яю т только петле вые д и у р е т и к и в/в. В этом случае о д ы ш к а о сл аб л я е тся через 10— 15 мин, мочегонны й эф ф ект развивается через 30—40 мин. При н е эф ф екти вн о сти препарат вводят повторно (обычно в д войной дозе). При лечении деко м п ен сац и и сердечной недостаточности выделя ют этапы акти вн ой диуретической (для п о вы ш ен и я диуреза) и п о д держивающей диуретической (для сохранения достигнутого водного баланса) терапии. П р и наличии оды ш ки в покое или при м и н и м а л ь ной ф и зи ч еской нагрузке активны й этап, как правило, начи н аю т с внутривенного введения петлевых диуретиков. Д о за препарата зав и сит от предшествующего приёма диуретиков, ф у н кц и он ал ьно го с о Мочегонные средства 365 стояния почек и величины систолического давления. Кратность н а з н а ч е н и я оп ред еляю т в е л и ч и н а ди уреза и д и н а м и к а к л и н и ч ес к о г о состоян ия после введения первой дозы препарата. При умеренно т я жёлом состо ян ии больного возможно назначение препарата внутрь. Н а этапе п о д д ер ж и в аю щ ей те р ап и и дозу ди у р ети ков сн и ж а ю т под контролем д и н а м и к и массы тела. С п ир он ол акто н показан всем боль ным с тяж ёлым течением сердечной недостаточности. Его назн ач е ние реком ен довано при д е к о м п ен сац и и сердечной недостаточности, даже при отсутствии в ы р а ж ен н о го отёчного си н дро м а (при у м е н ь ш ении сердечного выброса нарушаются фун кц и и печени, в том ч и с ле распад альдостерона). При сердечной недостаточности умеренной тяжести сп и ронолактон мож но назначить для коррекции гипокалиемии при приёме тиазидных и петлевых диуретиков, когда доза и н г и биторов А П Ф недостаточна или они противопоказаны. При циррозе печени препарат выбора — спиронолактон, так как осн овн ы е факторы патогенеза асцита при этом заболевании — п о в ы ш енное гидростатическое давление в портальной системе, сниж ение о н коти ческого давления плазмы крови, активация системы р е н и н а н г и о т е н з и н —альдостерон вследствие сн и ж е н и я О Ц К и нарушение метаболизма альдостерона в печени. Д ействие препарата начинается через 3—5 дней, и м ен н о с этим интервалом титруют дозу препарата. П р и н е э ф ф е к т и в н о с т и с п и р о н о л а к т о н а д о п о л н и т е л ь н о н азн ач аю т петлевые ди урети ки (м о н о т ер ап и я ф уросем и дом э ф ф е к т и в н а л и ш ь у 50% больных). Контроль за эффективностью и безопасностью Артериальная гипертензия При мон отерап и и артериальной гипертензии тиазидами ги п отен з и в н ы й э ф ф е к т развивается медленно, иногда в течение 2—3 мес, что у ч и ты ва ю т при т и т р о в а н и и дозы . П р и д о б а в л е н и и ти ази до в к уже п роводим ой терапии возм ож но развитие чрезмерного г и п о тен зив н о го э ф ф ек т а уже в первые д н и приёма, поэтому о бы чно лечение н а ч и наю т с м и н и м а л ь н ы х доз. П р и увели чен и и дозы выш е средн етер а п евтической р и ск развития о сн овн ы х побочных эф ф ек т о в тиазидов возрастает в большей степени, чем ожидаемый допол н и тел ьн ы й ги п о тен зи вн ы й эффект. Гипокалиемия — дозозависим ы й эффект, о бы ч но развивается в течение первого м есяца терапии, но может и позже, 3 6 6 О- Клиническая фармакология О- Часть 11 О- Глава 15 поэтому необходим периодический (1 раз в 3—4 мес) контроль за со стоянием больного. Декомпенсация сердечной недостаточности Задача лечения на этапе активной диуретической терапии — в ы ведение избыточного количества ж и д ко сти для облегчения с о с т о я ния больного и улучшения работы сердца. После стабилизации с о стояния больного задача л ечения — поддерж ание эуволемического состояния. И сч езн о вени е отёчного с и н д р о м а не служит критерием для перехода от первого ко второму этапу из-за наличия «скрытых» отёков. Критерием считают достижение у больного той же массы тела, что была до развития декоменсации. Э фф ективность терапии контролируют по и зм енению проявлений сердечной недостаточности и подтверждают измерением массы тела больного. Н а этом этапе уменьшение массы тела должно составлять 0,5—1,5 кг/сут (при более высоких значениях возможно развитие п о бочных эф ф ектов). К он тр ол ь за количеством выделенной мочи — менее точный показатель, так как не учитываются образование э н догенной воды, количество жидкости, поступившей в организм, в том числе с пищей, потеря жидкости при ды хании (обычно 300—400 мл, при частоте дыхания более 26 в минуту значение удваивается). Безопасность терапии оцениваю т по д и н а м и к е АД и Ч С С (в п о л о жении лежа и стоя). С н иж ен и е систолического давления более чем на 15 мм рт.ст. и повыш ение Ч С С на 15 в минуту считают п ризнаком гиповолемии. Содержание К +, креатинина и мочевины в плазме крови при д е ко м п е н с а ц и и сердечной недостаточности следует определять через каждые 3—4 дня. П ри избыточном темпе диуретической терапии О Ц К сн и ж ается и реабсор б ц ия азота м о ч еви н ы возрастает, р азвивается преренальная азотемия. Для диагностики этого состояния рассчиты вают соотношение содержания азота мочевины и креатинина (в мг/дл). При гиповолемии этот показатель выше 20, что служит первым и н а и более точным п ризнаком чрезмерного темпа диуреза. При тяжёлом состоянии больного умеренное (двукратное) повыш ение азота м оч е вины допустимо при условии стабильности АД, однако при д а л ь н ей шем увеличении этого показателя необходимо уменьшить и н тен си в ность диуретической терапии. Часто при д е к о м п ен сац и и сердечной недостаточности отмечаются п овы ш ение содержания азота м оч еви ны и креатинина в крови при поступлении в стационар. Это может Мочегонные средства О- 367 быть о ш и б о ч н о расценено как проявление собственно почечной п а тологии, в то время как эти и зм ен ен и я связаны с уменьш ением сер дечного выброса и почечного кровотока почек (ложная гиповолемия), п риводящ им к компенсаторному п овы ш ен и ю реабсорбции азота м о чевины для увеличения о см о л я рн о сти плазмы крови. При адекват ной терапии (в том числе д и у ре ти к ам и ) происходит н орм ал и зац и я этих показателей. При акти вн ой ди урети ческой терапии во зм ож н о развитие «ран ней рефрактерности» (обычно у больных в тяжёлом состоянии). Это состояние проявляется быстрым ослаблением мочегонного эф ф екта и связано с уменьш ением почечного кровотока, вызванным приёмом высоких доз диуретиков и / и л и вазодилататоров, что в сочетании со сниж ен ием осмолярности плазмы крови вследствие потери № + п р и водит к активации р е н и н —ан г и о тен з и н —альдостероновой системы и п о вы ш ен и ю секреции антидиуретического гормона. В результате ре абсорбция Ыа+ увеличивается, диурез уменьшается. Рефрактерность мож но преодолеть путём увеличения дозы диуретика или сочетания его с диуретиком другого класса (обычно сочетания петлевого д и у ретика с тиазидны м , сп и ро н о л акто н о м и /и л и ацетазоламидом). « П о здняя рефрактерность» развивается на этапе поддерживающей тер а п и и и с в я з а н а с г и п е р т р о ф и е й кл ето к д и с т а л ь н ы х к а н а л ь ц е в под вли яни ем альдостерона и, следовательно, увеличением реабсорбции № +. Л ечение «поздней рефрактерности» такое же, как «ранней». На любом этапе лечен и я наруш ение режима малосолевой диеты, гипонатриемия и гипокалиемия, п р и м ен ен и е Н П В С уменьш ают э ф ф е к тивность диуретиков. Отёчно-асцитический синдром при циррозе печени Задача п р и м ен ен и я диуретиков — уменьш ение массы тела на 0,5— 1,5 кг в сутки (при наличии периферических отёков — до 2 кг в сутки). Другим важ ным показателем эф ф ект и вн о сти лечения служит умень ш ение окружности талии (свидетельствует об уменьш ении асцита). Во время лечения определяют содержание К + в плазме крови для своевременного выявления гиперкалиемии как наиболее частого п о бочного эф ф ек т а спиронолактона. Гипонатриемия чаще развивается при приёме петлевых диуретиков; при её появлении следует на время о т м е н и т ь препарат. Следует такж е с в о е в р е м е н н о д и а гн о с т и р о в а т ь п р е р е н а л ь н у ю а з о т е м и ю . В к а ж д о м случае н е о б х о д и м о в з в е с и т ь пользу от агрессивного и сп ол ьзо ван и я диуретиков и ри ск о сл ож н е 3 6 8 О- Клиническая фармакология О- Часть II Глава 15 ний (лечение которых может быть труднее, чем терапия асцита). Э н цефалопатия — нередкое осложнение гиповолемии с потенциальным риском развития коматозного состояния, поэтому необходим к о н т роль за содержанием мочевины и кре|атинина в крови. Принципы заместительной терапии при гипокалиемии Контроль за содержанием К + в плазме крови — обязательный к о м п о н ен т о ц ен ки безоп асн ости диу рети ч еско й терапии. В организм е больш ая часть К + (98%) содерж ится в н у тр и кл ет о чн о , п о этом у его концентрация в плазме не служит точным показателем его запасов в организме. Э кспериментально показано, что каждый 1 м м ол/л с н и жения концентрации К +в плазме крови (например, с 5 до 4 м м о л /л ) соответствует дефициту в 100—200 м экв К +, а при сниж ен ии его к о н ц ентрации с 3 до 2 м м о л /л д е ф и ц и т составляет уже 200—400 мэкв. Исходя из этого, рассчитывают количество калия, необходимое для восполнения его недостатка: мэкв = м г/м о л ек ул яр ная масса (39). Так в 10 мл 3% раствора калия хлорида содержится приблизительно 9 мэкв калия, в калия и магния аспарагинате — 1—1,5 м экв (в 100 г кураги — 25 мэкв). Р е к о м е н д о в а н о при зам ести тел ь н ой терап и и не вводить более 100—150 м экв калия в сутки, а скорость внутривенной инфузии не долж на превышать 40 м экв/ч. Заместительную терапию п р е паратами калия проводят при бессимптомном уменьш ении его к о н центрации в крови ниже 3,5 мг%, симптоматической гипокалиемии любой степени тяжести, к он центрации калия в крови ниже 4,0 мг% у больных, п р и н и м аю щ и х ди гокси н , гдю кокортикоиды, а н т и а р и т м и ческие препараты (особенно I и III кдассов), при таких сопутствую щих заболеваниях, к а к сахарный диабет, ц и р ро з печени, сердечная недостаточность. ГЛПЬП 1П 1 |Ь Л ЕК АРС ТВЕН Н Ы Е СРЕДСТВА, В Л И Я Ю Щ И Е НА Б Р О Н Х И А Л Ь Н У Ю ПРОХОДИМОСТЬ Классификация Б р он хо расш и ряю щ и е Л С по механизму действия подразделяют на следующие группы. • Стимуляторы адренорецепторов: — а - и Р-адреностимуляторы — э п и н е ф р и н , эф едрин (см. главу «Ле карственные средства, п о вы ш аю щ и е тонус сосудов»); — р,-и р2-адреностимуляторы (неселективные) — изопреналин, орц и п р ен ал и н ; — р 2-адреностимуляторы селективные короткого (сальбутамол, фенотерол, тербуталин) и дл и тельн о го (ф о р м о теро л , салметерол) действия. • м-Х олиноблокаторы: — четвертичные производные атропина (ипратропия бромид, тровентол). • И н ги би торы фосфодиэстеразы (метилксантины) — теофиллин. Стимуляторы адренорецепторов Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Б р о н х о р асш и р яю щ и й э ф ф е к т Л С этой группы реализуется через стимуляцию Р2-адренорецепторов, что приводит к активации аденил а т ц и к л а з ы , увел и ч ен и ю о б р а з о в а н и я ц А М Ф , с т и м у л я ц и и работы к а л ь ц и е в о г о насоса. В результате сн и ж а е тс я к о н ц е н т р а ц и я С а 2+ в Г М К , и расслабляются м ы ш ц ы бронхов. • Препараты нового п о ко л ен и я Р2-адреностимуляторов длительного действия. Салметерол взаимодействует не только с активным цент ром Р2-адренорецептора, но и с п р и м ы к аю щ и м к нему участком, что 3 7 0 О- Клиническая фармакология О- Часть II Ф Глава 16 расширяет область контакта препарата с рецептором. Наличие к и с лородного радикала в молекуле препарата придаёт ей гибкость (п о добно шарниру) и способствует п ри со ед и н ен и ю или освобождению от связи с рецептором, что позволяет избежать постоянного и д л и тельного контакта Л С с (32-адренорецептором и уменьшить к оли че ство побочных реакций. • В молекуле формотерола, в отличие от гидрофильных (32-адреностимуляторов короткого действия, один фрагмент гидрофильный, а другой — л и п о ф и л ь н ы й , что объясняет быстрое начало и большую длительность действия. (32-А д р е н о с т и м у л я т о р ы в ы з ы в а ю т р а с с л а б л е н и е гладких м ы ш ц бронхов всех калибров, п о вы ш аю т секр ец и ю ион ов хлора и воды в бронхиальный просвет, увеличивают мукрц и лиарн ы й транспорт, п о да вл яю т б р о н х о с п а с т и ч е с к и е э ф ф е к т ы а ц е т и л х о л и н а , г и с т а м и н а , простагланди н ов, се р о то н и н а , л ей ко тр г енов, а также и н гиби рую т высвобождение гистамина, медленно реагирующей субстанции А из тучных клеток и фактора хемотаксиса нейтрофилов, снижают содер жание эози ноф и льн ого катионного белкг| в жидкости бронхоальвео лярного лаважа. • П о эф ф екти вн ости бронхорасширяющ е о эф ф ек т а |32-адреностимуляторы мож но располож ить в сл е д у ю т ем порядке: формотерол > салметерол > изопреналин > сальбутам эл. • П о с п о с о б н о с т и |32-а д р е н о с т и м у л я т о р ов б л о к и р о в а т ь т р а н с п о р т белков через эндотелиальные клетки и тем самым препятствовать развитию отёка лёгких препарты мож но расположить в следующей послед о вательн ости: салм етерол > ф о р м о т е р о л > сальбутамол > Р2-адреностимуляторы короткого дейст вия. Р2-Адреностимуляторы также повыша о т сократимость м ы ш ц диаф рагмы при п ер еутом л ен и и, оказы ваю т п ол о ж и те ль н ое х р о н о- и инотропное действие на сердце, повыша ют потребность миокарда в кислороде, улучшают АВ-проводимость, увеличивают возбудимость миокарда, расш иряю т коронарные артер л и . • Избирательность Р2-адреностимулирую щ его действия препаратов определяется со о тнош ен и ем доз, в которых они оказывают б р о н х о р ас ш и р я ю щ ее и к ар д и ости м ул и ру ю щ ее действия: у (32-а др ен о стимуляторов короткого действия оно равно 1:3—1:5 и более, а д л и тельного действия — во много раз меньше (табл. 16-1). При ингаляции дозированных аэрозо/ ей и сухих порош ков (32-адреностимуляторов через различные п ри способления (например, тур- Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... 371 Таблица 16-1. Селективность действия (3-адреностимуляторов Селективное пъ действия Р г Р г Рзна адрено эецепторы Адреноре- Адреноре- Адреноремнн цепторы* цепторы цепторы Р 2/ Р , Р 2/ Р з 1 1 1 1 1 0,0004 0,55 0,002 1375 275 Фенотерол 0,005 0,6 0,02 120 30 Формотерол 0,05 20 0,065 400 305 Салметерол 0,0001 8,5 0,009 85000 945 Изопреналин** Сальбутамол Примечания. ■"Обнаружены в жировой ткани, их стимуляция сопровождается липолитическим действием. ■"■"Активность принята за 1. бу халеры , д и с к х а л е р ы ) б р о н х о р а с ш и р я ю щ и й э ф ф е к т п р е п а р а т о в (особенно короткого действия) развивается быстро (табл. 16-2). Таблица 16-2. Время развития бронхорасширяющего эффекта ингаляцион ных р2-адреностимуляторов МНН Доза, мг Брохорасширяющий эффект длитель начало, максимальный мин эффект, мин ность, ч Препараты короткого действия О рципреналин 0,75 Менее 4 30 2-3 Сальбутамол* 0,1 Менее 4 30 4-6 Фенотерол 0,2 Менее 4 45 5-6 Препараты длительного действия Формотерол 0,012 Более 6 2 8-10 Салметерол 0,05 5-10 2-4 12 ■"Порошок для ингаляций 0,2 и 0,4 мг/доза (ингалятор дозированный, циклохалер). Длительность б р о н х о ра сш и р я ю щ его действия препарата зависит не только от его химической структуры (например, молекула салметерола содержит более длинную , чем у сальбутамола, боковую цепочку из метиленовых групп и атома кислорода, что определяет его более высокую л и поф и льн ость), но и от пути его введения. 372 О- Клиническая фармакология Часть II Глава 16 Фармакокинетика Всасывание при пероральном приёме. Наиболее полно всасывают ся и зо п р е н а л и н , салметерол и сальбутамол (80—85%), ф о рм отер ол (65%), в меньш ей степени — тербуталин (25—80%). Связь с белками плазмы крови препаратов незначительная, н а п р и мер у о р ц и п р ен ал и н а она равна 10%, у тербуталина — 14—25%. И с ключение составляет формотерол, 61—65% дозы которого связы вает ся с белками плазмы крови (из них 53% — с альбуминами). Биодоступность изопреналина н изкая (менее 10%), так как он б ы стро и полностью метаболизируется в ки ш ечной стенке и печени под воздействием ферментов К О М Т и МАО (эф ф е к т первого прохожде ния). У формотерола, сальбутамола и тербуталина при пероральном приёме она составляет 30—50%, у о р ц и п р е н а л и н а и тербуталина — несколько больше. • При ингаляции [3-адреностимуляторов больной, как правило, п р о глатывает 85—95% дозы препаратов, и они, как и при приёме внутрь, подвергаются преси стем н ом у метаболизму. Н ап р и м е р , после и н галяции тербуталина до еды биодоступность равна 10-15% , после еды — 6 -1 0 % . Пик концентрации в крови тербуталина при пероральном п р и м е н ении достигается через 1—4 ч, формотерола — через 0,5—1 ч. • Отсутствует зависимость между кон ц ен трац и ей препаратов в крови и д л и те л ь н о ст ь ю их б р о н х о р а с ш и р я ю щ е г о дей стви я . Н а п р и м е р , период полувыведения после внутривенного болюсного введения сальбутамола равен 15 мин, а длительность бронхорасш иряю щ его действия — более 3 ч (при этом препарат в плазме крови не опреде ляется). П р и д л и тель н ом п еро р ал ь н ом п риёме сальбутамола или тербуталина 2 раза в сутки в лекарственны х формах с медленным высвобождением вещества бронхорасш иряю щ ее действие п р о я в л я ется при их низких концентрациях в плазме крови. Скорость и характер метаболизма (32-адреностимуляторов зависят от способа введения. • П ри внутривенном введении 5 0 -6 0 % изоп ренали н а, сальбутамола и т е р б у т а л и н а в ы в о д и тся в н е и з м е н ё н н о м виде, при п е р о р а л ь ном — в основном в виде метаболитов. ♦ О сн о в н ы е метаболиты и зо п р е н а л и н а [3 -м еток с и и зо п рен ал и н (14%) и конъюгированный сульфат (30%)] и сальбутамола [конъ югированные сульфаты (42%), из них основной — эфирный суль фат сальбутамола] выводятся с мочой (30%) и жёлчью (1%). Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... 373 • Салметерол при пероральном приёме в дозе 1 мг выводится в о с н о вн ом в виде метаболитов в течение 72 ч с жёлчью (60%) и мочой ( 20 - 21 %). • М етаболиты форм отерола (ф ен ольн ы е и алифатические О-глюкурониды) быстро выводятся с мочой (76%) и жёлчью (33%). Почечный клиренс препарата составляет 150 м л /м и н . • Н е к о т о р ы е метаболи ты [3-адреностимуляторов обладаю т ф а р м а к о л о г и ч е с к о й ак т и в н о с т ь ю , н а п р и м е р 3 -м е т о к с и и з о п р е н а л и н — (3-адреноблокирующей, э ф и р н ы й сульфат сальбутамола — (3-адрен ости м ули рую щ ей . Т ]/2 [3-адреностимуляторов представлен в табл. 16-3. Таблица 16-3. Период полувыведения (З-адреностимуляторов МНН Изопреналин Сальбутамол и его актив ный метаболит т1 1/2 2 мин 5ч Орципреналин 6ч Фенотерол Тербуталин Формо терол 7ч 2-5 ч 2-3 ч Микрокинетика р2-адреностимуляторов П о д м и к р о к и н е т и к о й п о н и м а ю т о со б ен н ости м еханизмов в з а и модействия ЛС с молекулами-миш енями. Длительность действия Р2-адреностимуляторов зависит от размера молекулы и её хи м и ч ес ких свойств. • М олекула сальбутамола н ебольш ой длины (11 ангстрем) и ги дро ф ильна, поэтому он легко растворяется в жидкости, покрываю щ ей эпителий бронхов, быстро (в течение нескольких минут) св я зы в а ется с рецепторами, но сравнительно быстро «вымывается» из с в я зи с ними. Это объясняет быстрое начало и небольшую (4—6 ч) д л и тельность действия препарата. • Ф ормотерол обладает гидрофильностью и умеренной л и п о ф и л ь н о стью. Д е й с т в и е п р е п а р а т а н а ч и н а е т с я в п ервы е м инуты (т.е. как сальбутамола), что позволяет применять его для купирования п р и ступов бронхиальной астмы. Однако в связи с л и поф ильны м и свой ствами п р еп ар а т п р о н и к а е т в более глубокий г и д р о ф о б н ы й слой клеточной мембраны, откуда постепенно выделяется и повторно вза имодействует с рецептором. Это объясняет большую (до 12 ч) д л и тельность действия формотерола, причём, чем выше концентрация препарата в области рецепторов (соответственно количество «депо нированных» молекул), тем более длительное действие он оказывает. 374 Ф Клиническая фармакология Часть II -О* Глава 16 • Молекула салметерола дл и н н ая (25 ангстрем), её л и поф и льн ость в 10 тыс раз больше, чем у сальбутамола. Поэтому салметерол п ракти чески не задерживается в жидкости на поверхности эпителия дыха тельных путей, а сразу «депонируется» в мембране клетки, в связи с чем взаимодействие препарата с рецептором (и начало действия) н а чинается приблизительно через 30 мин после ингаляции Активный центр препарата многократно связывается с рецептором (обратимое и неконкурентное связывание), что и определяет большую (более 12 ч) длительность действия, пр и ч ём не зави ся щ у ю от дозы препарата. (32-Адреностимуляторы могут иметь свойства полных (фенотерол и ф орм отерол) или частичных (сальбутамол и салметерол) а г о н и с тов, однако это не влияет на клиническую эф ф екти вн ость этих п р е паратов. Показания к применению и режим дозирования (З-Адреностимуляторы п рименяю т при бронхиальной астме (п р е параты короткого действия — для купирования обострений, а длитель ного действия — для профилактики приступов удушья, особенно н о ч ных), хроническом обструктивном бронхите, для лечения больных с нарушением АВ-проводимости (изопреналин сублингвально), в каче стве кардиотонических средств при противопоказаниях к приёму сер дечных гликозидов (например, при кардиогенном шоке, нормоволемической форме септического шока со снижением сердечного выброса и высоким О П С С ), при длительном спазме сосудов головного мозга, угрозе преждевременных родов или с а м оп р ои звол ь н ого вы ки д ы ш а. Дозы и режимы дозирования препаратов представлены в табл. 16-2. Побочное действие и противопоказания Наиболее распространённые побочные эф ф екты препаратов этой группы — тахикардия, тремор, головные боли. Частота в о з н и к н о в е ния и и н тен си вно сть п обочного действия эф ф е к т о в зависят от с е лективности действия препаратов на рецепторы, дозы и способа вве дения. После ингаляции терапевтических доз {32-адреностимуляторов побочны е э ф ф е к т ы м и н и м а л ь н ы , при п р и м е н е н и и неселекти вн ы х Р,- и Р2-адреностимуляторов наиболее часто развиваются тахикардия и тремор (у 30%), реже — аритмии, гипокалием ия, учащение присту пов стенокардии. П ри приёме Р2-адреностимуляторов возможно п о вышение концентрации свободных жирных кислот и глюкозы в к р о Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... -О- 3 7 5 ви. П ри тяжёлом течении бронхиальной астмы [32-адреностимуляторы могут вызывать резкое сн и ж ен ие парциального давления к и с л о рода в крови (в результате наруш ения соо тнош ен и я в е н т и л я ц и я /п е р фузия). При п р и м е н е н и и [32-адрен ости м у л ято ро в иногда возм ож н о развитие то ш н о ты , рвоты, запора, деструкции мерцательного э п и т е лия слизистой оболочки бронхов П ри дл и те л ь н о м п р и м е н е н и и (3-адреностимуляторов к ним р а з вивается р е з и с те н т н о с ть , после п ер ер ы ва в п р и ём е п р еп ар а то в их бр о н хо р асш и р я ю щ ее действие восстанавливается. • С н и ж ен и е эф ф екти вн ости (3-адреностимуляторов и, как следствие, ухудшение бронхиальной проходимости связаны с десенситизацией (32-адр ен ор ец еп то р ов и у м ен ь ш ен и ем их плотности вследствие длительного воздействия агонистов, а также с развитием синдром а «рикошета», характеризующегося резким бронхоспазмом. Толеран тность к препаратам чаще развивается при и н гал яц и о н н о м пути вве дения. С и н д ро м «рикошета» вызван блокадой (32-адренорецепторов бронхов продуктами метаболизма и наруш ением дренажной ф у н к ц ии б р о н х и ал ь н о г о дер ева и з - з а р азви ти я с и н д р о м а « з а м ы к а н и я лёгких». Резкое ухудшение бронхиальной проходимости может п р и водить к развитию «немого лёгкого» вследствие закупорки бр он х и ального дерева вязким секретом. Абсолютное п ро ти во п о к азан и е к п р и м е н е н и ю (3-адреностимуляторов — п овы ш ен н ая чувствительность к препарату, относительные п ро ти во п о казан и я — артериальная гипертензия, стенокардия, гипертиреоз, тахиаритмии. Лекарственное взаимодействие С очетание (3-адреностимуляторов с м -холиноблокаторами или теоф и л л и н о м усиливает и удлиняет их бронхорасш иряю щ ее действие. Глю кокортикоиды п о в ы ш а ю т чувствительность рецепторов к (3-адреностимуляторам. Выбор препарата [З-Адреностимуляторы короткого действия в дозированных а э р о з о ля х и в виде сухого п о р о ш к а для и н г а л я ц и й служат с р е д ст в о м в ы б о р а дл я к у п и р о в а н и я п р и с т у п о в б р о н х и а л ь н о й ас тм ы л ю б о й формы. При ночных приступах бронхиальной астмы предпочтитель нее п р и м ен ен и е (32-адреностимуляторов длительного действия, в том 376 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Ф Глава 16 числе и препаратов с зам ед лен н ы м вы свобож дением сальбутамола. Больным с сопутствующими заболеваниями С С С рекомендовано н а значение селективных Р2-адреностимуляторов. П ри парентеральном введении (32-адреностимуляторы оказывают влияние и на мелкие бронхи, что особенно важно при тяжёлой сте п ен и бронхиальной обструкции, особ ен н о соп ровож даю щ ейся зат руднением эвакуации вязкого секрета из просвета дыхательных пу тей и набуханием слизистой оболочки бронхов. Для купирования тяжёлых приступов э ф ф е к т и в н а ингаляция р а створа сальбутамола ( 2 , 5 - 5 мг) с помощ ью небулайзеров. м-Холиноблокаторы Из-за множества системных побочных эффектов атропина в насто ящее время в качестве бронхорасш иряющ их препаратов используют его четвертичные производные, неселективные блокаторы м 2- и м 3холинорецепторов — ипратропия бромид и тровентол. Препараты вы пускают в виде дозированных аэрозолей или растворов для ингаляции. Основные фармакодинамические эффекты и фармакокинетика П о бронхорасширяющ ему действию и пратропия бромид в 10 раз сильнее атропина. После о д н о к р а тн о й и н г а л я ц и и 80 мкг (2 вдоха) тровентола или 40 мкг (2 вдоха) ипратропия бромида действие н а ч и нается через 20—40 мин, достигает м ак сим ум а через 60 м ин и п р о должается в течение 5—6 ч. В отличие от атропина, в дозах, оказываю щ их брон хорасш и ряю щее действие, эти препараты не прон и каю т в Ц Н С , в меньшей сте пени тормозят секрецию слюнных желёз, не оказывают влияния на двигательную активность мерцательного эпителия трахеи и не и зм е няют АД и Ч С С. Тровентол обладает слабыми адреноблокирующ им, ан тигистам инны м и антисеротониновы м свойствами. П ри концентрации препарата в крови ниже 10 н г/м л не выявлено значительных изменений Ч С С , в то время как бронхорасширяющ ее действие отмечено при к о н ц ен трац и и 3 нг/мл. Проглатываемая часть аэрозолей ипратропия бромида и т р о в ен тола плохо всасывается из ЖКТ, поэтому системные холиноблокирующие эф фекты не развиваются. Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... • • • • 377 Фармакокинетика ипратропия бромида После однократной и н гал яц и и (2 вдоха по 20 мкг) максимальную ко н ц ен тр ац и ю препарата в плазме крови (во много раз ниже, чем после приёма внутрь) отмечают через 0,5—2 ч, при внутривенном, вн утри м ы ш ечн ом и пероральном п ри м ен ен и и в дозе 10 мг — через 5, 15 и 80 м ин соответственно. Объём распределения при введении в той же дозе в / в составляет 50 л, перорально — 83 л, биодоступность — 90% и 6% соответственно. Т,/2 ипратропия бромида варьирует в пределах от 3,2 до 3,8 ч. И п р а т р о п и я б р о м и д подвергается б и о т р а н с ф о р м а ц и и в печ ен и , 1/2 дозы выводится с жёлчью в течение 24 ч, метаболиты и н еб о л ь шая часть н еи з м ен ён н о г о вещества экскретируются также п о ч к а ми. Препарат не секретируется с молоком. Показания к применению и режим дозирования П о к а за н и я м и к п р и м ен ен и ю м-холиноблокаторов являются хро н и ч ески й обструктивный бронхит и бронхиальная астма. Режим д о з ирования —2—4 вдоха аэрозоля ипратропия бромида (40—80 мкг) или тровентола (8 0 - 1 6 0 мкг) 3 - 4 раза в сутки. Для купирования присту па бронхиальной астмы раствор ипратропия бромида для ингаляций мож но вдыхать через небулайзер. Побочное действие и противопоказания П о б о чн ы е действия ипратропия бромида и тровентола — сухость во рту, редко дип лоп и я. П р о т и в о п о к аза н и я к назн ачен и ю — з а к р ы тоугольная глаукома. Следует соблюдать осторожность при н аз н ач е нии больным, страдающим гиперплазией предстательной железы. Ингибиторы фосфодиэстеразы (производные метилксантина) Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты М етилксантины вызывают увеличение концентрации ц и к л и ческих нуклеотидов в м и о ф и б р и л л а х вследствие блокады ф е р м е н тов ф осф одиэстеразы типов III, IV и V в Г М К бронхов. Ц и кл и чески й 378 <?■ Клиническая фармакология Часть II Ф Глава 16 3,5-АМ Ф (цАМ Ф) стимулирует работу кальциевого насоса, сн и ж ает ся к он центрация внутриклеточного С а 2+ и, как следствие, р азви ва ется бронходилатация. Препараты этой группы также тормозят в ы с вобождение медиаторов во спаления из тучных клеток, м он о ц и то в, э о з и н о ф и л о в и н ей тро ф и ло в (содержат ф о с ф од и эсте р азу типа IV), то р м о зя т агр егац и ю т р о м б о ц и т о в (со дер ж ат ф о с ф о д и э с т е р а з у т и пов III и IV). Теофиллин также блокирует аденозиновые рецепторы (А,, А2, Р,), устраняя вы зы ва ем ы е а д е н о зи н о м с о к р а щ е н и е Г М К ды хательн ы х путей, увеличение высвобождения гистамина из клеток лёгких, т о р м о ж е н и е в ы с в о б о ж д е н и я к а т е х о л а м и н о в из н е р в н ы х о к о н ч а н и й . В опытах т уИго установлено, что эф фекты аденозина препарат уст раняет уже в концентрации 10—30 мкг/мл. Т ео ф и л л и н вы зы ва ет ш и р о к и й сп ек т р ф а р м а к о л о г и ч е с к и х э ф фектов. • Улучшение бронхиальной проходимости вследствие снятия б р о н хоспазма, стабилизации мембран тучных клеток, торможения в ы с вобож дения медиаторов а н а ф и л а к ти ч еск и х р еа к ц и й , стим уляции мукоцилиарного клиренса. • Слабое диуретическое действие вследствие увеличения почечного кровотока и сниж ения канальцевой реабсорбщии № +. • Увеличение коронарного кровотока, обусловленное расш и рен и ем коронарных сосудов. • Увеличение силы и частоты сердечных с о к р а щ е н и й , с в я зан н о е с рефлекторной реакцией на снижение О П С С и прямой стим у ляц и ей миокарда. • С ниж ение давления в малом круге кровообращ ения вследствие р а с ш и р е н и я артериол и венул и у м ен ь ш ен и е л ёгочн ого сосудистого сопротивления. • Возбуждение дыхательного центра, п о вы ш ен и е сократимости д ы хательных мышц, особенно диафрагмы. • Усиление вентиляции лёгких в условиях гипо 1<алиемии и при р а с стройствах дыхания по типу Ч е й н а —Стокса. • Расш ирение внепечёночных жёлчных путей. • В связи с тем, что препарат одновременно р асш иряет сосуды боль ш ого круга к р о в о о б р а щ е н и я и в о збу ж дает сю судодвигательный центр продолговатого мозга, его влияние на АД вариабельно. Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... ❖ 379 Фармакокинетика Теоф иллин плохо растворим в воде, что затрудняет его парен те ральное п ри м ен ен и е. П о и ски веществ, п о вы ш аю щ и х его р аство ри мость, привели к созданию а м и н о ф и л л и н а, содержащего теоф и лли н (80%) и э т и л е н д и а м и н (20%). Б о л ьш ое р а с п р о с тр ан ен и е получили также п еро р ал ь н ы е п р о л о н г и р о в а н н ы е препараты тео ф и л ли н а, н а п ример теопэк, теотард, сп о ф и л л и н ретард. При приёме внутрь а м и н о ф и л л и н хорошо всасывается, его к о н ц ен траци я в плазме крови зави си т от дозы и ф ун к ц и о н ал ь н о г о со стояния печени (табл. 16-4). Таблица 16-4. Концентрация теофиллина в крови в зависимости от дозы а м и нофиллина и пути введения Препарат Ам ин оф иллин Путь введения Внутрь В/в Ректально (суппозитории) Доза, г 0,3 0,3 0,5 Время достижения Т тах в крови г С тах в крог ви, мкг/мл 1-1,5 ч 4-5 15 мин 7 4ч 2,5 Т еоф иллин — слабое осн ован и е, быстро распределяется в п е р и ф е р и ч е с к и х тканях. М ет аб о л и з м т е о ф и л л и н а имеет зн а ч и т ел ьн у ю и н д и в и д у а л ь н у ю в а р и а б ел ь н о сть . 85—90% до зы м етаб о ли зи ру ется в печени при участии ф ерм ен тов микросом ального окисления (и з о ф ерм ен т цитохрома Р 450 — 1А2) и ксантиноксидаз. 65% введённой д о зы т е о ф и л л л и н а связывается с белками плазмы крови; при циррозе печени этот показатель равен 29—37%. П очкам и выводится 90% д о зы в виде метаболитов и 10% в н еи зм ен ён н о м состоянии. О сновны е м ет а б о л и т ы т е о ф и л л и н а — 1,3 -д и м е т и л м о ч е в а я ки с л о т а (44,3% ), 3 - м е т и л к с а н т и н (12,9%) и 1 -м е ти л м о ч евая ки с л о т а (24%). В п р о цессе дем етилирования образуется 3-метилксантин, в процессе о к и с л е н и я — мочевая кислота. Из метаболитов ф а р м ак ол оги че ск ой а к ти вн о с ть ю обладает 3 -м е т и л к с а н т и н (30—50% э ф ф е к т и в н о с т и т е о ф и л л и на). П ри печ ён оч н ой и почечной недостаточности возм ож на ку м у л я ц и я т е о ф и л л и н а в о р г а н и зм е . О б щ и й к л и р е н с п р е п а р а т а у взрослых, не курящих табак, составляет 0,65 м л / к г /м и н , у детей 4 — 17 лет — 1,4 м л / к г /м и н , 1 - 4 лет — 1,7 м л / к г / м и н (табл. 16-5). 3 8 0 Ф Клиническая фармакология Часть 11 Глава 16 Таблица 16-5. Ф акторы , влияющие на период полувыведения теофиллина Т* 1/2’ ч1 Факторы, влияющие на метаболизм теофиллина Здоровые некурящ ие 4—16 (в среднем 8,7) Ц ирроз печени и сердечная недостаточность 2 0 -3 0 В акцинация Б Ц Ж и противогриппозной вакциной, Иегрех 1оз(ег, пневм ония, лёгочное сердце, пища, богатая белками и витаминами Удлинение Табакокурение 4,4 Коф еинсодержащ ие н а п и тки , продукты Укорочение Гипертиреоз Укорочение Приём теофиллина в утренние часы С т а х через 2ч г Приём теофиллина в вечерние часы С т а х через 6ч г К о н цен тр ац и я теоф иллина в мокроте и слюне соответствует к о н центрации его свободной ф р ак ц ии в плазме крови. Объём распреде л ен и я составляет 0,5 л / к г (0,3—0,7 л /к г), он увеличивается при ц и р розе печени, а также у пациентов пожилого возраста. Теофиллин имеет небольшую широту терапевтического действия. О п ти м альн ы й терапевтический э ф ф е к т (п ро ти в о восп ал и тел ь н ы й и б р о н х о р а с ш и р я ю щ и й ) достигается при к о н ц е н т р а ц и и п р еп арата в сыворотке крови в пределах 5—20 мкг/мл. При повы ш ен и и к о н ц е н т рации теоф и лли н а на 1 м к г/м л наблюдается увеличение объёма ф о р сированного выдоха за 1 с ( О Ф В ^ на 2,5% по о тн о ш ен и ю к исходно му. При введении 1 м г/к г теоф иллина его ко н центрация в сыворотке крови равна 2 мкг/мл, при концентрации выше 20 мкг/мл п о вы ш ает ся вероятность развития побочных эффектов. Теофиллин проникает через плацентарный барьер и содержится в крови плода в такой же ко н ц ен тр ац и и , что и в крови беременной; препарат про н и кает в грудное молоко. В слюне кон ц ен трац и я т е о ф и л л и на составляет 50—70% содержания его в плазме крови. П р и ё м в о д н о - с п и р т о в ы х р а с т в о р о в а м и н о ф и л л и н а внутрь п о вы ш ает всасы ваем о сть т е о ф и л л и н а , при этом к о н ц е н т р а ц и я его в сыворотке крови и терапевтический э ф ф ек т близки к таковым при вн утри вен ном введении. И з ректальных суп п озитори ев те о ф и л л и н всасывается частично, медленно и непостоянно. При внутривенном введении ам и н о ф и л л и н а ко н центрация те оф и л ли н а в крови с н и ж а ется до 5 м к г /л к концу 1 ч, через 7 ч п репарат в крови отсутству ет. При приёме п ро лонгированны х препаратов те о ф и л ли н а в сыво- Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... 381 ротке крови его о б н а р у ж и ваю т через 2 ч, С тах отм ечаю т в течение 4—8 ч, а через 12 ч к о н ц е н т р а ц и я т е о ф и л л и н а со ставл яет 20—30% мак си м ал ь н о й . Показания к прим енению и режим дозирования П о ка зан и я к п р и м ен ен и ю те о ф и л л и н а — бронхиальная астма, хро нический обструктивный бронхит, лёгочная гипертензия, расстрой ства ды хания (синдром Ч е й н а —Стокса), мигрень, нарушения м о зго вого кровообращ ения. • А м и н о ф и л л и н (в/в) — преп ар ат выбора для ку п и р ован и я острой тяжёлой бронхиальной обструкции. — Если больной не п р и н им ал препарат теофиллина, ам и н о ф и л л и н вводят в ударных (5,6 м г / к г в течение 30 ми н ) и п оддерж иваю щих (0,9 м г /к г в течение 3,5 ч) дозах в /в капельно. — Если больной п р и н им ал препарат теофиллина, дозу ам и н о ф и л л и н а следует снизить на 50% и более. • Пероральные пр ол онги р ованн ы е препараты те о ф и л ли н а (таблетки или капсулы, содержащие м и крокап сули рованы й теоф и лли н в д о зах 100, 200 и 300 мг) — средства выбора для лечен и я больных с н о ч ными приступами бронхиальной обструкции, а также для дли тель ного л еч ен и я тяж ёлой обструкции дыхательных путей и лёгочной гипертензии. — При хронической обструкции дыхательных путей лечение н а ч и нают с малых доз, п остеп ен н о их п овы ш ая (при отсутствии п о бочных эф ф ектов) до дости ж ен ия желаемого результата. Н а п р и мер, в 1—3-й д н и л еч ен и я н азн ач аю т 2 0 0 -4 0 0 мг/сут, на 4 —6-й дни — 4 0 0 - 6 0 0 мг/сут, на 7 - 9 - й дни — 6 0 0 -8 0 0 мг/сут и выше (не более 1000—1200 мкг/сут). ♦ При необходимости концентрацию теофиллина в сыворотке к р о ви определяю т через 4 ч после очередного приёма (при усло вии, что режим д о зи р о в ан и я не изм еняли в течение 3 п р ед ш е ствующих дней). П обочное действие и п р отивоп оказан ия Побочное действие. Характер и выраженность побочных и т о к с и ческих э ф ф ек т о в те оф и л ли н а зависят от его кон ц ен трац и и в плазме крови. П р и к о н ц е н т р а ц и и 15—20 м к г / м л п о б о ч н ы е э ф ф е к т ы тео- 382 Клиническая фармакология Часть И Ф Глава 16 ф и л л и н а подобны таковы м кофеина: преходящ ая тошнота, сердце биение, тремор, головная боль, головокружение и нарушение сна. Эти эффекты чаще развиваются на ранних стадиях при м ен ен и я теофиллина; при длительном приёме к ним развивается резистентность. При ко н ц ен трац и и 2 0 - 3 5 м к г/м л развиваю тся вы раж енная тахикардия, тахиаритмия, гипервентиляция лёгких, обострение язвенной бол ез ни желудка и двенадцатиперстной ки ш ки (вследствие усиления ж е лудочной секреции), бессонница, беспокойство, возбуждение, голов ная боль, тош нота и рвота (вследствие раздражения триггерной зоны или самого р во т н ого цен тра и м естн ого р азд р а ж аю щ его де й стви я на слизистую оболочку желудка), судорожные приступы. При к о н центрациях выше 35 мкг/м л развиваются симптомы гипоксии мозга, заторможенность, судороги, аритмии сердца, сердечно-лёгочная н е достаточность. П р от и в о п о к аза н и я — выраженная артериальная гипотензия, па роксизмальная тахикардия, частая желудочковая экстрасистолия, о с трый и н ф аркт миокарда, распространённы й атеросклероз, судорож ные припадки в анамнезе. Лекарственное взаим одействие Теофиллин ф армацевтически несовместим с солями кальция, алкалоидами и дибазолом; инактивирует бе н зи л п ен и ц и л л и н а н атр и евую соль; с ам и д о п и р и н о м , ан ес тези н о м , д и ф е н г и д р а м и н о м , н и к о т и н о в о й и а с к о р б и н о в о й к и с л о т а м и образует г и г р о с к о п и ч н ы е соединения. Ф а р м а к о к и н е т и ч е с к о е взаи м одей ствие особенна ) выражено при сочетании теоф и лли н а с ингибиторами и индукторами микросомаль ного окисления (см. Приложение, табл. 2). Ф т о р х и н о л о н ы у д л и н я ю т Т 1/2 т е о ф и л л и н а : цип р о ф л о к с а ц и н > норф локсацин > оф л о ксац ин > спарф локсацин. И зопреналин при парентеральном введении увел ичивает системный клиренс тео ф и л ли н а, а он в свою очередь уве. тичивает общ ий клиренс препаратов лития. П ри сочетании тео ф и л ди н а и пиридок сина содержание последнего в крови снижается. Теоф иллин потенцирует действие ди у рети ко в (увеличивает клу бочковую фильтрацию и уменьшает канальцевую реабсорбцию № +), потенцирует б р о н х ор асш и р яю щ ее действие (З-адре^остимуляторов. Эфедрин повышает токсичность теофиллина. Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... О- 383 Алгоритм в ы б о р а б р о н х о р а с ш и р я ю щ и х лекарственных средств • Для к у п и р о в ан и я редких приступов бр он хо спазм а любого генеза о б ы ч н о н а з н а ч а ю т и н г а л я ц и и (З-адреностимуляторов к о р о т к о г о действия. • Для ку п и ро ван и я и п р о ф и л а к т и к и приступов бронхоспазма п р и м ен я ю т к о м б и н и р о в а н н ы е б р о н х о р а сш и р я ю щ и е препараты в и н галяциях, н а п р и м е р и п р а т р о п и я бр о м и д + ф е н о тер ол (беродуал, беродуал Н), фенотерол + кромоглициевая кислота (дитек). Б р о н х орасш иряю щ ее действие беродуала после однократной ингаляции начинается через 15 мин, достигает максимума через 1—2 ч и п р о должается 6 ч (дитека — до 5—6 ч). • При учащении приступов (1—2 в неделю) или появлении ночных п р и ступов удушья, даже редких (1—2 раза в месяц), назначают Р2-адреностимуляторы длительного действия или пролонгированные пре параты теофиллина. В дальнейшем [32-адреностимуляторы короткого действия применяют лиш ь для купирования приступов удушья при любой тяжести бронхиальной астмы, а [32-адреностимуляторы д л и тельного действия и препараты теофиллина (в виде монотерапии, а чаще в сочетании, например, с ингаляционными глюкокортикоидами, кромоглициевой кислотой) — для профилактического лечения. • Для купирования тяжёлых приступов бронхиальной астмы и астма тического статуса Р2-адреностимуляторы (сальбутамол, фенотерол), ипратропия бромид + фенотерол примеряю т через небулайзеры. • Внутривенно ам и н о ф и л л и н м о ж н о п рименять для купирования т я жёлых и затянувшихся приступов удушья (астматического статуса). • м -Х о ли н о б лок а то р или его к о м б и н а ц и я с Р2-адреностимулятором (например, и пратропия бром ид + фенотерол) в виде ингаляций из дозирующ его баллончика или в виде раствора через небулайзер чаще п р и м е н я ю т при хр о н и ч еско м обструктивном бронхите. При этом заболевании во зм ож н о также п р и м ен ен и е Р2-адреностимуляторов длительного действия и препаратов теофиллина. Контроль за эффективностью и безопасностью 1. О ц ен к а д и н а м и к и кли ни ческого состояния: купирование п р и ступа удушья, начало и длительность улучшения фун кц и и в н е ш н е го д ы х а н и я , о т х о ж д е н и е м о к р о т ы , у м е н ь ш е н и е о д ы ш к и ; д а н н ы е 3 8 4 Ф Клиническая фармакология О- Часть II ❖ Глава 16 ф и з и к ал ь н о г о обследования больны х и лёгоч н ы х ф у н к ц и о н ал ь н ы х тестов после однократного и длительного п ри м ен ен и я ЛС. 2. К оррекция режима дозирования теоф и л ли н а по его к о н ц ен тр а ции в сыворотке крови. Для длительного эф ф ек т и вн о го и безо п асн о го лечен и я п репарат назн ачаю т в суточной дозе, необходимой для создания С85 в пределах 5—15 мкг/мл. 3. Для п р а в и л ь н о г о выбора б р о н х о р а с ш и р я ю щ е г о п р еп ар а та и о ц е н к и его э ф ф е к т и в н о с т и п р ово д ят ф а р м а к о л о г и ч е с к у ю пробу с (32-адреностимулятором (для определения характера и степени обр а тимости обструкции дыхательных путей). Наиболее простой и д о с тупный метод — оценка и зм енения ОФВ, до и после однократной и н галяции Р2-адреностимулятора. • Увеличение ОФВ, более чем на 12% свидетельствует о положитель ном брон хорасш и ряю щ ем действии препарата и наличии о б р а ти мого к о м п о н е н т а (спазма гладких м ы ш ц бронхов) бро н х и ал ьн о й обструкции. • Увеличение ОФВ, на 20% и более — показате ль полной обратимое ти бронхиальной обструкции. • Чрезмерное увеличение ОФВ! (на 30% и более]) свидетельствует о вы раженной гиперреактивности бронхов и необходимости назначения препаратов с противовоспалительным механизмом действия (инга ляционных глюкокортикоидов, кромоглициевой кислоты, недокро мила) или же увеличения дозы ин галяц и он н ы х глюкокортикоидов, И зм ен ен и е ОФВ, менее чем на 12% — пока затель необратимости обструкции, причиной которой могут быть ог ёк слизистой оболочки бронхов, наличие в просвете бронхиально го дерева вязкой мокроты или наличие деструктивных изменений бронхолёгочной системы. В этом случае также необходимо измен ить тактику терапии и назначить п р о ти вовосп ал ител ьн ы е (чаще и н г а л я ц и о н н ы е глю кокортикоиды), муколитические средства. 4. Для более детальной оценки э ф ф ек т и в н о :ти бронхорасширяющих средств используют бодиплетизмографию (общую плетизмографию тела, т.е. измерение и запись изм енений объёма части органа, органа или всего тела), позволяющ ую дополн ттельно оценить венти ляционную ф ункцию лёгких. 5. При длительном лечении брон хорасш и рй ю щ и м и препаратами также необходимо проводить ди н ам ически й контроль ФВД с и сп о л ь зо ван и ем лёгочных ф у н к ц и о н а л ь н ы х тестов с ф а р м а к о л о г и ч е с к о й пробой на любой (3 -адреностимулятор или м холиноблокатор Лекарственные средства, влияющие на бронхиальную ... -О* 3 8 5 • Увеличение ОФВ, с п ри ближ ением к должному ОФВ, и сниж ение о брати м о сти о бс тр у кц и и (по приросту О Ф В ,) свидетельствуют о положительном эф ф екте лечения. • При обратной д и н ам и к е ОФ В , или отсутствии реакции на л е к а р ственную пробу с Р2-адреностимулятором (необратимость обструк ции) необходимо пересмотреть тактику лечения (как правило, ре шают вопрос о назначении или увеличении дозы ингаляц и он н ого гл ю кокор ти кои да, кром огли ци евой кислоты, недокромила, Р2-адреностимулятора длительного действия или теофиллина). • О ц ен ка эф ф екти вн о сти м-холиноблокаторов у больных хроничес ким обструктивным бронхитом затруднительна, так как у этих б о л ь ных чаще выявляют необратимость обструкции дыхательных путей при низких значениях ОФВ,. П оэтому необходимо длительное (м н о голетнее) лечение больных м-холиноблокаторами с д и н ам ич ески м контролем за величиной ОФВ, и проведением фармакологической пробы с Р2-адреностимулятором. Улучшение клинического течения, появление обратимости обструкции и отсутствие тенденции к п р о грессирующ ему сн и ж е н и ю О Ф В , (не более 40 мл/год) сви д етель ствуют о п ол ож и тельн ом эф ф е к т е препаратов. То же самое о т н о сится и к дл и те л ь н о м у п р и м е н е н и ю препаратов т е о ф и л л и н а или Р2-адреностимуляторов длительного действия. 6 . Метод пикфлоуметрии даёт возможность больному ежедневно (утром и вечером) сам остоятельн о контролировать (и записывать в дневнике) п и к о вы й обьём ф о рси р ован н ого выдоха — показатель, т е с но коррелирую щ ий с величиной ОФВ,. П о сто янн ы й контроль за этим показателем помогает о ц енивать состояние и оптимизировать ф а р макотерапию . 7. П араллельно исследованию ФВД в лечебном учреждении н е о б ходимо проводить контроль за состоянием С С С, концентрацией глю козы, калия и ТГ в крови. Г Л Ш 17 ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ АНТИАСТМАТИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА В настоящее время бронхиальную астму рассматривают как хрони ческое персистирующее воспаление дыхательных путей, в патогене зе которого участвуют тучные клетки, эо з и н о ф и л ы и Т-лимфоциты. С этих позиций ЛС, блокирующие определённые звенья процесса вос паления (глюкокортикоиды, стабилизаторы мембран тучных клеток, ингибиторы лейкотриенов), нашли широкое применение в лечении и профилактике бронхиальной астмы. Глюкокортикоиды (внутрь, парантерально или ингаляц и он н о) п р и м ен я ю т (по показан и ям ) при всех стадиях бронхообструктивного синдрома. Клиническая фармакология глюкокортикоидов представлена в главе «Гормональные препараты». С т а б и л и з а т о р ы м е м б р а н т у ч н ы х клеток В эту группу вкл ю ч ен ы к р о м о г л и ц и е в а я кислрта, н е д о к р о м и л , кетотифен. М е х а н и з м д ейств ия и о с н о в н ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты Препараты этой группы не оказы ваю т прямого расслабляющ его действия на Г М К бронхов. Они подавляют высвобождение гистами на из сенсибилизированных тучных клеток и синтез лейкотриенов в дыхательных путях вследствие блокирования трансмембранного тока ионов кальция, а также ингибируют фосфодиэстеразу, что приводит к повы ш ен и ю внутриклеточного содержания цАМ|Ф, сниж ению с о кратимости миофибрилл. Недокромил препятствует высвобождению гисцамина, л ейкотриена С 4, П г Э 2 и других биологических активных веществ не только из тучных к леток, но и из э о з и н о ф и л о в , н ейтроф иД ов, м а к р о ф а г о в , тромбоцитов, лимфоцитов, участвующих в воспалительной реакции бронхов. Кетотифен также блокирует Н (-рецепторы гистамина. Противовоспалительные антиастматические лекарственные ... -О* 3 8 7 П р еп а р аты этой группы предупреждают развитие как самой а л лергической реакции немедленного типа, обусловленной выделени ем медиаторов ан а ф и л а к с и и в результате контакта с е н с и б и л и з и р о ван н ой тучной клетки с соответствующим аллергеном, так и поздней иммунологической реакции. Поскольку ф армакологический эф ф ект Л С этой группы проявляется до взаимодействия Аг с АТ, их назн ач а ют с п роф и лактической целью. К ро м огл и ц и ев ая кислота оказы вает п роф и лактическое действие при астматической триаде и бронхоспазме, вы званном ф и зи ч еско й нагрузкой, что, по-видимому, обусловлено п о вы ш ен и ем устойчиво сти тучных клеток к н еи м м ун ологи чески м факторам дегрануляции. П р и длительном п р и м ен ен и и препараты уменьш ают ги п ерреакти в ность бронхов, улучшают ФВД, уменьшают интенсивность и частоту приступов удушья. Н ед о кр ом и л обладает более выраженной п р о ти вовоспалительной активностью, чем кромоглициевая кислота (в 4 — 10 раз), а также эф ф екти вн ее предупреждает бронхоспастические ре акц и и , вызываемые разл и ч н ы м и химическими агентами, холодным воздухом и др. К р ом о гл и ц и ев ая кислота более э ф ф е к т и в н а у б о л ь ных молодого возраста без деструктивных изм енений в лёгких. Кетотифен оказывает также и седативное действие. Фармакокинетика К р о м о г л и ц и ев ая ки слота п рак тич ески н ераствори м а в липидах, поэтому, в отли чи е от к е т о т и ф е н а , плохо всасывается при приёме внутрь (менее 0,5—2%). В осн овн о м её пр и м ен яю т путём ингаляции порош ка или аэрозольного раствора. При ингаляции через спинхалер приблизительно 10% дозы препарата достигает бронхиол и альвеол. О стальная часть проглатывается и в н еи зм ен ён н о м виде выводится через ЖКТ. Абсорбированная часть дозы не подвергается б и о тр ан с форм ац и и и выводится в течение суток, в основном почками. После о дн ократн ой и н галяции к ром оглициевой кислоты (20 мг) пик к о н центрации в крови обнаруживаю т через 15 мин. В течение часа к о н центрация снижается с 80 до 10 пг/мл. После ингаляции 40 мг к о н ц ентрация в крови составляет 225 пг/м л через 15 мин и 20 п г/мл через 1 ч; через 2 ч препарат в крови не определяется. Т |/2 препарата равен 80 мин. Выраженность з ащ и тн о го э ф ф ек т а кромоглициевой к и с л о ты при п ри м ен ен и и за 1 мин или за 1 ч до п ровокац и он н ого введения а л л ер ген а п р и м е р н о о д и н а к о в а ; д е й стви е продо л ж ается до 4 —6 ч. М ак с и м ал ьн ы й э ф ф е к т отмечают в первые 2 ч после ингаляции. 3 8 8 4* Клиническая фармакология Ф Часть II <> Глава 17 При ингаляции недокромила со слизистой оболочки дыхательных путей всасывается 5% дозы, доп олн и тельн о абсорбируется 2—3% п р е парата, поступ и вш его в ЖКТ, б и од оступ н о сть равн а 6—9%. После внутривенного введения препарата в дозе 4 мг максимальная к о н ц е н трация в сыворотке составляет 3 пг/мл, сохраняется в течение 20 мин, а затем э к с п о н е н ц и а л ь н о снижается; через 8 ч она составляет 10% максимальной. Т (/2равен 54 мин при внутривенном введении, 138 мин при ингаляции и 20 ч при приёме внутрь. Н едокромил связывается с белками крови на 80%, не подвергается метаболизму в печени и в ы водится из организма в неизменённом виде почками (64%) и с ж ё л чью (30%) в течение 96 ч. Кетотифен хорошо и полностью всасывается при пероральном п р и менении; терапевтическую концентрацию в крови определяют в тече ние 10—12 ч после приёма. Препарат подвергается процессам дем ети лирования и глюкуронирования в печени, метаболиты приблизительно в равных соотнош ениях выводятся с мочой и жёлчью. После о д н о кратного назначения бронхорасширяющ его действия не оказывает. Показания и режим д озирования П о к а з а н и я к п р и м е н е н и ю — б р о н х и а л ь н а я астма (а то п и че ская форма, астма физического усилия, астматическая триада), аллерги ческий ринит, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и ал лергические заболевания Ж К Т (внутрь). Д ля п р о ф и л а к т и к и приступов удушья у больн ы х с ато пи ч еской формой бронхиальной астмы, про ф и л актики бронхоспастических ре акций, вызываемых, например, химическими, газообразными вещ е ствами, пылью, холодным воздухом, рекомендуют длительное регу лярное введение кромоглициевой кислоты в дозе 20—40 мг 4 раза в сут в виде порош ка через дози р о ван н ы й ингалятор (капсулы для сп и н халера содержат 20 мг препарата) или в д ози рован н ы х аэрозолях, а также в качестве альтернативного варианта — недокромила в д о з и рованных аэрозолях. После сн и ж е н и я частоты приступов р е к о м е н довано уменьшение кратности приёма препаратов. Кетотифен н азн а чают внутрь по 1 мг 2 раза в сутки. П о б о ч н ы е эффекты и п р о т и в о п о к а з а н и я к н а з н а ч е н и ю П обочные эф фекты препаратов незначительны. В редких случаях (менее 2%) они вызывают раздражение слизистой оболочки глотки и трахеи, сухость во рту, охриплость голоса, о собенно на фоне местных Противовоспалительные антиастматические лекарственные ... -О* 389 и н ф е к ц и о н н ы х процессов. В начале лечения иногда возникаю т к а ш е л ь и к р а т к о в р е м е н н ы й б р о н х о с п а з м (п о с л е и н г а л я ц и и сухого порошка). К аш ель купируют приёмом стакана воды сразу после и н галяции, а при повторяю щ емся бронхоспазме п оказана предваритель ная (за 15—20 м и н ) и н г а л я ц и я {3-адреностимуляторов. К ето т и ф ен может вызвать сонливость, сухость во рту, сни ж ен ие секреции б р о н хиальных желёз. П р е п а р а т ы п р о т и в о п о к а з а н ы при и н д и в и д у а л ь н о й н е п е р е н о с и м о с ти , в I тр и м е с т р е б е р е м е н н о с т и ; к р о м о г л и ц и е в а я ки сл о та и недокромил — при астматическом статусе; кетотифен следует с осто рожностью назначать пациентам, занятым на работе, требующей к о н центрации вним ания. Лекарственное взаим одействие К ромоглициевая кислота и недокромил оказывают более сильное действие при предварительном купировании бронхоспазма адреномиметиками. К етотифен усиливает седативный э ф ф е к т препаратов, угнетающих Ц Н С . И нги б и то ры лейкотриенов Л ей котр и е н ы (ЛТ) — БАВ, синтезируемые из арахидоновой к и с лоты под действием 5-ли п оокси ген азы (5-ЛО) в нейтрофилах, м о н о цитах, макрофагах, тучных клетках. И д ен ти ф и ц и ро ван ы следующие ЛТ: ЛТА4, Л Т В 4, Л Т С 4, Л Т Э 4 и Л Т Е 4. В процессе синтеза ЛТ сначала образуется ЛТА4, из него — Л Т В 4 и Л Т С 4. Л Т С 4 быстро выделяется во внеклеточную среду, где под вл и я н и е м глутамилтрансфераз образу ется Л Т Э 4, из которого под вл и яни ем аминопептидаз или карбоксипептидаз — Л Т Е 4. Л Т Е 4 в значительном количестве выводится из орга низма почками или с жёлчью. П р евращ ен и е Л Т С 4 в Л Т Э 4 происходит в течение 3—5 мин, поэтому в первые 15 мин Л Т 0 4 является о с н о в ным ЛТ, та к как образование Л Т Е 4 — более медленный процесс. ЛТ могут служить причиной развития бронхоспазма. Л Т вызывают отёк слизистой оболочки дыхательных путей, изм енение секреции слизи, ин ф и льтрац и ю стенок бронхов и пролиф ерац и ю ГМК, увеличивают проницаемость мелких сосудов и оказывает другие эф фекты . П о э т о му большое вн и м ан и е уделяют Л С , угнетающим образование ЛТ или блокирую щ им их рецепторы. 390 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 17 К л а с с и ф и к а ц и я п р е п а р а то в , у г н е т а ю щ и х д е й с тв и е л е й к о т р и е н о в 1. Тормозящие синтез Л Т (ингибиторы 5-ЛО) — зилеутон (в Р Ф не зарегистрирован). 2. Антагонисты рецепторов ЛТ: зафирлукаст, монтелукаст. О сновны е ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты В немногочисленных исследованиях выявлена эф ф ективность препаратов у больных бронхиальной астмой, связанная с их с п о со б ностью блокировать бронхоспазм (табл. 17-1). Таблица 17-1. Эффективность ингибиторов Л Т при различных видах б рон хоспазма Зафир лукаст М онте лукаст Зилеу тон + + ? ранний + + поздний + + Астма ф изической нагрузки + + 7 Бронхиальная гиперреактивность ? + + Холодовая астма + ? + А спириновая астма ? + + + 7 Вид бронхоспазма Л Т 4-инд уцированны й бронхоспазм Б ронхоспастический ответ на провокацию аллергенами + Х роническая бронхиальная астма ^ _ 1 П р и м е ч а н и е . (+ ) — эффективен; (—) — неэффективен; (?) — сведения не обнаружены. Ф армакокинетика З а ф и р л у к а с т хорош о всасывается после п р и е м а внутрь. П р и ё м с пищ ей снижает биодоступность на 40%. П и к кон ц ен трац и и в к р о ви достигается через 3 ч, затем она снижается в виде двуфазной к р и вой. Более 99 % препарата связывается с белками Плазмы крови. П р е парат полностью метаболизируется в печени и выводится в основном Противовоспалительные антиастматические лекарственные ... -О* 391 с жёлчью и частично с мочой. Т (/2 составляет приблизительно 10 ч. Экскретируется с молоком ко рм ящ их женщин. Показания и режим дозирования Препараты показаны при бронхиальной астме. Зафирлукаст н а значают по 20 мг 2 раза в сутки, монтелукаст — по 10 мг 1 раз в сутки. П обочны е эффекты и п р оти воп оказан и я П о б о ч н ы е э ф ф е к т ы — головная боль, д и с п е п ти ч еск и е я в л е н и я , к р а т к о в р е м е н н о е п о в ы ш е н и е ак т и в н о с т и т р а н с а м и н а з в с ы в о р о т ке крови. П ротивопоказание к назначению — индивидуальная непреносимость. Лекарственное взаимодействие С очетание зафирлукаста с э р и т р о м и ц и н о м и т е о ф и л л и н о м п р и водит к с н и ж е н и ю к о н ц ен трац и и зафирлукаста в плазме крови на 40 и 30% соответственно, а с ацетилсалициловой кислотой может п р и вести к п о в ы ш ен и ю его к о н ц ен трац и и на 45%. Сочетание заф и р л у каста с вар ф ар и н о м п риводит к увеличению протромбинового вр е мени на 35% в связи с и н гиб и ро ван и ем зафирлукастом изоф ермента цитохрома Р450 2С9 в печени. [УШ Л И 1 0 Н Н Н Ш 1Ь ОТХАРКИВАЮЩИЕ и ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА О т х а р к и в а ю щ и е средства Образование бронхиального секрета — одно из обязательных условий нормального ф ун кц и о н и р о ван и я бронхиальг ого дерева. Б ронхиальный секрет сложен по составу, является прс дуктом секрец и и бронхиальных желёз, транссудации ком п он ен тов плазмы, метаболизма подвижных клеток и вегетирующих микроорган тзмов, обмена лёточного сурфактанта. По ф и зи к о -х и м и ч еск о й стру жтуре бронхиаль н ы й секрет представляет собой м н о г о к о м п о н е н т ный к о л л о и д н ы й раствор, состоящий из двух фаз — растворимой и нерастворимой. В растворимой фазе содержатся электролиты, сыворо очные ком п он ен ты, локально секретируемые белки, БАВ, фермент ы и их ингибиторы. Нерастворимая фаза (гель) имеет фибриллярну ю структуру и образуется преи м ущ ествен н о вследствие м естно синтезируем ы х м акромолекулярных гликопротеиновых ко м п л ексо в муцинов. В аж н е й ш и й механизм, о б е с п е ч и в а ю щ и й с а н а ц и ю ды хательных путей, — мукоцилиарный транспорт. Скорость прс движения слизи у здорового человека колеблется от 4 до 20 м м /м и н . Если перистальтические движения мелких бронхов и деятельность реснитчатого эпителия крупных бронхов и трахеи не обеспечивают н еобходимого д р е н и р о в а н и я , в о зн и к ает к аш ель, ф и з и о л о г и ч ес к ая роль которого состоит в оч и щ ени и дыхательных пугтей от инородных веществ, попавш их извне или образованны х эндс генно. При наруш ении бронхиального дренирования кашель станов ится важным компонентом защитной реакции, в этом случае показа но назначение отхаркивающих средств. К л а с с и ф и к а ц и я , м е х а н и з м д ей с тв и я , основны е ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты ЛС, усиливающие выделение мокроты, подразделяют на следую щие группы. • Собственно отхаркивающие ЛС. Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства 393 — Отхаркивающие средства рефлекторного действия (препараты т е р м о п си са, истода, алтея, со л о д к и , и п е к а к у а н ы , натрия бензоат, терпингидрат, л и к о р и н , э ф и р н ы е масла, н ап ри м ер терпеновое, эвкалиптовое и тимоловое). Л С этой группы при приёме внутрь оказывают умеренное раздражающее действие на рецепторы с л и зистой оболочки желудка, что приводит к возбуждению рвотного центра продолговатого мозга и рефлекторному усилению секреции бронхиальных желёз. Д ействие этих препаратов непродолж итель но, а п овы ш ение разовой дозы вызывает тошноту и в ряде случа ев рвоту, поэтому необходимы частые приёмы этих Л С (каждые 2—4 ч). Действующее начало отхаркивающих средств раститель ного происхождения — алкалоиды и сапонины. Л С этой группы способствуют р азж иж ению слизи из-за увеличения транссудации п л азм ы , у с и л е н и ю м о т о р н о й ф у н к ц и и бр он хо в и п о в ы ш е н и ю а к т и в н о с т и м ер ц а тел ь н о го эп и те л и я . Э ф и р н ы е масла в малых дозах вы зы ваю т ги п ерем и ю слизистой оболочки бронхов и п о выш ение секреции бронхиальных желёз, а в высоких дозах — су жение сосудов слизистой оболочки бронхов и уменьш ение с е к реции слизи. —Отхаркивающие средства резорбтивного действия (натрия йодид, калия йодид, ам м они я хлорид, натрия гидрокарбонат) увели чи вают бронхиальную секрецию , вызывают разжижение бронхиаль ного секрета и тем самым облегчают откаш ливание. Й о д со д е р ж ащ ие препараты также стимулируют расщ епление белков (через 20—30 мин после п риёма калия йодида йод обнаруживают в с е к рете бронхиальных желёз). П о б о чн ы е действия калия йодида — о щ ущ ение заложенности носа, насморк, слезотечение. М уколитические (секретолитические) препараты. — П ротеолитические ф ерм ен ты (трипсин, химотрипсин, химопсин, рибонуклеаза) разруш ают пептидные связи гликопротеидов, уменьшая тем самым вязкость и эластичность мокроты. Э ф ф е к тивны при затруднении откашливания слизистой и гнойной м о к роты. В настоящее время их применяют редко в связи с тем, что они могут вызвать аллергические реакции с развитием бронхоспазма. — Производное цистеина ацетилцистеин расщепляет дисульфидные связи между м укопротеиновы м и комплексами слизи и тем самым сниж ает вязкость и эластичность бронхиального секрета, а т а к же синтез гликопротеидов в эпителии бронхов. П ри исп ользова н ии в виде аэрозоля (по 3—5 мл 20% раствора 2—3 раза в сутки) 3 9 4 ^ Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 18 оказывает сильное и быстрое действие. О дн ако у тяжёлых ослаб л ен н ы х больных, не сп особ н ы х ак т и в н о о ткаш л и вать мокроту, применение ацетилцистеина может привести к её н акоп л ен и ю в просвете бронхов и развитию острой дыхательной недостаточно сти. В таких случаях необходимы активная аспирация мокроты и п о зи ц и о н н ы й дренаж. — К препаратам нового поколения относят мукорегуляторы, п р о и з водные алкалоида визицина, — бромгексин и амброксол. Отхар кивающее действие у ам броксола (метаболит бромгексина) в ы раж ено сильнее, чем у бром гексина. В ажная особен н ость этих препаратов, особ ен н о амброксола, — сп о соб н о сть увеличивать содержание сурфактанта в лёгких вследствие блокирования р а с пада и усиления синтеза и секреции сурфактанта в альвеолярных п н е в м о ц и т а х II типа. П р е п а р а т ы п о в ы ш а ю т м у к о ц и л и а р н ы й тр а н с п о рт (оп осредованн о, вследствие увеличения содерж ания сурфактанта), секрецию гликопротеидов, восстанавливают соо т нош ение серозного и слизистого к о м п о н ен то в мокроты. Б р о м гексин и амброксол хорошо всасываются в ЖКТ, подвергаются вы раж ен н ом у эф ф екту п ресистем ной э л и м и н ац и и . Бромгексин накапливается в жировой ткани, печени и почках, в незначитель ном количестве в сердечной и мыш ечной тканях. После би отран сф о рм ац и и он превращается в амброксол, из которого в печени образуются неактивные метаболиты. Показания и режим дозирования П о к а з а н и я — острые и х р о н и ч е с к и е з а б о л е в а н и я ды хательн ы х путей, с оп р ово ж д а ю щ и ес я выделением в я з к о й мокроты (острый и хронический бронхиты, брохообструктивный синдром, бронхоэктати ческая болезнь), лечение и п р о ф и л а к т и к а респи рато рн ого д и с т р есс-си н дром а у недонош енных детей и новорождённых. Бромгексин назначают по 4 —8 мг 3 раза в сутки в зависимости от возраста и массы тела больного, амброксол — по 15—30 мг 2—3 раза в сутки. П ри перо рал ьн о м приёме а м б р о к со л а действие развивается через 30 мин и продолжается 6—12 ч. П ри тяжёлых состояниях муколитики вводят парентерально. Для л еч ен и я си н д р о м а дыхательной недостаточности у н е д о н о ш ен н ы х детей и н о в о р о ж д ён н ы х а м б р о к со л н азн ач аю т только в / в или в/м. Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства Ф- 395 Побочные эффекты и противопоказания П о б о ч н о е дей стви е — д и с п е п т и ч е с к и е я в л е н и я , ал л ер ги ч еск и е реакции. При внутривенном введении могут обусловить артери аль ную гипотензию (редко), озноб с п овы ш ением температуры тела. П р о т и в о п о к а з а н и е — и н д и в и д у ал ьн ая н е п ер е н о с и м о сть , I т р и местр беременности. Выбор препаратов, контроль за их эффективностью и безопасностью Следует отметить, что |32-адреностимуляторы и теофиллин также усиливают мукоц и л иар н ы й клиренс вследствие расш и рен и я бронхов, снятия спазма Г М К бронхов, уменьш ения отёка слизистой оболочки. При проведении ф арм акотерап и и отхаркивающ ими препаратами стабильный кл и н и ч ес к и й э ф ф е к т развивается на 2 - 4 - й день лечения (в зависимости от характера и тяжести течения заболевания). У боль ных с острым бронхоспастическим синдромом э ф ф е к т и в н о назн ач е ние Р2-адреностимуляторов, т е о ф и л л и н а в сочетании с ацетилцистеином или отхаркивающ ими средствами. Необходимо учитывать, что иногда у больных с х р о н и ч еск и м и обструктивны ми забол еван и ям и лёгких после первого дня л ечения отхаркивающ ими средствами воз никает п о вы ш ен и е адгезии и вязкости мокроты, что предполож итель но обусловлено отделением мокроты, накоп и вш ей ся в бронхах и с о держащ ей большое количество детрита, воспалительных элементов, белков и т.д. В последующие д н и (обычно к 4-му дн ю лечения) к о л и чество м окроты увеличивается, её реологические свойства у лучш а ются. С таб и ли зац и ю клинического э ф ф ек т а отмечают на 6—8-е сут ки лечения (например, показатели адгезии у больных х роническим и обструктивны ми забол еван и ям и лёгких при п ри м ен ен и и бромгексина снижаю тся на 46,5%, калия йодида — на 38,7%, бром гексина в с о четании с х и м отри п си н ом — н а 48,4%, х и м отрипсина — на 30%. П р и д и ф ф у зн о м пораж ен и и бронхов, значительных изменениях ф и з и к о химических свойств мокроты и сн и ж ен ии мукоцилиарного тр а н с п о р та н ео б х о д и м о со ч ет ан и е о т х а р к и в а ю щ и х средств и б р о м ге к с и н а ; ц е л е с о о б р а з н о также со ч ет ан и е п р о тео л и ти ч ес к и х ф е р м е н т о в или ац ети лц и стеи н а и бромгексина. У больных с хроническим бронхоспастическим и воспалительным синдромами Р2-адреностимуляторы, теофиллин лучше сочетать с амброксол о м , бр ом гекси н о м или ацетилцистеином. При хронических 396 Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 18 обструктивны х заболеваниях лёгких, о с о б е н н о при р ес тр и к ти вн о й дыхательной недостаточности, (32-адреностим уляторы н е э ф ф е к т и в ны. Ц ел ес о о б р а зн о со четание гл ю к о к о р т и к о и д о в , отх ар ки ваю щ и х препаратов первой трупы и ласольвана. Резкое сни ж ен ие вязкости и адгезии и значительное увеличение количества выделяемой м окроты иногда обусловливают ухудшение общего состояния, усиление кашля, появление одышки. При р а з в и тии этих симптомов следует отменить отхаркивающие препараты или уменьшить кратность их п риёма и дозу; назначить м-хо л и н обл окаторы (тровентол, ипратропия бромид). Если ч а с т ы й и д л и т е л ь н ы й к а ш е л ь ухудш ает с о с т о я н и е б о л ь ных, отхаркиваю щ ие средства сочетают с п р о ти в о к а ш л ев ы м и п р е паратами. Противокашлевые средства Противокашлевые препараты подразделяют на следующие группы • Препараты центрального действия. — Наркотические противокашлевые препараты (кодеин, этилморф ин, морф ин ) оказывают прямое угнетающее действие на каш левой центр в продолговатом мозге. О н и облада ют аналгезирующ им действием, угнетают дыхательный центр, При длительном п р и м ен ен и и к ним развивается ф и зи ч еская зав 4СИМОСТЬ. — Ненаркотические противокашлевые препараты (глауцин) оказывают противокашлевое, гипотензивное и спазмолитическое деи ствия, не вызывают угнетения ды хан и я, торм ож ен и я м оторики ки ш ечни ка, привы кания и лекарственной зависимости. • Противокаш левые препараты п ер и ф е р и ч е ск о г о действия ( н а п р и мер, п рен ок сд и ази н ). П р е н о к с д и а з и н оказы вает анестезирующ ее д ей стви е н а слизистую обо л о ч ку д ы хательн ы х п утей и н е з н а ч и тельные бр о н х о р а сш и р я ю щ ее и п роти вовосп алительн ое действия. Н ен ар ко ти ч ески е противокаш левы е препараты обы чно н аз н ач а ют до еды 1—3 раза в сутки при сильном продуктивном кашле. У боль ных с сухим каш лем при остром бронхите, п о п а д а н и и и н о р о д н ы х ч астиц в дыхательные пути п р и м ен ен и е п рен о к сд и ази н а, глауцина недостаточно эф фективно. В этих случаях оправдано назначение ко д е и н а или эт и л м о р ф и н а на ночь (в течение 2—3 суток). При п л еври Отхаркивающие и противокашлевые лекарственные средства Ф 397 те, застойных явлениях в малом круге кровообращ ения во з н и к н о в е ние каш ля мож ет усугубить течение основного заболевания, в этих случаях показано применение кодеина. П р и м е н е н и е проти вокаш л евы х препаратов в сочетании с отхар к и в аю щ и м и показано, если частый и длительный кашель ухудшает состояние больных. Если во зн и кн ов ен и е сильного кашля не связано с бронхолёгочными заболеваниями, показаны как ненаркотические, та к и н ар ко ти ч ески е п р о ти во ка ш л евы е средства (в зависимости от тяжести синдрома). АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА Г Ш А 14 Известно, что стимуляция гистаминовых Н ,-р ец еп то ро в приводит к п о вы ш ению тонуса Г М К и проницаемости сосудистой стенки, п о явлению зуда, замедлению АВ-проводимости, бронхоспазму, тахикар дии и т.д. Локализация рецепторов в организме человека и эф ф екты их стимуляции представлены в табл. 19-1. Таблица 19-1. Л о к ал и з ац и я гистаминовых Н ,-р е ц е п т о р о в и э ф ф е к т ы их стимуляции Локализация Опосредуемый гистамином эффект рецептора Сердце П о л о ж и т е л ь н ы й и н о т р о п н ы й эффект, ухудшение предсердно-желудочковой проводимости, тахикар дия, увеличение коронарного кровотока ЦНС Седативный эффект, повышение АД, рвота централь ного происхождения Гипофиз Повышение секреции вазопрессина, АКТГ, ЛГ Крупные артерии Повышение тонуса Мелкие артерии Снижение тонуса Бронхи Сужение (сокращение ГМК) Желудок (ГМК) Сокращение Мочевой пузырь Сокращение Подвздошная кишка Сокращение Поджелудочная железа П ов ы ш е ние секреции панкреатического п о л и п е п тида Гистамину принадлежит ведущая роль в проявлении атопическо го синдрома. При 1§Е-опосредуемых аллергических реакциях п р о и с ходит выброс гистамина из тучных клеток. В результате развиваются следующие основные эф фекты. • В крупных сосудах, к и ш еч ни ке и бронхах (особенно бронхиолах) активация гистаминовых ^ - р е ц е п т о р о в п р и води т к со к р а щ е н и ю Антигистаминные средства ^ 399 ГМК. Кроме того, в дыхательных путях увеличивается секреция сл и зи и р а з в и в а е т с я отёк. Б о л ь н ы е б р о н х и а л ь н о й астм о й в 100 раз чувствительнее к гистамину, чем здоровые л и ц а (гистаминовый п р о во к а ц и о н н ы й тест). • В эндотелии мелких сосудов возбуждение гистаминовых Н ,-р е ц еп торов приводит к вазодилатации. Классификация Существует несколько к л а с с и ф и к а ц и й ан ти ги стам и н н ы х п р е п а ратов (блокаторов гистаминовых Н ^ р ец еп то р о в ). • П о одной из наиболее рап ростран ён н ы х кл ассиф и кац и й ан ти ги с таминны е препараты подразделяют на препараты I (дифенгидрамин, прометазин, клемастин, хлороп ирам и н , хифенадин, мебгидролин, б и к а р ф е н ) и II (ц е т и р и з и н , л ор атади н , эб асти н , ц и п р о геп тад и н , азеластин, акривастин, мебгидролин, диметинден) поколений. П р е параты I п о ко л ен и я н азы ваю т также седативными (по осн овн ом у побочному эффекту) в отличие от неседативных препаратов II п о коления. В настоящее время выделяют и III поколение препаратов (ф ексо ф ен ад и н , дезлоратадин) — п р и н ц и п и ал ь н о новые средства, я в л я ю щ и е с я а к т и в н ы м и метаболитами, обладаю щ ие высокой анти ги стам и н н о й активностью, не оказываю щ ие седативного и х арак терного для препаратов II п о ко л ен и я кардиотоксического действия. • По химическому строению антигистаминные препараты подразделя ют на этаноламины, этилендиамины, алкиламины, производные альфакарболина, хинуклидина, фенотиазина, пиперазина и пиперидина. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Б о л ь ш и н с т в о ан ти ги ст ам и н н ы х препаратов обладает рядом с п е ц и ф и ч е с к и х ф а р м а к о л о г и ч е с к и х свойств, характеризую щ их их как отдельную группу, — противозудным, противоотёчным, анти спасти ч ески м , а н т и х о л и н ер г и ч еск и м , ан ти с ер о то н и н о в ы м , седативным и м ес т н о а н е с т е з и р у ю щ и м ; п р еп араты также препятствую т разви ти ю бронхоспазма, вызванного гистамином. Сравнительная ан ти ги стам и н н ая активность препаратов приведе на в табл. 19-2. 400 0- Клиническая фармакология 0- Часть II О- Глава 19 Таблица 19-2. Сравнительная эффективность антигистаминных препаратов по степени блокады гистаминовых ^ - р е ц е п т о р о в МНН Дифенгидрамин Прометазин Хлоропирамин Степень блокады гистаминовых Н^рецепторов + ++ +++ Клемастин, хифенадин ++++ Цетиризин, лоратадин ++++ + Акривастин, эбастин ++++++ Сродство к рецепторам гистамина у антигистаминных препаратов ниже, чем у самого медиатора, поэтому они не вытесняют гистамин, связанный с рецептором, а блокируют л и ш ь несвязанные или осво бож даем ы е р ец еп т о р ы . С о о т в е т с т в е н н о б л о к а т о р ы г и ста м и н о в ы х Н ^ р е ц е п т о р о в наиболее эф ф ек ти вн ы для предупреждения аллерги ческих реакций немедленного типа, а при р азвивш ейся реакции п р е дупреждают выброс новых порций гистамина. С вязывание п р еп ара тов с рецепторами обратимое, а количество блокируемых рецепторов прямо п роп орц ион альн о концентрации препарата в области р е ц е п торов. Препараты этой группы следует назначать для профилактики аллергических реакций реагинового типа (они предотвращают р е а к цию Г М К бронхов на гистамин, предотвращают опосредованное ги стамином расш ирение мелких сосудов с увеличением их п р о н и ц а е мости, уменьшают зуд), а их приём при р азвивш ейся аллергической реакции менее эффективен. Ф арм акоки не ти ка Имею тся п р и н ц и п и ал ь н ы е различия в ф а р м а к о к и н е т и к е п р е п а ратов I и II поколений. Больш инство антигистаминны х препаратов I поколения хорошо всасывается из ЖКТ; их действие начинается в среднем через 30 мин, максимальная выраженность э ф ф ек т а развивается черёз 1—2 ч; д л и тельность действия 4—12 ч. Препараты хорошо проникаю т через гем а т о э н ц е ф а л и ч е с к и й и п л а ц е н т а р н ы й б арьер ы , в м о л о к о матери. П р он и кн овен и е антигистаминных препаратов I поколения через ГЭБ приводит к выраженному седативному действию, что в ряде случаев выступает в качестве сущ ественного недостатка и ограничивает их Антигистаминные средства ^ 401 п р и м е н е н и е . Б о л ь ш и н с т в о а н т и г и с т а м и н н ы х п р еп ар а то в м е т аб о лизируется в печени (70—90% дозы). М етаболиты выделяются в т е чение 24 ч. А н ти гистам инны е препараты II поколения отличаются з начитель но меньшей ли п оф и ль н о стью и поэтому не прон и каю т через ГЭБ и не вызывают седативного эф фекта. Молекулы д и ф е н г и д р а м и н а ионизируются при ф и зиологических значениях рН и активно н е с п е ц и ф и ч н о взаимодействуют с с ы в о р о точ н ы м ал ьбум и н о м . П р е п а р а т взаимодействует с г и с т а м и н о в ы м и р е ц е п т о р а м и в р а з л и ч н ы х т к а н я х , п оэто м у вы зы ва ет в ы р а ж е н н ы е побочные эф ф екты . В плазме крови п и к к о н ц ен трац и и препарата, определяемый через 4 ч после приёма препарата в дозе 50 мг, равен 7 5 - 9 0 нг/л. Т )/2 составляет 7 ч. П и к кон ц ен трац и и кл ем асти н а достигается через 3—5 ч после од нократного перорального п риёма в дозе 2 мг. Т 1/2 равен 4—6 ч. М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я ц е т и р и з и н а в крови (0,3 м к г / м л ) достигается через 30—60 мин после его приёма в дозе 10 мг. Препарат прочно связывается белками плазмы крови. Почечный клиренс п р е парата равен 30 м г /м и н , Т 1/2 составляет около 9 ч. П и к к о н ц ен трац и и акри васти н а в плазме крови достигается через 1,4—2 ч после приёма. П р и б л и з и те л ь н о 65% дозы в н е и з м е н ё н н о м виде выделяется почками. Т 1/2 равен 1,5—1,7 ч. Л ор атади н хорош о всасывается из Ж К Т и уже через 15 м ин его мож но определить в плазме крови. П и щ а не оказывает вл и я н и я на его всасывание. Т 1/2 составляет 24 ч. Препараты I поколения Препараты этой группы имеют следующие особенности действия. • Седативное действие. Б о л ьш и н с тво препаратов I поколения легко растворяется в липидах, хорош о п р оникает через ГЭБ и связы вает ся с гистаминовы ми Н ,-рец еп тор ам и головного мозга. Седативный э ф ф е к т пред по л о ж ител ьно связан также с блокадой центральных серотониновых и м-холинорецепторов. Седативное действие варь ирует от умеренного до сильного и потенцируется алкоголем и п с и хотро п н ы м и средствами. Ряд препаратов этой группы (например, докси лам и н) пр и м ен яю т как снотворные. И ногда при приёме п р е паратов развивается п си хо м ото р но е возбуждение (чаще при п р и м ен ени и средних терапевтических доз у детей и токсических у взрос 402 ^ Клиническая фармакология 0- Часть II ^ Глава 19 лых). В связи с седативным эф ф екто м приём препаратов п р оти во показан при вы полнении работ, требующих внимания. Все п р е п а раты I поколения потенцируют действие седативных и снотворных ЛС, наркотических и ненаркотических анальгетиков, ингибиторов МАО и алкоголя. • А н к с и о л и т и ч е с к о е действие (у г и д р о к с и з и н а ) п р еп о л о ж и те л ь н о связано с угнетением подкорковых отделов головного мозга. • Атропиноподобное действие, связанное с блокадой м-холинорецепторов, наиболее характерно для эт ан о ла м и н о в и этилендиаминов. При приёме препаратов развиваются сухость во рту, нарушение м о чеиспускания, запоры, тахикардия и нарушение зрения. При неал лергическом рините это действие повыш ает эф ф ективность п р еп а ратов. Однако вследствие повы ш ения вязкости мокроты препараты могут усилить брон хообструкц и ю , что о п а с н о при брон хи альн ой астме. Вследствие блокады м -хо л и н ор ец еп то ро в возможно р а з в и тие приступов глаукомы и острой задержки мочи при аденоме пред стательной железы. • Противорвотное и противоукачивающ ее действия предположи тельно также связан ы с ц ен тр альн о й м -х о л и н о б л о к и р у ю щ е й а к ти вн о с ть ю . Д и ф е н г и д р а м и н , п р о м е т а з и н , м е к л о з и н п р и м е н я ю т для предотвращения синдром а укачивания, при болезни Меньера. • П р о т и в о п а р к и н с о н и ч е с к а я активность (у отдельных препаратов) также связана с блокадой центральных м-холинорецепторов. • Противокашлевое действие наиболее характерно для диф енгидрамина, связано с прямым угнетением кашлевого центра продолгова того мозга. • Антисеротониновое действие наиболее выражено у ципрогептадина, поэтому препарат п рименяю т при мигреНи. • а ,- А д р е н о б л о к и р у ю щ а я акти вн ость, п р и в о д я щ а я к р а с ш и р е н и ю сосудов и преходящему сн и ж ен ию АД, особенно характерна для п р е паратов фенотиазинового ряда. • М е с тн о ан ест ез и р у ю щ е е д е й ств и е (у б о л ь ш и н с т в а препратов). У д и ф ен ги драм и н а и прометазина эта активность сильнее, чем у п р о каина. • Толерантность. Ослабление эф ф ек т а при длительном приёме обус ловливает необходимость чередования разных препаратов каждые 2—3 нед. Антигистаминные средства Ф 403 Ф армакодинамика А н т и г и с т а м и н н ы е преп араты I п о к о л е н и я не вл и яю т на синтез гистамина, в больших дозах могут вызвать дегрануляцию тучных кле ток и выброс гистамина. Они также оказывают прямое бронхорасши ряющее действие. Основной их эф ф ект — предупреждение выброса гистамина из тучных клеток и базофилов, поэтому их применяют п р о филактически перед предполагаемым контактом пациента с аллерге ном. В терапевтических дозах эти ЛС существенно не влияют на С С С , при быстром внутривенном введении могут вызвать снижение АД. Препараты назначают в первую очередь для проф илактики и л е чения аллергических ринита (эф ф е к ти в н ы у 80% больных), к о н ъ ю н ктивита, зуда и кр ап и вн и ц ы , дерматитов, ангионевротического отё ка, некоторых типов экземы, ан аф и лакти ческого шока, при отёках, вызванных переохлаждением. Их применяю т в сочетании с адреностимуляторами при аллергической ринорее. Производные пиперазина и фенотиазина применяют для предупреждения тошноты, рвоты и го ловокружения, вызываемых резкими д в и ж ен и ям и , при болезни Меньера, в по стн арко зн о м периоде утренней рвоты у беременных и при лучевой болезни. В связи с противозудным, местноанестезирующ им и аналгезирующим действиями препараты п р именяю т также местно. Не реком ен дован длительны й приём анти ги стам и н н ы х п р еп ар а тов I п околен и я в связи с возмож ным развитием гиперчувствитель ности и ф о то сен си б и ли зи ру ю щ и м действием. Побочные эффекты и противопоказания П обочны е э ф ф ек ты см. табл. 19-3. Таблица 19-3. П обочны е э ф ф е к т ы ан тигистам инны х препаратов I п о к о ления Побочные эффекты Возможный механизм развития От седативного до снотворного действия Угнетение Ц НС Гипертермия, судороги Возбуждение Ц НС Нарушение зрения и мочеиспускания, сухость слизистых оболочек, сгущение мокроты м-Холиноблокирующее действие Тошнота, рвота Антиадренергическое действие Диарея, запоры Антисеротониновое действие 404 ^ Клиническая фармакология *>■ Часть II ❖ Глава 19 При приёме больших доз препаратов этой группы возможно воз н икн овен и е возбуждения и судорог (особенно у детей). П ри р азви тии этих осложнений барбитураты противопоказаны. Лекарственное взаимодействие Препараты потенцирую т эф ф е к т ы нар котич ески х анальгетиков, этанола, снотворных средств, транквилизаторов, у детей могут уси лить действие стимуляторов Ц Н С . При длительном применении они могут снизить эф ф екти вн ость ЛС, метаболизируемых в печени, н а пример глюкокортикоидов, антикоагулянтов, фенилбутазона. Антиг и с т а м и н н ы е п р еп араты при со ч е т а н и и с а н т и х о л и н е р г и ч е с к и м и средствами могут резко усилить эф ф ек т ы последних. И н ги би торы МАО усиливают эф ф ект антигистаминных ЛС. Некоторые п реп ара ты I поколения потенцируют действие э п и н е ф р и н а и н о р эп и н е ф р и на на ССС. Препараты II и III поколений Препараты этих групп имеют следующие особенности действия. • Высокая с п е ц и ф и ч н о с т ь и сродство к г и с т а м и н о в ы м ^ - р е ц е п торам при отсутствии в л и я н и я на се р о т о н и н о в ы е и м -х о л и н о р е цепторы. • Быстрое начало кли ни ческого э ф ф ек т а (через 30—60 мин) и д л и тельное действие (24—48 ч). Препараты в значительной степени с в я зываются с белками плазмы крови, кумулируются (возможна куму л яци я Л С и / и л и метаболита) и м ед лен н о выводятся из организма. • П рак ти ч еск и отсутствие седативного д е й ств и я (при приёме п р е паратов в терапевтических дозах). Умеренная сонливость, развива ю щаяся в некоторых случаях, редко служит п ри чин ой отмены п р е парата. • Толерантность при длительном п ри м ен ен и и не развивается. • Вызывают блокаду калиевых каналов клеток проводящей системы сердца, что приводит к у дл и н ен и ю интервала 0 —Т и наруш ению ритма сердца (желудочковая тахикардия «пируэт»!). Риск развития этого побочного эф ф екта увеличивается при сочетании антигиста ми н н ы х средств и ингибиторов изо ф ер м ента цитрхрома Р450 ЗА4 (см. Приложение, табл. 1), нап ри м ер противогрибковых ЛС (кето- Антигистаминные средства Ф- 405 кон азол и и трак оназол), м акроли дов (эр и т р о м и ц и н , кл ар и тр о м и ци н , но не а з и т р о м и ц и н , так как последний не угнетает и з о ф е р мен т), ан т и д е п р е с с а н т о в (ф л у о кс ети н , сертралин и п ар о к се ти н ), при употреблении грейпфрутового сока, а также у больных с вы р а ж е н н ы м и наруш ен и ям и ф у н к ц и й печени. В табл. 19-4 представлена сравнительная характеристика антигистаминных препаратов II поколения. Таблица 19-4. Сравнительная характеристика антигистаминных препаратов II поколения Фексофе надин Лоратадин Цетиризин Эбастин 24 24 24 48 Время наступления эффекта, ч 1 0,5 1 1 Количество приёмов в день 1 1 1 1 Седативное действие Нет Нет Редко Нет Усиление действия алкоголя Нет Нет Да Нет Удлинение ()—Т при сочетании с ингибиторами изофермента ЗА4 Нет Нет Нет Да Увеличение массы тела Нет Нет Нет Нет П рименение у детей Старше 12 лет Старше 2 лет Старше 2 лет Старше 12 лет Применение у беременных Воз можно Воз можно Не реко м ендо вано Нельзя Необходимость снижения дозы у пожилых людей Нет Нет Нет Нет Необходимость снижения дозы при почечной недостаточности Да Нет Да Да Необходимость снижения дозы при нарушении функций печени Нет Нет Нет Противо показан Показатель Длительность действия, ч 1711Ш) 9П ПННИ! IV ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, П Р И М Е Н Я Е М Ы Е ПРИ З А Б О Л Е В А Н И Я Х ОРГАНОВ ПИЩ ЕВАРЕНИЯ Антацидные средства Антацидные (апН — против, асШит — кислота) средства — Л С , снижающие кислотность желудочного содержимого путём н ей тр али зации соляной кислоты. Согласно выражению Б.Е. Вотчала, «щёло чи подметают желудок». П р и м ен я ю т следующие антацидные препараты: алгелдрат + маг ния гидроксид, алюминия фосфат, кальция карбонат + магния кар бонат, сималдрат, гидроталцит и др. Ранее в качестве антацидов ш и роко использовали натрия гидрокарбонат и кальция карбонат. К антацидам предъявляют следующие требования: • быстрое развитие эф ф екта для купирования боли, изжоги, д и с ко м ф о р т а в области желудка, сп азм а п р и в р а т н и к а , н о р м а л и за ц и и моторики желудка и прекращ ен и я поступления соляной кислоты в начальные отделы двенадцатиперстной киш ки; • большая кислотная (буферная) ёмкость; • способность поддерживать рН желудочного содержимого на з н а чениях 4 , 0 - 5 , 0 (концентрация Н + при этом снижается на 2—3 п ор я д ка, что достаточно для существенного подавления протеолитической активности желудочного сока); • безопасность; • экономическая доступность; • хорошие органолептические свойства. Э ф ф екти вн о сть антацидных препаратов оцениваю т по количеству миллиэквивалентов соляной кислоты, нейтрализуемы х «стандартной» дозой препарата. Обычно это 1 г твёрдой и 5 мл жид <ой лекарственной формы, способной поддерживать содержимое >|селудка при рН 3,5—5 в течение 15—30 мин. Следует учитывать, что высокие значения кислотности желудочного сока сами по себе не служат показанием к п рименению антацидных средств. П ри их вь боре необходимо учитывать, что большинство антацидов не влияет на количество и кислотность выделяемого желудочного сока. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... <>■ 4 0 7 Р азл и ч аю т си стем н ы е (всасы ваю тся в Ж К Т ) и н еси стем н ы е (не всасываются в Ж К Т ) ан та ц и д н ы е ЛС. А нтацидные препараты п о д разделяют также на а н и о н н ы е (натрия гидрокарбонат, кальция к а р бонат) и кати онн ы е (гели гидроксидов алю миния и магния). К роме того, выделяют антациды нейтрализую щ ие и н ейтрализую щ е-обвол аки ваю щ е-адсо рби р ую щ и е (например, алгелдрат, алгелдрат + маг ния гидроксид, алю м и н и я фосфат). Системные антацидные средства К этой группе о тн о с я т натри я ги д р о кар б о н ат и натрия цитрат. Препараты быстро вступают в реакцию и нейтрализуют соляную к и с лоту желудка, что приводит к умен ьш ен и ю активности пепсина и ус транен ию прямого раздражающего действия на слизистую оболочку желудка и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и . Они хорош о растворимы в воде, быстро всасываются и при частом при м ен ен и и приводят к р а з витию н е к о м п е н с и р о в а н н о г о метаб оли ч еского алкалоза, о со б ен н о б ы стр о р а з в и в а ю щ е г о с я при н а р у ш е н и и в ы д ел и тел ь н о й ф у н к ц и и почек. П о вы ш ен н ая экск рец и я бикарбоната натрия приводит к о щ е л а ч и в а н и ю м о ч и , что может сп особствовать разви ти ю ф о с ф ат н о го н ефролитиаза. В связи с си стем н ы м действием натрия ги дрокарбо нат в качестве антацидного средства п рим еняю т только для э к ст р ен ного купирования изжоги. Несистемные антацидные средства Эта группа включает кальция карбонат, магния оксид, магния к а р бонат, алгелдрат, кальция ф о сф ат и др. П репараты этой группы нерастворимы в воде, в незначительной степени всасываются из Ж К Т и не вызывают и зм енений К Щ С . Э ф ф е к т ы н е с и с т е м н ы х а н т а ц и д н ы х средств разви ваю тся м ед л ен н ее, чем си стем н ы х , одн ако они п родолж аю тся дольше. Д ей стви е п р е паратов дл и тся от 40 м и н до 3—4 ч, поэтому при гастритах или я з венной болезни желудка их назначают не менее 6 раз в сутки через 1—1,5 ч после еды или перед п о явл ен и ем «голодных» болей. Для о п ти м аль н о го н а з н а ч е н и я ан та ц и д н о г о препарата следует учитывать, что 1 г а л ю м и н и я гидрохлорида сни ж ает кисл отн о сть 250 мл 0,1 н раствора НС1 до значений р Н = 4 ,0 , 1 г магния оксида — 432 мл 0,1 н раствора НС1 до р Н = 3 ,5 , 1 г натрия гидрокарбоната — 400 мл 0,1 н 408 <>■ Клиническая фармакология <>■ Часть II <0* Глава 20 раствора НС1 до р Н = 5 —6, 1 г магния карбоната — 200 мл 0,1 н раство ра НС1 до р Н = 4 —5. Гель гидроокиси алю м иния, как и другие гели, обладает вяж ущ и ми, адсорбирующими и смягчаю щ ими свойствами, образует з а щ и т ное покры тие на я зв ен н о й поверхности, мож ет адсорбировать п о в р е ж д а ю щ и е с у б с т а н ц и и ( н а п р и м е р , т о к с и н ы , газы, б а к т е р и и ) . Важное свойство антацидов, содержащих алю м и н и й , — способность адсорбировать жёлчные соли, попадающие в просвет желудка путём рефлюкса из двенадцатиперстной кишки. Антацидная активность препаратов представлеш в табл. 20-1. Таблица 20-1. Сравнительная антацидная активность лека} ютвенных средств Антикисл этная акти 3ность* 12 Содержание натрия, мг 2,9 225 мг алюминия гидрохлорида — — 200 мг магния гидрохлорида 9 — 1,4 — 27,2 0,8 400 мг алюминия гидрохлорида — — 400 мг магния гидрохлорида — — 24,5 1,14 225 мг алюминия гидрохлорида — — 200 мг магния гидрохлорида — — 250 мг кальция карбоната 18,5 1,2 500 мг кальция карбоната 11 0,0005 320 мг алюминия гидрохлорида 10 Менее 2,3 600 мг алюминия гидрохлорида с симетиконом 16 Менее 2,5 Ингредиенты в 5 мл Алюминия карбонат эквивалентен 400 мг алюминия гидрохлорида 500 мг алюминия гидрохлорида 300 мг магния гидрохлорида 40 мг циметинона *Антикислотную активность ЛС измеряют в его количес гве (г), необходимом для нейтрализации 50 ммоль ионов водорода. Показания Лечение и п р о ф и л акти ка обострений я зв е н н о й болезни желудка и двенадцатиперстной к и ш к и , лечение пептических язв пищевода, р еф лю кс-эзофагитов, гастритов с п овы ш ен н о й желудочной с е к р ец и Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... <0* 4 0 9 ей, си м п т о м ати ч ес к и х язв (желудка, двен ад ц а ти п ер ст н о й к и ш к и и других отделов Ж К Т ); п ро ф и л акти ка ж елудочно-киш ечных кровоте чений при длительном л ечении, например, Н П В С , глю кокортикоидами; устранение си н др о м о в гипертонуса п р и в р ат н и к а при резком п о в ы ш е н и и желудочной с е к р е ц и и , п р о ф и л а к т и к а стрессорных язв при и нтенсивной терапии. Побочные эффекты и противопоказания П р еп ар аты кальция и ал ю м и н и я вызываю т запор, соли м агния могут оказать послабляющее действие. При приёме кальция к а р б о ната м ож ет развиться г и п е р к а л ь ц и е м и я . При п ри ём е больш их доз антацидов и высоком содержании кальция в пище возможно р азви тие «молочно-щ елочного синдрома» (сочетание гиперкальциемии и почечной недостаточности с при зн акам и алкалоза), п р оявл яю щ его ся слабостью, тош н отой , рвотой, головной болью, увеличением с о д ерж ания в сыворотке крови кальция, креатинина. В острой форме этот синдром может развиться через неделю после лечения раство р и м ы м и ан та ц и д н ы м и препаратами. М ногие ан тац и д н ы е п р е п а р а ты содержат и о н ы натрия и при сердечной или почечной недоста точности могут вызвать появление отёков. П ри приёме препаратов, с о д ерж а щ и х а л ю м и н и й , во з м о ж н о развитие э н ц е ф а л о п а т и и . А л ю м и н и я г и д р о о к и с ь (н о не а л ю м и н и я ф о с ф а т ) м о ж ет с в я з ы в а т ь в к и ш е ч н и к е и оны фтора, что служит одним из факторов развития остеопороза. Антациды противопоказаны при выраженных нарушениях ф у н к ц и й почек, п овыш енной чувствительности к компонентам препарата. Лекарственное взаимодействие А нтацидные средства улучшают всасывание в желудке слабых о с н о в ан и й (например, пропранолола, триметоприма, хлорпромазина) и ухудшают — слабых к и с л о т (н а п р и м е р , с у л ь ф а н и л а м и д о в , б а р битуратов). Антацидные средства замедляют также всасывание п р е паратов ж елеза, Н П В С , б л о к а то р о в ги ста м и н о в ы х Н 2-ре ц е п то ро в, 3 -адрен о б ло като ро в, т е тр ац и к л и н а , изон и ази да, ф е н и т о и н а , ф т о р сод ерж ащ и х ЛС. О щ е л а ч и в а н и е мочи может привести к у м е н ь ш е н и ю ак т и в н о с т и н екоторы х а н т и б и о т и к о в в м оч евы во д я щ и х путях (см. также главу «Взаимодействие лекарственных средств» и П р и л о ж ение, табл. 2). 410 ^ Клиническая фармакология *>■ Часть II Ингибиторы ❖ Глава 20 протонного насоса Каталитическая субъединица п р о то н н о го насоса Н +, К +-АТФ аза участвует в заключительной стадии секреции соляной кислоты в па риетальных клетках желудка. И н ги би торы протонного насоса (н ап р и м ер , омепразол, л а н с о п разол, пантопразол, рабепразол, эзомепразол) сп ец и ф и ч ес к и угн е тают этот фермент. Больш инство препаратов является пролекарства ми, приобретающими фармакологическую активность в париетальной клетке. Эти Л С — слабые основания, накапливаются во внутрикле точных канальцах париетальных клеток, связываю т Н + и претер п е вают значительные внутримолекулярные перестройки, превращаясь в конечном итоге в собственно ингибитор, необратимо взаим одей ствующий с 8 Н -группам и белка на апикальной мембране клетки. При с в я з ы в а н и и двух молекул и н г и б и т о р а с о д н о й м о л еку л ой Н +, К +АТФазы образуется необ рати м ы й «блок» и се к р е ц и я кислоты в о с станавливается лиш ь после поступления в клетку новых молекул ф е р мента. Л а н с о п р а з о л в отл и ч и е от о м е п р а з о л а блоки рует ф е р м е н т обратимо, активность Н +,К +-АТФазы может быть восстановлена кл е точным глутатионом. Для проявления активности ингибиторов протонного насоса н е обходимы следующие условия: • н и зк и е з н а ч е н и я рН в се к р е т о р н ы х к а н а л ь ц а х п ар и ет ел ьн ы х клеток; • локализация Н +, К +-АТФазы в мембране канальцев, отделённых от нейтральной цитоплазмы клеток; • достижение необходимой концентрации протонированного и н гибитора в кислотных канальцах; • химическое превращение пролекарства в сульфенамид, и н г и б и рующий Н +, К +-АТФазу. Восстановление активности Н +, К +-АТФазы происходит по мере синтеза новых молекул фермента, и длительность действия п реп ара та зависит от скорости обновления ферм ен та (50% молекул Н +, К +АТФазы обновляется у человека в течение 30—48 ч). Особенности действия ингибитора протонного насоса следующие: • он превращается в ингибитор л и ш ь в кислой среде; • миш ени действия ингибитора — 5Н -гр уп п ы прбтонного насоса, расположенные в лю минальном пространстве желудка. После приёма внутрь антисекреторный э ф ф е к т ицгибиторов п р о тонного насоса развивается в течение 1 ч и достигает максимума че Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... <0* 4 1 1 рез 2 ч. П ри курсовом л ечении п о стоя н н ы й э ф ф ек т развивается ч е рез 4 дн я, затем он не усиливается. После ежедневного приёма в дозе 20 мг в течение 7 дней омепразол угнетает секрецию соляной ки с л о ты более чем на 95%, восстановление секреции происходит через 4— 5 дней после отмены препарата. Омепразол не угнетает секрецию п е п сина в той же степени, что соляной кислоты. Пантопразол, в отличие от о м е п р а зо л а и л а н с о п р а з о л а , более устойчив в ки сл о й среде и в меньш ей степени взаимодействует с системой цитохрома Р450. Фармакокинетика Препараты этой группы относительно неустойчивы в кислой сре де, поэтом у их выпускают в виде капсул, таблеток, п окрытых о б о ло ч ко й, или порош ка для приготовления раствора для инфузий. М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и о м е п р а з о л а при п р и ём е в виде капсул достигается через 0,5 ч. Значения максимальной к о н ц е н т р а ц и и и п л о щ а д ь под к р и в о й « к о н ц е н т р а ц и я —время» у в е л и чиваю тся при п о в ы ш е н и и дозы и после повторны х приёмов о м е празола, что связано с п овы ш ен и ем его биодоступности вследствие антисекреторной активности. С корость всасывания и метаболизм и н гибиторов п ро тон н ой помпы варьируют (вследствие генетического п о л и м о р ф и зм а СУР2С19). Б и о тр ан сф о р м ац и я омепразола п рои схо дит при участии и зоф ерментов СУР2С19 и СУРЗА4 цитохрома Р450. В связи с эф ф ек т о м первого прохождения через печень биодоступ ность препарата невысокая и возрастает при увеличении дозы (40,3% п р и п р и ём е 10 мг, 58,2% — 40 мг, 96,9% — 90 мг), что п р е д п о л о ж и т ел ьн о с в я з а н о с н а с ы щ е н и е м ф е р м ен тов первой ступени м е т а б о л и з м а или улучш ением в сасы вани я вследствие а н ти с ек р ет о р н о й акти вн ости . Нет необходимости в ум ен ьш ен и и дозы ингибиторов протонного насоса при наруш ении ф у н к ц и й почек, печени или у пациентов п о жилого возраста. Омепразол практически полностью подвергается б и о т ран сф ор м а ц и и с образованием неактивны х омепразола сульфона, омепразола сульф ида, г и д р о к с и о м е п р а з о л а (п и к к о н ц е н т р а ц и и м етаб о ли то в в плазме крови достигается через 2 ч). Препарат быстро эли м и н ирует ся, Т ]/2 составляет 0,5—1,5 ч. Следует отметить, что для ингибиторов протонного насоса х арак терна ф у н к ц и о н ал ь н а я кумуляция, т.е. накопление антисекреторного эффекта. 412 ❖ Клиническая ф а р м а к о л о г и я Часть II Ф Глава 20 Показания и режим дозирования О сновные показания — язвенная болезнь желудка и дв енадцати перстной к и ш к и в стадии обострения, симптоматические, в т.ч. сте р оидны е, язвы желудка, х р о н и ч е с к и й гастрит, при необходимости э р ад и к ац и и НеПсоЬас1ег ру1оп (в составе к о м б и н и р о в а н н ы х схем), рефлюкс-эзофагит, синдром Золли нгера—Эллисона. При обострении язвенной болезни двенадцатиперстной к и ш к и и желудка омепразол назначают в дозе 20—40 мг/сут (у 90% больных происходит заж и в л ен и е я з в е н н о г о д е ф е к т а в течен ие 4 нед и 30— 40 дней соответственно). Для проф илактики рецидива язвенной б о лезни омепразол применяют в дозе 20 мг (лансопразол — по 30 мг) 3 раза в неделю в течение 4 нед. При синдроме Золлингера—Э л л и со на омепразол сначала назначают по 60 мг 1 раз в сутки, по п о к а з а н и ям дозу мож но повысить до 120 мг в сутки. При назначении омепразола в суточной дозе, п ревы ш аю щ ей 80 мг, его следует п ри н и м ать 2 раза в сутки. Курс лечения обычно равен 2—8 нед. Побочное действие Препараты этой группы могут вызвать тошноту, диарею, головную боль, головокружение, кожную сыпь, редко импотенцию , ги н еком а стию, симптомы приступа подагры, слабость, онем ени е пальцев, н а сморк. При очень длительном непрерывном п р и м ен ен и и и н гиби то ров п р о то н н о г о насоса п р е д п о л о ж и т е л ь н о в о з м о ж н о у м е н ь ш е н и е синтеза защитного гексозаминсодержащего м у ц и н а в желудке. Лекарственное взаимодействие Омепразол замедляет эл и м и н ац и ю ЛС, метаболизируемых в пече ни в результате микросомального окисления с участием и зо ф ер м ен тов цитохрома Р450 СУР2С19, СУРЗА4 (например, диазепама, ф е н и тоина, н еп р ям ы х антикоагулянтов). О м е п р азол на 10% у м еньш ает клиренс теофиллина. Ингибиторы протонного насоса замедляют вса сы в ан и е Л С , о тн осящ и х ся к слабым ки сл о там , и ускоряют в с а с ы вание оснований. Сукральфат снижает биодоступность омепразола на 30%, поэтому принимать эти препараты следует с интервалом 30— 40 мин. Антациды замедляют и уменьшают всасывание ингибиторов протонного насоса, поэтому их следует назначать за 1 ч до или через 1—2 ч после приёма лансопразола. Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях ... 413 Блокаторы гистаминовых Н2-рецепторов К блокаторам гистаминовых Н 2-рецепторов относят циметидин, ранитидин, ф ам оти дин , низатидин. По химической структуре эти ЛС отличаются от гистамина «утяжелённой» ароматической частью или изменением алифатических радикалов. Основу молекулы циметидина составляет и м и дазо л ь н ы й гетероцикл, другие вещества я в л я ю т ся п р о и з в о д н ы м и ф у р а н а ( р а н и т и д и н ) или т и а з о л а ( ф а м о т и д и н , низатидин). Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Блокаторы гистаминовых Н 2-рецепторов сп ец и ф и ч ески к о н к у р и руют с гистамином за Н 2-рецепторы и п рактически не оказывают вл и ян ия на э ф ф е к т ы , оп осред ован н ы е стимуляцией гистаминовых Н ^ рецепторов. Главный эф ф е к т Л С этой группы — сниж ение базальной, ночной и стим улированной (например, гистамином, гастрином, ко феи ном , приёмом пищ и) секреции соляной кислоты в желудке. Э ф ф е к т п р е п а р а т о в д о з о з а в и с и м , в б о л ь ш и х дозах они п р а к т и ч е с к и полностью угнетают секр ец и ю соляной кислоты. Циметидин в дозе 400 мг и н ги б и р у ет с е к р е ц и ю с о л я н о й к и сл о ты на 83—97%, в дозе 200 мг — на 70% (для сравнения: 1 мл 0,1% раствора атропина суль фата угнетает секрецию соляной кислоты на 33,4%, 1 мл 0,1% раствора метацина — на 30,2%). Препараты этой группы, как правило, не о к а зывают существенного влияния на моторику желудка. Циметидин бо лее эф ф екти вен при язв ен н о й болезни двенадцатиперстной ки ш ки, чем желудка. При язве пилороантральной области желудка ц и м ет и дин целесообразно назначать при наличии повы ш ен н ой секреции, а при язве тела желудка — при нормальной кислотообразующей ф у н к ции. При язве желудка, развивш ейся на фоне ги стам и нореф рактер ной ахлоргидрии, циметидин не показан. При повторных введениях толерантность не развивается, однако у некоторых больных язвен н ой болезнью желудка возможна р е ф р а к терность к действию препаратов этой группы. Курсовое применение блокаторов гистаминовых Н 2-рецепторов может вызвать повыш ение синтеза П г Е 2 в слизистой оболочке желудка и двен ад цати п ерстно й к и ш к и , что уси л и вает их ц и т о п р о т е к т и в н о е дей стви е. П р е п а р а т ы могут у м ен ь ш ать си н тез п е п с и н а (на 30—90%), но п р ак т и ч ес к и не влияют на секрецию бикарбонатов и слизи. 414 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II О- Глава 20 Циметидин в дозе 400 мг ингибирует секрецию соляной кислоты на 8 3 -9 7 % , в дозе 200 мг — на 70% (для сравнения: 1 и 2 мл 0,1% раствора атропина угнетают секрецию соляной к 4слоты на 33,4 и 59% соответственно). Длительность антисекреторног о действия равна 6 — 8 ч. Циметидин также угнетает моторику желуд <а, ослабляет сокращ ен и я его антрального отдела. Ц и м е т и д и н бо^ее э ф ф е к т и в е н при язвенной болезни двенадцатиперстной ки ш к и , ч^м желудка. При язве желудка, развившейся на фоне гистаминорефрак гернои ахлоргидрии, циметидин не показан. Циметидин тормозит мг кросомальное оки сление, подавляя активность изоферментов цитокрома Р450 СУР1А2, СУР2С9, С У Р 2 0 6 , СУРЗА4, и, следовательно, щожет замедлять м е таболизм многих эндогенных и экзогенных вещ ?ств. Р анитидин и особенно фамотидин обладают б олее избирательным действием на гистаминовые Н 2-рецепторы слиз истой оболочки желудка, не влияют на процессы м икросом ального окисления в пече ни. Они оказывают цитопротекторное действие, улучшая защ итные свойства слизи. Фармакокинетика Основные фармакокинетические параметры ^локаторов гистаминовых Н 2-рецепторов представлены в табл. 20-2 Таблица 20-2. Фармакокинетические параметры блохаторов гистаминовых Н 2-рецепторов Параметр Циметидин Ран11ТИДИН Фамотидин Средняя разовая доза, мг 400 50 40 Связывание с белком, % 15-26 20 15-22 1200-1800 1180 96 50 40 1,6 3,7 С гпах’, нг/мл ' Биодоступность, % 70 / Т 1/2’ 4 1,9 Общий клиренс, л/ч 80 40 1 Выведение с мочой в неизменённом виде, % 80 70 72 400-800 90 -165 13 4 8 12 Эффективная концентрация, нг/мл Время сохранения эффективной концентрации, ч Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях ... 415 Б л о к а т о р ы г и ста м и н о в ы х Н 2-р е ц е п т о р о в подвергаю тся ч а с т и ч ной б и о т р а н с ф о р м а ц и и в печени, больш ая часть дозы, особ ен н о при в н у т р и в е н н о м введен и и , вы води тся п оч к ам и в н е и з м е н ё н н о м в и де. Следует отметить, что при приёме ц и м ет и д и н а после еды кривая к о н ц е н т р а ц и я —время п р и о б р е т а е т д в у г о р б ы й х арактер. П ри н а руш ении ф у н к ц и й почек и печени, а также у пац и ен тов п ож илого возраста о б щ и й кл и р ен с бл о като ро в ги стам и но в ы х Н 2-р е ц е п т о р о в с н и ж а е т с я . В п оч ках п р о и с х о д и т не то л ь к о ф и л ь т р а ц и я п р е п а р а та, но и его акти вн ая канальцевая секреция. Блокаторы г и с т а м и н о вых Н 2-р е ц е п т о р о в п р о н и к а ю т через ГЭБ и в к о н ц е н тр а ц и и , д о с т а т о ч н о й для о к а з а н и я ф а р м а к о л о г и ч е с к о г о д е й с т в и я , — в грудное м олоко. Необходимо учитывать, что длительное применение Л С этой груп пы обусловливает п о с то я н н о высокую активность гистидин д е к а р боксилазы, что приводит к н ако п л ен и ю гистамина в слизистой о б о лочке желудка. В начальном периоде лечения это вызывает усиление р е п а р а т и в н ы х п р о ц есс о в; при д л и т е л ь н о м п р и м е н е н и и п р еп ара та вследствие чрезмерного н акоп л ен и я гистамина начинают развивать ся ди строф и ческие процессы с образованием эрозий. В случае б ы ст рой отм ены блокаторов гистаминовы х Н 2-рецептор ов нередко р а з вивается синдром «рикошета». Показания и режим дозирования П о к а з а н и я — х р о н и ч е с к и й гастрит, дуоденит, я зв е н н а я болезнь двенадцатиперстной к и ш к и , синдром Зо лли нгера—Э ллисона, с и м п томатические язвы желудка и двенадцатиперстной ки ш ки, стероид ные язвы, реф лю кс-эзофагит, анастомозит. Б локаторы гистаминовых Н 2-рецепторов в терапевтических дозах при лечении язвен н ой болезни р авн оэ ф ф ек ти вн ы . При их назн ач е нии болевой синдром у больш инства больных исчезает в течение 1 — 10 сут, эн до ско п ич еск и подтверждаемое заживление происходит че рез 4 нед у 6 0 - 8 0 % больных, через 6 нед у 8 0 -9 2 % . Лечебный э ф ф ек т препаратов развивается медленнее при язвах больших размеров, на фоне п р и м ен ен и я ацетилсалициловой кислоты или других Н П В С , а также у больных, злоупотребляющ их табакокурением. П р о ф и л а к т и чески, нап ри м ер в вес ен н е-о с ен н и й период, Н 2-блокаторы п р и м е н я ют в средних терапевтических дозах 1 —2 раза в сутки. Режим до зи р о ван и я представлен в табл. 20-3. 416 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II <0- Глава 20 Таблица 20-3. Режим дозирования блокаторов гистаминовых Н 2-рецепторов МНН Циметидин Ранитидин Пути введения Терапевтические дозы разовая, г суточная, г Внутрь 0,2-0,4 2 В/м 0,2 2 4 раза в сутки и на ночь 2—4 раза в сутки В/в 0,2 2 2 - 4 раза в сутки В/в капельно 0 ,0 7 5 0,1 в час 1,5 2—3 раза в сутки Внутрь 0,15-0,3 0 ,3 - 0 ,9 1—2 раза в сутки (1 приём на ночь), при парентеральном введении 1 - 2 раза в сутки, по показани ям — по 0,05-0,1 г каждые 6—8 ч 0 ,0 2 - 0 ,0 4 0 ,04-0,48 По 0,02 г 2 раза в сутки, 0,04 г на ночь, по показаниям — по 0,02—0,04 г 4 раза в сутки В/м, в/в Фамотидин Кратность назначения Внутрь Побочные эффекты и противопоказания Побочны е действия — головная боль, чувство усталости, с о н л и вость, тош нота, рвота, ди арея, миалгия, кож н ая сыпь. При п р и м е н е н и и ци м етид и н а и р ан и ти д и н а возм о ж н о п овы ш ен и е активности тр ансам и н аз, содерж ания к р е а т и н и н а в сы воротке крови. При д л и тельном п р и м ен ен и и ц и м етид и н а (более 6 нед) возможны развитие ней тро - и п а н ц и т о п е н и и , ау то и м м у н н о й гем о л и ти ч еско й ан ем и и , сни ж ен ие синтеза гонадотропина, появление г и п ер п р о ла кти н ем и и , и м п о т е н ц и и , г и н е к о м а с т и и , галактореи , бр а д и к ар д и и , а р т е р и а л ь ной гипотензии, к и ш еч но й н еп роходи м ости и ди ареи , психических расстройств, дерматитов, аллергии, п о р а ж е н и й н е р в н о -м ы ш е ч н о й системы, парестезии, депрессии. П р и бы стром внутривенном в в е ден и и препараты могут вызвать н ар уш ен и я ритма сердца. П ротивопок азан ия — беременность, лактац ия, выраженные нару ш ен и я ф у н кц и й печени и почек. Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях ... 417 Лекарственное взаимодействие При н азн ач ен и и в сочетании с другими Л С необходимо учитывать, что цим етид и н и (значительно реже) ран и ти д ин угнетают в печени активность изоферментов цитохрома Р-450 СУР1А2, СУР2С9, СУР2Э6, СУРЗА4, что мож ет п р и вести к п о в ы ш е н и ю к о н ц е н т р а ц и и в к р о ви м н оги х Л С (н а п р и м е р , т е о ф и л л и н а , э р и т р о м и ц и н а ) , о с о б е н н о п о д в ер гаю щ и х ся в ы р а ж е н н о м у э ф ф е к т у первого прохож дения ч е рез печень (например пропранолола, верапамила, морацизина, проп аф ен он а). Курение сн и ж ает э ф ф е к т и в н о с т ь ранитидина. Ранитидин п о в ы шает кон ц ен трац и ю в крови и увеличивает Т 1/2 метопролола с 4,4 до 6,5 ч. Ранитидин и фам оти д ин уменьш ают всасывание итраконазола и кетоконазола. Антациды, сукральфат замедляют всасывание р а н и т и д и н а и ф а м о т и д и н а (интервал между п ри ём ам и этих препаратов должен составлять не менее 1 —2 ч). При сочетании ф а м о ти д ин а с ЛС, угнетающими кроветворение в костном мозге, увеличивается р и ск развития нейтропении. Гастропротекторы К гастропротекторам о тн о ся т ЛС, п о вы ш аю щ и е резистентность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной киш ки к воздей ствию агр есси вн ы х ф актор ов. Гастропротективное действие может быть осущ ествлено путём или акти вац и и естественных механизмов защиты слизистой оболочки, или образования дополнительного з а щ итного барьера в области эрозии или язвы. Ф арм акологические механизмы защиты слизистой оболочки сле дующие: • повы ш ение устойчивости клеток желудка и двенадцатиперстной к и ш к и к в о з д е й с тв и ю аг р е с с и в н ы х ф а к т о р о в (и с т и н н а я ц и т о п р о текц ия); • п о вы ш ен и е секреции слизи и повы ш ение её устойчивости к к и с л о т н о -п е п т и ч е с к о й агрессии; • с т и м у л я ц и я се к р е ц и и клеткам и слизистой оболочки б и к а р б о натов; • п о в ы ш ен и е устойчивости кап и лляров к неблагоприятным воз действиям и н о р м ал и зац ия м и к р оц и р кул яц и и в слизистой оболочке желудка и двенадцатиперстной киш ки; 14 - 967 418 <0- Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 20 • стимуляции регенерации клеток слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки; • механическая защита дефектов слизистой оболочки. Выделяют 5 групп гастропротекторов. • П лён коо б р азу ю щ и е — препараты к ол лои д н о го висмута (висмута три кал ия ди цитрат), сукральфат. • Адсорбирующие и обволакивающие — сималдрат. • Цитопротективные — мизопростол. • Стимуляторы регенерации — метилурацил, пентоксил, этаден, метандиенон, нандролон, калия оротат, препараты, содержащие АТФ, биогенные стимуляторы (алоэ, сок каланхоэ, маточное м олочко, прополис), масло облепихи круш иновидной, масло ш ип овни ка к о ричного, препараты корней девясила высокого, солкосерил, гастрофарм и др. • Стимуляторы образования слизи — препараты корня солодки го лой, сок капусты белокочанной и др. Препараты коллоидного висмута в кислой среде желудка образу ют гликопротеин-висмутовый комплекс, кон ц ен тр и р у ю щ и й ся пре имущественно в области эрозий и язв. Образуется защитный барьер, препятствующий обратной д и ф ф у зи и Н +, что ускоряет заживление поражений. Препараты висмута слабо влияют на агрессивные ф а к торы язвообразования, но предупреждают поражения слизистой о б о лочки желудка химическими раздражителями (например, этанолом, уксусной кислотой). При применении препаратов коллоидного ви с мута на 50% повышается синтез П г Е 2 в слизистой оболочке желудка или двенадцатиперстной кишки. П ри лечении язвенной болезни ж е лудка и двенадцатиперстной киш ки важное значение имеет также уг нетающее действие препаратов висмута на НеИсоЬас1ег ру1оп. Биодоступность препаратов висмута очень низкая. При курсовом лечении к о н ц ен тр ац и я висмута в плазме крови достигает 50 м к г /л п р и бл и зи тел ьн о через 1 мес. При этом к о н ц е н т р а ц и я п реп арата в желудочном соке составляет 100 мг/л. В сосавш ийся висмут к о н ц е н трируется в почках и выделяется с мочой. Н евсосавш аяся часть дозы выводится ки ш еч ни ко м в виде сульфида. Т, равен 4—5 сут. При п р и ёме препаратов иногда возможно появление головной боли, голово кружения, диареи. При концентрации в крови, равной 100 мкг/л, м о жет развиться висмутовая энцефалопатия. Препараты висмута ухудшают всасывание тетрациклинов, пр еп а ратов железа, кальция. Не рекомендовано сочетание висмута субса- Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... <0- 419 ли ци л ата с ан ти ко агул ян там и , проти воп од агр и чески м и средствами и антидиабетическими препаратами. С у к р ал ь ф ат — ком п лексн ы й сульфатированный дисахарид, содер ж ащ и й ал ю м и н и й . Биодоступность сукральфата низкая (п р и б л и з и тельно 2%), т.е. при приёме внутрь он практически не всасывается. В кислой среде желудка сукральфат полимеризуется; при его реакции с кислотой расходуется гидроксид алюминия. Образовавш ийся п о л и анион образует прочные связи с положительно заряж ен н ы м и рад и калами белков слизистой обо л о ч ки желудка и двенадцатиперстной ки ш к и , о собенно в области эрозий и язв (ко н ц ен тр ац ия препарата в 5—7 раз выше, чем в н еп о раж ён н ы х участках слизистой оболочки). Защ и тн ы й слой в желудке сохраняется до 8 ч, в двенадцатиперстной киш ке — до 4 ч. Сукральфат не обладает вы раж енны м и антацидны ми свойствами, но приблизительно на 30% тормозит пептическую активность желу дочного сока. Он адсорбирует жёлчные кислоты, пепсин и повышает синтез Пг. П репарат тормозит всасывание тетрациклинов, ф е н и т о и на, ди ги токси на, циметидина. П о б о чн ы е эф ф екты развиваются редко, препарат может вызвать наруш ения стула, сухость во рту, неприятные ощ ущ ения в желудке, тошноту, покраснение и зуд кожи. С укральф ат не р еком ендован для п р и м ен ен и я беременным, при нарушении ф ун кц и й почек и детям до 4 лет. М и зо п ро сто л представляет собой синтетический аналог ПгЕ,. И з вестно, что простагландины (н ап ри м ер, П г С , ПгА, Пг12) в желудке тормозят секрецию соляной кислоты и снижаю т пептическую а к т и в ность желудочного сока, уменьш ают сосудистую проницаемость, н о р мализуют м и кр о ц и р ку л яц и ю , увеличивают секрецию слизи и б и к а р бонатов. Гастропротективные свойства П г связаны с их способностью предупреждать поражения слизистой оболочки желудка при воздей ствии агрессивных факторов, например Н П В С , этанола, ги п ертон и ческого раствора натрия хлорида. М изопростол связывается с рецепторами Пг париетальных клеток, угнетает базальную, стимулированную и ночную секрецию. Э ф ф ек т препарата развивается через 30 мин после приёма внутрь и п родол жается не менее 3 ч. В дозе 50 мкг препарат оказывает кор отковр е м енное действие, в дозе 200 мкг — более сильное и длительное. М а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в к р о в и дости гается через 1 2 мин после приёма. 90% дозы связы вается с белками плазмы крови. Т 1/2 равен 20—40 мин. Препарат не кумулируется и выводится почками в о сн о в 420 ^ Клиническая фармакология <0- Часть 11 <0- Глава 20 ном в виде метаболитов. Побочные эф ф ек т ы — диарея, боли в ж и в о те, нарушения менструального цикла, при приёме во время берем ен ности — угроза её прерывания. Метилурацил — аналог п ирим идиновы х осн овани й , стимулирует синтез белка, ускоряет регенерацию клеток, способствует более б ы с трому заживлению язв, ожогов. Метандиенон и нандролон — анаболические гормоны, стимулиру ют синтез белка, уменьшают выведение мочевины, ионов калия, серы, ф осф ора, вызываю т п овы ш ен и е аппетита, увеличение массы тела, ускоряют заживление язв, ран, ожогов. Препараты показаны для л е чения истощённых больных язвенной болезнью желудка и д вен ад ца типерстной кишки. Солкосерил относится к биогенным стимуляторам. Он представ ляет собой небелковый экстракт крови телят, ускоряет регенерацию тканей при язвен н ы х поражениях, ожогах, отморожениях, п р ол еж нях и т.д. Алоэ, сок каланхоэ, маточное молочко, прополис также относят к биогенным стимуляторам. М а с л о облепихи крушиновидной, масло ш иповника коричного со держат большое количество каротинов, каротиноидов, витаминов С, Е, фолиевой кислоты и др. Масло облепихи обладает антиоксидантным действием. Корни девясила высокого содержат эф ирн о е масло, кристалличес кая часть которого (геленин) состоит из смеси лактонов алантолактона, его изо- и дигидроаналогов и алантоновой кислоты. Препарат корней девясила (алантон) стимулирует процессы регенерации т к а ней, в том числе и язвенных поверхностей. Корень солодки голой содержит большое количество БАВ (н а п р и мер, ликурацид, глицирризиновую кислоту, обладающую противовос палительными свойствами, ликвиритон, ликвиритозид, оказывающие спазмолитическое действие, эф и р н ы е масла, слизи). Показания Препараты этой группы п рим еняю т для проф илактики и лечения эрозий и язв желудка и дв ен адцатиперстной к и ш к и , при реф лю ксэзофагите, гастрите, ассоциированном с НеИсоЬас1егру1оп (п реп ара ты висмута). Сукральфат показан также при гиперфосфатемии боль ным с уремией, находящимся на гемодиализе. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 421 Противопоказания Гастропротекторы противопоказаны при беременности, выражен ных нарушениях функций почек, п овышенной чувствительности к пре паратам. Мизопростол противопоказан при беременности, лактации, нарушениях ф у н кц и й печени, п о вы ш ен н ой чувствительности к Пг. Побочные эффекты При п р и м енении всех гастропротекторов возможны головная боль, тош нота, рвота, нарушения стула. Редко отмечают аллергические р е акц и и в виде ко ж н о й сы п и и зуда. При п р и м е н е н и и ми зопр астол а иногда наблюдают меноррагии, метроррагии. м -Х о л и н о б л о ка то р ы При заб о л ев ан и ях орган ов п и щ е в а р е н и я п р и м е н я ю т п р еп ар аты красавки (настойку белладонны, экстракт белладонны сухой), к о м би н и р о в а н н ы е препараты красавки (например, бекарбон, белластезин , беллалгин), препараты п ри р одн ы х и си н тети чески х веществ с м -х о л и н о бл ок и ру ю щ и м и свойствами (атропин, платифиллин, гиосц иамин, ги осц и н а бутилбромид, метоциния йодид, пирензепин). Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты П репараты этой группы блокируют м -холинорецепторы , в резуль тате с н и ж а ю т сек ретор н ую ф у н к ц и ю п и щ е в ар и те л ь н ы х и б р о н х и альных желёз, тонус и перистальтические д в и ж ен и я гладких м ы ш ц пищевода, желудка и к и ш е ч н и к а , мочевого пузыря, оказывают б р о н х о р ас ш и р я ю щ е е действие, увели чи ваю т Ч С С , улучшают п редсерд н о-ж ел у д о ч к о ву ю п ро во д и м о сть , вы зы ваю т р а с ш и р е н и е зрачков и паралич акком одации. Они сн иж аю т базальную и ночную секрецию желудочного сока, а также стимулированную секрецию (но в м е н ь ш ей степени). Уменьшая количество и общую кислотность желудоч ного сока (особенно при преобладании холинергической регуляции секрец и и), о н и угнетают выработку муцина, сн иж аю т возможность травматизации слизистой оболочки ЖКТ. При передозировке препаратов развиваются психическое возбуж дение, галлю цинации, судороги, паралич дыхательного центра, р а с 4 2 2 <0- Клиническая фармакология <0- Часть II <0- Глава 20 ш ирение зрачков (мидриаз), паралич акко м о дац и и глаз, повы ш ение внутриглазного давления. В токсических дозах о ни блокируют также н-холинорецепторы в вегетативных ганглиях и скелетной мускулатуре. А тропин обладает с и л ь н ы м м -х о л и н о б л о к и р у ю щ и м д ей стви ем , проникает через ГЭБ. При введении в вену максимальный эф фект раз вивается через 2—4 мин, при приёме внутрь — через 30 мин. С белками плазмы связывается приблизительно 18% дозы. Препарат метаболизируется в печени, частично выводится почками в неизменённом виде. П и рен зеп и н — представитель подгруппы сп ец и ф и ч ес ки х б л о к а торов м ,-х о л и н о р е ц е п т о р о в . Он и з б и р а т е л ь н о угнетает с е к р е ц и ю солян ой кислоты и п еп си н о г ен а и л и ш ь н езн ач и тел ь н о блокирует м-холинорецепторы слюнных желёз, сердца, гладких м ы ш ц глаза и других органов. Препарат имеет большее сродство к м,-холинорецепторам в нервных сплетениях желудка, чем в обкладочных клетках и гладких мышцах, поэтому оказывает преимущ ественно антисекреторное, а не спазмолитическое действие. П и р ен зеп и ^ на 50% снижает базальную секр ец и ю желудка при приёме внутрь и на 80—90% при в н у тр и ве н н о м введении. П ри приёме внутрь вса сывается 20—50% дозы, максимальную концентрацию в крови (50 п^/мл) регистриру ют через 2 ч. Препарат легко связывается с белками плазмы крови, незначительно метаболизируется в печени с образованием н еакти в ных метаболитов, выводится в основном почкамг . Т 1/2 равен 11 ч. П ирензепин стимулирует заживление язв желудка, его применяют по 5 0 -1 5 0 мг/сут в течение 3—4 нед. Препарат п римен яют также при га стрите, дуодените, синдроме Зо лли нгера—Эллисона. М е т о ц и н и я йодид — четвертичное азотистое соединение, п р а к тически не проникает через ГЭБ, в меньш ей степени, чем атропин, увеличивает ЧСС. Платифиллин по действию близок к атропину, но менее эффективен. Фармакокинетика Показатели ф арм ако ки н ети ки м-холиноблокатбров приведены в табл. 20-4. Показания м -Х о л и н о б л о к а то р ы п о казан ы при острых и хронических язвах желудка и двен адцати п ерстной к и ш к и , осо б ен н о с сопутствующим пилороспазм ом. Лекарственные срелства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 423 Таблица 20-4. Показатели фармакокинетики м-холиноблокаторов Связыва ние с белками С тах (про порция) 13-38 50% 1 В печени (частично) 50% в неизме нённом виде Скополамин 7,6 10% 1,5 В печени (частично) 50% в неизме ненном виде П ирензепин 10,8 60% 1,5-2 М Н Н Атропин Т1 1/2» ч Метаболизм Экскреция почками В печени (не 75% в неизме значительно) нённом виде Побочные эффекты и противопоказания П об очн ы е действия — сухость во рту, мидриаз, тахикардия, нару ш е н и я ак к о м о д а ц и и глаз и м о ч еи сп ускан и я, атони я желудка и к и ш ечника. П ри введении в больш их дозах возможно развитие д в и га тельных и психических расстройств. П р о ти в о п о к аза н и я — глаукома, гипертроф ия предстательной железы. Противорвотные препараты Рвота может возникать р еф лекторн о (обычно связана с патологи ей органов п и щ е в а р е н и я ), в результате и н т о к с и к а ц и и (в том числе л екарствен н ы м и препаратами), а также при заболеваниях и п ораж е ниях Ц Н С . П ротиворвотны е средства угнетают рвотный центр (или триггер ную зону рвотного центра), т.е. оказывают центральное действие. Их м о ж но разделить на следующие группы. • Препараты, блокирую щ ие серотониновы е рецепторы (гранисетрон, о ндансетрон, трописетрон). • П репараты , блокирую щ ие д о ф ам и н о в ы е рецепторы (домперидон, м етоклопрам ид, сульпирид). • Препараты, блокирующ ие д о ф ам и н о в ы е рецепторы и холинорецепторы (тиэтилперазин). 424 Ф Клиническая фармакология Ф Часть 11 Глава 20 Препараты, блокирующие серотониновые рецепторы Ондансетрон селективно блокирует серотониновые 5 - Н Т 3-рецепторы в ЦНС. Препарат устраняет рвоту, индуцируемую цитостатическими препаратами, при лучевой терапии и в послеоперационном п е риоде. При приёме внутрь биодоступность препарата достигает 60%, м а к с и м а л ь н у ю к о н ц е н т р а ц и ю в к р о в и р е г и с т р и р у ю т через 1,5 ч; с белками плазмы крови связывается до 70—76% дозы. Т 1/2 при п а рентеральном введении равен 3 ч. Метаболиты выделяются почками. Препарат противопоказан при п овы ш ен н ой к нему чувствительнос ти и в I триместре беременности. Трописетрон, как и ондансетрон, — кон курен тн ы й антагонист сер о т о н и н о в ы х 5 Н Т 3-р е ц е п т о р о в в п е р и ф е р и ч е с к и х тканях и Ц Н С . Препарат п р и м ен я ю т в о сн о вн о м при тош н о те и рвоте, вызванной химиотерапевтическими противоопухолевыми препаратами. Тропи сетрон в течение 20 мин практически полностью (95%) всасывается при приёме внутрь (С тах в крови отмечают через 3 ч), связывается с белками плазмы крови (70%), подвергается в печ гни гидроксилированию с последующей конъюгацией с глутатионс |М, выводится преимущ ествен н о почками в виде н еакти вн ы х мета эолитов. П репарат оказы вает дл и тельн ое (до 24 ч) действие. П р и п р и м е н е н и и может вызвать головную боль, боли в животе, головокружение. П р о т и в о п о казан при гиперчувствительности. Гранисетрон — высокоселективный антагонис)' 5 Н Т ч-рецепторов. Препараты, блокирующие дофаминовые рецепторы П р е п а р а т ы этой группы бл о к и р у ю т д о ф а м и ь овые р ец еп т о р ы в три ггер н ой зо н е рвотного центра. М етоклопрам ид, д о м п е р и д о н и сульпирид иногда устраняют тош н оту и рвоту, вызванную ап о м ор фи н ом , мо рф ин о м , но н еэф ф екти вн ы при рвоте, обусловленной п р и ё м о м ц и тостати ко в. О н и т о р м о з я т вы работку г астр и н а в ответ на приём м ясной пищи, оказывают сосудорасширяющее действие, улуч шают кровоток в органах брю ш н ой полости, усиливают репаративные процессы. Сульпирид оказывает также умеренное антисеротониновое действие. М етоклопрамид и сульпирид в большей степе зи снижают двигательную активность пищевода, ускоряют оп орож н ен и е желудка, п о вышают тонус пищеводно-желудочного сфинктера, повыш ают п ер и стальти ку д в е н а д ц а т и п е р с т н о й к и ш к и . М е т о к л о п р а м и д у ск о р я е т Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 425 продвиж ение п и щ и по то н к о й к и ш к е, не усиливает значительно её перистальтику и не вызывает диарею. Холиномиметические э ф ф е к ты м етоклопрамида и сульпирида ограничены п роксимальны м отде лом к и ш еч ни ка, устраняются холиноблокаторами. М е т о к л о п р а м и д уси л и вает де й ств и е эт а н о л а на Ц Н С , с е д а т и в ный эф ф е к т снотворных средств, повышает эф ф екти вн ость терапии блокаторами гистаминовых Н 2-рецепторов. В связи с быстрой эваку ацией содержимого желудка он улучшает всасывание ац ети лсал и ц и ловой кислоты, парацетамола, диазепама, этанола, леводопы, тетра ц и кли н а, ам п и ц и л ли н а. П р еп ар ат замедляет всасывание д и го к си н а и ц и м е т и д и н а вследствие с т и м у л я ц и и п ер и ст ал ьт и к и к и ш е ч н и к а . Н ей р о л еп т и к и , особ ен н о производны е ф е н о ти аз и н а и бутирофенона, п овы ш аю т ри ск развития экстрап и рам и дны х расстройств. П ри п р и м е н е н и и д о м п е р и д о н а могут разви ться сухость во рту, приступ ки ш ечной коли ки, запор. П ри приёме препаратов этой груп пы возможны эк стр ап и р ам и д ны е расстройства (у детей и при п о в ы ш енной проницаемости ГЭБ), аллергические реакции, головная боль, галакторея (вследствие стим уляции секреции пролактина). Препараты, блокирующ ие дофаминовые рецепторы и холинорецепторы Т и эти л п ер ази н блокирует также адрено- и м -х о л и н о р е ц е п т о р ы , но связывает доф ам и н овы е рецепторы в нигростриарных путях, о д нако, в отличие от н е й р о л е п т и к о в , не имеет а н ти п си х о т и ч е ск и х и каталептогенных свойств. Не показан больным с п овы ш ен н ой чувст вительностью к препарату, с н а р у ш е н н ы м и ф у н к ц и я м и почек, при глаукоме, гипертензии, угнетении Ц Н С , паркинсонизм е. Может вы зывать головную боль, головокружение, судорожные подёргивания, тахикардию. Препарат угнетает хеморецепторы триггерной зоны рвотного ц е н тра и сам рвотны й центр. В отличие от нейролептиков он не о к а з ы вает антипсихотического действия и не вызывает экстрапирамидны х н ар уш ений. Т и эти л п ер ази н п р о ти в о п о к аз ан при угнетении Ц Н С , п а р к и н с о низме, глаукоме, н а р у ш ен и и ф у н к ц и й почек, артери альн ой г и п е р тензии, б е р ем ен н о ст и , п о в ы ш е н н о й к нему чувствительности. Все перечисленные препараты п ро ти во п ок азан ы в I триместре б ер ем ен ности. 426 Клиническая фармакология Часть II Глава 20 Показания и режим дозирования П р о т и в о р в о т н ы е препараты п р и м е н я ю т для си м п т о м а т и ч е с к о й терапии тошноты и рвоты. Препараты, блокирую щ ие серотониновые рецепторы, применяю т в основном при тош ноте и рвоте, вызванной хи м и отерап евти чески м и п ротивоопухолевым и средствами, а также при тошноте и рвоте в послеоперационном периоде. П р е п а р а ты , б л о к и р у ю щ и е д о ф а м и н о в ы е р е ц е п т о р ы , п р и м е н я ют при тошноте, рвоте, развивш ейся, например, на фоне токсемии, лучевой терапии, нарушений диеты, п риём а Л С , а также при э н д о скоп и и , п осл еоп ера ц и о н ой атонии к и ш е ч н и к а , ги п о к и н е ти ч еско м о п о р о ж н е н и и желудка, р е ф л ю к с - э з о ф а г и т е , д и с к и н е з и и ж ёлчн ы х путей, метеоризме, икоте, в составе ком п лексн ой терапии язвенной болезни. Т и эти л п ер ази н , м еток л о п р ам и д, сульп ири д реком ендую т также при тошноте, рвоте центрального генеза, вы званной, например, вес тибулярны ми нарушениями. Режимы дози р о ван и я противорвотных препаратов представлены в табл. 20-5. Таблица 20-5. Режим дозирования противорвотных препаратов МНН 1 Лекарственные формы 2 Тиэтилперазин Таблетки, суппо зитории, раствор для введения в/в, п/к, в/м Дозы разовая суточная Кратность 3 4 5 0,0065 г, 1 мл 0,0 0 6 5 ОД 195 г, 1 мл 1—3 раза в сутки внутрь; в/м, в/в однократно 0 ,3 - 1 ,6 г В 3 приёма Сульпирид Таблетки, капсу лы, раствор для приёма внутрь и инъекций 0,05-0,1 г Метоклопра мид Таблетки, раствор для приёма внутрь и введения в/м, в/в 5 - 2 0 мг 2 0 - 6 9 мг 3 - 4 раза в сутки Домперидон Таблетки, суспензия 0,01-0,02 г 0,08 г 3—4 раза в сутки Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ^ 427 Окончание табл. 2 0 - 5 1 2 4 5 0,002 0,009 г 2—3 раза в сутки 1—2 раза в сутки 3 Гранисетрон Таблетки, раствор 0,001 г, 3 мл для внутривенно (0,003 г) го введения Трописетрон Таблетки, раствор для внутривенно го введения 5—10 мг внутрь, от 2 мг в/в капельно Ондансетрон Таблетки, сироп, суппозитории, раствор для внут ривенного введе ния 4—8 мг 2 раза в сутки Лекарственное взаимодействие М етокло п р ам и д улучшает всасывание ацетилсалициловой к и с л о ты, парацетамола, этанола, тетрац и кли на, леводопы, ам п и ц и л ли н а; ухудшает аб сор бц и ю д и г о к с и н а . При приёме м ет о к л о п р а м и д а в о з м ож но п о те н ц и р о в а н и е экс т р а п и р а м и д н ы х э ф ф е к т о в производны х ф е н о ти ази н а и бутирофенона. Ф ерм ентны е препараты Н а р у ш е н и я п и щ е в а р е н и я и вса сы ва н и я п и щ и (д и с п е п т и ч е с к и й синдром, синдром м альабсорбции) характеризуются н ар у ш ен и ем ф у н к ц и й желудка, т о н к о й к и ш к и , п еч ен и или п о дж ел у до ч н о й железы. О с н о в н ы е к л и н и ч е с к и е п р о я вл ен и я д и с п е п с и и — о щ у щ е ние боли и тяж ести в животе, о тр ы ж ка, вздутие и урчание в ж ивоте, а си н д р о м а м ал ьаб со р бц и и — ди арея, п р еи м у щ ест вен н о о с м о т и ч е с кая, стеаторея, св я зан н ая с у м е н ь ш е н и е м секрец и и жёлчи или со ка п одж елудочной железы, с н и ж е н и е массы тела, белковая и в и т а м и н ная недостаточность, о б е зв о ж и в ан и е, д е ф и ц и т ионов. Ф ерм ен тн ы е препараты применяют, к а к правило, с заместитель ной целью в достаточной дозе (в низких дозах они м а л о э ф ф е к т и в ны) и длительно. Л ечение ф е р м е н т н ы м и препаратам не исключает назначения Л С других групп. 428 Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 20 Препараты, содержащие ферменты слизистой оболочки желудка П е п с и н — препарат, со д ер ж а щ и й п ро теол и ти ч ес ки е ф ерм ен ты . Его получают из слизистой оболочки желудка свиней. Бетаин + п е п син (выпускают в виде таблеток а ц и д и н - п е п с и н ) содержит 1 часть пепсина и 4 части бетаина. В желудке бетаин подвергается гидролизу с выделением свободной соляной кислоты. П епсидил — экстракт слизистой оболочки желудка свиней. Абомин получают из слизистой оболочки желудка телят и ягнят молочного возраста, содержит сумму протеолитических ферментов. Препараты, содержащие ферменты г!оджелудочной железы (или аналогичные ферментам) Ф ерм ентны е ЛС этой группы содержат в сво ем составе п и щ еварительные ферменты поджелудочной железы (та бл. 2 0 - 6 ). К этой группе препаратов относят п ан к реати ^ (содержит трипсин, амилазу, липазу), оразу (содерж ит амилазу, пр этеазу, мальтазу, л и Таблица 20-6. Пищеварительные ферменты поджелудочной железы Фермент Мишень действия Амилаза а-1,4-гликозидные связи крахмала, гликогена Липаза Триглицериды (образование 2-м оноглицеридов и жирных кислот) Фосфолипаза А. Фосфатидилхолин (образование лизофосфатидилхоли на и жирных кислот) Карбоксилэстераза Э фиры холестерина и ж и рорастворим ы х витаминов, три- и димоноглицериды Т рипсин’ Внутренние связи белков (осно вные аминокислоты) Химотрипсин* Внутренние связи белков (ароматические аминокисло ты, лейцин, глутамин, метиониа) Эластаза* Внутренние связи белков (нейтр альные аминокислоты) Карбоксипептидазы А и В* Наружные связи белков, включа я ароматические и нейтральные алиф атические (А) и основные (В) ам инокислоты *Ферменты секретируются поджелудочной железой в неактивной форме и активируются в двенадцатиперстной кишке. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... 429 пазу), с о л и з и м ( л и п о л и т и ч е с к и й ф е р м е н т из культуры РетсИИит зоШит), сомилазу (содержит солизим, амилазу), нигедазу (экстракт с е м я н ч е р н у ш к и д о м а с с к о й ) , п а н з и н о р м ф о р т е (холевую к и с л о ту, панкреатин, пепсин, ам и н оки слоты , соляную кислоту), п а н к р еа тин + ко м п о н ен ты жёлчи + ге мицелл юл азу. Все ф е р м е н т н ы е Л С р азличаю тся по акти вн о сти ф ер м ен то в, их составу и существуют в разных лекарственны х формах (табл. 20-7). В одних случаях это о д н о с л о й н ы е таблетки, растворимые только в киш ечнике, в других — двухслойные, например панзинорм. Н аруж ный слой его растворяется в желудке, содержит экстракт слизистой оболочки желудка и ам и н о ки сл оты , а вторая кислотоустойчивая о б о л о ч к а растворяется в к и ш е ч н и к е , содержит п ан кр еати н и экстракт жёлчи крупного рогатого скота. Таблица 20-7. Состав ферментных препаратов Название препарата Набор ферментов и их активность Абомин Сумма протеолитических ферментов (в 0,2 г 50000 ЕД) Ацидин-пспсин Пепсин, ацидин, выделяющий НС1 Дигестал 200 мг панкреатина, 50 мг гемицеллюлазы, 25 мг экст ракта жёлчи Мезим форте 4200 ЕД амилазы, 3500 ЕД липазы, 250 ЕД протеаз Ораза Амилаза, мальтаза, протеаза, липаза Панзинорм форте 6000 МЕ липазы , 450 МЕ трипсина, 1500 МЕ химотрипсина, 7500 МЕ амилазы, аминокислоты, хлорис товодородная кислота П анкреатин Протеаза, амилаза, липаза Фестал По 10 ЕД липазы и амилазы, 17 ЕД протеазы, 25 мг ком понентов жёлчи, 50 мг гемицеллюлазы Все препараты ф ерментов различаются по составу, ф ерм ен тати в ной активности к ом понентов и лекарственной форме. В одних слу чаях о н и п р ед ста вл я ю т со б о й о д н о с л о й н ы е к и ш е ч н о р а с т в о р и м ы е таблетки, в других — дв у сл о й н ы е таблетки (н ап р и м е р , п а н з и н о р м форте). Н ару ж н ы й слой п а н з и н о р м а форте, р аство ряю щ и йся в ж е лудке, содержит экстракт слизистой оболочки желудка крупного р о гатого скота и ам и н оки слоты , а кислотоустойчивое ядро, рассасы ва ющееся в ки ш еч ни ке, включает панкреатин и экстракт жёлчи. Наряду с ф ерм ентам и поджелудочной железы и желудка в к о м б и н и р ован н ы й ф ерм ен тн ы й препарат (например, фестал) часто вкл ю 430 Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 20 чают и гемицеллюлазу, способствующую расщ еп лен и ю растительных оболочек, что снижает вы раж енность п р о ц есс о в брож ения, у м е н ь шает газообразование в кишечнике. Желчегонные, гепатопротективные, холелитолитические средства Препараты этой группы влияют на образование жёлчи и её выход из жёлчных протоков, оказывают защитное действие на гепатоциты и препятствуют развитию холелитиаза. Желчегонные средства Выделяют Л С, стимулирующие образование жёлчи (холеретики), ЛС, способствующие выведению жёлчи (холекинетики), и миотропные спазмолитики. Холеретики Э ф ф ект холеретиков связан с реф лекторными реакциями со с л и зистой оболочки преимущ ественно тонкой к и ш к и при воздействии жёлчных кислот или веществ, содержащих эф ирны е масла. К холеретикам относят препараты, содержащие жёлчные кислоты, синтетичес кие препараты, ЛС растительного происхождения, минеральные воды. • К холеретикам, содержащим жёлчные кислоты, относят аллохол, лиобил, холензим, панзинорм форте, фестал. —Аллохол в своём составе содержит жёлчь, экстракты чеснока и к р а пивы, уголь ак т и в и р о в ан н ы й . П р е п а р а т вызывает сти м у ля ц и ю секреторной функции печени и ки ш еч ни ка, усиление перисталь тики желудка и к и ш е ч н и ка , а также действует на пато л о ги ч ес кую м и к р о ф л о р у т о л с т о й к и ш к и . П р и м е н е н и е п р е п а р а т а не показано при острых заболеваниях печени, жедтухе или и н д и в и дуальной непереносимости. — Лиобил содержит 0,2 г л и о ф и зи р о в а н н о й бычь й жёлчи. К ом п о ненты жёлчи стимулируют образование и отток жёлчи, секрецию сока поджелудочной железой, моторику кишечника. — Холензим содержит 0,1 г жёлчи, по 0,1 г п орош ка поджелудочной ж елезы и сл и зи сты х о б о л о ч ек т о н к и х кишок: убой н ого скота. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 431 В связи с наличием в препарате ф ерментов тр и п си н а и амилазы он также стимулирует процессы пищеварения. Синтетические холеретики — гимекромон, осалмид, гидроксимети л н и ко ти н ам и д, цикловалон и др. — Г и м екром он возбуждает рецепторы слизистой оболочки к и ш е ч н и ка и рефлекторно усиливает секрецию жёлчи. Препарат п о в ы шает осмотический градиент между жёлчью и кровью, что при во дит к увеличению ф ильтрации в жёлчные канальцы электролитов и воды, сн и ж е н и ю содержания холатов и тем самым препятству ет о бр азо в ан и ю камней. Он оказывает также миотропное с п а з молитическое действие на ж елчевыводящ ие пути и их с ф и н к т е ры, но не влияет на моторику жёлчного пузыря и протоков, Г М К сосудов и ки ш еч н и ка. Г и м екр ом о н быстро всасывается, н е з н а чительно связывается с белками крови, подвергается б и о т р ан с ф о р м а ц и и в печени, выводится преимущ ественно киш ечником. Препарат применяют при дискинезиях жёлчного пузыря и желче выводящих путей, холециститах, неосложнённой желчнокаменной болезни, гепатитах, сопровождающихся холестазом. П р о т и в о п о казан при гиперчувствительности к нему, обострении язв ен н о й болезни желудка и двенадцатиперстной ки ш ки, нарушении свёр тываемости крови. Г и м екр ом о н может вызвать диарею, боли в животе, головную боль, наруш ение свёртываемости крови. Х о л ер ет и к и р асти тел ь н ого п р о и сх о ж д ен и я — алоэ д р е во ви д н о е , барбарис о б ы к н о в ен н ы й , валериана лекарственная, ду ш и ц а о б ы к новенная, зверобой п роды рявлен н ы й , календула лекарственная, ку курузные рыльца, ш и п о в н и к к о р и ч н ы й и многие другие, а также ф лам ин , флакум ин, кон ваф лави н , берберина бисульфат и др. — Ф л а м и н — сухой кон ц ен трат бессмертника, содержащий сумму флавоноидов. Препарат оказывает выраженное желчегонное д е й ствие. — Кукурузные рыльца (столбики с рыльцами, собранные в период созревания початков кукурузы) содержат ситостерол, стигмастерол, ж и р н ы е масла, э ф и р н о е масло, с а п о н и н ы и другие а к т и в ные вещества. При п р и м ен ен и и содержащих кукурузные рыльца препаратов увеличивается секреция жёлчи, уменьшается её в я з кость и отно си тел ьн ая плотность, снижается содержание в ней билирубина. — Берберина бисульфат (содержит берберин — алкалоид барбариса о б ы к н о в е н н о г о ) явл яется п р о и зв о д н ы м и зо хи н о л и н а. П о м и м о 432 ^ Клиническая фармакология ^ Часть II ❖ Глава 20 гипотензивного, обладает выраженным желчегонным действием. Его назначают при хроническом гепатите, холецистите. Ж е л ч е го н н ы м э ф ф е к т о м обладает также н а с т о й к а листьев барбари са амурского. • М инеральны е воды (например, Ессентуки № 17 и 4, Ижевская, Н афтуся, С м и р н о вск ая , С лавян о вская, Н арзан кисловодский, М и р городская, М осковская, С о ч и н ск ая , Ростовская, С моленская) о б ладают холеретической активностью. Холекинетики Их действие свя зан о с п о в ы ш е н и е м тон уса жёлчного пузыря и снижением тонуса жёлчных путей и сф и н кт ер а Одди. Больш инство холекинетиков обладает также холесекреторной и п р оти вово с п ал и тельной активностью и п р оти во во с п ал и т ел ьн ы м эф ф екто м . К ним относятся следующие группы препаратов. • П реп араты растительного п р ои схо ж д ен и я , н а п р и м е р бе р б ер и н а бисульфат. • Синтетические препараты — осалмид, гидроксиметилникотинамид, фен ип ентол. — Осалмид стимулирует образование и выделение жёлчи, ум ен ьш а ет её вязкость, о казы вает с п а з м о л и т и ч е с к о е действие на Г М К жёлчных протоков и сфинктеров, обладает гипохолестеринемической активностью. — Гидроксим етилникотинамид усиливает образование и выделение жёлчи. Кроме того он оказывает противомикробное действие, что связано с отщ еплением в ки ш ечни ке при его метаболизме ф о р мальдегида. Н и к о т и н а м и д о п ределяет ви там и н ну ю акти вн ость препарата. — Фенипентол оказывает преимущественно холеретическое де й ст вие. Он возбуждает р ец еп т о р ы с л и зи с то й обол о ч ки к и ш е ч н и ка и р е ф л е к т о р н о стим улирует с е к р е ц и ю ж ёлч и , н о рм ал и зу ет содержание в ней ХС и жёлчных кислот. К роме того, препарат по вы ш ает осмотическую ф и л ь тр ац и ю воды и электроли тов в жёлчные протоки, препятствует образованию жёлчных и холес териновых кам ней, стимулирует моторику желудка и к и ш е ч н и ка. П ротивопоказан при острых заболеваниях печени, жёлчного пузыря, а также механической желтухе. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... Ф 433 М иотропны е спазмолитики П ап авер и н , дротаверин, бен ц и кл ан , п и н авери я бромид, тримебутин угнетают активность фосф од иэстеразы , а также блокируют аден о зи н о в ы е рецепторы. В результате развивается сп азм ол и ти ч еск ое действие. Б е н ц и к л а н , п о м и м о в л и я н и я на Г М К внутренних органов, о к а зывает умеренны е сосудорасш иряю щ ее и седативное действия, а т а к же обладает аместноанестезирующ ей активностью. П репарат быстро и п о л н о с т ь ю всасы вается из Ж К Т, м а к с и м а л ь н а я к о н ц е н т р а ц и я в плазме крови достигается в течение 3 ч после однократного приёма. Т 1/2 составляет 6 ч, препарат выводится п реимущ ественно почками (97%) в виде неактивных метаболитов. Б ен ц и клан может вызвать го ловокружение, головную боль, возбуждение, сухость во рту, т о ш н о ту, анорексию , диарею, тахикардию. П и н авер и я бромид оказывает спазмолитическое действие на Г М К к и ш е ч н и к а и желчевыводящ их путей. При его приёме возможны диспептические наруш ения. Для быстрого куп и рован и я боли при д и с ки н е зи я х ж е лч евы во д я щих путей п р и м ен я ю т также нитраты, однако в связи с вли яни ем на С С С их не назначают для длительного курсового лечения. Гепатопротективны е средства В эту группу включены Л С , п овы ш аю щ ие устойчивость гепатоцитов к неблагоприятному воздействию различных факторов и усили вающие их детоксицирую щ ие функции. К ним относят ингибиторы перикисного окисления липидов, э с с е н ц и а л ь н ы е ф о с ф о л и п и д ы и п р еп ар а ты р а с т и т е л ь н о г о п р о и с хождения. * • И н г и б и то р п ер еки сно го о к и с л е н и я ли пи дов (ПО Л ) — тиоктовая кислота, явл я ю щ аяся коф ерм ен том окислительного декарбоксилир ован и я п и р о ви н о гр а д н о й кислоты и а-к е т о к и с л о т , нормализует эн ер гети чески й , углеводный и л и п и д н ы й обм ены , регулирует м е таболизм ХС. П ри курсовом л ечении препарат улучшает ф у н к ц и и печени, сни ж ает повреждающее действие токсических экзогенных и эн доген н ы х веществ. Т иоктовая кислота быстро всасывается из к и ш е ч н и к а , п и к к о н ц е н т р а ц и и в крови определяют через 50 мин. Биодоступность при бли зи тельн о равна 30%, в печени препарат п о д 434 4- Клиническая фармакология 4- Часть 11 -О- Глава 20 вергается о ки сл ен и ю и конъю гации, выводится преимущ ественно почками в виде неактивных метаболитов (80—90%). Т 1/2 равен 20— 50 мин, общ и й клиренс — 10—15 м л /м и н . П р и приёме препарата могут развиться гипогликемия, аллергически^ реакции, он н есо в местим с растворами Рингера и глюкозы. П ри передозировке во з можно появление головной боли, тош ноты, рвоты. • Э ссен ци ал ьн ы е ф о с ф о л и п и д ы содержатся в эссенциале форте Н. Ф о с ф о л и п и д ы (д и гл и ц ер и н овы е ф о с ф о л и п и д ы х о л и н ф о с ф о р н о й кислоты, линолевая, линоленовая и другие н ен асы щ енн ы е жирные кислоты) при курсовом л еч ен и и н ормализую т метаболизм и п р о цессы микроц и ркуляц и и в печени, улучшают её детоксицирующую фун кц и ю , а также оказывают нормализую щ ее влияние на л и п и д ный состав крови. • К гепатопротекторам растительного происхождения относят гепатофальк планта, силибинин. — Гепатофальк планта содержит сухой экстракт плодов расторопши пятнистой, травы чистотела большого и куркумы яванской. Препарат стабилизирует мембраны гепатоцнтов, обладает антиоксидантной активностью, ингибирует проц ессы ПОЛ и препятствует п р о н и кн о в ен и ю в клетку ряда гепатот оксических веществ. П ом и м о этого, он повыш ает синтез белка в печени, обладает п р о тивовоспалительной и антибактериальной активностью. — С и ли б и н и н взаимодействует в печени со свободными радикала ми, прерывает процесс ПОЛ, препятствует разрушению клеточ ных структур. В гепатоцитах он стимулирует синтез структурных и функциональны х белков, стабилизирует клеточные мембраны, ускоряет регенерацию клеток. С и л и б и н и н плохо всасывается в ЖКТ, подвергается к и ш е ч н о-п еч ён о ч н о й циркуляции, метаболизируется в печени путём конъюгации, выводится преимущ ествен но с жёлчью в виде глюкуронидов и сульфатов. Т 2 препарата ра вен 6 ч. П р о т и в о п о к а з а н при г и п е р ч у в с т в и т е л ь н о с т и к его компонентам. П р и приёме препарата возможно развитие диареи. Х ол е л и тол и ти че ски е средства Холестерин растворяется в жёлчи под влияни ем желчных кислот. При секрец и и в жёлчь холестерина в чрезм ерны х количествах или нарушении секреции жёлчных солей (или при сочетании этих нару ш ений) возможно осаждение кристаллов холестерина с образовани- Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 435 ем холестериновых камней. Холелелитолитической активностью при дли тельн ом курсовом п р и м е н е н и и обладают хенодезоксихолевая и урсодезоксихолевая кислоты, и м ею щ и е м о д и ф и ц и р о в ан н у ю струк туру жёлчны х кислот. Эти препараты увеличивают гидроф ильность жёлчи, препятствуют кри сталли зац и и и выпадению в осадок холес т е р и н а и способствую т р а с т в о р е н и ю холестери н овы х кам ней. П о скольку воспалительные процессы в жёлчном пузыре способствуют к р и с т а л л и з а ц и и х о л ест ер и н а и н а р у ш е н и ю м и н е р а л ь н о г о состава жёлчи, п р и м ен ен и е п р о ти вом и кр об н ы х средств в этих случаях слу жит п ро ф и л ак ти к ой холелитиаза. Х е н о д е з о к с и х о л е в а я и у р с о д е з о к с и х о л е в а я к и с л о т ы у г н е та ю т З-гидрокси-З-метилглутарил-КоА-редуктазу, что приводит к ум ен ь ш ению синтеза холестерина и сн и ж е н и ю его содержания в жёлчи, что предупреждает в ы п ад ен и е его в осадок, а также мож ет привести к растворению небольших холестериновых камней. Хенодезоксихолевую кислоту п р и н им аю т по 20 м г /к г в сутки (в 3 приёма после еды), при этом возможно уменьш ение диаметра конкремента на 0,5—1 мм в месяц. Для проведения холелитолитической терапии необходимо, чтобы камни в жёлчном пузыре были только холестериновыми и с д и а м е т ром не более 2 см, сохранена сократительная ф у н к ц и я жёлчного пу з ы р я и к а м н и з а н и м а л и не более 30% его о б ъ ё м а, о тсутствовал и п ро ти во п ок азан и я (например, активные гепатиты и цирроз печени, я зв е н н а я болезнь желудка и д в ен ад ц а ти п ер ст н о й к и ш к и , почечная недостаточность), также н еобходимо соблю дение длительности л е чебного курса (от 4 мес до 2 лет). И н г и б и т о р ы протеаз К препаратам, ингибирую щ им протеолитические ферменты в плазме и тканях, относится ап ротинин. Этот препарат подавляет а к тивность тр и п си н а, п лазм ин а и других протеаз, что приводит к с н и ж ен ию активности фактора Хагемана и блоки ровани ю перехода калл и к р е и н о г е н а в к а л л и к р е и н . В ы ш е у к а з а н н ы е БАВ с п о с о б с т в у ю т развитию тяжёлых некротически х и зм енений поджелудочной ж е л е зы при её остром воспалении. Следствие действия антиф ерментных препаратов — замедление образования ки н и н о в (бради ки н и н а в п л аз ме крови и кал л и кр еи н а в тканях), вызывающих нарушения м и к р о ц и ркуляц и и , вазодилатацию, п о вы ш ен и е п рон и цаем ости сосудов. 436 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 20 Н а и б о л ь ш е й акти вн о стью обладает а п р о т и н и н , получаемы й из лёгких крупного рогатого скота. П репарат ингибирует протеолитич еские ф ер м ен ты , в том числе п л азм и н (а кти ват о р ф и б р и н о л и з а). А протинин п р и м ен я ю т п р еимущ ественно при остром панкреатите, кровотечениях, свя зан н ы х с п о в ы ш е н н ы м ф и б р и н о л и з о м , для л е чения и п р о ф и л а к т и к и разл и ч н ы х ф о р м ш о к а (эн д о то к си ч ес к о го , травматического, гемолитического). После внутривенного введения препарат быстро распределяется во внеклеточном пространстве, крат к о в р е м ен н о н ак ап л и вается в печени. Т 1/2 — о к о л о 150 мин. А п р о тинин разрушается л изосом альны ми ф ерментами почек и выводится с мочой. Препараты, применяемы е при диарее Диарея (понос) — частое или однократное опо рожнение к и ш еч н и к а с в ы д е л е н и е м ж и д к и х кал овы х масс более 250 г/сут. Л ю б а я диарея — к л и н и ч ес к о е п р о я вл ен и е н а р у ш е н и я в сасы вани я воды и электролитов в киш ечнике. В патогенезе ди ареи участвуют 4 м еха ни зм а — ки ш ечная гиперсекреция, п овы ш ен и е осмотического д а в ления в полости ки ш к и , ускорение перистальтики ки ш ечни ка и кишечная гиперэкссудация. Д и арею считают острой , если она длится не более 2—3 нед, а х ро н и ч еск ой — при её продс лж ительности 4— 6 нед и более. Тактика при м ен ен и я ЛС при диарее зависит от выраженности основного и сопутствующих заболеваний. При лечен ии диареи применяют следующие основные группы ЛС. • Антибактериальные препараты (например, интет рикс, нифуроксазид) п р именяю т при диарее бактериальной этиологии. • Бактериальные препараты (например, бактисубтцл, энтерол, хилак форте). Бактисубтил представляет собой культуру бактерий 1Р-5832, хилак форте — беззародышевый водный субстра' ■продуктов обмена веществ нормальной м и кроф лоры ки ш еч н и ка, энтерол содержит ли оф и лизат бактерий Засскаготусез Ьои1агс1И. • Адсорбирующие средства — смекта, аттапулгит. — Смекта содержит активное вещество — диокта эдрическии смек тит, обл ад аю щ и й в ы р а ж е н н ы м и ад со р б и р у ю щ и м и свойствами. Препарат стабилизирует сли зи сто-б икарбон атн ы й барьер, о бр а зует поливалентные связи с гликопротеинами сл изи и препятству- Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 437 ет её разруш ению пищ евари тельн ы м и ферментами. С м е к т а з а щ и щает слизистую оболочку желудка и к и ш е ч н и к а от н еблагоп ри ятного действия ион ов водорода, жёлчных солей, м и к р о о р г ан и з мов и их токсинов, а также других раздражителей. — Аттапулгит представляет собой природный о ч и щ е н н ы й к ол лои д ный алю м и н и ево -м агн и евы й силикат, обладающий противодиар ейной, адсорбирующей и обволакивающ ей активностью. В к и ш е ч н и к е а т т а п у л ь ги т о б р азу ет плёнку, а д с о р б и р у е т т о к с и н ы , некоторые бактерии, способствует нормализации киш ечной м и к рофлоры, уменьшает выраженность воспалительной реакции с л и зистой оболочки ки ш еч ни ка. Аттапулгит не всасывается в ЖКТ. Не показан о его п р и м ен ен и е детям до 6 лет, при гиперчувстви тельн ости к нему, а также при ам ёбн о й д и з ен те р и и . П р е п а р а т может нарушать всасывание других ЛС. Регуляторы двигательной активности желудка и ки ш е ч н и ка — лоперамид, октреотид. — Л оп ерам и д связывается с опиодными рецепторами в кишечнике, тормозит выделение ацетилхолина и простагландинов, тем самым снижая тонус и моторику м ы ш еч н о й оболочки кишечника. В к и ш е ч н и к е всасы вается о к о л о 40% дозы , преп ар ат связы вается с белками плазмы крови (95%). М акси м ал ьн ая кон ц ен трац и я лоперамида в крови достигается через 5 ч. П репарат не п роникает через ГЭБ, метаболизируется в печени; его метаболиты вы д ел я ются с ж ёлчью в просвет к и ш е ч н и к а и выводятся с калом. Т 1/2 с о с т а в л я е т 9 —14 ч. П р о т и в о п о к а з а н и я — к и ш е ч н а я н е п р о х о димость, п о в ы ш е н н а я чувствительность к препарату, I триместр беременности. М ожет вызвать головную боль, чувство усталос ти, запоры. — Октреотид — си н тети чески й аналог соматостатина, обладающий сходными с ним ф ар м ако л оги ческ и м и эф ф ектам и и значительно большей продолжительностью действия. Препарат, в частности, способствует умен ьш ен и ю секр ец и и и двигательной активности ки ш еч ни ка. Октреотид после подкожного введения быстро вса сы в ает ся , п и к к о н ц е н т р а ц и и (5,2 м г /м л ) при введен и и в дозе 100 мкг достигается в течение 25—30 мин; 65% введённой дозы связывается в плазме с л и п о п р о т еи н ам и и в м еньш ей степени — с альбуминами; выводится почками (32% в н еи зм ен ён н ом виде). Т )/2 равен 100 мин, длительность действия — около 12 ч. П р о т и вопоказан при беременности. 438 Клиническая фармакология <>■ Часть II -О- Глава 20 • Лекарственные растения — анис о б ы к н о в ен н ы й , бессмертник п ес чаный, девясил высокий, ду ш и ц а о б ы к н о в е н н а я , зверобой о б ы к новенны й, кориандр посевной, к о р о в я к л ек арствен н ы й , лапчатка прямостоящ ая, мать-и-мачеха обы кновенная, мелисса л ек арствен ная, ромаш ка лекарственная, солодка голая, суш еница топяная, т ы сячелистник обы кновен н ы й , черника, черёмуха обы кновенная и др. С л а б и т е л ь н ы е средства Запор — замедленное, затруднённое, редкое или систематически неполное опорожнение к и ш е ч н и ка (каловые массы обычно твёрдые). Запор обы чно развивается при наруш ении моторной ф ун к ц и и т о л стой киш ки, ослаблении естественных позывов на дефекацию , орга н и ч еск и х и зм ен ен и я х толстой к и ш к и или о кр уж аю щ и х её тк а н ей , препятствующих нормальному продвижению кала. При лечении запоров применяю т следующие группы ЛС — о с м о тические слабительные, средства, то р м о зя щ и е всасывание воды из к и ш е ч н и к а , с и н те ти ч еск и е с л аб и тел ь н ы е, сол евы е слаб и тел ь н ы е, средства, увеличивающие объём ки ш ечного содержимого, средства, размягчающие каловые массы, средства, стимулирующие продвиж е ние по киш ечнику каловых масс. • Осмотические слабительные содержат плохо всасывающиеся угле воды (лактулоза) или вы сокомолекулярные полимеры (макрогол), способствующие задержке в просвете к и ш е ч н и к а воды. При их п р и ёме осмотическое давление химуса в тонкой ки ш ке повышается, что способствуют секреции воды в её просвет. —Лактулоза — синтетический полисахарид, снижает концентрацию ионов ам м ония в крови на 25—50% и ослабляет симптомы печё ночной энцеф алопатии; стимулирует разм нож ение м о л о ч н о к и с лых бактерий и перистальтику толстой ки ш к и. В просвете к и ш е ч н ика лактулоза подвергается гидролизу с образованием молочной и муравьиной кислот, увеличивается осмотическое давление к и ш ечного сод ер ж и м ого с п о в ы ш е н и е м его к и с л о т н о с т и , р а з в и вается с л а б и тел ь н о е дей стви е. П р е п а р а т п р а к т и ч е с к и не в с а сывается в Ж К Т (почкам и выводится о к ол о 3% дозы). Э ф ф е к т развивается через 24—48 ч после приёма препарата. Лактулоза п ро т и в о п о к а за н а при п о в ы ш е н н о й ч увствительности к препарату, побочные эф ф екты — диарея, метеоризм, нарушение всасывания электролитов. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... 4- 439 — Макрогол образует водородные связи с молекулами воды в п р о свете к и ш е ч н и к а , у в е л и ч и в а е т в нём о с м о т и ч е с к о е д а в л е н и е , нарушает всасывание воды и усиливает перистальтику. Препарат не всасывается и не подвергается би отран сф о р м ац и и, слабитель ный э ф ф е к т возникает через 24—48 ч. При приёме макрогола во з мож но появление коли коо бразн ы х болей в ниж них отделах ж и вота и диареи. Л С , то р м о зящ ие всасывание воды из к и ш е ч н и к а и стимулирующие перистальтику вследствие раздражения хеморецепторов слизистой оболочки преимущ ественно толстой ки ш к и , — антрагликозиды. Эта группа включает препараты листьев сенны (сеннозиды А+В) и с а бура, ко р е н ь р евен я, плоды ж остера, кору к р у ш и н ы , касторовое масло. — Препараты сенны содержат комплекс антрагликозидов из л и сть ев се н н ы о ст р о л и с т н о й и у зк о л и ст н о й . С л а б и те л ь н ы й э ф ф е к т обусловлен то р м о ж е н и е м аб со рбц и и Ыа+, воды и стим уляц и ей секрец и и № + и воды в просвет к и ш еч ни ка. В результате объём к и ш е ч н о г о с о д е р ж и м о го у в ел и ч и в ает ся , м о т о р и к а к и ш е ч н и к а уси л и вает ся . С л а б и т е л ь н ы й э ф ф е к т р азви вае тся через 8—10 ч после приёма внутрь. Препараты не всасываются и не оказывают р езорбтивного действия. — К о рн и и к ор н еви щ а ревеня тангутского содержат ан тр агли ко зи ды и таногликозиды, а также их свободные агликоны (например, хризоф анол, реин, хризофановую кислоту), смолы, красящие ве щества. Слабительное действие возникает через 8—10 ч после п р и ёма внутрь и обусловлено главным образом эм о д и н о м , р еи н ом и х р и зо ф а н о в о й ки слотой , раздраж аю щ и м и рецепторы с л и з и с той о бол оч ки толстой к и ш к и и в ы з ы в а ю щ и м и усиление её п е ристальтики. — Жостер слабительный (крушина слабительная). Его плоды содер жат антрахиноны и антранолы (рамноэмодин, рамнокатартин), сахара, п ектины , слизистые и красящ ие вещества, флавоноиды, горечи негликозидные. Р ам н о ц и тр и н , ксанторамнетин, кем пф ерол обеспечивают, кроме слабительного, противовоспалительное действие препарата. — К ора кр у ш и н ы ольховидной содержит антрагликозиды, а также дубильные вещества, органические кислоты, эф ирн о е масло, с а хара, алкалоиды. С лабительное действие круш ин ы обусловлено в первую очередь антрагликозидами и хризоф ановой кислотой. 440 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть И Ф Глава 20 —Касторовое масло — препарат, получаемый из семян растения к л е щевины. При приёме внутрь в тонкой ки ш ке под действием п а н креатической липазы оно гидролизуется с выделением глиц ери на и рициноловой кислоты, вызывающей раздражение рецепторов слизистой оболочки к и ш е ч н и ка на всём его протяжении, что п р и водит к усилению перистальтики. С лабительный эф ф ек т р а з в и вается через 3—6 ч после приёма. • Синтетические слабительные (бисакодил, натрия пикосульфат). — Бисакодил обладает также ветрогонным действием. Препарат, р а з дражая рецепторы слизистой оболочки толстой ки ш ки, п о в ы ш а ет с е к р е ц и ю сли зи и у си л и вает перистальтику. П р о т и в о п о к а зан при острых воспалительных заболеваниях органов брю ш ной полости. — Натрия пикосульфат в к и ш еч ни ке под влиянием сульфатпроизводящих бактерий подвергается гидролизу с образованием с в о бодного ди ф ен ола, раздражающего рецепторы слизистой обол о ч ки толстой к и ш к и и стимулирующего её перистальтику. Препарат не всасывается. Слабительный э ф ф ек т развивается через 6—12 ч после приёма. Не рекомендуется н азн ач ен и е натрия п и ко су л ь фата при п о в ы ш е н н о й ч увствительности к п реп аратам се н н ы , острых заболеваниях органов пищеварения. Может вызывать н е продолжительные коликообразные боли в области кишечника. • Солевые слабительные (например, натрия сульфат, магния сульфат, карловарская соль искусственная) практически не всасываются после приёма внутрь и вследствие создания высокого осмотического давле ния удерживают воду в кишечнике, вызывают его растяжение, что в конечном итоге приводит к усилению его перистальтики и у ч ащ е нию дефекации. Кроме того, они оказывают прямое раздражающее действие на рецепторы кишечника. Солевые слабительные, в о тл и чие от антрагликозидов, действуют на всём протяжении кишечника. В связи со способностью задерживать всасывание токсинов из к и шечника именно солевые слабительные назначают при отравлениях. • Средства, увеличивающие объём киш ечного содержимого (сорбитол, лам и н ари и слоевища, отруби, льняное семя). Л аминарии с л о евища (морская капуста) — бурая водоросль, интенсивно набухаю щая в просвете ки ш ечни ка, что приводит к раздражению рецепторов слизистой оболочки и способствует ускорени ю о п о р о ж н ен и я к и шечника. Препарат противопоказан при п о вы ш ен н о й чувствитель ности к йоду. Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... ❖ 441 • Средства, размягчаю щ ие каловые массы (вазелиновое, миндальное и оливковое масла, докузат натрия), облегчают их продвижение по кишечнику. • С редства, ст и м у л и р у ю щ и е п р о д в и ж е н и е по к и ш е ч н и к у каловых масс (п ш ен и ч н ы е отруби, мукофальк). М укофальк — гранулы для приготовления пероральной суспензии с запахом я блока или ап ел ь сина, представляющие собой гидрофильные волокна из наружной оболочки семян п одорож н ика и удерживающие воду в количествах, значительно п ревы ш аю щ и х их массу. Препарат предотвращает сгу щ ение ки ш ечного содержимого и тем самым облегчает о п о р о ж н е ние ки ш еч ни ка. Практически не всасывается в ЖКТ. Прокинетики П р о к и н е т и к и — препараты, нормализую щие двигательную а к т и в ность пищевода, желудка и ки ш ечни ка. К ним относят мето кл о пр а мид, дом перидон, тегасерод (табл. 20-8). П р о к и н е т и к и п р и м е н я ю т при д и с к и н е з и и пищ евода, р е ф л ю к с э з о ф а г и т е , ф у н к ц и о н а л ь н ы х р а с с т р о й с т в а х ж е л у д к а, н е я з в е н н о й Таблица 20-8. С р а в н и т е л ь н а я х ар а к т ер и с ти к а осн овн ы х п р о к и н е т и ч е с ких препаратов метоклопрамид МНН домперидон тегасерод Локализация действия Хеморецепторы триггерной зоны рвотного центра. Начальные отделы ЖКТ Хеморецепторы триггерной зоны рвотного центра. Начальные отделы ЖКТ П ериферическое д е й с т в и е на Ж К Т через мсжмышсчные нервные сп ле тения Механизм действия Блокатор д о ф а м и Блокатор доф ам и С е л е к т и в н ы й а г о новых рецепторов новых рецепторов нист 5 - Н Т 4-рецепторов серотонина Побочные эффекты Сонливость, п о Повышение сек вышенная утом реции пролактина ляемость, экстрапирамидные нарушения, повы шение секреции пролактина Показатели 442 ❖ Клиническая фармакология <0- Часть II ^ Глава 20 (ф ун кц и он ал ь н о й ) ди сп еп си и , синдроме р аздр аж ён н ой к и ш к и , ан т и п е р и с т а л ь т и ч е с к о й д и с к и н е з и и ж елуд к а и д в е н а д ц а т и п е р с т н о й ки ш к и , послеоперационных нарушениях м о то рики желудка и к и ш е ч ника, органических заболеваниях органов п ищ еварительной с и ст е мы с наруш ениями моторной ф ун кц и и желудка и кишечника. • Метоклопрамид нормализует моторику ЖКТ, повышает тонус н и ж него пищ еводного сф и нктера, п овы ш ает амплитуду перистальти ческих волн желудка, способствует дв иж ению кишечного содерж и мого по верхним отделам тонкой ки ш к и , оказывает противорвотное действие. Препарат п рим еняю т при реф лю кс-эзофагите, ф у н к ц и о нальных расстройствах моторики желудка и кишечника. М ет о к л о п рамид быстро всасывается из ЖКТ, п и к кон ц ен трац и и в плазме к р о ви достигается через 1—2 ч после приёма разовой дозы, связывается с белками крови (30%), затем быстро распределяется в организме, выводится почками (85%). Э ф ф е к т сохраняется в течение 1 - 2 ч, Т равен 5—6 ч. П ро ти в оп ок азан и я — п овы ш ен н ая чувствитель ность к препарату, глаукома, феохромоцитома, экстрапирамидны е расстройства, беременность. При длительном приёме препарата м о гут возникать сухость во рту, диарея, п о вы ш ен н ая сонливость, э к страпирамидные нарушения, а также кожные высыпания (редко). • Д ом п ери дон увеличивает длительность перистальтических с о к р а щ ений антрального отдела желудка и двенадцатиперстной ки ш к и , нормализует ф у н к ц и ю н иж него пищ еводного сф инктера, с п о с о б ствует дви ж ен и ю желудочного и киш ечного содержимого, о к а з ы вает противотошнотное и противорвотное действия. Препарат п р и м е н я ю т п р и н а р у ш е н и я х д в и г а т е л ь н о й ак т и в н о с т и п и щ е в о д а , желудка и начальных отделов кишечника. От лучше других п р оки нетиков нормализует моторику пищевода, гладких м ы ш ц желудка и начальны х отделов к и ш е ч н и к а , более э ф о е к т и в е н у больных с анорексией, тошнотой, рвотой, болями в жиЕоте, вздутием живота, особенно при диабетической гастропатии. Д о м п ер и д о н (и меток лопрамид, но он может вызвать сонливость, астению) эф фективен при д и скин ези ях желудка и к и ш е ч н и к а у дегей. Препарат быстро всасывается при приеме внутрь, пик концен рации в крови достигается через 1 ч, связывается с белками крови (до 90%), плохо про никает через ГЭБ, метаболиты выделяются по ч ками (31%) и киш ечн и ко м (66%). Т 1/2 равен 7 - 9 ч. Д о м п ер и д о н п р о ти во п оказан при повы ш ен н ой чувствительности к нему, ж елудочно-киш ечных кро вотечениях, н еп р ох о д и м ос ти к и ш е ч н и к а , б е р ем ен н ости . И н о г д а Лекарственные средства, применяемые при заболеваниях ... 443 может вызвать головную боль, головокружение, сухость во рту, за держку стула, аллергические реакции. • Тегасерод — селек ти вн ы й агонист 5 - Н Т 4-р ецепторов серотонина. Препарат стимулирует перистальтику желудка и ки ш ечни ка, у м ен ь шает болевые ощ ущ ения в животе, действует послабляюще. Кроме того, он понижает давление в нижнем п ищ еводном сфинктере, с н и жает кислотность в н и ж н ем отделе пищевода, уменьш ает о щ у щ е ние изжоги, эф ф ек ти вен при реф лю кс-эзофагите. Препарат б ы ст ро всасывается после приёма внутрь, выводится в виде глюкуронида, главным образом с жёлчью. Тегасерод практически не вызывает п о бочных эффектов. Препараты, применяемые при дисбактериозе кишечника Д и сбактериоз к и ш е ч н и к а — качественные и количественные и з м ен ени я состава ки ш ечной м и кроф лоры . П ри л е ч е н и и д и с б а к т е р и о за к и ш е ч н и к а используют Л С разн ы х групп: • п роти вом и кробн ы е препараты (например, тетрациклины , пениц и лл и н ы , ц еф а л о с п о р и н ы , ф т о р х и н о л о н ы , метронидазол, фуразолидон, сульфаниламиды); • противогрибковые препараты; • бактериальные препараты (например, биф идобактерии бифидум, б и ф и ф о р м , лактобактерии ац и доф и льн ы е, бактисубтил, линекс); • продукты метаболизма м и кро о рган и зм ов (хилак форте); • регуляторы пищ еварен и я и двигательной активности к и ш е ч н и ка (ф е р м е н т н ы е препараты и препараты, содерж ащ и е ком п о н ен ты жёлчи, н ап р и м ер п ан зин о рм форте, фестал), ветрогонные п реп ар а ты, средства, нормализую щ ие моторику к и ш е ч н и к а (лоперамид, тримебутин); • иммуномодуляторы; • слабительные средства; • антидиарейные средства. В д а н н о м разделе рассмотрены бактериальные препараты и п р е параты м и кр о б н о го метаболизма. • Бактисубтил. О д н а кап су л а п реп арата содержит не менее 1 млрд чистой сухой культуры ш там м а 1Р 5832 ВасНИиз с вегетативными 444 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II ❖ Глава 20 спорами. В ки ш ечни ке он способствует норм али зац ии состава м и к рофлоры. Вегетативные ф ор м ы бактерий, содержащихся в п р е п а рате, высвобож даю т ф е р м ен ты , р а с щ е п л я ю щ и е углеводы, ж и ры , белки, что препятствуют развитию процессов гниения. Кроме того, бактисубтил нормализует синтез витаминов группы В и Р к и ш е ч ной микрофлорой. • Б и ф и д о б ак те р и и бифидум содерж ит ж и вы е б и ф и д о б а к т е р и и а н та го н и сти чески акти вн о го ш там м а В\{МоЬас1ег'шт Ы/Шит № 791. Препарат служит антагонистом больш инства патогенных и услов но-патогенных микроорганизмов толстой киш ки, стимулирует п и щеварение, повышает неспецифическую резистентность организма. Он показан при дисбактериозе киш ечни ка, связанном с а н т и б и о т и к е - или гормонотерапией, лучевой и химиотерапией, синдроме раздражённой ки ш ки и других заболеваниях толстой кишки. • Б и ф и ф о р м — киш ечно-растворимы е капсулы, содержащие не м е нее 107 В1/ШоЬас1епит 1оп§ип, а также 107 Еп(егососсиз /аесш т . П р и меняют по 1 - 2 капсулы в день во время еды. • Хилак форте содержит беззародышевый водный субстрат продук тов обмена веществ ЕзскепсЫ а соН, Ьас1оЬасШиз асШоркИиз, Ьас1оЬасШиз кеЕеНсиз, 51гер(ососсиз/аесаИз. Препарат нормализует состав микрофлоры киш ечника, нормализует рН в просвете толстой к и ш ки и водно-электролитный баланс. П р и м е н я ю т при дисбактериозе к и ш еч ни ка различной этиологии. • Линекс — капсулы, содержащие Ьас1оЬасИ1из асШоркНиз, В1/1с1оЬас(епит, 51гер1ососсиз/аесаИз. М олочноки слы е бактерии синтезируют молочную и, в меньш ей степени, уксусную и пропиленовую ки с л о ты. О н и участвуют во в с а с ы в а н и и м о н о с а х а р и д о в , с т а б и л и з и р у ют мембраны клеток кишечного эпителия, регулируют всасывание электролитов. П овы ш ен и е кислотности в просвете ки ш ечни ка п р и водит к замедлению роста патогенных и условно-патогенных м и к роорганизмов. При курсовом п ри м ен ен и и л и н е кс нормализует с о став киш ечной микрофлоры. Г Л П Ь П П| ПННШ 1 \ ЛЕКАРСТВЕННЫ Е СРЕДСТВА, ВЛИЯЮ Щ ИЕ НА СИСТЕМУ СВЁРТЫ ВАНИЯ КРОВИ А н т и к о а г у л я н т ы п р я м о г о действия К ЛС этой группы относят гепарин (средняя молекулярная масса от 10 000 до 16 ООО Д) — естественны й п ротивосвёрты ваю щ ий ф а к тор организм а, вы рабаты ваем ы й тучными клетками, а также полуси н тети ч ески е н и зк о м о л е к у л я р н ы е гепарины с молекулярн ой м а с сой 4000—6000 Д (например, эн ок са п а р и н натрий) и антитромбин III. М е х а н и зм действия и основны е ф ар м ак о д и н а м и ч е ск и е эффекты Гепарин блокирует практически все факторы свёртывания крови, обладает вы р аж ен н ой ан титром биновой активностью, нарушает п е реход п ротром б и н а в тром бин и угнетает активность тромбина, т о р мозит агрегацию тромбоцитов, угнетает активность гиалуронидазы и умеренно повыш ает ф и б р и н ол и ти ч ес к и е свойства крови. При соеди н ен и и с гепарином активность ан титром бина III возра стает до 700 раз. А к ти в и ро ван н ы й антитромбин III подавляет сериновые протеазы — факторы свёртывания Па, УПа, Ха, Х1а, ХПа. Ге п ар и н в б о л ь ш и х дозах и н а к т и в и р у е т о б р а з о в а в ш и й с я в и зб ы тке тро м б и н и п р ед о твращ ает об р а зо в ан и е ф и б р и н а из ф и б р и н о г е н а , умеренно сниж ает агрегацию тромбоцитов. Он также повыш ает а к тивность л и п оп р отеи н о вой л и пазы , участвующей в выведении хилом и кр о н ов из плазмы крови. Действие гепарина зависит от его кон ц ен трац и и в плазме крови: если она ниже 0,1 Е Д /м л , препарат замедляет активацию X фактора свёртывания, не изменяя времени свёртывания. В концентрации 0,2— 0,5 Е Д / м л ге п а р и н вы зы вает г и п о к о а г у л я ц и ю , у величивает время свёртывания крови (протром биновое время), препятствуя образова нию тромба. В кон ц ен трац и и более 0 , 7 - 0 , 8 ЕД /мл гепарин увеличи вает п р отро м б и н ово е время, а в ко н ц ен тр ац и и 1 Е Д /м л (при дозах более 100 000 ЕД/сут) обладает ан ти тро м би н овы м действием и бл о кирует агрегацию тромбоцитов. 446 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II <0- Глава 21 Гепарин оказы вает ан т и а т е р о с к л е р о т и ч е с к о е (сниж ает к о н ц е н т р а ц и и ХС и (3-л и п о п р отеи н о в с ы в о р о т к и к р о в и ), а н а л г е з и р у ю щее, противовоспалительное, противоаллергическое, иммуносупрессивное, ги погликем ическое (п о те н ц и р о в а н и е действия инсулина и других сахароснижающих препаратов), диуретическое и калийсберегающее действия; снижает активность гиалуронидазы; ф и зи оло ги ч ес кий антагонист гистамина, серотонина, А К Т Г и альдостерона; т о р мозит реакцию Аг-АТ, уменьшает активность системы комплемента, усиливает о к и с л и т е л ь н о е ф о с ф о р и л и р о в а н и е в сосудистой стенке и костном мозге. Гепарин сн и ж а ет О П С С за счёт р а с ш и р е н и я р е зистивных сосудов, устраняет спазм к о р о н ар н ы х артерий. При и с п о л ь з о в а н и и бо л ь ш и х доз в ы з ы в а е т л е й к о - и т р о м б о ц и т о п е н и ю , по вы ш ает с о д е р ж а н и е р ет и к у л о ц и то в , л и м ф о ц и т о в , м о н о ц и т о в и э о з и н о ф и л о в . П р е п а р а т усиливает ф у н к ц и и щ и т о в и д н о й ж елезы , уменьшает связывание ти р ок си н а с белками. Уровень тиреотропного гормона при этом снижается. Н изкомолекулярные гепарины получают из «обычного» гепарина методом д е п о л и м е р и з а ц и и в с п ец и ал ь н ы х условиях. Б о л ьш и н с тв о низкомолекулярных гепаринов обладает выраженной активностью в отнош ении фактора Ха и слабой в отнош ении Па. Антиагрегантная ак ти вн ость н и з к о м о л е к у л я р н ы х геп ар и н о в вы ш е, чем в л и я н и е на активированное частичное тромбопластиновое время, что отличает их от «обычного гепарина». В связи с более слабым влиянием на т р о м бин, адгезию тромбоцитов и систему ф и б р и н о л и з а ни зком олекуляр ные гепарины вызывают меньше побочных эффектов. А н ти тро м би н III в виде л и о ф и л и з и р о в а н н о г о сухого ак ти вн ого вещества идентичен кофактору гепарина; в отличие от последнего, он не содержит консервантов и пирогенных веществ. Механизм его действия и ф а р м ак о л о г и ч е ск и е э ф ф е к т ы обусловл ены его взаи м одействием с тромбином с образованием комплексов, что препятствует превращ ению ф и б ри ногена в фибрин. Фармакокинетика Гепарин пр актич ески не абсорбируется из Ж К ' хорошо всасы вается при в н у т р и м ы ш е ч н о м и п о д к о ж н о м в ве д ен и и . Н е п р о н и кает через плаценту и в м о л око матери. Объём ра определении 4 0 100 мл/кг. В значительной степени связы вается с ЛП, мен ьш е — с ф ибриногеном, глобулинами, незначительно — с ал ьбуминами плазмы. П р е п а р а т метаболизируется в печен и , почка> : и с о е д и н и тел ь ной ткани до урогепарина с низкой антикоагулянтной активностью. Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... Ф 447 В н еи зм ен ён н о м виде элиминируется почками л и ш ь при внутривен ном введении в больших дозах. О б щ и й клиренс (0,5—2,0 м л /м и н ) и Т (30—150 мин) зависят от дозы. Т 1/2 у мужчин меньше, чем у ж е н щин; он укорачивается у курильщ иков, резко уменьшается при т р о м боэмболии лёгочной артерии и незначительно — при венозных т р о м бозах, остром некрозе печени, может увеличиваться при выраженных нарушениях фун кц и й почек, печени. С тах низком олекулярны х гепаринов достигается через 3 ч после их подкожного введения. Т 1/2 колеблется от 2 до 4 ч. Активность в о т н о ш ении Ха ф актор а отмечается в течение 18 ч, в отн ош ен и и Па — не значительна и достигает максимума через 3 ч после введения. Показания и режим дозирования Гепарин п рим еняю т для про ф и л актики и лечения венозных т р о м бозов и э м б о л и й , т р о м б о э м б о л и и лёгочной артерии, артериальных тр ом боэм болий у больных с п о ро кам и сердца, мерцанием предсер дий. Препарат рекомендуют при ДВС, для п рофилактики тромбозов и эмболий у больных с протезированными клапанами сердца, стено кардией, инфарктом миокарда. Гепарин — средство выбора для п ро филактики и лечения тромбоэмболических заболеваний у беременных. Н и зко м ол екул ярн ы е гепарины показаны для лечения и п р о ф и л а к ти ки тром бозов и эм болий, о со б ен н о в хирургической и о р топ ед и ческой п рактике, для п р о ф и л а к т и к и гемокоагуляции при гем оди а лизе при л ечении О П Н и ХПН. А нтитромбин III показан при его врождённой или приобретённой нед о ста то ч н о сти , тяж ёлых н ар у ш е н и я х ф у н к ц и й печени, желтухе, коагулопатиях, для п р о ф и л а к т и к и и л еч ен и я т р о м б о э м б о л и ч е с к и х о сл о ж н ени й . Режим дози р о ван и я зависит от характера заболевания и пути вве ден ия (табл. 21-1). Таблица 21-1. Длительность действия гепарина при разных путях введения Латентный период, мин Продолжитель ность действия, ч Выраженность эффекта Внутривенный 0-10 2-6 ++++ Внутримышечный 15-60 2-8 +++ Подкожный 40-90 4-12 ++ Путь введения П р и м е ч а н и е : ( + + ) — умеренный; ( + + + ) — сильный; ( + + + + ) — очень сильный. 448 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II <0- Глава 21 П об о чн ы е эффекты и п р о ти в о п о к а за н и я П р и м е н е н и е гепарина в п рофилактических дозах 2 раза в сутки не вызывает тяжёлого геморрагического синдрома. Риск кровотечений увеличивается при прерывистом п р и м ен ен и и больших доз гепарина, его внутривенном введении, длительном п р и м ен ен и и (более 2—3 нед). При отсутствии факторов риска после отмены гепарина геморраги ческий синдром быстро исчезает. Аллергические реакции наблюдают редко; о ни выражены н е з н а чительно, проявляю тся головной болью, артралги ям и , м и ал ги ям и , к рапивницей, кожным зудом на 3—7-й день лечения, а также при п о вторных назначениях гепарина после 5—7-дневного перерыва. Преждевременная отмена гепарина способствует развитию повтор ных тромбозов. В л и я н и е г е п а р и н а на со е д и н и тел ь н у ю т к а н ь может п ри вести к локальному, а иногда генерализованному вы падению волос, реже — к их поседению. Эти п р оявл ен и я во зн и каю т чащ е всего на 3—20-й неделе лечения и продолжаются от 3 до 25 нед. Алопеция, как п р ав и ло, исчезает через 1—2 мес после отмены препарата. Быстрое в н у три ве н н о е струйное введение больш их доз г е п а р и на может вызвать кратковрем енное сн и ж е н и е АД. Действие п р е п а рата на мукополисахариды Ж К Т иногда сопровождается учащением стула до 2—4 раз в сутки, сохраняю щ и м ся на про я ж е н и и нескольких дней после п р ек р ащ ен и я лечения. П р и внутр и м ы ш еч н о м введ е н и и геп ар и н а в озм о ж н о л о к а л ь н о е н ар у ш ен и е к о ж н о й чувствительности. А н ти тр ом би н не содержит вируса гепатита и Е|ируса иммуноде ф и ц и та человека (ВИЧ). При введении антитромб ина III возможно повыш ение температуры тела (редко). Абсолютным противопоказанием к применений) гепарина счита ют любое заболевание, сопровождающееся кровотечением или кро воизлиянием (исключая Д В С и и н ф аркты внутренних органов): опу холевое поражение ЖКТ, лёгких, мочеполовой систе мы; кровотечение из варикозно расширенных вен прямой ки ш к и , налг ч и е к р о в и в с п и н номозговой ж идкости, коагулопатии, тром боц и той атии , некоторые системные болезни крови, недостаточность витаминов К и С, п о р а ж ения печени и почек. Гепарин противопоказан при заболеваниях и состояниях с высокой вероятностью кровотечений и кровоизлияний (язвенная болезнь желудка и двен ад ц а ти п ер ст н о й ки ш к и , опухоли ЖКТ, лёгки х и м оч еп о л о вой системы , б р о н х о эк тазы , туберкулёз), Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 449 злокачественной артериальной гипертензии с очень высокими п о к а зателями АД, н еп ереносим ости гепарина. Ф а к т о р а м и ри ска р азви ти я кровотечен и я считают п о вы ш ен н у ю проницаемость капилляров, тяжёлую форму сахарного диабета с рас простран ён н ы м и ан гиопатиями, сепсис, бактериальный эндокардит, вы р а ж ен н ы й атеросклероз сосудов головного мозга с н аруш ениям и мозгового кровообращ ен и я, тяжёлые поражения печени и почек без н а р у ш е н и й гем о к о а гу л я ц и и , острую ан ев р и зм у сердца и п е р и к а р дит на ф о н е и н ф а р к т а миокарда, стабильное п о в ы ш е н и е АД более 180/100 мм рт.ст., отёк лёгких, кахексию, возраст старше 70—80 лет, ранние послеродовой и посл еоп ер аци о н н ы й периоды. Лекарственное взаимодействие Нежелательно смешивать гепарин в и н ф у зи онн ы х растворах с дру гим и Л С и з - з а ч аст о го в о з н и к н о в е н и я ф а р м а ц е в т и ч е с к о г о в з а и модействия. Гепарин несовместим с гентамицином, стрептомицином, ц е ф а л о с п о р и н а м и , г и д р ок ор ти зон о м , адреностим уляторами, ан ти г и с т а м и н н ы м и Л С , п а п а в е р и н о м , и н с у л и н о м , в и т а м и н о м С. Н е которы е а н т и б и о т и к и (н а п р и м е р , т е тр а ц и к л и н ы , ан ти б и о ти к и пол и п е п т и д н о й структуры) могут у м ен ь ш и т ь вы ра ж ен н ост ь э ф ф е к т а гепарина. Препарат препятствует связи с белками пропранолола, верапамила и хинидина. П ри п р и м ен ен и и гепарина в сочетании с карб е н и ц и л л и н о м , а та к ж е а ц е т и л с а л и ц и л о в о й к и с л о т о й и д р у г и м и Н П В С повышается риск кровотечений, а комбинация гепарина с Н П В С и глю кокортикоидами увеличивает ри ск образования язв ж е лудка и дв ен адцатиперстной к и ш к и и ж елуд очн о-ки ш ечн ы х кр о во течений. Пероральные контрацептивы уменьш ают антикоагулянтный э ф ф ек т гепарина. Контроль эф ф ективности и безопасности Э ф ф ек ти в н о с ть гепарина в терапевтических дозах оцениваю т по времени свёртывания, акти ви р ован н ом у частичному тромбопластиновому времени или тромбоэластограмме. Э ф ф екти вн ость гепарина в п р оф и л актич ески х дозах оцениваю т по коагулограмме, а безоп ас ность — по времени свёртывания. При п р и м ен ен и и средних доз п р е парата время свёрты вания определяют не реже 2 раз в сутки, а при п р и м ен ен и и низких доз — 1 раз в 3 дня на высоте действия дозы. П ри дробном введении гепарина при наличии факторов ри ска в о з н и к н о 450 Ф Клиническая фармакология Ф Часть II Глава 21 вения к ро вотеч ен и я следует оп ред ел ять врем я св ё р ты в а н и я перед каждой инъекцией. С целью обеспечения безопасности применения гепарина необходимо тщательное наблюдение за возможным п о я в лением ранних признаков геморрагического синдром а (определение содержания эритроцитов в моче). А н т и к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о действия К препаратам этой группы относят призводные индандиона (фен и н д и о н ) и к у м а р и н а (в а р ф а р и н , н е о д и к у м а р и н , а ц е н о к у м а р о л ). Наиболее ш ироко применяю т варфарин в связи с длительностью и предсказуемостью его действия. Антикоагулянтный эф ф ект препаратов обусловлен непосредствен ным влиянием на синтез факторов свёртывания крови в печени (и н гибирование фермента эп окси д-К -редуктазы ), поэтому термин «не прямые антикоагулянты» не самый удачный. В зарубежной литературе эти препараты называют пероральными антикоагулянтами; п равом о чен также термин «антагонисты витамина К». Н еп рям ы е антикоагу лянты также ограничивают карбоксилирование регуляторных белков С и 5 и тем самым оказывают влияние на ф у н к ц и ю противосвёртывающей системы. М е х а н и з м действия и ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты Антикоагулянты непрямого действия — антагонисты витамина К,, участвующего в синтезе II, VII, IX и X факторов свёртывания крови в печени. В процессе этой реакции витамин К, окисляется в н еактив ную эпоксидную форму. Антикоагулянты, ингибируя в и та м и н -К -р едуктазу, предотвращают его восстановление в активную форму, что приводит к н аруш ению синтеза ф акто ро в свёртывания. Время, н е обходимое для удаления уже образовавшихся прокоагулянтов, о п р е деляет латентный период развития эф ф ек т а антикоагулянтов н е п р я мого действия. Кроме антикоагулянтного эффекта, непрямые антикоагулянты тор мозят процессы окислительного фосфорилирования в тканях, сн и ж а ют в них содержание калия, увеличивают содержание натрия, расслаб ляют гладкие м ыш цы сосудов, устраняют спазм гладкой мускулатуры к и ш е ч н и к а , бронхов и ж ёлчн ы х путей, увел и ч и ваю т а к т и в н о сть в крови ЛДГ и трансаминаз, проявляют седативные и аналгезирующие Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 451 свойства. Антикоагулянты непрямого действия блокируют кан ал ьц е вую ре а б с о р б ц и ю м очевой кислоты и ок азы ва ю т у р и к озу ри ч еск ое действие, сн и ж аю т к о н ц е н тр а ц и ю в крови свободных жирных к и с лот, ХС, активность панкреатической липазы и амилазы, несколько угнетают ф у н к ц и и щ итовидной железы. Б ольш ие их дозы подавляют иммунную систему, увеличивают сосудистую проницаемость. Фармакокинетика Антикоагулянты н еп рям ого действия на 80—90% абсорбируются при приёме внутрь, с вя зы ваю тся с ал ьбу м и н ам и плазмы на 90% и более, м е т а б о л и з и р у ю т с я м и к р о с о м а л ь н ы м и ф е р м е н т а м и печени. М етаболиты экск рети рую тся с жёлчью в к и ш е ч н и к , п овторн о вса сываются в кровь и вновь выделяются почками и частично к и ш е ч н и ком. Препараты проникаю т через плаценту. В грудном молоке их об наруживают в небольшом количестве (табл. 21-2). Таблица 21-2. Фармакокинетические параметры антикоагулянтов непрямо го действия Полное выведение Связывание МНН Абсорбция, % Т ./2- 4 с белками, % из организма, дни Неодикумарин 85 < 90 5-7 1,5-2 Аценокумарол 90 < 90 7-10 2-6 Ф ениндион 95 < 95 5-10 2 - 2 ,5 П о в ы ш ен и е чувствительности к антикоагулянтам непрямого д е й ствия в о зн и кает после х ол ец и стэ к то м и и , при у м ен ьш ен и и п о сту п л е н и я ж ёлчи в к и ш е ч н и к , ги п о а л ь б у м и н е м и и , ги п о в и т а м и н о з е К, наруш ении ф ун кц и й печени. С н и ж е н и е чувствительности к а н т и к о агулянтам непрямого действия наблюдают при поступлении в орга низм п о вы ш ен н о го количества витамина К. Показания и режим дозирования А нтикоагулянты н еп рям ого действия п р и м ен яю т для п р о ф и л а к тики и лечения тромбофлебитов, венозных и артериальных т р о м б о зов и эмболий, при инфаркте миокарда. Их мож но использовать для п р о ф и л ак т и к и тромбозов и эмболий в п осл еоперационном периоде, а также у больных с п ро ти во п ок азан и я м и к п р и м ен ен и ю гепарина. 452 Клиническая фармакология Часть II Глава 21 Антикоагулянты непрямого действия назначаю т таким образом, чтобы протромбиновое время увеличилось в 1,5—2,5 раза относитель но нормы, а протромбиновый индекс (П И ) находился на уровне 30— 50%. Для этого в течение первых 48 ч дают пробную дозу, определя емую по ожидаемой реакции на антикоагулянт. Если предполагают низкую чувствительность и ПИ перед началом лечения составляет 90% и выше, применяют высокие, а при наличии факторов повыш енной чувствительности и величине П И 70—80% — более низкие пробные дозы. Для стандартизации п ротромбинового времени, принимая во внимание разные препараты тромбопластина, используемые в л а б о раториях, экспертами ВОЗ был рекомендован показатель ИМЯ (1п1егпайопа1 МогтаПзайоп Пайо), в русской транскрипции М НО — М еж дународное Н о р м а л и з о в а н н о е О т н о ш ен и е. М Н О позволяет учесть особенности разных препаратов тр о м бопластина, выраж аю щ иеся в Международном индексе чувствительности (М И Ч ), указанном на пре парате тром бопластина. М Н О равно о т н о ш е н и ю п ротром би н ового времени больного к протромбиновому времени нормальной плазмы, умноженное на М ИЧ. Величина М НО прямо пропорциональна степе ни антикоагуляции. Поддерживающие дозы определяют в зависимости от реакции на пробную дозу. Антикоагулянты назначают внутрь после еды в течение 3—6 нед и более, а при необходимости и надёжном к о н троле — многих месяцев. Прекращают лечение в течение 10—14 дней, постепенно снижая дозу. После завершения л еч ен и я целесообразен приём антиагрегантов не менее 7—10 дней. Для более длительного л е ч е н и я лучше исп ользовать а н т и к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о д е й ств и я с большей, а для коротких курсов — с меньшей кумуляцией (табл. 21-3). Таблица 21-3. Доза непрямых антикоагулянтов и время их действия Суточные Начало Время развития макси МНН дозы действия, ч мального эффекта, ч Неодикумарин Аценокумарол Фениндион 0 ,3 - 0 ,6 г 6—16 мг 0,09-0,15 г 2-3 12-24 8-12 12-15 24-48 24-36 П обочное действие и п р оти воп оказан и я П ри п р и м ен ен и и антикоагулянтов н еп р я м о г о действия нередко развивается геморрагический синдром. Кровотечения могут иметь л ю бую локализацию и часто определяют тяжесть состояния. В 90% слу чаев микрогематурия бывает при П И 20%, реже — при 20—60% и выше. Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 453 Её предвестником могут быть тупые боли в пояснице. На фоне арте риальной гипертензии, хронического ринита, парадонтоза носовые и десневые кровотечения могут быть даже при незначительном с н и ж е нии ПИ. Ж е л уд о ч н о -ки ш еч н ы е кровотечения в большинстве случа ев также во з н и к а ю т при н ал и ч ии п редрасп олагаю щ и х заболеваний. П ри т я ж ёл ы х геморрагиях, как правило, на ф о н е в ы р а ж е н н о г о сн и ж е н и я П И показан ы п р ек р ащ ен и е приёма антикоагулянтов н е прямого действия, переливание крови или её препаратов, внутривен ное введение 20 мг витамина К ) или соответствующих доз менадиона натрия бисульфита. На втором месте по частоте стоят то к с и ч е ск и е и аллергические реакции. Отмечают тошноту, рвоту, диарею, возможно развитие т о к сического гепатита. В ряде случаев антикоагулянты непрямого д е й ствия могут обусловить головокружение, головную боль. Аллергические р еакции проявляются в виде крап и вн и ц ы или л е й копении, тр ом бо ц и то п ен и и , гемолитических состояний, изредка агранулоцитоза. Иногда возн и каю т поражения почек с неф ротическим си н д р о м о м , а при дли тельн ом приёме анти коагулянта — н е ф р о п а тии с лихорадкой, в ы с ы п ан и ям и , возможным пораж ением печени. Н еп ерен оси м ость анти коагулянтов непрямого действия часто н о сит индивидуальный характер: возмож на замена производных кума ри н а препаратами группы и н дан д и о н а и наоборот. П р и уп о тр еб л ен и и ф е н и н д и о н а мож ет п о я ви ть ся о к р а ш и в а н и е кожи л адон ей, а также мочи (при её щ ел очн о й реакции) в к р а с н о оранж евый цвет. Через 6—20 сут после внезапной отмены антикоагу лянтов н еп рям о го действия может возникнуть тромбоз. Анти коагулянты непрямого действия противопоказаны, как п р а вило, в тех же случаях, что и гепарин. К роме того, их н ецелесообраз но п рименять у больных с н ару ш ен и ям и оттока жёлчи, при б ерем ен ности, л а к т а ц и и , в р ан н ем п ослеродовом периоде, при уровне П И 35% и менее, отсутствии надёжного лабораторного контроля и к о н такта с больны ми, при тяжёлых почечной и печёночной недостаточ ностях. Относительное п роти воп оказан и е — П И ниже 70%. Лекарственное взаим одействие Действие антикоагулянтов н еп рям ого действия усиливают п р о и з водные п и р а з о л о н а (н ап ри м ер , ф ен илб утазон ), ац ети лсалиц и ловая кислота, ам и од аро н , ц и п р о ф л о к с а ц и н , к о -т р и м о к сазо л , ди су льф и рам, флуконазол, циметидин, эри тр о м иц и н , метронидазол. 4 5 4 ^ Клиническая фармакология Часть И Глава 21 Э ф ф е к т н епрямых антикоагулянтов сн и ж а ю т барбитураты, карбамазепин, гризеофульвин, р и ф а м п и ц и н , витамин К. А нтикоагулянты н е п р я м о г о действия могут усиливать гипогликем ическое действие препаратов с у л ь ф о н и л м о ч ев и н ы , то кси чески е эф ф ек т ы ф е н и т о и н а , ульцерогенны й э ф ф е к т глю кокорти кои дов. Оценка эффективности и безопасности Используют величину протромбинового времени по Квику или её производное — ПИ или М Н О . При приёме антикоагулянтов н е п р я мого действия периодически проводят анализ мочи с целью обн ару ж ен ия эритроцитов. П р о к о а гу л я н т ы п р ям ого действия Важнейшим антагонистом антикоагулянтов прямого действия с ч и тают протамина сульфат — препарат белкового происхождения. А к тивность его определяют по способности нейтрализовать т \Нго ге парин. В 1 мл 1% раствора содержится не менее 750 ЕД протамина сульфата; 1 мг (75 ЕД) нейтрализует 85 ЕД гепарина. М е х а н и з м д ейств ия и о с н о в н ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты П р о т а м и н а сульфат нейтрализует действие гепкрина за счёт о б р азо ван и я с ним н еак т и вн ы х к о м п л ек со в . Хотя преп арат считаю т антагонистом гепарина, в больших дозах он сам способен оказать а н тикоагулирующее действие, что иногда о ш и б о ч н о оценивают как ре зультат недостаточной нейтрализации гепарина. Показания и режим дозирования П ро там и н а сульфат оказывает сп ециф ическое де тствие при геморрагическом синдроме, связанном с п р и м ен ен и ем : епарина, а также при некоторых других формах кровоточивости, обу словленных гепари н о п одо бн ы м и н аруш ен и ям и свёртываемости. Д ей ст ви е пр еп ар ата п р о я в л я е т с я л и ш ь п ри вг у тр и ве н н о м введении. П ри других парентеральных путях введени я абсорбция прот а м и н а сульфата незначительна, а при п риёме вн утрь он разруша- Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 455 ется (его р а с тв о р и м еет щ е л о ч н у ю р е а к ц и ю ). П р е п а р а т н а ч и н а е т действовать через 1—2 мин после внутр и вен ного введения, и э ф ф е к т продолжается не более 2 ч. П р и м е н я ю т в о сн о вн о м при н ео б х о д и мости нейтрализовать и зб ы то к геп ари н а (после о п ер ац и й с э к с т р а к о р п о р а л ь н ы м к р о в о о б р а щ е н и е м , при к р о в о т е ч е н и я х , с в я з а н н ы х с п е р е д о з и р о в к о й г е п а р и н а , или н е а д е к в а т н о й р е а к ц и и на него). Дозу о п ред ел яю т из расчёта 1—1,5 мг на 100 ЕД геп ари н а (для н е й т рал и зац ии каждых 100 ЕД геп ар и н а н еобходимо ввести 0,12 мл 1% р а с т в о р а п р о т а м и н а с у л ь ф а т а ). П р и в е д ё н н ы й р ас ч ё т дозы о п т и мален при услови и , что п р о т а м и н а сульфат вводят в п ери о д м а к симума д е й ств и я гепарина. Если п р о т а м и н а сульфат вводить п о з же, дозу сн и ж а ю т с учётом ф а р м а к о к и н е т и к и и дозы гепарина. Так, для н ей т р а л и з а ц и и н едавн о введён н о го геп ар и н а в дозе 10 000 ЕД н ео б х о д и м о ввести 4 —5 мл 1% р аствора п р о т а м и н а сульфата (40— 50 мг) в течен ие 10 мин. Если кровотечение не прекращ ается и в р е мя с в ё р т ы в а н и я не н о р м а л и зу е т с я , введение п р о т а м и н а су л ьф ата м о ж н о повтори ть через 20—30 мин. П р о т а м и н а сульфат вводят в /в м е д л е н н о с т р у й н о или к а п е л ь н о под к о н т р о л е м вр ем ен и с в ё р т ы вания крови. С ко ро сть введения не до л ж н а превыш ать 10 мг (1 мл 1% раствора) за 2 мин. П об очн ы е эффекты и проти воп оказан ия В больш их дозах возмож ны вы ра ж ен н ы е н ар уш ен и я свёр ты вае мости, тр о м б о ц и то п ен и я и усиление кровотечения. Быстрое введе ние п р отам ина сульфата может приводить к гистаминоподобным р е акциям, сн и ж е н и ю АД. П ротивопоказан ия — выраженная артериальная гипотензия, т р о м бо ц и т о п е н и я , недостаточность коры надпочечников. П р о к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о действия В 1935 г. датский ученый Х ен р и к Д амм получил Нобелевскую п р е мию за открытие роли ви там и н а К. Он изучал влияние различных диет на развитие ц ы п л ят и заметил, что при некоторых их видах в п о д кожной клетчатке появляются точечные кровоизлияния. Оказалось, что виной тому недостаток ви там и н а К, обусловливающий п о сте п ен ное сн и ж ен ие содержания протромбина. 456 <❖- Клиническая фармакология 4* Часть II <0- Глава 21 М е х а н и зм действия и осн овн ы е ф а р м ако д и н а м и ч е ски е эффекты Витамин К поступает в организм с п и щ ей, а также продуцируется бактериями в ки ш ечни ке. В итамин К существует в двух формах — витамины К, и К 2. Обе формы хорошо растворяются в жирах и п о этому всасываются в киш ечнике л и ш ь на фоне приёма пищи, содер жащей жиры, и нормальной секреции жёлчи. Утилизация, активация и накопление витамина К происходят в печени, поэтому недостаточ ность её ф ункций может привести к гиповитаминозу. Д еф и ц и т вита м и н а К может также развиться при желтухе и других заболеваниях, уменьш ающ их поступление жёлчи в к и ш е ч н и к , на рушении процессов всасывания в тонкой кишке, и зм енении м и к р с флоры ки ш ечни ка, длительном лечении антибиотиками. П р и м е н я ю т аналог в и та м и н а К, (ф и том ен ад и о н) и водораствори м ы й м ен а ди о н а натрия би сульф и т (ви там и н К ). П репараты назначаю т при с н и ж е н и и со д ер ж а н и я п р о т р о м б и н а и для л е ч е н и я и п р о ф и л акти ки кровотечений вследствие применен ия непрямых антикоагулянтов. Считают, что наибольшей эф ф екти вн остью и с п е ц и ф и ч ески м ан тагони зм ом по о тн о ш е н и ю к антикоагулянтам н е п р я мого действия обладает витамин К,, а не К . Витамин К э ф ф екти вен при кровоточивости, связанной со с н и ж ением ко н центрации в крови факторов протромбинового ко м п л е к са. Витамин К, содержится в большом количестве в листьях ш п и н а та, л ю ц е р н ы , цветной капусте, плодах ш и п о в н и к а , хвое, зелён ы х томатах; поступает в организм главным образом с пищей; в умерен ном количестве продуцируется Езскепск'ш соН в толстой кишке. П р е п ар ат в ы т е с н я е т а н т и к о а г у л я н т ы н е п р я м о г о д е й ств и я из п еч ен и , сдвигает равновесие витамин К, — витамин К — эпо ксид в пользу витам и н а К, что приводит к увеличению синтеза про коагулянтов протромбинового комплекса в печени. Фарма коки нети ка При п р и м ен ен и и м енадиона натрия бисульфита ^нутрь его э ф ф ек т развивается через 1 2 -2 4 ч, а при внутримы ш ечном введении — через 2—3 ч. При внутривенном введении менадиона натрия бисульфита в дозе 15 мг П И увеличивается на 10—30% уже через 30 мин. Длитель ность латентного периода зависит от ак тивности синтеза факторов свёртывания в печени. Увеличение доз витамина К не сокращает л а Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 457 тентного периода действия, но часто приводит к во зн и кнов ен и ю р е з истен тности к ан тикоагулянтам н еп р ям ого действия. У больных с п о в ы ш е н н о й чувствительностью к н еп ря м ы м антикоагулянтам п о вы ш ена также чувствительность к витамину К,. Витамин К, хорошо всасывается при приёме внутрь, витамин К 3 — н есколько хуже. Всасывание ви там и н а К, происходит только с учас тием жёлчи. Витамин К, хорош о растворим в жирах, плохо — в воде. М ен ади он а натрия бисульфит хорош о растворим в воде. Выводится частично с жёлчью, частично через почки. Показания М е н а д и о н а натрия би сульф и т и другие препараты ви там и н о в К при м ен яю т при чрезмерном сн и ж е н и и П И , в случае развития тя ж ё лых или опасных кровотечений на ф о н е при м ен ен и я ан ти коагулян тов непрямого действия, наруш ениях протромбинсинтетической ф у н кции печени. П об о ч н ы е эффекты и проти воп оказан ия При п р и м е н е н и и дан ной группы препаратов возможны п о в ы ш е н ная свёртываемость крови, тромбоэмболия. П репараты п роти воп о казан ы при п о вы ш ен н о й к ним чувствитель н о сти , п о в ы ш е н н о й свё р ты ва ем о ст и к рови , тром бозах, эм б о л и я х , гемолитической болезни новорождённых. Ф и б р и н о л и т и к и - ак тив атор ы плазм и ногена О сн овны е тром болитические препараты — стрептокиназа, стрептодеказа и алтеплаза. М е х а н и зм действия и основны е ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты С т р е п т о к и н а з а — ф е рм ен т, п р о д у ц и р у е м ы й Р -г е м о л и т и ч е с к и м с т р е п т о к о к к о м группы С. С т р е п т о к и н а з а — н е п р я м о й а к т и в а т о р п лазм иногена, образующий с ним комплекс, активирую щ ий переход п л азм ин о ген а в плазмин. П л а з м и н обладает способностью р а с щ е п лять ф и б р и н тромба и ф и б ри н о ген , циркулирую щ ий в крови. А н т и 458 Ф Клиническая фармакология Часть II ^ Глава 21 генные свойства стрептокиназы могут быть причиной аллергических р е а к ц и й , о д н а к о частота р а з в и т и я их р а з в и т и я г е в ы с о к а (0,1%). Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение I года. Алтеплаза — тканевой активатор плазминогена, фермент, синтезируемый клетками млекопитающих и спо соб н ы й 1[1 ревращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активе ция плазминогена алтеплазой происходит на поверхности ф ибри ц образующийся плазмин защ ищ ён от действия ингибитора а 2-антий лазмина. Стрептодеказа — препарат стрептокиназы из груг пы иммобилизированных ферментов; получен путём н ан ес ен и я с т|рептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахаридну ю матрицу. В связи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в кров и, оказывая пролонгированное фибринолитическое действие. Актир ность препарата оцениваю т в ф и бри ноли ти ческих единицах (ФЕ). азовое введение одной средней терапевтической дозы стрептодеказь вызывает повышение фибринолитической активности крови в течеф ие 48—72 ч. В те рапевтических дозах стрептодеказа вызывает значите льное увеличение в крови активатора п лазм ин оген а и вы раж ен н ое т фомболитическое действие, незначительно влияя на показатели свёрты ваемости крови. Ф армакокинетика Стрептокиназа имеет белковую структуру, при пфиёме внутрь она разрушается в ЖКТ. При внутривенном введении ТГ,П препарата со 1/2 ставляет около 30 мин, Т |/2 комплекса стрептокиназ а-плазминоген — 80—90 мин. С треп ток ин аза распределяется в системном кровотоке, наибольшее её количество определяют в органах и тканях, содержащих отложения ф и б р и н а в мелких тромбах. Часть её связывается с антистрептокиназами (АТ, образовавшимися в результате предшествующей сенси би л изац и и стрептококками) с образованием комплексов, ч а с ти ч н о выводимых с мочой, а частично разруш аю щ ихся в печени и селезёнке до аминокислот и пептидов, также элиминируемых почками. С т р е п т о к и н а з а п р о н и к а е т во вн есо суди сты е п р остран ства ( и н терстициальную жидкость и лимфу). Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II и III триместрах через интактную плаценту проходит л и ш ь небольшое количество вве дённого препарата, что незначительно активирует о и б р и н о л и ти ч ескую систему плода. П р и м е н е н и е стрептокиназы приводит к увели чен и ю содержания ан ти стреп токи н аз в крови берем ен н ой и плода. В молоко матери переходит в незначительном количестве. Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 459 Показания и режим дозирования О сн овны е п о казан и я к п р и м е н е н и ю тромболитических п реп ара тов — острый р ас п ро стр ан ён н ы й тромбоз глубоких вен таза и н и ж них к онечностей, острая м асси вн ая тр ом боэм б ол и я лёгочной арте рии и л и м е н е е в ы р а ж е н н а я т р о м б о э м б о л и я на ф о н е н а р у ш е н и й ф у н кц и й дыхательной системы и С С С , острая периферическая э м болия или артериальный тромбоз при невозможности хирургическо го вмешательства, х рон и чески е стенозы крупных артериальных с о судов д л и т е л ь н о с т ь ю н е с к о л ь к о нед ел ь (м е с я ц е в ), н е с т а б и л ь н а я стенокардия с вы раж енны м прогрессированием симптоматики и вы соким риском в о з н и к н о в ен и я и н ф ар кта миокарда, острый и н ф ар кт миокарда в первые 6—12 ч. Установлена л и н е й н а я зависимость между временем начала тромб о л и т и ч е с к о й т е р а п и и и с м е р т н о с т ь ю , п о это м у п р е д п о л а г а ю т её начинать на 1—2 ч раньше по сравнению с существующими на сегод н я ш н и й день требованиями. Н аиболее р аспр о с тр ан ен а схема внутривенного введения стрептокиназы в дозе 1500000 М Е в 90 мл ф изиологического раствора. П е р вую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую — 40 мин. При р а з в и т и и а р т е р и а л ь н о й г и п о т е н з и и с к о р о с ть вве ден и я п р е п а р а т а м о ж но уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить содержание ф и б ри но гена, тромбиновое время и а к т и в и р ованное частичное тр ом бо п л аст и н о во е время, а также количество тр о м б о ц и то в и гематокрит. В связи с к о ро тк и м Т 1/2 стреп то ки н азу следует назначать в виде н епреры вной инфузии; прерывистое введе ние её с больш и м и (часовыми) интервалами небезопасно. К ак п р а вило, препарат вводят в течение 16—18 ч. При выраженных артери альных и венозны х тром бозах может потребоваться введение препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха те рапия может быть продолжена до 6 дней. Более длительное лечение не проводят вследствие быстрого нарастания содержания АТ к стрептокиназе и развития резистентности к ней. Схема вн у три вен но го введен и я алтеплазы: 100 мг препарата р а створяют в 100 мл ап и р оген н ой воды. В течение 1—2 мин вводят 15 мг болюсно, затем в виде инфузии (50 мг в течение 30 мин, последующие 35 мг за 60 мин). После завершения инфузии вводят гепарин (5000 ЕД бо л ю сно , затем к а п е л ь н о со ск ор остью 1000 Е Д /ч ) под кон тролем акти ви р ован н о го частичного тром бопластинового времени, удлиняя его в 2—2,5 раза больше н ормальных показателей (60—80 с). 460 Клиническая фармакология Часть II Глава 21 П о действию, показаниям, п ро ти во п о казан и ям стрептодеказа а н а логична стрептокиназе. Вводят стрептодеказу в /в струйно в пробной дозе 300 ООО ФЕ. Затем через 1 ч при отсутствии побочных явлений вводят дополнительно ещё 2 700 000 ФЕ. С корость введения 300 0 0 0 600 000 Ф Е /м и н . Для предупреждения ретромбозов вводят гепарин в терапевтической дозе не ранее чем через 4 ч после п рекращ ения ф и б ринолитической терапии с последующим переходом на п р о ф и л а к т и ческие дозы или антикоагулянты непрямого действия. П обочны е эффекты и пр о ти во п о казан и я Г ем орраги чески й си н д р о м при н а з н а ч е н и и с т р е п т о к и н а з ы н апоминает ДВС, а иногда и провоцирует его. В зав тсимости от степе ни наруш ен и я свёртываемости крови и дозы пре парата его частота колеблется от 10 до 20%, о д н а к о п ри т о ч н о м со б лю д ен и и п рави л н азн ач ен и я он не носит тяж ёлого характера, его частота с н и ж а е т ся до 1%. Возможны распространённые подкож ны е кровоизлияния, гематомы в местах вн у тр и м ы ш еч н ы х и н ъ е к ц и й . С п о н т а н н ы е к р о в о и з л и я н и я и к ровотечен и я без наличия п редрасполагаю щ их ф а к то ро в, к а к п р а в и л о , не возн и каю т. В е р о я т н о с т р аз в и ти я гемор рагического си н дром а зн а ч и тел ьн о увеличивается при со четанном при м ен ен и и стрептокиназы и гепарина. При развитии геморрагичес ких о сл о ж н е н и й п р и м ен я ю т а м и н о к а п р о н о в у ю кислоту, антигемо фильную плазму. П р и м е н е н и е ст р еп то ки н азы нередко приводи т к таким нежелательным последствиям, как повы ш ение температу ры тела, озноб, гол о в н а я боль, боли в суставах, сп и н е, то ш н о т а , рвота, потливость, тахикардия, чувство нехватки воздуха, тревога, возбуждение, к р а п и в ница, артериальная гипотензия. Они могут быть результатом массив ного поступления в кровь продуктов тром болиза или следствием ал л е р г и ч е с к и х р е а к ц и й . Титр а н т и с т р е п т о к и н а з ы у в е л и ч и в а е т с я с 8—14-го дня от начала лечения, достигает максимума к 3—4-й неделе и снижается через 3—6 мес. П овто рн ы й курс боле^ опасен развитием побочных эффектов; к тому же необходимы более высокие дозы п р е парата в связи с большим количеством циркулир) ющих АТ. При применении стрептодеказы геморрагическ ий синдром в озникает значительно реже, а общие аллергические ре акции аналогичны таковым при введении стрептокиназы. Геморрагические осложнения, как правило, отмечают л и ш ь при наличии факторов риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина. Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 461 П р о т и в о п о к а з а н и я — к р ово теч ен и я (в том числе менструации), к р о во и зл и я н и я или вы сокий риск их в о зн и кнов ен и я, беременность, ран н и й послеродовой период, индивидуальная непереносим ость препарата. К о н т р о л ь за э ф ф е к т и в н о с т ь ю К онтроль за эф ф е к т и в н о с т ь ю стреп то ки н азы нередко затру д н и телен, что обусловлено высокой активностью препарата — на высоте его действия определение времени свёртывания, оценка тромбоэластограммы н еи н ф о р м а т и в н ы , так как кровь п р актически не с в о р а чивается. П оэтом у необходимо тщ ательно наблюдать за состоянием пациента, каждую порцию мочи исследовать на эритроциты. К р и т и ческий уровень ф и б ри ногена 100—200 мг%. Ингибиторы фибринолиза К группе относят а м и н о к ап р о н о в у ю кислоту, а также естествен ны й ингибитор ки н и но во й системы и протеаз — апротинин. М е х а н и з м действия и основны е ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты Препараты этой группы угнетают ф и б р и н о л и з за счёт ко н к у р ен т ного б л о к и р о в а н и я активаторов п л азм ин о ген а и (частично) н е к о н ку р ен т н о го и н г и б и р о в а н и я п л а зм и н а , что препятствует л и з и р о в а ни ю сф о р м и р овавш егося ф и б р и н о в о го сгустка. М еханизм действия а м и н о к ап р о н о в о й кислоты связан с торм ожением ф и зиологической с е к р е ц и и у р о к и н а з ы или п о в ы ш е н и е м у р о в н я э н д о г е н н о г о п л а з м и н а. П р и к р о в о т е ч е н и я х , с в я з а н н ы х с п е р в и ч н ы м п о в ы ш е н и е м ф и б р и н о л и т и ч е с к о й акти вн о сти крови и тканей, а м и н о к ап р о н о в а я кислота не вызывает резкой гиперкоагуляции, а л и ш ь нормализует уровень ф и б р и ногена, время свёртывания и тром биновое время, не влияя на П И . Гемостатический э ф ф е к т а м и н о к ап р о н о в о й кислоты при н ор м ал ь н ой или даже с н и ж е н н о й ф и б р и н о л и т и ч е с к о й активности кр ови и тк а н е й св я зан с у м ер е н н ы м уси л ен и ем адгезии и агрегации т р о м б о ц и т о в, а та кж е с и н г и б и р о в а н и е м м е с тн о й ф и б р и н о л и т и ч е с к о й активности. Воздействие на ф ибринолитическую активность при п ро 462 Клиническая фармакология Часть II <0* Глава 21 филактическом использовании ам и н о к ап р о н о в о й кислоты сохраня ется в течение 1—3 дней после её отмены, а затем постепенно умень шается. А минокапроновая кислота ингибирует также высвобождение ки н и нов , подавляет х и мотрипсин и а - х и м о т р и п с и н , что о п р ед ел я ет её умеренную десен си б и ли зи р у ю щ у ю и противовоспалительную активность, а также способность п овы ш ать АД у больных с эссен ц и а л ь н о й а р т е р и а л ь н о й г и п о т е н з и е й . А м и н о к а п р о н о в а я ки с л о т а обладает также умеренной и м м уносупрессивной активностью, б л о кируя реакцию Аг-АТ и снижая титр АТ. С н и ж ен и е цитотоксической активности л ей ко ц и то в возникает после 2—4 введений препарата и длится нередко в течение 2—3 нед после его отмены. Даже при доста точно длительном назначении толерантность к постоянной дозе воз никает редко. Фармакокинетика А м и н о к ап р о н о в а я кислота быстро всасывается из Ж К Т (на 60% и более). С тах в крови н аб лю д аю т через 1—2 ч после о д н о к р а т н о го п ерорального приёма. Т,/2 составляет 2 ч. П реп арат п р актически не с в я з ы в а е т с я с б е л к а м и п л азм ы . Ч ер е з 2 ч посл е п р и е м а а м и н о к ап р о н о в о й кислоты внутрь 40—60% выделяе тся почками в неизм е н ё н н о м виде, в последующие 12 ч — только 2—4%. При внутриве н н о м вв е д ен и и С тах отм еч аю т через 10—15 иин, Т со ставл яет 1 ч. Тормож ение систем ного ф и б р и н о л и з а наиболее вы раж ено при ко н ц ен трац и и а м и н о к а п р о н о в о й кислоты в крови 130 м г /м л и б о лее. При н о рм ал ьн ы х ф у н к ц и я х почек за 4 ч выводится почти весь препарат. Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер. Её поступление в молоко матери достоверно не доказано. Показания и режим дозирования П реп араты п р и м е н я ю т при кровотечениях, сопр овож даю щ и х ся п ерви ч н ы м п о в ы ш е н и е м ф и б р и н о л и т и ч е с к о й акти вн ости крови и тканей, а также для п р о ф и л а к т и к и геморрагиг при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тк а н евы м и активаторами фибринолиза. С у т о ч н а я д о за а м и н о к а п р о н о в о й к и с л о т ы с о с т а в л я е т о б ы ч н о 10—15 г. Д л я д о с т и ж е н и я б ы с т р о г о э ф ф е к т а (п р и о с т р о й г и п о ф и б р и н о г е н е м и и ) в /в кап ельн о вводят до 100 л4л 5% раствора. При Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... ❖ 463 н еобходим ости введение м о ж н о повторять каждые 4 ч под к о н т р о лем коагулограммы . При п р и ём е внутрь назн ачаю т о д н о м о м е н т н о 4 —5 г, а затем 1 г каждые 4 ч, растворяя или зап и вая вещество с л ад кой водой. В о тд ел ь н ы х случаях д о за п р е п а р а т а м ож ет д о с т и г а т ь 20—30 г/сут. При внутривенном введении ам и н о кап р он ово й кислоты её содер жание в растворе долж но быть не более 250 мг/мл. Курс лечения с о ставляет о б ы ч н о 6 - 8 дн ей, но при необходимости его м ож но п р о длить до 3—4 нед. Побочные эффекты и противопоказания А м и н ок ап ро н о вая кислота малотоксична, и выраженность побоч ных эф ф е к т о в уменьш ается или они полностью исчезают при с н и ж е н и и д о зы . Р и с к п е р е д о з и р о в к и у в ел и ч и в ает ся при н а з н а ч е н и и обычных доз больным с наруш ен и ям и выделительной ф ункции по чек. О п и сан ы аллергические реакции в виде слабо выраженного ка тарального в о сп алени я верхних дыхательных путей, кож ной сы п и , п о к р а с н е н и я глаз, з а л о ж е н н о с т и носа. И н о г д а наблю даю т звон в ушах, к л и ни ч еск и е признаки миопатии. Пероральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при б ы с тром вн у три вен но м введении возможны сн и ж ен ие и о р тостатичес кие колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия. Не р е комендовано одновременное при м ен ен и е ам и н о кап ро н о во й кислоты и ингибиторов протеаз (апроти ни н а), так как это может привести к массивному тром бообразованию . П ро тивопо к азан ия — склонность к тромбозам и эмболиям, забо левания почек с наруш ением их выделительной ф у н кц и и , б е р ем ен ность. С осторожностью при м ен яю т при нарушениях мозгового к р о вообращ ения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Не рекомендуют использовать ам и н окап рон овую к и с лоту при синдроме Д ВС в тех случаях, когда повы ш ен и е ф и б р и н о л и тической активности носит вторичный характер. Контроль за эффективностью К о н т р о л ь за э ф ф е к т и в н о с т ь ю проводят путём ан ал и за к оагуло граммы (содержание ф и б р и н о г е н а в плазме крови, фиб р и нол и ти ч еская активность). В озм ож н о и спользование времени вторичного л и зиса сгустка. 464 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II О- Глава 21 Антиагреганты • • • • • Антиагреганты представлены следующими группами ЛС. И нгибиторы фосфодиэстеразы (например, пентоксиф иллин). И нгибиторы циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота). И нгибиторы аденозиндезаминазы (дипиридамол). Блокаторы рецепторов АДФ (тиклопидин, клопидогрел). И н ги би торы рецепторов гликопротеинов П Ъ /Ш а (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид). Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты П ен т о к си ф и л л и н блокирует ф осф одиэстеразу и увеличивает с о держание цА М Ф и ц Г М Ф в Г М К сосудов, различных органах и т к а нях, ф о р м е н н ы х эл ем е н т ах крови. П р е п а р а т т о р м о з и т аг р ег а ц и ю тромбоцитов и эритроцитов, увеличивает их деформируемость, улуч шает условия м и кр о ц и р ку л яц и и крови, снижает её вязкость. Усили вает ф и б р и но л и з и снижает уровень ф и б р и н о ге н а плазмы (даже при пероральном приёме в дозе 600 мг/сут). П е н т о к с и ф и л л и н обладает слабым с о с у д о р а с ш и р я ю щ и м и п о л о ж и т е л ь н ы м и н о т р о п н ы м д е й ствиями, незначительно увеличивает ударный объём сердца, несколь ко уменьш ает О П С С , сущ ествен н о не м е н я я Ч С С и АД. П реп арат слабо влияет на кол латеральн о е к р о в о о б р а щ е н и е . Б л а г о п р и я т н ы й э ф ф е к т п ен токс и ф и лл и н а при наруш ении п ериф ерического к р о в о о бр ащ ени я, обусловленном стенозом , в больш ей степени связан с улучшением м и к р о ц и р к у л яц и и . П е н т о к с и ф и л л и н умеренно увел и чивает диурез, натрийурез и кровоток в почках. В большей степени кровообращ ение улучшается в конечностях и Ц Н С . Препарат также незначительно расширяет коронарные сосуды. К с а н т и н о л а н и ко ти н ат сочетает в себе свойства Л С группы теоф и лли на и никоти н овой кислоты. П р и со еди н ен и е никотиновой к и с лоты к т е о ф и л л и н у смягчает его действие на сосуды и нивелирует неблагоприятное влияние на л и п и д н ы й обмен, ослабляет ди у р е ти ческий и брон хорасш и ряю щ и й эффекты. К сан тин о л а никотинат п о давляет гликогенолиз, активирует ф ибринолиз, высвобождает гиста мин, расширяет мелкие сосуды. Препарат обладает несколько более выраженным сосудорасш иряющ им действием, чем пентоксиф иллин, сильнее влияет на коллатеральное кровообращение. Ксантинола н и котинат снижает уровень ХС и ТГ плазмы крови. Н а фибринолиз к л и Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 465 н и ч е с к и з н а ч и м о действует л и ш ь при п а р е н т е р а л ь н о м введении в средних и высоких дозах. Ацетилсалициловая кислота стойко ингибирует циклооксигеназу за счёт ацетилирования её активного центра, приводя к подавлению с и н теза тромбоксана А2 — эндогенного соединения, способствующего аг регации тромбоцитов и образованию тромбов. Этот эф ф ект необратим и сохраняется в течение всей жизни тромбоцита. Кратковременно угне тает синтез простацикл и на (обладающего антиагре гантной акти вностью) в сосудистой стенке. Таким образом, препарат выраженно ингибирует агрегацию тромбоцитов, уменьшает их адгезию. На продолжительность ж изни тром боцитов он практически не влияет. По мере увеличения концентрации препарата в плазме крови последовательно развивают ся антиагрегантный эффект, затем ж а р о п о н и ж аю щ и й и аналгезирующ ий, а далее урикозурический и противовоспалительны й эф ф ек т ы . Д ипиридамол — конкурентный ингибитор фосфодиэстеразы и аденозиндезаминазы; повышает кон ц ен трац и ю аденозина и цА М Ф в т к а нях, умеренно потенцирует активность простациклина. Препарат уве личивает срок ж изни тром боцитов (при их ускоренном разрушении), незначительно уменьшает их агрегацию. Обладает умеренным сосу до р а с ш и р я ю щ и м действием, н есколько снижает АД. Н езначительно увеличивает Ч С С , не влияя на сердечный выброс и сократительную способность миокарда. Оказывает влияние на скорость выхода из к о стного мозга и продолжительность ж изни тромбоцитов при приёме в дозах не менее 400 мг/сут. Не изменяет венозный кровоток и ПИ. Фармакокинетика П е н т о к с и ф и л л й н быстро и по л но всасывается из ЖКТ. Т ]/2 состав ляет около 1 ч. Н езависи м о от пути введения препарат практически полностью выделяется в виде метаболитов через почки. Д и п и р и д ам о л быстро всасывается при приёме внутрь: после п р и ёма 100 мг С тах в крови наблюдают через 1,5—2 ч; через 6 ч возникает резкое сн и ж ен ие ко нцентрации. Метаболизируется в печени до моноглю куронида и выделяется с калом. Показания и режим дозирования А н т и а гр е г а н т ы п р и м е н я ю т п ри ф у н к ц и о н а л ь н ы х и о р г а н и ч е с ких и ш е м и ч ески х н ар уш ен и ях кр овоо б р ащ ен и я в конечностях (бо лезнь Р ей н о, Бюргера, облитерирую щ ий эндартериит, атеросклероз, 466 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 21 диабетическая ангиопатия, эритремия). Препараты эф ф ект и вн ы при трофических язвах, на поздних стадиях периферического атероскле роза, посттромбофлебитическом синдроме, л еч ен и и и п р о ф и л а к т и ке некоторых форм тромбозов и эмболий (в сочетании с другими ЛС). П е н т о к с и ф и л л и н м о ж н о и сп ол ьзо вать при острых и х р о н и ч еск и х наруш ен и ях м озгового к р о в о о б р а щ е н и я и ш е м и ч е с к о г о типа, д и а бетической нефропатии. Начальное со судорасш иряю щ ее действие п е н т о к с и ф и л л и н а в ы являю т непосредственно после вн утривенного введения, а через 4 5 60 мин отмечают стойкое усиление кровотока и улучшение м и к р о ц иркуляции, связанное с улучш ением реологи чески х свойств крови. П ри среднетяжёлых со сто ян иях п е н т о к с и ф и л л и н сначала вводят в вену 1—2 раза в сутки по 100 мг в 15—20 мл и зотон и ческо го раствора натрия хлорида в течение 5—10 мин. После курса л еч ен и я (2—3 нед) н азн ач аю т внутрь ещё в течение м есяца или дольше. При тяжёлых нарушениях целесообразна инф узи онн ая терапия. Вводят в/в 100 мг препарата, р ас тво рён н о го в 250—500 мл 5% раствора глюкозы или изотон и ческого раствора натрия хлорида, в течение 90—180 мин (в зависимости от переносимости скорость введения от 30 до 60 капель в мин). В дальн ей ш ем при необходимости и отсутствии п ри зн аков непереносимости суточная доза препарата при ин ф узи о нн о й терапии может быть увеличена до 600 мг, а иногда и более. В этих случаях п ен т о к с и ф и л л и н вводят 2 раза в сутки. В озм о ж н о доп олн и тельн ое его назначение внутрь до максимальной дн евн ой дозы 1400 мг (при отсутствии эф ф екта от лечения и удовлетворительной переносим ос ти). Инфузионную терапию продолжают обычно в течение 3—7 дней, а курсовое л еч ен и е с учётом и н дивидуальны х особен н остей п а ц и е н та — от 2 - 3 нед до нескольких месяцев. О д н о в р ем ен н о в/в и внутрь обы чн о н азн ач аю т на срок не более 2 нед. П е н т о к с и ф и л л и н м о ж но вводить в н у три ар тери ал ь н о по 100 мг в 20 мл и зо то н и че ск ого р а створа натрия хлорида, а при необходимости по 200—300 мг в 3 0 50 мл и зотон и ческого раствора со скоростью 100 мг в течение 10 мин. Э ф ф ек ти в н о с ть п е н т о к с и ф и л л и н а о ц ен и ваю т по д и н ам и к е к л и н и ч еск ой к а р т и н ы с учётом л о к а л и з а ц и и п а т о л о г и ч е с к о г о п р о ц есс а (вы раж енность болевого си н дром а, ок р ас к а и температура кожных п о к р о в о в , п у л ь с а ц и я с о с у д о в ). П р и н е о б х о д и м о с т и о п р е д е л я ю т содержание ф и б р и н о г е н а в плазме крови, о ц е н и в а ю т тр о м б о эл асто грамм у. К сан тин ол а н и к о ти н ат э ф ф ек т и вн ее п е н т о к с и о и л л и н а при л ё г кой и средней степенях наруш ения кро во снабж ен и я тканей, доста Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... ❖ 467 точном коллатеральном кровообращ ении. Препарат п р именяю т при острых наруш ениях мозгового кровообращ ения (при отсутствии п р о ти воп оказан и й к усилению мозгового кровотока). Он эффективен при нарушениях л и пи д н ого обм ена в начальной стадии И Б С . Для о ц е н ки действия препарата при и н ф у з и о н н о й терапии необходим к о н т роль АД и диуреза, а у больных И Б С — фазы реполяризации на ЭКГ. При парентеральном введении ксантинола н и котината к л инический эф ф ек т о бы чн о развивается не ранее чем на 2 - 3 - и сутки, а при п р и ёме внутрь — не раньше 1 0 -1 4 -г о дня. Ацетилсалициловая кислота в дозе 300—400 мг блокирует агрега цию в течение 96 ч, необратимое действие на циклооксигеназу м о жет возникнуть уже при дозе 180 мг/сут. В дозе 1000—1500 мг/сут з н а ч и т е л ь н о и н г и б и р у ет ф у н к ц и и тр о м б о ц и т о в , у силивает ве н о з н ы й кровоток через 1—3 ч на 3—7 дней, что соответствует продолжитель ности ж и зн и тромбоцита. В суточной дозе 2—3 г ацетилсалициловая кислота незначительно усиливает фибринолитическую активность и сни ж ает синтез ф и б р и н о ге н а . В больших дозах ац ети лсалиц и ловая кислота уменьш ает синтез витамин К -зави си м ы х факторов свёрты ван и я в п еч ен и , сн и ж а е т у ро вен ь л и п и д о в плазм ы , в малых дозах у м е н ь ш а е т с о д е р ж а н и е г л ю к о к о р т и к о и д о в и увел и ч и вает ур овен ь и н су л и н а плазмы. В качестве ан ти агреган тн ого средства а ц ет и л с а лициловую кислоту п ри м ен яю т следующим образом: в первые сутки по 0,5 г 2 раза, в последующем по 0,25 г ежедневно. Приём ац етилса л и ц и л ово й кислоты в качестве проф илактического ан ти агреган тн о го средства продолжают н есколько месяцев, а иногда и лет. С р е д н и е д о з ы а н т и а г р е г а н т о в вы зы ва ю т задерж ку в о р г а н и зм е мочевой кислоты, большие дозы сн иж аю т уровень глюкозы у боль ных сахарны м ди абетом , обусловливаю т у р и козу ри ч ес к и й эффект, угнетая связы вание уратов с альбуминами плазмы. В лёгких случаях достаточно при н им ать п ен то к с и ф и л л и н внутрь (3 раза в день после еды, не разжёвывая) в суточной дозе 600 мг. При необходимости дозу увеличивают до 900—1200 мг/сут с последующим переходом на п о д держивающую дозу 300 мг/сут. Д и п и р и д ам о л эф ф екти вен в качестве средства, предотвращ аю щ е го тромбообразование, у больных с протезами клапанов сердца, при гемодиализе и (частично) при тромбозах мелких сосудов. Э ф ф е к т и в ность препарата для первичной и вторичной п роф и лактики И Б С со мнительна. К о м б и н ац и я ди п и р и дам о ла и ацетилсалициловой ки с л о ты п отен ц и рует а н ти а гр е ган тн ы й эффект. П реп ар ат н е э ф ф е к т и в е н для п р о ф и л ак т и ки венозных тромбозов, а также при тромбоцитозе. 468 -О* Клиническая фармакология ❖ Часть II Ф Глава 21 Побочные эффекты и противопоказания П ен то кси ф и л л ин хорошо переносится даже при длительном п р и менении. Л и ш ь у 1% больных наблюдают нежелательные эф фекты . Увеличивая желудочную секрецию, препарат может вызывать ди спеп тические расстройства. Б ольш ие его дозы способствуют в о з н и к н о в ен и ю или у си л ен и ю к р о в о т е ч е н и й у бол ьн ы х с п р е д р а с п о л о ж е н ностью к ним. Введение п е н т о к с и ф и л л и н а п о ж и л ы м и больн ы м с сердечной недостаточностью без предшествующей адекватной д и г и тализации может способствовать усилению п ри зн аков д е к о м п е н с а ции. При внутривенном введении могут возникнуть общая слабость, головокружение, чувство давления и прилива в голове, потливость, о щ у щ ен и е д у р н оты , т о ш н о т а , рвота, чувство ж ара в конечностях. Кратковременная, нерезко выраженная гиперемия кожных покровов лица, туловища иногда с кож ны м зудом обы чно не связана с ги п ер чувствительностью и бывает проявлением действия пентоксиф иллина на сосуды кожи. После внутривенного введения ксантинола н и котината в о з н и к а ют ощ ущ ение тепла, лёгкого жж ения и кожного зуда, дрожи или о з ноба, покраснение кожных покровов, п о вы ш ен и е температуры тела на 0 , 5 - 1 °С. Эта реакция, длящ аяся от нескольких минут до получа са, обусловлена расш и рен и ем кожных сосудов, её выраженность за висит от реактивности сосудов. У больных с тяжёлыми о рган и ч еск и ми п о раж ениям и периферических коронарных артерий применение ксантинола никотината может привести к синдрому обкрадывания. Другие побочные эф фекты при приёме возникаю т редко и, как п р а вило, при и спользовании доз выше 200 мг/сут. Возможны аллерги ческие кожные высыпания. Внутривенное введение ксантинола н и котината нежелательно при артериальной гипотензии. Даже невысокие дозы ацетилсалициловой кислоты приводят к уве л и чен ию риска возн и кно вен и я кровотечений в послеоперационном периоде, а также увел и ч и ваю т объём к р ово п оте р г при н ебольш их операциях (экстракция зуба, тонзиллэктомия). Это особенно опасно при наличии скрытых дефектов тромбоцитарного ге мостаза. Ацетилсалициловая кислота приводит к сн и ж е н и ю проду «сции слизи, с и н теза гликопротеидов, что считают основой механизм ла её повреждающ его д е й с т в и я на с л и з и с т у ю о б о л о ч к у ж е л у д к а {д и с п е п т и ч е с к и е расстройства и ж елу д о ч н о -ки ш е ч н ы е кровотечени я). П овреж дения последней и кровотечения возникают чаще при дефиците витамина С, высокой кислотности, забросе жёлчи в желудок, хронических по- Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... -Ф- 4 6 9 ражениях ЖКТ, наруш ениях режима питания и дозирования ацетил салициловой кислоты, приёме алкоголя. Длительны й приём ац ети л салициловой кислоты в дозе 2—3 г/сут вызывает потерю через Ж К Т до 10 мл/сут крови у 10% пациентов, а в дозе до 3—6 г/сут — у 70%. Всё это может привести к железодефицитной анемии (чаще у женщин). Препарат может вызвать острый внутрисосудистый гемолиз у боль ных с д еф и ц и то м г л ю ко зо-6 -ф ос ф ат дегидрогеназы в эритроцитах, а длительный приём больших его доз способствует развитию д е ф и ц и та фолиевой кислоты и может привести к макроцитарной анемии. При приёме ацетилсалициловой кислоты возможно возникновение тром бо ц и топени и , агранулоцитоза, апластических анемий, ДВС. Ацетилсалициловая кислота может вызвать различные аллергичес кие реакции и обусловить аспириновую бронхиальную астму. В озм о жен тератогенный э ф ф е к т ацетилсалициловой кислоты. На фоне приёма средних терапевтических доз ди п и ри дам ола и н о г да может развиться потеря слуха, обычно проходящая после отмены препарата и связанная с его влиянием на слуховой нерв. П е н т о к с и ф и л л и н и ксанти нола н и коти н ат не следует п рименять при остром инфаркте миокарда, стенокардии нап ряж ен и я IV ф у н к ц и о н а л ь н о г о класса, масси вн ы х кровотечениях, д е к о м п е н с и р о в а н ных пороках сердца, вы раж енной застойной сердечной недостаточ ности без предварительной адекватной дигитализации. Лекарственное взаимодействие К с а н т и н о л а н и к о т и н а т у си л и вает а н т и к о а г у л и р у ю щ и й э ф ф е к т гепарина, стрептокиназы, ф и б р и н о л и зи н а , поэтому его можно п р и менять в комбинации с ними. П ентоксиф иллин потенцирует гипотен зивный э ф ф ек т ганглиоблокаторов и симпатолитиков, гипогликемизирующее действие инсулина и пероральных противодиабетических ЛС (при парентеральном п р и м е н е н и и в достаточно высоких дозах). Он может усиливать диуретический, противовоспалительный и антибак териальный эф ф екты различных ЛС, облегчая доставку лекарственного вещества и улучшая микроциркуляцию (особенно при патологии почек). Контроль безопасности В начале п р и м ен ен и я антиагрегантов следует провести к л и н и ч е с кий анализ крови с подсчётом тромбоцитов и других элементов к р о ви, затем повторять его каждые 2 нед в течение первых 3 мес терапии 470 -О* Клиническая фармакология Ф Часть II -V* Глава 21 и через 15 дн ей после её прекращ ения, если лечение прекращ ено в первые 3 мес. При развитии нейтропении (менее 1500 в м м 3) или тромбоцитопении (менее 100000 в м м 3) препарат отм еняю т и ко н тр о л и руют показатели крови до их нормализации. Ингибиторы рецепторов гликопротеинов П Ь /Ш а Тромбоз коронарных артерий, опосредованны й тромбоцитами, — п а т о ф и зи о л о г и ч е с к и й м ех ан изм острого к о р о н а р н о г о с и н д р о м а и острых ишемических ослож нений чрескож ных вмешательств. К о н е ч ный общ ий путь агрегации тром боцитов, п ри водящ и й к т р о м б о ти ческой окклю зии коронарных артерий, включает перекрёстное с в я зывание гликопротеиновых рецепторов смежных тромбоцитов с помощ ью адгезивных протеинов плазмы, а и м ен н о фибриногена. Р аз л и чн ы е ингибиторы гл ико п ро теи н ов И а / Ш Ь имеют равную антитромботическую активность у больных с острым коронарным с и н д ромом и во время коронарной ангиопластики. Абциксимаб п р именяю т для поддерживающ ей терапии во время чрескожной транслю минальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или за 24 ч до ней для проф илактики иш емических осложнений. Д е й ствие препарата связано с н ек о н к у р ен т н ы м б л о ки р ова н и е м г л и к о протеиновых рецепторов ПЪ/П1а. Скорость ди с со ц и ац и и препарата на тромбоцитарных рецепторах низкая. Н есвя зан н ы й препарат р аз рушается путём протеолиза. Т,/2 составляет около 10 мин. Влияние на свёртывание крови проявляется в увеличении времени кровотече ния более чем в 6 раз (до 30 мин). Тирофибан — дозозави си м ы й обратимый ингибитор ГП П Ъ /Ш а рецепторов; эф фективен при лечении острого коронарного с и н д р о ма в ком би наци и с гепарином, а также у больных, подвергающихся ЧТКА. Препарат выводится почками (40%). Т равен 2,2 ч (увеличи вается при п о ч еч н о й н ед о ста то ч н о сти ). П р и м е н е н и е т и р о ф и б а н а приводит к угнетению А Т Ф -и н д у ц и р о в ан н о й агрегации т р о м б о ц и тов на 90% и в 2,9 раза удлиняет время кровотечения. После п р ек р а щ ен и я введения препарата в течение 4—8 ч агрегация тром боцитов восстанавливается на 90% (через 1,5 ч — на 50% исходной). При к л и ническом использовании увеличивается вероятность массивного или малого кровотечения. Э птиф ибатид — обратимый ингибитор гликопротеиновых р ец еп торов П Ь / Ш а — также показан для лечения острого коронарного с и н дрома, а в к о м б и н а ц и и с геп ари н ом — бол ьн ы м , подвергаю щ имся Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... ❖ 471 ЧТКА. И м еет короткий л атентн ы й период действия. 50% дозы вы в о дится п очкам и , Т, равен 2,5 ч (удлиняется при почечной недоста точности). При дости ж ен ии терапевтической кон ц ен трац и и в плаз ме п р е п а р а т на 50—90% у гн ета ет а г р е г а ц и ю т р о м б о ц и т о в . П о с л е п р ек р ащ ен и я введения препарата агрегация тромбоцитов в течение 4 ч восстанавливается на 70%. Угнетение функций тромбоцитов уве личивает ри ск кровотечения при исп ользован и и аппарата искусст венного кровообращ ен и я. Активаторы образования тромбопластина Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Э там зи л ат о казы вает действие на к ап и л ля р ы и тро м бо ц и ты без выраж енного прямого вл и яни я на коагуляцию. Обладая антигиалур о н и д а з н о й а к т и в н о с т ь ю и с т а б и л и з и р у я а с к о р б и н о в у ю кислоту, этамзилат препятствует р ас щ е п л е н и ю мукополисахаридов сосудис той стенки, повыш ает резистентность капилляров, уменьшая их п р о ницаемость. Он стимулирует ф ерм ен тн ы е реакции тромбоцитов, об разование новых тромбоцитов из мегакариоцитов и выход их из депо; умеренно ускоряет образование тканевого тромбопластина; с п о со б ствует увели чен и ю скорости о б р азо в ан и я п ервичного тромба в п о р а ж ё н н о м сосуде и у си л ен и ю его ретракции. Введение этам зилата почти не влияет на уровень ф и б р и н о г е н а и ПИ. Препарат кратковре м ен н о и незначительно увеличивает свёртываемость крови, причём степень вл и я н и я зависит от первоначального состоян ия свёртываю щей системы: чем меньше время свёртывания до начала лечения, тем больше выражено влияние этамзилата. Фармакокинетика Этамзилат хорошо абсорбируется как при внутримышечном, так и при пероральном назначении. Его эффективная концентрация в кр о ви 0,05—0,02 мг/мл. Препарат равномерно распределяется в различ ных органах и тканях в зависимости от степени их васкуляризации, слабо связывается с белками и ф орм енны ми элементами крови, быст ро выводится из организма, в основном в неизменённом виде. Через 5 мин после внутривенного введения почками выделяется 20—30% п о ступившей дозы, а полностью из организма он выводится через 4 ч. 472 -О* Клиническая фармакология -О* Часть II Глава 21 Показания и режим дозирования Этамзилат наиболее эф ф екти вен при паренхиматозных и к а п и л лярных кровотечениях, в основе которых лежат ангио- и капилляропатии; при вторичных кровотечениях, связанны х с нарушением ф у н кций и уменьшением количества тромбоцитов. Назначаю т этамзилат для сн и ж ен и я объёма кровопотери во время операции и п р о ф и л а к тики п ослеоперационных кровотечений, о со б ен н о при хирургичес ких вмешательствах на сосудах и сильно васкуляризованных тканях, также показан при некоторых микрохирургических операциях, д и а бетических микроангиопатиях, некоторых геморрагических диатезах, носовых кровотечениях при артериальной гипертензии, кровохарка нье. Препарат эффективен для пр оф и л актик и и лечения геморраги ч еского си н д р о м а, с в я з а н н о г о с п р и ём о м а с к о р б и н о в о й ки сл оты , антикоагулянтов непрямого действия. Наиболее эф ф ек т и вн ы дозы от 2 до 10 м г / к г — в этом диапазоне действие препарата п ро порционально дозе. Д альнейш ее её увеличе ние незначительно изменяет терапевтический эффект. При повтор ных введениях э ф ф е к т усиливается. После курсового п р и м е н е н и я этамзилата его влияние на показатели гемостаза сохраняется в тече ние 5—8 сут, затем постепенно ослабляется. Молодые люди более чув ствительны к действию препарата, чем пожилые. При внутривенном введении гемостатический э ф ф ек т появляется через 5 - 1 5 мин, д о с тигая максимума через 1—2 ч, сохраняясь на достаточном терапевти ческом уровне 4—6 ч, постепенно ослабевая и прекращ аясь к 24 ч. П р и внутримышечном н азначении действие начинается н еск о л ь ко позже. П ри применении внутрь м акси м ал ьны й эф ф ект отмечают через 3 ч. С целью пр оф и л актик и этамзилат вводят по 2 5 0 -5 0 0 мг в/м или в/в или назначают по 500—750 мг внутрь. П ри необходимости во вре мя операции вводят ещё 250—500 мг в/в. Для уменьш ения вы раж ен н ости п о с л е о п е р а ц и о н н о г о к р о в о т е ч е н и я в те ч е н и е первых суток послеоперационного периода вводят 500—1000 мг парентерально или назначаю т 500—2000 мг внутрь. С леч еб но й целью сразу же вводят 250—500 мг в /м или в/в, а затем каждые 4—6 ч по 250 мг в /м или по 500 мг внутрь. При диабетических м и кр оан ги оп ати ях с очагами ге моррагий этамзилат назначаю т в течение 2—3 мес внутрь по 250 мг 3 раза в сутки или по 250 мг в /м 2 раза в сутки в течение 10—14 дней. При длительном лечении наиболее эф ф екти вен внутримышечный путь введения. Пероральный и парентеральный пути введения дают п р и м е р н о о д и н а к о в ы е результаты; о тл и ч и я заклю чаю тся то л ь к о в Лекарственные средства, влияющие на систему свёртывания ... 473 быстроте развития эффекта. Д ля достижения максимального антигеморрагического эф ф ект а этамзилат вводят не реже чем каждые 6 ч в средней суточной дозе 10—20 мг/кг. Если при этом режиме д о зи р о в а ния к концу 2-х суток выраженность кровотечения не уменьшается, дальнейш ее п р и м ен ен и е препарата нецелесообразно. По мере у м ен ь ш ения геморрагических п роявлений дозу препарата можно п о степ ен но снижать и назначать пероральный приём. Побочные эффекты Этамзилат, к а к правило, хорошо переносится. Препарат не в ы зы вает выраж енной гиперкоагуляции и не способствует развитию ф л е битов, тром бозов и эм болий, не обладает тератогенным действием. И ногда при суточной дозе более 1000 мг наблюдают небольшое голо вокружение и головную боль, исчезающие после уменьш ения дозы. Лекарственное взаимодействие Э т а м з и л а т нельзя с м е ш и в а т ь с д р у ги м и п р е п а р а т а м и в о д н о м ш прице. Введение этамзилата в дозе 10 м г/к г за час до вливания реоп о л и г л ю к и н а пол ностью ингибирует э ф ф е к т ы последнего, а после него не оказывает действия. При лечении геморрагического с и н д р о ма по п о к а з а н и я м мож но к ом б и н и ро ва ть этамзилат с а м и н о к а п р о новой кислотой, антикоагулянтами, менадиона натрия бисульфитом, хлоридом кальция. Препарат оказывает выраженное п ро ф и л актич ес кое действие путём ослабления даже в малых дозах венозного к р о в о тока и выраж енности геморрагического синдрома, вызванного п р и ёмом ацетилсалиц иловой кислоты. П ри одноврем енном приёме антикоагулянтов непрямого действия и этамзилата уменьшается вы р а ж е н н о с т ь гематурии и других г е м о р р а ги ч е с к и х п р о я в л е н и й без существенного изм ен ен и я П И . Препараты, применяемые при гемофилии и недостатке факторов свёртывания К препаратам этой группы о тносят ф акторы свёртывания крови V II I и IX. В п р о ц есс е с в ё р т ы в а н и я к р о ви ф а к т о р IX а к т и в и р у е т ся фактором Х1а, их комплекс в свою очередь активирует фактор X, сп особ ст ву ю щ и й переходу п р о тр о м б и н а в тро м би н и о бразо ван и ю 474 ^ Клиническая фармакология ^ Часть 11 ■<> Глава 21 тр ом би н о вого сгустка. Таким образом, п р и м е н е н и е этих ф актор о в ко м п е н с и р у е т их н ед остаточ н о сть и в о с с т а н а в л и в а е т н о р м а л ь н ы е процессы свёртывания крови. Показания и режим дозирования Фактор свёртывания крови VIII п рим еняю т при гемофилии А (осо бен но при кровотечениях и хирургических вмешательствах), с и н д р ом е ф он В и л л е б р а н д а - Ю р г е н с а . Ф а к т о р с в ё р т ы в а н и я кр ови IX применяют для профилактики и лечения гемофилии В (болезнь К р и стмаса). Фактор свёртывания крови VIII вводят в/в, доза зависит от степе ни его недостаточности у больного и характера кровотечения. Уста новлено, что введение 1 М Е /к г повышает его активность на 1% нормы. Ф актор свёртывания крови IX вводят в /в в дозе 2 0 - 3 0 М Е / к г при небольших спонтанны х кровотечениях и до 75 М Е / к г при обш ирных травмах и хирургических вмешательствах. Необходимо кон тро л и ро вать степень п овы ш ения его содержания — рекомендованное увели чение должно составлять 25—50%. С осторожностью применяют п р е парат у больных с заболеванием печени, в ран н ем послеоперационном периоде, у н оворож дён н ы х и в других случаях п о вы ш ен н о го ри ска развития тромбозов и ДВС. Побочное действие и противопоказания П ри применении препаратов могут возникнуть аллергические р е акц и и , лихорадка. П р о т и в о п о к аза н и е — п о в ы ш е н н а я чувствитель ность к препарату. и\т 22 ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА Г и п е р л и п и д е м и я — о дн а из о с н о в н ы х п р и ч и н р азви ти я а т е р о с к л ер о з а. П о р а ж е н и я С С С а т е р о с к л е р о т и ч е с к о г о генеза сч и та ю т основной п ри ч и н о й смерти и инвалидизации населения развитых и развиваю щихся государств. Путь к р еш ен и ю этой проблемы — уст ранение факторов ри ска развития атеросклероза, главный из к о т о рых — коррекция гиперлипидемий. О сн ов н ы е классы ли пи дов — триглицериды (ТГ), ф о сф о л и п ид ы и ХС, н а х о д я щ и е с я в с в я з а н н о й с белкам и ф о рм е [л и п о п р о теи н ы (ЛП)], и не с в я з ан н ы е с белками свободные ж и р н ы е кислоты. Все ЛП подразделяют на 4 класса: хилом икроны (ХМ), ЛП очень низкой плотности (Л П О Н П ), Л П низкой плотности (Л П Н П ) и ЛП высокой плотности (Л ПВ П). О сн овны е характеристики Л П сыворотки крови представлены в табл. 22-1. Атерогенностью обладают Л ПОН П и Л П Н П , антиатерогенны ми п р и зн ан ы Л П В П . В зависимости от увеличения и соотнош ения концентраций в к р о ви р а з л и ч н ы х классов Л П вы д ел яю т следую щ ие типы г и п ер л и п о протеи н ем ий (табл. 22-2). Н едостаток представленной кл асс и ф и к ац и и — она не учитывает содержание ан тиатерогенны х Л П В П и не отражает этиологических факторов ги п ерл и п о п ро теи н ем и й . Таблица 22-1. Основные характеристики липопротеинов сыворотки крови Плотность, г/мл Диаметр, нм А1, АП, А1У, В48, С1, СП, С Ш , Е <0,98 75-1200 т г » х с В100, С1, СП, С Ш , Е 0,98-1,006 40-70 ЛППП тг = хс В100, Е 1,006-1,019 25-35 ЛП Н П ХС > ТГ В100 1,019-1,063 22-28 А1, АН, А1У, С1, СП, СШ, Е 1,063-1,210 5-12 Класс ЛП Липиды Аполипопротеины ХМ ТГ >> ХС ЛПОНП ЛПВП ХС » ТГ 476 ❖ Клиническая фармакология ^ Часть II ^ Глава 22 Таблица 22-2. Характеристика гиперлипопротеинемий Тип гипер липопро теинемии Повышено содержание Содержание ХС Содержа ние ТГ Ате роге нность Распрос транён ность I ХМ Норма ТТТТ Не доказана < 1% ПА ЛПНП ТТ Норма +++ 10% ПБ ЛПНП иЛПОНП тт ТТ +++ 40% ++ + <1% + 45% + 5% III л п п п IV ЛПОНП V ЛПОНП и х м тт Норма или ТТ Т тт тт ТТТТ П р и м е ч а н и е . ( Т Т ) — умеренно повышено; (+) — невысокая; ( + + + ) — очень высокая. (ТТТТ) — резко повышено; Клиническая кл ассиф икация гиперлипопротеинемий (табл. 22-3) предполагает выделение первичных и вторичных её форм. П е р в и ч ные гиперлипопротеинемии подразделяют на моногенные и полигенные, вторичные осложняют течение ряда заболеваний и синдромов, а также могут возникнуть при применении некоторых ЛС. Таблица 22-3. Клиническая классификация гиперлипопротеинемий Первичные гиперлипопротеинемии Вторичные гиперлипопротеинемии Полигенные гиперлипопротеинемии Моногенные гиперлипопротеинемии Семейная гиперхолестеринемия Семейная комбинированная гиперлипидемия Сахарный диабет Хронический алкоголизм Гипотиреоз Обструктивные заболевания печени Нефротический синдром Применение р-адреноблокаторов, диуретиков Дисбеталипопротеинемия Семейная эндогенная гипертриглицеридемия Семейная хиломикронемия • П ервичны е полигенные ги п ер л и п оп р отеи н ем и и включают в себя подавляющее большинство всех гиперлипопротеинемий (расп рос тр а н ё н н ы е гиперх ол естери нем и и и / и л и ги п ертр и гл и ц е р и д ем и и ). Термин моногенные гиперлипопротеинемии подразумевает роль н а следственной предрасположенности в их развитии. В происхожде нии первичных полигенных ги п ерлипопротеинемий большое з н а Гиполипидемические средства ^ 477 чение имеют, например, характер питания, малоп одви ж н ы й образ ж и зн и , ожирение. • О сн о вно е зн а ч ен и е при кор р ек ц и и вторичных ги п ер л и п оп р отеи немий имеет ди агн ости ка и лечение основного заболевания, э ф ф е к тивность терап и и определяется нормализацией липидного состава крови. П ри необратимых органических поражениях (например, б и ли арн о м циррозе печени, хронических заболеваниях почек) н ео б ходимо проведение гиполипидемической терапии. Классификация Гиполипидемические препараты мож но подразделить на следую щие группы. • Статины: ловастатин, правастатин, симвастатин, флувастатин, аторвастатин. • Секвестранты жёлчных кислот (ани он оо б м ен н ы е смолы): холестирамин, колестипол. Оба препарата в России не зарегистрированы. • Фибраты: гемфиброзил, безафибрат, фенофибрат, ципрофибрат. • Н и ко ти н о вая кислота. • Разные (пробукол, н е н а с ы щ е н н ы е ж и р н ы е кислоты, ж и ро ра ство римые витамины). Из гиполипидемическихсредств предпочтительнее препараты, с н и жающие уровень ТГ, ХС, Л П О Н П и повышающие содержание Л П В П . Представители перечисленных выше групп гиполипидемических препаратов по характеру и степени влияния на л и п и д н ы й спектр к р о ви различаются (табл. 22-4). Таблица 22-4. Спектр действия гиполипидемических препаратов МНН ХМ ЛПОНП - + +- +++ - +++ Ловастатин - Симвастатин Флувастатин Безафибрат Пробукол Гемфиброзил Никотиновая кислота ЛПНП + + ЛПВП + ХС ТГ + ++ ++ ++ + +++ + + + ++ ++ ++ ++ ++ +++ ++ - ++ ++ + +++ ++ - ++ ++ + +++ ++ + П р и м е ч а н и е : (+) — слабое действие; (+ + ) — умеренное действие; ( + + + ) — сильное действие; ( + —) — непостоянный эффект; (—) — не влияет. 478 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II Глава 22 При первичных моногенны х ги п ерлип и д ем и ях монотерапия м а л оэф ф екти вн а, поэтому обы чно назначают ко м бинированную гиполипидемическую терапию. Гиполипидемическая терапия показана больным с гиперлипопротеин ем и ей при к о н ц е н т р а ц и и ХС в крови выше 6,5 м м о л ь /л и ТГ выше 2,3 ммоль/л. Лечение гиполи п и дем и чески м и средствами п р о водят длительно (как правило, в течение нескольких лет). Статины (ингибиторы ГМ Г-КоА редуктазы) Статины — наиболее э ф ф ек т и вн ая и изученная группа гиполипидемических препаратов. Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты Гиполипидемический э ф ф ек т статинов основан на конкурентном и н г и б и р о в а н и и ключевого ф е р м е н та си н теза ХС — З -ги д р о к с и -З метилглутарил-коэнзим А редуктазы (Г М Г -К о А редуктазы). При уг нетении синтеза ХС и сни ж ен ии его содержания в печени п о в ы ш а ется активность Л П Н П - р е ц е п т о р о в гепатоцитов, осущ ествляю щ их захват из крови циркулирующих Л П Н П и, в меньшей степени, Л П О Н П и Л П П . Это приводит к уменьш ению в крови концентрации Л П Н П и ХС, а также к умеренному с н и ж ен ию уровня Л П О Н П и ТГ. При п р и менении статинов отмечают также улучшение кровоснабжения м и о карда и уменьшение постнагрузки на сердце, что предположительно связано с улучшением ст р у к ту р н о -ф у н к ц и о н ал ь н ы х свойств м е м б ран тромбоцитов на фоне у м ен ьш ен и я процессов ПОЛ. Они также вызывают регресс атеросклеротического процесса в сосудистой стенке. При терапии ловастатином в дозе 20 мг/сут происходит снижение общего ХС на 8 -1 0 % и повыш ение ХС Л П В П на 7%. Ловастатин т а к же активирует ф и б р и н о л и т и ч е с к у ю систему крови, угнетая а к т и в ность одного из ингибиторов плазминогена. Препарат как в качестве монотерапии, так и в ком би наци и с другими гиполипидемическими препаратами существенно замедляет прогрессирование атеросклероза коронарных сосудов, а иногда приводит к его регресии. Симвастатин по активности и переносимости аналогичен ловастатину. При его приёме выявлено сниж ение смертности от к о р о н ар ной недостаточности на 42% и общей смертности на 30%. При п р и менении его в дозе 40 м г д л я первичной п ро ф и л акти ки И Б С выявлено Гиполипидемические средства ❖ 479 сниж ен ие ХС на 20%, ХС ЛГТНП на 26% и уменьш ение относитель ного риска развития И Б С на 31%. Флувастатин по ги п о ли п и дем и ческом у эф ф екту несколько усту пает другим статинам. Аторвастатин оказывает более выраженный гиполипидемический эффект, чем другие статины, кроме того, он значительнее сни ж ает уровень ТГ. Фармакокинетика Ловастатин — л и п о ф и л ь н о е тр и ц и кл и н о в о е лактоновое со е ди н е ние, является пролекарством, преобретаю щ им биологическую а к т и в ность в результате ч а с т и ч н о г о ги д р о л и за в печени. Л и п о ф и л ь н ы е свойства ловастатина имеют важное значение в обеспечении се ле к тивного воздействия на синтез ХС в печени. М аксим альная к о н ц е н трация в крови л овастатина достигается через 2—4 ч после приёма, Т 1/2 равен 3 ч, выводится преимущ ественно с жёлчью. Симвастатин также является пролекарством. П равастатин и флувастатин в исходном состоянии ф а р м ак о л о г и чески активны. О сновны е ф а р м акок и н ети ч еск и е параметры статинов представле ны в табл. 22-5. Таблица 22-5. Показатели фармакокинетики статинов Показатели фармакокинетики мнн связывание метаболизм липоТ ч с участием СУРЗА4 фильность с белками крови, % 1 1/2’ Ловастатин + + Более 95 Симвастатин + + 95-98 Правастатин — — 50 Флувастатин + Более 98 Аторвастатин + + + 2 3 2 3 Более 98 15 П р и м е ч а н и е . (+) — наличие; (—) — отсутствие. Показания и режим дозирования Статины назначают при первичных и вторичных гиперлипидемиях, о ни н е э ф ф е к т и в н ы при ги п ерлипидем иях с нормальным со д ер жанием ХС Л П Н П (например, V типа). 480 ❖ Клиническая фармакология ^ Часть II Глава 22 Препараты назначают 1 раз в день во время ужина (угнетается с и н тез ХС в ночное время, когда этот процесс наиболее активен). Н а ч ал ь н а я доза л о в а с т а т и н а 20 мг, затем её при н ео б х оди м ости п о степ ен н о п о вы ш аю т до 80 мг или с н и ж а ю т до 10 мг. С и м вас тат и н назначают в дозе 5—40 мг, правастатин — 1 0 -2 0 мг, флувастатин — 20—40 мг, аторвастатин — 1 0 -4 0 мг. П об о чн ы е эффекты и п р о ти в о п о к а за н и я Ловастатин относительно хорошо п ереносится пациентами. И н о г да он может вызвать диспептические расстройства, при применении в высших дозах — повыш ение активности трансаминаз. Токсическое воздействие п реп арата на м ы ш еч н у ю т к а н ь (м и а лги и , увеличение сод ерж ан ия кр еати н и н ф о с ф о к и н а з ы ) вы я в л ен о менее чем у 0,2% больных. Побочные эф ф екты гиполипидемических препаратов представле ны в табл. 22-6. Таблица 22-6. Побочные эффекты гиполипидемических препаратов МНН Побочные эффекты Пробукол Диарея, боли в животе Гемфиброзил Боли в животе, диарея, анемия, лейкопег ия, эозинофилия Никотиновая кислота П окраснен ие лица, головокружение, сн ижение аппетита, диспептические расстройства, боли вживе •те, повышение активности печёночных трансаминаз, повы шение содержания билирубина, сухость кожи, зуд Ловастатин Тошнота, диарея, запор, метеоризм, аноре ксия, бессонница, головокружение, судороги, парестезии, м иалгии, миопатии, крапивница, отёк Квинке Симвастатин Повышение активности печёночных тран саминаз, тошнота, рвота, мышечные боли, миопатия, отёк К винке Флувастатин Повышение активности печёночных транс аминаз, боли в животе, тошнота, расстройства сна, синусит ы, гиперестезии Никотиновая кислота Н и коти н овая кислота — традиционное гиполипикемическое сред ство; гиполипидемический э ф ф ек т проявляется в дозах, п ревы ш аю щих потребность в ней как в витамине. Гиполипилемические средства ❖ 481 М е х а н и з м д е й с тв и я и о с н о в н ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты Н и к о т и н о в а я ки слота угнетает си н те з Л П О Н П в печени, что в свою очередь снижает образование Л П Н П . П риём препарата п р и в о дит к сн и ж е н и ю уровня ТГ (на 2 0 -5 0 % ) и в меньш ей степени ХС (на 10—25%) При приёме н и ко ти н о вой кислоты повышается содержание ХС Л П В П (на 15-30% ), что предполож ительно связано с у м ен ь ш е нием катаболизма Л П В П , особенно апопротеида А1, входящего в их состав. П р еп а р ат н азн ач аю т при г и п е р л и п о п р о т е и н е м и я х ПА, ПБ и IV типов. Ф армакокинетика Н и ко ти н о ва я кислота быстро абсорбируется из ЖКТ, приём пищи не влияет на её всасывание. В печени она превращается в ф а р м а к о логически акти вн ы й метаболит н и коти н ам и д, а затем — в н еакт и в ный метилникотинам ид. Более 88% дозы ни ко ти н овой кислоты экскретируется почками. Т |/2 равен 45 мин. В плазме крови никотиновая кислота менее чем на 20% связана с белками. В дозах, применяемых в качестве ги п о л и п и д е м и ч е с к о г о средства, н и к о ти н о в а я кислота в незначительной степени подвергается би отрасф орм ац и и и почками выводится в основном в н еи зм ен ён н о м виде. К лиренс никотиновой кислоты нарушается при почечной недостаточности. У л и ц п о ж и л о го возраста отмечают кумуляцию препарата, что может сопровождать ся развитием артериальной гипертензии. Показания и режим дозирования Обычно никотиновую кислоту назначают в дозах 1,5—3 г/сут, р е же — до 6 г/сут. Для предупреждения побочных эф ф ектов, связанных с сосудорасш иряю щ им действием, к которому развивается то л е рантность, реком ендовано начинать лечение с 0,25 г 3 раза в сутки, затем в течение 3—4 нед п овы ш ать дозу до терапевтической. При пе рерыве в приёме препарата на 1—2 дня чувствительность к нему во с станавливается, и процесс постепенного н ар ащ и ван и я доз начинают заново. Сосудорасш иряю щ ее действие никоти н овой кислоты слабее при её приёме после еды, а также при сочетании с небольш ими д о з а ми ацетилсалициловой кислоты. 482 ❖ Клиническая фармакология ❖ Часть II ^ Глава 22 П реп араты н и к о т и н о в о й кислоты п р о л о н г и р о в а н н о г о действия (например, эндурацин) легче дозировать, они оказывают более сла бое сосудорасширяющ ее действие. Однако безопасность п р о л о н ги рованных форм изучена недостаточно. П обочное эффекты и п р о ти в о п о к а за н и я К ро м е п о б о ч н ы х э ф ф е к т о в , п р е д с т а в л е н н ы х в табл. 22-6, н и к о т и н о в а я к и сл о та м о ж ет та кж е вы звать п о в ы ш е н и е с о д е р ж а н и я мочевой кислоты в крови (и обострение подагры), а также г и н е к о мастию. П ротивопоказания — язвенная болезнь желудка и двенадцатипер стной киш ки в стадии обострения, подагра (или бессимптомная гиперурикемия), заболевания печени, сахарный диабет, беременность и кормление грудью. Лекарственное взаим одействие Н икотиновая кислота может потенцировать действие гипотензив ных препаратов, что может приводить к внезапному резкому с н и ж е нию АД. Производные фиброевой кислоты (фибраты) М е х а н и з м д ейств ия и о с н о в н ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е с к и е э ф ф е к ты Фибраты повыш ают активность ли поп ротеи н липазы, способству ющей катаболизму Л П О Н П , уменьш аю т си н тез в печени Л П Н П и усиливают выделение ХС с жёлчью. В результате преимущ ественно го вл и яни я на метаболизм Л П О Н П ф ибраты сн и ж аю т содержание ТГ в плазме крови (на 20—50%); содержание ХС и ХС Л П Н П ум ен ь шается на 10—15%, а Л П В П — несколько увеличивается. Кроме т о го, при л еч ен и и фибратами увеличивается ф и б р и н о л и ти ч ес кая а к тивность крови, уменьшаются содержание ф и б ри ногена и агрегация тромбоцитов. Сведения об увеличении выживаемости Зольных с И Б С на фоне длительного применения фибратов отсутствуют, что о гран и чивает их ш ирокое при м ен ен и е при первичной и вторичной п р о ф и лактике И Б С . Гиполипилемические средства 483 Фармакокинетика Г ем ф и б р о зи л х о р о ш о а б с о р б и р у е т с я из Ж КТ; б и о д о с т у п н о с т ь составляет 97% и не зависит от п риёма пищи. Препарат образует ч е тыре метаболита. Т 1/2 равен 1,5 ч при регулярном применении. В п л аз ме крови гемфиброзил не связывается с белками, выводится п о ч к а ми (70%) в виде конъюгатов и метаболитов, а также в н еизменённом виде (2%). К и ш еч н и к о м выводится 6% дозы. При почечной недоста точности и у пожилых л и ц гемфиброзил может кумулироваться. При н ар у ш ен и й ф у н к ц и й п ечени б и о т р а н с ф о р м а ц и я гем ф и бр озил а о г раничена. Ф ен о ф и б р ат представляет собой пролекарство, превращающееся в тканях в ф ин оф иб р оеву ю кислоту. Ц и п р о ф и б р ат имеет самый большой Т 1/2 (по разным данны м 4 8 80—120 ч). С т а ц и о н а р н а я к о н ц е н т р а ц и я в крови достигается после 1 мес регулярного приёма. Выводится в основном почками в виде глюкуронида. Отмечена корреляция между концентрацией ципрофибрата в крови и ги п оли п и де м и че ски м эф фектом. При почечной недоста точности и у пожилых Т 1/2 увеличивается. Показания и режим дозирования Фибраты — препараты выбора при гиполипопротеинем ии III типа, а также IV ти п а с высоким содержанием ТГ; при ги п о ли п о п ро теи н е мии ПА и ПВ типов фибраты считают резервными. Гемфиброзил н а значают по 600 мг 2 раза в сутки, безафибрат — по 200 мг 3 раза в сутки, ф е н о ф и б р а т — по 200 мг 1 раз в сутки, ц и п р о ф и б р а т — по 100 мг 1 раз в сутки. П об очн ы е эффекты и п р оти воп оказан и я Фибраты обычно хорошо переносятся (см. табл. 22-6). П р о т и в о п о к а з а н и я — п о ч е ч н а я и п еч ён о ч н ая недостаточность, кормление грудью. Лекарственное взаим одействие Фибраты иногда потенцируют действие непрямых антикоагулян тов, поэтому дозы последних рекомендовано уменьш ить вдвое. 16 * 484 Клиническая фармакология Часть II ❖ Глава 22 Пробукол П р о б у к о л по х и м и ч е с к о й ст р ук ту ре б л и з о к к г и д р о к с и т о л у о лу — соединению, обладающему м о щ н ы м и анти о ксид ан тн ы м и с в о й ствами. М е х а н и зм действия и основны е ф а р м ак о д и н а м и ч е ск и е эффекты Пробукол оказывает гиполипидемическое действие, ак ти ви руя н ер ец е п т о р н ы е пути э к с т р а к ц и и из крови Л П Н П . Он с н и ж а ет содержание общего ХС (на 10%). В отличие от других г и п о л и п и дем и ч ески х препаратов, пробукол сн и ж а ет со д ерж ан ие Л П В П (на 5-15% ). Фармакокинетика П робукол н езн ач и тел ь н о всасывается из ЖКТ. Б и одоступ ность составляет ли ш ь 2—8% и зависит от приёма пищи. 95% дозы п реп а рата связывается с белками крови. Т )/2 варьирует от 12 до 500 ч. Выде ляется в основном с жёлчью (ки ш ечн и ком ) и частично (2%) п о ч к а ми. При нарушении ф у н кц и й печени препарат кумулируется. Показания и режим дозирования Пробукол показан при ги п е р л и п и д е м и и НА и ИБ типов. П р е парат назначают внутрь по 0,5 г 2 раза в сутки во время или после п р и ём а п и щ и , с о д е р ж а щ е й р а с т и т е л ь н ы е масла. Через 1—1,5 мес п риёма дозу уменьш ают на 50%, а при более длительном п р и м е н е нии — на 80%. П обочное действие и пр оти воп оказан и я Пробукол обы чно хорош о переносится. П о б о ч н ы е эф ф екты см. табл. 22-6. Кроме того, пробукол может увеличивать интервал 0 —7", что приводит к тяжёлыми желудочковым аритмиям, поэтому при его применении необходим тщательный контроль ЭКГ. П ро ти в о п ок азан и я — острый период и н ф ар к т а миокарда, ж елу дочковые нарушения ритма, а также увеличение 0 —7 на Э К Г на 15% верхней границы нормы. Гиполипидемические средства 485 Комбинированное применение гиполипидемических препаратов К ом б и н и р ован н у ю терапию гип ерлип оп ротеи нем и й проводят для усиления холестери н пон и ж аю щ его эф ф ект а при выраженной гиперхолестеринемии, а также для н о рм ал и зац ии сопутствующих н ар уш е ний (п о вы ш ен и я содержания Т Г и п он и ж ен и я ХС Л П В П ). О бычно сочетание относительно небольших доз двух препаратов с разл ич н ы м и механизмами действия не только более эф ф ект и вн о , но и лучше переносится, чем приём высоких доз одного препарата. Р а з л и ч н ы е к о м б и н а ц и и г и п о л и п и д е м и ч е с к и х препаратов п р е д ставлены в табл. 22-7. Таблица 22-7. Комбинации гиполипидемических препаратов Изменение содержания ЛП Рекомендованные сочетания ХСТ, ТГ <2,3 ммоль/л Статины + никотиновая кислота ХСТ, ТГ 2,3—4,5 ммоль/л Статины + никотиновая кислота Статины + фибраты Никотиновая кислота + фибраты П р и н е д о с т а т о ч н о й э ф ф е к т и в н о с т и с о ч е т а н и я двух г и п о л и п и демических препаратов в наиболее тяжёлых, реф рактерных случаях (н а п р и м е р , при гете р о зи го тн о й г и п е р х о л е с т е р и н е м и и ) н аз н а ч а ю т сочетание трёх препаратов. Однако при п р и м ен ен и и нескольких ги полипидемических препаратов значительно возрастает и риск п о б о ч ных реакций. Например, при сочетании статинов и фибратов п о в ы шен риск развития миопатии, а статинов и н и коти н овой кислоты — м и оп атии и пораж ения печени. МЛЛЛ мишл 9!) кб В И Т А М И Н Ы . СРЕДСТВА, АКТИВИРУЮ Щ ИЕ И КОРРИГИРУЮ Щ ИЕ МЕТАБОЛИЗМ. П РЕП АРАТЫ Ж ЕЛ ЕЗА витаминные и коферментные препараты К ак известно, витамины — н и зком олекулярные органические ве щества, необходимые для обеспечения нормальной ж изнедеятельно сти организма. Витаминные препараты подразделяют на следующие группы. 1. М о н о ком п он ен тн ы е. • Водорастворимые. • Ж ирорастворимые. 2. П оли ком п он ен тн ы е. • К омплексы водорастворимых витаминов. • К омплексы жирорастворимых витаминов. • К омплексы водо- и жирорастворимых витаминов. • Витаминные препараты, содержащие макро- и /и л и м и к р о э л е менты. — К ом п л ексы витаминов с макроэлементами. — К ом плексы витаминов с микроэлементами. — К омплексы витаминов с м акро- и микроэлементами. • Витаминные препараты с ком п он ен там и растительного п ро исхождения. 3. К омплекс водо- и жирорастворимых витаминов с к ом п он ен та ми растительного происхождения. 4. Комплекс водо- и жирорастворимых витаминов с м и к ро эл ем ен тами и компонентами растительного происхождения. 5. Фитопрепараты с высоким содержанием витаминов. М е х а н и з м д е й с тв и я и о с н о в н ы е ф а р м а к о д и н а м и ч е ск и е эффекты Витамины не служат пластическим м а т е р и а л о в или источником энергии, так как они представляют собой готовые коферменты или превращ аю тся в них и участвуют в р азн о о б р азн ы х би охи м и ч еских процессах (табл. 23-1). Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... 487 Таблица 23-1. Функции витаминных и коферментных препаратов Витамин 1 Кофермент и процесс, в котором он принимает участие 2 Тиамин (В,) Тиаминпирофосфат —кофермент, катализирующий реак цию декарбоксилирования а-кетокисл от (активный пе реносчик альдегидных групп) Рибофлавин (В2) Флавиновые коферменты (ФАД, Ф М Н ), участвующие в клеточном дыхании, катализируют перенос электронов с НАДН+ Н икотиновая кислота (В3, РР) Никотиновые коферменты (НАД, НАДФ) — участвуют в окислительно-восстановительных процессах (переносчи ки электронов с субстрата к 0 2) Пантотеновая кислота (В5) Коф ермент ацетил-КоА участвует в процессах гликоли за, синтеза ТГ, расщ еп ления и синтеза жирных кислот (перенос ацетильных групп) Пиридоксин (В6) Пиридоксальфосфат — простетическая группа трансаминаз и других ферментов, катализирующих реакции с уча стием а - ам и н о к и сл о т (переносчик аминогрупп) Биотин Входит в состав пируваткарбоксилазы (участвует в обра зовании оксалацетата) и других карбоксилаз Фолиевая кислота (Вс) Тетрагидрофолиевая кислота участвует в синтезе нуклеи новых кислот (переносчик метильных, формильных групп) Цианокобаламин Кобамидные ферменты участвуют в синтезе дезоксири(В|2), кобамамид бозы, тиминнуклеотидов и других нуклеотидов (перенос чики алкильных групп) Аскорбиновая кислота (С) Участвует в реакциях гидроксилирования, катализирует окислительно-восстановительные процессы, ускоряет си н тез Д Н К , проколлагена К альция пангамат (В5) Участвует в реакции трансметилирования, донатор м е тильных групп, повышает усвоение кислорода тканями Ретинол (А) Трансретиналь обеспечивает возбуждение палочек сетчат ки. Оказывает благоприятное действие на рост эпители альных клеток Токоферолы (Е) Блокируют участие 0 2 в окислении полиненасыщенных жирных кислот, способствуют накоплению витамина А, участвуют в процессах фосфорилирования Липоевая кислота Простетическая группа дигидролипоил трансацетилазы (липоамид), участвует в трансформации пирувата до ацетил-КоА и С 0 2 488 Клиническая фармакология Часть И ❖ Глава 23 Окончание табл. 23-1 2 1 Карнитин Участвует в переносе остатков жирных кислот через внут реннюю мембрану митохондрий для включения в процес сы образования энергии Эссенциальные фосфолипиды Незаменимые липиды типа фосфотидилинозитов, ф и ти новые кислоты входят в структуру мембран клетки, ми тохондрий и тканей мозга Метионин, цистеин, холин Активная форма метионина — донатор метильных групп, необходимых для синтеза аминокислот Преимущественное влияние на белковый обмен оказывают вита мины В )2, Вс, В6, А, Е, К, В5; на углеводный обмен — витамины В,, В2, С, В5, А и липоевая кислота; на ли п и д н ы й обмен — витамины В6, В 12, РР, В5, холин, карнитин и липоевая кислота. В итамины необходимы ор ган и зм у ч ел овека в о тн о си тел ьн о н е большом количестве. Они поступают в организм в о сновном с п и щей; эндогенный синтез некоторых витаминов ки ш ечной м и к р о ф л о рой не покрывает потребности организма в них (табл. 23-2). Таблица 23-2. Суточная потребность в витаминах, макро- и микроэлементах Взрослые и дети При беремен Витамин Дети до 4 лет старше 4 лет ности и лактации 3 4 1 2 Витамин А 2 500 МЕ 5 000 МЕ 8 000 МЕ Витамин Э 400 МЕ 400 МЕ 400 МЕ Витамин Е 10 МЕ 30 МЕ 30 МЕ Витамин С 40 мг 60 мг 60 мг Витамин В, 0,7 мг 1,5 мг 1,7 мг Витамин В2 0,8 мг 1,7 мг 2,0 мг Витамин В,о 0,7 мг 2 мг 2,5 мг Витамин В)2 3 мкг 6 мкг 8 мкг Фолиевая кислота 0,2 мг 0,4 мг 0,8 мг Никотиновая кислота 9 мг 20 мг 20 мг Пантотеновая кислота 5 мг 10 мг 10 мг 0,15 мг 0,3 мг 0,3 мг 0,8 г 1г 1,3 г Биотин Кальций Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... О- 489 Окончание табл. 23-2 2 3 4 Железо 10 мг 18 мг 18 мг Фосфор 0,8 мг 1 мг 1,3 мг Йод 70 мг 150 мг 150 мг Магний 200 мг 400 мг 450 мг Ц инк 8 мг 15 мг 15 мг Медь 1 мг 2 мг 2 мг 1 Показания и режим дозирования При недостаточном обеспечении организма витаминами разви ва ются сп ец и ф и ч ес ки е патологические состояния — гипо- и ав и т а м и нозы (табл. 23-3). Таблица 2 3-3. Причины развития гипо- и авитаминозов Недостаточное поступление витаминов с пищей Низкий уровень жизни населения Искусственное вскармливание с первых дней жизни (у грудных детей) Сниженное содержание витаминов в молоке матери (у грудных детей); не сбалансированная диета с преобладанием углеводов, дефицитом или избыт ком белков (у детей младшего возраста) Д лительное недостаточное питание (например, при анорексии, тошноте, рвоте или болях, связанных с приёмом пищи; ограничение диеты с лечеб ными целями) Нарушение всасывания витаминов Заболевания ЖКТ, поджелудочной железы, желчевыводящих путей, сопро вождающиеся стеатореей (нарушение всасывания жирорастворимых вита минов), длительной диареей (нарушение всасывания водорастворимых в и таминов); глистные инвазии Приём ЛС, нарушающих всасывание витаминов (например, слабительных средств, пероральных контрацептивов, противосудорожных средств) Нарушение транспорта витаминов (при снижении количества белка) Нарушения метаболизма витаминов из-за генетических нарушений ф ерм ен тных систем, их возрастной неполноценности, дефектов вследствие т яж ё лой патологии печени, почек 4 9 0 -О- Клиническая фармакология Ф Часть II <0* Глава 23 Окончание табл. 23-3 Взаимодействие с другими ЛС, нарушающими метаболизм витаминов (н а пример, пероральные контрацептивы нарушают метаболизм пиридоксина; метотрексат, алкоголь, триметоприм — фолатов; противосудорожные сред ства — витамина О) П отребность в витаминах сущ ественно повыш ается при многих заболеван и ях, о с о б е н н о и н ф е к ц и о н н ы х , а такж е при п р и м е н е н и и химиотерапевтических средств. Кроме того, даже у практически зд о ровых людей суточная потребность в них зн а ч и тел ьн о варьирует в зависимости от климатических и других вн еш них условий, а также интенсивности физической и умственной деятельности, н е р в н о -п с и хического н а п р я ж е н и я . Д е ф и ц и т ви та м и н о в во зн и к ает вследствие многих п ри ч и н , главные из которых — недостаточное содерж ание витаминов в пище и повы ш ение потребности организма в них. Недостаток того или иного витамина организм сначала к о м п е н сирует благодаря и м ею щ и м ся резервам, а после их и сто щ ен и я н а ч и н а ю т п р о я в л я т ь с я п р и з н а к и в и т а м и н н о й н ед о с т а т о ч н о с т и (см. табл.23-4). Таблица 23-4. Стадии витаминной недостаточности Субклиническая недостаточность Снижение концентрации витамина в плазме крови и моче Снижение концентрации витамина в тканях и клетках Снижение активности ферментов Функциональные дефекты, проявляющиеся при стрессах Клинические проявления Признаки нарушения функций органов и систем Морфологические изменения в тканях и органах Полный специфический симптомокомплекс К линические признаки различных гипо- и авитаминозов и д е ф и цита минералов представлены в табл. 23-5 и 23-6 Учитывая механизм де й стви я ви та м и н о в , их с б а л а н с и р о в а н н о е п рименение оказывает благоприятное действие г)ри многих заболе ваниях (табл. 23-7, 23-8, 23-9). Потребность в витаминах в большой степени з ависит от калорийности суточного рациона и соотношения его отдел ьных компонентов. Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... -О- 491 Таблица 23-5. Клинические признаки гипо- и авитаминозов Витамин Проявления недостаточности Ретинол (витамин А) Замедление роста костей, дегенеративные изменения эпителия, нарушение его барьерных свойств, повы ш ен ная склонность к инфекциям, гиперкератоз, нефролитиаз, нарушения сумеречного зрения, слепота, сниж е ние синтеза глюкокортикоидов Кальциферол (витамин Э) Рахит, остеомаляция Токоферол (витамин Е) Дистрофия скелетных мышц, жировая дистрофия пе чени, атрофия половых желёз, бесплодие Аскорбиновая кислота (витамин С) Снижение иммунитета, повышение ломкости капилля ров, кровоточивость, ахлоргидрия, анемия (развивает ся дефицит фолиевой кислоты) Тиамин (витамин В,) При авитаминозе (бери-бери) развиваются перифери ческие невриты, мышечные атрофии, сердечная недо статочность, тахикардия, судороги, рвота. При гипови таминозе — боли в эпигастральной области, метеоризм, з ап оры , а н о р е к с и я , з а т о р м о ж ен н о ст ь, п о в ы ш е н н а я утомляемость Рибофлавин (витамин В2) Ангулярный стоматит, глоссит, себорейный гиперкера тоз, дерматит в области половых органов, парестезии, конъюнктивит, светобоязнь, слезотечение Никотиновая кислота (витамин В3) При авитаминозе — пеллагра: дерматит, пигментация открытых участков кожи, анорексия, стоматит, глоссит, диарея, дегенеративные изменения спинного мозга, н а рушения жирового и белкового видов обмена Пантотеновая кислота (витамин В5) Головокружение, слабость, головные боли, бессон ни ца, парестезии, тошнота, рвота, метеоризм, снижение функций половых желёз, дерматиты, глосситы Биотин (витамин Вк) Себорейный дерматит, атония кишечника, анорексия, парестезии Фолиевая кислота (витамин В9, Вс) Мегалобластическая анемия Пиридоксин (витамин В6) Нарушения белкового обмена, синтеза катехоламинов, гистамина, дофамина, ГАМК, микроцитарная анемия Цианокобаламин (витамин В]2) Глоссит, стоматит, энтерит, нарушения костномозгово го кроветворения (мегалобластическая анемия), демиелинизация нервных волокон 492 Ф Клиническая фармакология <0* Часть II <0* Глава 23 Таблица 23-6. Проявления снижения содержания минералов в организме Вещество Проявления недостаточности Кальций Остеомаляция, остеопороз, рахит, кариес, повышенная ломкость ногтей, судороги, онемение конечностей Железо Железодефицитная гипохромная анемия, ломкость ногтей, глос сит, запоры, извращение вкуса Фосфор Снижение аппетита, боли в костях, аритмии, нарушения ф ун к ций нервной системы, остеомаляция, остеопороз Йод Гипофункция щитовидной железы Магний Мышечные боли, тревожность, раздражительность, артериаль ная гипотензия, аритмии, облысение Марганец Атаксия, слабость, шум в ушах, гиперхолестеринемия, гипер гликемия, снижение слуха, повышенное образование жировой ткани Цинк Акне, ломкость ногтей, нарушение строения ногтей, снижение памяти, экзема, извращение вкуса, снижение регенерации т к а ней, замедление полового развития, бесплодие Медь Депрессия, гиперхолестеринемия, деформация костей, слабость Таблица 23-7. Витамины в лечении сердечно-сосудистых заболеваний Витамины Фармакологические эффекты 1 2 Атеросклероз, ИБС, артериальная гипертензия Витамин В, С нижение содержания Л П Н П и Л П О Н П в крови и повы ш е н ие сод ерж ания ф о с ф о л и п и д о в , ул уч ш ение холестеринвы делительной функции печени, антигипоксическое действие Витамин В|2 Снижение концентрации холестерина в крови Витамины Си Р Антиатеросклеротическое действие, снижение АД Витамин РР Сосудорасширяющий эффект Витамин А Уменьшение содержания холестерина в органах Витамин Е Торможение синтеза холестерина, снижение потребности м и окарда в кислороде, улучшение кровообращения тканей (в том числе миокарда), антиоксидантное действие Витамин II Снижение уровня Л П Н П и Л П О Н П и холестерина в крови Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... ❖ 493 О кончание табл. 2 3 - 7 2 1 Хроническая сердечная недостаточность Витамин В, Улучшение энергообеспечения миокарда, усиление действия сердечных гликозидов, повышение диуреза Витамин С Н о р м а л и за ц и я о к и с л и те л ьн о -в о сст ан о ви т ел ь н ы х процессов в миокарде Витамин В,2, Улучшение сократительной способности миокарда вследствие усиления синтеза белка и нуклеиновых кислот фолиевая кислота Витамин В6 Антигипоксичсское действие, повышение сократимости м ио карда Витамин РР С осудорасширяющий эффект, улучшение микроциркуляции, повышение клубочковой фильтрации и повышение диуреза Таблица 2 3 - 8 . И с п о л ь з о в а н и е в и т ам и н о в в лечении заболеваний о р г а нов Ж КТ Витамины Фармакологические эффекты 1 2 Показания 3 Витамин РР Увеличение продукции соляной кис Хронический гастрит с секреторной недо лоты, повышение активности фер ментов поджелудочной железы и нор статочностью мализация деятельности кишечника Витамины С, Усиление секреторной и кислотооб разующей функций желудка В6> В12 Витамин II --- Противоязвенное действие (норма лизация секреции желудочного сока, эпителизация язв желудка и двенад цатиперстной кишки) Язвенная болезнь Витамин С Нормализация окислительно-восста новительных процессов в печени Заболевания печени Витамин В2 Повышение содержания гликогена в печени, улучшение антитоксичес кой функции печени Заболевания печени Витамин В6 Нормализация белкового обмена в пе Заболевания печени чени, желчегонное действие, стиму ляция синтетической и детоксици рующей функций печени 494 Клиническая фармакология Часть II Глава 23 Окончание табл. 23-8 1 3 2 Витамин В 12 Повышение содержания гликогена, Заболевания печени белка, холестерина в печени, улуч шение антитоксической, экскретор ной функций, липотропное действие Витамин А Повышение содержания гликогена в печени Заболевания печени Витамин Е Антиоксидантное действие, норма лизация белкового и углеводного видов обмена Заболевания печени Витамин К Регуляция синтеза гликогена Заболевания печени Витамин РР Стимуляция детоксицирующей функции печени Заболевания печени Таблица 23-9. Витамины при инфекционных и аллергических заболеваниях Витамины Лечебный эффект Витамин С Антимикробное действие (замедление роста некоторых бак терий и их лизис), повышение резистентности к инфекциям (активация фагоцитоза, синтеза АТ, повышение синтеза и н терферона). Десенсибилизирующее действие (инактивация гистамина). Детоксицирующее действие. Противовоспалительное действие (влияние на синтез простагландинов) Витамин А Нормализация синтеза иммуноглобулинов Витамин Е Антиоксидантное и противовоспалителы- ое действия Витамин В,6 Стимуляция синтетической и д е то к си щ ф у ю щ е й ф ун кций печени Витамин РР Повышение количества лейкоцитов в кро ви, стимуляция детоксицирующей функции печени, стиму; яция иммунитета Она возрастает с п овы ш ением калорийности и уве.г [ичением потребления белков. Преобладание в пище углеводов повы шает потребность в витамине В,, а увеличение содержания в рац и он е (>елков растительного происхождения — в витамине РР. Важное показание к п р и м ен ен и ю витаминны х ]трепаратов — активация восстановительных анаболических процес :ов в период реа- Витамины. Средства, активирующие и корригирующие ... ❖ 495 билитации после тяжёлых заболеваний. В таких случаях, кроме п о л и в и та м и н о в , назначают д о п о л н и тел ь н о один или несколько ви та м и н н ы х препаратов, выбор которых зависит от преимущ ественного вл и яни я на определённый вид обм ен а веществ. Д лительность курса л ечения зависит от скорости достижения к л и нического эффекта. П р о ф и л ак ти ч ески е и лечебные дозы витаминов представлены в табл. 23-10. Б ер ем ен н ы м безопасно назначение в и таминов группы В, С и небольш их доз витамина К,. Таблица 23-10. Средние дозы витаминов для взрослых Витамины Профилактические дозы Лечебные дозы 2—5 мг/сут 10—30 мг/сут в/м, 25—100 мг/сут внутрь Рибофлавин (В2) 1,5—3 мг/сут 5—10 мг/сут Н икотиновая кислота (Вг РР) 15-50 мг/сут 50—500 мг/сут Кальция пантотенат (В5) 10—30 мг/сут 10—50 мг/сут в/м, 400—800 мг/сут внутрь Пиридоксин (В6) 2—10 мг/сут 50-500 мг/сут внутрь Ц ианокобаламин (В12) 100 мкг/сут 1 - 2 раза в месяц 200—1000 мкг/сут 1—2 раза в неделю Аскорбиновая кислота (С) 70—100 мг/сут 200—500 мг/сут 300—500 мкг/сут 10—20 мг/сут в/м и внутрь 50—150 мг/

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса

Related documents

Products

Support

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ Под редакцией акад. РАМН, проф. В.Г. Кукеса

Related documents

Add this document to collection(s)

Add this document to saved

Suggest us how to improve StudyLib