(500-730 КДа) В ЛЕЧЕНИИ ОСТЕОАРТРИТА

DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
ПРЕПАРАТ ГИАЛУРОНОВОЙ КИСЛОТЫ (500-730 КДа) В ЛЕЧЕНИИ
ОСТЕОАРТРИТА: ОБЗОР КЛИНИЧЕСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ ПРЕПАРАТА
ГИАЛГАН®
Э. Махо, д-р мед., К. Айрал, д-р мед., М. Доугадос, д-р мед., Отделение Ревматологии,
госпиталь Кочин, Университет Рене Декарта, Париж, Франция
Резюме
Целью настоящей работы является обзор внутрисуставной терапии остеоартрита (ОА)
коленного сустава препаратом гиалуроновой кислоты 500-730 КДа (Гиалган®). После обзора
результатов 24 клинических исследований, можно прийти к заключению, что 3-5 инъекций
препарата Гиалган 1 раз в неделю значительно улучшают боль и функциональный статус у
пациентов с ОА. Хотя улучшения наступают через 3-4 недели, эффект сохраняется в течение
как минимум шести месяцев и может сохраняться до года от окончания терапии. Также
рассматриваются преимущества препарата Гиалган по сравнению с внутрисуставным
введением кортикостероидов. Рассматривается потенциал структурно-модифицирующего
действия препарата Гиалган за счет замедления структурного прогрессирования
остеоартрита коленного сустава. Тем не менее, необходимы дальнейшие исследования
препарата Гиалган при поражении прочих суставов и при повреждении суставов в результате
ревматоидного артрита. Int J Clin Pract 2002; 56 (10).
Остеоартрит (ОА) коленного сустава является основной причиной утраты трудоспособности
у пожилых. Недавно был выполнен и опубликован анализ рекомендаций по лечению ОА
подкомитета Американского Колледжа Ревматологии (ACR) и рабочей группы Европейской
Лиги против Ревматизма (EULAR).1,2 ACR рекомендует применение препаратов
гиалуроновой кислоты (ГК) у отдельных пациентов, в то время как EULAR указывает, что
«ГК, возможно, эффективна при ОА коленного сустава, но степень выраженности эффекта
относительно невелика и пациенты, у которых возможна подобная терапия, определены
недостаточно четко». Фармакологическое лечение ОА коленного сустава включает
препараты симптоматического действия (с быстрым или медленным эффектом) и препараты
структурно-модифицирующего действия. Данная классификация в настоящее время
предлагается международными группами экспертов3-6 вне зависимости от пути введения
препарата (внутрь, в полость сустава или даже местно).
Практика лечения артропатий путем введения препаратов в полость сустава появилась
в 1938 г.7 С тех пор, для этого с различным успехом применялись многие препараты: солевые
растворы, прокаин, осмиевая кислота, кортикостероиды (начиная с 1950-х годов) и, в более
недавнее время, мукополисахаридная полисерная кислота, апротинин, орготеин и препараты
гиалуроновой кислоты с высокой молекулярной массой (которые, как утверждается,
обладают длительной активностью при остеоартрите). Существуют препараты ГК с
различной молекулярной массой (Таблица 1).
ГК является важным компонентом синовиальной жидкости и хрящевой ткани. Это
полисахарид с высокой молекулярной массой, состоящий из длинных, не содержащих серы
прямых цепочек дисахаридов различной длины, состоящей из N-ацетилглюкозамина. ГК
играет ряд ключевых ролей в трофике хряща и регуляции среды в полости сустава. При ОА,
молекулярная масса и концентрация ГК снижаются. Недавно был выполнен обзор
физиологических и фармакологических свойств ГК.8-12 Литературные данные позволяют
предположить, что первоначальная концепция «вязкоэластичности»13,14 как механизма
действия ГК недостаточна для объяснения долгосрочных клинических эффектов подобной
терапии. Было показано, что ГК обладает множественными биологическими эффектами.9
Более того, гипотеза о том, что высокая молекулярная масса гиалуроновой кислоты является
ключевым фактором ее клинической эффективности, недавно была поставлена под
сомнение.8 Aviad и Houpt предполагают, что концентрация ГК более важна, чем ее
1
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
молекулярная масса. В настоящее время клинические данные о том, что благоприятный
эффект ГК при симптомах ОА связан с ее молекулярной массой, отсутствуют.11
Таблица 1. Современные препараты гиалуроновой кислоты, применяемые при остеоартрите у
человека
Торговое наименование
(год выхода на рынок)
Artz® (или Supartz®)
(1987)
Healon® (не выведен
на рынок)
Гиалган® (1988)
Synvisc®
(1992,
Канада)
NRD 101
Orthovisc®
Adant®
Производитель
Seikagaku
(Япония)
Молекулярная масса
(Дальтон)
600 – 1,200,000
Доза в упаковке
(мл)
2
Инъекции,
количество
3-5
Biotrics (США)
2,000,000
2
2
Fidia (Италия)
Genzyme (США)
500-730,000
7,000,000 + гель
2
2
3-5
3
2,5
2
2,5
5 в исследовании
3
5
2,000,000
500-730,000
1,200,000
2
2
2
3
3-5
3-5
500-750,000
>6,000,000
2
2
3
3
Roussel (Япония)
Anika (США)
Meiji
Seika
(Япония)
LCA (Франция)
Arthrum®
Fidia (Италия)
Hyalart®
Chemedica
Ostenil®
(Швейцария)
Нет данных
Suplasyn®
Нет данных
Viscorneal-ortho
Концентрация во всех препаратах 1%
1,8-2,000,000
1,7-2,000,000
600-1,200,000
Первые исследования ГК при ОА коленного сустава у человека были выполнены в начале
1970-х годов Rydell и Balasz,15 Peyron и Balasz16 и, через несколько лет, Weiss и соавт.17 В
1974 году, Peyron вводил 1, 2 или 3 мл ГК (Healon®) в 23 коленных сустава и получил
положительные результаты у 74% пациентов. Наилучшей схемой терапии являлась
комбинация 2 инъекций по 2 мл ГК.
В недавних работах были выполнены обзоры клинических исследований,
опубликованных за последние 25 лет с использованием различных препаратов ГК. 9,18,19 Из
51 опубликованного клинического исследования при ОА коленного сустава, 24 были
проведены с препаратом Гиалган®, восемь – с препаратом Artz® (в настоящее время
Supartz®), шесть с препаратом Healon®, девять с препаратом Synvisc® (из них четыре
объединены в одну публикацию), два с препаратом Orthovisc®, одно с препаратом Adant® и
одно с препаратом Suplasyn®. Исследований с применением препаратов NRD 101, Ostenil®
или Viscorneal® опубликовано не было.
В данной статье рассматриваются опубликованные клинические исследования по
препарату Гиалган®, концентрированному (2 мг/2 мл) вязкому раствору ГК с высокой
степенью очистки (молекулярная масса 500-730 КДа). В данном обзоре также приводятся
рекомендации по клиническому применению ГК и рассматриваются вопросы, которые
предстоит выяснить.
Плацебо-контролируемые исследования
Было опубликовано девять плацебо-контролируемых исследований препарата
Гиалган®, включая исследование «доза-эффект».20-25,27,28,30 Методы и результаты данных
исследований представлены в Таблице 2. За исключением одного исследования,22 все
инъекции ГК выполнялись с интервалом в 1 неделю. Все исследования проводились у
пациентов с ОА коленного сустава и имели параллельный или рандомизированный дизайн.
Два исследования были слепыми, семь – двойными слепыми.
В рандомизированном слепом исследовании Bragantini и соавт.20 выполняли три
инъекции препарата Гиалган (2 мл или 4 мл) или плацебо у 55 пациентов. Пациенты
2
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
наблюдались в течение пяти недель после последней инъекции. Значительные улучшения
спонтанной боли, боли при ходьбе и боли при нагрузки наблюдались в группе ГК с третьей
недели и сохранялись в течение всего периода наблюдения. Различий между двумя
режимами дозирования не наблюдалось. Используя 2 мл ГК и аналогичную схему введения у
34 пациентов, Grecomoro и соавт.21 отмечали статистически значимые различия в пользу
группы ГК по спонтанной боли, боли при нагрузке, боли при пальпации и боли при ходьбе.
Данные различия отмечались уже в конце первой недели. Эффект сохранялся в течение
двухмесячного периода наблюдения.
В рандомизированном двойном слепом исследовании у 63 пациентов, получивших по
11 инъекций препарата Гиалган или плацебо в течение 23 недель, Dixon и соавт.22 оценивали
эффективность ГК в отношении боли с использованием визуально-аналоговой шкалы (ВАШ)
и в отношении функциональных нарушений при обычной жизнедеятельности. Было доказано
статистически значимое превосходство ГК в сравнении с плацебо в уменьшении боли и
улучшении функции с начала 5 недели до окончания исследования (23 неделя).
Таблица 2. Контролируемые исследования препарата Гиалган® в сравнении с плацебо
Автор (год)
Контроль
План
Количество
пациентов
Число
инъекций
Длительность
(мес.)
2
Grecomoro и
соавт. (1987)
Bragantini
и
соавт. (1987)
Фосфатны
й буфер
Солевой
раствор
ДС, Р,
ПГ
С, Р,
ПГ
32
3
52/55
5 ГК 20 мг
/ 40 мг П
2
Dixon и соавт.
(1988)
ГК 1/100
ДС, Р,
ПГ
53/63
11 за 23
недели
11
Dougados
и
соавт. (1993)
Вспомогательный
компонент
С, Р,
ПГ
95/110
4
12
Henderson
и
соавт. (1994)
Солевой
раствор
ДС, Р,
ПГ
56/91
5
5
Carrabba
и
соавт. (1995)
Артроцент
ез
ДС, Р,
ПГ
20 на группу
2
Formiguera и
соавт. (1995)
Солевой
раствор
ДС, Р,
ПГ
20 на группу
5 ГК/3ГК/
1ГК/
артроцент.
/П
5
Altman
и
соавт. (1998)
Солевой
раствор
ДС, Р,
ПГ
225 (67%)
5
6
Huskisson
и
соавт. (1999)
Вспомогат
ельный
компонент
ДС, Р,
ПГ
100
5
6
3
Результаты
ГК превосходит плацебо по боли и
общей оценке пациента с 21 суток
ГК 20 и 40 мг превосходит плацебо
по боли и общей оценке пациента с
21 по 60 сутки
ГК превосходит плацебо с 5 недели
до конца исследования по шкале
боли при ходьбе
ГК превосходит плацебо по
выпоту, боли, индексу Lequesne на
неделе
7
и
количеству
внутрисуставных
инъекций
стероидов на неделе 52.
ГК не превосходит плацебо на
неделе 5 и в месяц 5 по боли; ГК
превосходит плацебо по времени
до применения НПВС при ОА
средней тяжести
3 и 5 инъекций ГК превосходят 1
инъекцию ГК, П, артроцентез по
боли в покое, при движениях и по
индексу Lequesne с 28 суток
ГК превосходит плацебо по боли и
общей оценке пациентом с 35 до 90
суток.
ГК превосходит плацебо по боли
при ходьбе на 15 метров на неделе
4 и по общей оценке пациентом
ГК превосходит плацебо по боли и
индексу Lequesne с недели 5.
ДС – двойное слепое; ГК – гиалуроновая кислота; НПВС – нестероидные противовоспалительные средства,
П – плацебо; ПГ – параллельные группы; Р – рандомизированное; С – слепое; превосходство: р<0,05.
Dougados и соавт.23 провели рандомизированное слепое исследование с
краткосрочной (42 суток) и долгосрочной (1 год) оценкой у 110 пациентов с ОА коленного
сустава и синовиальным выпотом. Пациенты получали четыре инъекции препарата Гиалган
или плацебо с интервалами в 1 неделю. Оценка выполнялась через 4 и 48 недель после
последней инъекции. Основным критерием при краткосрочной оценке был суставной выпот
(наличие или отсутствие его, и объем). Исследование завершили в общей сложности 95
пациентов. Авторы отмечали значительное улучшение суставного выпота в группе ГК:
3
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
выпота не наблюдалось у 61% пациентов, получавших ГК в сравнении с 41% пациентов,
получавших плацебо (р=0,026). Данный результат соответствует значительному снижению
боли и оценки по болевому и функциональному индексу Lequesne. При наблюдении через 1
год, в группе ГК сохранялся благоприятный эффект: у пациентов, получавших ГК, индекс
Lequesne оставался лучше, чем у пациентов, получавших плацебо. Кроме этого, инъекции
кортикостероидов выполнялись у меньшего количества пациентов, получавших ГК (21
инъекция у 13 пациентов по сравнению с 44 инъекциями у 22 пациентов в группе плацебо,
р=0,019).
В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании
Henderson и соавт.24 отмечали отсутствие эффективности препарата Гиалган. После
двухнедельного периода «отмывки» для нестероидных противовоспалительных средств
(НПВС) и анальгетиков, пациенты получали пять еженедельных инъекций ГК или плацебо.
Пациенты оценивались в конце периода терапии, длительностью 5 недель, и через 5 месяцев.
Критериями эффективности были оценки боли пациентами по ВАШ в дневниках и при
каждом осмотре. Время было ограничивающим фактором данного исследования, был
включен всего 91 пациент.
Статистически значимых различий между группами, получавшими ГК и плацебо при
оценках через 5 недель или 5 месяцев не отмечалось. Тем не менее, у пациентов, получавших
ГК с рентгенологически умеренными признаками заболевания, период времени до возврата к
прежней терапии НПВС или аналгетиками был больше, чем у пациентов, получавших
плацебо. Имеется ряд причин, объясняющих полученный результат. Первая оценка была
выполнена в конце терапии, что, возможно, было слишком рано для развития четкого
эффекта ГК. Количество включенных пациентов было неадекватным для выявления
межгрупповой разницы в 10 мм по общей ВАШ боли, что было бы клинически значимым
показателем, приближенным к улучшению боли, обычно отмечаемым в исследованиях при
ОА. При оценке через 5 месяцев, 35 пациентов (38%) были недоступны для последующего
наблюдения. Все эти факторы могли привести к недостаточной статистической мощности
данного исследования, но не к доказательству отсутствия эффективности ГК.
Carrabba и соавт.25 сравнивали одну, три и пять инъекций препарата Гиалган с
плацебо и артроцентезом у 100 пациентов. Всего в каждую из 5 групп данного двойного
слепого исследования методом «доза-эффект» в параллельных группах было включено по 20
пациентов, которые наблюдались до 2 месяцев. Критериями оценки были общая спонтанная
боль по ВАШ, боль при активных движениях, индекс Lequesne26 для ОА коленного сустава и
объем суставного выпота. Отмечалось статистически значимое превосходство ГК (три или
пять инъекций) по сравнению с однократной инъекцией, плацебо или артроцентезом по боли
и индексу Lequesne начиная с 28 суток и до 60 суток. Результаты при различных схемах
применения рассматриваются ниже.
Formiguera и соавт.27 сравнивали пять инъекций препарата Гиалган с плацебо в
рандомизированном двойном слепом исследовании длительностью три месяца у 36
пациентов (40 коленных суставов). Значимая разница в пользу ГК наблюдалась на 90 сутки
по спонтанной боли (р<0,05), боли при пальпации (р<0,05), боли при нагрузке (р<0,01) и
боли при движениях (р<0,05). Статистически значимых различий на 35 сутки не отмечалось,
хотя в группе ГК отмечались более выраженные улучшения по всем показателям.
Altman и соавт28 сравнивали пять еженедельных инъекций препарата Гиалган с
плацебо и напровксеном внутрь в двойном слепом исследовании у 495 пациентов с
симптоматическим идиопатическим ОА коленного сустава. Идиопатический ОА
определялся как наличие боли по ВАШ и хотя бы один из пунктов субшкалы боли
Университетов Западного Онтарио и МакМастер (WOMAC) (≥30 мм). У всех пациентов
выполнялась анестезия подкожным введением лидокаина. У пациентов в группах ГК и
плацебо перед введением ГК или солевого раствора выполнялась аспирация синовиальной
жидкости. Пациентам, получавшим напроксен, выполнялась пункция сустава, но при
очевидном наличии синовиальной жидкости, выполнялась ее аспирация. Основным
4
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
критерием оценки была боль при ходьбе на 15 метров, оцениваемая по ВАШ. Результаты
анализа всей рандомизированной популяции не представлены, и анализ эффективности
включал только пациентов, завершивших исследование (67% пациентов).
На неделе 26, ГК была статистически значимо эффективнее плацебо в снижении боли
(р<0,005 при ходьбе 15 м и р=0,041 для субшкалы боли WOMAC) и по функциональным
нарушениям (р=0,047 для функциональной оценки по шкале WOMAC). На 26 неделе 47,6%
пациентов, получавших ГК, не отмечали боли или отмечали легкую боль по сравнению с
33,1% пациентов, получавших плацебо (р=0,039) и 38,9% пациентов, получавших напроксен
(р=0,022). В группе ГК было меньше отказов от терапии по причине нежелательных явлений
(НЯ), чем в группе напроксена, в которой 14 пациентов прекратили терапию из-за
желудочно-кишечных явлений (8,3%).
Huskisson и Donelly30 выполнили рандомизированное слепое исследование
длительностью 6 месяцев, сравнивавшее пять инъекций Гиалгана с плацебо (солевой
раствор). Первичными критериями эффективности были боль при ходьбе, оцениваемая по
ВАШ и функциональные нарушения, оцениваемые по индексу Lequesne. У пациентов,
завершивших исследование (n=81), ГК статистически значимо превосходила плацебо в
снижении боли при ходьбе через 5 недель и через 6 месяцев (р=0,0087 и р=0,0049,
соответственно). Анализ всех пациентов (вся рандомизированная популяция) с
использованием данных последнего проведенного осмотра показал статистическое
превосходство ГК (р=0,0010). ГК превосходила плацебо в улучшении функциональных
нарушений на неделе 5 (р=0,030). Данные результаты сохранялись в течение 4 месяцев, но
через 6 месяцев различия между группами не достигали статистической значимости. НЯ
отмечались у аналогичного количества пациентов в группах ГК и плацебо.
Преимущественно отмечались реакции в месте инъекции и воспалительная гиперемия
коленного сустава.
Таблица 3. Контролируемые исследования
внутрисуставным введением кортикостероидов
Автор (год)
Контроль
План
Leardini
и
соавт. (1987)
Метилпредн
изолона
ацетат 40 мг
Метилпредн
изолона
ацетат 40 мг
С, Р,
ПГ
Pietrogrande
и
соавт.
(1991)
препарата
Гиалган®
в
сравнении
с
Количес
тво
пациент
ов
36
Число
инъекций
Длительность
(мес.)
Результаты
3
12
ГК не превосходил МП по боли и подвижности
при всех оценках
О, Р,
ПГ
40
3
2
Метилпредн
изолона
ацетат 40 мг
О, Р,
ПГ
90
5 ГК
3 МПА
2
Grecomoro и
соавт. (1992)
Дексаметазо
на фосфат
О, Р,
ПГ
40
2
Jones
и
соавт. (1995)
Триамцинол
он
гексацетони
д
Метилпредн
изолон
ДС, Р,
ПГ
63
5 ГК в
сравнении
с
0,4 ГКС при 1
инъекции
5 ГК
1 ТГ + 4 П
ГК не превосходила МП по боли до 28 суток,
после чего ГК превосходила МП; ГК не
превосходила МП по применению анальгетиков
и общей оценке пациентов
ГК не превосходила МП по боли до суток 35.
ГК превосходила МП на 60 стуки, МП
превосходил ГК по применению анальгетиков
на 21 сутки
ГК + дексаметазон превосходили ГК в
монотерапии на 60 сутки по боли.
Leardini
и
соавт. (1991)
ТГ превосходил ГК на 7 сутки, ГК не
превосходила ТГ с 7 суток до недели 5, ГК
превосходила ТГ с недели 5 по месяц 6 по боли,
функции и применению анальгетиков
Frizziero
и
С, Р, 99
5 ГК 3 МП 6
Через 6 месяцев ГК не превосходила МП по
соавт. (2001)
ПГ
клинической
оценке,
гистологические
изменения лучше в группе ГК.
ДС – двойное слепое; ГК – гиалуроновая кислота; МП – метилпреднизолона ацетат; НПВС – нестероидные
противовоспалительные средства, О – открытое; П – плацебо; ПГ – параллельные группы; Р – рандомизированное; С – слепое;
ТГ – триамцинолона гексацетонид; превосходство: р<0,05.
5
6
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
Приведенные выше клинические данные в значительной степени использовались в
заключениях недавно опубликованных руководств ACR1 и рекомендаций EULAR2 по
лечению ОА коленного сустава. В обеих документах были высказаны заключения в
поддержку эффективности ГК при лечении ОА коленного сустава, как по снижению боли,
так и по функциональным нарушениям.
Сравнение с внутрисуставным введением кортикостероидов
Несмотря на то, что эффект сохраняется только в течение 1-4 недель,31,32 инъекции
кортикостероидов широко применяются при симптоматической терапии болей при ОА
коленного сустава – во Франции ежегодно выполняется около 200000 подобных инъекций.
Таким образом, кортикостероиды остаются эталонным симптоматическим средством для
других видов внутрисуставной терапии, поэтому ГК сравнивалась с кортикостероидами.
Также, подобные исследования требовались в ряде стран для регистрации препарата.
Всего было проведено шесть исследований, сравнивавших Гиалган с
внутрисуставным введением кортикостероидов33-38 (Таблица 3). Из них, три исследования
были слепыми33,37,38 и три – открытыми.34-36
Lenardini и соавт.33 сравнивали эффект трех инъекций Гиалгана или
метилпреднизолона ацетата (40 мг) у 36 пациентов (всего 40 суставов) с краткосрочной (60
суток) и долгосрочной (1 год) оценкой. Статистически значимых различий между ГК и
внутрисуставным введением кортикостероидов по времени снижения интенсивности
спонтанной боли, боли при нагрузке или ходьбе и улучшению подвижности выявлено не
было.
Так как симптоматический эффект внутрисуставного введения кортикостероидов
развивается быстро, но имеет короткую продолжительность,31 Jones и соавт. сравнивали
Гиалган с кортикостероидом наиболее длительного действия - триамцинолона
гексацетонидом (ТГ).37 В двойном слепом исследовании, пять инъекций ГК сравнивались с
одной инъекцией ТГ и четырьмя инъекциями плацебо у 63 пациентов с воспалительным ОА
и выпотом в коленном суставе. Оценки включали показатели боли по ВАШ, длительность
ригидности, мобильность и суставной выпот. На 7 сутки, ТГ оказывал несколько более
выраженный эффект в отношении боли, функциональных нарушений и применения
анальгетиков, чем гиалуроновая кислота. Оба препарата были эквивалентны по всем
параметрам до 5 недели. Начиная с 5 недели и до окончания периода наблюдения
длительностью 6 месяцев, ГК была более эффективна по всем клиническим параметрам. Тем
не менее, значительный уровень отказа от участия в исследовании в обеих группах после 4
месяца и применение анализа с использованием данных последнего проведенного осмотра
привело к снижению межгрупповых различий к концу исследования.
В совместном клиническом и морфологическом исследовании у 59 пациентов,
Guidolin и соавт38 сравнивали пять еженедельных инъекций препарата Гиалган с тремя
еженедельными инъекциями метилпреднизолона 40 мг/мл. Оценки включали показатели
клинических результатов (боль по ВАШ, подвижность суставов и наличие выпота) и
анатомические повреждения при артроскопии и гистологическом анализе биопсийного
материала, взятого при артроскопии. Анатомические оценки выполнялись в слепых
условиях. Авторы не указывают, были ли пациенты рандомизированы в группы терапии.
Авторы также пришли к заключению, что при оценке через 6 месяцев, улучшения
клинических параметров в обеих группах терапии были практически одинаковыми и оба
препарата снижали повреждение хрящевой ткани и воспалительные процессы в
синовиальной мембране.
Характеристики трех открытых исследований приводятся в Таблице 3.34-36 Период
наблюдения после терапии был коротким (четыре недели). Наблюдалась та же тенденция,
что и в открытых исследованиях, то есть, короткая длительность действия и слегка более
выраженное первоначальное превосходство кортикостероидов с последующим значимым и
более длительным превосходством ГК начиная с 21 или 28 суток. В соответствии с данными
6
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
предварительного исследования, проведенного Grecomoro и соавт., добавление
дексаметазона к первой из пяти инъекций ГК приводило к лучшим клиническим
результатам.36
Тем не менее, для подтверждения этих данных требуется проведение дополнительных
двойных слепых исследований с большим количеством пациентов.
Сравнение с нестероидными противовоспалительными препаратами
В двойном слепом исследовании, Altman и соавт.28 сравнивали ГК с плацебо и 6
месяцами применения напроксена в дозе 1000 мг/сут. У пациентов, распределенных в группу
напроксена, проводилась местная подкожная инъекция лидокаина. Пенетрации полости
сустава иглой в этой группе не планировалось. Аспирация синовиальной жидкости
выполнялась только в случае четких признаков наличия выпота. В анализе эффективности
популяции, завершившей исследование, напроксен был эффективнее ГК на 2 неделе. Тем не
менее, начина с 4 недели по 26 неделю, ГК была не менее эффективна, чем напроксен, в
снижении боли при ходьбе на 15 метров.
Сравнение с прочими препаратами для внутрисуставного введения
В двух исследованиях препарат Гиалган сравнивался с другими препаратами для
внутрисуставного введения, которые более не применяются или недоступны. 39,40 Эти работы
в настоящем обзоре не рассматривались.
Таблица 4. Исследования препарата гиалуроновой
анатомических областях кроме коленного сустава
кислоты
Автор (год)
Контроль
План
Боль
в
плечевом
суставе
Leardini
и
соавт. (1988)
Капсулит
Rovetta
и
соавт. (1998)
Нет
О, не
контроли
руемое
Длительность
3 недели
Триамцин
олона
гексацетон
ид
+
физиотера
пия
О, Р, ПГ
30
ОА
тазобедренно
го сустава
Bragantini и
соавт. (1994)
Нет
О,
не
контроли
руемое
44
Количество
пациентов
29
Число
инъекций
3
с
интервало
м 3 суток,
ГК
10
мг/мл
3 ГК + ТГ
с
интервало
м
2
недели +
1 раз в
месяц в
течение 5
месяцев +
физиотера
пия
3
еженедел
ьно + 2
дополнит
ельно при
необходи
мости
6 месяцев
6 месяцев
(Гиалган®)
в
других
Результаты
Улучшение
боли
в
ночное время, боли в
покое,
боли
при
движениях и общей
оценки
Улучшение в обеих
группах
по
подвижности и боли.
ГК
+
ТГ
+
физиотерапия
также
эффективна, как ТГ +
физиотерапия.
ГК
превосходит ТГ при
ультразвуковой оценке
Улучшение
боли
в
покое и способности
ходить на 30 сутки,
повышение к 6 месяцам.
ГК – гиалуроновая кислота; О – открытое; ПГ – параллельные группы; Р – рандомизированное; ТГ –
триамцинолона гексацетонид
Схема применения, длительность эффекта и применение повторных циклов терапии
Гиалган обладал стойким профилем действия в большинстве клинических
исследований, после отсроченного развития эффективности через 2-4 недели,
симптоматические улучшения сохранялись длительно, в течение 6-12 месяцев.23,41
7
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
Во всех исследованиях кроме одного, тем не менее, использовался одинаковый режим
терапии. В предшествующих исследованиях применялось 3-5 еженедельных инъекций.
Исследование Carrabba и соавт.25 было первым, в котором изучалась оптимальная схема
применения ГК с учетом наличия значимого взаимоотношения дозы и эффекта для
клинических параметров. В данном двойном слепом исследовании, три различных схемы
применения препарата Гиалган (одна, три и пять еженедельных инъекций) сравнивались с
плацебо и артроцентезом (который, как известно, является эффективным, так как было
показано, что любое внутрисуставное вмешательство может приводить к клиническим
улучшениям при ОА7).
Была показана взаимосвязь между терапевтическими преимуществами и количеством
инъекций: три и пять инъекций статистически значимо превосходили одну инъекцию,
плацебо или артроцентез. Статистически значимых различий между тремя и пятью
инъекциями выполнено не было, хотя наблюдалась тенденция в пользу пяти инъекций.
Данные результаты позволяют предположить, что оптимальное количество инъекций
составляет от трех до пяти.
Учитывая длительный эффект курса терапии (6-12 месяцев), другим ключевым
вопросом является необходимость повторного курса инъекций и время начала повторного
курса. Однако, в настоящее время количество данных ограничено. В недавнем
многоцентровом открытом исследовании у 108 пациентов, Kotz и Kolarz наблюдали, что
разрешение симптомов ОА коленного сустава наблюдались к концу терапии у 68%
пациентов и сохранялись в течение 12 месяцев наблюдения у 55% пациентов. Из тех
пациентов, у которых через 4-8 месяцев потребовалось проведение второго цикла терапии,
50% отмечали улучшение симптомов в течение дополнительного периода времени. Это
может означать, что повторение нового цикла терапии может быть целесообразным при
рецидиве симптомов. Тем не менее, с учетом инвазивной природы терапии и вопросов
стоимости при стандартной клинической практике, новый курс терапии рекомендуется
только в том случае, если у пациента отмечается рецидив симптомов после ответа на первый
курс лечения.
Применение на других суставах
Результаты трех пилотных исследований, двух на плечевом суставе и одного на
тазобедренном суставе, представлены в Таблице 4.
Leardini и соавт. изучали эффект трех инъекций гиалуроновой кислоты (10 мг/мл),
проводимых с интервалом в 3 суток у 29 пациентов, обратившихся с болью в плечевом
суставе, в открытом несравнительном пилотном исследовании.42
Терапия НПВС
прерывалась как минимум на 1 месяц, инъекций кортикостероидов в предшествующие три
месяца не выполнялось. Пациенты оценивались в сутки каждой из инъекций и через 11
суток. Клиническая оценка включала подвижность плечевого сустава, применение
анальгетиков и степень выраженности боли (по вербальной трехбалльной шкале). Все
параметры эффективности улучшились, и 21 пациент (72%) положительно оценили общую
эффективность терапии. Улучшения подвижности отмечались уже через трое суток после
первой инъекции. Местных или системных нежелательных реакций не отмечалось.
Rovetta и Monteforte сравнивали препарат Гиалган (20 мг/2 мл) в сочетании с ТГ (20
мг) и физиотерапией (4-12 недель) и ТГ (20 мг) в сочетании с физиотерапией в
рандомизированном контролируемом исследовании у 30 пациентов, обратившихся с
адгезивным капсулитом.43 Схема терапии включала одну инъекцию каждые 15 суток в
течении первого месяца, с последующими ежемесячными инъекциями в течение 5 месяцев.
Физиотерапия проводилась одним и тем же физиотерапевтом. Оценки включали
подвижность в плечевом суставе (отведение, подъем, внутренняя и внешняя ротация при
отведении) и боль при пассивных движениях по ВАШ при первой инъекции и через 6
месяцев. Результаты показали улучшение в обеих группах терапии, со слегка более
выраженными улучшениями в группе ГК по внутренней ротации, боли по ВАШ и оценке
8
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
толщины суставной капсулы при ультразвуковом исследовании. Тем не менее,
статистических расчетов сравнений между группами не проводилось.
Bragantini и Molinaroli44 сообщили о результатах пилотного открытого
неконтролируемого исследования препарата Гиалган с его введением 3-5 раз с интервалом в
неделю у 44 пациентов (всего 50 суставов), обратившихся с ОА тазобедренного сустава.
Критерии оценки включали боль при движении, боль при ходьбе, способность ходить и
движения в суставе. Лечение позволяло справиться с болью и повысить подвижность
тазобедренного сустава у 68% пациентов. Данные улучшения, которые уже отмечались в
конце периода терапии (первый месяц), еще более отчетливо проявлялись на второй месяц и
сохранялись при оценке через 6 месяцев. Наибольшие симптоматические улучшения были
достигнуты у пациентов с легким или среднетяжелым заболеванием и у пациентов,
получивших четыре инъекции.
Требуются проспективные двойные слепые плацебо-контролируемые исследования
для точной оценки эффективности препарата Гиалган при его применении в этих и других
анатомических областях. Тем не менее, применение ряда препаратов гиалуроновой кислоты
в настоящее время рекомендовано для лечения периартрита плечевого сустава.
Таблица 5. Исследования, в которых оценивался структурно-модифицирующий эффект
препарата гиалуроновой кислоты (Гиалган®) при остеоартрите коленного сустава
Автор
(год)
Listrat и
соавт.
(1997)
Терапия
План
Артроскопия + ГК
после
операции
жидкости
в
сравнении
с
отсутствимем
инъекции
Артроскопия + ГК
ДС, Р,
ПГ
Число
инъекций
3 Х 3 с
интервал
ом в 3
месяца
Длительность
1 год
Результаты
ГК
превосходила
контроль по оценкам
AIMS2 и SFA (р=0,05) и
общей
оценке
хондропатии (р=0,016)
Общая и гистологическая
оценка
(биопсийный
материал):
60%
без
изменений,
32%
улучшение,
7%
ухудшение.
Pasquali- Артроскопия + ГК О, Р, 48
5
6 месяцев Снижение
оценок
Ronchetti или
ПГ,
воспалительных
и соавт. метилпреднизолон слепая
артроскопических
и
(2002)
оценка
гистологических
параметров при обеих
методах терапии
Guidolin
Артроскопия + ГК О, Р, 24
5
6 месяцев Репарация
и соавт. или
ПГ,
поверхностного
слоя,
(2001)
метилпреднизолон слепая
улучшение плотности и
оценка
метаболизма
хондроцитов.
Jubb
и ГК в сравнении с ДС, Р, 408/273
3 Х 3 с 1 год
Значительно
меньшее
соавт.
плацебо
ПГ
интервал
снижение
суставной
(2001)
ом в 3
щели в группе ГК: -0,13
месяца
по сравнению с -0,55 мм
(р=0,02)
AIMS2 – Шкала оценки влияния артрита; ДС – Двойное слепое; ГК – гиалуроновая кислота; О – открытое;
ПГ – параллельные группы; Р – рандомизированное; С – слепое; SFA – Французское Общество Артроскопии
Frizziero
и соавт.
(1998)
О, без
контро
ля
Число
пациентов
36
40
5
6 месяцев
Является ли Гиалган структурно-модифицирующим препаратом при остеоартрите?
Модификация патологического процесса (защита хрящевой ткани или структурная
модификация4,5) при ОА становится все более реалистичной, так как в ряде исследований
9
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
подобная активность была показана у ряда препаратов, применяющихся для лечения ОА.
Исследования in vitro при ОА позволяют предположить, что ГК с молекулярной массой 500750 КДа может быть потенциальным структурно-модифицирующим препаратом. Тем не
менее, путь к доказательству структурно-модифицирующего действия при ОА у человека не
является прямым – недавно были пересмотрены методологические требования.3,5
В настоящее время имеется четыре исследования, в которых изучалось действие
препарата Гиалган на патологический процесс при ОА у человека (Таблица 5).38,45-48
Проспективной контролируемое рандомизированное пилотное исследование длительностью
1 год было проведено Listrat и соавт.54 у 39 пациентов с медиальным ОА коленного сустава.
После лаважа полости сустава (2 л физиологического раствора) при артроскопии,
пациенты распределялись в группы, получавшие три курса по три инъекции ГК с интервалом
в неделю, или не получавшие инъекций. Каждый курс инъекций ГК повторялся один раз в
три месяца, всего проводилось девять инъекций. Пациенты открыто оценивались по
клиническим критериям: боль по ВАШ, индекс Lequesne и французская версия Шкалы
измерения влияния артрита (AIMS2). Структурный эффект терапии оценивался по степени
сужения суставной щели при переднезадней рентгенографии коленного сустава при нагрузке
и при артроскопической оценке. Исходная и окончательная артроскопические оценки
записывались на различные видеопленки. Парные видеопленки анализировались
наблюдателем, не имевшим сведений о данных пациента (проведенной терапии) и
хронологии записи пленок. Использовались три метода оценки: общая оценка хондропатии
исследователем по ВАШ 100 мм, оценка при обзоре и оценочная система Французского
Общества Артроскопии (FSA). Результаты показали наличие меньшего количества
патологических изменений структурных параметров в группе ГК по сравнению с
контрольной группой, со статистически значимыми различиями между группами при общей
оценке хондропатии, оценке по ВАШ и оценке по FSA (+5,1±12,7 в сравнении с 16,7±18,3
мм; р=0,016; +3,7±7,3 в сравнении с 9,0±11,5; р=0,05, соответственно).
Frizziero и соавт.46 изучали структурный эффект пяти еженедельных инъекций
препарата Гиалган у 40 пациентов в открытом пилотном исследовании. Оценки проводились
путем микроартроскопической оценки и морфологического анализа биопсийного материала,
полученного исходно и через 6 месяцев. Все образцы гистологически анализировались в
слепых условиях. Через 6 месяцев, по данным микроартроскопической оценки, у 60%
пациентов изменений не отмечалось, у 32,5% пациентов отмечались улучшения степени
и/или выраженности поражения хряща, у 7,5% пациентов было отмечено ухудшение.
Дополнительно, параллельно наблюдалось значимое снижение синовиального воспаления.
Эти результаты были подтверждены морфологической оценкой. Клинически, отмечалось
снижение боли в покое и при нагрузке, повышалась подвижность сустава и количество
выпота снижалось начиная с 35 суток до окончания наблюдения.
В исследовании Pasquali-Ronchetti и соавт.47, синовиальные мембраны 48 пациентов,
пораженные первичным или вторичным ОА коленного сустава (по критериям ACR)
исследовались при артроскопии. Выполнялась биопсия для получения материала для
микроскопического анализа. Пациенты рандомизировались в группы с пятью
еженедельными инъекциями ГК или тремя еженедельными инъекциями метилпреднизолона
(Депомедрол®). Оба препарата приводили к значимым снижениям воспалительных
параметров в синовиальной мембране от исходного до окончательного осмотра (месяц 6).
Guidolin и соавт.38 провели гистоморфометрическое исследование у 24 пациентов с
первичным ОА коленного сустава, включенных в предыдущее исследование. 11 пациентов
получали ГК, 13 - метилпреднизолона ацетат. Через шесть месяцев после начала терапии
отмечалось выраженное восстановление поверхностного слоя и улучшение плотности и
метаболизма хондроцитов (на что указывали повышение размеров структур, участвующих в
синтезе и митохондрий).
10
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
Для подтверждения гипотезы о том, что Галган может являться структурномодифицирующим препаратом, эти предварительные открытые и морфологические
исследования должны быть подтверждены более крупными, плацебо-контролируемыми
двойными слепыми исследованиями. Подобное исследование недавно было выполнено Jubb
и соавт.48 Пациенты с ОА коленного сустава включались в исследование и распределялись в
группы трех курсов по три инъекции ГК или плацебо с интервалом в три месяца.
Структурная оценка выполнялась посредством рентгенологического исследования исходно и
через один год. Всего было включено 408 пациентов, исследование завершили 319
пациентов, данные рентгенографии были получены у 273. Хотя между группами терапии в
общей популяции различий выявлено не было, среднее снижение ширины суставной щели
было значительно меньше в группе ГК, чем в группе плацебо: -,13±1,1 мм по сравнению с 0,55±1,0 мм, соответственно (р=0,02) у пациентов с большим средним размером суставной
щели исходно (то есть, исходным размером суставной щели, превышающим медиану). Как
ранее было отмечено в пилотном исследовании Listrat и соавт.45, данные результаты
подтверждают, что внутрисуставное введение ГК с молекулярной массой 500-730 КДа при
ОА коленного сустава может оказывать структурное действие.
Возможные прогностические факторы ответа на терапию
Прогностические факторы эффективности ГК оценивались лишь в одном проспективном
клиническом исследовании.49
Lohmander и соавт. провели проспективное
рандомизированное исследование длительностью 20 недель, сравнивавшее ГК (пять
инъекций препарата Artz®) с плацебо у пациентов, страдающих ОА коленного сустава, и
пришли к выводу, что у пациентов старше 60 лет и исходным индексом Lequesne более 10
развитие благоприятных эффектов терапии в виде инъекций ГК будет наиболее вероятным.
В канадском ретроспективном исследовании у 336 пациентов, страдающих ОА
коленного сустава ( 458 суставов), получавших в течение 2-5 лет терапию препаратом Гилан
GF 20, перекрестной ГК , было выявлено, что ответ на терапию гиалуроновой кислотой был
подвержен статистическому влиянию степени тяжести структурных поражений при ОА и
наличия или отсутствия синовиального выпота.50
У пациентов с ранними или промежуточными степенями заболевания по данным
рентгенографии были получены лучшие результаты, чем у пациентов с конечными стадиями
заболевания (лучше или намного лучше: 72-91% в сравнении с 44-58%, соответственно), вне
зависимости от вовлеченного отдела сустава (медиальный, латеральный или бедреннопателлярный) Эффективность гиалуроновой кислоты была снижена у пациентов с наличием
выпота перед первой инъекций ГК, при этом 71% пациентов охарактеризовали результат
лечения как лучше или намного лучше, но 7,3% охарактеризовали результат как «намного
хуже» в сравнении с 70% и 1,1%, соответственно у пациентов без синовиального выпота
(р=0,05). В последующем, в инструкции по применению препарата Гиалган появилось
предупреждение о том, что препарат не должен применяться у пациентов с большим
объемом внутрисуставного выпота.
Применение ГК при рентгенологически умеренном ОА коленного сустава показано, в
частности, за счет симптоматической эффективности. По этим данным, применение ГК в
качестве терапии первой линии при наличии большого количества выпота не показано, даже
после аспирации синовиальной жидкости. Это связано с тем, что наличие выпота в суставе
обычно считается суррогатным маркером воспалительного процесса при ОА с
потенциальным риском ускорения разрушения хряща.51
В острых ситуациях рекомендуется применение препаратов с более быстрым
развитием эффекта, таких как кортикостероиды для внутрисуставного введения. 1,2
Препараты с медленным развитием эффекта, такие как ГК, могут применяться в сочетании с
внутрисуставными инъекциями кортикостероидов36 или начинаться на одну неделю позже на
«сухом» коленном суставе для усиления действия кортикостероида и получения более
длительного симптоматического эффекта.
11
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
В отсутствии четких прогностических факторов ответа, наилучшими показаниями для
применения ГК являются:
 ОА коленного сустава, сопровождающийся болью, несмотря на проведение прочей
медикаментозной и немедикаментозной терапии, с умеренными рентгенологическими
признаками, отсутствием или небольшим количеством выпота при отсутствии
механистических симптомов (которые могут служить показанием для артроскопии53).
 Терапия второй линии после периода острого рентгенологического хондролиза при
достижении «сухости» коленного сустава.
Прочими показаниями могут быть:
 Болезненная конечная стадия ОА коленного сустава, когда пациенту противопоказано
протезирование сустава или когда он отказывается от него.
 В качестве альтернативы терапии НПВС, если они противопоказаны, не переносятся
или не эффективны
Таблица 6. Преждевременное прекращение участия в исследованиях по причине
непереносимости и частота нежелательных явлений, наблюдавшихся в клинических
исследованиях
Автор
Henderson и соавт.
Dougados и соавт.
Graf и соавт.
Carrabba и соавт.
Jones и соавт.
Altman и соавт.
Прекращение участия по причине
непереносимости
5
2
0
0
0
6
Huskisson и соавт.
Scali и соавт.
0
Нет данных
Нежелательные явления (ГК и
контрольная группа)
47% и 22%
37% и 39%
18% и 22%
5% и 5%
Не сообщается
Местные: 23%, 13% и 9%
(напроксен); гастралгия: 29%,
36% и 41%
34% и 28%
6,3%
Безопасность
В исследованиях, представленных в настоящем обзоре, наблюдалось всего 13 случаев
преждевременного прекращения терапии по причине НЯ (Таблица 6). В 12 случаях это было
связано с преходящей болезненной реакцией и/или отечностью. Dixon и соавт.22 отмечал
один случай гемартроза, сопровождавшийся признаками воспаления, после одной из
инъекций. Большинство нежелательных явлений были легкими и преходящими, болезненные
реакции в месте инъекции развивались у 1-2% пациентов. Возможно развитие легкой или
умеренной болезненности коленного сустава, сопровождающееся покраснением. Данные
нежелательные реакции часто разрешаются спонтанно в течение 1-3 суток. Dougados и
соавт.23 сообщают о частоте местных реакций, составлявшей 33% в группах ГК и плацебо.
Henderson и соавт.24 сообщают о статистически значимом повышении количества местных
реакций в группе ГК (47% из 45 пациентов) по сравнению с группой плацебо (22% из 46
пациентов). Прочие исследователи отмечали частоту, составлявшую от 0 до 10%, за
исключением Graf и соавт.40, которые сообщают о частоте 18% в группе ГК. Altman и
соавт.28 сообщили, что всего 23% пациентов, получавших ГК, предъявляли жалобы на боли в
месте инъекции в сравнении с 13% пациентов, получавших плацебо и 9% пациентов,
получавших напроксен (имитация инъекции).
В открытом исследовании длительностью 30 месяцев, в котором каждый из пациентов
получил пять курсов из пяти инъекций ГК, только у пяти пациентов из 75 (6%) отмечалась
местная боль после инъекции.53 Боль длилась не более 72 часов.
12
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
Препарат Гиалган присутствует на международном фармацевтическом рынке для
внутрисуставного введения с 1987 года. По оценкам, на 1 мая 2002 года, препарат получили
более 2.300.000 пациентов, страдающих дегенеративными или травматическими
поражениями коленного сустава или пациентов при ортопедических оперативных
вмешательствах. За этот период было получено 447 спонтанных сообщений,
подтвержденных профессиональными сотрудниками здравоохранения, о НЯ у 284 пациентов
(0,01%) при коммерческом применении препарата (Fidia SpA, неопубликованные данные).
Из всех отмечавшихся НЯ наиболее частые были местными и не серьезными. Из них, 11,4%
было связано с внутрисуставным выпотом, 6,9% - с реакциями в месте инъекции и 8,3% - с
болью в месте инъекции. Местные реакции отмечались как у пациентов при первой
инъекции, так и у пациентов, у которых ранее проводилась успешная терапия.
Большинство прочих НЯ возникало с низкой частотой. Часто с применением
препарата не отмечалось никакой взаимосвязи, за исключением временной. Из этих НЯ, 3,6%
включали повышение температуры и часто сопровождались местными реакциями,
септический артрит был исключен. Причина взаимосвязи лихорадки и местной реакции в
данных случаях остается неясной. Системные аллергические реакции по причине
индивидуальной непереносимости отмечались редко. Одиннадцать случаев в базе данных
компании Fidia были классифицированы как аллергические реакции и четыре – как
анафилактоидные реакции, что меньше чем один пациент на 1 миллион инъекций (0,0005% и
0,0002%, соответственно, от общей популяции, получавшей препарат). Признаки и
симптомы аллергии, такие как зуд, сыпь, эритема и уртикарная сыпь, также отмечались
редко.
Имеются опубликованные сообщения о развитии острого артрита с образованием
кристаллов кальция пирофосфата дигидрата (КПФД) после инъекций препаратов Synvisc® и
препаратов гиалуроновой кислоты (в одном случае - Гиалган, в двух других автор не указал
продукт).54-56 Реакции чаще всего развивались после второй или третьей инъекции.
Механизм, лежащий в основе острого отложения кристаллов КПФД после инъекций ГК
остается не изученным и не обязательно связан с ГК. Punzi и соавт.57 описали собственный
опыт лечения пациентов с хондрокальцинозом или псевдоподагрой препаратом Гиалган.
Острых отложений кристаллов КПФД у этих пациентов отмечено не было. Аналогичные
находки у 30 пациентов с рентгенологическими признаками хондрокальционоза, связанного
с ОА коленного сустава, получивших по пять инъекций каждый, наблюдались Daumen-Legre
и соавт.58 Напротив, в обеих случаях в популяциях пациентов с хондрокальцинозом было
достигнуто значимое улучшение.
Острая местная реакция с воспалительной синовиальной жидкостью и без
образования кристаллов КПФД (асептический постинъекционый артрит) отмечалась после
инъекций Гилан GF 2050,59-62, но не после инъекций препарата Гиалган. В то время как
сообщения о развитии воспалительных реакций после применения препарата Гиалган
отсутствуют, данные явления невозможно отличить от реакций, которые могут развиться
после любой внутрисуставной инъекции. Возможно, что воспалительные реакции, указанные
выше, могут развиваться в ответ на Гиалган, но данные клинические реакции не были
описаны. Частота и механизмы подобных воспалительных реакций неизвестны. Они могут
развиваться после первых инъекций ГК, после повторных инъекций при хорошей
переносимости предыдущих или в начале второго курса терапии. Боль и припухлость
обычно развиваются в течение 24 часов после инъекции и часто дляться 2-3 суток после
инъекции ГК (личный опыт автора). Острые реакции на препарат Гилан GF 20, как
сообщается, длятся 3-7 суток, и иногда до 3 недель.59 Боль при асептическом артрите может
быть умеренной или выраженной со значительными затруднениями при движениях. 59
Системные признаки обычно отсутствуют. При выполнении артроцентеза после применения
препарата Гилан GF 20 определялась воспалительная синовиальная жидкость с количеством
клеток от 5 до 75 Х 109/л с выраженным мононуклеарным компонентом (мноноциты,
макрофаги и лимфоциты).59 Бактериальные культуры были отрицательными.
13
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
Лечение подобных нежелательных явлений зависит от степени выраженности
симптомов. При умеренных болях и выпоте при отсутствии клинических признаков
септического артрита, выполнение артроцентеза не является обязательным и у пациентов
осуществляется симптоматическая терапия с приданием покоя суставу, холодными
компрессами и применением анальгетиков или НПВС при необходимости. 59 В случае
выраженной боли и отечности проводится артроцентез для исключения септического
артрита и анализа клеточного и кристаллического состава. При сохранении болезненности и
выпота в суставе несмотря на симптоматическую терапию, может потребоваться
внутрисуставное введение кортикостероидов для полного купирования симптомов.59 Lussier
и соавт.50 сообщают, что даже при развитии у пациентов местных реакций на препарат Гилан
GF 20, они могли получать последующие инъекции, и у большинства пациентов отмечались
клинически значимые улучшения.50 О долгосрочных последствиях не сообщалось. На
практике, необходимо предупредить пациентов о возможности развития воспалительных
реакций при терапии.
До настоящего времени, случаев септического артрита не было отмечено ни в одном
клиническом исследовании. В базе данных компании Fidia SpA имеется шесть сообщений о
септическом артрите, но он не был связан с обсеменением самого препарата. Тем не менее,
он остается возможной тяжелой нежелательной реакцией, которая может развиться при
любом внутрисуставном введении препаратов, и врач должен учитывать е при оценке
преимуществ и рисков проведения лечения у пациента.
Заключение
Препарат Гиалган в инъекциях применяется при лечении ОА коленного сустава, действуя
как симптоматический препарат с медленным развитием действия и возможным структурномодифицирующим действием. Требуются дальнейшие исследования для оценки
прогностических факторов ответа на терапию, разработки оптимального режима терапии,
интервала между двумя курсами терапии, оценки симптоматического эффекта при
применении в области других суставов и оценки фармакоэкономических аспектов. Понастоящему сложной задачей для подобного многобещающего препарата для
внутрисуставного введения является доказательство его возможного структурномодифицирующего действия.
Литература
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
14
Altman RD, Hochberg MC, Moskowitz RW, Schnitzer TJ, members of the ACR subcommittee on
osteoarthritis guidelines. Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee:
2000 update. Arthritis Rheum 2000; 43: 1905-1915.
Pendleton R, Arden N, Dougados M et al. EULAR recommendations for the management of knee
osteoarthritis: report of a task force of the standing committee for international clinical studies including
therapeutic trials (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2000; 59: 936-944.
Lequesne M, Brandt K, Bellamy N et al. Guidelines for testing slow acting an disease modifying drugs in
osteoarthritis. J Rheumatol 1994; 21(Suppl 41): 65-71.
Group for the Respect of Ethics and Excellence in Science (GREES: osteoarthritis section): recommendations
for the registration of drugs in the treatment of osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1996; 55:552-557.
Altman RD, Brandt K, Hochberg M et al. Design and conduct of clinical trials in patients with osteoarthritis:
recommendations from a task force of Osteoarthritis Research Society. Results of a workshop. Osteoarthritis
Cartillage 1996; 4:217-243.
Bellamy N, Kirwan J, Altman RD et al. Recommendations for a core set of outcome measures for future
phase III clinical trials in knee, hip and hand osteoarthritis: consensus development in OMERACT III. J
Rheumatol 1997; 24: 799-802.
Desmarais MHL. Value of intra-articular injections in osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1952; 11:277-281.
Aviad AD, Houpt JB. The molecular weight of therapeutic hyaluronan (sodium hyaluronate): how significant
is it? J Rheumatol 1994; 21:297-301.
Abantangelo G, O’Regan M. Hyaluronan: biological role and function in articular joints. Eur J Rheumatol
Inflam 1995; 15:9-16.
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
10. George E. Intra-articular hyaluronan treatment for osteoarthritis. Ann Rheum Dis 1998; 57:637-640.
11. Brandt KD, Smith GN, Simon LS. Intraartricular injections of hyaluronan as treatment for knee osteoarthritis:
what is the evidence? Arthritis Rheum 2000; 43: 1192-1203.
12. Adams ME, Lussier AJ, Peyron JG. A risk-benefit assessment of injections of hyaluronan and it’s derivates in
the treatment of osteoarthritis of the knee. Drug Saf 2000; 23:115-130.
13. Balazs EA, Denlinger JL. Viscosupplementation: a new concept in the treatment of osteoarthritis. J Rheumatol
1993; 20(Suppl 39): 3-9.
14. Peyron JG. A new approach to the treatment of ostheoarthritis: viscosupplementation. Osteoarthritis Cartillage
1993; 1:85-87.
15. Rydell NW, Balasz EA. Effect of intra-articular injection of hyaluronic acid on the clinical symptoms of
osteoarthritis and on granulation tissue formation. Clin Orthop 1971; 80:25-32.
16. Peyron JG, Balasz EA. Preliminary clinical assessment of Na-hyaluronate injection into human arthritic joint.
Pathol Biol (Paris) 1974; 22:731-736.
17. Weiss C., Balasz EA, St Onge R, Denlinger JL. Clinical studies of the intraarticular injections of Hyalon®
(sodium hyaluronate) in the treatment of osteoarthritis of human knees. Semin Arthritis Rheum 1981; 11(Suppl
1): 143-144.
18. Peyron JG. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of osteoarthritis: state-of-the-art review. J
Rheumatol 1993; 20(Suppl 39): 10-15.
19. Maheu E, Lamotte J, Lequesne M. Sel sodique de l'acide hyaluronique (hyaluronan) et gonarthrose. In: S De
Sèze, A Ryckewaert, MF Kahn, D Kuntz, A Dryll, O Meyer, Th Bardin, Cl Guérin. L'actualité rhumatologique
Paris, Expansion Scientifique Française, 1994: 324-339.
20. Bragantini A, Cassini M, De Bastiani G, Perbellini A. Controlled single-blind trial of intra-articularly injected
hyaluronic acid (Hyalgan®) in osteoarthritis of the knee. Clin Trials J 1987; 24: 333-340.
21. Grecomoro G, Martonara C., Di Marco C. Intra-articular treatment with sodium hyaluronate in gonarthrosis: a
controlled clinical trial versus placebo. Pharmacotherapeutica 1987; 5:137-141
22. Dixon AS, Jacoby RK, Berry H, Hamilton EB. Clinical trial of intra-articular injection of sodium hyaluronate
in patients with osteoarthritis of the knee. Curr Med Res Opin. 1988;11:205-213.
23. Dougados M, Nguyen M, Listrat V, Amor B. High molecular weight sodium hyaluronate (hyalectin) in
osteoarthritis of the knee: a 1 year placebo-controlled trial. Osteoarthritis Cartilage. 1993;1:97-103.
24. Henderson EB, Smith EC, Pegley F, Blake Dr. Intra-articular injections of 750 kD hyaluronan in the treatment
of osteoarthritis: a randomised single centre double-blind placebo-controlled trial of 91 patients demonstrating
lack of efficacy. Ann Rheum Dis. 1994;53:529-534.
25. Carrabba M, Paresce E, Angelini M, Re KA, Torchiana EEM, Perbellini A. The safety and efficacy of different
dose schedules of hyaluronic acid in the treatment of painful osteoarthritis of the knee with joint effusion. Eur
J Rheumatol Inflamm.1995;15:25-31.
26. Lequesne MG, Mery C, Samson M, Gerard P. Index of severity for osteoarthritis of the hip and knee. Scan J
Rheumatol 1987; 65(Suppl): 85-89.
27. Formiguera Sala S, Esteve de Miguel R. Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the
knee: a short-term study. Eur J Rheumathol Inflam1995; 15(1): 33-38.
28. Altman RD, Moskowitz R, for the Hyalgan Study Group. Intraarticular sodium hyaluronate (Hyalgan) in the
treatment of patients with osteoarthritis of the knee: a randomized clinical trial. J Rheumatol. 1998;25:22032212.
29. Bellamy N, ed. WOMAC osteoarthritis index: a user’s guide. London, Ontario: Victoria Hospital; 1995.
30. Huskisson EC, Donnelly S. Hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee. Rheumatology.
1999;38:602-607.
31. Maheu E, Guillou GB. Intra-articular steroid therapy for osteoarthritis of the knee. Prescrire Int 1995; 4:26-27.
32. Creamer P. Intra-articular corticosteroids injections in osteoarthritis: do they work and if so, how? Ann Rheum
Dis 1997; 56: 634-636.
33. Leardini G, Francheschini M, Mattara L et al. Intra-articular sodium hyaluronate (Hyalgan) in gonarthritis.
Clin Trials J. 1987;24:341-350.
34. Leardini G, Mattara L, Francheschini M, Perbellini A. Intra-articular treatment of knee osteoarthritis: a
comparative study between hyaluronic acid and 6-methyl prednisolone acetate. Clin Exp Rheumatol 1991;
9:375-381.
35. Pietrogrande V, Melanotte PL, D'Agnolo B, et al. Hyaluronic acid versus methylprednisolone intra-articularly
injected for treatment of osteoarthritis of the knee. Curr Ther Res. 1991;50:691-701.
36. Grecomoro G, Piccione F, Letizia G. Therapeutic synergism between hyaluronic acid and dexamethasone in
the intra-articular treatment of osteoarthritis of the knee: a preliminary open study. Curr Med Res Opin 1992;
13:49-55.
37. Jones AC, Pattrick M, Doherty S, Doherty M. Intra-articular hyaluronic acid compared to intra-articular
triamcinolone hexacetonide in inflammatory knee osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 1995;3:269-273.
15
DRUG FOCUS
IJCP DECEMBER 2002 VOL 56 NO 10
38. Guidolin DD, Pasquali-Ronchetti I, Lini E et al. Morphological analysis of articular cartilage biopsies from a
randomized, clinical study comparing the effects of 500–730 kDa sodium hyaluronate (Hyalgan) and
methylprednisolone acetate on primary osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis Cartilage 2001, 9:371-381.
39. Carrabba M, Paresce E, Angelini M et al. The intra-articular treatment of osteoarthritis of the knee: a
comparative study between hyaluronic acid (Hyalgan®) and orgotein. Eur J Rheumatol Inflamm.1992;12: 4757.
40. Graf J, Neusel E, Schneider E, Niethard FU. Intra-articular treatment with hyaluronic acid in osteoarthritis of
the knee joint: a controlled clinical trial versus mucopolysaccharide polysulfuric acid ester. Clin Exp
Rheumatol. 1993;11:367-372.
41. Kotz R, Kolarz G. Intra-articular hyaluronic acid: duration of effect and results of repeated treatment cycles.
Am J Orthop 1999; 27(Suppl 11S): 5-7.
42. Leardini G, Perbellini A, Franceschini M, Mattara L. Intra-articular injections of hyaluronic acid in the
treatment of painful shoulder. Clin Ther 1988; 10: 521-526.
43. Rovetta G, Monteforte P. Intraarticular injection of sodium hyaluronate plus steroid in adhesive capsulitis of
the shoulder. Int J Tissue Reac 1998; 20: 125-130.
44. Bragantini A, Molinaroli F. A pilot clinical evaluation of the treatment of hip osteoarthritis with hyaluronic
acid. Curr Ther Res 1994; 55: 319-330.
45. Listrat V, Ayral X, Patarnello F, Bonvarlet JP, Simonnet J, Amor B, Dougados M: Arthroscopic evaluation of
potential structure modifying activity of hyaluronan (Hyalgan) in osteoarthritis of the knee. Osteoarthritis
Cartilage 1997, 5:153-160.
46. Frizziero L, Govoni E, Bacchini P: Intra-articular hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee:
clinical and morphological study. Clin Exp Rheumatol 1998, 16:441-449.
47. Pasquali-Ronchetti I, Guerra D, Taparelli F, Boraldi F, Bergamini G, Mori G, Zizzi F, Frizziero L:
Morphological analysis of knee synovial membrane biopsies from a randomized controlled clinical study
comparing the effects of sodium hyaluronate (Hyalgan) and methylprednisolone acetate (Depomedrol) in
osteoarthritis. Rheumatology 2001, 40:158-169.
48. Jubb R, Piva S, Beinat L et al. Structure modifying study of hyaluronan (500-750 kDa, Hyalgan) on
osteoarthritis of the knee. Arthritis Rheum 2001; 44(Suppl): S155.
49. Lohmander LS, Dalen N, Englund G, et al. Intra-articular hyaluronan injections in the treatment of
osteoarthritis of the knee: a randomised, double blind, placebo controlled multicentre trial. Hyaluronan
Multicentre Trial Group. Ann Rheum Dis. 1996;55:424-431.
50. Lussier A, Cividino AA, McFarlane CA et al. Viscosupplementation with hylan for the treatment of
osteoarthritis: findings from clinical practice in Canada. J Rheumatol 1996, 23:1579-1585.
51. Dougados M, Gueguen A, Nguyen M et al. Longitudinal radiologic evaluation of osteoarthritis of the knee. J
Rheumatol 1992; 19: 378-384.
52. Felson DT, Lawrence RC, Hochberg MC et al. Osteoarthritis: new insights. Part 2: Treatment approaches. Ann
Intern Med 2000; 133: 726-737.
53. Scali JJ. Intra-articular sodium hyaluronic acid in the treatment of osteoarthritis of the knee: a long term study.
Eur J Rheumatol Inflamm. 1995;15:57-62.
54. Disla E, Infante R, Fahmy A et al. Recurrent acute calcium pyrophosphate dihydrate artritis following
hyaluronate injection. Arthritis Rheum 1999; 42: 1302-1303.
55. Luzar MJ. Pseudogout following intraarticular injection of sodium hyaluronate. Arthritis Rheum 1998; 41:
939-941.
56. Maillefert JF, Hirschhorn H, Pascaud F et al. Acute attack of chondrocalcinosis after intraarticular injection of
hyaluronan. Rev Rhum (English edn) 1997; 64: 593-594.
57. Puzi L, Pianon M, Piero SG, Todesco S. Pseudogout and intraarticular hyaluronate injections. Comment.
Arthritis Rheum 2000; 43: 1660-1661.
58. Daumen-Legre V, Pham T, Aquavivia PC, Lafforgue P. Evaluation of safety and efficacy of
viscosupplementation in knee osteoarthritis with chondrocalcinosis. Arthritis Rheum 1999; 42(Suppl 9): S158.
59. Puttick MPE, Wade JP, Chalmers A et al. Acute local reactions after intraarticular Hylan for osteoarthritis of
the knee. J Rheumatol 1995; 22: 1311-1314.
60. Pullman-Mooar S, Mooar P, Sieck M et al. Are there distinctive inflammatory flares of synovitis after Hylan
GF intraarticular injections? Arthritis Rheum 1999; 42(9 Suppl): S295.
61. Allen E, Krohn K. Adhesive reactions to hylan GF-20. J Rheumatol 2000; 27: 1572.
62. Martens PB. Bilateral symmetric inflammatory reaction to hylan G-F 20 injection. Arthritis Rheum 2001; 44:
978-979.
Рукопись получена: июль 2002г.; принята: август 2002 г.
Адрес для корреспонденции: д-р Эммануэль Махо, Отделение Ревматологии В, Hôpital Cochin, Assistance
Publique-Hopitaux de Paris, Universite Rene Decartes, 27 rue du Faubourg Saint Jacques, 75679, Paris Cedex, 14,
FRANCE, e-mail: emaheu@noos.fr.
16