СТАТИНЫ И ПЕЧЕНЬ: ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ
advertisement
Силивончик Н.Н. Статины и печень // Лечебное дело. – 2009. – № 3. – С. 43-54. СТАТИНЫ И ПЕЧЕНЬ: ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ Н.Н. Силивончик, БелМАПО Статины – средства, снижающие холестерин и уменьшающие риск сердечно-сосудистых заболеваний, – используются более 20 лет и являются одними из наиболее часто прописываемых лекарств, которое принимают миллионы людей. Статины – наиболее интенсивно изучаемые фармакологические препараты в современной медицине. Безопасность – центральный предмет внимания терапии статинами со стороны медицинской прессы и потребителей. Наиболее важные побочные эффекты статинов - миопатия и бессимптомное повышение трансаминаз. В экспериментах на животных и в клинических исследованиях безопасности статинов показано минимальное повышение печеночных ферментов и на этом основании в инструкциях ко всем статинам содержится требование проведения мониторинга печеночных ферментов на фоне лечения статинами. Между тем широкое применение статинов, которые в ряде стран являются безрецептурными препаратами (например, в Республике Беларусь перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача, содержит симвастатин зокор симвахол и др.), большие постмаркетинговые исследования показали, что гепатотоксичность является редкой, а внимание, сфокусированное на повышении уровня трансаминаз на фоне статинов, абсолютно неадекватное и со временем может стать предметом обсуждения [4, 13, 57]. Исследователями делается акцент на важность при назначении статинов оценки соотношения польза-риск [5, 25]. Специалисты обращают внимание на то, что часть пациентов могут необоснованно отказываться или прекращать прием статинов из-за отклонения результатов печеночных тестов при полезном эффекте лечения статинами [14]. Характер побочных эффектов в отношении печени Статины – обратимые ингибиторы микросомального фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (HMG-CoA редуктазы), ключевого фермента каскада синтеза холестерина, конвертирующего HMG-CoA до мевалоната в печени [37]. Все статины оказывают эффекты на печень: печень является органом-мишенью для статинов, так как гепатоциты - главное место биосинтеза холестерина, продукции липопротеинов и катаболизма липопротеинов низкой плотности [5, 9, 37, 42]. В целом считается установленным, что статины могут вызывать дозозависимое отклонение печеночных тестов с 3-хкратным превышением верхней границы нормы трансаминаз при использовании высоких доз [5, 17, 51]. Хотя печеночные эффекты статинов повышаются с ростом доз, точная корреляция между дозой статинов и печеночными осложнениями не определена. Повышение трансаминаз бессимптомно и обратимо при прерывании или даже продолжении лечения [5, 42]. Повышение печеночных ферментов, вероятно, связано со снижением холестерина как таковым [37]. Редкие случаи острой печеночной недостаточности (ОПН) регистрировались в ответ на все снижающие холестерин лекарства. В отношении ловастатина частота ОПН 1 на 1,14 миллионов пациента-лет, что находится на уровне частоты идиопатической ОПН [60]. Общая оценка частоты и тяжести побочных эффектов статинов со стороны печени К настоящему времени накоплен длительный опыт применения статинов, проведены множественные контролируемые исследования, которые позволили оценить как положительные эффекты статинов, так и побочные реакции. В исследованиях отслеживалась частота и степень повышения трансаминаз (АЛТ, АСТ), реже билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглютамилтранспептидазы (ГГТП), а также случаи ОПН. Первый из статинов – ловастатин – был введен в клиническую практику в 1986 г. и получил широкое распространение: опыт использования к 2002 г. по данным K.G. Tolman насчитывает 24 миллиона пациенто-лет [60]. Минимальное повышение АЛТ (3-хкратное превышение верхней границы) отмечен у 2,6% и 5,0% на фоне доз 20 и 80 мг. В работах последних лет исследователи на большом материале в различных группах больных с использованием различных препаратов и доз статинов регистрировали частоту увеличения активности трансаминаз, более чем в 3 раза превышающую верхнюю границу нормы, в 00,1-1,2-2% случаев (сводные данные J. Shepherd, 2006) [51]. В табл. 1 приведены результаты наиболее крупных исследований безопасности статинов. Таблица 1 Результаты исследования безопасности статинов в общих группах больных Литературный источник Black D.M. et al., 1998 [9] Marz W. et al., 1999 [39] Clearfield M., 2001 [16] Davidson M.H. et al., 2002 [18] Buchwald H. et al., Препарат, дозы, режим Количество больных Аторвастатин 10-80 мг/сут. от 4 нед. до 24 мес. Аторвастатин vs симвастатин 10-40 мг/сут. 6 нед. Ловастатин 2040 мг/сут. 4271 больных Мета-анализ (44 исследования) 3748 больных Ловастатин IR 40 мг/сут. vs ловастатин ER 40 мг/сут. 4 нед. Статины 50 больных Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Рандомизированное контролируемое исследование 5608 мужчин и 997 женщин 373 больных после интер- Дизайн Рандомизированное контролируе- Результаты Повышение трансаминаз более 3-х норм у 0,7%; у большинства регрессия через 16 нед. Увеличение печеночных ферментов обеих группах 0,5% Хорошая переносимость как у мужчин, так и женщин Хорошая переносимость, отсутствие побочных эффектов Достоверное более частое легкое повышение de Denus S. et al., 2004 [19] Статины Не менее 48 нед. 49275 пациентов Мета-анализ (13 исследований) Shepherd J., 2004 [50] Правастатин 40 мг/сут. 5-6 лет Рандомизированное контролируемое исследование Clause S.B. et al, 2005 [15] Ловастатин 20 мг/сут. 4 нед., 40 мг/сут. 20 нед. Правастатин 20-40 мг/сут. 2 года 5804 пациента старших возрастных групп 54 девочки 10-17 лет билирубина, ЩФ и АСТ, но недостоверное 2-х- и 3-хкратное Правастатин, ловастатин, симвастатин не ассоциируются с достоверно повышением печеночных тестов Отсутствие побочных эффектов со стороны печени Рандомизированное контролируемое исследование Отсутствие побочных эффектов со стороны печени 214 детей 818 лет с семейно гиперхолестеринемией 403 больных после аортокоронарного шунтирования 10001 больной Рандомизированное контролируемое исследование Не было достоверных различий печеночных ферментов в группах лечения и плацебо Обсервационное исследование Не было случаев повышения трансаминаз > 3 норм Рандомизированное контролируемое исследование 14236 больных Мета-анализ (49 исследований) 42848 больных Базы Cochrane Collaboration, American College of Physicians Journal Club Повышение трансаминаз у 0,2% (10 мг/сут.) и1,2% (80 мг/сут., Р<0,001) Повышение трансаминаз 0,1% (10 мг), 0,6% (80 мг), 0,2% (плацебо) Не отмечено достоверного увеличения случаев подъема печеночных ферментов 2002 [12] Wiegman A. et al., 2004 [63] Khanderia U. et al., 2005 [31] Статины 6 мес. LaRosa J.C. et al. [34]. Аторвастатин 10 мг/сут. и 80 мг/сут. Newman C. et al., 2006 [46] Thavendira nathan P. et al., 2006 [59] Аторвастатин 10 мг и 80 мг 2 нед.-52 мес. Статины венционных процедур мое исследование Ряд исследований посвящен анализу взаимосвязи частоты побочных эффектов и дозы статинов. Так, согласно результатам мета-анализа (50 исследований, 5924 пациента) безопасности различных доз аторвастатина (10, 20, 40 и 80 мг/сут.) имеется зависимость между частотой печеночных побочных эффектов и дозой: частота подъема трансаминаз была – соответственно - 0,1%, 0%, 0,2%, 0,5% (в группах плацебо – 0,2%) [26]. Вместе с тем в процессе многоцентрового рандомизированного исследования the Treating to New Targets (TNT) показано, что побочные эффекты (подъем печеночных ферментов) на фоне приема дозы аторвастатин 80 мг/сут. и 10 мг/сут. не отличались [52]. Особую важность представляют серьезные побочные эффекты в отношении статинов, в первую очередь ОПН. Мета-анализ с учетом данных MedLine/EMBASE, базы Cochrane Collaboration, включающий 18 исследований (36061 пациент; 301062 человеко-лет) показал, что серьезные побочные эффекты статинов сопоставимы с плацебо [53]. По данным J. Shepherd (2006) в случаях повышения печеночных ферментов на фоне статинов прогрессирование до гепатита или ОПН не наблюдалось [51]. M. Law et al. (2006) сообщает о частоте ОПН как 1 случай на 1 миллион человек-лет приема статинов [35]. The Statin Assessment Conference of the National Lipid Association сопоставила старые и новые данные по побочным эффектам статинов: частота ОПН в США казалась сопоставимой с таковой в общей популяции [24]. Показано, что режимы интенсивной липид-снижающей терапии статинами (более 100 мг/сут.) у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых событий безопасны в отношении печеночных эффектов (сводные данные P.H. Jones, 2006) [29]. Таким образом, абсолютная частота побочных эффектов статинов по данным клинических исследований очень низкая. Большинство отклонений не требуют отмены терапии или требуют только ее прерывания. Монотерапия статинами в целом хорошо переносится с небольшой частотой побочных эффектов. Поскольку статины прописываются на долговременной основе, а пациенты могут принимать другие препараты, обращается внимание на возможное взаимодействие. Оценка побочных эффектов статинов при заболеваниях печени В рамках данной проблемы рассматривается ряд вопросов относительность безопасности применения цитостатиков при отдельных заболеваниях печени и в специальных клинических ситуациях. Исходное повышение уровня печеночных ферментов Известны результаты двух когортных исследований риска применения статинов у пациентов с базальным повышенным уровнем печеночных ферментов без учета характера заболевания печени (табл. 2). Таблица 2 Результаты исследования применения статинов при исходном повышенном уровне трансаминаз Литературный источник Chalasani N. et al., 2004 [13] Препарат, дозы, режим Статины 6 мес. Количество больных Результаты Когорта 1: 342 пациента с повышенным базальным уровнем трансаминаз; когорта 2: 1437 пациентов с базальным нормальным уровнем трансаминаз; когорта 3: 2245 пациентов с повышенным базальным уровнем Частота мягкого-умеренного и выраженного повышения трансаминаз в когорте 1 – соответственно - 4,7% и 0,6%, в когорте 2 1,9% (Р=0,002) и 0,2% (Р=0,2). В когорте 3 по сравнению с когортой 1 по частоте мягкого-умеренного (6,4%, Р=0,2) и большого повышения трансаминаз Vupralanch i R. et al., 2005 [62] Ловастатин в течение 1 года трансаминаз, не получавших статины Когорта 1: 135 пациента с повышенным базальным уровнем трансаминаз; когорта 2: 620 пациентов с базальным нормальным уровнем трансаминаз; когорта 3: 2644 пациентов с повышенным базальным уровнем трансаминаз, не получавших ловастатин (0,4%, Р=0,6) различий не было Частота мягкого-умеренного и выраженного повышения трансаминаз в когорте 1 – соответственно - 4,7% и 0%, в когорте 2 3% (Р=0,003) :и 0,3% (Р=0,9). В когорте 3 по сравнению с когортой 1 по частоте мягкого-умеренного повышения трансаминаз различий не было (11%, Р=0,2) Результаты исследования показали, что у пациентов с повышенным базальным уровнем трансаминаз риск гепатотоксичности при назначении статинов не увеличивался. Частота побочных эффектов оказалась низкой и не превышала таковую у пациентов с нормальным уровнем ферментов [13]. Заболеваниях печени со вторичной гиперлипидемией Вторичная гиперлипидемия типична для холестатических болезней печени, в том числе для первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ). Известны результаты двух небольших исследований применения симвастатина для коррекции гиперлипидемии при ПБЦ, авторы которых показали редукцию уровня холестерина, безопасность лечения и даже снижение активности лабораторных маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП) [20, 47]. Не смотря на это использование статинов для коррекции вторичной гиперлипидемии при холестатических заболеваниях печени правилом не является [5]. Индуцированная иммуносупрессивной терапией гиперхолестеринемия по данным специалистов является частым осложнением после трансплантации печени, а также почки и сердца [43, 65]. Показана безопасность применения статинов под контролем печеночных тестов для коррекции гиперлипидемии у этой категории пациентов, несмотря на проблемы лекарственного взаимодействия. Так, P.J. Taylor et al. (2004), R. Zachoval et al. (2001) у больных после трансплантации печени с посттрансплантационной гиперлипидемией, получавших циклоспорин или такролимус, при добавлении аторвастатина или правастатина не обнаружили изменения фармакокинетики циклоспорина и побочных эффектов [58, 65]. Неалкогольная жировая болезнь печени Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), в том числе неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) - печеночная манифестация метаболического синдрома. В настоящее время отсутствует специальная терапия НАСГ, в клинической практике применяются традиционные препараты с потенциальными положительными эффектами в отношении печени и предпринимаются попытки использования препаратов, воздействующих на инсулинорезистентность и обмен липидов. К настоящему времени выполнено ограниченное число исследований эффективности и безопасности статинов для лечения НАСГ (табл. 3). Таблица 3 Результаты исследования применения статинов при неалкогольном стеатогепатите Литературный источник Kivici M. et al., 2003 [32] GomezDominguez E. et al., 2006 [23] Athyros V.G. et al., 2006 [6] Browning J.D., 2006 [11] Препарат, дозы, режим Количество больных УДХК 13-15 мг/кг/сут. + аторвастатин 10 мг/сут. 6 месяцев Аторвастатин 1080 мг/сут. 12 мес. 27 больных с НАСГ Аторвастатин 20 мг/сут. или фенофибрат 20 мг/сут. или оба препарата 12 мес. Статины 186 больных с метаболическим синдромом 22 больных 140 больных с НАЖБП Дизайн Результаты Проспективное сравнительное исследование Пилотное исследование Использование аторвастатина эффективно и безопасно в отношении печени Достоверное снижение уровня трансаминаз и липидов Рандомизированное контролируемое исследование Сравнительное исследование Улучшение ультрасонографических показателей печени Лечение не ассоциировалось с увеличением частоты подъема трансаминаз Полученные результаты указывают на эффективность и безопасность применения статинов при НАСГ. Пока эти результаты можно рассматривать лишь в контексте допустимости применения статинов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний на фоне НАЖБП при сопоставлении пользы и риска. Для широкого применения статинов в лечении НАСГ достаточная доказательная база пока отсутствует. По мнению G. Anfossi et al. (2004) положительный эффект статинов преодолевает риск побочных печеночных эффектов при сопровождающемся дислипидемией НАСГ у пациентов с инсулинорезистентностью [5] Другие заболевания печени Считается, что при диффузных болезнях печени метаболизм статинов нарушен. Пациенты с острыми диффузными болезнями печени вирусной, алкогольной или другой этиологии не получают статины до нормализации печеночных ферментов. В терминальной стадии диффузных болезней печени статины противопоказаны. Больные хроническими гепатитами по мнению могут получать статины если риск кардиоваскулярных болезней повышен и возможен контроль печеночных функций [5]. Рекомендации Республиканского научно-практического центра «Кардиология» и Белорусского научного общества терапевтов (2006г.) в качестве противопоказаний к назначению статинов называют заболевания печени [2]. Между тем известные единичные исследования применения статинов при циррозе печени (ЦП), гепатоцеллюлярном раке (ГЦП), вирусном гепатите С, продемонстрировавшие положительные эффекты статинов. Так C. Zafra et al. (2004) в рандомизированном контролируемом исследовании применения сим- вастатина (40 мг/сут.) у больных ЦП показали улучшение печеночного кровотока благодаря усилению продукции оксида азота (NO) [66]. S. Kawata et al. (2001) в рандомизированном контролируемом исследовании применения правастатина у больных с ГЦР, леченных транскатетерной артериальной эмболизацией, показали достоверное увеличение выживаемости и возможность использования правастатина в качестве адьювантной терапии [30]. Эти исследователи, также как и K Gibson et al. (2005), применявший статины у больных с вирусным гепатитом С, не зарегистрировали достоверного повышения печеночных ферментов на фоне статинов [22] Желчнокаменная болезнь Ряд исследователей изучали применение статинов в отношении различных факторов желчнокаменной болезни (ЖКБ), преимущественно синтеза желчных кислот, концентрации холестерина и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в желчи (табл. 4). Таблица 4 Результаты исследования применения статинов при неалкогольном стеатогепатите ЛитературПрепарат, дозы, ный источрежим ник Hillebrant C.G. Правастатин et al., 1998 [27] 20 мг 2 раза/сут. В течение 12, 24, 48 и 72 часов Lanzarotto F. et Симвастатин 20 al., 1999 [33] мг/сут. vs симвастатин 20 мг/сут. + УДХК 10 мг/кг/сут. 3 месяца Симвастатин 20 мг/сут. vs симвастатин 20 мг/сут. + УДХК 10 мг/кг/сут. 3 месяца Hillebrant C.G. Правастатин et al., 2002 [28] 20 мг 2 раза/сут. + УДХК 1000 мг/сут. в течение 1 месяца до холецистэктомии Smith J.L. et al., 2000 [55] Количество больных Дизайн Результаты 36 больных после холецистэктомии Контролируемое исследование 18 больных с первичной несемейной гиперхолестеринемией Рандомизированное контролируемое исследование 31 больной через 3 нед. после холецитэктомии Рандомизированное контролируемое исследование Кратковременный прием правастатина не влияет на синтез желчных кислот Симвастатин не влияет на концентрацию холестерина в желчи Комбинация симвастатин+ УДХК увеличивает долю УДХК в желчи Уменьшение концентрации холестерина в плазме крови, желчи 50 больных ЖКБ Контролируемое исследование Правастатин не редуцирует сатурацию холестерина в желчи у больных, леченных УДХК В процессе применения статинов у больнызх с ЖКБ побочных печеночных эффектов не отмечено. Лекарственное взаимодействие Статины в повседневной клинической практике очень часто назначаются совместно с другими препаратами, особенно у людей старшего возраста, которые обычно принимают несколько препаратов различных групп, что в силу особенностей печеночного метаболизма лекарств ставит проблему лекарственного взаимодействия [64]. Согласно руководству the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (США) при общей безопасности статинов мягкие и транзиторные побочные реакции чаще отмечаются при совместном применении с другими препаратами, метаболизирующимися цитохромом Р-450 [14]. Роль системы печеночных энзимов цитохром Р-450 Все статины за исключением правастатина метаболизируются благодаря печеночному метаболизму энзимов цитохрома Р-450, который является главным катализатором окисления лекарств. Различные статины взаимодействуют с разными ферментами, что может изменять или нарушать их элиминацию [8, 10, 17]. Так, семейство энзимов CYP3A метаболизирует ловастатин, симвастатин, аторвастатин, CYP2C9 метаболизирует флувастатин [64]. CYP3A4 обеспечивает метаболизм около 60% лекарств. Концентрация в плазме и риск токсичности статинов, особенно миотоксичности, существенно повышаются на фоне сильных ингибиторов CYP3A4 (итраконазол, эритромицин) [10]. Итраконазол может повышать влияние симвастатина и его активных метаболитов в 10 раз. Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4 (верапамил, дилтиазем) могут применяться с осторожностью с малыми дозами CYP3A4-зависимых статинов [17]. Тиенопиридины, в том числе клопидогрель, метаболизируется CYP3A4 и могут взаимодействовать со статинами [44]. Статины повышают концентрацию варфарина и дигоксина, что требует клинического мониторинга. Циклоспорин ингибирует CYP3A4 и другие транспортные системы печени, эффекты циклоспорина могут повышать концентрацию статинов в плазме и риск их миотоксичности [45]. Флувастатин метаболизируется CYP2C9, его экспозиция повышается в 2 раза на фоне ингибиторов CYP2C9 [8, 45]. Сок грейпфрута ответственен за взаимодействие лекарств. Флаваноиды и дериваты фурокумарина такие как нарингенин и бергамоттин участвуют в ингибировании метаболизма лекарств. Показано, что бергамоттин ингибирует метаболизм симвастатина [36]. Если имеется необходимость в сочетании статинов с известными ингибиторами их метаболизма, необходим особенно строгий мониторинг [42, 64]. Взаимодействие с другими липид-модифицирующими средствами Липид-снижающие препараты могут взаимодействовать между собой. Так, комбинация статинов с фибратами может стать причиной серьезных осложнений: фибраты стимулируют окисление жирных кислот и ассоциируются с побочными эффектами, в том числе подъемом печеных ферментов [42, 45]. В табл. 5 приведены результаты контролируемых исследований и отчета Food and Drug Administration (FDA) о безопасности сочетанного применения липидмодифицирующих препаратов разных фармакологических групп. Таблица 5 Результаты исследования применения липид-модифицирующих препаратов разных групп Литературный источник Rubenfire M.; IImpact of Medical Subspecialty on Patient Compliance to Treatment Study Group [48] Lipka L.et al.; Ezetimibe Study Group, 2004 [38] Bays H.E. et al.; Ezetimibe Study Group, 2004 [7] Grudy S.M. et al., 2005 [24] Alsheikh-Ali A.A. et al., 2007 [3] Препараты, дозы, режим Количество больных 1 табл. ниацин 500 мг / ловастатин 20 мг 4 нед. или 2 табл. ниацин 500 мг / ловастатин 20 мг 8 нед. Эзетимиб 10 мг/сут. + ловастатин, правастатин 10, 20, 40 мг/сут., симвастатин, аторвастатин 10, 20, 40, 80 мг/сут. или статин 12 нед. Эзетимиб 10 мг/сут. + симвастатин 10, 20, 40, 80 мг/сут. или симвастатин или плацебо 12 нед. Фенофибрат 160 мг/сут. + симвастатин 20 мг/сут. + или симвастатин 20 мг/сут. 12 нед. Комбинация ловастатин / ниацин в сравнении с изолированным приемом обоих препаратов Дизайн Результаты 4499 больных с гиперлипидемией в 1081 центре Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Частота > 3-хкратного повышения трансаминаз 0,3% Безопасная комбинация с очень низкой частотой побочных эффектов 1861 больной с первичной гиперхолестеринемией Мета-анализ (4 многоцентровых рандомизированных контролируемых исследования) Комбинация эзетимиб + статин хорошо переносилась Побочные эффекты в обеих группах были сходными 1528 больных с первичной гиперхолестеринемией Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Многоцентровое рандомизированное контролируемое исследование Отчет FDA, США (19992005 гг.) Комбинация эзетимиб + сивмастатин безопасна и сравнима с изолированным приемом симвастатина 411 больных Комбинация фенофибрат + сивмастатин безопасна и сравнима с изолированным приемом симвастатина Частота серьезных побочных эффектов комбинация ловастатин / ниацин была такой же, как при изолированном приеме обоих препаратов Исследователи отмечают низкую частоту побочных эффектов комбинированной липид-снижающей терапии, сопоставимую с таковой изолированного приема препаратов. Так, на основании отчета Food and Drug Administration (FDA) о побочных эффектах комбинации ловастатин / ниацин сделан вывод, что комбинация безопасна и может быть внесена в национальные рекомендации [3]. Мониторинг гепатотоксичности Существует различные рекомендации относительно базового исследования и мониторинга печеночных ферментов при лечении статинами, которые меняются и не основываются на данных клинической практики [54]. Так, FDA предписывает указывать в инструкциях по применению статинов требование определять печеночные тесты до начала и через различные в зависимости от препарата интервалы в течение лечения [4]. Между тем The National Lipid Association’s Statin Assessment Task Force (США) на основании анализа широкого использования статинов считает, что побочные эффекты не требуют рутинного мониторинга печени, но рекомендуются у пациентов с имеющимися симптомами поражения печени [41]. Согласно руководству the American College of Physicians относительно контроля липидов у больных сахарным диабетом 2 типа при лечении статинами рутинный мониторинг функциональных печеночных тестов не рекомендуется за исключением специальных ситуаций [36]. К настоящему времени наряду с огромным количеством исследований безопасности статинов проведены специальные когортные исследования по мониторингу лечения статинами, в результате которых показано, что в течение от 6 до 42 месяцев отклонения хотя бы одного печеночного теста отмечалось у 0,3-1,0% больных (табл. 6). Таблица 6 Результаты мониторинга гепатотоксичности статинов ЛитературПрепарат, доный источзы, режим ник Matsuzawa Y. Симвастатин 5 et al., 2003 [40] мг/сут. 6 мес. Andrade S.E. et al., 2003 [4] Tragni E. et al., 2007 [61] Количество больных 51321 пациентов Дизайн Когортное исследование (The Japan Lipid International Trial) Статины в те- 4178 новых Ретроспекчение не менее потребителей тивное ис180 дней пестатинов следование риод с 01.01.1991 по 31.12.1996 гг. Статины от 6 14120 новых База данных до 42 мес. потребителей Italian Colстатинов lege of General Practitioners (Health Search) Результаты Печеночные осложнения у менее 1% больных Отклонения хотя бы одного из функциональных печеночных тестов (> 3-х норм) у 0,9% больных Частота повышения (>3-х норм) АСТ 0,1%, АЛТ 0,1% Не было различий между группами высокого и невысокого риска The Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (США) предполагала изучение билирубина, ЩФ, АСТ у 373 пациентов, получивших интервенционное лечение, затем через 3 месяца, далее ежегодно первые 5 лет и через 7 или 10 лет приема статинов [12]. Установлено, что отклонение общего били- рубина было у 7 пациентов контрольной группы (1,68%) и 34 группы лечения (9,16%, Р=0,001), ЩФ у 28 из 378 контрольной группы (7,41%) и 41 из 326 группы лечения (12,58%, Р=0,0214), АСТ у 102 из 412 контрольной группы (24,76%) и 161 из 372 группы лечения (43,28%, Р=0,001). Трехкратное превышение верхней границы нормы не отмечено ни в одном случае билирубина и ЩФ, и у 3 из контрольной группы и 5 из группы лечения. K.G. Tolman et al. (2002) исследовали результаты рутинного скрининга аминотрансфераз на уровне первичной медико-санитарной помощи с использованием компьютеризированных медицинских протоколов (Бостон, США). Были идентифицированы все пациенты, получавшие в 1998 г. статины (1194 человек, у 1014 хотя бы один раз были исследованы лабораторные тесты). У 1,0% было достоверное повышение трансаминаз и у 0,5%) – умеренное, но ни в одном случае его достоверно нельзя было связать с приемом статинов [60]. Это исследование подвергает сомнению обоснованность рутинного исследования трансаминаз у потребителей статинов. Российские рекомендации, разработанные Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов с учетом Европейских рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (Eur. Heart J.; 24: 1601-1610) предусматривают прекращение приема статинов, если уровень хотя бы одного из тестов (АлАТ, АсАТ, ГГТП) при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений; в случаях более умеренного повышения ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препаратов [1, 21]. Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо любым другим статином. Рутинный мониторинг не является эффективным в отношении предупреждения серьезных поражений печени, в том числе ОПН, преимущественно изза их чрезвычайной редкости и плохой предсказательной ценности минимального повышения АЛТ [60]. Анализ литературных данных относительно безопасности статинов в отношении печени позволяет заключить, что: - индуцированная статинами гепатотоксичность на фоне монотерапии наблюдается по разным данным у 0-0,1-1,2-2% пациентов; - гепатотоксичность характеризуется обычно бессимптомным повышением уровня трансаминаз; - гепатотоксичность дозо-зависимая, всегда обратима после снижения дозы, прерывания или отмены лечения, или даже на его фоне; после возвращения того же или другого статина повышения трансаминаз может не наблюдаться; - имеются данные о безопасности применения статинов у пациентов на фоне повышенного уровня печеночных ферментов, на фоне заболеваний печени, однако в каждом случае заболевания печени при назначении статинов следует соблюдать баланс между пользой и риском и руководствоваться существующими официальными рекомендациями; - особенности печеного метаболизма статинов с участием системы энзимов цитохром Р-450 требует учета лекарственного взаимодействия при совместном приеме с другими препаратами и соком грейпфрута; - базовые параметры и рутинный мониторинг биохимических печеночных маркеров у пациентов, получающих статины, должен определяется официальными рекомендациями. Литература 1. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза: Российские рекомендации / Разработаны Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (секция атеросклероза) // Кардиоваскулярная терапия и профилактика (Приложение). – М., 2004. – 36 с. 2. Диагностика и лечение стабильной стенокардии (рекомендации) / И. Э. Адзерихо, Т.Д. Тябут, Д.З. Полонецкий, В.И. Козловский, В.П. Падпалов, Н.Ф. Сорока, М.А. Лис / Министерство здравоохранения Республики Беларусь, Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Белорусское научное общество кардиологов // Минск, 2006. – 40 с. 3. Alsheikh-Ali A.A., Karas R.H. // Am. J. Cardiol. – 2007. – Vol. 99. – P. 379381. 4. Andrade S.E., Donahue J.G., Chan K.A. et al. // Pharmacoepidemiol. Drug. Saf. -2003. – Vol. 12. – P. 307-313. 5. Anfossi G., Massucco P., Bonomo K., Trovati M. // Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. – 2004. – Vol. 14. – P. 215-224. 6. Athyros V.G., Mikhailidis D.P., Didangelos T.P. et al. // Curr. Med. Res. Opin. – 2006. – Vol. 22. – P. 873-883. 7. Bays H.E., Ose L., Fraser N. et al.; Ezetimibe Study Group // Clin. Ther. – 2004. – Vol. 26. – P. 1758-1773. 8. Beaird S.L. // J. Am. Pharm. Assoc. (Wash). – 2000. – Vol. 40. – P. 637-644. 9. Black D.M., Bakker-Arkema R.G., Nawrocki J.W.А. // Arch. Intern. Med. – 1998. – Vol. 158. – P. 577-584. 10. Boger R.H. // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. – 2001. – Vol. 39. – P. 369-382. 11. Browning J.D. // Hepatology. – 2006. – Vol. 44. – P. 466-471. 12. Buchwald H., Williams S.E., Matts J.P., Boen J.R. // J. Cardiovasc. Risk. – 2002. – Vol. 9. – P. 83-87. 13. Chalasani N., Aljadhey H., Kesterson J.et al. // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126. – P. 1287-1292. 14. Clark L.T. // Am. Heart. J. – 2003. – Vol. 145. – P. 387-396. 15. Clause S.B., Holmes K.W., Hopkins P. et al. // Pediatrics. - 2005. – Vol. 116. P. 682-688. 16. Clearfield M., Downs J.R., Weis S. et al. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS) // J. Womens Health Gend. Based Med. – 2001. – Vol. 10. – P. 971-981. 17. Cohen L.H., van Leeuwen R.E., van Thiel G.C. et al. // Biopharm. Drug Dispos. – 2000. – Vol. 21. – P. 353-364. 18. Davidson M.H., Lukacsko P., Sun J.X. et al. // Clin. Ther. – 2002. – Vol. 24. – P. 112-125. 19. de Denus S., Spinler S.A., Miller K., Peterson A.M. // Pharmacotherapy. – 2004. – Vol. 24. – P. 584-591. 20. Del Puppo M., Galli Kienle M., Crosignani A. et al. // J. Lipid Res. – 2001. – Vol. 42. – P. 437-441. 21. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice // G.D. Backer, E. Ambrosini, K. Borch-Johnes et al. // Eur. Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 1601-1610. 22. Gibson K., Rindone J.P. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 96. – P. 1278-1279. 23. Gomez-Dominguez E., Gisbert J.P., Moreno-Monteagudo J.A. et al. // Aliment. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 23. – P. 1643-1647. 24. Grundy S.M., Vega G.L., Yuan Z. et al. // Am. J. Cardiol. – 2005. – Vol. 95. – P. 462-468. 25. Guyton J.R. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97(8A). - 95C-97C. 26. Hey-Hadavi J.H., Kuntze E., Luo D. et al. // Am. J. Geriatr. Pharmacother. – 2006. – Vol. 4. – P. 112-122. 27. Hillebrant C.G., Axelson M., Bjorkhem I. et al. // Eur. J. Clin. Invest. – 1998. – Vol. 28. – P. 324-328. 28. Hillebrant C.G., Nyberg B., Gustafsson U. et al. // Eur. J. Clin. Invest. – 2002. – Vol. 32. – P. 528-534. 29. Jones P.H. // Prev. Cardiol. – 2006. – Vol. 9. – P. 91-95. 30. Kawata S., Yamasaki E., Nagase T. et al. // Br. J. Cancer. – 2001. – Vol. 84. – P. 886-891. 31. Khanderia U., Townsend K.A., Eagle K., Prager R. // Chest. – 2005. – Vol. 127. – P. 455-463. 32. Kiyici M., Gulten M., Gurel S.et al. //Can. J. Gastroenterol. – 2003. – Vol. 17. – P 713-718. 33. Lanzarotto F., Panarotto B., Sorbara R.et al. // Gut. – 1999. – Vol. 44. - P. 552556. 34. LaRosa J.C., Grundy S.M., Waters D.D. et al.; Treating to New Targets (TNT) Investigators // N. Engl. J. Med. – 2005. – Vol. 352. – P. 1425-1435. 35. Law M., Rudnicka A.R. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. - 52C-60C. 36. Le Goff-Klein N., Koffel J.C., Jung L., Ubeaud G. // Eur. J. Pharm. Sci. – 2003. – Vol. 18. – P. 31-35. 37. Lennernas H., Fager G. // Clin. Pharmacokinet. – 1997. –Vol. 32. –P. 403-425. 38. Lipka L., Sager P., Strony J. et al.; Ezetimibe Study Group // Drugs Aging. – 2004. – Vol. 21. - 1025-1032. 39. Marz W., Wollschlager H., Klein G. et al. // Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 84. – P. 7-13. 40. Matsuzawa Y., Kita T., Mabuchi H. et al., J-LIT Study Group // Circ. J. – 2003. – Vol. 67. – P. 287-294. 41. McKenney JM. // Am. J. Manag. Care. –2006. -Vol.12 (Suppl. 11). -S310-317. 42. Muscari A., Puddu G.M., Puddu P. // Cardiology. –2002. –Vol. 97.–P. 115-121. 43. Neal D.A., Alexander G.J. // Liver Transpl. – 2001. – Vol. 7. – P. 1009-1014. 44. Neubauer H., Mugge A. // Curr. Pharm. Des. – 2006. - Vol. 12. - P. 12711280. 45. Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T. // Clin. Pharmacol. Ther. – 2006. – Vol. 80. – P. 565-581. 46. Newman C., Tsai J., Szarek M. et al. // Am. J. Cardiol. – 2006. – Vol. 97. – P. 61-67. 47. Ritzel U., Leonhardt U., Nather M. et al. // J. Hepatol. – 2002. – Vol. 36. – P. 454-458. 48. Rubenfire M.; Impact of Medical Subspecialty on Patient Compliance to Treatment Study Group // Am. J. Cardiol. – 2004. – Vol. 94. – P. 306-311. 49. Schachter M. // Fundam .Clin. Pharmacol. – 2005. – Vol. 19. – P. 117-125. 50. Shepherd J. // Am. J. Geriatr. Cardiol. – 2004. – Vol. 13 (Suppl. 10. – P. 17-24. 51. Shepherd J. // J. Intern. Med. – 2006. – Vol. 260. – P. 305-319. 52. Shepherd J., Barter P., Carmena R. et al. // Diabetes Care. – 2006. – Vol. 29. – P. 1220-1226. 53. Silva M.A., Swanson A.C., Gandhi P.J., Tataronis G.R. // Clin. Ther. – 2006. – Vol. 28. – P. 26-35. 54. Smith C.C., Bernstein L.I., Davis R.B. et al. // Arch. Intern. Med. – 2003. – Vol. 163. – P. 688-692. 55. Smith J.L., Roach P.D., Wittenberg L.N. et al. // J. Gastroenterol. Hepatol. – 2000. – Vol. 15. – p. 871-879. 56. Snow V., Aronson M.D., Hornbake E.R. et al., Clinical Efficacy Assessment Subcommittee of the American College of Physicians Lipid control in the management of type 2 diabetes mellitus: a clinical practice guideline from the American College of Physicians // Ann. Intern. Med. – 2004. – Vol. 140. – P. 644-649. 57. Sochman J. // Cas. Lek. Cesk. – 2006. – Vol. 145. – P. 443-446. 58. Taylor P.J., Kubler P.A., Lynch S.V. et al. // Ann. Pharmacother. – 2004. – Vol. 38. – P. 205-208. 59. Thavendiranathan P., Bagai A., Brookhart M.A., Choudhry N.K. // Arch. Intern. Med. – 2006. – Vol. 166. – P. 2307-2313. 60. Tolman K.G. // Am. J. Cardiol. – 2002. – Vol. 89. – P. 1374-1380. 61. Tragni E., Filippi A., Mazzaglia G. et al. // Pharmacoepidemiol. Drug Saf. – 2007. - Feb 15 [Epub ahead of print]. 62. Vuppalanchi R., Teal E., Chalasani N. // Am. J. Med. Sci. – 2005. – Vol. 329. – P. 62-65. 63. Wiegman A., Hutten B.A., de Groot E. et al. // JAMA. – 2004. – Vol. 292. – P. 331-337. 64. Williams D., Feely J. // Clin. Pharmacokinet. – 2002. – Vol. 41. – P. 343-370. 65. Zachoval R., Gerbes A.L., Schwandt P., Parhofer K.G. // J. Hepatol. – 2001. – Vol. 35. – P. 86-91. 66. Zafra C., Abraldes J.G., Turnes J. et al. // Gastroenterology. – 2004. – Vol. 126. – P. 749-755.