Фомепизол как средство лечения отравлений метанолом

The New England Journal of Medicine 2001; 344:424-9, No. 6. February 8, 2001. www.nejm.org
FOMEPIZOLE FOR THE TREATMENT OF METHANOL POISONING
Фомепизол как средство лечения отравлений метанолом
Jeffrey Brent, M.D., Ph.D., Kenneth McMartin, Ph.D., Scott Phillips, M.D., Cynthia Aaron, M.D. and Ken Kulig,
M.D., for the Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group*
Резюме
Предпосылки.
Отравление метанолом может приводить к метаболическому ацидозу, слепоте и смерти. Основным в лечении
отравления метанолом является ингибирование алкогольдегидрогеназы. Здесь представлено мультицентровое
исследование препарата фомепизол – ингибитора алкогольдегидрогеназы – в лечении отравлений метанолом.
Методы.
Мы назначали фомепизол внутривенно 11 пациентам, которые поступали с отравлением метанолом в один из
центров, участвующих в исследовании. Были проведены серии клинических и лабораторных исследований,
включающих измерения уровня муравьиной кислоты и фомепизола в плазме крови. Оцениваемыми исходами
были: сохранение нормальной остроты зрения, купирование метаболического ацидоза, ингибирование синтеза
муравьиной кислоты, достижение терапевтических концентраций фомепизола в плазме в соответствии с
дозировками, остаточная болезнь или инвалидность, а также смерть.
Результаты.
Концентрации муравьиной кислоты в плазме было возможно определить у 8 пациентов, и эти концентрации
близко коррелировали с первоначальным рН артериальной крови (r=0.92, P<0.001). Если был ответ на терапию
фомепизолом, то концентрации муравьиной кислоты в плазме снижались, и метаболические нарушения у всех
пациентов купировались. 9 больных выжили. 7 больных первоначально имели нарушения зрения, но к концу
исследования ни один из выживших не имел никаких дефектов зрения, обусловленных отравлением метанолом.
Фомепизол имеет немного побочных эффектов. 2 больных умерли, и у них было найдено аноксическое
повреждение головного мозга, которое уже имелось на момент их регистрации. В течение лечения период
полувыведения метанола равнялся 54 часам.
Выводы.
Фомепизол представляется безопасным и эффективным средством для лечения отравлений метанолом.
(N Engl J Med 2001;344:424-9.)
Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society.
Отравление метанолом может привести к тяжелому заболеванию или смерти [1,2]. Хотя сам метанол не
является высокотоксичным веществом, он метаболизируется с помощью алкогольдегидрогеназы до
формальдегида и впоследствии до муравьиной кислоты (рис. 1); эти метаболиты вызывают метаболический
ацидоз, слепоту, сердечно-сосудистую недостаточность и смерть, обусловленную токсичностью метанола [2-4].
Традиционными методами лечения отравлений метанолом являются гемодиализ и ингибирование
алкогольдегидрогеназы [2]. В настоящее время нет ингибиторов алкогольдегидрогеназы, одобренных
Инструкциями по питанию и лекарственной терапии (ИПЛТ), для лечения отравлений метанолом. Однако
абсолютный этиловый алкоголь обычно назначается как конкурентный ингибитор метаболизма метанола [2,5,6].
Существуют проблемы, связанные с терапевтическим использованием этилового спирта. Внутривенные
вливания этанола часто невозможны, и характеристики фармакокинетики этанола являются неправильными,
создавая трудности с достижением адекватной плазменной его концентрации [7,8]. Таким образом,
концентрации плазменного этанола должны часто измеряться и назначаться его соответствующие дозировки.
Более того, пациенты, пролеченные этанолом, должны быть под тщательным наблюдением, т.к. они находятся в
состоянии интоксикации, существует риск повреждения печени и гипогликемии. Фактически до сих пор не
было проспективного исследования эффективности этанола для лечения отравлений метанолом; все
клинические данные взяты из историй болезни и ретроспективных исследований.
Фомепизол (4-метилпиразолон) – это ингибитор алкогольдегидрогеназы, который имеет меньше побочных
эффектов, чем этанол [2,9,15]. Фомепизол эффективен для лечения отравлений метанолом у животных [16,18], а
также для терапии отравлений этиленгликолем [14]. Мы публикуем результаты исследований
*
Другие члены Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study Group перечислены в Дополнении
метилпиразолонов при отравлениях токсичными спиртами, в частности клинические испытания фомепизола в
лечении отравлений метанолом.
Рис. 1. Путь превращения метанола в муравьиную кислоту.
Алкогольдегидрогеназа – это первичный фермент окисления метанола до формальдегида, и эта реакция
окисления является стадией, ограничивающей скорость метаболизма метанола. Формальдегиддегидрогеназа –
это принципиально важный фермент, участвующий в окислении формальдегида.
МЕТОДЫ
Планирование исследования
Наше исследование представляет собой мультицентричное проспективное изучение пациентов с
отравлениями метанолом, которые были зарегистрированы в период с ноября 1995 по август 1997 года. Записи
сохранялись по каждому пациенту, который был направлен в один из центров, участвующих в исследовании,
даже те, которые по невнимательности не были зарегистрированы. Протокол исследования был одобрен в
каждом из участвующих центров коллегиальной комиссией, и каждый пациент или лицо, его представляющее,
давали письменное информированное согласие.
Критерии включения и исключения из исследоваиня
Пациенты в возрасте не менее 12 лет были включены в исследование, если концентрация метанола в
сыворотке крови была не менее 20мг/дл (6,2 ммоль/л) или если существовало подозрение на употребление
метанола впридачу к следующим 3 обнаруженным критериям: рН артериальной крови ниже 7,3; бикарбонат
сыворотки крови менее 20 ммоль/л; дефицит осмоляльности плазмы (определенный по низкотемпературному
тесту) более 20 мосмоль/кг воды в плазме [14]. Пациенты не включались в исследование, если они были
пролечены этанолом, если было известно, что пиразолоны дают побочную реакцию у них, а также были
исключены беременные. 4 пациентов, которые были зарегистрированы на основании подозрения отравления
метанолом, не имели концентрацию метанола в сыворотке выше 20 мг/дл, как требовалось для включения в
исследование. Эти 4 пациентов получили по крайней мере по 1 дозе фомепизола и в дальнейшем были
включены в группу исследований побочных эффектов фомепизола и исследований его плазменных
концентраций.
Протокол терапии
Протокол лечения состоял из назначений фомепизола вместе с внутривенными инфузиями глюкозы,
солевых растворов и других сред в соответствии с клинической картиной. Все пациенты дополнительно
получали фолиевую кислоту. Кислородотерапия проводилась в режиме сатурации на уровне 90%, если это было
возможно. Фомепизол (Антизол, предоставленный фирмой Orphan Medical, Minnetonka, Minn.) назначался
внутривенно из расчета 15 мг/кг массы тела, после чего он вводился болюсно 10 мг/кг каждые 12 часов. После
48 часов болюсные дозы были увеличены до 15 мг/кг, они назначались каждые 12 часов, чтобы предотвратить
начало метаболизма фомепизола [13].
Пациенты были пролечены фомепизолом до того, как концентрация метанола в сыворотке снижалась менее
20 мг/дл. Другие препараты, входящие в протокол лечения, продолжали вводиться до суток после последнего
введения фомепизола.
Пациентам был показан гемодиализ после введения нагрузочной дозы фомепизола в следующих случаях: рН
артериальной крови до лечения менее 7,1; снижение рН артериальной крови более 0,05 единиц или
концентрация бикарбоната в плазме более 5 ммоль/л, несмотря на бикарбонатную поддержку; рН артериальной
крови, который не мог быть удержан на уровне 7,3 или выше; концентрация метанола в сыворотке более 50
мг/дл (15,6 ммоль/л); любые клинически определяемые нарушения зрения; концентрации метанола в сыворотке,
которые колебались менее, чем на 10 мг/дл (3,1 ммоль/л) в течение 24 часов.
Наблюдение за больными
Все пациенты были осмотрены в течение дня и прошли кардиомониторинг в течение всего исследования.
Электролиты сыворотки крови, азот мочевины, креатинин и газы артериальной крови были измерены до начала
исследования и в последующем через одинаковые промежутки времени. Обязательное токсикологическое
исследование мочи проводилось в момент регистрации больных. Определение степени коррекции остроты
зрения, офтальмоскопия, развернутый общий анализ крови, ФПП, ЭКГ и анализы мочи проводились на момент
регистрации больных и в течение всего исследования. Метанол в плазме, муравьиная кислота, этанол и
фомепизол измерялись на базальном уровне через определенные промежутки времени – от 1 до 12 часов, вплоть
до 24 часов после падения концентрации метанола в плазме ниже 20 мг/дл. У пациентов, прошедших
гемодиализ, плазменный метанол, муравьиная кислота и фомепизол измерялись одновременно на венозном и
артериальном конце диализатора, записывалась скорость кровотока через определенные интервалы – от 2 до 4
часов. Плазменный метанол измерялся в обоих учреждениях, где лечились больные, а также в лаборатории
Louisiana State University Medical Center; данные, полученные в лечебных учреждениях, использовались для
назначения дозировок фомепизола. Данные, приведенные в этой статье, были определены в указанной
лаборатории.
Лабораторные методы
Образцы плазмы, полученные в лаборатории, немедленно замораживались. Метанол в плазме измерялся
методом газовой хроматографии [19]. Муравьиная кислота в плазме переводилась в метилформиат [20] и
измерялась методом газовой хроматографии с нагреванием (испарением) исследуемого образца [21].
Фомепизол плазмы измерялся по модифицированной методике высокоафинной жидкостной хроматографии,
описанной McMartin et al. [22] и Diczfalusy and Eklof [23].
Побочные эффекты
С вниманием к каждому побочному эффекту исследователи определяли дату его появления и разрешения,
тяжесть, связь с введением фомепизола, необходимое лечение и исход.
Эффективность и оценка исходов
Были оценены следующие исходы отравлений: сохранение остроты зрения, ингибирование синтеза
муравьиной кислоты, купирование метаболического ацидоза, поддержание плазменной концентрации
фомепизола на уровне более 0,8 мг/мл (10 ммоль/л) с определенным режимом дозирования, остаточная болезнь
или инвалидность, смерть. Целевая концентрация фомепизола в плазме более 0,8 мг/мл обосновывалась на
доклинических исследованиях [10]. Все пациенты наблюдались по крайней мере еще 24 часа после окончания
лечения. Если в это время присутствовали признаки остаточного отравления, то пациент наблюдался до тех пор,
пока они не купировались.
Статистический анализ
Объективные данные фиксировались специально подготовленной медсестрой, которая вела записи на
каждом этапе исследования. Средние значения сравнивались с использованием непарного Т-критерия
Стьюдента и номинальными значениями с использованием точного критерия Фишера. Степень корреляции
определялась с использованием коэффициента корреляции Pearson.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Средний возраст (±SD) 11 пациентов составлял 40±13 лет. Один из 9 пациентов знал то вещество, которое он
употребил, 8 пациентов употребили жидкость для автомобильного стеклоочистителя, и 1 пациент употребил
антифриз. Для других 2 пациентов источник метанола был неизвестен. 4 пациентов сообщали, что употребили
каризопродол, продаваемый без рецепта сироп от кашля, жидкость для полоскания полости рта или
неизвестный растворитель. Единственным результатом токсикологических тестов, который мог бы объяснить
имеющуюся клинику у других 5 пациентов, был результат отравления метанолом. Метанол употреблялся при
попытке суицида у 6 пациентов, для опьянения у 2 пациентов, как результат несчастного случая у 2 пациентов и
с неизвестной причиной у 1 пациента.
Клинические характеристики 11 пациентов на момент их поступления представлены в Таблице 1.
Таблица 1. Демографические и клинические характеристики 11 больных с отравлением метанолом.
№
пациента
по
порядку
Возраст/
пол
Состояние
ЦНС
на
момент
исследования
Время,
прошедшее
до
лечения,
часов
рН
артериа
льной
крови
Метанол
в плазме
крови,
мг/дл
Муравь
иная
кислота
в плазме
крови,
ммоль/л
Этанол
в плазме
крови,
мг/дл
Первона
чальная
острота
зрения
Гемодиа
лиз
Исход
Выздо
ровлен
ие
Выздо
ровлен
ие
Выздо
ровлен
ие
Выздо
ровлен
ие
Выздо
ровлен
ие
Выздо
ровлен
ие
Выздо
ровлен
ие
Выздо
ровлен
ие
Выздо
ровлен
ие
Умерл
а
@
1
38 / М
В
сознании
12,7
7,46
75,3
Н/О
151,2
20/100
да
2
42 / М
В коме
Неизвест
но
7,21
66,9
20,6
104,3
СП#
да
3
32 / М
Сомнолен
ция
6,3
7,38
38,8
Н/О
10,7
Неизв
естна
нет
4
61 / М
В коме
Более 24
6,90
129,0
21,0
198,9
Неизв
естна
да
5
18 / М
В
сознании
23,5
7,34
37,4
5,33
67,8
20/20
нет
6
53 / М
Летаргия
26,4
7,38
612,1
9,89
89,1
СП§
да
7
34 / Ж
В
сознании
3,3
7,44
36,7
0,48
Н/О
20/20
нет
8
35 / М
В
сознании
3,5
7,42
23,0
0,64
Н/О
20/20
нет
9
51 / М
В
сознании
23,5
7,42
300,0
Н/О
10,9
20/20,
20/25
да
10
25 / Ж
В коме
Неизвест
но
7,01
71,3
27,7
Н/О
Неизв
естна
да
11
45 / М
В коме
Неизвест
но
6,90
484,0
43,1
Н/О
Неизв
естна
да
Умер
Примечание: Н/О – не определяется, СП – острота зрения на уровне счета пальцев, @ - если острота зрения
различается на 2 глазах, то в таблице она дана как правый глаз/левый глаз, # - острота зрения у этого пациента
была определена в стационаре до его перевода и включения в исследование, § - у этого пациента был только 1
глаз.
Чтобы перевести концентрации метанола в ммоль/л, умножьте на 0,312; чтобы перевести этанол в ммоль/л,
умножьте на 0,217; чтобы перевести муравьиную кислоту в мг/дл, умножьте на 4,6.
У 3 больных начальные концентрации этанола в плазме составляли по меньшей мере 100 мг/дл (21,7
ммоль/л); все трое получали этанол в стационаре до их включения в исследование. Существует сильная
обратная корреляция между начальным артериальным рН и концентрацией муравьиной кислоты в плазме (r =
0,92, P<0,001) (Рис. 2). Из 3 пациентов, у которых не определялась муравьиная кислота в плазме, только 1
(Пациент №1 в таблице) имел высокую концентрацию этанола в плазме. Для группы в целом не существовало
корреляции между начальной концентрацией муравьиной кислоты в плазме и концентрацией этанола (Р = 0,96).
Рис. 2. Начальные концентрации муравьиной кислоты и уровень артериального рН у 11 пациентов с
отравлением метанолом. Плазменные концентрации муравьиной кислоты и рН были измерены в течение часа.
Чтобы перевести концентрацию муравьиной кислоты в мг/дл, умножьте на 4,6.
У 7 пациентов присутствовали нарушения зрения, проявлявшиеся в снижении остроты зрения или в виде
других патологических симптомов при исследовании. Средняя концентрация муравьиной кислоты в плазме у
этой группы больных составляла 80 мг/дл (17,5 ммоль/л) с интервалом от 0 до 198 мг/дл (от 0 до 43,0 ммоль/л),
что можно сравнить с группой пациентов без зрительных нарушений (7,4 мг/дл или 1,6 ммоль/л с интервалом от
0 до 24,5 мг/дл или от 0 до 5,33 ммоль/л, Р = 0,08). Пациенты №6 и 10 имели вялую зрачковую фотореакцию, у
пациента №6 был обнаружен перипапиллярный отек, у пациента №9 гиперемия диска зрительного нерва, а
пациенты №4 и 11, которые находились в коме, имели расширенные, не реагирующие на свет зрачки. Пациенты
№1, 2 и 6 жаловались на «пелену перед глазами», у пациента №2 обнаружилась центральная скотома. На
первичном обходе в стационаре до начала исследования докладывалось, что пациент №4 чувствовал, что он как
будто бы слепнет. Все больные, которые могли быть оценены, имели нормальные двигательные внеглазничные
реакции. Никто не предъявлял жалоб на двоение в глазах, «мелькание мушек» или чувство как будто человек
видит через падающие снежинки.
Курс лечения
Средняя продолжительность терапии фомепизолом составляла 30 часов (интервал от 0,5 до 60 часов), и
пациенты получали в среднем 4 дозы (интервал от 1 до 10 доз). 7 пациентов, прошедших гемодиализ, получали
в среднем 1 курс (интервал от 1 до 4 курсов). Средний интервал между регистрацией пациента и началом
гемодиализа составлял 90 минут (интервал от 14 до 160 минут).
После назначения терапии фомепизолом плазменные концентрации муравьиной кислоты снизились у всех
больных (рис. 3), одновременно купировался метаболический ацидоз, наступили улучшения в состоянии ЦНС и
зрения. Гипогликемия не наблюдалась ни у одного больного после начала лечения. Выведение метанола у
пациентов, не подвергавшихся гемодиализу (рис. 3В), подчинялось описанным выше критериям кинетики
метанола с периодом полувыведения 54 часа.
Фомепизол плазмы, измеренный 155 раз в течение курса терапии у всех пациентов, был на уровне или чуть
выше целевой концентрации 0,8 мг/мл при всех измерениях.
Побочные эффекты
Побочные эффекты у 6 пациентов были расценены лечащими врачами как вызванные фомепизолом. Они
проявлялись в появлении флебитов, диспепсии, тревожности, ажитации, икоты, реакции на инфузионную
терапию, пароксизмальной тахикардии, транзиторных высыпаний на коже и ощущений дискомфорта. Все эти
явления присутствовали у одного больного, за исключением ажитации, которая наблюдалась у 2 больных. Сыпь
появилась после 4 доз фомепизола у пациента №9, у которого в анамнезе были аллергические реакции на
сульфаниламидные препараты, и к тому же он получал метадон, клонидин, лоразепам и витамины. Он получил
еще 2 дополнительные дозы фомепизола – сыпь не рецидивировала.
Рис. 3. Средние плазменные концентрации муравьиной кислоты и метанола в течение терапии фомепизолом.
График А показывает уровни данных веществ у 5 пациентов, прошедших гемодиализ. График В показывает эти
же уровни у 3 пациентов, не подвергавшихся гемодиализу. У всех 8 пациентов в плазме определялась
муравьиная кислота на момент их регистрации. Уровни муравьиной кислоты и метанола в «точке отсчета»
определялись в течение 1 часа после начала терапии фомепизолом. Чтобы перевести концентрацию муравьиной
кислоты в мг/дл, умножьте на 4,6. Кривые показывают средние концентрации, а крестики и треугольники –
индивидуальные уровни веществ.
Исходы
Пациенты №10 и 11 умерли в результате отравления метанолом. На момент регистрации оба находились в
коме, в состоянии тяжелого ацидоза с высочайшей концентрацией в плазме муравьиной кислоты (см. Таблицу
1). Оба пациента умерли от аноксии головного мозга.
К концу исследования ни у одного из больных не было снижения остроты зрения, обусловленного
отравлением метанолом. У пациентов №3 и 6 наблюдалось ослабление зрения. Пациент №6 – 53-летний
мужчина с протезом одного глаза и атрофией зрительного нерва на другом глазу, обусловленной ранее
перенесенным отравлением метанолом. Острота зрения на базальном уровне составляла 20/200. Первоначально
через 26,5 часов после употребления антифриза, содержащего метанол, зрение было на уровне счета пальцев.
После лечения острота зрения вновь вернулась к первоначальной – 20/200. Пациент №3 – 32-летний мужчина,
который употребил каризопродол и жидкость для стеклоочистителя, был в состоянии сомноленции на момент
регистрации. Он был сразу заинтубирован, и никакие исследования остроты зрения не были возможны до
третьего дня госпитализации. К этому времени острота зрения на левом глазу составляла 20/30, на правом –
20/200 и 20/50 на обоих глазах. У него не было симптомов нарушения зрения и результаты офтальмоскопии
глазного дня были нормальными. В последующем исследования зрения не проводились, поскольку пациент был
переведен в психиатрическую клинику. У него не было метаболического ацидоза, и муравьиная кислота в
плазме не определялась на момент регистрации.
ОБСУЖДЕНИЕ
Исследования на животных подтвердили, что фомепизол может быть эффективен для лечения отравлений
метанолом, но клинические изучения в этом контексте были ограничены тремя сообщениями [24-26]. Наши
результаты говорят о том, что фомепизол – это безопасный и эффективный антидот для лечения отравлений
метанолом. Плазменная концентрация фомепизола, необходимая для ингибирования алкогольдегидрогеназы,
составляет примерно 0,8 мг/мл [10,27], и в нашем исследовании 98% измерений, проводимых в процессе
лечения, давали именно эту концентрацию. Более того, синтез муравьиной кислоты из метанола должен был
быть ингибирован, и это подтвердили измерения плазменной концентрации муравьиной кислоты. Муравьиная
кислота – главный циркулирующий метаболит метанола [4,27,28] – запускает все патологические процессы в
организме при отравлении метанолом [29,30].
У 3 больных отмечалось снижение остроты зрения, а у 4 больных острота зрения не могла быть оценена,
трое из которых имели тяжелую степень интоксикации метанолом. У трех больных с тяжелой интоксикацией
отмечалась высочайшая концентрация муравьиной кислоты в плазме. Двое из этих больных умерли до того, как
их зрение можно было бы оценить, а у третьего больного (Пациент №4) после проведенного лечения острота
зрения составляла 20/20. У всех обследованных пациентов острота зрения имела тенденцию к восстановлению
до первоначального уровня.
7 пациентов подверглись гемодиализу. Если нет кумуляции муравьиной кислоты в организме, что
проявляется в отсутствии ацидоза, гемодиализ необходим только для удаления самого метанола. Мы
обнаружили, что в присутствии терапевтических концентраций фомепизола, небольшое количество метанола
метаболизируется. Это подтверждает то, что можно обойтись без гемодиализа у пациентов, у которых нет
ацидоза и которые пролечены фомепизолом. Однако период полувыведения метанола из плазмы в среднем
составляет 54 часа у пациентов, которые не подвергались гемодиализу, поэтому гемодиализ может
предотвратить длительную госпитализацию больных с очень высокой концентрацией метанола в плазме.
В нашем исследовании мы наблюдали немного побочных эффектов. Точно так же пациенты с отравлением
этиленгликолем, пролеченные фомепизолом, редко предъявляли жалобы на какие-либо побочные реакции [14].
В изучении отравлений этиленгликолем побочные реакции, наблюдавшиеся более, чем у 1 больного,
выражались в появлении эпиприступов, головных болей и брадикардии. Никакие из этих реакций не были
обусловлены терапией фомепизолом. Истории болезни больных, пролеченных фомепизолом во Франции,
говорили о побочных реакциях в виде сыпи у 2 пациентов [15,31], повышение трансаминаз в сыворотке крови у
3 пациентов [31,32] и эозинофилии у 4 больных [15,31].
Данное исследование не ставило задачу сравнить фомепизол и этанол. Для того, чтобы оценить
терапевтическое преимущество фомепизола, нужно исследовать сотни пациентов. Из-за редкости отравлений
метанолом в наше время такое исследование невыполнимо. Однако результаты нашего исследования
подтверждают, что фомепизол имеет преимущества перед этанолом в лечении отравлений метанолом. В
отличие от этанола фомепизол не требует отдельного приготовления или смешивания. Терапевтические
концентрации в плазме четко достигаются с использованием режима дозировок, указанного в данном
исследовании. Фомепизол не вызывает изменений в состоянии ЦНС, гепатотоксичности или гипогликемии. И
хотя имеется значительный опыт использования этанола в лечении отравлений, все же мало данных,
указывающих изменение метаболизма метанола и времени выздоровления под влиянием лечения этанолом. Мы
подтверждаем, что фомепизол – это безопасный и эффективный препарат для лечения больных с отравлениями
метанолом.
Supported by a grant from Orphan Medical to Toxicology Associates and an Orphan Drug Development Grant (FDR-001256-01) from the
Food and Drug Administration. Dr. Brent has served on the Speakers’ Bureau of Orphan Medical, the manufacturer of fomepizole, and Dr. McMartin has a royalty
agreement with Orphan Medical and has served as a consultant to the company. 1989;13:73-6.
ДОПОЛНЕНИЕ
Вместе с авторами данной работы, исследовательская группа the Methylpyrazole for Toxic Alcohols Study
Group состояла из следующих ученых: Denver — G. Bogdan, R. Dart, K. Heard, M. Wells; Phoenix, Ariz. — S. Curry, K. Wallace; Worcester,
Mass. — M. Burns, A. Graudins, C. Hartigan, M. Sivilotti; Nashville — C. Hantsch, D. Seger; Portland, Oreg. — R. Berlin, D. Douglas; Detroit — S. White; Indianapolis
— M. Kirk; Stony Brook, N.Y. — J. Hollander; Charlotte, N.C. — M. Ford, W. Kerns, C. Tomaszewski; Hartford, Conn. — C. McKay; Rochester, N.Y. — P. Wax. Clin
Toxicol 1999;37:777-80.
ССЫЛКИ
1. Litovitz TL, Klein-Schwartz W, Caravati EM, Youniss J, Crouch B, Lee S. 1998 Annual report of the American Association of Poison Control Centers
Toxic Exposure Surveillance System. Am J Emerg Med 1998;17:435-87.
2. Jacobsen D, McMartin KE. Antidotes for methanol and ethylene glycol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1997;35:127-43.
3. Martin-Amat G, McMartin KE, Hayreh SS, Hayreh MS, Tephly TR. Methanol poisoning: ocular toxicity produced by formate. Toxicol Appl
Pharmacol 1978;45:201-8.
4. Sejersted OM, Jacobsen D, Ovrebo S, Jansen H. Formate concentrations in plasma from patients poisoned with methanol. Acta Med Scand 1983;213:105-10.
5. Rшe O. Methanol poisoning: its clinical course, pathogenesis and treatment. Acta Med Scand Suppl 1946;182:1-253.
6. Agner K, Hццk O, von Porat B. The treatment of methanol poisoning with ethanol: with report of two cases. Q J Stud Alcohol 1949;9:515-22.
7. O’Neill BF, Williams AF, Dubowski KM. Variability in blood alcohol concentrations: implications for estimating individual results. J Stud Alcohol 1983;44:222-30.
8. Sturtevant FM, Sturtevant RP, Scheving LE, Pauly JE. Chronopharmacokinetics of ethanol. II. Circadian rhythm in rate of blood level decline in
a single subject. Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 1976;293:203-8.
9. Blomstrand R, Ellin A, Lof A, Ostling-Wintzell H. Biological effects and metabolic interactions after chronic and acute administration of 4-methylpyrazole
and ethanol to rats. Arch Biochem Biophys 1980;199:591-605.
10. McMartin KE, Hedstrom KG, Tolf BR, Ostling-Wintzell H, Blomstrand R. Studies on the metabolic interactions between 4-methylpyrazole
and methanol using the monkey as an animal model. Arch Biochem Biophys 1980;199:606-14.
11. Kager L, Ericsson JLE. Long term toxicity study with alcohol and 4-methylpyrazole in rat. Acta Pathol Microbiol Scand [A] 1974;82:534-8.
12. Jacobsen D, Sebastian CS, Blomstrand R, McMartin KE. 4-Methylpyrazole: a controlled study of safety in healthy human subjects after single,
ascending doses. Alcohol Clin Exp Res 1988;12:516-22.
13. Jacobsen D, Sebastian CS, Barron SK, Carriere EW, McMartin KE. Effects of 4-methylpyrazole, methanol/ethylene glycol antidote, in healthy
humans. J Emerg Med 1990;8:455-61.
14. Brent J, McMartin K, Phillips S, et al. Fomepizole for the treatment of ethylene glycol poisoning. N Engl J Med 1999;340:832-8.
15. Borron SW, Megarbane B, Baud FJ. Fomepizole in treatment of uncomplicated ethylene glycol poisoning. Lancet 1999;354:831.
16. Blomstrand R, Ostline-Wintzell H, Lof A, McMartin K, Tolf BR, Hedstrom KG. Pyrazoles as inhibitors of alcohol oxidation and as important
tools in alcohol research: an approach to therapy against methanol poisoning. Proc Natl Acad Sci U S A 1979;76:3499-503.
17. Blomstrand R, Ingemansson SO, Jensen M, Hedstrom CG. Normal electroretinogram and no toxicity signs after chronic and acute administration
of the alcohol dehydrogenase inhibitor 4-methylpyrazole to the cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) — a possible new treatment of
methanol poisoning. Drug Alcohol Depend 1984;13:9-20.
18. Blomstrand R, Ingemansson SO. Studies on the effect of 4-methylpyrazole on methanol poisoning using the monkey as an animal model:
with particular reference to the ocular toxicity. Drug Alcohol Depend 1984;13:343-55.
19. Baker RN, Alenty AL, Zack JF Jr. Simultaneous determination of lower alcohols, acetone and acetaldehyde in blood by gas chromatography.
J Chromatogr Sci 1969;7:312-4.
20. Fraser AD, MacNeil W. Gas chromatographic analysis of methyl formate acid and application in methanol poisoning cases. J Anal Toxicol 1989;13:73-6.
21. Abolin C, McRae JD, Tozer TN, Takki S. Gas chromatographic headspace assay of formic acid as methyl formate in biologic fluids: potential
application to methanol poisoning. Biochem Med 1980;23:209-18.
22. McMartin KE, Collins TD, Hewlett TP. High pressure liquid chromatographic assay of 4-methylpyrazole: measurements of plasma and urine
levels. J Toxicol Clin Toxicol 1984;22:133-48.
23. Diczfalusy U, Eklof R. Determination of 4-methylpyrazole in plasma using solid phase extraction and HPLC. Biomed Chromatogr 1987;2:226-7.
24. Girault C, Tamion F, Moritz F, et al. Fomepizole (4-methylpyrazole) in fatal methanol poisoning with early CT scan cerebral lesions. J Toxicol
Clin Toxicol 1999;37:777-80.
25. Hantson P, Wallemacq P, Brau M, Vanbinst R, Haufroid V, Mahieu P. Two cases of acute methanol poisoning partially treated by oral 4-methylpyrazole.
Intensive Care Med 1999;25:528-31.
26. Burns MJ, Graudins A, Aaron CK, McMartin K, Brent J. Treatment of methanol poisoning with intravenous 4-methylpyrazole. Ann Emerg
Med 1997;30:829-32.
27. McMartin KE, Makar AB, Martin G, Palese M, Tephly TR. Methanol poisoning. I. The role of formic acid in the development of metabolic acidosis
in the monkey and the reversal by 4-methylpyrazole. Biochem Med 1975;13:319-33.
28. Clay KL, Murphy RC, Watkins WD. Experimental methanol toxicity in the primate: analysis of metabolic acidosis. Toxicol Appl Pharmacol
1975;34:49-61.
29. Uotila L, Koivusalo M. Formaldehyde dehydrogenase from human liver: purification, properties, and evidence for the formation of glutathione
thiol esters by the enzyme. J Biol Chem 1974;249:7653-63.
30. Alha AR, Raekallio J, Muckula A-L. Detection of methanol poisoning: with special consideration of the estimation of formic acid in solid viscera,
blood and urine: investigation of 11 fatal cases. Ann Med Exp Fenn 1958; 36:444-51.
31. Baud FJ, Bismuth C, Garnier R, et al. 4-Methylpyrazole may be an alternative to ethanol therapy for ethylene glycol intoxication in man.
J Toxicol Clin Toxicol 1986-87;24:463-83.
32. Jobard E, Harry P, Turcant A, Roy PM, Allain P. 4-Methylpyrazole and hemodialysis in ethylene glycol poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1996;
34:373-7.