Обзорная статья Объединенная теория об остром повреждении

Обзорная статья
Объединенная теория об остром повреждении
почек при сепсисе: воспаление, нарушение
микроциркуляции, биоэнергетика и адаптация
трубчатых клеток к повреждению
Эрнандо Гомез и соавт.
Введение
Фундаментальной основой индуктивно-дедуктивного мышления в медицине
является
внимательное
и
тщательное
наблюдение
за
больными,
устанавливающие парадигмы для регуляции нашего понимания здоровья и
болезни. Как только подобные парадигмы формируются, они незамедлительно
укореняются в психике и редко оспариваются или меняются. Не стали
исключением и парадигмы острого повреждения почек (ОПП).
Под ОПП
подразумевается клиническое состояние, инициированное сепсисом, обширным
хирургическим вмешательством, сердечной недостаточностью, и гиповолемией,
что также связано с шоком, который, в результате серьезных изменений
гемодинамики, приводит к развитию ишемии почек. Тем не менее, многие
доказательства предполагают появление ОПП и без явных признаков
гипоперфузии. Например, крупномасштабное исследование 1800 пациентов с
поражением легких обнаружило наличие ОПП у больных с умеренной
пневмонией, включая тех, кто раньше никогда не находился в ОИТ и имел
стабильную гемодинамику. Несмотря на невозможность проследить наличие
переходного гипотензивного периода, факт отсутствия обширного наблюдения за
больными предполагает, что ОПП возникает без каких-либо очевидных
свидетельств шока и, что еще важнее, появляется у тех, кто по медицинским
показаниям не попал в "группу риска". Кроме того, несмотря на широкую
полемику о роли общего почечного кровотока (ОПК), исследования людей и
животных показали, что ухудшение ОПК не обязательно вызывает ОПП, оно
может диагностироваться даже при общей интенсификации кровообращения.
Мало того, что ОПП возникает без признаков глобальной гипоперфузии, но,
кажется, и ишемия не способна инициировать этот патологический процесс.
Интересно, что ОПП возникало лишь у немногих пациентов, перенесших теплую
ишемию или кардиогенный шок после остановки сердца. Эти результаты
коррелируют с данными анимальных моделей, где также не удалось вызвать ОПП
при геморрагическом шоке. Наконец, исследования in vitro с использованием
клеточных культур, выделяемых из плазмы пациентов с сепсисом, показали, что
большинство важнейших характеристик септического ОПП можно воспроизвести в
трубчатых клетках эпителия человека. Эти факты показывают, что, по крайней
мере, у некоторых пациентов, нельзя объяснить появление ОПП, используя
классические парадигмы гипоперфузии, т.к. иногда механизм вышеуказанной
патологии несколько иной. Поэтому данный обзор не акцентируется только на
тканевой гипоперфузии, а рассматривает и другие причины появления ОПП.
Одним из ограничений в совершенствовании понимания сепсисиндуцированного ОПП является отсутствие доступных патологических образцов у
данных пациентов, т.к. биопсия, будучи рискованной мерой, почти никогда не
выполняется. Клинические исследования, основанные на физиологических
данных, и несколько последних посмертных отчетов начали определять, как на
самом деле выглядит сепсис-индуцированное ОПП и чем отличается от других
видов нарушения функций почек. Гистологически, сепсис-индуцированной ОПП
характеризовалось неоднородным повреждением гетерогенных трубчатых клеток
с верхушечной вакуолизацией, но без трубчатого некроза или даже обширного
апоптоза. Важно отметить, что все эти особенности возникали на фоне
расширения почечных сосудов и нормального или повышенного ОПК (10-15), что
было в рамках клинического фенотипа, характеризующегося серьезным
снижением скорости клубочковой фильтрации (СКФ), клиренса креатинина, а
также развитием уремии.
Хотя гибель клеток (из-за некроза или апоптоза) не является
характерной особенностью сепсис-индуцированного ОПП, последовательные
наблюдения людей и животных, страдающих сепсисом, акцентировались на
воспалении, нарушении диффузной микроциркуляции и биоэнергетических
реакциях на повреждение, независимо от стадии, тяжести заболевания и
пораженной области. Изучение и понимание вышеуказанных механизмов, их
взаимодействия и вклада в развитие почечного повреждения может помочь
ученым выяснить, как сепсис вызывает ОПП и органную дисфункцию, и
разработать целенаправленную терапию. Эти факты легли в основу нашей
теории, которую мы предлагаем в данном обзоре.
Возможная объединённая теория
Септическое ОПП проявляется как резкое снижение СКФ и переменная
дисфункция канальцев. Тем не менее, полностью обосновать данный процесс
пока не удалось. Он характеризуется частичной вакуолизацией трубчатых клеток
без видимого апоптоза или некроза. По имеющимся данным предполагается, что
чаще всего причин ОПП несколько, они не ограничиваются инсультом, и
инициируются рядом параллельных механизмов, которые включают воспаление,
глубокие нарушения микрососудистого кровотока на перитубулярном и
клубочковом уровне, стимуляцию контролирующих процессов в митохондриях и
остановку клеточного цикла. Поскольку все эти механизмы часто появляются при
сепсисе, мы предполагаем, что наша теория объяснит патофизиологию
септического ОПП.
Согласно нашей концепции, септическое ОПП является ранним
клиническим
и
биохимическим
проявлением
адаптивной
реакции
трубчатых клеток на тревожные воспалительные сигналы. Согласно нашим
убеждениям, взаимодействие воспаления и микрососудистой дисфункции
характеризует и усиливает эти сигналы, в то время как митохондрии трубчатых
клеток снижают метаболизм, запуская отдельные процессы выживания клеток
(например, поддержание мембранного потенциала и остановку клеточного цикла)
за счет функции почек (т.е. тубулярного поглощения и выделения
растворенных веществ).
Сигнал опасности: усиление микрососудистой
влияние на трубчатые клетки эпителия.
дисфункции
и
Во время сепсиса активируются патогенные медиаторы воспаления и
иммунные клетки (например, липополисахарид [ЛПС], цитокины и т.д., также
известные как патоген-ассоциированные молекулы повреждения [DAMPS
/PAMPs]), что является первым тревожным сигналом для иммунной системы к
началу борьбы с инфекцией и клеточными повреждениями. За патогенассоциированные молекулярные модели можно принять не только иммунные, но и
эпителиальные клетки. К ним относятся Toll-, NOD- и RIG-подобные рецепторы.
Т.к. почки получают 20% сердечного выброса и фильтруют 120-150 мл плазмы в
минуту, они в первую очередь подвергаются действию воспалительных
медиаторов. DAMPS и PAMPs могут воздействовать на клетки почечных
канальцев или отфильтровываться в клубочках. Как было недавно
продемонстрировано, трубчатые клетки могут распознавать эти молекулы
посредством рецепторов TLR-4 и TLR-2. Несмотря на это, все почечные нефроны
потенциально могут быть подвержены этим медиаторам и лишь тубулярные
клетки частично повреждаются ими. Это частичное повреждение напоминает
гетерогенное распределение крови при микрососудистой дисфункции, что
позволяет предположить о наличии взаимосвязи между ними. Кроме того, мы
осмелимся предположить, что микрососудистая дисфункция может играть
ключевую роль в усилении опасного сигнала в конкретных областях с
замедленным кровотоком, подвергая соседние трубчатые эпителиальные клетки
повреждению.
Микрососудистая дисфункция – Сепсис вызывает глубокие нарушения
общего сосудистого кровотока и повышает его гетерогенность. Анатомически это
выражается в значительном снижении давления в капиллярах. Функционально,
наблюдается уменьшение доли капилляров с нутритивным или непрерывным
кровотоком и увеличение доли капилляров с прерывистым кровотоком. Точно так
же меняется и почечная микроциркуляция.
Хотя эта информация не является главной в нашем обзоре, необходимо
рассмотреть еще два важных процесса. Во-первых, подобные изменения
микроциркуляции инициируют гипоперфузию и гипоксию, которые могут
способствовать воспалительному процессу и соответствующему снижению
метаболизма в клетках почечных канальцев посредством поддержания
кислородного соответствия. Во-вторых, не следует забывать о потенциальной
роли оксида азота (NO) в генезисе микрососудистой дисфункции и в
патофизиологии ОПП. Хотя известно, что сепсис вызывает повышенную
выработку NO, один из его самых важных катализаторов, индуцибельная NO-
синтаза (INOS), является гетерогенным. Таким образом, есть основания полагать,
что гетерогенная природа INOS может приводить к различным региональным
концентрациям NO, который потенциально может вызывать сужение сосудистого
русла даже на фоне повышения остальных системных показателей. Это важно,
т.к. напрямую связано с вышеописанными механизмами и, возможно, имеет
отношение к таким патофизиологическим явлениям как гипоксия и сброс крови
через артериовенозные анастомозы. Однако отношение между NO,
микрососудистой дисфункцией и ОПП не так очевидно, как способность сепсиса
снижать INOS в эндотелиальных NO-синтазах, ухудшая микрососудистый
гомеостаз. Наконец, селективное ингибирование INOS не только может
восстановить микроциркуляцию, но и снизить гистологические и функциональные
проявления повреждения почек, предполагая, что вышеуказанные аномалии
являются следствием септического ОПП.
Усиление сигнала: связь между плохим кровотоком и тубулярным
окислительным стрессом - Микрососудистая дисфункция, вызванная сепсисом,
инициирует плохой кровоток, который, судя по всему, занимает центральное
место в усилении воспалительного сигнала. В подтверждение этому, Холтофф и
др. посредством перевязки слепой кишки и пункции показали значительное
изменение скорости эритроцитов в течение 6 часов. То же самое наблюдалось и в
отношении лейкоцитов, их скорость снизилась и увеличилось транзитное время.
Годдард и др. продемонстрировали это на свиньях во время эндотоксемии
капилляров миокарда. Кроме того, есть свидетельства позитивной регуляции
воспалительных молекул, таких как молекула межклеточной адгезии 1, которые
бы способствовали увеличению транзитного времени лейкоцитов и усилению
сигнализации
почечных
дендритов.
Вследствие
этого
замедляется
взаимодействие эпителиальных и трубчатых клеток и увеличивается секреция
лейкоцитов и других PAMPs и DAMPS, что в конечном итоге усиливает
воспалительный сигнал окислительный стресс. Трубчатые эпителиальные клетки
подвержены этому усилению и сразу же начинают действовать: отвечают на него,
перенося окислительный стресс, вакуолизацию и адаптацию к новым условиям;
после чего межклеточное паракринное сигнализирование прекращается. Это
позволяет объяснить, почему лишь несколько разнородных групп трубчатых
эпителиальных
клеток
демонстрируют
типичные
гистопатологические
изменения.
Окислительный стресс, как отличительная черта сепсис-индуцированного
тубулярного поражения, возникает довольно рано и ассоциируется с ухудшением
кровообращения. Концентрация реактивного кислорода и азота возрастает уже в
течение 4 часов, преимущественно локализуясь в канальцах, граничащих с
некапиллярным кровотоком, вследствие чего замедление или остановка
последнего может стать не просто эпифеноменом, а частью патологического
процесса. Кроме того, с помощью прижизненной микроскопии и эпи-освещения,
окислительный стресс был локализован в верхушечных вакуолях. Это одна из
важных гистологических особенностей, которые выявили у людей и животных с
сепсис-индуцированным ОПП. К тому же, временная ассоциация между этими
явлениями механически ссылается на то, как развивается перитубулярная
дисфункция капилляров, выделяются молекулы межклеточной и сосудистой
адгезии 1, происходит окислительный стресс эпителиальных клеток и почечная
недостаточность (после проведения соответствующих анализов), появляющаяся
через 2, 4 и 10 ч, соответственно.
Хотя гипоксия может спровоцировать тубулярные повреждения и
воспаление, а также вызвать адаптивную реакцию, мы предполагаем, что это не
единственный механизм, и что DAMP-индуцированное воспаление и
окислительный стресс через активацию TLR-4 может быть не менее важным.
Реакция на повреждение: подавление тубулярного метаболизма и
изменение клеточных приоритетов.
На первый взгляд, реакция трубчатых клеток хорошо адаптируется к любым
внутренним изменениям. Нормальная гистология, отсутствие апоптоза и некроза
при поражении почек поддерживают это утверждение, а также указывают на
отсутствие острого тубулярного некроза. Напротив, деятельность тубулярных
клеток несколько ограничивается, что может активировать некротические
сигнальные пути, в частности энергетический дисбаланс и повреждение ДНК.
Соответственно, мы полагаем, что первоначально повреждение тубулярных
клеток эпителия происходит в рамках воспаления и окислительного
стресса, что вызывает адаптивный ответ, характеризующийся снижением обмена
веществ и энергии, вплоть до остановки клеточного цикла. Мы полагаем, что эта
реакция происходит в митохондриях, ограничивающих дальнейшее повреждение
путем поддержания энергетического баланса и сохранения ДНК, что позволяет
клетке восстановить свои функции сразу после устранения угрозы.
Окислительный
стресс,
воспаление
и
триггер
адаптивного
ответа - существует доказательства, позволяющие предположить взаимосвязь
окислительного стресса не только с гистологическими показателями,
но и трубчатой дисфункцией. Как продемонстрировали Гупта и др. на мышиной
модели, эндоцитотическая емкость проксимальных канальцев уменьшается в
присутствии ЛПС. Кроме того, на анимальной модели с грызунами, пораженными
сепсисом, Гуд и др. показали, что LPS ингибирует Nhe1 (Na + / H +-обмена 1) и,
следовательно, блокирует реабсорбцию бикарбоната в толстой восходящей ветви
петли Генле.
Кроме того, кажется, что эта реакция является не случайным событием, а
результатом организованного взаимодействия DAMPS, PAMPs и трубчатых
эпителиальных клеток. Молекулярные модели и PAMPs, поступающие из
отдаленных поврежденных или инфицированных областей
могут достичь
почечных канальцев благодаря клубочковой фильтрации или близости к
перитубулярным капиллярам. К тому же, в результате сепсиса почечные
тубулярные клетки начинают активно распознавать DAMPS / PAMPs с помощью
рецепторов TLR-4. Калакеш и др. прекрасно показали идентификацию и
эндоцитоз TLR-4-зависимого ЛПС в сегменте S1 проксимальных канальцев
трубчатых клеток эпителия, в результате чего организованный окислительный
взрыв происходит в соседних сегментах (S2 и S3), но не в S1. Благодаря данным
открытиям ученые предположили, что сегмент S1 действует как "индикатор"
опасности, активирующий серию событий, которые ведут к окислительному
стрессу в S2 и S3, что потенциально может объяснить тубулярную дисфункцию
при сепсисе. Поэтому, мы предполагаем, что этот окислительный взрыв является
триггером адаптивного ответа тубулярных клеток эпителия, характеризующийся
изменением приоритетов расходования энергии, пониженной регуляцией
обмена веществ и остановкой клеточного цикла.
Адаптивный ответ тубулярных клеток эпителия при сепсисе
Основным механизмом запрограммированной смерти клетки в живых организмах
является апоптоз. Среди его причин могут быть: повреждение ДНК, недостаток
энергии, прекращение роста и стресс эндоплазматического ретикулума. Тем не
менее, тубулярный апоптоз клеток практически отсутствует у пациентов с сепсисиндуцированным ОПП. Это, вероятно, происходит из-за митохондрий, так как
именно они являются центральными органеллами в процессе запуска
запрограммированной смерти клетки. Важно отметить, что митохондрии
влияют на три ключевых процесса, потенциально ведущих к апоптозу: (а)
энергетический обмен и приоритеты ее потребления, (б) поддержание клеточной
функции на должном уровне и (с) управление клеточным циклом и репликацией
ДНК. Мы предположили, что эти процессы являются не только
фундаментальными аспектами адаптивного ответа тубулярных клеток эпителия,
но также, хоть и частично, объясняют фенотип сепсис-индуцированного ОПП.
Изменения приоритетов потребления энергии – Аткинсон был
первым, кто предположил наличие иерархии в ответных реакциях, согласно
количеству энергии (АТФ), что позднее доказали Бадгерайт и Марк,
продемонстрировав это на стимулированных тимоцитах.
Как было доказано
учеными, синтез макромолекул, поглощение натрия и хлора мембранами
оказались более чувствительны к изменениям в энергоснабжении. Бак и др.
показали, что аналогичный процесс имеет место, когда клетки подвергаются
воздействию гипоксии. У черепах наблюдалось снижение белкового синтеза, как
одного из энергоемких процессов и потребление энергии уменьшалось в 10 раз.
Важно отметить, что процессы, которые были необходимы для выживания клеток,
такие
как
поддержание
мембранного
потенциала
и
целостности
(Na / K АТФазы), подавлялись в наименьшей степени. Таким образом,
энергоснабжение и питание активно регулируется митохондриями, избегая
лишних
затрат
и
позволяя
клетке
расставлять
приоритеты
над
энергопотребляющими процессами, таких как поддержание ионных градиентов.
Этот довольно консервативный механизм обозначает суть стратегии клеточного
ответа на внешнюю угрозу. Также, обеспечивается концептуальная основа для
рассмотрения энергетических процессов клетки и их изменений в результате
сепсиса, объясняющих предпочтение выживания отдельной ячейки сохранению
функции целого органа.
Митофагия - Аутофагия (и митофагия - специализированный процесс
утилизации
митохондрий)
является
эволюционным
механизмом
контроля качества, с помощью которого удаляются клетки-эукариоты и
неправильно функционирующие органеллы. Во время сепсиса, рецепторы TLR-4
вызывают воспаление, окислительный стресс и изменения в электронтранспортной цепи, нарушая клеточное дыхание и деполяризуя мембрану, что
является мощными триггерами митофагии.
Раннее разобщение дыхания
митохондрий характеризуется увеличением потребления О2 (VO2), что
противоречит триггерам адаптивного ответа, действующих в рамках митофагии,
объем кислорода растет и начинается сохранение энергии.
В почках митофагия активируется уже через 3 часа после начала сепсиса,
и, скорее всего, является частью раннего реагирования трубчатых эпителиальных
клеток на повреждение. Важно отметить, что временное уменьшение митофагии
ассоциируется с проксимальной дисфункцией канальцев, замедлением переноса
натрия и снижением Кр.-клиренса на фоне увеличения АМК и креатинина.
Наконец, недостаточная активация митофагии вела к неблагоприятному исходу
среди пациентов в критическом состоянии, что, как предполагалось, вносило
определенный вклад в органную и клеточную дисфункцию.
С другой стороны, стимуляция аутофагии оказалась эффективной в защите
органных функций. Это доказали Густ и др., продемонстрировав данное явление
на кроликах в критическом состоянии, проходящим лечение рапамицином
(мощным индуктором митофагии). Аналогично, Хзиао и соавт. показали, что
преинкубация NRK-52E клеток (эпителиальные клетки проксимальных канальцев)
рапамицином предотвращает апоптоз, индуцированный фактором некроза
опухоли альфа, в то время как ингибирование аутофагии наоборот стимулирует
данный процесс. Кроме того, на крысах, пораженных сепсисом, они
продемонстрировали снижение аутофагии в совокупности с увеличением АМК и
креатинина и замедлением переноса натрия.
Как
защитная
реакция,
митофагия
имеет
ряд
преимуществ,
а именно, удаление митохондрий с дисфункцией, ведущее к уменьшению
производства и сохранения энергии, снижение энергетических затрат для
клеточного дыхания, переработка липидов и белков для использования в качестве
энергетического источника. Важно отметить, что все вышеуказанные процессы
могут ограничивать повреждение в результате окислительного стресса и
препятствовать апоптозу, перехватывая соответствующие сигналы на уровне
митохондрий. Наконец, есть доказательства, что благодаря наличию общих
факторов, между апоптозом и аутофагией могут возникать взаимные помехи.
Пока неясно, как именно поддерживается почечная функция в процессе
митофагии. Адаптивный ответ, в рамках замедления метаболизма и
приоритизации энергопотребления, скорее всего, снизит тубулярную и почечную
функцию, а не увеличит, т.к. гибернация способствует функциональным
нарушениям. Действительно, интенсификация или сохранение почечной функции
может иметь неблагоприятные последствия в долгосрочной перспективе. Тем не
менее, данные исследований людей и животных говорят о сохранении почечной
функции на фоне стимулированной аутофагии, и, наоборот, снижении при
неправильной активации или ослаблении данного процесса. Вполне возможно,
что взаимодействие аутофагии и функции трубчатых клеток изменяется со
временем и что сохранение первоначальной защитной реакции в конечном итоге
может быть вредным в подострой или хронической фазе.
Остановка клеточного цикла - Появляется все больше доказательств
активного участия митохондрий в регуляции клеточного цикла. Важной
особенностью, влияющей на клеточный цикл, стала способность митохондрий
двигаться, изменять форму и сливаться внутри клетки. Вкратце, клеточный цикл
представляет собой последовательную подготовку клетки к митозу (G0, G1, S, G2,
M). Между каждым этапом, в соответствующих контрольных точках происходит
оценка готовности клетки к следующему шагу. При септическом повреждении
почечных канальцев и вовлечении митохондрий в регуляцию вышеуказанного
процесса особый интерес представляет точка G1-S. По-видимому, растущие
клетки содержат как трубчатые, так и фрагментированные митохондрии, которые
затем исчезают при переходе в G1-S. Скорее всего, митохондрии действуют в
данной структуре как синцитии, с электрическим зарядом и необычной
гиперполяризацией. Эти данные коррелируют с предыдущими исследованиями,
показавшими рост потребления O2 в G1-S. Кроме того, данное открытие связано
со снижением синтеза АТФ и остановкой клеточного цикла в указанной точке.
Следовательно, для адекватного деления клеток просто необходимо
формирование подобной трубчатой сети, которая позволяет удовлетворять
потребности в энергии и синтезировать все необходимые компоненты. Кроме того,
можно предположить, что именно неспособность удовлетворить энергетические
потребности стимулирует механизмы остановки клеточного цикла, что, в свою
очередь, предохраняет клетку от дисбаланса энергии. Недавно, Ян и др.,
исследуя грызунов, пораженных сепсисом, показали связь остановки клеточного
цикла в G1-S с повреждением почек, а также восстановление почечной функции
параллельно с прогрессированием данного цикла. Данные открытия оказались
еще более значимыми, когда были выявлены маркеры остановки клеточного
цикла,
тканевый ингибитор металлопротеиназы 2 (TIMP-2) и белок 7,
связывающий инсулиноподобный фактор роста (IGFBP-7), которые оказались
наиболее чувствительными к развитию ОПН у критически больных пациентов. Мы
предполагаем, что остановка клеточного цикла в тубулярных клетках почечного
эпителия
может
иметь
преимущество,
избегая
репликации
по следующим причинам: (а) ограничение репликации сохраняет энергетические
уровни и предотвращает от перенапряжения, потенциально ведущего к апоптозу и
(б) снижается вероятность повреждения ДНК, что также позволяет избежать
апоптоза и сохранить энергетический баланс.
Как СКФ связано с повреждением канальцев?
Несмотря на то, что вышеуказанные механизмы позволяют четко
объяснить, как сепсис вызывает тубулярные повреждения, их оказывается
недостаточно для понимания связи между понижением СКФ и ранним
повреждением канальцев. Можно попытаться объяснить снижение СКФ
воспалением, возникающем при сепсисе, однако, это вновь не дает ответов на
вопросы как СКФ связано с тубулярным повреждением и почему оно вообще
возникает при септическом ОПП. Очевидная взаимосвязь вышеуказанных
явлений делает их взаимное появление при сепсисе более вероятным. Скорее
всего, их объединяет тубулогломерулярная обратная связь (TGF). Сепсисиндуцированное тубулярное повреждение и дисфункция может препятствовать
реабсорбции Na + через переносчик-котранспортер Na/K/2Cl в проксимальных
канальцах, увеличить количество NaCl и, таким образом, вызвать TGF. В
результате активации TGF происходит снижение давления в клубочках и,
следовательно, уменьшение
СКФ. Важно отметить, что все адаптивные
изменения функции трубчатых клеток уже обсуждались выше и полностью
согласуются с данным сценарием, что подчеркивает связь биологии трубчатых
клеток с функцией клубочков.
Потенциальные терапевтические мишени
Одним из основных преимуществ понимания механизмов, лежащих в
основе заболевания, является возможность поиска новых и, что более важно,
эффективных терапевтических вмешательств. В отношении сепсиса данный
принцип очень актуален. В течение многих десятилетий никакие терапевтические
усилия не смогли снизить смертность. Представленная в данном обзоре
объединенная теория дает возможность разгадать патофизиологию сепсиса,
зачастую заканчивающегося летальным исходом у ОПП пациентов. Кроме того,
если она будет доказана, появятся новые возможности борьбы с данным
заболеванием на разных стадиях. Действительно, конкретные действия при
воспалении, микрососудистой дисфункции, а также регуляции клеточной энергии
могут стать новой стратегией предотвращения и / или лечения сепсис
индуцированного ОПП и, возможно, дисфункций других органов. Точно также,
распознавание нарушений кровотока в капиллярах стимулировало поиск
терапевтических
стратегий
для
поддержания
или
восстановления
микрососудистой регуляции, и, если бы такое открытие не было сделано, об этом
вряд ли задумались. Кроме того, сейчас проводятся исследования модуляций
выработки NO, контроля экзогенного NO, защиты эндотелиальных клеток при
воспалении
и
использования
системных
вазоактивных
препаратов
(71Y75) при сепсисе. Исследования животных имели аналогичные результаты,
показавшие, что клеточные механизмы, регулирующие утилизацию энергии и
процессы контроля качества, могут защитить органы при сепсис-индуцированном
ОПП. Действительно, процессы сохранения и аутофагии ассоциировались с
лучшим прогнозом у септических пациентов. Поэтому, мы полагаем, что данная
теория способна пролить свет на возможные будущие терапевтические мишени,
позволяющие
защитить
микрососуды
и
эндотелий,
сбалансировать
использование энергии и модулировать воспаление.
Заключение
Мы выдвинули возможную объединенную теорию о патогенезе сепсисиндуцированного ОПП, в рамках ранней экспрессии клинического фенотипа,
адаптивного ответа тубулярных клеток на воспаление.
Мы полагаем, что
взаимодействие воспаления и микрососудистой дисфункции характеризует и
усиливает тревожный сигнал, и митохондрии тубулярных клеток инициируют
практически полное снижение метаболизма и реприоритизацию энергии, которые
запускают клеточные процессы выживания (такие как митофагия и остановка
клеточного цикла) за счет почечной функции (т.е. абсорбции и секреции натрия в
канальцах).
Тем не менее, пока не удалось полностью понять патогенез сепсисиндуцированного ОПП, хотя за последние годы ученые достигли определенных
успехов. Кажется, что современная концепция заболевания отказывается
ассоциировать сепсис-индуцированное ОПП с острым тубулярным некрозом.
Более того, несмотря на то, что гипоксия по праву входит в патогенез
вышеуказанного заболевания, этот процесс, ведущий к сепсис-индуцированному
ОПП, возможно, может быть сложнее, чем о нем привыкли думать, и инициирует
активацию других механизмов. Работа многих ученых создала солидную базу для
современного мышления, а также заложила необходимые знания и инструменты
для лучшей оценки роли этих ключевых процессов.
Мы подчеркиваем, что это объединенная теория не универсальна, т.к.
многие потенциально важные процессы могли быть не учтены в ней. Тем не
менее, представленные здесь данные могут открыть новые исследовательские
возможности, которые, как мы надеемся, приведут к разгадке механизмов сепсисиндуцированного ОПП и их составляющих, что может облегчить разработку
будущей целенаправленной терапии.